EA043992B1 - Способ изготовления твердой формы ингибитора бромодомена bet - Google Patents
Способ изготовления твердой формы ингибитора бромодомена bet Download PDFInfo
- Publication number
- EA043992B1 EA043992B1 EA202190598 EA043992B1 EA 043992 B1 EA043992 B1 EA 043992B1 EA 202190598 EA202190598 EA 202190598 EA 043992 B1 EA043992 B1 EA 043992B1
- Authority
- EA
- Eurasian Patent Office
- Prior art keywords
- compound
- mixture
- cancer
- form vii
- ethanol
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 96
- 239000007787 solid Substances 0.000 title claims description 31
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title description 12
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 title description 4
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 138
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 63
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 47
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 41
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 31
- BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N Methyl tert-butyl ether Chemical compound COC(C)(C)C BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 29
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 28
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 27
- 238000000634 powder X-ray diffraction Methods 0.000 claims description 26
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 23
- JNGZXGGOCLZBFB-IVCQMTBJSA-N compound E Chemical compound N([C@@H](C)C(=O)N[C@@H]1C(N(C)C2=CC=CC=C2C(C=2C=CC=CC=2)=N1)=O)C(=O)CC1=CC(F)=CC(F)=C1 JNGZXGGOCLZBFB-IVCQMTBJSA-N 0.000 claims description 22
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 claims description 21
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical group [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 21
- 239000002585 base Substances 0.000 claims description 21
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 claims description 20
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical group CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 19
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical group CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 17
- BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N Methylamine Chemical compound NC BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 16
- 239000000047 product Substances 0.000 claims description 16
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 claims description 13
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 claims description 13
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims description 13
- 206010060862 Prostate cancer Diseases 0.000 claims description 12
- 208000000236 Prostatic Neoplasms Diseases 0.000 claims description 12
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 12
- LVTJOONKWUXEFR-FZRMHRINSA-N protoneodioscin Natural products O(C[C@@H](CC[C@]1(O)[C@H](C)[C@@H]2[C@]3(C)[C@H]([C@H]4[C@@H]([C@]5(C)C(=CC4)C[C@@H](O[C@@H]4[C@H](O[C@H]6[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](C)O6)[C@@H](O)[C@H](O[C@H]6[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](C)O6)[C@H](CO)O4)CC5)CC3)C[C@@H]2O1)C)[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 LVTJOONKWUXEFR-FZRMHRINSA-N 0.000 claims description 12
- 230000005855 radiation Effects 0.000 claims description 12
- 229910017488 Cu K Inorganic materials 0.000 claims description 11
- 229910017541 Cu-K Inorganic materials 0.000 claims description 11
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 11
- XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N phosphoryl trichloride Chemical group ClP(Cl)(Cl)=O XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 238000003756 stirring Methods 0.000 claims description 10
- 238000001816 cooling Methods 0.000 claims description 9
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Substances C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N carbonyldiimidazole Chemical compound C1=CN=CN1C(=O)N1C=CN=C1 PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 claims description 8
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 claims description 8
- 238000001914 filtration Methods 0.000 claims description 7
- RLOWWWKZYUNIDI-UHFFFAOYSA-N phosphinic chloride Chemical compound ClP=O RLOWWWKZYUNIDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 claims description 7
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 claims description 6
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 claims description 6
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 claims description 6
- 239000012320 chlorinating reagent Substances 0.000 claims description 6
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 claims description 6
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 claims description 6
- 238000010791 quenching Methods 0.000 claims description 6
- 229910052723 transition metal Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 150000003624 transition metals Chemical class 0.000 claims description 6
- 208000024172 Cardiovascular disease Diseases 0.000 claims description 5
- 239000000463 material Substances 0.000 claims description 5
- 238000001757 thermogravimetry curve Methods 0.000 claims description 5
- 208000004736 B-Cell Leukemia Diseases 0.000 claims description 4
- 206010005003 Bladder cancer Diseases 0.000 claims description 4
- 208000011691 Burkitt lymphomas Diseases 0.000 claims description 4
- 206010008342 Cervix carcinoma Diseases 0.000 claims description 4
- 206010009944 Colon cancer Diseases 0.000 claims description 4
- 208000031671 Large B-Cell Diffuse Lymphoma Diseases 0.000 claims description 4
- 206010058467 Lung neoplasm malignant Diseases 0.000 claims description 4
- 208000034578 Multiple myelomas Diseases 0.000 claims description 4
- 206010029260 Neuroblastoma Diseases 0.000 claims description 4
- 206010033128 Ovarian cancer Diseases 0.000 claims description 4
- 206010061535 Ovarian neoplasm Diseases 0.000 claims description 4
- 206010035226 Plasma cell myeloma Diseases 0.000 claims description 4
- 208000005718 Stomach Neoplasms Diseases 0.000 claims description 4
- 208000007097 Urinary Bladder Neoplasms Diseases 0.000 claims description 4
- 208000006105 Uterine Cervical Neoplasms Diseases 0.000 claims description 4
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 claims description 4
- 201000010881 cervical cancer Diseases 0.000 claims description 4
- 208000029742 colonic neoplasm Diseases 0.000 claims description 4
- 239000012043 crude product Substances 0.000 claims description 4
- 238000001938 differential scanning calorimetry curve Methods 0.000 claims description 4
- 206010017758 gastric cancer Diseases 0.000 claims description 4
- 208000005017 glioblastoma Diseases 0.000 claims description 4
- 208000027866 inflammatory disease Diseases 0.000 claims description 4
- 201000005202 lung cancer Diseases 0.000 claims description 4
- 208000020816 lung neoplasm Diseases 0.000 claims description 4
- 239000012454 non-polar solvent Substances 0.000 claims description 4
- 208000031223 plasma cell leukemia Diseases 0.000 claims description 4
- 201000011549 stomach cancer Diseases 0.000 claims description 4
- 201000005112 urinary bladder cancer Diseases 0.000 claims description 4
- 238000005406 washing Methods 0.000 claims description 4
- 208000035327 Oestrogen receptor positive breast cancer Diseases 0.000 claims description 3
- 208000003721 Triple Negative Breast Neoplasms Diseases 0.000 claims description 3
- 229910000288 alkali metal carbonate Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 150000008041 alkali metal carbonates Chemical class 0.000 claims description 3
- 239000000010 aprotic solvent Substances 0.000 claims description 3
- 239000013078 crystal Substances 0.000 claims description 3
- 238000004821 distillation Methods 0.000 claims description 3
- 201000007281 estrogen-receptor positive breast cancer Diseases 0.000 claims description 3
- 230000001394 metastastic effect Effects 0.000 claims description 3
- 206010061289 metastatic neoplasm Diseases 0.000 claims description 3
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 230000001376 precipitating effect Effects 0.000 claims description 3
- 230000000171 quenching effect Effects 0.000 claims description 3
- 208000022679 triple-negative breast carcinoma Diseases 0.000 claims description 3
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 2
- 238000006386 neutralization reaction Methods 0.000 claims description 2
- CXBDYQVECUFKRK-UHFFFAOYSA-N 1-methoxybutane Chemical compound CCCCOC CXBDYQVECUFKRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 238000001644 13C nuclear magnetic resonance spectroscopy Methods 0.000 claims 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 claims 1
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 23
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical group OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 16
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 16
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical group ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 12
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 11
- 102000001805 Bromodomains Human genes 0.000 description 9
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 9
- HUMNYLRZRPPJDN-UHFFFAOYSA-N benzaldehyde Chemical compound O=CC1=CC=CC=C1 HUMNYLRZRPPJDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 108091005575 Bromodomain-containing proteins Proteins 0.000 description 6
- 229940126062 Compound A Drugs 0.000 description 6
- NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N Heterophylliin A Natural products O1C2COC(=O)C3=CC(O)=C(O)C(O)=C3C3=C(O)C(O)=C(O)C=C3C(=O)OC2C(OC(=O)C=2C=C(O)C(O)=C(O)C=2)C(O)C1OC(=O)C1=CC(O)=C(O)C(O)=C1 NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 5
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 5
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 5
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 5
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 5
- 238000002411 thermogravimetry Methods 0.000 description 5
- 238000010626 work up procedure Methods 0.000 description 5
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 4
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 4
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 4
- 238000000113 differential scanning calorimetry Methods 0.000 description 4
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 4
- 239000012065 filter cake Substances 0.000 description 4
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 4
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 4
- QNGNSVIICDLXHT-UHFFFAOYSA-N para-ethylbenzaldehyde Natural products CCC1=CC=C(C=O)C=C1 QNGNSVIICDLXHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 108050009021 Bromodomains Proteins 0.000 description 3
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 3
- HJBWBFZLDZWPHF-UHFFFAOYSA-N apalutamide Chemical compound C1=C(F)C(C(=O)NC)=CC=C1N1C2(CCC2)C(=O)N(C=2C=C(C(C#N)=NC=2)C(F)(F)F)C1=S HJBWBFZLDZWPHF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical group CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 3
- NFHFRUOZVGFOOS-UHFFFAOYSA-N palladium;triphenylphosphane Chemical compound [Pd].C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 NFHFRUOZVGFOOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 108091005625 BRD4 Proteins 0.000 description 2
- 102100029894 Bromodomain testis-specific protein Human genes 0.000 description 2
- 102100033641 Bromodomain-containing protein 2 Human genes 0.000 description 2
- 102100033642 Bromodomain-containing protein 3 Human genes 0.000 description 2
- 102100029895 Bromodomain-containing protein 4 Human genes 0.000 description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N Dimethyl sulfoxide Chemical compound [2H]C([2H])([2H])S(=O)C([2H])([2H])[2H] IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N 0.000 description 2
- 238000005033 Fourier transform infrared spectroscopy Methods 0.000 description 2
- 101000794028 Homo sapiens Bromodomain testis-specific protein Proteins 0.000 description 2
- 101000871850 Homo sapiens Bromodomain-containing protein 2 Proteins 0.000 description 2
- 101000871851 Homo sapiens Bromodomain-containing protein 3 Proteins 0.000 description 2
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JLTDJTHDQAWBAV-UHFFFAOYSA-N N,N-dimethylaniline Chemical compound CN(C)C1=CC=CC=C1 JLTDJTHDQAWBAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012661 PARP inhibitor Substances 0.000 description 2
- 229940121906 Poly ADP ribose polymerase inhibitor Drugs 0.000 description 2
- GZOSMCIZMLWJML-VJLLXTKPSA-N abiraterone Chemical compound C([C@H]1[C@H]2[C@@H]([C@]3(CC[C@H](O)CC3=CC2)C)CC[C@@]11C)C=C1C1=CC=CN=C1 GZOSMCIZMLWJML-VJLLXTKPSA-N 0.000 description 2
- 125000003158 alcohol group Chemical group 0.000 description 2
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 2
- HWGQMRYQVZSGDQ-HZPDHXFCSA-N chembl3137320 Chemical compound CN1N=CN=C1[C@H]([C@H](N1)C=2C=CC(F)=CC=2)C2=NNC(=O)C3=C2C1=CC(F)=C3 HWGQMRYQVZSGDQ-HZPDHXFCSA-N 0.000 description 2
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 2
- 239000006184 cosolvent Substances 0.000 description 2
- WXCXUHSOUPDCQV-UHFFFAOYSA-N enzalutamide Chemical compound C1=C(F)C(C(=O)NC)=CC=C1N1C(C)(C)C(=O)N(C=2C=C(C(C#N)=CC=2)C(F)(F)F)C1=S WXCXUHSOUPDCQV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 2
- 238000011068 loading method Methods 0.000 description 2
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 2
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 2
- AICOOMRHRUFYCM-ZRRPKQBOSA-N oxazine, 1 Chemical compound C([C@@H]1[C@H](C(C[C@]2(C)[C@@H]([C@H](C)N(C)C)[C@H](O)C[C@]21C)=O)CC1=CC2)C[C@H]1[C@@]1(C)[C@H]2N=C(C(C)C)OC1 AICOOMRHRUFYCM-ZRRPKQBOSA-N 0.000 description 2
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 2
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 2
- 238000013341 scale-up Methods 0.000 description 2
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 2
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 2
- 229950004550 talazoparib Drugs 0.000 description 2
- GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N trimethylamine Chemical group CN(C)C GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KZPYGQFFRCFCPP-UHFFFAOYSA-N 1,1'-bis(diphenylphosphino)ferrocene Chemical compound [Fe+2].C1=CC=C[C-]1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=C[C-]1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 KZPYGQFFRCFCPP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VUFGOHIETLJZRG-UHFFFAOYSA-N 1-benzyl-6-(3,5-dimethyl-1,2-oxazol-4-yl)-N-methylimidazo[4,5-b]pyridin-2-amine Chemical compound C(C1=CC=CC=C1)N1C(=NC2=NC=C(C=C21)C=1C(=NOC=1C)C)NC VUFGOHIETLJZRG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OZFHWELCBWFVEW-UHFFFAOYSA-N 3-(benzylideneamino)-5-bromopyridin-2-amine Chemical compound NC1=NC=C(Br)C=C1N=CC1=CC=CC=C1 OZFHWELCBWFVEW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004939 6-pyridyl group Chemical group N1=CC=CC=C1* 0.000 description 1
- 229940123407 Androgen receptor antagonist Drugs 0.000 description 1
- BFYIZQONLCFLEV-DAELLWKTSA-N Aromasine Chemical compound O=C1C=C[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)(C(CC4)=O)[C@@H]4[C@@H]3CC(=C)C2=C1 BFYIZQONLCFLEV-DAELLWKTSA-N 0.000 description 1
- 229940122815 Aromatase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 208000023275 Autoimmune disease Diseases 0.000 description 1
- 108091052242 Bromo- and Extra-Terminal domain (BET) family Proteins 0.000 description 1
- XJVFAMQWRBPVIA-UHFFFAOYSA-N CC1=NOC(C)=C1C(C=NC1N)=CC1(CC1=CC=CC=C1)N Chemical compound CC1=NOC(C)=C1C(C=NC1N)=CC1(CC1=CC=CC=C1)N XJVFAMQWRBPVIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VWUXBMIQPBEWFH-WCCTWKNTSA-N Fulvestrant Chemical compound OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3[C@H](CCCCCCCCCS(=O)CCCC(F)(F)C(F)(F)F)CC2=C1 VWUXBMIQPBEWFH-WCCTWKNTSA-N 0.000 description 1
- 238000012565 NMR experiment Methods 0.000 description 1
- 229920000776 Poly(Adenosine diphosphate-ribose) polymerase Polymers 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000853 abiraterone Drugs 0.000 description 1
- 229910000318 alkali metal phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000003098 androgen Substances 0.000 description 1
- 239000003936 androgen receptor antagonist Substances 0.000 description 1
- 229940058303 antinematodal benzimidazole derivative Drugs 0.000 description 1
- 229950007511 apalutamide Drugs 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 239000003886 aromatase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 230000001363 autoimmune Effects 0.000 description 1
- 150000001556 benzimidazoles Chemical class 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 1
- NXQGGXCHGDYOHB-UHFFFAOYSA-L cyclopenta-1,4-dien-1-yl(diphenyl)phosphane;dichloropalladium;iron(2+) Chemical group [Fe+2].Cl[Pd]Cl.[CH-]1C=CC(P(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)=C1.[CH-]1C=CC(P(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)=C1 NXQGGXCHGDYOHB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229950001379 darolutamide Drugs 0.000 description 1
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- DWOZNANUEDYIOF-UHFFFAOYSA-N ditert-butyl-[4-(dimethylamino)phenyl]phosphanium;dichloropalladium Chemical compound Cl[Pd]Cl.CN(C)C1=CC=C([PH+](C(C)(C)C)C(C)(C)C)C=C1.CN(C)C1=CC=C([PH+](C(C)(C)C)C(C)(C)C)C=C1 DWOZNANUEDYIOF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 229950009791 durvalumab Drugs 0.000 description 1
- 230000007613 environmental effect Effects 0.000 description 1
- 229960004671 enzalutamide Drugs 0.000 description 1
- 239000000262 estrogen Substances 0.000 description 1
- 229940011871 estrogen Drugs 0.000 description 1
- DQYBDCGIPTYXML-UHFFFAOYSA-N ethoxyethane;hydrate Chemical compound O.CCOCC DQYBDCGIPTYXML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000255 exemestane Drugs 0.000 description 1
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 229960002258 fulvestrant Drugs 0.000 description 1
- 238000007429 general method Methods 0.000 description 1
- 231100001261 hazardous Toxicity 0.000 description 1
- 238000009169 immunotherapy Methods 0.000 description 1
- 238000002329 infrared spectrum Methods 0.000 description 1
- BLIJXOOIHRSQRB-PXYINDEMSA-N n-[(2s)-1-[3-(3-chloro-4-cyanophenyl)pyrazol-1-yl]propan-2-yl]-5-(1-hydroxyethyl)-1h-pyrazole-3-carboxamide Chemical compound C([C@H](C)NC(=O)C=1NN=C(C=1)C(C)O)N(N=1)C=CC=1C1=CC=C(C#N)C(Cl)=C1 BLIJXOOIHRSQRB-PXYINDEMSA-N 0.000 description 1
- 229950011068 niraparib Drugs 0.000 description 1
- PCHKPVIQAHNQLW-CQSZACIVSA-N niraparib Chemical compound N1=C2C(C(=O)N)=CC=CC2=CN1C(C=C1)=CC=C1[C@@H]1CCCNC1 PCHKPVIQAHNQLW-CQSZACIVSA-N 0.000 description 1
- 229960003301 nivolumab Drugs 0.000 description 1
- -1 olaperib Chemical compound 0.000 description 1
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 1
- 229960002621 pembrolizumab Drugs 0.000 description 1
- 230000003285 pharmacodynamic effect Effects 0.000 description 1
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 1
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- 229960004641 rituximab Drugs 0.000 description 1
- 229950004707 rucaparib Drugs 0.000 description 1
- HMABYWSNWIZPAG-UHFFFAOYSA-N rucaparib Chemical compound C1=CC(CNC)=CC=C1C(N1)=C2CCNC(=O)C3=C2C1=CC(F)=C3 HMABYWSNWIZPAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940095743 selective estrogen receptor modulator Drugs 0.000 description 1
- 239000000333 selective estrogen receptor modulator Substances 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 1
- 239000011877 solvent mixture Substances 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 239000012258 stirred mixture Substances 0.000 description 1
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 1
- 230000007704 transition Effects 0.000 description 1
- 238000011269 treatment regimen Methods 0.000 description 1
- KPZYAGQLBFUTMA-UHFFFAOYSA-K tripotassium;phosphate;trihydrate Chemical compound O.O.O.[K+].[K+].[K+].[O-]P([O-])([O-])=O KPZYAGQLBFUTMA-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- COIOYMYWGDAQPM-UHFFFAOYSA-N tris(2-methylphenyl)phosphane Chemical compound CC1=CC=CC=C1P(C=1C(=CC=CC=1)C)C1=CC=CC=C1C COIOYMYWGDAQPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JNAHVYVRKWKWKQ-CYBMUJFWSA-N veliparib Chemical compound N=1C2=CC=CC(C(N)=O)=C2NC=1[C@@]1(C)CCCN1 JNAHVYVRKWKWKQ-CYBMUJFWSA-N 0.000 description 1
- 229950011257 veliparib Drugs 0.000 description 1
- 229940085728 xtandi Drugs 0.000 description 1
- 229940051084 zytiga Drugs 0.000 description 1
Description
Настоящее изобретение относится к твердым формам соединения I (1-бензил-6-(3,5диметилизоксαзол-4-ил)-N-метил-1H-имидазо[4,5-b]пиридин-2-аминα), которое модулирует или ингибирует активность белков, содержащих бромодомен BET, включая способы их изготовления, промежуточные соединения для их изготовления и фармацевтические композиции на их основе, при этом соединение I применимо в лечении таких заболеваний, как рак.
Уровень техники
Терапевтические средства, которые модулируют или ингибируют активность белков, содержащих бромодомен BET, таких как BRD2, BRD3, BRD4 и BRDT, обладают потенциалом к излечению, лечению или улучшению жизни пациентов, страдающих такими заболеваниями, как рак, аутоиммунные и сердечнососудистые заболевания. В частности, модуляторы или ингибиторы бромодомена BET обладают потенциалом к лечению острого В-лимфоцитарного лейкоза, лимфомы Беркитта, диффузной крупноклеточной лимфомы, множественной миеломы, первичного плазмоклеточного лейкоза, рака легкого, рака мочевого пузыря, рака молочной железы, рака шейки матки, рака толстой кишки, рака желудка, глиобластомы, рака предстательной железы, рака яичника и нейробластомы среди прочих. Соединения для лечения таких заболеваний и состояний раскрыты в публикации РСТ № WO 2015/002754, раскрытие которой включено в данный документ посредством ссылки во всей своей полноте.
Существует значительная неудовлетворенная потребность в соединениях, включая твердые формы производных бензимидазола с высокой чистотой. Соединения, которые помимо их эффективности также демонстрируют улучшенные стабильность, растворимость и фармакокинетический и фармакодинамический профиль, благоприятный для лечения заболеваний, модулируемых белками BET, содержащими бромодомены, и, что важно, их можно эффективно получать в большом масштабе для облегчения клинического и коммерческого применения.
Краткое описание
Известно, что соединение I модулирует или ингибирует активность BET и оно описано в WO 2015/002754. Соединение I характеризуется формулой
В настоящем изобретении предусмотрены твердая форма соединения I, a также способы получения раскрытой твердой формы соединения I, промежуточные соединения, применяемые для ее изготовления, фармацевтические композиции, содержащие кристаллические формы соединения I, и способы применения таких форм и фармацевтических композиций в лечении заболеваний, опосредованных белками BET. Подробное описание одного или нескольких вариантов осуществления представлено в описании ниже. Другие особенности, цели и преимущества будут очевидны из описания и из формулы изобретения.
Краткое описание графических материалов
На фиг. 1 показана рентгеновская порошковая дифрактограмма (XRPD) формы VII соединения I.
На фиг. 2 показана кривая дифференциальной сканирующей калориметрии (DSC) формы VII соединения I.
На фиг. 3 показан термогравиметрический анализ (TGA) формы VII соединения I.
На фиг. 4 показан инфракрасный спектр (IR) формы VII соединения I.
Подробное описание
В настоящем изобретении предусмотрен способ получения соединения I, которое подходит для масштабирования и изготовления в большом масштабе. Способ получения соединения I описан в WO 2015/002754, которая включена в данный документ посредством ссылки во всей своей полноте и, в частности, для описания соединения I и его синтеза. По сравнению с синтезом, описанным в WO 2015/002754, способ, предусмотренный в данном документе, имеет некоторые преимущества, которые делают его подходящим для масштабирования предпочтительной полиморфной формы соединения I (формы VII). Например, в способе, описанном в данном документе, применяют менее опасные реагенты, более низкие температуры реакции, реагенты, лучше подходящие для масштабирования, и упрощенные процедуры обработки, а также более простое выделение промежуточных соединений посредством исключения очистки с помощью колоночной хроматографии. Все эти факторы приводят к способу изготовления, который лучше, чем предшествующие способы по эффективности и качеству, снижает негативное воздействие на окружающую среду и характеризуется пониженной стоимостью.
В некоторых вариантах осуществления способ получения соединения I включает исходные материалы А и G и промежуточные соединения В, С, D, Е и F:
- 1 043992
E F Соединение 1
В некоторых вариантах осуществления способ получения соединения В включает осуществление реакции соединения А (стадия 1),
H2N^^Br IJ Η2Ν ν соединение А, с бензальдегидом в присутствии кислоты. В некоторых вариантах осуществления кислота представляет собой уксусную кислоту.
В некоторых вариантах осуществления стадию 1 проводят в присутствии растворителя. В некоторых вариантах осуществления растворитель представляет собой метанол. В некоторых вариантах осуществления растворитель представляет собой этанол. Применение метанола или этанола в качестве растворителя в стадии 1 обеспечивает более эффективную обработку и выделение посредством исключения необходимости колоночной хроматографии.
В некоторых вариантах осуществления стадии 1 раствор NaHCO3 добавляют в реакционную смесь после завершения реакции, что приводит к осаждению продукта, что упрощает выделение и очистку соединения В.
В некоторых вариантах осуществления стадии 1 соединение А и бензальдегид применяют в молярном соотношении 1:1.
В некоторых вариантах осуществления стадию 1 проводят при пониженной температуре, а в некоторых вариантах осуществления температура реакции составляет 0-5°C, или ниже 10°C, или ниже 20°C.
В некоторых вариантах осуществления способ получения соединения С включает осуществление реакции соединения В (стадия 2),
N соединение В, с NaCNBH3 или NaBH4 в растворителе. В некоторых вариантах осуществления растворитель представляет собой спирт. В некоторых вариантах осуществления растворитель представляет собой метанол или этанол.
В некоторых вариантах осуществления растворитель представляет собой этанол, что позволяет снизить загрузку NaCNBH3 или NaBH4 до 0,6 молярных эквивалентов относительно соединения В, что делает способ более экологически благоприятным и снижает общую стоимость.
В некоторых вариантах осуществления загрузка NaCNBH3 или NaBH4 равна одному эквиваленту или меньше относительно соединения В, например, составляет менее 0,9 эквивалента, или менее 0,75 эквивалента, или равна 0,6 эквивалента или меньше относительно соединения В.
В некоторых вариантах осуществления стадии 2 обработку и выделение осуществляют посредством добавления раствора HCl для гашения реакции с последующим добавлением воды с осаждением продукта (соединения С) с высокой чистотой (+95%), таким образом упрощая процесс обработки и выделения. В некоторых вариантах осуществления для гашения реакции можно применять другие средства, такие как вода или уксусная кислота.
В некоторых вариантах осуществления стадию 2 проводят при 10-40°C, или 15-20°C, или 20-25°C.
В некоторых вариантах осуществления способ получения соединения D включает осуществление реакции соединения С (стадия 3),
- 2 043992
в присутствии катализатора на основе переходного металла и основания, где катализатор на основе переходного металла представляет собой палладиевый катализатор.
В некоторых вариантах осуществления палладиевый катализатор представляет собой [1,1'бис(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладий(П), (Pd(dppf)Cl2, дихлор(бис{ди-трет-бутил[4-(диметиламино)фенил]фосфоранил})палладий (PD-132) или тетракис(три(о-толил)фосфин)палладий(0).
В некоторых вариантах осуществления палладиевый катализатор представляет собой Pd(PPh3)4.
В некоторых вариантах осуществления основание представляет собой CsF. В некоторых вариантах осуществления основание представляет собой карбонат щелочного металла. В некоторых вариантах осуществления основание представляет собой K2CO3. В некоторых вариантах осуществления основание представляет собой фосфат щелочного металла. В некоторых вариантах осуществления основание представляет собой K3PO4.
Применение K3PO4 является преимущественным по сравнению с K2CO3, поскольку K3PO4 хорошо диспергируется в реакторе и, таким образом, приводит к реакции с меньшей вероятностью образования побочных продуктов и получению продукта (соединения D) с более высокой чистотой.
В некоторых вариантах осуществления реакцию проводят в смеси растворителей, содержащей 1,4 диоксан и воду.
В некоторых вариантах осуществления реакцию проводят при повышенной температуре, такой как 80-100°C, или 90-100°C, или 90-95°C.
В некоторых вариантах осуществления способ получения соединения Е включает осуществление реакции соединения D (стадия 4),
с карбонилдиимидазолом (CDI) в растворителе.
В некоторых вариантах осуществления растворитель представляет собой апротонный растворитель. В некоторых вариантах осуществления растворитель представляет собой 1,4-диоксан, DMSO или DMF.
Преимущество применения DMSO заключается в том, что он более безопасный (класс 3) и более экологически благоприятный растворитель. Применение DMSO также позволяет разработать упрощенную процедуру выделения, включая осаждение продукта (соединения Е) посредством добавления воды в реакционную смесь. Это позволило исключить длительный процесс обработки, включая применение хроматографии и, таким образом, обеспечивает получение соединения Е эффективным образом.
В некоторых вариантах осуществления CDI в растворитель добавляют порциями для снижения высвобождения тепла в ходе добавления в реакционную смесь.
В некоторых вариантах осуществления реакцию проводят при повышенной температуре, такой как 20-70°C, или 30-40°C, или 40-65°C, или 55-60°C.
В некоторых вариантах осуществления способ получения соединения F включает осуществление реакции соединения Е (стадия 5),
с хлорирующим реагентом в присутствии основания.
В некоторых вариантах осуществления хлорирующий реагент представляет собой фосфорилхлорид (POCl3).
В некоторых вариантах осуществления POCl3 применяют в избытке (2-30 молярных эквивалентов относительно соединения Е, или 4-7 эквивалентов, или 5-15 эквивалентов, или 7-10 эквивалентов).
В некоторых вариантах осуществления основание представляет собой аминное основание.
В некоторых вариантах осуществления аминное основание представляет собой N,Nдиизопропилэтиламин (DIPEA). В некоторых вариантах осуществления аминное основание представляет собой триметиламин или N,N-диметиланилин.
- 3 043992
В некоторых вариантах осуществления DIPEA применяют в избытке (1,01-10 молярных эквивалентов относительно соединения Е, или 1,01-3 эквивалента, или 5-10 эквивалентов).
В некоторых вариантах осуществления применяют 4-5 молярных эквивалентов или 8-9 молярных эквивалентов POCl3 относительно соединения Е и 1,0-1,1 молярных эквивалентов или 2,5 молярных эквивалентов DIPEA относительно соединения Е, что снижает образование нежелательных побочных продуктов и упрощает способ очистки соединения Е.
В некоторых вариантах осуществления стадию 5 проводят при повышенной температуре, такой как 95-100°C или 80-100°C.
В некоторых вариантах осуществления стадия 5 дополнительно включает совместную перегонку неочищенной реакционной смеси с этилацетатом. Это применяется в качестве эффективного способа удаления избытка POCl3 из реакционной смеси перед гашением реакции раствором NaHCO3.
В некоторых вариантах осуществления продукт (соединение F) выделяют посредством кристаллизации из смеси этилацетата и неполярного сорастворителя. В некоторых вариантах осуществления неполярный сорастворитель представляет собой гексан, гептан или толуол.
В некоторых вариантах осуществления продукт (соединение F) выделяют посредством кристаллизации из смеси этилацетат/н-гептан.
В некоторых вариантах осуществления способ получения соединения I включает осуществление реакции соединения F (стадия 6),
с метиламином.
В некоторых вариантах осуществления применяют 2 М метиламин в THF.
В некоторых вариантах осуществления реакцию проводят при 20-30°C. Данная температура позволяет избежать перехода метиламина в газообразное состояние и повышения давления.
В некоторых вариантах осуществления обработка реакционной смеси включает растворение неочищенного продукта в водном растворе HCl (например, 7н. HCl) и промывание неполярным растворителем. В некоторых вариантах осуществления неполярный растворитель представляет собой дихлорметан, который эффективно удаляет оставшиеся примеси, образованные на предыдущей стадии. Затем неочищенный продукт нейтрализуют водным раствором NaOH и выделяют продукт.
В некоторых вариантах осуществления требуемую форму (форму VII) соединения I получали посредством кристаллизации из этанола (EtOH) и метил-трет-бутилового эфира (МТВЕ).
В некоторых вариантах осуществления для удаления любого количества оставшейся HCl высушенное соединение I можно растворять в этаноле, обрабатывать раствором гидроксида натрия в этаноле с последующим добавлением технической воды с осаждением продукта.
В некоторых вариантах осуществления кристаллизацию инициировали формой VII соединения I для обеспечения образования требуемого полиморфа.
В некоторых вариантах осуществления осаждение проводят посредством (1) охлаждения раствора соединения I в этаноле, (2) добавления затравочных кристаллов формы VII соединения I, (3) перемешивания смеси в течение приблизительно 10 ч, (4) дальнейшего охлаждения смеси, и добавления МТВЕ, (5) перемешивания в течение приблизительно 3-5 ч с осаждением формы VII соединения I.
В некоторых вариантах осуществления МВТЕ можно добавлять перед добавлением затравочных кристаллов формы VII соединения I.
В данном документе раскрыт способ получения кристаллической твердой формы соединения I. Кристаллические формы одного и того же соединения, как правило, характеризуются разными свойствами, включая гигроскопичность, растворимость и устойчивость. Полиморфы с высокими точками плавления часто характеризуются хорошей термодинамической стабильностью, которая является преимущественной для продления срока хранения в случае составов, содержащих твердую форму соединения. Полиморфы с более низкими точками плавления, как правило, менее термодинамически устойчивы, но предпочтительны из-за повышенной растворимости в воде, что часто приводит к повышению биологической доступности соединения. Полиморфы с плохой гигроскопичностью часто более стабильны при нагревании и влажности, а также устойчивы к разрушению во время хранения. Безводные полиморфы часто предпочтительны, поскольку их можно постоянно получать без изменения состава композиции посредством изменения содержания растворителя и воды, или с меньшим изменением.
Соединение I можно получать в твердой кристаллической форме, называемой формой VII. Форма VII представляет собой ангидрат. Форма VII, полиморф соединения I, характеризуется ее XRPD и другими данными. Форма VII соединения I характеризуется рентгеновской порошковой дифрактограммой (XRPD), характеризующейся пиком, соответствующим значениям 2-тета при 16,5°±0,2° θ, как определено с помощью дифрактометра с применением рентгеновской трубки с излучением Cu-Ka.
- 4 043992
В некоторых вариантах осуществления форма VII соединения I характеризуется рентгеновской порошковой дифрактограммой (XRPD), характеризующейся одним или несколькими пиками, соответствующими значениям 2-тета при 7,2, 10,3, 11,2, 12,0, 13,8, 13,9, 15,2, 15,6, 16,5, 17,3, 20,7, 20,9, 21,6, и
22,5°, где каждый пик представлен с отклонением ±0,2° θ, как определено с помощью дифрактометра с применением рентгеновской трубки с излучением Cu-Ka.
В некоторых вариантах осуществления форма VII соединения I характеризуется рентгеновской порошковой дифрактограммой (XRPD), характеризующейся тремя или более пиками, соответствующими значениям 2-тета при 7,2, 10,3, 11,2, 12,0, 13,8, 13,9, 15,2, 15,6, 16,5, 17,3, 20,7, 20,9, 21,6 и 22,5°, где каждый пик представлен с отклонением ±0,2° θ, как определено с помощью дифрактометра с применением рентгеновской трубки с излучением Cu-Ka.
В некоторых вариантах осуществления форма VII соединения I характеризуется рентгеновской порошковой дифрактограммой (XRPD), характеризующейся шестью или более пиками, соответствующими значениям 2-тета при 7,2, 10,3, 11,2, 12,0, 13,8, 13,9, 15,2, 15,6, 16,5, 17,3, 20,7, 20,9, 21,6 и 22,5°, где каждый пик представлен с отклонением ±0,2° θ, как определено с помощью дифрактометра с применением рентгеновской трубки с излучением Cu-Ka.
В некоторых вариантах осуществления форма VII соединения I характеризуется рентгеновской порошковой дифрактограммой (XRPD), характеризующейся десятью или более пиками, соответствующими значениям 2-тета при 7,2, 10,3, 11,2, 12,0, 13,8, 13,9, 15,2, 15,6, 16,5, 17,3, 20,7, 20,9, 21,6 и 22,5°, где каждый пик представлен с отклонением ±0,2° θ, как определено с помощью дифрактометра с применением рентгеновской трубки с излучением Cu-Ka.
В некоторых вариантах осуществления форма VII соединения I характеризуется рентгеновской порошковой дифрактограммой (XRPD), характеризующейся пиками, соответствующими значениям 2-тета при 7,2, 10,3, 11,2, 12,0, 13,8, 13,9, 15,2, 15,6, 16,5, 17,3, 20,7, 20,9, 21,6 и 22,5°, где каждый пик представлен с отклонением ±0,2° θ, как определено с помощью дифрактометра с применением рентгеновской трубки с излучением Cu-Ka.
В некоторых вариантах осуществления форма VII соединения I характеризуется диаграммой рентгеновской порошковой дифрактограммы (XRPD) в значительной степени сходной с показанной на фиг. 1, как определено с помощью дифрактометра с применением трубки с излучением Cu-Ka.
В некоторых вариантах осуществления форма VII соединения I характеризуется термограммой дифференциальной сканирующей калориметрии (DSC) с эндотермическим пиком при температуре приблизительно 205°C.
В некоторых вариантах осуществления форма VII соединения I характеризуется термограммой дифференциальной сканирующей калориметрии (DSC) в значительной степени сходной с показанной на фиг. 2.
В некоторых вариантах осуществления форма VII соединения I характеризуется термограммой термогравиметрического анализа (TGA) в значительной степени сходной с показанной на фиг. 3.
В некоторых вариантах осуществления форма VII соединения I характеризуется инфракрасным (IR) спектром, содержащим полосы ИК-спектра при приблизительно 3066 см-1 и 1600 см-1.
В некоторых вариантах осуществления форма VII соединения I характеризуется инфракрасным (IR) спектром, в значительной степени сходным с показанным на фиг. 4.
Также в данном документе раскрыты промежуточные соединения, применимые в синтезе ингибиторов бромодомена BET, таких как соединение В:
h2n n (соединение В) и соединение С:
h2n n (соединение С).
В одном варианте осуществления в данном документе раскрыт способ получения терапевтического средства (соединения I), которое модулирует или ингибирует активность белков, содержащих бромодомен BET, таких как BRD2, BRD3, BRD4 и BRDT, которое обладает потенциалом к излечению, лечению или улучшению жизни пациентов, страдающих заболеваниями, опосредованными белками, содержащими бромодомен, такими как определенные виды рака, воспалительные заболевания и сердечнососудистые заболевания.
Один вариант осуществления направлен на способ лечения заболевания, которое опосредовано, по меньшей мере частично, белками, содержащими бромодомен BET, у нуждающегося в этом субъекта, включающий введение терапевтически эффективного количества соединения I в кристаллической форме VII.
В одном варианте осуществления заболевание выбрано из видов рака, воспалительных заболеваний и сердечно-сосудистых заболеваний.
- 5 043992
В одном варианте осуществления заболевание представляет собой рак, включая острый Влимфоцитарный лейкоз, лимфому Беркитта, диффузную крупноклеточную лимфому, множественную миелому, первичный плазмоклеточный лейкоз, рак легкого, рак мочевого пузыря, рак молочной железы, рак шейки матки, рак толстой кишки, рак желудка, глиобластому, рак предстательной железы, рак яичника и нейробластому.
В одном варианте осуществления заболевание представляет собой рак предстательной железы.
В одном варианте осуществления заболевание представляет собой кастрационно-резистентный рак предстательной железы.
В одном варианте осуществления заболевание представляет собой метастатический кастрационнорезистентный рак предстательной железы.
В одном варианте осуществления заболевание представляет собой рак молочной железы.
В одном варианте осуществления заболевание представляет собой трижды негативный рак молочной железы.
В одном варианте осуществления заболевание представляет собой положительный по рецептору эстрогена рак молочной железы.
В одном варианте осуществления субъект является человеком.
При лечении заболевания, по меньшей мере частично опосредованного белками, содержащими бромодомен BET, у нуждающегося в этом субъекта, то субъект может получить пользу от лечения с помощью комбинации лекарственных средств. Например, форму или формы соединения I, описанные в данном документе, можно комбинировать с одним или несколькими терапевтическими средствами в одной композиции или в композициях, вводимых по отдельности, которые можно вводить одновременно, последовательно или в соответствии с указанным режимом лечения.
В одном варианте осуществления форму соединения I, описанную в данном документе, можно вводить последовательно с дополнительным (дополнительными) терапевтическим (терапевтическими) средством (средствами). Последовательно означает, что формы соединения I и дополнительное (дополнительные) терапевтическое (терапевтические) средство (средства) вводят в моменты, разделенные промежутками времени в несколько секунд (например, 15 с, 30 с, 45 с, 60 с или меньше), в несколько минут (например, 1 мин, 2 мин, 5 мин или меньше, 10 мин или меньше, 15 мин или меньше), в 1-8 ч, в 1-7 дней или в 1-4 недели. При последовательном введении форму или формы соединения I, описанные в данном документе, и дополнительное (дополнительные) терапевтическое (терапевтические) средство (средства) можно вводить двумя или более введениями и в составе отдельных композиций или лекарственных форм, которые могут содержаться в одной упаковке или в разных упаковках.
В одном варианте осуществления форму или формы соединения I, описанные в данном документе, можно комбинировать с одним или несколькими терапевтическими средствами, применяемыми для лечения рака.
В одном варианте осуществления соединение I в форме VII, описанное в данном документе, можно комбинировать с одним или несколькими терапевтическими средствами, применяемыми для лечения рака.
В одном варианте осуществления соединение I в форме VII, описанное в данном документе, можно комбинировать с терапевтическим средством, выбранным из антагониста рецептора андрогена, ингибитора синтеза андрогена, ингибитора ароматазы, селективного модулятора рецептора эстрогена, селективного супрессора эстрогена, ингибитора полимеразы поли-АДФ-рибозы (PARP) или иммунотерапевтического средства.
В одном варианте осуществления соединение I в форме VII, описанное в данном документе, можно комбинировать с терапевтическим средством, выбранным из абиратерона (Zytiga), энзалутамида (Xtandi), апалутамида (ARN-509, Erleada), даролутамида, фулвестранта, эксеместана, талазопариба, олапериба, велипариба, рукапариба, талазопариба, нирапариба, пембролизумаба, ниволумаба, дурвалумаба и ритуксимаба.
Перечень иллюстративных вариантов осуществления включает следующие пункты.
1. Твердая форма соединения, характеризующегося формулой соединение I, где твердая форма является кристаллической.
2. Твердая форма по варианту осуществления 1, которая представляет собой ангидрат.
3. Твердая форма по варианту осуществления 1, где твердая форма представляет собой форму VII.
4. Твердая форма по варианту осуществления 3, характеризующаяся тремя или более характеристическими пиками XRPD, соответствующими значениям 2-тета при 7,2, 10,3, 11,2, 12,0, 13,8, 13,9, 15,2, 15,6, 16,5, 17,3, 20,7, 20,9, 21,6 и 22,5°, где каждый пик представлен с отклонением ±0,2° θ, как определено с помощью дифрактометра с применением рентгеновской трубки с излучением Cu-Ka.
- 6 043992
5. Твердая форма по варианту осуществления 3, характеризующаяся шестью или более характеристическими пиками XRPD, соответствующими значениям 2-тета при 7,2, 10,3, 11,2, 12,0, 13,8, 13,9, 15,2,
15,6, 16,5, 17,3, 20,7, 20,9, 21,6 и 22,5°, где каждый пик представлен с отклонением ±0,2° θ, как определено с помощью дифрактометра с применением рентгеновской трубки с излучением Cu-Ka.
6. Твердая форма по любому из вариантов осуществления 1-3, характеризующаяся дифрактограммой XRPD, по сути аналогичной таковой, представленной на фиг. 1.
7. Твердая форма по любому из вариантов осуществления 1-6, характеризующаяся термограммой DSC с эндотермическим пиком при температуре приблизительно 205°C.
8. Твердая форма по любому из вариантов осуществления 1-6, характеризующаяся термограммой DSC, по сути аналогичной таковой, представленной на фиг. 2.
9. Твердая форма по любому из вариантов осуществления 1-7, характеризующаяся термограммой TGA, по сути аналогичной таковой, представленной на фиг. 3.
10. Фармацевтическая композиция, содержащая твердую форму по любому из вариантов осуществления 1-9 и по меньшей мере один фармацевтически приемлемый носитель.
11. Способ лечения рака, включающий введение субъекту, нуждающемуся в таком лечении, терапевтически эффективного количества твердой формы по любому из вариантов осуществления 1-9 или фармацевтической композиции по варианту осуществления 10.
12. Способ по варианту осуществления 11, где рак представляет собой острый В-лимфоцитарный лейкоз, лимфому Беркитта, диффузную крупноклеточную лимфому, множественную миелому, первичный плазмоклеточный лейкоз, рак легкого, рак мочевого пузыря, рак молочной железы, рак шейки матки, рак толстой кишки, рак желудка, глиобластому, рак предстательной железы, рак яичника или нейробластому.
13. Способ по варианту осуществления 12, где рак представляет собой рак предстательной железы.
14. Способ по варианту осуществления 12, где рак представляет собой кастрационно-резистентный рак предстательной железы.
15. Способ по варианту осуществления 12, где рак представляет собой метастатический кастрационно-резистентный рак предстательной железы.
16. Способ по варианту осуществления 12, где рак представляет собой рак молочной железы.
17. Способ по варианту осуществления 12, где рак представляет собой трижды негативный рак молочной железы.
18. Способ по варианту осуществления 12, где рак представляет собой положительный по рецептору эстрогена рак молочной железы.
19. Способ лечения воспалительного заболевания, включающий введение пациенту, нуждающемуся в таком лечении, терапевтически эффективного количества твердой формы по любому из вариантов осуществления 1-9 или фармацевтической композиции по варианту осуществления 10.
20. Способ лечения сердечно-сосудистого заболевания, включающий введение пациенту, нуждающемуся в таком лечении, терапевтически эффективного количества твердой формы по любому из вариантов осуществления 1-9 или фармацевтической композиции по варианту осуществления 10.
21. Способ по варианту осуществления 11, где субъект является человеком.
22. Способ получения формы VII соединения I, (соединение I), включающий осаждение формы VII из раствора, содержащего соединение I и один или более растворителей.
23. Способ по варианту осуществления 22, где растворители представляют собой этанол, третбутилметиловый эфир (МТВЕ) или их смесь.
24. Способ по варианту осуществления 22, где осаждение проводят посредством (1) охлаждения раствора соединения I в этаноле;
(2) добавления затравочных кристаллов формы VII соединения I в раствор;
(3) перемешивания смеси в течение приблизительно 10 ч;
(4) дальнейшего охлаждения смеси, и добавления МТВЕ и (5) перемешивания в течение приблизительно 3-5 ч с осаждением формы VII соединения I.
25. Способ по варианту осуществления 24, где МТВЕ добавляют перед добавлением затравочных кристаллов формы VII соединения I в смесь.
26. Способ получения соединения I,
- 7 043992 с соединением G, (b) осуществление реакции соединения D, с получением соединения D, включающий стадии (a)-(d): (а) осуществление реакции
с первым реагентом с получением соединения Е,
(с) осуществление реакции соединения Е, (соединение Е);
с хлорирующим средством с получением соединения F,
с метиламином.
27. Способ по варианту осуществления 26, где стадию (а) проводят в присутствии катализатора на основе переходного металла и основания.
28. Способ по варианту осуществления 27, где катализатор на основе переходного металла представляет собой палладиевый катализатор.
29. Способ по варианту осуществления 28, где палладиевый катализатор представляет собой Pd(PPh3)4.
30. Способ по варианту осуществления 27, где основание представляет собой карбонат щелочного металла.
31. Способ по варианту осуществления 27, где основание представляет собой K3PO4.
- 8 043992
32. Способ по варианту осуществления 26, где первый реагент на стадии (b) представляет собой карбонилдиимидазол (CDI), а стадию (b) проводят в растворителе.
33. Способ по варианту осуществления 32, где растворитель представляет собой апротонный растворитель.
34. Способ по варианту осуществления 32, где растворитель представляет собой DMSO.
35. Способ по варианту осуществления 32, где стадия (b) включает добавление воды в реакционную смесь и осаждение соединения Е.
36. Способ по варианту осуществления 26, где стадию (с) проводят в присутствии основания.
37. Способ по варианту осуществления 36, где хлорирующее средство представляет собой фосфорилхлорид (POCl3).
38. Способ по варианту осуществления 36, где основание представляет собой N,Nдиизопропилэтиламин (DIPEA).
39. Способ по варианту осуществления 36, где применяют 4-5 или 8-9 молярных эквивалентов POCl3 и 1,0-1,1 или 2,5 молярных эквивалентов DIPEA относительно соединения Е.
40. Способ по варианту осуществления 36, дополнительно включающий совместную перегонку с этилацетатом перед гашением реакции раствором NaHCO3.
41. Способ по варианту осуществления 36, где соединение F выделяют посредством кристаллизации из смеси этилацетат/н-гептан.
42. Способ по варианту осуществления 26, где стадию (d) проводят с применением 2 М метиламина в THF.
43. Способ по варианту осуществления 26, где стадию (d) проводят при 20-30°C.
44. Способ по варианту осуществления 26, где стадия (d) дополнительно включает обработку реакционной смеси, включающую растворение неочищенного продукта в водном растворе HCl и промывание неполярным растворителем с последующей нейтрализацией водным раствором NaOH.
45. Способ по варианту осуществления 26, где стадия (d) дополнительно включает удаление любого количества оставшейся HCl, включающее растворение высушенного материала в этаноле, обработку раствором гидроксида натрия в этаноле с последующим добавлением воды с осаждением продукта.
46. Способ по варианту осуществления 26, где соединение С получают посредством (е) осуществления реакции соединения В,
с NaBH4 в растворителе.
47. Способ по варианту осуществления 46, где растворитель представляет собой спирт.
48. Способ по варианту осуществления 46, где растворитель представляет собой этанол.
49. Способ по варианту осуществления 46, где применяют 0,6 молярных эквивалентов NaBH4 относительно соединения В.
50. Способ по варианту осуществления 46, дополнительно включающий обработку и выделение, включающие добавление раствора HCl для гашения реакции с последующим добавлением воды с осаждением соединения С.
51. Способ по варианту осуществления 46, где соединение В получают посредством осуществления реакции соединения А,
1J h2n n (соединение А), с бензальдегидом в присутствии кислоты.
52. Способ по варианту осуществления 51, где кислота представляет собой уксусную кислоту.
53. Способ по варианту осуществления 51, дополнительно включающий растворитель, где растворитель представляет собой метанол.
54. Способ по варианту осуществления 51, дополнительно включающий добавление раствора NaHCO3 в реакционную смесь после завершения реакции с осаждением соединения В.
Примеры
Общие способы. FT-IR соединения I получали с помощью FT-IR-спектрофотометра Nicolet 380. TGA-анализ проводили на приборе, представляющем собой термогравиметрический анализатор ТА Q5000. DSC-анализ проводили на приборе ТА Q2000, представляющем собой дифференциальный сканирующий калориметр, в диапазоне 30-300°C при 10°С/мин. Дифрактограмму XRPD соединения I получали на приборе, представляющем собой дифрактометр Bruker D8 advance или сходный, с применением в большинстве случаев следующих настроек: 40 кВ, 40 мА, Ka=1,5406 А (радиационная труба Cu-Ka), область сканирования 4-40 град. 2 тета, 15 об/мин, 10 град./мин. ЯМР-эксперименты регистрировали на спектрометре Bruker AV400 МГц.
Пример 1. Синтез 5-бром-N3-(фенилметилен)пиридин-2,3-диамина (соединения В).
- 9 043992
Соединение А (12,47 кг) растворяли в метаноле (100 кг) и уксусной кислоте (2,3 кг) в реакторе. Раствор охлаждали до 0-5°C и перемешивали в течение 0,5-1 ч, и по каплям добавляли бензальдегид (56,4 г) в течение 2 ч. Сразу после завершения реакции (5-10 ч) добавляли воду (53 кг) в течение 2 ч и по каплям добавляли раствор NaHCO3 (7% в воде) в течение 2 ч, при этом поддерживали низкую температуру (05°C). Смесь перемешивали в течение 3 ч. Твердое вещество фильтровали и промывали смесью метанол/вода 1:1 с последующим высушиванием с получением соединения В при выходе 94% и чистотой +99%, определенной с помощью HPLC. 1H-NMR (DMSO-d6): δ 8,75 (1H), 8,04 (2Н), 7,93 (1H), 7,65 (1H), 7,50-7,60 (3H).
Пример 2. Синтез N3-бензил-5-бромпuридин-2,3-диамина (соединения С).
Соединение В (17,1 кг) растворяли в этаноле (140 кг) и порциями добавляли NaBH4 (1,4 кг), поддерживая температуру в диапазоне, составляющем 15-25°C. Реакционную смесь перемешивали в течение 8-15 ч до завершения реакции, как определено с помощью HPLC. Добавляли раствор HCl (2н., 12 кг), доводя рН до 6-7, с последующим добавлением воды (350 кг) по каплям в течение 5 ч, поддерживая температуру в диапазоне, составляющем 15-25°C. Смесь перемешивали в течение 1-5 ч, фильтровали и промывали смесью этанол/вода (соотношение 1:1, 50 кг). Твердое вещество высушивали при ~60°C в течение 15-20 ч с получением соединения С (выход 14,35 кг (83%), чистота 99%). 1H-NMR (DMSO-d6): δ 7,27,4 (6Н), 6,55 (1Н), 5,70-5,83 (3Н), 4,30 (2Н).
Пример 3. Синтез N3-бензил-5-(3,5-диметил-1,2-оксазол-4-ил)пиридин-2,3-диамина (соединения D).
Смешивали соединение С (14,2 кг), соединение G (14,8 кг) и трехосновный тригидрат фосфата калия (22,0 кг) с последующим добавлением 1,4-диоксана (145 кг) и воды (28 кг) и перемешивали в течение 1-2 часов. Полученную смесь тщательно продували азотом. Добавляли тетракис(трифенилфосфин)палладий(0) (2,9 кг), раствор тщательно продували азотом и нагревали до 90-95°C, пока соотношение соединения С и соединения D не составило не более 1%, как измерено с помощью HPLC (16-20 ч). После охлаждения до 20-30°C реакционную смесь фильтровали, твердое вещество промывали 1,4-диоксаном (25 кг), водную фазу удаляли и органическую фазу концентрировали. Воду (96 кг) добавляли по каплям при 40-45°C, смесь охлаждали до 20-25°C и смесь перемешивали 1-2 ч до тех пор, пока количество соединения D, остающееся в остаточных растворах, не составило не более 0,5%. Соединение D выделяли посредством фильтрации и последовательно промывали смесью 1,4-диоксан/вода (соотношение 1:2, 25 кг) и трет-бутилметиловым эфиром (27 кг). Влажный осадок на фильтре перемешивали в метиленхлориде (658 кг) при 40-45°C до растворения всех твердых веществ и добавляли силикагель (7,0 кг). После перемешивания в течение 0,5-1 ч смесь охлаждали до 20-25°C, фильтровали, промывали дихлорметаном (85 кг), затем концентрировали. Смесь охлаждали и добавляли трет-бутилметиловый эфир (56 кг) по каплям при 35-40°C. Реактор охлаждали до 5-10°C и перемешивали в течение 2-3 ч. Продукт выделяли посредством фильтрации, промывали метил-трет-бутиловым эфиром и высушивали до тех пор, пока уровни метиленхлорида, трет-бутилметилового эфира и влаги не составили не более 0,5%, с получением соединения D (выход 9,7 кг (65%), чистота 99%). 1H-NMR (DMSO-d6): δ 7,30-7,45 (4Н), 7,20-7,25 (2Н), 6,35 (1Н), 5,65-5,80 (3Н), 4,30-4,40 (2Н), 2,15 (3Н), 1,95 (3Н). В качестве альтернативы влажный осадок на фильтре получали после промывания последовательно смесью 1,4-диоксан/вода и МТВЕ можно очищать с применением суспензии этанола (5 об.) при 30-40°C в течение 1-3 ч с последующим высушиванием до тех пор, пока уровни влажности не составили не более 0,5%, а уровни этанола не составили не более 0,5%.
Пример 4. Синтез 1-бензил-6-(3,5-диметил-1,2-оксазол-4-ил)-3H-имидазо[4,5-b]nиридин-2-она (со- 10 043992 единения Е).
Карбонилдиимидазол в виде твердого вещества (8,4 кг) добавляли (CDI можно добавлять порциями) к перемешиваемой смеси соединения D (10,0 кг) и диметилсульфоксида (35 кг). Смесь нагревали до 55-60°C в течение 1-3 ч или 35-40°C до тех пор, пока соотношение соединения D и соединения Е не составило не более 0,5%. Смесь охлаждали до 35-40°C и добавляли воду в течение 4 ч. Полученную смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 3 ч. Продукт выделяли посредством фильтрации и промывали водой. Перед сушкой с применением нагревания и вакуума проверяли, чтобы содержание диметилсульфоксида составляло не более 0,5%. Высушивание завершали, когда уровень влажности составлял не более 0,5%. Получали соединение Е (выход 9,8 кг, 94%, чистота 99,9%). 1H-NMR (DMSO-d6): δ 11,85 (1Н), 7,90 (1Н), 7,20-7,45 (6Н), 5,05 (2Н), 3,57 (3Н), 2,35 (3Н), 2,15 (3Н).
Пример 5. Синтез 4-[1-бензил-2-хлор-1Н-имидазо[4,5-Ь]пиридин-6-ил]-3,5-диметил-1,2-Okсазола (соединения F).
46-64%
Смешивали соединение Е (9,6 кг) и оксихлорид фосфора (40 кг), а затем обрабатывали диизопропилэтиламином (DIPEA) (9,8 кг) по каплям при 50°C. Полученную смесь нагревали до 95-100°C в течение 60-70 ч. После завершения реакции смесь концентрировали, затем охлаждали. Добавляли этилацетат и смесь концентрировали под вакуумом 3 раза, совместно перегоняя с этилацетатом. К концентрату добавляли этилацетат (EtOAc) (114 кг), смесь охлаждали до температуры окружающей среды, а затем медленно добавляли к водному раствору бикарбоната натрия (7%), поддерживая температуру смеси при 1525°C. Органическую фазу отделяли и органический слой дважды промывали водным раствором бикарбоната натрия (7%), а затем водой. Органическую фаза концентрировали, добавляли этилацетат (288 кг) и смесь концентрировали, чтобы гарантировать, что уровень влажности составляет не более 0,2%. Смесь в этилацетате обесцвечивали углем (CUNO, содержащим 1,2 кг активированного угля). Смесь концентрировали и добавляли н-гептан (23 кг). Продукт выделяли посредством фильтрации и сушили под вакуумом. Сушку завершали, когда содержание остаточной влаги, этилацетата и н-гептана составляло не более 0,5%. Получали соединение F (4,95 кг, 46%, чистота 95%). 1H-NMR (MeOH-d4): δ 8,40 (1Н), 7,90 (1Н), 7,25-7,45 (5Н), 5,65 (2Н), 2,37 (3Н), 2,22 (3Н).
Пример 6. 1-Бензил-6-(3,5-диметил-1,2-оксазол-4-ил)-N-метил-1Н-имидазо[4,5-Ь]пиридин-2-амин (соединение I).
F 63-79% Соединение I
Соединение F (4,54 кг) смешивали с метиламином в тетрагидрофуране (THF) (31,9 кг, 2 М) и перемешивали при температуре окружающей среды до тех пор, пока соотношение соединения F и соединения I не составило не более 0,1%, как определено с помощью HPLC. После завершения реакции смесь концентрировали под вакуумом, добавляли воду (34 кг) по каплям для поддержания температуры окружающей среды, перемешивали в течение 1-1,5 ч и продукт выделяли посредством фильтрации. Осадок на фильтре промывали водой. Влажный осадок на фильтре помещали в реактор и добавляли воду (17 кг), а затем добавляли хлористоводородную кислоту (36 кг, 35%) и перемешивали в течение 2 ч для растворения твердых веществ. Полученный раствор дважды промывали метиленхлоридом для удаления примесей. Водный раствор нейтрализовывали посредством добавления раствора гидроксида натрия (14,5 кг, 15%) по каплям в течение 1,5 ч и перемешивали в течение 5 ч. Соединение I выделяли посредством фильтрации, промывали водой и сушили под вакуумом. При необходимости удаления любого количества оставшейся хлористоводородной кислоты высушенный материал растворяли в этаноле (13,4 кг), обрабатывали раствором гидроксида натрия в этаноле (0,2 кг NaOH в 4 кг этанола) и перемешивали в течение
-
Claims (39)
1. Кристаллическая форма соединения, характеризующегося формулой
где кристаллическая форма является формой VII, характеризующейся тремя или более характеристическими пиками XRPD, соответствующими значениям 2-тета при 7,2, 10,3, 11,2, 12,0, 13,8, 13,9, 15,2, 15,6, 16,5, 17,3, 20,7, 20,9, 21,6 и 22,5°, где каждый пик представлен с отклонением ±0,2° 2θ, как определено с помощью дифрактометра с применением рентгеновской трубки с излучением Cu-Ka.
1 ч с последующим добавлением 70 кг воды с осаждением продукта. Соединение I выделяли посредством фильтрации, промывали водой и сушили. При необходимости соединение I можно дополнительно очищать посредством суспендирования в горячей воде.
Соединение I в сухом виде растворяли в этаноле (16,2 кг) и полученный раствор фильтровали в чистой комнате. Раствор этанола азеотропно высушивали с абсолютным этанолом. Полученную смесь нагревали для растворения продукта и концентрировали. Смесь нагревали до кипения с обратным холодильником для растворения любого твердого вещества и медленно охлаждали с добавлением затравки (форма VII соединения I). Смесь перемешивали при 50-60°C в течение 10 ч. XRPD указывала на форму VII. Смесь дополнительно охлаждали до 45-50°C и перемешивали при 45-50°C в течение 3 ч, XRPD указывала на то, что это была форма VII. Трет-бутилметиловый эфир (МТВЕ) (26 кг) добавляли по каплям при 45-50°C в течение по меньшей мере 4 ч и перемешивали в течение 1 ч при 45-50°C. Смесь охлаждали до 20-30°C в течение 3 ч и перемешивали при 20-30°C в течение 2 ч. Твердое вещество фильтровали и ополаскивали с помощью МТВЕ и высушивали с получением формы VII соединения I (2,82 кг, 63%, чистота >99%). 1H-NMR (DMSO-d6): δ 7,96 (d, 1H, J=2,0 Гц), 7,42 (d, 1H, J=2,0 Гц), 7,37 (q, 1H, J=4,2 Гц), 7,32 (m, 2H), 7,26 (m, 1H), 7,24 (m, 2H), 5,30 (s, 2H), 3,00 (d, 3H, 4,5 Гц), 2,34 (s, 3H), 2,16 (s, 3H). 13C-NMR (DMSO-d6): d 164,8, 158,4, 157,7, 156,0, 141,1, 136,4, 128,6 (2С), 127,5, 127,4, 127,2 (2С), 115,8, 114,2 (2С), 44,5, 29,3, 11,2, 10,3). В качестве альтернативы МТВЕ можно добавлять перед добавлением затравочных кристаллов формы VII соединения I в смесь.
ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
(2) необязательно, добавления затравочных кристаллов формы VII соединения I в указанный этанольный раствор с образованием смеси;
(2) необязательно, добавления затравочных кристаллов формы VII соединения I в указанный этанольный раствор с образованием смеси;
2. Кристаллическая форма по п.1, характеризующаяся шестью или более характеристическими пиками XRPD, соответствующими значениям 2-тета при 7,2, 10,3, 11,2, 12,0, 13,8, 13,9, 15,2, 15,6, 16,5, 17,3, 20,7, 20,9, 21,6 и 22,5°, где каждый пик представлен с отклонением ±0,2° 2θ, как определено с помощью дифрактометра с применением рентгеновской трубки с излучением Cu-Ka.
(3) перемешивания смеси в течение приблизительно 10 ч;
(3) перемешивания смеси в течение приблизительно 10 ч;
3. Кристаллическая форма по любому из пп.1, 2, характеризующаяся термограммой DSC с эндотермическим пиком при температуре приблизительно 205°C.
(4) дальнейшего охлаждения смеси, добавления МТВЕ и (5) перемешивания в течение приблизительно 3-5 ч с осаждением формы VII соединения I.
(4) дальнейшего охлаждения смеси, добавления МТВЕ и (5) перемешивания в течение приблизительно 3-5 ч с осаждением формы VII соединения I.
4. Кристаллическая форма по любому из пп.1-3, характеризующаяся:
(a) дифрактограммой XRPD, по существу аналогичной таковой, представленной на фиг. 1;
(b) термограммой DSC, по существу аналогичной таковой, представленной на фиг. 2; или (с) термограммой TGA, по существу аналогичной таковой, представленной на фиг. 3.
5. Фармацевтическая композиция, содержащая кристаллическую форму по любому из пп.1-4 и по меньшей мере один фармацевтически приемлемый носитель.
6. Способ лечения рака, включающий введение субъекту, нуждающемуся в таком лечении, терапевтически эффективного количества кристаллической формы по любому из пп.1-4 или фармацевтической композиции по п.5.
7. Способ по п.6, где рак представляет собой острый В-лимфоцитарный лейкоз, лимфому Беркитта, диффузную крупноклеточную лимфому, множественную миелому, первичный плазмоклеточный лейкоз, рак легкого, рак мочевого пузыря, рак молочной железы, рак шейки матки, рак толстой кишки, рак желудка, глиобластому, рак предстательной железы, рак яичника или нейробластому.
8. Способ по п.7, где рак представляет собой кастрационно-резистентный рак предстательной железы.
9. Способ по п.7, где рак представляет собой метастатический кастрационно-резистентный рак предстательной железы.
10. Способ по п.7, где рак представляет собой трижды негативный рак молочной железы.
11. Способ по п.7, где рак представляет собой положительный по рецептору эстрогена рак молочной железы.
- 12 043992 из пп.1-4 или фармацевтической композиции по п.5.
12. Способ лечения воспалительного заболевания, включающий введение субъекту, нуждающемуся в таком лечении, терапевтически эффективного количества кристаллической формы по любому из пп.1-4 или фармацевтической композиции по п.5.
- 13 043992 с хлорирующим агентом с получением соединения F, N N (Соединение F); и (d) осуществление реакции соединения F, руь с|—4 J ' N N (Соединение F), с метиламином;и где способ дополнительно включает осаждение формы VII из раствора, содержащего соединение I и этанол, трет-бутилметиловый эфир (МТВЕ) или их смесь.
13. Способ лечения сердечно-сосудистого заболевания, включающий введение субъекту, нуждающемуся в таком лечении, терапевтически эффективного количества кристаллической формы по любому
14. Способ по п.6, п.12 или п.13, где субъект является человеком.
15. Способ по любому из пп.6-14, где кристаллическую форму VII соединения I вводят в комбинации с одним или более дополнительным терапевтическим средством.
16. Способ получения кристаллической формы VII соединения I,
(Соединение I), из раствора, содержащего соединение I и этанол, третвключающий осаждение формы VII бутилметиловый эфир (МТВЕ) или их смесь.
17. Способ по п.16, где осаждение проводят посредством (1) охлаждения раствора соединения I в этаноле;
18. Способ получения кристаллической формы VII соединения I, с получением соединения D,
включающий следующие стадии:
(а) осуществление реакции соединения С:
с соединением G, (b) осуществление реакции соединения D, с карбонилдиимидазолом с получением соединения Е,
(с) осуществление реакции соединения Е,
19. Способ по п.18, где осаждение формы VII проводят посредством (1) охлаждения раствора соединения I в этаноле;
20. Способ по п.18 или 19, где стадию (а) проводят в присутствии катализатора на основе переходного металла и первого основания.
21. Способ по п.20, где катализатор на основе переходного металла представляет собой палладиевый катализатор.
22. Способ по п.21, где палладиевый катализатор представляет собой Pd(PPh3)4.
23. Способ по п.20, где первое основание представляет собой карбонат щелочного металла.
24. Способ по п.20, где первое основание представляет собой K3PO4.
25. Способ по п.18 или 19, где стадию (b) проводят в первом растворителе.
26. Способ по п.25, где первый растворитель представляет собой апротонный растворитель.
27. Способ по п.25, где первый растворитель представляет собой ДМСО.
28. Способ по п.25, где стадия (b) включает добавление воды в реакционную смесь и осаждение соединения Е.
29. Способ по п.18 или 19, где стадию (с) проводят в присутствии второго основания.
30. Способ по п.18 или 19, где хлорирующий агент представляет собой фосфорилхлорид (POCl3).
31. Способ по п.18 или 29, где второе основание представляет собой N,N-диизопропилэтиламин (DIPEA).
32. Способ по п.29, где применяют 8-9 молярных эквивалентов POCl3 и 2,5 молярных эквивалента DIPEA относительно соединения Е.
33. Способ по п.29, дополнительно включающий совместную перегонку с этилацетатом перед гашением реакции раствором NaHCO3.
34. Способ по п.29, где соединение F выделяют посредством кристаллизации из смеси этилацетат/нгептан.
35. Способ по п.18 или 19, где стадию (d) проводят с применением 2 М метиламина в ТГФ.
36. Способ по п.18 или 19, где стадию (d) проводят при 20-30°C.
37. Способ по п.18 или 19, где стадия (d) дополнительно включает обработку реакционной смеси, включающую растворение неочищенного продукта в водном растворе HCl, промывание неполярным растворителем с последующей нейтрализацией водным раствором NaOH и выделение высушенного материала.
38. Способ по п.37, где стадия (d) дополнительно включает удаление любого количества оставшейся HCl, включающее растворение указанного высушенного материала в этаноле, обработку раствором гидроксида натрия в этаноле с последующим добавлением воды с осаждением продукта.
39. Способ по п.18 или 19, где соединение С получают посредством (е) осуществления реакции соединения В,
с NaBH4 во втором растворителе.
-
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US62/730,849 | 2018-09-13 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| EA043992B1 true EA043992B1 (ru) | 2023-07-13 |
Family
ID=
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP7100125B2 (ja) | リボシクリブおよびその塩の改善された調製のためのプロセス | |
| KR101718578B1 (ko) | 라파티닙의 제조를 위한 방법 및 중간체 | |
| TWI697495B (zh) | 科帕利普（ｃｏｐａｎｌｉｓｉｂ）及其二鹽酸鹽之合成 | |
| JP6947749B2 (ja) | チロシンキナーゼ阻害剤及びその誘導体を製造する方法 | |
| TWI697494B (zh) | 科帕利普（ｃｏｐａｎｌｉｓｉｂ）及其二鹽酸鹽之合成 | |
| CA2929309C (en) | Process for large scale production of 1-[(2-bromophenyl)sulfonyl]-5-methoxy-3-[(4-methyl-1-piperazinyl)methyl]-1h-indole dimesylate monohydrate | |
| KR102142797B1 (ko) | 피리디닐아미노피리미딘 유도체의 메실레이트 염의 결정질 형태, 그의 제조 방법, 및 그의 용도 | |
| JP7136527B2 (ja) | ３－［（３ｓ）－７－ブロモ－２－オキソ－５－（ピリジン－２－イル）－２，３－ジヒドロ－１ｈ－［１，４］－ベンゾジアゼピン－３－イル］プロピオン酸メチルエステルの調製方法及びその方法に有用な化合物 | |
| WO2022214645A1 (en) | Processes and intermediates for the preparation of relugolix | |
| EP2707367A1 (en) | Methods for preparing naphthyridines | |
| US20210139462A1 (en) | Process for the preparation of a sulfonamide structured kinase inhibitor | |
| US20220048905A1 (en) | Method of manufacturing a solid form of a bet bromodomain inhibitor | |
| WO2020053795A2 (en) | Process for the preparation of acalabrutinib and its intermediates | |
| EA043992B1 (ru) | Способ изготовления твердой формы ингибитора бромодомена bet | |
| JP2015038053A (ja) | ４−（２−メチル−１−イミダゾリル）−２，２−フェニルブタンアミドの製造方法 | |
| WO2016071382A1 (en) | Synthesis of pi3k inhibitor and salts thereof | |
| WO2020053660A1 (en) | Solid forms of a bet inhibitor | |
| EP3687987A1 (en) | Crystalline forms of lenalidomide | |
| JP6997769B2 (ja) | ２－（６－ニトロピリジン－３－イル）－９Ｈ－ジピリド［２，３－ｂ；３’，４’－ｄ］ピロールの製造方法 | |
| WO2023140809A1 (en) | Novel polymorph of vismodegib and method of preparation | |
| JP2023112012A (ja) | デュアルヒスタミンｈ１及びヒスタミンｈ４受容体リガンドとしての新規ベンゾイミダゾール誘導体 | |
| CA3226626A1 (en) | Crystal form of compound represented by formula i, and preparation therefor and application thereof | |
| WO2020140957A1 (en) | Method for preparing sulfonamides drugs | |
| WO2016071380A1 (en) | Synthesis of pi3k inhibitor and salts thereof |