EA043992B1 - METHOD FOR MANUFACTURING SOLID FORM OF BROMODOMAINE INHIBITOR BET - Google Patents
METHOD FOR MANUFACTURING SOLID FORM OF BROMODOMAINE INHIBITOR BET Download PDFInfo
- Publication number
- EA043992B1 EA043992B1 EA202190598 EA043992B1 EA 043992 B1 EA043992 B1 EA 043992B1 EA 202190598 EA202190598 EA 202190598 EA 043992 B1 EA043992 B1 EA 043992B1
- Authority
- EA
- Eurasian Patent Office
- Prior art keywords
- compound
- mixture
- cancer
- form vii
- ethanol
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 96
- 239000007787 solid Substances 0.000 title claims description 31
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title description 12
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 title description 4
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 138
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 63
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 47
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 41
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 31
- BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N Methyl tert-butyl ether Chemical compound COC(C)(C)C BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 29
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 28
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 27
- 238000000634 powder X-ray diffraction Methods 0.000 claims description 26
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 23
- JNGZXGGOCLZBFB-IVCQMTBJSA-N compound E Chemical compound N([C@@H](C)C(=O)N[C@@H]1C(N(C)C2=CC=CC=C2C(C=2C=CC=CC=2)=N1)=O)C(=O)CC1=CC(F)=CC(F)=C1 JNGZXGGOCLZBFB-IVCQMTBJSA-N 0.000 claims description 22
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 claims description 21
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical group [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 21
- 239000002585 base Substances 0.000 claims description 21
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 claims description 20
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical group CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 19
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical group CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 17
- BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N Methylamine Chemical compound NC BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 16
- 239000000047 product Substances 0.000 claims description 16
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 claims description 13
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 claims description 13
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims description 13
- 206010060862 Prostate cancer Diseases 0.000 claims description 12
- 208000000236 Prostatic Neoplasms Diseases 0.000 claims description 12
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 12
- LVTJOONKWUXEFR-FZRMHRINSA-N protoneodioscin Natural products O(C[C@@H](CC[C@]1(O)[C@H](C)[C@@H]2[C@]3(C)[C@H]([C@H]4[C@@H]([C@]5(C)C(=CC4)C[C@@H](O[C@@H]4[C@H](O[C@H]6[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](C)O6)[C@@H](O)[C@H](O[C@H]6[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](C)O6)[C@H](CO)O4)CC5)CC3)C[C@@H]2O1)C)[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 LVTJOONKWUXEFR-FZRMHRINSA-N 0.000 claims description 12
- 230000005855 radiation Effects 0.000 claims description 12
- 229910017488 Cu K Inorganic materials 0.000 claims description 11
- 229910017541 Cu-K Inorganic materials 0.000 claims description 11
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 11
- XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N phosphoryl trichloride Chemical group ClP(Cl)(Cl)=O XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 238000003756 stirring Methods 0.000 claims description 10
- 238000001816 cooling Methods 0.000 claims description 9
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Substances C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N carbonyldiimidazole Chemical compound C1=CN=CN1C(=O)N1C=CN=C1 PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 claims description 8
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 claims description 8
- 238000001914 filtration Methods 0.000 claims description 7
- RLOWWWKZYUNIDI-UHFFFAOYSA-N phosphinic chloride Chemical compound ClP=O RLOWWWKZYUNIDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 claims description 7
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 claims description 6
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 claims description 6
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 claims description 6
- 239000012320 chlorinating reagent Substances 0.000 claims description 6
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 claims description 6
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 claims description 6
- 238000010791 quenching Methods 0.000 claims description 6
- 229910052723 transition metal Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 150000003624 transition metals Chemical class 0.000 claims description 6
- 208000024172 Cardiovascular disease Diseases 0.000 claims description 5
- 239000000463 material Substances 0.000 claims description 5
- 238000001757 thermogravimetry curve Methods 0.000 claims description 5
- 208000004736 B-Cell Leukemia Diseases 0.000 claims description 4
- 206010005003 Bladder cancer Diseases 0.000 claims description 4
- 208000011691 Burkitt lymphomas Diseases 0.000 claims description 4
- 206010008342 Cervix carcinoma Diseases 0.000 claims description 4
- 206010009944 Colon cancer Diseases 0.000 claims description 4
- 208000031671 Large B-Cell Diffuse Lymphoma Diseases 0.000 claims description 4
- 206010058467 Lung neoplasm malignant Diseases 0.000 claims description 4
- 208000034578 Multiple myelomas Diseases 0.000 claims description 4
- 206010029260 Neuroblastoma Diseases 0.000 claims description 4
- 206010033128 Ovarian cancer Diseases 0.000 claims description 4
- 206010061535 Ovarian neoplasm Diseases 0.000 claims description 4
- 206010035226 Plasma cell myeloma Diseases 0.000 claims description 4
- 208000005718 Stomach Neoplasms Diseases 0.000 claims description 4
- 208000007097 Urinary Bladder Neoplasms Diseases 0.000 claims description 4
- 208000006105 Uterine Cervical Neoplasms Diseases 0.000 claims description 4
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 claims description 4
- 201000010881 cervical cancer Diseases 0.000 claims description 4
- 208000029742 colonic neoplasm Diseases 0.000 claims description 4
- 239000012043 crude product Substances 0.000 claims description 4
- 238000001938 differential scanning calorimetry curve Methods 0.000 claims description 4
- 206010017758 gastric cancer Diseases 0.000 claims description 4
- 208000005017 glioblastoma Diseases 0.000 claims description 4
- 208000027866 inflammatory disease Diseases 0.000 claims description 4
- 201000005202 lung cancer Diseases 0.000 claims description 4
- 208000020816 lung neoplasm Diseases 0.000 claims description 4
- 239000012454 non-polar solvent Substances 0.000 claims description 4
- 208000031223 plasma cell leukemia Diseases 0.000 claims description 4
- 201000011549 stomach cancer Diseases 0.000 claims description 4
- 201000005112 urinary bladder cancer Diseases 0.000 claims description 4
- 238000005406 washing Methods 0.000 claims description 4
- 208000035327 Oestrogen receptor positive breast cancer Diseases 0.000 claims description 3
- 208000003721 Triple Negative Breast Neoplasms Diseases 0.000 claims description 3
- 229910000288 alkali metal carbonate Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 150000008041 alkali metal carbonates Chemical class 0.000 claims description 3
- 239000000010 aprotic solvent Substances 0.000 claims description 3
- 239000013078 crystal Substances 0.000 claims description 3
- 238000004821 distillation Methods 0.000 claims description 3
- 201000007281 estrogen-receptor positive breast cancer Diseases 0.000 claims description 3
- 230000001394 metastastic effect Effects 0.000 claims description 3
- 206010061289 metastatic neoplasm Diseases 0.000 claims description 3
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 230000001376 precipitating effect Effects 0.000 claims description 3
- 230000000171 quenching effect Effects 0.000 claims description 3
- 208000022679 triple-negative breast carcinoma Diseases 0.000 claims description 3
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 2
- 238000006386 neutralization reaction Methods 0.000 claims description 2
- CXBDYQVECUFKRK-UHFFFAOYSA-N 1-methoxybutane Chemical compound CCCCOC CXBDYQVECUFKRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 238000001644 13C nuclear magnetic resonance spectroscopy Methods 0.000 claims 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 claims 1
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 23
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical group OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 16
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 16
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical group ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 12
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 11
- 102000001805 Bromodomains Human genes 0.000 description 9
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 9
- HUMNYLRZRPPJDN-UHFFFAOYSA-N benzaldehyde Chemical compound O=CC1=CC=CC=C1 HUMNYLRZRPPJDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 108091005575 Bromodomain-containing proteins Proteins 0.000 description 6
- 229940126062 Compound A Drugs 0.000 description 6
- NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N Heterophylliin A Natural products O1C2COC(=O)C3=CC(O)=C(O)C(O)=C3C3=C(O)C(O)=C(O)C=C3C(=O)OC2C(OC(=O)C=2C=C(O)C(O)=C(O)C=2)C(O)C1OC(=O)C1=CC(O)=C(O)C(O)=C1 NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 5
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 5
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 5
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 5
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 5
- 238000002411 thermogravimetry Methods 0.000 description 5
- 238000010626 work up procedure Methods 0.000 description 5
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 4
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 4
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 4
- 238000000113 differential scanning calorimetry Methods 0.000 description 4
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 4
- 239000012065 filter cake Substances 0.000 description 4
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 4
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 4
- QNGNSVIICDLXHT-UHFFFAOYSA-N para-ethylbenzaldehyde Natural products CCC1=CC=C(C=O)C=C1 QNGNSVIICDLXHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 108050009021 Bromodomains Proteins 0.000 description 3
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 3
- HJBWBFZLDZWPHF-UHFFFAOYSA-N apalutamide Chemical compound C1=C(F)C(C(=O)NC)=CC=C1N1C2(CCC2)C(=O)N(C=2C=C(C(C#N)=NC=2)C(F)(F)F)C1=S HJBWBFZLDZWPHF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical group CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 3
- NFHFRUOZVGFOOS-UHFFFAOYSA-N palladium;triphenylphosphane Chemical compound [Pd].C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 NFHFRUOZVGFOOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 108091005625 BRD4 Proteins 0.000 description 2
- 102100029894 Bromodomain testis-specific protein Human genes 0.000 description 2
- 102100033641 Bromodomain-containing protein 2 Human genes 0.000 description 2
- 102100033642 Bromodomain-containing protein 3 Human genes 0.000 description 2
- 102100029895 Bromodomain-containing protein 4 Human genes 0.000 description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N Dimethyl sulfoxide Chemical compound [2H]C([2H])([2H])S(=O)C([2H])([2H])[2H] IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N 0.000 description 2
- 238000005033 Fourier transform infrared spectroscopy Methods 0.000 description 2
- 101000794028 Homo sapiens Bromodomain testis-specific protein Proteins 0.000 description 2
- 101000871850 Homo sapiens Bromodomain-containing protein 2 Proteins 0.000 description 2
- 101000871851 Homo sapiens Bromodomain-containing protein 3 Proteins 0.000 description 2
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JLTDJTHDQAWBAV-UHFFFAOYSA-N N,N-dimethylaniline Chemical compound CN(C)C1=CC=CC=C1 JLTDJTHDQAWBAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012661 PARP inhibitor Substances 0.000 description 2
- 229940121906 Poly ADP ribose polymerase inhibitor Drugs 0.000 description 2
- GZOSMCIZMLWJML-VJLLXTKPSA-N abiraterone Chemical compound C([C@H]1[C@H]2[C@@H]([C@]3(CC[C@H](O)CC3=CC2)C)CC[C@@]11C)C=C1C1=CC=CN=C1 GZOSMCIZMLWJML-VJLLXTKPSA-N 0.000 description 2
- 125000003158 alcohol group Chemical group 0.000 description 2
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 2
- HWGQMRYQVZSGDQ-HZPDHXFCSA-N chembl3137320 Chemical compound CN1N=CN=C1[C@H]([C@H](N1)C=2C=CC(F)=CC=2)C2=NNC(=O)C3=C2C1=CC(F)=C3 HWGQMRYQVZSGDQ-HZPDHXFCSA-N 0.000 description 2
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 2
- 239000006184 cosolvent Substances 0.000 description 2
- WXCXUHSOUPDCQV-UHFFFAOYSA-N enzalutamide Chemical compound C1=C(F)C(C(=O)NC)=CC=C1N1C(C)(C)C(=O)N(C=2C=C(C(C#N)=CC=2)C(F)(F)F)C1=S WXCXUHSOUPDCQV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 2
- 238000011068 loading method Methods 0.000 description 2
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 2
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 2
- AICOOMRHRUFYCM-ZRRPKQBOSA-N oxazine, 1 Chemical compound C([C@@H]1[C@H](C(C[C@]2(C)[C@@H]([C@H](C)N(C)C)[C@H](O)C[C@]21C)=O)CC1=CC2)C[C@H]1[C@@]1(C)[C@H]2N=C(C(C)C)OC1 AICOOMRHRUFYCM-ZRRPKQBOSA-N 0.000 description 2
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 2
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 2
- 238000013341 scale-up Methods 0.000 description 2
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 2
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 2
- 229950004550 talazoparib Drugs 0.000 description 2
- GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N trimethylamine Chemical group CN(C)C GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KZPYGQFFRCFCPP-UHFFFAOYSA-N 1,1'-bis(diphenylphosphino)ferrocene Chemical compound [Fe+2].C1=CC=C[C-]1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=C[C-]1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 KZPYGQFFRCFCPP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VUFGOHIETLJZRG-UHFFFAOYSA-N 1-benzyl-6-(3,5-dimethyl-1,2-oxazol-4-yl)-N-methylimidazo[4,5-b]pyridin-2-amine Chemical compound C(C1=CC=CC=C1)N1C(=NC2=NC=C(C=C21)C=1C(=NOC=1C)C)NC VUFGOHIETLJZRG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OZFHWELCBWFVEW-UHFFFAOYSA-N 3-(benzylideneamino)-5-bromopyridin-2-amine Chemical compound NC1=NC=C(Br)C=C1N=CC1=CC=CC=C1 OZFHWELCBWFVEW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004939 6-pyridyl group Chemical group N1=CC=CC=C1* 0.000 description 1
- 229940123407 Androgen receptor antagonist Drugs 0.000 description 1
- BFYIZQONLCFLEV-DAELLWKTSA-N Aromasine Chemical compound O=C1C=C[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)(C(CC4)=O)[C@@H]4[C@@H]3CC(=C)C2=C1 BFYIZQONLCFLEV-DAELLWKTSA-N 0.000 description 1
- 229940122815 Aromatase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 208000023275 Autoimmune disease Diseases 0.000 description 1
- 108091052242 Bromo- and Extra-Terminal domain (BET) family Proteins 0.000 description 1
- XJVFAMQWRBPVIA-UHFFFAOYSA-N CC1=NOC(C)=C1C(C=NC1N)=CC1(CC1=CC=CC=C1)N Chemical compound CC1=NOC(C)=C1C(C=NC1N)=CC1(CC1=CC=CC=C1)N XJVFAMQWRBPVIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VWUXBMIQPBEWFH-WCCTWKNTSA-N Fulvestrant Chemical compound OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3[C@H](CCCCCCCCCS(=O)CCCC(F)(F)C(F)(F)F)CC2=C1 VWUXBMIQPBEWFH-WCCTWKNTSA-N 0.000 description 1
- 238000012565 NMR experiment Methods 0.000 description 1
- 229920000776 Poly(Adenosine diphosphate-ribose) polymerase Polymers 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000853 abiraterone Drugs 0.000 description 1
- 229910000318 alkali metal phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000003098 androgen Substances 0.000 description 1
- 239000003936 androgen receptor antagonist Substances 0.000 description 1
- 229940058303 antinematodal benzimidazole derivative Drugs 0.000 description 1
- 229950007511 apalutamide Drugs 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 239000003886 aromatase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 230000001363 autoimmune Effects 0.000 description 1
- 150000001556 benzimidazoles Chemical class 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 1
- NXQGGXCHGDYOHB-UHFFFAOYSA-L cyclopenta-1,4-dien-1-yl(diphenyl)phosphane;dichloropalladium;iron(2+) Chemical group [Fe+2].Cl[Pd]Cl.[CH-]1C=CC(P(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)=C1.[CH-]1C=CC(P(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)=C1 NXQGGXCHGDYOHB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229950001379 darolutamide Drugs 0.000 description 1
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- DWOZNANUEDYIOF-UHFFFAOYSA-N ditert-butyl-[4-(dimethylamino)phenyl]phosphanium;dichloropalladium Chemical compound Cl[Pd]Cl.CN(C)C1=CC=C([PH+](C(C)(C)C)C(C)(C)C)C=C1.CN(C)C1=CC=C([PH+](C(C)(C)C)C(C)(C)C)C=C1 DWOZNANUEDYIOF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 229950009791 durvalumab Drugs 0.000 description 1
- 230000007613 environmental effect Effects 0.000 description 1
- 229960004671 enzalutamide Drugs 0.000 description 1
- 239000000262 estrogen Substances 0.000 description 1
- 229940011871 estrogen Drugs 0.000 description 1
- DQYBDCGIPTYXML-UHFFFAOYSA-N ethoxyethane;hydrate Chemical compound O.CCOCC DQYBDCGIPTYXML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000255 exemestane Drugs 0.000 description 1
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 229960002258 fulvestrant Drugs 0.000 description 1
- 238000007429 general method Methods 0.000 description 1
- 231100001261 hazardous Toxicity 0.000 description 1
- 238000009169 immunotherapy Methods 0.000 description 1
- 238000002329 infrared spectrum Methods 0.000 description 1
- BLIJXOOIHRSQRB-PXYINDEMSA-N n-[(2s)-1-[3-(3-chloro-4-cyanophenyl)pyrazol-1-yl]propan-2-yl]-5-(1-hydroxyethyl)-1h-pyrazole-3-carboxamide Chemical compound C([C@H](C)NC(=O)C=1NN=C(C=1)C(C)O)N(N=1)C=CC=1C1=CC=C(C#N)C(Cl)=C1 BLIJXOOIHRSQRB-PXYINDEMSA-N 0.000 description 1
- 229950011068 niraparib Drugs 0.000 description 1
- PCHKPVIQAHNQLW-CQSZACIVSA-N niraparib Chemical compound N1=C2C(C(=O)N)=CC=CC2=CN1C(C=C1)=CC=C1[C@@H]1CCCNC1 PCHKPVIQAHNQLW-CQSZACIVSA-N 0.000 description 1
- 229960003301 nivolumab Drugs 0.000 description 1
- -1 olaperib Chemical compound 0.000 description 1
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 1
- 229960002621 pembrolizumab Drugs 0.000 description 1
- 230000003285 pharmacodynamic effect Effects 0.000 description 1
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 1
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- 229960004641 rituximab Drugs 0.000 description 1
- 229950004707 rucaparib Drugs 0.000 description 1
- HMABYWSNWIZPAG-UHFFFAOYSA-N rucaparib Chemical compound C1=CC(CNC)=CC=C1C(N1)=C2CCNC(=O)C3=C2C1=CC(F)=C3 HMABYWSNWIZPAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940095743 selective estrogen receptor modulator Drugs 0.000 description 1
- 239000000333 selective estrogen receptor modulator Substances 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 1
- 239000011877 solvent mixture Substances 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 239000012258 stirred mixture Substances 0.000 description 1
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 1
- 230000007704 transition Effects 0.000 description 1
- 238000011269 treatment regimen Methods 0.000 description 1
- KPZYAGQLBFUTMA-UHFFFAOYSA-K tripotassium;phosphate;trihydrate Chemical compound O.O.O.[K+].[K+].[K+].[O-]P([O-])([O-])=O KPZYAGQLBFUTMA-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- COIOYMYWGDAQPM-UHFFFAOYSA-N tris(2-methylphenyl)phosphane Chemical compound CC1=CC=CC=C1P(C=1C(=CC=CC=1)C)C1=CC=CC=C1C COIOYMYWGDAQPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JNAHVYVRKWKWKQ-CYBMUJFWSA-N veliparib Chemical compound N=1C2=CC=CC(C(N)=O)=C2NC=1[C@@]1(C)CCCN1 JNAHVYVRKWKWKQ-CYBMUJFWSA-N 0.000 description 1
- 229950011257 veliparib Drugs 0.000 description 1
- 229940085728 xtandi Drugs 0.000 description 1
- 229940051084 zytiga Drugs 0.000 description 1
Description
Настоящее изобретение относится к твердым формам соединения I (1-бензил-6-(3,5диметилизоксαзол-4-ил)-N-метил-1H-имидазо[4,5-b]пиридин-2-аминα), которое модулирует или ингибирует активность белков, содержащих бромодомен BET, включая способы их изготовления, промежуточные соединения для их изготовления и фармацевтические композиции на их основе, при этом соединение I применимо в лечении таких заболеваний, как рак.The present invention relates to solid forms of compound I (1-benzyl-6-(3,5dimethylisoxαzol-4-yl)-N-methyl-1H-imidazo[4,5-b]pyridin-2-amineα), which modulates or inhibits the activity of BET bromodomain containing proteins, including methods for their manufacture, intermediates for their manufacture and pharmaceutical compositions based thereon, wherein Compound I is useful in the treatment of diseases such as cancer.
Уровень техникиState of the art
Терапевтические средства, которые модулируют или ингибируют активность белков, содержащих бромодомен BET, таких как BRD2, BRD3, BRD4 и BRDT, обладают потенциалом к излечению, лечению или улучшению жизни пациентов, страдающих такими заболеваниями, как рак, аутоиммунные и сердечнососудистые заболевания. В частности, модуляторы или ингибиторы бромодомена BET обладают потенциалом к лечению острого В-лимфоцитарного лейкоза, лимфомы Беркитта, диффузной крупноклеточной лимфомы, множественной миеломы, первичного плазмоклеточного лейкоза, рака легкого, рака мочевого пузыря, рака молочной железы, рака шейки матки, рака толстой кишки, рака желудка, глиобластомы, рака предстательной железы, рака яичника и нейробластомы среди прочих. Соединения для лечения таких заболеваний и состояний раскрыты в публикации РСТ № WO 2015/002754, раскрытие которой включено в данный документ посредством ссылки во всей своей полноте.Therapeutics that modulate or inhibit the activity of BET bromodomain-containing proteins, such as BRD2, BRD3, BRD4 and BRDT, have the potential to cure, treat or improve the lives of patients suffering from diseases such as cancer, autoimmune and cardiovascular diseases. In particular, BET bromodomain modulators or inhibitors have potential for the treatment of acute B-lymphocytic leukemia, Burkitt's lymphoma, diffuse large cell lymphoma, multiple myeloma, primary plasma cell leukemia, lung cancer, bladder cancer, breast cancer, cervical cancer, colon cancer , stomach cancer, glioblastoma, prostate cancer, ovarian cancer and neuroblastoma among others. Compounds for the treatment of such diseases and conditions are disclosed in PCT Publication No. WO 2015/002754, the disclosure of which is incorporated herein by reference in its entirety.
Существует значительная неудовлетворенная потребность в соединениях, включая твердые формы производных бензимидазола с высокой чистотой. Соединения, которые помимо их эффективности также демонстрируют улучшенные стабильность, растворимость и фармакокинетический и фармакодинамический профиль, благоприятный для лечения заболеваний, модулируемых белками BET, содержащими бромодомены, и, что важно, их можно эффективно получать в большом масштабе для облегчения клинического и коммерческого применения.There is a significant unmet need for compounds, including high purity solid forms of benzimidazole derivatives. Compounds that, in addition to their potency, also exhibit improved stability, solubility, and a pharmacokinetic and pharmacodynamic profile favorable for the treatment of diseases modulated by bromodomain-containing BET proteins and, importantly, can be efficiently produced on a large scale to facilitate clinical and commercial application.
Краткое описаниеShort description
Известно, что соединение I модулирует или ингибирует активность BET и оно описано в WO 2015/002754. Соединение I характеризуется формулойCompound I is known to modulate or inhibit BET activity and is described in WO 2015/002754. Compound I is characterized by the formula
В настоящем изобретении предусмотрены твердая форма соединения I, a также способы получения раскрытой твердой формы соединения I, промежуточные соединения, применяемые для ее изготовления, фармацевтические композиции, содержащие кристаллические формы соединения I, и способы применения таких форм и фармацевтических композиций в лечении заболеваний, опосредованных белками BET. Подробное описание одного или нескольких вариантов осуществления представлено в описании ниже. Другие особенности, цели и преимущества будут очевидны из описания и из формулы изобретения.The present invention provides a solid form of Compound I, as well as methods for preparing the disclosed solid form of Compound I, intermediates used for its preparation, pharmaceutical compositions containing crystalline forms of Compound I, and methods of using such forms and pharmaceutical compositions in the treatment of protein-mediated diseases BET. A detailed description of one or more embodiments is provided in the description below. Other features, objects and advantages will be apparent from the description and claims.
Краткое описание графических материаловBrief description of graphic materials
На фиг. 1 показана рентгеновская порошковая дифрактограмма (XRPD) формы VII соединения I.In fig. 1 shows an X-ray powder diffraction (XRPD) pattern of Form VII of compound I.
На фиг. 2 показана кривая дифференциальной сканирующей калориметрии (DSC) формы VII соединения I.In fig. 2 shows the differential scanning calorimetry (DSC) curve of Form VII of Compound I.
На фиг. 3 показан термогравиметрический анализ (TGA) формы VII соединения I.In fig. 3 shows thermogravimetric analysis (TGA) of Form VII of Compound I.
На фиг. 4 показан инфракрасный спектр (IR) формы VII соединения I.In fig. 4 shows the infrared spectrum (IR) of Form VII of Compound I.
Подробное описаниеDetailed description
В настоящем изобретении предусмотрен способ получения соединения I, которое подходит для масштабирования и изготовления в большом масштабе. Способ получения соединения I описан в WO 2015/002754, которая включена в данный документ посредством ссылки во всей своей полноте и, в частности, для описания соединения I и его синтеза. По сравнению с синтезом, описанным в WO 2015/002754, способ, предусмотренный в данном документе, имеет некоторые преимущества, которые делают его подходящим для масштабирования предпочтительной полиморфной формы соединения I (формы VII). Например, в способе, описанном в данном документе, применяют менее опасные реагенты, более низкие температуры реакции, реагенты, лучше подходящие для масштабирования, и упрощенные процедуры обработки, а также более простое выделение промежуточных соединений посредством исключения очистки с помощью колоночной хроматографии. Все эти факторы приводят к способу изготовления, который лучше, чем предшествующие способы по эффективности и качеству, снижает негативное воздействие на окружающую среду и характеризуется пониженной стоимостью.The present invention provides a method for preparing Compound I, which is suitable for scale-up and production on a large scale. The method for preparing compound I is described in WO 2015/002754, which is incorporated herein by reference in its entirety and in particular to describe compound I and its synthesis. Compared to the synthesis described in WO 2015/002754, the method provided herein has several advantages that make it suitable for scaling up the preferred polymorphic form of compound I (Form VII). For example, the method described herein uses less hazardous reagents, lower reaction temperatures, reagents better suited for scale-up, and simplified workup procedures, as well as easier isolation of intermediates by eliminating purification by column chromatography. All of these factors result in a manufacturing process that is superior to previous methods in efficiency and quality, reduces environmental impact, and is at reduced cost.
В некоторых вариантах осуществления способ получения соединения I включает исходные материалы А и G и промежуточные соединения В, С, D, Е и F:In some embodiments, the process for preparing Compound I includes starting materials A and G and intermediates B, C, D, E and F:
- 1 043992- 1 043992
E F Соединение 1 EF Connection 1
В некоторых вариантах осуществления способ получения соединения В включает осуществление реакции соединения А (стадия 1),In some embodiments, a method for producing compound B includes reacting compound A (step 1)
H2N^^Br IJ Η2Ν ν соединение А, с бензальдегидом в присутствии кислоты. В некоторых вариантах осуществления кислота представляет собой уксусную кислоту.H 2 N^^Br IJ Η 2 Ν ν compound A, with benzaldehyde in the presence of acid. In some embodiments, the acid is acetic acid.
В некоторых вариантах осуществления стадию 1 проводят в присутствии растворителя. В некоторых вариантах осуществления растворитель представляет собой метанол. В некоторых вариантах осуществления растворитель представляет собой этанол. Применение метанола или этанола в качестве растворителя в стадии 1 обеспечивает более эффективную обработку и выделение посредством исключения необходимости колоночной хроматографии.In some embodiments, step 1 is carried out in the presence of a solvent. In some embodiments, the solvent is methanol. In some embodiments, the solvent is ethanol. The use of methanol or ethanol as solvent in Step 1 allows for more efficient processing and recovery by eliminating the need for column chromatography.
В некоторых вариантах осуществления стадии 1 раствор NaHCO3 добавляют в реакционную смесь после завершения реакции, что приводит к осаждению продукта, что упрощает выделение и очистку соединения В.In some embodiments of Step 1, a solution of NaHCO 3 is added to the reaction mixture after completion of the reaction, resulting in precipitation of the product, which facilitates the isolation and purification of Compound B.
В некоторых вариантах осуществления стадии 1 соединение А и бензальдегид применяют в молярном соотношении 1:1.In some embodiments of Step 1, Compound A and benzaldehyde are used in a 1:1 molar ratio.
В некоторых вариантах осуществления стадию 1 проводят при пониженной температуре, а в некоторых вариантах осуществления температура реакции составляет 0-5°C, или ниже 10°C, или ниже 20°C.In some embodiments, step 1 is carried out at a reduced temperature, and in some embodiments, the reaction temperature is 0-5°C, or below 10°C, or below 20°C.
В некоторых вариантах осуществления способ получения соединения С включает осуществление реакции соединения В (стадия 2),In some embodiments, a method for producing compound C includes reacting compound B (step 2)
N соединение В, с NaCNBH3 или NaBH4 в растворителе. В некоторых вариантах осуществления растворитель представляет собой спирт. В некоторых вариантах осуществления растворитель представляет собой метанол или этанол.N compound B, with NaCNBH 3 or NaBH4 in solvent. In some embodiments, the solvent is an alcohol. In some embodiments, the solvent is methanol or ethanol.
В некоторых вариантах осуществления растворитель представляет собой этанол, что позволяет снизить загрузку NaCNBH3 или NaBH4 до 0,6 молярных эквивалентов относительно соединения В, что делает способ более экологически благоприятным и снижает общую стоимость.In some embodiments, the solvent is ethanol, which reduces the NaCNBH 3 or NaBH 4 loading to 0.6 molar equivalents relative to Compound B, making the process more environmentally friendly and reducing overall cost.
В некоторых вариантах осуществления загрузка NaCNBH3 или NaBH4 равна одному эквиваленту или меньше относительно соединения В, например, составляет менее 0,9 эквивалента, или менее 0,75 эквивалента, или равна 0,6 эквивалента или меньше относительно соединения В.In some embodiments, the NaCNBH 3 or NaBH4 loading is one equivalent or less relative to Compound B, such as less than 0.9 equivalent, or less than 0.75 equivalent, or equal to 0.6 equivalent or less relative to Compound B.
В некоторых вариантах осуществления стадии 2 обработку и выделение осуществляют посредством добавления раствора HCl для гашения реакции с последующим добавлением воды с осаждением продукта (соединения С) с высокой чистотой (+95%), таким образом упрощая процесс обработки и выделения. В некоторых вариантах осуществления для гашения реакции можно применять другие средства, такие как вода или уксусная кислота.In some embodiments of Step 2, the workup and isolation is accomplished by adding HCl solution to quench the reaction followed by the addition of water to precipitate the product (compound C) in high purity (+95%), thereby simplifying the workup and recovery process. In some embodiments, other means, such as water or acetic acid, can be used to quench the reaction.
В некоторых вариантах осуществления стадию 2 проводят при 10-40°C, или 15-20°C, или 20-25°C.In some embodiments, step 2 is carried out at 10-40°C, or 15-20°C, or 20-25°C.
В некоторых вариантах осуществления способ получения соединения D включает осуществление реакции соединения С (стадия 3),In some embodiments, the method for producing compound D includes reacting compound C (step 3),
- 2 043992- 2 043992
в присутствии катализатора на основе переходного металла и основания, где катализатор на основе переходного металла представляет собой палладиевый катализатор.in the presence of a transition metal catalyst and a base, wherein the transition metal catalyst is a palladium catalyst.
В некоторых вариантах осуществления палладиевый катализатор представляет собой [1,1'бис(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладий(П), (Pd(dppf)Cl2, дихлор(бис{ди-трет-бутил[4-(диметиламино)фенил]фосфоранил})палладий (PD-132) или тетракис(три(о-толил)фосфин)палладий(0).In some embodiments, the palladium catalyst is [1,1'bis(diphenylphosphino)ferrocene]dichloropalladium(P), (Pd(dppf)Cl 2 , dichloro(bis{di-tert-butyl[4-(dimethylamino)phenyl]phosphoranyl })palladium (PD-132) or tetrakis(tri(o-tolyl)phosphine)palladium(0).
В некоторых вариантах осуществления палладиевый катализатор представляет собой Pd(PPh3)4.In some embodiments, the palladium catalyst is Pd(PPh 3 ) 4 .
В некоторых вариантах осуществления основание представляет собой CsF. В некоторых вариантах осуществления основание представляет собой карбонат щелочного металла. В некоторых вариантах осуществления основание представляет собой K2CO3. В некоторых вариантах осуществления основание представляет собой фосфат щелочного металла. В некоторых вариантах осуществления основание представляет собой K3PO4.In some embodiments, the base is CsF. In some embodiments, the base is an alkali metal carbonate. In some embodiments, the base is K 2 CO 3 . In some embodiments, the base is an alkali metal phosphate. In some embodiments, the base is K 3 PO 4 .
Применение K3PO4 является преимущественным по сравнению с K2CO3, поскольку K3PO4 хорошо диспергируется в реакторе и, таким образом, приводит к реакции с меньшей вероятностью образования побочных продуктов и получению продукта (соединения D) с более высокой чистотой.The use of K 3 PO 4 is advantageous over K 2 CO 3 because K 3 PO 4 is well dispersed in the reactor and thus results in a reaction that is less likely to form by-products and produces a product (compound D) of higher purity.
В некоторых вариантах осуществления реакцию проводят в смеси растворителей, содержащей 1,4 диоксан и воду.In some embodiments, the reaction is carried out in a solvent mixture containing 1,4 dioxane and water.
В некоторых вариантах осуществления реакцию проводят при повышенной температуре, такой как 80-100°C, или 90-100°C, или 90-95°C.In some embodiments, the reaction is carried out at an elevated temperature, such as 80-100°C, or 90-100°C, or 90-95°C.
В некоторых вариантах осуществления способ получения соединения Е включает осуществление реакции соединения D (стадия 4),In some embodiments, the method for producing compound E includes reacting compound D (step 4),
с карбонилдиимидазолом (CDI) в растворителе.with carbonyldiimidazole (CDI) in solvent.
В некоторых вариантах осуществления растворитель представляет собой апротонный растворитель. В некоторых вариантах осуществления растворитель представляет собой 1,4-диоксан, DMSO или DMF.In some embodiments, the solvent is an aprotic solvent. In some embodiments, the solvent is 1,4-dioxane, DMSO, or DMF.
Преимущество применения DMSO заключается в том, что он более безопасный (класс 3) и более экологически благоприятный растворитель. Применение DMSO также позволяет разработать упрощенную процедуру выделения, включая осаждение продукта (соединения Е) посредством добавления воды в реакционную смесь. Это позволило исключить длительный процесс обработки, включая применение хроматографии и, таким образом, обеспечивает получение соединения Е эффективным образом.The advantage of using DMSO is that it is a safer (class 3) and more environmentally friendly solvent. The use of DMSO also allows the development of a simplified isolation procedure, including precipitation of the product (compound E) by adding water to the reaction mixture. This eliminates the time-consuming work-up process, including the use of chromatography, and thus provides Compound E in an efficient manner.
В некоторых вариантах осуществления CDI в растворитель добавляют порциями для снижения высвобождения тепла в ходе добавления в реакционную смесь.In some embodiments, CDI is added to the solvent in portions to reduce the release of heat during addition to the reaction mixture.
В некоторых вариантах осуществления реакцию проводят при повышенной температуре, такой как 20-70°C, или 30-40°C, или 40-65°C, или 55-60°C.In some embodiments, the reaction is carried out at an elevated temperature, such as 20-70°C, or 30-40°C, or 40-65°C, or 55-60°C.
В некоторых вариантах осуществления способ получения соединения F включает осуществление реакции соединения Е (стадия 5),In some embodiments, a method for producing compound F includes reacting compound E (step 5),
с хлорирующим реагентом в присутствии основания.with a chlorinating reagent in the presence of a base.
В некоторых вариантах осуществления хлорирующий реагент представляет собой фосфорилхлорид (POCl3).In some embodiments, the chlorinating agent is phosphoryl chloride (POCl3).
В некоторых вариантах осуществления POCl3 применяют в избытке (2-30 молярных эквивалентов относительно соединения Е, или 4-7 эквивалентов, или 5-15 эквивалентов, или 7-10 эквивалентов).In some embodiments, POCl 3 is used in excess (2-30 molar equivalents relative to Compound E, or 4-7 equivalents, or 5-15 equivalents, or 7-10 equivalents).
В некоторых вариантах осуществления основание представляет собой аминное основание.In some embodiments, the base is an amine base.
В некоторых вариантах осуществления аминное основание представляет собой N,Nдиизопропилэтиламин (DIPEA). В некоторых вариантах осуществления аминное основание представляет собой триметиламин или N,N-диметиланилин.In some embodiments, the amine base is N,Ndiisopropylethylamine (DIPEA). In some embodiments, the amine base is trimethylamine or N,N-dimethylaniline.
- 3 043992- 3 043992
В некоторых вариантах осуществления DIPEA применяют в избытке (1,01-10 молярных эквивалентов относительно соединения Е, или 1,01-3 эквивалента, или 5-10 эквивалентов).In some embodiments, DIPEA is used in excess (1.01-10 molar equivalents relative to compound E, or 1.01-3 equivalents, or 5-10 equivalents).
В некоторых вариантах осуществления применяют 4-5 молярных эквивалентов или 8-9 молярных эквивалентов POCl3 относительно соединения Е и 1,0-1,1 молярных эквивалентов или 2,5 молярных эквивалентов DIPEA относительно соединения Е, что снижает образование нежелательных побочных продуктов и упрощает способ очистки соединения Е.In some embodiments, 4-5 molar equivalents or 8-9 molar equivalents of POCl 3 relative to Compound E and 1.0-1.1 molar equivalents or 2.5 molar equivalents of DIPEA relative to Compound E are used, which reduces the formation of undesirable by-products and simplifies method for purifying compound E.
В некоторых вариантах осуществления стадию 5 проводят при повышенной температуре, такой как 95-100°C или 80-100°C.In some embodiments, step 5 is carried out at an elevated temperature, such as 95-100°C or 80-100°C.
В некоторых вариантах осуществления стадия 5 дополнительно включает совместную перегонку неочищенной реакционной смеси с этилацетатом. Это применяется в качестве эффективного способа удаления избытка POCl3 из реакционной смеси перед гашением реакции раствором NaHCO3.In some embodiments, step 5 further includes co-distillation of the crude reaction mixture with ethyl acetate. This is used as an effective way to remove excess POCl 3 from the reaction mixture before quenching the reaction with NaHCO 3 solution.
В некоторых вариантах осуществления продукт (соединение F) выделяют посредством кристаллизации из смеси этилацетата и неполярного сорастворителя. В некоторых вариантах осуществления неполярный сорастворитель представляет собой гексан, гептан или толуол.In some embodiments, the product (compound F) is isolated by crystallization from a mixture of ethyl acetate and a non-polar co-solvent. In some embodiments, the nonpolar cosolvent is hexane, heptane, or toluene.
В некоторых вариантах осуществления продукт (соединение F) выделяют посредством кристаллизации из смеси этилацетат/н-гептан.In some embodiments, the product (compound F) is isolated by crystallization from ethyl acetate/n-heptane.
В некоторых вариантах осуществления способ получения соединения I включает осуществление реакции соединения F (стадия 6),In some embodiments, the method for preparing compound I includes reacting compound F (step 6),
с метиламином.with methylamine.
В некоторых вариантах осуществления применяют 2 М метиламин в THF.In some embodiments, 2 M methylamine in THF is used.
В некоторых вариантах осуществления реакцию проводят при 20-30°C. Данная температура позволяет избежать перехода метиламина в газообразное состояние и повышения давления.In some embodiments, the reaction is carried out at 20-30°C. This temperature avoids the transition of methylamine to a gaseous state and an increase in pressure.
В некоторых вариантах осуществления обработка реакционной смеси включает растворение неочищенного продукта в водном растворе HCl (например, 7н. HCl) и промывание неполярным растворителем. В некоторых вариантах осуществления неполярный растворитель представляет собой дихлорметан, который эффективно удаляет оставшиеся примеси, образованные на предыдущей стадии. Затем неочищенный продукт нейтрализуют водным раствором NaOH и выделяют продукт.In some embodiments, workup of the reaction mixture includes dissolving the crude product in an aqueous HCl solution (eg, 7N HCl) and washing with a non-polar solvent. In some embodiments, the non-polar solvent is dichloromethane, which effectively removes remaining impurities formed in the previous step. The crude product is then neutralized with aqueous NaOH and the product is isolated.
В некоторых вариантах осуществления требуемую форму (форму VII) соединения I получали посредством кристаллизации из этанола (EtOH) и метил-трет-бутилового эфира (МТВЕ).In some embodiments, the desired form (Form VII) of Compound I is prepared by crystallization from ethanol (EtOH) and methyl tert-butyl ether (MTBE).
В некоторых вариантах осуществления для удаления любого количества оставшейся HCl высушенное соединение I можно растворять в этаноле, обрабатывать раствором гидроксида натрия в этаноле с последующим добавлением технической воды с осаждением продукта.In some embodiments, to remove any remaining HCl, the dried compound I can be dissolved in ethanol, treated with a solution of sodium hydroxide in ethanol, followed by the addition of process water to precipitate the product.
В некоторых вариантах осуществления кристаллизацию инициировали формой VII соединения I для обеспечения образования требуемого полиморфа.In some embodiments, crystallization was initiated by Form VII of Compound I to ensure formation of the desired polymorph.
В некоторых вариантах осуществления осаждение проводят посредством (1) охлаждения раствора соединения I в этаноле, (2) добавления затравочных кристаллов формы VII соединения I, (3) перемешивания смеси в течение приблизительно 10 ч, (4) дальнейшего охлаждения смеси, и добавления МТВЕ, (5) перемешивания в течение приблизительно 3-5 ч с осаждением формы VII соединения I.In some embodiments, precipitation is accomplished by (1) cooling a solution of Compound I in ethanol, (2) adding Form VII seeds of Compound I, (3) stirring the mixture for about 10 hours, (4) further cooling the mixture, and adding MTBE, (5) stirring for approximately 3-5 hours to precipitate Form VII of Compound I.
В некоторых вариантах осуществления МВТЕ можно добавлять перед добавлением затравочных кристаллов формы VII соединения I.In some embodiments, MBTE may be added before the Form VII seeds of Compound I are added.
В данном документе раскрыт способ получения кристаллической твердой формы соединения I. Кристаллические формы одного и того же соединения, как правило, характеризуются разными свойствами, включая гигроскопичность, растворимость и устойчивость. Полиморфы с высокими точками плавления часто характеризуются хорошей термодинамической стабильностью, которая является преимущественной для продления срока хранения в случае составов, содержащих твердую форму соединения. Полиморфы с более низкими точками плавления, как правило, менее термодинамически устойчивы, но предпочтительны из-за повышенной растворимости в воде, что часто приводит к повышению биологической доступности соединения. Полиморфы с плохой гигроскопичностью часто более стабильны при нагревании и влажности, а также устойчивы к разрушению во время хранения. Безводные полиморфы часто предпочтительны, поскольку их можно постоянно получать без изменения состава композиции посредством изменения содержания растворителя и воды, или с меньшим изменением.Disclosed herein is a method for preparing a crystalline solid form of Compound I. Crystalline forms of the same compound typically have different properties, including hygroscopicity, solubility and stability. Polymorphs with high melting points are often characterized by good thermodynamic stability, which is advantageous for extending shelf life in the case of formulations containing the solid form of the compound. Polymorphs with lower melting points tend to be less thermodynamically stable but are favored due to their increased solubility in water, which often results in increased bioavailability of the compound. Polymorphs with poor hygroscopicity are often more stable under heat and humidity, and are also resistant to degradation during storage. Anhydrous polymorphs are often preferred because they can be consistently produced without or with less change in composition by changing the solvent and water content.
Соединение I можно получать в твердой кристаллической форме, называемой формой VII. Форма VII представляет собой ангидрат. Форма VII, полиморф соединения I, характеризуется ее XRPD и другими данными. Форма VII соединения I характеризуется рентгеновской порошковой дифрактограммой (XRPD), характеризующейся пиком, соответствующим значениям 2-тета при 16,5°±0,2° θ, как определено с помощью дифрактометра с применением рентгеновской трубки с излучением Cu-Ka.Compound I can be obtained in a solid crystalline form called Form VII. Form VII is an anhydrate. Form VII, a polymorph of compound I, is characterized by its XRPD and other data. Form VII of Compound I is characterized by an X-ray powder diffraction (XRPD) pattern characterized by a peak corresponding to 2-theta values at 16.5°±0.2°θ, as determined by a diffractometer using an X-ray tube with Cu-K a radiation.
- 4 043992- 4 043992
В некоторых вариантах осуществления форма VII соединения I характеризуется рентгеновской порошковой дифрактограммой (XRPD), характеризующейся одним или несколькими пиками, соответствующими значениям 2-тета при 7,2, 10,3, 11,2, 12,0, 13,8, 13,9, 15,2, 15,6, 16,5, 17,3, 20,7, 20,9, 21,6, иIn some embodiments, Form VII of compound I is characterized by an X-ray powder diffraction (XRPD) pattern characterized by one or more peaks corresponding to 2-theta values at 7.2, 10.3, 11.2, 12.0, 13.8, 13. 9, 15.2, 15.6, 16.5, 17.3, 20.7, 20.9, 21.6, and
22,5°, где каждый пик представлен с отклонением ±0,2° θ, как определено с помощью дифрактометра с применением рентгеновской трубки с излучением Cu-Ka.22.5°, where each peak is presented with a deviation of ±0.2° θ, as determined by a diffractometer using an X-ray tube with Cu-K a radiation.
В некоторых вариантах осуществления форма VII соединения I характеризуется рентгеновской порошковой дифрактограммой (XRPD), характеризующейся тремя или более пиками, соответствующими значениям 2-тета при 7,2, 10,3, 11,2, 12,0, 13,8, 13,9, 15,2, 15,6, 16,5, 17,3, 20,7, 20,9, 21,6 и 22,5°, где каждый пик представлен с отклонением ±0,2° θ, как определено с помощью дифрактометра с применением рентгеновской трубки с излучением Cu-Ka.In some embodiments, Form VII of Compound I is characterized by an X-ray powder diffraction (XRPD) pattern characterized by three or more peaks corresponding to 2-theta values at 7.2, 10.3, 11.2, 12.0, 13.8, 13. 9, 15.2, 15.6, 16.5, 17.3, 20.7, 20.9, 21.6 and 22.5°, where each peak is represented by ±0.2° θ as defined using a diffractometer using an X-ray tube with Cu-K a radiation.
В некоторых вариантах осуществления форма VII соединения I характеризуется рентгеновской порошковой дифрактограммой (XRPD), характеризующейся шестью или более пиками, соответствующими значениям 2-тета при 7,2, 10,3, 11,2, 12,0, 13,8, 13,9, 15,2, 15,6, 16,5, 17,3, 20,7, 20,9, 21,6 и 22,5°, где каждый пик представлен с отклонением ±0,2° θ, как определено с помощью дифрактометра с применением рентгеновской трубки с излучением Cu-Ka.In some embodiments, Form VII of Compound I is characterized by an X-ray powder diffraction (XRPD) pattern characterized by six or more peaks corresponding to 2-theta values at 7.2, 10.3, 11.2, 12.0, 13.8, 13. 9, 15.2, 15.6, 16.5, 17.3, 20.7, 20.9, 21.6 and 22.5°, where each peak is represented by ±0.2° θ as defined using a diffractometer using an X-ray tube with Cu-K a radiation.
В некоторых вариантах осуществления форма VII соединения I характеризуется рентгеновской порошковой дифрактограммой (XRPD), характеризующейся десятью или более пиками, соответствующими значениям 2-тета при 7,2, 10,3, 11,2, 12,0, 13,8, 13,9, 15,2, 15,6, 16,5, 17,3, 20,7, 20,9, 21,6 и 22,5°, где каждый пик представлен с отклонением ±0,2° θ, как определено с помощью дифрактометра с применением рентгеновской трубки с излучением Cu-Ka.In some embodiments, Form VII of Compound I is characterized by an X-ray powder diffraction (XRPD) pattern characterized by ten or more peaks corresponding to 2-theta values at 7.2, 10.3, 11.2, 12.0, 13.8, 13. 9, 15.2, 15.6, 16.5, 17.3, 20.7, 20.9, 21.6 and 22.5°, where each peak is represented by ±0.2° θ as defined using a diffractometer using an X-ray tube with Cu-K a radiation.
В некоторых вариантах осуществления форма VII соединения I характеризуется рентгеновской порошковой дифрактограммой (XRPD), характеризующейся пиками, соответствующими значениям 2-тета при 7,2, 10,3, 11,2, 12,0, 13,8, 13,9, 15,2, 15,6, 16,5, 17,3, 20,7, 20,9, 21,6 и 22,5°, где каждый пик представлен с отклонением ±0,2° θ, как определено с помощью дифрактометра с применением рентгеновской трубки с излучением Cu-Ka.In some embodiments, Form VII of compound I is characterized by an X-ray powder diffraction (XRPD) pattern characterized by peaks corresponding to 2-theta values at 7.2, 10.3, 11.2, 12.0, 13.8, 13.9, 15 ,2, 15.6, 16.5, 17.3, 20.7, 20.9, 21.6 and 22.5°, where each peak is represented with a deviation of ±0.2° θ, as determined using a diffractometer using an X-ray tube with Cu-K a radiation.
В некоторых вариантах осуществления форма VII соединения I характеризуется диаграммой рентгеновской порошковой дифрактограммы (XRPD) в значительной степени сходной с показанной на фиг. 1, как определено с помощью дифрактометра с применением трубки с излучением Cu-Ka.In some embodiments, Form VII of Compound I exhibits an X-ray powder diffraction (XRPD) pattern substantially similar to that shown in FIG. 1, as determined by a diffractometer using a Cu-K a radiation tube.
В некоторых вариантах осуществления форма VII соединения I характеризуется термограммой дифференциальной сканирующей калориметрии (DSC) с эндотермическим пиком при температуре приблизительно 205°C.In some embodiments, Form VII of Compound I is characterized by a differential scanning calorimetry (DSC) thermogram with an endothermic peak at approximately 205°C.
В некоторых вариантах осуществления форма VII соединения I характеризуется термограммой дифференциальной сканирующей калориметрии (DSC) в значительной степени сходной с показанной на фиг. 2.In some embodiments, Form VII of Compound I has a differential scanning calorimetry (DSC) thermogram substantially similar to that shown in FIG. 2.
В некоторых вариантах осуществления форма VII соединения I характеризуется термограммой термогравиметрического анализа (TGA) в значительной степени сходной с показанной на фиг. 3.In some embodiments, Form VII of Compound I has a thermogravimetric analysis (TGA) thermogram substantially similar to that shown in FIG. 3.
В некоторых вариантах осуществления форма VII соединения I характеризуется инфракрасным (IR) спектром, содержащим полосы ИК-спектра при приблизительно 3066 см-1 и 1600 см-1.In some embodiments, Form VII of Compound I is characterized by an infrared (IR) spectrum comprising infrared bands at approximately 3066 cm -1 and 1600 cm -1 .
В некоторых вариантах осуществления форма VII соединения I характеризуется инфракрасным (IR) спектром, в значительной степени сходным с показанным на фиг. 4.In some embodiments, Form VII of Compound I exhibits an infrared (IR) spectrum substantially similar to that shown in FIG. 4.
Также в данном документе раскрыты промежуточные соединения, применимые в синтезе ингибиторов бромодомена BET, таких как соединение В:Also disclosed herein are intermediates useful in the synthesis of BET bromodomain inhibitors, such as Compound B:
h2n n (соединение В) и соединение С: h 2 nn (connection B) and connection C:
h2n n (соединение С). h 2 nn (compound C).
В одном варианте осуществления в данном документе раскрыт способ получения терапевтического средства (соединения I), которое модулирует или ингибирует активность белков, содержащих бромодомен BET, таких как BRD2, BRD3, BRD4 и BRDT, которое обладает потенциалом к излечению, лечению или улучшению жизни пациентов, страдающих заболеваниями, опосредованными белками, содержащими бромодомен, такими как определенные виды рака, воспалительные заболевания и сердечнососудистые заболевания.In one embodiment, this document discloses a method for producing a therapeutic agent (Compound I) that modulates or inhibits the activity of BET bromodomain containing proteins, such as BRD2, BRD3, BRD4 and BRDT, which has the potential to cure, treat or improve the lives of patients, suffering from diseases mediated by bromodomain containing proteins, such as certain types of cancer, inflammatory diseases and cardiovascular diseases.
Один вариант осуществления направлен на способ лечения заболевания, которое опосредовано, по меньшей мере частично, белками, содержащими бромодомен BET, у нуждающегося в этом субъекта, включающий введение терапевтически эффективного количества соединения I в кристаллической форме VII.One embodiment is directed to a method of treating a disease that is mediated, at least in part, by BET bromodomain-containing proteins in a subject in need thereof, comprising administering a therapeutically effective amount of compound I in crystalline form VII.
В одном варианте осуществления заболевание выбрано из видов рака, воспалительных заболеваний и сердечно-сосудистых заболеваний.In one embodiment, the disease is selected from cancers, inflammatory diseases and cardiovascular diseases.
- 5 043992- 5 043992
В одном варианте осуществления заболевание представляет собой рак, включая острый Влимфоцитарный лейкоз, лимфому Беркитта, диффузную крупноклеточную лимфому, множественную миелому, первичный плазмоклеточный лейкоз, рак легкого, рак мочевого пузыря, рак молочной железы, рак шейки матки, рак толстой кишки, рак желудка, глиобластому, рак предстательной железы, рак яичника и нейробластому.In one embodiment, the disease is a cancer, including acute B-lymphocytic leukemia, Burkitt's lymphoma, diffuse large cell lymphoma, multiple myeloma, primary plasma cell leukemia, lung cancer, bladder cancer, breast cancer, cervical cancer, colon cancer, stomach cancer, glioblastoma, prostate cancer, ovarian cancer and neuroblastoma.
В одном варианте осуществления заболевание представляет собой рак предстательной железы.In one embodiment, the disease is prostate cancer.
В одном варианте осуществления заболевание представляет собой кастрационно-резистентный рак предстательной железы.In one embodiment, the disease is castration-resistant prostate cancer.
В одном варианте осуществления заболевание представляет собой метастатический кастрационнорезистентный рак предстательной железы.In one embodiment, the disease is metastatic castration-resistant prostate cancer.
В одном варианте осуществления заболевание представляет собой рак молочной железы.In one embodiment, the disease is breast cancer.
В одном варианте осуществления заболевание представляет собой трижды негативный рак молочной железы.In one embodiment, the disease is triple negative breast cancer.
В одном варианте осуществления заболевание представляет собой положительный по рецептору эстрогена рак молочной железы.In one embodiment, the disease is estrogen receptor positive breast cancer.
В одном варианте осуществления субъект является человеком.In one embodiment, the subject is a human.
При лечении заболевания, по меньшей мере частично опосредованного белками, содержащими бромодомен BET, у нуждающегося в этом субъекта, то субъект может получить пользу от лечения с помощью комбинации лекарственных средств. Например, форму или формы соединения I, описанные в данном документе, можно комбинировать с одним или несколькими терапевтическими средствами в одной композиции или в композициях, вводимых по отдельности, которые можно вводить одновременно, последовательно или в соответствии с указанным режимом лечения.When treating a disease at least partially mediated by BET bromodomain-containing proteins in a subject in need thereof, the subject may benefit from treatment with a combination of drugs. For example, the form or forms of Compound I described herein can be combined with one or more therapeutic agents in a single composition or in separately administered compositions that can be administered simultaneously, sequentially, or in accordance with a specified treatment regimen.
В одном варианте осуществления форму соединения I, описанную в данном документе, можно вводить последовательно с дополнительным (дополнительными) терапевтическим (терапевтическими) средством (средствами). Последовательно означает, что формы соединения I и дополнительное (дополнительные) терапевтическое (терапевтические) средство (средства) вводят в моменты, разделенные промежутками времени в несколько секунд (например, 15 с, 30 с, 45 с, 60 с или меньше), в несколько минут (например, 1 мин, 2 мин, 5 мин или меньше, 10 мин или меньше, 15 мин или меньше), в 1-8 ч, в 1-7 дней или в 1-4 недели. При последовательном введении форму или формы соединения I, описанные в данном документе, и дополнительное (дополнительные) терапевтическое (терапевтические) средство (средства) можно вводить двумя или более введениями и в составе отдельных композиций или лекарственных форм, которые могут содержаться в одной упаковке или в разных упаковках.In one embodiment, the form of Compound I described herein can be administered sequentially with additional therapeutic agent(s). Sequentially means that the forms of Compound I and the additional therapeutic agent(s) are administered at times separated by periods of several seconds (e.g., 15 seconds, 30 seconds, 45 seconds, 60 seconds or less), within a few minutes (eg, 1 minute, 2 minutes, 5 minutes or less, 10 minutes or less, 15 minutes or less), in 1-8 hours, in 1-7 days, or in 1-4 weeks. When administered sequentially, the form or forms of Compound I described herein and the additional therapeutic agent(s) may be administered in two or more administrations and in separate compositions or dosage forms, which may be contained in a single package or in different packages.
В одном варианте осуществления форму или формы соединения I, описанные в данном документе, можно комбинировать с одним или несколькими терапевтическими средствами, применяемыми для лечения рака.In one embodiment, the form or forms of Compound I described herein can be combined with one or more therapeutic agents used to treat cancer.
В одном варианте осуществления соединение I в форме VII, описанное в данном документе, можно комбинировать с одним или несколькими терапевтическими средствами, применяемыми для лечения рака.In one embodiment, Compound I in Form VII described herein can be combined with one or more therapeutic agents used to treat cancer.
В одном варианте осуществления соединение I в форме VII, описанное в данном документе, можно комбинировать с терапевтическим средством, выбранным из антагониста рецептора андрогена, ингибитора синтеза андрогена, ингибитора ароматазы, селективного модулятора рецептора эстрогена, селективного супрессора эстрогена, ингибитора полимеразы поли-АДФ-рибозы (PARP) или иммунотерапевтического средства.In one embodiment, Compound I in Form VII described herein can be combined with a therapeutic agent selected from an androgen receptor antagonist, androgen synthesis inhibitor, aromatase inhibitor, selective estrogen receptor modulator, selective estrogen suppressor, poly-ADP-ribose polymerase inhibitor (PARP) or immunotherapy agent.
В одном варианте осуществления соединение I в форме VII, описанное в данном документе, можно комбинировать с терапевтическим средством, выбранным из абиратерона (Zytiga), энзалутамида (Xtandi), апалутамида (ARN-509, Erleada), даролутамида, фулвестранта, эксеместана, талазопариба, олапериба, велипариба, рукапариба, талазопариба, нирапариба, пембролизумаба, ниволумаба, дурвалумаба и ритуксимаба.In one embodiment, Compound I in Form VII described herein can be combined with a therapeutic agent selected from abiraterone (Zytiga), enzalutamide (Xtandi), apalutamide (ARN-509, Erleada), darolutamide, fulvestrant, exemestane, talazoparib, olaperib, veliparib, rucaparib, talazoparib, niraparib, pembrolizumab, nivolumab, durvalumab and rituximab.
Перечень иллюстративных вариантов осуществления включает следующие пункты.The list of illustrative embodiments includes the following items.
1. Твердая форма соединения, характеризующегося формулой соединение I, где твердая форма является кристаллической.1. The solid form of a compound characterized by the formula compound I, wherein the solid form is crystalline.
2. Твердая форма по варианту осуществления 1, которая представляет собой ангидрат.2. The solid form of embodiment 1, which is an anhydrate.
3. Твердая форма по варианту осуществления 1, где твердая форма представляет собой форму VII.3. The solid form of Embodiment 1, wherein the solid form is Form VII.
4. Твердая форма по варианту осуществления 3, характеризующаяся тремя или более характеристическими пиками XRPD, соответствующими значениям 2-тета при 7,2, 10,3, 11,2, 12,0, 13,8, 13,9, 15,2, 15,6, 16,5, 17,3, 20,7, 20,9, 21,6 и 22,5°, где каждый пик представлен с отклонением ±0,2° θ, как определено с помощью дифрактометра с применением рентгеновской трубки с излучением Cu-Ka.4. The solid form of embodiment 3, characterized by three or more characteristic XRPD peaks corresponding to 2-theta values at 7.2, 10.3, 11.2, 12.0, 13.8, 13.9, 15.2 , 15.6, 16.5, 17.3, 20.7, 20.9, 21.6 and 22.5°, where each peak is represented with a deviation of ±0.2° θ, as determined by a diffractometer using X-ray tube with Cu-K a radiation.
- 6 043992- 6 043992
5. Твердая форма по варианту осуществления 3, характеризующаяся шестью или более характеристическими пиками XRPD, соответствующими значениям 2-тета при 7,2, 10,3, 11,2, 12,0, 13,8, 13,9, 15,2,5. The solid form of embodiment 3, characterized by six or more characteristic XRPD peaks corresponding to 2-theta values at 7.2, 10.3, 11.2, 12.0, 13.8, 13.9, 15.2 ,
15,6, 16,5, 17,3, 20,7, 20,9, 21,6 и 22,5°, где каждый пик представлен с отклонением ±0,2° θ, как определено с помощью дифрактометра с применением рентгеновской трубки с излучением Cu-Ka.15.6, 16.5, 17.3, 20.7, 20.9, 21.6 and 22.5°, where each peak is represented with a deviation of ±0.2° θ, as determined by X-ray diffractometer tubes with Cu-K a radiation.
6. Твердая форма по любому из вариантов осуществления 1-3, характеризующаяся дифрактограммой XRPD, по сути аналогичной таковой, представленной на фиг. 1.6. The solid form of any one of embodiments 1-3, characterized by an XRPD diffraction pattern substantially similar to that shown in FIG. 1.
7. Твердая форма по любому из вариантов осуществления 1-6, характеризующаяся термограммой DSC с эндотермическим пиком при температуре приблизительно 205°C.7. The solid form of any one of embodiments 1-6, characterized by a DSC thermogram with an endothermic peak at approximately 205°C.
8. Твердая форма по любому из вариантов осуществления 1-6, характеризующаяся термограммой DSC, по сути аналогичной таковой, представленной на фиг. 2.8. The solid form of any one of embodiments 1-6, characterized by a DSC thermogram substantially similar to that shown in FIG. 2.
9. Твердая форма по любому из вариантов осуществления 1-7, характеризующаяся термограммой TGA, по сути аналогичной таковой, представленной на фиг. 3.9. The solid form of any one of embodiments 1-7, characterized by a TGA thermogram substantially similar to that shown in FIG. 3.
10. Фармацевтическая композиция, содержащая твердую форму по любому из вариантов осуществления 1-9 и по меньшей мере один фармацевтически приемлемый носитель.10. A pharmaceutical composition comprising the solid form of any one of embodiments 1-9 and at least one pharmaceutically acceptable carrier.
11. Способ лечения рака, включающий введение субъекту, нуждающемуся в таком лечении, терапевтически эффективного количества твердой формы по любому из вариантов осуществления 1-9 или фармацевтической композиции по варианту осуществления 10.11. A method of treating cancer, comprising administering to a subject in need of such treatment a therapeutically effective amount of the solid form of any of Embodiments 1-9 or the pharmaceutical composition of Embodiment 10.
12. Способ по варианту осуществления 11, где рак представляет собой острый В-лимфоцитарный лейкоз, лимфому Беркитта, диффузную крупноклеточную лимфому, множественную миелому, первичный плазмоклеточный лейкоз, рак легкого, рак мочевого пузыря, рак молочной железы, рак шейки матки, рак толстой кишки, рак желудка, глиобластому, рак предстательной железы, рак яичника или нейробластому.12. The method of embodiment 11, wherein the cancer is acute B-lymphocytic leukemia, Burkitt's lymphoma, diffuse large cell lymphoma, multiple myeloma, primary plasma cell leukemia, lung cancer, bladder cancer, breast cancer, cervical cancer, colon cancer , stomach cancer, glioblastoma, prostate cancer, ovarian cancer or neuroblastoma.
13. Способ по варианту осуществления 12, где рак представляет собой рак предстательной железы.13. The method of embodiment 12, wherein the cancer is prostate cancer.
14. Способ по варианту осуществления 12, где рак представляет собой кастрационно-резистентный рак предстательной железы.14. The method of embodiment 12, wherein the cancer is castration-resistant prostate cancer.
15. Способ по варианту осуществления 12, где рак представляет собой метастатический кастрационно-резистентный рак предстательной железы.15. The method of embodiment 12, wherein the cancer is metastatic castration-resistant prostate cancer.
16. Способ по варианту осуществления 12, где рак представляет собой рак молочной железы.16. The method of embodiment 12, wherein the cancer is breast cancer.
17. Способ по варианту осуществления 12, где рак представляет собой трижды негативный рак молочной железы.17. The method of embodiment 12, wherein the cancer is triple negative breast cancer.
18. Способ по варианту осуществления 12, где рак представляет собой положительный по рецептору эстрогена рак молочной железы.18. The method of embodiment 12, wherein the cancer is estrogen receptor positive breast cancer.
19. Способ лечения воспалительного заболевания, включающий введение пациенту, нуждающемуся в таком лечении, терапевтически эффективного количества твердой формы по любому из вариантов осуществления 1-9 или фармацевтической композиции по варианту осуществления 10.19. A method of treating an inflammatory disease, comprising administering to a patient in need of such treatment a therapeutically effective amount of the solid form of any one of Embodiments 1-9 or the pharmaceutical composition of Embodiment 10.
20. Способ лечения сердечно-сосудистого заболевания, включающий введение пациенту, нуждающемуся в таком лечении, терапевтически эффективного количества твердой формы по любому из вариантов осуществления 1-9 или фармацевтической композиции по варианту осуществления 10.20. A method of treating a cardiovascular disease, comprising administering to a patient in need of such treatment a therapeutically effective amount of the solid form of any one of Embodiments 1-9 or the pharmaceutical composition of Embodiment 10.
21. Способ по варианту осуществления 11, где субъект является человеком.21. The method of embodiment 11, where the subject is a human.
22. Способ получения формы VII соединения I, (соединение I), включающий осаждение формы VII из раствора, содержащего соединение I и один или более растворителей.22. A method for preparing Form VII of compound I, (compound I), comprising precipitation of Form VII from a solution containing compound I and one or more solvents.
23. Способ по варианту осуществления 22, где растворители представляют собой этанол, третбутилметиловый эфир (МТВЕ) или их смесь.23. The method of embodiment 22, wherein the solvents are ethanol, methyl t-butyl ether (MTBE), or a mixture thereof.
24. Способ по варианту осуществления 22, где осаждение проводят посредством (1) охлаждения раствора соединения I в этаноле;24. The method of embodiment 22, wherein the precipitation is carried out by (1) cooling a solution of compound I in ethanol;
(2) добавления затравочных кристаллов формы VII соединения I в раствор;(2) adding Form VII seed crystals of Compound I to the solution;
(3) перемешивания смеси в течение приблизительно 10 ч;(3) stirring the mixture for approximately 10 hours;
(4) дальнейшего охлаждения смеси, и добавления МТВЕ и (5) перемешивания в течение приблизительно 3-5 ч с осаждением формы VII соединения I.(4) further cooling the mixture, and adding MTBE; and (5) stirring for approximately 3-5 hours to precipitate Form VII of Compound I.
25. Способ по варианту осуществления 24, где МТВЕ добавляют перед добавлением затравочных кристаллов формы VII соединения I в смесь.25. The method of embodiment 24, wherein MTBE is added before adding the Form VII seeds of compound I to the mixture.
26. Способ получения соединения I,26. Method of obtaining compound I,
- 7 043992 с соединением G, (b) осуществление реакции соединения D, с получением соединения D, включающий стадии (a)-(d): (а) осуществление реакции- 7 043992 with compound G, (b) carrying out the reaction of compound D, to obtain compound D, including steps (a)-(d): (a) carrying out the reaction
с первым реагентом с получением соединения Е,with the first reagent to obtain compound E,
(с) осуществление реакции соединения Е, (соединение Е);(c) reacting compound E, (compound E);
с хлорирующим средством с получением соединения F,with a chlorinating agent to obtain compound F,
с метиламином.with methylamine.
27. Способ по варианту осуществления 26, где стадию (а) проводят в присутствии катализатора на основе переходного металла и основания.27. The method of embodiment 26, wherein step (a) is carried out in the presence of a transition metal catalyst and a base.
28. Способ по варианту осуществления 27, где катализатор на основе переходного металла представляет собой палладиевый катализатор.28. The method of embodiment 27, wherein the transition metal catalyst is a palladium catalyst.
29. Способ по варианту осуществления 28, где палладиевый катализатор представляет собой Pd(PPh3)4.29. The method of embodiment 28, wherein the palladium catalyst is Pd(PPh 3 )4.
30. Способ по варианту осуществления 27, где основание представляет собой карбонат щелочного металла.30. The method of embodiment 27, wherein the base is an alkali metal carbonate.
31. Способ по варианту осуществления 27, где основание представляет собой K3PO4.31. The method of embodiment 27, wherein the base is K 3 PO 4 .
- 8 043992- 8 043992
32. Способ по варианту осуществления 26, где первый реагент на стадии (b) представляет собой карбонилдиимидазол (CDI), а стадию (b) проводят в растворителе.32. The method of embodiment 26, wherein the first reagent in step (b) is carbonyldiimidazole (CDI) and step (b) is carried out in a solvent.
33. Способ по варианту осуществления 32, где растворитель представляет собой апротонный растворитель.33. The method of embodiment 32, wherein the solvent is an aprotic solvent.
34. Способ по варианту осуществления 32, где растворитель представляет собой DMSO.34. The method of embodiment 32, wherein the solvent is DMSO.
35. Способ по варианту осуществления 32, где стадия (b) включает добавление воды в реакционную смесь и осаждение соединения Е.35. The method of embodiment 32, wherein step (b) includes adding water to the reaction mixture and precipitating compound E.
36. Способ по варианту осуществления 26, где стадию (с) проводят в присутствии основания.36. The method of embodiment 26, wherein step (c) is carried out in the presence of a base.
37. Способ по варианту осуществления 36, где хлорирующее средство представляет собой фосфорилхлорид (POCl3).37. The method of embodiment 36, wherein the chlorinating agent is phosphoryl chloride (POCl 3 ).
38. Способ по варианту осуществления 36, где основание представляет собой N,Nдиизопропилэтиламин (DIPEA).38. The method of embodiment 36, wherein the base is N,Ndiisopropylethylamine (DIPEA).
39. Способ по варианту осуществления 36, где применяют 4-5 или 8-9 молярных эквивалентов POCl3 и 1,0-1,1 или 2,5 молярных эквивалентов DIPEA относительно соединения Е.39. The method of embodiment 36, wherein 4-5 or 8-9 molar equivalents of POCl 3 and 1.0-1.1 or 2.5 molar equivalents of DIPEA are used relative to Compound E.
40. Способ по варианту осуществления 36, дополнительно включающий совместную перегонку с этилацетатом перед гашением реакции раствором NaHCO3.40. The method of embodiment 36, further comprising co-distillation with ethyl acetate before quenching the reaction with NaHCO 3 solution.
41. Способ по варианту осуществления 36, где соединение F выделяют посредством кристаллизации из смеси этилацетат/н-гептан.41. The method of embodiment 36, wherein compound F is isolated by crystallization from ethyl acetate/n-heptane.
42. Способ по варианту осуществления 26, где стадию (d) проводят с применением 2 М метиламина в THF.42. The method of embodiment 26, wherein step (d) is carried out using 2 M methylamine in THF.
43. Способ по варианту осуществления 26, где стадию (d) проводят при 20-30°C.43. The method according to embodiment 26, where step (d) is carried out at 20-30°C.
44. Способ по варианту осуществления 26, где стадия (d) дополнительно включает обработку реакционной смеси, включающую растворение неочищенного продукта в водном растворе HCl и промывание неполярным растворителем с последующей нейтрализацией водным раствором NaOH.44. The method of embodiment 26, wherein step (d) further comprises treating the reaction mixture comprising dissolving the crude product in an aqueous HCl solution and washing with a non-polar solvent, followed by neutralization with an aqueous NaOH solution.
45. Способ по варианту осуществления 26, где стадия (d) дополнительно включает удаление любого количества оставшейся HCl, включающее растворение высушенного материала в этаноле, обработку раствором гидроксида натрия в этаноле с последующим добавлением воды с осаждением продукта.45. The method of embodiment 26, wherein step (d) further comprises removing any remaining HCl, comprising dissolving the dried material in ethanol, treating with a solution of sodium hydroxide in ethanol, followed by adding water to precipitate the product.
46. Способ по варианту осуществления 26, где соединение С получают посредством (е) осуществления реакции соединения В,46. The method of embodiment 26, wherein compound C is obtained by (e) reacting compound B,
с NaBH4 в растворителе.with NaBH4 in solvent.
47. Способ по варианту осуществления 46, где растворитель представляет собой спирт.47. The method of embodiment 46, wherein the solvent is an alcohol.
48. Способ по варианту осуществления 46, где растворитель представляет собой этанол.48. The method of embodiment 46, wherein the solvent is ethanol.
49. Способ по варианту осуществления 46, где применяют 0,6 молярных эквивалентов NaBH4 относительно соединения В.49. The method of embodiment 46, wherein 0.6 molar equivalents of NaBH4 relative to Compound B are used.
50. Способ по варианту осуществления 46, дополнительно включающий обработку и выделение, включающие добавление раствора HCl для гашения реакции с последующим добавлением воды с осаждением соединения С.50. The method of embodiment 46, further comprising a treatment and isolation comprising adding an HCl solution to quench the reaction, followed by adding water to precipitate compound C.
51. Способ по варианту осуществления 46, где соединение В получают посредством осуществления реакции соединения А,51. The method of embodiment 46, wherein compound B is obtained by reacting compound A,
1J h2n n (соединение А), с бензальдегидом в присутствии кислоты.1J h 2 nn (compound A), with benzaldehyde in the presence of acid.
52. Способ по варианту осуществления 51, где кислота представляет собой уксусную кислоту.52. The method of embodiment 51, wherein the acid is acetic acid.
53. Способ по варианту осуществления 51, дополнительно включающий растворитель, где растворитель представляет собой метанол.53. The method of embodiment 51, further comprising a solvent, wherein the solvent is methanol.
54. Способ по варианту осуществления 51, дополнительно включающий добавление раствора NaHCO3 в реакционную смесь после завершения реакции с осаждением соединения В.54. The method of embodiment 51, further comprising adding a NaHCO 3 solution to the reaction mixture after completion of the reaction to precipitate compound B.
ПримерыExamples
Общие способы. FT-IR соединения I получали с помощью FT-IR-спектрофотометра Nicolet 380. TGA-анализ проводили на приборе, представляющем собой термогравиметрический анализатор ТА Q5000. DSC-анализ проводили на приборе ТА Q2000, представляющем собой дифференциальный сканирующий калориметр, в диапазоне 30-300°C при 10°С/мин. Дифрактограмму XRPD соединения I получали на приборе, представляющем собой дифрактометр Bruker D8 advance или сходный, с применением в большинстве случаев следующих настроек: 40 кВ, 40 мА, Ka=1,5406 А (радиационная труба Cu-Ka), область сканирования 4-40 град. 2 тета, 15 об/мин, 10 град./мин. ЯМР-эксперименты регистрировали на спектрометре Bruker AV400 МГц.General methods. FT-IR of compound I was obtained using a Nicolet 380 FT-IR spectrophotometer. TGA analysis was performed on a TA Q5000 thermogravimetric analyzer. DSC analysis was carried out on a TA Q2000 device, which is a differential scanning calorimeter, in the range of 30-300°C at 10°C/min. The XRPD diffraction pattern of compound I was obtained on a device representing a Bruker D8 advance diffractometer or similar, using in most cases the following settings: 40 kV, 40 mA, K a = 1.5406 A (Cu- K a radiation tube), scanning area 4 -40 degrees 2 theta, 15 rpm, 10 deg/min. NMR experiments were recorded on a Bruker AV400 MHz spectrometer.
Пример 1. Синтез 5-бром-N3-(фенилметилен)пиридин-2,3-диамина (соединения В).Example 1. Synthesis of 5-bromo-N 3 -(phenylmethylene)pyridine-2,3-diamine (compound B).
- 9 043992- 9 043992
Соединение А (12,47 кг) растворяли в метаноле (100 кг) и уксусной кислоте (2,3 кг) в реакторе. Раствор охлаждали до 0-5°C и перемешивали в течение 0,5-1 ч, и по каплям добавляли бензальдегид (56,4 г) в течение 2 ч. Сразу после завершения реакции (5-10 ч) добавляли воду (53 кг) в течение 2 ч и по каплям добавляли раствор NaHCO3 (7% в воде) в течение 2 ч, при этом поддерживали низкую температуру (05°C). Смесь перемешивали в течение 3 ч. Твердое вещество фильтровали и промывали смесью метанол/вода 1:1 с последующим высушиванием с получением соединения В при выходе 94% и чистотой +99%, определенной с помощью HPLC. 1H-NMR (DMSO-d6): δ 8,75 (1H), 8,04 (2Н), 7,93 (1H), 7,65 (1H), 7,50-7,60 (3H).Compound A (12.47 kg) was dissolved in methanol (100 kg) and acetic acid (2.3 kg) in a reactor. The solution was cooled to 0-5°C and stirred for 0.5-1 hour, and benzaldehyde (56.4 g) was added dropwise over 2 hours. Immediately after completion of the reaction (5-10 hours), water (53 kg ) for 2 hours and a solution of NaHCO 3 (7% in water) was added dropwise over 2 hours, while maintaining a low temperature (05°C). The mixture was stirred for 3 hours. The solid was filtered and washed with 1:1 methanol/water followed by drying to give Compound B in 94% yield and +99% purity by HPLC. 1H-NMR (DMSO-d 6 ): δ 8.75 (1H), 8.04 (2H), 7.93 (1H), 7.65 (1H), 7.50-7.60 (3H).
Пример 2. Синтез N3-бензил-5-бромпuридин-2,3-диамина (соединения С).Example 2. Synthesis of N 3 -benzyl-5-bromopuridine-2,3-diamine (compound C).
Соединение В (17,1 кг) растворяли в этаноле (140 кг) и порциями добавляли NaBH4 (1,4 кг), поддерживая температуру в диапазоне, составляющем 15-25°C. Реакционную смесь перемешивали в течение 8-15 ч до завершения реакции, как определено с помощью HPLC. Добавляли раствор HCl (2н., 12 кг), доводя рН до 6-7, с последующим добавлением воды (350 кг) по каплям в течение 5 ч, поддерживая температуру в диапазоне, составляющем 15-25°C. Смесь перемешивали в течение 1-5 ч, фильтровали и промывали смесью этанол/вода (соотношение 1:1, 50 кг). Твердое вещество высушивали при ~60°C в течение 15-20 ч с получением соединения С (выход 14,35 кг (83%), чистота 99%). 1H-NMR (DMSO-d6): δ 7,27,4 (6Н), 6,55 (1Н), 5,70-5,83 (3Н), 4,30 (2Н).Compound B (17.1 kg) was dissolved in ethanol (140 kg) and NaBH4 (1.4 kg) was added in portions, maintaining the temperature in the range of 15-25°C. The reaction mixture was stirred for 8-15 hours until the reaction was complete as determined by HPLC. HCl solution (2N, 12 kg) was added to adjust the pH to 6-7, followed by the addition of water (350 kg) dropwise over 5 hours, maintaining the temperature between 15-25°C. The mixture was stirred for 1-5 hours, filtered and washed with ethanol/water (ratio 1:1, 50 kg). The solid was dried at ~60°C for 15-20 hours to obtain compound C (yield 14.35 kg (83%), purity 99%). 1 H-NMR (DMSO-d 6 ): δ 7.27.4 (6H), 6.55 (1H), 5.70-5.83 (3H), 4.30 (2H).
Пример 3. Синтез N3-бензил-5-(3,5-диметил-1,2-оксазол-4-ил)пиридин-2,3-диамина (соединения D).Example 3. Synthesis of N 3 -benzyl-5-(3,5-dimethyl-1,2-oxazol-4-yl)pyridin-2,3-diamine (compound D).
Смешивали соединение С (14,2 кг), соединение G (14,8 кг) и трехосновный тригидрат фосфата калия (22,0 кг) с последующим добавлением 1,4-диоксана (145 кг) и воды (28 кг) и перемешивали в течение 1-2 часов. Полученную смесь тщательно продували азотом. Добавляли тетракис(трифенилфосфин)палладий(0) (2,9 кг), раствор тщательно продували азотом и нагревали до 90-95°C, пока соотношение соединения С и соединения D не составило не более 1%, как измерено с помощью HPLC (16-20 ч). После охлаждения до 20-30°C реакционную смесь фильтровали, твердое вещество промывали 1,4-диоксаном (25 кг), водную фазу удаляли и органическую фазу концентрировали. Воду (96 кг) добавляли по каплям при 40-45°C, смесь охлаждали до 20-25°C и смесь перемешивали 1-2 ч до тех пор, пока количество соединения D, остающееся в остаточных растворах, не составило не более 0,5%. Соединение D выделяли посредством фильтрации и последовательно промывали смесью 1,4-диоксан/вода (соотношение 1:2, 25 кг) и трет-бутилметиловым эфиром (27 кг). Влажный осадок на фильтре перемешивали в метиленхлориде (658 кг) при 40-45°C до растворения всех твердых веществ и добавляли силикагель (7,0 кг). После перемешивания в течение 0,5-1 ч смесь охлаждали до 20-25°C, фильтровали, промывали дихлорметаном (85 кг), затем концентрировали. Смесь охлаждали и добавляли трет-бутилметиловый эфир (56 кг) по каплям при 35-40°C. Реактор охлаждали до 5-10°C и перемешивали в течение 2-3 ч. Продукт выделяли посредством фильтрации, промывали метил-трет-бутиловым эфиром и высушивали до тех пор, пока уровни метиленхлорида, трет-бутилметилового эфира и влаги не составили не более 0,5%, с получением соединения D (выход 9,7 кг (65%), чистота 99%). 1H-NMR (DMSO-d6): δ 7,30-7,45 (4Н), 7,20-7,25 (2Н), 6,35 (1Н), 5,65-5,80 (3Н), 4,30-4,40 (2Н), 2,15 (3Н), 1,95 (3Н). В качестве альтернативы влажный осадок на фильтре получали после промывания последовательно смесью 1,4-диоксан/вода и МТВЕ можно очищать с применением суспензии этанола (5 об.) при 30-40°C в течение 1-3 ч с последующим высушиванием до тех пор, пока уровни влажности не составили не более 0,5%, а уровни этанола не составили не более 0,5%.Compound C (14.2 kg), Compound G (14.8 kg) and potassium phosphate trihydrate (22.0 kg) were mixed, followed by 1,4-dioxane (145 kg) and water (28 kg) and stirred within 1-2 hours. The resulting mixture was thoroughly purged with nitrogen. Tetrakis(triphenylphosphine)palladium(0) (2.9 kg) was added, the solution was thoroughly purged with nitrogen and heated to 90-95°C until the ratio of compound C to compound D was no more than 1%, as measured by HPLC (16 -20 h). After cooling to 20-30°C, the reaction mixture was filtered, the solid was washed with 1,4-dioxane (25 kg), the aqueous phase was removed and the organic phase was concentrated. Water (96 kg) was added dropwise at 40-45°C, the mixture was cooled to 20-25°C and the mixture was stirred for 1-2 hours until the amount of compound D remaining in the residual solutions was no more than 0. 5%. Compound D was isolated by filtration and washed successively with 1,4-dioxane/water (1:2, 25 kg) and tert-butyl methyl ether (27 kg). The wet filter cake was stirred in methylene chloride (658 kg) at 40-45°C until all solids had dissolved and silica gel (7.0 kg) was added. After stirring for 0.5-1 hour, the mixture was cooled to 20-25°C, filtered, washed with dichloromethane (85 kg), then concentrated. The mixture was cooled and tert-butyl methyl ether (56 kg) was added dropwise at 35-40°C. The reactor was cooled to 5-10°C and stirred for 2-3 hours. The product was isolated by filtration, washed with methyl tert-butyl ether and dried until the levels of methylene chloride, tert-butyl methyl ether and moisture were no more than 0 .5%, yielding compound D (yield 9.7 kg (65%), purity 99%). 1H-NMR (DMSO-d 6 ): δ 7.30-7.45 (4H), 7.20-7.25 (2H), 6.35 (1H), 5.65-5.80 (3H) , 4.30-4.40 (2H), 2.15 (3H), 1.95 (3H). Alternatively, a wet filter cake is obtained after washing successively with a mixture of 1,4-dioxane/water and MTBE can be purified using an ethanol slurry (5 vol.) at 30-40°C for 1-3 hours followed by drying until until moisture levels are no more than 0.5% and ethanol levels are no more than 0.5%.
Пример 4. Синтез 1-бензил-6-(3,5-диметил-1,2-оксазол-4-ил)-3H-имидазо[4,5-b]nиридин-2-она (со- 10 043992 единения Е).Example 4. Synthesis of 1-benzyl-6-(3,5-dimethyl-1,2-oxazol-4-yl)-3H-imidazo[4,5-b]niridin-2-one (compound E ).
Карбонилдиимидазол в виде твердого вещества (8,4 кг) добавляли (CDI можно добавлять порциями) к перемешиваемой смеси соединения D (10,0 кг) и диметилсульфоксида (35 кг). Смесь нагревали до 55-60°C в течение 1-3 ч или 35-40°C до тех пор, пока соотношение соединения D и соединения Е не составило не более 0,5%. Смесь охлаждали до 35-40°C и добавляли воду в течение 4 ч. Полученную смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 3 ч. Продукт выделяли посредством фильтрации и промывали водой. Перед сушкой с применением нагревания и вакуума проверяли, чтобы содержание диметилсульфоксида составляло не более 0,5%. Высушивание завершали, когда уровень влажности составлял не более 0,5%. Получали соединение Е (выход 9,8 кг, 94%, чистота 99,9%). 1H-NMR (DMSO-d6): δ 11,85 (1Н), 7,90 (1Н), 7,20-7,45 (6Н), 5,05 (2Н), 3,57 (3Н), 2,35 (3Н), 2,15 (3Н).Carbonyldiimidazole solid (8.4 kg) was added (CDI can be added in portions) to a stirred mixture of compound D (10.0 kg) and dimethyl sulfoxide (35 kg). The mixture was heated to 55-60°C for 1-3 hours or 35-40°C until the ratio of compound D to compound E was no more than 0.5%. The mixture was cooled to 35-40°C and water was added over 4 hours. The resulting mixture was stirred at ambient temperature for 3 hours. The product was isolated by filtration and washed with water. Before drying using heat and vacuum, it was checked that the dimethyl sulfoxide content was no more than 0.5%. Drying was completed when the moisture level was no more than 0.5%. Compound E was obtained (yield 9.8 kg, 94%, purity 99.9%). 1H-NMR (DMSO-d6): δ 11.85 (1H), 7.90 (1H), 7.20-7.45 (6H), 5.05 (2H), 3.57 (3H), 2 .35 (3H), 2.15 (3H).
Пример 5. Синтез 4-[1-бензил-2-хлор-1Н-имидазо[4,5-Ь]пиридин-6-ил]-3,5-диметил-1,2-Okсазола (соединения F).Example 5. Synthesis of 4-[1-benzyl-2-chloro-1H-imidazo[4,5-b]pyridin-6-yl]-3,5-dimethyl-1,2-Oksazole (compound F).
46-64%46-64%
Смешивали соединение Е (9,6 кг) и оксихлорид фосфора (40 кг), а затем обрабатывали диизопропилэтиламином (DIPEA) (9,8 кг) по каплям при 50°C. Полученную смесь нагревали до 95-100°C в течение 60-70 ч. После завершения реакции смесь концентрировали, затем охлаждали. Добавляли этилацетат и смесь концентрировали под вакуумом 3 раза, совместно перегоняя с этилацетатом. К концентрату добавляли этилацетат (EtOAc) (114 кг), смесь охлаждали до температуры окружающей среды, а затем медленно добавляли к водному раствору бикарбоната натрия (7%), поддерживая температуру смеси при 1525°C. Органическую фазу отделяли и органический слой дважды промывали водным раствором бикарбоната натрия (7%), а затем водой. Органическую фаза концентрировали, добавляли этилацетат (288 кг) и смесь концентрировали, чтобы гарантировать, что уровень влажности составляет не более 0,2%. Смесь в этилацетате обесцвечивали углем (CUNO, содержащим 1,2 кг активированного угля). Смесь концентрировали и добавляли н-гептан (23 кг). Продукт выделяли посредством фильтрации и сушили под вакуумом. Сушку завершали, когда содержание остаточной влаги, этилацетата и н-гептана составляло не более 0,5%. Получали соединение F (4,95 кг, 46%, чистота 95%). 1H-NMR (MeOH-d4): δ 8,40 (1Н), 7,90 (1Н), 7,25-7,45 (5Н), 5,65 (2Н), 2,37 (3Н), 2,22 (3Н).Compound E (9.6 kg) and phosphorus oxychloride (40 kg) were mixed and then treated with diisopropylethylamine (DIPEA) (9.8 kg) dropwise at 50°C. The resulting mixture was heated to 95-100°C for 60-70 hours. After completion of the reaction, the mixture was concentrated and then cooled. Ethyl acetate was added and the mixture was concentrated in vacuo 3 times by co-distilling with ethyl acetate. Ethyl acetate (EtOAc) (114 kg) was added to the concentrate, the mixture was cooled to ambient temperature, and then slowly added to aqueous sodium bicarbonate (7%), maintaining the temperature of the mixture at 1525°C. The organic phase was separated and the organic layer was washed twice with aqueous sodium bicarbonate (7%) and then with water. The organic phase was concentrated, ethyl acetate (288 kg) was added and the mixture was concentrated to ensure that the moisture level was no more than 0.2%. The mixture in ethyl acetate was decolorized with carbon (CUNO containing 1.2 kg activated carbon). The mixture was concentrated and n-heptane (23 kg) was added. The product was isolated by filtration and dried under vacuum. Drying was completed when the content of residual moisture, ethyl acetate and n-heptane was no more than 0.5%. Compound F (4.95 kg, 46%, 95% purity) was obtained. 1 H-NMR (MeOH-d 4 ): δ 8.40 (1H), 7.90 (1H), 7.25-7.45 (5H), 5.65 (2H), 2.37 (3H) , 2.22 (3H).
Пример 6. 1-Бензил-6-(3,5-диметил-1,2-оксазол-4-ил)-N-метил-1Н-имидазо[4,5-Ь]пиридин-2-амин (соединение I).Example 6. 1-Benzyl-6-(3,5-dimethyl-1,2-oxazol-4-yl)-N-methyl-1H-imidazo[4,5-b]pyridin-2-amine (compound I) .
F 63-79% Соединение IF 63-79% Compound I
Соединение F (4,54 кг) смешивали с метиламином в тетрагидрофуране (THF) (31,9 кг, 2 М) и перемешивали при температуре окружающей среды до тех пор, пока соотношение соединения F и соединения I не составило не более 0,1%, как определено с помощью HPLC. После завершения реакции смесь концентрировали под вакуумом, добавляли воду (34 кг) по каплям для поддержания температуры окружающей среды, перемешивали в течение 1-1,5 ч и продукт выделяли посредством фильтрации. Осадок на фильтре промывали водой. Влажный осадок на фильтре помещали в реактор и добавляли воду (17 кг), а затем добавляли хлористоводородную кислоту (36 кг, 35%) и перемешивали в течение 2 ч для растворения твердых веществ. Полученный раствор дважды промывали метиленхлоридом для удаления примесей. Водный раствор нейтрализовывали посредством добавления раствора гидроксида натрия (14,5 кг, 15%) по каплям в течение 1,5 ч и перемешивали в течение 5 ч. Соединение I выделяли посредством фильтрации, промывали водой и сушили под вакуумом. При необходимости удаления любого количества оставшейся хлористоводородной кислоты высушенный материал растворяли в этаноле (13,4 кг), обрабатывали раствором гидроксида натрия в этаноле (0,2 кг NaOH в 4 кг этанола) и перемешивали в течениеCompound F (4.54 kg) was mixed with methylamine in tetrahydrofuran (THF) (31.9 kg, 2 M) and stirred at ambient temperature until the ratio of Compound F to Compound I was no more than 0.1% , as determined by HPLC. After completion of the reaction, the mixture was concentrated in vacuo, water (34 kg) was added dropwise to maintain ambient temperature, stirred for 1-1.5 hours and the product was isolated by filtration. The filter cake was washed with water. The wet filter cake was placed in a reactor and water (17 kg) was added, followed by hydrochloric acid (36 kg, 35%) and stirred for 2 hours to dissolve the solids. The resulting solution was washed twice with methylene chloride to remove impurities. The aqueous solution was neutralized by adding sodium hydroxide solution (14.5 kg, 15%) dropwise over 1.5 hours and stirring for 5 hours. Compound I was isolated by filtration, washed with water and dried under vacuum. If it was necessary to remove any remaining hydrochloric acid, the dried material was dissolved in ethanol (13.4 kg), treated with a solution of sodium hydroxide in ethanol (0.2 kg NaOH in 4 kg ethanol) and stirred for
--
Claims (39)
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US62/730,849 | 2018-09-13 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| EA043992B1 true EA043992B1 (en) | 2023-07-13 |
Family
ID=
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| KR101718578B1 (en) | Process and intermediates for preparing lapatinib | |
| TWI697495B (en) | Synthesis of copanlisib and its dihydrochloride salt | |
| JP7100125B2 (en) | Process for improved preparation of ribociclib and its salts | |
| JP6947749B2 (en) | Methods for Producing Tyrosine Kinase Inhibitors and Their Derivatives | |
| TWI697494B (en) | Synthesis of copanlisib and its dihydrochloride salt | |
| CA2929309C (en) | Process for large scale production of 1-[(2-bromophenyl)sulfonyl]-5-methoxy-3-[(4-methyl-1-piperazinyl)methyl]-1h-indole dimesylate monohydrate | |
| KR102142797B1 (en) | Crystalline forms of mesylate salts of pyridinylaminopyrimidine derivatives, methods for their preparation, and uses thereof | |
| JP7136527B2 (en) | 3-[(3S)-7-bromo-2-oxo-5-(pyridin-2-yl)-2,3-dihydro-1H-[1,4]-benzodiazepin-3-yl]propionic acid methyl ester Method of preparation and compounds useful in the method | |
| EP2707367A1 (en) | Methods for preparing naphthyridines | |
| WO2022214645A1 (en) | Processes and intermediates for the preparation of relugolix | |
| US20210139462A1 (en) | Process for the preparation of a sulfonamide structured kinase inhibitor | |
| US20220048905A1 (en) | Method of manufacturing a solid form of a bet bromodomain inhibitor | |
| WO2020053795A2 (en) | Process for the preparation of acalabrutinib and its intermediates | |
| EA043992B1 (en) | METHOD FOR MANUFACTURING SOLID FORM OF BROMODOMAINE INHIBITOR BET | |
| JP2015038053A (en) | Method for producing 4-(2-methyl-1-imidazolyl)-2,2-phenylbutane amide | |
| WO2016071382A1 (en) | Synthesis of pi3k inhibitor and salts thereof | |
| WO2020053660A1 (en) | Solid forms of a bet inhibitor | |
| EP3687987A1 (en) | Crystalline forms of lenalidomide | |
| CN110845406B (en) | Preparation method of quinoline compound | |
| JP6997769B2 (en) | Method for producing 2- (6-nitropyridin-3-yl) -9H-dipyrido [2,3-b; 3', 4'-d] pyrrole | |
| WO2023140809A1 (en) | Novel polymorph of vismodegib and method of preparation | |
| WO2020140957A1 (en) | Method for preparing sulfonamides drugs | |
| WO2016071380A1 (en) | Synthesis of pi3k inhibitor and salts thereof |