PT724583E

PT724583E - Compostos de piridazino quinolina

Info

Publication number: PT724583E
Application number: PT94930275T
Authority: PT
Inventors: Thomas Michael Bare; Richard Bruce Sparks; James Roy Empfield; Timothy Wayne Davenport; Jeffrey Alan Mckinney
Original assignee: Astrazeneca Ab
Priority date: 1993-10-22
Filing date: 1994-10-20
Publication date: 2001-03-30
Also published as: SG59971A1; FI961696A0; CZ113896A3; US6232313B1; EP0724583A1; US5744471A; ES2154686T3; CN1138332A; DE69426422T2; US6103721A; SK282491B6; NO961584D0; FI114916B; DE69434380T2; JP3583132B2; UA60291C2; PL314041A1; DE69426422D1; NO306995B1; FI113865B

Description

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DESCRIÇÃO "COMPOSTOS DE PIRIDAZINO QUINOLINA”

Esta invenção relaciona-se com compostos de piridazinodiona úteis no tratamento de perturbações neurológicas genericamente em mamíferos tais como o homem. Mais especificamente, os compostos são úteis no tratamento de ataques e/ou outras doenças neurodegenerativas tais como hipoglicémia, paralisia cerebral, ataque isquémico cerebral transiente, asfixia perinatal, epilepsia, psicose, coreia de Huntington, esclerose lateral amiotrófica, doença de Alzheimer, doença de Parkinson, atrofia olivo-pontocerebelar, neurodegeneração induzida por vírus tal como síndroma da imunodeficiência adquirida e a demência a ela associada, anoxia tal como a provocada por afogamento, trauma da medula espinal e do cérebro, e dor crónica, para a prevenção dos sintomas de abstinência de drogas e álcool, e para a inibição da tolerância e dependência de analgésicos opiatos. A invenção relaciona-se particularmente com compostos de piridazinodiona novos úteis na redução de degeneração neurológica tal como a que pode ser induzida por um ataque e lesão funcional associada que dele pode resultar. O tratamento utilizando um composto da invenção pode ser reparador ou terapêutico tal como por administração de um composto após um episódio isquémico para mitigar os efeitos desse episódio. 0 tratamento também pode ser profilático ou prospectivo por administração de um composto em antecipação de que pode ocorrer um episódio isquémico, por exemplo num doente que é susceptível a um ataque.

Sabe-se que os episódios isquémicos podem desencadear um aumento dramático nas concentrações extracelulares dos amino ácidos excitatórios glutamato e aspartato que podem, por sua vez, provocar excitação neuronal prolongada conduzindo a um 1 Γ

Li influxo maciço de cálcio de sítios extracelulares para intracelulares nas células neuronais do cérebro. Pode assim ser criada uma sobrecarga de cálcio que conduz a uma cascata de ocorrências conduzindo a catabolismo celular e eventualmente resultando em morte celular. Crê-se que o complexo receptor de N-metil-D-aspartato (NMDA) desempenha um papel significativo na cascata de ocorrências que conduzem a necrose celular após um episódio isquémico.

Os compostos proporcionados por esta invenção podem ser úteis numa variedade de perturbações neurodegenerativas porque funcionam como antagonistas de amino ácidos excitatórios. Podem fazê-lo indirectamente, através de modulação alostérica do sítio de ligação do glutamato, especificamente por actuação como antagonistas do receptor de glicina insensível a estricnina no complexo receptor de NMDA. Também o podem fazer directamente, por ligação ao sítio do glutamato propriamente dito no complexo receptor de NMDA.

De acordo com a invenção é proporcionado um composto e composições farmacêuticas dele derivadas adequadas para o tratamento de perturbações neurológicas, compreendendo um composto de fórmula I ou um seu sal farmaceuticamente aceitável (fórmulas apresentadas, juntamente com outras fórmulas a que se faz referência com números romanos, nas páginas a seguir aos Exemplos), e seus tautómeros em que Z é seleccionado de 0, S ou NH (ou quando o anel B N tautomeriza ou o anel B é reduzido, o grupo Z pode ser seleccionado de H, OH, SH ou NH2 para formar um composto de I'). 0 anel A é escolhido de um anel aromático ou heteroaromático orto fundido com cinco ou seis membros seleccionado de fenilo, piridilo, furilo, pirrolilo ou tienilo ou não substituído ou multi-substituído num átomo de carbono do anel com r4 em que R4 é seleccionado independentemente do grupo que consiste em 2 Γ u ^ halogéneo, (l-4C)alquilo, N02, CN, (Cl-3)perfluoroalquilo, OH, OCF3, (2-4C)alcenilo, (2-4C)alcinilo, 0(1-4C)alquilo, NR'R", SO2NR'R", ou SOmR1; um grupo heterociclico, NR'COR", COR", NR'C02R", C02R', CONHR'R"; r! é seleccionado de H ou -(CH2)nL em que L é M ou W; M é fenilo ou seus derivados benzo e é ou não substituído ou substituído com 1, 2, 3 ou 4 grupos escolhidos de —0— (1 — 4C)alquilo, -0-(2-4C)alcenilo, -0-(2-4C)alcinilo, -0(CO-C6alquil)fenilo, -OH, -halogéneo, -NO2, -CN, -CF3, -(1-4C)alquÍlCF3, -NH(C0)R', -(1-4C)alquilo, -NR'R", -C02R', -CONR1R", -SOmR1, -SO2NR’ R", (C1-C6)alquiloxi(Cl-C6)alquiloxi-, hidroxi(Cl-C6)alquiloxi-, oxi(1-6C)alquiloxi que pode formar um anel cíclico ligado ao anel fenilo de forma orto, ariloxi(l-4C)alquiloxi(1-4C)alquilo, (C1-C6)alquiloxi(C1-C6)alquiloxi(Cl-C6)alquiloxi-, hidroxi(Cl-C6)alquiloxi(Cl-C6)alquiloxi-, -0(C1-C6alquil)NR’R", -NR’(Cl-C6alquil)NR’R", -(Cl-C6alquil)NR’R", -0-(l-4C)perfluoroalquilo, -(l-4Cperfluoroalquil, -NR’(C1-C6alquiloxi), -NR’(Cl-C6alquilhidroxi), -(Cl-4alquil)oxi(Cl-4alquilo), -0(Cl-4alquil)C00R’, -(CH)nNR,R"C00R’, em que n é 1-4, -(Cl-4alquil)NR’R" , -(Cl-4alquil)OR’, -NR’(CH2)nCOOR’, -S(0)m(Cl-4alquil)oxi(Cl-4alquilo), -S(0)m(Cl-4alquil)oxi(Cl-4alquil)oxi(Cl-4alquilo), -NR’(Cl-4alquil)oxi(Cl-4alquilo), -NR’(Cl-4alquil)oxi(Cl-4alquil)oxi(Cl-4alquilo); heterociclo em que o heterociclo é seleccionado de um anel heterociclico com cinco e/ou seis e/ou sete membros contendo 1, 2, ou 3 heteroátomos escolhidos de 0, N, ou S, ou seus derivados arilo ou heteroaril benzo, em que N no heterociclo é opcionalmente substituído com R’ e um átomo de carbono ou de azoto no heterociclo pode ser substituído com R ou R’ ou um átomo de carbono pode ser dissubstituído para formar um grupo C5-C7 espiral ou um átomo de carbono ou átomo de enxofre pode 3

Lc. ser substituído com 0 para formar um grupo carbonilo ou um grupo sulfonilo (S(0)m) com a condição de que o azoto do heterociclo não pode estar ligado a azoto ou o sistema anelar triciclico de fórmula I; heteroarilo em que heteroarilo é seleccionado de espécies aromáticas não substituídas ou substituídas e seus derivados benzo incluindo piridilo, tienilo, furanilo, ou aqueles grupos contendo dois heteroátomos seleccionados de N, o ou s tais como pirazole, imidazole, isoxazole, oxazole, tiazole ou isotiazole (e suas versões oxidadas seleccionadas de S(0)m em que m é 0-2), piridazina, pirimidina, pirazina ou aqueles grupos contendo três heteroátomos escolhidos de N, O ou S tais como triazole ou oxadiazole ou triazina, ou aqueles grupos contendo quatro heteroátomos tais como tetrazole, em que o N no grupo heteroarilo é opcionalmente substituído com R e os substituintes aromáticos substituídos incluem substituintes aromáticos típicos seleccionados de hidroxilo, alcoxi, halogéneo ou ciano e o grupo heteroarilo está ligado a -(CH2)n através de um átomo de carbono ou de um heteroátomo no grupo heteroarilo; w é seleccionado de OH, OR’, CF3, OCOR', S(0)mR', S(0)mNR'R", halogéneo, NR'R" com a condições de que NR'R" não é igual a NH2, COR', NR1 COR", OCONR', NR'C02R", (C3-6)CÍCloalquÍlo, NRCONR'R", C02R', ou CONRR' com a condição de que n é maior do que zero e; n é escolhido de 0-6; r2 ^ seleccionado de H ou -(CH2)nL em que L é M ou W e M é: fenilo ou seus derivados benzo e é ou não substituído ou substituído com 1, 2 ou 3 grupos escolhidos de -0-(1-4C)alquilo, -OH, -halogéneo, -NO2, -CN, -CF3, -NH(C0)R', -(l-4C)alquilo, -NR'R", -CO2R' -CONR'R", -SOmR', -S02NR'R", (C1-C6)alquiloxi(Cl- 4 t Γ C6)alquiloxi-, hidroxi(Cl-C6)alquiloxi-, (C1-C6)alquiloxi(Cl-C6)alquiloxi(C1-C6)alquiloxi-, hidroxi(C1-C6)alquiloxi(Cl-C6)alquiloxi-, -0(Cl-C6alquil)NR’R", -NR’ (Cl-C6alquil)NR’R", -(Cl-C6alquil)NR'R", -OCF3, -NR*(Cl-C6alquiloxi), -NR’(Cl-C6alquilhidroxi); heterociclo em que o heterociclo é seleccionado de um anel heteroclclico com cinco e/ou seis e/ou sete membros contendo 1, 2, ou 3 heteroátomos escolhidos de 0, N, ou S, ou seus derivados arilo ou heteroaril benzo, em que N no heterociclo é opcionalmente substituído com R' e um átomo de carbono ou de azoto no heterociclo pode ser substituído com R ou R' ou um átomo de carbono pode ser dissubstituído para formar um grupo C5-C7 espiral ou um átomo de carbono ou átomo de enxofre pode ser substituído com 0 para formar um grupo carbonilo ou um grupo sulfonilo (S(0)m); heteroarilo em que heteroarilo é seleccionado de espécies aromáticas não substituídas ou substituídas e seus derivados benzo incluindo piridilo, tienilo, furanilo, ou aqueles grupos contendo dois heteroátomos seleccionados de N, O ou S tais como pirazole, imidazole, isoxazole, oxazole, tiazole, isotiazole, ou aqueles grupos contendo três heteroátomos escolhidos de N, O ou S tais como triazole ou oxadiazole, ou aqueles grupos contendo quatro heteroátomos tais como tetrazole, em que o N no grupo heteroarilo é opcionalmente substituído com R e os substituintes aromáticos substituídos incluem substituintes aromáticos típicos seleccionados de hidroxilo, alcoxi, halogéneo ou ciano e o grupo heteroarilo está ligado a -(CH2)n através de um átomo de carbono ou de um heteroátomo no grupo heteroarilo; W é seleccionado de OH, OR', OCOR’, S(0)mR', halogéneo, SfOJmNR^R", NR’R" com a condição de que NR'R" não é igual a NH2, COR’, NR’C0R", 0C0NR', NR’C02R"/ (C3-6)cicloalquÍ10, NRCONR’R", C02R', OU CONRR' 5 U, Γ com a condição de que n é maior do que zero e; n é escolhido de 0-4; R é seleccionado de H ou (l-4C)alquilo; R' e R" são seleccionados independentemente de H, (l-4C)alquilo em que alquilo inclui alcenil(C2-C4) e alcinil(C2-C4); (3- 6C)cicloalquilo, fenil(0-4C)alquilo-, heterociclo(0-4C)alquilo-ou heteroaril(0-4C)alquilo- em que fenilo ou heterociclo ou heteroarilo é tal como definido acima e qualquer deles é opcionalmente substituído num ou mais átomos de carbono com halogéneo, H, (l-4C)alquilo, (3-6C)cicloalquilo, fenilo, N02, CN, CF3, OH, O-(1-4C)alquilo, NR’R"S(0)mR’ ou S02NR,R*' em que NR' R" pode formar opcionalmente um anel N-alquil(Cl-3)oxialquilo(C2-3) com N; m é escolhido de 0-2; com a condição de que R1 e R2 não sejam ambos iguais a H e, numa composição farmacêutica, é adicionado um diluente ou veiculo farmaceuticamente aceitável a um composto de fórmula I ou I'.

De acordo com a invenção é proporcionado um composto e composições farmacêuticas dele derivadas adequadas para o tratamento de perturbações neurológicas, compreendendo um composto de fórmula I ou um seu sal farmaceuticamente aceitável (fórmulas apresentadas, juntamente com outras fórmulas a que se faz referência com números romanos, nas páginas a seguir aos Exemplos), e seus tautómeros em que Z é seleccionado de 0, S ou NH (ou quando o anel B N tautomeriza ou o anel B é reduzido, o grupo z pode ser seleccionado de H, OH, SH ou NH2 para formar um composto de I'). 6

V

U. 0 anel A é escolhido de um anel aromático ou heteroaromático orto fundido com cinco ou seis membros seleccionado de fenilo, piridilo, furilo, pirrolilo ou tienilo ou não substituído ou multi-substituido num átomo de carbono do anel com R4 em que R4 é seleccionado independentemente do grupo que consiste em halogéneo, (l-4C)alquilo, N02, CN, (Cl-3)perfluoroalquilo, OH, OCF3, (2-4C)alcenilo/ (2-4C)alcinilo, 0(l-4C)alquilo/ NR'R", S02NR,R", ou SOmR'? R1 é seleccionado de H ou -(CH2)nL em que L é M ou W; M é fenilo ou seus derivados benzo e é ou não substituído ou substituído com 1, 2 ou 3 grupos escolhidos de -O-(1-4C)alquilo, -0-(2-4C)alcenilo, -0-(2-4C)alcinilo, -OH, -halogéneo, -NO2, -CN, -CF3, -(1-4C)alquilCF3, -NH(CO)R', -(l-4C)alquilo, -NR'R", -CO2R', -CONR'R", -SOmR'f -S02NR’R" , (C1-C6)alquiloxi(Cl-C6)alquiloxi-, hidroxi(Cl-C6)alquiloxi-, ariloxi(l-4C)alquiloxi(1-4C)alquilo, (C1-C6)alquiloxi(Cl-C6)alquiloxi(Cl-C6)alquiloxi-, hidroxi(Cl-C6)alquiloxi(Cl-C6)alquiloxi-, -0(C1-C6alquÍl)NR’R", -NR'(Cl-C6alquil)NR'R", -(Cl-C6alquil)NR’R", -0-(1-4C)perfluoroalquilo, -(l-4Cperfluoroalquilo, -NR’(Cl-C6alquiloxi), -NR'(Cl-C6alquilhidroxi); heterociclo em que o heterociclo é seleccionado de um anel heterocíclico com cinco e/ou seis e/ou sete membros contendo 1, 2, ou 3 heteroátomos escolhidos de 0, N, ou S, em que N no heterociclo é opcionalmente substituído com R' e um átomo de carbono ou de azoto no heterociclo pode ser substituído com R ou R’ ou um átomo de carbono pode ser substituído com O para formar um grupo carbonilo; heteroarilo em que heteroarilo é seleccionado de espécies aromáticas não substituídas ou substituídas e seus derivados benzo incluindo piridilo, tienilo, furanilo, ou aqueles grupos 7 i contendo dois heteroátomos seleccionados de N, 0 ou S tais como pirazole, imidazole, isoxazole, oxazole, tiazole, isotiazole, ou aqueles grupos contendo três heteroátomos escolhidos de N, O ou S tais como triazole ou oxadiazole, em que o N no grupo heteroarilo é opcionalmente substituido com R e os substituintes aromáticos substituídos incluem substituintes aromáticos típicos seleccionados de hidroxilo, alcoxi, halogéneo ou ciano e o grupo heteroarilo está ligado a -(CH2)n através de um átomo de carbono ou de um heteroátomo no grupo heteroarilo; W é seleccionado de OH, OR', OCOR', S(0)mR', NR’R" com a condições de que NR'R" não é igual a NH2, NR’COR", OCONR1, NRCONR'R", CO2R', ou CONRR' com a condição de que n é maior do que zero e; n é escolhido de 0-4; r2 é seleccionado de H ou -(CH2)nL em que L é M ou W e M é: fenilo ou seus derivados benzo e é ou não substituido ou substituído com 1, 2 ou 3 grupos escolhidos de -O-(1-4C)alquilo, -OH, -halogéneo, -NO2, -CN, -CF3, -NH(CO)R', -(l-4C)alquilo, -NR1R", -CO2R' -CONR'R", -SOmR’, -S02NR’R", (C1-C6)alquiloxi(Cl-C6)alquiloxi-, hidroxi(Cl-C6)alquiloxi-, (C1-C6)alquiloxi(Cl-C6)alquiloxi(C1-C6)alquiloxi-, hidroxi(C1-C6)alquiloxi(Cl-C6)alquiloxi-, -0(C1-C6alquil)NR'R", -NR'(Cl-C6alquil)NR’R", -(Cl-C6alquil)NR'R", -OCF3, -NR’(Cl-C6alquiloxi), -NR'(Cl-C6alquilhidroxi); heterociclo em que o heterociclo é seleccionado de um anel heterocíclico com cinco e/ou seis e/ou sete membros contendo 1, 2, ou 3 heteroátomos escolhidos de O, N, ou S em que N no heterociclo é opcionalmente substituído com R' e um átomo de 8 5 ν carbono ou de azoto no heterociclo pode ser substituído com R ou R'; heteroarilo em que heteroarilo é seleccionado de espécies aromáticas não substituídas ou substituídas e seus derivados benzo incluindo piridilo, tienilo, furanilo, ou aqueles grupos contendo dois heteroátomos seleccionados de N, 0 ou S tais como pirazole, imidazole, ditiol, oxatiol, isoxazole, oxazole, tiazole, isotiazole, ou aqueles grupos contendo três heteroátomos escolhidos de N, 0 ou S tais como triazole, oxadiazole, dioxazole, ou oxatiazole em que o N no grupo heteroarilo é opcionalmente substituído com R e os substituintes aromáticos substituídos incluem substituintes aromáticos típicos seleccionados de hidroxilo, alcoxi, halogéneo ou ciano e o grupo heteroarilo está ligado a -(CH2)n através de um átomo de carbono no grupo heteroarilo; W é seleccionado de OH, OR', OCOR', S(0)mR', NR'R" com a condição de que NR' R" não é igual a NH2, NR'COR", OCONR', NR'C02R", NRCONR’R", C02R’, ou CONRR’ com a condição de que n é maior do que zero e; n é 1-4; R é seleccionado de H ou (1-4C)alquilo; R' e R" são seleccionados independentemente de H, (1-4C)alquilo em que alquilo inclui alcenilo e alcinilo; fenil(0-4C)alquilo-, heterociclo(0-4C)alquilo- ou heteroaril(0-4C)alquilo- em que fenilo ou heterociclo ou heteroarilo é tal como definido acima e é opcionalmente substituído num ou mais átomos de carbono com halogéneo, H, (1-4C)alquilo, N02, CN, CF3, OH, 0-(1-40)alquilo, NR'R"S(0)mR' ou SO2NR’R" ; m é escolhido de 0-2; 9 f— L· —-£·

\l N e, numa composição farmacêutica, é adicionado um diluente ou veiculo farmaceuticamente aceitável a um composto de fórmula I ou I'. A presente invenção também se relaciona com compostos que são úteis como intermediários chave na produção de antagonistas de receptores de glicina tal como definidos acima em que W é igual a espécies halogéneo tais como Cl, Br, F ou I em que n é maior do que zero. Além disso, os compostos obtidos através de um processo novo para a produção de piridazinoquinolinas tal como aqui definidas com Rl seleccionado de arilo ou heteroarilo tal como definidos acima são intermediários chave na produção dos referidos compostos. Estes intermediários chave são Ν-2-aril (ou heteroaril) hidrazidas de ácido 3-carboalcoxi-4-hidroxi-quinolino 2 carboxilico que são utilizadas para produzir as espécies arilo ou heteroarilo acima referidas em que arilo e heteroarilo são como definidos acima. Outros intermediários chave incluem intermediários 2-pirrolidinoamida do ácido 4-hidroxi-quinolino 3 carboxilico que são utilizados para reagir com hidrazinas aril, heteroaril ou alquil substituídas protegidas com BOC para formar após acoplamento com diciclohexildiimida ou diisopropildiimida, num solvente polar tal como THF, metanol, éter dietilico, dioxano, CH2CI2, CH3CN ou DMF e um ácido (e.g. CH3SO3H) outro intermediário chave - uma N-1-aril, heteroaril, alquil substituído, aril alquil ou heteroaril alquil hidrazida de 2-pirrolidinocarbamida de ácido 3 carboxilico, que após desprotecção ou remoção do BOC ou outro grupo volumoso protector de N, conduz selectivamente à PQD N-2-substituida. A pirrolidina pode ser substituída com uma amina equivalente que produz uma amida com obstrução estereoquímica limitada e que actua como um grupo de saída apropriado. A publicação EPO número 0 516 297 AI descreve certas piridazinodionas. Além disso, os compostos (1) tieno[2',3':5,6]-pirido[2,3-d]piridazino-5,8,9(4H,6H,7H)-triona e (2) tieno- 10

u ^ [3',2':5,6] pirido [ 2,3-d ] pir idazino-4,5,8 (6H, 7H, 9H) -triona são conhecidos, por exemplo de J. Heterocyclic Chem., 28, 205 (1991).

Outros compostos piridazinodiona são conhecidos de, por exemplo, Beilstein's Handbuch der Organischen Chemiej Godard et al.. Buli. Soc. Chim. Fr., 1588 (1972); e Reid et al., Chem. Ber., 85, 204 (1952). Os compostos da presente invenção, por outro lado, relacionam-se com novas piridazinodionas 2- ou 3-substituidas ou seus tautómeros tal como ilustrado acima na fórmula I ou I'.

Subgrupos particulares dentro do grupo de compostos alargado definido acima incluem aqueles compostos que têm as fórmulas especificas II ou III, em que, no caso da fórmula II: Z é seleccionado de O, S ou NH; 0 anel A é escolhido de um anel aromático ou heteroaromático orto fundido com cinco ou seis membros seleccionado de fenilo, piridilo, pirrolilo ou tienilo ou não substituído ou substituído num ou mais átomos de carbono do anel com R4 em que R4 é seleccionado independentemente do grupo que consiste em hidrogénio, halogéneo, (l-4C)alquilo, N02, CN, (Cl-3)perfluoroalquilo, OH, OCF3, (2-4C)alcenilo, (2-4C)alcinilo, 0(l-4C)alquilo, NR'R", S02NR,R”, ou SOmR'; r! é -(CH2)nL em que L é seleccionado de: -OH, -0-(C1-C4)alquilo, -O-(Cl-C4alquil)arilo, (Cl-C4alquil)-COOR', OCOR', SOmR', NR'R" com a condição de que NR’R" não é igual a NH2, NR’COR", OCONR', NR'C02R", NRCONR'R", C02R*, OU CONRR' com a condição de que n é maior do que zero; 11 V.

I______ arilo ou seus derivados benzo ou não substituído ou mono, bi ou tri-substituído com substituintes aromáticos incluindo -halogéneo, -Cl-C6alquilo, -(C2-C6)alcenilo ou alcinilo, -oxi(C0-6alquil)fenilo, -OH, Cl-C6alcoxi, OCF3, CF3, Νθ2, CN, NH2, SOmR', NH(Cl-4alquilo), heteroarilo, ou N(Cl-C4alquilo)2; heterociclo em que o heterociclo é seleccionado de um anel heterocíclico com cinco e/ou seis e/ou sete membros contendo 1, 2, ou 3 heteroátomos escolhidos de O, N, ou S em que N no heterociclo é opcionalmente substituído com R' e um átomo de carbono ou de azoto no heterociclo pode ser substituído com R ou R' ou um átomo de carbono pode ser dissubstituído para formar um grupo C5-C7 espiral ou um átomo de carbono ou átomo de enxofre pode ser substituído com O para formar um grupo carbonilo ou um grupo sulfonilo (S(0)m); em que o grupo heterocíclico pode ser seleccionado de, por exemplo, 2-pirrolidinona, piperazina, oxazolidona, 2,5-oxazolidinodiona, 2,4-imidazolidinodiona, 2,4-tiazolidinodiona ou succinimida; arilo ou seus derivados benzo ou benzoheteroarilo (3,4-piridinodicarboxamida, -1-ftalimido, anidrido isatóico, sulfimida ortobenzóica) ou não substituído ou mono, bi ou tri-substituído com alquilo ou substituintes aromáticos incluindo -halogéneo, -Cl-C6alquilo, -OH, Cl-C6alcoxi, fenilo, OCF3, CF3, NO2, CN, NH2, SOmR', NH(C1-4alquilo), ou N(Cl-4alquil)2; heteroarilo em que heteroarilo é seleccionado de espécies aromáticas não substituídas ou substituídas e seus derivados benzo incluindo piridilo, tienilo, furanilo, ou aqueles grupos contendo dois heteroátomos seleccionados de N, 0 ou S tais como pirazole, imidazole, isoxazole, oxazole, tiazole, isotiazole, ou aqueles grupos contendo três heteroátomos escolhidos de N, 0 ou S tais como triazole ou oxadiazole, ou aqueles grupos contendo 4 heteroátomos tais como tetrazole que o N no grupo heteroarilo é opcionalmente substituído com R e os substituintes aromáticos substituídos incluem substituintes aromáticos típicos seleccionados de hidroxilo, alcoxi, halogéneo ou ciano e o grupo 12 r l heteroarilo está ligado a -(CH2)n através de um átomo de carbono ou de um heteroátomo no grupo heteroarilo; n é 0-3; e seus sais farmaceuticamente aceitáveis. A presente invenção também se relaciona com composições farmacêuticas de um composto de fórmula II tal como definido acima e um excipiente farmaceuticamente aceitável. Além disso, a presente invenção relaciona-se com intermediários importantes que são úteis na sintese de um composto de fórmula II em que L na fórmula acima é escolhido de halogéneo (Br, Cl, F ou I) e n é maior do que zero. Este intermediário é útil na produção de certos antagonistas de receptores de glicina de fórmula II. No caso de um composto de fórmula III, Z é seleccionado de O, S, ou NH; O anel A é escolhido de um anel aromático ou heteroaromático orto fundido com cinco ou seis membros seleccionado de fenilo, piridilo, pirrolilo ou tienilo ou não substituído ou multi-substituido num átomo de carbono do anel com R4 em que R4 é seleccionado independentemente do grupo que consiste em hidrogénio, halogéneo, (1-4C)alquilo, NO2 , CN, (Cl-3)perfluoroalquilo, OH, OCF3, (2-4C)alcenilo, (2-4C)alcinilo, O(1-4C)alquilo, NR'R", S02NR'R", ou SOmR’; r2 é -(CH2)nL em que L é seleccionado de: -OH, -0-(Cl-C4)alquilo, -0-(C1-C4alquil)arilo, (Cl-C4alquil)-COOR'; arilo ou seus derivados benzo ou não substituídos ou mono, di ou tri-substituidos com substituintes aromáticos incluindo -halogéneo, -Cl-C6alquilo, -S(0)mR', -OH, Cl-C6alcoxi; 13 u K- CF3, OCF3, N02/ CN, ΝΗ2, ΝΗ(Cl-4alquilo), ou N(Cl-4alquilo)2 com a condição de que n é maior do que zero; heterociclo em que o heterociclo é seleccionado de um anel heterociclico com cinco e/ou seis e/ou sete membros contendo 1, 2, ou 3 heteroátomos escolhidos de 0, N, ou S em que N no heterociclo é opcionalmente substituído com R' e um átomo de carbono ou de azoto no heterociclo pode ser substituído com R ou R*; heteroarilo em que heteroarilo é seleccionado de espécies aromáticas não substituídas ou substituídas e seus derivados benzo incluindo piridilo, tienilo, furanilo, ou aqueles grupos contendo dois heteroátomos seleccionados de N, 0 ou S tais como pirazoler imidazole, isoxazole, oxazole, tiazole, isotiazole, ou aqueles grupos contendo três heteroátomos escolhidos de N, O ou S tais como triazole ou oxadiazole, ou aqueles grupos contendo quatro heteroátomos tais como tetrazole em que o N no grupo heteroarilo é opcionalmente substituído com R e os substituintes aromáticos substituídos incluem substituintes aromáticos típicos seleccionados de hidroxilo, alcoxi, halogéneo ou ciano e o grupo heteroarilo está ligado a -(CH2)n através de um átomo de carbono no grupo heteroarilo; n é 0-3; e seus sais farmaceuticamente aceitáveis. A presente invenção também se relaciona com composições farmacêuticas de um composto de fórmula III tal como definido acima e um excipiente farmaceuticamente aceitável. Além disso, a presente invenção relaciona-se com intermediários importantes que são úteis na síntese de compostos de fórmula III em que L na fórmula acima é escolhido de halogéneo (Cl, Br, F ou I). Este intermediário é útil na produção de certos antagonistas de receptores de glicina de fórmula III. 14 ç ^

Subgrupos mais particulares incluem aqueles compostos que têm as fórmulas especificas II e III, em que Z é seleccionado de oxigénio; 0 anel A é escolhido de fenilo ou fenilo substituído em que o anel fenilo é mono, di ou tri-substituído com halogéneo, nitro ou Cl-C4alquilo simples incluindo metilo, etilo ou propilo; r1, no caso da fórmula II, é escolhido de -(CH2)nL em que L é escolhido de: -OH, -0-(C1-C4)alquilo, -0-( C1-C4alquil)arilo, ( C1 — C4alquil)CO2R·*·, OCOR', S(0)mR', NR'R" com a condição de que NR'R" não é igual a NH2, NR'C0R", OCONR', NR'C02R", NRC0NR'R", C02R'/ ou CONRR' com a condição de que n é maior do que zero ; arilo ou seus derivados benzo ou não substituídos ou mono, di ou tri-substituídos com substituintes aromáticos incluindo -halogéneo, -Cl-C6alquilo, -OH, Cl-C6alcoxi, -oxi(Cl-4)alquilfenilo, -C2-4alcenilo, CF3, OCF3, NO2, CN, NH2, -C(O)NR'R", heteroarilo, SOmR', NH(Cl-4alquilo), ou N(C1-4alquilo)2; succinimida; oxazolidona; piperazina ou suas versões substituídas em que os substituintes são seleccionados de (Cl-4alquilo), fenilo incluindo fenilo substituído em que os substituintes de fenilo são substituintes aromáticos típicos, 2-pirrolidinona e suas versões substituídas (e.g. (Cl-6)alquil, hidroxi); 2,5-oxazolidinodiona ou suas versões substituídas (e.g. alquil, dialquil, fenil, difenil, espiral(C4-6)alquil), 2,4-tiazolidinodiona, 2,4-imidazolidinodiona ou suas versões substituídas (e.g. alquil, dialquil, fenil, difenil), ou seus derivados benzo ou heteroarilo seleccionados de ftalimido, sulfimida ortobenzóica, anidrido isatóico ou 3,4-piridinodicarboximida; 15

u

heteroarilo em que os grupos são seleccionados de tiofeno, pirrole, furano, pirazole, imidazole, triazole, tetrazole ou piridina; n é 0-3; e seus sais farmaceuticamente aceitáveis incluindo os seus sais de colina. R^, no caso da fórmula III e com z e o anel A como definidos acima, é escolhido de -(CH2)nL em que L é escolhido de: -OH (n>0), (Cl-C4alquil)carboxi, arilo ou seus derivados benzo ou não substituídos ou mono, di ou tri-substituidos com substituintes aromáticos tipicos incluindo halogéneo, Cl-C6alquilo, OCF3, CF3, hidroxilo, Cl-C6alcoxi; NO2, CN, NH2/ NH(Cl-4alquilo), S(0)mR' ou N(Cl-C4alquil)2;

Mais particularmente, no caso da fórmula III, r2 é escolhido de -(CH2)n em que n é igual a 0 e L é escolhido de 4-S(0)mR'Fenil em que m é 0-2, 2-metilfenilo, 2-metil-4-clorofenilo, 3-nitrofenilo, 3-cloro-4-metilfenilo, 4-trifluorometilfenilo, 3,4-dimetoxifenilo, ou 2,4-diclorofenilo.

Preferencialmente, a presente invenção relaciona-se com compostos de fórmula II ou seus sais farmaceuticamente aceitáveis em que 0 anel A é escolhido de fenilo orto fundido, 7-clorofenilo, 7,9-diclorofenilo, 7-cloro-9-metilfenilo, 7-metil-9-clorofenilo, 7,9-dimetilfenilo, 7-cloro-8-nitrofenilo, 7,9-dicloro-8-nitrofenilo, 7-cloro-9-etilfenilo em que a designação numérica refere a posição no sistema anelar de piridazino quinolina final; Z é seleccionado de oxigénio; 16 y ^^ R1 é seleccionado de -(CH2)nL em que L é seleccionado de: -OH, -0-(C1-C4)alquilo, -0-(Cl-C4alquil)arilo, (Cl-C4alquil)C02R', OCOR', S(0)mR', NR'R" coma condição de que NR'R" não é igual a NH2, NR'COR", OCONR', NR'C02R", NRCONR'R", CO2R', ou CONRR' com a condição de que n é maior do que zero ; arilo ou seus derivados benzo ou não substituídos ou mono, di ou tri-substituídos com substituintes aromáticos incluindo -halogéneo, -Cl-C6alquilo, -OH, Cl-C6alcoxi, OCF3, N02/ CN, NH2, SOjnR', NH(Cl-4alquilo), ou N(Cl-4alquilo) 2; succinimida, piperazina ou suas versões substituídas em que os substituintes são seleccionados de (Cl-4alquilo), fenilo incluindo fenilo substituído em que os substituintes de fenilo são substituintes aromáticos típicos; 2,5-oxazolidinodiona ou suas versões substituídas seleccionadas de Cl-C6alquil, fenil ou fenil substituído, C3-C6espiralalquilo; pirrolidona e suas versões substituídas seleccionadas de Cl-C6alquil, hidroxi, fenil; 2,4-imidazolidinodiona ou suas versões substituídas seleccionadas de Cl-C6alquil, fenil ou fenil substituído; 2,4-tiazolidinodiona ou suas versões substituídas seleccionadas de Cl-C6alquilo ou fenilo; ou seus derivados heterocíclicos benzo ou heteroaril benzo seleccionados de -1-ftalimida, sulfimida ortobenzóica, anidrido isatóico ou 3,4-dicarboximida; heteroarilo seleccionado de tiofeno, imidazole, triazole, tetrazole, furano ou piridina; e n é 0-2. Vantajosamente, para os compostos de fórmula II, n é igual a zero e L é seleccionado de: fenilo, 4-metoxifenilo, 4-hidroxifenilo, 4-clorofenilo, 4-metilfenilo, 4-isopropilfenilo, naftilo, 4-fluorofenilo, 4-bromofenilo, 2-metoxifenilo, 2-hidroxifenilo, 3-metoxifenilo, 3-hidroxifenilo, 4-trifluorometoxifenilo, 3-cloro-4-metoxifenilo, 5-metoxi-3-piridilo, 4-S(0)mR'fenilo em que m é 0-2 e R' é metilo; 3-clorofenilo, 3-cloro-4-hidroxifenilo, 2-metil-4- 17

clorofenilo, 3-metilfenilo, 2-metilfenilo, 3-fluorofenilo, 2,4-difluorofenilo, 3,5-trifluorometilfenilo, 3-nitrofenilo, 2-fluorofenilo, 2,4-dimetilfenilo, 3-cloro-4-metilfenilo, 4-trifluorometilfenilo, 4-iodofenilo, 3,4-dimetilfenilo, 3,4-dimetoxifenilo, 2-metil-4-metoxifenilo, 2-metoxi-4-bromofenilo, 2-metil-4-hidroxifenilo, 4-etilfenilo, 2,3-dimetilfenilo, 3,4-dihidroxifenilo, 2,4-dimetoxifenilo, 2,4-diclorofenilo, 4-nitrofenilo, 2,5-dimetoxifenilo, 2,5-dimetilfenilo, 4-oxibenzilfenilo, 2,5-dihidroxifenilo, 4-vinilfenilo, 2,5-difluorofenilo, 2-metil-4-fluorofenilo, 3,5-dimetoxifenilo, 4-carboxifenilo, 4-formamidofenilo, 4-(Ν,Ν-dietilformamido)fenilo, 4-cianofenilo, ou 4-tetrazolefenilo. Vantajosamente, a presente invenção também se relaciona com compostos de fórmula II em que n é igual a 1 e L é seleccionado de qualquer dos membros identificados acima para n igual a zero e, mais particularmente com grupos seleccionados de 1-fluorofenilo, 4-cianofenilo, 4-trifluorometilfenilo, 4-metilfenilo, pentafluorofenilo ou 3,5-ditrifluorometilfenilo ou com compostos de fórmula II em que n é igual a três e L é seleccionado de qualquer grupo designado para n igual a zero ou um, mas mais particularmente com um grupo seleccionado de fenilo ou fenilo substituído com um substituinte aromático típico. Os alquil(Cl-6)arilos substituídos aqui descritos que são particularmente úteis são aqueles que contêm um substituinte fenilo com lipofilia acrescida para aumentar a actividade dos núcleos vermelhos. Por exemplo, os compostos de benzilo fluorados, alquilfluorados, alquil(Cl-4) ou mono-halogenados têm actividade acrescida. Os grupos (Cl-6)alquilo substituídos com um grupo CF3 terminal são particularmente úteis devido à suas propriedades de solubilidade inesperadas e também são úteis devido à sua lipofilicidade. 0 sal de piridilbromo ligado à unidade N-2- etilo no anel de PQD e em que o azoto do piridilo está directamente ligado ao átomo de carbono do etilo terminal não tem propriedades de antagonista de glicina. Os anéis piridilo ligados através de um átomo de carbono no anel piridilo ao grupo (CH2)n de um composto 18

U. de fórmula II têm actividade antagonista de receptores de glicina significativa. A presente invenção também se relaciona preferencialmente com um composto de fórmula II em que n é igual a dois e uma unidade heterocíclica tal como aqui descrita está ligada ao carbono de 2-etilo e é seleccionada de 1-ftalimido, 4-fenilpiperazina, succinimida, 3,3-dimetil-2,5-oxazolidinodiona, 1-metilpirrolidina, 3-metil-3-fenil-2,5-oxazolidinodiona, 3-N-metil-2,5-imidazolidinodiona, 4,4-dimetil-2,5-imidazolidino-diona, 4,4-difenil-2,5-imidazolidinodiona, 2,4-tiazolidinodiona, 3,4-piridinodicarboximida, sulfimida ortobenzóica (sacarina), 4-ciclohexilespiral-2,5-oxazolidinodiona, anidrido isatóico, benzo[e][l,3]oxazino-2,4-diona, 4-fenil-2,5-oxazolidinodiona ou 3-hidroxi-3-metil-2-pirrolidinona. Os compostos preferidos para os quais n é igual a um e L é heterociclo incluem grupos seleccionados de tetrahidrofurano, piperidina, N-metil-piperidina, tetrahidropirano, 1,3-dioxano, benzo-l,4-dioxano ou sulfimida ortobenzóica. A presente invenção também se relaciona preferencialmente com compostos de fórmula II em que é igual a (CH2)nL e em que n é igual a um e L é igual a um heteroarilo seleccionado de tiofeno ou piridilo ou furano ou suas versões substituídas em que os substituintes são seleccionados de substituintes aromáticos típicos (e.g. hidroxilo, halogéneo, Cl-C6alquilo, fenilo ou heteroarilo) ou com os grupos seleccionados de imidazole, tiazole, tiadiazole, piridopiridina, pirimidina, pirazina, piridazina, benzotiofeno, furano, benzofurano, indole, ou triazole ou suas versões substituídas. Os grupos preferidos quando n é igual a dois e em que o grupo heteroarilo está ligado ao carbono de 2-etilo incluem membros seleccionados de imidazole, triazole, tetrazole ou piridina. A presente invenção também se relaciona vantajosamente com um composto de fórmula II em que n é igual a dois e L é igual a W em que W é seleccionado do grupo que consiste em: hidroxilo, acetoxi, benzoílamido, 2-hidroxi-2-metilpropamido, 4-metoxi- 19 r anilina, 1-f ormamidociclohexanol, 2 -hidroxibenzamido , bifenilhidroxiacetamido, -S-CH3, -S(0)2-CH3, -S-4-metoxifenil, S-ciclopentil, -S(0)2-etil, -S-etil, -S-butil, -S(0)2-butil, ou S-propil. Além disso, estes grupos podem ser seleccionados de -OPh, halogéneo, -CH2-COOR' ou -CH2C0NR'R", -0CH3, -OCH2CH20CH3, -OCH2CH2OCH2CH3, -0-2-metoxifenil, -S(0)2Ph, -S(0)2NR'R", -CF(CF3)2, -CF2 CF3, -CF2CF2CF3, -OC2H5OC2H5, -CH2NR'R" OU -CH2CH2COCH3. A presente invenção também se relaciona com composições farmacêuticas contendo um composto preferido de fórmula II tal como ilustrado acima e um veículo farmaceuticamente aceitável.

Entender-se-á que as fórmulas aqui descritas podem ser desenhadas em várias formas tautoméricas e isoméricas posicionais, tal como discutido adiante. A presente invenção inclui essas fórmulas alternativas a não ser que seja indicado o contrário, também inclui os seus sais, especialmente os sais de adição farmaceuticamente aceitáveis.

Muitos dos compostos aqui descritos podem existir e ser representados em várias formas tautoméricas autênticas (i.e., para compostos correspondendo a um composto de fórmula I). Faz-se notar que as formas tautoméricas destes compostos também podem existir quando Z é hidroxilo, tiohidroxilo, amino, ou alquilamino tal como ilustrado na fórmula I'.

Será adicionalmente entendido pelos peritos na matéria que certos compostos de fórmula I contêm um átomo de carbono substituído assimetricamente, e em conformidade podem existir em, ou ser isolados em, formas opticamente activas e racémicas. Além disso, entender-se-á que certos compostos de fórmula I, por exemplo, aqueles contendo uma ligação dupla, podem existir em, e ser isolados em, formas esteroisoméricas separadas ('E' e 'Z') em torno desse grupo. Alguns compostos podem apresentar polimorfismo. Entender-se-á que a presente invenção abrange 20 qualquer forma racémica, opticamente activa, polimórfica ou estereoisomérica, ou suas misturas, forma essa que possui propriedades úteis no tratamento de perturbações neurodegenerativas, sendo bem conhecido na arte como preparar formas opticamente activas (por exemplo, por resolução da forma racémica ou por síntese a partir de materiais de partida opticamente activos) e estereoisómeros individuais 'E' e 'Z' (por exemplo, por separação cromatográfica de uma sua mistura) e como determinar as propriedades neuroprotectores pelos ensaios correntes aqui descritos adiante. A invenção proporciona adicionalmente um método para o tratamento de perturbações neurológicas, compreendendo a administração a um mamífero necessitado desse tratamento de uma quantidade eficaz de um composto de acordo com a invenção tal como definido acima, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, ou uma composição tal como definida acima. A invenção também abrange um método para antagonizar um receptor de NMDA em mamíferos compreendendo a administração de uma quantidade farmaceuticamente eficaz do composto ou seu sal tal como aqui reivindicado ou uma composição farmacêutica tal como aqui descrita a um doente necessitado desse tratamento. A área de tratamento terapêutico preferida é a prevenção e/ou tratamento de um ataque. Uma quantidade farmaceuticamente eficaz de um composto tal como reivindicado e descrito na presente invenção pode ser administrada imediatamente após um episódio isquémico para impedir a lesão celular e/ou a morte celular. A presente invenção também é dirigida a um método para impedir e/ou tratar lesões induzidas pelos amino ácidos excitatórios tais como L-glutamato. A invenção também se relaciona com um método para impedir o influxo excessivo de iões cálcio em neurónios centrais. A invenção relaciona-se com um método para impedir lesão neuronal isquémica após isquémica global transiente e um método para reduzir o volume de enfarte após traumatismos isquémicos localizados por tratamento de um doente necessitado desse tratamento com uma quantidade farmaceuticamente eficaz de 21 sao um composto de fórmula I ou I' em que Z, o anel A e R1 e R2 como aqui definidos. Para além de serem úteis no tratamento de doentes de ataque agudo, os compostos e composições da invenção podem ser extremamente benéficos na prevenção de morbidade neurológica durante a ressuscitação cardíaca ou administrados como profiláticos cerebrais durante cirurgia de alto risco.

Nesta especificação os termos "alquilo" e "alcoxi" incluem tanto radicais de cadeia linear como ramificada, mas entender-se-á que referências a radicais individuais tais como "propilo" ou "propoxi" abrangem apenas o radical de cadeia linear ("normal), sendo os isómeros de cadeia ramificada tais como "isopropilo" ou "isopropoxi" referidos especificamente. 0 termo "halogéneo" inclui flúor, cloro, bromo, e iodo a não ser que seja indicado o contrário. 0 termo " heteroarilo" inclui aqueles grupos heteroaromáticos e seus derivados benzo que são especificamente ou genericamente descritos ou mencionados nesta especificação.

Valores particulares de (1-4C)alquilo incluem metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, sec-butilo, e terc-butilo.

Valores particulares de (2-4C)alquilo contendo uma ligação dupla ou tripla incluem vinilo, 2-propenilo (i.e. alilo), 2-propinilo (i.e. propargilo), 2-butenilo, e 3-butenilo.

Valores particulares de (1-4C)alcoxi incluem metoxi, etoxi, propoxi, isopropoxi, butoxi, isobutoxi, e t-butoxi.

Valores particulares de (1-6C)alquilo incluem metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, sec-butilo, terc-butilo, pentilo, isopentilo, neopentilo, hexilo, isohexilo. 22

I ff

\I

Valores particulares de (2-6C)alquilo contendo uma ligação dupla ou tripla incluem vinilo, 2-propenilo (i.e. alilo), 2-propinilo (i.e. propargilo), but-2-enilo, 2-pentenilo, 3-pentenilo, 4-pentenilo, 4-pentinilo, 5-hexenilo, 5-hexinilo.

Valores particulares de fenilo substituído com desde 0-4 substituintes podem incluir mas não se limitam a fenilo; 2-, 3-, e 4-halogenofenilo; 2-, 3-, e 4-aminofenilo; 2-, 3-, e 4-hidroxifenilo; 2-, 3-, e 4-cianofenilo; 2-, 3-, e 4-nitrofenilo; 2- , 3-, e 4-metilfenilo; 2-, 3-, e 4-etilfenilo; 2-, 3-, e 4- propilfenilo; 2, 3 ou 4-isopropilfenilo; 2-, 3-, e 4- metoxifenilo, 2-, 3-, e 4-etoxifenilo; 2-, 3-, e 4-propoxi-fenilo; e 3,5-dihalogenofenilo, 3-halogeno-4-hidroxifenilo, e 3,5-dihalogeno-4-hidroxifenilo e fenilo substituído nos átomos de carbono 1, 2 ou 3 com metoxietiloxi, metoxietiloxietiloxi, Ν,Ν-dimetiletiloxi, e Ν,Ν-dimetiletilaminilo; 3,4-dimetoxi; 3,4-dihidroxi; 3,5-dimetoxi; 3,5-dihidroxi ou 2,3,4-SMe ou 2,3,4-SH e inclui adicionalmente grupos seleccionados de 4-(SO2CH3)fenilo, 2-metil-4-clorofenilo, 2,4-dihalogenofenilo, 4(tetrazole)fenilo, 3,5-trifluorometilfenilo, 2,4-dimetilfenilo, 3- halogeno-4-metilfenilo, 4-trifluorometilfenilo, 3,4- dimetilfenilo, 2-meti1-4-metoxifenilo, 2-metoxi-4- halogenofenilo, 2-metil-4-hidroxi-fenilo, 2,3-dimetilfenilo, 2,4-dimetoxifenilo, 2,5-dimetoxi-fenilo, 2,5-dimetilfenilo, 4(benziloxi)fenilo, 4-(etoxi)fenilo, 2,5-dihidroxifenilo, 4-vinilfenilo, 2,5-dihalogenofenilo, 2-metil-4-fluorofenilo, ou 2,3, ou 4 (C0NR'R")fenilo.

Valores particulares de fenil(1-4C)alquilo substituído com desde 0-4 substituintes podem incluir benzilo, feniletilo, fenilpropilo, fenilbutilo; 2- -, 3-, 4- e 5-halogenobenzilo; 2-, 3- e 4-CF3-benzilo, 2-, 3-, e 4-aminobenzilo; 2- , 3-, e 4- cianobenzilo; 2-, 3-, e 4-nitrobenzilo, 2-, 3 -, e 4- metilbenzilo; 2-, 3-, e 4-etilbenzilo; 2-, 3-, e 4- propilbenzilo; 2-, 3-, e 4-hidroxibenzilo; 2-, 3-, e 4- metoxibenzilo; 2-, 3-, e 4-etoxibenzilo; 2-, 3-, e 4- 23 propoxibenzilo; e 3,5-dihalogenobenzilo, 3-halogeno-4-hidroxibenzilo, 3,5-diCF3benzilo e 3,5-dihalogeno-4-hidroxi-benzilo ou 2,3,4,5,6-pentahalogenobenzilo; e fenil(1-4C)alquilo substituído com metoxietiloxi, metoxietiloxietiloxi, N,N-dimetiletiloxi, e N,N-dimetiletilaminil; 3,4-dimetoxi; 3,4- dihidroxi; 3,5-dimetoxi; 3,5-dihidroxi ou 2,3,4-SMe ou 2,3,4-SH.

Valores particulares de anéis com 4 até 7 membros contendo azoto podem incluir piperidino, pirrolidinilo, e azetidinilo. Valores particulares de espécies heterocíclicas com 2 heteroátomos incluem piperazinilo, morfolinilo, oxazolinilo ou tiazinilo. Valores particulares de heterociclos ou seus derivados substituídos incluem 2-pirrolidona, succinimida, oxazolidona, 2,5-oxazolidinodiona, 2,4-tiazolidinodiona, 2,4-imidazolidinodiona e vários derivados benzo incluindo ftalimido, anidrido isatóico, benzo[e][1,3]oxazino-2,4-diona, 3,4- piridinodicarboximida, ou sulfimida ortobenzóica.

Valores mais particulares de halogéneo incluem cloro e bromo.

Valores mais particulares de (l-3C)perfluoroalquilo incluem trifluorometilo e pentafluoroetilo.

Valores mais particulares de anéis com 4 até 7 membros contendo azoto incluem piperidino, piperazinilo e pirrolidinilo.

Valores mais particulares de (1-3C)alquilo substituído com um grupo trifluorometilo incluem trifluorometilmetilo e 2-trifluorometiletilo.

Valores mais particulares de heteroarilo incluem tetrazole, furano, tiofeno, diazole, imidazole, triazole, piridina, pirimidina, piridazina ou pirazina.

Valores mais particulares de m incluem 0-2. 24

V

L_r ^

Valores mais particulares de n incluem 0-2.

Valores mais particulares de fenilo substituído com desde 0-3 substituintes podem incluir fenilo; 2- e 4-halogenofenilo; 2- e 4-aminofenilo; 2-, 3- e 4-hidroxifenilo; 2-, 3- e 4- metoxifenilo; 2,4-dihalogenofenilo; 3,5-dihalogenofenilo; 2,6-dihalogeno-4-hidroxifenilo, 2-halogeno-4-metilfenilo; 2-metoxi-4-metilfenilo; 2-metil-4-metoxifenilo; 3-hidroxi-4-metilfenilo; 2-hidroxi-4-metilfenilo, 2-metil-4-clorofenilo, 2,4- dimetilfenilo, 3,4-dimetoxifenilo, 2-metil-4-metoxifenilo, 3,4-dihidroxifenilo ou 2,4-dimetilfenilo; e inclui aqueles valores especificamente exemplificados nos exemplos.

Valores mais particulares de fenil(C1-C4)alquilo substituído com desde 0-3 substituintes podem incluir benzilo; feniletilo; 2- e 4-halogenobenzilo; 2- e 4-cianobenzilo; 2- e 4-nitrobenzilo;, 2- e 4-metoxibenzilo; 2,4-dihalogenobenzilo, 3,5-dihalogenobenzilo; e 2,6-dihalogeno-4-hidroxibenzilo. Também podem estar incluídos os correspondentes isómeros de fenetilo.

Valores preferidos de R* incluem hidroxietilo, acetoxietilo, ftalimidoetilo, bromoetilo (como um intermediário na produção de antagonistas de receptores de glicina), fenilo, S02metilfenilo, metoxifenilo, hidroxifenilo, benzilo, (fenilpiperazino)etilo, fenetilo, clorofenilo, metilfenilo, ou (Cl-C4alquil)fenilo.

Valores mais preferidos de R1 incluem 2-hidroxietilo, 2-acetoxietilo, 2-ftalimidoetilo, fenilo, 4-metoxifenilo, 4-hidroxifenilo, benzilo, 2(4-fenilopiperazino)etilo, 2-fenetilo, 4-clorofenilo, 4-metilfenilo ou 4-isopropilfenilo. É claro, os valores preferidos para Z, anel A, r! e r2 e outros valores designados nas fórmulas I, I’, II, III etc. incluem aqueles valores ou grupos que são especificamente exemplificados nos exemplos e/ou nos esquemas. 25

Os valores mais preferidos de Z incluem O ou OH.

Valores preferidos de R4 incluem hidrogénio, flúor, cloro, bromo, iodo, amino, metilo, etilo, propilo, alilo, propargilo, trifluorometilo, pentafluoroetilo, trifluorometilmetilo, nitro, metoxi, etoxi, propoxi, e ciano.

Os valores mais preferidos de R4 incluem hidrogénio, flúor, cloro, bromo, iodo, metilo, etilo, trifluorometilo, nitro, metoxi, amino, e ciano.

Composto preferidos de fórmula I (ou II) incluem: (a) 7-cloro-l-hidroxi-2-(2-hidroxietil)-3,4,5,10-tetrahidro-piridazino[4,5-b]quinolino-4,10-diona; (b) 2-(2-acetoxietil)-7-cloro-4-hidroxi-l,2,5,10-tetrahidro-piridazino[4,5-b]quinolino-l,10-diona; (c) 7-cloro-4-hidroxi-2-(2-ftalimidoetil)-1,2,5,10-tetrahidro-piridazino[4,5-b]quinolino-1,10-diona; (d) 7-cloro-4-hidroxi-2-fenil-1,2,5,10-tetrahidro-piridazino[4,5-b]quinolino-1,10-diona; (e) 7-cloro-4-hidroxi-2-(4-metoxifenil)-1,2,5,10-tetrahidro-piridaz ino[4,5-b]qu inolino-1,10-diona; (f) 7-cloro-4-hidroxi-2-(4-hidroxifenil)-1,2,5,10-tetrahidro-piridaz ino[4,5-b]quinolino-1,10-diona; <g) 4-hidroxi-8-nitro-2-(fenil)-1,2,5,10-tetrahidro-piridazino[4,5-b]quinolino-1,10-diona; (h) 2-benzil-7-cloro-4-hidroxi-l,2,5,10-tetrahidropiridazino[4,5-b]quinolino-1,10-diona; 26 t (i) 7-cloro-4-hidroxi-2-[2-(4-fenilpiperazino)etil] -1,2,5,10-tetrahidropiridaz ino[4,5-b]quinolino-1,10-diona; (j) 7-cloro-4-hidroxi-2-(2-fenetil)-1,2,5,10-tetrahidropiridazino [4,5-b]quinolino-l,10-diona; (k) 7-cloro-4-hidroxi-2-(4-clorofenil)-1,2,5,1O-tetrahidro-piridazino[4,5-b]quinolino-l,10-diona; (l) 7-cloro-4-hidroxi-2-(4-metilfenil)-1,2,5,10-tetrahidropiridazino [4,5-b]quinolino-1,10-diona; (m) 7-cloro-4-hidroxi-2-(4-isopropilfenil)-1,2,5,10-tetrahidro-piridazino[4,5-b]quinolino-l,10-diona; (n) 7,9-dicloro-l-hidroxi-2-fenil-l,2,5,10-tetrahidropiridazino-[4,5-b]quinolino-l,10-diona; (o) 7-cloro-4-hidroxi-2-(1-naftilamino)-1,24,5,10-tetrahidropiridazino [4,5-b]quinolino-1,10-diona; (P) 7-cloro-2-{4-fluorofenil)-4-hidroxi-l,2,5,10-tetrahidropiridazino [4,5-b]quinolino-1,10-diona; (q) 2-(4-bromofenil)-7-cloro-4-hidroxi-l,2,5,10-tetrahidro-piridazino[4,5-b]quinolino-1,10-diona; (r) 7-cloro-4-hidroxi-2-(2-metoxifenil)-1,2,5,10-tetrahidro-piridazino[4,5-b]quinolino-1,10-diona; (s) 7-cloro-4-hidroxi-2-(2-hidroxifenil)-1,2,5,10-tetrahidro-piridazino[4,5-b]quinolino-1,10-diona; (t) 7-cloro-4-hidroxi-2-(3-hidroxifenil)-1,2,5,10-tetrahidropiridazino [4,5-b]quinolino-1,10-diona; 27 V. (U) 7-cloro-4-hidroxi-2-(3-metoxifenil)-1,2,5,10-tetrahidro-piridazino[4,5-b]quinolino-l,10-diona; (v) 7-cloro-4-hidroxi-2-(4-trifluorometoxifenil)-1,2,5,10-tetrahidropiridaz ino[4,5-b]quinolino-1,10-diona; (w) 7-cloro-2-(3-cloro-4-metoxifenil)-4-hidroxi-l,2,5,10-tetrahidro-piridazino[4,5-b]quinolino-l,10-diona; (x) 7-cloro-2-(2-metoxipirid-5-il)-4-hidroxi-l,2,5,10-tetrahidro-piridazino[4,5-b]quinolino-l,10-diona e além disso inclui compostos específicos e mais preferidos seleccionados de: (1) 7-cloro-4-hidroxi-2-(4-metoxi-2-metilfenil)-1,2,5,10-tetrahidro-piridazino[4,5-b]quinolino-1,10-diona ou o seu sal de N-metilglucamina; (2) 7-cloro-2-(4-cloro-2-metilfenil)-4-hidroxi-l,2,5,10-tetrahidro-piridazino[4,5-b]quinolino-l,10-diona; (3) 7-cloro-2-(2,4-dimetilfenil)-4-hidroxi-l,2,5,10-tetrahidro-piridazino[4,5-b]quinolino-l,10-diona; (4) 7-cloro-2-(3,4-dihidroxifenil)-4-hidroxi-l,2,5,10-tetrahidro-piridazino[4,5-b]quinolino-1,10-diona; (5) 7-cloro-2-(3,4-dimetoxifenil)-4-hidroxi-l,2,5,10-tetrahidro-piridazino[4,5-b]quinolino-1,10-diona; (6) 7-cloro-4-hidroxi-2-(2-metiltioetil)-1,2,5,1O-tetrahidro- piridazino[4,5-b]quinolino-1,10-diona ou (7) 7,9-dicloro-2-(2,4-dimetilfenil)-4-hidroxi-l,2,5,10-tetrahidro-piridazino[4,5-b]quinolino-l,10-diona e também inclui os compostos 28 (8)

7-cloro-4-hidroxi-2-(2-metil-2-hidroxipropionamidoetil)-1,2,5,10-tetrahidropiridazino[4,5-b]quinolino-1,10-diona ou (9) 7-cloro-4-hidroxi-2-(furan-2-ilmetil)-1,2,5,10-tetrahidro-piridazino[4,5-b]quinolino-1,10-diona ou seus sais farmaceuticamente aceitáveis. A via de administração preferida é intravenosamente.

As piridazinodionas de fórmula I ou I' [ou II ou III] podem ser feitas por processos que incluem processos conhecidos na arte da química para a produção de compostos estruturalmente análogos. A preparação de compostos em que Z é H pode ser efectuada por cloração do grupo hidroxilo do 4-OH quinolino-2,3-dicarboxilato de dialquilo (material de partida) utilizando oxicloreto de fósforo. Este cloro é então reduzido utilizando tetraquistrifenilfosfina Pd(0) e formato de sódio para dar quinolino-2,3-dicarboxilato de dimetilo que é então processado através dos restantes passos químicos (e.g. adição de hidrazina etc.). Os processos para o fabrico de uma piridazinodiona de fórmula I tal como definida acima são proporcionados como características adicionais da invenção e são ilustrados pelos procedimentos seguintes em que os significados de radicais genéricos são tal como indicados acima a não ser que sejam qualificados de outro modo. Um tal processo pode ser realizado, geralmente, (a) para obter um composto de fórmula I, por tratamento de um diéster correspondente de fórmula IV, e que R*3 é (Cl-C3)alquilo, com uma hidrazina aril ou heteroaril substituída em que arilo é seleccionado de fenilo ou de um seu derivado benzo (e.g. naftilo) e é ou não substituído ou substituído com 1, 2 ou 3 grupos escolhidos de -0-(1-4C)alquilo, -OH, -halogéneo, -N02, -CN, -CF3, -NH(CO)R', -(l-4C)alquÍlo, -NR'R", -C02R', -CONR'R", -SOmR', -SO2NR'R", (C1-C6)alquiloxi(C1-C6)alquiloxi-, hidroxi-(C1-C6)alquiloxi-, (C1-C6)alquiloxi(Cl-C6)alquiloxi(Cl-C6)- 29

alquiloxi-, hidroxi(Cl-C6)alquiloxi(Cl-C6)alquiloxi-, -0(C1-C6alquil)NR'R" , -NR'(Cl-C6alquil)NR’R" , -(Cl-C6alquil)NR1R", -OCF3, -NR'(Cl-C6alquiloxi), -NR'(Cl-C6alquilhidroxi); e heteroarilo é seleccionado de espécies aromáticas não substituídas ou substituídas e seus derivados benzo incluindo piridilo, tienilo, furanilo, ou aqueles grupos contendo dois heteroátomos seleccionados de N, 0 ou S tais como pirazole, imidazole, isoxazole, oxazole, tiazole, isotiazole, ou aqueles grupos contendo três heteroátomos escolhidos de N, 0 ou S tais como triazole ou oxadiazole em que o N no grupo heteroarilo é opcionalmente substituído com R e os substituintes aromáticos substituídos incluem substituintes aromáticos típicos seleccionados de hidroxilo, alcoxi, halogéneo ou ciano e o grupo heteroarilo está ligado a -(CH2)n através de um átomo de carbono no grupo heteroarilo; que forma um composto de fórmula V (uma pirrolo[3,4-b]quinolina) por aquecimento a refluxo dos reagentes acima em (1) etanol ou outro solvente adequado durante um período de 12 horas seguido por aquecimento a refluxo em ácido acético (AcOH). O composto de fórmula V é então tratado com ácido metanossulfónico (MeS03H) em metanol ou outro solvente adequado a refluxo durante um período de dezoito horas para formar um composto de fórmula I em que R1 ou r2 é arilo tal como definido acima (Esquema 1); (b) para obter um composto de fórmula I, por tratamento de um diéster correspondente de fórmula IV, em que r^3 é (Cl-C3)alquilo, com uma hidrazina (C1-C6)alquilaril ou (Cl-C6)alquilheteroaril substituída em que arilo e heteroarilo são como definidos acima em (a) em (1) etanol a refluxo e (2) ácido acético a refluxo para formar um composto de fórmula I em que r! ou r2 é seleccionado de (C1-C6)alquilarilo em que arilo ou heteroarilo são tal como definidos acima. Os isómeros posicionais obtidos neste processo podem ser prontamente separados por acificação fraccionada de soluções de meglumina/colina (Esquema 2); 30 Γ (c) para obter um composto de fórmula I, por tratamento de um composto de fórmula IV, em que R^-3 é (C1-C3)alquilo, com uma hidrazina (C1-C6)alquil substituída em que o grupo alquilo é adicionalmente substituído com substituintes seleccionados de OH, OR', SR' ou NR'R" em etanol a refluxo seguido por tratamento com ácido acético a refluxo para formar um composto de fórmula VI ou VI' em que R^ ou r2 é uma espécie alquilo substituído tal como descrita acima. Os compostos resultantes (quando Y é OH, SH ou NHR) podem ser adicionalmente derivatizados para formar compostos em que W é -NR'COR", OCONR', NR'C02R"/ NRCONR'R", CO2R', ou CONRR' ou como adicionalmente aqui definido (Esquema 3). A mistura isomérica é tratada com meglumina aquosa ou mistura aquosa de meglumina/colina para formar uma solução que é adicionalmente acidificada com ácido acético até pH 6-7. O precipitado sólido é então separado por filtração para separar o isómero na posição 3 enquanto que o filtrado é depois adicionalmente tratado com ácido acético até um pH de cerca de 5,5 para formar um sólido que é o isómero na posição 2 (VI'). (d) para obter um composto de fórmula I tal como descrito em (c) acima em que o grupo alquilo substituído contém uma espécie heterocíclica, por (1) tratamento de um correspondente composto de fórmula VI ou vi' em que w é (-0H) com um ácido halogeneto de hidrogénio (HBr) para formar a correspondente espécie halogenada e (2) tratando este composto com uma espécie nucleófila para formar um composto de fórmula I em que R* ou r2 é -(CH2)nHeterociclo em que heterociclo compreende um anel heterocíclico com cinco e/ou seis e/ou sete membros contendo 1, 2, ou 3 heteroátomos escolhidos de 0, N, ou S em que N no heterociclo é opcionalmente substituído com R' e um átomo de carbono ou de azoto no heterociclo pode ser substituído com R ou R' ou para formar um composto de fórmula I com R1 como -(CH2)nNu em que Nu também é igual a ArNH-, R'nh-, ArO-, ArS-, ou outros nucleófilos comuns que podem reagir com um brometo de alquilo (Esquema 4). 0 intermediário halogenado aqui descrito também é utilizado para preparar os seus derivados ácido carboxílico e/ou 31 t ^

M éster por reacção do composto de bromo com cianeto de sódio e depois hidrolizando e/ou esterifiçando o composto ciano resultante. (e) para obter um composto de fórmula I através de um novo processo tal como aqui descrito procede-se de acordo com o procedimento geral descrito no Esquema 5 e especificamente exemplificado nos Exemplos 35-81. Faz-se reagir um ácido 3-carboalcoxi-4-hidroxiquinolino-2-carboxilico (preparado a partir do correspondente éster dialquilico (IV)) com cloreto de tionilo para formar o correspondente 2-cloreto de ácido 3-carboalcoxi que se faz reagir com ou uma arilhidrazina em que arilo é como definido acima (nas condições apropriadas tal como ilustradas nos exemplos) ou com uma heteroaril hidrazina em que heteroarilo é como definido acima (nas condições apropriadas tal como ilustradas nos exemplos). Os solventes utilizados na formação da hidrazida incluem qualquer solvente orgânico anidro seleccionado de, por exemplo, THF, tolueno, CH2CI2/ CH3C1, hexano ou qualquer solvente orgânico inerte. A presente invenção relaciona-se com um novo processo para a produção de piridazino quinolinas 2-substituidas de fórmula I (ou II) em que é arilo ou heteroarilo compreendendo os passos de (i) formação do intermediário 2-halogeneto de ácido 3-carboalcoxi a partir do correspondente éster dialquilico de fórmula IV e (ii) reacção do referido halogeneto do passo (i) ou com uma arilhidrazina em que arilo é como definido acima nas condições descritas nos exemplos ou com uma heteroarilhidrazina em que heteroarilo é como definido acima nas condições descritas nos exemplos para formar um composto de fórmula II em que r! é arilo ou heteroarilo. Neste processo são também produzidas quantidades variáveis do isómero-3. 0 novo processo referido acima opcionalmente decorre através de um novo intermediário chave seleccionado de uma Ν-2-aril (ou heteroaril)hidrazida de ácido 3-carboalcoxi-4-hidroxi quinolino-2-carboxílico. A reacção de ciclização da acil hidrazida à estrutura anelar tricíclica de PQD é realizada em condições óptimas em ácido metanossulfónico e 32

I ,U i— ^ 'Ί metanol. Contudo, também podem ser utilizados ácidos alquil sulfónicos de peso molecular mais baixo (C1-C4) e álcoois de peso molecular mais baixo (C2-C6 alquilo) com co-solventes opcionais seleccionados de, mas não limitados a, THF ou dioxano ou solventes equivalentes que solubilizam os reagentes. Além disso, nalguns casos (e.g. com substituintes ricos em electrões no anel aromático) também podem ser utilizados ácidos alternativos, e.g. HC1 diluido em H2O, para conseguir a ciclização. Além disso, também podem ser utilizado outros solventes orgânicos tais como éter, dioxano, CH2CI2, CH3CN, DMF ou solvente equivalente, para conseguir o acoplamento e ciclização. Este intermediário é preferencialmente utilizado na produção de compostos de fórmula II em que R* é arilo. A hidrazida pode, dependendo dos substituintes arilo ou heteroarilo, passar directamente à PQD 2-substituída ou através do intermediário pirrole com 5 membros que então forma ambas as PQDs 2- e 3-substituídas. Grupos doadores de electrões no anel arilo promovem a formação selectiva de PQD 2-substituída. Os efeitos estereoquimicos também podem influenciar o grau de selectividade. (f) para obter um composto de fórmula I através de um novo processo tal como aqui descrito procede-se de acordo com o procedimento geral descrito no Esquema 6 e especificamente exemplificado nos Exemplos não-limitativos 42a, 43a e nos Exemplos 82-103 e Exemplos 138-142. Faz-se reagir um ácido 2-pirrolidinocarbamido quinolino 3 carboxílico, preparado por hidrólise do correspondente éster 3-metilico que é preparado por reacção do correspondente ácido 3 carbometoxi quinolino 2 carboxílico com diciclohexilcarbodiimida ou outro reagente de acoplamento diimida apropriado tal como diisopropil carbodiimida e pirrolidina, com uma N-t-butoxicarbonil-N'-2(CH2)nM (n=0-4) hidrazina (preparada por reacção de ou (a) carbazato de t-butilo e o C1-C4 alquilarilo desejado ou um composto alquil arilo ou alcoxi alquilo substituído em que o carbono do alquilo terminal tem um grupo de salda adequado seleccionado de halogéneo (X) ou 33 L-i )==536— triflato num solvente tal como DMF, CH2CI2 ou CH3CN ou equivalente e uma base tal como NEt3 ou, para n=0 (e.g. n-aril substituição directa), outros grupos que podem reagir prontamente com carbazato de t-butilo para formar uma hidrazina disubstituida de partida t-butilO(CO)-N-N-Rl inclui qualquer alquilarilo, ariloxialquilo, alquiloxialquilo, alquiloxi-alquiloxi ou alquilheteroarilo aqui descrito em que o grupo alquilo tem um grupo de salda adequado (b) uma aril hidrazina ou aril hidrazina substituída com dicarbonato de di-t-butilo num solvente orgânico (e.g. THF ou equivalente) ou (c) (para n=l-4) um aril aldeído ou aril aldeído substituído ou alquilaldeído substituído com carbazato de t-butilo em hexanos ou solvente orgânico equivalente a refluxo para formar a correspondente imina que é então reduzida com um agente redutor (e.g. BH3.THF ou L1AIH4) para obter um intermediário chave hidrazida que é ciclizado em CH3SO3H/THF ou solvente equivalente para selectivamente formar uma aril ou alquil aril PDQ 2-substituída ou alquil PQD substituída. Este processo pode ser geralmente utilizado para formar selectivamente um composto de fórmula II. 0 carbazato de t-butilo está disponível comercialmente e as t-butil carbazato hidrazinas R^-substituídas são facilmente preparadas. (g) os isómeros N-2 aril e heteroaril substituídos podem ser preparados prontamente e selectivamente tal como ilustrado no Esquema 7 por tratamento de uma aril ou heteroaril hidrazina com benzaldeído seguido por uma redução da hidrazido imina para formar um hidrazina N-aril-N-benzil substituída. Faz-se então reagir este composto com um halogeneto de 3-carboxiéster-2-ácido quinolina para formar um intermediário chave hidrazida, e.g. N-2-aril(ou heteroaril)-N-l-benzil-hidrazida do ácido 3-carboalcoxi-4-hidroxi quinolino 2-carboxílico que é tratada sequencialmente com hidróxido de colina ou calor (80-180°C) e ácido metanossulfónico ou ácido equivalente com ou sem um solvente adequado para formar selectivamente uma Ν-2-aril PQD. 34 L·,

Note-se que, em geral, quando se utiliza hidrazinas assimétricas, por exemplo quando r! e r2 são grupos diferentes ou quando uma se utiliza uma hidrazina monossubstituida, obter-se-á uma mistura de produtos (2-substituido versus 3-substituldo) a não ser que sejam utilizados os novos processos aqui descritos. Essas misturas são separáveis por técnicas correntes (por exemplo cromatográficas ou de recristalização) conhecidas na arte e utilizadas para o efeito. Um composto de fórmula I em que L é uma unidade heterocíclica tal como uma piperazina 4-(C1-C6)substituída ou piperazina 4-arilsubstituída ou um ftalimido ou outro heterociclo nucleófilo disponível comercialmente pode ser formado por reacção da espécie nucleófila heterocíclica com 2- ou 3-halogeno(Cl-C6alquil)-piridazino[4,5-b]quinolinas de fórmula I, a última das quais é preparada a partir da correspondente espécie hidroxilada tal como descrito em (d) acima. Como mostrarão os exemplos seguintes, os compostos no âmbito da presente invenção são preparados por uma variedade de passos ou procedimentos químicos sintéticos. Os intermediários chave estão ilustrados nos Esquemas ou descritos no texto. Os Exemplos 1-34 decorrem geralmente a partir da fórmula IV e produzem, de forma não-selectiva, através do intermediário V' (excepto para aqueles exemplos que deslocam ou reagem com um composto N-2 hidroxi alquilo) os derivados N-2 aril ou aril substituídos desejados ou preferidos (e.g. Rl=arilo ou arilo substituído e n=0). Os compostos N-2 benzilo ou fenetilo e suas versões substituídas também são produzidos através deste processo. Os isómeros produzidos neste processo são prontamente separáveis. Outros intermediários chave nos exemplos iniciais incluem a N-2 hidroxi alquil PQD que se faz adicionalmente reagir com ácidos (Cl-4)alquílicos inferiores para formar o éster correspondente. A cadeia carbonada ligada ao azoto N-2 pode variar desde 1-6 átomos de carbono com o grupo hidroxilo na posição terminal. Os derivados N-2 arilo também são preparados nos exemplos 35 etc, em que um intermediário chave é o 2-cloreto de ácido de quinolina que se faz reagir com uma aril hidrazina para formar, 35 Γ" L-Ι nalguns casos selectivamente, a N-2 aril PQD. É claro que a N-metil glucamina e outros sais (e.g. colina, sódio etc.) são prontamente preparados a partir do precursor correspondente. 0 intermediário produzido a partir do cloreto de ácido é a N-2-aril(ou aril substituído) hidrazida do ácido 3-carboalcoxi-4-hidroxiquinolino 2-carboxílico que, em condições favoráveis, forma a PQD N-2-aril substituída. Nos exemplos estão descritas condições melhoradas utilizando 1 eq da aril hidrazina de partida. Em geral utiliza-se ácido metanossulfónico em metanol ou THF para ciclizar a hidrazida intermediária. É claro, qualquer espécie metoxifenillo pode ser hidrolizada com HBr ou outro ácido (e.g. CH3SO3H) para formar a correspondente espécie hidroxilada.

Os compostos N-2 hidroxi alquil PQD são utilizados para formar os correspondentes derivados N-2 halogenoalquil PQD que são utilizados como intermediários para formar, por exemplo, os antagonistas de receptores de glicina N-2 alquil(C1-C4 )tio alquil(C1-C4). Faz-se reagir o anião tiolato apropriado em DMF com uma N-2 halogenoalquil PQD. É claro, aminas, anilinas ou outros nucleófilos heterociclicos ou heteroarílicos podem reagir com a Ν-2-alquil(C1-C4)halogeno PQD para formar a correspondente PDQ substituída com o nucleófilo. Neste processo utiliza-se DMF ou um solvente orgânico equivalente.

Tal como exemplificado de forma não limitativa no Exemplo 82, um processo chave para a produção selectiva de espécies N-2 aril, heteroaril, alquil substituído ou outras preparadas a partir de quaisquer intermediários N-2 envolve a produção inicial de uma quinolina 2-pirrolidinoamido substituída que é formada a partir da correspondente 2-carboxi 3-carboalcoxi quinolina. Este composto ou compostos análogos (e.g. com grupos equivalentes a pirrolidinoamido) é hidrolizado para formar a correspondente 2-pirrolidinoamido-3-carboxi quinolina que é então acoplada com a R^-N-N-CíOjO-t-butil hidrazina seleccionada utilizando uma diimida seleccionada (e.g. DCC ou equivalente) 36

ί____ο para formar uma hidrazida intermediária chave - e.g. NRl-N(BOC) hidrazida do ácido 2-pirrolidinoamido-3-carboxílico que, em condições de ciclização, forma a PQD N-2 substituída sem a formação de qualquer PQD N-3 substituída. As hidrazinas utilizadas neste processo são prontamente preparadas a partir de materiais disponíveis comercialmente tal como aqui descrito em que são utilizados carbazato de t-butilo ou dicarbonato de di-t-butilo para BOC um N da hidrazina dependendo de se R* é arilo ou alquilarilo ou alquilo substituído ou heteroarilo ou alquil heteroarilo. Por exemplo, os compostos de benzilo ou benzilo substituído aqui descritos são prontamente e convenientemente preparados a partir do ácido 2-pirrolidinoamido 3-carboxílico apropriado e da N-benzilN^-t-butil carboxi hidrazina que foi de facto preparada a partir do correspondente halogeneto de alquil arilo e carbazato de t-butilo. 0 carbazato de t-butilo reage prontamente para deslocar o halogeneto ou álcool tal como triflato para formar a hidrazina desejada.

Outro intermediário e antagonista de receptores de glicina inclui Ν-2-aril PQDs substituídas com um substituinte ou substituintes ciano. Esta unidade (CN) pode ser adicionalmente manipulada para formar ácidos carboxílicos, halogenetos de carbonilo, ésteres, amidas, ou tetrazoles. Tal como indicado anteriormente, é utilizado o deslocamento de anião (deslocamento nucleófilo) para produzir vários compostos heterocíclicos ou seus derivados benzo ou heteroaril benzo que são antagonistas de receptores de glicina. Faz-se reagir uma N-2 halogeno(Cl-4) alquil PQD com o nucleófilo seleccionado (heterocíclico ou heteroarílico em que heteroarilo inclui por exemplo, aqueles compostos ilustrados nos exemplos e aqui descritos) para formar a correspondente N-2 Nulceófilo-(Cl-4) alquil PQD.

Certas N-2 heterociclo PQDs podem ser adicionalmente hidrolizadas para formar amido álcoois dentro do âmbito da presente invenção. Por exemplo, as oxizolidino dionas são prontamente hidrolizadas aos correspondentes amido álcoois tal 37

II

como ilustrado no Exemplo 112 e Tabela 5. As páginas com Fórmulas ilustram alguns dos intermediários chave aqui descritos. Os intermediários chave incluem compostos de fórmula XIV-XX. A presente invenção relaciona-se com um processo para a produção de um composto de fórmula II compreendendo: (a) tratamento de um composto de fórmula V ou XIV com um ácido seleccionado de um ácido alquil(C1-C4) inferior sulfónico num solvente orgânico adequado; ou (b) tratamento de um composto de fórmula IV com uma alquilaril ou alquilheteroaril hidrazina num solvente polar e um ácido suave; ou (c) tratamento de um composto de fórmula VI' em que Y é seleccionado de -OH, -SH ou NHR em que R é (C1-C4)alquilo com um reagente seleccionado de (i) R2NC(0)C1; ou (ii) RC(0)X; ou (iii) RC(0)Cl; ou (iv) HBr/NaCN/H20 ou ROH; ou (v) RNCO ou R’R'NC(0)C1 ou outro grupo electrófilo tal como aqui descrito para formar, em particular, um composto de fórmula XXI; ou (d) tratamento de um composto de fórmula XV em que X é halogéneo com um reagente nucleófilo seleccionado dos seus derivados heterocicliclo ou benzo ou heteroarilbenzo; ou (e) tratamento de um composto de fórmula XXII com uma hidrazina substituída para formar um composto de fórmula XVII num solvente orgânico em condições apropriadas; ou (f) tratamento de um composto de fórmula XVIII com um reagente de acoplamento seleccionado de uma diimida com uma hidrazina dissubstituída de fórmula R’-NHNHC(O)Ot-butilo num solvente orgânico na presença de um ácido apropriado ou 38

VII ) . ι—-

t (g) tratamento adicional de um composto de fórmula II de acordo com a reivindicação 2 em que o composto contém um anel fenilo substituído com um grupo ou grupos metoxi com um ácido para formar um substituinte ou substituintes fenólicos ou tratamento adicional de um composto de fórmula II em que o composto está na forma de não-sal com uma base farmaceuticamente aceitável para formar um sal farmaceuticamente aceitável ou tratamento adicional de um composto de fórmula II em que o composto contém um anel fenilo substituído com um grupo ou grupos ciano com (i) uma base para formar um substituinte ou substituintes ácido carboxílico ou (ii) um ácido para formar um substituinte amida ou (iii) uma azida para formar um substituinte tetrazole em que a unidade de ácido carboxílico pode ser adicionalmente tratada com um agente halogenante e uma amina substituída de fórmula HNR'R" para formar um substituinte amida substituída ou a unidade de ácido carboxílico pode ser adicionalmente tratada com um álcool (C1-C6) na presença de um ácido para formar um substituinte éster (C1-C6) ou (h) tratamento adicional de um composto de fórmula II em que o composto contém uma oxazolidino diona com uma base em solução aquosa para formar um substituinte amido álcool como W fora da cadeia carbonada (CH2)n com n igual a 1-4; ou (i) tratamento adicional de um composto de fórmula II em que o composto contém uma unidade sulfureto com um agente oxidante em condições apropriadas para formar uma unidade S(0)i ou S(0)2·

Se não estiverem disponíveis comercialmente, os materiais de partida necessários para os procedimentos tais como os descritos acima podem ser feitos por procedimentos que são selecionados de técnicas de química orgânica correntes, técnicas que são análogas às de síntese de compostos conhecidos, estruturalmente semelhantes, ou técnicas que são análogas ao 39

procedimento descrito acima ou procedimentos descritos nos Exemplos.

Certos diésteres de fórmula iv para utilização na reacção com hidrazina substituída para fazer um composto de fórmula I, podem ser feitas por tratamento de um composto de fórmula VII com uma base adequada, tal como um alcóxido de metal alcalino (e.g., t-butóxido de potássio) num solvente adequado tal como t-butanol para efectuar o fecho do anel e assim produzir o diéster desejado. No referido composto de fórmula VII, o valor de Y corresponde ao seguinte para produzir o correspondente valor para z como se indica: a. CHO se para valor de Z for desejado hidrogénio; b. COORiS em que r!5 é (C1-C3)alquilo se para valor de Z for desejado hidroxilo (ou o equivalente tautomérico oxo); (Note-se que podem ser utilizados ésteres alquílicos superiores, mas não proporcionam uma vantagem sintética.) c. CS0R15 ou CSSrI5 se para valor de Z for desejado tiohidroxilo (SH); e d. CN se para valor de Z for desejado amino. 0 composto de fórmula VII não necessita de ser isolado para fazer o correspondente composto de fórmula IV . Em vez disso o diéster de fórmula IV pode ser feito num processo num só passo sem separação do composto de fórmula VII da mistura reaccional.

Um diéster de fórmula IV em que z é hidroxilo (ou oxo) também pode ser feito por tratamento de um anidrido isatóico de fórmula X directamente com um sal de sódio ou de potássio de um éster (C1-C3)dialquílico (e.g. dietllico) de ácido 2-oxossuccínico num solvente adequado tal como dimetilformamida.

Um diéster de fórmula IV em que Z é tiohidroxilo pode ser feito por tratamento de um diéster correspondente de fórmula IV 40 em que R^ é hidroxilo com reagente de Lawesson, 2,4-dissulfureto de 2,4-bis(4-metoxifenil)-1,3-ditia-2,4-difosfetano, num solvente adequado tal como tolueno ou dimetoxietano e a uma temperatura na gama de 50-110°C.

Uma imida substituída de fórmula V em que o N do anel B perde o seu H e Z é, por exemplo, NH2 pode ser feito por tratamento de um diéster de fórmula IV’, em que o valor correspondente a Z é um grupo halogéneo tal como cloro ou bromo, com amoníaco que forma a correspondente ftalimida que é então adicionalmente tratada com arilhidrazina para formar V que então se faz reagir de forma caracteristica (Esquema 1) para formar a piridazinoquinolina final.

Um composto de fórmula VII, em que Y é CN, CHO, COOR^S, CS0Rl5f ou CSSRiS em que R15 é um grupo Cl-CIO alquilo, alcenilo ou alcinilo pode ser feito por tratamento de uma correspondente orto amina de fórmula VIU com um acetilenodicarboxilato de dialquilo, tal como acetilenodicarboxilato de dimetilo, num solvente adequado tal como um álcool em (C1-C4). Como solvente, é preferido t-butanol.

Uma orto amina de fórmula VIII' pode ser feita por esterificação de um ácido correspondente de fórmula VIII' por métodos convencionais. Um ácido de fórmula VIII' pode por seu lado ser feito por desprotecção de um correspondente composto de fórmula VIII" em que o grupo amino foi protegido com um grupo protector convencional Pr (tal como terc-butoxicarbonilo, t-BOC). Um composto de fórmula VIII" pode por sua vez ser feito sequencialmente fazendo reagir uma amina de fórmula IX primeiro com dois equivalentes de um composto de organo litio (por exemplo t-butil litio) para formar uma espécie dilitiada que pode ser carboxilada por reacção com dióxido de carbono. Uma amina de fórmula IX pode ser preparada por protecção de uma correspondente amina (desprotegida) por métodos convencionais. 41 V\Ι

Uma orto amina de fórmula VIII, em que Y é COOR*5, pode também ser feita por um processo que difere do que foi descrito imediatamente acima pelo facto de o passo de esterificação ser realizado por utilização de uma base (por exemplo, hidreto de sódio) seguido por um agente alquilante R15X sobre o ácido protegido de fórmula vni" em vez de sobre o ácido de fórmula VIII'.

Uma orto amina de fórmula VIII', em que Y é COOR^S, pode também ser feita por tratamento de um correspondente anidrido isatóico de fórmula X com base (tal como um hidróxido de um metal alcalino) num solvente alcoólico de fórmula rI^oh.

Um anidrido isatóico de fórmula X pode ser feito por tratamento de uma isatina de fórmula XI com trióxido de crómio na presença de anidrido acético, ou com um ácido peroxicarboxilico tal como o sal de magnésio do ácido monoperoxiftálico, e num solvente adequado tal como ácido acético.

Uma isatina de fórmula XI pode ser feita por ciclização de uma hidroximino acetamida de fórmula XII em ácido sulfúrico concentrado a uma temperatura de 60-80°C.

Uma hidroximino acetamida de fórmula XII pode ser feita por tratamento de uma amina de fórmula XIII com hidrato de cloral na presença de sulfato de sódio e cloridrato de hidroxilamina e num solvente adequado tal como água. As N-t-butoxi carbonil hidrazinas utilizadas na presente invenção podem ser preparadas de acordo com o procedimento apresentado no Exemplo 82c. Por exemplo, N-t-butoxi carbonil-N'-pentafluorobenzil hidrazina; N-t-butoxi carbonil-N*-2-cianobenzil hidrazina; N-t-butoxi carbonil-N'-3-clorobenzil hidrazina; N-t-butoxi carbonil-N'-3,5-ditrifluorometilbenzil hidrazina; N-t-butoxi carbonil-N’-3-fenilpropil hidrazina; N-t-butoxi carbonil-N'-4-metilbenzil hidrazina; N-t-butoxi carbonil- 42 p U, ^^ N,-4-trifluorometilbenzil hidrazina; N-t-butoxi carbonil-N’-4-cianobenzil hidrazina; e N-t-butoxi carbonil-N’-2,4-dimetilfenil hidrazina. A presente invenção, portanto, relaciona-se com estas novas unidades de hidrazina e com processos para a sua produção e utilização como intermediários para acoplamento com o intermediário chave ácido 2-pirrolidinocarbamido quinolino 3-carboxilico para formar um composto de fórmula II através de um processo novo e inventivo tal como aqui descrito que forma selectivamente as PQDs Ν-2-substituidas.

As hidrazinas intermediárias utilizadas para preparar N-2-aril ou Ν-2-aril substituído PQDs também podem ser preparadas de acordo com o exemplo 42a não limitativo. Os compostos N'-t-butoxi carbonil-N'-aril ou aril substituído são produzidos através deste novo processo para permitir a formação selectiva de PQDs Ν-2-substituídas. Este processo pode ser a via preferida para compostos aril substituídos aqui reivindicados e descritos.

Faz-se notar que muitos dos materiais de partida para os métodos sintéticos descritos acima estão disponíveis comercialmente e/ou largamente descritos na literatura científica.

Exemplos de sais farmaceuticamente aceitáveis são sais formados com bases que formam um catião fisiologicamente aceitável, tal como sais de metais alcalinos (especialmente lítio, sódio e potássio), de metais alcalino-terrosos (especialmente cálcio e magnésio), de alumínio e de amónio, bem como sais feitos com bases orgânicas apropriadas tais como hidróxido de colina, trietilamina, morfolina, piperidina, etilenodiamina, lisina, etanolamina, dietanolamina, trietanolamina, N-metil-D-glucamina (meglumina), arginina, e tris(hidroximetil)aminometano. São preferidos os sais de colina, 43

I 1 meglumina, sódio e potássio. Os sais de colina, sódio e potássio são especialmente preferidos.

Quando utilizada para intervir terapeuticamente após um ataque, uma piridazinodiona de fórmula I geralmente é administrada como uma composição farmacêutica apropriada que compreende um composto de acordo com a invenção tal como aqui definido conjuntamente com um diluente ou veiculo farmaceuticamente aceitável, sendo a composição adaptada para a via de administração particular escolhida. Essas composições são proporcionadas como uma caractetística adicional da invenção. Podem ser obtidas utilizando procedimento e excipientes e ligantes convencionais e podem ser numa variedade de formas de dosagem. Por exemplo, podem ser na forma de comprimidos, cápsulas, soluções ou suspensões para administração oral; na forma de supositórios para administração rectal; na forma de soluções ou suspensões estéreis para administração por injecção intravenosa ou intramuscular ou por infusão; e na forma de pós conjuntamente com diluentes sólidos inertes farmaceuticamente aceitáveis tais como lactose para administração por insuflação. A dose de um composto de acordo com a invenção que é administrada necessariamente será variada de acordo com princípios bem conhecidos na arte tomando em consideração a via de administração, a gravidade da doença pós-isquémica, e o tamanho e idade do doente. Em geral, um composto de acordo com a invenção será administrado a um animal de sangue quente (tal como o homem) de tal forma que seja recebida uma dose eficaz, geralmente uma dose na gama de cerca de 0,01 até cerca de 100 mg/kg de peso corporal. Por exemplo, se o composto for administrado intravenosamente, é administrado na gama de cerca de de 0,01 até cerca de 10 mg/kg de peso corporal. Se for administrado oralmente, é administrado na gama de cerca de 0,5 até cerca de 100 mg/kg de peso corporal. 44 {—' Li ^

Será evidente para os peritos na matéria que um composto de acordo com a invenção pode ser co-administrado com outros agentes terapêuticos ou profiláticos e/ou medicamentos que não medicamente incompatíveis com ele.

As actividades de compostos de acordo com a invenção como antagonistas no receptor de glicina do complexo receptor de NMDa podem ser ilustradas por um ou mais ensaios correntes tais como o ensaio de ligação de [3H]-glicina (Ensaio A) e por ensaios in vivo tais como a oclusão da carótida induzida por isquémica no modelo de gerbo (Ensaio B). Para além destes ensaios, os compostos da invenção são avaliados no ensaio do núcleo vermelho (Ensaio C) e no ensaio da Artéria Cerebral Média em Ratos (Ensaio D). Estes ensaios confirmam que os compostos da invenção são antagonistas de receptores de NMDA in vitro e in vivo. Certos compostos da invenção são antagonistas de receptores de NMDA altamente potentes. Alguns dos compostos descritos (i.e. 3-(2-acetoxietil), 3-(p-metoxifenil), ou 3-(p-hidroxifenil)-7-cloro-4-hidroxi-1,2,5,1O-tetrahidropiridazino[4,5-b]quinolino-1,10-dionas) têm valores de IC50 no ensaio de [3H]Gly superiores a 100 micromolar e são por isso menos activos do que os seus parceiros mais potentes. Em particular, os compostos da presente invenção com r! como um alquilo, arilo ou heterociclo tal como aqui definidos e r2 como H são antagonistas de receptores de NMDA (Glicina) altamente potentes.

Ensaio A

No ensaio de ligação de [3H]-glicina, prepara-se membranas sinápticas neuronais de ratos Sprague-Dawley machos adultos (cerca de 250 g). Córtexes e hipocampos dissecados de fresco são homogeneizados em sacarose 0,32 M (110 mg/mL). Os sinaptossomas são isolados por centrifugação (1000 x g, 10 min), o sobrenadante é sedimentado (20.000 x g, 20 min) e ressuspenso em água bidestilada. A suspensão foi centrifugada durante 20 minutos a 8.000 x g. O sobrenadante resultante e a camada cor de 45 r u camurça são lavados duas vezes (48.000 x g, 10 min, ressuspensão em água bidesionizada). 0 sedimento final é rapidamente liofilizado (banho de gelo seco/etanol) sob água bidesionizada e armazenado a -70°C.

No dia da experiência, membranas sinápticas descongeladas são homogeneizadas com um homogeneizador de tecidos Brinkmann Polytron (", Brinkmann Instruments, Westbury, N.Y.) em citrato de tris(hidroximetil)aminometano 50 milimolar, pH 7,1. As membranas são incubadas com Sufact-AMPS X100 0,04% (", Pierce, Rockford, IL) em tampão durante 20 minutos a 37°C e lavadas seis vezes por centrifugação (48.000 x g, 10 min) e ressuspensas em tampão. O sedimento final é homogeneizado a 200 mg de peso húmido/mL de tampão para o ensaio de ligação.

Para a ligação de (½]-glicina ao receptor de N-metil-D-aspartato, incuba-se (¾]-glicina 20 nanomolar (40-60 Ci/mmol, New England Nuclear, Boston, MA) com as membranas suspensas em citrato de tris(hidroximetil)aminometano 50 milimolar, pH 7,1 durante 30 minutos a 4°C. Utiliza-se glicina, 1 milimolar, para definir a ligação não especifica. A [^h]-glicina ligada é isolada da livre utilizando um colector de células Brandel (Biomedical Research and Development Laboratories, Gaithersburg, MD) para filtração por vácuo sobre filtros de fibra de vidro (Whatman GF/B de Brandel, Gaithersburg, MD) previamente imersos em polietilenoimina 0,025%. As amostras retidas nos filtros de fibra de vidro foram lavadas 3 vezes com um total de 2,5 mL de tampão gelado. A radioactividade é determinada por contagem de cintilações liquidas. Os valores de IC50 são obtidos a partir de uma regressão de minimos quadrados de uma transformação logit-log dos resultados. Os valores típicos de IC50 para compostos da invenção são normalmente menos do que 50 μΜ (micromolar) e são ilustrados pelo composto do Exemplo 1 (ICso=40 μΜ), Exemplo 2 (IC50=0,50 μΜ), e Exemplo 10 (1050=0,12 μΜ). Os outros exemplos aqui descritos são antagonistas de glicina. 46 Γ L·, ^

Ensaio Β

Quando se ensaia in vivo utilizando o modelo isquémico do gerbo, anestesia-se fêmeas adultas de gerbos da Mongólia (50-70 g) com 2 a 3% de halotano. As artérias carótidas comuns bilaterais do pescoço são expostas e ocluidas com pinças para microaneurisma. Após 10 min (a não ser que seja especificado de outro modo), as pinças são retiradas e o fluxo sanguíneo através das artérias carótidas é restaurado e a pele é suturada. Os compostos de teste são administrados intraperitonealmente tanto pré- como pós-oclusão, por exemplo 45 minutos antes e 5 minutos após a oclusão das artérias carótidas. Os animais em que se simulou a operação são tratados da mesma maneira excepto que as artérias não são fixas com pinças. Regista-se as observações genéricas de comportamento bem como a actividade motora durante 2 h no primeiro dia (24 h) após a oclusão. Após 4 dias, os indivíduos são sacrificados (decapitação), e os cérebros são retirados, fixados, seccionados e corados com hematoxilina/ eosina e violeta de cresilo.

As secções de cérebro são classificadas quanto à lesão neuronal no hipocampo utilizando a seguinte escala de classificação: 0 = não lesionado, normal 1 = lesão leve (até 25%) - restringida à CAl/bordo subicular

2 = lesão moderada (até 50%) - lesão óbvia, restringida a menos de metade do campo CAI

3 = lesão acentuada (até 75%) - envolvendo mais do que metade do campo CAI

4 = lesão que se alastra para além do campo CAI

As secções (7 micron) são avaliadas para cada cérebro. Ocasionalmente, pode observar-se lesão assimétrica e a classificação atribuída é a média da classificação dos dois 47

V

U lados. A classificação média da lesão no cérebro é registada para cada grupo, e as classificações das lesões do grupo tratado com fármaco são comparadas com o grupo tratado com veiculo utilizando o teste da Soma de Wilcoxon-Rank.

Os valores tipicos neste ensaio para compostos de acordo com a invenção são ilustrados pelos seguintes resultados: 35% de neuroprotecção (em relação ao controlo em que foi simulada a operação) para o composto do Exemplo 4, e mais de 80% de neuroprotecção para o composto do Exemplo 10, quando cada composto foi administrado intraperitonealmente (ip) a uma concentração de 10 mg/kg de peso corporal de acordo com o regime acima.

Ensaio C

Ensaio do Núcleo Vermelho O objectivo deste ensaio é determinar os efeitos de antagonistas de glicina administrados intravenosamente sobre a resposta excitatória induzida por NMDA de células do núcleo vermelho. HA-966 (racémico) e CGP 37849 são agentes de referência que se demonstrou serem activos neste ensaio (ID50 de 7,9 e 1,7 mg/kg iv, respectivamente). 0 procedimento para o ensaio do núcleo vermelho é como se segue. Anestesia-se ratos com hidrato de cloral (400 mg/kg ip) e a veia femural é cateterizada para administração iv de fármacos. Posiciona-se micropipetas de cinco reservatórios estereotaxicamente no núcleo vermelho. Tipicamente, três a quatro dos cinco reservatórios são cheios como se segue: o reservatório de registo com citrato de potássio 2 Μ, o reservatório de equilíbrio de corrente com NaCl 4 Μ, o reservatório de fármacos com NMDA 25 mM, e outro reservatório de fármacos com ácido quisquálico 2,5 mM (o QA só é utilizado em estudos de selectividade). Aplica-se NMDA iontoforeticamente com 48

uma corrente de ejecção que é ajustada dependendo da sensilibilidade de cada célula individual do núcleo vermelho. O NMDA é feito circular a intervalos (normalmente ligando durante 30-60 s e desligando durante 60-120 s) e regista-se a velocidade de disparo da célula durante cada periodo. Uma vez estabelecida a linha de base da velocidade de disparo da célula, administra-se iv o fármaco de teste. 0 efeito do fármaco sobre a resposta excitatória induzida por NMDA da célula do núcleo vermelho pode ser avaliada qualitativamente e quantitativamente a partir dos registos e dados não tratados acumulados. Os compostos da invenção apresentaram um resposta antagonista significativa.

Ensaio D

Ensaio da Artéria Cerebral Média de Rato

Para estes estudos utiliza-se ratos SHR machos pesando 280-320 g. O método utilizado para oclusão permanente da artéria cerebral média (MCA) é tal como descrito por Brint et ai. (1988). Resumidamente, é produzida isquémia localizada por oclusão primeiro da artéria carótida comum esquerda e depois da artéria cerebral média esquerda imediatamente superior à fissura nasal. Após as oclusões, os fármacos são administrados intravenosamente através de um cateter jugular. Vinte e quatro horas após a oclusão da artéria carótida comum/MCA, os animais são sacrificados e os seus cérebros são rapidamente retirados. São cortadas secções coronais de 1 mm de espessura utilizando um vibratomo e são coradas com corante cloreto de 2,3,5-trifenil-2H-tetrazólio (TTC). Após a coloração, o tecido necrosado é prontamente distinguido do cérebro intacto e a área de córtex que sofreu enfarte pode ser decalcada num analisador de imagens. O volume de enfarte para cada secção é quantificado com um analisador de imagens, e o volume de enfarte total é calculado com um programa que somou todos os volumes de intervalo. Ver S. Brint et al., J. Cerebral Blood Flow 8:474-485 (1988). A análise estatística da diferença entre o volume da lesão isquémica no 49 ( f— Li controlo com veiculo e os animais tratados com fármaco é analisado pelo teste de t de Student. Todos os resultados são apresentados como a média ± S.E. da média para n animais. Os compostos da invenção reduziram a lesão isquémica. A invenção será agora ilustrada pelos seguintes exemplos não limitativos. Nos Exemplos, a não ser que seja indicado de outro modo: (i) as temperaturas são expressas em graus Celsius (°C); as operações foram realizadas à temperatura ambiente, isto é, a uma temperatura na gama de 18-25°C; (ii) a evaporação de solventes foi realizada utilizando um evaporador rotativo a pressão reduzida (600-4000 Pascal; 4,5-30 mmHg) com uma temperatura de banho até 60°C; (iii) a cromatografia "flash" foi realizada em Kieselgel Merck (Artigo 9385) e a cromatografia em coluna em Kieselgel 60 Merck (Artigo 7734); [estes materiais foram obtidos de E. Merck, Darmstadt, Alemanha]; a cromatografia em camada fina (TLC) foi realizada em placas de sílica gel GHLF de 0,25 mm Analtech (Artigo 21521), que podem ser obtidas de Analtech, Newark, DE, EUA; (iv) em geral, o decurso das reacções foi acompanhado por TLC ou HPLC e os tempos de reacção são apresentados apenas para ilustração; (v) os pontos de fusão não estão corrigidos e (d) indica decomposição; os pontos de fusão apresentados são os obtidos para os materiais preparados tal como descrito; o polimorfismo pode resultar no isolamento de materiais com pontos de fusão diferentes nalgumas preparações; 50 i \1 (vi) todos os produtos finais eram essencialmente puros por TLC ou HPLC e tinham espectros de ressonância magnética nuclear (RMN) (300 MHz RMN em d-DMSO a não ser que seja especificado de outro modo) e dados microanalíticos satisfatórios; (vii) os rendimentos são apresentados apenas para ilustração; (viii) as pressões reduzidas são apresentadas como pressões absolutas em Pascal (Pa), outras pressões são apresentadas como pressões de manómetros em bar; (ix) os símbolos químicos têm os seus significados usuais; também foram utilizadas as seguinte abreviaturas: v (volume), p (peso); p.f. (ponto de fusão), L [litro(s)], mL (mililitros), mM (milimoles), g [grama[s)], mg [miligrama(s)], min (minutos), h (hora); e (x) as proporções de solventes são expressas em termos de volume:volume (v/v).

Em relação aos compostos N-2 arilo dentro do âmbito desta invenção, os substituintes orto no anel fenilo tinham um efeito profundo na solubilidade (aquosa) de antagonistas de receptores de glicina. Em particular, os substituintes orto metilo aumentaram a solubilidade e a actividade in vivo. Além disso, a via presentada no Esquema 7 (adiante) proporcionou ura processo eficiente para a produção de N-2 heteroarilos dentro do âmbito da presente invenção. A invenção dos requerentes relaciona-se ainda com um processo para a clivagem de grupos N-benzilo com ácido metano sulfónico. 51

V

Exemplo 1. 7-Cloro-l-hidroxi-3-(2-hidroxietil)-3,4,5,10-tetra-hidropiridazino[4,5-b]quinolino-4,10-diona A uma mistura com agitação de 7-cloro-4-hidroxiquinolino-2,3-dicarboxilato de dimetilo (50,0 g, 0,169 M em etanol) (750 mL) adicionou-se 2-hidroxietilhidrazina (286 g, 3,38 M de material 90% puro). A mistura castanha escura resultante foi agitada a refluxo durante 18 h e depois deixada arrefecer até à temperatura ambiente sem agitação. A mistura foi filtrada, e os sólidos recolhidos foram lavados uma vez com etanol e depois aquecidos a refluxo durante 3 h em ácido acético glacial (1,0 L). A mistura resultante foi deixada arrefecer até à temperatura ambiente e depois foi filtrada para separar um sólido amarelo. Este material foi seco de um dia para o outro sob vácuo para dar (41,38 g) de uma mistura de compostos 2- e 3-(2-hidroxietilo) isoméricos como um sólido amarelo. Esta mistura foi separada em duas fracções de 20,23 g e 21,6 g. A fracção mais pequena (20,23 g) foi dissolvida com agitação vigorosa em água (2700 mL) contendo N-metilglucamina (54,0 g). Esta solução foi cuidadosamente acidificada com ácido acético glacial só até o pH atingir 7,0, e o precipitado que se formou durante a acidificação foi separado por filtração. Os sólidos recolhidos foram lavados uma vez com água, secos, e guardados. O filtrado e o líquido de lavagem também foram combinados e guardados. A fracção maior (21,6 g) das duas fracções originais foi analogamente dissolvida em água (2880 mL) contendo N-metilglucamina (57,6 g) e analogamente acidificada com ácido acético glacial até pH 7,0 para dar uma segunda colheita de sólidos. O filtrado e o liquido de lavagem desta acidificação também foram combinados e guardados. As duas colheitas de sólidos foram combinadas para dar o composto 3-(2-hidroxietilo) em epígrafe como um sólido amarelo vivo (19,27 g, 37,0%). A recristalização de uma parte deste material de ácido acético forneceu uma amostra analítica do composto em epígrafe como cristais amarelos vivos, p.f. 377-378°C; MS (Cl): 308 (M+H). Análise para C13H10CIN3O4: Calculada: C, 50,75; H, 3,28; N, 52 r ^ ^^ 13,66; Encontrada: C, 50,65; H, 3,39; N, 13,78; RMN 13,19 (s, 1H, permutável), 12,32 (s, 1H, permutável), 8,22 (d, J=9,0 Hz, 1H), 8,15 (d, J=1,8 Hz, 1H), 7,56 (dd, J=9,0, 1,8 Hz, 1H), 4,83 (s largo, 1H, permutável), 4,10 (t, J=5,7 Hz, 2H), 3,75 (t, J=5,7 Hz, 2H). O 7-cloro-4-hidroxiquinolino-2,3-dicarboxilato de dimetilo de partida foi preparada como se segue: a. 7-cloro-4-hidroxiquinolino-2,3-dicarboxilato de dimetilo

Uma mistura com agitação de 2-amino-4-clorobenzoato de metilo (2,50 g, 13,5 mM) e acetilenodicarboxilato de dimetilo (2,05 g, 14,4 mM) em t-butanol (22 mL) foi aquecida a refluxo durante 7 horas sob atmosfera de azoto. Após a adição de mais acetilenodicarboxilato de dimetilo (1,16 g, 8,13 mM) e aquecimento a refluxo durante mais 2,5 horas, a mistura reaccional foi deixada arrefecer até à temperatura ambiente e adicionou-se t-butóxido de potássio (1,56 g, 13,9 mM) numa porção. Formou-se um precipitado e a mistura foi aquecida a refluxo durante 1,5 horas. A mistura foi arrefecida até à temperatura ambiente e filtrada para separar os sólidos, que foram lavados com t-butanol e éter. Os sólidos foram dissolvidos em água e acidificados com ácido sulfúrico 1 N para formar um precipitado. A mistura resultante foi extraída com cloreto de metileno e os extractos combinados foram lavados com solução saturada de cloreto de sódio e com água, secos (MgS04), filtrados e concentrados para dar um sólido verde. Recristalização deste material de metanol forneceu 7-cloro-4-hidroxiquinolino-2,3-dicarboxilato de dimetilo (1,15 g, 28,94) como um sólido esbranquiçado, p.f. 232-233°C; MS (Cl): 296 (M+H). Análise para C13H10CINO5: Calculada: C, 52,81; H, 3,41; N, 4,74; Encontrada: C, 52,75; H, 3,47; N, 4,69. 53

V

L—i t

Exemplo 2. 7-Cloro-4-hidroxi-2-(2-hidroxietil)-1,2,5,10-tetra-hidropiridaz ino[4,5-b]qu inolino-1,10-diona

Todos os filtrados e líquidos de lavagem guardados do Exemplo 1 foram combinados e adicionalmente acidificados com ácido acético glacial até pH 5,0. O precipitado que se formou foi recolhido, lavado com água, e seco para dar o composto em epígrafe como um sólido amarelo pálido (12,27 g, 23,5%). Recristalização de uma porção deste material de ácido acético forneceu uma amostra analítica do composto em epígrafe como um sólido cristalino esbranquiçado, p.f. 335-336°C; MS (Cl): 308 (M+H). Análise para C13H10CIN3O4: Calculada: C, 50,75; H, 3,28; N, 13,66; Encontrada: C, 50,54; H, 3,39; N, 13,65; RMN 12,53 (s largo, 1H, permutável), 11,87 (s largo, 1H, permutável), 8,17 (d, J=8,7 Hz, 1H), 8,04 (s, 1H), 7,45 (d, J=8,7 Hz, 1H), 4,82 (s largo, 1H, permutável), 3,99 (t, J=6,l Hz, 2H), 3,70 (t, J=6,l Hz, 2H).

Exemplo 3. 2-(2-Acetoxietil)-7-cloro-4-hidroxi-l,2,5,10-tetra-hidropiridazino[4,5-b]quinolino-l,10-diona

Uma suspensão cor de laranja de 7-cloro-4-hidroxi-2-(2-hidroxietil)-1,2,5,10-tetrahidropiridazino[4,5-b]quinolino-l,10-diona (0,250 g, 0,81 mM) numa solução de ácido bromídrico 30% em ácido acético glacial (5 mL) foi suavemente aquecida a refluxo durante 16 horas sob azoto. A mistura foi arrefecida até à temperatura ambiente e diluída com água (20 mL) para formar um precipitado. Os sólidos recolhidos foram lavados com água e metanol e depois secos para dar o composto em epígrafe (0,242 g, 86%) como um sólido castanho dourado, p.f. 307-309°C; MS (Cl): 350 (M+H). Análise para C15H12CIN3O5: Calculada: C, 51,10; H, 3,57; N, 11,60; Encontrada: C, 50,81; H, 3,45; N, 11,86; RMN: 12,64 (s largo, 1H, permutável), 11,91 (s largo, 1H, permutável), 8,14 (d, J=8,64 Hz, 1H), 8,02 (d, J=l,74 Hz, 1H), 7,43 (dd, J=1,74, 8,64 Hz), 4,32 (t, J=5,54 Hz, 2H), 4,13 (t, J=5,54 Hz), 1,98 (s, 3H). 54 L-i 1 ^

Exemplo 4. 7-Cloro-4-hidroxi-2-(2-ftalimidoetil)-l,2,5,10-tetra-hidropiridazino[4,5-b]quinolino-l,10-diona 2-(2-Bromoetil)-7-cloro-4-hidroxi-l,2,5,10-tetrahidro-piridazino[4,5-b]quinolino-l,10-diona (5,00 g, 13,50 mM) e ftalimida de potássio (10,50 g, 56,70 mM) foram agitadas e aquecidas a refluxo em dmf (100 mL) durante 22 horas. A suspensão amarela arrefecida foi vertida em ácido clorídrico diluído (1 N, 1,0 L) com boa agitação. Formou-se um precipitado branco e foi recolhido. Este sólido foi ressuspenso em metanol aquoso (50%, 1,0 L) e agitado/sonicado para dar uma suspensão branca fina. Filtração e ressuspensão em metanol (0,25 L) deu uma suspensão branca solta após sonicação e aquecimento breve. Os sólidos foram finalmente recolhidos e lavados com metanol para dar o composto em epígrafe (4,65 g, 79%) como um pó branco, p.f. 349-352°C; MS (Cl): 437 (M+H). Análise para C21H13CIN4O5. 0,35H20.0,IOCH3OH: Calculada: C, 56,78; H, 3,18; N, 12,55; Encontrada: C, 56,40; H, 2,76; N, 12,59; RMN: 12,54 (s largo, 1H, permutável), 11,88 (s largo, 1H, permutável), 8,11 (d, J=8,67 Hz, 1H), 8,00 (s largo, 1H), 7,83 (s, 4H), 7,42 (d, J=8,67 Hz), 4,13 (m largo, 2H), 3,93 (m largo, 2H). A 2-(2-bromoetil)-7-cloro-4-hidroxi-l,2,5,10-tetrahidro-piridazino[4,5-b]quinolino-l,10-diona de partida foi preparada como se segue: a. 2-(2-Bromoetil)-7-cloro-4-hidroxi-l,2,5,10-tetrahidro-piridazino[4,5-b]quinolino-l,10-diona

Agitou-se 7-cloro-4-hidroxi-2-(2-hidroxietil)-1,2,5,10-tetrahidropiridazino[4,5-b]quinolino-l,10-diona (8,00 g, 26,00 mM) numa mistura de ácido bromldrico aquoso (50%, 80 mL), ácido bromídrico 30% em ácido acético glacial (160 mL) e ácido metano sulfónico (8 mL) para dar uma solução vermelha. Esta solução foi aquecida a refluxo durante 20 horas período durante o qual se formou um precipitado. A suspensão amarela foi arrefecida até à 55 Γ u Κ t temperatura ambiente e agitada durante 2 horas. Os sólidos foram recolhidos e lavados com acetonitrilo/éter e éter e secos ao ar para dar o composto bromoetilo em epígrafe (8,40 g, 88%) como um pó esbranquiçado, MS (Cl): 370 (M+H). RMN: 13,00 (s largo, 1H, permutável), 8,23-8,18 (m, 2H), 7,60 (dd, J=2,04, 5,73 Hz), 5,20 (t, J=9,37 Hz, 2H), 4,66 (t, J=9,37 Hz, 2H).

Exemplo 5. 7-Cloro-l-hidroxi-3-fenil-3,4,5,10-tetrahidro-piridazino-[4,5-b]quinolino-4,10-diona, sal de colina.

Agitou-se 6-cloro-2-anilino-2,3,4,9-tetrahidro-lH-pirrolo-[3,4-b]quinolino-l,3,9-triona (1,70 g, 5,00 mM) em metanol (0,85 L), e adicionou-se ácido metano sulfónico (85 mL). A suspensão amarela foi aquecida a refluxo durante 16 horas e arrefecida até à temperatura ambiente. A mistura resultante foi filtrada (o filtrado foi guardado para utilização no Exemplo 6), e os sólidos recolhidos foram lavados com metanol e secos para dar 7-cloro-4-hidroxi-3-fenil-1,2,5,10-tetrahidropiridazino[4,5-b]-quinolino-1,10-diona (0,48 g, 28%) como um pó amarelo. Este pó foi agitado em metanol, e adicionou-se hidróxido de colina (45% em peso em metanol, 0,5 mL) para dar uma solução âmbar. Esta solução foi concentrada e o resíduo diluído com tolueno e concentrado. O resíduo foi diluído com tolueno e concentrado mais duas vezes, e o resíduo sólido resultante foi triturado com etanol/tolueno (20%, 25 mL) para dar um sólido cristalino. O sólido foi recolhido para dar o composto em epígrafe (0,49 g, 78%) como um pó amarelo, p.f. 253-257°C; MS (Cl): 340 (M+H). Análise para C17H10CIN3O3.C5H14NO.O,30H2O: Calculada: C, 58.90; H, 5,31; N, 12,50; Encontrada: C, 58,88; H, 5,18; N, 12,41; RMN: 15,00 (s, 1H, permutável), 8,22 (d, J=8,79 Hz, 1H), 7,85 (d, J=2,01 Hz, 1H), 7,61 (d, J=7,53 Hz, 2H), 7,45 (t, J=7,53 Hz, 2H), 7,38-7,28 (m, 2H), 5,31 (s, 1H, permutável), 3,83 (m largo, 2H), 3,39 (m largo, 2H), 3,10 (s, 9H). A 6-cloro-2-anilino-2,3,4,-tetrahidro-lH-pirrolo[3,4-b]quinolino-l,3,9-triona de partida foi preparada do modo seguinte: 56 (— 1—" 1

'J a. 6-Cloro-2-anilino-2,3,4, -tetrahidro-lff-pirrolo[3,4-b]-quinolino-1,3,9-triona. A uma suspensão com agitação de 7-cloro-4-hidroxi-quinolino-2,3-dicarboxilato de dimetilo (2,50 g, 8,45 mM) em etanol (35 mL) adicionou-se fenil hidrazina (5,82 mL, 59,20 mM) para dar uma solução castanha. Esta solução foi aquecida a refluxo durante 16 h periodo durante o qual se formou um precipitado. A suspensão foi filtrada quente, e os sólidos recolhidos foram lavados com etanol para dar o sal de fenil hidrazina do composto em epígrafe como um pó branco (2,10 g). Este material foi agitado e aquecido a refluxo em ácido acético glacial (50 mL) durante 2 horas. A suspensão amarela resultante foi arrefecida até à temperatura ambiente e filtrada para dar o composto em epígrafe (1,70 g, 59%) como um sólido amarelo, p.f. 397°C; MS (Cl): 340 (M+H). Análise para C17H10CIN3O3: Calculada: C, 60,10; H, 2,97; N, 12,40; Encontrada: C, 59,96; H, 2,79; N, 12,45; RMN: 13,80 (s largo, 1H, permutável), 8,54 (s, 1H, permutável), 8,23 (d, J=8,70 Hz, 1H), 7,89 (d, J=l,89 Hz, 1H), 7,58 (dd, J=1,89, 8,70 Hz, 1H), 7,18 (t, J=8,01 Hz, 2H) , 6,82 (m, 3H).

Exemplo 6. 7-Cloro-4-hidroxi-2-fenil-l,2,5,10-tetrahidro-piridaz ino[4,5-b]quinolino-1,10-diona. O filtrado guardado do Exemplo 5 foi diluído com água (0,80 L), e a suspensão castanho dourada resultante foi agitada durante 1 hora. Os sólidos foram recolhidos e lavados com metanol aquoso (50%) para dar o composto em epígrafe (1,20 g, 71%) como um pó esbranquiçado, p.f. 347-349°C; MS (Cl): 340 (M+H). Análise para C17H10CIN3O3.C5H14NO.O,IOH2O: Calculada: C, 58,90; H, 3,01; N, 12,30; Encontrada: C, 59,64; H, 2,76; N, 12,27; RMN: 12,8 (s largo, 1H, permutável), 12,1 (s largo, 1H, permutável), 8,16 (d, J=8,67 Hz, 1H), 8,06 (d, J=l,80 Hz, 1H), 7,56-7,33 (m, 6H). 57 t

Exemplo 7. 7-Cloro-l-hidroxi-3-(4-metoxifenil)-3,4,5,10-tetrahidropiridazino-[4,5-b]quinolino-4,10-diona.

Agitou-se 6-cloro-2-(4-metoxianilino)-2,3,4,9-tetrahidro-lff-pirrolo-[3,4-b]quinolino-l,3,9-triona (2,72 g, 7,40 mM) em metanol (200 mL), e adicionou-se ácido metano sulfónico (50 mL). A suspensão castanho dourada foi aquecida a refluxo durante 16 horas periodo durante o qual se tornou amarela. Esta suspensão amarela foi arrefecida até à temperatura ambiente e filtrada (o filtrado foi guardado para utilização no Exemplo 8). Os sólidos recolhidos foram lavados com metanol para dar o composto em epígrafe como um pó amarelo (1,19 g, 44%), p.f. 371-373°C; MS (Cl): 370 (M+H). Análise para C18H12CIN3O4: Calculada: C, 58,50; H, 3,27; N, 11,36; Encontrada: C, 58,30; H, 3,41; N, 10,92; RMN: 13,33 (s largo, 1H, permutável), 12,47 (s, 1H, permutável), 8,30 (d, J=8,73 Hz, 1H), 8,23 (s largo, 1H), 7,61 (m, 3H), 7,08 (d, J=8,90 Hz, 2H), 3,83 (s, 3H). A 6-cloro-2-(4-metoxianilino)-2,3,4,9-tetrahidro-lfT-pirrolo[3,4-b]quinolino-1,3,9-triona de partida foi preparada do modo seguinte: a. 6-Cloro-2-(4-metoxianilino)-2,3,4,9-tetrahidro-líí-pirrolo[3,4-b]quinolino-1,3,9-triona. A uma suspensão com agitação de 7-cloro-4-hidroxi-quinolino-2,3-dicarboxilato de dimetilo (0,500 g, 1,69 mM) em etanol (17 mL) adicionou-se cloridrato de 4-metoxif enil hidrazina (2,07 g, 11,83 mM). Adicionou-se trietilamina (1,88 mL, 13,52 mM), e a mistura foi aquecida a refluxo durante 40 horas. A suspensão resultante foi filtrada quente, e os sólidos recolhidos foram lavados com etanol para dar o sal de 4-metoxifenil hidrazina do composto em epígrafe (0,700 g) como um sólido castanho dourado claro. Este material foi aquecido a refluxo em ácido acético glacial (20 mL) durante 2 horas para dar uma suspensão castanha. A suspensão foi arrefecida até à 58 r \ temperatura ambiente. Os sólidos foram recolhidos e lavados com ácido acético glacial, metanol e éter para dar o composto em epígrafe (0,331 g, 53%) como um pó castanho dourado, p.f. 365°C (decomp.)? MS (Cl): 370 (M+H). Análise para C18H12CIN3O4:

Calculada: C, 58,50; H, 3,27? N, 11,36? Encontrada: C, 58,29; H, 3,41? N, 11,14; RMN: 13,79 (s largo, 1H, permutável), 8,22 (d largo, J=8,70 Hz, 2H, 1H permutável), 7,88 (d, J=l,79 Hz, 1H), 7,57 (dd, J=l,79, 8,70 Hz, 1H), 6,78 (s, 4H), 3,67 (s, 3H).

Exemplo 8. 7-Cloro-4-hidroxi-2-(4-metoxifenil)-1,2,5,10-tetrahidropiridaz ino[4,5-b]quinolino-1,10-diona. 0 filtrado guardado do Exemplo 7 foi diluído com água (250 mL) para dar uma suspensão amarela. Os sólidos foram recolhidos e lavados com metanol aquoso (50%) para dar o composto em epígrafe (1,22 g, 45%) como um pó amarelo baço, p.f. 351-353°C; MS (Cl): 370 (M+H). Análise para C18H12CIN3O4: Calculada: C, 58,50; H, 3,27; N, 11,36; Encontrada: C, 58,51? H, 3,44; N, 11,03; RMN: 12,74 (s, 1H, permutável), 12,01 (s, 1H, permutável), 8,15 (d, J=8,70 Hz, 1H), 8,05 (s largo, 1H), 7,44 (multipleto, 3H), 7,02 (d largo, J=6,96 Hz, 2H), 3,80 (s, 3H).

Exemplo 9. 7-Cloro-l-hidroxi-3-(4-hidroxifenil)-3,4,5,10-tetrahidropiridazino-[4,5-b]quinolino-4,10-diona.

Agitou-se 7-cloro-l-hidroxi-3-(4-metoxifenil)-3,4,5,10-tetrahidropiridazino[4,5-b]quinolino-4,10-diona (0,800 g, 2,16 mM) em ácido metano sulfónico (16 mL) para dar uma solução âmbar. Esta solução foi aquecida a 160°C durante 6 horas e arrefecida até à temperatura ambiente. A adição de éter etílico (250 mL) deu um precipitado castanho dourado que foi agitado durante 1 hora. o sólido foi recolhido e lavado com metanol/éter para dar o composto em epígrafe (0,661 g, 77%) como um pó castanho dourado, p.f. 393-395°C; MS (Cl): 356 (M+H). Análise para C17H10CIN3O4.0,2CH3SO3H.1,3H20: Calculada: C, 51,86; H, 3,39? N, 10,55; Encontrada: C, 51,76; H, 3,02? N, 10,37; RMN: 59

I 13,30 (s, 1Η, permutável), 12,5 (s muito largo, 1H, permutável), 10,8 (s largo, 1H, permutável), 8,29 (d, J=8,76 Hz, 1H), 8,23 (s largo, 1H), 7,61 (d largo, J=8,76 Hz, 1H), 7,45 (d, J=8,81 Hz, 2H), 6,88 (d, J=8,81 Hz, 2H), 2,32 (S, 0,5H).

Exemplo 10. 7-Cloro-4-hidroxi-2-(4-hidroxifenil)-1,2,5,10-tetrahidropiridazino-[4,5-b]quinolino-l,10-diona.

Agitou-se 7-cloro-4-hidroxi-2-(4-metoxifenil)-1,2,5,10-tetrahidropiridazino[4,5-b]quinolino-l,10-diona (0,800 g, 2,16 mM) em ácido metano sulfónico (16 mL) para dar uma solução âmbar. Esta solução foi aquecida a 150°C durante 6 horas e arrefecida até à temperatura ambiente. A adição de éter etílico (250 mL) e metanol (50 mL) deu um precipitado castanho dourado. O sólido foi recolhido e lavado com metanol/éter para dar o composto em epígrafe (0,530 g, 51%) como um pó castanho dourado, p.f. 316-318°C; MS (Cl): 356 (M+H). Análise para

Cl7Hi0CIN3O4.CH3SO3H.1,3H20: Calculada: C, 45,49; H, 3,52; N, 8,84; Encontrada: C, 45,45; H, 3,24; N, 8,64; RMN: 12,80 (S muito largo, 1H, permutável), 8,15 (d, J=8,68 Hz, 1H), 8,04 (d, J=1,84 Hz, 1H), 7,44 (dd, J=l,84, 8,68 Hz, 1H), 7,28 (d, J=8,74 Hz, 2H), 6,81 (d, J=8,74 Hz, 2H), 2,35 (s, 3H).

Exemplo 11. 4-Hidroxi-8-nitro-2-fenil-l,2,5,10-tetrahidro-piridazino[4,5-b]quinolino-1,10-diona.

Dissolveu-se 2-anilino-7-nitro-2,3,4,9-tetrahidro-1H-pirrolo[3,4-b]quinolino-l,3,9-triona (0,830 g, 2,37 mM) em ácido metano sulfónico (42 mL) com agitação para dar uma solução cor de laranja escura. Adicionou-se metanol (420 mL) e a solução amarela resultante foi aquecida a refluxo durante 2 horas para dar uma suspensão amarela. Retirou-se o aquecimento e a suspensão foi agitada à temperatura ambiente durante 3 horas. Os sólidos foram removidos por filtração, e o filtrado foi deixado em repouso durante 20 horas. Formaram-se mais sólidos no filtrado durante este período, e a suspensão foi filtrada de 60 - u K. t ί \ novo. Este filtrado foi então concentrado para cerca de 250 mL e diluido com água (400 mL) para dar um precipitado amarelo. Estes sólidos foram recolhidos e lavados com metanol aquoso (50%) e depois com éter para dar o composto em epígrafe (0,590 g, 71%) como um pó amarelo, p.f. 382-385°C; MS (Cl): 351 (M+H). Análise para C17HioN405.0,1C4Hio0.1,1H20: Calculada: C, 55,40; H, 3,52; N, 14,80; Encontrada: C, 55,42; H, 3,46; N, 14,60; RMN: 12,91 (s largo, 1H, permutável), 12,44 (s largo, 1H, permutável), 8,86 (s, 1H), 8,53 (d, J=9,18 Hz, 1H), 8,15 (d, J=9,18 Hz, 1H), 7,57-7,35 (m, 5H). A 2-anilino-7-nitro-2,3,4, 9-tetrahidro-lfr-pirrolo[ 3,4-b]quinolino-l,3,9-triona de partida foi preparada do modo seguinte: a. 2-Anilino-7-nitro-2,3,4,9-tetrahidro-ltf-pirrolo[3,4-b]quinolino-1,3,9-triona. A uma suspensão com agitação de 6-nitro-4-hidroxi-quinolino-2,3-dicarboxilato de dietilo (1,670 g, 5,00 mM) em etanol (30 mL) adicionou-se fenil hidrazina (3,44 mL, 35,00 mM) para dar uma solução vermelha escura. A solução foi aquecida a refluxo durante 1 hora e concentrada até cerca de 15 mL. A continuação do aquecimento deu uma suspensão espessa que foi diluída com etanol (5 mL) e aquecida a refluxo durante mais 16 horas. A mistura foi arrefecida até à temperatura ambiente e filtrada para dar o sal de fenil hidrazina do composto em epígrafe como um sólido castanho dourado. Este material foi aquecido a refluxo em ácido acético glacial (25 mL) durante 2 horas e arrefecido até à temperatura ambiente. A filtração deu o composto em epígrafe (1,01 g, 58%) como um pó castanho dourado, p.f. 368°C (decomp.); MS (Cl): 351 (M+H). Análise para C17H10N4O5: Calculada: C, 58,30; H, 2,88; N, 16,00; Encontrada: C, 58,21; H, 3,07; N, 16,15; ifí RMN: 8,91 (d, J=2,76 Hz, 1H), 8,60 (dd, J=2,76, 9,18 Hz, 1H), 8,06 (d, J=9,18 Hz, 1H), 7,18 (t, J=7,23 Hz, 2H), 6,82 (m, 3H). 61 p U, ^^

Exemplo 12. 2-Benzil-7-cloro-4-hidroxi-l,2,5,10-tetrahidro-piridazino[4,5-b]quinolino-l,10-diona. A uma suspensão com agitação de 7-cloro-4-hidroxi-quinolino-2,3-dicarboxilato de dimetilo (5,00 g, 16,90 mM) e dicloridrato de benzil hidrazina (46,15 g, 236,50 mM) em etanol (100 mL) adicionou-se trietilamina (75,8 mL, 541,0 mM). A mistura foi aquecida para dar uma solução castanha que foi aquecida a refluxo durante 40 horas período durante o qual se formou um precipitado. A suspensão foi arrefecida até à temperatura ambiente e filtrada para dar o sal de benzil hidrazina do composto em epígrafe como um sólido amarelo impuro. Cristalização múltipla de cloreto de hidrogénio etanólico e metanol deu o composto em epígrafe (0,370 g, 6%) como um pó branco, p.f. 347-350°C; MS (Cl): 354 (M+H). Análise para C18H12CIN3O3: Calculada: C, 61,10; H, 3,42; N, 11,90; Encontrada: C, 60,68; H, 3,61; N, 11,80; RMN: 12,65 (s largo, 1H, permutável), 11,93 (s largo, 1H, permutável), 8,15 (d, J=8,67 Hz, 1H), 8,02 (d, J=l,83 Hz, 1H), 7,43 (d, J=8,55 Hz, 1H), 7,36-7,23 (m, 5H), 5,11 (s, 2H).

Exemplo 13. 7-Cloro-4-hidroxi-2-[2-(4-fenilpiperazino)etilJ-1,2,5,10-tetrahidropiridazino[4,5-b]quinolino-l,10-diona.

Agitou-se 2-(2-bromoetil)-7-cloro-4-hidroxi-l,2,5,10-tetrahidropiridazino[4,5-b]quinolino-l,10-diona (0,500 g, 1,35 mM) em dimetilformamida (10 mL), e adicionou-se N-fenilpiperazina (10 mL, 10,6 g, 65,5 mM). A suspensão amarela resultante foi aquecida a 110°C para formar uma solução amarela límpida. A solução foi aquecida durante 6 horas período durante o qual se formou um precipitado. A suspensão foi arrefecida até à temperatura ambiente e agitada durante cinco dias. A suspensão amarela resultante foi dissolvida em metanol aquoso (500 mL, 50%). O pH desta solução foi cuidadosamente ajustado para pH=6 com ácido clorídrico 1 N (-20 mL) que deu um precipitado amarelo. Esta suspensão foi agitada durante 1 hora e filtrada 62 Γ para dar ο composto em epígrafe contaminado com N-fenilpiperazina (0,753 g). Este material foi recristalizado de etanol quente (200 mL) para dar o composto em epígrafe (0,428 g, 70%) como um pó amarelo, p.f. 361-364°C; MS (Cl): 452 (M+H). Análise para C23H22CIN5O3: Calculada: C, 61,10; H, 4,91; N, 15,50; Encontrada: C, 60,72; H, 5,06; N, 15,30; RMN: 7,95 (d, J=8,67 Hz, 1H), 7,64 (s largo, 1H), 7,26-7,18 (m, 3H), 6,95 (d, J=8,07 Hz, 2H), 6,78 (t, J=7,32 Hz, 1H), 4,15 (s largo, 2H), 3,55-2,85 (m largo, 10H).

Exemplo 14. 7-Cloro-1-hidroxi-3-(2-fenetil)-3,4,5,10-tetrahidro-piridazino[4,5-b]quinolino-4,10-diona, sal de colina. A uma solução com agitação de hidróxido de sódio (9,46 g, 236,6 mM) em etanol (100 mL) a 45°C adicionou-se sal sulfato de 2-fenetil hidrazina (27,6 g, 118.3 mM) juntamente com mais etanol (50 mL). A suspensão branca espessa resultante foi agitada durante 2 horas. Os sólidos foram removidos por filtração e lavados com etanol (50 mL). Os filtrados combinados límpidos foram concentrados até -75 mL, e adicionou-se 7-cloro-4-hidroxiquinolino-2,3-dicarboxilato de dimetilo (2,50 g, 8,45 mM) para dar uma solução castanha. A solução foi aquecida a refluxo durante 16 horas período durante o qual se formou um precipitado amarelo. A suspensão foi filtrada quente e lavada com etanol (50 mL) para dar o sal de 2-fenetilhidrazina de 7-cloro-1-hidroxi-3-(2-fenetil)-3,4,5,10-tetrahidropiridazino[4,5-b]quinolino-4,10 diona como um pó amarelo (2,90 g). Este material foi aquecido a refluxo em ácido acético glacial (50 mL) durante 2 horas e, após arrefecimento até à temperatura ambiente, a suspensão resultante foi filtrada para dar uma mistura de 7-cloro-l-hidroxi-3-(2-fenetil)-3,4,5,10-tetrahidro-piridazino[4,5-b]quinolino-4,10-diona e o correspondente isómero 2-fenetil substituído como um sólido amarelo (2,20 g, 68%). Esta mistura foi agitada em metanol (250 mL) e solução de metil-D-glucamina (15,0 g de metil-D-glucamina em 250 mL de água). Adicionou-se então solução de hidróxido de colina (9,0 mL, 50% % 63 (“ ^ ^^ em peso em água) para dar uma solução âmbar escura. Esta solução foi cuidadosamente acidificada até pH 9 com ácido acético glacial com o que se formou um precipitado amarelo. Após agitação desta suspensão amarela durante 1 hora, os sólidos foram recolhidos e lavados sucessivamente com metanol aquoso (50%), metanol/éter e éter para dar o composto em epígrafe (ácido livre, 1,13 g, 54%) como um pó amarelo. O filtrado e os líquidos de lavagem foram guardados para utilização no Exemplo 15. A 7-cloro-l-hidroxi-3-(2-fenetil)-3,4,5, 10-tetrahidro-piridazino(4,5-b]quinolino-4,10-diona (1,00 g, 2,72 mM) isolada acima foi agitada em metanol (50 mL), e adicionou-se solução de hidróxido de colina (1,0 mL, 45% em peso em metanol). A suspensão resultante foi agitada e sonicada durante 1 hora para dar uma solução âmbar. Esta solução foi azeotropada 3 vezes com metanol/tolueno (10%, 50 mL) para dar um sólido cor de laranja. Trituração de tolueno (50 mL) contendo etanol (3 mL) deu uma suspensão solta que foi agitada durante 16 horas. Os sólidos foram recolhidos e lavados com tolueno e éter para dar um pó castanho dourado (1,19 g). Este pó foi seco sob alto vácuo (50 mT) a 100°C durante 72 horas para dar o composto em epígrafe (1,00 g, 78%) como um pó dourado, p.f. 227-229°C; MS (CI)s 368 (M+H). Análise para C19H13CIN3O3.C5H14NO.0,2H20: Calculada: C, 60,70? H, 5,82; N, 11,81; Encontrada: C, 60,41; H, 5,74; N, 11,68; RMN: 14,86 (s, 1H, permutável), 8,17 (d, J=8,82 Hz, 1H), 7,80 (s, 1H), 7,33-7,19 (m, 6H), 5,37 (s largo, 1H, permutável), 4,13 (t, J=7,29 Hz, 2H), 3,84 (s largo, 2H), 3,37 (m, 2H), 3,10 (s, 9H), 3,00 (t, J=7,29 Hz, 2H).

Exemplo 15. 7-Cloro-4-hidroxi-2-(2-fenetil)-1,2,5,10-tetrahidro-piridazino[4,5-b]quinolino-l,10-diona. O filtrado e líquidos de lavagem guardados do Exemplo 14 foram acidificados com ácido acético glacial para dar um precipitado. Os sólidos foram recolhidos e lavados 64 ρ ^ ^—s- sucessivamente com metanol, água, metanol, e éter para dar o composto em epígrafe (0,81 g, 39%) como um pó amarelo pálido, p.f. 327-330°C; MS (Cl): 368 (M+H). Análise para C19H14CIN3O3.O,IH2O: Calculada: C, 61,70; H, 3,87; N, 11,36; Encontrada: C, 61,60; H, 3,99; N, 10,98; RMN 12,60 (s muito largo, 1H, permutável), 11,95 (s muito largo, 1H, permutável), 8,15 (d, J=8,63 Hz, 1H), 8,01 (d, J=l,35 Hz, 1H), 7,43 (d, J=8,63 Hz, 1H), 7,33-7,22 (m, 5H), 4,11 (t, J=7,46 Hz, 2H), 2,99 (t, J=7,46 Hz, 2H).

Exemplo 16. 7-Cloro-l-hidroxi-3-(4-clorofenil)-3,4,5,10-tetra-hidropiridazino[4,5-b]quinolino-4,10-diona.

Uma suspensão com agitação de 6-cloro-2-(4-cloroanilino)-2,3,4,9-tetrahidro-lfí-pirrolo- [ 3,4-b ] quinolino-1,3,9-triona (0,670 g, 1,79 mM) em metanol (60 mL) e ácido metano sulfónico (15 mL) foi aquecida a refluxo durante 3 horas e arrefecida até à temperatura ambiente. A mistura foi filtrada (o filtrado foi guardado para utilização no Exemplo 17), e os sólidos amarelos recolhidos foram lavados com metanol e éter para dar o composto em epígrafe (0,156 g, 23%) como um pó amarelo, p.f. >400°C; MS (Cl): 374 (M+H). Análise para C17H9CI2N3O3: Calculada: C, 54,60; H, 2,42; N, 11,23; Encontrada: C, 54,29; H, 2,19; N, 11,20; RMN: 13,40 (s, 1H, permutável), 12,54 (s, 1H, permutável), 8,30 (d, J=8,79 Hz, 1H), 8,23 (d, J=l,89 Hz, 1H), 7,75 (d, J=6,90 Hz, 2H), 7,63 (m, 3H). A 6-cloro-2-(4-cloroanilino)-2,3,4,9-tetrahidro-lH-pirrolo[3,4-b]quinolino-1,3,9-triona de partida foi preparada do modo seguinte: a. 6-Cloro-2-(4-cloroanilino)-2,3,4,9-tetrahidro-l/í-pirrolo[3,4-b]quinolino-1,3,9-triona. A uma suspensão com agitação de 7-cloro-4-hidroxiquinolino-2,3-dicarboxilato de dimetilo (2,50 g, 8,45 mM) 65 e 4-clorofenil hidrazina (10,60 g, 59,20 mM) em etanol (50 mL) adicionou-se trietilamina (9,43 mL) para dar uma solução castanha. Esta solução foi aquecida a refluxo durante 24 horas e depois arrefecida até à temperatura ambiente. Diluição com água (25 mL) deu um precipitado castanho. Esta suspensão foi agitada durante 16 horas e filtrada para remover os sólidos que foram desprezados. O filtrado formou outro precipitado após ser deixado em repouso durante sete dias. Este sólido foi recolhido e lavado com metanol aquoso (50%) e éter para dar o sal de 4-clorofenil hidrazina do composto em epígrafe como um sólido castanho (1,20 g). Este material foi aquecido a refluxo em ácido acético glacial (25 mL) durante 3 horas e arrefecido até à temperatura ambiente. A suspensão cor de laranja resultante foi filtrada, e os sólidos foram lavados com ácido acético glacial e éter para dar o composto em epígrafe (0,810 g, 25%) como um pó cor de laranja claro, p.f. 399-401°C; MS (Cl): 374 (M+H).

Análise para C17H9CI2N3O3: Calculada: C, 54,60; H, 2,42; N, 11,23; Encontrada: C, 54,29; H, 2,61; N, 11,12; RMN: 13,80 (s muito largo, 1H, permutável), 8,67 (s, 1H, permutável), 8,22 (d, J=8,67 Hz, 1H), 7,88 (d, J=l,73 Hz, 1H), 7,57 (dd, J=l,73, 8,67 Hz, 1H), 7,21 (d, J=8,79 Hz, 2H), 6,87 (d, J=8,79 Hz, 2H).

Exemplo 17. 7-Cloro-4-hidroxi-2-(4-clorofenil)-1,2,5,10-tetra-hidropiridazino[4,5-b]quinolino-l,10-diona. O filtrado guardado do Exemplo 16 foi diluído com água (75 mL) para dar uma suspensão branca que foi agitada durante 16 horas. Esta suspensão foi filtrada, e os sólidos recolhidos foram lavados com água, metanol aquoso, metanol/éter e éter para dar o composto em epígrafe (0,420 g, 63%) como um pó branco, p.f. 3 5 9-3 6°C; MS (Cl): 374 (M+H). Análise para C17H9CI2N3O3.0,5H20.0,2CH3SO3H: Calculada: C, 51,30; H, 2,71; N, 10,40; Encontrada: C, 51,44; H, 2,64; N, 0,60; RMN: 12,91 (s largo, 1H, permutável), 12,07 (s largo, 1H, permutável), 8,16 (d, J=8,64 Hz, 1H), 8,06 (d, J=l,62 Hz, 1H), 7,63-7,46 (m, 5H).

Exemplo 18. 7-Cloro-l-hidroxi-3-(4-metilfenil)-3,4,5,10-tetra-hidropiridazino[4,5-b]quinolino-4,10-diona.

Uma suspensão com agitação de 6-cloro-2-(4-metilanilino)-2,3,4,9-tetrahidro-líí-pirrolo- [ 3,4-b]quinolino-l, 3,9-triona (1,60 g, 4,53 mM) numa solução de metanol (128 mL) e ácido metano sulfónico (32 mL) foi aquecida a refluxo durante 4 horas e arrefecida até à temperatura ambiente. A suspensão amarela resultante foi agitada à temperatura ambiente durante cinco dias e depois foi filtrada (o filtrado foi guardado para utilização no Exemplo 19). Os sólidos recolhidos foram lavados com metanol e depois com éter para dar o composto em epígrafe (0,594 g, 37%) como um pó amarelo, p.f. >400°C; MS (Cl): 354 (M+H). Análise para C18H12CIN3O3.0,4H20: Calculada: C, 59,89; H, 3,57; N, 11,64; Encontrada: C, 59,47; H, 3,14; N, 11,57; RMN: 13,34 (s, 1H, permutável), 12,48 (s, 1H, permutável), 8,30 (d, J=8,75 Hz, 1H), 8,22 (s largo, 1H), 7,62 (d, J=8,75 Hz, 1H), 7,55 (d, J=8,01 Hz, 2H), 7,33 (d, J=8,01 Hz, 2H), 2,38 (s, 3H). A 6-cloro-2-(4-metilanilino)-2,3,4,9-tetrahidro-lff-pirrolo [3,4-b]quinolino-l,3,9-triona de partida foi preparada do modo seguinte: a. 6-Cloro-2-(4-metilanilino)-2,3,4,9-tetrahidro-lfT-pirrolo[3,4-b]quinolino-l,3,9-triona. A uma suspensão com agitação de 7-cloro-4-hidroxiquinolino-2,3-dicarboxilato de dimetilo (3,90 g, 13,3 mM) e cloridrato de 4-metilfenil hidrazina (14,8 g, 93,2 mM) em etanol (140 mL) adicionou-se trietilamina (14,8 mL, 106,4 mM). A solução castanha resultante foi aquecida a refluxo durante 16 horas período durante o qual se formou um precipitado. A suspensão resultante foi arrefecida até à temperatura ambiente e filtrada para dar o sal de 4-metilfenil hidrazina do composto em epígrafe como um pó cinzento (2,30 g). Este material foi aquecido a refluxo em ácido acético glacial (45 mL) durante 2 67 t I-- L-Cj Γ horas e arrefecido até à temperatura ambiente. A suspensão castanha resultante foi filtrada para dar o composto em epígrafe (1,60 g, 34%) como um pó castanho dourado, p.f. 380-382°C; MS (Cl): 354 (M+H). Análise para Ci8Hi2ClN3O3.0,2H2O: Calculada: C, 60,49; H, 3,50; N, 11,76; Encontrada: C, 60,66; H, 3,26; N, 11,76; RMN: 13,81 (s muito largo, 1H, permutável), 8,39 (s, 1H, permutável), 8,22 (d, J=8,58 Hz, 1H), 7,89 (d, J=l,97 Hz, 1H), 7,58 (dd, J=1,97, 8,58 Hz, 1H), 6,98 (d, J=8,28 Hz, 2H), 6,73 (d, J=8,28 Hz, 2H), 2,19 (s, 3H).

Exemplo 19. 7-Cloro-4-hidroxi-2-(4-metilfenil)-1,2,5,10-tetra-hidropiridazino[4,5-b]quinolino-l,10-diona. O filtrado guardado do Exemplo 18 foi diluído com água (160 mL) para dar uma suspensão castanha dourada que foi agitada durante 3 horas. A suspensão foi filtrada, e os sólidos recolhidos foram lavados sucessivamente com água, metanol/éter, e éter para dar o composto em epígrafe (0,855 g, 53%) como um pó castanho dourado, p.f. 368-370°C; MS (Cl): 354 (M+H). Análise para C18H12CIN3O3.0,2H20: Calculada: C, 60,50; H, 3,50; N, 11,76; Encontrada: C, 60,52; H, 3,23; N, 11,79; RMN: 12,75 (s largo, 1H, permutável), 12,00 (s largo, 1H, permutável), 8,15 (d, J=8,61 Hz, 1H), 8,04 (d, J=l,50 Hz, 1H), 7,43 (m, 3H), 7,26 (d, J=8,25 Hz, 2H), 2,36 (s, 3H).

Exemplo 20. 7-Cloro-l-hidroxi-3 - (4-isopropilfenil)-3,4,5,10-tetrahidropiridazino[4,5-b]quinolino-4,10-diona.

Uma suspensão com agitação de 6-cloro-2-(4-isopropilanilino)-2,3,4,9-tetrahidro-lH-pirrolo-[3,4-b]-quinolino-l,3,9-triona (1,13 g, 2,98 mM) numa solução de metanol (90 mL) e ácido metano sulfónico (23 mL) foi aquecida a refluxo durante 7 horas e arrefecida até à temperatura ambiente. A mistura foi filtrada (o filtrado foi guardado para utilização no Exemplo 21), e os sólidos amarelos recolhidos foram lavados com metanol e éter para dar o composto em epígrafe (0,401 g, 35%) 68

Lr como um pó amarelo, p.f. 93-304°C? MS (Cl): 382 (M+H). Análise para C20HI6CIN3O3.0,2H20: Calculada: C, 62,33; H, 4,29; N, 10,90; Encontrada: C, 62,16; H, 3,98; N, 10,82; RMN: 13,33 (s, 1H, permutável), 12,48 (s, 1H, permutável), 8,28 (d, J=8,76 Hz, 1H), 8,22 (d, J=1,77 Hz, 1H), 7,63-7,58 (m, 3H), 7,40 (d, J=8,49 Hz, 2H), 2,98 (septeto, J=6,96 Hz, 1H), 1,25 (d, J=6,96 Hz, 6H). A 6-cloro-2-(4-isopropilanilino)-2,3,4,9-tetrahidro-lH-pirrolo[3,4-b]quinolino-l,3,9-triona de partida foi preparada do modo seguinte: a. 6-Cloro-2-(4-isopropilanilino)-2,3,4,9-tetrahidro-lií-pirrolo[3,4-b]quinolino-l,3,9-triona. A uma suspensão com agitação de 7-cloro-4-hidroxiquinolino-2,3-dicarboxilato de dimetilo (2,01 g, 6,80 mM) e cloridrato de 4-isopropilfenil hidrazina (8,90 g, 47,6 mM) em etanol (72 mL) adicionou-se trietilamina (7,6 mL, 54,5 mM) para dar uma solução castanha. Esta solução foi aquecida a refluxo durante 16 horas, arrefecida até à temperatura ambiente, e depois foi adicionada lentamente a uma mistura de ácido clorídrico (12 N, 100 mL) e gelo (100 mL) com agitação vigorosa com o que se formou uma suspensão cor de rosa. A suspensão foi filtrada, e os sólidos recolhidos foram lavados com uma solução fria feita misturando metanol (100 mL), ácido clorídrico (100 mL, 12 N) e gelo (100 g) para dar o sal de 4-isopropilfenil hidrazina do composto em epígrafe como um pó púrpura (1,80 g). Este material foi aquecido a refluxo em ácido acético glacial (15 mL) durante 3 horas para dar uma suspensão castanho dourada. A suspensão foi arrefecida até à temperatura ambiente e filtrada. Os sólidos recolhidos foram lavados com ácido acético glacial (10 mL) e éter para dar o composto em epígrafe (1,125 g, 43%) como um pó castanho dourado, p.f. 367-369°C; MS (Cl): 382 (M+H). Análise para C20H16CIN3O3.O,IH2O: Calculada: C, 62,60; H, 4,26; N, 10,95; Encontrada: C, 62,60; H, 4,35; N, 10,73; RMN: 13,82 (s muito largo, 1H, permutável), 8,41 (s, 1H, permutável), 69 t 5 ί! ι ί L-Cj ^ 8,23 (d, J=8,64 Hz, 1H), 7,89 (d, J=l,98 Hz, 1H), 7,61 (dd, J=1,98, 8,64 Hz, 1H), 7,04 (d, J=8,42 Hz, 2H), 6,74 (d, J=8,42 Hz, 2H), 2,78 (septeto, J=6,87 Hz, 1H), 1,15 (d, J=6,87 Hz, 6H).

Exemplo 21. 7-Cloro-4-hidroxi-2-(4-isopropilfenil)-1,2,5,10-tetrahidropiridaz ino[4,5-b]qu inolino-1,10-diona. O filtrado guardado do Exemplo 20 foi diluido com água (115 ml») para dar uma suspensão amarela clara que foi agitada durante 5 horas à temperatura ambiente. A suspensão foi filtrada, e os sólidos recolhidos foram lavados sucessivamente com água, metanol aquoso (50%), metanol/éter e éter para dar o composto em epígrafe (0,418 g, 37%) como um pó castanho dourado, p.f. 323-326°C; MS (Cl): 382 (M+H). Análise para C20HI6CIN3O3·0,5H20.0,ICH3SO3H: Calculada: C, 60,29; H, 4,38; N, 10,49; Encontrada: C, 60,13; H, 4,10; N, 10,40; RMN: 12,73 (s largo, 1H, permutável), 12,00 (s largo, 1H, permutável), 8,15 (d, J=8,70 Hz, 1H), 8,05 (d, J=l,74 Hz, 1H), 7,45 (m, 3H), 7,33 (d, J=8,40 Hz, 2H), 2,95 (septeto, J=6,90 Hz, 1H), 1,24 (d, J=6,90 Hz, 6H).

Exemplo 22. 7,9-Dicloro-l-hidroxi-2-fenil-l,2,5,10-tetrahidro-piridazino[4,5-b]quinolino-1,10-diona.

Agitou-se 6,8-dicloro-2-anilino-2,3,4,9-tetrahidro-lff-pirrolo[3,4-b]quinolino-l,3,9-triona (0,60 g, 1,60 mM) em metanol (200 mL) e adicionou-se ácido metano sulfónico (20 ml») com arrefecimento, mantendo a temperatura abaixo de 20°C. A solução cor de laranja resultante foi agitada de um dia para o outro à temperatura ambiente. Formou-se um precipitado de um dia para o outro e a suspensão cor de laranja foi aquecida a refluxo durante 1 hora. A suspensão foi arrefecida até à temperatura ambiente e deixada em repouso de um dia para o outro sem agitação. A suspensão foi filtrada e os filtrados foram lentamente diluídos com água (2 00 mL) para dar uma suspensão amarela. Esta suspensão foi agitada durante duas horas e os 70 sólidos foram recolhidos e lavados com água, metanol aquoso, 50% de metanol/éter, e éter para dar o composto em epígrafe (0,368 g, 61%) como um pó castanho dourado claro, p.f. 361-363°C; MS (Cl): 374 (M+H). Análise para C17H9CI2N3O3.0,30H2O: Calculada: C, 53,80; H, 2,55; N, 11,07; Encontrada: C, 53,71; H, 2,64; N, 10,97; RMN: 12,84 (s, 1H, permutável), 11,96 (s, 1H, permutável), 8,04 (d, J=2,02 Hz, 1H), 7,55-7,45 (m, 5H), 7,36 (t, J=6,84 Hz, 1H). A 6,8-dicloro-2-anilino-2,3,4,9-tetrahidro-l J7-pirrolo[ 3,4-b]quinolino-l,3,9-triona de partida foi preparada do modo seguinte: a. 6,8-Dicloro-2-anilino-2,3,4,9-tetrahidro-lH-pirrolo-[3,4-b]quinolino-1,3,9-triona. A uma suspensão com agitação de 5,7-dicloro-4-hidroxi-guinolino-2,3-dicarboxilato de dimetilo (3,00 g, 9,09 mM) em etanol (42 mL) adicionou-se fenil hidrazina (6,26 mL, 63,6 mM). A solução verde resultante foi aquecida a refluxo durante 16 h período durante o qual se formou uma pequena quantidade de precipitado vermelho. Esta suspensão foi arrefecida até à temperatura ambiente e ocorreu precipitação adicional para dar uma suspensão castanha dourada espessa. Os sólidos foram recolhidos e lavados com etanol (guardou-se o etanol de lavagem). Os sólidos recolhidos foram recristalizados de etanol (1,20 L) para dar o sal de fenil hidrazina do composto em epígrafe (1,17 g) como um pó castanho dourado. Este material foi agitado e aquecido a refluxo em ácido acético glacial (15 mL) durante 2,5 horas e depois arrefecido até à temperatura ambiente com agitação. A suspensão cor de laranja resultante foi filtrada para dar o composto em epígrafe (0,629 g, 19%) como um pó cor de laranja que estava ligeiramente impuro. Obteve-se uma amostra analítica do composto em epígrafe a partir do etanol de lavagem por filtração de um precipitado que se formou após os líquidos de lavagem terem sido deixados em repouso durante várias horas. 71 \

L-Cj A recristalização deste pó castanho dourado recolhido (0,126 g) de ácido acético glacial (2 mL) deu o composto em epígrafe puro (0,083 g) como um pó cor de laranja, p.f. 364-367°C; MS (Cl): 374 (M+H). Análise para C17H19CI2N3O3.0,3H20.0,IOCH3CO2H :

Calculada: C, 53,60; H, 2,61; N, 10,90; Encontrada: C, 53,49; H, 2,77; N, 10,82; RMN: 8,53 (s, 1H, permutável), 7,85 (d, J=1,94 Hz, 1H), 7,65 (d, J=l,94 Hz, 1H), 7,18 (t, J=7,84 Hz, 2H), 6,82 (d, J=7,84 Hz, 3H).

Exemplo 23. 7-Cloro-1-hidroxi-3-(1-naftil)-3,4,5,10-tetrahidro-piridazino[4,5-b]quinolino-4,10-diona.

Agitou-se 6-cloro-2- (1-naftilamino)-2,3,4,9-tetrahidro-lJf-pirrolo[3,4-b]quinolino-l,3,9-triona (1,30 g, 3,34 mM) em metanol (0,65 L) e adicionou-se ácido metano sulfónico (65 mL). A suspensão castanha foi aquecida a refluxo durante 16 horas período durante o qual os sólidos se dissolveram para dar uma solução castanha. Esta solução foi arrefecida até à temperatura ambiente. A adição de gelo (10 mL) deu uma suspensão castanha dourada que foi agitada durante 1,5 horas. A suspensão foi filtrada (o filtrado foi guardado para utilização no Exemplo 24) e os sólidos recolhidos foram lavados com metanol e éter para dar o composto em epígrafe (0,560 g, 43%) como um pó amarelo baço, p.f. 374-376°C; MS (Cl): 390 (M+H). Análise para C21H12CIN3O3.0,2OH2O: Calculada: C, 64,10; H, 3,18; N, 10,68; Encontrada: C, 63,91; H, 3,42; N, 10,61; 3-h RMN: 13,40 (s, 1H, permutável), 12,58 (s, 1H, permutável), 8,35 (d, J=8,70 Hz, 1H), 8,25 (d, J=1,76 Hz, 1H), 8,12-8,07 (m, 2H), 7,74-7,53 (m, 6H). A 6-cloro-2-(1-naftilamino)-2,3,4,9-tetrahidro-lff-pirrolo [3,4-b]quinolino-l,3,9-triona de partida foi preparada do modo seguinte: a. 6-Cloro-2-(l-naftilamino)-2,3,4,9-tetrahidro-lH-pirrolo [3,4-b]quinolino-l,3,9-triona. 72 Γ I—l A uma suspensão com agitação de 7-cloro-4-hidroxi-quinolino-2,3-dicarboxilato de dimetilo (2,00 g, 6,80 mM) e cloridrato de 1-naftil hidrazina (9,26 g, 47,6 mM) em etanol (72 mL) adicionou-se trietilamina (7,60 mL) para dar uma solução castanha. Após aquecimento a refluxo durante 4 dias, a solução foi arrefecida até à temperatura ambiente e diluida com acetato de etilo (0,35 L) para dar uma suspensão castanha dourada. Esta suspensão foi filtrada para retirar os sólidos que foram desprezados. O filtrado foi então vertido em acetato de etilo (500 mL) que foi lavado com ácido clorídrico (3 x 500 mL, 1 N). A solução lavada foi diluída com éter (250 mL) para dar uma suspensão castanha dourada. Os sólidos foram recolhidos para dar o sal de 1-naftil hidrazina do composto em epígrafe como um pó castanho dourado (2,09 g). Este material foi aquecido a refluxo em ácido acético glacial (50 mL) durante 2 horas, arrefecido até à temperatura ambiente e filtrado. Os sólidos recolhidos foram lavados com ácido acético glacial e éter para dar o composto em epígrafe (1,44 g, 54%) como um pó castanho dourado, p.f. 368°C (decomp.); MS (Cl): 390 (M+H). Análise para C21H12CIN3O3. 0,30CH3C02H: Calculada: C, 63,60; H, 3,26; N, 10,30; Encontrada: C, 63,90; H, 3,43; N, 9,97; *Η RMN: 9,06 (s, 1H, permutável), 8,27-8,22 (m, 2H), 7,92-7,88 (m, 2H), 7,63-7,52 (m, 3H), 7,41 (d, J=8,17 Hz, 1H), 7,27 (t, J=7,86 Hz, 1H), 6,80 (d, J=7,86 Hz, 1H).

Exemplo 24. 7-Cloro-4-hidroxi-2-(1-naftil)-1,2,5,10-tetrahidro-piridazino[4,5-b]quinolino-l,10-diona. O filtrado guardado do Exemplo 23 foi diluído com água (0,75 L) e depois concentrado parcialmente num evaporador rotativo para dar uma suspensão castanha. Os sólidos da suspensão foram recolhidos e lavados com água, metanol/éter e éter para dar um pó castanho (0,535 g). Este material foi aquecido a refluxo em metanol (23 mL) e filtrado quente para retirar sólidos não dissolvidos que foram desprezados. 0 filtrado foi concentrado até à secura e triturado com acetato de 73 r etilo (20 inL). A suspensão resultante foi filtrada e os sólidos recolhidos foram lavados com acetato de etilo e éter para dar o composto em epígrafe (0,240 g, 18%) como um pó cinzento, p.f. 335-337°C; MS (Cl): 390 (M+H). Análise para C21H12CIN3O3. 0,60H20.0,40CH3S03H.O,20C4H100.0,15C4H802: Calculada: C, 58,60; H, 3,88; N, 9,00; Encontrada: C, 58,37; H, 3,53; N, 9,14; EMN: 12,80 (s largo, 1H, permutável), 12,1 (s largo, 1H, permutável), 8,15-8,03 (m largo, 4H), 7,67-7,50 (m largo, 6H).

Exemplo 25. 7-Cloro-3-(4-fluorofenil)-l-hidroxi-3,4,5,10-tetra-hidropiridazino[4,5-b]quinolino-4,10-diona.

Uma suspensão com agitação de 6-cloro-2-(4-fluoroanilino)-2,3,4,9-tetrahidro-lií-pirrolo- [ 3,4-b ] quinolino-1,3,9-triona (1,40 g, 3,90 mM) numa solução de metanol (0,73 L) e ácido metano sulfónico (73 mL) foi aquecida a refluxo durante 16 horas e arrefecida até à temperatura ambiente. A suspensão cor de laranja resultante foi filtrada (o filtrado foi guardado para utilização no Exemplo 26) e os sólidos recolhidos foram lavados sucessivamente com metanol e éter para dar o composto em epígrafe (0,374 g, 27%) como um pó cor de laranja claro, p.f. >400°C; MS (Cl): 358 (M+H). Análise para C17H9CIFN3O3 .H2O:

Calculada: C, 54,30; H, 2,95; N, 11,20; Encontrada: C, 54,08; H, 2,62; N, 10,98; 1h RMN: 13,38 (s, 1H, permutável), 12,51 (s, 1H, permutável), 8,30 (d, J=8,75 Hz, 1H), 8,22 (d, J=l,78 Hz, 1H), 7,76-7,71 (m, 2H), 7,63 (dd, J=l,78, 8,75 Hz, 1H), 7,40-7,35 (m, 2H). A 6-cloro-2-(4-fluoroanilino)-2,3,4,9-tetrahidro-lH-pirrolo[3,4-b]quinolino-l,3,9-triona de partida foi preparada do modo seguinte: a. 6-Cloro-2-(4-fluoroanilino)-2,3,4,9-tetrahidro-lff-pirrolo[3,4-b]quinolino-1,3,9-triona. 74 p LCi ^^ A uma suspensão com agitação de 7-cloro-4-hidroxi-quinolino-2,3-dicarboxilato de dimetilo (2,59 g, 8,79 mM) e cloridrato de 4-fluorofenil hidrazina (10,0 g, 61,5 mM) em etanol (48 mL) adicionou-se trietilamina (9,8 mL, 70,3 mM). A solução castanha resultante foi aquecida a refluxo durante 48 horas, arrefecida até à temperatura ambiente e diluída com acetato de etilo (150 mL) para dar um precipitado cristalino branco que foi removido por filtração e desprezado. O filtrado foi lavado com ácido clorídrico (3 x 500 mL, 1 N) que provocou precipitação na camada de acetato de etilo. 0 precipitado foi recolhido e lavado sucessivamente com acetato de etilo/éter e éter para dar o sal de 4-fluorofenil hidrazina do composto em epígrafe (2,14 g). Este material foi aquecido a refluxo em ácido acético glacial (20 mL) durante 2 horas. Após arrefecimento da solução de ácido acético até à temperatura ambiente, formou-se um precipitado e os sólidos foram recolhidos para dar o composto em epígrafe (1,48 g, 47%) como um pó amarelo, p.f. 390-392°C; MS (Cl): 358 (M+H). Análise para Ci7H9ClFN3O3.0,4H2O: Calculada: C, 55,95; H, 2,71; N, 11,51; Encontrada: C, 56,01; H, 2,67; N, 11,54; RMN: 13,78 (s largo, 1H, permutável), 8,52 (s, 1H, permutável), 8,22 (d, J=8,71 Hz, 1H), 7,89 (d, J=2,01 Hz, 1H), 7,58 (dd, J=2,01, 8,71 Hz, 1H), 7,05-6,98 (m, 2H), 6,89-6,85 (m, 2H).

Exemplo 26. 7-Cloro-2-(4-fluorofenil)-4-hidroxi-l,2,5,10-tetra-hidropiridazino[4,5-b]quinolino-l,10-diona. O filtrado guardado do Exemplo 25 foi diluído com água (800 mL) para dar uma suspensão verde clara que foi agitada durante 3 horas. A suspensão foi filtrada e os sólidos recolhidos foram lavados sucessivamente com água, metanol/éter e éter para dar o composto em epígrafe (0,910 g, 65%) como um pó cinzento, p.f. 353-356°C; MS (Cl): 358 (M+H). Análise para C17H9CIFN3O3.2,OH2O.0,O6CH3SO3H: Calculada: C, 51,30; H, 3,34; N, 10,52; Encontrada: C, 51,58; H, 3,00; N, 10,47; !h RMN: 11,95 (s largo, 1H, permutável), 12,50 (s largo, 1H, permutável), 8,15 75 L-Ι ^ (d largo, J=8,26 Hz, 1H), 8,07 (s largo, 1H), 7,58 (s largo, 2H), 7,43 (d largo, J=8,26 Hz, 1H), 7,29-7,24 (m largo, 2H).

Exemplo 27. 3-(4-Bromofenil)-7-cloro-l-hidroxi-3,4,5,10-tetra-hidropiridazi.no [4,5-b]quinolino-4,10-diona.

Uma suspensão com agitação de 2-(4-bromoanilino)-6-cloro-2,3,4,9-tetrahidro-ltf-pirrolo[3,4-b]quinolino-l,3,9-triona (1,00 g, 2,39 mM) numa solução de metanol (500 mL) e ácido metano sulfónico (50 mL) foi aquecida a refluxo durante 16 horas e arrefecida até à temperatura ambiente. A suspensão amarela resultante foi filtrada (o filtrado foi guardado para utilização no Exemplo 28). Os sólidos recolhidos foram lavados com metanol e depois com éter para dar o composto em epígrafe (0,222 g, 22%) como um pó amarelo, p.f. >4 00°C; MS (Cl): 420 (M+H). Análise para Ci7H9BrClN303.0,30H2O: Calculada: C, 48,15; H, 2,28; N, 9,91; Encontrada: C, 48,15; H, 2,36; N, 9,88; !h RMN: 13,36 (s, 1H, permutável), 12,51 (s, 1H, permutável), 8,25 (d, J=8,73 Hz, 1H), 8,19 (d, J=1,55 Hz, 1H), 7,75-7,67 (m, 4H), 7,60 (dd, J=l,55, 8,73 Hz, 1H). A 2- (4-bromoanilino) -6-cloro-2,3,4,9-tetrahidro-lJ7-pirrolo [3,4-b]quinolino-l,3,9-triona de partida foi preparada do modo seguinte: a. 2-(4-Bromoanilino)-6-cloro-2,3,4,9-tetrahidro-lH-pirrolof 3,4-b]quinolino-l,3,9-triona. A uma suspensão com agitação de 7-cloro-4-hidroxi-quinolino-2,3-dicarboxilato de dimetilo (1,90 g, 6,40 mM) e cloridrato de 4-bromofenil hidrazina (10,0 g, 44,7 mM) em etanol (35 mL) adicionou-se trietilamina (7,1 mL, 51,1 mM). A solução castanha resultante foi aquecida a refluxo durante 22 horas período durante o qual se formou um precipitado castanho dourado. A mistura foi arrefecida até à temperatura ambiente e filtrada para dar o sal de 4-bromofenil hidrazina do composto em epígrafe como um pó branco (1,69 g). Este material foi aquecido 76

a refluxo em ácido acético glacial (20 mL) durante 3 horas e arrefecido até à temperatura ambiente. A suspensão castanha dourada resultante foi filtrada e os sólidos foram lavados com ácido acético glacial e depois com éter para dar o composto em epígrafe (1,15 g, 43%) como um pó castanho dourado, p.f. 393-394°C; MS (Cl): 420 (M+H). Análise para Ci7H9BrClN303:

Calculada: C, 48,77; H, 2,17; N, 10,04; Encontrada: C, 48,52; H, 2,26; N, 10,00; 1E RMN: 13,84 (s largo, 1H, permutável), 8,71 (s, 1H, permutável), 8,23 (d, J=8,63 Hz, 1H), 7,89 (d, J=l,98 Hz, 1H), 7,58 (dd, J=l,98, 8,63 Hz, 1H), 7,32 (d, J=8,70 Hz, 2H), 6,84 (d, J=8,70 Hz, 2H).

Exemplo 28. 2-(4-Bromofenil)-7-cloro-4-hidroxi-l,2,5,10-tetra-hidropiridazino[4,5-b]quinolino-l,10-diona. 0 filtrado guardado do Exemplo 27 foi diluído com água (550 mL) para dar uma suspensão castanha dourada que foi agitada durante 2 horas. A suspensão foi filtrada e lavada sucessivamente com água, metanol/éter e éter para dar o composto em epígrafe (0,716 g, 72%) como um pó castanho dourado, p.f. 359-361°C; MS (Cl): 420 (M+H). Análise para Cl7H9BrClN3C>3. l,30H2O: Calculada: C, 46,20; H, 2,64; N, 9,51; Encontrada: C, 46,26; H, 2,66; N, 9,37; 1E RMN: 12,60 (s largo, 1H, permutável), 11,95 (s largo, 1H, permutável), 8,16 (d, J=8,61 Hz, 1H), 8,06 (d, J=1,67 Hz, 1H), 7,64 (d, J=8,78 Hz, 2H), 7,55 (d, J=8,78 Hz, 2H), 7,43 (d, J=8,61 Hz, 1H).

Exemplo 29. 7-Cloro-l-hidroxi-3-(2-metoxifenil)-3,4,5,10-tetra-hidropiridazino[4,5-b]quinolino-4,10-diona.

Uma suspensão com agitação de 6-cloro-2-(2-metoxianilino)-2,3,4,9-tetrahidro-líf-pirrolo[ 3,4-b]quinolino-l, 3,9-triona (1,78 g, 4,81 mM) numa solução de metanol (285 mL) e ácido metano sulfónico (89 mL) foi aquecida a refluxo durante 8 horas período durante o qual se formou um precipitado castanho dourado. A suspensão resultante foi arrefecida até à temperatura ambiente e 77 i y agitada durante 16 horas. A suspensão foi filtrada (o filtrado foi guardado para utilização no Exemplo 30) e os sólidos recolhidos foram lavados com metanol e depois com éter para dar o composto em epígrafe (0,889 g, 50%) como um pó amarelo, p.f. 356-359°C; MS (Cl): 370 (M+H) . Análise para C18H12CIN3O4. l,20CH3OH: Calculada: C, 56,50; H, 4,15; N, 10,30; Encontrada: C, 56,50; H, 4,15; N, 10,55; Í-H RMN: 13,34 (s, 1H, permutável), 12,45 (s, 1H, permutável), 8,30 (d, J=8,61 Hz, 1H), 8,21 (s, 1H), 7,63 (d, J=8,61 Hz, 1H), 7,48 (t, J=8,10 Hz, 1H), 7,40 (d, J=7,46 Hz, 1H), 7,23 (d, J=8,10 Hz, 1H), 7,10 (t, J=7,46 Hz, 1H), 3,77 (s, 3H). A 6-cloro-2-(2-metoxianilino)-2,3,4,9-tetrahidro-lJl-pirrolo[3,4-b]quinolino-l,3,9-triona de partida foi preparada do modo seguinte: a. 6-Cloro-2-(2-metoxianilino)-2,3,4,9-tetrahidro-ltf-pirrolo[3,4-b]quinolino-1,3,9-triona. A uma suspensão com agitação de 7-cloro-4-hidroxi-quinolino-2,3-dicarboxilato de dimetilo (0,218 g, 0,74 mM) e cloridrato de 2-metoxifenil hidrazina (0,900 g, 5,20 mM) em etanol (4 mL) adicionou-se trietilamina (0,83 mL, 5,9 mM). A solução castanha resultante foi aquecida a refluxo durante 22 horas. A solução foi arrefecida até à temperatura ambiente e ocorreu precipitação para dar uma suspensão castanha dourada que foi agitada durante 16 horas. A suspensão foi filtrada e os sólidos recolhidos foram desprezados. O filtrado foi diluído com acetato de etilo (50 mL) e lavado com ácido clorídrico (3 x 50 mL, 1 N) e solução saturada de cloreto de sódio (50 mL). Concentração da solução lavada sob corrente de azoto gasoso deu um pó castanho dourado (0,527 g). Este material foi aquecido a refluxo em ácido acético glacial (5 mL) durante 2 horas para dar uma suspensão espessa castanha dourada. Esta suspensão foi arrefecida até à temperatura ambiente e agitada durante 16 horas. A suspensão foi filtrada e os sólidos recolhidos foram 78

t lavados com ácido acético glacial e depois com éter para dar um pó castanho dourado (0,378 g). Este material foi agitado numa solução de água (5 mL) e metanol (1 mL) para dar uma suspensão castanha dourada que foi agitada durante 16 horas. A suspensão foi filtrada e os sólidos recolhidos foram lavados sucessivamente com água, metanol e depois com éter para dar o composto em epigrafe (0,126 g, 46%) como um pó castanho dourado, p.f. 390°C (decomp.); MS (Cl): 370 (M+H). Análise para CI8H12CIN3O4.0,2OH2O: Calculada: C, 57,90; H, 3,35; N, 11,25; Encontrada: C, 57,92; H, 3,48; N, 10,93; 1H RMN: 13,80 (s largo, 1H, permutável), 8,23 (d, J=8,67 Hz, 1H), 7,89 (d, J=l,98 Hz, 1H), 7,79 (s, 1H, permutável), 7,58 (dd, J=l,98, 8,67 Hz, 1H), 6,97 (d, J=7,62 Hz, 1H), 6,80-6,73 (m, 3H), 3,86 (s, 3H).

Exemplo 30. 7-Cloro-4-hidroxi-2-(2-metoxifenil)-1,2,5,10-tetra-hidropiridazino[4,5-b]quinolino-l,10-diona. 0 filtrado guardado do Exemplo 30 foi diluido com água (600 mL) para dar uma suspensão castanha dourada que foi agitada a 0°C durante 1 hora e filtrada para remover os sólidos. O filtrado foi concentrado parcialmente sob uma corrente de azoto gasoso para dar uma suspensão branca. Esta suspensão foi filtrada e os sólidos recolhidos foram lavados com água para dar o composto em epigrafe (0,347 g, 19%) como um pó branco, p.f. 347-349°C; MS (Cl): 370 (M+H). Análise para Cl 8H12BCIN3O4. 1,30H20.0,10CH3S03H: Calculada: C, 54,00; H, 3,75; N, 10,43; Encontrada: C, 54,07; H, 3,33; N, 10,41; ^H RMN: 12,68 (s largo, 1H, permutável), 12,00 (s largo, 1H, permutável), 8,16 (d, J=8,61 Hz, 1H), 8,07 (s, 1H), 7,48-7,40 (m, 2H), 7,32 (d, J=7,59 Hz, 1H), 7,16 (d, J=8,31 Hz, 1H), 7,05 (t, J=7,59 Hz, 1H), 3,75 (S, 3H). 79

Lc,

Exemplo 31. 7-Cloro-4-hidroxi-3-(2-hidroxifenil)-1,2,5,10-tetra-hidropiridazino[4,5-b]quinolino-l,10-diona.

Uma solução de 7-cloro-4-hidroxi-2-(2-metoxifenil)-1,2, 5,10-tetrahidropiridazino[4,5-b]quinolino-l,10-diona (0,288 g, 0,78 mM) em ácido metano sulfónico (5 mL) foi aquecida a 140eC durante 7 horas e arrefecida até à temperatura ambiente. A solução castanha foi diluida com água (5 mL) o que provocou uma exotérmica a 80°C a formou-se um precipitado para dar uma suspensão castanha. Esta suspensão foi adicionalmente diluida com água (10 mL) e filtrada. Os sólidos recolhidos foram lavados com água (25 mL) e éter para dar um sólido castanho (0,23 g). Este material foi suspenso em água (13 mL) e adicionou-se solução de hidróxido de colina (45% em peso em metanol, 0,5 mL) para dar uma solução castanha. Esta solução foi aquecida até 50°C durante 2 horas e arrefecida até à temperatura ambiente. Adicionou-se ácido clorídrico (5 mL, 1 N) para dar uma suspensão cinzenta. Esta suspensão foi filtrada e os sólidos recolhidos foram lavados com água e depois com éter para dar o composto em epígrafe (0,225 g, 81%) como um pó cinzento, p.f. >400°C; MS (Cl): 356 (M+H). Análise para Ci7HioClN304.0,80H20.0,10C4HioQ: Calculada: C, 55,35; H, 3,36; N, 11,13; Encontrada: C, 55,53; H, 3,00; N, 10,89; 1H RMN: 12,68 (s, 1H, permutável), 12,01 (s, 1H, permutável), 9,53 (s, 1H, permutável), 8,16 (d, J=8,18 Hz, 1H), 8,06 (s, 1H), 7,46 (d, J=8,18 Hz, 1H), 7,23 (m, 2H), 6,95 (d, J=7,80 Hz, 1H), 6,87 (t, J=7,17 Hz, 1H).

Exemplo 32. 7-Cloro-4-hidroxi-3-(3-metoxifenil)-3,4, 5,10-tetra-hidropiridazino[4,5-b]quinolino-4,10-diona.

Uma suspensão com agitação de 6-cloro-2-(3-metoxianilino)-2,3,4,9-tetrahidro-lH-pirrolo[3,4-b]quinolino-l,3,9-triona (1,85 g, 5,00 mM) numa solução de metanol (0,93 L) e ácido metano sulfónico (93 mL) foi aquecida a refluxo durante 16 horas para dar uma suspensão castanha dourada. Esta suspensão foi arrefecida até à temperatura ambiente e agitada durante 24 80 Γ horas. A suspensão foi filtrada (o filtrado foi guardado para utilização no Exemplo 33) e os sólidos recolhidos foram lavados com metanol e depois com éter para dar o composto em epígrafe (0,385 g, 21%) como um pó castanho dourado, p.f. 393-395°C; MS (Cl): 370 (M+H). Análise para Ci8Hi2ClN304.0,50H20.0,05CH30Hs Calculada: C, 57,00; H, 3,50; N, 11,05; Encontrada: C, 56,73; H, 3,11; N, 10,98; !h RMN: 13,35 (s, 1H, permutável), 12,47 (s, 1H, permutável), 8,28 (d, J=8,75 Hz, 1H), 8,20 (d, J=l,83 Hz, 1H), 7,60 (dd, J=1,83, 8,75 Hz, 1H), 7,47-7,42 (t, J=8,06 Hz, 1H), 7,28-7,26 (m, 2H), 7,01 (dd, J=l,38, 8,06 Hz, 1H), 3,81 (s, 3H). A 6-cloro-2-(3-metoxianilino)-2,3,4,9-tetrahidro-lií-pirrolo[3,4-b]quinolino-l,3,9-triona de partida foi preparada do modo seguinte: a. 6-Cloro-2-(3-metoxianilino)-2,3,4,9-tetrahidro-lff-pirrolo[3,4-b]quinolino-1,3,9-triona. A uma suspensão com agitação de 7-cloro-4-hidroxi-quinolino-2,3-dicarboxilato de dimetilo (4,61 g, 15,6 mM) e cloridrato de 3-metoxifenil hidrazina (19,10 g, 109 mM) em etanol (84 mL) adicionou-se trietilamina (17,4 mL, 125 mM). A solução castanha resultante foi aquecida a refluxo durante 40 horas e arrefecida até à temperatura ambiente. Adicionou-se acetato de etilo (430 mL) para dar uma suspensão castanha dourada. Esta suspensão foi filtrada para remover os sólidos que foram desprezados. O filtrado foi lavado com ácido clorídrico (3 x 750 mL, 1 N) que provocou precipitação na camada de acetato de etilo. Esta suspensão em acetato de etilo foi filtrada para dar um sólido castanho dourado (0,940 g). Guardou-se o filtrado. As lavagens de ácido clorídrico combinadas foram reextraídas com acetato de etilo e estes extractos foram combinados com o filtrado de acetato de etilo guardado acima. Esta solução foi concentrada para dar um sólido que foi triturado com éter/acetato de etilo para dar uma suspensão castanha dourada. Esta suspensão foi filtrada para dar uma segunda colheita de 81 sólido castanho dourado (1,60 g). O filtrado foi concentrado até um sólido e triturado com éter/acetato de etilo para dar uma suspensão. Esta suspensão foi filtrada para dar uma terceira colheita de sólido castanho dourado (0,70 g). Os sólidos guardados das filtrações referidas acima foram combinados (3,24 g) e aquecidos a refluxo em ácido acético glacial (32 mL) durante 3 horas. A suspensão resultante foi arrefecida até à temperatura ambiente e agitada durante 16 horas. Esta suspensão foi filtrada e os sólidos recolhidos foram lavados com ácido acético glacial e depois com éter para dar o composto em epígrafe (1,93 g, 33%) como um pó castanho dourado, p.f. 369°C (decomp.); MS (Cl): 370 (M+H). Análise para C18H12CIN3O4. 0,50H2O: Calculada: C, 57,10; H, 3,46; N, 11,10; Encontrada: C, 57,21; H, 3,53; N, 10,86; 1h RMN: 13,75 (s largo, 1H, permutável), 8,51 (s, 1H, permutável), 8,23 (d, J=8,69 Hz, 1H), 7,89 (d, J=1,87 Hz, 1H), 5,58 (dd, J=l,87, 8,69 Hz, 1H), 7,08 (t, J=7,96 Hz, 1H), 6,42-6,39 (m, 3H), 3,69 (s, 3H).

Exemplo 33. 7-Cloro-4-hidroxi-2-(3-metoxifenil)-1,2,5,10-tetra-hidropiridazino[4,5-b]quinolino-l,10-diona. O filtrado posto de lado e guardado do Exemplo 32 foi diluído com água/gelo (1,0 L) para dar uma suspensão castanha que foi agitada durante 16 horas. A suspensão foi filtrada e os sólidos recolhidos foram lavados com água e depois com éter para dar o composto em epígrafe (1,04 g, 56%) como um pó castanho dourado, p.f. 312-315°C; MS (Cl): 370 (M+H). Análise para CI8H12CIN3O4·0,20Η20.0,1OCH3SO3H: Calculada: C, 56,80; H, 3,37; N, 10,97; Encontrada: C, 56,90; H, 3,55; N, 10,y3; ifí RMN: 8,17 (d, J=8,64 Hz, 1H), 8,06 (d, J=l,71 Hz, 1H), 7,43 (dd, J=l,71, 8,64, 1H), 7,36 (t, J=8,49 Hz, 1H), 7,15-7,12 (m, 2H), 6,93 (d, J=8,49 Hz, 1H), 3,79 (s, 3H). 82

V

Exemplo 34. 7-Cloro-4-hidroxi-2-(3-hidroxifenil)-1,2,5,10-tetra-hidropiridazino[4,5-b]quinolino-l,10-diona.

Uma solução de 7-cloro-4-hidroxi-2-(3-metoxifenil)-l,2,5, 10-tetrahidropiridazino[4,5-b]quinolino-l,10-diona (0,600 g, 1,62 mM) em ácido metano sulfónico (12 mL) foi aquecida a 130-140°C durante 3,5 horas e arrefecida até à temperatura ambiente. A solução castanha foi diluída com água (36 mL) o que provocou uma exotérmica e formou-se um precipitado para dar uma suspensão castanha. Esta suspensão foi filtrada e os sólidos recolhidos foram lavados com água (50 mL) e éter para dar um sólido castanho (0,447 g). Este material foi suspenso em água (26 mL) e adicionou-se solução de hidróxido de colina (45% em peso em metanol, 1,5 mL) para dar uma solução castanha. Esta solução foi aquecida a 50°C durante 3 horas e arrefecida até à temperatura ambiente. Adicionou-se ácido clorídrico (10 mL, 1 N) para dar uma suspensão castanha que foi filtrada. Os sólidos recolhidos foram lavados com água e depois com éter para dar um pó castanho (0,302 g) . Este pó castanho foi suspenso em metanol e a suspensão resultante foi concentrada para deixar um sólido castanho. O sólido foi suspenso em metanol e concentrado mais duas vezes para dar o composto em epígrafe (0,260 g, 45%) como um pó castanho, p.f. 333°C (dec.); MS (Cl): 356 (M+H). Análise para C17H10CIN3O4.1,OH2O.1,40HC1: Calculada: C, 48,1; H, 3,18; N, 9,89; Encontrada: C, 48,5; H, 3,16; N, 9,45; RMN: 9,6 (s largo, 1H, permutável), 8,15 (s largo, 1H), 8,06 (s largo, 1H), 7,46 (s largo, 1H), 7,23 (s largo, 1H), 6,95 (s largo, 1H), 6,75 (s largo, 1H).

Exemplo 35. 7-Cloro-4-hidroxi-2-(4-trifluorometoxifenil)-1,2,5, 10-tetrahidropiridazino[4,5-b]quinolino-1,10-diona. A uma suspensão com agitação de N-2-(4-trifluorometoxif enil) hidrazida do ácido 3-carbometoxi-7-cloro-4-hidroxi-quinolino-2-carboxílico (600 mg, 1,3 mM) em metanol (85 mL) à temperatura ambiente adicionou-se ácido metano sulfónico (3 mL). 83

f u A mistura reaccional foi aquecida a refluxo durante 68 horas periodo durante o qual se formou um leve precipitado. 0 sólido foi removido por filtração. Adicionou-se água (150 mL) ao filtrado para produzir uma leve suspensão que foi isolada por meio de filtração com vácuo e seca sobre pentóxido de fósforo para dar o composto em epígrafe (467 mg, 84%) como um sólido cor de pêssego, p.f. 320-322°C; MS (Cl): 424 (M+H). Análise para C18H9N3O4F3CI.0,8H2O: Calculada: C, 49,34; H, 2,44; N, 9,59; Encontrada: C, 49,01; H, 2,10; N, 9,55; ifí RMN: 12,90 (s, 1H, permutável), 12,07 (s largo, 1H, permutável), 8,16 (d, J=8,64 Hz, 1H), 8,06 (s, 1H), 7,71 (d, 2H, J=8,82), 7,45-7,50 (m, 3H). A N-2-(4-trifluorometoxifenil) hidrazida do ácido 3-carbometoxi-7-cloro-4-hidroxiquinolino-2-carboxílico de partida foi preparada do modo seguinte: a. Ácido 3-carbometoxi-7-cloro-4-hidroxiquinolino-2-carboxílico. A uma suspensão com agitação de 7-cloro-4-hidroxi-quinolino-2,3-dicarboxilato de dimetilo (1,0 g, 3,83 mM) em água (20 mL) adicionou-se uma solução aquosa de hidróxido de sódio (0,27 g, 6,75 mM). Pela adição, a suspensão dissolveu-se. A mistura reaccional foi aquecida a 60°C durante 1 hora. Após este período a reacção foi arrefecida até à temperatura ambiente e acidificada com ácido clorídrico concentrado. O produto foi então extraído com éter dietílico e acetato de etilo. Os extractos orgânicos foram secos sobre sulfato de magnésio, filtrados e concentrados sob vácuo para dai o composto em epígrafe como um sólido em bruto (900 mg). Esce material foi purificado por recristalização utilizando um sistema de co-solventes acetato de etilo/hexano para dar o composto em epígrafe (571 mg, 60%) como um sólido branco, p.f. 296°C (dec.); MS (CI): 238 (M+H). Análise para C12H8NO5CI.0,45CH3CO2CH2CH3. 0,10H20: Calculada: C, 51,30; H, 3,68; N, 4,34; Encontrada: C, 84 f L· 51,28; H, 3,62; N, 3,97; ÍH RMN: 8,22 (d, J=8,7 Hz, 1H), 7,92 (d, J=1,8 Hz, 1H), 7,28 (dd, J=8,7, 1,8 Hz, 1H), 3,90 (s, 3H). b. N-2-(4-Trifluorometoxifenil) hidrazida do ácido 3-carbometoxi-7-cloro-4-hidroxiquinolino-2-carboxilico. A base livre de 4-(trifluorometoxi)fenil hidrazina foi preparada a partir do sal cloridrato por tratamento do sal (400 mg, 1,75 mM) suspenso em acetato de etilo (50 mL) com hidróxido de sódio 2 N (50 mL). A camada orgânica foi separada, seca sobre sulfato de magnésio e concentrada sob vácuo para dar a base livre de 4-(trifluorometoxi)fenil hidrazina (325 mg, 1,69 mM). Este material foi colocado em tetrahidrofurano anidro (5 mL) e arrefecido a 0°C sob atmosfera de azoto. Ao mesmo tempo, preparou-se cloreto de 3-carbometoxi-7-cloro-4-hidroxiquinolino-2-carbonilo a partir de ácido 3-carbometoxi-7-cloro-4-hidroxiquinolino-2-carboxilico (121 mg, 0,43 mM) por aquecimento a 60°C em cloreto de tionilo (4 mL). Após 3 horas o cloreto de ácido em bruto foi isolado por remoção por destilação do excesso de cloreto de tionilo. O cloreto de 3-carbometoxi-7-cloro-4-hidroxiquinolino-2-carbonilo em bruto (130 mg, 0,43 mM) foi então colocado em tetrahidrofurano anidro (3 mL) à temperatura ambiente e adicionado através de uma cânula à solução de 4-(trifluorometoxi)fenil hidrazina. Após 30 minutos a mistura reaccional foi vertida em ácido clorídrico 1,0 N produzindo um precipitado. 0 sólido foi isolado para dar o composto em epígrafe (185 mg, 95%) como um sólido esbranquiçado, p.f. 346-350°C; MS 456 (M+H). !h RMN: 12,67 (s, 1H, permutável), 10,79 (s, 1H, permutável), 8,37 (s largo, 1H, permutável), 8,13 (d, J=8,61 Hz, 1H), 7,83 (d, J=l,76 Hz, 1H), 7,48 (dd, J=8,61, 1,76 Hz, 1H), 7,21 (d, J=8,50 Hz, 2H), 6,94 (d, J=8,50 Hz, 2H), 3,70 (S, 3H). 85 f J...

Exemplo 36. 7-Cloro-3-(3-cloro-4-metoxifenil)-l-hidroxi-3,4,5, 10-tetrahidropiridazino[4,5-b]quinolino-4,10-diona.

Uma solução com agitação de N-2-(3-cloro-4-metoxifenil) hidrazida do ácido 3-carbometoxi-7-cloro-4-hidroxi-quinolino-2-carboxilico (2,25 g, 5,16 mM) em metanol (1,13 L) e ácido metano sulfónico (113 mL) foi aquecida a refluxo durante 1 hora periodo durante o qual se formou um precipitado castanho. Esta suspensão foi arrefecida até à temperatura ambiente, agitada durante 16 horas e filtrada (o filtrado foi guardado para utilização no Exemplo 37). Os sólidos recolhidos foram lavados com metanol e depois com éter para dar o composto em epígrafe (0,153 g, 7%) como um pó amarelo, p.f. 395-396°C; MS (Cl): 404 (M+H). Análise para C18H11CI2N3O4.l,20H2O: Calculada: C, 50,77; H, 3,17; N, 9,87; Encontrada: C, 50,33; H, 2,87; N, 9,61; ^ RMN: 13,36 (s, 1H, permutável), 12,50 (s, 1H, permutável), 8,28 (d, J=8,78 Hz, 1H), 8,22 (d, J=1,74 Hz, 1H), 7,77 (d, J=2,42 Hz, 1H), 7,67 (dd, J=2,42, 8,91 Hz, 1H), 7,62 (dd, J=l,74, 8,78 Hz, 1H), 7,30 (d, J=8,91 Hz, 1H), 3,94 (S, 3H). A N-2-(3-cloro-4-metoxifenil) hidrazida do ácido 3-carbometoxi-7-cloro-4-hidroxiquinolino-2-carboxilico de partida foi preparada do modo seguinte: a. 3-Cloro-4-metoxifenil hidrazina.

Uma solução de cloridrato de 3-cloro-p-anisidina (10 g, 52 mM) em ácido clorídrico (48 mL, 12 N) foi arre·: Tecida a -10°C. Adicionou-se lentamente uma solução de nitrito du sódio (3,56 g, 52 mM) em água (19,5 mL) à reacção de tal modo que a temperatura não excedeu -5°C. A mistura reaccional foi então agitada durante 1 hora a 0°C. A solução do sal de siazónio resultante foi então adicionada a uma solução arrefecida (0°C, banho de gelo) de dihidrato de cloreto de estanho (44 g, 193 mM) em ácido clorídrico (29 mL, 12 N) a uma velocidade tal que a temperatura não excedeu 5°C. Formou-se uma suspensão espumosa púrpura e, 86 p Lc, ^^ após adição de água (20 mL), a mistura foi agitada durante 3 horas a 0°C. Os sólidos púrpura foram filtrados, lavados com acetato de etilo e depois adicionados a uma solução aquosa de bicarbonato de sódio. A mistura resultante foi partilhada com acetato de etilo e a mistura total foi filtrada para separar os sais de estanho insolúveis. Os sais de estanho recolhidos foram lavados com água e acetato de etilo. A camada de acetato de etilo da filtração inicial e o acetato de etilo das lavagens dos sais de estanho foram combinados, secos sobre sulfato de magnésio e concentrados para dar o composto em epígrafe (4,49 g, 51%) como um sólido castanho; MS (Cl): 172 (M-l). RMN: 6,94-6,90 (m, 2H), 6,71 (dd, J=2,70, 9,00 Hz, 1H), 3,73 (s, 3H). b. N-2-(3-Cloro-4-metoxifenil) hidrazida do ácido 3-carbometoxi-7-cloro-4-hidroxiquinolino-2-carboxílico. A uma solução de 3-cloro-4-metoxifenil hidrazina (4,26 g, 24,7 mM) em 35.b) em tetrahidrofurano (200 mL) adicionou-se uma solução de cloreto de 3-carbometoxi-7-cloro-4-hidroxiquinolino-2-carbonilo (3,54 g, 11,8 mM, tal como preparado no Exemplo 35.b) em tetrahidrofurano (100 mL) a 0°C. A suspensão amarela resultante foi agitada a 0°C durante 30 minutos e diluída com água (200 mL) para dar uma solução amarela. Esta solução foi adicionalmente diluída com ácido clorídrico (600 mL, 1 N) para dar uma suspensão castanha dourada que foi agitada durante 1 hora. A suspensão foi filtrada (guardou-se o filtrado) e os sólidos recolhidos foram lavados com água e depois com éter para dar o composto em epígrafe (2,30 g, 45%) como um pó castanho dourado, MS (Cl): 436 (M+H), que foi utilizado a·· Lma na síntese descrita para 7-cloro-3-(3-cloro-4-metoxifenil)-l-hidroxi-3,4,5,10-tetrahidropiridazino[4,5—b]quinolino-4,10-diona. RMN: 12,69 (s, 1H, permutável), 10,72 (s, 1H, permutável), 8,14 (d, J=8,50 Hz, 1H), 8,00 (s largo, 1H, permutável), 7,76 (s, 1H), 7,48 (d, J=8,50 Hz, 1H), 7,05 (d, J=8,80 Hz, 1H), 6,98 (d, 3=2,28 Hz, 1H), 6,85 (dd, J=2,28, 8,80 Hz, 1H), 3,78 (S, 3H), 3,70 (s, 3H). 87 LCi ^

Após deixado em repouso durante cinco dias, ocorreu precipitação adicional no filtrado ácido acima referido. Os sólidos foram recolhidos para dar material (1,80 g) consistindo numa mistura do composto em epígrafe (60%), 7-cloro-2-(3-cloro-4-metoxifenil)-1-hidroxi-l,2,5,10-tetrahidropiridazino[4,5-b]quinolino-l,10-diona (35%) e 7-cloro-3-(3-cloro-4-metoxi-fenil)-l-hidroxi-3,4,5,10-tetrahidropiridazino[4,5-b]quinolino-4,10-diona (5%).

Exemplo 37. 7-Cloro-2-(3-cloro-4-metoxifenil)-4-hidroxi-l,2,5, 10-tetrahidropiridazino[4,5-b]quinolino-l,10-diona. O filtrado guardado do Exemplo 36 foi concentrado até aproximadamente 500 mL e diluído com água/gelo (1,1 L) para dar uma suspensão verde clara que foi agitada durante 3 horas. A suspensão foi filtrada e os sólidos recolhidos foram ressuspensos em água (500 mL) e agitados durante 16 horas. Esta suspensão foi filtrada e os sólidos recolhidos foram lavados sucessivamente com água, acetonitrilo/éter e depois com éter para dar o composto em epígrafe (1,42 g, 68%) como um pó verde, p.f. 348-351°C; MS (Cl): 404 (M+H). Análise para CI8HHCI2N3O4.1,20H20.0,5OCH3SO3H: Calculada: C, 46,89; H, 3,27; N, 8,87; Encontrada: C, 46,54; H, 2,96; N, 8,91; RMNs 12,82 (s largo, 1H, permutável), 12,05 (s largo, 1H, permutável), 8,16 (d, J=9,01 Hz, 1H), 8,06 (d, J=l,56 Hz, 1H), 7,64 (d, J=2,37 Hz, 1H), 7,52 (dd, J=2,37, 8,89 Hz, 1H), 7,45 (dd, J=l,56, 9,01 Hz, 1H), 7,23 (d, J=8,89 Hz, 1H), 3,91 (s, 3H).

Exemplo 38 . 7-Cloro-2- (2-metoxipiridi-5-il)-4-hiclroxi-l, 2,5,10-tetrahidropiridaz ino[4,5-b]qu inolino-1,10-diona. A uma solução fria (banho de gelo) com agitação de 5-hidrazino-2-metoxipiridina (0,839 g, 6,03 mM) em THF anidro (40 mL) adicionou-se gota a gota uma solução de < loreto de 3-carbometoxi-7-cloro-4-hidroxi-quinolino-2-carbonilo (1,67 g, 5,59 mM) em THF (40 mL). Após agitação a 0°C durante 3 h, a 88 mistura reaccional foi deixada aquecer até à temperatura ambiente e agitada durante mais 17 h. A mistura reaccional foi diluida com água/acetato de etilo (30 mL/40 mL) e o pH da mistura resultante foi ajustado para 4 por adição de hidróxido de sódio 2 N. A mistura resultante foi filtrada e o sólido cor de laranja recolhido foi então triturado em metanol morno (10 mL) e filtrado para separar o composto em epígrafe (0,17 g, 5,7%) como um sólido castanho, p.f. 235-237°C (dec.); MS (Cl): 371 (M+H). Análise para C17H11CIN4O4.1,45H20: Calculada: C, 51,45; H, 3,53; N, 14,12; Encontrada: C, 51,26; H, 2,95; N, 14,18; 1h RMN: 12,88 (s largo, 1H, permutável), 12,09 (s largo, 1H, permutável), 8,34 (d, J=2,24 Hz, 1H), 8,16 (d, J=7,6 Hz, 1H), 8,05 (s, 1H), 7,85 (dd, J=8,7, 2,24 Hz, 1H), 7,46 (d, J=7,6 Hz, 1H), 6,93 (d, J=8,7 Hz, 1H), 3,88 (s, 3H). 0 cloreto de 3-carbometoxi-7-cloro-4-hidroxiquinolino-2-carbonilo e a 5-hidrazino-2-metoxipiridina de partida foram preparados do modo seguinte: a. Cloreto de 3-carbometoxi-7-cloro-4-hidroxiquinolino-2-carbonilo.

Após refluxo de uma mistura de ácido 3-carbometoxi-7-cloro-4-hidroxiquinolino-2-carboxílico (1,56 g, 5,6 mM) e cloreto de tionilo (5 mL, 68,5 mM) em cloreto de metileno (12 mL) durante 2 h, a solução leitosa resultante foi concentrada para dar um sólido. Este resíduo foi diluido com THF e reconcentrado para dar um sólido que foi de novo tratado com THF e concentrado para dar o composto em epígrafe crú (1,67 g, 100%) como um sólido de cor creme. b. 5-Hidrazino-2-metoxipiridina. A uma solução fria (-10°C) de 5-amino-2-metoxipiridina (5,01 g, 40,4 mM) em ácido clorídrico concenlrado (50 mL) adicionou-se gota a gota uma solução de nitrito de sódio (2,9 g, 89

y 42 mM) em água (10 mL). Após agitação a -10°C durante 10 min, a mistura reaccional foi adicionada em porções a uma solução fria (-20°C) com agitação de dihidrato de cloreto estanoso (22,9 g, 101 mM) em ácido clorídrico concentrado (15 mL). A mistura espessa resultante foi diluída com água (10 mL) e ácido clorídrico concentrado (15 mL) e continuou-se a agitação a -10°C durante mais 1 h. A mistura foi então filtrada e os sólidos recolhidos foram lavados com éter (três porções de 40 mL) e secos sob vácuo para dar o sal cloridrato em bruto do composto em epígrafe (7,03 g, 125%) como um sólido cor de rosa. Uma porção (3,97 g, ca. 22 mM) deste material foi suspensa em acetato de etilo/éter (75 mL/25 mL) e adicionou-se hidróxido de sódio 2 N à suspensão resultante com agitação até o pH atingir 6,5. Após agitação durante 15 min, a fase orgânica foi separada e a fase aquosa foi extraída duas vezes com porções de 50 mL de acetato de etilo/éter (1:1). As fases orgânicas foram combinadas, secas (MgS04), filtradas e concentradas para dar o composto em epígrafe (0,839 g, 27%) como um sólido em bruto que foi utilizado sem purificação adicional.

Exemplo 39. 7-Cloro-4-hidroxi-2-(4-metoxi-2-metilfenil)-l,2,5, 10-tetrahidropiridazino[4,5-b]quinolino-1,10-diona. A uma suspensão com agitação de N-2-(4-metoxi-2-metilfenil) hidrazida do ácido 7-cloro-3-metoxicarbonil-4-oxo-1,4-dihidroquinolino-2-carboxílico (3,0 g, 7,2 mM) e dos sólidos (0,6 g, 1,6 mM, de uma mistura de 7-cloro-4-hidroxi-2-(4-metoxi-2-metilfenil)-1,2,5,10-tetrahidropiridazino[4,5-b]quinolino-1,10-diona e 6-cloro-2-(4-metoxi-2-metilanilino)-2,3,4,9-tetra-hidro-lH-pirrolo[3,4-b]quinolino-l,3,9-triona) recolhida do filtrado concentrado descrito no Exemplo la) adiante em metanol (500 mL) adicionou-se ácido metano sulfónico (50 mL) e a suspensão âmbar resultante foi aquecida a refluxo durante 7 h. A solução resultante foi agitada à temperatura ambiente de um dia para o outro e depois foi diluída com -600 mL de gelo/água para dar uma suspensão castanha dourada. Após agitação durante 2 h, a 90 Γ suspensão foi filtrada para dar um sólido (2,8 g, 100%). Recristalização deste material de metanol à ebulição (500 mL) deu o composto em epígrafe como um pó branco (1,7 g, 61%), p.f. 354-356°C. Análise para Ci 9H1 4CIN3O4 . 1,5H 2O . 0 , 2CH3OH . 0,2(C2H5)2O: Calculada: C, 55,60; H, 4,62; N, 9,73; Encontrada: C, 55,25; H, 4,35; N, 9,60; RMN (DMSO-d6): 12,74 (S largo, 1H, permutável), 12,00 (s largo, 1H, permutável), 8,16 (d, J=8,8 Hz, 1H), 8,06 (s, 1H), 7,46 (d, J=8,8 Hz, 1H), 7,21 (d, J=8,6 Hz, 1H), 6,91 (s, 1H), 6,85 (d, J=8,6 Hz, 1H), 3,79 (s, 3H), 2,08 (s, 3H). A N-2-(4-metoxi-2-metilfenil) hidrazida do ácido 7-cloro-3-metoxicarbonil-4-oxo-l,4-dihidroquinolino-2-carboxílico de partida foi preparada do modo seguinte: a) N-2-(4-Metoxi-2-metilfenil) hidrazida do ácido 7-cloro- 3- metoxicarbonil-4-oxo-l,4-dihidroquinolino-2-carboxilico.

Partilhou-se cloridrato de 4-metoxi-3-metilfenilhidrazina (4,7 g, 25 mM) entre éter dietilico (300 mL) e hidróxido de sódio 2 N (50 mL). A camada de éter foi separada e a camada aquosa foi extraída com uma porção de éter adicional (300 mL). Os extractos etéreos combinados foram secos (Na2S04), filtrados e concentrados para dar a hidrazina livre como um pó amarelo. Esta hidrazina foi dissolvida em tetrahidrofurano anidro (180 mL). Após arrefecimento da solução âmbar resultante a 0°C, adicionou-se uma solução de cloreto de 7-cloro-3-metoxicarbonil- 4- oxo-l,4-dihidroquinolino-2-carbonilo (3,0 g, 10,0 mM) em THF (90 mL) gota a gota ao longo de 15 minutos. Quando a adição estava completada, a suspensão amarela resultante foi agitada a 0°C durante 30 minutos e depois à temperatura ambiente durante 2 h. A mistura reaccional foi tratada por adição de -200 g de água/gelo seguidos por 500 mL de ácido clorídrico 1 N frio. A suspensão amarela resultante foi agitada durante 1 h e os sólidos amarelos foram recolhidos por filtração, lavados com água e depois com éter e secos ao ar para dar o composto em 91

epígrafe como um pó branco (3,3 g, 79%). O filtrado foi parcialmente concentrado para remover a maior parte do THF e a suspensão resultante foi filtrada para dar mais -0,6 g de sólidos consistindo em (análise por HPLC) 35% de 7-cloro-4-hidroxi-2-(4-metoxi-2-metilfenil)-1,2,5,1O-tetrahidropiridazino-[4,5-b]quinolino-l,10-diona e 65% de 6-cloro-2-(4-metoxi-2-metilanilino)-2,3,4,9-tetrahidro-lH-pirrolo[3,4-b]quinolino-1,3,9-triona. O cloreto de 7-cloro-3-metoxicarbonil-4-oxo-l,4-dihidro-quinolino-2-carbonilo utilizado no Exemplo 39a foi preparado do modo seguinte: b) Cloreto de 7-cloro-3-metoxicarbonil-4-oxo-l,4-dihidro-quinolino-2-carbonilo. A uma suspensão com agitação de ácido 7-cloro-3-metoxicarbonil-4-oxo-1,4-dihidroquinolino-2-carboxilico (preparado a partir do diéster) (35,0 g, 0,124 M) em clorofórmio isento de álcool (850 mL) sob atmosfera de azoto adicionou-se cloreto de tionilo (60,3 g, 37 mL, 0,507 M) numa porção. A mistura resultante foi aquecida a refluxo até ocorrer dissolução (1,5 h). Após arrefecimento até à temperatura ambiente, a solução foi concentrada utilizando um evaporador rotativo (temperatura do banho = 25°C) para dar um sólido castanho dourado. Este material foi seco sob vácuo à temperatura ambiente durante dois dias para dar o cloreto de ácido em epigrafe (34,7 g, 93,2%) como um sólido castanho dourado. 0 cloridrato de 2-metil-4-metoxifenilhidrazina utilizado no Exemplo 39a foi preparado do modo seguinte: c) Cloridrato de 2-metil-4-metoxifenilhidrazina.

Adicionou-se uma solução de nitrato de sódio (5,60 g, 81,2 mM) em água (56 mL) ao longo de 20 minutos a uma suspensão com 92 |-· U· ^^ agitação mecânica de 2-metil-4-metoxianilina (10,42 mL, 81,0 mM) numa mistura de HCl 12 N (60 mL) e água (64 mL) mantida a -5°C. A solução escura foi arrefecida a -15°C ao longo de 15 minutos e adicionou-se uma solução de SnCl2*2H20 (53,3 g, 236,2 mM) em HCl 12 N (36 mL) ao longo de 30 minutos, mantendo-se a temperatura entre -15 e -10°C. A suspensão cor de rosa foi agitada a -15°C durante 30 minutos e adicionou-se etanol (25 mL) gota a gota. A suspensão foi agitada a -15°C durante 3 horas e filtrada sob N2(g). A filtração foi realizada a -10°C (funil revestido) e levou 2 horas. O bolo foi seco por sucção e lavado com 50% de etanol/éter (200 mL) e éter (500 mL). O sólido foi seco sob uma corrente de N2(g) durante 20 horas para dar o sal cloridrato do composto em epígrafe (8,60 g, 56%) como um pó cinzento, p.f. 107°C (decomp.); MS (Cl): 152 (M+H). Análise para C8H12N2O. HCI.H2O: Calculada: C, 46,49; H, 7,32; N, 13,55; Encontrada: C, 46,46; H, 6,92; N, 13,00; 300 MHz *Η RMN (DMSO-d6): 10,01 (s, 3H, permutáveis), 7,48 (s largo, 1H, permutável), 6,94 (d, J=8,8 Hz, 1H), 6,77-6,74 (m, 2H), 3,70 (s, 3H), 2,19 (s, 3H).

Exemplo 39(2)

Apresenta-se a seguir uma síntese alternativa de N-2-í4-metoxi-2-metilfenil) hidrazida do ácido 7-cloro-3-metoxicarbonil-4-oxo-1,4-dihidroauinolino-2-carboxílico.

Suspendeu-se cloridrato de 4-metoxi-2-metilfenilhidrazina (11,38 g, 60,32 mM) em tetrahidrofurano seco (246 mL) sob árgon e tratou-se com 2,6-lutidina (14,06 mL, 120,6 mM). Esta mistura reaccional foi arrefecida num banho de gelo e adicionou-se uma solução de cloreto de 7-cloro-3-metoxicarbonil-4-oxo-l,4-dihidroquinolino-2-carbonilo (18,14 g, 60,32 mM) em THF (328 mL) a uma velocidade para manter a temperatura da reacção a 2-5°C. Após a adição estar completada, a mistura reaccional foi agitada durante 25 minutos a 0-2°C e então adicionou-se com agitação a HCl 1,0 N gelado (1300 mL). Continuou-se a agitação durante várias horas até que a mistura se tornasse numa suspensão solta. 93

V V 1 . I—^

li

Os sólidos foram separados por filtração, lavados com água e secos ao ar para dar o composto em epígrafe (17,57 g, 70%) como um sólido castanho dourado que foi ciclizado ao composto em epígrafe (39) utilizando condições correntes.

Nota: pode utilizar-se 2,6-di-terc-butilpiridina em vez de 2,6-lutidina (2,6-dimetilpiridina) no procedimento descrito acima.

Exemplo 40. 7-Cloro-4-hidroxi-2-(4-metoxi-2-metilfenil)-1,2,5, 10-tetrahidropiridazino[4,5-b]quinolino-l,10-diona, sal de N-metilglucamina.

Agitou-se 7-cloro-4-hidroxi-2-(4-metoxi-2-metilfenil)-1,2, 5,10-tetrahidropiridazino[4,5-b]quinolino-l,10-diona (0,45 g, 1,17 mM) em metanol (20 mL) e adicionou-se N-metil-D-glucamina (0,23 g, 1,17 mM) para dar uma solução amarela límpida. Esta solução foi concentrada e o resíduo foi dissolvido em água (20 mL) para dar uma solução amarela. Esta solução foi filtrada através de um Acrodisc de 0,45 μιη Gelman e concentrada para dar um resíduo amarelo. 0 resíduo foi triturado com 2-propanol (20 mL) para dar uma suspensão amarela. Os sólidos foram recolhidos e lavados com 2-propanol para dar o composto em epígrafe (0,20 g, 29%) como um pó amarelo, p.f. 177°C (decomp.). Análise para C19H14CIN3O4. C7H18NO5.1,5H20: Calculada: C, 51,53; H, 5,65; N, 9,24; Encontrada: C, 51,17; H, 5,28; N, 8,88; 300 MHz *Η RMN (DMS0-d6): 8,14 (s, 1H), 8,10 (d, J=8,6 Hz, 1H), 7,33 (d, J=8,6 Hz, 1H), 7,06 (d, J=8,0 Hz, 1H), 6,76 (m largo, 2H), 3,84 (m, 1H), 3,76 (s, 3H), 3,65-3,56 (m, 2H), 3,48-3,38 (m, 3H), 2,95-2,87 (m, 2H), 2,51-2,46 (m, 3H), 2,02 (s, 3H).

Exemplo 41. 7-Cloro-3-(4-cloro-2-metilfenil)-4-hidroxi-3,4,5, 10-tetrahidropiridazino[4,5-b]quinolino-4,10-diona.

Suspendeu-se N-2-(4-cloro-2-metilfenil)hidrazida do ácido 7-cloro-3-metoxicarbonil-4-oxo-l,4-dihidroquinolino-2- 94 Γ U, carboxilico (2,00 g, 4,76 mM) em metanol (1,0 L) e adicionou-se ácido metano sulfónico (100 mL) a uma velocidade rápida gota a gota com boa agitação. A suspensão amarela resultante foi aquecida a refluxo durante quatro dias para dar uma solução cor de laranja. Removeu-se o metanol (500 mL) por destilação e a solução concentrada foi arrefecida até à temperatura ambiente para dar uma suspensão amarela. Esta suspensão foi filtrada (o filtrado foi guardado para utilização no Exemplo 42). Os sólidos recolhidos foram lavados com metanol e éter para dar o composto em epígrafe (0,72 g, 39%) como um pó amarelo, p.f. 336-339°C; MS (Cl)i 388 (M+H). Análise para Ci8HnCl2N303.1,15H20: Calculada: C, 52,87; H, 3,27; N, 10,28; Encontrada: C, 52,51; H, 2,87; N, 10,12; 300 MHz !η RMN (DMSO-d6): 13,40 (s, 1H, permutável), 12,55 (s, 1H, permutável), 8,30 (d, J=8,8 Hz, 1H), 8,20 (s, 1H), 7,62 (d, J=8,8 Hz, 1H), 7,53 (s, 1H), 7,43 (s, 2H), 2,16 (s, 3H) .

Exemplo 42. 7-Cloro-2-(4-cloro-2-metilfenil)-4-hidroxi-l,2,5, 10-tetrahidropiridazino[4,5-b]quinolino-l,10-diona. O filtrado guardado do Exemplo 41. foi diluído com água (1,0 L) e a suspensão resultante foi agitada durante 2 horas. Os sólidos foram recolhidos e lavados com água e depois com éter para dar o composto em epígrafe (0,54 g, 29%) como um pó esbranquiçado, p.f. 355-357°C; MS (Cl): 388 (M+H). Análise para CI8HHCI2N3O3.0,20H2O: Calculada: C, 55,18; H, 2,93; N, 10,72; Encontrada: C, 55,00; H, 2,62; N, 10,66; 300 MHz !h RMN (DMSO-dg) · 12,84 (s largo, 1H, permutável), 12,07 (s largo, 1H, permutável), 8,16 (d, J=8,6 Hz, 1H), 8,07 (s, 1H), 7,47-7,33 (m, 4H), 2,12 (s, 3H).

Exemplo 42a

Alternativamente, o composto em epígrafe foi preparado pelo procedimento seguinte descrito genericamente no Esquema 6 e em condições semelhantes às descritas no Exemplo 82 em que a uma 95

V

suspensão com agitação de 2-pirrolidinocarbamida do ácido 7-cloro-4-hidroxiquinolino-3-carboxilico em THF se adicionou DCC. Uma solução de THF de N-t-butoxicarbonil-N'-4-cloro-2-metilfenil hidrazina foi imediatamente adicionada à suspensão referida acima. A mistura reaccional foi agitada à temperatura ambiente durante 4 horas. Uma vez completado o acoplamento (após monitorização por um método cromatográfico apropriado - e.g. TLC ou HPLC) o subproduto ureia foi removido por meio de filtração com vácuo. Purificação parcial por cromatografia "flash" utilizando 5% de metanol/CH2Cl2 deu a hidrazida desejada. À hidrazida suspensa em THF adicionou-se ácido metano sulfónico. A reacção foi agitada à temperatura ambiente durante 24 horas e depois foi vertida em água gelada. O precipitado resultante foi isolado, seco e triturado/sonicado com metanol e isolado para dar o composto em epígrafe. A 2-pirrolidinocarbamida do ácido 7-cloro-4-hidroxi-quinolino-3-carboxílico de partida e materiais de partida relacionados foram preparados de acordo com os procedimentos descritos para os Exemplos 82a e b (adiante). A N-t-butoxicarbonil-N1-4-cloro-2-metilfenil hidrazina de partida foi preparada do modo seguinte: A uma suspensão de 4-cloro-2-metil-fenilhidrazina (992 mg, 6,33 mM) e carbonato de potássio (1,44 g, 10,4 mM) em solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio (12 mL) adicionou-se uma solução de dicarbonato de di-t-butilo (1,52 g, 6,96 mM) em THF (24 mL). Após 2,5 horas, a mistura foi partilhada entre éter dietilico e a camada aquosa. Os extractos orgânicos foram combinados e lavados com água e solução saturada de cloreto de sódio, secos (MgS04), filtrados e concentrados sob vácuo. O material em bruto foi purificado por cromatografia em coluna "flash" com 25% de éter dietílico-hexanos como eluente dando o composto em epígrafe (1,56 g, 96%) como um sólido castanho dourado, MS (Cl): 256 (M) . 300 MHz *H RMN (DMS0-d6): 8,81 (s 96 I—^ largo, 1Η), 7,17 (s largo, 1H), 7,00-7,08 (m, 2H), 6,55-6,62 (m, 1H), 2,09 (s, 3H), 1,41 (s, 9H).

Exemplo 43. 7-Cloro-2-(2,4-dimetilfenil)-4-hidroxi-1,2,5,10-tetrahidropiridaz ino[4,5-b]quinolino-1,10-diona.

Suspendeu-se N-2-(2,4-dimetilfenil)hidrazida do ácido 7-cloro-3-metoxicarbonil-4-oxo-l,4-dihidroquinolino-2-carboxilico (3,80 g, 9,50 mM) em metanol (330 mL) e adicionou-se ácido metano sulfónico (83 mL) a uma velocidade rápida gota a gota com boa agitação. A suspensão cor de laranja resultante foi aquecida a refluxo durante 20 horas para dar uma solução âmbar. Esta solução foi arrefecida até à temperatura ambiente e adicionou-se água (75 mL) gota a gota para dar uma suspensão amarela que foi agitada durante 2 horas. Os sólidos foram separados por filtração e o filtrado foi diluído com água (300 mL) para dar uma suspensão amarela que foi agitada durante 20 horas. Os sólidos foram recolhidos e lavados com água, metanol/éter, depois com éter para dar o composto em epígrafe em bruto (1,80 g). Recristalização de metanol deu o composto em epígrafe (0,58 g, 17%) como um pó castanho dourado, p.f. 349-351°C; MS (Cl): 368 (M+H). Análise para Ci9Hi4ClN3O3.H2O.0,5CH3OH: Calculada: C, 56,25; H, 4,34; N, 10,06; Encontrada: C, 56,01; H, 4,36; N, 9,90; 300 MHz !h RMN (DMS0-d6): 12,71 (s largo, 1H, permutável), 12,02 (s largo, 1H, permutável), 8,16 (d, J=8,7 Hz, 1H), 8,06 (s, 1H), 7,46 (d, J=8,7 Hz, 1H), 7,18 (m, 3H), 2,33 (s, 3H), 2,07 (s, 3H). A hidrazida de partida foi preparada a partir do cloreto de ácido correspondente que foi preparado a partir do diéster correspondente.

Exemplo 43a

Alternativamente, o composto em epígrafe foi preparado de acordo com o procedimento geral descrito em 42a excepto que 97

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L-l utilizando a N-t-butoxicarbonil-N'-2,4-dimetilfenil hidrazina que foi preparada tal como descrito em 42a excepto que se fez reagir 2,4-dimetilfenilhidrazina com dicarbonato de di-t-butilo.

Exemplo 44. 7-Cloro-2-(3,4-dihidroxifenil)-4-hidroxi-l,2,5,10-tetrahidropiridaz ino[4,5-b]quinolino-1,10-diona.

Aqueceu-se a refluxo 7-cloro-4-hidroxi-2-(3,4-dimetoxifenil)-1,2,5,10-tetrahidropiridazino[4,5-b]quinolino-1,10-diona (1,00 g, 2,50 mM) em HBr 48% (40 mL) durante 6 horas para dar uma suspensão cor de laranja. Retirou-se o aquecimento e a suspensão foi filtrada enquanto ainda estava morna. Os sólidos recolhidos foram lavados com água e depois com éter para dar o produto em bruto (0,94 g) como um pó amarelo. Este material foi recristalizado de metanol a refluxo (600 mL) para dar o composto em epigrafe (0,63 g, 68%) como um pó amarelo, p.f. 269-272°C; MS (Cl): 372 (M+H). Análise para C17H10CIN3O5. 0,5H20.0,75CH30H: Calculada: C, 52,67; H, 3,49; N, 10,38; Encontrada: C, 52,66; H, 3,64; N, 10,14; 300 MHz RMN (DMSO- d6): 12,67 (s largo, 1H, permutável), 11,97 (s largo, 1H, permutável), 9,19 (s largo, 1H, permutável), 9,10 (s largo, 1H, permutável), 8,15 (d, J=8,3 Hz, 1H), 8,04 (s, 1H), 7,44 (d, J=8,3 Hz, 1H), 6,89-6,73 (m, 3H). A 7-cloro-4-hidroxi-2-(3,4-dimetoxifenil)-1,2,5,10-tetra-hidropiridazino[4,5-b]quinolino-l,10-diona de partida foi preparada tal como descrito no Exemplo 45.

Exemplo 45. 7-Cloro-4-hidroxi-2-(3,4-dimetoxifenil)-1,2,5,10-tetrahidropiridazino[4,5-b]quinolino-l,10-diona.

Dissolveu-se cloreto de 7-cloro-3-metoxicarbonil-4-oxo-1,4-dihidroquinolino-2-carbonilo (7,00 g, 23,3 mM) em tetrahidrofurano (210 mL) e adicionou-se gota a gota ao longo de 20 minutos a uma solução fria (0°C) de 3,4-dimetoxi-fenilhidrazina (9,80 g, 58,3 mM) em tetrahidrofurano (420 mL) 98 \1 com agitação. A suspensão castanha resultante foi agitada a 0°C durante 30 minutos e à temperatura ambiente durante 2 horas. Adicionou-se uma suspensão de gelo/água (450 mL) à mistura reaccional seguida por HC1 1 N (1,2 L) e a suspensão castanha foi agitada durante 1 hora. Os sólidos foram separados por filtração e lavados com água e depois com éter para dar N-2-(2,4-dimetoxifenil)hidrazida do ácido 7-cloro-3-metoxicarbonil-4-oxo-l,4-dihidroquinolino-2-carboxilico (15 g, húmido). O filtrado e líquidos de lavagem combinados foram parcialmente concentrados para remover o THF com o que se formou um precipitado. Este precipitado foi recolhido e lavado com água e depois com éter para dar o composto em epígrafe em bruto (2,00 g). Recristalização deste produto em bruto de metanol a refluxo (500 mL) deu o composto em epígrafe (0,98 g, 10%) como um pó castanho dourado, p.f. 334-336°C; MS (Cl): 400 (M+H). Análise para C19H14CIN3O5.CH3OH: Calculada: C, 55,63; H, 4,20; N, 9,73; Encontrada: C, 55,27; H, 4,31; N, 9,56; 300 MHz J-H RMN (DMSO-d6): 12,75 (s, 1H, permutável), 12,01 (s, 1H, permutável), 8,16 (d, J=8,6 Hz, 1H), 8,05 (s, 1H), 7,45 (d, J=8,6 Hz, 1H), 7,13 (s, 1H), 7,03 (s, 2H), 3,80 (s, 3H), 3,76 (s, 3H).

Exemplo 46. 7-Cloro-4-hidroxi-2-(2-metiltioetil)-1,2,5,10-tetra-hidropiridazino[4,5-b]quinolino-l,10-diona. A uma suspensão de tiometóxido de sódio (230 mg, 3,2 mM) em dimetilformamida (20 mL), adicionou-se numa porção 2-(2-bromoetil)-7-cloro-4-hidroxi-1,2,5,10-tetrahidropiridazino[4,5-b]quinolino-l,10-diona (0,4 g, 1,08 mM, preparada no Exemplo 4a. do documento de referência NS 37811) como um pó seco. Esta mistura foi aquecida a refluxo suave durante cerca de três horas. Nesta altura o aquecimento foi retirado e a mistura reaccional foi vertida em HCl 1,2 N gelado (100 mL) e agitada durante cerca de uma hora. 0 precipitado resultante foi filtrado com vácuo e lavado com água e com éter, depois seco sob vácuo a 50°C para dar 330 mg (91%) do composto em epígrafe como um pó esbranquiçado, p.f. 275-277°C; MS: 338 (M+l). Análise para 99 C14H12CIN3O3S: Calculada: C, 49,78; H, 3,58; N, 12,44; Encontrada: C, 49,73; H, 3,73; N, 12,30; *Η RMN: 2,11 (s, 3H), 2,79 (t, 2H, J=7,13 Hz), 4,09 (t, 2H, J=7,08 Hz), 7,42 (dd, 1H, J=8,59, 1,6 Hz), 8,57 (d, 1H, J=l,77 Hz), 8,13 (d, 1H, J=8,64 Hz), 11,8 (s largo, 1H), 12,64 (s largo, 1H).

Exemplo 47. 7,9-Dicloro-2-(2,4-dimetilfenil)-4-hidroxi-l,2,5,10-tetrahidropiridazi.no [ 4,5-b]quinolino-l, 10-diona. A uma suspensão com agitação de N-2-(2,4-dimetilfenil)hidrazida do ácido 5,7-dicloro-3-metoxicarbonil-4-oxo-1,4-dihidroquinolino-2-carboxilico (3,60 g, 8,31 mM) em metanol (151 mL) adicionou-se lentamente ácido metano sulfónico (7,2 mL) e a mistura resultante foi aquecida a refluxo. Após 2 h a refluxo, a mistura reaccional foi deixada arrefecer até à temperatura ambiente e depois foi filtrada para separar os sólidos precipitados. 0 filtrado foi diluído com água (150 mL) com o que se formou um precipitado branco. Esta mistura foi agitada de um dia para o outro à temperatura ambiente e os sólidos foram recolhidos por filtração, depois lavados com água e éter e secos ao ar para dar o composto em epígrafe como um pó branco (2,78 g, 84%), p.f. 335-336°C; MS (Cl): 402 (M+H). Análise para Ci9Hi3Cl2N3O3.0,2H2O: Calculada: C, 56,25; H, 3,37; N, 10,09; Encontrada: C, 56,23; H, 3,33; N, 10,35; RMN: 12,73 (S largo, 1H, permutável), 11,92 (s largo, 1H, permutável), 8,03 (S, 1H), 7,51 (s, 1H), 7,17-7,08 (m, 3H), 2,32 (S, 1H), 2,06 (S, 1H) . A N-2-(2,4-dimetilfenil)hidrazida do ácido 5,7-dicloro-3-metoxicarbonil-4-oxo-l,4-dihidroquinolino-2-carboxílico de partida foi preparada do modo seguinte: a) Ácido 3-carbometoxi-5,7-dicloro-4-hidroxiquinolino-2-carboxílico 100 i

A uma suspensão com agitação de 5,7-dicloro-4-hidroxiquinolino-2,3-dicarboxilato de dimetilo (4,0 g, 12,2 mM) em água (72 mL) adicionou-se uma solução aquosa de hidróxido de sódio (0,97 g, 24,2 mM em 22 mL de água). Os sólidos dissolveram-se imediatamente e a solução resultante foi aquecida a 55°C durante 30 min. A mistura reaccional foi então arrefecida lentamente até 20°C e acidificada por adição de ácido clorídrico 6 N (4 mL) enquanto se mantinha a temperatura abaixo de 20°C. Formou-se um precipitado e, após agitação da suspensão durante 2 h, a mistura foi filtrada e os sólidos recolhidos lavados sucessivamente com água, éter/metanol e éter. Secagem ao ar deu o composto em epígrafe (2,82 g, 74%) como um sólido castanho dourado. Obteve-se uma amostra analítica do composto em epígrafe por recristalização de uma pequena porção do sólido isolado de acetato de etilo para dar um sólido castanho dourado, p.f. 339-340°C; MS (Cl): 315 (M+H). Análise para C12H7CI2N3O5N:

Calculada: C, 45,6; H, 2,23? N, 4,43; Encontrada: C, 45,78; H, 2,43; N, 4,52. *Η RMN (MeOD). 7,82 (d, J=2,0 Hz, 1H), 7,44 (d, J=2,0 Hz, 1H), 3,86 (s, 3H). b) Cloreto de 3-carbometoxi-5,7-dicloro-4-hidroxi-quinolino-2-carbonilo

Adicionou-se cloreto de tionilo (1,50 g, 12,6 mM) a uma suspensão com agitação de ácido 3-carbometoxi-5,7-dicloro-4-hidroxiquinolino-2-carboxílico (1,0 g, 3,17 mM) em etanol isento de clorofórmio (25 mL). A suspensão resultante foi aquecida a refluxo durante 5 h período durante o qual ocorreu solução. A mistura reaccional foi deixada arrefecer até à ' temperatura ambiente e depois foi concentrada para dar o cloreto de ácido em epígrafe (0,88 g, 83%) como um sólido castanho dourado. Este material foi utilizado tal e qual para a formação de hidrazidas de ácidos. c) N-2-(2,4-Dimetilfenil)hidrazida do ácido 5,7-dicloro-3-metoxicarbonil-4-oxo-l,4-dihidroquinolino-2-carboxilico 101

Dissolveu-se cloreto de 3-carbometoxi-5,7-dicloro-4-hidroxiquinolino-2-carbonilo (3,65 g, 11,0 mM) em tetrahidrofurano (274 mL) e adicionou-se gota a gota a uma solução arrefecida (0°C) de 2,4-dimetilfenilhidrazina (3,13 g, 23,0 mM) em tetrahidrofurano (172 mL) com agitação. Formou-se lentamente uma suspensão castanha/vermelha e a mistura resultante foi agitada a 0°C durante 30 minutos. A reacção foi tratada por adição de água fria (223 mL) seguida por HC1 1 N (669 mL). A mistura resultante foi agitada durante lhe depois filtrada para separar os sólidos precipitados. Os sólidos recolhidos foram lavados com água e depois com éter para dar, após secagem ao ar, o composto em epígrafe (3,60 g, 76%) como um pó branco; MS (Cl): 434 (M+H). 2H RMN (DMSO-d6): 12,55 (s largo, 1H, permutável), 10,67 (s largo, 1H, permutável), 7,76 (d, J=l,6 Hz, 1H), 7,54 (d, J=1,6 Hz, 1H), 7,19 (s largo, 1H, permutável), 6,91-6,76 (m, 3H), 3,69 (S, 3H), 2,19 (s, 6H).

Exemplo 48. 7-Cloro-4-hidroxi-2-(4-metoxi-2-metilfenil)-1,2,5, 10-tetrahidropiridazino[4,5-b]quinolino-l,10-diona, sal de sódio. A uma suspensão com agitação de 7-cloro-4-hidroxi-2-(4-metoxi-2-metilfenil)-1,2,5,10-tetrahidropiridazino[4,5-b]-quinolino-1,10-diona (2,00 g, 5,22 mM) em hidróxido de sódio 0,1 N (52,2 mL, 5,22 mM) adicionou-se água (100 mL) e metanol (3 mL). Após sonicação curta, os sólidos dissolveram-se e a solução resultante foi filtrada através de uma frita de vidro Acrodisc (0,45 pm) de Gelman e concentrada até à secura. O resíduo foi triturado com isopropanol (100 mL) e filtrado para separar os sólidos. Os sólidos foram lavados várias vezes com isopropanol e depois secos sob vácuo a 100°C de um dia para o outro para dar o composto em epígrafe (1,64 g, 78%) como um pó amarelo, p.f. 356°C (dec.). Análise para C19H13CIN3O4.1,ONa.0,02(CH3)2CHOH. 1,8H2O: Calculada: C, 52,10; H, 3,84; N, 9,56; Encontrada: C, 52,10; H, 3,71; N, 9,40; *Η RMN (DMSO-d6): 8,15-8,17 (m, 2H), 102

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7,31 (dd, J=8, 7, 2,0 Hz, 1Η), 7,11 (d, J=8,4 Hz, 1H), 6,83-6,76 (m, 2H), 3,76 (s, 3H), 2,07 (s, 3H).

Exemolo 49. 7-Cloro-4-hidroxi-2-(4-metoxi-2-metilfenil)-l,2,5, 10-tetrahidropiridazino[4,5-b]quinolino-1,10-diona, sal de colina. A uma suspensão com agitação de 7-cloro-4-hidroxi-(4-metoxi-2-metilfenil)-1,2,5,10-tetrahidropiridazino[4,5-b] -quinolino-1,10-diona (400 mg, 1,03 mM) em metanol (4 mL) adicionou-se hidróxido de colina (45% em peso em metanol, 295,6 μΐι, 1,03 mM) . Após sonicação curta, todos os sólidos se dissolveram e a solução resultante foi filtrada através um filtro de vidro Acrodisc (0,45 pm) de Gelman juntamente com uma quantidade adicional de metanol (8 mL). O filtrado foi concentrado até à secura e o óleo residual foi agitado com isopropanol (15 mL) e etanol (8 mL) com o que ocorreu cristalização. Os sólidos foram recolhidos e secos sob vácuo a 100°C de um dia para o outro para dar o composto em epígrafe (411 mg, 81%) como um pó amarelo, p.f. 229-230°C. Análise para C19H13CIN3O4.C5H14NO.1,IH2O: Calculada: C, 56,88; H, 5,81; N, 11,06; Encontrada: C, 56,91; H, 5,47; N, 10,98; *Η RMN (DMSO-d6): 8,09-8,12 (m, 2H), 7,31 (dd, J=8,6, 2,1 Hz, 1H), 7,07 (d, J=8,5 Hz, 1H), 6,75-6,82 (m, 2H), 3,80-3,85 (m, 2H), 3,77 (s, 3H), 3,37-3,40 (m, 2H), 3,09 (s, 9H), 2,04 (2, 3H).

Exemplo 50. 2-(4-Benziloxifenil)-7-cloro-4-hidroxi-l,2,5,10-tetrahidropiridazino[4,5-b]quinolino-1,10-diona, sal de colina. A uma suspensão com agitação de N-2-(4-benziloxifenil)hidrazida do ácido 7-cloro-3-metoxicarbonil-4-oxo-1,4-dihidroquinolino-2-carboxílico (1,19 g, 2,50 mM) em metanol (50 mL) adicionou-se ácido metano sulfónico (2,4 mL) e a mistura resultante foi aquecida a refluxo durante 1 h. Após arrefecimento até à temperatura ambiente, a mistura reaccional foi filtrada e os sólidos recolhidos foram lavados com éter e 103

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secos ao ar para dar 900 mg de material que foi guardado para purificação adicional. O filtrado foi diluído com igual volume de água e, após agitação durante 30 min, a suspensão resultante foi filtrada; os sólidos recolhidos foram lavados com água e éter e secos ao ar para dar o composto em epígrafe (151,8 mg) na forma de ácido livre. Os sólidos (900 mg) que foram recolhidos inicialmente e guardados foram recristalizados por dissolução numa mistura quente de metanol (3,8 L) e ácido metano sulfónico (63 mL) e deixando depois arrefecer até à temperatura ambiente. A suspensão resultante foi filtrada para retirar um precipitado e o filtrado foi diluído com igual volume de água e agitado de um dia para o outro. O precipitado resultante que se formou foi recolhido, lavado com água e com éter e depois seco ao ar para dar o composto em epígrafe (422,2 mg) na forma de ácido livre (rendimento total combinado do ácido livre do composto em epígrafe: 574 mg, 52%); MS (Cl): 446 (M+H). 300 MHz lH RMN (DMSO-d6): 12,71 (s largo, 1H, permutável), 11,98 (s largo, 1H, permutável), 8,14 (d, J=8,6 Hz, 1H), 8,03 (s, 1H), 7,47-7,32 (m, 9H), 7,07 (d, J=8,9 Hz, 1H), 5,14 (s, 2H). A uma suspensão com agitação de 2-(4-benziloxifenil)-7-cloro-4-hidroxi-l,2,5,10-tetrahidropiridazino[4,5-b]quinolino-1,10-diona (515 mg, 1,16 mM) em metanol (77 mL) adicionou-se hidróxido de colina (45% em peso em metanol, 0,36 mL, 1,28 mM). A mistura resultante foi filtrada para separar uma pequena quantidade de sólidos finos e o filtrado foi concentrado para dar um resíduo oleoso. Este resíduo foi diluído com tolueno (70 mL) e concentrado. O resíduo foi diluído com tolueno/etanol (70 mL/20 mL) e concentrado. O resíduo foi diluído com uma porção, final de tolueno (70 mL) e concentrado para dar o sal de colina do composto em epígrafe (640 mg, 99%) como um sólido amarelo esverdeado, p.f. 304-306°C; MS (FAB): 446 (M+l), 444 (M-l). Análise para C24H16CIN3O4·0,5H20.1,OC5H14NO: Calculada: C, 61,95; H, 5,43; N, 9,89; Encontrada: C, 62,31; H, 5,59; N, 10,02; 300 MHz 1H RMN (DMSO-d6): 8,11-8,09 (m, 2H), 7,48-7,28 104

V

t (m, 8H), 7,00 (d, J=8,88 Hz, 2H), 5,13 (s, 2H), 3,83 (s largo, 2H), 3,39 (s largo, 2H), 3,09 (s, 9H). a) N-2-(4-Benziloxifenil)hidrazida do ácido 7-cloro-3-metoxicarbonil-4-oxo-l,4-dihidroquinolino-2-carboxilico A N-2-(4-Benziloxifenil)hidrazida do ácido 7-cloro-3-metoxicarbonil-4-oxo-l,4-dihidroguinolino-2-carboxilico utilizada no Exemplo 50 foi preparada de acordo com o procedimento utilizado no Exemplo 411 excepto que se utilizou 4-benziloxifenilhidrazina em vez de 4-cloro-2-metilfenilhidrazina.

Exemplo 51. 7-Cloro-2-(2,4-diclorofenil)-4-hidroxi-1,2,5,10-tetrahidropiridaz ino[4,5-b]qu inolino-1,10-diona. A uma suspensão com agitação de N-2-(2,4-diclorofenil)hidrazida do ácido 7-cloro-3-metoxicarbonil-4-oxo-1,4-dihidroquinolino-2-carboxilico (3,00 g, 6,81 mM) em metanol (1500 mL) adicionou-se ácido metano sulfónico (150 mL). A suspensão resultante foi aquecida a refluxo durante 9 dias e a solução resultante foi então arrefecida até à temperatura ambiente e concentrada até metade do seu volume original utilizando um evaporador rotativo. A suspensão que foi obtida foi agitada à temperatura ambiente durante 30 min e filtrada para separar os sólidos. O filtrado foi diluído com igual volume de água com o que se formou um precipitado. Esta mistura foi agitada à temperatura ambiente de um dia para o outro e depois foi filtrada. Os sólidos recolhidos foram lavados com éter e depois suspensos em metanol (500 mL) e sonicados durante 5 min. A mistura resultante foi filtrada para separara os sólidos e o filtrado foi concentrado. 0 resíduo foi suspenso em éter e filtrado. Os sólidos recolhidos foram lavados com água e éter e depois secos ao ar para dar o composto em epígrafe (198,5 mg, 7%) como um sólido amarelo, p.f. 360-361°C? MS (Cl): 408 (M+H). Análise para C17H8CI3N3O3.0,2H20.0 , IOCH3SO3H: Calculada: C, 49,02; H, 2,35; N, 9,75; Encontrada: C, 48,69; H, 2,10; N, 9,96; 105 300 MHz !h RMN (DMSO-dô): 12,99 (s largo, 1H, permutável), 12,12 (s largo, 1H, permutável), 8,15 (d, J=8,67 Hz, 1H), 8,07 (d, J=1,23 Hz, 1H), 7,85 (d, J=l,02 Hz, 1H), 7,60 (s, 2H), 7,47 (dd, J=l,61, 8,63 Hz, 1H). a) N-2-(2,4-diclorofenil)hidrazida do ácido 7-cloro-3-metoxicarbonil-4-oxo-1,4-dihidroquinolino-2-carboxilico. A N-2-(2,4-diclorofenil)hidrazida do ácido 7-cloro-3-metoxicarbonil-4-oxo-l,4-dihidroquinolino-2-carboxilico utilizada no Exemplo 51 foi preparada de acordo com o procedimento utilizado no Exemplo 41al excepto que se utilizou 2.4- diclorofenilhidrazina em vez de 4-cloro-2-metilfenil-hidrazina.

Exemplo 52, 7-Cloro-3-(2,4-diclorofenil)-l-hidroxi-3,4,5,10-tetrahidropiridaz ino[4,5-b]quinolino-4,10-diona. A uma suspensão com agitação de N-2-(2,4-diclorofenil)hidrazida do ácido 7-cloro-3-metoxicarbonil-4-oxo- 1.4- dihidroquinolino-2-carboxilico (1,28 g, 2,92 mM) em metanol (645 mL) adicionou-se ácido metano sulfónico (65 mL). A suspensão resultante foi aquecida a refluxo durante 10 dias e a solução resultante foi então arrefecida até à temperatura ambiente com o que se formou um precipitado. A mistura foi filtrada para separar os sólidos e o filtrado foi diluído com água (300 mL) para formar outro precipitado. Este precipitado foi recolhido e seco para dar o composto em epígrafe (266,5 mg, 22%) como um sólido amarelo, p.f. 342-343°C; MS (Cl): 408 (M+H). Análise para C17H8CI3N3O3.0,ICH3SO3H.0,2H20: Calculada: C, 48,73; H, 2,16; N, 9,95; Encontrada: C, 48,69; H, 2,10; N, 9,96; 300 MHz J-H RMN (DMSO-dô): 13,50 (s largo, 1H, permutável), 8,29 (d, J=8,67 Hz, 1H), 8,19 (d, J=l,26 Hz, 1H), 7,92 (d, J=l,71 Hz, 1H), 7,70-7,61 (m, 3H). 106

a) A N-2-(2,4-diclorofenil)hidrazida do ácido 7-cloro-3-metoxicarbonil-4-oxo-l,4-dihidroquinolino-2-carboxilico. A N-2-(2,4-diclorofenil)hidrazida do ácido 7-cloro-3-metoxicarbonil-4-oxo-l,4-dihidroquinolino-2-carboxllico utilizada no Exemplo 52 foi preparada de acordo com o procedimento utilizado no Exemplo 51).

Exemplo 53. 7-Cloro-4-hidroxi-2-[2-(4-metoxianilino)etil]-l,2, 5.10- tetrahidropiridazino[4,5-b]quinolino-l,10-diona. 2-(2-Bromoetil)-7-cloro-4-hidroxi-l,2,5,10-tetrahidro-piridazino[4,5-b]quinolino-l,10-diona (1,00 g, 2,7 mM, preparada no Exemplo 4a.) e p-anisidina (1,33 g, 10,8 mM) foram aquecidas a refluxo em DMF (20 mL) durante 1,5 horas para dar uma solução castanha. A solução foi arrefecida até à temperatura ambiente e adicionou-se éter (80 mL) para dar uma suspensão escura. A suspensão foi agitada durante 2 horas e filtrada. Os sólidos recolhidos foram lavados com éter (150 mL) para dar o composto em epígrafe como um pó castanho dourado (1,17 g, 60%), p.f. 239-241°C; MS (Cl): 413. Análise para C20Hl7ClN4(>4Br. 3, OC3H7NO. 0,5H2O: Calculada: C, 48,24; H, 5,58; N, 13,58; Encontrada: C, 47,80; H, 5,20; N, 13,93; 300 MHz 1H RMN (DMSO-d6): 8,14 (d, J=8,7 Hz, 1H), 8,09 (d, J=l,9 Hz, 1H), 7,35 (d, J=8,7 Hz, 1H), 6,75 (d, J=8,9 Hz, 2H), 6,58 (d, J=8,9 Hz, 2H), 3,96 (t, J=6,8

Hz, 2H), 3,62 (s, 3H), 3,27 (t, J=6,8 Hz, 2H).

Exemplo 54. 7-Cloro-2-(3-cloro-4-hidroxifenil)-4-hidroxi-l,2, 5.10- tetrahidropiridazino[4,5-b]quinolino-l,10-diona.

Agitou-se 7-cloro-2-(3-cloro-4-metoxifenil)-4-hidroxi-l,2, 5.10- tetrahidropiridazino[4,5-b]quinolino-1,10-diona (preparada anteriormente no Exemplo 37. 1,00 g, 2,47 mM) em ácido metano sulfónico (20 mL) para dar uma solução preta. Esta solução foi aquecida a 145°C durante 6 horas e arrefecida até à temperatura ambiente. Adicionou-se água (60 mL) para dar uma suspensão 107

V

t castanha dourada que foi agitada durante 3 horas e filtrada. Os sólidos recolhidos foram lavados com água e éter para dar o composto em epigrafe como um pó dourado (0,98 g, 76%), p.f. 350-353°C; MS (Cl): 390. Análise para C17H9CI2N3O4.H2O.1,2CH3SO3H: Calculada: C, 41,76; H, 3,04; N, 8,02; Encontrada: C, 41,74; H, 2,76; N, 7,68; 300 MHz 1H RMN (DMSO-d6): 8,15 (d, J=8,5 Hz, 1H), 8,05 (d, J=1,9 Hz, 1H), 7,53 (d, J=2,2 Hz, 1H), 7,45 (d, J=8,5 Hz, 1H), 7,33 (dd, J=2,2, 8,7 Hz, 1H), 7,03 (d, J=8,7 Hz, 1H).

Exemplo 55. 7-Cloro-4-hidroxi-2-(4-hidroxi-2-metilfenil)-1,2, 5,10-tetrahidropiridazino[4,5-b]quinolino-l,10-diona.

Agitou-se 7-cloro-4-hidroxi-2-(4-metoxi-2-metilfenil)-1,2, 5,10-tetrahidropiridazino[4,5-b]quinolino-l,10-diona (1,00 g, 2,61 mM) em ácido metano sulfónico (10 mL) para dar uma solução castanha. Esta solução foi aquecida a 150°C durante 3 horas e arrefecida até à temperatura ambiente. A solução arrefecida foi adicionada gota a gota a água (50 mL) com agitação para dar uma suspensão cinzenta que foi agitada durante 20 horas e filtrada. Os sólidos recolhidos foram lavados com água e depois suspensos em água (50 mL). A esta suspensão adicionou-se solução de hidróxido de colina (2 mL, 45% em peso em metanol) que dissolveu os sólidos para dar uma solução castanha. Esta solução foi aquecida a refluxo durante 1 hora, adicionou-se mais solução de hidróxido de colina (2 mL) e a solução foi aquecida a refluxo durante 3 horas. A solução foi arrefecida até à temperatura ambiente e acidificada até pH=l com HC1 1 N para dar uma suspensão castanha. A suspensão foi filtrada e os sólidos recolhidos foram lavados com água para dar um sólido castanho. Várias recristalizações de metanol quente deram o composto em epigrafe como um pó esbranquiçado (0,35 g, 36%), p.f. 287°C (decomp.); MS (Cl): 370. Análise para C18H12CIN3O4.H2O.0,7CH3OH: Calculada: C, 54,75; H, 4,13; N, 10,24; Encontrada: C, 54,75; H, 3,87; N, 10,18; 300 MHz 1H RMN (DMS0-d6): 12,60 (s largo, 1H, permutável), 12,00 (s largo, 1H, permutável), 9,55 (s largo, 1H, permutável), 8,16 (d, J=8,6 Hz, 1H), 8,06 (s, 1H), 7,45 (d, 108

J=8,6 Hz, 1H), 7,07 (d, J=8,4 Hz, 1H), 6,70 (S, 1H), 6,66 (d, J=8,4 Hz, 1H), 2,00 (S, 3H).

Exemplo 56. 7-Cloro-2-(4-cloro-2-metilfenil)-4-hidroxi-l,2,5, 10-tetrahidropiridazino[4,5-b]quinolino-l,10-diona. Esta é uma sintese alternativa deste composto anteriormente descrito no Exemplo 42.

Agitou-se 3-benzil-7-cloro-2-(4-cloro-2-metilfenil)-1,2,3, 4,5,10-hexahidropiridazino[4,5-b]quinolino-1,4,10-triona (0,61 g, 1,28 mM) em ácido metano sulfónico (12 mL) para dar uma solução âmbar viscosa. Esta solução foi aquecida a 45°C durante 6,5 horas para dar uma suspensão verde ervilha que foi arrefecida até à temperatura ambiente. Adicionou-se gelo (50 mL) com agitação para dar uma suspensão verde clara que foi filtrada. Os sólidos recolhidos foram lavados com água e com éter para dar um pó cinzento (0,49 g). Uma porção deste pó (0,36 g) foi agitada em metanol e adicionou-se solução de hidróxido de colina (2 mL, 1 M). A maior parte dos sólidos dissolveu-se e a mistura foi filtrada para remover o material insolúvel. A solução filtrada foi acidificada para pH=l com HC1 1 N para dar uma suspensão castanha dourada. Removeu-se o metanol (2 mL) sob uma corrente de N2(g) e a suspensão foi filtrada. Os sólidos recolhidos foram lavados com água e com éter para dar o composto em epígrafe como um pó esbranquiçado (0,30 g, 82%), idêntico ao material preparado anteriormente no Exemplo 42. A 3-benzil-7-cloro-2-(4-cloro-2-metilfenil)-1,2,3,4,5,10-hexahidropiridazino[4,5-b]quinolino-l,4,10-triona de partida foi preparada de acordo com o procedimento seguinte: a) 2-Benzilideno-1-(4-cloro-2-metilfenil)hidrazina. A uma suspensão com agitação de cloridrato de 4-cloro-2-metilfenilhidrazina (1,00 g, 5,18 mM) em etanol (15 mL) adicionou-se benzaldeido (0,66 g, 6,22 mM) e acetato de sódio 109 \ι

U t (0,51 g, 6,2 mM). Após agitação da mistura resultante durante 3 h à temperatura ambiente, adicionou-se mais benzaldeido (0,11 g, 1,3 mM) e continuou-se a agitação durante 30 min. A mistura reccional foi vertida em água e a mistura resultante foi extraída com éter. Os extractos etéreos combinados foram secos (MgS04), filtrados e concentrados para dar um óleo amarelo (1,71 g) que continha o composto em epígrafe contaminado com o dietil acetal de benzaldeido. O acetal foi removido por destilação por qauecimento (70°C) da mistuta sob alto vácuo. O resíduo consistia em composto em epígrafe puro (1,23 g, 97%) como um sólido cor de laranja quer foi utilizado tal e qual no passo seguinte. 300 MHz 1H RMN (CDCI3): 7,79 (s, 1H), 7,68 (s, 1H), 7,65 (s, 1H), 7,49 (d, J=6,3, 1H), 7,42-7,26 (m, 4H), 7,16 (dd, J=2,5, 6,0 Hz, 1H), 7,06 (d, J=2,5 Hz, 1H), 2,21 (s, 3H). b) l-Benzil-2-(4-cloro-2-metilfenil)hidrazina. A uma solução com agitação de 2-benzilideno-l-(4-cloro-2-metilfenil)hidrazina (2,40 g, 9,81 mM) em tetrahidrofurano anidro (43 mL) adicionou-se gota a gota uma solução de borano em tetrahidrofurano (4,6 mL de uma solução 1 M, 4,6 mM). Ocorreu evolução de gás durante e após a adição. Uma vez completada a adição, a mistura reaccional foi agitada durante 20 min à temperatura ambiente depois de cuidadosamente saturada com cloreto de hidrogénio gasoso à temperatura ambiente. Gradualmente formou-se um precipitado branco à medida que se adicionou HC1 gasoso à mistura reaccional. A mistura reaccional foi agitada durante 20 min após a adição do HCl e depois foi terminada pela adição cuidadosa sucessiva gota a gota de água (150 mL) e ácido clorídrico 10% (5 mL). A solução resultante foi concentrada para remover a maior parte do tetrahidrofurano. A mistura residual foi tornada básica por adição de carbonato de potássio sólido e depois foi extraída com éter. Os extractos combinados foram secos (MgS04), filtrados e concentrados para dar um óleo amarelo pálido (2,38 g). Este material foi submetido a cromatografia "flash" sobre sílica gel utilizando hexano/éter 110 r~ u t (3:1) como o eluente. As fracções contendo o material desejado foram combinadas e concentradas para dar o composto em epígrafe como um óleo amarelo (1,30 g, 53,7%); MS (Cl): 247 (M+H). 300 MHz J-H RMN (CDCI3): 7,22-7,41 (m, 6H), 7,14 (d, J=2,4 Hz, 1H), 7,01 (d, J=2,4 Hz), 4,90 (s largo, 1H, permutável), 3,95 (s, 2H), 3,77 (s largo, 1H, permutável), 1,98 (s, 3H). c) N-l-Benzil-N-2-(4-cloro-2-metilfenil)hidrazida do ácido 7-cloro-3-metoxicarbonil-4-oxo-l,4-dihidroquinolino-2-carboxilico.

Dissolveu-se cloreto de 7-cloro-3-metoxicarbonil-4-hidroxiquinolino-2-carbonilo (0,58 g, 1,93 mM) em tetrahidrofurano (50 mL) e adicionou-se gota a gota a uma solução de l-benzil-2-(4-cloro-2-metilfenil)hidrazina (1,00 g, 4,05 mM) em tetrahidrof urano (100 mL) a 0°C. A solução âmbar resultante foi agitada durante 45 minutos a 0°C e diluída com água (75 mL) mantendo 0°C com arrefecimento. A solução resultante foi adicionalmente diluída a 0°C com HCl 1 N (180 mL) para dar uma suspensão branca. A suspensão foi agitada a 0°C durante 1 hora e filtrada. Os sólidos recolhidos foram lavados com HCl 1 N, água e éter para dar, após secagem ao ar, o composto em epígrafe como um pó branco (0,83 g, 84%), p.f. 172-175°C. Análise para C26H21CI2N3O4.0,6H2O.0,4C4H10O: Calculada: C, 60,18; H, 4,79; N, 7,63; Encontrada: C, 60,21; H, 4,44; N, 7,70; 300 MHz 1H RMN (DMSO-dõ): 12,44 (s, 1H, permutável), 8,04 (d, J=8,6 Hz, 1H), 7,52 (d, J=l,4 Hz, 1H), 7,43-7,31 (m, 6H), 7,11-6,85 (m, 3H), 4,85 (s largo, 2H), 3,69 (s, 3H), 1,76 (s, 3H). d) 3-Benzil-7-cloro-2-(4-cloro-2-metilfenil)-1,2,3,4,5,10-hexahidropiridazino[4,5-b]quinolino-l,4,10-triona. N-l-Benzil-N-2-(4-cloro-2-metilfenil)hidrazida do ácido 7-cloro-3-metoxicarbonil-4-oxo-l,4-dihidroquinolino-2-carboxllico (0,92 g, 1,80 mM) foi agitada em metanol (37 mL) e adicionou-se 111

1 . L-—-w

solução de hidróxido de colina (1,03 mL, 45% em peso em metanol) para dar uma solução ligeiramente castanha. Esta solução foi aquecida a refluxo durante 12 horas e arrefecida até à temperatura ambiente. 0 metanol foi removido sob uma corrente de N2 (g) para dar um resíduo âmbar. Adicionou-se solução de hidróxido de colina (1 mL, 45% em peso em metanol) e a solução espessa resultante foi agitada durante 1 hora. Adicionou-se metanol (40 mL) e a solução foi arrefecida a -15°C. Adicionou-se HC1 1 N (10 mL) gota a gota a -15°C com agitação para dar uma suspensão branca. 0 metanol (15 mL) foi removido sob uma corrente de N2(g) e a suspensão foi filtrada. Os sólidos recolhidos foram lavados com água e com éter para dar o composto em epígrafe como um pó esbranquiçado (0,76 g, 89%), p.f. 279-281°C; MS (Cl): 478. Análise para C25Hi7Cl2N3O3.H2O.0,3CH3OHs Calculada: C, 60,06; H, 4,02; N, 8,31; Encontrada: C, 60,14; H, 3,90; N, 8,34; 300 MHz 1H RMN (DMSO-d6): 12,68 (s, 1H, permutável), 8,19 (d, J=l,9 Hz, 1H), 8,16 (d, J=8,6 Hz, 1H), 7,50 (dd, J=1,9, 8,6 Hz, 1H), 7,35-7,24 (m, 6H), 6,94-6,91 (m, 2H), 5,28 (d, J=16,3 Hz, 1H), 4,60 (d, J=16,3 Hz, 1H), 1,69 (s, 3H) .

Exemplo 57. 7,9-Dicloro-2-(2,4-dimetilfenil)-4-hidroxi-l,2,5,10-tetrahidropiridazino[4,5-b]quinolino-l,10-diona, sal de sódio. Este é o sal de sódio do composto preparado no Exemplo 47.

Dissolveu-se 7,9-dicloro-2-(2,4-dimetilfenil)-4-hidroxi-1,2,5,10-tetrahidropiridazino[4,5-b]quinolino-l,10-diona (preparada tal como descrito no Exemplo 47. 375,6 mg, 0,925 mM) em água (20 mL) contendo hidróxido de sódio 0,1 N (9,25 mL, 0,925 mM) e metanol (4 mL) por agitação e sonicação. A solução resultante foi filtrada através um filtro de vidro Acrodisc (0,45 micron) de Gelman e o filtrado foi concentrado até à secura. O resíduo foi triturado com isopropanol (10 mL) e a mistura resultante foi filtrada. Os sólidos recolhidos foram lavados com isopropanol (5 mL) e depois secos sob alto vácuo a 100°C de um dia para o outro para dar o composto em epígrafe 112 1 .

'J como um sólido amarelo (310,4 mg, 79%), p.f. 360-370°C. Análise para Ci9Hi2Cl2N3C>3.1,0Na.l,70H2O.0,02(CH3)2CHOH: Calculada: C, 50,32; H, 3,12; N, 9,08; Encontrada: C, 50,20; H, 3,44; N, 9,21; l-H RMN (DMSO-dg) : 8,01 (d, J=2,2 Hz, 1H), 7,28 (d, J=2,0 Hz, 1H), 7,01-7,08 (m, 3H), 2,30 (s, 3H), 2,04 (s, 3H).

Exemplos 58-81 estão apresentados na Tabela 1 adjacente às páginas de fórmulas e esquemas antes das reivindicações.

Exemplo 82. 7-Cloro-4-hidroxi-2-(2-fluorobenzil)-1,2,5,10-tetra-hidropiridazino[4,5-b]quinolino-l,10-diona. A uma suspensão com agitação de 2-pirrolidinocarbamida do ácido 7-cloro-4-hidroxiquinolino-3-carboxilico (1,068 g, 3,3 mM) em tetrahidrofurano (60 mL) à temperatura ambiente adicionou-se diciclohexilcarbodiimida (0,795 g, 3,85 mM). Uma solução em tetrahidrofurano (20 mL) de N-t-butoxicarbonil-N'-2-fluorobenzil hidrazina (1,10 g, 4,59 mM, preparada tal como descrito em 82c) foi imediatamente adicionada à suspensão referida acima. A mistura reaccional foi agitada à temperatura ambiente durante quatro horas. Uma vez completado o acoplamento, o subproduto ureia foi removido por meio de filtração com vácuo. Purificação parcial por cromatografia "flash” utilizando 5% de metanol em cloreto de metileno deu a hidrazida desejada (1,67 g, 3,0 mM, 92%). À hidrazida suspensa em tetrahidrofurano (80 mL) adicionou-se ácido metano sulfónico (9,0 mL, 139 mM). A reacção foi agitada à temperatura ambiente durante 24 horas e depois foi vertida em água gelada (600 mL). 0 precipitado resultante foi isolado, seco e triturado/sonicado com metanol (20 mL) e isolado para dar após secagem sob vácuo a 50°C 0,733 g (65,9%) do composto em epígrafe como um sólido esbranquiçado, p.f. >300°C; MS (Cl): 372 (M+H). Análise para C18H11N3O3FCI: Calculada: C, 58,16; H, 2,98; N, 11,30; Encontrada: C, 57,81; H, 3,20; N, 11,08; 300 MHz !h RMN (DMSO-d6): 12,68 (s, 1H, permutável), 11,96 (s, 1H, permutável), 8,15 (d, J=8,7 Hz, 1H), 8,03 (s, 1H), 7,43 (d, 1H, J=8,6 H2), 7,15-7,32 (m, 4H), 5,17 (s, 2H). 113

V l!

Uj a) A 2-pirrolidinocarbamida do ácido 7-cloro-4-hidroxi-quinolino-3-carboxllico de partida foi preparada do modo seguinte: A uma suspensão de 3-carbometoxi-2-pirrolidinocarbamido-7-cloro-4-hidroxiquinolina (2,52 g, 7,5 mM) em água desionizada (40 mL) adicionou-se gota a gota uma solução (20 mL) de hidróxido de potássio aquoso (882 mg, 15,75 mM). Depois de estar completada a adição, a reacção foi aquecida a 60°C. Após 3 horas, a reacção foi filtrada para remover uma pequena quantidade de material insolúvel. O filtrado foi então acidificado até pH=l o que deu um precipitado branco. O sólido foi isolado por filtração com vácuo, lavado com água, e seco a 30°C sob vácuo durante 16 horas. Isto deu o composto em epígrafe desejado (1,5 g, 64%) como um sólido branco, p.f. 225-8°C; MS (Cl): 321 (M+H). 300 MHz !h RMN (DMSO-d6): 8,28 (d, J=8,8 Hz, 1H), 7,77 (s, 1H), 7,64 (d, 1H, J=8,7), 3,52-3,57 (m, 2H), 3,17-3,19 (m, 2H), 1,83-1,98 (m, 4H). b) A 3-carbometoxi-2-pirrolidinocarbamido-7-cloro-4-hidroxiquinolina de partida foi preparada do modo seguinte: A uma suspensão de ácido 3-carbometoxi-7-cloro-4-hidroxiquinolino-2-carboxílico (2,25 g, 8,0 mM) em tetrahidrofurano (20 mL) à temperatura ambiente sob uma atmosfera de N2 adicionou-se diciclohexilcarbodiimida (1,65 g, 8,0 mM) e pirrolidina (0,596 g, 8,4 mM). A reacção foi agitada à temperatura ambiente durante 15 horas período após o qual o subproduto ureia foi removido por meio de filtração. O produto desejado foi purificado por cromatografia em coluna "flash" utilizando 5% de metanol em clorofórmio para dar o composto em epígrafe (2,52 g, 94,3%) como um sólido castanho dourado, p.f. 215°C; MS (Cl): 335 (M+H). 300 MHz 1H RMN (DMS0-d6): 8,12 (d, J=8,7 Hz, 1H), 7,60 (d, 1H, J=1,8 Hz), 7,47 (dd, 1H, J=8,8, 2,0 Hz), 3,69 (s, 3H), 3,40-3,49 (m, 2H), 3,27-3,33 (m, 2H), 1,80-1,96 (m, 4H). 114

A N-t-butoxicarbonil-N'-2-fluorobenzilhidrazina de partida foi preparada do modo seguinte: c) A uma mistura de carbazato de t-butilo (17,84 g, 135 mM) e brometo de 2-f luorobenzilo (3,2 mL, 26,5 mM) em dimetilformamida (30 mL) aquecida a 50°C adicionou-se trietilamina (7,4 mL, 53,1 mM). Após agitação a 50°c durante 30 minutos, a mistura reaccional foi diluída com água e extraída com cloreto de metileno. Os extractos orgânicos combinados foram lavados com água e solução saturada de cloreto de sódio, secos sobre MgS04, e concentrados sob vácuo. 0 produto em bruto foi purificado por cromatografia em coluna "flash" utilizando éter dietílico:hexanos 1:1 como eluente. Isto deu o composto em epígrafe (5,13 g, 80%) como um sólido branco; MS (Cl): 241 (M+H). 300 MHz 1H RMN (DMS0-d6): 8,27 (S largo, 1H), 7,40-7,50 (m, 1H), 7,25-7,36 (m, 1H), 7,09-7,20 (m, 2H), 4,48 (s largo, 1H), 3,87-3,94 (m, 2H), 1,37 (s, 9H).

Exemplo 83. 7-Cloro-l-hidroxi-3-(3-nitrofenil)-3,4,5,10-tetra-hidropiridazino[4,5-b]guinolino-4,10-diona. 0 composto em epígrafe foi feito genericamente tal como apresentado no Exemplo 14 utilizando os correspondentes precursores apropriados para fazer o composto em epígrafe usando butanol em vez de etanol. Além disso, o produto foi isolado antes do tratamento em metanol com ácido metano sulfónico. Análise para C17H9N4O5CI: Calculada: C, 53,07; H, 2,36; N, 11,02; Encontrada: C, 53,55; H, 2,54; N, 10,94; 1H RMN (DMSO-d6): 7,63 (d, J=8,9 Hz, 1H), 7,80-7,91 (m, 1H), 8,18-8,36 (m, 4H), 8,64 (s, 1H), 12,71 (s largo, 1H), 13,36 (s largo, 1H). MS (Cl): 385 (M+H). p.f. >250°C. 115

Exemplo 84. 7-Cloro-2-(3-fluorofenil)-4-hidroxi-l,2,5,10-tetra-hidropiridazino[4,5-b]quinolino-l,10-diona. 0 composto em epígrafe foi feito genericamente tal como apresentado no Exemplo 15. utilizando os correspondentes precursores apropriados para fazer o composto indicado. Análise para C17H9N3O3FCI: Calculada: C, 53,57; H, 3,07; N, 14,56; Encontrada: C, 53,55; H, 2,94; N, 14,44; RMN (DMSO-dõ): 7,18-7,32 (m, 1H), 7,46-7,60 (m, 4H), 8,06 (s, 1H), 8,17 (d, J=8,7 Hz, 1H), 12,09 (s largo, 1H), 12,92 (s largo, 1H). MS (Cl): 358 (M+H). p.f. >250°C.

Exemplos 85-94. foram feitos genericamente tal como descrito no Exemplo 35 utilizando os correspondentes precursores apropriados. Os dados físicos e os rendimentos a partir do precursor acil hidrazida estão apresentados na Tabela 2 nas páginas anteriores às reivindicações.

Exemplos 95-103. foram feitos genericamente tal como descrito no Exemplo 80 utilizando os correspondentes precursores apropriados com os dados físicos e os rendimentos a partir dos precursores 2-pirrolidino quinolina apresentados na Tabela 3 antes das reivindicações.

Exemplo 104. 7-Cloro-4-hidroxi-2-(2,6-dihidroxifenil)-1,2,5,10-tetrahidropiridaz ino[4,5-b]quinolino-1,10-diona.

Uma suspensão de 7-cloro-4-hidroxi-2-(2,6-dimetoxifenil)-1,2,5,10-tetrahidropiridazino[4,5-b]quinolino-l,10-diona (0,5618 g, 1,4 mM) foi aquecida a refluxo em 50 mL de ácido bromídrico 48%. Após aproximadamente 45 minutos a suspensão tornou-se numa solução cor de laranja. Após 2 horas a refluxo a análise por HPLC indicou que a reacção estava completa. Por arrefecimento, a solução deu um precipitado que foi removido por meio de filtração e foi lavado com água até que as lavagens aquosas já não estivessem ácidas. O sólido foi então dissolvido em 4 mL de 116 hidróxido de colina 45% em metanol e filtrado através de um funil de Buchner de frita fina para remover quaisquer partículas. Acidificação com HC1 concentrado deu um precipitado castanho dourado que foi removido por meio de filtração. 0 sólido húmido foi dissolvido em metanol e o solvente foi evaporado para dar o produto desejado (0,230 g, 44,3%) como um sólido castanho dourado. Análise para C17H11N3O5CI.O,7HBr: Calculada: C, 47,55? H, 2,75; N, 9,78; Encontrada: C, 47,85; H, 3,85; N, 9,70. Ionização Química: m+1 : 372 . 300 MHz RMN de Protão (DMSO-dô/TFA-d): 12,65 (s largo, 1H, permutável), 8,2 (d, 1H, J=9,0 Hz), 8,12 (s, 1H), 7,47 (d, 1H, H=9,0 Hz), 6,80 (d, 1H, J=6,0 Hz), 6,74 (d, 1H), 6,70 (s, 1H).

Exemplo 105. 7-Cloro-4-hidroxi-2-(4-carboxifenil)-1,2,5,10-tetrahidropiridaz ino[4,5-b]quinolino-1,10-diona.

Uma suspensão de 7-cloro-4-hidroxi-2-(4-cinanofenil)-1,2,5,10-tetrahidropiridazino[4,5-b]quinolino-1,10-diona (0,400 g, 1,04 mM) em 50 mL de KOH 1 N foi aquecida a refluxo ao longo de um período de 5 horas à medida que a reacção era monitorizada por HPLC. A suspensão inicial lentamente tornou-se numa solução amarela. A conversão total num novo material estava completada após 5 horas de refluxo tal como avaliado por HPLC. A solução foi arrefecida a 0°C e acidificada com HC1 concentrado. Por acidificação formou-se imediatamente um precipitado e foi removido por meio de filtração com sucção. 0 bolo de filtração amarelo foi lavado com água e depois suspenso numa solução 1:1 de etanol:metanol e o solvente foi removido sob vácuo a 50°C. Isto foi repetido até o pó amarelo se tornar num sólido solto produzindo (0,400 g, 100%) do produto desejado. Análise para CI8H10N3O5CI.2,7HC1: Calculada: C, 44,38; H, 2,87; N, 9,15; Encontrada: C, 44,83; H, 2,65; N, 8,71. Ionização Química: m+1: 384. 300 MHz RMN de Protão (DMSO-dõ/TFA-d): 13,04 (s largo, 1H, permutável), 12,20 (s largo 1H, permutável), 8,1 (d, 1H, J=9,0 Hz), 8,08 (s, 1H), 8,03 (d, 2H, J=9,0 Hz), 7,70 (d, 2H, J=9,0 Hz), 7,465 (d, 1H). 117 Γ

Exemplo 106. 7-Cloro-4-hidroxi-2-(4-hidroxifenil)-1,2,5,10-tetrahidropiridaz ino[4,5-b]quinolino-1,10-diona. A uma solução de 50 mL de HBr 48%:ácido metano sulfónico 5:1 adicionou-se 7-cloro-4-hidroxi-2-(4-metoxifenil)-l,2,5,10-tetrahidropiridazino[4,5-b]quinolino-l,10-diona (1,0328 g, 27,9 mM). A suspensão resultante foi aquecida a 110°C ao longo de 3,5 horas. A análise por HPLC mostrou conversão total num novo material. A suspensão foi arrefecida até à temperatura ambiente e filtrada através de um funil de Buchner. O sólido amarelo foi lavado 2 x com porções de 100 mL de água destilada seguidos por 200 mL de uma solução de THFréter 1:1. O material foi depois lavado com hexanos até que o sólido amarelo fluisse livremente. Este sólido foi deixado secar ao ar durante 72 horas antes de ser submetido a análise. Não se registou o rendimento percentual desta reacção. Análise para Ci7H9N304Cl2.2,3HBr: Calculada: C, 35,43; H, 1,97; N, 7,29; Encontrada: C, 35,40; H, 1,95; N, 6,85. Ionização Quimica: m+1: 390. 300 MHz RMN de Protão (DMSO-d6/TFA-d): 8,08 (s, 1H), 7,49 (s, 1H), 7,30 (d, 2H, H=8,73 Hz), 6,8 (d, 2H, J=8,73).

Exemplo 107. 7-Cloro-4-hidroxi-2-(4-carboxamidofenil)-1,2,5,10-tetrahidropiridaz ino[4,5-b]quinolino-1,10-diona.

Num balão de 50 mL com fundo redondo colocou-se 7-cloro-4-hidroxi-2-(4-cinanofenil)-1,2,5,10-tetrahidropiridazino[4,5-b]quinolino-l,10-diona (0,2040 g, 0,558 mM). Esta foi dissolvida em 6 mL de H2SO4 e aquecida a 50°C. A solução quente foi então vertida em 10,0 g de gelo picado dando um sólido amarelo. O sólido foi removido da solução aquosa por meio de filtração com sucção e lavado com 60 mL de água destilada seguidos por 30 mL de NaHC03 0,1 N. A pasta amarela resultante foi suspensa em etanol: metanol 1:1 e o solvente foi removido sob vácuo até o sólido estar solto. Lavagem adicional com 60 mL de metanol seguidos por 200 mL de THF deu um sólido amarelo solto. Após secagem adicional ao ar recuperou-se o produto desejado (0,187 118

g, 87,7%) como um sólido amarelo. Análise para CI8HHN4O4CI. 1,3H2SO4: Calculada: C, 42,37; H, 2,68; N, 10,98; Encontrada: C, 42,75; H, 3,10; N, 10,61. FAB: m+1: 277,2, 257,1, 299,1, 383,1. 300 MHz RMN de Protão (DMSO-dô/TFA-d): 8,23 (s, 1H), 8,10 (s, 1H), 8,05 (d, 2H, J=8,49 Hz), 7,70 (d, 2H, J=8,49), 7,465 (d, J=8,49 Hz).

Exemplo 108. 7-Cloro-4-hidroxi-2-(4-tetrazolefenil)-1,2,5,10-tetrahidropiridaz ino[4,5-b]quinolino-1,10-diona. A 10 mL de NMP adicionou-se 7-cloro-4-hidroxi-2-(4-cianofenil)-1,2,5,10-tetrahidropiridazino[4,5-b]quinolino-l,10-diona (0,5 g, 1,37 mM) seguida por trietilamina (0,206 g, 1,57 mM) e azida de sódio (0,534 g, 8,22 mM). Esta suspensão foi agitada vigorosamente e aquecida al70°C ao longo de um periodo de 6 horas. Nesta altura a análise por HPLC indicou que a reacção estava completa. A solução foi deixada arrefecer e começou a formar-se um precipitado. À suspensão arrefecida adicionou-se éter dietilico até não se observar mais precipitação. O sólido foi removido por filtração com sucção e foi lavado com éter até que o sólido fosse um pó castanho dourado solto. Este foi então suspenso em 100 mL de HC1 1 N para remover qualquer excesso de azida de sódio e cloridrato de trietilamina. o sólido foi removido por meio de filtração e lavado com uma solução de metanol:éter 1:1 até que o sólido castanho dourado fosse um pó solto. Após secagem adicional ao ar recuperou-se o produto desejado (0,552 g, 99,1%). Análise para CI8H11N4O4CI.2,4H20: Calculada: C, 47,93; H, 3,30; N, 21,73; Encontrada: C, 47,36; H, 3,32; N, 10,57. FAB: m+1: 277,2, 257,1. 300 MHz RMN de Protão (DMSO-dg/TFA-d): 12,10 (s largo, 1H, permutável), 8,19-8,12 (m, 4H), 8,065 (s, 1H), 7,85 (d, 3H, J=9,00 Hz). 119 \ι

Exemplo 109. 7-Cloro-4-hidroxi-2-(4-N,N-dietilcarboxamidofenil)- 1.2.5.10- tetrahidropiridazino[4,5-b]quinolino-l,10-diona.

Em 20 mL de THF anidro suspendeu-se 7-cloro-4-hidroxi-2-(4-carboxifenil)-1,2,5,10-tetrahidropiridazino[4,5-b]quinolino-

1.10- diona (0,3436 g, 0,897 mM) sob uma atmosfera de azoto. A esta suspensão adicionou-se SOC12 (0,13 mL, 1,79 mM). Esta foi então aquecida a refluxo ao longo de um período de 60 minutos altura em que se adicionou então 1 mL de DMF. Por adição de DMF a suspensão tornou-se instantaneamente numa solução amarela clara que eventualmente retornou a uma suspensão amarela após 5 minutos. O THF foi removido a pressão reduzida e adicionou-se 10 mL de DMF à temperatura ambiente. A solução cor de laranja escura resultante foi arrefecida a -10°C. A esta adicionou-se dietilamina (0,27 mL, 2,69 mM). Por adição da dietilamina formou-se imediatamente um precipitado vermelho escuro. Esta suspensão foi mantida fria enquanto se adicionava lentamente 50 mL de HC1 1 N juntamente com 50 mL de NaCl saturado dando um precipitado amarelo. 0 precipitado foi removido por meio de filtração e lavado com 200 mL de água seguidos por 1000 mL de éter. Lavagem adicional com éter:metanol 4:1 deu um sólido solto. Após secagem adicional ao ar obteve-se o produto desejado (0,1485 g, 38,1%) como um sólido amarelo. Análise para C22H19N4O4CI.1,7HC1: Calculada: C, 52,75; H, 4,16; N, 11,18; Encontrada: C, 52,63; H, 4,45; N, 10,85. Ionização Química: m+ls 439. 300 MHz RMN de Protão (DMSO-dg/TFA-d): 12,90 (s largo, 1H, permutável), 12,08 (s largo, 1H, permutável), 8,21 (s, 1H, J=9,00), 8,11 (s, 1H), 87,67 (d, 2H, J=9,00 Hz), 7,48-7,46 (m, 3H, J=6,15), 3,47-3,25 (m largo, 4H), 1,15 (s largo, 6H).

Exemplo 110. 7-Cloro-4-hidroxi-2-(4-carboximetilfenil)-1,2,5,10-tetrahidropiridazino [4 ,5-b]quinolino-l,10-diona. A 50 mL de metanol absoluto adicionou-se 7-cloro-4-hidroxi-2-(4-carboxifenil)-1,2,5,10-tetrahidropiridazino[4,5-b] -quinolino-1,10-diona (0,30 g, 0,785 mM). A esta suspensão branca 120 fJ u >--^

'J adicionou-se duas gotas de H2SO4 concentrado e a suspensão foi deixada a refluxo à medida que a reacção era monitorizada através de HPLC ao longo de um periodo de 26 horas. A suspensão foi deixada arrefecer até à temperatura ambiente após o que a suspensão foi diluída com 100 mL de éter dando precipitado adicional. O precipitado foi removido através de filtração com sucção e foi lavado com 50 mL de éter:metanol 7:1. Após secagem ao ar obteve-se o produto desejado (0,327 g, 100%) como um sólido branco. Análise para C19H12N3O5CI.1,5HC1: Calculada: C, 50,43; H, 3,01; N, 9,21; Encontrada: C, 50,91; H, 3,60; N, 9,36. Ionização Química: m+1: 398. 300 MHz RMN de Protão (DMSO-dô/TFA-d): 8,15 (d, 1H, J=9,00), 8,05 (d, 3H), 7,75 (d, 2H, J=9,00 Hz), 7,47 (d, 1H, J=9,00), 3,87 (s, 3H).

Exemplo 111. 7-Cloro-4-hidroxi-2-(4,4-dimetil-2,5-dioxooxazoli-din-l-iletil)-1,2,5,10-tetrahidropiridazino[4,5-b]quinolino-1,10-diona.

Hidreto de sódio, 60% em óleo mineral (150 mg, 3,75 mM) foi lavado com hexano seco e suspenso em dimetilformamida (20 mL). Adicionou-se 4,4-dimetil-oxazolino-2,5-diona (580 mg, 4,5 mM) em porções ao longo de 15 minutos à temperatura ambiente. A mistura resultante foi agitada durante 15-20 minutos à temperatura ambiente. Nesta altura adicionou-se a 7-cloro-4-hidroxi-2-(2-bromoetil)-1,2,5,10-tetrahidropiridazino[4,5-b]quinolino-l,10-diona de partida e a mistura reaccional foi rapidamente aquecida até 150°C. Após cerca de três horas a esta temperatura, retirou-se o aquecimento e a mistura reaccional foi vertida em HC1 1 N gelado (100 mL). Esta mistura foi agitada durante cerca de 5-10 minutos e filtrada com sucção. O bolo de filtração foi lavado com água e éter, depois seco sob vácuo para dar o produto desejado como um sólido branco (280 mg, 67%). 121

f- u K

Exemplo 112. 7-Cloro-4-hidroxi-2-(2-metil-2-hidroxipropio-namidoetil)-1,2,5,10-tetrahidropiridazino[4,5-b]quinolino-1,10-diona (9740-178-1). A 7-cloro-4-hidroxi-2-(4,4-dimetil-2,5-dioxaooxazolidin-l-iletil)-1,2,5,10-tetrahidropiridazino[4,5-b]quinolino-1,10-diona de partida (400 mg, 0,95 mM) foi suspensa em água (30 mL) à temperatura ambiente. A esta adicionou-se NaOH 1 N (2,0 mL). Resultou uma solução límpida, que foi aquecida até 50°C durante 2 horas. Nesta altura adicionou-se HC1 1,2 N (5 mL). A mistura foi agitada durante mais 30 minutos a 50°C, depois foi arrefecida até à temperatura ambiente. Um precipitado branco foi recuperado por filtração e seco para dar o composto desejado como um sólido branco (330 mg, 89%).

Exemplo 113. 7-Cloro-4-hidroxi-2-(2-metiltioetil)-1,2,5,10-tetrahidropir idaz ino[4,5-b]quinolino-1,10-diona. A uma suspensão de NaSCH3 (230 mg, 3,2 mM) em dimetilformamida (20 mL), adicionou-se numa porção 7-cloro-4-hidroxi-2-(2-bromoetil)-1,2,5,10-tetrahidropiridazino[4,5-b]quinolino-l,10-diona como um pó seco. Esta mistura foi aquecida a refluxo suave durante cerca de três horas. Nesta altura o aquecimento foi retirado e a mistura reaccional foi vertida em HCl 1,2 N gelado (100 mL) e agitada durante cerca de uma hora. O precipitado resultante foi filtrado sob vácuo e lavado com água e éter, depois seco sob vácuo a 50°C para dar 330 mg (91%) de um pó esbranquiçado, p.f. 275-277°C; MS: 338 (M+l). RMN; 2,11 (s, 3H), 2,79 (t, 2H, J=7,13), 4,09 (t, 2H, J=7,08), 7,42 (dd, 1H, Jl=8,59, J2=l,6), 8,57 (d, 1H, J=l,77),‘ 8,13 (d, 1H, J=8,64), 11,8 (s largo, 1H), 12,64 (s largo, 1H). 122 u

Exemplo 114. 7-Cloro-4-hidroxi-2-(2-metilsulfoniletil)-1,2,5,10-tetrahidropiridazino[4,5-b]quinolino-l,10-diona. A uma solução de 7-cloro-4-hidroxi-2-(2-metiltioetil)-1,2,5,10-tetrahidropiridazino[4,5-b]quinolino-l,10-diona (0,11 g, 0,33 mM) em metanol (5 mL) agitada à temperatura ambiente, adicionou-se OXONE, um composto monopersulfato (250 mg, 1,0 mM) dissolvido em água (1 mL). A mistura resultante foi agitada à temperatura ambiente durante 17 horas. Adicionou-se água (10 mL) e a mistura reaccional foi filtrada. O produto em bruto foi novamente agitado com água morna para remover completamente o oxidante. Filtração e secagem sob vácuo deram o produto analiticamente puro como um sólido branco. Foram isolados 95 mg, 75%.

Exemplo 115. 7-Cloro-4-hidroxi-2-(tiofen-2-ilmetil)-1,2,5,10-tetrahidropiridazino[4,5-b]quinolino-l,10-diona. A uma solução de carbazato de 2-(tiofen-2-ilmetil)-t-butilo (1,0 g, 4,4 mM) e 2-pirrolamido-3-carboxi-7-cloro-quinolin-4-ona (1,2 g, 3,6 mM) em tetrahidrofurano (75 mL) agitada à temperatura ambiente, adicionou-se diisopropil-carbodiimida (0,84 mL, 5,4 mM). Esta mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 2,5 horas, depois filtrada com sucção para um segundo balão reaccional. Ao filtrado (agitado à temperatura ambiente) adicionou-se ácido metano sulfónico (12 mL, 185 mM). A solução resultante foi agitada durante 17 horas à temperatura ambiente. Análise por TLC nesta altura indicou reacção completa. A mistura reaccional foi vertida am água gelada (200 mL). Esta suspensão foi agitada durante cerca de 15 minutos e filtrada. 0 bolo de filtração foi lavado com água e éter, depois seco sob vácuo para dar o composto desejado analiticamente puro (1,1 g, 84%).

Os dados físicos para os exemplos 111-114 estão apresentados nas Tabelas 4-8 antes das reivindicações. 123 L-Cj

Os compostos alquil(Cl-C6)amino reagem prontamente com cloretos de benzoilo para formar alquilbenzamido PQDs. Por exemplo, r! como o derivado 2-etilbenzamido foi preparado e é activo como antagonista de receptores de glicina.

Exemplo 145

As seguintes ilustram formas de dosagem farmacêuticas representativas contendo um composto de fórmula I, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, por exemplo tal como ilustrado em qualquer dos Exemplos anteriores, (daqui em diante referido como o "composto X"), para utilização terapêutica ou profilática em seres humanos: (a) Comprimido ma/comprimido

Composto X.............................. 50,0

Manitol, USP............................ 223,75

Croscarmelose sódica.................... 6,0

Amido de milho.......................... 15,0

Hidroxipropilmetilcelulose (HMPC), USP.. 2,25

Estearato de magnésio................... 3,0 (b) Cápsula

Composto X.............................. 10,0

Manitol, USP............................ 488,5

Croscarmelose sódica.................... 15,0

Estearato de magnésio................... 1,5

As formulações referidas acima podem ser obtidas por procedimentos convencionais bem conhecidos na arte farmacêutica. Os comprimidos podem ser revestidos entericamente por meios convencionais, por exemplo para proporcionar um revestimento de acetato ftalato de celulose. 124

Exemplo 146

Este é um exemplo de uma formulação adequada para utilização parentérica feita com o composto do Exemplo 2:

ma/mL 10,0 19.5 39.5

qs ad 1 mL

Formulação Parentérica:

Composto .................

Meglumina.................

Dextrose, anidra.......... Água Estéril para Injecção A solução foi preparada por meios convencionais bem conhecidos no campo farmacêutico. Formulações genéricas para esta classe de compostos e seus sais, que não compostos acilados, podem ser preparadas por solubilização do composto activo numa solução aquosa de meglumina (M-metil-glucamina) contendo uma quantidade equimolar, ou se a solubilização é dificil, um excesso molar de meglumina em relação ao Composto. Os sais de colina são preferidos para utilização na preparação de formulações. Excipientes tais como dextrose podem ser adicionados para ajustar as osmolalidade da formulação. Adiciona-se Água para Injecção para perfazer o volume final da solução. Alternativamente, podem ser utilizados outras bases amina tais como trometamina ou 1-arginina para solubilizar o composto activo.

Exemplo 147

Prepara-se uma formulação tal como no Exemplo 146, excepto que é utilizado o sal de colina do Composto X em vez do composto do Exemplo 2. 125 Γ u

Exemplo 148

Prepara-se uma formulação compreendendo uma solução aquosa 5% de dextrose preparada para 10 mg/ml no sal de colina do Composto X.

Os exemplos anteriores são considerados como sendo não-limitativos e portanto, os compostos de fórmula I ou 1' (ou II ou III) e as composições farmacêuticas que os contêm podem ser utilizados para tratar e/ou impedir ataques e outras doenças tal como aqui descritas. Os esquemas e fórmulas seguintes são apresentados para esclarecer como fazer os compostos da invenção. Os compostos ilustrados nos exemplos 5, 7, 9, 16, 18 e 20 eram inactivos no ensaio in vitro de receptores de glicina e estão especificamente excluídos dos compostos de fórmula I ou III. 126 m jQ οι 0 (0 cn xj •H οι N Ο Λ Φ ^ <0 r-~ π) £ w &.g Λ p P O Ο Ό '01 0) -ri oi W <0 υ n -H 0) Ό > 1 r — l —^kj· ό υ l rH 01 g O < Ο Ο O o CN Η σι γο rH σ\ ro 00 00 LO ν <Ν * ο - CN * o k O CN O 3 Ό rH U· Η ΓΟ rH rH ro m r- k ro νο rH 25 VO - rH Z m * o a '<0 £ \ ΓΟ S rH S Γ0 \ rH N ΓΟ rH rH C -tí < δ LD ιη υ VO *^k in u TJ· •N k O ο\ ο VO CN 00 o in cn 00 ro vo ^ O o c ai CN k rH k CN k rH k σι rH CN Ο ·» rH 03 O - rH D3 m » ' K EE νο ΓΟ rH 00 VO Γ0 rH 00 m ro σι σι n II II II rH II II II rH II II II rH k υ 33 z υ C H z O υ H N c O 33 • 33 33 rH μ rH rH Ê k k «, Μ. k k N k k k k k H k k N N k r-s -rs, JIJ r—*. «k /k ^-k. dl r-k r-k 33 33 k • • 33 33 • · 33 33 ♦ Pi 33 33 33 33 •Ρ μ Η H 00 P P rH rH μ rH rH <30 rH vo rH II k k 00 N N N N | 33 k k 00 k rH N N N oo N 8, 8, η n - σι && 33 33 l 33 33 k as k 00 ro 33 VO CO Cl " VO VO 0 00 00 k ro k VO k k k k rH k k k k k k k (Jl k k 1— (N k k | 33 33 O H II 33 33 00 ^.00 ^k rk 33 H OO rH || CN Jl OO rn —. O W rH II II b) a 33 rH rH II 33 II 33 33 rH 3 .li ,ii b 1 *0 Jl 33 33 b3 ^3 ΓΟ Ο Η O M· fO H 1-3 1-3 >0 b CO ro ε η η ^ ^ s k w ω k k k k k 0) 0) k k X k 3 k k », Q Ό Ό Ό R m Ό tn T E cn w k"0 0 X TJ TJ TJ m CT CO ΓΜ vo tp 'í VO ro m Η (N fO o VO r* o vo r·* m ro cn (O (J\ H r ro oo ro 00 k Γ0 CM VO n· rH k k Η Ο τΤ Γ0 rH k k CM ΓΜ VC CN (N o 00 r- x ΓΟ CN k CM CN ro CN k k k k k k k k « Η Η co oo r» r- ΓΜ rH rH 8 8 7 7 2 rH rH 00 00 Γ' r- r- r- rO ro rH rH J 1. + υ ε ε ε k·*·' w *3* O x m m O ΓΟ ro Γ*** o <J\ rH VO mh ΓΟ ro t ro ã ιη 00 r- ι-Η ro vo ΓΟ ro ro Rend. νο ro VO ΓΟ ro rH 0 TI 0 G Ό 0 (0 Ή TI 0 o ω -μ rH 73 CQ 3 XI 0 -H 0 0 ICO μ O P k Ο Λ -P G m rH CN 0 10 1 O G rH rH 01 0 τ Ό p ro TJ Ql M· έ υ P e ο O P rH 0 CO -H 0 0 Ό Ρ rH rH +> •Η Ρ '01 T3 rH rH 01 Ό) α CU rH ρ αι > αι α α υ -ρ £ -H g co u ε fa 0 G § Φ MH ρ ό ρ o 3 3 μ -η κ o cn ρ ρ x X α< ω Η W 0 0. -H C0 ft w H in m 1 1 1 - (d 1 k td •H * o (Ν ^ G CN ^ c X m c l <w 1 — 0 —' 1 — 0 0 k -Η O 1 ο 0 -H 1 o 0 -H P Μ· N H ΓΟ ι-Η G Ό CN rH G Ό 01 k <d k 1 k •Η 1 | k •Η I G CO ΤΙ Ν' ιη N O •H m N O •n 1 Η 1 X k (Q rH x - <0 rH Ό Η P 0 0 ΤΡ Ό » 0 CN O ' 1 X -H G Ρ «» H ^ P » •Η «H 0 0,-H Ό ΓΟ P 1 Ό rH P 1 k P 0 rH Η O •Η 1 H 0 ro ΌΡΟ Α 0. G A — Q. G k— Η Ό G 1 rH O -H 1 rH 0 -H | A -Η -H rH •Η Ρ Η ^ -H P rH ro 1 A p I β Ό 0 1 G T3 0 1 rH CO θ' 0 αι H G 0 dl H G 0 1 P — Ρ ΜΗ Λ -H U MH S3, -H P — Ρ Λ 0 rH cfl 3 0 rH <0 G υ rH 0) 1 td αι rH •Η Μ & rH ·Η P D1 rH •r| μ IO 5 ε ο μ 4J r-t O P -P r-. o C 1 k D 0 01 0) XI 1 d) 0) Λ 1 <D O *3* · H ρ* Β -Ρ ι r b P 1 Γ·** MH rH —p 0 00 σ» O =* ιη m vo

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Tabela 3. Os Exemplos seguintes foram preparados genericamente tal como descrito no Exemplo 82, utilizando tn •H rtí Λ 0 1 -I θ'

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I CM Ί· 147

V Γ\l

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FORMULAS r

149

FÓRMULAS (cont.)

volumoso.

XX R',R" conjuntamente formam um anel cíclico com N. xxi, n >0 150 ESQUEMA 1 ESQUEMA 1 & 2

VsV λ:

OR13OR13 1) Ar(CH2)nNHNH2 OU HetAr(CH2)nNHNH2, EtOH, refluxo, 12 h

Z

O 2) HOAc, refluxo

^N-(CH2)nAT

R

Ν'H (n=l-4) OH (ou HetAr) +

Os isómeros podem ser separados por acidificação fraccionada de soluções de meglumina/colina. 151 ESQUEMA 3 & 4 ESQUEMA 3

OR OR

.(CH2) ESQUEMA 4 ι

13 13

(CH2)nY Y = -OH, OR', n = 1-4 -SR', NHR' VI

.(CH2)nY

(CH2)aBr

152 ESQUEMA 5 -.A,

OR13 OR13 153

V

u ESQUEMA 6

κ a DCC ou outro reagente de acoplamento semelhante-3 hidrazina BOC-protegida 0

R I HNX

1 0 I

0

MSA

154

PhCHO

ArNHNH2 (ou HetAr) ESQUEMA 7

Ar^^N^Ph 1} BHa_^ H 2) HC1 gasoso 0

2B

Lisboa, 15 de Dezembro de 2000

OACeíTE OFICIAL DA PROPRIEDADE INDUSTRIAL 155

Claims

V

U, REIVINDICAÇÕES 1. Composto de fórmula II ou um seu sal farmaceuticamente aceitável ou seu tautómero

Z é seleccionado de: O, S ou NH; 0 anel A é escolhido de um anel aromático ou heteroaromático orto fundido com cinco ou seis membros seleccionado de fenilo, piridilo, pirrolilo ou tienilo ou não substituído ou substituído num ou mais átomos de carbono do anel com R4 em que R4 é seleccionado independentemente do grupo que consiste em hidrogénio, halogéneo, (l-4C)alquilo, NO2, CN, (Cl-3)perfluoroalquilo, OH, OCF3, (2-4C)alcenilo, (2-4C)alcinilo, 0(l-4C)alquilo, NR'R", S02NR'R", ou SOmR'; R1 é -(CH2)nL em que L é escolhido de: fenilo ou seus derivados benzo e é ou não substituído ou substituído com 1, 2, 3 ou 4 grupos escolhidos de -0-(l-4C)alquilo, -0-(2-4C)alcenilo, -0-(2-4C)alcinilo, -0(CO-Cõalquil)fenilo, -OH, -halogéneo, -NO2, -CN, -CF3, -(1-4C)alquilCF3, -NH(C0)R', -(1-4C)alquilo, -NR'R", -CO2R', 1 r U t -CONR'R", -SOmR', -SO2NR'R", (C1-C6)alquiloxi(C1- C6 ) alquiloxi-, hidroxi(C1-C6)alquiloxi-, oxi(l-6C)alquiloxi que pode formar um anel cíclico ligado ao anel fenilo de forma orto, ariloxi(l-4C)alquiloxi(1-4C)alquilo, (Cl-C6)alquiloxi(Cl-C6)alquiloxi(Cl-C6)-alquiloxi-, hidroxi(C1-C6)alquiloxi(Cl-C6)alquiloxi-, -0(Cl-C6alquil)NR'R", -NR ' (Cl-C6alquil)NR’R", -(C1-C6 alquil)NR'R", -0-(l-4C)perfluoroalquilo, -(l-4Cperfluoro-alquilo, -NR'(Cl-C6alquiloxi), -NR'(Cl-C6alquilhidroxi), -(Cl-4alquil)oxi(Cl-4alquilo), -0(Cl-4alquil)COOR' , -(CH)nNR'R"COOR' , em que n é 1-4, -(Cl-4alquil)NR*R", -(Cl-4alquil)0R', -NR'(CH2)nCOOR1, -S(0)m(Cl-4alquil)-oxi(Cl-4alquilo), -S(0)m(Cl-4alquil)oxi(Cl-4alquil)oxi(Cl-4alquilo), -NR'(Cl-4alquil)oxi(C1-4alquilo), -NR'(C1- 4alquil)oxi(Cl-4alquil)oxi(Cl-4alquilo); heteroarilo em que o heteroarilo é seleccionado de espécies aromáticas não substituídas ou substituídas e seus derivados benzo incluindo piridilo, tienilo, furanilo, ou aqueles grupos contendo dois heteroátomos seleccionados de N, 0 ou S tais como pirazole, imidazole, isoxazole, oxazole, tiazole, isotiazole, ou aqueles grupos contendo três heteroátomos escolhidos de N, 0 ou S tais como triazole ou oxadiazole ou aqueles grupos contendo quatro heteroátomos tais como tetrazole em que o N no grupo heteroarilo é opcionalmente substituído com R e os substituintes aromáticos substituídos incluem substituintes aromáticos típicos seleccionados de hidroxilo, alcoxi, halogéneo ou ciano e o grupo heteroarilo está ligado a -(CH2)n através de um átomo de carbono ou de um heteroátomo no grupo heteroarilo; n é 0; R é seleccionado de H ou (1-4C)alquilo; 2

R' e R" são seleccionados independentemente de Η, (1-4C)alquilo em que alquilo inclui alcenil(C2-C4) e alcinil(C2-C4); (3-6C)cicloalquilo, fenil(0-4C)alquilo-, heterociclo(0-4C)alquilo- ou heteroaril(0-4C)alquilo- em que fenilo ou heteroarilo é tal como definido acima e/ou heterociclo é seleccionado de um anel heterociclico com cinco e/ou seis e/ou sete membros contendo 1, 2, ou 3 heteroátomos escolhidos de 0, N, ou S ou seus derivados arilo ou heteroaril benzo, e qualquer dos referidos acima é opcionalmente substituído num ou mais átomos de carbono com halogéneo, H, (l-4C)alquilo, (3-6C)cicloalquilo, fenilo, N02, CN, CF3, OH, O-(1-4C)alquilo, NR'R,,S(0)mR· ou S02NR'R" em que NR'R” pode formar opcionalmente um anel N-alquil(Cl-3)oxialquilo(C2-3) com N; m é escolhido de 0-2.
2. Composto de acordo com a reivindicação 1 em que L é seleccionado de: fenilo, 4-metoxifenilo, 4-hidroxifenilo, 4-clorofenilo, 4-metilfenilo, 4-isopropilfenilo, naftilo, 4-fluorofenilo, 4-bromofenilo, 2-metoxifenilo, 2-hidroxifenilo, 3-metoxifenilo, 3-hidroxifenilo, 4-trifluorometoxifenilo, 3-cloro-4-metoxifenilo, 5-metoxi-3-piridilo, 4-S(0)mR'fenilo em que m é 0-2 e R' é metilo; 3-clorofenilo, 3-cloro-4-hidroxifenilo, 2-metil-4-clorofenilo, 3-metilfenilo, 2-metilfenilo, 3-fluorofenilo, 2,4-difluorofenilo, 3,5-trifluorometilfenilo, 3- nitrofenilo, 2-fluorofenilo, 2,4-dimetilfenilo, 3-cloro-4-metilfenilo, 4-trifluorometilfenilo, 4-iodofenilo, 3,4-dimetilfenilo, 3,4-dimetoxifenilo, 2-metil-4-metoxifenilo, 2-metoxi-4-bromofenilo, 2-metil-4-hidroxifenilo, 4-etilfenilo, 2,3-dimetilfenilo, 3,4-dihidroxifenilo, 2,4-dimetoxifenilo, 2,4-diclorofenilo, 4-nitrofenilo, 2,5-dimetoxifenilo, 2,5-dimetilfenilo, 4-oxibenzilfenilo, 2,5-dihidroxifenilo, 4-vinilfenilo, 2,5-difluorofenilo, 2-metil-4-fluorofenilo, 3,5-dimetoxifenilo, 4-carboxifenilo, 3 4-carboxamidofenilo, 4-(Ν,Ν-dietilcarboxamido)fenilo, 4-cianofenilo, ou 4-tetrazolefenilo.
3. Composto de acordo com a reivindicação 1 seleccionado do grupo que consiste em: 7-cloro-4-hidroxi-2-(4-metoxi-2-metilfenil)-1,2,5,10-tetrahidropiridazino[4,5-b]quinolino-l,10-diona; 7-cloro-2-(4-cloro-2-metilfenil)-4-hidroxi-l,2,5,10-tetrahidropiridazino[4,5-b]quinolino-l,10-diona; 7-cloro-2-(2,4-dimetilfenil)-4-hidroxi-l,2,5,10-tetrahidro-piridazino[4,5-b]quinolino-l,10-diona; 7-cloro-2-(3,4-dihidroxifenil)-4-hidroxi-l,2,5,10-tetrahidropiridazino[4,5-b]quinolino-l,10-diona; 7-cloro-2-(3,4-dimetoxifenil)-4-hidroxi-l,2,5,10-tetrahidropiridazino[4,5-b]quinolino-1,10-diona; e 7.9- dicloro-2-(2,4-dimetilfenil)-4-hidroxi-l,2,5,10-tetrahidropiridazino[4,5-b]quinolino-l,10-diona; ou os seus sais farmaceuticamente aceitáveis.
4. 7-Cloro-4-hidroxi-2-(4-metoxi-2-metilfenil)-1,2,5,10-tetrahidropiridazino[4,5-b]quinolino-1,10-diona; ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.
5. Composto de acordo com a reivindicação 4 seleccionado do grupo que consiste em: sal de N-metilglucamina de 7-cloro-4-hidroxi-2-(4-metoxi-2-metilfenil)-1,2,5,10-tetrahidropiridazino[4,5-b]quinolino-l,10-diona; sal de sódio de 7-cloro-4-hidroxi-2-(4-metoxi-2-metilfenil)-1,2,5,10-tetrahidropiridazino[4,5-b]quinolino- 1.10- diona; e sal de colina de 7-cloro-4-hidroxi-2-(4-metoxi-2-metilfenil)-1,2,5,10-tetrahidropiridazino[4,5-b]quinolino- 1.10- diona. 4 V fp*
6. Composto de acordo com a reivindicação 5 que é o sal de sódio de 7-cloro-4-hidroxi-2-(4-metoxi-2-metilfenil)-1,2,5,10-tetrahidropiridazino[4,5-b]quinolino-l,10-diona.
7-cloro-4-hidroxi-2-(4-carboxifenil)-1,2,5,1O-tetrahidro-piridazino[4,5-b]quinolino-1,10-diona; 7-cloro-4-hidroxi-2-(4-hidroxifenil)-1,2,5,10-tetrahidro-piridazino[4,5-b]quinolino-1,10-diona; 7-cloro-4-hidroxi-2-(4-carboxamidofenil)-1,2,5,10-tetrahidropiridaz ino[4,5-b]quinolino-1,10-diona; 7-cloro-4-hidroxi-2-(4-tetrazolefenil)-1,2,5,10-tetrahidropiridaz ino[4,5-b]quinolino-1,10-diona; e 7-cloro-4-hidroxi-2-(4-N,N-dietilcarboxamidofenil)-1,2,5,10-tetrahidropiridazino[4,5-b]quinolino-l,10-diona; ou os seus sais farmaceuticamente aceitáveis.

7-cloro-4-hidroxi-2-(4-tiometoxifenil)-1,2,5,10-tetrahidropiridazino[4,5-b]quinolino-1,10-diona; 7-cloro-2-(3-cloro-4-metilfenil)-4-hidroxi-l,2,5,10-tetrahidropiridaz ino[4,5-b]quinolino-1,10-diona; 7-cloro-2-(2,3-dimetilfenil)-4-hidroxi-l,2,5,10-tetrahidropiridaz ino[4,5-b]quinolino-1,10-diona; 7-cloro-2-(4-etilfenil)-4-hidroxi-l,2,5,10-tetrahidro-piridaz ino[4,5-b]qu inolino-1,10-diona; 7-cloro-2-(4-fluoro-2-metilfenil)-4-hidroxi-l,2,5,10-tetrahidropiridazinot 4,5-b]quinolino-l,10-diona; 7-cloro-2-(3,5-dimetoxifenil)-4-hidroxi-l,2,5,10-tetrahidropiridaz ino[4,5-b]quinolino-1,10-diona; 7-cloro-4-hidroxi-2-(4-iodofenil)-1,2,5,10-tetrahidro-piridazinof 4,5-b]quinolino-l,10-diona; 7-cloro-2-(4-bromo-2-metoxifenil)-4-hidroxi-l,2,5,10-tetrahidropiridazinof 4,5-b]quinolino-1,10-diona; 7-cloro-2-(3-fluorofenil)-4-hidroxi-l,2,5,10-tetrahidro-piridazino[4,5-b]quinolino-1,10-diona; 7-cloro-2-(2-fluorofenil)-4-hidroxi-l,2,5,10-tetrahidro-piridazino[4,5-b]quinolino-1,10-diona; 7-cloro-2-(3,5-ditrifluorometilfenil)-4-hidroxi-l,2,5,10-tetrahidropiridazino[4,5-b]quinolino-1,10-diona; 7-cloro-2-(2,4-difluorofenil)-4-hidroxi-l,2,5,10-tetrahidropiridaz ino[4,5-b]quinolino-1,10-diona; 7-cloro-2-(2,5-difluorofenil)-4-hidroxi-l,2,5,10-tetrahidropiridaz ino[4,5-b]quinolino-1,10-diona; 7-cloro-4-hidroxi-2-(4-nitrofenil)-1,2,5,10-tetrahidro-piridazino[4,5-b]quinolino-l,10-diona; 7-cloro-4-hidroxi-2-(4-trifluorometilfenil)-1,2,5,10-tetrahidropiridazino[4,5-b]quinolino-1,10-diona; 7-cloro-4-hidroxi-2-(3-nitrofenil)-1,2,5,10-tetrahidro-piridazino[4,5-b]quinolino-l,10-diona; 7-cloro-4-hidroxi-2-(4-sulfonilmetilfenil)-1,2,5,10-tetrahidropiridazino[4,5-b]quinolino-1,10-diona; 7-cloro-4-hidroxi-2-(2,5-dihidroxifenil)-1,2,5,10-tetrahidropiridazino[4,5-b]quinolino-1,10-diona; 7

7. Composto de acordo com a reivindicação 1 seleccionado do grupo que consiste em: 7-cloro-4-hidroxi-2-fenil-l,2,5,10-tetrahidropiridazino [4,5-b]quinolino-l,10-diona; 7-cloro-4-hidroxi-2-(4-metoxifenil)-1,2,5,10-tetrahidro-piridaz ino[4,5-b]qu inolino-1,10-diona ? 7-cloro-4-hidroxi-2-(4-hidroxifenil)-1,2,5,10-tetrahidro-piridazino[4,5-b]quinolino-l,10-diona; 4-hidroxi-8-nitro-2-fenil-l,2,5,10-tetrahidro-piridaz ino[4,5-b]quinolino-1,10-diona; 7-cloro-4-hidroxi-2-(4-clorofenil)-1,2,5,10-tetrahidro-piridazino[4,5-b]quinolino-1,10-diona; 7-cloro-4-hidroxi-2-(4-metilfenil)-1,2,5,10-tetrahidro-piridazino[4,5-b]quinolino-l,10-diona; 7-cloro-4-hidroxi-2-(4-isopropilfenil)-1,2,5,10-tetrahidro-piridazinof 4,5-b]quinolino-l,10-diona; 7,9-dicloro-4-hidroxi-2-fenil-l,2,5,10-tetrahidro-piridazino[4,5-b]quinolino-l,10-diona; 7-cloro-4-hidroxi-2-(1-naftil)-1,2,5,10-tetrahidropiridazino [4,5-b]quinolino-1,10-diona; 7-cloro-4-hidroxi-2-(4-fluorofenil)-1,2,5,10-tetrahidro-piridazinof 4,5-b]quinolino-l,10-diona; 2-(4-bromofenil)-7-cloro-4-hidroxi-l,2,5,10-tetrahidro-piridazino[4,5-b]quinolino-1,10-diona; 7-cloro-4-hidroxi-2-(2-metoxifenil)-1,2,5,10-tetrahidro-piridazino[4,5-b]quinolino-1,10-diona; 7-cloro-4-hidroxi-2-(2-hidroxifenil)-l,2,5,10-tetrahidro-piridazino[4,5-b]quinolino-l,10-diona; 7-cloro-4-hidroxi-2-(3-metoxifenil)-1,2,5,10-tetrahidropiridazino [ 4 ,5-b]quinolino-1,10-diona; 7-cloro-4-hidroxi-2-(3-hidroxifenil)-1,2,5,10-tetrahidro-piridazino[4,5-b]quinolino-1,10-diona; 5 j-— Lz 7-cloro-4-hidroxi-2-(4-trifluorometoxifenil)-1,2,5,10-tetrahidropiridazino[4,5-b]quinolino-l,10-diona; 7-cloro-2-(3-cloro-4-metoxifenil)-4-hidroxi-l,2,5,10-tetrahidropiridazino[4,5-b]quinolino-1,10-diona; e 7-cloro-4-hidroxi-2-(2-metoxipirid-5-il)-1,2,5,10-tetrahidropiridazino[4,5-b]quinolino-l,10-diona; ou os seus sais farmaceuticamente aceitáveis.
8 V

XIV com um ácido seleccionado de um ácido alquil(C1-C4) inferior sulfónico num solvente orgânico adequado; ou (b) tratamento de um composto de fórmula XVIII

OH NR' R" R',R" conjuntamente formam um anel cíclico com N. com um reagente de acoplamento seleccionado de uma diimida com uma hidrazina dissubstituida de fórmula R1-NHNHC(0)t-butilo num solvente orgânico na presença de um ácido apropriado ou (c) tratamento adicional de um composto de fórmula II de acordo com a reivindicação 2 em que o composto contém um anel fenilo substituído com um grupo ou grupos metoxi com um ácido para formar um substituinte ou substituintes fenólicos ou tratamento adicional de um composto de fórmula II em que o composto está na forma de não-sal com uma base farmaceuticamente aceitável para formar um sal farmaceuticamente aceitável ou tratamento adicional de um composto de fórmula II em que o composto contém um anel fenilo substituído com um grupo ou grupos ciano com (i) uma base para formar um substituinte ou substituintes 9 V

t ácido carboxílico ou (ii) um ácido para formar um substituinte amida ou (iii) uma azida para formar um substituinte tetrazole em que a unidade de ácido carboxílico pode ser adicionalmente tratada com um agente halogenante e uma amina substituída de fórmula HNR'R" para formar um substituinte amida substituída ou a unidade de ácido carboxílico pode ser adicionalmente tratada com um álcool (C1-C6) na presença de um ácido para formar um substituinte éster (C1-C6) ou (d) tratamento adicional de um composto de fórmula II em que o composto contém uma unidade sulfureto com um agente oxidante nas condições apropriadas para formar uma unidade S(0)i ou S(0)2·

8. Composto de acordo com a reivindicação 1 seleccionado do grupo que consiste em: 2-(4-benziloxifenil)-7-cloro-4-hidroxi-1,2,5,10-tetrahidropiridazino[4,5-b]quinolino-l,10-diona; 7-cloro-2-(2,4-diclorofenil)-4-hidroxi-l,2,5,10-tetrahidropiridazino[4,5-b]quinolino-l,10-diona; 7-cloro-2-(3-cloro-4-hidroxifenil)-4-hidroxi-l,2,5,10-tetrahidropiridazino[4,5-b]quinolino-l,10-diona; 7-cloro-4-hidroxi-2-(4-hidroxi-2-metilfenil)-1,2,5,10-tetrahidropiridaz ino[4,5-b]quinolino-1,10-diona; 7-cloro-2-(4-cloro-2-metilfenil)-4-hidroxi-l,2,5,10-tetrahidropiridaz ino[4,5-b]quinolino-1,10-diona; 7,9-dicloro-2-(2,4-dimetilfenil)-4-hidroxi-1,2,5,10-tetrahidropiridazino[4,5-b]quinolino-1,10-diona; 7-cloro-4-hidroxi-2-(2-metilfenil)-1,2,5,10-tetrahidro-piridazino[4,5-b]quinolino-1,10-diona; 7-cloro-2-(3,4-dimetilfenil)-4-hidroxi-l,2,5,10-tetrahidropiridazino[4,5-b]quinolino-1,10-diona; 7-cloro-2-(2,4-dimetoxilfenil)-4-hidroxi-l,2,5,10-tetrahidropiridazino[4,5-b]quinolino-1,10-diona; 7-cloro-2-(2,5-dimetoxilfenil)-4-hidroxi-l,2,5,10-tetrahidropiridazino[4,5-b]quinolino-1,10-diona; 7-cloro-2-(2,5-dimetilfenil)-4-hidroxi-l,2,5,10-tetrahidropiridazino[4,5-b]quinolino-1,10-diona; 7-cloro-2-(3-clorofenil)-4-hidroxi-l,2,5,10-tetrahidro-piridazino[4,5-b]quinolino-1,10-diona; 7-cloro-4-hidroxi-2-(3-metilfenil)-1,2,5,10-tetrahidro-piridazino[4,5-b]quinolino-l,10-diona; 6 1—^
9. Composto de acordo com a reivindicação 1 seleccionado do grupo que consiste em:' 7-cloro-2-(4-etoxifenil)-4-hidroxi-l,2,5,10-tetrahidropiridazino[4,5-b]quinolino-1,10-diona; 7-cloro-4-hidroxi-2-(2-isopropilfenil)-1,2,5,10-tetrahidropiridazino[4,5-b]quinolino-1,10-diona; e 7-cloro-4-hidroxi-2-(4-carboximetilfenil)-1,2,5,10-tetrahidropiridazino[4,5-b]quinolino-1,10-diona; ou os seus sais farmaceuticamente aceitáveis.
10. Processo para a produção de um composto de acordo com qualquer das reivindicações 1 a 9, compreendendo: (a) tratamento de um composto de fórmula V ou XIV
11. Composição farmacêutica compreendendo um composto de acordo com qualquer das reivindicações 1 a 9 e um excipiente ou diluente farmaceuticamente aceitável.
12. Composição farmacêutica compreendendo 7-cloro-4-hidroxi-2-(4-metoxi-2-metilfenil)-1,2,5,10-tetrahidropiridazino[4,5-b]quinolino-l, 10-diona, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, e um excipiente ou diluente farmaceuticamente aceitável.
13. Composto de acordo com qualquer das reivindicações 1 a 9 para utilização em medicina.
14. Utilização de um composto de acordo com qualquer das reivindicações 1 a 9 para a preparação de um medicamento para o tratamento ou prevenção de lesões isquémicas num doente necessitado desse tratamento.
15. Utilização de um composto de acordo com qualquer das reivindicações 1 a 9 para a preparação de um medicamento para o tratamento ou prevenção de lesões neurológicas 10 V V

associadas a amino ácidos excitatórios num doente necessitado desse tratamento.
16. Utilização de um composto de acordo com qualquer das reivindicações 1 a 9 para a preparação de um medicamento para o tratamento de ataque ou convulsões epilépticas ou doenças ou perturbações associadas a influxo excessivo de cálcio no cérebro.
17. Utilização de um composto de acordo com qualquer das reivindicações 1 a 9 para a preparação de um medicamento para o tratamento de perturbações neurológicas.
18. Utilização de um composto de acordo com qualquer das reivindicações 13 a 17 para a preparação de um medicamento para o tratamento de perturbações neurológicas.
19. Composto de fórmula XIX ou XX

XIX 2 3 R ,R conjuntamente formam um anel cíclico com N, R5 é t-butilo ou um substituinte alquilo volumoso.

R2,R3 conjuntamente XX formam um anel cíclico com N em que: Z é seleccionado de 0, S ou NH, ou quando o N do anel B tautomeriza ou o anel B é reduzido, o grupo Z pode ser seleccionado de H, OH, SH ou NH2, 11 f| L-^ ^ Ο anel A é escolhido de um anel aromático ou heteroaromático orto fundido com cinco ou seis membros seleccionado de fenilo, piridilo, furilo, pirrolilo ou tienilo ou não substituído ou substituído num ou mais átomos de carbono do anel com R^ em que é seleccionado independentemente do grupo que consiste em halogéneo, (1-4C)alquilo, N02, CN, (Cl-3)perfluoroalquilo, OH, OCF3, (2-4C)alcenilo, (2-4C)alcinilo, 0(1-4C)alquilo, NR'R", SO2NR'R", ou S0mR', um grupo heterocíclico, NR'COR", COR", NR'C02R", C02R', CONR'R"; Rl é -(CH2)nL em que L é M; M é fenilo ou seus derivados benzo e é ou não substituído ou substituído com 1, 2, 3 ou 4 grupos escolhidos de -0-(l-4C)alquilo, -0-(2-4C)alcenilo, -0-(2-4C)alcinilo, -0(CO-C6alquil)fenilo, -OH, -halogéneo, -NO2, -CN, -CF3, -(1-4C)alquilCF3, -NH(CO)R', -(1-4C)alquilo, -NR'R", -C02R’, -CONR'R", -S0mR', -SO2NR1R", (C1-C6)alquiloxi(Cl- C6)alquiloxi-, hidroxi(Cl-C6)alquiloxi-, oxi(l-6C)alquil-oxi que pode formar um anel cíclico ligado ao anel fenilo de forma orto, ariloxi(1-4C)alquiloxi(l-4C)alquilo, (Cl-C6)alquiloxi(Cl-C6)alquiloxi(C1-C6)alquiloxi-, hidroxi(Cl-C6)alquiloxi(Cl-C6)alquiloxi-, -0(C1-C6alquil)NR'R", -NR' (Cl-C6alquil)NR'R" , -(Cl-CôalquilJNR^", -0-( l-4C)per-fluoroalquilo, -(l-4Cperfluoroalquil, -NR'(Cl-C6alquil-oxi), -NR' (Cl-C6alquilhidroxi) , -(Cl-4alquil)oxi(Cl-4alquilo), -0(Cl-4alquil)COOR', -(CH)nNR,R"COOR', em que n é 1-4, -(Cl-4alquil) NR ' R" , - ( C 1 - 4 a lqu il ) OR ' , -NR’(CH2)nCOOR’ , -S(O)m(C1-4alquil)oxi(C1-4alquilo), -S(0)m(Cl-4alquil)oxi(Cl-4alquil)oxi(Cl-4alquilo), -NR’(Cl-4alquil)oxi(Cl-4alquilo), -NR'(Cl-4alquil)oxi(Cl-4alquil)oxi(Cl-4alquilo); 12

Γ heteroarilo em que heteroarilo é seleccionado de espécies aromáticas não substituídas ou substituídas e seus derivados benzo incluindo piridilo, tienilo, furanilo, ou aqueles grupos contendo dois heteroátomos seleccionados de N, 0 ou S tais como pirazole, imidazole, isoxazole, oxazole, tiazole ou isotiazole (e suas versões oxidadas seleccionadas de S(0)m em que m é 1-2), piridazina, pirimidina, pirazina ou aqueles grupos contendo três heteroátomos escolhidos de N, 0 ou S tais como triazole ou oxadiazole ou triazina, ou aqueles grupos contendo quatro heteroátomos tais como tetrazole, em que o N no grupo heteroarilo é opcionalmente substituído com R e os substituintes aromáticos substituídos incluem substituintes aromáticos típicos seleccionados de hidroxilo, alcoxi, halogéneo ou ciano e o grupo heteroarilo está ligado a -(CH2)n através de um átomo de carbono ou de um heteroátomo no grupo heteroarilo; n é 0; R é seleccionado de H ou (1-4C)alquilo? R' e R" são seleccionados independentemente de Η, (1-4C)alquilo em que alquilo inclui alcenil(C2-C4) e alcinil(C2-C4); (3-6C)cicloalquilo, fenil(0-4C)alquilo-, heterociclo(0-4C)alquilo- ou heteroaril(0-4C)alquilo- em que fenilo ou heteroarilo é tal como definido acima e heterociclo é seleccionado de um anel heterocíclico com cinco e/ou seis e/ou sete membros contendo 1, 2, ou 3 heteroátomos escolhidos de 0, N, ou S ou seus derivados arilo ou heteroaril benzo, e qualquer dos referidos acima é opcionalmente substituído num ou mais átomos de carbono com halogéneo, H, (1-4C)alquilo, (3-6C)cicloalquilo, fenilo, N02, CN, CF3, OH, 0-(1-4C)alquilo, NR'R"S(0)mR' ou 13 S02NR'R" em que NR'R" pode formar opcionalmente um anel N-alquil(Cl-3)oxialquilo(C2-3) com N; m é escolhido de 0-2. Lisboa, 15 de Dezembro de 2000 O AGENTE OFICIAI. DA PROPRIEDADE INDUSTRIAL

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