ES2334796T3 - Nuevo procedimiento de preparacion de quinoleinas 3-fluoradas. - Google Patents
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Abstract
Procedimiento de preparación de quinoleínas 3-fluoradas de fórmula general (I): **(Ver fórmula)** en la que R1, R2, R3 y R4, idénticos o diferentes, representan: - un átomo de hidrógeno o de flúor; - un radical alquilo lineal, ramificado o cíclico, eventualmente sustituido por de uno a tres átomos de flúor, por un grupo OR5 en el que R5 representa un radical alquilo lineal o ramificado, un átomo de hidrógeno o un grupo protector del radical hidroxi, o por un grupo NR''R'''' en el que R'' y R'''', idénticos o diferentes, representan un radical alquilo lineal o ramificado, un átomo de hidrógeno o un grupo protector del radical amino; - un grupo OR6, en el que R6 representa un átomo de hidrógeno, un grupo protector del fenol o un radical alquilo lineal o ramificado, eventualmente sustituido por de uno a tres átomos de flúor, por un grupo OR5 o NR''R'''', tal como se definieron anteriormente; - un grupo NR''1R'''',, en el que R''1 y R''''1, tienen los valores de R'' y R'''' o representan un radical alquilo lineal o ramificado sustituido por de uno a tres átomos de flúor, por un grupo OR5 tal como se definió anteriormente o por un grupo NR''R'''' tal como se definió anteriormente; - un grupo CO2Ra, en el que Ra representa un átomo de hidrógeno, un radical alquilo lineal o ramificado o un grupo protector del radical carboxi; - un radical fenilo o un radical heteroarilo, eventualmente sustituido por uno o varios de los sustituyentes anteriormente mencionados, caracterizado porque se somete un compuesto de fórmula general (IV): **(Ver fórmula)** en la que R1, R2, R3 y R4 se definen como anteriormente, a una degradación de Hofmann para obtener un compuesto de fórmula general (III): **(Ver fórmula)** en la que R1, R2, R3 y R4 se definen como anteriormente, que se tratan en las condiciones que permiten la formación de la sal de diazonio de fórmula general (II): **(Ver fórmula)** en la que R1, R2, R3 y R4 se definen como anteriormente, que se calientan en un solvente orgánico inerte.
Description
Nuevo procedimiento de preparación de
quinoleínas 3-fluoradas.
La invención tiene por objeto un nuevo
procedimiento de preparación de quinoleínas
3-fluoradas de fórmula general (I):
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en la que R_{1}, R_{2}, R_{3}
y R_{4}, idénticos o diferentes,
representan:
- -
- un átomo de hidrógeno o de flúor;
- -
- un radical alquilo lineal, ramificado o cíclico, eventualmente sustituido por de uno a tres átomos de flúor, por un grupo OR_{5} en el que R_{5} representa un radical alquilo lineal o ramificado, un átomo de hidrógeno o un grupo protector del radical hidroxi, o por un grupo NR'R'' en el que R' y R'', idénticos o diferentes, representan un radical alquilo lineal o ramificado, un átomo de hidrógeno o un grupo protector del radical amino;
- -
- un grupo OR_{6}, en el que R_{6} representa un átomo de hidrógeno, un grupo protector de fenol o un radical alquilo lineal o ramificado, eventualmente sustituido por de uno a tres átomos de flúor, por un grupo OR_{5} o NR'R'', tal como se definieron anteriormente;
- -
- un grupo NR'_{1}R''_{1}, en el que R' y R'', tienen los valores de R' y R'' o representan un radical alquilo lineal o ramificado sustituido por de uno a tres átomos de flúor, por un grupo OR_{5} tal como se definió anteriormente o por un grupo NR'R'' tal como se definió anteriormente;
- -
- un grupo CO_{2}R_{a}, en el que R_{a} representa un átomo de hidrógeno, un radical alquilo lineal o ramificado o un grupo protector del radical carboxi;
- -
- un radical fenilo o un radical heteroarilo, eventualmente sustituido por uno o varios de los sustituyentes anteriormente mencionados.
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En la fórmula general anterior, se entiende que
los radicales alquilo contienen de 1 a 10 átomos de carbono en una
cadena lineal o ramificada y que los radicales cicloalquilo
contienen de 3 a 6 átomos de carbono.
Cuando los compuestos tienen un sustituyente
heteroarilo, este último contiene de 5 a 10 eslabones y puede ser
mono o bicíclico y se elige (de forma no limitativa) entre tienilo,
furilo, pirrolilo, imidazolilo, tiazolilo, oxazolilo, tiadiazolilo,
oxadiazolilo, tetrazolilo, piridilo, piridazinilo, pirazinilo,
pirimidinilo, indolilo, benzotienilo, benzofuranilo, indazolilo,
benzotiazolilo, naftiridinilo, quinolilo, isoquinolilo, cinolilo,
quinazolilo, quinoxalilo, benzoxazolilo, benzimidazolilo, pudiendo
estar eventualmente sustituidos por los sustituyentes anteriormente
citados.
Arthur Froe y G.F. Hawkins, J. Am. Chem. Soc.,
vol. 71, 1949, páginas 1785-6, describen la
preparación de quinoleínas monofluoradas no sustituidas
adicionalmente, a partir de las amino quinoleínas correspondientes,
mediante la reacción de Schiemann.
\newpage
Según la invención, los productos de fórmula
general (I) se obtienen mediante un procedimiento caracterizado
porque un compuesto de fórmula general (IV):
en la que R_{1}, R_{2}, R_{3}
y R_{4} se definen como
anteriormente,
se somete a una degradación de Hofmann para
obtener un compuesto de fórmula general (III):
en la que R_{1}, R_{2}, R_{3}
y R_{4} se definen como
anteriormente,
que se trata en las condiciones que permiten la
formación de la sal de diazonio de fórmula general (II):
en la que R_{1}, R_{2}, R_{3}
y R_{4} se definen como
anteriormente,
que se calienta en un solvente orgánico inerte a
una temperatura comprendida entre 35 y 120ºC.
La degradación de Hofmann se realiza con
hidróxido de sodio y de bromo, así como con piridina, en agua a una
temperatura de aproximadamente 60ºC.
Las condiciones de preparación de la sal de
diazonio consisten, por ejemplo, en trabajar en presencia de una
sal alcalina o de un éster del ácido nitroso, específicamente de
nitrito de sodio o de potasio o de nitrito de
tert-butilo o de isobutilo, y de ácido fluorobórico
o en presencia del complejo trifluoruro de boro-éter etílico, en
un solvente apropiado, específicamente THF, agua o un alcohol, a
una temperatura comprendida entre +15 y +20ºC.
Para transformar el compuesto de fórmula (II) en
el compuesto de fórmula (I) se trabaja preferiblemente con un
solvente tal como el tolueno, el xileno, el heptano, el hexano, un
solvente fluorado, tal como perfluorohexano, o incluso un solvente
clorado tal como mono o diclorobenceno, clorobutano o cloruro de
metileno.
La temperatura de calentamiento está
preferiblemente comprendida entre 60 y 100ºC y es, por supuesto,
función del solvente utilizado.
La invención tiene igualmente por objeto un
procedimiento según lo anteriormente descrito, caracterizado
porque el compuesto de fórmula general (IV) se obtiene
sometiendo un compuesto de fórmula (V):
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en la que R_{1}, R_{2}, R_{3}
y R_{4} se definen como anteriormente, X representa un átomo de
cloro o de bromo y alk representa un radical alquilo que contiene de
1 a 6 átomos de
carbono,
a la acción de un agente de hidrogenolisis y, a
continuación, de amoniaco para obtener, sucesivamente, el compuesto
de fórmula (VI):
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que se aísla o no, y el compuesto
de fórmula
(IV).
Según la invención, las dos reacciones
anteriores se pueden realizar en orden inverso, siendo, por tanto,
el compuesto intermedio formado, que se aísla o no, el compuesto de
fórmula (VII):
La reacción de hidrogenolisis se realiza en un
alcohol, específicamente en etanol o metanol, en presencia de
trietilamina y un catalizador tal como paladio sobre carbón,
burbujeando hidrógeno en el medio de reacción.
También se puede trabajar con dimetilformamida
en presencia de formiato de sodio y de
tetrakis(trifenilfosfina) paladio.
La invención tiene igualmente por objeto un
procedimiento según lo anteriormente descrito, caracterizado
porque el compuesto de fórmula (IV) se obtiene sometiendo un
compuesto de fórmula (VIII):
en la que R_{1}, R_{2},
R_{3}, R_{4} y alk se definen como
anteriormente,
a la acción de oxicloruro u oxibromuro de
fósforo.
Se trabaja preferiblemente sin solvente, a una
temperatura del orden de 100ºC.
La invención tiene igualmente por objeto un
procedimiento según lo anteriormente descrito, caracterizado
porque el compuesto de fórmula (IV) se obtiene tratando un
compuesto de fórmula (VIII), tal como se definió anteriormente, con
una base, para obtener un ácido correspondiente de fórmula
(IX):
en la que R_{1}, R_{2}, R_{3}
y R_{4} se definen como
anteriormente,
se someten a la acción de oxicloruro u
oxibromuro de fósforo para obtener un compuesto de fórmula (X):
en la que R_{1}, R_{2},
R_{3}, R_{4} y X se definen como
anteriormente,
el cual se somete a la acción de amoniaco para
obtener un compuesto de fórmula (VII), tal como se definió
anteriormente, que se somete a la acción de un agente de
hidrogenolisis.
La reacción de saponificación se realiza en las
condiciones clásicas conocidas por los expertos en la materia,
específicamente mediante la acción de hidróxido de sodio o de
potasio en medio acuoso o a reflujo.
La acción del oxicloruro o del oxibromuro de
fósforo se realiza preferiblemente a reflujo de éste último, sin
solvente.
El agente de hidrogenolisis es uno de los que se
han citado anteriormente.
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La invención tiene igualmente por objeto un
procedimiento según lo anteriormente descrito, caracterizado
porque el compuesto de fórmula (IV) se obtiene calentando un
compuesto de fórmula
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en la que R_{1}, R_{2},
R_{3}, R_{4} y alk se definen como
anteriormente,
en presencia de pentóxido de fósforo para
obtener un compuesto de fórmula (IX) tal como se definió
anteriormente y, a continuación, continúa la síntesis como se
describió anteriormente.
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La reacción del pentóxido de fósforo con el
compuesto de fórmula (XI) se realiza, preferiblemente, en un
solvente tal como nitrobenceno, a una temperatura del orden de
120-130ºC.
El compuesto de fórmula (V) también se puede
obtener sometiendo un compuesto de fórmula (XI) tal como se definió
anteriormente mediante la acción de oxicloruro u oxibromuro de
fósforo.
Se trabaja preferiblemente sin solvente, a una
temperatura del orden de 100ºC, partiendo de un compuesto de
fórmula (XI) en el que los grupos sensibles de R_{1}, R_{2},
R_{3} y R_{4} se han protegido previamente.
El compuesto de fórmula (VIII) se puede obtener
calentando un compuesto de fórmula (XI), tal como se definió
anteriormente, en un solvente a punto de ebullición elevado.
La ciclación del compuesto de fórmula (XI) se
realiza, preferiblemente, en difeniléter, a reflujo o a una
temperatura cercana a la del reflujo de éste último.
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El compuesto de fórmula general (XI) se obtiene
haciendo reaccionar un compuesto de fórmula general (XII)
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en la que R_{1}, R_{2}, R_{3}
y R_{4} se definen como
anteriormente,
\newpage
con un compuesto de fórmula general (XIII)
en la que alk se define como
anteriormente y alk1 representa un radical alquilo lineal o
ramificado, idéntico o diferente que
alk.
En las condiciones preferidas, la reacción se
realiza sin adición de solvente, con un calentamiento a una
temperatura comprendida entre 80 y 120ºC.
Según las definiciones de R_{1}, R_{2},
R_{3} y R_{4} puede ser deseable, incluso necesario, según el
tipo de reacción implicada, utilizar compuestos en los que los
sustituyentes estén protegidos. Éstos son, específicamente,
sustituyentes alquilo sustituidos por grupos OR_{5} o por grupos
NR'R'', OR_{6}, NR'_{1}R''_{1} y CO_{2}R_{a}.
La invención tiene por objeto, específicamente,
un procedimiento tal como se definió anteriormente,
caracterizado porque se utilizan compuestos en los que los
posibles sustituyentes sensibles se protegen, durante la
preparación de los compuestos de fórmula (X) a partir de los
compuestos de fórmula (IX) así como durante la degradación de
Hofmann que conduce a los compuestos de fórmula (III) a partir de
los compuestos de fórmula (IV). Según la invención, los compuestos
implicados se protegen o bien desde el principio de la síntesis o
bien justo antes de la realización de la etapa crítica.
Los grupos protectores que se pueden utilizar,
así como su utilización, son conocidos por los expertos en la
materia y son descritos, por ejemplo, por T.W. Greene y P.G.M. Nuts
en la obra "Protective Groups in Organic Synthesis" (John
Wiley & Sons, inc.).
La invención tiene por objeto, específicamente,
un procedimiento según lo anteriormente descrito, caracterizado
porque se utilizan compuestos en los que R_{1}, R_{2},
R_{3} y R_{4}, idénticos o diferentes, representan un átomo de
hidrógeno, un átomo de flúor, un radical alquilo lineal o
ramificado eventualmente sustituido tal como se definió
anteriormente o un radical OR_{6} tal como se definió
anteriormente.
La invención tiene por objeto, más
específicamente, un procedimiento caracterizado porque se
utilizan compuestos en los que R_{1}, R_{2}, R_{3} y R_{4},
idénticos o diferentes, representan un átomo de hidrógeno, un átomo
de flúor o un radical OR_{6} tal como se definió anteriormente y,
específicamente, un radical alcoxi.
Finalmente, la invención tiene por objeto los
compuestos de fórmula (II) tal como se definieron
anteriormente.
Los compuestos de fórmula (I) son compuestos
intermedios útiles específicamente en la preparación de compuestos
que tienen actividad antibacteriana, descritos, por ejemplo, en las
solicitudes WO 02/72572 y WO 02/40474.
Los ejemplos siguientes ilustran la invención
sin limitarla.
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Ejemplo
1
Se calientan a 60ºC en 85 minutos 1007 g de
fluoroborato
6-metoxi-3-quinolinadiazonio
en suspensión en 9 l de tolueno. Se observa una liberación de gas
a 60ºC. El medio de reacción se calienta a continuación
progresivamente durante 90 minutos a 70-72ºC. Tras
mantenerlo a 72ºC durante 90 minutos, el medio se lleva
progresivamente a 85ºC. Tras enfriamiento y agitación durante una
noche, se añaden 4 l de agua helada a la suspensión. Después de la
agitación durante 15 minutos, se añaden 2,5 l de acetato de etilo.
Tras agitación durante 45 minutos, el pH se ajusta a pH =
7-7,5 mediante la adición de sosa a 47% (250 ml). El
medio se agita durante 30 minutos y, a continuación, se decanta
durante 1 hora. La fase acuosa inferior se vuelve a extraer con
acetato de etilo. Las fases orgánicas se juntan y se lavan con
agua. La solución del producto bruto se filtra y concentra a
presión reducida para proporcionar 655 g de
3-fluoro-6-metoxiquinoleína
bruta. El producto bruto se destila a presión reducida. Se juntan
las fracciones de destilación (p.e. 103-110ºC a 1
mbar) que contienen el producto deseado. Se obtienen así 498,9 g de
3-fluoro-6-metoxiquinoleína
(76%) en forma de sólido blanco con un punto de fusión de
51-53ºC.
Microanálisis: C_{10}H_{8}FNO
Calculado C 67,79; H 4,55; F 10,72; N 7,91; 0 9,03 Real C 67,98; H
4,54; N 7,97.
Espectro de RMN: ^{1}H (300 MHz,
(CD_{3})_{2}SO d6, \delta en ppm): 3,92 (s: 3H); 7,40
(mt: 2H); 7,97 (d, J = 10 Hz : 1H); 8,13 (dd, J = 10 y 3 Hz: 1 H);
8,76 (d, J = 3 Hz: 1 H).
Se suspenden 10 g de
3-amino-6-metoxiquinoleína
en 50 ml de THF y se agitan durante 15 minutos a 20ºC, antes de
enfriarlos a -15ºC. Se añaden 11,6 g de eterato de BF_{3}. La
temperatura de la masa de reacción se lleva a -15ºC. Después de 15
minutos a esta temperatura, se añaden 7,5 g nitrito de
tert-butilo al 90% en solución en 25 ml de THF en
10 minutos. La suspensión se agita durante 1 hora a -15ºC antes de
ser llevada a +15ºC durante un periodo de una hora. El precipitado
se filtra, se lava con hexano y, a continuación, se seca a
15-20ºC a presión constante a lograr un peso
constante. Se obtienen 14,8 g (94,3%) de
3-diazoniofluoroborato-6-metoxi-quinoleína
en forma de un sólido amarillo.
Temperatura de descomposición: 82ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
Se añaden 104 kg de una solución de hidróxido de
sodio al 32% a 341 kg de agua. La solución se enfría a 0ºC y se
añaden 22,0 kg de bromo en 1,5 horas manteniendo la temperatura a
0ºC. La solución se agita a esta temperatura durante 1 hora y, a
continuación, se añaden 409 kg de piridina en 3 horas a 0ºC. Se
añaden 26,5 kg de
6-metoxiquinoleína-3-carboxamida
en 50 minutos a 0ºC. El medio de reacción se mantiene a esta
temperatura durante 2 horas y, a continuación, se calienta
progresivamente a 60ºC en 1 hora. Tras mantenerla a 60ºC durante 6
horas, la masa de reacción se enfría a 20ºC y se decanta. La fase
acuosa (172 kg) se lava con piridina (60 litros). Las fases
orgánicas se juntan (820 kg) y se concentran a seco a presión
reducida (100-150 mbar) a 84ºC como máximo. El
residuo se recoge con 425 l de agua y 43 l de etanol. La suspensión
obtenida se caliente a reflujo durante 1 hora y, a continuación, se
enfría. El producto comienza a precipitar a una temperatura de
65ºC. El medio se enfría a continuación a 0-5ºC y
se mantiene a esta temperatura durante 2 horas. El precipitado se
filtra, se lava con agua fría y, a continuación, se seca a
50-55ºC a presión reducida. Se obtienen 16,5 kg
(72,3%) de
3-amino-6-metoxiquinoleína
en forma de sólido marrón (concentración HPLC = 99,1%), con un
punto de fusión de 108-110ºC.
Se obtiene un segundo precipitado de 3,7 kg
(13,1%) a partir del líquido madre (concentración HPLC 98%).
Espectro de RMN: ^{1}H (300 MHz,
(CD_{3})_{2}SO d6, \delta en ppm): 3,84 (s : 3H); 5,65
(s : 2H); 6,97 (dd, J = 9 y 3 Hz : 1 H); 7,01 (d, J = 3 Hz : 1H);
7,08 (d, J = 2,5 Hz : 1H); 7,67 (d, J = 9 Hz : 1H); 8,29 (d, J =
2,5 Hz : 1H).
Espectro IR: 422933 (KBr)
3454; 3312; 3204; 1630; 1619; 1607; 1504; 1383;
1251; 1239; 1216; 1167; 1027; 872; 827; 627 y 479 cm^{-1}.
Se añaden 380 l de etanol a 49,2 kg de
4-cloro-3-etoxicarbonil-6-metoxiquinolina.
La suspensión se caliente a 45ºC durante 30 minutos y, a
continuación, se enfría a 20ºC. Se añaden 18,65 kg de trietilamina
en atmósfera de nitrógeno y, a continuación, 1,91 kg de paladio
sobre carbón al 5% (60% de humedad). Se hace pasar una corriente de
hidrógeno a 0,5-0,8 bar a 33ºC durante 48 horas. En
este momento, un control de HPLC^{1} muestra que la reacción se
ha completado. El reactor se purga entonces con nitrógeno y el
medio de reacción se filtra para eliminar el catalizador. El filtro
se aclara con etanol. El filtrado se vierte sobre 750 kg de una
solución acuosa de amoniaco. El medio de reacción se agita durante
un periodo de 4 días a 25ºC. El etanol se elimina a continuación
por destilación a presión reducida a una temperatura inferior a
40-45ºC. La suspensión así obtenida se enfría a
0-5ºC y se agita durante 3 horas a esta
temperatura. El precipitado se filtra, se lava con agua fría y, a
continuación, se seca a 60-65ºC a presión reducida a
lograr un peso constante. Se obtienen así 26,5 kg (71%) de
6-metoxi-quinoleína-3-carboxamida
en forma de sólido blanco con un punto de fusión de
93,7-95,7ºC (HPLC_{%NIS}= 98,3%).
Espectro de RMN: ^{1}H (300 MHz,
(CD_{3})_{2}SO d6, \delta en ppm): 3,94 (s : 3H); 7,45
(d, J = 3 Hz : 1H); 7,52 (dd, J = 9 y 3Hz: 1 H); 7,67 (s ancho :
1H); 8,00 (d, J = 9Hz: 1H); 8,29 (s ancho : 1H); 8,74 (d, J=2Hz :
1H); 9,15 (d, J = 2 Hz : 1H).
Espectro IR: 420609 (KBr)
3408; 3330; 3211; 1697; 1626; 1511; 1386; 1321;
1240; 1023; 935; 826 y 693 cm^{-1}.
Se añaden 132 g de cloruro de fosforilo a 50 g
de
2-[(4-metoxifenilamino)-metilen]-malonato
de dietilo a 25ºC. El medio de reacción se agita durante 15 minutos
a esta temperatura, se calienta a 95-100ºC en 45
minutos y se mantiene a esta temperatura durante 4 horas. El exceso
de cloruro de fosforilo se elimina a continuación mediante
calentamiento a 125ºC durante aproximadamente 2 horas. La mezcla se
enfría a 25ºC y se añaden 125 ml de diclorometano. El medio se
agita durante 1 hora a 25ºC y, a continuación, se vierte en 30
minutos sobre 900 ml de agua manteniendo la temperatura inferior a
30ºC. El pH se ajusta a 7,5-8 mediante adición de
172 g de una solución de hidróxido de sodio al 47% manteniendo la
temperatura a 20-25ºC. Las 2 fases se separan y la
fase acuosa se extrae con diclorometano. Las fases orgánicas se
juntan y se lavan con agua. La fase de diclorometano se concentra a
la mitad y se añaden 190 ml de etanol. Se continúa la concentración
a que la temperatura de la masa de reacción alcanza 82ºC y la
temperatura del vapor 78ºC. Se enfría a 0-5ºC y se
mantiene durante 2 horas a esta temperatura. El precipitado se
filtra, se lava con etanol frío y, a continuación, se seca a 50ºC a
presión reducida. Se obtienen 27,7 g (61%) de
4-cloro-3-etoxicarbonil-6-metoxi-quinoleína
en forma de sólido amarillo con un punto de fusión de
93,7-95,7ºC.
Concentración (HPLC): 98,0%.
\vskip1.000000\baselineskip
Se añaden 3,5 kg de p-anisidina
a 6,25 kg de etoxi-metilen-malonato
de dietilo a 14ºC en 85 minutos sin enfriamiento de la masa de
reacción. Al final de la adición, la temperatura alcanzada es de
59ºC. Se mantiene a 59ºC durante 30 minutos y, a continuación, el
medio de reacción se calienta a 90-95ºC y se
mantiene a esta temperatura 1 hora. El etanol formado se elimina
por destilación primero a presión atmosférica y luego a 250 mbar.
Tras enfriamiento a 45ºC, se recuperan 8,4 kg de
2-[(4-metoxifenilamino)-metileno]-malonato
de dietilo en forma de aceite viscoso marrón, con un rendimiento
cuantitativo. Concentración (HPLC): 98,3%
- Columna:
- Hichrom 100 RP18 5p, (250 x 4,6 mm)
- Caudal:
- 1 ml/min
- Longitud de onda:
- 210 nm
- Volumen de inyección:
- 20 \mul
- Eluyente:
- Acetonitrilo 400 ml
- \quad
- 0,01M de dihidrógenofosfato de sodio (pH 2,3)
- \quad
- 600 ml
- \quad
- Dodecilsulfato de sodio 2,88 g/l.
- Inyección:
- 20 \mul of 0,1 mg/ml de solución.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
- p-anisidina
- 12,16 min
- dietiléster de ácido 2-[(4-metoxifenilamino)-metilen]-malónico
- 25,0 min
- 3-etoxicarbonil-6-metoxi-4(1H)-quinolinona
- 4,15 min
- 4-cloro-6-metoxiquinolina-3-etilcarboxilato
- 24,1 min
- 6-metoxiquinolina-3-etilcarboxilato
- 16,5 min
- 6-metoxiquinolina-3-carboxamida
- 6,0 min
- 3-amino-6-metoxiquinolina
- 16,2 min
- 3-fluoro-6-metoxiquinolina
- 10,0 min
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
2
A una solución acuosa al 40% de ácido
fluorobórico se añaden, con agitación y a una temperatura de
aproximadamente -5ºC, 6,1 g de
3-amino-7-fluoro-6-metoxi-quinoleína
y, continuación, se añade en 20 minutos una solución de 2,6 g de
nitrito de sodio en 5,2 cm^{3} de agua. La mezcla de reacción se
agita a una temperatura de aproximadamente +3ºC durante 40 minutos
y, a continuación, se filtra. El sólido se lava con una solución
acuosa al 40% de ácido fluorobórico a -5ºC y, a continuación, con
una mezcla de isopropanol y de una solución acuosa al 40% de ácido
fluorobórico a -5ºC y, por último, con éter etílico, se centrifuga
a seco y se seca a presión reducida. Se obtienen así 9,95 g de un
sólido que se disuelve en 80 cm^{3} de tolueno anhidro y esta
solución se lleva a 92ºC durante 1 hora con fuerte agitación. Tras
enfriamiento a temperatura ambiente, se añaden 50 cm^{3} de
tolueno y, a continuación, 80 cm^{3} de una solución acuosa
saturada de hidrogenocarbonato de sodio. El medio de reacción se
decanta, se extrae la fase acuosa de tolueno, se juntan las fases
orgánicas, se lavan con una solución acuosa saturada en cloruro de
sodio y, a continuación, se secan sobre sulfato de sodio. Tras
filtración y evaporación a seco a presión reducida del tolueno, el
residuo se somete a cromatografía en columna de sílice (100 g,
granulometría 20-46 pm, eluyente: diclorometano).
Las fracciones que contienen el producto deseado se evaporan a seco
a presión reducida. Se obtienen 2,28 g de
3,7-difluoro-6-metoxi-quinoleína
en forma de sólido blanco con un punto de fusión de 98ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución de 133 cm^{3} de solución
acuosa de sosa 2N enfriada a 0ºC se añaden 2,4 cm^{3} de bromo
gota a gota en 30 minutos y, después, 111 cm^{3} de piridina. A
continuación se añade a esta solución, siempre a 0ºC, 10,1 g de
7-fluoro-6-metoxi-quinoleína-3-carboxamida
y se agita a 0ºC durante 2 h 30 min. Se deja que el medio de
reacción alcance la temperatura ambiente y, a continuación, se
calienta con agitación a 60ºC durante 18 h. Se deja enfriar a
temperatura ambiente, se añaden 100 cm^{3} de agua y, después,
100 cm^{3} de acetato de etilo. El medio de reacción se decanta,
se extrae la fase acuosa con acetato de etilo, se juntan las fases
acuosas, se lavan con agua y, a continuación, se secan sobre
sulfato de sodio y se evaporan a seco a presión reducida. Se
obtienen 8,25 g de un residuo sólido que se tritura en 150 cm^{3}
de éter isopropílico y se filtra. El sólido se lava con éter
isopropílico y después con pentano. Después de secado, se obtienen
6,20 g de
3-amino-7-fluoro-6-metoxi-quinoleína
en forma de sólido marrón claro con un punto de fusión de
153ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución de 13,9 g de
4-cloro-7-fluoro-6-metoxi-quinoleína-3-carboxamida
en 278 cm^{3} de dimetil-formamida se añaden
5,58 g de formiato de sodio y 3,16 g de
tetrakis(trifenilfosfina) paladio y esta solución se calienta
bajo atmósfera de argón a 100ºC durante 5 horas. Tras enfriamiento
a temperatura ambiente, el medio de reacción se filtra. El filtrado
se concentra a presión reducida para obtener 200 cm^{3} de una
solución a la cual se añaden 600 cm^{3} de agua. El precipitado
formado se filtra, se lava con agua y, a continuación, se seca a
50ºC a presión reducida. El sólido obtenido se lava con tolueno,
después 2 veces con éter etílico y, por último, con pentano. Se
obtienen 10,7 g de
7-fluoro-6-metoxi-quinoleína-3-carboxamida
en forma de sólido beige con un punto de fusión de 231ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
Una solución de 15,83 g de ácido
7-fluoro-4-hidroxi-6-metoxi-quinoleína-3-carboxílico
en 40 cm^{3} de cloruro de fosforilo se lleva, con agitación, a
100ºC durante 3 horas. Tras enfriamiento a temperatura ambiente, el
medio de reacción se destila a presión atmosférica para eliminar el
cloruro de fosforilo. El residuo se disuelve en 70 cm^{3} de
diclorometano y después se burbujea amoniaco en esta solución
manteniéndola a 25ºC con agitación durante 5 horas. A continuación,
el medio de reacción se filtra, el sólido obtenido se lava con
diclorometano y se seca a 50ºC a presión reducida. Se obtienen
14,05 g de
4-cloro-7-fluoro-6-metoxi-quinoleína-3-
carboxamida en forma de sólido color hueso con un punto de fusión
de 228ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
Una solución de 23,57 g de
7-fluoro-4-hidroxi-6-metoxi-quinoleína-3-carboxilato
de etilo en 71 cm^{3} de una solución acuosa de sosa 5N se lleva
a 100ºC con agitación durante 3 horas. Tras enfriamiento a
temperatura ambiente, el medio de reacción se acidifica mediante
adición de 32,5 cm^{3} de una solución acuosa de ácido
clorhídrico al 37%. Tras adición de 150 cm^{3} de agua, el
precipitado obtenido se filtra y el sólido se lava con agua. Se
obtienen, tras secado al aire libre, 22 g de ácido de
7-fluoro-4-hidroxi-6-metoxi-quinoleína-3-carboxílico
en forma de sólido color crema con un punto de fusión de 275ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
Una solución de 37,75 g de
2-[(3-fluoro-4-metoxi-fenilamino)-metilen)-malonato
de dietilo en 170 cm^{3} de difeniléter se lleva a 245ºC con
agitación durante 3,5 horas. Tras enfriamiento a temperatura
ambiente, se añaden 220 cm^{3} de ciclohexano, se filtra el
precipitado así obtenido y se lava con ciclohexano y después con
pentano y se centrifuga a seco. Se obtienen 24,10 g de
7-fluoro-4-hidroxi-6-metoxi-quinoleína-3-carboxilato
de etilo en forma de sólido con un punto de fusión de 280ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
Una mezcla de 15,61 g de
3-fluoro-4-metoxi-anilina
y de 24,25 g de
etoxi-metilen-malonato de dietilo se
lleva a 100ºC con agitación durante 2,5 horas. Después de
enfriamiento a temperatura ambiente y evaporación a seco a 50ºC a
presión reducida, se obtienen 35 g de
2-[(3-fluoro-4-metoxi-fenilamino)-metilen]-malonato
de dietilo en forma de sólido beige con un punto de fusión de
63ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
3
Trabajando como se describe en el ejemplo 2,
pero a partir de 2,35 g de
3-amino-8-fluoro-6-metoxi-quinoleína,
se obtienen 1,35 g de
3,8-difluoro-6-metoxi-quinoleína
en forma de sólido blanco con punto de fusión de 122ºC.
Características de los productos intermedios de
síntesis:
3-amino-8-fluoro-6-metoxi-quinoleína:
sólido marrón; punto de fusión de 135ºC.
8-fluoro-6-metoxi-quinoleína-3-carboxamida:
sólido beige; punto de fusión de 248ºC.
4-cloro-8-fluoro-6-metoxi-quinoleína-3-carboxamida:
sólido marrón claro con punto de fusión de 220ºC.
Ácido
8-fluoro-4-hidroxi-6-metoxi-quinoleína-3-carboxílico:
sólido beige con punto de fusión de aproximadamente 280ºC.
8-fluoro-4-hidroxi-6-metoxi-quinoleína-3-carboxilato
de etilo: sólido marrón claro con punto de fusión de 221ºC.
2-[(2-fluoro-4-metoxi-fenilamino)-metilen]-malonato
de dietilo: espectro de masas El m/z= 311 (M^{+}).
Se utiliza como material inicial la
2-fluoro-4-metoxianilina:
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
4
Trabajando como se describe en el ejemplo 2,
pero a partir de
3-amino-6-fluoro-quinoleína
se obtiene 3,6-difluoro-quinoleína,
con espectro de masas El m/z=165 (M^{+}).
Características de los productos intermedios de
síntesis:
3-amino-6-fluoro-quinoleína:
espectro de masas El m/z= 162 (M^{+}).
6-fluoro-quinoleína-3-carboxamida:
espectro de masas El m/z= 190 (M^{+}).
4-cloro-6-fluoro-quinoleína-3-carboxamida:
espectro de masas El m/z= 224 (M^{+}).
Ácido
4-hidroxi-6-fluoro-quinoleína-3-carboxílico:
espectro de masas El m/z= 207 (M^{+}).
4-hidroxi-6-fluoro-quinoleína-3-carboxilato
de etilo: espectro de masas El m/z= 235 (M^{+}).
2-[(2-fluoro-4-metoxi-fenilamino)-metilen]-malonato
de dietilo: espectro de masas El m/z= 281 (M^{+}).
Se utiliza como material inicial la
4-fluoroanilina.
Claims (10)
1. Procedimiento de preparación de quinoleínas
3-fluoradas de fórmula general (I):
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la que R_{1}, R_{2}, R_{3}
y R_{4}, idénticos o diferentes,
representan:
- -
- un átomo de hidrógeno o de flúor;
- -
- un radical alquilo lineal, ramificado o cíclico, eventualmente sustituido por de uno a tres átomos de flúor, por un grupo OR_{5} en el que R_{5} representa un radical alquilo lineal o ramificado, un átomo de hidrógeno o un grupo protector del radical hidroxi, o por un grupo NR'R'' en el que R' y R'', idénticos o diferentes, representan un radical alquilo lineal o ramificado, un átomo de hidrógeno o un grupo protector del radical amino;
- -
- un grupo OR_{6}, en el que R_{6} representa un átomo de hidrógeno, un grupo protector del fenol o un radical alquilo lineal o ramificado, eventualmente sustituido por de uno a tres átomos de flúor, por un grupo OR_{5} o NR'R'', tal como se definieron anteriormente;
- -
- un grupo NR'_{1}R'',, en el que R'_{1} y R''_{1}, tienen los valores de R' y R'' o representan un radical alquilo lineal o ramificado sustituido por de uno a tres átomos de flúor, por un grupo OR_{5} tal como se definió anteriormente o por un grupo NR'R'' tal como se definió anteriormente;
- -
- un grupo CO_{2}R_{a}, en el que R_{a} representa un átomo de hidrógeno, un radical alquilo lineal o ramificado o un grupo protector del radical carboxi;
- -
- un radical fenilo o un radical heteroarilo, eventualmente sustituido por uno o varios de los sustituyentes anteriormente mencionados,
caracterizado porque se somete un
compuesto de fórmula general (IV):
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la que R_{1}, R_{2}, R_{3}
y R_{4} se definen como
anteriormente,
\newpage
a una degradación de Hofmann para obtener un
compuesto de fórmula general (III):
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la que R_{1}, R_{2}, R_{3}
y R_{4} se definen como
anteriormente,
que se tratan en las condiciones que permiten la
formación de la sal de diazonio de fórmula general (II):
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la que R_{1}, R_{2}, R_{3}
y R_{4} se definen como anteriormente, que se calientan en un
solvente orgánico
inerte.
2. Procedimiento según la reivindicación 1,
caracterizado porque la sal de diazonio se prepara mediante
la acción de una sal alcalina o de un éster de alquilo del ácido
nitroso y de ácido fluorobórico o un complejo trifluoruro de
boro-éter etílico.
3. Procedimiento según la reivindicación 1,
caracterizado porque el compuesto de fórmula general (IV) se
obtiene sometiendo un compuesto de fórmula general (V):
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la que R_{1}, R_{2}, R_{3}
y R_{4} se definen como en la reivindicación 1, X representa un
átomo de cloro o de bromo y alk representa un radical alquilo que
contiene de 1 a 6 átomos de
carbono,
\newpage
a la acción de un agente de hidrogenolisis y, a
continuación, a la de amoniaco para obtener sucesivamente el
compuesto de fórmula (VI):
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
que se aísla o no, y, a
continuación, el compuesto de fórmula
(IV).
4. Procedimiento según la reivindicación 1,
caracterizado porque el compuesto de fórmula general (IV) se
obtiene sometiendo un compuesto de fórmula general (V) tal como se
define en la reivindicación 3 a la acción de amoniaco para obtener
un compuesto de fórmula general (VII)
\vskip1.000000\baselineskip
en la que R_{1}, R_{2},
R_{3}, R_{4} y X se definen como en la reivindicación
1,
se someten a la acción de un agente de
hidrogenolisis para obtener el compuesto deseado.
5. Procedimiento según la reivindicación 3 o 4,
caracterizado porque el compuesto de fórmula general (V) se
obtiene sometiendo un compuesto de fórmula general (VIII):
\vskip1.000000\baselineskip
en la que R_{1}, R_{2},
R_{3}, R_{4} y alk se definen como en la reivindicación
1,
a la acción de oxicloruro u oxibromuro de
fósforo.
6. Procedimiento según la reivindicación 1,
caracterizado porque el compuesto de fórmula general (IV) se
obtiene tratando un compuesto de fórmula general (VIII), tal como
se define en la reivindicación 5, con una base, para obtener un
ácido correspondiente de fórmula general (IX):
en la que R_{1}, R_{2},
R_{3}, y R.4 se definen como en la reivindicación
1,
se someten a la acción de oxicloruro u
oxibromuro de fósforo para obtener un compuesto de fórmula general
(X):
en la que R_{1}, R_{2},
R_{3}, y R_{4} se definen como anteriormente y X se define como
en la reivindicación
3,
que se somete a la acción de amoniaco para
obtener un compuesto de fórmula general (VII), tal como se define
en la reivindicación 4, que se somete a la acción de un agente de
hidrogenolisis.
7. Procedimiento según la reivindicación 1 o 6,
caracterizado porque se utiliza como compuesto inicial un
compuesto de fórmula general (IV) o (IX), en los posibles
sustituyentes sensibles se protegen.
8. Procedimiento según una cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 7, caracterizado porque se utilizan
compuestos en los que R_{1}, R_{2}, R_{3} y R_{4}, idénticos
o diferentes, representan un átomo de hidrógeno, un átomo de flúor,
un radical alquilo lineal o ramificado eventualmente sustituido,
tal como se definió en la reivindicación 1, o un radical OR_{6},
tal como se definió en la reivindicación 1.
9. Procedimiento según la reivindicación 8,
caracterizado porque se utilizan compuestos en los que
R_{1}, R_{2}, R_{3} y R_{4}, idénticos o diferentes,
representan un átomo de hidrógeno, un átomo de flúor o un radical
alcoxi lineal o ramificado que contiene de 1 a 10 átomos de
carbono.
10. Los compuestos de fórmula general (II) tal
como se definen como en la reivindicación 1.
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