KR20230030286A - 올라파립의 제조방법 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 올라파립 중간체 제조방법 및 이를 이용한 올라파립 제조방법을 제공한다. 본 발명의 올라파립 중간체 제조방법은 종래기술과 비교하여 단계가 매우 간소화되고, 고순도 및 고수율로 분리할 수 있다. 또한, 본 발명의 올라파립 0.5 THF 용매화물 및 올라파립은 분리된 올라파립 중간체로부터 제조되므로 추가 정제 공정 없이 고수율 및 고순도로 제조할 수 있다. 따라서, 본 발명의 제조방법은 올라파립을 산업 스케일로 생산하는데 유용하게 적용될 수 있다.
Description
본 발명은 올라파립의 제조방법에 관한 것이다. 구체적으로, 본 발명은 올라파립 핵심 중간체를 제조하는 방법에 관한 것이며, 이를 이용하여 올라파립을 제조하는 방법에 관한 것이다.
올라파립(Olaparib)은 PARP 억제제(poly ADP ribose polymerase inhibitor)로서, 난소암 등 고형암 치료제로 시판 중이다(린파자; Lynparza). 올라파립은 4-(3-{[4-(사이클로프로필카보닐)-1-피페라지닐]카보닐}-4-플루오로벤질)프탈라진-1(2H)-온으로서, 하기 화학식 A로 표시되는 프탈라지논 유도체이다.
[화학식 A]
위 화학식에 표시된 바와 같이, 올라파립은 프탈라지논 고리, 벤질 고리, 피페라진 고리, 및 사이클로프로필 고리가 연결되어 있는 구조로서, 프탈라지논 고리 및 벤질 고리가 연결된 하기 화학식 B로 표시되는 중간체(FPBA)로부터 제조할 수 있다.
[화학식 B]
국제공개공보 WO 제2004/080976호는 올라파립의 제조방법을 최초로 개시하였다. 구체적으로, 아래 반응식 A에서 표시되는 바와 같이 상기 화학식 B로 표시되는 중간체(FPBA)를 출발물질로 하여 올라파립을 제조하였다.
[반응식 A]
위 반응식 A에 따른 제조방법은 카르복실산 형태의 중간체(FPBA)를 활성화 시키기 위해 HBTU를 사용하였는데, HBTU는 고가로서 산업 스케일에 적용하기 어렵다. 또한, 위 반응은 다단계 반응으로 오랜 합성 시간이 필요하고 저수율, 저순도의 단점을 갖고 있다. 더 나아가, 마지막 단계에서 자극성의 Acid chloride 원료(CPC)를 사용하므로 안전성에 문제가 있다.
국제공개공보 WO 제2008/047082호는 올라파립의 개선된 제조방법을 개시하였다. 구체적으로, 아래 반응식 B로 표시되는 바와 같이 상기 화학식 B로 표시되는 중간체(FPBA)를 출발 물질로 하여 올라파립을 제조하였다.
[반응식 B]
위 반응식 B의 제조방법은 합성 단계를 단축시켰으나, 카르복실산 형태의 출발물질(FPBA)를 활성화시키기 위해 여전히 고가의 HBTU를 사용하므로 산업 스케일에 적용하기 어렵다. 또한, HBTU 사용에 의한 반응 부산물로 UREA가 형성되며, 활성화 아마이드 중간체의 합성 및 미분리 연속 반응은 순도 저하와 정제 공정이 수반되어야 하는 문제점이 있다.
한편, 중국공개공보 제105503739호에서는 HBTU를 사용하는 종래 제조방법을 개선한 올라파립 제조방법을 개시하였다. 구체적으로, 아래 반응식 C로 표시되는 바와 같이 상기 화학식 B로 표시되는 중간체(FPBA)를 출발 물질로 하여 올라파립을 제조하였다.
[반응식 C]
위 반응식 C에 따른 제조방법은 카르복실산 형태의 출발물질(FPBA)를 활성화 시키기 위해 저가의 활성화제인 CDI를 사용하였는데, 활성 아마이드 중간체(FPCI)를 분리하지 않은 상태로 다음 반응을 인-시츄(in-situ)로 진행한다. 그런데, 중간 생성물의 분리나 정제를 거치지 않고, 후속 공정을 수행하는 인-시츄(in-situ) 반응에서는 앞선 공정 중에 생성된 다양한 불순물 및 반응첨가제(용매, 보조제 등) 등이 함유되어 있다. 이러한 불순한 물질들이 포함된 공정물에 추가의 또다른 반응물과 보조제들을 첨가하여 후속 공정을 진행할 경우 다양한 불순물의 생성이 필연적이다. 상기 문헌에서는 제조된 올라파립의 품질 확보를 위해 추출을 이용한 세척 과정과 용매 교체, 활성탄을 이용한 Hot filter 정제, 재결정화 등의 많은 정제기술을 포함하는 추가의 공정을 진행하였다. 특히, 최종 공정에서 활성탄을 사용하고 있는데, 미세한 활성탄이 불순물로 혼입될 가능성이 매우 커서, 최종 API를 제조하는 기술에서 기피하는 방법이다.
이에 위 문제점들을 해결하면서 산업 스케일에서 적용할 수 있는 올라파립 제조방법의 개선이 필요하다.
본 발명의 목적은 올라파립 중간체인 4-[[4-플루오로-3-(이미다졸-1-카보닐)페닐]메틸]-2H-프탈리진-1-온을 제조하는 방법을 제공하는 것이다.
본 발명의 다른 목적은 본 발명의 올라파립 중간체 제조방법을 이용하여 올라파립 0.5 THF 용매화물을 제조하는 방법을 제공하는 것이다.
본 발명의 다른 목적은 본 발명의 올라파립 중간체 제조방법을 이용하여 올라파립을 제조하는 방법을 제공하는 것이다.
상기 목적을 달성하기 위하여 본 발명자들이 연구 노력한 결과, 종래 기술의 제조방법의 문제점들을 해결하면서 산업 스케일에 적용할 수 있는 올라파립 중간체 제조방법, 이를 이용한 올라파립 0.5 THF 용매화물 제조방법, 및 이를 이용한 올라파립 제조방법을 완성하였다. 이하에서는 이에 대하여 구체적으로 살핀다.
올라파립 중간체 제조방법
본 발명은 올라파립 중간체 제조방법을 제공한다. 구체적으로, 본 발명의 올라파립 중간체 제조방법은 하기 단계들을 포함한다:
(A-1) 테트라하이드로퓨란, 다이클로로메탄, 아세토나이트릴 및 아세톤으로 이루어진 군으로부터 선택된 1 이상의 용매 하에서 하기 화학식 1로 표시되는 화합물 및 하기 화학식 2로 표시되는 화합물을 반응시켜 하기 화학식 3으로 표시되는 화합물을 제조하는 단계; 및
(A-2) 반용매로 메틸 tert-부틸 에터(MTBE)를 가하여 상기 화학식 3으로 표시되는 화합물을 결정화하는 단계;
[화학식 1]
[화학식 2]
[화학식 3]
상기 화학식 1로 표시되는 화합물과 같이 카르복실산 구조내 카보닐기의 반응성을 높이기 위해 제조되는 활성 아마이드 형태는, 카보닐기의 반응성이 카르복실산 형태에 비해 비약적으로 상승한다. 이러한 높은 반응성은 역설적으로 외부 환경에 쉽게 영향을 받아 활성 아마이드가 그 형태를 유지하지 못하고 다른 친핵체에 의해 반응을 하게 되어 활성 아마이드의 분해라는 원하지 않는 결과를 초래할 수 있다. 일례로 활성 아마이드 구조는 쉽게 용매내 수분이나 대기중 수분과도 반응이 일어날 수 있다. 이러한 높은 반응성과 불안정성으로 인하여 활성 아마이드는 통상적으로 분리나 안정적인 보관이 매우 어렵다. 그렇기 때문에 활성화제 등을 이용해 카르복실산으로부터 활성 아마이드를 제조하는 반응에 있어서, 제조한 활성 아마이드를 분리하지 않고 인-시츄(in-situ)로 반응을 진행하는 것이 통상적이다.
그러나, 본 발명의 제조방법에 있어서, 상기 화학식 1의 카르복실산 유도체로부터 제조되는 상기 화학식 3의 아마이드 유도체 중간체(FPCI)는 본 발명의 제조방법에 따른 용매/반용매 시스템 하에서 제조되어 분리될 수 있다. 또한, 본 발명의 제조방법에 따라 분리된 아마이드 유도체 중간체(FPCI)는 고수율 및 고순도로 얻을 수 있으므로, 올라파립을 제조하기 위한 후속 반응에서 추가 정제 공정(예를 들어, 추출, 활성탄 탈색, 재결정 정제 등) 없이 고수율 및 고순도로 원하는 생성물을 수득할 수 있다.
본 발명의 구체예에 따르면, 상기 용매/반용매 시스템은 테트라하이드로퓨란/MTBE, 다이클로로메탄/MTBE, 아세토나이트릴/MTBE, 및 아세톤/MTBE로 이루어진 군으로부터 선택된 1 이상일 수 있다. 보다 구체적으로, 상기 용매/반용매 시스템은 테트라하이드로퓨란/MTBE일 수 있다.
본 발명의 구체예에 따르면, 상기 용매/반용매 시스템에 있어서 상기 용매 및 반용매의 부피비는 1:1 내지 1:2 일 수 있다. 예를 들어, 상기 부피비는 1:1.5 일 수 있다.
본 발명의 구체예에 따르면, 상기 화학식 3으로 표시되는 화합물(FPCI)을 고체 형태로 분리할 수 있다. 상기 고체는 결정형일 수 있다.
본 발명의 구체예에 따르면, 상기 결정형은 분말 X선 회절(PXRD) 분석에서 2θ 회절각이 12.2±0.2°, 14.4±0.2°, 15.2±0.2°, 16.4±0.2°, 18.3±0.2°, 및 24.4±0.2°의 회절패턴을 가질 수 있다. 구체적으로, 상기 결정형은 분말 X선 회절(XRD) 분석에서 2θ 회절각이 14.0±0.2°, 20.5±0.2°, 21.8±0.2°, 25.4±0.2°, 25.9±0.2°, 27.1±0.2°, 29.0±0.2°, 30.9±0.2°, 및 33.1±0.2°로 이루어진 군으로부터 선택된 1 이상의 피크를 더 포함하는 회절패턴을 가질 수 있다. 보다 구체적으로, 상기 결정형은 도 2에 도시된 XRD 회절패턴과 실질적으로 동일할 수 있다.
본 발명의 구체예에 따르면, 상기 결정형은 10 ℃/분의 주사 속도의 시차 주사 열량(DSC) 분석에서 약 175 내지 약 180 ℃에서 피크를 나타낼 수 있다. 구체적으로, 상기 피크는 약 177 ℃에서 나타날 수 있다. 보다 구체적으로, 상기 결정형은 도 3에 도시된 DSC 패턴과 실질적으로 동일할 수 있다.
본 발명의 일 구체예에 따르면, 상기 화학식 3로 표시되는 화합물(FPCI)을 약 90.0% 이상의 수율로 수득할 수 있다. 구체적으로, 상기 화학식 3로 표시되는 화합물(FPCI)을 약 95.0% 이상의 수율로 수득할 수 있다. 보다 구체적으로, 상기 화학식 3로 표시되는 화합물(FPCI)을 약 98.0% 이상의 수율로 수득할 수 있다.
본 발명의 일 구체예에 따르면, 상기 화학식 3로 표시되는 화합물(FPCI)을 약 99.0% 이상의 순도로 수득할 수 있다. 구체적으로, 상기 화학식 3로 표시되는 화합물(FPCI)을 약 99.5% 이상의 순도로 수득할 수 있다.
본 발명의 구체예에 따르면, 상기 (A-1) 단계는 실온 또는 상온에서 수행될 수 있고, 환류 교반 하에서 수행될 수 있다. 예를 들어, 약 10 ℃, 약 15 ℃, 약 20 ℃, 약 25 ℃, 약 30 ℃, 약 35 ℃, 약 40 ℃, 약 45 ℃, 약 50 ℃, 약 55 ℃, 약 60 ℃, 약 65 ℃, 및 약 70 ℃로 이루어진 군으로부터 선택된 하한 내지 상한의 온도 범위에서 수행될 수 있다.
또한 본 발명의 구체예에 따르면, 상기 (A-2) 단계는 실온 또는 상온에서 수행될 수 있다. 예를 들어, 약 15 ℃, 약 20 ℃, 약 25 ℃, 및 약 30 ℃로 이루어진 군으로부터 선택된 하한 내지 상한의 온도 범위에서 수행될 수 있다.
본 발명의 제조방법에 있어서, 상기 화학식 3로 표시되는 화합물 (FPCI)은 활성 아마이드 형태임에도 불구하고 안정적으로 고수율 및 고순도로 분리할 수 있다. 이러한 작용효과는 본 발명의 용매/반용매 시스템 하에서만 가능하다. 구체적으로 본 발명의 용매/시스템 하에서 테트라하이드로퓨란, 다이클로로메탄, 아세토나이트릴 및 아세톤으로 이루어진 군으로부터 선택된 1 이상인 아닌 다른 용매를 사용한 경우에는 결정화가 이루어지지 않아 분리할 수 없다. 또한, 본 발명의 용매/시스템 하에서 MTBE가 아닌 다른 반용매를 사용한 경우에는 부분용융 또는 분해 등으로 안정성이 저하되므로 MTBE의 첨가가 필수적이다.
올라파립 0.5 THF 용매화물의 제조방법
본 발명은 올라파립 0.5 THF 용매화물의 제조방법을 제공한다. 구체적으로, 본 발명의 올라파립 0.5 THF 용매화물의 제조방법은 하기 단계들을 포함한다:
(B-1) 본 발명의 제조방법에 따라 제조된 하기 화학식 3으로 표시되는 화합물과 하기 화학식 4로 표시되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 테트라하이드로퓨란 및 유기 염기 존재 하에서 교반하는 단계; 및
(B-2) 물을 가하고 추가로 교반하여 하기 화학식 5로 표시되는 화합물을 수득하는 단계;
[화학식 3]
[화학식 4]
[화학식 5]
본 발명의 구체예에 따르면, 상기 (B-1) 단계는 유기 염기 하에서 수행할 수 있다. 구체적으로, 상기 유리 염기는 트리알킬아민 또는 트리사이클로알킬아민이다. 예를 들어, 상기 유리 염기는 트리에틸아민, 트리메틸아민, 트리프로필아민, 또는 트리사이클로헥실아민 등일 수 있다.
본 발명의 구체예에 따르면, 상기 (B-1) 단계는 실온 또는 상온에서 수행될 수 있고, 환류 교반하여 수행될 수 있다. 예를 들어, 약 10 ℃, 약 15 ℃, 약 20 ℃, 약 25 ℃, 약 30 ℃, 약 35 ℃, 약 40 ℃, 약 45 ℃, 약 50 ℃, 약 55 ℃, 약 60 ℃, 약 65 ℃, 및 약 70 ℃로 이루어진 군으로부터 선택된 하한 내지 상한의 온도 범위에서 수행될 수 있다.
본 발명의 구체예에 따르면, 상기 (B-2) 단계는 실온 또는 상온에서 수행될 수 있고, 환류 교반하여 수행될 수 있다. 예를 들어, 약 10 ℃, 약 15 ℃, 약 20 ℃, 약 25 ℃, 약 30 ℃, 약 35 ℃, 약 40 ℃, 약 45 ℃, 약 50 ℃, 약 55 ℃, 약 60 ℃, 약 65 ℃, 및 약 70 ℃로 이루어진 군으로부터 선택된 하한 내지 상한의 온도 범위에서 수행될 수 있다.
본 발명의 구체예에 따르면, 테트라하이드로퓨란 및 물의 부피비는 1:1 이상일 수 있다. 예를 들어, 상기 부피비는 1:1, 1:1.1, 1:1.2, 1:1.3, 1:1.4, 1:1.5, 1:1.6, 1:1.7, 1:1.8, 1:1.9, 1:2, 1:2.1, 1:2.2, 1:2.3, 1:2.4. 1:2.5, 1:2.6, 1:2.7, 1:2.8, 1:2.9, 1:3, 1:3.1, 1:3.2, 1:3.3, 1:3.4, 1:3.5, 1:3.6, 1:3.7, 1:3.8, 1:3.9, 1:4, 1:4.1, 1:4.2, 1:4.3, 1:4.4, 1:4.5, 1:4.6, 1:4.7, 1:4.8, 1:4.9, 1:5, 1:5.1, 1:5.2, 1:5.3, 1:5.4, 1:5.5, 1:5.6, 1:5.7, 1:5.8, 1:5.9, 1:6, 1:6.1, 1:6.2, 1:6.3, 1:6.4, 1:6.5, 1:6.6, 1:6.7, 1:6.8, 1:6.9, 1:7, 1:7.1, 1:7.2, 1:7.3, 1:7.4, 1:7.5, 1:7.6, 1:7.7, 1:7.8, 1:7.9, 1:8, 1:8.1, 1:8.2, 1:8.3, 1:8.4, 1:8.5, 1:8.6, 1:8.7, 1:8.8, 1:8.9, 1:9, 1:9.1, 1:9.2, 1:9.3, 1:9.4, 1:9.5, 1:9.6, 1:9.7, 1:9.8, 1:9.9, 또는 1:10 일 수 있다.
본 발명의 구체예에 따르면, 테트라하이드로퓨란 및 물의 혼합용매에서 물 함량은 약 50% 이상일 수 있다. 예를 들어, 상기 물 함량은 약 50%, 약 55%, 약 60%, 약 65%, 약 70%, 약 75%, 약 80%, 약 85%, 약 90% 및 약 95%로 이루어진 군으로부터 선택된 하한 내지 상한의 범위일 수 있다.
본 발명의 구체예에 따르면, 상기 화학식 5로 표시되는 화합물(올라파립 0.5 THF 용매화물)은 고체 형태일 수 있다. 구체적으로, 상기 고체는 결정형일 수 있다.
본 발명의 구체예에 따르면, 상기 결정형은 분말 X선 회절(PXRD) 분석에서 2θ 회절각이 7.1±0.2°, 10.0±0.2°, 15.1±0.2°, 18.9±0.2°, 21.1±0.2°, 및 26.9±0.2°의 회절패턴을 가질 수 있다. 구체적으로, 상기 결정형은 분말 X선 회절(XRD) 분석에서 2θ 회절각이 11.8±0.2°, 12.8±0.2°, 13.5±0.2°, 15.9±0.2°, 17.1±0.2°, 19.6±0.2°, 20.3±0.2°, 21.6±0.2°, 23.0±0.2°, 24.8±0.2°, 25.1±0.2°, 25.7±0.2°, 27.7±0.2°, 28.2±0.2°, 28.8±0.2°, 30.2±0.2°, 31.5±0.2°, 32.2±0.2°, 32.8±0.2°, 33.9±0.2°, 34.6±0.2°, 35.8±0.2°, 및 37.6±0.2°로 이루어진 군으로부터 선택된 1 이상의 피크를 더 포함하는 회절패턴을 가질 수 있다. 보다 구체적으로, 상기 결정형은 도 5에 도시된 XRD 회절패턴과 실질적으로 동일할 수 있다.
본 발명의 구체예에 따르면, 상기 결정형은 10 ℃/분의 주사 속도의 시차 주사 열량(DSC) 분석에서 약 160 내지 약 165 ℃, 약 167 내지 약 172 ℃, 또는 약 210 내지 약 215 ℃에서 피크를 나타낼 수 있다. 구체적으로, 상기 피크는 약 162 ℃, 약 170 ℃, 또는 약 212 ℃에서 나타날 수 있다. 보다 구체적으로, 상기 결정형은 도 6에 도시된 DSC 패턴과 실질적으로 동일할 수 있다.
본 발명의 구체예에 따라 제조되는 상기 화학식 5의 화합물(올라파립 0.5 THF 용매화물)은 테트라하이드로퓨란(THF) 또는 물에 대해 용해도가 매우 낮아서 유기 불순물들은 테트라하이드로퓨란(THF)에 용해되어 제거되며, 이로 인하여 순도의 향상이 가능해진다. 반응 부산물 이미다졸은 반응 용매인 테트라하이드로퓨란(THF)나 물에 대한 용해도가 매우 커서, 생성물에 잔류하지 않는다.
본 발명의 일 구체예에 따르면, 상기 화학식 5로 표시되는 화합물(올라파립 0.5 THF 용매화물)을 약 99.0% 이상의 순도로 수득할 수 있다. 구체적으로, 상기 화학식 5로 표시되는 화합물(올라파립 0.5 THF 용매화물)을 약 99.5% 이상의 순도로 수득할 수 있다.
올라파립의 제조방법
본 발명은 올라파립의 제조방법을 제공한다. 구체적으로, 본 발명의 올라파립의 제조방법은 본 발명의 제조방법에 따라 제조된 하기 화학식 5로 표시되는 화합물을 하기 화학식 6으로 표시되는 화합물로 전환하는 단계를 포함한다:
[화학식 5]
[화학식 6]
본 발명의 구체예에 따르면, 상기 반응은 에탄올 및 물 존재 하에서 수행할 수 있다.
본 발명의 구체예에 따르면, 상기 반응은 가열하여 상기 화학식 5의 화합물(올라파립 0.5 THF 용매화물)을 용해함으로써 수행할 수 있다.
본 발명의 구체예에 따르면, 상기 화학식 6로 표시되는 화합물(올라파립)을 약 90.0% 이상의 수율로 수득할 수 있다. 구체적으로, 상기 화학식 6로 표시되는 화합물(올라파립)을 약 92.0% 이상의 수율로 수득할 수 있다.
본 발명의 구체예에 따르면, 상기 화학식 6로 표시되는 화합물(올라파립)을 약 99.0% 이상의 순도로 수득할 수 있다. 구체적으로, 상기 화학식 6로 표시되는 화합물(올라파립)을 약 99.5% 이상의 순도로 수득할 수 있다. 보다 구체적으로, 상기 화학식 6로 표시되는 화합물(올라파립)을 약 99.9% 이상의 순도로 수득할 수 있다.
본 발명의 올라파립 중간체 제조방법은 종래기술과 비교하여 단계가 매우 간소화되고, 고순도 및 고수율로 분리할 수 있다. 또한, 본 발명의 올라파립 0.5 THF 용매화물 및 올라파립은 분리된 올라파립 중간체로부터 제조되므로 추가 정제 공정 없이 고수율 및 고순도로 제조할 수 있다. 따라서, 본 발명의 제조방법은 올라파립을 산업 스케일로 생산하는데 유용하게 적용될 수 있다.
도 1은 실시예 1에서 제조된 올라파립 중간체 화합물의 NMR 분석 결과이다.
도 2는 실시예 1에서 제조된 올라파립 중간체 화합물의 XRD 분석 결과이다.
도 3은 실시예 1에서 제조된 올라파립 중간체 화합물의 DSC 분석 결과이다.
도 4는 실시예 6에서 제조된 올라파립 THF 용매화물의 NMR 분석 결과이다.
도 5는 실시예 6에서 제조된 올라파립 THF 용매화물의 XRD 분석 결과이다.
도 6은 실시예 6에서 제조된 올라파립 THF 용매화물의 DSC 분석 결과이다.
도 7은 실시예 13에서 제조된 올라파립의 NMR 분석 결과이다.
도 2는 실시예 1에서 제조된 올라파립 중간체 화합물의 XRD 분석 결과이다.
도 3은 실시예 1에서 제조된 올라파립 중간체 화합물의 DSC 분석 결과이다.
도 4는 실시예 6에서 제조된 올라파립 THF 용매화물의 NMR 분석 결과이다.
도 5는 실시예 6에서 제조된 올라파립 THF 용매화물의 XRD 분석 결과이다.
도 6은 실시예 6에서 제조된 올라파립 THF 용매화물의 DSC 분석 결과이다.
도 7은 실시예 13에서 제조된 올라파립의 NMR 분석 결과이다.
이하, 본 발명을 실시예 및 실험예에 의하여 상세히 설명한다. 단, 하기 실시예 및 실험예는 본 발명을 예시하는 것일 뿐, 본 발명의 내용이 이에 한정되는 것은 아니다.
<올라파립 중간체의 제조>
실시예 1
2-플루오로-5-[(4-옥소-3H-프탈라진-1-일)메틸]벤조산(FPBA) 20 g, 카보닐다이이미다졸(CDI) 16.3g, 테트라하이드로퓨란(THF) 80 mL를 투입 후 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. H-NMR로 출발물질(FPBA)이 없음을 확인하고 MTBE 120 mL를 첨가하여 1 시간 동안 교반하였다. 고체 생성물을 여과하고 MTBE 60 mL로 세척한 후 건조하여 백색의 분말 형태 4-[[4-플루오로-3-(이미다졸-1-카보닐)페닐]메틸]-2H-프탈라진-1-온(FPCI) 23.1 g(수율 99.2%, 순도 99.5%)를 수득하였다.
1H NMR: 도 1과 같음;
XRD: 도 2와 같음;
DSC: 도 3과 같음.
실시예 2
2-플루오로-5-[(4-옥소-3H-프탈라진-1-일)메틸]벤조산(FPBA) 1 g, 1,1'-카보닐다이이미다졸(CDI) 0.815 g, 테트라하이드로퓨란(THF) 10 mL를 투입 후 실온에서 10 시간 동안 교반하였다. MTBE 15 mL를 첨가하여 1 시간 동안 교반하였다. 고체 생성물을 여과하고 MTBE 10 mL로 세척한 후 건조하여 백색의 분말 형태 4-[[4-플루오로-3-(이미다졸-1-카보닐)페닐]메틸]-2H-프탈라진-1-온(FPCI) 1.15 g(수율 98.5%, 순도 99.5%)을 수득하였다.
실시예 3
2-플루오로-5-[(4-옥소-3H-프탈라진-1-일)메틸]벤조산(FPBA) 1 g, 카보닐다이이미다졸(CDI) 0.815 g, 디클로로메탄 10 mL를 투입 후 실온에서 10 시간 동안 교반하였다. MTBE 15 mL를 첨가하여 1 시간 동안 교반하였다. 고체 생성물을 여과하고 MTBE 10 mL로 세척한 후 건조하여 백색의 분말 형태 4-[[4-플루오로-3-(이미다졸-1-카보닐)페닐]메틸]-2H-프탈라진-1-온(FPCI) 1.20 g(수율 84.4%, 순도 83.5%)을 수득하였다.
실시예 4
2-플루오로-5-[(4-옥소-3H-프탈라진-1-일)메틸]벤조산(FPBA) 1 g, 카보닐다이이미다졸(CDI) 0.815 g, 아세토니트릴 10 mL를 투입 후 실온에서 10 시간 동안 교반하였다. MTBE 15 mL를 첨가하여 1 시간 동안 교반하였다. 고체 생성물을 여과하고 MTBE 10 mL로 세척한 후 건조하여 백색의 분말 형태 4-[[4-플루오로-3-(이미다졸-1-카보닐)페닐]메틸]-2H-프탈라진-1-온(FPCI) 1.20 g(수율 71.1%, 순도 28.7%)을 수득하였다.
실시예 5
2-플루오로-5-[(4-옥소-3H-프탈라진-1-일)메틸]벤조산(FPBA) 1 g, 카보닐다이이미다졸(CDI) 0.815 g, 아세톤 10 mL를 투입 후 실온에서 10 시간 동안 교반하였다. MTBE 15 mL를 첨가하여 1 시간 동안 교반하였다. 고체 생성물을 여과하고 MTBE 10 mL로 세척한 후 건조하여 백색의 분말 형태 4-[[4-플루오로-3-(이미다졸-1-카보닐)페닐]메틸]-2H-프탈라진-1-온(FPCI) 0.90 g(수율 77.2%, 순도 54.3%)을 수득하였다.
비교예 1
2-플루오로-5-[(4-옥소-3H-프탈라진-1-일)메틸]벤조산(FPBA) 1 g, 카보닐다이이미다졸(CDI) 0.815 g, 1,4-다이옥산 10 mL를 투입 후 실온에서 10 시간 동안 교반하였다. H-NMR로 출발물질(FPBA)이 없음을 확인하고 MTBE 50 mL를 첨가하여 교반하였으나 생성물은 결정화되지 않았다.
비교예 2
2-플루오로-5-[(4-옥소-3H-프탈라진-1-일)메틸]벤조산(FPBA) 1 g, 카보닐다이이미다졸(CDI) 0.815 g, 다이메틸포름아마이드(DMF) 10 mL를 투입 후 실온에서 10 시간 동안 교반하였다. H-NMR로 출발물질(FPBA)이 없음을 확인하고 MTBE 50 mL를 첨가하여 교반하였으나 생성물은 결정화되지 않았다.
비교예 3
2-플루오로-5-[(4-옥소-3H-프탈라진-1-일)메틸]벤조산(FPBA) 1 g, 카보닐다이이미다졸(CDI) 0.815 g, 메틸렌클로라이드(MC) 10 mL를 투입 후 10 시간 동안 교반하였다. 반응액을 실온으로 냉각 후 n-헵탄 15 mL를 첨가하여 1 시간 동안 교반하였다. 고체 생성물을 여과하고 n-헵탄 20 mL로 세척한 후 건조하였다. 건조물은 부분적인 용융과 변색이 발생하였다. 미황색의 부분 분말 형태 4-[[4-플루오로-3-(이미다졸-1-카보닐)페닐]메틸]-2H-프탈라진-1-온(FPCI) 0.90 g(수율 77.2%, 순도 82.3%)을 수득하였다.
비교예 4
2-플루오로-5-[(4-옥소-3H-프탈라진-1-일)메틸]벤조산(FPBA) 1 g, 카보닐다이이미다졸(CDI) 0.815 g, 테트라하이드로퓨란(THF) 10 mL를 투입 후 10 시간 동안 교반하였다. H-NMR로 출발물질(FPBA)이 없음을 확인하고 반응액을 실온으로 냉각 후 n-헵탄 15 mL를 첨가하여 1 시간 동안 교반하였다. 백색의 고체 생성물을 여과하고 n-헵탄 20 mL로 세척한 후 건조하였다. 건조물은 분석결과, FPCI가 아닌 전량 출발물질 형태로 수득되었다.
비교예 5
2-플루오로-5-[(4-옥소-3H-프탈라진-1-일)메틸]벤조산(FPBA) 1 g, 카보닐다이이미다졸(CDI) 0.815 g, THF 10 mL를 투입 후 실온에서 10 시간 동안 교반하였다. H-NMR로 출발물질(FPBA)이 없음을 확인하였다. 고체 생성물을 여과하고 건조하여 백색의 4-[[4-플루오로-3-(이미다졸-1-카보닐)페닐]메틸]-2H-프탈라진-1-온(FPCI) 0.62 g(수율 53.1%, 순도 99.2%)을 수득하였다. 고체는 분말(Powder)형태가 아닌 반투명 상태의 파라핀(paraffin)형태의 고체로 수득되었다.
<올라파립 0.5 THF 용매화물의 제조>
실시예 6
4-[[4-플루오로-3-(이미다졸-1-카보닐)페닐]메틸]-2H-프탈라진-1-온(FPCI) 10 g, 테트라하이드로퓨란(THF) 50 mL, 트리에틸아민 12 mL, 사이클로프로필(피페라진-1-일)메타논(CPP) 4.5 mL를 2 시간 동안 환류 교반하였다. 정제수 50 mL를 투입하여 반응액이 투명한 용액이 되었음을 확인하였다. 실온에서 15 시간 동안 교반하였다. 정제수 150 mL를 첨가 후 10 ℃에서 2 시간 동안 교반하였다. 고체 화합물을 여과하고 H2O 50 mL로 세척하였다. 여과물을 건조하여 올라파립·0.5 THF 용매화물 12.1 g(수율 91.8%, 순도 99.83%)을 수득하였다.
1H NMR: 도 4와 같음;
XRD: 도 5와 같음;
DSC: 도 6과 같음.
실시예 7
4-[[4-플루오로-3-(이미다졸-1-카보닐)페닐]메틸]-2H-프탈라진-1-온(FPCI) 1 g, 테트라하이드로퓨란(THF) 10 mL, 트리에틸아민 1.2 mL, 사이클로프로필(피페라진-1-일)메타논(CPP) 0.45 mL를 3 시간 동안 환류 교반하였다. 정제수 25 mL를 투입하여 실온에서 15 시간 동안 교반하였다. 고체 화합물을 여과하고 H2O 30 mL로 세척하였다. 여과물을 건조하여 올라파립·0.5 THF 용매화물 2.42 g(수율 83.3%, 순도 99.69%)를 수득하였다.
실시예 8
4-[[4-플루오로-3-(이미다졸-1-카보닐)페닐]메틸]-2H-프탈라진-1-온(FPCI) 1 g, 테트라하이드로퓨란(THF) 10 mL, 트리에틸아민 1.2 mL, 사이클로프로필(피페라진-1-일)메타논(CPP) 0.45 mL를 3 시간 동안 환류 교반하였다. 정제수 20 mL를 투입하여 실온에서 15 시간 동안 교반하였다. 고체 화합물을 여과하고 H2O 30 mL로 세척하였다. 여과물을 건조하여 올라파립·0.5 THF 용매화물 2.42 g(수율 65.8%, 순도 99.90%)를 수득하였다.
실시예 9
4-[[4-플루오로-3-(이미다졸-1-카보닐)페닐]메틸]-2H-프탈라진-1-온(FPCI) 1 g, 테트라하이드로퓨란(THF) 10 mL, 트리에틸아민 1.2 mL, 사이클로프로필(피페라진-1-일)메타논(CPP) 0.45 mL를 3 시간 동안 환류 교반하였다. 정제수 15 mL를 투입하여 실온에서 15 시간 동안 교반하였다. 실온에서 15 시간 동안 교반하였다. 고체 화합물을 여과하고 H2O 30 mL로 세척하였다. 여과물을 건조하여 올라파립·0.5 THF 용매화물 2.42 g(수율 57.5%, 순도 99.88%)를 수득하였다.
실시예 10
4-[[4-플루오로-3-(이미다졸-1-카보닐)페닐]메틸]-2H-프탈라진-1-온(FPCI) 1 g, 테트라하이드로퓨란(THF) 5 mL, 트리에틸아민 1.2 mL, 사이클로프로필(피페라진-1-일)메타논(CPP) 0.45 mL를 3 시간 동안 환류 교반하였다. 정제수 15 mL를 투입하여 실온에서 15 시간 동안 교반하였다. 고체 화합물을 여과하고 H2O 30 mL로 세척하였다. 여과물을 건조하여 올라파립·0.5 THF 용매화물 2.42 g(수율 84.0%, 순도 99.85%)를 수득하였다.
실시예 11
4-[[4-플루오로-3-(이미다졸-1-카보닐)페닐]메틸]-2H-프탈라진-1-온(FPCI) 1 g, 테트라하이드로퓨란(THF) 5 mL, 트리에틸아민 1.2 mL, 사이클로프로필(피페라진-1-일)메타논(CPP) 0.45 mL를 3 시간 동안 환류 교반하였다. 정제수 25 mL를 투입하여 실온에서 15 시간 동안 교반하였다. 고체 화합물을 여과하고 H2O 30 mL로 세척하였다. 여과물을 건조하여 올라파립·0.5 THF 용매화물 2.42 g(수율 91.1%, 순도 99.79%)를 수득하였다.
실시예 12
4-[[4-플루오로-3-(이미다졸-1-카보닐)페닐]메틸]-2H-프탈라진-1-온(FPCI) 1 g, 테트라하이드로퓨란(THF) 5 mL, 트리에틸아민 1.6 mL, 사이클로프로필(피페라진-1-일)메타논(CPP) 염산염 0.66 g을 3 시간 동안 환류 교반하였다. H2O 20 mL를 첨가 후 상온으로 냉각하여 15 시간 동안 교반하였다. 고체 화합물을 여과하고 H2O 10 mL로 세척하였다. 여과물을 건조하여 올라파립·0.5 THF 용매화물 1.14 g(수율 84.4%, 순도 99.24%)를 수득하였다.
비교예 6
4-[[4-플루오로-3-(이미다졸-1-카보닐)페닐]메틸]-2H-프탈라진-1-온(FPCI) 5 g, 테트라하이드로퓨란(THF) 50 mL, 트리에틸아민 6.0 mL, 사이클로프로필(피페라진-1-일)메타논(CPP) 2.3 mL를 상온에서 20 시간 이상 교반하였다. MTBE 75 mL를 첨가 후 2 시간 동안 교반하였다. 고체 화합물을 여과하고 MTBE 25 mL로 세척하였다. 여과물을 건조하여 올라파립·0.5 THF 용매화물 6.02 g(수율 89.2%, 순도 96.4%)을 수득하였다.
비교예 7
4-[[4-플루오로-3-(이미다졸-1-카보닐)페닐]메틸]-2H-프탈라진-1-온(FPCI) 1 g, 테트라하이드로퓨란(THF) 10 mL, 트리에틸아민 1.2 mL, 사이클로프로필(피페라진-1-일)메타논(CPP) 0.45 mL를 2 시간 동안 환류 교반하였다. 상온으로 냉각하여 MTBE 15 mL를 첨가 후 2 시간 동안 교반하였다. 고체 화합물을 여과하고 MTBE 5 mL로 세척하였다. 여과물을 건조하여 올라파립·0.5 THF 용매화물 1.28 g(수율 94.8%, 순도 90.1%)을 수득하였다.
비교예 8
4-[[4-플루오로-3-(이미다졸-1-카보닐)페닐]메틸]-2H-프탈라진-1-온(FPCI) 1 g, 다이메틸설폭사이드(DMSO) 5 mL, 테트라하이드로퓨란(THF) 10 mL, 트리에틸아민 1.2 mL, 사이클로프로필(피페라진-1-일)메타논(CPP) 0.45 mL를 2 시간 동안 환류 교반하였다. 상온으로 냉각하여 MTBE 15 mL을 첨가 후 2 시간 동안 교반하였다. 고체 화합물을 여과하고 MTBE 5 mL로 세척하였다. 여과물을 건조하여 올라파립·0.5 THF 용매화물 0.87 g(64.4% 수율, 순도 ND)를 수득하였다.
<올라파립의 제조>
실시예 13
실시예 6에서 제조한 올라파립·0.5 THF 용매화물 1 g에 에탄올 7.5 mL, H2O 2.5 mL를 투입하고 가열 용해하였다. H2O 10 mL를 투입 후 상온에서 12 시간 동안 교반하였다. 고체 화합물을 여과하고, H2O 10 mL로 세척하였다. 여과물을 건조하여 올라파립 0.85 g(수율 92.1%, 순도 99.98%)을 수득하였다.
1H NMR: 도 7과 같음.
비교예 9
4-[[4-플루오로-3-(이미다졸-1-카보닐)페닐]메틸]-2H-프탈라진-1-온(FPCI) 1 g, 메틸렌클로라이드(MC) 20 mL, 트리에틸아민 1.2 mL, 사이클로프로필(피페라진-1-일)메타논(CPP) 0.45 mL를 3 시간 동안 환류 교반하였다. 상온으로 냉각하여 H2O 20 mL를 첨가 후 유기층을 추출하였다. 추출한 유기층을 농축하고 에탄올 7.5 mL, H2O 2.5 mL를 투입하고 가열 용해하였다. H2O 10 mL를 투입 후 상온에서 12 시간 동안 교반하였다. 고체 화합물을 여과하고, H2O 10 mL로 세척하였다. 여과물을 건조하여 올라파립 0.88 g(수율 70.6%, 순도 99.57%)를 수득하였다.
비교예 10
4-[[4-플루오로-3-(이미다졸-1-카보닐)페닐]메틸]-2H-프탈라진-1-온(FPCI) 1 g을 테트라하이드로퓨란(THF) 10 mL에 희석하고, 트리에틸아민 1.2 mL, 사이클로프로필(피페라진-1-일)메타논(CPP) 0.45 mL를 투입하여 3 시간 동안 환류 교반하였다. 반응액을 농축하고 메틸렌클로라이드(MC) 20 mL, H2O 20 mL를 첨가 후 교반하였다. 유기층을 추출하여 농축하였다. 에탄올 7.5 mL, H2O 2.5 mL를 투입하고 가열 용해하였다. H2O 10 mL를 투입 후 상온에서 12 시간 동안 교반하였다. 고체 화합물을 여과하고, H2O 10 mL로 세척하였다. 여과물을 건조하여 올라파립 0.92 g(수율 73.8%, 순도 99.81%)를 수득하였다.
Claims (17)
- (A-1) 테트라하이드로퓨란, 다이클로로메탄, 아세토나이트릴 및 아세톤으로 이루어진 군으로부터 선택된 1 이상의 용매 하에서 하기 화학식 1로 표시되는 화합물 및 하기 화학식 2로 표시되는 화합물을 반응시켜 하기 화학식 3으로 표시되는 화합물을 제조하는 단계; 및
(A-2) 반용매로 메틸 tert-부틸 에터(MTBE)를 가하여 상기 화학식 3으로 표시되는 화합물을 결정화하는 단계;
를 포함하는 올라파립 중간체 제조방법:
[화학식 1]
[화학식 2]
[화학식 3]
.
- 제 1 항에 있어서, 상기 용매는 테트라하이드로퓨란인 제조방법.
- 제 1 항에 있어서, 상기 용매 및 반용매의 부피비는 1:1 내지 1:2인 제조방법.
- 제 1 항에 있어서, 상기 화학식 3으로 표시되는 화합물을 고체 형태로 분리하는 것인 제조방법.
- 제 4 항에 있어서, 상기 고체는 결정형인 제조방법.
- 제 5 항에 있어서, 상기 결정형은 분말 X선 회절(PXRD) 분석에서 2θ 회절각이 12.2±0.2°, 14.4±0.2°, 15.2±0.2°, 16.4±0.2°, 18.3±0.2°, 및 24.4±0.2°의 회절패턴을 가지는 제조방법.
- 제 6 항에 있어서, 상기 결정형은 10 ℃/분의 주사 속도의 시차 주사 열량(DSC) 분석에서 175 내지 180 ℃에서 피크를 나타내는 제조방법.
- (B-1) 제 1 항에 따라 제조된 하기 화학식 3으로 표시되는 화합물과 하기 화학식 4로 표시되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 테트라하이드로퓨란 및 유기 염기 존재 하에서 교반하는 단계; 및
(B-2) 물을 가하고 추가로 교반하여 하기 화학식 5로 표시되는 화합물을 수득하는 단계;
포함하는, 올라파립 THF 용매화물의 제조방법:
[화학식 3]
[화학식 4]
[화학식 5]
.
- 제 8 항에 있어서, 상기 유기 염기는 트리알킬아민 또는 트리사이클로알킬아민인 제조방법.
- 제 9 항에 있어서, 상기 유기 염기는 트리에틸아민인 제조방법.
- 제 8 항에 있어서, 테트라하이드로퓨란 및 물의 부피비는 1:1 이상인 제조방법.
- 제 8 항에 있어서, 상기 화학식 5로 표시되는 화합물은 고체 형태인 제조방법.
- 제 12 항에 있어서, 상기 고체는 결정형인 제조방법.
- 제 13 항에 있어서, 상기 결정형은 분말 X선 회절(PXRD) 분석에서 2θ 회절각이 7.1±0.2°, 10.0±0.2°, 15.1±0.2°, 18.9±0.2°, 21.1±0.2°, 및 26.9±0.2°의 회절패턴을 가지는 제조방법.
- 제 13 항에 있어서, 상기 결정형은 10 ℃/분의 주사 속도의 시차 주사 열량(DSC) 분석에서 160 내지 165 ℃, 167 내지 172 ℃, 또는 210 내지 215 ℃에서 피크를 나타내는 제조방법.
- 제 8 항에 따라 제조된 하기 화학식 5로 표시되는 화합물을 하기 화학식 6으로 표시되는 올라파립으로 전환하는 단계를 포함하는 올라파립 제조방법:
[화학식 5]
[화학식 6]
.
- 제 16 항에 있어서, 상기 반응은 에탄올 및 물 존재 하에서 수행하는 것인 제조방법.
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|---|---|---|---|---|
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| KR20070072891A (ko) * | 2004-11-02 | 2007-07-06 | 테바 파마슈티컬 인더스트리즈 리미티드 | 타달라필 결정형 및 이의 제조 방법 |
| WO2008047082A2 (en) | 2006-10-17 | 2008-04-24 | Kudos Pharmaceuticals Limited | Polymorphic form of 4-[3-(4-cyclopropanecarbonyl-piperazine-1-carbonyl)-4-fluoro-benzyl]-2h-phthalazin-1-one |
| KR20080107359A (ko) * | 2006-01-05 | 2008-12-10 | 인케, 에스.아. | 올란자핀의 혼합된 용매화물의 제조 방법 |
| CN105503739A (zh) * | 2016-02-24 | 2016-04-20 | 上海今寅生物科技有限公司 | 一种高纯度奥拉帕尼的制备方法 |
| WO2017140283A1 (en) * | 2016-02-15 | 2017-08-24 | Zentiva, K.S. | Crystalline olaparib solvates with acetone, 2-propanol and/or methyl ethyl ketone |
-
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Patent Citations (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2004080976A1 (en) | 2003-03-12 | 2004-09-23 | Kudos Pharmaceuticals Limited | Phthalazinone derivatives |
| KR20070072891A (ko) * | 2004-11-02 | 2007-07-06 | 테바 파마슈티컬 인더스트리즈 리미티드 | 타달라필 결정형 및 이의 제조 방법 |
| KR20080107359A (ko) * | 2006-01-05 | 2008-12-10 | 인케, 에스.아. | 올란자핀의 혼합된 용매화물의 제조 방법 |
| WO2008047082A2 (en) | 2006-10-17 | 2008-04-24 | Kudos Pharmaceuticals Limited | Polymorphic form of 4-[3-(4-cyclopropanecarbonyl-piperazine-1-carbonyl)-4-fluoro-benzyl]-2h-phthalazin-1-one |
| WO2017140283A1 (en) * | 2016-02-15 | 2017-08-24 | Zentiva, K.S. | Crystalline olaparib solvates with acetone, 2-propanol and/or methyl ethyl ketone |
| CN105503739A (zh) * | 2016-02-24 | 2016-04-20 | 上海今寅生物科技有限公司 | 一种高纯度奥拉帕尼的制备方法 |
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