JP2024508329A - Ｋｉｔ－およびｐｄｇｆｒａ－媒介性疾患を治療するための化合物を製造するための合成方法および中間生成物 - Google Patents
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Abstract
本開示は、化合物Ａまたはその薬学的塩および／またはその溶媒和物を生成するための方法および中間生成物であって、変異ＫＩＴおよびＰＤＧＦＲＡに関連する疾患および状態を治療するための化合物を製造するための方法および中間生成物として有用な、方法および中間生成物を提供する。JPEG2024508329000030.jpg7265
Description
関連出願の相互参照
[001]本出願は、２０２１年３月３日に出願された米国特許仮出願第６３／１５５，９４７号の優先権を主張する。前述の出願の全内容は、参照によって本明細書に組み込まれる。
[001]本出願は、２０２１年３月３日に出願された米国特許仮出願第６３／１５５，９４７号の優先権を主張する。前述の出願の全内容は、参照によって本明細書に組み込まれる。
[002]本開示は、活性化されたＫＩＴおよびＰＤＧＦＲＡ変異プロテインキナーゼの選択的阻害薬として有用である新規のピロロトリアジン化合物を製造するための合成中間生成物および方法に関する。ＫＩＴおよびＰＤＧＦＲＡ変異プロテインキナーゼの阻害薬は、例えば、慢性障害の治療のためのような医薬組成物を製造することにおいて、有用である。ＫＩＴ受容体は、クラスＩＩＩ受容体チロシンキナーゼファミリーに属しており、これには、構造的な関連性のあるタンパク質ＰＤＧＦＲＡも含まれる。通常、幹細胞因子は、ＫＩＴに結合し、二量体化および自己リン酸化を誘導することによってＫＩＴを活性化し、これは、下流シグナル伝達の開始を誘導する。しかし、いくつかの腫瘍型において、ＫＩＴにおける体細胞活性化変異は、急性骨髄性白血病、黒色腫、頭蓋内（ｉｎｔｅｒｃｒａｎｉａｌ）胚細胞腫瘍、縦隔Ｂ細胞性リンパ腫、セミノーマ、および消化管間質性腫瘍のような腫瘍型を含むリガンド非依存性の構成的発癌活性を促進する。変異ＫＩＴは、肥満細胞活性化における役割を担っていることも知られているが、この肥満細胞活性化は、一般的なことであり、維持管理のために恐らく不可欠である。肥満細胞が、病理学的に過剰に産生された場合か、またはその活性化が、ホメオスタシスに脅威を与えると認識されるほどに均衡を崩した場合、無秩序な肥満細胞活性化が生じる。肥満細胞活性化症候群は、肥満細胞メディエータ放出の結果として、一過性の多組織症状を呈する多様な原因を有する障害の一群を指す。肥満細胞症は、肥満細胞活性化症候群の１種である。本開示の化合物は、肥満細胞症を治療するために有用である。世界保健機関（ＷＨＯ）は、７つの異なるカテゴリーに肥満細胞症を分類している：皮膚肥満細胞症、無痛性全身性肥満細胞症（ＩＳＭ）、くすぶり型全身性肥満細胞症（ＳＳＭ）、関連する血液学的新生物を伴う肥満細胞症（ＳＭ－ＡＨＮ）、侵襲性全身性肥満細胞症（ＡＳＭ）、肥満細胞白血病（ＭＣＬ）、および肥満細胞肉腫。
[003]本開示に記載の方法によって製造される化合物は、肥満細胞疾患を治療するために有用であり得る。肥満細胞疾患には、肥満細胞活性化症候群（ＭＣＡＳ）および遺伝性アルファトリプターゼ血症（ＨＡＴ）が含まれる。他の肥満細胞疾患には、肥満細胞媒介性喘息、アナフィラキシー（特発性、ＩｇＥ媒介性、およびＩｇＥ非媒介性を含む）、蕁麻疹（特発性および慢性を含む）、アトピー性皮膚炎、浮腫（血管浮腫）、過敏性腸症候群、肥満細胞性胃腸炎、肥満細胞性大腸炎、掻痒症、慢性掻痒症、慢性腎不全に伴う掻痒症、ならびに、心臓、血管、腸、脳、腎臓、肝臓、膵臓、筋肉、骨、および皮膚の肥満細胞と関連する状態が含まれる。
[004]本開示に記載の方法によって製造される化合物は、野生型ＫＩＴの阻害も可能である。本開示に記載の化合物は、野生型ＫＩＴと関連する肥満細胞疾患を治療するために有用であり得る。
[005]米国特許第１０，８２９，４９３号は、その全教示が参照によって本明細書に組み込まれており、ＩＳＭおよびＳＳＭに加えて、変異ＫＩＴまたはＰＤＧＦＲＡによって媒介される他の疾患のような慢性障害の安全で有効な治療のための以下に示される化合物（以降「化合物Ａ」）であって、変異ＫＩＴおよびＰＤＧＦＲＡキナーゼに対する高選択的で強力な活性を有する化合物を開示する。
[006]本開示の目的は、化合物Ａを調製するための新規の合成中間生成物および方法を提供することである。
[007]このため、本開示に記載の方法によって生成される化合物および本開示に記載の中間生成物から生成される化合物は、ＫＩＴ－およびＰＤＧＦＲＡ－媒介性疾患の治療にとって望ましい有効性、安全性、および医薬特性を有する治療を提供する。より具体的には、本開示に記載の合成経路によって生成される化合物Ａは、変異ＫＩＴおよびＰＤＧＦＲＡ阻害活性を有する他の既知のピロロトリアジン化合物と比較して、有効性および他の望ましい医薬特性を維持しつつ、脳浸透性のレベル低下を含む有益な特性の数々を示す。
[008]６－（１－（２－ヒドロキシエチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－オールと（ｔｅｒｔ－ブチル４－（５－（（Ｓ）－１－（（（Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチルスルフィニル）アミノ）－１－（４－フルオロフェニル）エチル）ピリミジン－２－イル）ピペラジン－１－カルボキシレート）のカップリングにおける化合物Ａの調製のためのホスホニウム活性化剤の使用は、緩慢な反応および／または不完全な反応ならびに望ましくない副反応（実施例３）をもたらす他のカップリング剤の使用よりも優れた工程を可能にすることが、今や見出されている。
[009]本開示は、化合物Ａを調製する方法を提供する。さらに、本開示は、化合物Ａの調製における中間生成物を提供する。
[0010]第１の実施形態は、化合物Ａ：
[0010]第１の実施形態は、化合物Ａ：
を調製する方法である。
[0011]上記方法は、化合物Ａを形成するために、式（Ｉ－１）：
[0011]上記方法は、化合物Ａを形成するために、式（Ｉ－１）：
によって表記される第１の化合物または薬学的に許容されるその酸性塩と
式（ＩＩ－１）：
式（ＩＩ－１）：
（式中、Ｒ１およびＲ２は、Ｈおよびアミン保護基からそれぞれ独立して選択される）によって表記される第２の化合物または薬学的に許容されるその酸性塩を反応させるステップと、上記アミン保護基が存在する場合に、上記アミン保護基を切断するステップを含む。「アミン保護基」は、分子中のアミン官能基と結合を形成し、そのアミン官能基を続く反応の条件に対して不活性にするための化学的部分である。上記続く反応の完了後、上記アミン保護基は、そのアミン基を元の反応性に戻すために、除去されるか、または切断される。例示的な保護基は、例えば、ＷｕｔｓおよびＧｒｅｅｎｅ、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、第５版、Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ：Ｎｅｗ Ｊｅｒｓｅｙ、（２０１４）中に見出され、これは、その全体が参照によって本明細書に組み込まれている。Ｒがアミン保護基である場合、適当な例には、以下に限定されないが、Ｂｏｃ（Ｃ（Ｏ）ＯＣ（ＣＨ３）３）またはＳ（＝Ｏ）Ｃ（ＣＨ３）３が含まれる。
[0012]第２の実施形態において、上記方法は、第１の実施形態に記載されるとおりであり、ここで、アミン保護基は存在せず、すなわち、第２の化合物（ＩＩ－１）は、Ｒ１がＨであり、Ｒ２がＨである、その脱保護された形態である。
[0013]第３の実施形態において、上記方法は、第１の実施形態に記載されるとおりであり、ここで、Ｒ２はＨであり、Ｒ１はＳ（＝Ｏ）Ｃ（ＣＨ３）３である。
[0014]第４の実施形態において、上記方法は、第１の実施形態に記載されるとおりであり、ここで、Ｒ２はＣ（Ｏ）ＯＣ（ＣＨ３）３であり、Ｒ１はＳ（＝Ｏ）Ｃ（ＣＨ３）３である。第５の実施形態において、上記方法は、第３または第４の実施形態に記載されるとおりであり、ここで、アミン保護基は、酸を使用して除去され、第２の化合物（ＩＩ－１）を、その脱保護された形態、すなわち、Ｒ１およびＲ２がＨである形態で形成する。いくつかの態様において、アミン保護基は、酸性溶媒を使用して除去される。いくつかの態様において、アミン保護基は、酸性メタノールを使用して除去される。
[0014]第４の実施形態において、上記方法は、第１の実施形態に記載されるとおりであり、ここで、Ｒ２はＣ（Ｏ）ＯＣ（ＣＨ３）３であり、Ｒ１はＳ（＝Ｏ）Ｃ（ＣＨ３）３である。第５の実施形態において、上記方法は、第３または第４の実施形態に記載されるとおりであり、ここで、アミン保護基は、酸を使用して除去され、第２の化合物（ＩＩ－１）を、その脱保護された形態、すなわち、Ｒ１およびＲ２がＨである形態で形成する。いくつかの態様において、アミン保護基は、酸性溶媒を使用して除去される。いくつかの態様において、アミン保護基は、酸性メタノールを使用して除去される。
[0015]第６の実施形態において、上記方法は、第１、第２、第３、第４、または第５の実施形態に記載されるとおりであり、ここで、上記反応は、求核置換のための第１の化合物（Ｉ－１）における芳香族水酸基を活性化する薬剤によって媒介される。芳香族水酸基を活性化する薬剤は、その薬剤が存在する場合に、その薬剤が存在しない場合と比較して、求核試薬によって芳香族水酸基をより置換されやすくする薬剤である。例えば、上記水酸基と反応し、上記水酸基を、求核試薬によって上記水酸基よりも容易に置換される官能基に変換する薬剤によって、活性化が生じる。芳香族水酸基を活性化する薬剤の例には、カルボジイミド、ホスホニウム塩、アミニウム塩、ウラニウム／アミニウム塩、フルオロホルムアミジニウムカップリング剤、有機リン試薬、およびトリアジンカップリング試薬が含まれる。
[0016]第７の実施形態において、上記方法は、第６の実施形態に記載されるとおりであり、ここで、上記薬剤は、ホスホニウム塩である。
[0017]第８の実施形態において、上記方法は、第７の実施形態に記載されるとおりである。試験された８つの活性化剤中、ホスホニウム剤は、上記反応において、最も速い変換および副生成物形成のレベルが最も低い最も高い収率をもたらした。ホスホニウム剤の例には、（ベンゾトリアゾール－１－イルオキシ）トリス（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（ＢＯＰ）、（ベンゾトリアゾール－１－イルオキシ）トリス（ピロリジノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（ＰｙＢＯＰ）、クロロトリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（ＰｙＣｌＯＰ）、２－（ベンゾトリアゾール－１－イルオキシ）－１，３－ジメチル－２－ピロリジン－１－イル－１，３－ジアザホスホリジニウムヘキサフルオロホスフェート（ＢＯＭＰ）、（７－アザベンゾトリアゾール－１－イルオキシ）トリス（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（ＡＯＰ）、（７－アザベンゾトリアゾール－１－イルオキシ）トリス（ピロリジノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（ＰｙＡＯＰ）、１－シアノ－２－エトキシ－２－オキソエチリデンアミノオキシ－トリス－ピロリジノ－ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（ＰｙＯｘｉｍ）、またはブロモトリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（ＰｙＢｒＯＰ）が含まれる。
[0017]第８の実施形態において、上記方法は、第７の実施形態に記載されるとおりである。試験された８つの活性化剤中、ホスホニウム剤は、上記反応において、最も速い変換および副生成物形成のレベルが最も低い最も高い収率をもたらした。ホスホニウム剤の例には、（ベンゾトリアゾール－１－イルオキシ）トリス（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（ＢＯＰ）、（ベンゾトリアゾール－１－イルオキシ）トリス（ピロリジノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（ＰｙＢＯＰ）、クロロトリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（ＰｙＣｌＯＰ）、２－（ベンゾトリアゾール－１－イルオキシ）－１，３－ジメチル－２－ピロリジン－１－イル－１，３－ジアザホスホリジニウムヘキサフルオロホスフェート（ＢＯＭＰ）、（７－アザベンゾトリアゾール－１－イルオキシ）トリス（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（ＡＯＰ）、（７－アザベンゾトリアゾール－１－イルオキシ）トリス（ピロリジノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（ＰｙＡＯＰ）、１－シアノ－２－エトキシ－２－オキソエチリデンアミノオキシ－トリス－ピロリジノ－ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（ＰｙＯｘｉｍ）、またはブロモトリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（ＰｙＢｒＯＰ）が含まれる。
[0018]第９の実施形態において、上記方法は、第６、第７、または第８の実施形態に記載されるとおりであり、ここで、上記薬剤は、ＰｙＢＯＰまたはＰｙＣｌＯＰである。一態様において、上記薬剤は、ＰｙＢＯＰである。別の態様において、上記薬剤は、ＰｙＣｌＯＰである。薬剤ＰｙＢＯＰおよびＰｙＣｌＯＰは、加えることで、他のホスホニウム剤よりも高い収率および高純度の生成物が得られ、放熱がより少ない。ＰｙＣｌＯＰは、高い反応性と、安全という更なる利点を有し、有毒なＨＭＰＡの放出を回避する。
[0019]第１０の実施形態において、上記方法は、第６、第７、第８、または第９の実施形態に記載されるとおりであり、ここで、芳香族水酸基を活性化する薬剤は、第１の化合物（Ｉ－１）のモル数に対してモル過剰で存在し、例えば、１．３～１．８のモル過剰で存在する。「モル過剰」は、上記反応中に存在する上記薬剤のモル数を、上記反応中に存在する第１の化合物（Ｉ－１）のモル数で除したものである。いくつかの実施例において、上記薬剤は、１．３～１．７のモル過剰、１．３～１．６のモル過剰、１．３～１．５のモル過剰、１．４～１．５のモル過剰、または１．４～１．６のモル過剰で存在する。いくつかの実施例において、上記薬剤は、１．３のモル過剰、１．４のモル過剰、１．５のモル過剰、１．６のモル過剰、１．７のモル過剰、または１．８のモル過剰で存在する。
[0020]第１１の実施形態において、上記方法は、第１、第２、第３、第４、第５、第６、第７、第８、第９、または第１０の実施形態に記載されるとおりであり、ここで、上記反応は、非求核塩基の存在下で生じる。非求核塩基は、立体的に妨害された塩基性分子であり、求核性が乏しい。いくつかの実施例において、上記非求核塩基は、アミン非求核塩基である。いくつかの実施例において、上記アミン非求核塩基は、１，８－ジアザビシクロ（５．４．０）ウンデカ－７－エン（ＤＢＵ）、ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＰＥＡ）、ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）、およびトリエチルアミン（ＴＥＡ）からなる群から選択される。いくつかの実施例において、上記アミン非求核塩基は、１，８－ジアザビシクロ（５．４．０）ウンデカ－７－エン（ＤＢＵ）である。他の実施例において、上記アミン非求核塩基は、トリエチルアミン（ＴＥＡ）である。
[0021]第１２の実施形態において、上記方法は、第１１の実施形態に記載されるとおりであり、ここで、非求核アミン塩基はＤＢＵであり、芳香族水酸基を活性化する薬剤はＰｙＢＯＰである。ＰｙＢＯＰは、５つの非求核アミン塩基と組み合わせて試験され、ＰｙＢＯＰ／ＤＢＵの組合せは、最も速い変換速度および不純物がより少ない最も高い収率をもたらした。
[0022]第１３の実施形態において、上記方法は、第１１の実施形態に記載されるとおりであり、ここで、非求核アミン塩基はＴＥＡであり、芳香族水酸基を活性化する薬剤はＰｙＣｌＯＰである。ＰｙＣｌＯＰは、ＤＢＵおよびＴＥＡを用いて試験された。ＰｙＣｌＯＰ／ＴＥＡの組合せは、より明瞭な反応プロファイルをもたらし、重要な不純物をより良好に制御できた（実施例４）。さらにＴＥＡの反応副生成物は、溶媒としてアセトニトリルを用いた反応混合物中において溶解性が低く、これは、結晶化によって、生成物の容易な単離という利点をもたらす。
[0023]第１４の実施形態において、上記方法は、第１、第２、第３、第４、第５、第６、第７、第８、第９、第１０、または第１１の実施形態に記載されるとおりであり、ここで、第２の化合物は、式（ＩＩ－１）の化合物の薬学的に許容される酸性塩である。薬学的に許容される酸性塩の例には、臭化水素酸塩、塩酸塩、硫酸塩、重硫酸塩、リン酸塩、硝酸塩、酢酸塩、吉草酸塩、オレイン酸塩、パルミチン酸塩、ステアリン酸塩、ラウリン酸塩、安息香酸塩、乳酸塩、トシル酸塩、クエン酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、ナフチレート塩、メシル酸塩、グルコヘプトン酸塩、ラクトビオン酸塩、およびラウリルスルホン酸塩などが含まれる。
[0024]第１５の実施形態において、上記方法は、第１４の実施形態に記載されるとおりであり、ここで、式（ＩＩ－１）の化合物の薬学的に許容される酸性塩は、ＨＣｌ塩である。試験されたいくつかの他の塩と比較すると、式（ＩＩ－１）のＨＣｌ塩は、試験された他の塩よりも、高い収率、速い変換、および少ない不純物をもたらし、例えば、１モルの化合物（ＩＩ－１）あたり３．５モルのＨＣｌを含むＨＣｌ塩をもたらす。
[0025]第１６の実施形態において、上記方法は、第１、第２、第３、第４、第５、第６、第７、第８、第９、第１０、または第１１の実施形態に記載されるとおりであり、ここで、第２の化合物は、式（ＩＩ－１）の化合物の遊離塩基である。
[0026]第１７の実施形態において、上記方法は、第１４、第１５、または第１６の実施形態に記載されるとおりであり、ここで、アミン非求核塩基は、第１の化合物（Ｉ－１）のモル数に対してモル過剰で存在し、例えば、５．０～１２．０のモル過剰で存在する。いくつかの実施例において、アミン非求核塩基は、第１の化合物（Ｉ－１）のモル数に対して、５．０～６．５のモル過剰、５．０～６．０のモル過剰、９．０～１０．５のモル過剰、または９．０～１０．０のモル過剰で存在する。いくつかの実施例において、アミン非求核塩基は、第１の化合物（Ｉ－１）のモル数に対して、５．５のモル過剰、６．０のモル過剰、６．５のモル過剰、７．０のモル過剰、８．５のモル過剰、９．０のモル過剰、９．５のモル過剰、１０．０のモル過剰、１０．５のモル過剰、または１２．０のモル過剰で存在する。一態様において、芳香族水酸基を活性化する薬剤はＰｙＢＯＰであり、非求核アミン塩基はＤＢＵであり、ＤＢＵは、第１の化合物（Ｉ－１）に対して、５．３～５．７のモル過剰（例えば、５．５のモル過剰）で使用される。ＤＢＵのこの量は、温和な条件下において、最小限の不純物を含む高い収率で、速く、ほぼ定量的な変換を可能にする。一態様において、芳香族水酸基を活性化する薬剤はＰｙＣｌＯＰであり、非求核アミン塩基はＴＥＡであり、ＴＥＡは、第１の化合物（Ｉ－１）に対して、１０．３～１０．７または１１．８～１２．２のモル過剰（例えば、１０．５または１２．０のモル過剰）で使用される。ＴＥＡのこの量も、最小限の不純物を含む高い収率で、速く、ほぼ定量的な変換を可能にする。ＰｙＣｌＯＰは、第１の化合物（Ｉ－１）に対して、１．５～１．７のモル過剰（例えば、１．６のモル過剰）で使用される。
[0027]第１８の実施形態において、上記方法は、第１、第２、第３、第４、第５、第６、第７、第８、第９、第１０、第１１、第１２、第１３、第１４、第１５、第１６、または第１７の実施形態に記載されるとおりであり、ここで、第１の化合物（Ｉ－１）および第２の化合物（ＩＩ－１）は、第１の溶媒に溶解されて溶液を形成する。適当な溶媒は、有機合成の当業者によって、容易に選択され得る。適当な溶媒は、上記反応が行われる温度において、出発物質（反応物）、中間生成物、または生成物と実質的に反応せず、上記反応に実質的に干渉しない。所定の反応は、１種の溶媒または２種以上の溶媒の混合物中で実施され得る。適当な第１の溶媒の例には、アセトニトリル（ＣＨ３ＣＮ）、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、エタノール／水混合物、２－メチルテトラヒドロフラン（２－ＭｅＴＨＦ）、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、ジクロロエタン（ＤＣＥ）、ジオキサン、およびジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）が含まれる。一態様において、第１の溶媒はアセトニトリル（ＣＨ３ＣＮ）である。第１の溶媒としてアセトニトリルを使用することで、均質な反応混合物が得られ、貧溶媒として水を加えることによって、上記反応混合物からの結晶化による化合物Ａの直接単離も可能となる。反応副生成物の大半は、アセトニトリル－水母液に溶解したままであるが、低溶解度を有する化合物Ａは、溶液から結晶化する。
[0028]第１９の実施形態において、上記方法は、第１、第２、第３、第４、第５、第６、第７、第８、第９、第１０、第１１、第１２、第１３、第１４、第１５、第１６、第１７、または第１８の実施形態に記載されるとおりであり、ここで、反応は、１５～１００℃の温度で実施される。いくつかの実施例において、反応は、２０～５０℃、３０～４０℃、１５～２５℃、２５～３５℃、４５～５５℃、５５～６５℃、６５～７５℃、７５～８５℃、８０～９０℃、または９０～１００℃で実施される。別の態様において、活性化剤がＰｙＢＯＰであり、塩基がＤＢＵである場合、上記温度は２０～３０℃の間（例えば室温、例えば、２５±３℃）である。別の態様において、活性化剤がＰｙＣｌＯＰであり、塩基がＴＥＡである場合、上記温度は８０～９０℃の間（例えば、８５℃）である。
[0029]第２０の実施形態において、上記方法は、第１８または第１９の実施形態に記載されるとおりであり、ここで、上記薬剤は、第１の溶媒に溶解された第１の化合物（Ｉ－１）と第２の化合物（ＩＩ－１）の溶液に加えられる。いくつかの態様において、上記薬剤は、５～１２０分の範囲の一定時間にわたって加えられる。いくつかの実施例において、上記薬剤は、１０～１００分、２０～８０分、３０～６０分、５～３０分、３０～６０分、６０～９０分、または９０～１２０分の範囲の一定時間にわたって加えられる。いくつかの実施例において、化合物Ａを大規模で製造するための一貫して再現可能な結果を得るために、上記薬剤は、第１の化合物（Ｉ－１）と第２の化合物（ＩＩ－１）の溶液に加えられなければならない。一態様において、上記薬剤がＰｙＢＯＰである場合、上記薬剤は、上記溶液に加えられなければならない。
[0030]第２１の実施形態において、上記方法は、第１１、第１２、第１３、第１４、第１５、第１６、第１７、第１８、第１９、または第２０の実施形態に記載されるとおりであり、ここで、非求核アミン塩基は、第１の溶媒の添加前に加えられる。いくつかの実施例において、酸性メタノール中におけるアミン保護基の除去に続いて、ＣＨ３ＣＮの添加前にＴＥＡが加えられる。ＣＨ３ＣＮの添加前にＴＥＡが加えられない場合、反応容器内のクラスト形成および不純物の著しい形成といった問題が生じる。
[0031]第２２の実施形態において、上記方法は、第１、第２、第３、第４、第５、第６、第７、第８、第９、第１０、第１１、第１２、第１３、第１４、第１５、第１６、第１７、第１８、第１９、第２０、または第２１の実施形態に記載されるとおりであり、ここで、活性炭が加えられる。活性炭の添加は、得られる化合物Ａの純度および色を改善する。
[0032]第２３の実施形態は、式（Ｉ－１）：
の化合物または薬学的に許容されるその塩である。「薬学的に許容される」という語句は、過度の毒性、刺激、アレルギー反応、または他の異常もしくは合併症を伴わない、医学的良識の範囲内において、ヒトおよび動物の組織と接触する使用に適しており、妥当な利益／リスク比に見合った化合物、材料、組成物、および／または剤形を指すために、本明細書において用いられる。代表的な薬学的に許容される塩には、臭化水素酸塩、塩酸塩、硫酸塩、重硫酸塩、リン酸塩、硝酸塩、酢酸塩、吉草酸塩、オレイン酸塩、パルミチン酸塩、ステアリン酸塩、ラウリン酸塩、安息香酸塩、乳酸塩、リン酸塩、トシル酸塩、クエン酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、ナフチレート塩、メシル酸塩、グルコヘプトン酸塩、ラクトビオン酸塩、およびラウリルスルホン酸塩などが含まれる（例えば、Ｂｅｒｇｅ他（１９７７）「Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓａｌｔｓ」、Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．６６：１～１９ページ参照）。
[0033]第２４の実施形態は、化合物Ａ：
を精製する方法であって、
化合物Ａを酸性塩に変換するステップと、
上記酸性塩から不純物を除去するステップと、
上記酸性塩を塩基性化して、精製された化合物Ａを調製するステップと
を含む方法である。
化合物Ａを酸性塩に変換するステップと、
上記酸性塩から不純物を除去するステップと、
上記酸性塩を塩基性化して、精製された化合物Ａを調製するステップと
を含む方法である。
[0034]第２５の実施形態において、上記方法は、第２４の実施形態に記載されるとおりであり、ここで、化合物Ａをリン酸と反応させることによって、化合物Ａはリン酸塩に変換される。
[0035]第２６の実施形態において、上記方法は、第２４または第２５の実施形態に記載されるとおりであり、ここで、化合物Ａを水溶液に溶解し、少なくとも１当量の酸を加えることによって、化合物Ａは酸性塩に変換される。
[0036]第２７の実施形態において、上記方法は、第２６の実施形態に記載されるとおりであり、ここで、上記水溶液を、上記水溶液と混和しない有機溶媒で洗浄することによって、不純物は、上記酸性塩から除去される。特定の実施形態において、上記有機溶媒は、２－メチルテトラヒドロフランである。
[0037]第２７の実施形態において、上記方法は、第２４、第２５、第２６の実施形態に記載されるとおりであり、ここで、不純物は、活性炭を用いて、上記酸性塩から除去される。
[0038]第２８の実施形態において、上記方法は、第２４、第２５、第２６、または第２７の実施形態に記載されるとおりであり、ここで、上記水溶液は、水性塩基を用いて塩基性化され、化合物Ａを析出する。特定の実施形態において、上記水性塩基は、水性水酸化物、例えば、水酸化ナトリウムである。
[0039]第２９の実施形態において、上記方法は、第２４、第２５、第２６、第２７、または第２８の実施形態に記載されるとおりであり、ここで、化合物Ａは、本明細書に開示される第１～第２２の実施形態のいずれか一項に記載の方法によって製造される化合物である。
[0040]本開示は、以下の実施例によって例示されるが、これらは、いかなる場合においても限定することを意図しない。
合成による調製
実施例１Ａ
ＤＴＢＰＦを用いた中間生成物（Ｉ－１）の調製
[0041]調製１Ａ：６－（１－（２－ヒドロキシエチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－オール（Ｉ－１）
実施例１Ａ
ＤＴＢＰＦを用いた中間生成物（Ｉ－１）の調製
[0041]調製１Ａ：６－（１－（２－ヒドロキシエチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－オール（Ｉ－１）
[0042]６－（１－（２－ヒドロキシエチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－オール（Ｉ－１）の合成：（Ｉ－ａ）（２－（４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）エタン－１－オール）（５ｋｇ）と（Ｉ－ｂ）（６－ブロモピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－オール）（１１．１ｋｇ、２当量）を混合し、Ｎ－メチル－２－ピロリドン（ＮＭＰ）（２０Ｌ）中、２０～３０℃で撹拌した。この混合物に、酢酸パラジウム（ＩＩ）（１０５ｇ、０．０２当量）、１，１’（ジ－ｔｅｒｔ－ブチルホスフィノ）フェロセン（２２２ｇ、０．０２当量）、および５０％－ｗ／ｗリン酸三カリウム（Ｋ３ＰＯ４）水溶液（６０ｋｇ、６当量）を加えた。この反応溶液を、１０５～１１５℃で加熱した。２時間後、上記反応溶液を、６０～８０℃に冷却し、Ｎ－アセチル－Ｌ－システイン（７６０ｇ、０．２０当量）とエチレンジアミン四酢酸二ナトリウム塩二水和物（７８０ｇ、０．０９当量）の混合物の水（４２ｋｇ）溶液を含有する第２の容器に移した。得られた混合物を、４５～５５℃で３０分間撹拌し、次に、３０分間静置して分離させ、水相を除去した。得られた有機層を、水（５０ｋｇ）で希釈し、塩酸水溶液を用いて、ｐＨを６．３～７．５に調整した。４５～５５℃における種晶（１０ｇ）の添加後、結晶が認められ、この混合物を、５～１５℃に冷却した。この固体結晶を、濾過によって単離し、水（３×１５ｋｇ）で洗浄後、イソプロピルアルコール（４×１２ｋｇ）で洗浄した。この固体を、６０℃で乾燥し、４．３ｋｇを、７５％の収率および９９．１％－ｗ／ｗの純度で得た。
実施例１Ｂ
中間生成物（Ｉ－１）の調製
[0043]調製１Ｂ：６－（１－（２－ヒドロキシエチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－オール（Ｉ－１）
中間生成物（Ｉ－１）の調製
[0043]調製１Ｂ：６－（１－（２－ヒドロキシエチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－オール（Ｉ－１）
[0044]反応容器に、Ｎ－メチル－２－ピロリドン（ＮＭＰ）（５２．７Ｌ）、（Ｉ－ｂ）（１０．５５ｋｇ １．０当量）、（Ｉ－ａ）（２３．５ｋｇ、２．０当量）、テトラ－Ｎ－ブチルアンモニウムブロミド（ｎ－Ｂｕ４ＮＢｒは、「ＴＢＡＢ」としても示される）（６３６ｇ、０．０４当量）、酢酸パラジウム（ＩＩ）（Ｐｄ（ＯＡｃ）２）（２２１．２ｇ、０．０２当量）、１，１’－ビス（フェロセンジイル－ビス（ジフェニルホスフィン（ｄｐｐｆ）（５４８ｇ、０．０２当量）を入れ、Ｎ２を用いて脱気した。次に、Ｎ２で脱気したリン酸三カリウム（Ｋ３ＰＯ４）（６２．８ｋｇ、６．０当量）の水（６３Ｌ）溶液を加え、このバッチを加熱して、約１１０℃で還流した。２時間の還流後、この反応溶液から、（Ｉ－ｂ）の（Ｉ－１）への変換（ＩＰＣ変換：９９．４％；目標≧９５％変換）に関するサンプルを採取した。次に、上記バッチを、約５９℃に冷却し、水（１０５．５Ｌ）を加えた。上記バッチを、約２９℃に冷却し、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）（７ｋｇ）のパッドを通した濾過後に、水ですすいだ（２１．１Ｌ×２）。１５～３０℃を維持しつつ、６Ｍ ＨＣｌ（４６．５ｋｇ、８．５当量）の溶液を加えてｐＨ６～７にすることによって、生成物を上記濾液から析出させた。このスラリーを、５～１５℃に冷却し、３日間留置し、次に、（－）５～５℃に冷却し、単離前に２時間留置した。この（Ｉ－１）生成物を、濾過によって単離し、予め（－）５～５℃に冷却した水で洗浄し（３１．７Ｌ×２）、脱液した。
[0045]（Ｉ－１）ウェットケーキを、反応容器に加えて、水（１０５．５Ｌ）を用いて６０～６５℃で最低１時間摩砕した後、２０～２５℃に冷却した。（Ｉ－１）を、濾過によって単離し、１５～２５℃の水で洗浄し（２１．１Ｌ×２）、脱液した。サンプルを、残留ピナコール（０．０２％）および（Ｉ－ｂ）（０．１％）に関して分析した。このウェットケーキを、真空オーブンを使用して、６０℃で約４．５日間乾燥し、９．４１ｋｇの表題の化合物を、７８％の収率および９９．８％の純度で得た。
実施例１Ｃ
中間生成物（Ｉ－１）の代替調製
中間生成物（Ｉ－１）の代替調製
[0046]反応容器に、ＮＭＰ（１２００ｍＬ）、（Ｉ－ａ）（６６７．５ｇ、１．０当量）、（Ｉ－ｂ）（３００ｇ、２．０当量）、ｄｐｐｆ（１５．５ｇ、０．０２当量）、およびＰｄ（ＯＡｃ）２（６．３ｇ、０．０２当量）を入れた。この混合物をＮ２で脱気した。同じ反応容器に、Ｋ３ＰＯ４（１７８５ｇ、６．０当量）の脱気した水溶液（１８７２ｍＬ）を加えた。上記混合物を、７５℃に加熱し、２時間撹拌し、一晩撹拌しつつ周囲温度に冷却し、次に、１１０℃に加熱し、３時間撹拌した（ＨＰＬＣによるＩＰＣは９７．８％の変換を示した）。上記混合物を、２０～２５℃に冷却し、続いて水（３０００ｍＬ）、ＥＤＴＡ四ナトリウム塩水和物（５２．５ｇ、０．０９当量）、Ｎ－アセチルシステイン（４５．８ｇ、０．２当量）を加えた。上記混合物を３時間撹拌し、この有機層を水層から分離した。上記有機層を４５～５５℃に加熱した。濃縮したＨＣｌ（１０．６Ｎ、２８５ｍＬ）を加えてｐＨを６．８４に調整した。約５０℃でこの混合物に、化合物（Ｉ－１）の種（１．５ｇ、０．５％ｗ／ｗ）を加え、続けて上記混合物を５～１５℃に冷却して、１．５時間撹拌した。このスラリーを濾過し、そのウェットケーキを反応容器に入れ、続けて水（３０００ｍＬ）を加えた。このスラリーを再濾過し、そのウェットケーキを反応容器に入れ、続けてｉ－ＰｒＯＨ（３０００ｍＬ）を加えた。このスラリーを、濾過し、ｉ－ＰｒＯＨで洗浄した（９００ｍＬ×２）。そのウェットケーキを、減圧下の５０℃で乾燥し、固体として１８９ｇの化合物（Ｉ－１）を、５５％の収率、９８．６％のＨＰＬＣ純度、定量的ＮＭＲアッセイによって９７．８ｗｔ％で得た。
実施例２
トリエチルアミンの添加のタイミング
実施例２Ａ
ＰｙＣｌＯＰおよびＴＥＡを用いた中間生成物（Ｉ－１）からの化合物Ａの調製
[0047]調製２Ａ：（Ｓ）－２－（４－（４－（４－（５－（１－アミノ－１－（４－フルオロフェニル）エチル）ピリミジン－２－イル）ピペラジン－１－イル）ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－６－イル）１Ｈ－ピラゾール－１－イル）エタン－１－オール（化合物Ａ）
トリエチルアミンの添加のタイミング
実施例２Ａ
ＰｙＣｌＯＰおよびＴＥＡを用いた中間生成物（Ｉ－１）からの化合物Ａの調製
[0047]調製２Ａ：（Ｓ）－２－（４－（４－（４－（５－（１－アミノ－１－（４－フルオロフェニル）エチル）ピリミジン－２－イル）ピペラジン－１－イル）ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－６－イル）１Ｈ－ピラゾール－１－イル）エタン－１－オール（化合物Ａ）
[0048]化合物（Ｉ－ｃ）は、国際出願公開ＷＯ２０２０／２１０２９３およびＷＯ２０２０／２１０６６９で開示されている手順であって、これらの全教示が、参照により本明細書に組み込まれている、手順に基づいて調製され得る。（Ｉ－ｃ）（ｔｅｒｔ－ブチル４－（５－（（Ｓ）－１－（（（Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチルスルフィニル）アミノ）－１－（４－フルオロフェニル）エチル）ピリミジン－２－イル）ピペラジン－１－カルボキシレート）（２７．２ｋｇ、１．１０当量）と塩化水素（８．８ｋｇ、４．９５当量）の混合物を、メタノール（２３９Ｌ）中、３５～４５℃で２時間撹拌した。この時点で、この反応溶液を、減圧下で２時間還流し、次に、２０～３０℃に冷却した。このメタノール溶媒を、溶媒交換を介して、アセトニトリルで置き換えた。具体的には、上記メタノール溶液を、アセトニトリル（１６８Ｌ）を含有する容器に移し、追加のアセトニトリルを加えることによって体積を維持しつつ、この混合物を７０～８５℃で蒸留した。１５～２５℃に冷却後、トリエチルアミン（ＴＥＡ）（７１Ｌ、１０．５当量）を加え、３０分後、固体の副生成物を、濾過によって除去した。残りの溶液に、アセトニトリル（４８Ｌ）、（Ｉ－１）（６－（１－（２－ヒドロキシエチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－オール）（１２ｋｇ、１当量）、およびクロロトリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（ＰｙＣｌＯＰ、３３ｋｇ、１．６当量）を加えた。この反応溶液を、７０～８５℃で４時間加熱し、次に、５５～６５℃に冷却し、化合物Ａ遊離塩基を種として入れた。５時間にわたって０～１０℃に冷却し、１５時間維持した後、その固体生成物を、濾過によって単離した。この濾過ケーキを、アセトニトリル（３７ｋｇ）および水（５×４８ｋｇ）で洗浄した。乾燥後、１５．０ｋｇの化合物Ａを、５８％の収率および９６．６％の純度で単離した。
実施例２Ｂ
ＣＨ３ＣＮの添加前にＴＥＡを入れることによる中間生成物（Ｉ－１）からの化合物Ａの調製
[0049]調製２Ｂ：（Ｓ）－２－（４－（４－（４－（５－（１－アミノ－１－（４－フルオロフェニル）エチル）ピリミジン－２－イル）ピペラジン－１－イル）ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－６－イル）１Ｈ－ピラゾール－１－イル）エタン－１－オール（化合物Ａ）
ＣＨ３ＣＮの添加前にＴＥＡを入れることによる中間生成物（Ｉ－１）からの化合物Ａの調製
[0049]調製２Ｂ：（Ｓ）－２－（４－（４－（４－（５－（１－アミノ－１－（４－フルオロフェニル）エチル）ピリミジン－２－イル）ピペラジン－１－イル）ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－６－イル）１Ｈ－ピラゾール－１－イル）エタン－１－オール（化合物Ａ）
[0050]１５～２５℃で反応容器Ｒ１に、メタノール（１３６ｍＬ）、（Ｉ－ｃ）（２２．７ｇ、１．１０当量）を入れた。次に、塩化水素ガス（７．３６ｇ、４．９５当量）を、１５～４５℃でＲ１に入れた。得られた混合物を、３５～４５℃で、工程内対照（ＩＰＣ）が反応の完了を示すまで、少なくとも２時間撹拌した。次に、メタノール（５０ｍＬ）をＲ１に入れ、続いて減圧下の３５～４５℃における蒸留によって、約５０ｍＬのメタノールを除去した。トリエチルアミン（ＴＥＡ、２８．４ｍＬ、５当量）を、２５～４５℃でＲ１に加え、ＣＨ３ＣＮの添加前に、ｐＨ≧８に調整した。Ｒ１中の混合物を、大気圧下の６０～８５℃で蒸留し、約３０ｍＬのメタノール蒸留液を除去した。上記蒸留を、アセトニトリル（約３００ｍＬ）の供給を並行しつつ大気圧下で継続し、約３００ｍＬの蒸留液を除去することによって一定の体積を維持した。その後、さらに約４０ｍＬの蒸留液を、７５～８５℃で除去した。２回目のＴＥＡ（３８．９ｍＬ、７当量）を、７０～８５℃でＲ１に入れた。この混合物を、１５～２５℃に冷却し、濾過した（濾液を反応容器Ｒ２に回収）。アセトニトリル（１０ｍＬ）をＲ１に入れ、ポリッシュフィルターを通してＲ２にすすぎ入れた。
[0051]１５～３０℃でＲ２に、（Ｉ－１）（１０．０ｇ、１．００当量）、ＰｙＣｌＯＰ（２７．５ｇ、１．６０当量）を入れた。アセトニトリル（１０ｍＬ）を加えて、上記投与システムをすすいだ。Ｒ２中の混合物を、７０～８５℃で加熱し、ＩＰＣが反応の完了を示すまで、少なくとも４時間撹拌した。この反応混合物を、５５～６５℃に冷却し、続いて化合物Ａの種晶（０．１７ｇ）を、５０～６０℃で入れて、少なくとも１５分間撹拌した。Ｒ２中の混合物を、少なくとも５時間の間に０～１０℃に冷却し、０～１０℃で少なくとも１時間撹拌した。得られた懸濁液を濾過した。このウェットケーキを、アセトニトリル（４０ｍＬ）、脱イオン水（４０ｍＬ×２）で順次洗浄し、次に、減圧下の４５～５５℃で乾燥し、固体として１６．６ｇの化合物Ａ遊離塩基を、７７％の収率、９８．９％のＨＰＬＣ純度で得た。
実施例２Ｃ
ＰｙＢＯＰおよびＤＢＵを用いた中間生成物（Ｉ－１）からの化合物Ａの調製
[0052]調製２Ｃ：（Ｓ）－２－（４－（４－（４－（５－（１－アミノ－１－（４－フルオロフェニル）エチル）ピリミジン－２－イル）ピペラジン－１－イル）ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－６－イル）１Ｈ－ピラゾール－１－イル）エタン－１－オール（化合物Ａ）
ＰｙＢＯＰおよびＤＢＵを用いた中間生成物（Ｉ－１）からの化合物Ａの調製
[0052]調製２Ｃ：（Ｓ）－２－（４－（４－（４－（５－（１－アミノ－１－（４－フルオロフェニル）エチル）ピリミジン－２－イル）ピペラジン－１－イル）ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－６－イル）１Ｈ－ピラゾール－１－イル）エタン－１－オール（化合物Ａ）
[0053]反応容器（Ｒ１）に、アセトニトリル（ＣＨ３ＣＮ、４０Ｌ）、１，８－ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ－７－エン（ＤＢＵ）（２２ｋｇ、５．５当量）を入れ、ＤＢＵの移送ラインを、ＣＨ３ＣＮ（１３Ｌ）ですすぎ、これを上記反応容器に加えた。（ＩＩ－２）（１１．１６ｋｇ、１．１当量）を、上記反応容器に加え、続けて（Ｉ－１）（６．７８ｋｇ、９５ｗｔ％アッセイ、１当量）をＲ１に加えた。第２の反応容器（Ｒ２）中で、（ベンゾトリアゾール－１－イルオキシ）トリス（ピロリジノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（ＰｙＢＯＰ）（１７．８ｋｇ、１．３０当量）を、ＣＨ３ＣＮ（３２Ｌ）に溶解し、１５～３５℃を維持しつつＲ１のバッチにゆっくりと加えた。Ｒ２をＣＨ３ＣＮ（６．５Ｌ）ですすぎ、すすぎ液をＲ１に加えた。上記バッチを、１５～３５℃で１５～３０分間撹拌し、次に、この反応混合物から、反応完了ＩＰＣ（（Ｉ－１）の９７．７％が化合物Ａに変換）のためのサンプルを採取した。第２の反応容器（Ｒ２）に、ＣＰＷ木炭（０．６４ｋｇ、１０ｗｔ％）を加え、Ｒ１中のバッチを、この木炭反応容器Ｒ２に移した。このスラリーを、２５℃で１４．５時間撹拌し、次に、インラインフィルター（３Ｍ Ｚｅｔａ－Ｐｌｕｓ ＨＴ）を通して濾過した。Ｒ２およびインラインフィルターを、ＣＨ３ＣＮ（６．５Ｌ×２）ですすぎ、洗浄液をＲ１に送った。脱液したウェットケーキを、５０℃の真空オーブン内で、９０時間以上乾燥し、固体として１１．４３ｋｇの粗化合物Ａ遊離塩基を、８３％の収率および９８．５％の純度で得た。
実施例２Ｄ
ＰｙＢＯＰおよびＤＢＵを用いた中間生成物（Ｉ－１）からの化合物Ａの代替調製と続く再結晶化
ＰｙＢＯＰおよびＤＢＵを用いた中間生成物（Ｉ－１）からの化合物Ａの代替調製と続く再結晶化
[0054]反応容器Ｒ１に、２０～３２℃でＤＢＵ（９８．６ｇ、５．５当量）、ＣＨ３ＣＮ（２４０ｍＬ）、（ＩＩ－２）（５４．６ｇ、遊離塩基中７０．６ｗｔ％アッセイ、１．１当量）を入れた。次に、（Ｉ－１）（３０ｇ、９５ｗｔ％アッセイ、１当量）をＲ１に加えた。個別の反応容器Ｒ２に、ＰｙＢＯＰ（７９．０ｇ、１．３０当量）およびＣＨ３ＣＮ（１５０ｍＬ）を入れ、次に、これを、２５～３２℃でＲ１にゆっくりと加えた。Ｒ１中の反応混合物を、同じ温度で、ＩＰＣによって反応が完了したと判断されるまで（０．５時間で９８．５％変換）撹拌した。上記反応容器に、ＣＰＷ木炭（３ｇ、１０ｗｔ％）を入れた。このスラリーを、２０～２５℃で１時間撹拌し、次に、濾過した。Ｒ１およびインラインフィルターを、ＣＨ３ＣＮ（３０ｍＬ×２）ですすいだ。個別の反応容器Ｒ３中の濾液に、化合物Ａ（０．３ｇ、１ｗｔ％）を種として入れ、続いて水（８５５ｍＬ）を１８～２０℃で１時間加えた。このスラリーを、同じ温度で１８時間撹拌し、続いて濾過した。このウェットケーキを、水で洗浄し（１２０ｍＬ×２）、次に、乾燥して５４．７ｇの化合物Ａを得た。直前に記載された手順から得られた化合物Ａをさらに精製した。反応容器Ｒ１に、水（５１４ｍＬ）、２－メチルテトラヒドロフラン（２－ＭｅＴＨＦ）（２７１ｍＬ）、および化合物Ａ（３０ｇ）を入れた。次に、８５％リン酸（Ｈ３ＰＯ４）（７．２ｇ、７６．３ｗｔ％、１．１当量）を、化合物Ａの上記溶液に加えた。この混合物を、０．５時間撹拌し、続いて個別の反応容器Ｒ２中に濾過した。この水層を、有機層から分離した。上記水層を２－ＭｅＴＨＦで洗浄した（１３６ｍＬ×２）。上記水層を含有する反応容器に、ＣＰＷ木炭（３ｇ、１０％ｗ／ｗ）を入れ、続いて濾過し、水（３０ｍＬ）で洗浄した。この濾液を含有する反応容器に、イソプロパノール（ｉ－ＰｒＯＨ）（１２０ｍＬ）を加え、次に、３０％水酸化ナトリウム（ＮａＯＨ）（７．７７ｇ）と水（３９．３ｍＬ）から調製された１８．２％ｗ/ｗの溶液を加えた。この混合物に、化合物Ａ（０．３ｇ、１ｗｔ％）を種として入れ、続いてＮａＯＨ溶液の残りを加えた。得られたスラリーを、周囲温度で１時間撹拌し、濾過し、次に、水（９０ｍＬ）で洗浄した。このウェットケーキを、減圧下の５０℃で乾燥し、固体として２４ｇの化合物Ａを、７７％の収率、９９．７％のＨＰＬＣ純度、定量的ＮＭＲアッセイによって９８．１ｗｔ％で得た。化合物Ａの再結晶化は、重大な不純物を除去することに役立ち、化合物Ａの純度を高めた（表２）。
実施例３
化合物Ａの調製のためのカップリング剤および条件の検討
化合物Ａの調製のためのカップリング剤および条件の検討
[0055]化合物Ａの調製に関して、いくつかの異なるカップリング剤、塩基、溶媒を検討した。特定のホスホニウム試薬は、Ｉ－１とＩＩ－１のカップリングを成功させて、化合物Ａを製造するために必要であることが、本明細書で見出された。検討した他のすべてのカップリング剤では、化合物Ａを得られなかった。より具体的には、第１の化合物（Ｉ－１）と第２の化合物（ＩＩ－１）のカップリングに関して検討された条件の結果（方法Ａ：３．５×ＨＣｌ塩形態としてのＩＩ-１（表２）および方法Ｂ：遊離塩基としてのＩＩ－１（表３））は、以下に記載される。実験は以下のとおり行われた：（Ｉ－１）（１．０ｇ、１．０当量）、アミドカップリング試薬（１．５当量）、および溶媒（１５ｍＬ）を、室温でフラスコ（Ｒ１）に入れた。個別のフラスコ（Ｒ２）内において、（ＩＩ－２ ３．５×ＨＣｌ塩、方法Ａ；ＩＩ－１遊離塩基、方法Ｂ）（１．２当量）、塩基、および溶媒（１５ｍＬ）を、室温で混合した。Ｒ２の内容物を、Ｒ１に加え、撹拌し（室温では方法Ａを使用、目標温度では方法Ｂを使用）、ＨＰＬＣによってモニタリングした。好ましくは、アセトニトリル中のＰｙＢＯＰによってのみ、望ましい化合物Ａを得た。
実施例４
ＰｙＣｌＯＰおよびＰｙＢＯＰと組み合わせたＴＥＡの使用
[0056]ＤＩＰＥＡ、ＤＭＡＰ、ＤＡＢＣＯ、Ｎ－メチルモルホリン、および炭酸カリウムのようないくつかの塩基が、第１の化合物（Ｉ－１）と第２の化合物（ＩＩ－１）のカップリングのために試用されたが、わずかな成功しか得られなかった。ＤＡＢＣＯ、Ｎ－メチルモルホリン、および炭酸カリウムを５０℃で使用した場合、望ましい生成物である化合物Ａは、微量に認められるだけであった。ＤＭＡＰおよびＤＩＰＥＡは、５０℃でａ／ａ Ｉ－１およそ４０％の低い変換率を示し、１）その反応混合物の二相性および化合物Ａの単離を困難にする水の添加後の油性化に起因するアセトニトリル（ａｃｅｔｒｏｎｉｔｒｉｌｅ）中のＤＩＰＥＡに伴う問題に直面した。ＴＥＡおよびＤＢＵは、いずれも、ＰｙＣｌＯＰおよびＰｙＢＯＰと組み合わせたカップリング反応のための適当な非求核塩基として特定された。
ＰｙＣｌＯＰおよびＰｙＢＯＰと組み合わせたＴＥＡの使用
[0056]ＤＩＰＥＡ、ＤＭＡＰ、ＤＡＢＣＯ、Ｎ－メチルモルホリン、および炭酸カリウムのようないくつかの塩基が、第１の化合物（Ｉ－１）と第２の化合物（ＩＩ－１）のカップリングのために試用されたが、わずかな成功しか得られなかった。ＤＡＢＣＯ、Ｎ－メチルモルホリン、および炭酸カリウムを５０℃で使用した場合、望ましい生成物である化合物Ａは、微量に認められるだけであった。ＤＭＡＰおよびＤＩＰＥＡは、５０℃でａ／ａ Ｉ－１およそ４０％の低い変換率を示し、１）その反応混合物の二相性および化合物Ａの単離を困難にする水の添加後の油性化に起因するアセトニトリル（ａｃｅｔｒｏｎｉｔｒｉｌｅ）中のＤＩＰＥＡに伴う問題に直面した。ＴＥＡおよびＤＢＵは、いずれも、ＰｙＣｌＯＰおよびＰｙＢＯＰと組み合わせたカップリング反応のための適当な非求核塩基として特定された。
[0057]ＴＥＡは、ＰｙＣｌＯＰと共に最も良い結果をもたらす非求核塩基であることが、最終的に見出された。ＴＥＡは、アセトニトリルと混合可能であるという利点を有する。反応中のＴＥＡ塩酸塩の析出は、生成物の結晶化前に、濾過によってそれを容易に除去できることから、利点を提供する。ＰｙＣｌＯＰとＴＥＡの組合せは、より明瞭な反応プロファイルおよび重大な不純物のより良好な制御をもたらす（表４）。
Claims (40)
- 化合物Ａ：
化合物Ａを形成するために、式（Ｉ－１）：
式（ＩＩ－１）：
前記Ｒ１およびＲ２アミン保護基が存在する場合に、前記Ｒ１およびＲ２アミン保護基を切断するステップと
を含む方法。 - Ｒ１がＨであり、Ｒ２がＨである、請求項１に記載の方法。
- Ｒ２がＨであり、Ｒ１がＳ（＝Ｏ）Ｃ（ＣＨ３）３である、請求項１に記載の方法。
- Ｒ２がＣ（Ｏ）ＯＣ（ＣＨ３）３であり、Ｒ１がＳ（＝Ｏ）Ｃ（ＣＨ３）３である、請求項１に記載の方法。
- 前記アミン保護基が、酸性メタノールを使用して除去され、第２の化合物（ＩＩ－１）を形成し、Ｒ１およびＲ２がＨである、請求項３または４に記載の方法。
- 前記反応が、求核置換のための第１の化合物（Ｉ－１）における芳香族水酸基を活性化する薬剤によって媒介される、請求項１～５のいずれか一項に記載の方法。
- 前記薬剤がホスホニウム塩である、請求項６に記載の方法。
- 前記薬剤が、（ベンゾトリアゾール－１－イルオキシ）トリス（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（ＢＯＰ）、（ベンゾトリアゾール－１－イルオキシ）トリス（ピロリジノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（ＰｙＢＯＰ）、クロロトリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（ＰｙＣｌＯＰ）、２－（ベンゾトリアゾール－１－イルオキシ）－１，３－ジメチル－２－ピロリジン－１－イル－１，３－ジアザホスホリジニウムヘキサフルオロホスフェート（ＢＯＭＰ）、（７－アザベンゾトリアゾール－１－イルオキシ）トリス（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（ＡＯＰ）、（７－アザベンゾトリアゾール－１－イルオキシ）トリス（ピロリジノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（ＰｙＡＯＰ）、１－シアノ－２－エトキシ－２－オキソエチリデンアミノオキシ－トリス－ピロリジノ－ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（ＰｙＯｘｉｍ）、およびブロモトリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（ＰｙＢｒＯＰ）からなる群から選択される、請求項６または請求項７に記載の方法。
- 前記薬剤が、（ベンゾトリアゾール－１－イルオキシ）トリス（ピロリジノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（ＰｙＢＯＰ）である、請求項６～８のいずれか一項に記載の方法。
- 前記薬剤が、クロロトリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（ＰｙＣｌＯＰ）である、請求項６～８のいずれか一項に記載の方法。
- 前記薬剤が、第１の化合物（Ｉ－１）のモル数に対してモル過剰で存在し、例えば、１．３～１．８のモル過剰で存在する、請求項６～１０のいずれか一項に記載の方法。
- 非求核塩基の存在下で反応させるステップを含む、請求項１～１１のいずれか一項に記載の方法。
- 前記非求核塩基が、アミン非求核塩基である、請求項１２に記載の方法。
- 前記アミン非求核塩基が、１，８－ジアザビシクロ（５．４．０）ウンデカ－７－エン（ＤＢＵ）、ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＰＥＡ）、ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）、およびトリエチルアミン（ＴＥＡ）からなる群から選択される、請求項１３に記載の方法。
- 前記アミン非求核塩基が、１，８－ジアザビシクロ（５．４．０）ウンデカ－７－エン（ＤＢＵ）である、請求項１４に記載の方法。
- 前記アミン非求核塩基が、トリエチルアミン（ＴＥＡ）である、請求項１４に記載の方法。
- 第２の化合物が、式（ＩＩ－１）の化合物の薬学的に許容される酸性塩である、請求項１～１６のいずれか一項に記載の方法。
- 前記薬学的に許容される酸性塩がＨＣｌ塩である、請求項１７に記載の方法。
- 前記の薬学的に許容される酸性塩が、１モルの化合物（ＩＩ－１）あたり３．５モルのＨＣｌを含むＨＣｌ塩である、請求項１８に記載の方法。
- 第２の化合物が、式（ＩＩ－１）の化合物の遊離塩基である、請求項１～１６のいずれか一項に記載の方法。
- 前記アミン非求核塩基が、第１の化合物（Ｉ－１）のモル数に対してモル過剰で存在し、例えば、５．０～１２．０のモル過剰で存在する、請求項１７または２０に記載の方法。
- 第１の化合物（Ｉ－１）および第２の化合物（ＩＩ－１）が、第１の溶媒に溶解されて溶液を形成する、請求項１～２１のいずれか一項に記載の方法。
- 第１の溶媒が、アセトニトリル（ＣＨ３ＣＮ）、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、２－メチルテトラヒドロフラン（２－ＭｅＴＨＦ）、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、ジクロロエタン（ＤＣＥ）、ジオキサン、およびジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）からなる群から選択される、請求項２２に記載の方法。
- 第１の溶媒がＣＨ３ＣＮである、請求項２３に記載の方法。
- 反応が、１５～１００℃の温度で実施される、請求項１～２４のいずれか一項に記載の方法。
- ＰｙＢＯＰが活性化剤であり、前記非求核塩基がＤＢＵである場合に、前記温度が２０～３０℃であるか、またはＰｙＣｌＯＰが活性化剤であり、前記非求核塩基がＴＥＡである場合に、前記温度が８０～９０℃である、請求項２５に記載の方法。
- 前記薬剤が、第１の溶媒に溶解された第１の化合物（Ｉ－１）と第２の化合物（ＩＩ－１）の溶液に加えられる、請求項２２～２６のいずれか一項に記載の方法。
- 前記薬剤が、５～１２０分の範囲の一定時間にわたって加えられる、請求項２７に記載の方法。
- 前記非求核アミン塩基が、第１の溶媒の添加前に加えられる、請求項１２～２８のいずれか一項に記載の方法。
- 活性炭が加えられる、請求項１～２９のいずれか一項に記載の方法。
- 式（Ｉ－１）：
- 化合物Ａ：
化合物Ａを酸性塩に変換するステップと、
前記酸性塩から不純物を除去するステップと、
前記酸性塩を塩基性化して、精製された化合物Ａを調製するステップと
を含む方法。 - 化合物Ａをリン酸と反応させることによって、化合物Ａがリン酸塩に変換される、請求項３２に記載の方法。
- 化合物Ａを水溶液に溶解し、少なくとも１当量の酸を加えることによって、化合物Ａが酸性塩に変換される、請求項３２または３３に記載の方法。
- 前記水溶液を、前記水溶液と混和しない有機溶媒で洗浄することによって、不純物が前記酸性塩から除去される、請求項３４に記載の方法。
- 前記有機溶媒が、２－メチルテトラヒドロフランである、請求項３５に記載の方法。
- 不純物が、活性炭を用いて、前記酸性塩から除去される、請求項３２～３６のいずれか一項に記載の方法。
- 前記水溶液が、水性塩基を用いて塩基性化され、化合物Ａを析出する、請求項３４～３７のいずれか一項に記載の方法。
- 前記水性塩基が、水性水酸化物、例えば、水酸化ナトリウムである、請求項３８に記載の方法。
- 化合物Ａが、請求項１～３０のいずれか一項に記載の方法によって製造される化合物である、請求項３２～３９のいずれか一項に記載の方法。
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