CN118119621A - 用于制备用于治疗kit和pdgfra介导的疾病的化合物的合成方法和中间体 - Google Patents

用于制备用于治疗kit和pdgfra介导的疾病的化合物的合成方法和中间体 Download PDF

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CN118119621A CN202280032548.7A CN202280032548A CN118119621A CN 118119621 A CN118119621 A CN 118119621A CN 202280032548 A CN202280032548 A CN 202280032548A CN 118119621 A CN118119621 A CN 118119621A
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Abstract

本公开提供用于制备化合物A或其药学上的盐和/或其溶剂化物的方法和中间体，其可用作制备用于治疗与突变型KIT和PDGFRA相关的疾病和病症的化合物的方法和中间体。

Description

用于制备用于治疗KIT和PDGFRA介导的疾病的化合物的合成 方法和中间体
相关申请的交叉引用
本申请要求2021年3月3日提交的第63/155,947号美国临时申请的优先权。上述申请的全部内容以引用的方式并入本文。
背景技术
本公开涉及用于制备新的吡咯并三嗪化合物的合成中间体和方法，所述吡咯并三嗪化合物可用作活化的KIT和PDGFRA突变蛋白激酶的选择性抑制剂。KIT和PDGFRA突变蛋白激酶的抑制剂可用于制备例如用于治疗慢性病症的药物组合物。KIT受体属III类受体酪氨酸激酶家族，该家族还包括结构相关的蛋白质PDGFRA。通常，干细胞因子通过诱导二聚化和自磷酸化结合并活化KIT，从而诱导下游信号的启动。然而，在几种肿瘤类型中，KIT体细胞激活突变驱动非配体依赖性的组成型致癌活性，这包括急性髓系白血病、黑色素瘤、颅内生殖细胞肿瘤、纵隔B细胞淋巴瘤、精原细胞瘤和胃肠道间质瘤等肿瘤类型。已知突变KIT在肥大细胞活化中发挥作用，这是常见的并且可能是维持所必需的。当肥大细胞病理性过度产生或肥大细胞的活化与内稳态威胁感知不成比例时，将出现紊乱的肥大细胞活化。肥大细胞活化综合征是指不同诱因的一组病症，其因肥大细胞介质释放而呈现为阵发性多系统症状。肥大细胞增多症(Mastocytosis)是一类肥大细胞活化综合征。本公开的化合物可用于治疗肥大细胞增多症。世界卫生组织(WHO)将肥大细胞增多症分为7种不同的类别：皮肤型肥大细胞增生症、惰性系统性肥大细胞增生症(ISM)、闷烧性系统性肥大细胞增多症(smoldering systemic mastocytosis，SSM)、肥大细胞增多症伴相关血液肿瘤(SM-AHN)、侵袭性系统性肥大细胞增多症(ASM)、肥大细胞白血病(MCL)和肥大细胞肉瘤。
通过本公开的方法制备的化合物可用于治疗肥大细胞疾病。肥大细胞疾病包括肥大细胞活化综合征(MCAS)和遗传性α类胰蛋白酶血症(HAT)。其他肥大细胞疾病包括肥大细胞介导的哮喘、过敏反应(包括特发性、Ig-E和非Ig-E介导的)、荨麻疹(包括特发性和慢性)、特应性皮炎、肿胀(血管性水肿)、肠易激综合征、肥大细胞性胃肠炎、肥大细胞性结肠炎、瘙痒症、慢性瘙痒症、慢性肾功能衰竭继发的瘙痒症以及与肥大细胞相关的心脏、血管、肠、脑、肾、肝、胰腺、肌肉、骨和皮肤病况。
通过本公开的方法制备的化合物还可抑制野生型KIT。本公开的化合物可用于治疗与野生型KIT相关的肥大细胞疾病。
第10,829,493号美国专利(其全部教导以引用的方式并入本文)公开了如下所示的化合物(以下称为“化合物A”)，其对突变KIT和PDGFRA激酶具有高度选择性、强效活性，用于安全有效的慢性疾病(如ISM和SSM，以及由突变KIT或PDGFRA介导的其他疾病)治疗。
发明内容
本公开的一个目的是提供新的制备化合物A的合成中间体和方法。
因此，通过本公开的方法和从本公开的中间体制备的化合物提供了对于治疗KIT-和PDGFRA-介导的疾病具有期望的功效、安全性和药学性质的治疗。更具体地，相对于具有突变型KIT和PDGFRA抑制活性的其他已知吡咯并三嗪化合物，通过本公开的合成途径制备的化合物A表现一系列有益性质，包括降低的脑渗透水平，同时保持功效和其他期望的药学性质。
具体实施方式
已发现，在6-(1-(2-羟基乙基)-1H-吡唑-4-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-醇以及(4-(5-((S)-1-(((S)-叔丁基亚磺酰基)氨基)-1-(4-氟苯基)乙基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-甲酸叔丁基酯)的偶联中使用鏻活化剂来制备化合物A提供了优于使用其他偶联剂的方法，其他偶联剂提供缓慢和/或不完全的反应以及不合意的副反应(实施例3)。
本公开提供制备化合物A的方法。此外，本公开提供制备化合物A的中间体。
第一实施方案是制备化合物A的方法：
所述方法包括将如式(I-1)所示的第一化合物或其药学上可接受的酸盐
与如式(II-1)所示的第二化合物或其药学上可接受的酸盐
反应，其中R1和R2各自独立地选自H和氨保护基团，并且裂解所述R1和R2氨保护基团，如存在，以形成化合物A。“氨保护基团”是与分子中的胺官能团形成键以使胺官能团对后续反应条件呈惰性的化学部分。后续反应完成后，除去或裂解胺保护基，使胺基恢复原有的反应性。示例性的保护基可见于，例如，Wuts and Greene,Protective Groups inOrganic Synthesis,5th ed.,John Wiley&Sons:New Jersey,(2014)，其全部内容以引用的方式并入本文。当R是氨保护基团时，合适的实例包括但不限于Boc(C(O)OC(CH3)3)or S(＝O)C(CH3)3。
在第二实施方案中，方法如第一实施方案中所述，其中不存在氨保护基团，即第二化合物(II-1)为其脱保护形式，R1为H且R2为H。
在第三实施方案中，方法如第一实施方案中所述，其中R2为H且R1为S(＝O)C(CH3)3。
在第四实施方案中，方法如第一实施方案中所述，其中R2为C(O)OC(CH3)3且R1为S(＝O)C(CH3)3。在第五实施方案中，方法如第三或第四实施方案中所述，其中使用酸除去氨保护基团以形成其脱保护形式的第二化合物(II-1)，即R1和R2为H。在一些方面，使用酸性甲醇除去氨保护基团。
在第六实施方案中，方法如第一、第二、第三、第四或第五实施方案中所述，其中反应由活化第一化合物(I-1)中的芳族羟基用于亲核取代的试剂介导。活化芳族羟基的试剂是当该试剂存在时与该试剂不存在时相比，使得芳族羟基更容易被亲核剂取代的试剂。例如，通过试剂与羟基反应并将羟基转化为比羟基更容易被亲核试剂取代的官能团而发生活化。活化芳族羟基的试剂的实例包括碳二亚胺、鏻盐、铵盐、铀/铵盐、氟甲脒偶联剂(fluoroformamidinium coupling agent)、有机磷试剂和三嗪偶联剂。
在第七实施方案中，方法如第六实施方案中所述，其中该试剂为盐。
在第八实施方案中，方法如第七实施方案中所述。在八种受试活化剂中，鏻试剂在反应中提供了最快的转化率和最佳的产率，且具有最低的副产物形成水平。鏻试剂的实例包括(苯并三唑-1-基氧基)三(二甲氨基)鏻六氟磷酸盐(BOP)、(苯并三唑-1-基氧基)三(吡咯烷)鏻六氟磷酸盐(PyBOP)、六氟磷酸氯三吡咯烷鏻(PyClOP)、2-(苯并三唑-1-基氧基)-1,3-二甲基-2-吡咯烷-1-基-1,3-二氮杂磷杂鎓(phospholidinium)六氟磷酸盐(BOMP)、(7-氮杂苯并三唑-1-基氧基)三(二甲基氨基)鏻六氟磷酸盐(AOP)、(7-氮杂苯并三唑-1-基氧基)三(吡咯烷)鏻六氟磷酸盐(PyAOP)、1-氰基-2-乙氧基-2-氧亚乙基氨氧基-三-吡咯烷-鏻六氟磷酸盐(PyOxim)或溴三吡咯烷鏻六氟磷酸盐(PyBrOP)。
在第九实施方案中，方法如第六、第七或第八实施方案中所述，其中所述试剂是PyBOP或PyClOP。在一个方面，所述试剂是PyBOP。在另一个方面，所述试剂是PyClOP。与其他鏻试剂相比，PyBOP和PyClOP试剂在添加时提供了更好的收率、更高的产品纯度、更少的放热。PyClOP的另外优点在于高反应活性、安全，以及避免释放有毒性的HMPA。
在第十实施方案中，方法如第六、第七、第八或第九实施方案中所述，其中活化芳族羟基的试剂以相对于第一化合物(I-1)的摩尔过量存在，例如1.3至1.8摩尔过量。“摩尔过量”是反应中存在的试剂的摩尔数除以反应中存在的第一化合物(I-1)的摩尔数。在一些实例中，试剂以1.3至1.7摩尔过量、1.3至1.6摩尔过量、1.3至1.5摩尔过量、1.4至1.5摩尔过量或1.4至1.6摩尔过量存在。在一些实例中，试剂以1.3摩尔过量、1.4摩尔过量、1.5摩尔过量、1.6摩尔过量、1.7摩尔过量或1.8摩尔过量存在。
在第十一实施方案中，方法如第一、第二、第三、第四、第五、第六、第七、第八、第九个或第十实施方案中所述，其中反应在非亲核碱的存在下进行。非亲核碱是空间位阻的碱性分子，其为弱亲核体。在一些实例中，非亲核碱是胺非亲核碱。在一些实例中，胺非亲核碱选自1,8-二氮杂双环(5.4.0)十一碳-7-烯(DBU)、二异丙基乙胺(DIPEA)、二甲氨基吡啶(DMAP)和三乙胺(TEA)。在一些实例中，胺非亲核碱是1,8-二氮杂双环(5.4.0)十一碳7-烯(DBU)。在其他实例中，胺非亲核碱是三乙胺(TEA)。
在第十二实施方案中，方法如第十一实施方案中所述，其中非亲核胺碱为DBU，且活化芳族羟基的试剂为PyBOP。测试了PyBOP与五种非亲核胺碱的组合，PyBOP/DBU组合可实现最快的转化率和最高的产率，具有较少杂质。
在第十三实施方案中，方法如第十一实施方案中所述，其中非亲核胺碱是TEA，且活化芳族羟基的试剂是PyClOP。测试了PyClOP与DBU以及PyClOP与TEA。PyClOP/TEA组合实现了更清洁的反应路线和更好的关键杂质控制(实施例4)。TEA的反应副产物在以乙腈为溶剂的反应混合物中是难溶的，这使通过结晶容易地分离产物的优点成为可能。
在第十四实施方案中，方法如在第一、第二、第三、第四、第五、第六、第七、第八、第九、第十或第十一实施方案中所述，其中第二化合物是式(II-1)化合物的药学上可接受的酸盐。药学上可接受的酸盐的实例包括氢溴酸盐、盐酸盐、硫酸盐、硫酸氢盐、磷酸盐、硝酸盐、乙酸盐、戊酸盐、油酸盐、棕榈酸盐、硬脂酸盐、月桂酸盐、苯甲酸盐、乳酸盐、甲苯磺酸盐、柠檬酸盐、马来酸盐、富马酸盐、琥珀酸盐、酒石酸盐、萘酸盐、甲磺酸盐、葡庚糖酸盐、乳糖酸盐和月桂基磺酸盐等。
在第十五实施方案中，方法如第十四实施方案中所述，其中式(II-1)化合物的药学上可接受的酸盐为HCl盐。与测试的几种其它盐相比，式(II-1)的HCl盐(例如包含3.5摩尔HCl/摩尔化合物(II-1)的HCl盐)提供比测试的其它盐更高的收率、更快的转化率和更少的杂质。
在第十六实施方案中，方法如第一、第二、第三、第四、第五、第六、第七、第八、第九、第十或第十一实施方案中所述，其中第二化合物为式(II-1)化合物的游离碱。
在第十七实施方案中，方法如第十四、第十五或第十六实施方案中所述，其中胺非亲核碱以相对于第一化合物(I-1)摩尔数的摩尔过量(例如5.0至12.0摩尔过量)存在。在一些实例中，胺非亲核碱以相对于第一化合物(I-1)摩尔数5.0至6.5摩尔过量、5.0至6.0摩尔过量、9.0至10.5或9.0至10.0摩尔过量存在。在一些实例中，胺非亲核碱以相对于第一化合物(I-1)摩尔数5.5摩尔过量、6.0摩尔过量、6.5摩尔过量、7.0摩尔过量、8.5摩尔过量、9.0摩尔过量、9.5摩尔过量、10.0摩尔过量、10.5摩尔过量或12.0摩尔过量存在。在一个方面，活化芳族羟基的试剂是PyBOP，非亲核胺碱是DBU，且以相对于第一化合物(I-1)5.3至5.7摩尔过量(例如5.5摩尔过量)使用DBU。这种量的DBU在温和条件下以高产率提供快速、几乎定量的转化，且杂质最少。在一个方面，活化芳族羟基的试剂是PyClOP，非亲核胺碱是TEA，且以相对于第一化合物(I-1)10.3至10.7或11.8至12.2(例如10.5或12.0摩尔过量)使用TEA。这种量的TEA以高产率提供快速、几乎定量的转化，且杂质最少。以相对于第一化合物(I-1)1.5至1.7的摩尔过量(例如1.6摩尔过量)使用PyClOP。
在第十八实施方案中，方法如第一、第二、第三、第四、第五、第六、第七、第八、第九、第十、第十一、第十二、第十三、第十四、第十五、第十六或第十七实施方案中所述，其中第一化合物(I-1)和第二化合物(II-1)被溶解在第一溶剂中以形成溶液。有机合成领域的技术人员可以容易地选择合适的溶剂。合适的溶剂在反应进行的温度下与原料(反应物)、中间体或产物是基本上不反应的，并且基本上不干扰反应。给定的反应可以在一种溶剂或多于一种溶剂的混合物中进行。合适的第一溶剂的实例包括乙腈(CH3CN)、二甲基甲酰胺(DMF)、乙醇/水混合物、2-甲基四氢呋喃(2-MeTHF)、四氢呋喃(THF)、二氯乙烷(DCE)、二噁烷和二甲氨基吡啶(DMAP)。在一个方面，第一溶剂是乙腈(CH3CN)。使用乙腈作为第一溶剂使均匀的反应混合物成为可能，也使通过添加水作为反溶剂从反应混合物中经由结晶直接分离化合物A成为可能。大部分反应副产物仍溶解在乙腈-水母液中，而溶解度较低的化合物A从溶液中结晶。
在第十九实施方案中，方法如第一、第二、第三、第四、第五、第六、第七、第八、第九、第十、第十一、第十二、第十三、第十四、第十五、第十六、第十七或第十八实施方案中所述，其中反应在15-100℃的温度下进行。在一些实例中，反应在20-50℃、30-40℃、15-25℃、25-35℃、45-55℃、55-65℃、65-75℃、75-85℃、80-90℃或90-100℃的温度下进行。在另一个方面，当活化剂是PyBOP且碱是DBU时，温度在20至30℃之间(例如室温，例如25±3℃)。在另一个方面，当活化剂是PyClOP且碱是TEA时，温度在80至90℃之间(例如85℃)。
在第二十实施方案中，方法如第十八或第十九实施方案中所述，其中将试剂添加至第一化合物(I-1)和第二化合物(II-1)溶于第一溶剂的溶液中。在一些方面，在5至120分钟的时间段内添加试剂。在一些实例中，在10至100分钟、20至80分钟、30至60分钟、5至30分钟、30至60分钟、60至90分钟或90至120分钟的时间段内添加试剂。在一些实例中，必须将试剂添加至第一化合物(I-1)和第二化合物(II-1)的溶液中以提供一致且可再现的结果，以大规模生产化合物A。在一个方面，当试剂是PyBOP时，必须将试剂添加至溶液中。
在第二十一实施方案中，方法如第十一、第十二、第十三、第十四、第十五、第十六、第十七、第十八、第十九或第二十实施方案中所述，其中在添加第一溶剂之前添加非亲核胺碱。在一些实例中，在酸性甲醇中除去氨保护基团之后，在添加CH3CN之前添加TEA。如果在添加H3CN之前不添加TEA，则会出现反应器中结皮形成以及杂质(实施例2/表1)大量形成的问题。
在第二十二实施方案中，方法如在第一、第二、第三、第四、第五、第六、第七、第八、第九、第十、第十一、第十二、第十三、第十四、第十五、第十六、第十七、第十八、第十九、第二十或第二十一实施方案中所述，其中添加活性炭。活性炭的添加改善了所得化合物A的纯度和颜色。
第二十三实施方案是式(I-1)的化合物
或其药学上可接受的盐。如本文所用，词语“药学上可接受的”是指在合理的医学判断范围内适合用于与人类和动物的组织接触而无过度毒性、刺激、过敏反应或其他问题或并发症且与合理的效益/风险比相称的那些化合物、材料、组合物和/或剂型。代表性的药学上可接受的盐包括氢溴酸盐、盐酸盐、硫酸盐、硫酸氢盐、磷酸盐、硝酸盐、乙酸盐、戊酸盐、油酸盐、棕榈酸盐、硬脂酸盐、月桂酸盐、苯甲酸盐、乳酸盐、磷酸盐、甲苯磺酸盐、柠檬酸盐、马来酸盐、富马酸盐、琥珀酸盐、酒石酸盐、萘酸盐、甲磺酸盐、葡庚糖酸盐、乳糖酸盐和月桂基磺酸盐等(参见，例如，Berge et al.(1977)“Pharmaceutical Salts”,J.Pharm.Sci.66:1-19)。
第二十四实施方案是纯化化合物A的方法：
其包括：
将化合物A转化成酸盐；
从酸盐中除去杂质；以及
碱化酸盐以制备纯化的化合物A。
在第二十五实施方案中，方法如第二十四实施方案中所述，其中通过化合物A与磷酸反应将化合物A转化成磷酸盐。
在第二十六实施方案中，方法如第二十四或第二十五实施方案中所述，其中通过将化合物A溶解于水性溶液中并添加至少一当量的酸将化合物A转化成酸盐。
在第二十七实施方案中，方法如第二十六实施方案所述，其中通过用与水性溶液不混溶的有机溶剂洗涤水性溶液以从酸盐中除去杂质。在一个具体的实施方案中，有机溶剂是2-甲基四氢呋喃。
在第二十七实施方案中，方法如第二十四、第二十五、第二十六实施方案中所述，其中用活性炭从所述酸盐中除去杂质。
在第二十八实施方案中，方法如第二十四、第二十五、第二十六或第二十七实施方案中所述，其中用水性碱碱化水性溶液以沉淀化合物A。在一个具体的实施方案中，水性碱是水性氢氧化物，例如氢氧化钠。
在第二十九实施方案中，方法如第二十四、第二十五、第二十六、第二十七或第二十八实施方案中所述，其中化合物A为经本文公开的第一至第二十二实施方案中任一项所述的方法产生的化合物。
通过以下实施例举例说明本申请，这些实施例不以任何方式限制本发明。
实施例
合成制备
实施例1A：用DTBPF制备中间体(I-1)
制备1A：6-(1-(2-羟基乙基)-1H-吡唑-4-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-醇(I-1)
6-(1-(2-羟基乙基)-1H-吡唑-4-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-醇(I-1)的合成：在20-30℃下在N-甲基-2-吡咯烷酮(NMP)(20L)中混合并搅拌(I-a)(2-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼杂硼烷-2-基)-1H-吡唑-1-基)乙-1-醇)(5kg)和(I-b)(6-溴吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-醇)(11.1kg，2当量)。向该混合物中添加乙酸钯(II)(105g，0.02当量)、1,1’(二叔丁基膦基)二茂铁(222g，0.02当量)和50％-w/w磷酸三钾(K3PO4)水溶液(60kg，6当量)。将反应加热至105-115℃。2小时后，将反应冷却至60-80℃并转移至第二容器中，第二容器中容纳有N-乙酰基-L-半胱氨酸(760g，0.20当量)和乙二胺四乙酸二钠盐二水合物(780g，0.09当量)在水(42kg)中的混合物。将所得混合物在45-55℃下搅拌30分钟，然后静置30分钟以分离并除去水相。将所得有机层用水(50kg)稀释并以盐酸水溶液将pH调节至6.3至7.5。在45-55℃下添加晶种(10g)后，观察到晶体，将混合物冷却至5-15℃。通过过滤分离固体晶体并先后用水(3×15kg)和异丙醇(4×12kg)洗涤。将固体在60℃下干燥，得到4.3kg，产率75％，纯度99.1％-w/w。
实施例1B：中间体(I-1)的制备
制备1B：6-(1-(2-羟基乙基)-1H-吡唑-4-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-醇(I-1)
向反应器中装入N-甲基-2-吡咯烷酮(NMP)(52.7L)、(I-b)(10.55kg，1.0当量)、(I-a)(23.5kg，2.0当量)、四-N-丁基溴化铵(n-Bu4NBr，也称“TBAB”)(636g，0.04当量)、乙酸钯(II)(Pd(OAc)2)(221.2g，0.02当量)、1,1’-双(二茂铁基-双(二苯基膦)(dppf)(548g，0.02当量)，并用N2脱气。接下来添加磷酸三钾(K3PO4)(62.8kg，6.0当量)在水(63L)中的经N2脱气的溶液，并将该批料在～110℃下加热至回流。回流2小时后，对反应物取样，用于(I-b)向(I-1)的转化(IPC转化率：99.4％；目标转化率≥95％)。然后将批料冷却至～59℃并添加水(105.5L)。将批料冷却至～29℃，并通过(7kg)垫过滤，随后进行水冲洗(21.1L×2)。然后通过添加6M HCl溶液(46.5kg，8.5当量)达到pH6-7，同时保持15-30℃，使产物从滤液中沉淀。将浆液冷却至5-15℃并保持3天，然后冷却至(-)5-5℃并保持2小时，然后分离。通过过滤分离(I-1)产物，用预冷却的(-)5-5℃水(31.7L×2)洗涤并脱液。
将(I-1)湿滤饼添加到反应器中，并和水(105.5L)一起在60-65℃研磨至少1小时，然后冷却至20-25℃。通过过滤分离(I-1)，用15-25℃水(21.1L×2)洗涤并脱液。分析样品中的残留频哪醇(0.02％)和(I-b)(0.1％)。使用真空烘箱在60℃下干燥湿滤饼～4.5天，得到9.41kg标题化合物，产率78％，纯度99.8％。
实施例1C：中间体(I-1)的替代性制备
向反应器中加入NMP(1200mL)、(I-a)(667.5g，1.0当量)、(I-b)(300g，2.0当量)、dppf(15.5g，0.02当量)和Pd(OAc)2(6.3g，0.02当量)。将混合物用N2脱气。向同一反应器中添加脱气的K3PO4(1785g，6.0当量)在水(1872mL)中的溶液。将混合物加热至75℃并搅拌2h，冷却至环境温度并搅拌过夜，然后加热至110℃并搅拌3小时(通过HPLC的IPC显示97.8％的转化)。将混合物冷却至20-25℃，然后添加水(3000mL)、EDTA四钠盐水合物(52.5g，0.09当量)、N-乙酰基半胱氨酸(45.8g，0.2当量)。将混合物搅拌3小时并将有机层与水性层分离。将有机层加热至45-55℃。添加浓HCl(10.6N，285mL)以调节pH至6.84。在～50℃下向混合物中添加化合物(I-1)晶种(1.5g，0.5％w/w)，然后将混合物冷却至5-15℃并搅拌1.5h。过滤浆液并将湿滤饼装入反应器中，然后添加水(3000mL)。再次过滤浆液，将湿滤饼装入反应器中，然后添加i-PrOH(3000mL)。过滤浆液，用i-PrOH(900mL×2)洗涤。将湿滤饼在50℃下在真空下干燥，得到189g呈固体的化合物(I-1)，产率55％，HPLC纯度98.6％，通过定量NMR分析为97.8重量％。
实施例2：添加三乙胺的时间
实施例2A：用PyClOP和TEA从中间体(I-1)制备化合物A
制备2A：(S)-2-(4-(4-(4-(5-(1-氨基-1-(4-氟苯基)乙基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-6-基)1H-吡唑-1-基)乙-1-醇(化合物A)
化合物(I-c)可以基于国际申请公开号WO2020/210293和WO2020/210669中公开的方法制备，其全部教导以引用的方式并入本文。将(I-c)(4-(5-((S)-1-(((S)-叔丁基亚磺酰基)氨基)-1-(4-氟苯基)乙基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯)(27.2kg，1.10当量)和氯化氢(8.8kg，4.95当量)的混合物在35-45℃下在甲醇(239L)中搅拌2小时。此时，将反应在减压下回流2小时，然后冷却至20-30℃。通过溶剂交换将甲醇溶剂替换为乙腈。具体地，将甲醇溶液转移至含有乙腈(168L)的容器中，并在70-85℃下蒸馏混合物，同时通过添加另额外的乙腈保持体积。冷却至15-25℃后，添加三乙胺(TEA)(71L，10.5当量)，30分钟后通过过滤除去固体副产物。向剩余的溶液中添加乙腈(48L)、(I-1)(6-(1-(2-羟基乙基)-1H-吡唑-4-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-醇)(12kg，1当量)和氯代三吡咯烷鏻六氟磷酸盐(PyClOP，33kg，1.6当量)。将反应在70-85℃加热4h，然后冷却至55-65℃，并以化合物A游离碱种晶。在5h内冷却至0-10℃并保持15h后，通过过滤分离固体产物。用乙腈(37kg)和水(5×48kg)洗涤滤饼。干燥后，分离出15.0kg化合物A，收率58％，纯度96.6％。
实施例2B：通过在添加CH3CN之前装入TEA从中间体(I-1)制备化合物A
制备2B：(S)-2-(4-(4-(4-(5-(1-氨基-1-(4-氟苯基)乙基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-6-基)1H-吡唑-1-基)乙-1-醇(化合物A)
在15-25℃下向反应器R1中装入甲醇(136mL)、(I-c)(22.7g，1.10当量)。然后在15-45℃下将氯化氢气体(7.36g，4.95当量)装入R1中。将所得混合物在35-45℃下搅拌至少2小时，直至过程控制(IPC)显示反应完成。然后将甲醇(50mL)装入R1中，随后在35-45℃下在减压下蒸馏以除去～50mL甲醇。在25-45℃向R1中添加三乙胺(TEA，28.4mL，5当量)以调节得到pH≥8，然后添加CH3CN。将R1中的混合物在60-85℃在大气压下蒸馏以除去～30mL甲醇馏出物。在平行进料乙腈(～300mL)的情况下在大气压下继续蒸馏，并通过除去～300mL馏出物保持恒定体积。之后在75-85℃下除去另外～40mL馏出物。在70-85℃下将第二部分TEA(38.9mL，7当量)装入R1中。将混合物冷却至15-25℃并过滤(将滤液收集在反应器R2中)。将乙腈(10mL)装入R1中并通过精滤器冲洗到R2中。
在15-30℃向R2中添加(I-1)(10.0g，1.00当量)、PyClOP(27.5g，1.60当量)。添加乙腈(10mL)冲洗剂量系统。将R2中的混合物加热至70-85℃并搅拌至少4小时直至IPC显示反应完成。将反应混合物冷却至55-65℃，然后在50-60℃下装入化合物A晶种(0.17g)并搅拌至少15分钟。在至少5小时内将R2中的混合物冷却至0-10℃并在0-10℃下搅拌至少1小时。过滤所得悬浮液。将湿滤饼依次用乙腈(40mL)、去离子水(40mL×2)洗涤，然后在45-55℃真空干燥，得到16.6g固体形式的化合物A游离碱，收率77％，HPLC纯度98.9％。
表1.使用不同方法的化合物A的杂质分布对比
实施例2C：以PyBOP和DBU从中间体(I-1)制备化合物A
制备2C：(S)-2-(4-(4-(4-(5-(1-氨基-1-(4-氟苯基)乙基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-6-基)1H-吡唑-1-基)乙-1-醇(化合物A)
向反应器(R1)中装入乙腈(CH3CN，40L)、1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)(22kg，5.5当量)，并用被添加至反应器中的CH3CN(13L)冲洗DBU输送管线。将(II-2)(11.16kg，1.1当量)添加到反应器中，然后将(I-1)(6.78kg，95重量％分析，1当量)添加到R1中。在第二反应器(R2)中，将(苯并三唑-1-基氧基)三(吡咯烷)鏻六氟磷酸盐(PyBOP)(17.8kg，1.30当量)溶于CH3CN(32L)中，并缓慢添加至R1中的批料中，同时保持15-35℃。用CH3CN(6.5L)冲洗R2并将冲洗液添加至R1中。将批料在15-35℃下搅拌15-30分钟，然后将反应混合物取样用于反应完成IPC(从(I-1)至化合物A的转化为97.7％)。向第二反应器(R2)中添加CPW炭(0.64kg，10重量％)并将R1中的批料转移至炭反应器R2。将浆液在25℃下搅拌14.5小时，然后通过串联过滤器(3M zeta-plus HT)过滤。用CH3CN(6.5L×2)冲洗R2和串联过滤器，并将冲洗液运至R1。将脱液的湿滤饼在真空烘箱内于50℃下干燥不少于90小时，得到11.43kg固体形式的粗化合物A游离碱，收率83％，纯度98.5％。
实施例2D：以PyBOP和DBU从中间体(I-1)替代性制备化合物A，随后重结晶
在20-32℃下向反应器R1中装入DBU(98.6g，5.5当量)、CH3CN(240mL)。(II-2)(54.6g，70.6重量％在游离碱中分析，1.1当量)。然后将(I-1)(30g，95重量％分析，1当量)添加到R1中。向单独的反应器R2中装入PyBOP(79.0g，1.30当量)和CH3CN(150mL)，然后在25-32℃将其缓慢添加R1中。在相同温度下搅拌R1中的反应混合物，直到通过IPC判断其完成(在0.5小时时98.5％转化)。向反应器中装入CPW炭(3g，10重量％)。在20-25℃搅拌浆液1小时，然后过滤。用CH3CN(30mL×2)冲洗R1和串联过滤器。用化合物A(0.3g，1重量％)种晶在单独的反应器R3中的滤液，随后在18-20℃下在1小时内添加水(855mL)。将浆液在相同温度下搅拌18小时，然后过滤。用水(120mL×2)洗涤湿滤饼，然后干燥，得到54.7g化合物A。进一步纯化由上述程序得到的化合物A。向反应器R1中装入水(514mL)、2-甲基四氢呋喃(2-MeTHF)(271mL)和化合物A(30g)。然后将85％磷酸(H3PO4)(7.2g，76.3重量％，1.1当量)添加到化合物A的溶液中。将混合物搅拌0.5小时，然后过滤到单独的反应器R2中。将水性层与有机层分离。用2-MeTHF(136mL×2)洗涤水性层。向含有水性层的反应器中装入CPW炭(3g，10％w/w)，随后过滤并用水(30mL)洗涤。向含有滤液的反应器中添加异丙醇(i-PrOH)(120mL)，然后添加18.2％w/w由30％氢氧化钠(NaOH)(7.77g)和水(39.3mL)制备的溶液。以化合物A(0.3g，1重量％)种晶混合物，然后添加其余的氢氧化钠溶液。将所得浆液在环境温度下搅拌1小时，过滤，然后用水(90mL)洗涤。将湿滤饼于50℃下真空干燥，得到24g固体形式的化合物A，收率77％，HPLC纯度99.7％，经定量NMR分析为98.1重量％。化合物A的重结晶有助于清除关键杂质并提高化合物A的纯度(表2)。
表2.通过化合物A的重结晶清除杂质
实施例3：用于化合物A制备的偶联剂和条件的研究
研究了几种不同的偶联剂、碱和溶剂用于制备化合物A。本文发现某些鏻试剂对于I-1和II-1成功偶联以产生化合物A是必需的。经研究的所有其它偶联剂均未提供化合物A。更具体地，研究了第一化合物(I-1)和第二化合物(II-1)偶联(方法A：II-1为3.5xHCl盐形式(表2)以及方法B：II-1为游离碱(表3))的条件，结果如下所述。实验进行如下：在室温下将(I-1)(1.0g，1.0当量)、酰胺偶联剂(1.5当量)和溶剂(15mL)装入烧瓶(R1)中。在室温下在单独的烧瓶(R2)中合并(II-2 3.5xHCl盐，方法A；II-1游离碱，方法B)(1.2当量)、碱和溶剂(15mL)。将R2中的内容物添加到R1中，搅拌(在室温下使用方法A，在目标温度下使用方法B)并通过HPLC进行监测。仅PyBOP(优选地在乙腈中)提供了所需的化合物A。
表3.使用方法A的化合物A(II-1 3.5HCl盐)的结果汇总
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PyBOP：苯并三唑-1-基氧基三吡咯烷鏻六氟磷酸盐
T3P：丙烷磷酸酐
CDMT：2-氯-4,6-二甲氧基-1,3,5-三嗪
DMTMM：4-(4,6-二甲氧基-1,3,5-三嗪-2-基)-4-甲基吗啉氯化物
EDCI：1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺
DBU：二氮杂双环十一碳烯
Et3N：三乙胺
DIPEA：二异丙基乙胺
NMM：N-甲基吗啉
表4.使用方法B的化合物A(II-1游离碱)的结果汇总
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PyBOP：苯并三唑-1-基氧基三吡咯烷鏻六氟磷酸盐
EDCI：1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺
CDI：1,1'-羰基二咪唑
HATU：(1-[双(二甲氨基)亚甲基]-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶鎓3-氧化物六氟磷酸盐
DCE：1,2-二氯乙烷
DBU：二氮杂双环十一碳烯
Et3N：三乙胺
DIPEA：二异丙基乙胺
DMAP：4-二甲氨基吡啶
RT：室温
实施例4：TEA与PyClOP和PyBOP组合使用
尝试了几种碱例如DIPEA、DMAP、DABCO、N-甲基吗啉和碳酸钾来偶联第一化合物(I-1)和第二化合物(II-1)，但不太成功。当在50℃下使用DABCO、N-甲基吗啉和碳酸钾时，仅观察到痕量的所需产物化合物A。DMAP和DIPEA在50℃下显示出约40％的低a/a I-1转化率，并且乙腈中的DIPEA出现了问题其归因于1)反应混合物的双相性质和在添加水之后的油化(oiling)使得化合物A的分离具有挑战性。TEA和DBU均被确定为适合与PyClOP和PyBOP进行偶联反应的非亲核碱。
最终发现TEA是可以与PyClOP提供最佳结果的非亲核碱。TEA具有可与乙腈混合的优点。反应过程中TEA盐酸盐的沉淀提供了优点，因为其可在产物结晶前通过过滤容易地除去。PyClOP和TEA的组合可实现更清洁的反应路线和更好的关键杂质控制(表4)。
表4.使用PyBOP/DBU与PyClOP/TEA制备的化合物A纯度的比较
*LUI＝最大未知杂质
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Claims (40)

1.制备化合物A的方法：
其包括，将由式(I-1)表示的第一化合物或其药学上可接受的酸盐
与由式(II-1)表示的第二化合物或其药学上可接受的酸盐反应
其中R1和R2各自独立地选自H和氨保护基团，并且裂解所述R1和R2氨保护基团，如存在，以形成化合物A。
2.如权利要求1所述的方法，其中R1是H且R2是H。
3.如权利要求1所述的方法，其中R2是H且R1是S(＝O)C(CH3)3。
4.如权利要求1所述的方法，其中R2是C(O)OC(CH3)3且R1是S(＝O)C(CH3)3。
5.如权利要求3或4所述的方法，其中所述氨保护基团被使用酸性甲醇除去以形成第二化合物(II-1)，其中R1和R2是H。
6.如权利要求1至5中任一项所述的方法，其中所述反应由一种试剂介导，所述试剂活化所述第一化合物(I-1)中的芳族羟基以亲核取代。
7.如权利要求6所述的方法，其中所述试剂是鏻盐。
8.如权利要求6或7所述的方法，其中所述试剂选自(苯并三唑-1-基氧基)三(二甲氨基)鏻六氟磷酸盐(BOP)、(苯并三唑-1-基氧基)三(吡咯烷)鏻六氟磷酸盐(PyBOP)、氯代三吡咯烷鏻六氟磷酸盐(PyClOP)、2-(苯并三唑-1-基氧基)-1,3-二甲基-2-吡咯烷-1-基-1,3-二氮杂磷杂鎓六氟磷酸盐(BOMP)、(7-氮杂苯并三唑-1-基氧基)三(二甲基氨基)鏻六氟磷酸盐(AOP)、(7-氮杂苯并三唑-1-基氧基)三(吡咯烷)鏻六氟磷酸盐(PyAOP)、1-氰基-2-乙氧基-2-氧代亚乙基氨基氧基-三吡咯烷鏻六氟磷酸盐(PyOxim)和溴三吡咯烷鏻六氟磷酸盐(PyBrOP)。
9.如权利要求6至8中任一项所述的方法，其中所述试剂是(苯并三唑-1-基氧基)三(吡咯烷)鏻六氟磷酸盐(PyBOP)。
10.如权利要求6至8中任一项所述的方法，其中所述试剂是氯代三吡咯烷鏻六氟磷酸盐(PyClOP)。
11.如权利要求6至10中任一项所述的方法，其中所述试剂以相对于所述第一化合物(I-1)的摩尔过量存在，例如1.3至1.8摩尔过量。
12.如权利要求1至11中任一项所述的方法，其包括在非亲核碱的存在下反应。
13.如权利要求12所述的方法，其中所述非亲核碱是胺非亲核碱。
14.如权利要求13所述的方法，其中所述胺非亲核碱选自1,8-二氮杂双环(5.4.0)十一碳-7-烯(DBU)、二异丙基乙胺(DIPEA)、二甲氨基吡啶(DMAP)和三乙胺(TEA)。
15.如权利要求14所述的方法，其中所述胺非亲核碱是1,8-二氮杂双环(5.4.0)十一碳-7-烯(DBU)。
16.如权利要求14所述的方法，其中所述胺非亲核碱是三乙胺(TEA)。
17.如权利要求1至16中任一项所述的方法，其中所述第二化合物是式(II-1)的化合物的药学上可接受的酸盐。
18.如权利要求17所述的方法，其中所述药学上可接受的酸盐是HCl盐。
19.如权利要求18所述的方法，其中所述药学上可接受的酸盐是包含3.5摩尔HCl每摩尔化合物(II-1)的HCl盐。
20.如权利要求1至16中任一项所述的方法，其中所述第二化合物是式(II-1)的化合物的游离碱。
21.如权利要求17或20所述的方法，其中所述胺非亲核碱以相对于所述第一化合物(I-1)摩尔数的摩尔过量存在，例如5.0至12.0摩尔过量。
22.如权利要求1至21中任一项所述的方法，其中将所述第一化合物(I-1)和所述第二化合物(II-1)溶于第一溶剂中以形成溶液。
23.如权利要求22所述的方法，其中所述第一溶剂选自乙腈(CH3CN)、二甲基甲酰胺(DMF)、2-甲基四氢呋喃(2-MeTHF)、四氢呋喃(THF)、二氯乙烷(DCE)、二噁烷和二甲氨基吡啶(DMAP)。
24.如权利要求23所述的方法，其中所述第一溶剂是CH3CN。
25.如权利要求1至24中任一项所述的方法，其中反应在15-100℃的温度下进行。
26.如权利要求25所述的方法，其中当所述活化剂是PyBOP且所述非亲核碱是DBU时，所述温度为20-30℃；或当所述活化剂是PyClOP且所述非亲核碱是TEA时，所述温度为80-90℃。
27.如权利要求22至26中任一项所述的方法，其中所述试剂被添加至所述第一化合物(I-1)和所述第二化合物(II-1)溶于第一溶剂的所述溶液中。
28.如权利要求27所述的方法，其中所述试剂在5至120分钟的时间段范围内添加。
29.如权利要求12至28中任一项所述的方法，其中所述非亲核胺碱在所述第一溶剂的添加之前添加。
30.如权利要求1至29中任一项所述的方法，其中活性炭被添加。
31.式(I-1)的化合物或其药学上可接受的盐
32.一种纯化化合物A的方法：
其包括：
将化合物A转化为酸盐；
从所述酸盐中除去杂质；以及
碱化所述酸盐以制备纯化的化合物A。
33.如权利要求32所述的方法，其中通过化合物A与磷酸反应将化合物A转化为磷酸盐。
34.如权利要求32或33所述的方法，其中，通过将化合物A溶于水溶液中并添加至少一当量的酸，将化合物A转化为酸盐。
35.如权利要求34所述的方法，其中，通过用与水溶液不混溶的有机溶剂洗涤水溶液，将杂质从所述酸盐中除去。
36.如权利要求35所述的方法，其中所述有机溶剂是2-甲基四氢呋喃。
37.如权利要求32至36中任一项所述的方法，其中使用活性炭从所述酸盐中除去杂质。
38.如权利要求34至37中任一项所述的方法，其中使用水性碱碱化所述水溶液以沉淀化合物A。
39.如权利要求38所述的方法，其中所述水性碱是水性氢氧化物，例如氢氧化钠。
40.如权利要求32至39中任一项所述的方法，其中化合物A是通过如权利要求1至30中任一项所述的方法制备的化合物。
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