JP2023547282A - ポマリドミドから３，６’－ジチオポマリドミドを選択的に合成する方法 - Google Patents
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Abstract
ポマリドミドから３，６’－ジチオポマリドミドを選択的に合成する方法に関する。３，６’－ジチオポマリドミドの合成過程で生成される副産物である１，６－ジチオポマリドミドの生成を減少させ、３,６－ジチオポマリドミドの合成割合を９０％以上選択的に増加させることにより、以降、精製過程において、１，６－ジチオポマリドミドをＨＰＬＣなどで分離するために必要な時間とコストを節減することができ、これにより、３，６’－ジチオポマリドミド化合物の生産性及び経済性を向上させることができるという長所がある。【選択図】図１
Description
本発明は、ポマリドミドから３，６’－ジチオポマリドミドを選択的に合成する方法に関する。
ポマリドミド（ｐｏｍａｌｉｄｏｍｉｄｅ；Ｃ１３Ｈ１１Ｎ３Ｏ４）は、多発性骨髄腫治療剤であるサリドマイド（ｔｈａｌｉｄｏｍｉｄｅ）系列の薬剤であって、再発または難治性の多発性骨髄腫に用いられ、多くの種類の癌治療剤としても研究中の薬物である。ポマリドミドは、免疫体系を調整して癌細胞を殺す免疫調節剤の一種であり、癌成長に必要な血管形成を抑制する抗血管形成抑制剤の一種である。
本発明者は、ポマリドミドを母胎にした多様な化合物を製造して、その薬理学的活性についての研究を行う過程で、３，６’－ジチオポマリドミドが広範囲な癌疾患の治療に適用が可能であり、ポマリドミドと比較して、副作用はさらに少ないのに対して、効果はさらに優れたことが確認され、３，６’－ジチオポマリドミドの優れた抗癌効果についての研究を続けている。
一方、この研究陣は、ポマリドミドから３，６’－ジチオポマリドミドを製造する過程で、従来、通常的にローソン試薬（Ｌａｗｅｓｓｏｎ’ｓ ｒｅａｇｅｎｔ）（ＩＵＰＡＣ名称：２，４-ビス（４－メトキシフェニル）－１，３，２，４－ジチアジホスフェタン－２，４－ジチオン）を用いているが、ローソン試薬は、１９６８年、有機化学において変換に導入されてから、アミド及びケトンのような無数に多くの反応物と一緒に用いられ、チオ化反応を行うのに活用されている。
しかしながら、チオ化剤としてのローソン試薬は、多くの問題点を有している。例えば、ローソン試薬の熱的安定性はあまり良くなく、１１０℃以上で分解される。また、ローソン試薬は、一般に溶解度が低く、ヘキサメチルリン酸トリアミド（ＨＭＰＡ）を溶媒として使用することがたびたびある。ＨＭＰＡは、ヒトへの発癌性が疑われ、その使用が多くの国で禁止されている。ローソン試薬が有する付加的な問題点は、化合物そのものの強くて不快な匂いと、所望の反応産物から分離し難い酷い匂いの副産物が反応過程で形成される傾向がある。
また、ローソン試薬を用いてポマリドミドからジチオポマリドミドを製造する場合、収率が低く、多くの副産物と異性体である１，６－ジチオポマリドミドが主要産物として存在するので、これを精製する過程が複雑になるという短所が存在する。特に、この過程で、３，６’－ジチオポマリドミドと一緒に、多くは９０％程度の１，６’－ジチオポマリドミドが生成され、高純度で３，６’－ジチオポマリドミドを合成し難く、１，６’－ジチオポマリドミドを分離するために多くの時間とコストがかかるという短所があった。
したがって、従来に使われるローソン試薬を用いて、ポマリドミドからチオ化反応を進行する合成方法は、１，６’－ジチオポマリドミドの高い割合の生成による非効率的な工程であって、商業的用途で使用できないほど低い収率と、受け容れられないほど高い製造コストを招くという問題点がある。よって、当業界において、ポマリドミドから高純度の３，６’－ジチオポマリドミドを選択的に合成する方法を新たに開発しなければならない必要がある。
ここに、本発明の主な目的は、商業的用途で使用できるほど高い収率と低い製造コストを有するポマリドミドから３，６’－ジチオポマリドミドを選択的に合成する方法を提供することにある。
また、本発明の他の目的は、３，６’－ジチオポマリドミドの生成収率を高めて、１，６－ジチオポマリドミドを分離するために多くの時間及びコストがかかるという短所を解決することができる、ポマリドミドから３，６’－ジチオポマリドミドを合成する方法を提供することにある。
本発明の他の目的及び利点は、後述する発明の詳細な説明、請求の範囲、及び図面によってさらに明確になる。
本発明の一様態によれば、本発明は、ポマリドミドに溶媒を添加して溶解させる第１ステップと、前記溶解されたポマリドミドに五硫化リン（Ｐｈｏｓｐｈｏｒｏｕｓ ｐｅｎｔａｓｕｌｆｉｄｅ、Ｐ２Ｓ５）を添加して撹拌する第２ステップと、前記撹拌した溶液から固形物を除去して精製する第３ステップと、を含むポマリドミドから３，６’－ジチオポマリドミドを合成する方法を提供する。
本発明による３，６’－ジチオポマリドミドの合成方法において、前記第１ステップの溶媒は、ジオキサン（Ｄｉｏｘａｎｅ）、トルエン（Ｔｏｌｕｅｎｅ）、及びテトラヒドロフラン（ｔｅｔｒａｈｙｄｒｏｆｕｒａｎ）から選ばれたいずれか一つの溶媒を使用してもよい。
本発明による３，６’－ジチオポマリドミドの合成方法において、前記第１ステップの溶解は、ポマリドミドを溶媒に０．００５ｇ／ｍＬ乃至０．０２ｇ／ｍＬの濃度で溶解させてもよい。
本発明による３，６’－ジチオポマリドミドの合成方法において、前記第２ステップの五硫化リンの添加は、ポマリドミドと五硫化リンを１：１乃至１：２．５のモル比で添加してもよい。
本発明による３，６’－ジチオポマリドミドの合成方法において、前記第２ステップの撹拌は、１０５℃乃至１１５℃で、２０分乃至１２０分間行われてもよい。
上述したように、本発明は、商業的用途で使用できるほど高い収率と低い製造コストを有する３，６’－ジチオポマリドミドの合成方法を提供することができる。
本発明の方法によれば、３，６’－ジチオポマリドミドの合成過程で生成される副産物である１，６－ジチオポマリドミドの生成を減少させ、３,６－ジチオポマリドミドの合成割合を９０％以上選択的に増加させることにより、以降、精製過程において、１，６－ジチオポマリドミドをＨＰＬＣなどで分離するために必要な時間とコストを節減することができ、これにより、３，６’－ジチオポマリドミド化合物の生産性及び経済性を向上させることができるという長所がある。
本発明の一様態によれば、本発明は、ポマリドミドに溶媒を添加して溶解させる第１ステップと、前記溶解されたポマリドミドに五硫化リン（Ｐｈｏｓｐｈｏｒｏｕｓ ｐｅｎｔａｓｕｌｆｉｄｅ、Ｐ２Ｓ５）を添加して撹拌する第２ステップと、前記撹拌した溶液から固形物を除去して精製する第３ステップと、を含むポマリドミドから３，６’－ジチオポマリドミドを合成する方法を提供する。
本発明の方法によって合成される３，６’－ジチオポマリドミド[３，６’－ジチオポマリドミド；４－アミノ－２－（２－オキソ－６－スルファニリデンピペリジン－３－イル）－３－スルファニリデン－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－イソインドール－１－オン]は、下記式１の化学式を有する化合物であって、下記式２のポマリドミドから合成されてもよく、この過程で、異性体である下記式３の１，６’－ジチオポマリドミド（１，６’－ジチオポマリドミド；７－アミノ－２－（２－オキソ－６－スルファニリデンピペリジン－３－イル）－３－スルファニリデン－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－イソインドール－１－オン）が副産物として一緒に合成される。
本発明者らは、ローソン試薬を用いて、ポマリドミドから３，６’－ジチオポマリドミドを合成する方法を試みた。しかしながら、ローソン試薬を用いて、３，６’－ジチオポマリドミドを合成する方法は、収率が低く、多くの副産物と１，６’－ジチオポマリドミド異性体が主要化合物として合成されるので、少量で合成される３，６’－ジチオポマリドミドのみを別途に分離及び精製し難いという短所があった。これは、ＰＲＥＰ－ＨＰＬＣなどの分離装置を用いて、１，６’－ジチオポマリドミドが主要合成化合物である場合には、１，６’－ジチオポマリドミドと３，６’－ジチオポマリドミドが同時に溶出される区間の不純物が含まれた３，６’－ジチオポマリドミドを使用することができず、収率がさらに減少するからである。
また、ローソン試薬を用いたポマリドミドのチオ化反応において直面する主な問題は、ローソン試薬が一般に最も接近しやすい位置で反応するということである。すなわち、３，６’－ジチオポマリドミドで合成される２つのチオ化の反応位置のうち、６’位のカルボニル基は、チオ化反応が起こりやすい。これとは異なり、フタルイミド－イミドカルボニル基（ｐｈｔｈａｌｉｍｉｄｅ－ｉｍｉｄｅ ｃａｒｂｏｎｙｌ）に位置するアニリンアミン（ａｎｉｌｉｎｅ ａｍｉｎｅ）に近接した残りの一つである３’位のカルボニル基は、立体的妨害（ｓｔｅｒｉｃ ｅｎｃｕｍｂｒａｎｃｅ）があり、チオ化剤の接近が難しいことから、相対的に１’位のカルボニル基に対するチオ化反応が優先的に進行され、これにより、ローソン試薬を用いてチオ化反応を進行させる場合には、３，６’－ジチオポマリドミドに比べて、１，６’－ジチオポマリドミドの合成が顕著に増加（少なくとも９０％以上）してしまう。
これを解決するために、本発明者らは、ポマリドミドの３’位のカルボニル基に対する優先的なチオ化反応が起こるようにする多様なチオ化反応を研究し、この過程で、ポマリドミドにチオ化剤として五硫化リン（Ｐｈｏｓｐｈｏｒｏｕｓ ｐｅｎｔａｓｕｌｆｉｄｅ、Ｐ２Ｓ５）を適用する場合、３’位のカルボニル基に対する立体的妨害（ｓｔｅｒｉｃ ｅｎｃｕｍｂｒａｎｃｅ）を克服し、チオ化反応を３’位で優先的に進行させることができることを見い出し、これにより、３，６’－ジチオポマリドミドと１，６’－ジチオポマリドミドの２種の異性体のうち、３，６’－ジチオポマリドミドを選択的に生成させることができることが分かった。
図１を参照すると、本発明のポマリドミドから３，６’－ジチオポマリドミドを合成する方法は、溶媒に溶解されたポマリドミドに五硫化リン（Ｐｈｏｓｐｈｏｒｏｕｓ ｐｅｎｔａｓｕｌｆｉｄｅ、Ｐ２Ｓ５）を滴下し、撹拌して、３，６’－ジチオポマリドミドを合成し、この過程で、３，６’－ジチオポマリドミドと１，６’－ジチオポマリドミドの２種の異性体のうち、３，６’－ジチオポマリドミドの生成割合は９０％以上である。
一方、本発明で用いられるポマリドミドは、商業的に販売される化合物を使用してもよいが、直接合成する方法で生産されるポマリドミドを使用してもよい。直接合成する場合、酢酸（６０．０ｍＬ）を溶媒として、３－ニトロフタル酸無水物（３－ｎｉｔｒｏｐｈｔｈａｌｉｃ ａｎｈｙｄｒｉｄｅ）（１．５ｇ、７．８ｍｍｏｌ）及び（２,６－ジオキソピペリジン－３－イル）アミントリフルオロ酢酸（（２，６－ｄｉｏｘｏｐｉｐｅｒｉｄｉｎｅ－３－ｙｌ）ａｍｉｎｅ ｔｒｉｆｌｕｏｒｏａｃｅｔａｔｅ）（１．９ｇ、７．８ｍｍｏｌ）を、窒素雰囲気で、４．５時間の間撹拌して反応させ、２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－４－ニトロフタルイミド化合物を生成させた後、メタノール（８０．０ｍＬ）を溶媒として、２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－４－ニトロフタルイミド（６６．０ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）と活性炭（ａｃｔｉｖａｔｅｄ ｃａｒｂｏｎ）上のパラジウム（ｐａｌｌａｄｉｕｍ）（１０ｗｔ％、４５．０ｍｇ）を、水素雰囲気（４４ｌｂｓ）下の常温で、７時間の間反応して、直接合成して使用してもよい（図２参照）。
前記第１ステップにおいて、チオ化剤である五硫化リン、及びチオ化される化合物であるポマリドミドは、チオ化剤用の液体溶媒媒質で反応してもよい。すなわち、前記チオ化剤である五硫化リンとチオ化される化合物であるポマリドミドは、液体溶媒媒質で溶解されて使用されてもよく、前記溶媒は、ジオキサン（Ｄｉｏｘａｎｅ）、トルエン（Ｔｏｌｕｅｎｅ）、及びテトラヒドロフラン（ｔｅｔｒａｈｙｄｒｏｆｕｒａｎ）から選ばれたいずれか一つの溶媒を使用してもよい。本発明の好適な実施例では、ジオキサン（Ｄｉｏｘａｎｅ）を溶媒として用いてチオ化反応を行った。ジオキサン（Ｄｉｏｘａｎｅ）、トルエン（Ｔｏｌｕｅｎｅ）、及びテトラヒドロフラン（ｔｅｔｒａｈｙｄｒｏｆｕｒａｎ）などの溶媒を用いて反応を行った後、五硫化リンの分解で生成された残余の塩は、反応温度を室温に下げた後、フィルターを使ってチオ化された化合物から容易に分離することができる。反応産物をさらに精製することは、例えば、再結晶化によって選択的に行われてもよい。
本発明の３，６’－ジチオポマリドミドの合成方法において、前記第１ステップの溶解は、ポマリドミドを溶媒に０．００５ｇ／ｍＬ乃至０．０２ｇ／ｍＬの濃度で溶解させてもよい。チオ化剤である五硫化リン、及びチオ化される化合物であるポマリドミドは、チオ化剤用の液体溶媒媒質で反応が行われるが、溶媒媒質で十分に溶解されるように、ポマリドミドの濃度を調節することが好ましい。本発明の好適な実施例では、ポマリドミド１ｇ（３．６６ｍｍｏｌ）に溶媒のジオキサン（ｄｉｏｘａｎｅ）１００ｍＬを用いて十分に溶解させた後、チオ化剤である五硫化リンを添加して反応を進行させ、前記濃度で溶媒を使用する場合、３，６’－ジチオポマリドミドへの転換が９０％以上で行われることが確認された。
また、本発明の３，６’－ジチオポマリドミドの合成方法において、前記第２ステップの五硫化リンの添加は、ポマリドミドと五硫化リンを１：１乃至１：２．５のモル比で添加してもよい。チオ化剤である五硫化リンとチオ化される化合物であるポマリドミドの添加割合は、反応産物の収率に影響を及ぼすが、ポマリドミドから３，６’－ジチオポマリドミドにチオ化されるカルボニル基の数が２つであるので、ポマリドミドと五硫化リンを１：２の割合で添加して反応を進行させることが理想的である。しかしながら、反応過程で、多くの副産物が一部生成されることを考慮して、チオ化される化合物であるポマリドミドのモル量を超過するチオ化剤を添加することが好ましい。したがって、１：１乃至１：２．５のモル比でポマリドミドと五硫化リンを添加することが好ましく、ポマリドミドと五硫化リンを１：１未満の割合で添加する場合、チオ化剤である五硫化リンの添加量が十分ではなく、チオ化反応が十分に行われず、ポマリドミドと五硫化リンを１：２．５超過の割合で添加する場合、添加された五硫化リンがチオ化反応を過度に起こして、副産物の生成量が増加するようになり、結果的に３，６’－ジチオポマリドミド化合物の収率が低くなるようになる。
また、本発明の３，６’－ジチオポマリドミドの合成方法において、前記ポマリドミドに五硫化リンを添加して撹拌する第２ステップは、１０５℃乃至１１５℃で、２０分乃至１２０分間行われてもよい。前記撹拌ステップにおいて、反応温度が１０５℃未満である場合には、反応が起こるために必要かつ十分な熱エネルギーが供給されず、３，６’－ジチオポマリドミド化合物の収率が低くなるという短所があり、反応温度が１１５℃超過である場合には、副産物の生成量が増加するようになり、結果的に３，６’－ジチオポマリドミド化合物の収率が低くなるようになる。また、反応時間が２０分未満である場合には、十分なチオ化反応が起こらず、３，６’－ジチオポマリドミド化合物の収率が低くなるという短所があり、１２０分を超過して反応が行われる場合も、もう十分な反応が進行されて、経済的ではないという短所がある。
以下、実施例によって、本発明をさらに詳しく説明する。これらの実施例は、単に本発明を例示するためのものであるので、本発明の範囲が、これらの実施例に制限されない。
[実験材料及び分析方法]
実験に使用された材料は、下記表１の材料を使用した。
実験に使用された材料は、下記表１の材料を使用した。
ＮＭＲスペクトルは、室温で、Ｂｒｕｋｅｒ ＢｉｏＳｐｉｎ ４００ＭＨｚ（ＡＶＡＮＣＥ III ４００）に記録された。分析サンプルは、ＤＭＳＯ－ｄ６に溶解させ、ＮＭＲチューブ（５－ｍｍ ｏ．ｄ．、Ｗｉｌｍａｄ、ＷＧ－１０００－７）を使用して分析した。また、質量分析は、ＥＳＩ（＋）イオン化モードをオペレートするＷａｔｅｒｓ ＳＱ Ｄｅｔｅｃｔｏｒ ２装備を用いて測定された。
ＨＰＬＣ分析は、Ａｇｉｌｅｎｔ １１００シリーズ装備を用いて行われた。
実施例１．ポマリドミド：五硫化リン＝１：２（ｍｏｌ）；２０分反応
ポマリドミド（１ｇ、３．６６ｍｍｏｌ）にジオキサン（１００ｍＬ、１００ｖ／ｇ）を入れて溶解させた後、五硫化リン（Ｐ２Ｓ５）（１．６３ｇ、７．３２ｍｍｏｌ）を滴下し、１１０℃で、２０分間撹拌した。直ちに反応温度を室温に下げた後、フィルターを用いて固体を除去し、溶媒を減圧濃縮して反応物を得た。
ポマリドミド（１ｇ、３．６６ｍｍｏｌ）にジオキサン（１００ｍＬ、１００ｖ／ｇ）を入れて溶解させた後、五硫化リン（Ｐ２Ｓ５）（１．６３ｇ、７．３２ｍｍｏｌ）を滴下し、１１０℃で、２０分間撹拌した。直ちに反応温度を室温に下げた後、フィルターを用いて固体を除去し、溶媒を減圧濃縮して反応物を得た。
前記反応物０．５ｍｇ／ｍＬを試料として使用して、ＨＰＬＣ及びＮＭＲ分析を行った結果、３，６’－ジチオポマリドミドと１，６’－ジチオポマリドミドを合わせた化合物の生成収率は４１％と測定され、これらの割合は、９８:２の割合で測定された（図３参照）。
１Ｈ－ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６）ｄ１２．６１（ｓ，１Ｈ，ＮＨ），７．６３（ｓ，ｂｒ，２Ｈ，ＮＨ２），７．４７（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈz，１Ｈ，Ｃ６－Ｈ），７．１６（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈz，１Ｈ，Ｃ７－Ｈ），７．０１（ｓ，ｂｒ，１Ｈ，Ｃ５－Ｈ），５．７６（ｓ，ｂｒ，１Ｈ，Ｃ３’－Ｈ），３．２０－２．８０（ｍ，３Ｈ）、及び２．０５－１．９９（ｍ，１Ｈ）ｐｐｍ；１３Ｃ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６）ｄ２１０．７, １９４．４, １７０．０, １６７．５, １４８．５, １３５．３, １２８．１, １２４．２, １１４．６, １１２．２, ５０．５, ４１．５，及び２４．０ｐｐｍ；ＧＣＭＳ（ＣＩ／ＣＨ４）、ｍ／z ３０５（Ｍ＋）
また、前記反応条件で、同じ反応を行って得た反応物の全体を、シリカゲルを利用した管クロマトグラフィ（ＣＨＣｌ３：アセトン＝１００：５）で精製した。この過程で、１，６’－ジチオポマリドミドの検出領域と重なる３，６’－ジチオポマリドミドの検出領域を排除し、純粋な３，６’－ジチオポマリドミドの検出領域のみを回収して、純度１００％の３，６’－ジチオポマリドミドを精製した。分離された３，６’－ジチオポマリドミドをＤＣＭ（２０ｖ／ｇ）で固体化して、濃いオレンジ色の固体の３，６’－ジチオポマリドミド（３２５ｍｇ、Ｔ００２７－０５）を収率２９．１％で得た。
実施例２．ポマリドミド：五硫化リン＝１：２（ｍｏｌ）；６０分反応
ポマリドミド（１ｇ、３．６６ｍｍｏｌ）にジオキサン（１００ｍＬ、１００ｖ／ｇ）を入れて溶解させた後、五硫化リン（Ｐ２Ｓ５）（１．６３g、７．３２ｍｍｏｌ）を滴下し、１１０℃で６０分間撹拌した。直ちに反応温度を室温に下げた後、フィルターを用いて固体を除去し、溶媒を減圧濃縮して反応物を得た。
ポマリドミド（１ｇ、３．６６ｍｍｏｌ）にジオキサン（１００ｍＬ、１００ｖ／ｇ）を入れて溶解させた後、五硫化リン（Ｐ２Ｓ５）（１．６３g、７．３２ｍｍｏｌ）を滴下し、１１０℃で６０分間撹拌した。直ちに反応温度を室温に下げた後、フィルターを用いて固体を除去し、溶媒を減圧濃縮して反応物を得た。
前記反応物の０．５ｍｇ／ｍＬを試料として使用して、ＨＰＬＣ分析を行った結果、３，６’－ジチオポマリドミドと１，６’－ジチオポマリドミドを合わせた化合物の生成収率は、１９％と測定され、これらの割合は、９９：１の割合で測定された。
実施例３．ポマリドミド：五硫化リン＝１：２（ｍｏｌ）；９６０分反応
ポマリドミド（１ｇ、３．６６ｍｍｏｌ）にジオキサン（１００ｍＬ、１００ｖ／ｇ）を入れて溶解させた後、五硫化リン（Ｐ２Ｓ５）（１．６３ｇ、７．３２ｍｍｏｌ）を滴下し、１１０℃で９６０分間撹拌した。直ちに反応温度を室温に下げた後、フィルターを用いて固体を除去し、溶媒を減圧濃縮して反応物を得た。
ポマリドミド（１ｇ、３．６６ｍｍｏｌ）にジオキサン（１００ｍＬ、１００ｖ／ｇ）を入れて溶解させた後、五硫化リン（Ｐ２Ｓ５）（１．６３ｇ、７．３２ｍｍｏｌ）を滴下し、１１０℃で９６０分間撹拌した。直ちに反応温度を室温に下げた後、フィルターを用いて固体を除去し、溶媒を減圧濃縮して反応物を得た。
前記反応物０．５ｍｇ／ｍＬを試料として使用して、ＨＰＬＣ分析を行った結果、３，６’－ジチオポマリドミドと１，６’－ジチオポマリドミドを合わせた化合物の生成収率は、１０％と測定され、これらの割合は、９９：１の割合で測定された。
実施例４．ポマリドミド：五硫化リン＝１：１（ｍｏｌ）；３０分反応
ポマリドミド（１ｇ、３．６６ｍｍｏｌ）にジオキサン（１００ｍＬ、１００ｖ／ｇ）を入れて溶解させた後、五硫化リン（Ｐ２Ｓ５）（０．８１５ｇ、３．６６ｍｍｏｌ）を滴下し、１１０℃で３０分間撹拌した。直ちに反応温度を室温に下げた後、フィルターを用いて固体を除去し、溶媒を減圧濃縮して反応物を得た。
ポマリドミド（１ｇ、３．６６ｍｍｏｌ）にジオキサン（１００ｍＬ、１００ｖ／ｇ）を入れて溶解させた後、五硫化リン（Ｐ２Ｓ５）（０．８１５ｇ、３．６６ｍｍｏｌ）を滴下し、１１０℃で３０分間撹拌した。直ちに反応温度を室温に下げた後、フィルターを用いて固体を除去し、溶媒を減圧濃縮して反応物を得た。
前記反応物０．５ｍｇ／ｍＬを試料として使用して、ＨＰＬＣ分析を行った結果、３，６’－ジチオポマリドミドと１，６’－ジチオポマリドミドを合わせた化合物の生成収率は、１８％と測定され、これらの割合は、９１：９の割合で測定された。
実施例５．ポマリドミド：五硫化リン＝１：１（ｍｏｌ）；６０分反応
ポマリドミド（１ｇ、３．６６ｍｍｏｌ）にジオキサン（１００ｍＬ、１００ｖ／ｇ）を入れて溶解させた後、五硫化リン（Ｐ２Ｓ５）（０．８１５g、３．６６ｍｍｏｌ）を滴下し、１１０℃で６０分間撹拌した。直ちに反応温度を室温に下げた後、フィルターを用いて固体を除去し、溶媒を減圧濃縮して反応物を得た。
ポマリドミド（１ｇ、３．６６ｍｍｏｌ）にジオキサン（１００ｍＬ、１００ｖ／ｇ）を入れて溶解させた後、五硫化リン（Ｐ２Ｓ５）（０．８１５g、３．６６ｍｍｏｌ）を滴下し、１１０℃で６０分間撹拌した。直ちに反応温度を室温に下げた後、フィルターを用いて固体を除去し、溶媒を減圧濃縮して反応物を得た。
前記反応物０．５ｍｇ／ｍＬを試料として使用して、ＨＰＬＣ分析を行った結果、３，６’－ジチオポマリドミドと１，６’－ジチオポマリドミドを合わせた化合物の生成収率は、２８％と測定され、これらの割合は、９３：７の割合で測定された。
実施例６．ポマリドミド：五硫化リン＝１：１（ｍｏｌ）；１２０分反応
ポマリドミド（１ｇ、３．６６ｍｍｏｌ）にジオキサン（１００ｍＬ、１００ｖ／ｇ）を入れて溶解させた後、五硫化リン（Ｐ２Ｓ５）（０．８１５ｇ、３．６６ｍｍｏｌ）を滴下し、１１０℃で１２０分間撹拌した。直ちに反応温度を室温に下げた後、フィルターを用いて固体を除去し、溶媒を減圧濃縮して反応物を得た。
ポマリドミド（１ｇ、３．６６ｍｍｏｌ）にジオキサン（１００ｍＬ、１００ｖ／ｇ）を入れて溶解させた後、五硫化リン（Ｐ２Ｓ５）（０．８１５ｇ、３．６６ｍｍｏｌ）を滴下し、１１０℃で１２０分間撹拌した。直ちに反応温度を室温に下げた後、フィルターを用いて固体を除去し、溶媒を減圧濃縮して反応物を得た。
前記反応物０．５ｍｇ／ｍＬを試料として使用して、ＨＰＬＣ分析を行った結果、３，６’－ジチオポマリドミドと１，６’－ジチオポマリドミドを合わせた化合物の生成収率は、３８％と測定され、これらの割合は、９４:６の割合で測定された。
比較例．ローソン試薬を用いた３，６’－ジチオポマリドミドの合成
従来の方式のローソン試薬を用いた合成法を適用して、３，６’－ジチオポマリドミドを合成した。
従来の方式のローソン試薬を用いた合成法を適用して、３，６’－ジチオポマリドミドを合成した。
ポマリドミド（１００ｍｇ、０．３６６ｍｍｏｌ）及び無水トルエン（７５ｍＬ）に溶かしたローソン（Ｌａｗｅｓｓｏｎ）試薬（８１．３ｍｇ、０．２０１ｍｍｏｌ）を６時間の間、窒素雰囲気下で還流した。以降、さらにローソン試薬（１６２．６ｍｇ、０．４０２ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を追加して１６時間の間還流させた。
前記反応物０．５ｍｇ／ｍＬを試料として使用して、ＨＰＬＣ分析を行った結果、３，６’－ジチオポマリドミドと１，６’－ジチオポマリドミドを合わせた化合物の生成収率は、１６．１％と測定され、これらの割合は、１０:９０の割合で測定された（図４参照）。
前記実施例及び比較例の実験結果を、下記の表２にまとめた。
上記の表２を参照すると、ローソン試薬を使用せず、ポマリドミドと五硫化リンを混合して反応させたとき、３，６’－ジチオポマリドミドと１，６’－ジチオポマリドミドの生成割合が、３，６’－ジチオポマリドミドが９０％以上の割合で優勢に形成され、これにより、追っての精製過程において最終に得られる３，６’－ジチオポマリドミドの量を画期的に高めることが確認された。
上述した詳細な説明と例示的な実施例をさらに参照して、当該技術の分野における当業者は、例えば、チオ化されるポマリドミドに存在する４つのカルボニル基のうち、３，６’－位に選択的にチオ化反応を進行するために、一般の実験を用いて、請求項の全範囲において本発明を行うことができる。例えば、反応は、正常な周辺圧力またはアルゴンや窒素のような不活性雰囲気で行われてもよい。最適化されるか変化可能な他のパラメーターは、例えば、溶媒媒質、反応温度、及び反応時間であり、全てのこれらの変形及び変化は、本発明の範囲に存在する。
Claims (5)
- ポマリドミドに溶媒を添加して溶解させる第１ステップと、
前記溶解されたポマリドミドに五硫化リン（Ｐｈｏｓｐｈｏｒｏｕｓ ｐｅｎｔａｓｕｌｆｉｄｅ、Ｐ２Ｓ５）を添加して撹拌する第２ステップと、
前記撹拌した溶液から固形物を除去して精製する第３ステップと、を含む
ことを特徴とするポマリドミドから３，６’－ジチオポマリドミドを合成する方法。 - 前記第１ステップの溶媒は、ジオキサン（Ｄｉｏｘａｎｅ）、トルエン（Ｔｏｌｕｅｎｅ）、及びテトラヒドロフラン（ｔｅｔｒａｈｙｄｒｏｆｕｒａｎ）から選ばれたいずれか一つの溶媒である
請求項１に記載のポマリドミドから３，６’－ジチオポマリドミドを合成する方法。 - 前記第１ステップの溶解は、ポマリドミドを溶媒に０．００５ｇ／ｍＬ乃至０．０２ｇ／ｍＬの濃度で溶解させる
請求項１に記載のポマリドミドから３，６’－ジチオポマリドミドを合成する方法。 - 前記第２ステップの五硫化リンの添加は、ポマリドミドと五硫化リンを１：１乃至１：２．５のモル比で添加する
請求項１に記載のポマリドミドから３，６’－ジチオポマリドミドを合成する方法。 - 前記第２ステップの撹拌は、１０５℃乃至１１５℃で、２０分乃至１２０分間行われる
請求項１に記載のポマリドミドから３，６’－ジチオポマリドミドを合成する方法。
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