ITMI20111135A1 - Procedimento per la preparazione di apixaban - Google Patents

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ITMI20111135A1
ITMI20111135A1 IT001135A ITMI20111135A ITMI20111135A1 IT MI20111135 A1 ITMI20111135 A1 IT MI20111135A1 IT 001135 A IT001135 A IT 001135A IT MI20111135 A ITMI20111135 A IT MI20111135A IT MI20111135 A1 ITMI20111135 A1 IT MI20111135A1
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IT
Italy
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formula
compound
c12alkyl
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IT001135A
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Emanuele Attolino
Alessandro Lombardo
Simone Tambini
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Dipharma Francis Srl
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/80—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/84—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/86—Oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems

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  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
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Description

Descrizione
“PROCEDIMENTO PER LA PREPARAZIONE DI APIXABANâ€
CAMPO DELL’INVENZIONE
La presente invenzione riguarda un nuovo procedimento per la preparazione di Apixaban e di intermedi sintetici utili alla sua preparazione STATO DELLA TECNICA
1-(4-Metossifenil)-7-osso-6-[4-(2-osso-1-piperidinil)fenil]-4,5,6,7-tetraidro-1H-pirazolo[3,4-c]piridina-3-carbossiammide di formula (I), noto anche come Apixaban, à ̈ un potente inibitore del fattore di coagulazione Xa descritto in US 6,967,208. Tale composto à ̈ impiegato nella prevenzione e nel trattamento dei disordini trombo-embolici.
H2NOC
N N
N N
O
O
OMe
(I)
US 7,153,960 descrive un processo per preparare Apixaban che prevede come passaggio chiave la formazione dell’intermedio (A) per reazione di cicloaddizione 1,3 dipolare tra i composti di formula (B) e (C) e la sua successiva conversione nel composto di formula (D) per trattamento con un acido. Il composto di formula (D), dopo semplici manipolazioni di gruppi funzionali, viene convertito in Apixaban
Ra ClRaH Rb Ra
N Rc
N Rb N B EtN H<+>
NH N A3N N B N N B
cOEt N A N A
Rc O A
O O
B C A D
Detto brevetto riporta la preparazione dei composti di formula (B) e (C). Mentre la sintesi dell’idrazone di formula (B) à ̈ nota da tempo, la preparazione dell’intermedio chiave di formula (C) à ̈ complessa e fa uso di reagenti costosi e potenzialmente pericolosi come il pentacloruro di fosforo (PCl5) e di condizioni drastiche di reazione.
US 7,153,960 ad esempio descrive come preferita la preparazione di un intermedio enamminico di formula (C) dove il residuo amminico NRbRcà ̈ una morfolina. Le condizioni impiegate per la riuscita della reazione prevedono addirittura l’utilizzo della morfolina come solvente e temperature elevate, quali la temperatura di riflusso (circa 130-135°C).
La complessità dei procedimenti noti per la preparazione dell’intermedio di formula C, la costosità e pericolosità dei reagenti e le drastiche condizioni di reazione impiegate, rendono detti procedimenti poco applicabili e quindi scalabili industrialmente, specialmente in vista della preparazione degli intermedi di formula A e D e di Apixaban.
Esiste quindi la necessità di un metodo alternativo per preparare Apixaban e i suoi intermedi che non presenti le problematiche sopra esposte. Tale metodo dovrebbe in particolare essere più scalabile industrialmente e permettere di ottenere i composti desiderati con alte rese, e prevedere l’impiego di reagenti più economici e di semplice manipolazione anche impiegando condizioni blande di reazione.
SOMMARIO DELL’INVENZIONE
È stato qui sorprendentemente trovato che un composto di formula (II) o un suo sale,
R
N N
N
O
Y
X
(II)
può essere vantaggiosamente preparato mediante cicloaddizione tra un composto di formula (III)
R1N
O
O
Y
(III)
e un composto di formula (IV)
RZ
N
NH
X
(IV)
dove R, R1, X, Y e Z sono come qui di seguito definiti.
Detto composto di formula (III) à ̈ nuovo e permette di ottenere un composto di formula (II) facilmente, in alte rese e totale regio-selettività.
La reazione di cicloaddizione tra un composto di formula (III) ed un composto di formula (IV), come pure la sintesi del nuovo intermedio di formula (III), secondo l’invenzione, prevedono l’uso di reagenti e reattivi sicuri ed economici e di basse temperature di reazione. Per tale motivo il procedimento dell’invenzione à ̈ vantaggioso.
DESCRIZIONE DETTAGLIATA DELL’INVENZIONE
Oggetto della presente invenzione à ̈ un procedimento per la preparazione di un composto di formula (II), un suo isomero o un suo sale
R
N N
N
O
Y
X
(II)
dove ciascuno di X e Y, uguale o diverso, à ̈ un gruppo C1-C12alchile opzionalmente sostituito; un gruppo C3-C12cicloalchile opzionalmente sostituito; un gruppo arile opzionalmente sostituito; un gruppo C1-C12alcossi opzionalmente sostituito; un alogeno; idrossi; ciano; nitro; un gruppo amminico -NR’R’’ oppure ammidico -NR’COR’’, dove ciascuno di R’ e R’’, uguale o diverso, à ̈ idrogeno, un gruppo C1-C12alchile opzionalmente sostituito, un gruppo C3-C12cicloalchile opzionalmente sostituito, un gruppo arile opzionalmente sostituito oppure R’ ed R’’, presi insieme, completano un anello C2-C7eterociclico;
R à ̈ un gruppo C1-C12alchile opzionalmente sostituito; un gruppo C3-C12cicloalchile opzionalmente sostituito; un gruppo arile opzionalmente sostituito; ciano; un gruppo COOR’, dove R’ à ̈ come sopra definito; un gruppo -CONR’R’’, dove ciascuno di R’ e R’’, uguale o diverso, à ̈ come sopra definito;
comprendente la reazione di cicloaddizione tra un composto di formula (III)
R1N
O
O
Y
(III)
e un composto di formula (IV)
RZ
N
NH
X (IV)
dove R1à ̈ un gruppo C3-C12cicloalchile opzionalmente sostituito; un gruppo arile-C1-C12alchile opzionalmente sostituito; un gruppo silile di formula (R2)3Si-, dove ciascuno di R2uguale o diverso à ̈ scelto nel gruppo comprendente C1-C12alchile opzionalmente sostituito, C3-C12cicloalchile opzionalmente sostituito, C1-C12alcossi opzionalmente sostituito, arile opzionalmente sostituito; oppure un gruppo solfonile R3SO2- dove R3à ̈ un gruppo C1-C12alchile opzionalmente sostituito, un gruppo C3-C12cicloalchile opzionalmente sostituito, un gruppo arile opzionalmente sostituito, un gruppo arile-C1-C12alchile opzionalmente sostituito; oppure un gruppo acile R3CO- dove R3à ̈ come sopra definito;
Z Ã ̈ alogeno oppure un gruppo solfonile di formula R3SO2-O- dove R3Ã ̈ come sopra definito; e
R, X e Y sono come prima definiti e, se desiderato, la conversione di un composto di formula (II) in un altro composto di formula (II), e/o la conversione di un composto di formula (II) in un suo sale, e/o la conversione di un sale di un composto di formula (II) in un composto di formula (II) non salificato.
Un sale di un composto di formula (II) può essere un sale farmaceuticamente accettabile, come noto ad esempio da US 6,967,208.
Un composto di formula (II) o un suo sale farmaceuticamente accettabile può essere in forma cristallina o amorfa, solvata o idrata.
Un gruppo C1-C12alchile, lineare o ramificato, Ã ̈ tipicamente un gruppo C1-C6alchile ad esempio metile, etile, n-propile, isopropile, n-butile, isobutile o tert-butile; in particolare metile o tert-butile.
Un gruppo C1-C12alcossi, lineare o ramificato, Ã ̈ ad esempio metossi, etossi, n-propossi, isopropossi, n-butossi, isobutossi o tert-butossi; in particolare metossi o tert-butossi.
Un gruppo C1-C12alchile, può essere tipicamente sostituito da uno, due o tre sostituenti, preferibilmente uno o due, indipendentemente scelti tra alogeno, preferibilmente fluoro o cloro; idrossi; acetossi e C1-C4alcossi.
Un gruppo C3-C12cicloalchile può essere ad esempio ciclopropile, ciclopentile o cicloesile, preferibilmente cicloesile.
Un gruppo arile può essere ad esempio un gruppo C6-C12arile, preferibilmente fenile o naftile, in particolare fenile.
Un gruppo arile-C6-C12alchile, à ̈ ad esempio benzile o feniletile, preferibilmente benzile, dove l’alchile à ̈ non sostituito o sostituito da uno, due o tre, preferibilmente uno o due, sostituenti scelti indipendentemente tra alogeno, idrossi, acetossi e C1-C4alcossi.
Un anello C2-C7eterociclico à ̈ preferibilmente un anello C5-C6eterociclico, saturo o insaturo.
Un alogeno à ̈ preferibilmente cloro, bromo o iodio.
La reazione di cicloaddizione può essere effettuata in un solvente ed eventualmente in presenza di una base.
Un solvente può essere ad esempio un solvente polare aprotico, tipicamente un’ammide, ad esempio dimetilformammide, dimetilacetammide o N-metilpirrolidone, preferibilmente dimetilacetammide, acetonitrile o dimetilsolfossido; oppure un solvente scelto tra un etere, ad esempio tetraidrofurano o diossano; un solvente clorurato, ad esempio, diclorometano, dicloroetano, cloroformio o clorobenzene; un estere, ad esempio acetato di etile o di metile; un solvente apolare aprotico tipicamente toluene; un solvente polare protico, tipicamente un alcanolo, preferibilmente un C1-C5alcanolo; l’acqua e una miscela di due o più, preferibilmente di due o tre, di detti solventi.
In accordo ad un aspetto preferito dell’invenzione, la reazione di cicloaddizione à ̈ effettuata in presenza di acetato di etile.
Una base può essere organica o inorganica, forte o debole.
Una base organica può essere ad esempio una ammina terziaria, ciclica o aciclica, quale trimetilammina o trietilammina, preferibilmente trietilammina, oppure un C1-C6alcossido di un metallo alcalino, ad esempio di sodio o di potassio, preferibilmente terbutossido di potassio.
Una base inorganica può essere scelta ad esempio tra un carbonato, un idrossido o un idruro di un metallo alcalino, ad esempio di sodio o potassio, o alcalino terroso, ad esempio calcio. Detta base à ̈ preferibilmente un carbonato, idrossido od idruro di sodio o potassio.
Preferibilmente, la reazione di cicloaddizione à ̈ effettuata in presenza di trietilammina, più preferibilmente in presenza di acetato di etile e trietilammina.
La reazione può essere condotta ad una temperatura compresa tra circa 0°C e la temperatura di riflusso del solvente, preferibilmente tra circa 40°C e circa 85°C.
Nel caso in cui, in un composto di formula (III), R1sia un gruppo C3-C12cicloalchile opzionalmente sostituito, arile-C1-C12alchile opzionalmente sostituito oppure silile di formula (R2)3Si-, come sopra definito, al termine della reazione di cicloaddizione, detto procedimento comprende inoltre il trattamento della miscela di reazione con un acido acquoso.
L’acido acquoso può essere organico o inorganico, debole o forte, preferibilmente acido cloridrico, tipicamente acido cloridrico al 37%.
Un composto di formula (II) dove R à ̈ CONH2, X à ̈ -OCH3ed Y à ̈ un gruppo ammidico -NR’COR’’ dove R’ ed R’’, presi insieme, completano un anello C6eterociclico à ̈ Apixaban di formula (I).
Un composto di formula (II), o un suo sale, può essere convertito in un altro composto di formula (II), quale ad esempio Apixaban, in accordo a metodo noti, come riportato in US 6,967,208.
Un composto di formula (III) può essere preparato mediante un processo comprendente la reazione tra il chetolattame di formula (V),
N
O
O
Y (V)
dove Y Ã ̈ come definito precedentemente, e un composto di formula (VI)
R1W
(VI)
dove R1Ã ̈ come sopra definito e W Ã ̈ un gruppo uscente, ad esempio un alogeno come sopra definito o un gruppo solfonato di formula R3SO3-, dove R3Ã ̈ come definito precedentemente.
Un composto di formula (VI) dell’invenzione à ̈ preferibilmente un composto di formula (CH3)3-SiCl oppure TsCl (cloruro di tosile).
La reazione tra un composto di formula (V) e un composto di formula (VI) può essere condotta in presenza di una base e, se desiderato, di un solvente.
Un solvente può essere ad esempio un solvente polare aprotico, tipicamente un’ammide, ad esempio dimetilformammide, dimetilacetammide o N-metilpirrolidone, preferibilmente dimetilacetammide, l’acetonitrile o il dimetilsolfossido; un etere, ad esempio tetraidrofurano o diossano; un solvente clorurato, ad esempio, diclorometano, dicloroetano, cloroformio o clorobenzene; un estere, ad esempio acetato di etile o di metile; un solvente apolare aprotico, tipicamente toluene; o una miscela di due o più, preferibilmente di due o tre, di detti solventi.
Una base può essere organica o inorganica, forte o debole come precedentemente definita. Una base à ̈ ad esempio una ammina terziaria, ciclica o aciclica, ad esempio trietilammina, oppure un C1-C6alcossido di un metallo alcalino ad esempio di sodio o di potassio, preferibilmente tertbutossido di potassio.
Preferibilmente, la reazione tra un composto di formula (V) ed un composto di formula (VI) Ã ̈ effettuata in presenza di toluene e trietilammina.
La reazione può essere condotta ad una temperatura compresa tra circa 0°C e la temperatura di riflusso del solvente, preferibilmente tra circa 25°C e 100°C, più preferibilmente tra circa 35°C e circa 70°C.
Un composto di formula (III) come sopra definito à ̈ nuovo e costituisce un ulteriore oggetto dell’ invenzione.
Composti preferiti di formula (III) sono quelli in cui R1Ã ̈ (CH3)3-Si- e Y Ã ̈ iodio oppure composti dove R1Ã ̈ Ts (tosile) e Y Ã ̈ iodio.
Un composto di formula (IV), come sopra definito, à ̈ noto e può essere preparato in accordo a quanto descritto ad esempio in US 7,396,932 a partire dalla para-metossi anilina.
Un composto di formula (V) può essere preparato ad esempio per idrolisi decarbossilativa del composto di formula (VII) dove Y à ̈ come sopra definito e Z à ̈ ciano o un gruppo COOR’ dove R’ à ̈ come sopra definito.
Z
N
O
O
Y
(VII)
Il composto di formula (VII) può essere preparato a partire da materie prime economiche e largamente disponibili commercialmente, con le metodiche descritte ad esempio in US 3,423,414.
Alternativamente, un composto di formula (V) può essere preparato a partire dal lattame di formula (VIII)
N
O
Y (VIII)
dove Y à ̈ come sopra definito, secondo quanto riportato in US 6,413,980. Detta preparazione può avvenire ad esempio mediante la funzionalizzazione in posizione alfa del lattame di formula (VIII), dove Y à ̈ come sopra definito, e successiva conversione a chetolattame di formula (V).
I seguenti esempi illustrano l’invenzione.
Esempio 1. Sintesi di un composto di formula (III): 1-(4-Iodofenil)-3-trimetilsililossi-5,6-diidro-1H-piridin-2-one (IIIa)
O OSiMe3
N O Me3SiCl, TEA N O
toluene, 50°C
5 h
I I
VIII
In un pallone da 50 ml a 3 colli, munito di refrigerante, termometro, agitatore magnetico e in atmosfera di azoto, si sospende il composto di formula V (2,00 g, 6,35 mmol) in 15 ml di toluene. Si aggiunge la trietilammina (1,15 ml, 8,26 mmol) e si porta a 0°C. Si aggiunge goccia a goccia il clorotrimetilsilano (0,97 ml, 7,64 mmol) ad una temperatura inferiore a 5°C. Terminata l’aggiunta, si porta la temperatura a 50°C e dopo 5h la miscela di reazione à ̈ raffreddata a temperatura ambiente, à ̈ diluita con toluene (30 ml) e lavata con H2O (1x10 ml) e con una soluzione satura di NaCl (1x10 ml). La fase organica viene anidrificata su Na2SO4, filtrata e evaporata e pressione ridotta. Si ottiene il composto (III) come solido marrone (2,23 g, resa 90%) che viene utilizzato per lo stadio successivo senza ulteriori purificazioni.
<1>H NMR (300 MHz, CDCl3): Î ́ 7.67 (2H, dd, J=8.1 Hz, Ar-H), 7.06 (2H, dd, J=8.1 Hz, Ar-H), 5.81 (1H, t, J=4.8 Hz, CHCOSiMe3), 3.77 (2H, t, J=6.9 Hz, N-CH2), 2.48 (2H, m, CH2CH2CH), 0.23 (9H, s, CHCOSi(CH3)3).
Esempio 2. Sintesi di un composto di formula (III): 1-(4-Iodofenil)-3-toluensolfonil-5,6-diidro-1H-piridin-2-one
O OTs
N O TsCl, TEA, DMAP N O
toluene, RT
16 h
I I
V III
In un pallone da 25 ml a 3 colli, munito di refrigerante, termometro, agitatore magnetico e in atmosfera di azoto, si sospende il composto di formula (V) (370 mg, 1,17 mmol) in 2,5 ml di toluene. Si aggiungono quindi nell’ordine trietilammina (0,250 ml, 1,80 mmol), dimetilamminopiridina (16 mg, 0,132 mmol) e cloruro di tosile (240 mg, 1,26 mmol). La reazione procede a temperatura ambiente dopo 16h la miscela di reazione à ̈ diluita con 25 ml di AcOEt e lavata con H2O (2x10 ml) e con una soluzione satura di NaCl (1x10 ml). La fase organica viene anidrificata con Na2SO4, filtrata e evaporata e pressione ridotta. Si ottiene il composto di formula (III) come solido marrone (470 mg, resa 87%) che viene usato per lo stadio successivo senza ulteriori purificazioni.
<1>H NMR (300 MHz, CDCl3):Î ́7.92 (2H, dd, JO=8.4 Hz, Ar-H), 7.66 (2H, dd, JO=9.0 Hz, Ar-H), 7.31 (2H, dd, JO=8.4 Hz, Ar-H), 6.96 (2H, dd, JO=9.0 Hz, Ar-H), 6.66 (1H, t, J=4.5 Hz, CHCOTs), 3.82 (2H, t, J=6.9 Hz, N-CH2), 2.65 (2H, dt, J1=6.9 Hz, J2=4.5 Hz CH2CH2CHOTs), 2.42 (3H, s, Ar-CH3).
Esempio 3. Sintesi di un composto di formula (IV): Etil estere dell’acido cloro[(4-metossifenil)idrazono]acetico (IV)
EtOOC Cl
N NH21) NaNO2, HCl 37 %, H2O, 0°C, 1h NH
2) etil-2-cloroacetoacetato, AcONa,
H2O, AcOEt, 12h, RT
OMe OMe
IV
In un pallone da 250 ml a 4 colli, munito di refrigerante, termometro, imbuto gocciolatore e agitatore magnetico, si sospende p-anisidina (31,02 g, 0,252 mol) in 100 ml di H2O e si porta a 0°C con bagno di ghiaccio. Si aggiungono 60 ml di HCl al 37% e poi una soluzione di NaNO2(20,95 g, 0,307 mol) in 50 ml di H2O, tramite imbuto gocciolatore mantenendo la temperatura sotto i 5°C. Terminata l’aggiunta si lascia in agitazione tra 0 e 5°C per 1h, ottenendo una soluzione che viene aggiunta a 0°C ad una soluzione contenente etil-2-cloroacetoacetato (41,65 g, 0,254 mol), AcONa (47,84 g, 0,583 mol), AcOEt (200 ml) e H2O (100 ml). Il sistema bifasico à ̈ agitato per 1h tra 0 e 5°C e poi a circa 25°C per 16h. Si separano quindi le fasi e la fase organica à ̈ lavata con una soluzione satura di NaHCO3(4x80 ml), anidrificata su Na2SO4, filtrata e evaporata e pressione ridotta. Si ottiene il composto di formula (IV) solido, (57 g circa) che viene utilizzato per lo stadio successivo senza ulteriori purificazioni.
<1>H NMR (300 MHz, CDCl3):Î ́8.24 (1H, s, N-H), 7.16 (2H, dd, Jo=9.0 Hz, Ar-H),6.88 (2H, dd, Jo=9.0 Hz, Ar-H), 4.37 (2H, q, J=7.2 Hz, COOCH2CH3), 3.79 (3H, s, Ar-OCH3), 1.39 (3H, t, J=7.2 Hz, COOCH2CH3).
Esempio 4. Sintesi di un composto di formula (II): Etil estere dell’acido 1-(4-metossifenil)-6-(4-iodofenil)-7-osso-4,5,6,7-tetraidro-1H-pirazolo[3,4-c]piridina-3-carbossilico
OSiMe3EtOOC Cl EtOOC
N N O H N 1) Et °C, 4h N N
3N, 80 N
O
2) HCl 37% I H2O, 16 h
I OMe OMe
III IV II
In un pallone a 3 colli da 25 ml, munito di refrigerante, termometro, agitatore magnetico e in atmosfera di azoto, si scioglie il composto (IV) (0,82 g, 3,19 mmol) in 5 ml di AcOEt e si porta a 0°C con bagno di ghiaccio. Si aggiungono il composto (III) (1,02 g, 2,63 mmol) e la trietilammina (0,89 ml, 6,40 mmol). Terminate le aggiunte si scalda la reazione a riflusso per 3h quindi si aggiunge un’altra porzione di composto (IV) (350 mg) e di trietilammina (0,25 ml). A completa scomparsa del composto (III), la miscela di fine reazione viene portata a 0°C, trattata con una soluzione di HCl (1,80 g di HCl al 37% in 3,20 g di H2O) e mantenuta in agitazione a temperatura ambiente per tutta la notte. Precipita un solido che viene filtrato su buckner, lavato con 5 ml di una soluzione di AcOEt e isopropanolo 1:1. Si ottiene il composto di formula (II) come solido (0,85 g, resa 63%).
<1>H NMR (300 MHz, CDCl3):Î ́7.67 (2H, dd, Jo=8.7 Hz, Ar-H), 7.46 (2H, dd, Jo=9.0 Hz, Ar-H), 7.06 (2H, dd, Jo=9.0 Hz, Ar-H), 6.90 (2H, dd, Jo=9.0 Hz, Ar-H), 4.45 (2H, q, J=7.2 Hz, COOCH2CH3), 4.09 (2H, t, J=6.6 Hz, CH2CH2N), 3.81 (3H, s, Ar-OCH3), 3.32 (2H, t, J=6.6 Hz, CH2CH2N), 1.43 (3H, t, J=7.3 Hz, COOCH2CH3).
Esempio 5. Sintesi di un composto di formula (II): Etil estere dell’acido 1-(4-metossifenil)-6-[4-(2-osso-piperidinil)fenil]-7-osso-4,5,6,7-tetraidro-1H-pirazolo[3,4-c]piridina-3-carbossilico
EtOOC
O EtOOC
N N H N
N N N
N O O
I O
N
K3PO4
OMe OMe
II II
In un pallone a 4 colli da 1L, munito di refrigerante, termometro, agitatore meccanico e in atmosfera di azoto, si sospende il composto (II) preparato come in Esempio 4 (35,90 g, 69,40 mmol) in 250 ml di toluene. Si aggiungono quindi nell’ordine Î ́-valerolattame (13,74 g, 138,60 mmol), K3PO4(30,25 g, 142,50 mmol) e CuI (2,54 g, 13,34 mmol). La sospensione ottenuta viene degasata 3 volte a temperatura ambiente dopodiché si aggiunge la N,N’-dimetiletilendiammina (1,65 ml, 26,78 mmol) e si porta la miscela alla temperatura di riflusso. Dopo 48 h la miscela di fine reazione viene filtrata su buckner, lavando il filtro con 200 ml di toluene. La fase toluenica à ̈ lavata con una soluzione di Na2S2O3(50 g in 160 ml di H2O, 2x80 ml), NH3al 15% (2x80 ml) e con una soluzione satura di NaCl (1x80 ml). La fase organica viene anidrificata su Na2SO4, filtrata ed evaporata a pressione ridotta. Si ottiene un prodotto solido (37 g) che viene cristallizzato da AcOEt. Dopo cristallizzazione si ottiene il prodotto come un solido bianco puro (22,7 g, resa 67%).
<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6):Î ́7.47 (2H, dd, Jo=8.7 Hz, Ar-H), 7.32 (2H, dd, Jo=9.0 Hz, Ar-H), 7.28 (2H, dd, Jo=8.7 Hz, Ar-H), 6.90 (2H, dd, Jo=9.0 Hz, Ar-H), 4.32 (2H, q, J=6.9 Hz, COOCH2CH3), 4.06 (2H, t, J=6.6 Hz, CH2CH2N), 3.79 (3H, s, Ar-OCH3), 3.57 (2H, m, NCH2CH2CH2CH2CO) 3.19 (2H, t, J=6.6 Hz, CH2CH2N), 2.36 (2H, m, NCH2CH2CH2CH2CO), 1.83 (4H, m, NCH2CH2CH2CH2CO), 1.31 (3H, t, J=6.9 Hz, COOCH2CH3).
Esempio 6. Sintesi del composto di formula (I): 1-(4-Metossifenil)-6-[4-(2-osso-piperidinil)fenil]-7-osso-4,5,6,7-tetraidro-1H-pirazolo[3,4-c]piridina-3-carbossiammide: Apixaban (I)
EtOOC H2NOC
N N NH4OH 33% N N
N N
O O
MeOH, 45°C
N 18 h N
OMe O OMe<O>
III
In un pallone a 4 colli da 1L, munito di refrigerante, termometro, agitatore meccanico e in atmosfera di azoto, si sospende il composto di formula (II) preparato come in Esempio 5 (17,50 g, 35,82 mmol) in 100 ml di NH3al 33% e 200 ml di MeOH e si porta a 45°C. Si aggiunge MeOH (250 ml) fino a completa dissoluzione e si lascia in agitazione per 2h. Si esegue un’altra aggiunta di NH3al 33% (50 ml) e si segue l’andamento di reazione mediante TLC (AcOEt/MeOH 9:1) e HPLC. Dopo 18h si evapora il solvente a pressione ridotta, ottenendo un residuo solido che viene sospeso in 200 ml di H2O e lasciato in agitazione per 2h. Si filtra il solido bianco su buckner, lavando con H2O (50 ml). Il prodotto di formula (I) viene essiccato in stufa a 50°C fino a peso costante (12,60 g, resa 76%). Il prodotto presenta all’HPLC una purezza superiore al 99%.
<1>H NMR (300 MHz, CDCl3):Î ́ 7.47 (2H, dd, Jo=8.7 Hz, Ar-H), 7.31 (2H, dd, Jo=8.7 Hz, Ar-H), 7.23 (2H, dd, Jo=8.7 Hz, Ar-H), 6.93 (2H, dd, Jo=8.7 Hz, Ar-H), 6.83 (1H, s, N-H), 5.53 (1H, s, N-H), 4.11 (2H, t, J=6.6 Hz, CH2CH2N), 3.81 (3H, s, Ar-OCH3), 3.59 (2H, m, NCH2CH2CH2CH2CO) 3.37 (2H, t, J=6.6 Hz, CH2CH2N), 2.55 (2H, m, NCH2CH2CH2CH2CO), 1.93 (4H, m, NCH2CH2CH2CH2CO).

Claims (10)

  1. RIVENDICAZIONI 1. Un procedimento per la preparazione di un composto di formula (II), un suo isomero o un suo sale R N N N O Y X (II) dove ciascuno di X e Y, uguale o diverso, à ̈ un gruppo C1-C12alchile opzionalmente sostituito; un gruppo C3-C12cicloalchile opzionalmente sostituito; un gruppo arile opzionalmente sostituito; un gruppo C1-C12alcossi opzionalmente sostituito; un alogeno; idrossi; ciano; nitro; un gruppo amminico -NR’R’’ oppure ammidico -NR’COR’’, dove ciascuno di R’ e R’’, uguale o diverso, à ̈ idrogeno, un gruppo C1-C12alchile opzionalmente sostituito, un gruppo C3-C12cicloalchile opzionalmente sostituito, un gruppo arile opzionalmente sostituito oppure R’ ed R’’, presi insieme, completano un anello C2-C7eterociclico; R à ̈ un gruppo C1-C12alchile opzionalmente sostituito; un gruppo C3-C12cicloalchile opzionalmente sostituito; un gruppo arile opzionalmente sostituito; ciano; un gruppo COOR’, dove R’ à ̈ come sopra definito; un gruppo -CONR’R’’, dove ciascuno di R’ e R’’, uguale o diverso, à ̈ come sopra definito; comprendente la reazione di cicloaddizione tra un composto di formula (III) R1N O O Y (III) e un composto di formula (IV), RZ N NH X (IV) dove R1à ̈ un gruppo C3-C12cicloalchile opzionalmente sostituito; un gruppo arile-C1-C12alchile opzionalmente sostituito; un gruppo silile di formula (R2)3Si-, dove ciascuno di R2uguale o diverso à ̈ scelto nel gruppo comprendente C1-C12alchile opzionalmente sostituito, C3-C12cicloalchile opzionalmente sostituito, C1-C12alcossi opzionalmente sostituito, arile opzionalmente sostituito; oppure un gruppo solfonile R3SO2- dove R3à ̈ un gruppo C1-C12alchile opzionalmente sostituito, un gruppo C3-C12cicloalchile opzionalmente sostituito, un gruppo arile opzionalmente sostituito, un gruppo arile-C1-C12alchile opzionalmente sostituito; oppure un gruppo acile R3CO- dove R3à ̈ come sopra definito; Z à ̈ alogeno oppure un gruppo solfonile di formula R3SO2-O- dove R3à ̈ come sopra definito; e R, X e Y sono come prima definiti e, se desiderato, la conversione di un composto di formula (II) in un altro composto di formula (II), e/o la conversione di un composto di formula (II) in un suo sale, e/o la conversione di un sale di un composto di formula (II) in un composto di formula (II) non salificato.
  2. 2. Un procedimento in accordo alla rivendicazione 1 in cui la reazione di cicloaddizione à ̈ effettuata in presenza di un solvente scelto nel gruppo comprendente un solvente polare aprotico; un etere; un solvente clorurato; un estere; un solvente apolare aprotico; un solvente polare protico; acqua; una miscela di due o più di detti solventi.
  3. 3. Un procedimento in accordo alla rivendicazione 1 o 2 in cui la reazione di cicloaddizione à ̈ effettuata in presenza di una base organica o inorganica scelta nel gruppo comprendente una ammina terziaria, ciclica o aciclica, un C1-C6alcossido di un metallo alcalino, un carbonato di un metallo alcalino, un idrossido di un metallo alcalino e un idruro di un metallo alcalino.
  4. 4. Un procedimento in accordo alle rivendicazioni 1-3 in cui la reazione di cicloaddizione à ̈ effettuata in presenza di acetato di etile e trietilammina.
  5. 5. Un procedimento in accordo alle rivendicazioni 1-4 in cui la reazione di cicloaddizione à ̈ condotta ad una temperatura compresa tra circa 0°C e la temperatura di riflusso del solvente, preferibilmente tra circa 40°C e circa 85°C.
  6. 6. Un procedimento in accordo alla rivendicazioni 1-5 in cui, quando in un composto di formula (III), R1Ã ̈ un gruppo C3-C12cicloalchile opzionalmente sostituito, arile-C1-C12alchile opzionalmente sostituito oppure un gruppo silile di formula (R2)3Si- come definito nella rivendicazione 1, al termine della reazione di cicloaddizione, viene effettuato il trattamento della miscela di reazione con un acido acquoso.
  7. 7. Un procedimento in accordo alle rivendicazioni 1-6 che comprende inoltre la preparazione di un composto di formula (III) mediante un processo comprendente la reazione tra un chetolattame di formula (V), N O O Y (V) dove Y Ã ̈ come definito in rivendicazione 1 e un composto di formula (VI) R1W (VI) dove R1Ã ̈ come definito in rivendicazione 1 e W Ã ̈ un gruppo uscente.
  8. 8. Un procedimento in accordo alla rivendicazione 7 in cui un composto di formula (VI) Ã ̈ (CH3)3-SiCl oppure TsCl (tosil cloruro).
  9. 9. Un composto di formula (III) R1N O O Y (III) dove R1à ̈ un gruppo C3-C12cicloalchile opzionalmente sostituito; un gruppo arile-C1-C12alchile opzionalmente sostituito; un gruppo silile di formula (R2)3Si-, dove ciascuno di R2uguale o diverso à ̈ scelto nel gruppo comprendente C1-C12alchile opzionalmente sostituito, C3-C12cicloalchile opzionalmente sostituito, C1-C12alcossi opzionalmente sostituito, arile opzionalmente sostituito; oppure un gruppo solfonile R3SO2- dove R3à ̈ un gruppo C1-C12alchile opzionalmente sostituito, un gruppo C3-C12cicloalchile opzionalmente sostituito, un gruppo arile opzionalmente sostituito, un gruppo arile-C1-C12alchile opzionalmente sostituito; oppure un gruppo acile R3CO- dove R3à ̈ come sopra definito; ed Y à ̈ come definito in rivendicazione 1, preferibilmente un composto di formula (III) à ̈ un composto dove R1à ̈ (CH3)3-Si- e Y à ̈ iodio oppure un composto dove R1à ̈ Ts (tosile) e Y à ̈ iodio.
  10. 10. Un procedimento per la preparazione di un composto di formula (II), come definito in rivendicazione 1, comprendente l’uso di un composto di formula (III), come definito nella rivendicazione 9.
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