JP2022500433A - Betブロモドメイン阻害剤の固体形態の製造方法 - Google Patents
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Abstract
Description
1.以下の式を有する化合物の固体形態であって、
2.無水物である、実施形態1に記載の固体形態。
3.固体形態は形態VIIである、実施形態1に記載の固体形態。
4.2θに関して、7.2、10.3、11.2、12.0、13.8、13.9、15.2、15.6、16.5、17.3、20.7、20.9、21.6、および22.5°で、三つ以上の特徴的なXRPDピークを有し、各ピークは、Cu−Kα輻射管を使用して回折計で決定するとき、±0.2°θである、実施形態3に記載の固体形態。
5.2θに関して、7.2、10.3、11.2、12.0、13.8、13.9、15.2、15.6、16.5、17.3、20.7、20.9、21.6、および22.5°で、6つ以上の特徴的なXRPDピークを有し、各ピークは、Cu−Kα輻射管を使用して回折計で決定するとき、±0.2°θである、実施形態3に記載の固体形態。
6.図1に示されるものと実質的に同様であるXRPDパターンを有する実施形態1〜3のいずれか一つに記載の固体形態。
7.約205℃の温度で吸熱ピークを有するDSCサーモグラムパターンを有する、実施形態1〜6のいずれか一つに記載の固体形態。
8.図2に示されるものと実質的に同様であるDSCサーモグラムを有する実施形態1〜6のいずれか一つに記載の固体形態。
9.図3に示されるものと実質的に同様であるTGAサーモグラムを有する実施形態1〜7のいずれか一つに記載の固体形態。
10.実施形態1〜9のいずれか一つに記載の固体形態および少なくとも一つの薬学的に許容可能な担体を含む、医薬組成物。
11.このような治療を必要とする対象に、実施形態1〜9のいずれか一つの固体形態、または実施形態10の医薬組成物の治療有効量を投与することを含む、癌を治療する方法。
12.癌は、B−急性リンパ性白血病、バーキットリンパ腫、びまん性大細胞リンパ腫、多発性骨髄腫、原発性形質細胞白血病、肺癌、膀胱癌、乳癌、子宮頸癌、結腸癌、胃癌、膠芽腫、前立腺癌、卵巣癌、または神経芽腫である、実施形態11に記載の方法。
13.癌は、前立腺癌である、実施形態12に記載の方法。
14.癌は、去勢抵抗性前立腺癌である、実施形態12に記載の方法。
15.癌は、転移性去勢抵抗性前立腺癌である、実施形態12に記載の方法。
16.癌は、乳癌である、実施形態12に記載の方法。
17.癌は、トリプルネガティブ乳癌である、実施形態12に記載の方法。
18.癌は、エストロゲン受容体陽性乳癌である、実施形態12に記載の方法。
19.このような治療を必要とする患者に、実施形態1〜9のいずれか一つの固体形態、または実施形態10の医薬組成物の治療有効量を投与することを含む、炎症性疾患を治療する方法。
20.このような治療を必要とする患者に、実施形態1〜9のいずれか一つの固体形態、または実施形態10の医薬組成物の治療有効量を投与することを含む、心血管疾患を治療する方法。
21.対象はヒトである、実施形態11に記載の方法。
22.化合物Iの形態VIIを調製する方法であって、
23.溶媒は、エタノール、t−ブチルメチルエーテル(MTBE)、またはそれらの混合物である、実施形態22に記載の方法。
24.沈殿は、
(1)化合物Iのエタノール溶液を冷却し、
(2)化合物I−形態VIIの種結晶を溶液に加え、
(3)混合物を約10時間攪拌し、
(4)混合物をさらに冷却し、MTBEを加え、
(5)約3〜5時間攪拌して、化合物I−形態VIIを沈殿させることによって実施される、実施形態22に記載の方法。
25.MTBEが、化合物I−形態VIIの種結晶を混合物に添加する前に添加される、実施形態24に記載の方法。
26.化合物Iを調製する方法であって、
(a)化合物Cを
27.工程(a)が、遷移金属触媒および塩基の存在下で実施される、実施形態26に記載の方法。
28.遷移金属触媒は、パラジウム触媒である、実施形態27に記載の方法。
29.パラジウム触媒は、Pd(PPh3)4である、実施形態28に記載の方法。
30.塩基は、アルカリ金属カーボネートである、実施形態27に記載の方法。
31.塩基は、K3PO4である、実施形態27に記載の方法。
32.工程(b)中の第一の試薬はカルボニルジイミダゾール(CDI)であり、工程(b)は溶媒中で実施される、実施形態26に記載の方法。
33.溶媒は非プロトン性溶媒である、実施形態32に記載の方法。
34.溶媒はDMSOである、実施形態32に記載の方法。
35.工程(b)は、反応混合物への水の添加および化合物Eの沈殿を含む、実施形態32に記載の方法。
36.工程(c)は、塩基の存在下で実施される、実施形態26に記載の方法。
37.塩素化剤は、塩化ホスホリル(POCl3)である、実施形態36に記載の方法。
38.塩基は、N,N−ジイドプロピルエチルアミン(DIPEA)である、実施形態36に記載の方法。
39.化合物Eに対して、4〜5または8〜9モル当量のPOCl3ならびに1.0〜1.1または2.5モル当量のDIPEAが使用される、実施形態36に記載の方法。
40.NaHCO3溶液との反応を停止する前に、酢酸エチルとの共蒸留をさらに含む、実施形態36に記載の方法。
41.化合物Fは、酢酸エチル/n−ヘプタン混合物から結晶化により単離される、実施形態36に記載の方法。
42.工程(d)は、THF中のメチルアミン2Mを使用して実施される、実施形態26に記載の方法。
43.工程(d)が20〜30℃で実施される、実施形態26に記載の方法。
44.工程(d)は、粗生成物を水性HCl溶液中に溶解し、非極性溶媒で洗浄し、続いて水性NaOH溶液で中和することを含む、反応の後処理をさらに含む、実施形態26に記載の方法。
45.工程(d)は、任意の残りのHClを除去することをさらに含み、乾燥材料をエタノールに溶解し、エタノール中の水酸化ナトリウムの溶液で処理し、続いて水を添加して生成物を沈殿させることを含む、実施形態26に記載の方法。
46.化合物Cは、
(e)化合物Bを
47.溶媒は、アルコールである、実施形態46に記載の方法。
48.溶媒はエタノールである、実施形態46に記載の方法。
49.化合物Bに対して0.6モル当量のNaBH4が使用される、実施形態46に記載の方法。
50.HCl溶液を添加して反応を停止し、続いて水を添加して化合物Cを沈殿させることを含む、後処理および単離をさらに含む、実施形態46に記載の方法。
51.化合物Bは、
酸の存在下で、化合物Aを
52.酸が酢酸である、実施形態51に記載の方法。
53.溶媒をさらに含み、溶媒はメタノールである、実施形態51に記載の方法。
54.反応完了後に、NaHCO3溶液を反応混合物に添加して化合物Bを沈殿させることをさらに含む、実施形態51に記載の方法。
実施例2:N3−ベンジル−5−ブロモピリジン−2,3−ジアミン(化合物C)の合成
実施例3:N3−ベンジル−5(3,5−ジメチル−1,2−オキサゾール−4イル)ピリジン−2,3−ジアミン(化合物D)の合成
実施例4:1−ベンジル−6−(3,5−ジメチル−1,2−オキサゾール−4−イル)−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−2−オン(化合物E)の合成
実施例5:4−[1−ベンジル−2−クロロ−1H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−6−イル]−3,5−ジメチル−1,2−オキサゾール(化合物F)の合成
実施例6:1−ベンジル−6(3,5−ジメチル−1,2−オキサゾール−4イル)−N−メチル−1H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−2アミン(化合物I)
Claims (52)
- 無水物である、請求項1に記載の固体形態。
- 前記固体形態が形態VIIである、請求項1に記載の固体形態。
- 2θに関して、7.2、10.3、11.2、12.0、13.8、13.9、15.2、15.6、16.5、17.3、20.7、20.9、21.6、および22.5°で、3つ以上の特徴的なXRPDピークを有し、各ピークは、Cu−Kα輻射管を使用して回折計上で決定されるとき、±0.2°θである、請求項3に記載の固体形態。
- 2θに関して、7.2、10.3、11.2、12.0、13.8、13.9、15.2、15.6、16.5、17.3、20.7、20.9、21.6、および22.5°で、6つ以上の特徴的なXRPDピークを有し、各ピークは、Cu−Kα輻射管を使用して回折計上で決定されるとき、±0.2°θである、請求項3に記載の固体形態。
- 図1に示されるものと実質的に同様のXRPDパターンを有する、請求項1〜3のいずれか1項に記載の固体形態。
- 約205℃の温度で吸熱ピークを有するDSCサーモグラムパターンを有する、請求項1〜6のいずれか1項に記載の固体形態。
- 図2に示されるものと実質的に同様のDSCサーモグラムを有する、請求項1〜7のいずれか1項に記載の固体形態。
- 図3に示されるものと実質的に同様のTGAサーモグラムを有する、請求項1〜8のいずれか1項に記載の固体形態。
- 請求項1〜9のいずれか1項に記載の固体形態および少なくとも一つの薬学的に許容可能な担体を含む、医薬組成物。
- 癌を治療する方法であって、このような治療を必要とする対象に、請求項1〜9のいずれか1項に記載の固体形態、または請求項10に記載の医薬組成物の治療有効量を投与することを含む、方法。
- 前記癌が、B−急性リンパ性白血病、バーキットリンパ腫、びまん性大細胞リンパ腫、多発性骨髄腫、原発性形質細胞白血病、肺癌、膀胱癌、乳癌、子宮頸癌、結腸癌、胃癌、膠芽腫、前立腺癌、卵巣癌、または神経芽腫である、請求項11に記載の方法。
- 前記癌が前立腺癌である、請求項12に記載の方法。
- 前記癌が去勢抵抗性前立腺癌である、請求項12に記載の方法。
- 前記癌が転移性去勢抵抗性前立腺癌である、請求項12に記載の方法。
- 前記癌が乳癌である、請求項12に記載の方法。
- 前記癌がトリプルネガティブ乳癌である、請求項12に記載の方法。
- 前記癌がエストロゲン受容体陽性乳癌である、請求項12に記載の方法。
- 炎症性疾患を治療する方法であって、このような治療を必要とする患者に、請求項1〜9のいずれか1項に記載の固体形態の治療有効量を投与することを含む、方法。
- 心血管疾患を治療する方法であって、このような治療を必要とする患者に、請求項1〜9のいずれか1項に記載の固体形態の治療有効量を投与することを含む、方法。
- 前記対象がヒトである、請求項11に記載の方法。
- 前記沈殿が、
(1)化合物Iの前記エタノール溶液を冷却し、
(2)化合物I−形態VIIの種結晶を前記溶液に加え、
(3)前記混合物を約10時間攪拌し、
(4)前記混合物をさらに冷却し、MTBEを加え、
(5)約3〜5時間攪拌して、化合物I−形態VIIを沈殿させることによって実施される、請求項22に記載の方法。 - 工程(a)が、遷移金属触媒および塩基の存在下で実施される、請求項24に記載の方法。
- 前記遷移金属触媒がパラジウム触媒である、請求項25に記載の方法。
- 前記パラジウム触媒がPd(PPh3)4である、請求項26に記載の方法。
- 前記塩基がアルカリ金属カーボネートである、請求項25に記載の方法。
- 前記塩基がK3PO4である、請求項25に記載の方法。
- 工程(b)中の第一の試薬がカルボニルジイミダゾール(CDI)であり、工程(b)が溶媒中で実施される、請求項24に記載の方法。
- 前記溶媒が非プロトン性溶媒である、請求項30に記載の方法。
- 前記溶媒がDMSOである、請求項30に記載の方法。
- 工程(b)が反応混合物への水の添加および化合物Eの沈殿を含む、請求項30に記載の方法。
- 工程(c)が塩基の存在下で実施される、請求項24に記載の方法。
- 前記塩素化剤が、塩化ホスホリル(POCl3)である、請求項34に記載の方法。
- 前記塩基が、N,N−ジイドプロピルエチルアミン(DIPEA)である、請求項34に記載の方法。
- 化合物Eに対して8〜9モル当量のPOCl3、および2.5モル当量のDIPEAが使用される、請求項34に記載の方法。
- NaHCO3溶液との反応を停止する前に、酢酸エチルとの共蒸留をさらに含む、請求項34に記載の方法。
- 化合物Fが、酢酸エチル/n−ヘプタン混合物からの結晶化により単離される、請求項34に記載の方法。
- 工程(d)が、THF中2Mのメチルアミンを使用して実施される、請求項24に記載の方法。
- 工程(d)が20〜30℃で実施される、請求項24に記載の方法。
- 工程(d)が、粗生成物をHCl水溶液に溶解させ、非極性溶媒で洗浄し、続いて水性NaOH溶液で中和することを含む、反応の後処理をさらに含む、請求項24に記載の方法。
- 工程(d)が、乾燥材料をエタノールに溶解させ、水酸化ナトリウムのエタノール中溶液で処理し、続いて水を添加して生成物を沈殿させることを含む、残りのいずれのHClも除去することをさらに含む、請求項24に記載の方法。
- 前記溶媒がアルコールである、請求項44に記載の方法。
- 前記溶媒がエタノールである、請求項44に記載の方法。
- 化合物Bに対して0.6モル当量のNaBH4が使用される、請求項44に記載の方法。
- HCl溶液を添加して前記反応を停止させ、続いて水を添加して化合物Cを沈殿させることを含む、後処理および単離をさらに含む、請求項44に記載の方法。
- 前記酸が酢酸である、請求項49に記載の方法。
- 溶媒をさらに含み、前記溶媒がメタノールである、請求項49に記載の方法。
- 反応完了後に、NaHCO3溶液を前記反応混合物に添加して化合物Bを沈殿させることをさらに含む、請求項49に記載の方法。
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