PL180679B1

PL180679B1 - Derivatives of pyridazinoquinoline

Info

Publication number: PL180679B1
Application number: PL94314041A
Authority: PL
Inventors: Thomas M Bare; Richard B Sparks; James R Empfield; Timothy W Davenport; Jeffrey A Mckinney
Original assignee: Zeneca Ltd
Priority date: 1993-10-22
Filing date: 1994-10-20
Publication date: 2001-03-30
Also published as: ES2154686T3; FI970907L; EP0724583A1; FI961696A0; SG59971A1; DE69426422T2; KR100261209B1; JP3583132B2; DE69434380D1; ATE198072T1; US5744471A; CN1053189C; HU9600889D0; NZ329303A; NO961584L; SI0724583T1; CN1138332A; CZ113896A3; AU7944094A; JPH09504519A

Abstract

1 . Pochodne pirydazyno-chinoliny o wzorze 2 albo jego far- maceutycznie dopuszczalne sole oraz jego tautomery, w którym Z oznacza O albo gdy pierscien B ulega N-tautomeryzacji Z oznacza OH, A oznacza pierscien fenylowy, niepodstawiony albo podsta- wiony przy jednvm lub wiecej pierscieniowym atomie wegla przez R4, przy czym R5 jest niezaleznie wybrany z grupy obejmujacej wo- dor, chlorowiec, grupe NO2, R1 oznacza grupe -(CH2)nL, w której L oznacza M, M oznacza grupe fenylowa albo naftylowa i je s t niepodstawio- na albo podstawiona przez 1, 2, 3 albo 4 grupy, takie jak grupa ( 1-4C)-alkilowa. ( 1-4C)-alkilo-fenylowa, -OH, -chlorowiec, -NO2, -CN, -CF3, tetrazolilowa. grupa -0 (O -6C)-alkilowa, -COR'. O-COR', -CONR'R", -SOmR', grupa -0 -(1-4C)-perfluoroalkilowa, -(MC)-perfluoroalkilowa, albo M jest wybrane z grup naste- pujacych grupa pirydylowa, amlinylowa, oksazolilowa, tiofenylowa, piperazynylowa, sukcynimidylowa, ftalimidylowa, imidazolilowa, tiazolilowa, benzosulfim idylowa, heksametylenooksazolidynylo- wa, benzooksazynylowa, triazolilowa, tetrazolilowa, cyklohe- ksylokarboksamidylowa, benzamidylowa i furanylowa, przy czym kazda z powyzszych grup jest niepodstawiona lub podstawiona przez 1,2, 3 lub 4 grupy niezaleznie wybrane z O, OH, grupa fenylo- wa, ( 1-4C)alkilowa lub 0 - ( 1-4C)alkilowa, albo M jest wybrane z grup OH, CN, O-COR'. NHC(O)C(OH)R'R", NHC(O)C(OH)dife- nyl lub SOmR', n oznacza liczbe 0, R'i R "sa niezaleznie wybrane sposród atomów wodoru lub grup ( 1 -4C)-alkilowych, m oznacza 0-2 WZÓR 2 PL PL PL PL PL PL PL PL PL PL

Description

Przedmiotem wynalazku są pochodne pirydazyno-chmoliny, sposób ich wytwarzania, związki pośrednie oraz kompozycja farmaceutyczna.

Wynalazek dotyczy związków pirydazynodionowych nadających się do stosowania w leczeniu schorzeń neurologicznych zasadniczo u ssaków, takich jak człowiek. Bardziej

180 679 szczegółowo związki te nadają się do stosowania w leczeniu udarów i/lub innych schorzeń neurodegeneracyjnych, takich jak hipoglikemia, porażenie mózgowe, przejściowy atak niedokrwienia mózgu, zamartwica noworodków, epilepsja, psychozy, pląsawica Huntingtona, stwardnienie zanikowe boczne, choroba Alzheimera, choroba Parkinsona, zanik oliwkowomostowo-móżdżkowy, wywołana wirusem neurodegeneracja, taka jak zespół nabytego niedoboru odpornościowego i związana z tym demencja, anoksja, taka jak spowodowana utonięciem, uszkodzeniem rdzenia kręgowego i mózgu, oraz przewlekły ból, do zapobiegania objawom przy wycofywaniu leków i alkoholu, oraz do hamowania tolerowania i zależności wobec opiatowych środków przeciwbólowych. Wynalazek w szczególności dotyczy nowych związków pirydazynodionowych nadających się do zmniejszania degeneracji neurologicznej, takiej jak wywołana przez udar i związanego z tym upośledzenia funkcjonalnego, które może być jej wynikiem. Traktowanie z zastosowaniem związków według wynalazku może być lecznicze lub terapeutyczne, przy czym związek podaje się w przypadku niedokrwienia w celu łagodzenia skutków takiego przypadku. Traktowanie można również prowadzić profilaktycznie lub perspektywicznie przez podawanie związku, spodziewając się przypadku niedokrwienia, na przykład u pacjenta skłonnego do udaru.

Wiadomo, że przypadki niedokrwienia mogą wywoływać dramatyczny wzrost w stężeniach pozakomórkowych pobudzających aminokwasów glutaminianu i asparaginianu, które z kolei mogą powodować przedłużone pobudzenie neuronowe prowadzące do znacznego dopływu wapnia z przestrzeni pozakomórkowych do śródkomórkowych w komórkach nerwowych mózgu. Wskutek tego może powstać przeciążenie wapniem, które prowadzi do serii zjawisk wywołujących katabolizm komórek i powodujących ostatecznie śmierć komórki. Uważa się, że zespół receptora N-metylo-D-asparaginianu (NMDA) odgrywa istotną rolę w serii zjawisk prowadzących do martwicy komórek występującej po przypadku niedokrwienia.

Związki według wynalazku nadają się do stosowania w różnych schorzeniach neurodegeneracyjnych, ponieważ działają jako substancje antagonistyczne wobec pobudzających aminokwasów. Mogą one działać pośrednio poprzez alosteryczne modulowanie miejsca wiązania glutaminianu, zwłaszcza przez działanie jako substancje antagonizujące niewrażliwy na strychninę receptor glicyny w zespole receptora NMDA. Mogą one też działać bezpośrednio przez wiązanie z samym miejscem glutaminianu w zespole receptora NMDA.

Wynalazek dotyczy więc związków i kompozycji farmaceutycznych nadających się do leczenia schorzeń neurologicznych, zawierających związek o wzorze 2 albo jego farmaceutycznie dopuszczalne sole oraz jego tautomery, w którym Z oznacza O albo gdy pierścień B ulega N-tautomeryzacji Z oznacza OH, A oznacza pierścień fenylowy, niepodstawiony albo podstawiony przy jednym lub więcej pierścieniowym atomie węgla przez R⁴, przy czym R⁴ jest niezależnie wybrany z grupy obejmującej wodór, chlorowiec, grupę NO₂,

R¹ oznacza grupę -(ĆH₂)_nL, w której L oznacza M;

M oznacza grupę fenylową albo naftylową i jest niepodstawiona albo podstawiona przez 1, 2, 3 albo 4 grupy, takie jak grupa (l-4C)-ałkilowa, (l-4C)-alkilo-fenylowa, -OH, -chlorowiec, -NO₂, -CN, -CF₃, tetrazolilowa, grupa -O(0-6C)-alkilowa, -COR', O-COR', -CONRTU, -SO_mR', grupa -O-(l-4C)-perfluoroalkilowa, -(l-4C)-perfluoroalkilowa, albo M jest wybrane z grup następujących:

grupa pirydylowa, anilinylowa, oksazolilowa, tiofenylowa, piperazynylowa, sukcynimidylowa, ftalimidylowa, imidazolilowa, tiazolilowa, benzosulfimidylowa, heksametylenooksazolidynylowa, benzooksazynylowa, triazolilowa, tetrazolilowa, cykloheksylokarboksamidylowa, benzamidylowa i furanylowa, przy czym każda z powyższych grup jest niepodstawiona lub podstawiona przez 1,2, 3 lub 4 grupy niezależnie wybrane z O, OH, grupa fenylowa, (l-4C)alkilowa lub O-(l-4C)alkilowa, albo M jest wybrane z grup OH, CN, OCOR', NHC (O)C(OH)R'R'’, NHC(O)C(OH)difenyl lub SO_mR', n oznacza liczbę 0,

R'i R są niezależnie wybrane spośród atomów wodoru lub grup (l-4C)-alkilowych, m oznacza 0-2.

180 679

Opublikowany europejski opis patentowy EPO nr 0516297 Al opisuje pewne pirydazynodiony. Ponadto związki (1) tieno[2', 3': 5,6]pirydo[2,3-d]pirydazyno-5,8,9(4H, 6H, 7H)-triony i (2) tieno[3', 2':5,6]pirydo[2,3-d]pirydazyno-4,5,8 (6H, 7H, 9H)-triony sąznane naprzykład z J. Heterocycłic Chem., 28, 205 (1991).

Inne związki pirydazynodionowe sąznane na przykład z Beilsteińs Handbuch der Organischen Chemie; Godard i inni, Buli. Soc. Chim. Fr., 1588 (1972); orazReid i inni, Chem. Ber., 85, 204 (1952). Natomiast związki według wynalazku dotycząnowych 2- lub 3-podstawionych pirydazynodionów albo ich tautomerów o wzorze 2.

Wynalazek dotyczy również związków, które można stosować jako kluczowe związki pośrednie do wytwarzania antagonistów receptorów glicyny. Ponadto związki otrzymane nowym sposobem wytwarzania pirydazynochinolin, jak tu określono, przy czym R¹ oznacza grupę aryłowąlub heteroarylową, jak wyżej określono, sąkluczowymi związkami pośrednimi do wytwarzania tych związków. Te kluczowe związki pośrednie są N-2-arylo-(lub heteroarylo)-hy draży darni kwasu 3-karboalkoksy-4-hydroksy-chinohno-2-karboksylowego, które stosuje się do wytwarzania powyższych związków arylowych lub heteroarylowych, w których aryl i heteroaryl mają znaczenie wyżej podane. Inne kluczowe związki pośrednie obejmują pośrednie 4-hydroksy-chinolino-2-pirolidynoamidy kwasu 3-karboksylowego, które stosuje się do reakcji z BOC-chronionymi, arylo-, heteroarylo- lub podstawionymi alkilohydrazynami, które tworząpo sprzęganiu z dicykloheksylodiimidem lub diizopropylodiimidem, w polarnym rozpuszczalniku, takim jak tetrahydrofuran (THF), metanol, eter dietylowy, dioksan, CH₂C1₂, CH₃CN albo dimetyloformamid (DMF), i w środowisku kwasu (np. CH₃SO₃H) inne kluczowe związki pośrednie, a mianowicie N-l-arylo-, heteroarylo-, podstawione alkilo-, aryloalkilo- lub heteroaryloalkilo-hydrazydy kwasu 2pirolidynokarbamido-3-karboksylowego, które po usunięciu ochrony lub odszczepieniu grupy BOC lub innych występujących grup N-ochronnych prowadzą selektywnie do N-2 podstawionych pochodnych pirydazynochinoliny (PQD). Pirolidyna może być podstawiona równoważną aminą, przy czym otrzymuje się amid z ograniczoną przeszkodą steryczną, który działa jako odpowiednia grupa odszczepialna.

Przedmiotem wynalazku sązwiązki pośrednie do wytwarzania związków o wzorze 2, a mianowicie związki o wzorze 19 i o wzorze 20.

Związki o wzorze 19, w którym R' i R razem tworzą cykliczny pierścień z N, R oznacza grupę Ill-rz. butylową albo wyższy rodnik alkilowy, Z oznacza O albo gdy pierścień B ulega Ntautomeryzacji Z oznacza OH,

A oznacza pierścień fenylowy, niepodstawiony albo podstawiony przy jednym lub więcej pierścieniowym atomie węgla przez R⁴, przy czym R⁴ jest niezależnie wybrany z grupy obejmującej wodór, chlorowiec, grupę NO₂,

R¹ oznacza grupę -(CH₂)_nL, w której L oznacza M;

M oznacza grupę fenylową albo naftylową, niepodstawioną albo podstawioną przez 1,2,3, 4 albo 5 grup takich jak grupa (l-4C)-alkilowa, (l-4C)-alkilofenylowa, -OH, -chlorowiec, -NO₂, -CN, -CF₃, -O-(0-6C)-alkilowa, -COR', O-COR', -CONR'R, -SO_mR', tetrazolilowa, -O-(l-4C)-perfłuoroalkilowa, -(l-4C)-perfluoroalkilowa, albo M jest wybrane z grup następujących:

grupa pirydylowa, anilmylowa, oksazolilowa, tiofenylowa, piperazynylowa, sukcynimidylowa, ftalimidylowa, imidazolilowa, tiazolilowa, benzosulfimidylowa, heksametylenooksazolidynylowa, benzooksazynylowa, triazolilowa, tetrazolilowa, cykloheksylokarboksamidylowa, benzamidylowa i furanylowa, przy czym każda z powyższych grup jest niepodstawiona lub podstawiona przez 1, 2, 3, lub 4 grupy niezależnie wybrane z O, OH, grupa fenylowa, (1 -4C)alkilowa lub O-( 1 -4C)alkilowa, albo M jest wybrane z grup OH, CN, OCOR', NHC(O)C(OH)R'R'', NHC(O)C(OH)difenyl łub SOmR',

180 679 n oznacza liczbę 0;

R' i R są niezależnie wybrane spośród atomów wodoru lub grup (1 -4C)-alkilowych, m oznacza 0-2, są opisane w przykładach 82 i 115 oraz w przykładach związków zestawionych w tabeli 8, wytworzonych według przykładu 115.

Związki o wzorze 20, w którym R' i R razem tworzą cykliczny pierścień z N, Z oznacza O albo gdy pierścień B ulega N-tautomeryzacji Z oznacza OH,

R¹ oznacza grupę -(CH₂)_nL, w której L oznacza M;

M oznacza grupę fenylową albo naftylową, niepodstawioną albo podstawioną przez 1,2,3,4 albo 5 grup takich jak grupa (l-4C)-alkilowa, (l-4C)-alkilofenylowa, -OH, -chlorowiec, -NO₂, -CN, -CF₃, -O-(0-6C)-alkiIowa, -COR', O-COR', -CONRTT, -SO_mR', tetrazolilowa, -O-( 1 -4C)-perfluoroalkilowa, -(1 -4C)-perfluoroalkilowa, albo M jest wybrane z grup następujących: grupa pirydylowa, anilinylowa, oksazolilowa, tiofenylowa, piperazynylowa, sukcynimidylowa, ftalimidylowa, imidazolilowa, tiazolilowa, benzosulfimidylowa, heksametylenooksazolidynylowa, benzooksazynylowa, triazolilowa, tetrazolilowa, cykloheksylokarboksamidylowa, benzamidylowa i furanylowa, przy czym każda z powyższych grup jest niepodstawiona lub podstawiona przez 1,2,3 lub 4 grupy niezależnie wybrane z O, OH, grupa fenylowa, (1 -4C)alkilowa lub O-(l-4C)alkilowa, albo M jest wybrane z grup OH, CN, OCOR', NHC(O)C(OH)R'R, NHC(O)C(OH)difenyl lub SOmR', n oznacza liczbę 0;

R' i R są niezależnie wybrane spośród atomów wodoru lub grup (1-4C) -alkilowych, m oznacza 0-2, są krótkotrwałymi związkami pośrednimi, które nie zostały wyodrębnione, lecz tworzą się w trakcie syntezy i samorzutnie przegrupowują się w związki o wzorze 2.

Wynalazek dotyczy również kompozycji farmaceutycznych zawierających związek o wzorze 2, jak wyżej określono, oraz farmaceutycznie dopuszczalne podłoże.

Korzystnie w związkach o wzorze 2 M oznacza grupę fenylową, 4-metoksyfenylową, 4-hydroksyfenylową, 4-chlorofenylową, 4-metylofenylowwą, 4-izopropylofenyloą, naftylową, 4-fluorofenylową, 4-bromofenylową, 2-metoksyfenylową, 2-hydroksyfenylową, 3-metoksyfenylową, 3-hydroksyfenylową, 4-trifluorometoksyfenylową, 3-chloro-4-metoksy fenylową, 5-metoksy-3-pirydylową, 4-S(O)_mR'-fenylową, w której m oznacza 0-2, a R' oznacza grupę metylową; grupę 3-chlorofenylową 3-chloro-4-hydroksyfenylową, 2-metylo-4-chlorofenylową, 3-metylofenylową 2-metylofenylową, 3-fluorofenylową, 2,4-difluorofenylową, 3,5-trifluorometylofenylową, 3-nitrofenylową, 2-fluorofenylową, 2,4-dimetylofenylową, 3-chloro-4-metylofenylową, 4-trifluorometylofenylową, 4-jodofenylową, 3,4-dimetylofenylową, 3,4-dimetoksyfenylową, 2-metylo-4-metoksyfenylową, 2-metoksy-4-bromofenylową, 2-metylo-4-hydroksyfenylową, 4-etylofenylową 2,3-dimetylofenylową 3,4-dihydroksyfenylową, 2,4-dimetoksyfenylową, 2,4-dichlorofenylową, 4-nitrofenylową, 2,5-dimetoksyfenylową, 2,5-dimetylofenylową, 4-oksybenzylofenylową, 2,5-dihydroksyfenylową, 4-winylofenylową, 2,5-difluorofenylową, 2-metylo-4-fluorofenylową, 3,5-dimetoksyfenylową, 4-karboksyfenylową, 4-formamidofenylową, 4-(N, N-dietyloformamidoj-fenylową, 4-cyjanofenylową albo 4-tetrazolofenylową.

Zaznacza się, że opisane wzory mogą występować w różnych postaciach tautomerycznych i jako izomery położenia, jak niżej opisano. Wynalazek obejmuje wszystkie takie postacie alternatywne, jeśli nie podano inaczej, a także obejmuje ich sole, zwłaszcza farmaceutycznie dopuszczalne sole addycyjne.

Wiele spośród opisanych tu związków może występować w postaci różnych rzeczywistych form tautomerycznych.

Jest też oczywiste dla fachowca, że niektóre związki o wzorze 2 zawierają asymetrycznie podstawiony atom węgla i w związku z tym mogą występować i mogą być wyodrębniane w postaci optycznie czynnej lub racemicznej. Dodatkowo należy zaznaczyć, że niektóre związki o wzorze 2, na przykład związki zawierające podwójne wiązanie, mogą występować i mogą być wyodrębniane w postaci oddzielnych form stereoizomerycznych (E i Z) przy takiej grupie.

180 679

Niektóre związki wykazująpolimorfizm. Rozumie się, że wynalazek obejmuje wszelkie postacie racemiczne, optycznie czynne, polimorficzne lub stereoizomeryczne albo ich mieszaniny, przy czym postacie te wykazują właściwości użyteczne w leczeniu schorzeń neurodegeneracyjnych. Ze znanego stanu techniki wiadomo, jak wytwarza się postacie optycznie czynne (na przykład przez rozkład postaci racemicznych albo drogą syntezy z optycznie czynnych związków wyjściowych) i poszczególne stereoizomery E i Z (na przykład drogą chromatograficznego rozdzielania ich mieszaniny) i jak oznacza się właściwości neuroochronne za pomocą niżej opisanych standardowych testów.

Sposób leczenia schorzeń neurologicznych polega na podawaniu ssakom wymagającym takiego leczenia skutecznej ilości związku według wynalazku, jak wyżej określono, albo jego farmaceutycznie dopuszczalnej soli, albo kompozycji, jak wyżej określono. Sposób antagonizowania receptorów NMDA u ssaków, polega na podawaniu farmaceutycznie skutecznej ilości związku albo jego soli, jak tu opisano, albo kompozycji farmaceutycznej, jak wyżej opisano, pacjentowi wymagającemu takiego leczenia. Korzystną dziedziną terapeutycznego traktowania jest zapobieganie i/lub leczenie udaru. Farmaceutycznie skuteczną ilość związku według wynalazku można podawać natychmiast po przypadku niedokrwienia w celu zapobieżenia uszkodzeniom komórek i/lub obumarciu komórek. Związki według wynalazku umożliwiają również zapobieganie i/lub leczenie uszkodzeń wywołanych przez pobudzające aminokwasy, takie jak L-glutaminian; zapobieganie nadmiernemu dopływowi jonów wapnia do ośrodkowych neuronów; zapobieganie niedokrwiennym uszkodzeniom neuronów w następstwie przejściowego niedokrwienia ogólnego oraz zmniejszanie zakresu martwicy niedokrwiennej w następstwie ogniskowych ataków niedokrwienia przez traktowanie pacjenta wymagającego takiego leczenia farmaceutycznie skuteczną ilością związku o wzorze 2. Oprócz zastosowania w leczeniu pacjentów po ostrym udarze, związki i kompozycje według wynalazku mogą być nadzwyczaj korzystne w zapobieganiu zachorowalności neurologicznej w czasie sercowej reanimacji albo też można je podawać jako mózgowe środki profilaktyczne w czasie operacji chirurgicznych o wysokim ryzyku.

W opisie niniejszym określenie „alkil” i „alkoksy” oznaczają proste lub rozgałęzione rodniki, lecz rozumie się, że odnośniki do poszczególnych grup, takich jak „propyl” lub „propoksy” obejmują tylko rodnik o łańcuchu prostym („normalny”), natomiast izomery o łańcuchu rozgałęzionym są określone specyficznie jako „izopropyl” lub „izopropoksy”.

Określenie „chlorowiec” obejmuje fluor, chlor, brom i jod, jeżeli nie podano inaczej.

Korzystne grupy (l-4C)-alkilowe obejmują grupę metylową etylową propylową izopropylową butylową izobutylową II-rz.butylową i III-rz.butylową.

Korzystne grupy (2-4C)-alkilowe zawierające wiązanie podwójne lub potrójne obejmujągrupę winylową 2-propenylową(to jest allilową), 2-propynylową(to jestpropargilową), 2-butenylową i 3-butenylową.

Korzystne grupy (l-4C)-alkoksylowe obejmują grupę metoksylową etoksylową propoksylową izopropoksylową butoksylową izobutoksylową i III-rz.butoksylową.

Korzystne grupy (l-óC)-alkilowe obejmujągrupę metylową etylową propylową izopropylową butylową izobutylową II-rz.butylową III-rz.butylową pentylową izopentylową neopentylową heksylową izoheksylową.

Korzystne grupy (2-6C)-alkilowe zawierające wiązanie podwójne lub potrójne obejmują grupę winylową 2-propenylową (to jest allilową), 2-propynylową(to jest propargilową), but-2enylową 2-pentenylową 3-pentenylową 4-pentenylową 4-pentynylową 5-heksenylową 5heksynylową.

Korzystne grupy fenylowe podstawione przez 0-4 podstawniki obejmują lecz nie są do nich ograniczone, grupy takie jak grupa fenylowa; 2-, 3- i 4-chlorowcofenylowa; 2-, 3- i 4-hydroksyfenylowa; 2-, 3- i 4-cyjanofenylowa; 2-, 3- i 4-nitrofenylowa; 2-, 3- i 4-metylofenylowa; 2-, 3- i 4-etyIofenylowa; 2-, 3- i 4-propylofenylowa; 2-, 3- lub 4-izopropylofenylowa; 2-, 3- i 4-metoksyfenylowa; 2-, 3- i 4-etoksyfenylowa; 2-, 3- i 4-propoksyfenylowa; oraz giupa 3,5-dichlorowcofenylowa, 3-chlorowco-4-hydroksyfenylo

180 679 wa oraz grupa 3,5-dichlorowco-4-hydroksyfenylowa, a także grupa fenylowa podstawiona przy 1, 2 lub 3 atomach węgla grupą metoksyetyloksylową metoksyetyloksyetyloksylową N,N-dimetyloetyloksylowąi Ν,Ν-dimetyloetyloaminylową ponadto 3,4-dimetoksy; 3,4-dihydroksy; 3,5-dimetoksy; 3,5-dihydroksy albo 2,3,4-SMe albo 2,3,4-SH, a ponadto obejmują grupy takie jak grupa 4-(SO₂ĆH₃)-fenylowa, 2-metylo-4-chlorofenylowa, 2,4-dichlorowcofenylowa, 4-(tetrazolo)-fenylowa, 3,5-trifluorometylofenylowa, 2,4-dimetylofenylowa, 3-chlorowco-4-metylofenylowa, 4-trifluorometylofenylowa, 3,4-dimetylofenylowa, 2-metylo-4-metoksyfenylowa, 2-metoksy-4-chloro wcofenylowa, 2-mety lo-4-hydroksy feny Iowa, 2,3-dimetylofenylowa, 2,4-dimetoksyfenylowa, 2,5-dimetoksyfenylowa, 2,5-dimetylofenylowa, 4-(benzyloksy)-fenylowa, 4-(etoksy)-fenylowa, 2,5-dihydroksyfenylowa, 4-winylofenylowa, 2,5-dichlorowcofenylowa, 2-metylo-4-fluorofenylowa albo 2, 3 lub 4-(CONR'R)-fenylowa.

Korzystne grupy fenylo-(l-4C)-alkilowe podstawione przez 0-4 podstawniki mogą obejmować grupy takie jak grupa benzylowa, fenyloetylowa, fenylopropylowa, fenylobutylowa, 2-, 3-, 4 - i 5-chlorowcobenzylowa; 2-, 3- i 4-CF₃-benzylowa, 2-, 3- i 4-aminobenzylowa; 2-, 3- i 4-cyjanobenzylowa, 2-, 3- i 4-nitrobenzylowa, 2-, 3- i 4-metylobenzylowa; 2-, 3- i 4etylobenzylowa; 2-, 3- i 4-propylobenzylowa; 2-, 3- i 4-hydroksybenzylowa; 2-, 3- i 4metoksybenzylowa; 2-, 3- i 4-etoksybenzylowa; 2-, 3- i 4-propoksybenzylowa; i 3,5dichlorowcobenzylowa, 3-chlorowco-4-hydroksybenzylowa, 3,5 -di-CF₃-benzylowa i 3,5dichlorowco-4-hydroksybenzylowa albo 2,3,4,5,6-pentachlorowcobenzylowa; oraz grupy fenylo-(l-4C)-alkilowe podstawione przez grupę metoksyetyloksylową metoksyetyloksyetyloksylową Ν,Ν-dimetyIoetyloksylową i Ν,Ν-dimetyloetyloaminylową 3,4-dimetoksy; 3,4-dihydroksy; 3,5-dimetoksy; 3,5-dihydroksy albo 2,3,4-SMe lub 2,3,4-SH.

Szczególnie korzystnie chlorowiec oznacza chlor i brom.

Szczególnie korzystnie grupa (l-3C)-perfluoroalkilowa oznacza grupę trifluorometylową i pentafluoroetylową.

Szczególnie korzystnie grupy (l-3C)-alkilowe podstawione przez grupę trifluorometylową oznaczają grupę trifluorometylometylową i 2-trifluorometyloetylową.

Szczególnie korzystnie grupa fenylowa podstawiona przez 0-3 podstawniki oznacza grupy takie jak grupa fenylowa; 2-i 4-chlorowcofenylowa; 2-, 3- i 4-hydroksyfenylowa; 2-, 3- i 4-metoksyfenylowa; 2,4-dichlorowcofenylowa; 3,5-dichlorowcofenylowa; 2,6-dichlorowco-4hydroksyfenylowa, 2-chlorowco-4-metylofenylowa; 2-metoksy-4-metylofenylowa; 2-metylo-4-metoksyfenylowa; 3-hydroksy-4-metylo-fenylowa; 2-hydroksy-4-metylofenylowa, 2-metylo-4-chlorofenylowa, 2,4-dimetylofenylowa, 3,4-dimetoksyfenylowa, 2-metylo-4-metoksyfenylowa, 3,4-dihydroksyfenylowa albo 2,4-dimetylofenylowa; i obejmuje znaczenia specyficznie wymienione w przykładach.

Szczególnie korzystnie grupa fenylo-(Cl-C4)-alkilowa podstawiona przez 0-3 podstawniki może obejmować grupy takie jak grupa beznylowa, fenyloetylowa, 2- i 4-chlorowcobenzylowa, 2- i 4-cyjanobenzylowa, 2- i 4-nitrobenzylowa, 2- i 4-metoksybenzylowa, 2,4-dichlorowcobenzylowa, 3,5-dichlorowcobenzylowa i 2,6-dichlorowco-4hydroksybenzylowa. Objęte są także odpowiednie izomery fenyloetylowe.

Korzystnie R¹ oznacza grupę hydroksyetylową acetoksyetylową ftalimidoetylową bromoetylową (jako produkt pośredni do wytwarzania antagonisty receptora glicyny), grupę fenylową SO₂Me-fenylową metoksyfenylową hydroksyfenylową benzylową (fenylopiperazyno)-etylową fenyloetylową chlorofenylową metylofenylową albo (C1-C4alkilo)-fenylową.

Szczególnie korzystnie R¹ oznacza grupę 2-hydroksyetylową 2-acetoksyetylową 2-ftalimidoetylową fenylową 4-metoksyfenylową 4-hydroksyfenylową benzylową 2-(4-fenylopiperazyno)-etylową 2-fenyIoetylową 4-chlorofenylową 4-metylofenylową albo 4-izopropylofenylową.

Korzystnie R⁴ oznacza atom wodoru, fluoru, chloru, bromu, jodu, grupę aminową metylową etylową propylową allilową propargilową trifluorometylową pentafluoroetylową trifluorometylometylową nitrową metoksylową etoksylową propoksylową i cyjanową.

180 679

Szczególnie korzystnie R⁴ oznacza atom wodoru , fluoru, chloru, bromu, jodu, grupę nitrową.

Korzystne związki o wzorze 2 obejmują następujące produkty:

(a) 7-chloro-1 -hydroksy-2-(2-hydroksyetyło)-3,4,5,10-tetrahydropirydazyno-[4,5-b]chinolino-4,10-dion;

(b) 2-(2-acetoksyetylo)-7-chloro-4-hydroksy-l,2,5,10-tetrahydropiiydazyno[4,5-b]chinolino-1,10-dion;

(c) 7-chloro-4-hydroksy-2-(2-ftalimidoetylo)-l,2,5,10-tetrahydropirydazyno[4,5-b]chinolino-1,10-dion;

(d) 7-chloro-4-hydroksy-2-fenylo-l,2,5,10-tetrahydropirydazyno[4,5-b]chinolino-l,10-dion;

(e) 7-chloro-4-hydroksy-2-(4-metoksyfenylo)-l,2,5,10-tetrahydropirydazyno[4,5-b]chinolino-1,10-dion;

(f) 7-chloro-4-hydroksy-2-(4-hydroksyfenylo)-l, 2,5,10-tetrahydropirydazyno[4,5-b]chinolino-1,10-dion;

(g) 4-hydroksy-8-nitro-2-(fenylo)-1,2,5,10-tetrahydropirydazyno[4,5-b]chinolino-l, 10-dion;

(h) 2-benzylo-7-chloro-4-hydroksy - 1 ,2,5,1O-tetrahydropirydazyn o [4,5 - b] chi no lino-1,10-dion;

(i) 7-chloro-4-hydroksy-2-[2-(4-fenylopiperazyno)-etylo]-l,2,5,10-terahydropirydazyno[4,5-b]chinolino-1,10-dion;

(j) 7-chloro-4-hydroksy-2-(2-fenyloetylo)-l,2,5,10-tetrahydropirydazyno[4,5-b]chinolino-1,10-dion;

(k) 7-chloro-4-hydroksy-2-(4-chlorofenylo)-l,2,5,10-tetrahydropirydazyno[4,5-b]chinolino-1,10-dion;

(1) 7-chloro-4-hydroksy-2-(4-metylofenylo)-l,2,5,10-tetrahydropirydazyno[4,5-b]chinolino-1,10-dion;

(m) 7-chloro-4-hydroksy-2-(4-izopropylofenylo)-l,2,5,I0-tetrahydropirydazyno[4,5-b]chinolino-1,10-dion;

(n) 7,9-dichloro-l-hydroksy-2-fenylo-l,2,5,10-tetrahydropirydazyno[4,5-b]chinolino-1,10-dion;

(o) 7-chloro-4-hydroksy-2-(l-naftyloamino)-l,2,5,10-tetrahydropirydazyno[4,5-b]chinolino-l,10-dion;

(p) 7-chloro-2-(4-fluorofenylo)-4-hydroksy-l,2,5,10-tetrahydropirydazyno[4,5-b]chinolino-1,10-dion;

(q) 2-(4-bromofenylo)-7-chloro-4-hydroksy-l,2,5,10-tetrahydropirydazyno[4,5-b]chinohno-1,10-dion;

(r) 7-chloro-4-hydroksy-2-(2-metoksyfenylo)-l,2,5,10-tetrahydropirydazyno[4,5-b]chinolino-1,10-dion;

(s) 7-chloro-4-hydroksy-2-(2-hydroksyfenylo)-l,2,5,10-tetrahydropirydazyno[4,5-b]chinolino-1,10-dion;

(t) 7-chloro-4-hydroksy-2-(3-hydroksyfenylo)-l,2,5,10-tetrahydropirydazyno[4,5-b]chinolino-1,10-dion;

(u) 7-chloro-4-hydroksy-2-(3-metoksyfenylo)-1,2,5,10-tetrahydropirydazyno[4,5-b]chinolino-1,10-dion;

(v) 7-chloro-4-hydroksy-2-(4-trifluorometoksyfenylo) -1,2,5 , 1 0-tetrahydropirydazyno[4,5-b]chinolino-l,10-dion;

(w) 7-chloro-2-(3-chloro-4-metoksyfenylo)-4-hydroksy-l,2,5,10-tetrahydropiry dazyno[4,5-b]chinolino-1,10-dion;

(x) 7-chloro-2-(2-metoksypiryd-5-ylo)-4-hydroksy-l,2,5,10-tetrahydropirydazyno [4,5-b]chinolino-1,10-dion, a ponadto obejmują specyficzne i szczególnie korzystne związki, takie jak:

(1) 7-chloro-4-hydroksy-2-(4-metoksy-2-metylofenylo)-l,2,5,10-tetrahydropirydazyno[4,5-b]chinolino-l,10-dion albo jego sól Ń-metyloglukammową;

(2) 7-chloro-2-(4-chloro-2-metylofenylo)-4-hydroksy-l,2,5,10-tetrahydropirydazyno[4,5-b]chinolino-1,10-dion;

180 679 (3) 7-chloro-2-(2,4-dimetylofenylo)-4-hydroksy-l,2,5,10-tetrahydropirydazyno [4,5 -b]chinolino-1,10-dion;

(4) 7-chloro-2-(3,4-dihydroksyfenylo)-4-hydroksy-l,2,5,10-tetrahydropirydazyno[4,5-b]chinolino-1,10-dion;

(5) 7-chloro-2-(3,4-dimetoksyfenylo)-4-hydroksy-l,2,5,10-tetrahydropirydazyn o [4,5 -b] chinolino-1,10-dion;

(6) 7-chloro-4-hydroksy-2-(2-metylotioetylo)-l,2,5,10-tetrahydropirydazyno[4,5-b]chinolino-1,10-dion albo (7) 7,9-dichloro-2-(2,4-dimetylofenylo)-4-hydroksy-1,2,5,10-tetrahydropirydazyno[4,5-b]chinolino-l,10-dion i obejmujątakże (8) 7-chloro-4-hydroksy-2-(2-metylo-2-hydroksypropionamidoetylo)-l,2,5,10-tetrahydropirydazyno[4,5-b]chinolino-1,10-dion albo (9) 7-chloro-4-hydroksy-2-(furan-2-ylometylo)-1,2,5,10-tetrahydropirydazyno[4,5-b]chinolino-l,10-dion, albo ich farmaceutycznie dopuszczalne sole.

Związki te korzystnie podaje się dożylnie.

Pirydazynodiony o wzorze 2 można wytwarzać metodami konwencjonalnymi stosowanymi do wytwarzania związków analogicznych pod względem budowy. Związki, w których Z oznacza atom wodoru, można wytwarzać drogą chlorowania grupy hydroksylowej 4-hydroksy-chinolino-2,3-dikarboksylanu dialkilowego (związek wyjściowy), stosując tlenochlorek fosforu. Chlor ten redukuje się następnie za pomocą tetrakistrifenylofosfiny Pd(O) i mrówczanu sodu, otrzymując chinolino-2,3-dikarboksylan dimetylowy, który poddaje się następnie pozostałym etapom chemicznym (np. dodawanie hydrazyny itd.). Sposób wytwarzania pirydazynodionów o wzorze 2, jak wyżej określono, jest dalszym przedmiotem wynalazku, przy czym ilustrują go następujące procesy, w których znaczenie podstawników j est wyżej podane, j eśli nie określono inaczej.

Sposób wytwarzania pochodnych pirydazyno-chinoliny polega ogólnie na tym, że (a) w celu otrzymania związku o wzorze 2 traktuje się odpowiedni diester o wzorze 4, w którym R¹³ oznacza grupę (C1-C3)-alkilową, arylo- lub heteroarylo-podstawioną hydrazyną, w której grupa arylowa stanowi grupę fenylową albo jej benzo-pochodną(np. naftyl) i jest niepodstawiona albo podstawiona przez 1,2 lub 3 grupy, takie jak grupa -O-(l -4C)-alkilowa, OH, chlorowiec, -NO₂, -CN, -CF₃, -NH(CO)R', grupa -(l-4C)-alkilowa, -NRR, -CO₂R', -CONRR’, -SO_mR', -SO₂NRR, grupa (Cl-C6)-alkiloksy-(Cl-C6)-alkiloksylowa, hydroksy-(C 1 -C6)-alkiloksylowa, (C1 -C6)-alkiloksy-(C 1 -C6)-alkiloksy-(C 1 -C6)-alkiIoksylowa, hydroksy-(C 1 -C6)-alkiloksy-(C 1 -C6)-alkiloksylowa, -O-(C 1 -Có-alkiloj-NRR”, -NR'-(Cl-C6-alkilo)-NRR, -(Cl-CÓ-alkiloj-NRR, -OCF₃, grupa -NR'-(Cl-C6-aIkiloksylowa), -NR'-(C1 -C6-alkilohydroksylowa); a grupa heteroaiylowa stanowi niepodstawioną lub podstawioną resztę aromatyczną i jej benzo-pochodne, takie jak pirydyl, tienyl, furanyl, albo takie grupy zawierające dwa heteroatomy wybrane z N, O lub S, takie jak grupa pirazolu, imidazolu, izoksazolu, oksazolu, tiazolu, izotiazolu, albo takie grupy zawierające trzy heteroatomy wybrane z N, O albo S, takie jak grupa triazolu, oksadiazolu, gdzie N w grupie heteroarylowej jest ewentualnie podstawiony przez R, a podstawione podstawniki aromatyczne obejmują typowe podstawniki aromatyczne, takie jak grupa hydroksylowa, alkoksylową, chlorowiec albo grupa cyjanowa, i grupa heteroarylowa jest połączona z -(CH₂)_n poprzez atom węgla w grupie heteroarylowej; przy czym otrzymuje się związek o wzorze 5 (pirolo[3,4-b]chinolina) drogą ogrzewania do wrzenia pod chłodnicą zwrotną (refluks) powyższych reagentów w (1) etanolu lub innym odpowiednim rozpuszczalniku w ciągu 12 godzin (h), po czym ogrzewa się pod chłodnicą zwrotną (refluks) w kwasie octowym (AcOH). Związek o wzorze 5 traktuje się następnie kwasem metanosulfonowym (MeSO₃H) we wrzącym metanolu lub innym odpowiednim rozpuszczalniku w ciągu 18 godzin, otrzymując związek o wzorze 2, w którym R* oznacza grupę arylową, jak wyżej podano. Reakcję tę przedstawia schemat 1.

(b) W celu otrzymania związku o wzorze 2 traktuje się odpowiedni diester o wzorze 4, w którym R¹³ oznacza grupę (Cl-C3)-alkilową, (Cl-C6)-alkiloarylo- albo (C1-C6)-alkiloheteroarylo-podstawioną hydrazyną, w której grupa arylowa i heteroarylowa ma znaczenie podane powyżej w punkcie (a), (1) we wrzącym etanolu i (2) we wrzącym kwasie octowym, otrzymując związek o wzorze 2, w którym R¹ oznacza grupę (Cl-C6)-alkiloarylową, w której

180 679 grupa arylowa i heteroarylowa mają znaczenie wyżej podane. Otrzymane w tym procesie izomery położenia można łatwo rozdzielać drogą frakcjonowanego zakwaszania roztworów megluminy/choliny. Proces ten przedstawia schemat 2.

(c) W celu otrzymania związku o wzorze 2 traktuje się związek o wzorze 4, w którym R¹³oznacza grupę (Cl-C3)-alkilową (Cl-Có)-alkilo-podstawioną hydrazyną, w której grupa alkilowa jest dalej podstawiona podstawnikami, takimi jak OH, OR', SR' albo NRK, we wrzącym etanolu, po czym produkt traktuje się wrzącym kwasem octowym, otrzymując związek o wzorze 6 lub 6', w których to wzorach R¹ oznacza podstawioną grupę alkilową jak wyżej opisano. Otrzymane związki (gdy Y oznacza OH, SH lub NEGR.) można następnie poddawać derywatyzacji, otrzymując związki, w których W oznacza grupę NR'COR, OCONR', NR'CO₂R, NRCONRK, CO₂R' albo CONRR', albo jak dalej tu określono. Proces ten przedstawia schemat 3. Mieszaninę izomerów traktuje się wodną megluminą albo mieszaniną wodnej megluminy/choliny, otrzymując roztwór, który następnie zakwasza się kwasem octowym do pH 6-7. Stały osad następnie odsącza się, oddzielając izomer 3-pozycyjny, podczas gdy przesącz traktuje się następnie kwasem octowym do pH 5,5, otrzymując substancję stałą która stanowi izomer 2-pozycyjny o wzorze 6'.

(d) W celu otrzymania związków o wzorze 2, jak określono w punkcie (c) powyżej, w których podstawiona grupa alkilowa zawiera resztę heterocykliczną (1) traktuje się odpowiedni związek o wzorze 6 lub 6', w którym W oznacza grupę -OH, kwasem chlorowcowodorowym (HBr), otrzymując odpowiedniąpochodnąchlorocowanąi (2) związek ten traktuje się środkiem nukleofilowym, otrzymując związek o wzorze 2, w którym R¹ oznacza grupę -(CH2)n-heterocykliczną w której heterocykl stanowi pięcio- i/lub sześcio- i/lub siedmioczłonowy pierścień heterocykliczny zawierający 1, 2 lub 3 heteroatomy wybrane z O, N lub S, przy czym N w grupie heterocyklicznej jest ewentualnie podstawiony przez R' i atom węgla lub azotu w grupie heterocyklicznej może być podstawiony przez R lub R', otrzymując związek o wzorze 2, w którym R¹ oznacza grupę -(CH2)_n Nu, gdzie Nu oznacza grupę ArNH-, RNH-, ArO-, ArS-, albo inne znane grupy nuklefilowe, które mogą reagować z bromkiem alkilowym. Proces ten przedstawia schemat 4. Opisany chlorowcowany związek pośredni można też stosować do wytwarzania kwasu karboksylowego i/lub jego pochodnych estrowych drogą reakcji związku bromowego z cyjankiem sodu i następnie przez hydrolizę i/lub estryfikację otrzymanego związku cyjanowego.

(e) W celu otrzymywania związku o wzorze 2 za pomocąnowego sposobu, jak tu opisano, postępuje się według ogólnych metod opisanych w schemacie 5 i przedstawionych szczegółowo w przykładach 35-81. Kwas 3-karboalkoksy-4-hydroksychinolino-2-karboksylowy (otrzymywany z odpowiedniego estru dialkilowego o wzorze 4Q poddaje się reakcji z chlorkiem tionylu, otrzymując odpowiedni chlorek kwasu 3-karboalkoksy-2-karboksylowego, który poddaje się reakcji albo z arylohydrazyną w której aryl ma znaczenie wyżej podane (w odpowiednich warunkach, jak przedstawiono w przykładach), albo z heteroarylo-hydrazyną w której heteroaryl ma znaczenie wyżej podane (w odpowiednich warunkach, jak przedstawiono w przykładach). Jako rozpuszczalniki w reakcji wytwarzania hydrazydu stosuje się wszelkie bezwodne rozpuszczalniki organiczne, takie jak na przykład THF, toluen, CH₂C1₂, CH₃C1, heksan albo inny obojętny rozpuszczalnik organiczny. Wynalazek dotyczy nowego sposobu wytwarzania 2-podstawionych pirydazo-chinolin o wzorze 2, w którym R¹ oznacza grupę arylową lub heteroarylową przy czym sposób ten obejmuje etapy (i) tworzenia pośredniego halogenku kwasu 3-karboalkoksy-2-karboksylowego z odpowiedniego estru dialkilowego o wzorze 4' i (ii) poddawanie reakcji tego halogenku z etapu (i) albo z arylohydrazyną w której aryl ma znaczenie wyżej podane, w warunkach opisanych w przykładach, albo z heteroarylohydrazyną w której heteroaryl ma znaczenie wyżej podane, w warunkach opisanych w przykładach, otrzymując związek o wzorze 2, w którym R¹ oznacza grupę arylową lub heteroarylową. W procesie tym otrzymuje się również różne ilości 3-izomeru Powyższy nowy sposób ewentualnie prowadzi się poprzez nowy kluczowy związek pośredni, taki jak N-2-arylo-(lub heteroaryl o)hydrazyd kwasu 3-karboalkoksy-4-hydroksy-chinohno-2-karboksylowego. Proces cykhzacji od hydrazydu acy

180 679 lowego do tricyklicznej struktury pierścieniowej PQD prowadzi się korzystnie w kwasie metanosulfonowym i metanolu. Jednakże można też stosować niższe kwasy alkilosulfonowe (C1-C4) oraz niższe alkohole (C2-C6-alkilowe), ewentualnie stosując korozpuszczalniki, takie jak (lecz nie ograniczając się do nich) THF albo dioksan albo rozpuszczalniki równoważne, które rozpuszczają reagenty. Ponadto, w pewnych okolicznościach (np. w przypadku bogatych w elektrony podstawników wpierścieniu aromatycznym) do cyklizacji można też stosować inne kwasy, np. rozcieńczony HC1 w H₂O. Ponadto do sprzęgania i cyklizacji można też stosować inne rozpuszczalniki organiczne, takie jak eter, dioksan, CH₂C1₂, CH₃CN, DMF albo rozpuszczalniki równoważne. Ten związek pośredni stosuje się korzystnie do wytwarzania związków o wzorze 2, w którym R¹ oznacza grupę arylową. Hydrazyd w zależności od podstawników arylowych lub heteroarylowych można przeprowadzać bezpośrednio w 2-podstawione PQD albo poprzez 5-członowy pirolowy związek pośredni, z którego następnie otrzymuje się 2- i 3-podstawione PQD. Grupy będące donorami elektronów w pierścieniu arylowym sprzyjają selektywnemu tworzeniu się 2-podstawionych PQD. Efekty steryczne mają również wpływ na stopień selektywności.

(f) W celu otrzymania związku o wzorze 2 za pomocą nowego sposobu, jak tu opisano, postępuje się ogólnie w sposób przedstawiony w schemacie 6 i szczegółowo wyjaśniony w nie ograniczających przykładach 42a, 43a i w przykładach 82-103 i w przykładach 138-142. Kwas 2-pirolidynokarbamido-chinolino-3-karboksylowy, otrzymywany drogą hydrolizy odpowiedniego estru 3-metylowego, który wytwarza się za pomocą reakcji odpowiedniego kwasu 3karbometoksy-chinolino-2-karboksylowego z dicykloheksylokarbodiimidem lub innym odpowiednim diimidowym środkiem sprzęgającym, takim jak diizopropylokarbodiimid i pirolidyna, poddaje się reakcji z N-III-rz.butoksykarbonylo-N'-2-(CH₂)_nM-hydrazyną (n=0-4) otrzymaną w wyniku reakcji albo (a) karbazynianu III-rz.butylowego i żądanego związku ClC4-alkiloarylowego albo podstawionego alkilo-arylowego albo alkoksy-alkilowego, w którym końcowy węgiel alkilowy zawiera odpowiednią grupę odszczepialną wybraną spośród chlorowca (X) albo trifluorometanosulfonianu w rozpuszczalniku, takim jak DMF, CH₂C1₂ albo CH₃CN albo w rozpuszczalniku równoważnym i w obecności zasady, takiej jak NEt₃, albo gdy n=0 (np. w przypadku bezpośredniego podstawienia N-arylowego), inne grupy, które mogą łatwo reagować z karbazynianem Ill-rz.butylowym, przy czym otrzymuje się wyjściową dipodstawioną hydrazynę III-rz.butylo-O-^Oj-N-N-R¹, obejmując wszelkie wymienione grupy alkiloarylowe, aryloksyalkilowe, alkiloksyalkilowe, alkiloksyalkiloksylowe albo alkiloheteroarylowe, w których grupa alkilowa zawiera odpowiednią grupę odszczepialną, (b) odpowiedniej arylo- lub podstawionej arylo-hydrazyny z diwęglanem di-III-rz.butylowym w rozpuszczalniku organicznym (np. THF lub rozpuszczalnik równoważny), albo (c) (w przypadku n=l-4) odpowiedniego aldehydu arylowego lub podstawionego arylowego albo podstawionego aldehydu alkilowego z karbazynianem Ill-rz.butylowym we wrzącym heksanie albo równoważnym rozpuszczalniku organicznym, otrzymując odpowiednią iminę, którą następnie redukuje się za pomocą środka redukującego (np. BH₃ THF lub LiAlH₄)), otrzymując kluczowy pośredni hydrazyd, który poddaje się cyklizacji w CH₃SO₃H/THF albo równoważnym rozpuszczalniku, przy czym selektywnie otrzymuje się 2-podstawione arylo- lub alkilo-arylo-PQD albo podstawione alki!o-PQD. Proces ten można na ogół stosować w celu selektywnego otrzymywania związków o wzorze 2. Karbazynian Ill-rz. butylowy jest dostępny w handlu, a R*-podstawione III-rz.butylo-węglany hydrazyny można łatwo wytwarzać.

(g) N-2-arylo- i heteroarylo-podstawione izomery można łatwo i selektywnie otrzymywać w sposób przedstawiony na schemacie 7, przez traktowanie arylo- lub heteroarylo-hydrazyny benzaldehydem i następnie drogą redukcji hydrazydu iminy, otrzymując N-aryło-N-benzylo-podstawioną hydrazynę. Związek ten poddaje się następnie reakcji z 2-halogenkiem kwasowym 3-karboksyestru chinoliny, otrzymując kluczowy pośredni hydrazyd, np. Ν-2-arylo (lub heteroarylo)-N-l -benzylo-hydrazyd kwasu 3-karboalkoksy-4-hydroksy-chinolino-2-karboksylowego, który traktuje się kolejno wodorotlenkiem choliny albo ogrzewaniem (80-180°C) i kwasem metanosulfonowym albo równorzędnym kwasem w obecności lub bez odpowiedniego rozpuszczalnika, otrzymując selektywnie N-2-arylo-PQD.

180 679

Należy zaznaczyć, że na ogół gdy stosuje się niesymetryczne hydrazyny, albo gdy stosuje się monopodstawioną hydrazynę, otrzymuje się mieszaninę produktów (2-podstawione wobec 3-podstawionych), jeżeli nie stosuje się wyżej opisanych nowych sposobów. Mieszaniny takie można rozdzielać za pomocą konwencjonalnych technik (na przykład drogą chromatografii lub przekrystalizowania), znanych i stosowanych do tego celu. Związki o wzorze 1, w którym L oznacza grupę heterocykliczną, takąjak 4-(Cl-C6)-podstawiona piperazyna albo 4-arylo podstawiona piperazyna albo ftalimid albo inny dostępny w handlu nukleofilowy heterocykl, można wytwarzać przez reakcję heterocyklicznych związków nukleofilowych z 2- albo 3-chlorowco-(Cl-C6-alkilo)-pirydazyno[4,5-b]chinolinami o wzorze 1, przy czym te ostatnie otrzymuje się z odpowiedniej hydroksy-pochodnej, jak opisano wyżej w punkcie (d). Jak wykazuj ąprzykłady, związki objęte zakresem wynalazku można wytwarzać różnymi drogami lub procesami syntezy chemicznej. Kluczowe związki pośrednie przedstawione są w schematach i opisane w tekście. Przykłady 1-34 wychodzą na ogół ze związków o wzorze 4' i przedstawiają wytwarzanie, w sposób nie-selektywny, poprzez związek pośredni o wzorze 5' (z wyjątkiem tych przykładów, które ilustrują przemieszczanie lub reakcję ze związkiem Ν-2-hydroksy-alkilowym) żądanych lub korzystnych pochodnych Ν-2-arylowych lub podstawionych arylowych (np. R¹ = aryl lub podstawiony aryl, a n=0). Związki Ν-2-benzylowe albo fenyloetylowe i ich podstawione wersje również wytwarza się tym sposobem. Izomery wytwarzane tym sposobem można rozdzielać w prosty sposób. Inne kluczowe związki pośrednie w początkowych przykładach obejmująN-2-hydroksy-alkilo-PQD, które następnie poddaje się reakcji z niższymi kwasami alkilowymi (Cl-4), otrzymując odpowiednie estry. Łańcuch węglowy związany z azotem N-2 może się zmieniać wśród 1 -6 atomów węgla z grupąhydroksylowąw pozycji końcowej. Pochodne Ν-2-arylowe wytwarza się również w przykładach 35 itd., w których kluczowym związkiem pośrednim jest chlorek kwasu chinolino-2-karboksylowego, który poddaje się reakcji z arylo-hydrazyną, otrzymując, w niektórych przypadkach selektywnie, N-2-arylo-PQD. Oczywiście sole N-metylo-glukaminy lub inne (np. choliny, sodu itp.) można łatwo wytwarzać z odpowiednich prekursorów. Związkiem pośrednim otrzymanym z chlorku kwasowego jest Ν-2-arylo- (lub podstawiony arylo)hydrazyd kwasu 3-karboalkoksy-4-hydroksy-chinolino-2-karboksylowego, który w korzystnych warunkach tworzy Ν-2-arylo-podstawione PQD. Polepszone warunki z zastosowaniem 1 równoważnika wyjściowej arylo-hydrazyny opisane są w przykładach. Na ogół do cyklizacji pośredniego hydrazydu stosuje się kwas metanosulfonowy w metanolu albo THF. Oczywiście grupę metoksyfenylową można hydrolizować za pomocą HBr lub innego kwasu (np. CH₃SO₃H), otrzymując odpowiednią resztę hydroksylową.

Związki Ν-2-hydroksy-alkilowe PQD stosuje się do wytwarzania odpowiednich pochodnych Ν-2-chlorowcoalkilowych PQD, które stosuje się jako związki pośrednie do wytwarzania na przykład N-2-(Cl-C4)-alkilo-tio-(Cl-C4)-alkilowych antagonistów receptorów glicyny. Odpowiedni anion tiolanowy w DMF poddaje się reakcji z N-2-chlorowcoalkilo-PQD. Oczywiście aminy, aniliny lub inne heterocykliczne lub heteroarylowe związki nukleofilowe mogą reagować ze związkami N-2-(Cl -C4)-alkilo-chlorowcowymi PQD, przy czym otrzymuje się odpowiednie nukleofilowo podstawione PQD. W procesie tym stosuje się DMF albo równorzędny rozpuszczalnik organiczny

Jak opisano w nieograniczający sposób w przykładzie 82, kluczowy sposób selektywnego wytwarzania Ν-2-arylowych, heteroarylowych, podstawionych alkilowych lub innych pochodnych wytwarzanych z Ν-2-związków pośrednich obejmuje początkowo otrzymywanie 2-pirolidynoamido-podstawionych chinolin, które otrzymuje się z odpowiednich 2-karboksy-3-karboalkoksy-chinolin. Związek ten albo związki analogiczne (np. z grupami równoważnymi do grupy pirolidynoamidowej) poddaje się hydrolizie, otrzymując odpowiednią 2-pirolidynoamido-3-karboksy-chinolinę, którą następnie sprzęga się z wybraną R-N-N-C(O)O-III-rz.butylo-hydrazynąz zastosowaniem wybranego diimidu (np. DCC lub związek równorzędny), otrzymując kluczowy pośredni hydrazyd - np. NR*-N-(BOC)-hydrazyd kwasu 2-pirolidynoamido-3-karboksylowego, z którego w warunkach cyklizacji otrzymuje się Ν-2-podstawione PQD bez wytwarzania N-3-podstawionych PQD. Hydrazyny stosowane w tym procesie można łatwo wytwarzać z materiałów dostępnych w handlu, jak tu opisano, przy czym stosuje się karbazynian III-rz.butylowy albo diwęglan di-III-rz.butylowy w celu ochrony

180 679 przez BOC jednego N w hydrazynie w zależności od tego, czy R¹ oznacza grupę arylowąlub alkiloarylową lub podstawioną alkilową lub heteroarylową lub alkilo-heteroarylową. Na przykład opisane tu związki benzylowe lub podstawione benzylowe można łatwo i dogodnie wytwarzać z odpowiedniego kwasu 2-pirolidynoamido-3-karboksylowego i N-benzylo-NMlI-rz.butylokarboksy-hydrazyny, którą otrzymuje się z odpowiedniego halogenku arylo-alkilowego i karbazynianu III-rz.butylowego. Karbazynian ΠΙ-rz.butylowy łatwo ulega reakcji zastępując halogenek lub alkohol, taki jak trifluorometanosulfonian, przy czym otrzymuje się żądaną hydrazynę.

Inne związki pośrednie i antagonizujące receptory glicyny obejmują związki Ν-2-aryloPQD podstawione podstawnikiem lub podstawnikami cyjanowymi. Grupę tę (CN) można poddawać dalszym reakcjom, otrzymując kwasy karboksylowe, halogenki karbonylowe, estry, amidy lub tetrazole. Jak już wspomniano, proces podstawiania anionowego (podstawianie nukleofilowe) stosuje się do wytwarzania różnych związków heterocyklicznych albo ich benzolub heteroarylo-benzo-pochodnych, będących antagonistami receptorów glicyny. N-2chlorowco-(Cl-4)-alkilo-PQD poddaje się reakcji z wybranym nukleofilem (heterocyklicznym lub heteroarylowym, w którym heteroaryl obejmuje na przykład związki podane w przykładach i tu opisane), otrzymując odpowiednie N-2-nukIeofilo-(Cl-4)-alkilo-PQD.

Niektóre N-2-heterocykliczne PQD można ponadto poddawać hydrolizie do amidoalkoholi w ramach wynalazku. Na przykład oksazolidynodiony łatwo poddaje się hydrolizie do odpowiednich amido-alkohoh, jak opisano w przykładzie 112 i tabeli 5. Na rysunku przedstawiono niektóre stosowane tu związki wyjściowe. Kluczowe związki wyjściowe obejmują związki o wzorach 14-20.

Wynalazek dotyczy sposobu wytwarzania związku o wzorze 2, który polega na tym, że (a) związek o wzorze 5 albo 14 traktuje się kwasem, takim jak niższy kwas (Cl -C4)-alkilo-sulfonowy w odpowiednim rozpuszczalniku organicznym; albo (b) związek o wzorze 22 traktuje się podstawioną hydrazyną w rozpuszczalniku organicznym w odpowiednich warunkach, otrzymując związek o wzorze 17; albo (c) związek o wzorze 18 traktuje się środkiem sprzęgającym, takim jak diimid, i dipodstawioną hydrazyną o wzorze R'-NHNHC(O)O-III-rz.butyl w rozpuszczalniku organicznym w obecności odpowiedniego kwasu, albo (d) ponadto związek o wzorze 2, który zawiera pierścień fenylowy podstawiony grupą lub grupami metoksylowymi, traktuje się kwasem, otrzymując fenolowy podstawnik lub podstawniki, albo ponadto związek o wzorze 2, który występuje w postaci nie-soli, traktuje się farmaceutycznie dopuszczalną zasadą, otrzymując farmaceutycznie dopuszczalną sól, albo ponadto związek o wzorze 2, który związek zawiera pierścień fenylowy podstawiony grupą lub grupami cyjanowymi, traktuje się (i) zasadą, otrzymując podstawnik lub podstawniki kwasu karboksylowego, albo (ii) kwasem, otrzymując podstawnik amidowy, albo (iii) azydkiem, otrzymując podstawnik tetrazolowy, przy czym grupę kwasu karboksylowego można następnie traktować środkiem chlorowcującym i podstawioną aminą o wzorze HNRK, otrzymując podstawiony podstawnik amidowy, albo grupę kwasu karboksylowego można dalej traktować alkoholem (C1-C6) w obecności kwasu, przy czym otrzymuje się podstawnik estrowy (C1-C6), albo (e) ponadto związek o wzorze 2, przy czym związek zawiera grupę siarczkową traktuje się środkiem utleniającym w odpowiednich warunkach, otrzymując grupę S(O)j albo S(O)₂.

Niezbędne substancje wyjściowe stosowane w wyżej opisanych procesach, jeśli nie są dostępne w handlu, to mogą być wytwarzane metodami wybranymi spośród standardowych technik chemii organicznej, technik analogicznych do stosowanych w syntezie znanych, strukturalnie zbliżonych związków, albo technik analogicznych do wyżej opisanych sposobów albo sposobów opisanych w przykładach.

Niektóre diestry o wzorze 4 stosowane w reakcji z podstawionąhydrazyną w celu otrzymania związków o wzorze 1 można wytwarzać drogą traktowania związku o wzorze 7 odpowiednią zasadą takąjak alkoholan metalu alkalicznego (np. III-rz.butanolan potasu) w odpowiednim rozpuszczalniku, takim jak III-rz.butanol, uzyskując zamknięcie pierścienia i otrzymując żądany diester. W związku o wzorze 7 symbol Y ma następujące znaczenie, przy czym otrzymuje się niżej podane znaczenie Z:

180 679

a. CHO, jeżeli Z ma oznaczać wodór;

b. COOR¹⁵, gdzie R¹⁵ oznacza grupę (Cl-C3)-alkilową, jeżeli Z ma oznaczać grupę hydroksylową (albo tautomeryczny równoważnik okso); (zaznacza się, że można stosować wyższe estry alkilowe, lecz nie uzyskuje się żadnych korzyści w syntezie);

c. CSOR¹⁵ lub CSSR¹⁵, jeżeli Z ma oznaczać grupę tiohydroksylową (SH); i

d. CN, jeżeli Z ma oznaczać grupę aminową.

Związek o wzorze 7 nie musi być wyodrębniany w celu otrzymania odpowiedniego związku o wzorze 4'. Diestry o wzorze 4' wytwarza się raczej sposobem, jednoreaktorowym, nie wyodrębniając związków o wzorze 7 z mieszaniny reakcyjnej.

Diester o wzorze 4', w którym Z oznacza grupę hydroksylową (lub okso), można również wytwarzać przez traktowanie bezwodnika kwasu izatynowego o wzorze 10 bezpośrednio solą sodową lub potasową estru (Cl-C3)-dialkilowego (np. dietylowego) kwasu 2-oksobursztynowego w odpowiednim rozpuszczalniku, takim jak dimetyloformamid.

Diester o wzorze 4', w którym Z oznacza grupę tiohydroksylową można wytwarzać przez traktowanie odpowiedniego diestru o wzorze 4, w którym R³ oznacza grupę hydroksylową, odczynnikiem Lawessona, a mianowicie 2,4-disiarczkiem 2,4-bis-(4metoksyfenylo)-l,3-ditia-2,4-difosfetanu, w odpowiednim rozpuszczalniku, takim jak toluen lub dimetoksyetan, i w temperaturze w zakresie 50-110°C.

Podstawiony imid o wzorze 5', w którym N w pierścieniu B traci wodór, a Z oznacza na przykład grupę NH₂, można wytwarzać przez reakcję diestru o wzorze 4', w którym grupa odpowiadająca Z stanowi chlorowiec, taki jak chlor lub brom, z amoniakiem, otrzymując odpowiedni ftalimid, który następnie poddaje się reakcji z arylohydrazyną uzyskując związek o wzorze 5', który następnie poddaje się reakcji w typowy sposób (schemat 1), tworząc końcową pirydazynochinolinę.

Związek o wzorze 7, w którym Y oznacza grupę CN, CHO, COOR¹⁵, CSOR¹⁵ lub CSSR¹⁵, gdzie R¹⁵ oznacza grupę C1 -C10-alkilową alkenylową lub alkinylową można wytwarzać drogą reakcji odpowiedniej orto-aminy o wzorze 8 z acetylenodikarboksylanem dialkilowym, takim jak acetylenodikarboksylan dimetylowy, w odpowiednim rozpuszczalniku, takim jak (ClC4)-alkohol. Jako rozpuszczalnik korzystnie stosuje się III-rz.butanol.

Orto-aminę o wzorze 8' można wytwarzać drogą estryfikacji odpowiedniego kwasu o wzorze 8' konwencjonalnymi metodami. Kwas o wzorze 8' można z kolei wytwarzać przez usuwanie grup ochronnych od odpowiedniego związku o wzorze 8, w którym grupa aminowa jest chroniona konwencjonalną grupą ochronną Pr (taką jak grupa III-rz.butoksykarbonylowa, t-BOC). Związek o wzorze 8 można wytwarzać droga kolejnych reakcji aminy o wzorze 9 najpierw z dwoma równoważnikami związku organolitowego (naprzykład III-rz.butylolitu), otrzymując pochodnądilitową którą można następnie poddawać karboksylacji przez reakcję z dwutlenkiem węgla. Aminę o wzorze 9 można wytwarzać drogą ochrony odpowiedniej (niechronionej) aminy konwencjonalnymi metodami.

Orto-aminę o wzorze 8, w którym Y oznacza grupę COOR¹⁵, można także wytwarzać sposobem różniącym się od sposobu opisanego bezpośrednio powyżej, a mianowicie etap eśtryfikacji prowadzi się z zastosowaniem zasady (na przykład wodorku sodu), a następnie działa się środkiem alkilującym R¹³X raczej na chroniony kwas o wzorze 8 niż na kwas o wzorze 8'.

Orto-aminę o wzorze 8', w którym Y oznacza grupę COOR¹⁵, można również wytwarzać drogą traktowania odpowiedniego bezwodnika kwasu izatynowego o wzorze 10 zasadą (takąj ak wodorotlenek metalu alkalicznego) w rozpuszczalniku alkoholowym o wzorze R¹⁵OH.

Bezwodnik kwasu izatynowego o wzorze 10 można wytwarzać drogą traktowania izatyny o wzorze 11 trójtlenkiem chromu w obecności bezwodnika kwasu octowego, albo kwasem nadtlenokarboksylowym, takim jak sól magnezowa kwasu mononadtlenoftalowego, w odpowiednim rozpuszczalniku, takim jak kwas octowy.

Izatynę o wzorze 11 można wytwarzać drogą cyklizacji hydroksyiminoacetamidu o wzorze 12 w stężonym kwasie siarkowym w temperaturze 60-80°C.

180 679

Hydroksyimino-acetamid o wzorze 12 można wytwarzać przez traktowanie aminy o wzorze 13 wodzianem chloralu w obecności siarczanu sodu i chlorowodorku hydroksyloaminy i w odpowiednim rozpuszczalniku, takim jak woda. N-III-rz.butoksy-karbonylo-hydrazyny stosowane zgodnie z wynalazkiem można wytwarzać według sposobu opisanego w przykładzie 82C. Przykładem jest N-III-rz.butoksykarbonylo-N'-pentafluorobenzylohydrazyna; N-III-rz.butoksykarbonylo-N'-2-cyjanobenzylo-hydrazyna; N-III-rz.butoksykarbonylo-N'-3-chlorobenzylo-hydrazyna; N-III-rz.butoksykarbonylo-N' - 3,5-ditrifluorometylobenzylo-hydrazyna; N-III-rz.butoksykarbonylo-N'-3-fenylopropylo-hydrazyna; N-III-rz.butoksykarbonylo-N'-4-metylobenzylo-hydrazyna; N-III-rz.butoksykarbonylo-N'-4-trifluorometylobenzylo-hydrazyna; N-III-rz.butoksykarbonylo-N'-4-cyjanobenzylo-hydrazyna iN-III-rz.butoksykarbonylo-N'-2,4-dimetylofenylo-hydrazyna.

Wynalazek dotyczy więc także nowych związków hydrazynowych oraz sposobu ich wytwarzania i ich zastosowania jako związków pośrednich do sprzęgania z kluczowymi pośrednimi kwasami 2-pirolidynokarbamido-chinolino-3-karboksylowymi, otrzymując związki o wzorze 2 za pomocą nowego i wynalazczego sposobu, jak wyżej opisano, przy czym uzyskuje się selektywnie N-2-podstawione PQD. Pośrednie hydrazyny stosowane do wytwarzania Ν-2-arylowych albo Ν-2-podstawionych arylowych PQD można również wytwarzać według nie ograniczającego przykładu 42a. Związki N'-III-rz.butoksykarbonylo-N'-arylowe lub podstawione arylowe wytwarza się tym nowym sposobem, umożliwiając selektywne wytwarzanie N-2-podstawionych PQD. Sposób ten jest korzystną drogą otrzymywania arylopodstawionych związków tu zastrzeganych i opisanych.

Zaznacza się, że wiele spośród związków wyjściowych stosowanych w wyżej opisanych metodach syntezy jest dostępnych w handlu i/lub są szeroko opisane w literaturze fachowej.

Jako przykłady odpowiednich farmaceutycznie dopuszczalnych soli wymienia się sole utworzone z zasadami tworzącymi fizjologicznie dopuszczalny kation, takie jak sole metali alkalicznych (zwłaszcza litu, sodu i potasu), sole metali ziem alkalicznych (zwłaszcza wapnia i magnezu), sole glinu i sole amonowe, jak również sole z odpowiednimi zasadami organicznymi, takimi jak wodorotlenek choliny, trietyloamina, morfolina, pipeiydyna, etylenodiamina, lizyna, etanoloamina, dietanoloamina, trietanoloamina, N-metylo-D-glukamina (meglumina), arginina i tris-(hydroksymetylo)-aminometan. Korzystne są sole choliny, megluminy, sodu i potasu. Szczególnie korzystne są sole choliny, sodu i potasu.

W przypadku terapeutycznego stosowania po udarze pirydazynodiony o wzorze 1 na ogół podaje się w postaci odpowiedniej kompozycji farmaceutycznej, która zawiera związek według wynalazku, jak wyżej opisano, wraz z farmaceutycznie dopuszczalnym rozcieńczalnikiem łub nośnikiem, przy czym kompozycję dostosowuje się do poszczególnych dróg podawania. Kompozycje takie są dalszym przedmiotem wynalazku. Można je otrzymywać stosując konwencjonalne metody oraz podłoża i środki wiążące i mogą one występować w różnych postaciach do dawkowania. Mogą one występować na przykład w postaci tabletek, kapsułek, roztworów lub zawiesin do podawania doustnego; w postaci czopków do podawania doodbytniczego; w postaci sterylnych roztworów lub zawiesin do podawania drogą dożylnych lub domięśniowych iniekcji lub infiizji; oraz w postaci proszków wraz z farmaceutycznie dopuszczalnymi obojętnymi stałymi rozcieńczalnikami, takimi jak laktoza, do podawania drogą wdmuchiwania.

Stosowana dawka związku według wynalazku może się oczywiście zmieniać zgodnie ze znanymi zasadami, przy czym bierze się pod uwagę drogę podawania, stopień schorzenia po niedokrwieniu oraz wielkość i wiek pacjenta. Na ogół związek według wynalazku podaje się osobnikom ciepłokrwistym (takim jak człowiek) tak, aby dostarczyć dawkę skuteczną, na ogół dawkę w zakresie od około 0,01 do około 100 mg/kg wagi ciała. Na przykład w przypadku podawania dożylnego związek podaje się w zakresie od około 0,01 do około 10 mg/kg wagi ciała. W przypadku podawania doustnego związek podaje się w zakresie od około 0,5 do około 100 mg/kg wagi ciała.

Jest oczywiste dla fachowca, że związek według wynalazku można podawać wspólnie z innymi terapeutycznymi lub profilaktycznymi środkami i/lub lekami, które nie są z nimi medycznie niezgodne.

180 679

Działanie związków według wynalazku jako substancji antagonistycznych wobec receptorów glicyny zespołu receptorów NMDA można wykazać za pomocąjedńego lub więcej standardowych testów, takich jak testowanie wiązania [³H]-glicyny (Test A) i za pomocą testów in vivo, takich jak testowanie niedokrwienia wywołanego przez zaciśnięcie szyi u gerbilów (Test B). Ponadto związki według wynalazku testuje się w teście jądra czerwiennego (Test C) i w teście środkowej tętnicy mózgowej na szczurach (Test D). Testy te potwierdzają, że związki według wynalazku są antagonistami receptorów NMDA in vitro i in νινο. Niektóre związki według wynalazku są wysoko aktywnymi antagonistami receptorów NMDA. Niektóre z omawianych związków (to jest 3-(2-acetoksyetylo)-, 3-(p-metoksyfenylo)- lub 3-(p-hydroksyfenylo)-7-chloro-4-hydroksy-1,2,5,10-tetrahydropiiydazyno[4,5-b]chinolino-1,10-diony) wykazują IC₅₀w teście [³H]Gly wyższą niż 100 mikromoli i w związku z tym są mniej aktywne niż ich bardziej aktywne odpowiedniki. W szczególności związki według wynalazku, w których R¹ oznacza grupę alkilową, aiylową lub heterocykliczną, jak wyżej podano, a R² oznacza atom wodoru, są wysoce aktywnymi antagonistami receptorów NMDA (glicyny).

Test A

W teście wiązania [³H]-glicyny sporządza się preparat neuronowych błon synaptycznych z dojrzałych (około 250 g) samców szczura Sprague-Dawley. Świeżo pobranąkorę i hipokamp homogenizuje się w 0,32 M sacharozie (110 mg/ml). Synaptosomy wyodrębnia się przez odwirowanie (1000 xg, 10 minut), ciecz znad osadu granuluje się (20.000 xg, 20 minut) i ponownie zawiesza w podwójnie destylowanej wodzie. Zawiesinę wiruje się w ciągu 20 minut przy 8000 xg. Otrzymaną ciecz znad osadu i „kożuszek” przemywa się dwukrotnie (48000 xg, 10 minut, ponowne zawieszanie w podwójnie odmineralizowanej wodzie). Końcowy granulat zamraża się szybko (kąpiel z suchego lodu/etanolu) pod podwójnie odminerahzowaną wodą i przechowuje się w temperaturze -70°C.

W dniu doświadczenia rozmrożone błony synaptyczne homogenizuje się za pomocą homogenizatora do tkanek Brinkmann Polytron (tm, Brinkmann Instruments, Westbury, N. Y.) w 50 milimolamym cytrynianie tris-(hydroksymetylo) aminometanu, pH 7,1. Błony poddaje się inkubacji z 0,4% Sufact-AMPS XI00 (tm, Pierce, Rochford, IL) w buforze w ciągu 20 minut w temperaturze 37°C i przemywa sześciokrotnie drogą wirowania (48000 xg, 10 minut) i ponownie zawiesza w buforze. Końcowy granulat homogenizuje się, stosując 200 mg wilgotnej wagi/ml buforu do testowania wiązania.

Dla zbadania wiązania [³H]-glicyny przy receptorze N-metylo-D-asparaginianowym, 20 nanomolamą [³H]-glicynę (40-60 Ci/mmol, New England Nuclear, Boston, MA) poddaje się inkubacji z błonami zawieszonymi w 50 milimolamym cytrynianie tris-(hydroksymetylo)-aminometanu, pH 7,1, w ciągu 30 minut w temperaturze 4°C. Do określenia niespecyficznego wiązania stosuje się 1 milimolamą glicynę. Związaną [³H]-glicynę oddziela się od wolnej, stosując urządzenie do zbierania komórek Brandel (Biomedical Research and Development Laboratories, Gaithersburg, MD) do próżniowego sączenia przez filtr z włókien szklanych (Whatman GF/B z firmy Brandel, Gaithersburg, MD), po wstępnym nasączaniu w 0,025% polietylenoiminie. Próbki pozostałe na filtrze z włókien szklanych przemywa się 3-krotnie łącznie za pomocą 2,5 ml lodowato zimnego buforu. Radioaktywność określa się za pomocą cieczowego licznika scyntylacyjnego. Wartości IC₅₀ uzyskuje się z regresji najmniejszych kwadratów transformacji logit-log tych danych. Typowe wartości IC₅₀ dla związków według wynalazku są na ogół mniejsze niż 50 μτη (mikromolame) i są zilustrowane dla związku z przykładu 1 (IC₅₀ = 40 μΜ), z przykładu 2 (IC₅₀ = 0,50 μΜ) i przykładu 10 (IC₅₀ = 0,12 μΜ). Inne omówione tu przykłady są antagonistami glicyny.

Test B

W przypadku testowania in vivo niedokrwienia gerbilów, dojrzałe samice gerbilów mongolskich (50-70 g) usypia się za pomocą 2-3% halotanu. Tętnice szyjne eksponuje się obustronnie na szyi i zaciska za pomocą klamerek do mikrotętniaków. Po upływie 10 minut (jeśli nie podano inaczej) klamerki usuwa się i przywraca przepływ krwi przez tętnice szyjne, a skórę zaszywa Testowane związki podaje się śródotrzewnowo zarówno przed jak i po zaciśnięciu, na

180 679 przykład 45 minut przed i 5 minut po zaciśnięciu tętnic szyjnych. Zwierzęta poddane operacji symulacyjnej traktuje się w ten sam sposób z tym wyjątkiem, że tętnice nie są zaciskane. Obserwacje ogólnego zachowania oraz aktywności motorycznej rejestruje się w ciągu 2 godzin pierwszego dnia (24 godziny) po zaciskaniu. Po upływie 4 dni zwierzęta uśmierca się (dekapitacja), usuwa mózgi, utrwala, pobiera wycinki i zabarwia za pomocąhematoksyliny/eozyny i fioletu krezylowego.

Wycinki mózgu ocenia się pod kątem uszkodzeń neuronowych w hipokampie, stosując następującą skalę ocen:

= brak uszkodzeń, normalny

- lekkie uszkodzenia (do 25%) - ograniczone do krawędzi CAl/podstawa hipokampa 2 = średnie uszkodzenia (do 50%)-uszkodzenia oczywiste, ograniczone do mniej niż połowy polaCAl = znaczne uszkodzenia (do 75%) - obejmujące więcej niż połowę pola CA1 = uszkodzenia wybiegające poza pole CA1

Wycinki (7 mikronów) ocenia się dla każdego mózgu. Czasami rejestruje się uszkodzenia niesymetryczne i podana ocena jest średnią z tych dwóch miejsc. Rejestruje się średnią ocenę uszkodzeń mózgu dla każdej grupy i uszkodzenia w grupie traktowanej lekiem porównuje się z grupą traktowaną podłożem z zastosowaniem sumarycznego testu Wilcoxon-Rank.

Typowe wartości uzyskane w tym teście dla związków według wynalazku ilustrują następujące wyniki: 35% neuroochrony (wobec symulowanej próby kontrolnej) dla związku z przykładu 4 i ponad 80% neuroochrony dla związku z przykładu 10, przy czym każdy związek podąje się śródotrzewnowo (ip) w ilości 10 mg/kg wagi ciała zgodnie z powyższym trybem postępowania.

Test C

Testowanie jądra czerwiennego

Celem tego testu jest oznaczenie skutków działania dożylnie podanych antagonistów glicyny na wywołaną przez NMDA pobudzającą odpowiedź komórek jądra czerwiennego. Jako środki porównawcze stosuje się HA-966 (racemiczny) i CGP 37849, które okazały się aktywne w tym teście (ID₅₀ odpowiednio 7,9 i 1,7 mg/kg dożylnie (iv)).

Testowanie jądra czerwiennego prowadzi się w sposób następujący. Szczury usypia się za pomocą wodzianu chloralu (400 mg/kg ip) i do żyły udowej wprowadza się cewnik do dożylnego wprowadzania leku. Pięciocylindrowąmikropipetę umieszcza się stereotaktycznie w jądrze czerwiennym. Zazwyczaj 3-4 spośród 5 cylindrów napełnia się, jak następuje: cylinder rejestrujący za pomocą 2M cytrynianu potasu, cylinder utrzymujący bieżącą równowagę za pomocą 4M NaCl, cylinder z lekiem za pomocą 25 mM NMDA i drugi cylinder z lekiem za pomocą 2,5 mM kwasu kwiskwalinowego (QA) (QA stosuje się tylko w badaniach selektywności). NMDA podąje się jontoforetycznie zapomocąbieżącego wyrzutu dostosowywanego w zależności od wrażliwości każdej poszczególnej komórki jądra czerwiennego. NMDA poddaje się obiegowi i przerywa (zazwyczaj 30-60 sekund obiegu i 60-120 sekund przerwy) i rejestruje stopień zaognienia komórki w każdym z tych okresów. Po ustaleniu podstawowego stopnia zaognienia komórki, dożylnie podąje się lek. Skutek działania leku na wywołaną przez NMDA odpowiedź pobudzającą wobec komórek jądra czerwiennego ocenia się jakościowo i ilościowo na podstawie danych zarejestrowanych i zakumulowanych danych naturalnych. Związki według wynalazku wykazują znaczącą odpowiedź antagonistyczną.

Test D

Testowanie środkowej tętnicy mózgowej szczura

W teście tym stosuje się samce szczura SHR o wadze 280-320 g. Metoda stosowana do trwałego zaciskania środkowej tętnicy mózgowej (MCA) opisana jest przez Brinta i innych (1988). W skrócie, wytwarza się niedokrwienie ogniskowe zaciskając najpierw lewą tętnicę szyjną wspólną, a następnie lewą środkową tętnicę mózgową zaraz ponad szczeliną nosową. Po zaciśnięciu podąje się leki dożylnie poprzez cewnik szyjny. Po 24 godzinach po zaciśnięciu

180 679

MCA/wspólnej tętnicy szyjnej zwierzęta uśmierca się i ich mózgi szybko usuwa. Za pomocą wibratomu pobiera się wieńcowe wycinki o grubości 1 mm i zabarwia za pomocąbarwnika chlorku 2,3,5-trifenylo-2H-tetrazoliowego (TTC). Po zabarwieniu tkanka martwicza łatwo odróżnia się od nietkniętego mózgu i strefę dotkniętej zawałem kory można zbadać za pomocą analizatora obrazu. Objętość zawału dla każdego wycinka ocenia się ilościowo za pomocą analizatora obrazu i całościową objętość zawału oblicza za pomocą programu, który sumuje wszystkie objętości odstępów, patrz S. Brint i inni, J. Cerebral Blood Flow 8:474-485 (1988). Analizę statystyczną różnic pomiędzy objętością uszkodzeń niedokrwiennych w kontrolnej próbie z podłożem i u zwierząt traktowanych lekami prowadzi się za pomocą t-testu Studenta. Wszystkie dane przedstawia się jako średnią± S. E. ze średniej dla n zwierząt. Związki według wynalazku zmniejszają uszkodzenia niedokrwienne.

Wynalazek jest bliżej wyjaśniony w poniższych nie-ograniczających przykładach. W przykładach tych, jeśli nie podano inaczej, stosuje się następujące parametry:

(i) temperatura podana jest w stopniach Celsjusza (°C); operacje prowadzi się w temperaturze pokojowej lub w temperaturze otoczenia, to jest w zakresie 18-25°C;

(ii) odparowywanie rozpuszczalnika prowadzi się z zastosowaniem wyparki rotacyjnej pod obniżonym ciśnieniem (600-4000 Pa; 4,5-30 mm Hg) w temperaturze łaźni do 60°C;

(iii) szybką chromatografię prowadzi się na żelu krzemionkowym Merck (Art 9385), a chromatografię kolumnową na żelu krzemionkowym Merck 60 (Art 7734); (materiały te uzyskuje się z firmy E. Merck, Darmstadt, Niemcy); chromatografię cienkowarstwową (TLC) prowadzi się na płytkach GHLF z żelu krzemionkowego Analtech 0,25 mm (Art 21521) z firmy Analtech, Newark, DE, USA;

(iv) na ogół przebieg reakcji śledzi się za pomocą TLC lub HPLC (wysokociśnieniowa chromatografia cieczowa), a czas trwania reakcji podany jest tylko dla celów ilustracyjnych;

(v) temperatury topnienia są niekorygowane, a (d) oznacza rozkład; podane temperatury topnienia są to temperatury uzyskane dla substancji wytworzonych w opisany sposób; w niektórych przypadkach może wystąpić polimorfizm podczas wyodrębniania substancji o różnych temperaturach topnienia;

(vi) wszystkie produkty końcowe są zasadniczo czyste według TLC lub HPLC i wykazują zadowalające widma magnetycznego rezonansu jądrowego (NMR) (300 MHz ’H NMR w D-DMSO, jeśli nie podano inaczej) oraz dane mikroanalityczne;

(vii) wydajności podane są tylko dla celów ilustracyjnych;

(viii) obniżone ciśnienie podane jest jako ciśnienie absolutne w paskalach (Pa); inne ciśnienia podane są jako ciśnienie manometryczne w barach;

(ix) symbole chemiczne mają swe zwykłe znaczenie; stosuje się także następujące skróty: v (objętość), w (waga), 1.1. (temperatura topnienia), 1 (litry), ml (mililitry), mM (milimole), g (gramy), mg (miligramy), min (minuty), h (godziny); oraz (x) stosunki rozpuszczalników podaje się w stosunkach objętościowych (v/v).

Odnośnie Ν-2-arylowych związków według wynalazku, orto-podstawniki w pierścieniu fenylowym wywierają duży wpływ na rozpuszczalność (w wodzie) antagonistów receptorów glicyny. W szczególności podstawniki orto-metylowe wzmagają rozpuszczalność oraz aktywność in vivo. Ponadto droga przedstawiona w schemacie 7 (na rysunku) stanowi korzystny sposób wytwarzania związków Ν-2-heteroarylowych według wynalazku. Wynalazek dotyczy ponadto sposobu rozszczepiania grup N-benzylowych za pomocą kwasu metanosulfonowego.

Przykład 1. 7-Chloro-l-hydroksy-3-(2-hydroksyetylo)-3,4,5,10-tetrahydropirydazyno[4,5-b]chinolino-4,10-dion

Do mieszanej mieszaniny 7-chloro-4-hydroksy-chinoIino-2,3-dikarboksylanu dimetylowego (50,0 g, 0,169 M) w etanolu (750 ml) wprowadza się 2-hydroksyetylohydrazynę (286 g, 3,38 M substancji o czystości 90%). Otrzymaną ciemnobrązową mieszaninę miesza się pod chłodnicą zwrotną w ciągu 18 godzin, po czym pozostawia do ochłodzenia do temperatury pokojowej bez mieszania. Mieszaninę sączy się, a odsączony osad przemywa się raz etanolem, po czym ogrzewa pod chłodnicą zwrotną w ciągu 3 godzin w lodowatym kwasie octowym (1,0 1).

180 679

Otrzymaną mieszaninę pozostawia się do ochłodzenia do temperatury pokojowej, po czym sączy, uzyskując żółty osad. Osad ten suszy się przez noc w próżni, otrzymując (41,83 g) mieszaninę izomerycznych związków 2- i 3-(2-hydroksyetyłowych) w postaci żółtej substancji stałej. Mieszaninę tę rozdziela się na dwie frakcje 20,23 g i 21,6 g. Mniejszą frakcję (20,23 g) rozpuszcza się, energicznie mieszając, w wodzie (2700 ml) zawierającej N-metylogłukaminę (54,0 g). Roztwór ten ostrożnie zakwasza się lodowatym kwasem octowym aż do uzyskania pH 7,0 i utworzony podczas zakwaszania osad odsącza się. Odsączony osad przemywa się raz wodą suszy i zachowuje. Przesącz i przemywki również łączy się i zachowuje. Większą z dwóch początkowych frakcji (21,6 g) rozpuszcza się podobnie w wodzie (2880 ml) zawierającej N-metyloglukaminę (57,6 g) i podobnie zakwasza się lodowatym kwasem octowym do pH 7,0, otrzymując drugi rzut substancji stałej. Przesącz i przemywki z tego zakwaszania również łączy się i zachowuje. Te dwa rzuty substancji stałych łączy się, otrzymując tytułowy związek 3-(2-hydroksyetylowy) w postaci jasnożółtej substancji stałej (19, 27 g, 37,0%). Po przekrystalizowaniu części tej substancji z kwasu octowego otrzymuje się analityczną próbkę tytułowego związku w postaci jasnożółtych kryształów o 1.1.377-378°C; MS (CI): 308 (M+H).

Analiza dla C₁₃H₁₀ClN₃O₄ obliczono: C 50,75 H3,28 N 13,66 znaleziono: C 50,65 H 3,39 N 13,78

NMR: 13,19 (s,lH, wymienny), 12,32 (s, 1H, wymienny), 8,22 (d,>9,0 Hz, 1H), 8,15 (d, >1,8 Hz, 1H), 7,56 (dd, >9,0,1,8 Hz, 1H), 4,83 (br s, 1H, wymienny), 4,10 (t, >5,7 Hz, 2H), 3,75 (t, >5,7 Hz, 2H), 3,75 (t, >5,7 Hz, 2H).

Wyjściowy 7-chloro-4-hydroksychinolmo-2,3-dikarboksylan dimetylowy wytwarza się w sposób następujący:

a) 7-chloro-4-hydroksychinolino-2,3-dikarboksyIan dimetylowy

Mieszanąmieszaninę 2-amino-4-chlorobenzoesanumetylowego (2,50 g, 13,5 mM) i acetylenodikarboksylanu dimetylowego (2,05 g, 14,4 mM) w III-rz.butanolu (22 ml) ogrzewa się pod chłodnicą zwrotną w ciągu 7 godzin w atmosferze azotu. Po dodaniu dodatkowego acetylenodikarboksylanu dimetylowego (1,16 g, 8,13 mM) i ogrzewaniu pod chłodnicą zwrotna w ciągu dalszych 2,5 godzin mieszaninę reakcyjną pozostawia się do ochłodzenia do temperatury pokojowej i w jednej porcji dodaje III-rz.butanolan potasu (1,56 g, 13,9 mM). Powstaje osad i otrzymaną mieszaninę ogrzewa się pod chłodnicą zwrotną w ciągu 1,5 godziny. Mieszaninę chłodzi się do temperatury pokojowej i odsącza osad, który przemywa się III-rz.butanolem i eterem. Osad rozpuszcza się w wodzie i zakwasza IN kwasem siarkowym, otrzymując osad. Otrzymaną mieszaninę ekstrahuje się chlorkiem metylenu, a połączone ekstrakty przemywa się solanką! wodą, suszy (MgSO₄), sączy i zatęża, otrzymując zielony osad. Po przekrystalizowaniu tego osadu z metanolu otrzymuje się 7-chloro-4-hydroksychinolino-2,3-dikarboksylan dimetylowy (1,15 g, 28,94 mM) w postaci szarawo-białej substancji stałej o 1.1. 232-233°C; MS (CI): 296 (M+H).

Analiza dla C_I3H₁₀ClNO₅:

obliczono: C 52,81 H3,41 N4,74 znaleziono: C 52,75 H 3,47 N 4,69

Przykład 2. 7-Chloro-4-hydroksy-2-(2-hydroksyetylo)-l,2,5,10-tetrahydropirydazyno [4,5-b] chinolino-1,10-dion

Wszystkie przesącze i przemywki zachowane w przykładzie 1 łączy się i zakwasza lodowatym kwasem octowym do pH 5,0. Utworzony osad odsącza się, przemywa wodą i suszy, otrzymując związek tytułowy w postaci bladożółtej substancji stałej (12,27 g, 23,5%). Po przekrystalizowaniu części tej substancji z kwasu octowego otrzymuje się analityczną próbkę związku tytułowego w postaci szarawo-białej krystalicznej substancji stałej o 1.1. 335-336°C; MS(CI): 308 (M+H).

Analiza dla C₁₃H|₀ClN₃O₄:

obliczono: C 50,75 H 3,28 N 13,66 znaleziono: C 50,54 H 3,39 N 13,65

180 679

NMR: 12,53 (br s, 1H, wymienny), 11,87 (br s, 1H, wymienny), 8,17 (d, >8,7 Hz, 1H), 8,04 (s, 1H), 7,45 (d, >8,7, 1H), 4,82 (br s, 1H, wymienny), 3,99 (t, >6,1 Hz, 2H), 3,70 (t, J=6,l Hz, 2H).

Przykład 3. 2-(2-Acetoksyetylo)-7-chloro-4-hydroksy-l,2,5,10-tetrahydropirydazyno[4,5-b]chinolino-1,10-dion

Pomarańczową zawiesinę 7-chloro-4-hydroksy-2-(2-hydroksyetylo)-l ,2,5,1O-tetrahydropirydazyno[4,5-b]chinolino-l,10-dionu (0,250 g, 0,81 mM) w 30% roztworze kwasu bromowodorowego w lodowatym kwasie octowym (5 ml) ogrzewa się łagodnie pod chłodnicą zwrotną w ciągu 16 godzin w atmosferze azotu. Mieszaninę chłodzi się do temperatury pokojowej i rozcieńcza wodą (20 ml), otrzymując osad. Odsączony osad przemywa się wodą i metanolem, po czym suszy, otrzymując związek tytułowy (0,242 g, 86%) w postaci brunatnej substancji stałej o 1.1. 307-309°C; MS(CI): 350 (M+H).

Analiza dla C₁₅H_PC1N₃O₅ x 0,2 CH₃CO₂H:

obliczono: C 51,10 H3,57 N 11,60 znaleziono: C 50,81 H 3,45 N 11,86

NMR: 12,64 (brs, 1H, wymienny), 11,91 (brs, 1H, wymienny), 8,14 (d, J=8,64 Hz, 1H), 8,02 (d, >1,74 Hz, 1H), 7,43 (dd, >1,74, 8,64 Hz), 4,32 (t, >5,54 Hz, 2H), 4,13 (t, >5,54 Hz), 1,98 (s, 3H).

Przykład 4. 7-Chloro-4-hydroksy-2-(2-ftalimidoetylo)-l,2,5,10-tetrahydropirydazyno[4,5-b]chinolino-1,10-dion

2-(2-Bromoetylo)-7-chloro-4-hydroksy-l,2,5,10-tetrahydropirydazyno[4,5-b]chinolino-1,10-dion (5,00 g, 13,50 mM) i ftalimidek potasu (10,50 g, 56,70 mM) miesza się i ogrzewa pod chłodnicą zwrotną w DMF (100 ml) w ciągu 22 godzin. Ochłodzoną żółtą zawiesinę wprowadza się, energicznie mieszając, do rozcieńczonego kwasu solnego (IN, 1,01). Powstaje biały osad, który odsącza się. Osad ten ponownie zawiesza się w wodnym metanolu (50%, 1,0 1) i miesza/poddaje działaniu ultradźwięków (sonowanie), otrzymując drobną białą zawiesinę. Po przesączeniu i ponownym zawieszeniu w metanolu (0,351) otrzymuje się swobodnie płynącą białą zawiesinę po sonowaniu i krótkim ogrzewaniu. Osad ostatecznie odsącza się i przemywa metanolem, otrzymując związek tytułowy (4,65 g, 79%) w postaci białego proszku o 1.1. 349-352°C; MS (CI): 437 (M+H).

Analiza dla C₂₁H₁₃CIN₄O₅ x 0,35 H₂O x 0,10 CH₃OH:

obliczono: C 56,78 H3,18 N 12,55 znaleziono: C 56,40 H 2,76 N 12,59

NMR: 12,54 (br s, 1H, wymienny), 11,88 (br s, 1H, wymienny), 8,11 (d, >8,67 Hz, 1H), 8,00 (br s, 1H), 7,83 (s, 4H), 7,42 (d, >8,67 Hz, 1H), 4,13 (br m, 2H), 3,93 (br m, 2H).

Wyjściowy 2-(2-bromoetylo)-7-chloro-4-hydroksy-l,2,5,10-tetrahydropirydazyno[4,5-b]chinolino-l,10-dion wytwarza się w sposób następujący:

a) 2 - ( 2 - bromoety!o)-7-chloro-4-hydroksy-l,2,5,10tetrahydropirydaz yno[4,5-b]chinolino-l,10-dion

7-Chloro-4-hydroksy-2-(2-hydroksyetylo) - 1 ,2,5, 1 0 tetrahydropirydazyno[4,5-b]chinolino-l,10-dion (8,00 g, 26,00 mM) miesza się w mieszaninie wodnego kwasu bromowodorowego (50%, 80 ml), 30% kwasu bromowodorowego w lodowatym kwasie octowym (160 ml) i kwasu metanosulfonowego (8 ml), otrzymując czerwony roztwór. Roztwór ten ogrzewa się pod chłodnicą zwrotną w ciągu 20 godzin, przy czym wytrąca się osad. Żółtą zawiesinę chłodzi się do temperatury pokojowej i miesza w ciągu 2 godzin. Osad odsącza się i przemywa acetonitrylem/eterem i eterem i suszy napowietrza, otrzymując tytułowy związek bromoetylowy (8,40 g, 88%) w postaci szarawo-białego proszku; MS(CI): 370 (M+H).

NMR: 13,00 (br s, 1H, wymienny), 8,23-8,18 (m, 2H), 7,60 (dd, >2,04, 5,73 Hz), 5,20 (t, >9,37 Hz, 2H), 4,66 (t, >9,37 Hz, 2H).

Przykład 5. 7-Chloro-l-hydroksy-3-fenylo-3,4,5,10-tetrahydropiry- dazyno[4,5-b]chinolino-4,10-dion, sól choliny

180 679

6-Chloro-2-anilino-2,3,4,9-tetrahydro-lH-pirolo[3,4-b]chinolino-l,3,9-trion (1,70 g, 5,00 mM) miesza się w metanolu (0,85 1) i dodaje kwas metanosulfonowy (85 ml). Żółtą zawiesinę ogrzewa się pod chłodnicązwrotnąw ciągu 16 godzin i chłodzi do temperatury pokojowej. Otrzymaną mieszaninę sączy się (przesącz zachowuje się do stosowania w przykładzie 6) i odsączony osad przemywa się metanolem i suszy, otrzymując 7-chloro-4-hydroksy-3fenylo-l,2,5,10-tetrahydropirydazyno[4,5-b]chinolino-l,10-dion (0,48 g, 28%) w postaci żółtego proszku. Proszek ten miesza się w metanolu i dodaje wodorotlenek choliny (45% wagowych w metanolu, 0,5 ml), otrzymując bursztynowy roztwór. Roztwór ten zatęża się, a pozostałość rozcieńcza toluenem i zatęża. Pozostałość rozcieńcza się toluenem i zatęża dwukrotnie, a otrzymaną stałą pozostałość rozciera się z etanolem/toluenem (20%, 25 ml), otrzymując krystaliczny osad. Osad ten odsącza się, otrzymując związek tytułowy (0,49 g, 78%) w postaci żółtego proszku o 1.1. 253-257°C; MS (CI): 340 (M+H).

Analiza dla C₁₇H_IOC1N₃0₃ x C₅H₁₄NO x 0,30 H₂O:

obliczono: C 58,90 H5,31 N 12,50 znaleziono: C 58,88 H5,18 N 12,41

NMR: 15,00 (s, 1H, wymienny), 8,22 (d, >8,79 Hz, 1H), 7,85 (d, >2,01 Hz, 1H), 7,61 (d, >7,53 Hz, 2H), 7,45 (t, >7,53 Hz, 2H), 7,38-7,28 (m, 2H), 5,31 (s, 1H, wymienny), 3,83 (brm, 2H), 3,39 (br m, 2H), 3,10 (s, 9H).

Wyjściowy 6-chloro-2-aniIino-2,3,4,9-tetrahydro-lH-pirolo[3,4]chinolino-l,3,9-trion wytwarza się w sposób następujący:

a) 6-chloro-2-anilino-2,3,4,9-tetrahydro-lH-pirolo[3,4-b]chinolino-l,3,9-trion

Do mieszanej zawiesiny 7-chloro-4-hydroksy-chinolino-2,3-dikarboksylanu dimetylowego (2,50 g, 8,45 mM) w etanolu (35 ml) wprowadza się fenylohydrazynę (5,82 ml, 59,20 mM), otrzymując brązowy roztwór. Roztwór ten ogrzewa się pod chłodnicązwrotnąw ciągu 16 godzin, przy czym wytrąca się osad. Zawiesinę sączy się na gorąco, a odsączony osad przemywa się etanolem, otrzymując sól fenylohydrazynową związku tytułowego w postaci białego proszku (2,10 g). Produkt ten miesza się i ogrzewa pod chłodnicązwrotnąw lodowatym kwasie octowym (50 ml) w ciągu 2 godzin. Uzyskaną żółtą zawiesinę chłodzi się do temperatury pokojowej i sączy, otrzymując związek tytułowy (1,70 g, 59%) w postaci żółtej substancji stałej o 1.1. 397°C; MS(CI): 340 (M+H).

Analiza dla C₁₇H₁₀ClN₃O₃:

obliczono: C 60,10 H 2,97 N 12,40 znaleziono: C 59,96 H 2,79 N 12,45

NMR: 13,80 (br s, 1H, wymienny), 8,54 (s, 1H, wymienny), 8,23 (d, >8,70 Hz, 1H), 7,89 (d, >1,89 Hz, 1H), 7,58 (dd, >1,89, 8,70 Hz, 1H), 7,18 (t, >8,01 Hz, 2H), 6,82 (m, 3H).

Przykład 6. 7-Chloro-4-hydroksy-2-fenylo-l,2,5,10-tetrahydropirydazyno[4,5-b]chinołino-1,10-dion

Zachowany przesącz z przykładu 5 rozcieńcza się wodą(0,801) i otrzymaną zawiesinę miesza się w ciągu 1 godziny. Osad odsącza się i przemywa wodnym metanolem (50%), otrzymując związek tytułowy (1,20 g, 71%) w postaci szarawo-białego proszku o 1.1. 347-349°C; MS(CI): 340 (M+H).

Analiza dla C₁₇H₁₀ClN₃O₃ x 0,10 H₂O:

obliczono: C 59,80 H3,01 N 12,30 znaleziono: C 59,64 H2,76 N 12,27

NMR: 12,8 (brs, 1H, wymienny), 12,1 (brs, 1H, wymienny), 8,16 (d, >8,67 Hz, 1H), 8,06 (d, >1,80 Hz, 1H), 7,56-7,33 (m, 6H).

Przykład 7. 7-Chloro-l-hydroksy-3-(4-metoksyfenylo)-3,4,5,10-tetrahydropirydazyno[4,5-b]chinolino-4,10-dion

6-Chloro-2-(4-metoksyanilino)-2,3,4,9-tetrahydro-lH-pirolo[3,4-b]chinolino-l,3,9-trion (2,72 g, 7,40 mM) miesza się w metanolu (200 ml) i dodaje kwas metanosulfonowy (50 ml). Brunatną zawiesinę ogrzewa się pod chłodnicą zwrotną w ciągu 16 godzin, przy czym mieszanina staje się żółta. Tę żółtą zawiesinę chłodzi się do temperatury pokojowej i sączy

180 679 (przesącz zachowuje się do użycia w przykładzie 8). Odsączony osad przemywa się metanolem, otrzymując związek tytułowy w postaci żółtego proszku (1,19 g, 44%) o t. t. 371-373°C; MS (CI): 370 (M+H).

Analiza dla C₁₈H₁₂C1N₃O₄:

obliczono: C 58,50 H 3,27 N 11,36 znaleziono: C 58,30 H3,41 N 10,92

NMR: 13,33(brs, 1H, wymienny), 12,47(s, 1H, wymienny), 8,30 (d, >8,73 Hz, 1H),8,23 (br s, 1H), 7,61 (m, 3H), 7,08 (d, >8,90 Hz, 2H), 3,83 (s, 3H).

Wyjść iowy 6-chlor o-2-(4-metoksyanilino)-2,3,4,9-tetrahydro-lH-pirolo[3,4-b]chinolino-l,3,9-trion wytwarza się w sposób następujący:

a) 6-chloro-2-(4-metoksyanilino)-2,3,4,9-tetrahydro-lH-pirolo[3,4-b]chinolino-l,3,9-trion

Do mieszanej zawiesiny 7-chloro-4-hydroksychinolino-2,3-dikarboksylanu dimetylowego (0,500 g, 1,69 mM) w etanolu (17 ml) wprowadza się chlorowodorek 4metoksyfenylo-hydrazyny (2,07 g, 11,83 mM). Następnie dodaje się trietyloaminę (1,88 ml, 13,52 mM) i mieszaninę ogrzewa pod chłodnicą zwrotną w ciągu 40 godzin. Otrzymaną zawiesinę sączy się na gorąco, a odsączony osad przemywa się etanolem, otrzymując sól 4metoksyfenylo-hydrazynową związku tytułowego (0,700 g) w postaci jasnobrązowej substancji stałej. Produkt ten ogrzewa się pod chłodnicązwrotną w lodowatym kwasie octowym (20 ml) w ciągu 2 godzin, uzyskując brunatną zawiesinę. Zawiesinę tę chłodzi się do temperatury pokojowej. Osad odsącza się i przemywa lodowatym kwasem octowym, metanolem i eterem, otrzymując związek tytułowy (0,331 g, 53%) w postaci brązowego proszku o 1.1. 365°C (rozkład); MS(CI). 370 (M+H).

Analiza dla C_I8H,₂C1N₃O₄:

obliczono: C 58,50 H 3,27 NI 1,36 znaleziono: C 58,29 H3,41 N 11,14

NMR: 13,79 (br s, 1H, wymienny), 8,22 (br d, >8,70 Hz, 2H, 1H wymienny), 7,88 (d, >1,79 Hz, 1H), 7,57 (dd, >1,79, 8,70 Hz, 1H), 6,78 (s, 4H), 3,67 (s, 3H).

Przykład 8. 7-Chloro-4-hydroksy-2-(4-metoksyfenylo)-l,2,5,10-tetrahydropirydazyno[4,5-b] chinolino-1,10-dion

Zachowany przesącz z przykładu 7 rozcieńcza się wodą (250 ml), otrzymując żółtą zawiesinę. Osad odsącza się i przemywa wodnym metanolem (50%), otrzymując związek tytułowy (1,22 g, 45%) w postaci ciemnożółtego proszku o 1.1. 351-353°C; MS (CI): 370 (M+H).

Analiza dla Ci₈H_]2C1N₃O₄:

obliczono: C 58,50 H3,27 N 11,36 znaleziono: C 58,51 H 3,44 N 11,03

NMR: 12,74 (s, 1H, wymienny), 12,01 (s, 1H, wymienny), 8,15 (d, >8,70 Hz, 1H), 8,05 (br s, 1H), 7,44 (multiplet, 3H), 7,02 (br d, >6,96 Hz, 2H), 3,80 (s, 3H).

Przykład 9. 7-Chloro-l-hydroksy-3-(4-hydroksyfenylo)-3,4,5,10-tetrahydropirydazyno[4,5-b]chinolino-4,10-dion

7-Chloro - 1 - hydroksy-3-(4-metoksyfenylo)-3,4,5, 1 0 -1 e t r a hydropirydazyno[4,5-b]chinolino-4,10-dion (0,800 g, 2,16 mM) miesza się w kwasie metanosulfonowym (16 ml), otrzymując bursztynowy roztwór. Roztwór ten ogrzewa się do 160°C w ciągu 6 godzin i chłodzi do temperatury pokojowej. Po dodaniu eteru etylowego (250 ml) wytrąca się brązowy osad, który miesza się w ciągu 1 godziny. Osad odsącza się i przemywa metanolem/eterem, otrzymując związek tytułowy (0,661 g, 77%) w postaci brunatnego proszku o 1.1. 393-395°C; MS(CI): 356 (M+H).

Analiza dla C₁₇H₁₀ClN₃O₄ x 0,2 CH₃SO₃H x 1,3 H₂O:

obliczono: C 51,86 H3,39 N 10,55 znaleziono: C 51,76 H 3,02 N 10,37

NMR: 13,30 (s, 1H, wymienny), 12,5 (vbr s, 1H, wymienny), 10,8 (brs, 1H, wymienny), 8,29 (d, >8,76 Hz, 1H),8,23 (brs, 1H), 7,61 (br d, >8,76 Hz, 1H),7,45 (d, >8,81 Hz,2H), 6,88 (d, >8,81 Hz, 2H), 2,32 (s, 0,5H)

180 679

Przykład 10. 7-Chloro-4-hydroksy-2-(4-hydroksyfenylo)-l,2,5,10t e t r ahy dropirydazyno [4,5-b] chinolino-1,10-dion

7-Chloro-4-hydroksy-2-(4-metoksyfenylo)-l,2,5,10-tetrahydropirydazyno[4,5-b]chinolino-l,10-dion (0,800 g, 2,16 mM) miesza się w kwasie metanosulfonowym (16 ml), otrzymując bursztynowy roztwór. Roztwór ten ogrzewa się do 150°C w ciągu 6 godzin i chłodzi do temperatury pokojowej. Po dodaniu eteru etylowego (250 ml) i metanolu (50 ml) wytrąca się brunatny osad. Osad ten odsącza się i przemywa metanolem/eterem, otrzymując związek tytułowy (0,530 g, 51%) wpostaci brązowego proszku o 1.1. 316-318°C; MS(CI): 356 (M+H).

Analiza dla C_I7H₁₀ClN₃O₄ x CH₃SO₃H x 1,3 H₂O:

obliczono: C 45,49 H 3,52 N 8,84 znaleziono: C 45,45 H 3,24 N 8,64

NMR: 12,80 (v br s, 1H, wymienny), 8,15 (d, >8,68 Hz, 1H), 8,04 (d, >1,84 Hz, 1H), 7,44 (dd, >1,84, 8,68 Hz, 1H), 7,28 (d, >8,74 Hz, 2H), 6,81 (d, >8,74 Hz, 2H), 2,35 (s, 3H).

Przykład 11. 4-Hydroksy-8-nitro-2-fenylo -1,2,5,1 0-te tr ahy dropirydazyno [4,5-b] chinolino- 1,10-dion

2-Anilino-7-nitro-2,3,4,9-tetrahydro-lH-pirolo[3,4-b]chinolino-l,3,9-trion (0,830 g, 2,37 mM), rozpuszcza się, mieszając, w kwasie metanosulfonowym (42 ml) otrzymując ciemnopomarańczowy roztwór. Dodaje się metanol (420 ml) i uzyskany żółty roztwór ogrzewa pod chłodnicą zwrotną w ciągu 2 godzin, otrzymując żółtą zawiesinę. Źródło ciepła usuwa się, a zawiesinę miesza w temperaturze pokojowej w ciągu 3 godzin. Osad odsącza się, a przesącz pozostawia na 20 godzin. W tym czasie wytrąca się w przesączu jeszcze pewna ilość osadu i zawiesinę ponownie sączy się. Następnie przesącz zatęża się do około 250 ml i rozcieńcza wodą (400 ml), uzyskując żółty osad. Osad ten odsącza się i przemywa wodnym metanolem (50%), a następnie eterem, otrzymując związek tytułowy (0,590 g, 71%) w postaci żółtego proszku o 1.1. 382-385°C; MS(CI) 351 (M+H).

Analiza dla Ο₁₇Η_Ι0Ν₄Ο₅ x 0,1 C₄H_I0O x 1,1 H₂O:

obliczono: C 55,40 H 3,52 N 14,80 znaleziono: C 55,42 H 3,46 N 14,60

NMR: 12,91 (brs, 1H, wymienny), 12,44 (br s, 1H, wymienny), 8,86 (s, 1H), 8,53 (d, >9,18 Hz, 1H), 8,15 (d, >9,18 Hz, 1H), 7,57-7,35 (m, 5H).

Wyjściowy 2-anilino-7-nitro-2,3,4,9-tetrahydro-lH-pirolo[3,4-b]chinolino-l,3,9-trion wytwarza się w sposób następujący:

a) 2-anilino-7-nitro-2,3,4,9-tetrahydro-lH-pirolo[3,4-b]chinolino-l,3,9-trion

Do mieszanej zawiesiny 6-nitro-4-hydroksy-chinolino-2,3-dikarboksylanu dietylowego (1,670 g, 5,00 mM) w etanolu (30 ml) wprowadza się fenylohydrazynę (3,44 ml, 35,00 mM), otrzymując ciemnoczerwony roztwór. Roztwór ten ogrzewa się pod chłodnicązwrotnąw ciągu 1 godziny i zatęża do około 15 ml. Po dalszym ogrzewaniu otrzymuje się grubą zawiesinę, którą rozcieńcza się etanolem (5 ml) i ogrzewa pod chłodnicą zwrotną w ciągu 16 dalszych godzin. Mieszaninę chłodzi się do temperatury pokojowej i sączy, otrzymując sól fenylohydrazynową związku tytułowego w postaci brunatnej substancji stałej. Produkt ten ogrzewa się pod chłodnicą zwrotnąw lodowatym kwasie octowym (25 ml) w ciągu 2 godzin i chłodzi do temperatury pokojowej. Po przesączeniu otrzymuje się związek tytułowy (1,01 g, 58%) w postaci brunatnego proszku o 1.1. 368°C (rozkład); MS (CI): 351 (M+H).

Analiza dla C₁₇H_]0N₄O₅:

obliczono: C 58,30 H2,88 N 16,00 znaleziono: C 58,21 H 3,07 N 16,15

NMR: 8,91 (d, >2,76 Hz, 1H), 8,60 (dd, >2,76, 9,18 Hz, 1H), 8,06 (d, >9,18 Hz, 1H), 7,18 (t, >7,23 Hz, 2H), 6,82 (m, 3H).

P r z y k ł a d 12.2-benzylo-7-chloro-4-hydroksy-l,2,5,10 -1etrahydropiryda zyno[4,5-b]chinolino-1,10-dion

180 679

Do mieszanej zawiesiny 7-chloro-4-hydroksychinolino-2,3-dikarboksylanu dimetylowego (5,00 g, 16,90 mM) i dichlorowodorku benzylohydrazyny (46,15 g, 236,50 mM) w etanolu (100 ml) wprowadza się trietyloaminę (75,8 ml, 541,0 mM). Mieszaninę ogrzewa się, otrzymując brunatny roztwór, który ogrzewa się pod chłodnicązwrotną w ciągu 40 godzin, przy czym wytrąca się osad. Zawiesinę chłodzi się do temperatury pokojowej i sączy, otrzymując sól benzylohydrazynową związku tytułowego w postaci zanieczyszczonego żółtego osadu. Po wielokrotnej krystalizacji z etanolowego roztworu chlorowodoru i metanolu otrzymuje się związek tytułowy (0,370 g, 6%) w postaci białego proszku o 1.1. 347-350°C;

MS(CI): 354 (M+H).

Analiza dla C_I8H₁₂C1N₃O₃:

obliczono: C 61,10 H3,42 N 11,90 znaleziono: C 60,68 H 3,61 N 11,80

NMR: 12,65 (br s, 1H, wymienny), 11,93 (br s, 1H, wymienny), 8,15 (d, >8,67 Hz, 1H), 8,02 (d, >1,83, 1H), 7,43 (d, >8,55 Hz, 1H), 7,36-7,23 (m, 5H), 5,11 (s, 2H).

Przykład 13. 7-Chloro-4-hydroksy-2-[2-(4-fenylopiperazyno)-etylo]-l,2,5,10tetrahydropirydazyno[4,5-b]chinolino-1,10-dion

2-(2-Bromoetylo)-7-chloro-4-hydroksy-l,2,5,10-tetrahydropirydazyno[4,5-b]chinolino-1,10-dion (0,500 g, 1,35 mM) miesza się w dimetyloformamidzie (10 ml) i dodaje N-fenylopiperazynę (10 ml, 10,6 g, 65,5 mM). Otrzymaną żółtą zawiesinę ogrzewa się do temperatury około 110°C, uzyskując jasnożółty roztwór. Roztwór ten ogrzewa się w ciągu 6 godzin, przy czym wytrąca się osad. Zawiesinę chłodzi się do temperatury pokojowej i miesza w ciągu 5 dni. Otrzymaną żółtą zawiesinę rozpuszcza się w wodnym metanolu (500 ml, 50%). Wartość pH tego roztworu ostrożnie doprowadza się do pH=6 za pomocą IN kwasu solnego (około 20 ml), otrzymując żółty osad. Zawiesinę miesza się w ciągu 1 godziny i sączy, otrzymując związek tytułowy zanieczyszczony N-fenylopiperazyną (0,753 g). Produkt ten przekiystalizowuje się z gorącego etanolu (200 ml), otrzymując związek tytułowy (0,428 g, 70%) w postaci żółtego proszku o 1.1. 36I-364°C; MS(CI):452 (M+H).

Analiza dla C₂₃H₂₂C1N₅O₃:

obliczono: C 61,10 H4,91 N 15,50 znaleziono: C 60,72 H 5,06 N 15,30

NMR: 7,95 (d, >8,67 Hz, 1H), 7,64 (br s, 1H), 7,26-7,18 (m, 3H), 6,95 (d, >8,07 Hz, 2H), 6,78 (t, >7,32 Hz, 1H), 4,15 (br s, 2H), 3,55-2,85 (brm, 10H).

Przykład 14. 7-Chloro-l-hydroksy-3-(2-fenyloetylo)-3,4,5,10-tetrahydropirydazyno[4,5-b]chinolino-4,10-dion, sól choliny

Do mieszanego roztworu wodorotlenku sodu (9,46 g, 236,6 mM) w etanolu (100 ml) w temperaturze 45°C wprowadza się siarczan 2-fenyloetylohydrazyny (27,6 g, 118,3 mM) wraz z dodatkową ilością etanolu (50 ml). Uzyskaną gęstą białą zawiesinę miesza się w ciągu 2 godzin. Osad odsącza się i przemywa etanolem (50 ml). Klarowne połączone przesącze zatęża się do około 75 ml i dodaje 7-chloro-4-hydroksychinolino-2,3-dikarboksylan dimetylowy (2,50 g, 8,45 mM), otrzymując brązowy roztwór. Roztwór ogrzewa się pod chłodnicązwrotną w ciągu 16 godzin, przy czym wytrąca się żółty osad. Zawiesinę sączy się na gorąco i przemywa etanolem (50 ml), otrzymując sól 2-fenyloetylohydrazynową 7-chloro-l-hydroksy3-(2-fenyloetylo)-3,4,5,10-tetrahydropirydazyno[4,5-b]chinolino-4,10-dionu w postaci żółtego proszku (2,90 g). Produkt ten ogrzewa się pod chłodnicą zwrotną w lodowatym kwasie octowym (50 ml) w ciągu 2 godzin i po ochłodzeniu do temperatury pokojowej uzyskaną zawiesinę sączy się, otrzymując mieszaninę 7-chloro-l-hydroksy-3-(2fenyloetylo)-3,4,5,10-tetrahydropirydazyno[4,5-b]chinolino-4,10-dionu i odpowiedniego 2podstawionego izomeru fenyloetylowego w postaci żółtej substancji stałej (2,20 g, 68%). Mieszaninę tę miesza się w metanolu (250 ml) i roztworze metylo-D-glukammy (15,0 g metylo-D-glukaminy w 250 ml wody). Następnie dodaje się roztwór wodorotlenku choliny (9,0 ml, 50% wagowych w wodzie), otrzymując ciemnobursztynowy roztwór. Roztwór ten ostrożnie zakwasza się do pH 9 za pomocą lodowatego kwasu octowego, przy czym wytrąca się żółty osad. Tę żółtą zawiesinę

180 679 miesza się w ciągu 1 godziny, po czym osad odsącza się i przemywa kolejno wodnym metanolem (50%), metanolem/eterem i eterem, otrzymując związek tytułowy (wolny kwas, 1,13 g, 54%) w postaci żółtego proszku. Przesącz i przemywki tego osadu zachowuje się do użycia w przykładzie 15.

Wyodrębniony powyżej 7-chloro-1 -hydroksy-3-(2-fenyloetylo)-3,4,5,1O-tetrahydropirydazyno[4,5-b]chinolino-4,10-dion (1,00 g, 2,72 mM) miesza się w metanolu (50 ml) i dodaje roztwór wodorotlenku choliny (1,0 ml, 45% wagowych w metanolu). Otrzymaną zawiesinę miesza się i poddaje sonowaniu w ciągu 1 godziny, otrzymując bursztynowy roztwór. Roztwór ten poddaje się 3-krotnie destylacji azeotropowej z metanolem/toluenem (10%, 50 ml), uzyskując pomarańczowy osad. Osad ten rozciera się z toluenem (50 ml) zawierającym etanol (3 ml) i otrzymuje swobodnie płynącą zawiesinę, którą miesza się w ciągu 16 godzin. Osad odsącza się i przemywa toluenem i eterem, otrzymując brunatny proszek (1,19 g). Proszek ten suszy się w wysokiej próżni (50 mT) w temperaturze 100°C w ciągu 72 godzin i otrzymuje związek tytułowy (1,00 g, 78%) w postaci złotego proszku o 1.1. 227-229°C; MS(CI): 368 (M+H).

Analiza dla C₁₉H₁₃C1N₃O₃ x C_SH₁₄NO x 0,2 H₂O:

obliczono: C 60,70 H5,82 N 11,81 znaleziono: C 60,41 H 5,74 N 11,68

NMR: 14,86 (s, 1H, wymienny), 8,17 (d, >8,82 Hz, 1H), 7,80 (s, 1H), 7,33-7,19 (m, 6H), 5,37 (br s, 1H, wymienny), 4,13 (t, >7,29 Hz, 2H), 3,84 (br s, 2H), 3,37 (m, 2H), 3,10 (s, 9H), 3,00 (t, >7,29 Hz, 2H).

Przykład 15. 7-Chloro-4-hydroksy-2-(2-fenyloetylo)-l,2,5,10-tetrahydropirydazyno[4,5-b]chinolino-1,10-dion

Przesącz i przemywki zachowane w przykładzie 14 zakwasza się lodowatym kwasem octowym, przy czym wytrąca się osad. Osad odsącza się i przemywa kolejno metanolem, wodą, metanolem i eterem, otrzymując związek tytułowy (0,81 g, 39%) w postaci jasnożółtego proszku o 1.1. 327-330°C; MS(CI): 368 (M+H).

Analiza dla C₁₉H₁₄C1N₃O₃ x 0,1 H₂O:

obliczono: C 61,70 H 3,87 N 11,36 znaleziono: C 61,60 H 3,99 N 10,98

NMR: 12,60 (v br s, 1H, wymienny), 11,95 (v, br s, 1H, wymienny), 8,15 (d, >8,63 Hz, 1H), 8,01 (d, >1,35 Hz, 1H), 7,43 (d, >8,63 Hz, 1H), 7,33-7,22 (m, 5H), 4,11 (t, >7,46 Hz, 2H), 2,99 (t, >7,46 Hz, 2H).

Przykład 16. 7-Chloro-1 -hydroksy-3-(4-chlorofenylo)-3,4,5,1O-tetrahydropirydazyno[4,5-b]chinolino-4,l 0-dion

Zawiesinę 6-chloro-2-(4-chloroanilino)-2,3,4,9-tetrahydro-lH-pirolo[3,4-b]chinolino1,3,9-trionu (0,670 g, 1,79 mM) w metanolu (60 ml) i kwasie metanosulfonowym (15 ml) ogrzewa się, mieszając, pod chłodnicą zwrotną w ciągu 3 godzin i chłodzi do temperatury pokojowej. Mieszaninę sączy się (przesącz zachowuje się do użycia w przykładzie 17) i odsączony żółty osad przemywa się metanolem i eterem, otrzymując związek tytułowy (0,156 g, 23%) w postaci żółtego proszku o t. t.>400°C; MS(CI): 374 (M+H).

Analiza dla C₁₇H₉C1₂N₃O₃:

obliczono: C 54,60 H 2,42 N 11,23 znaleziono: C 54,29 H2,19 N 11,20

NMR: 13,40 (s, 1H, wymienny), 12,54 (s, 1H, wymienny), 8,30 (d, >8,79 Hz, 1H), 8,23 (d, >1,89 Hz, 1H), 7,75 (d, >6,90 Hz, 2H), 7,63 (m, 3H).

Wyjściowy 6-chloro-2-(4-chloroanilino)-2,3,4,9-tetrahydro-lH-pirolo-[3,4-b]chinolino1,3,9-trion wytwarza się w sposób następujący:

a) 6-chloro-2-(4-chloroanilino)-2,3,4,9-tetrahydro-lH-pirolo[3,4-b]chinolino-l,3,9-trion

Do zawiesiny 7-chloro-4-hydroksychinolino-2,3-dikarboksylanu dimetylowego (2,50 g, 8,45 mM) i 4-chlorofenylo-hydrazyny (10,60 g, 59,20 mM) w etanolu (50 ml) dodaje się, mieszając, trietyloaminę (9,43 ml), otrzymując brunatny roztwór. Roztwór ten ogrzewa się pod chłodnicą zwrotną w ciągu 24 godzin, po czym chłodzi do temperatury pokojowej.

180 679

Po rozcieńczeniu wodą (25 ml) otrzymuje się brunatny osad. Zawiesinę tę miesza się w ciągu 16 godzin i sączy w celu usunięcia osadu, który odrzuca się. W przesączu wytwarza się ponownie osad po odstaniu w ciągu 7 dni. Osad ten sączy się i przemywa wodnym metanolem (50%) i eterem, otrzymując sól 4-chlorofenylo-hydrazynowązwiązku tytułowego w postaci brunatnego proszku (1,20 g). Produkt ten ogrzewa się pod chłodnicą zwrotną w lodowatym kwasie octowym (25 ml) w ciągu 3 godzin i chłodzi do temperatury pokojowej. Otrzymaną pomarańczową zawiesinę sączy się, a osad przemywa lodowatym kwasem octowym i eterem, otrzymując związek tytułowy (0,810 g, 25%) w postaci jasnopomarańczowego proszku o t. t. 399-401°C; MS(CI): 374 (M+H).

Analiza dla C₁₇H₉C1₂N₃O₃:

obliczono: C 54,60 H 2,42 N 11,23 znaleziono: C 54,29 H2,61 N 11,12

NMR: 13,80 (v br s, 1H, wymienny), 8,67 (s, 1H, wymienny), 8,22 (d, >8,67 Hz, 1H), 7,88 (d, J=1,73 Hz, 1H), 7,57 (dd, >1,73,8,67 Hz, 1H), 7,21 (d, >8,79 Hz, 2H), 6,87 (d, J=8,79 Hz, 2H).

Przykład 17. 7-Chloro-4-hydroksy-2-(4-chlorofenylo)-l ,2,5,1 0t e t r a h y dropirydazyno[4,5-b] chinolino-1,10-dion

Przesącz zachowany w przykładzie 16 rozcieńcza się wodą (75 ml), otrzymując białą zawiesinę, którą miesza się w ciągu 16 godzin. Zawiesinę tę sączy się, a osad przemywa kolejno wodą, wodnym metanolem, metanolem/eterem i eterem, otrzymując związek tytułowy (0,420 g, 63%) w postaci białego proszku o 1.1. 359-360°C; MS(CI): 374(M+H).

Analiza dla C₁₇H₉C1₉N₃O₃ x 0,5 H₂O x 0,2 CH₃SO₃H:

obliczono: C 51,30 H2,71 N 10,40 znaleziono: C 51,44 H 2,64 N 0,60

NMR: 12,91 (br s, 1H, wymienny), 12,07 (br s, 1H, wymienny), 8,16 (d, >8,64 Hz, 1H), 8,06 (d, >1,62 Hz, 1H), 7,63-7,46 (m, 5H).

Przykład 18. 7-Chloro-l-hydroksy-3-(4-metylofenylo)-3,4,5,10tetrahydropirydazyno[4,5-b]chinolino-4,10-dion

Zawiesinę 6-chloro-2-(4-metyloanilino)-2,3,4,9-tetrahydro-lHpirolo[3,4-b]chinolino-l,3,9-trionu(l,60g,4,53 mM) w roztworze metanolu (128 ml) i kwasu metanosulfonowego (32 ml) ogrzewa się, mieszając, pod chłodnicą zwrotną w ciągu 4 godzin i chłodzi do temperatury pokojowej. Otrzymaną żółtą zawiesinę miesza się w temperaturze pokojowej w ciągu 5 dni i następnie sączy (przesącz zachowuje się do użycia w przykładzie 19). Odsączony osad przemywa się metanolem, a następnie eterem, otrzymując związek tytułowy (0,594 g, 37%) w postaci żółtego proszku o 1.1. >400°C; MS(CI): 354 (M+H).

Analiza dla C₁₈H_I2C1N₃O₃ x 0,4 H₂O:

obliczono: C 59,89 H3,57 NI 1,64 znaleziono: C 59,47 H3,14 N 11,57

NMR: 13,34(s, 1H,wymienny), 12,48(s, 1H,wymienny),8,30(d,>8,75Hz, lH),8,22(br s, 1H), 7,62 (d, >8,75 Hz, 1H), 7,55 (d, >8,01 Hz, 2H), 7,33 (d, >8,01 Hz, 2H), 2,38 (s, 3H).

Wyjściowy 6-chloro-2-(4-metyloanilino)-2,3,4,9-tetrahydro-lH-pirolo[3,4-b]chinolino1,3,9-trion wytwarza się w sposób następujący:

a) 6-chloro-2-(4-metyloanilino)-2,3,4,9-tetrahydro-lH-pirolo[3,4-b]chinolino-l,3,9-trion

Do zawiesiny 7-chloro-4-hydroksychinolino-2,3-dikarboksylanu dimetylowego (3,90 g, 13,3 mM) i chlorowodorku 4-metylofenylo-hydrazyny (14,8 g, 93,2 mM) w etanolu (140 ml) dodaje się, mieszając, trietyloaminę (14,8 ml, 106,4 mM). Otrzymany brązowy roztwór ogrzewa się pod chłodnicą zwrotną w ciągu 16 godzin, przy czym wytrąca się osad. Uzyskaną zawiesinę chłodzi się do temperatury pokojowej i sączy, otrzymując sól 4-metylofenylo-hydrazynową związku tytułowego w postaci szarego proszku (2,30 g) Produkt ten ogrzewa się pod chłodnicą zwrotną w lodowatym kwasie octowym (45 ml) w ciągu 2 godzin i chłodzi do temperatury pokojowej. Otrzymaną brunatną zawiesinę sączy się, otrzymując związek tytułowy (1,60 g, 34%) w postaci brunatnego proszku o 1.1. 380-382°C; MS(CI): 354 (M+H).

180 679

Analiza dla C₁₈H₁₂C1N₃O₃ x 0,2 H₂O:

obliczono; C 60,49 H3,50 N 11,76 znaleziono: C 60,66 H 3,26 N 11,76

NMR: 13,81 (vbrs, 1H, wymienny), 8,39 (s, 1H, wymienny), 8,22 (d, 1==8,58 Hz, 1H), 7.89 (d, >1,97 Hz, 1H), 7,58 (dd, J=1,97, 8,58 Hz, 1H), 6,98 (d, >8,28 Hz, 2H), 6,73 (d, >8,28 Hz, 2H), 2,19 (s, 3H).

Przykład 19. 7-Chloro-4-hydroksy-2-(4-metylofenylo)-1,2,5,10tetrahydropirydazyno [4,5-b] chinolino-1,10-dion

Przesącz zachowany w przykładzie 18 rozcieńcza się wodą (160 ml), otrzymując brązową zawiesinę, którą miesza się w ciągu 3 godzin. Zawiesinę sączy się, a odsączony osad przemywa kolejno wodą, metanolem/eterem i eterem, otrzymując związek tytułowy (0,855 g, 53%) w postaci brunatnego proszku o 1.1. 368-370°C; MS(CI): 354 (M+H).

Analiza dla C₁₈H₁₂C1N₃O₃ x 0,2 H₂O:

obliczono: C 60,50 H 3,50 N 11,76 znaleziono: C 60,52 H 3,23 N 11,79

NMR: 12,75 (br s, 1H, wymienny), 12,00 (br s, 1H, wymienny), 8,15 (d, >8,61 Hz, 1H), 8,04 (d, >1,50 Hz, 1H), 7,43 (m, 3H), 7,26 (d, >8,25 Hz, 2H), 2,36 (s, 3H).

Przykład 20. 7-Chloro-l-hydroksy-3-(4-izopropylofenylo)-3,4,5,10tetrahydropirydazyno[4,5-b]chinolino-4,l 0-dion

Zawiesinę 6-chloro-2-(4-izopropyloanilino)-2,3,4,9-tetrahydro1 H-pirolo[3,4-b]chinolino-l ,3,9-trionu (1,13 g, 2,98 mM) w roztworze metanolu (90 ml) i kwasu metanosulfonowego (23 ml) ogrzewa się, mieszając, pod chłodnicązwrotną w ciągu 7 godzin i chłodzi do temperatury pokojowej. Mieszaninę sączy się (przesącz zachowuje do użycia w przykładzie 21) i odsączony żółty osad przemywa się metanolem i eterem, otrzymując związek tytułowy (0,401 g, 35%) w postaci żółtego proszku o 1.1. 393-394°C; MS (CI): 382 (M+H).

Analiza dla C₂₀H_I6ClN₃O₃ x 0,2 H₂O:

obliczono: C 62,33 H4,29 N 10,90 znaleziono: C 62,16 H 3,98 N 10,82

NMR: 13,33 (s, 1H, wymienny), 12,48 (s, 1H, wymienny), 8,28 (d, >8,76Hz, 1H), 8,22 (d, >1,77 Hz, lH),7,63-7,58(m,3H),7,40(d,>8,49Hz,2H),2,98(septet,J=6,96Hz, 1H), 1,25 (d, >6,96 Hz, 6H).

Wyjściowy 6-chloro-2-(4-izopropyloanilino)-2,3,4,9-tetrahydro-lHpirolo[3,4-b]chinolino-l,3,9-trion wytwarza się w sposób następujący.

a) 6-chloro-2-(4-izopropyloanilino)-2,3,4,9-tetrahydro-lH-pirolo[3,4-b]chinolino-l,3,9-trion

Do zawiesiny 7-chloro-4-hydroksychinolino-2,3-dikarboksylanu dimetylowego (2,01 g, 6,80 mM) i chlorowodorku 4-izopropylofenylo-hydrazyny (8,90 g, 47,6 mM) w etanolu (72 ml) dodaje się, mieszając, trietyloaminę (7,6 ml, 54,5 mM), otrzymując brązowy roztwór. Roztwór ten ogrzewa się pod chłodnicązwrotną w ciągu 16 godzin, chłodzi do temperatury pokojowej, po czym powoli dodaje mieszaninę kwasu solnego (12N, 100 ml) i lodu (100 ml), energicznie mieszając, przy czym uzyskuje się różową zawiesinę. Zawiesinę sączy się, odsączony osad przemywa zimnym roztworem metanolu (100 ml), kwasu solnego (100 ml, 12N) i lodu (100 g) i otrzymuje sól 4-izopropylofenylo-hydrazynową związku tytułowego w postaci purpurowego proszku (1,80 g). Produkt ten ogrzewa się pod chłodnicązwrotną w lodowatym kwasie octowym (15 ml) w ciągu 3 godzin, otrzymując brunatną zawiesinę. Zawiesinę tę chłodzi się do temperatury pokojowej i sączy. Odsączony osad przemywa się lodowatym kwasem octowym (10 ml) i eterem, otrzymując związek tytułowy (1,25 g, 43%) w postaci brunatnego proszku o 1.1. 367369°C; MS (CI): 382 (M+H).

Analiza dla C₂₀H₁₆QN₃O₃ x 0,1 H₂O.

obliczono: C 62,60 H4,26 N 10,95 znaleziono. C 62,60 H 4,35 N 10,73

180 679

NMR: 13,82 (vbrs, 1H, wymienny), 8,41 (s, 1H, wymienny), 8,23 (d,J=8,64 Hz, 1H), 7,89 (d, >1,98 Hz, 1H), 7,61 (dd, >1,98, 8,64 Hz, 1H), 7,04 (d, >8,42 Hz, 2H), 6,74 (d, >8,42 Hz, 2H), 2,78 (septet, >6,87 Hz, 1H), 1,15 (d, >6,87 Hz, 6H).

Przykład 21. 7-Chloro-4-hydroksy-2-(4-izopropylofenylo)-l,2,5,10tetrahydropirydazyno[4,5-b]chinolino-l, 10-dion

Przesącz zachowany w przykładzie 20 rozcieńcza się wodą (115 ml), otrzymując jasnożółtą zawiesinę, którą miesza się w ciągu 5 godzin w temperaturze pokojowej. Zawiesinę sączy się, a odsączony osad przemywa się kolejno wodą, wodnym metanolem (50%), metanolem/eterem i eterem, otrzymując związek tytułowy (0,418 g, 37%) wpostaci brunatnego proszku o 1.1. 323-326°C; MS(CI): 382 (M+H).

Analiza dla C₂₀H₁₆ClN₃O₃ x 0,5 H₂O x 0,1 CH₃SO₃H:

obliczono: C 60,29 H4,38 N 10,49 znaleziono: C 60,13 H4,10 N 10,40

NMR: 12,73 (brs, 1H, wymienny), 12,00 (bis, 1H, wymienny), 8,15 (d, >8,70Hz, 1H), 8,05 (d,>l,74Hz, 1H),7,45 (m,3H),7,33(d,>8,40Hz,2H),2,95 (septet, >6,90 Hz, 1H), 1,24 (d, >6,90 Hz, 6H).

P r z y k ł a d 22. 7,9-Dichloro-l-hydroksy-2-fenyIo-l,2,5,10tetrahydrop irydazy no [4,5-b] chinolino-1,10-dion

6,8-Dichloro-2-anilino-2,3,4,9-tetrahydro-lH-pirolo[3,4-b]chinolino-l,3,9-trion (0,60 g, 1,60 mM) miesza się w metanolu (200 ml) i chłodząc dodaje kwas metanosulfonowy (20 ml), utrzymując temperaturę poniżej 20°C. Uzyskany pomarańczowy roztwór miesza się przez noc w temperaturze pokojowej. W ciągu nocny wytrąca się osad i pomarańczową zawiesinę ogrzewa się pod chłodnicą zwrotną w ciągu 1 godziny. Zawiesinę chłodzi się do temperatury pokojowej i pozostawia przez noc bez mieszania. Zawiesinę sączy się i przesącz powoli rozcieńcza wodą (200 ml), otrzymując żółtą zawiesinę. Zawiesinę tę miesza się przez 2 godziny i osad odsącza i przemywa wodą, wodnym metanolem, 50% metanolem/eterem i eterem, otrzymując związek tytułowy (0,368 g, 61%) w postaci jasnobrązowego proszku o t. t. 361-363°C; MS(CI): 374 (M+H).

Analiza dla C₁₇H₉C1₂N₃O₃ x 0,30 H₂O:

obliczono: C 53,80 H2,55 N 11,07 znaleziono: C 53,71 H 2,64 N 10,97

Ή NMR: 12,84 (s, 1H, wymienny), 11,96 (s, 1H, wymienny), 8,04 (d, >2,02 Hz, 1H), 7,55-7,45 (m, 5H), 7,36 (t, >6,84 Hz, 1H).

Wyjściowy 6,8-dichloro-2-anilino-2,3,4,9-tetrahydro-lHpirolo[3,4-b]chinolino-l,3,9-trion wytwarza się w sposób następujący:

a) 6,8-dichloro-2-anilino-2,3,4,9-tetrahydro-lH-pirolo[3,4-b]chinolmo-l,3,9-trion

Do zawiesiny 5,7-dichloro-4-hydroksy-chinolino-2,3-dikarboksylanu dimetylowego (3,00 g, 9,09 mM) w etanolu (42 ml) dodaje się, mieszając, fenylohydrazynę (6,26 ml, 63,6 mM). Otrzymany zielony roztwór ogrzewa się pod chłodnicą zwrotną w ciągu 16 godzin, przy czym wytrąca się niewielka ilość czerwonego osadu. Zawiesinę tę chłodzi się, mieszając, do temperatury pokojowej, przy czym wytrąca się dodatkowo osad wytwarzając gęstą brunatną zawiesinę. Osad odsącza się i przemywa etanolem (przemywki etanolowe zachowuje się). Odsączony osad przekrystalizowuje się z etanolu (1,20 1), otrzymując sól fenylohydrazynową związku tytułowego (1,17 g) w postaci brunatnego proszku. Produkt ten miesza się i ogrzewa pod chłodnicą zwrotną w lodowatym kwasie octowym (15 ml) w ciągu 2,5 godzin, po czym chłodzi do temperatury pokojowej, mieszając. Otrzymaną pomarańczową zawiesinę sączy się, otrzymując związek tytułowy (0,629 g, 19%) w postaci pomarańczowego proszku, który jest lekko zanieczyszczony. Analityczną próbkę związku tytułowego uzyskuje się z powyższych zachowanych przemywek etanolowych drogą odsączenia osadu, który tworzy się po kilkugodzinnym staniu tych przemywek. Po przekrystalizowaniu tego odsączonego brunatnego proszku (0,126 g) z lodowatego kwasu octowego (2 ml) otrzymuje się czysty związek tytułowy (0,083 g) w postaci pomarańczowego proszku o 1.1 364-367°C; MS(CI): 374 (M+H)

180 679

Analiza dla C₁₇H₉C1₂N₃O₃ x 0,30 H₂O x 0,10 CH₃CO₂H:

obliczono: C 53,60 H2,61 N 10,90 znaleziono: C 53,49 H 2,77 N 10,82 'HNMR: 8,53 (s, 1H, wymienny), 7,85 (d,J= 1,94 Hz, 1H),7,65 (d, J=l,94Hz, lH),7,18(t, J-7,84 Hz, 2H), 6,82 (d, J=7,84 Hz, 3H).

Przykład 23. 7-Chloro-l-hydroksy-3-(l-naftylo)-3,4,5,10-tetrahydropirydazyno[4,5-b]chinolino-4,10-dion

6-Chloro-2-(l-naftyloamino)-2,3,4,9-tetrahydro-lH-pirolo[3,4-b]chinolino-l,3,9-trion (1,30 g, 3,34 mM) miesza się w metanolu (0,65 1) i dodaje kwas metanosulfonowy (65 ml). Brązową zawiesinę ogrzewa się pod chłodnicą zwrotną w ciągu 16 godzin, przy czym osad rozpuszcza się i otrzymuje się brązowy roztwór. Roztwór ten chłodzi się do temperatury pokojowej. Po dodaniu lodu (10 ml) otrzymuje się brunatną zawiesinę, którą miesza się w ciągu 1,5 godziny. Zawiesinę sączy się (przesącz zachowuje się do użycia w przykładzie 24) i odsączony osad przemywa się metanolem i eterem, otrzymując związek tytułowy (0,560 g, 43%) w postaci matowego żółtego proszku o 1.1. 374-376°C; MS(CI): 390 (M+H).

Analiza dla C₂iH,₂CIN₃O₃ x 0,20 H₂O:

obliczono: C 64,10 H3,18 N 10,68 znaleziono: C 63,91 H3,42 N 10,61 'HNMR: 13,40 (s, 1H, wymienny), 12,58 (s, 1H, wymienny), 8,35 (d,J=8,70 Hz, 1H), 8,25 (d, J=1,76 Hz, 1H), 8,12-8,07 (m, 2H), 7,74-7,53 (m, 6H).

Wyjściowy 6-chloro-2-(l-naftyloamino)-2,3,4,9-tetrahydro-lH-pnOlo[3,4-b]chinolino1,3,9-trion wytwarza się w sposób następujący:

a) 6-chloro-2-(l -naftyloamino)-2,3,4,9-tetrahydro-lH-pirolo[3,4-b] chinolino-1,3,9-tri on

Do zawiesiny 7-chloro-4-hydroksy-chinolino-2,3-dikarboksylanu dimetylowego (2,00 g, 6,80 mM) i chlorowodorku 1-naftylohydrazyny (9,26 g, 47,6 mM) w etanolu (72 ml) dodaje się, mieszając, trietyloaminę (7,60 ml), uzyskując brązowy roztwór. Po ogrzewaniu pod chłodnicą zwrotną w ciągu 4 dni roztwór chłodzi się do temperatury pokojowej i rozcieńcza octanem etylu (0,35 1), otrzymując brunatną zawiesinę. Zawiesinę tę sączy się w celu usunięcia osadu, który odrzuca się. Przesącz przenosi się do octanu etylu (500 ml) przemytego kwasem solnym (3 x 500 ml, IN). Przemyty roztwór rozcieńcza się eterem (250 ml), otrzymując brunatną zawiesinę. Osad odsącza się, otrzymując sól 1 -naftylo-hydrazynową związku tytułowego w postaci brunatnego proszku (2,09 g). Produkt ten ogrzewa się pod chłodnicą zwrotną w lodowatym kwasie octowym (50 ml) w ciągu 2 godzin, chłodzi do temperatury pokojowej i sączy. Odsączony osad przemywa się lodowatym kwasem octowym i eterem, otrzymując związek tytułowy (1,44 g, 54%) w postaci brunatnego proszku o 1.1. 368°C (rozkład); MS(CI): 390 (M+H).

Analiza dla C₂₁H₁₂C1N₃O₃ x 0,30 CH₃CO₂H:

obliczono: C 63,60 H 3,26 N 10,30 znaleziono: C 63,90 H3,43 N9,97 'H NMR: 9,06 (s, 1H, wymienny), 8,27-8,22 (m, 2H), 7,92-7,88 (m, 2H), 7,63-7,52 (m, 3H), 7,41 (d, J=8,17 Hz, 1H), 7,27 (t, J=7,86 Hz, 1H), 6,80 (d, J-7,86 Hz, 1H).

Przykład 24. 7-Chloro-4-hydroksy-2-(l-naftylo)-l,2,5,10-tetrahydropirydazyno[4,5-b]chinolino-1,10-dion

Przesącz zachowany w przykładzie 23 rozcieńcza się wodą (0,751), po czym częściowo zatęża na wyparce rotacyjnej, otrzymując brązową zawiesinę. Osad odsącza się i przemywa wodą, metanolem/eterem i eterem, otrzymując brunatny proszek (0,535 g). Produkt ten ogrzewa się pod chłodnicą zwrotną w metanolu (23 ml) i sączy na gorąco w celu usunięcia nierozpuszczonych substancji, które odrzuca się. Przesącz zatęża się do sucha i rozciera z octanem etylu (20 ml). Otrzymaną zawiesinę sączy się, a odsączony osad przemywa octanem etylu i eterem, otrzymując związek tytułowy (0,240 g, 18%) w postaci szarego proszku o t. t. 335-337°C; MS(CI): 390 (M+H).

Analiza dla C₂₁H₁₂C1N₃O₃ x 0,60 H₂O x 0,40 CH₃SO₃H x 0,20 C₄H₁₀O x 0,15 C₄H₈O₂: obliczono: C 58,60 H 3,88 M 9,00 znaleziono: C 58,37 H 3,53 N9,14

180 679 'HNMR: 12,80 (brs, 1H, wymienny), 12,1 (brs, 1H, wymienny), 8,15-8,03 (brm 4H) 7,67-7,50 (brm,6H). ' ’

Przykład 25. 7-Chloro-3-(4-fluorofenylo)-l-hydroksy-3,4,5,10tetrahydropirydazyno[4,5-b]chinolino-4,l 0-dion

Zawiesinę 6-chloro-2-(4-fluoroanilino)-2,3,4,9-tetrahydro-lHpirolo[3,4-b]chinolino-l ,3,9-trionu (1,40 g, 3,90 mM) w roztworze metanolu (0,731) i kwasu metanosulfonowego (73 ml) ogrzewa się, mieszając, pod chłodnicą zwrotną w ciągu 16 godzin i chłodzi do temperatury pokojowej. Otrzymaną pomarańczową zawiesinę sączy się (przesącz zachowuje się do użycia w przykładzie 26), a odsączony osad przemywa się kolejno metanolem i eterem, otrzymując związek tytułowy (0,374 g, 27%) w postaci jasnopomarańczowego proszku o t. t.>400°C; MS(CI): 358 (M+H).

Analiza dla C₁₇H₉C1FN₃O₃ xH₂O:

obliczono: C 54,30 H2,95 NI 1,20 znaleziono: C 54,08 H2,62 N 10,98 'HNMR: 13,38(s, 1H, wymienny), 12,51 (s, 1H, wymienny), 8,30 (d, >8,75 Hz, 1H),8,22 (d, >1,78 Hz, 1H), 7,76-7,71 (m, 2H), 7,63 (dd, >1,78, 8,75 Hz, 1H), 7,40-7,35 (m, 2H).

Wyjściowy 6-chloro-2-(4-fluoroanilino)-2,3,4,9-tetrahydro -1 H-pirolo(3,4-b]chinolino-1,3,9-trion można wytwarzać w sposób następujący:

a) 6-chloro-2-(4-fluoroanilino)-2,3,4,9-tetrahydro-lH-pirolo[3,4-b]chinolino-l,3,9-trion

Do zawiesiny 7-chloro-4-hydroksy-chinolino-2,3-dikarboksylanu dimetylowego (2,59 g, 8,79 mM) i chlorowodorku 4-fluorofenylo-hydrazyny (10,0 g, 61,5 mM) w etanolu (48 ml) wprowadza się, mieszając, trietyloaminę (9,8 ml, 70,3 mM). Otrzymany brązowy roztwór ogrzewa się pod chłodnicą zwrotną w ciągu 48 godzin, chłodzi do temperatury pokojowej i rozcieńcza octanem etylu (150 ml), otrzymując biały krystaliczny osad, który odsącza się i odrzuca. Przesącz przemywa się kwasem solnym (3 x 500 ml, IN), przy czym w warstwie octanu etylu wytrąca się osad. Osad ten odsącza się i przemywa kolejno octanem etylu/eterem i eterem, otrzymując sól 4-fluorofenylo-hydrazynową związku tytułowego (2,14 g). Produkt ten ogrzewa się pod chłodnicązwrotną w lodowatym kwasie octowym (20 ml) w ciągu 2 godzin. Po ochłodzeniu roztworu w kwasie octowym do temperatury pokojowej wytrąca się osad, który odsącza się, otrzymując związek tytułowy (1,48 g, 47%) wpostaci żółtego proszku o 1.1.390-392°C; MS(CI): 358 (M+H).

Analiza dla C_I7H₉C1FN₃O₃ x 0,40 H₂O:

obliczono: C 55,95 H2,71 N 11,51 znaleziono: C 56,01 H 2,67 N 11,54 'H NMR: 13,78 (br s, 1H, wymienny), 8,52 (s, 1H, wymienny), 8,22 (d, >8,71 Hz, 1H), 7,89 (d, >2,01 Hz, 1H), 7,58 (dd, >2,01,8,71 Hz, 1H), 7,05-6,98 (m, 2H), 6,89-6,85 (m, 2H).

Przykład 26. 7-Chloro-2-(4-fluorofenylo)-4-hydroksy-l,2,5,10-tetrahydropirydazyno[4,5-b]chinolmo-l, 10-dion

Przesącz zachowany w przykładzie 25 rozcieńcza się wodą (800 ml), uzyskując jasnozieloną zawiesinę, którą miesza się w ciągu 3 godzin. Zawiesinę sączy się, a odsączony osad przemywa kolejno wodą, metanolem/eterem i eterem, otrzymując związek tytułowy (0,910 g, 65%) w postaci szarego proszku o 1.1. 353-356°C; MS(CI): 358 (M+H).

Analiza dla C₁₇H₉C1FN₃O₃ x 2,00 H₂O x 0,06 CH₃SO₃H:

obliczono: C 51,30 H3,34 N 10,52 znaleziono: C 51,58 H3,00 N 10,47

Ή NMR: 11,95 (br s, 1H, wymienny), 12,50 (br s, 1H, wymienny), 8,15 (br d, >8,26 Hz, 1H), 8,07 (br s, 1H), 7,58 (br s, 2H), 7,43 (br d, >8,26 Hz, 1H), 7,29-7,24 (br m, 2H).

Przykład 27. 3-(4-Bromofenylo)-7-chloro-l-hydroksy-3,4,5,10-tetrahydropiiydazyno[4,5-b]chinolino-4,10-dion

Zawiesinę 2-(4-bromoanilino)-6-chloro-2,3,4,9-tetrahydro-1 H-pirolo[3,4-b]chinolino1,3,9-trionu (1,00 g, 2,39 mM) w roztworze metanolu (500 ml) i kwasu metanosulfonowego (50 ml)

180 679 ogrzewa się, mieszając, pod chłodnicązwrotnąw ciągu 16 godzin i chłodzi do temperatury pokojowej. Otrzymaną żółtą zawiesinę sączy się (przesącz zachowuje się do użycia w przykładzie 28). Odsączony osad przemywa się metanolem, a następnie eterem, otrzymując związek tytułowy (0,222 g, 22%) w postaci żółtego proszku o t. t.>400°C; MS(CI): 420 (M+H).

Analiza dla C₁₇H₉BrClN₃O₃ x 0,30 H₂O:

obliczono: C 48,15 H 2,28 N9,91 znaleziono: C 48,15 H2,36 N9,88

ΉΝΜβ.: 13,36 (s, 1H, wymienny), 12,51 (s, 1H, wymienny), 8,25 (d, >8,73 Hz, 1H),8,19 (d, >1,55 Hz, 1H), 7,75-7,67 (m, 4H), 7,60 (dd, >1,55, 8,73 Hz, 1H).

Wyjściowy 2-(4-bromoanilino)-6-chloro-2,3,4,9-tetrahydro-1 H-pirolo[3,4-b]chinolino1,3,9-trion wytwarza się w sposób następujący:

a) 2-(4-bromoanilino)-6-chIoro-2,3,4,9-tetrahydro-lH-pirolo[3,4-b]chinolino-l,3,9-trion

Do zawiesiny 7-chloro-4-hydroksychinolino-2,3-dikarboksylanu dimetylowego (1,90 g, 6,40 mM) i chlorowodorku 4-bromofenylo-hydrazyny (10,0 g, 44,7 mM) w etanolu (35 ml) wprowadza się, mieszając, trietyloaminę (7,1 ml, 51,1 mM). Otrzymany brązowy roztwór ogrzewa się pod chłodnicązwrotnąw ciągu 22 godzin, przy czym wytrąca się brunatny osad. Mieszaninę chłodzi się do temperatury pokojowej i sączy, otrzymując sól 4-bromofenylo-hydrazynową związku tytułowego w postaci białego proszku (1,69 g). Produkt ten ogrzewa się pod chłodnicązwrotnąw lodowatym kwasie octowym (20 ml) w ciągu 3 godzin i chłodzi do temperatury pokojowej. Uzyskanąbrunatną zawiesinę sączy się, a osad przemywa lodowatym kwasem octowym i następnie eterem, otrzymując związek tytułowy (1,15 g, 43%) w postaci brunatnego proszku o 1.1. 393-394°C;

MS(CI): 420 (M+H).

Analiza dla C₁₇H₉BrClN₃O₃:

obliczono: C 48,77 H2,17 N 10,04 znaleziono: C 48,52 H 2,26 N 10,00

Ή NMR: 13,84 (br s, 1H, wymienny), 8,71 (s, 1H, wymienny), 8,23 (d, >8,63 Hz, 1H), 7,89 (d, >1,98 Hz, 1H), 7,58 (dd, >1,98, 8,63 Hz, 1H), 7,32 (d, >8,70 Hz, 2H), 6,84 (d, >8,70 Hz, 2H).

Przykład 28. 2-(4-Bromofenylo)-7-chloro-4-hydroksy-l,2,5,10-tetrahydropirydazyno[4,5-b]chinolino-l, 10-dion

Przesącz zachowany w przykładzie 27 rozcieńcza się wodą (55 ml), otrzymując brunatną zawiesinę, którą miesza się w ciągu 2 godzin. Zawiesinę sączy się i przemywa kolejno wodą, metanolem/eterem i eterem, otrzymując związek tytułowy (0,716 g, 72%) w postaci brunatnego proszku o t.'t. 359-361°C; MS(CI): 420 (M+H).

Analiza dla C₁₇H₉BrClN₃O₃ x 1,30 H₂O:

obliczono: C 46,20 H2,64 N9,51 znaleziono: C 46,26 H 2,66 N 9,37

Ή NMR: 12,60(brs, 1H, wymienny), 11,95 (brs, 1H, wymienny), 8,16 (d, >8,61 Hz, 1H), 8,06 (d, >1,67 Hz, 1H), 7,64 (d,>8,78 Hz, 2H), 7,55 (d,>8,78 Hz, 2H), 7,43 (d,>8,61 Hz, 1H).

Przykład 29.7-Chloro-1 -hydroksy-3-(2-metoksyfenylo)-3,4,5,10-tetrahydropirydazyno[4,5-b]chinolino-4,10-dion

Zawiesinę 6-chloro-2-(2-metoksyanilino)-2,3,4,9-tetrahydro-lH-pirolo[3,4b]chinolino1,3,9-trionu (1,78 g, 4,81 mM) w roztworze metanolu (285 ml) i kwasu metanosulfonowego (89 ml) ogrzewa się, mieszając, pod chłodnicązwrotnąw ciągu 8 godzin, przy czym wytrąca się brunatny osad. Otrzymaną zawiesinę chłodzi się do temperatury pokojowej i miesza w ciągu 16 godzin. Zawiesinę sączy się (przesącz przechowuje się do użycia w przykładzie 30) i odsączony osad przemywa się metanolem, a następnie eterem, otrzymując związek tytułowy (0,889 g, 50%) w postaci żółtego proszku o t t. 356-359°C; MS(CI): 370 (M+H).

Analiza dla C|₈H₁₂C1N₃O₄ x 1,20 CH₃OH:

obliczono: C 56,50 H 4,15 N 10,30 znaleziono: C 56,50 H4,15 N 10,55

180 679 'HNMR: 13,34 (s, 1H, wymienny), 12,45 (s, 1H, wymienny), 8,30 (d,J=8,61 Hz, 1H),8,21 (s, 1H), 7,63 (d, >8,61 Hz, 1H), 7,48 (t, >8,10 Hz, 1H), 7,40 (d, >7,46 Hz, 1H), 7,23 (d, >8,10 Hz, 1H), 7,10 (t, >7,46 Hz, 1H), 3,77 (s, 3H).

Wyjściowy 6-chloro-2-(2-metoksyanilino)-2,3,4,9-tetrahydro-lH-pirolo[3,4-b]chinolino-l,3,9-trion wytwarza się w sposób następujący:

a) 6-chloro-2-(2-metoksyarulino)-2,3,4,9-tetrahydro-lH-pirolo[3,4-b]chinolino-l,3,9-trion

Do zawiesiny 7-chloro-4-hydroksychinolino-2,3-dikarboksylanu dimetylowego (0,218 g, 0,74 mM) i chlorowodorku 2-metoksyfenylo-hydrazyny (0,900 g, 5,20 mM) w etanolu (4 ml) wprowadza się, mieszając, trietyloaminę (0,83 ml, 5,9 mM). Otrzymany brązowy roztwór ogrzewa się pod chłodnicą zwrotną w ciągu 22 godzin. Roztwór chłodzi się do temperatury pokojowej, przy czym wytrąca się osad i otrzymuje się brunatną zawiesinę, którą miesza się w ciągu 16 godzin. Zawiesinę sączy się, a odsączony osad odrzuca. Przesącz rozcieńcza się octanem etylu (50 ml) i przemywa kwasem solnym (3 x 50 ml, IN) i solanką (50 ml). Po zatężeniu przemytego roztworu w strumieniu gazowego azotu otrzymuje się brunatny proszek (0,527 g). Produkt ten ogrzewa się pod chłodnicą zwrotną w lodowatym kwasie octowym (5 ml) w ciągu 2 godzin, otrzymując gęstą brunatną zawiesinę. Zawiesinę tę chłodzi się do temperatury pokojowej i miesza w ciągu 16 godzin. Zawiesinę sączy się, a odsączony osad przemywa lodowatym kwasem octowym, a następnie eterem, otrzymując brunatny proszek (0,378 g). Produkt ten miesza się w roztworze wody (5 ml) i metanolu (1 ml), otrzymując brunatną zawiesinę, którą miesza się w ciągu 16 godzin. Zawiesinę sączy się, a odsączony osad przemywa kolejno wodą, metanolem, a następnie eterem, otrzymując związek tytułowy (0,126 g, 46%) w postaci brunatnego proszku o 1.1. 390°C (rozkład); MS (CI): 370 (M+H).

Analiza dla C_I8H₁₂C1N₃O₄ x 0,20 H₂O:

obliczono: C 57,90 H3,35 NI 1,25 znaleziono: C 57,92 H3,48 N 10,93

Ή NMR: 13,80 (br s, 1H, wymienny), 8,23 (d, >8,67 Hz, 1H), 7,89 (d, >1,98 Hz, 1H), 7,79 (s, 1H, wymienny), 7,58 (dd, >1,98,8,67 Hz, 1H), 6,97 (d, >7,62 Hz, 1H), 6,80-6,73 (m, 3H), 3,86 (s, 3H).

Przykład 30. 7-Chloro-4-hydroksy-2-(2-metoksyfenylo)-l,2,5,10tetrahydropirydazyno [4,5-b]chinolino-1,10-dion

Przesącz zachowany w przykładzie 30 rozcieńcza się wodą (600 ml), otrzymując brunatną zawiesinę, którą miesza się w temperaturze 0°C w ciągu 1 godziny i odsącza osad. Przesącz zatęża się częściowo w strumieniu gazowego azotu, otrzymując białą zawiesinę. Zawiesinę tę sączy się, a odsączony osad przemywa się wodą otrzymując związek tytułowy (0,347 g, 19%) w postaci białego proszku o 1.1. 347-349°C; MS(CI): 370 (M+H).

Analiza dla C₁₈H₁₂C1N₃O₄ x 1,30 H₂O x 0,10 CH₃SO₃H:

obliczono: C 54,00 H 3,75 N 10,43 znaleziono: C 54,07 H3,33 N 10,41 'HNMR: 12,68 (br s, 1H, wymienny), 12,00 (brs, 1H, wymienny), 8,16 (d, >8,61 Hz, 1H), 8,07 (s, 1H), 7,48-7,40 (m, 2H), 7,32 (d, >7,59 Hz, 1H), 7,16 (d, >8,31 Hz, 1H), 7,05 (t, >7,59 Hz, 1H), 3,75 (s, 3H).

Przykład 31. 7-Chloro-4-hydroksy-2-(2-hydroksyfenylo)-l,2,5,10-tetrahydropirydazyno[4,5-b]chinolino-1,10-dion

Roztwór 7-Chloro-4-hydroksy-2-(2-metoksyfenylo)-l,2,5,10-tetrahydropirydazyno[4,5-b]chinolino-l,10-dionu (0,288 g, 0,78 mM) w kwasie metanosulfonowym (5 ml) ogrzewa się do temperatury 140°C w ciągu 7 godzin i chłodzi do temperatury pokojowej. Brązowy roztwór rozcieńcza się wodą (5 ml), co powoduje reakcję egzotermiczną i podwyższenie temperatury do 80°C i wytrąca się osad, tworząc brązową zawiesinę. Zawiesinę tę rozcieńcza się wodą (10 ml) i sączy. Odsączony osad przemywa się wodą (25 ml) i eterem, otrzymując brązową substancję stałą (0,23 g). Produkt ten zawiesza się w wodzie (13 ml) i dodaje roztwór wodorotlenku choliny (45% wagowych w metanolu, 0,5 ml), otrzymując brązowy roztwór. Roztwór ten ogrzewa się do temperatury 50°C w ciągu 2 godzin i chłodzi do temperatury poko

180 679 jowej. Dodaje się kwas solny (5 ml, IN), otrzymując szarą zawiesinę. Zawiesinę tę sączy się, a odsączony osad przemywa wodą i następnie eterem, otrzymując związek tytułowy (0,225 g, 81%) w postaci szarego proszku o t.t.>400^oC; MS(CI): 356 (M+H).

Analiza dla C₁₇H₁₀ClN₃O₄ x 0,80 H₂ O x 0,10 C₄H₁₀O:

obliczono: C 55,35 H3,36 N 11,13 znaleziono: C 55,53 H 3,00 N 10,89 'HNMR: 12,68 (s, 1H, wymienny), 12,01 (s, 1H, wymienny), 9,53 (s, 1H, wymienny), 8,16 (d, >8,18 Hz, 1H), 8,06 (s, 1H), 7,46 (d, >8,18 Hz, 1H), 7,23 (m, 2H), 6,95 (d, >7,80 Hz, 1H), 6,87 (t, >7,17 Hz, 1H).

Przykład 32. 7-Chloro-4-hydroksy-3-(3-metoksyfenylo)- 3,4,5,10-tetrahydropirydazyno[4,5-b]chinolino- 4,1 -di on

Zawiesinę 6-chloro-2-(3-metoksyanilino)-2,3,4,9-tetrahydro-lHpirolo[3,4-b]chinolino-l,3,9-trionu (1,85 g, 5,00 mM) w roztworze metanolu (0,93 1) i kwasu metanosulfonowego (93 ml) ogrzewa się, mieszając, pod chłodnicą zwrotną w ciągu 16 godzin, otrzymując brunatną zawiesinę. Zawiesinę tę chłodzi się do temperatury pokojowej i miesza w ciągu 24 godzin. Zawiesinę sączy się (przesącz zachowuje się do użycia w przykładzie 33) i odsączony osad przemywa się metanolem, a następnie eterem, otrzymując związek tytułowy (0,385 g, 21%) w postaci brunatnego proszku o t.t. 393-395°C; MS(C1): 370 (M+H).

Analiza dla C₁₈H₁₂C1N₃O₄ x 0,50 H₂O x 0,05 CH₃OH:

obliczono: C 57,00 H3,50 N 11,05 znaleziono: C 56,73 H3,ll N 10,98 'HNMR: 13,35 (s, 1H, wymienny), 12,47 (s, 1H, wymienny), 8,28 (d, >8,75 Hz, 1H), 8,20 (d, >1,83 Hz, 1H), 7,60 (dd, >1,83, 8,75 Hz, 1H), 7,47-7,42 (t, >8,06 Hz, 1H), 7,28-7,26 (m, 2H), 7,01 (dd, >1,38, 8,06 Hz, 1H), 3,81 (s, 3H).

Wyj ściowy 6-chloro-2-(3-metoksyanilino)-2,3,4,9-tetrahydro-lHpirolo[3,4-b]chinolino -1,3,9-trion wytwarza się w sposób następujący:

a) 6-chloro-2-(3-metoksyanilino)-2,3,4,9-tetrahydro-lH-pirolo[3,4-b]chinolino-l ,3,9-, trion

Do zawiesiny 7-chloro-4-hydroksychinolino-2,3-dikarboksylanu dimetylowego (4,61 g, 15,6 mM) i chlorowodorku 3-metoksyfenylo-hydrazyny (19,10 g, 109 mM) w etanolu (84 ml) dodaje się, mieszając, trietyloaminę (17,4 ml, 125 mM).

Uzyskany brązowy roztwór ogrzewa się pod chłodnicązwrotną w ciągu 40 godzin i chłodzi do temperatury pokojowej. Dodaje się octan etylu (430 ml), otrzymując brunatną zawiesinę. Zawiesinę tę sączy się w celu usunięcia osadu, który odrzuca się. Przesącz przemywa się kwasem solnym (3 x 750 ml, IN), przy czym w warstwie octanu etylu wytrąca się osad. Tę zawiesinę w octanie etylu sączy się, otrzymując brunatną substancję stałą (0,940 g). Przesącz zachowuje się. Połączone przemywki kwasu solnego reekstrahuje się octanem etylu i ekstrakty te łączy się z powyższym zachowanym przesączem w octanie etylu. Roztwór ten zatęża się, otrzymując substancję stałą, którą rozciera się z eterem/octanem etylu, otrzymując brunatną zawiesinę. Zawiesinę tę sączy się, otrzymując drugi rzut brunatnej substancji stałej (1,60 g). Przesącz zatęża się, otrzymując substancję stałą, którą rozciera się z eterem/octanem etylu, uzyskując zawiesinę. Zawiesinę tę sączy się, otrzymując trzeci rzut brunatnej substancji stałej (0,70 g). Osady otrzymane w powyższych sączeniach łączy się (3,24 g) i ogrzewa pod chłodnicą zwrotną w lodowatym kwasie octowym (32 ml) w ciągu 3 godzin. Otrzymaną zawiesinę chłodzi się do temperatury pokojowej i miesza w ciągu 16 godzin. Zawiesinę sączy się i odsączony osad przemywa lodowatym kwasem octowym, a następnie eterem, otrzymując związek tytułowy (1,93 g, 33%) w postaci brunatnego proszku o t.t. 369°C (rozkład); MS(C1): 370 (M+H).

Analiza dla C₁₈H₁₂C1N₃O₄ x 0,50 H₂O:

obliczono: C 57,10 H3,46 N 11,10 znaleziono: C 57,21 H 3,53 N 10,86

180 679 'H NMR: 13,75 (br s, 1H, wymienny), 8,51 (s, 1H, wymienny), 8,23 (d, J=8,69 Hz, 1H), 7,89 (d, >1,87 Hz, 1H), 5,58 (dd, >1,87, 8,69 Hz, 1H), 7,08 (t, >7,96 Hz, 1H), 6,42-6,39 (m, 3H), 3,69 (s,3H).

Przykład 33. 7-Chloro-4-hydroksy-2-(3-metoksyfenylo)- 1,2,5,10-tetrahydropirydazyno[4,5-b]chinolino-1,10-dion

Przesącz zachowany w przykładzie 32 rozcieńcza się wodą/łodem (1,01), otrzymując brązową zawiesinę, którą miesza się w ciągu 16 godzin. Zawiesinę sączy się, a odsączony osad przemywa wodą a następnie eterem, otrzymując związek tytułowy (1,04 g, 56%) w postaci brunatnego proszku o t.t. 312-315°C; MS(C1): 370 (M+H).

Analiza dla C₁₈H_]2C1N₃O₄ x 0,20 H₂O x 0,10 CH₃SO₃H:

obliczono: C 56,80 H3,37 N 10,97 znaleziono: C 56,90 H3,55 N 10,93 'HNMR: 8,17(d, J=8,64Hz, 1H),8,06 (d, J=l,71 Hz, 1H), 7,43 (dd, >1,71,8,64 Hz, 1H), 7,36 (t, >8,49, 1H), 7,15-7,12 (m, 2H), 6,93 (d, >8,49 Hz, 1H), 3,79 (s, 3H).

Przykład 34. 7-Chloro-4-hydroksy-2-(3-hydroksyfenylo)-l,2,5,10-tetrahydropirydazyno[4,5-b]chinolino-1,10-dion

Roztwór 7-chloro-4-hydroksy-2-(3-metoksyfenylo)-l,2,5,10tetrahydropirydazyno[4,5-b]chinolino-l,10-dionu (0,600 g, 1,62 mM)w kwasie metanosulfonowym (12 ml) ogrzewa się do temperatury 130-140°C w ciągu 3,5 godziny i chłodzi do temperatury pokojowej. Brązowy roztwór rozcieńcza się wodą (3 6 ml), co wyzwala reakcję egzotermiczną! wytrąca się osad, tworząc brązową zawiesinę. Zawiesinę tę sączy się, a odsączony osad przemywa wodą (50 ml) i eterem, otrzymując brunatną substancję stałą (0,447 g). Produkt ten zawiesza się w wodzie (26 ml) i dodaje roztwór wodorotlenku choliny (45% wagowych w metanolu, 1,5 ml), uzyskując brązowy roztwór. Roztwór ten ogrzewa się do 50°C w ciągu 3 godzin i chłodzi do temperatury pokojowej. Dodaje się kwas solny (10 ml, IN), otrzymując brązową zawiesinę, którą sączy się. Odsączony osad przemywa się wodą a następnie eterem, otrzymując brązowy proszek (0,302 g). Ten brązowy proszek zawiesza się w metanolu i zatęża otrzymanązawiesinę, uzyskując brunatną stałą pozostałość. Produkt ten zawiesza się w metanolu i zatęża jeszcze dwukrotnie, otrzymując związek tytułowy (0,260 g, 45%) w postaci brązowego proszku o t.t. 333°C (rozkład); MS(C1): 356 (M+H).

Analiza dla C₁₇H₁₀ClN₃O₄ x 1,0 H₂ x 1,40 HC1:

obliczono: C48,l H3.18 N 9,89 znaleziono: C 48,5 H3,16 N 9,45 'HNMR: 9,6(brs, 1H,wymienny),8,15 (brs, 1H), 8,06(brs, 1H),7,46(brs, 1H),7,23 (br s, 1H), 6,95 (br s, 1H), 6,75 (br s, 1H).

Przykład 35. 7-Chloro-4-hydroksy-2-(4-trifluorometoksyfenylo)- 1,2,5,10tetrahydropirydazyno[4,5-b]chinolino-l,l 0-dion

Do zawiesiny N-2-(4-trifluorometoksyfenylo)-hydrażydu kwasu 3 - k a r b o metoksy-7-chloro-4-hydroksychmolino-2-karboksylowego (600 mg, 1,3 mM) w metanolu (85 ml) w temperaturze pokojowej dodaje się, mieszając, kwas metanosulfonowy (3 ml). Mieszaninę reakcyjną ogrzewa się pod chłodnicązwrotnąw ciągu 68 godzin, przy czym wytrąca się niewielką ilość osadu. Osad ten odsącza się. Do przesączu dodaje się wodę (150 ml), przy czym powstaje lekka zawiesina, którą oddziela się za pomocą sączenia próżniowego i suszy nad pięciotlenkiem fosforu, otrzymując związek tytułowy (467 mg, 84%) w postaci brzoskwiniowej substancji stałej o t.t. 320-322; MS (Cl): 424 (M+H).

Analiza dla C₁₈H₉N₃O₄F₃C1 x 0,8 H₂O:

obliczono: C 49,34 H 2,44 N 9,59 znaleziono: C 49,01 H2,10 N 9,55 'HNMR: 12,90 (s, 1H, wymienny), 12,07 (brs, 1H, wymienny), 8,16 (d, >8,64 Hz, 1H), 8, 06 (s, 1H), 7,71 (d, 2H, >8,82), 7,45-7,50 (m, 3H).

180 679

Wyjściowy N-2-(4-trifluorometoksyfenylo)-hydrazyd kwasu 3-karbometoksy-7chloro-4-hydroksy-chinolino-2-karboksylowego wytwarza się w sposób następujący:

a) kwas 3-karbometoksy-7-chloro-4-hydroksychinolino-2-karboksylowy

Do zawiesiny 7-chloro-4-hydroksy-chinolino-2,3-dikarboksylanu dimetylowego (1,0 g, 3,38 mM) w wodzie (20 ml) wprowadza się, mieszając, wodny roztwór wodorotlenku sodu (0,27 g, 6,75 mM). Po zakończeniu dodawania zawiesina rozpuszcza się. Mieszaninę reakcyjną ogrzewa się do 60°C w ciągu 1 godziny. Po upływie tego czasu mieszaninę chłodzi się do temperatury pokojowej i zakwasza stężonym kwasem solnym. Następnie produkt ekstrahuje się eterem dietylowym i octanem etylu. Ekstrakty organiczne suszy się nad siarczanem magnezu, sączy i zatęża w próżni, otrzymując związek tytułowy w postaci surowej substancji stałej (900 mg). Produkt ten oczyszcza się przez przekrystalizowanie z układu korozpuszczalników octan etylu/heksan, otrzymując związek tytułowy (571 mg, 60%) w postaci białej substancji stałej o t.t. 296°C (rozkład); MS(C1): 238 (M+H).

Analiza dla C₁₂H₈NO₅C1 x 0,45 CH₃ CO₂CH₂CH₃ x 0,10 H₂O:

obliczono: C 51,30 H 3,68 N4,34 znaleziono: C 51,28 H 3,62 N3,97 ‘HNMR: 8,22 (d,>8,7Hz, 1H), 7,92 (d,>1,8Hz, 1H), 7,28 (dd,>8,7,1,8Hz, 1H)3,90 (s, 3H).

b) N-2-(4-trifluorometoksyfenylo)-hydrazyd kwasu 3-karbometoksy-7-chloro-4-hydroksy-chinolino-2-karboksylowego

Wolną zasadę 4-(trifluorometoksy)-fenylo-hydrazyny wytwarza się z chlorowodorku przez traktowanie tej soli (400 mg, 1,75 mM) w zawiesinie w octanie etylu (50 ml) 2N wodorotlenkiem sodu (50 ml). Warstwę organiczną oddziela się, suszy nad siarczanem magnezu i zatęża w próżni, otrzymując wolnązasadę 4-(trifliuorometoksy)-fenylo-hydrazyny (325 mg, 1,69 mM). Produkt ten wprowadza się do bezwodnego tetrahydrofiiranu (5 ml) i chłodzi się do 0°C w atmosferze azotu. Równocześnie wytwarza się chlorek 3-karbometoksy-7-chloro-4-hydroksychinolino-2-karbonylu z kwasu 3-karbometoksy-7-chloro-4-hydroksychinolino-2-karboksylowego (121 mg, 0,43 mM) przez ogrzewanie do 60°C w chlorku tionylu (4 ml). Po upływie 3 godzin surowy chlorek kwasowy wyodrębnia się przez oddestylowanie nadmiaru chlorku tionylu. Surowy chlorek 3-karbometoksy-7-chloro-4-hydroksychinolino-2-karboylu (130 mg, 0,43 mM) wprowadza się następnie do bezwodnego tetrahydrofuranu (3 ml) w temperaturze pokojowej i rurką dodaje do roztworu 4-(trifluorometoksy)-fenylo-hydrazyny. Po upływie 30 minut mieszaninę reakcyjną wprowadza się do 1,0 N kwasu solnego, przy czym wytrąca się osad. Osad oddziela się, otrzymując związek tytułowy (185 mg, 95%) w postaci szaro-białej substancji stałej o t.t. 346-350°C; MS 456 (M+H).

'H NMR: 12,67 (s, 1H, wymienny), 10,79 (s, 1H, wymienny), 8,37 (br s, 1H, wymienny), 8,13 (d, >8,61 Hz, 1H), 7,83 (d,J= 1,76 Hz, 1H), 7,48 (dd, >8,61,1,76 Hz, 1H),7,21 (d, >8,50 Hz, 2H), 6,94 (d, >8,50 Hz, 2H), 3,70 (s, 3H).

Przykład 36. 7-Chloro-3-(3-chloro-4-metoksyfenylo)-l-hydroksy-3,4,5,10-tetrahydropirydazyno[4,5-b]chinolino-4,10-dion

Roztwór N-2-(3-chloro-4-metoksyfenylo)-hydrazydu kwasu 3-karbometoksy-7-chloro-4-hydroksy-chinolino-2-karboksylowego (2,25 g, 5,16 mM) w metanolu (1,13 1) i kwasie metanosulfonowym (113 ml) ogrzewa się, mieszając, pod chłodnicązwrotnąw ciągu 1 godziny, przy czym wytrąca się brązowy osad. Zawiesinę tę chłodzi się do temperatury pokojowej, miesza w ciągu 16 godzin i sączy (przesącz zachowuje się do użycia w przykładzie 37). Odsączony osad przemywa się metanolem i następnie eterem, otrzymując związek tytułowy (0,153 g, 7%) w postaci żółtego proszku o t.t. 395-396°C; MS(C1): 404 (M+H).

Analiza dla C₁₈H_nCl₂N₃O₄ χ 1,20 H₂O:

obliczono: C 50,77 H3,17 N 9,87 znaleziono: C 50,33 ' H 2,87 N9,61 'HNMR: 13,36 (s, 1H, wymienny), 12,50 (s, 1H, wymienny), 8,28 (d, >8,78 Hz, 1H), 8,22 (d, >1,74 Hz, 1H), 7,77 (d, >2,42 Hz, 1H), 7,67 (dd, >2,42,8,91 Hz, 1H), 7,62 (dd, >1,74,8,78 Hz, 1H), 7,30 (d, >8,91 Hz, 1H), 3,94 (s, 3H).

180 679

Wyjściowy N-2-(3-chloro-4-metoksyfenylo)-hydrazyd kwasu 3-karbometoksy-7-chloro-4-hydroksychinolino-2-karboksylowego wytwarza się w sposób następujący:

a) 3 -chloro-4-metoksyfenylohydrazyna

Roztwór chlorowodorku 3-chloro-p-anizydyny (10 g, 52 mM) w kwasie solnym (48 ml, 12N) chłodzi się do temperatury -10°C. Do mieszaniny reakcyjnej dodaje się powoli roztwór azotynu sodu (3,56 g, 52 mM) w wodzie (19,5 ml) tak, aby temperatura nie przekroczyła -5°C. Następnie mieszaninę reakcyjną miesza się w ciągu 1 godziny w temperaturze 0°C. Otrzymany roztwór soli dwuazoniowej wprowadza się następnie do ochłodzonego (0°C, kąpiel lodowa) roztworu dwuwodzianu chlorku cyny (44 g, 193 mM) w kwasie solnym (29 ml, 12N) tak, aby temperatura nie przekroczyła 5°C. Uzyskuje się purpurowąpienistązawiesinę i po dodaniu wody (20 ml) mieszaninę miesza się w ciągu 3 godzin w temperaturze 0°C. Purpurowy osad odsącza się, przemywa octanem etylu, po czym wprowadza do wodnego roztworu wodorowęglanu sodu. Otrzymaną mieszaninę rozdziela się za pomocą octanu etylu i mieszaninę sączy w celu oddzielenia nierozpuszczalnych soli cyny. Odsączone sole cyny przemywa się wodą i octanem etylu. Łączy się warstwę octanu etylu z pierwotnego sączenia i octan etylu z przemywek soli cyny, suszy nad siarczanem magnezu i zatęża, otrzymując związek tytułowy (4,49 g, 51%) w postaci brunatnej substancji stałej; MS(CI): 172 (M-l).

1H NMR: 6,94-6,90 (m, 2H), 6,71 (dd, >2,70, 9,00 Hz, 1H), 3,73 (s, 3H).

b) N-2-(3-chloro-4-metoksyfenylo)-hydrazyd kwasu 3-karbometoksy-7-chloro-4-hydroksychinolino-2-karboksylowego

Do roztworu 3-chloro-4-metoksyfenylo-hydrazyny (4,26 g, 24,7 mM) w tetrahydrofiiranie (200 ml) wprowadza się roztwór chlorku 3-karbometoksy-7-chloro-4-hydroksychinolino-2-karbonylu (3,54 g, 11,8 mM, otrzymywany jak w przykładzie 35b) w tetrahydrofiiranie (100 ml) w temperaturze 0°C. Otrzymaną żółtą zawiesinę miesza się w temperaturze 0°C w ciągu 30 minut i rozcieńcza wodą (200 ml), uzyskując żółty roztwór. Roztwór ten rozcieńcza się dalej kwasem solnym (600 ml, IN), otrzymując brunatną zawiesinę, którą miesza się w ciągu 1 godziny. Zawiesinę sączy się (przesącz zachowuje się), a odsączony osad przemywa się wodąi następnie eterem, otrzymując związek tytułowy (2,30 g, 45%) w postaci brunatnego proszku; MS(C1): 436 (M+H), który stosuje się wyżej w syntezie opisanej dla 7-chloro-3-(3-chloro-4-metoksyfenylo)-l -hydroksy-3,4,5,10-tetrahydropirydazyno[4,5-b]chinolino-4,10-dionu.

’HNMR 12,69 (s, 1H, wymienny), 10,72 (s, 1H, wymienny), 8,14 (d, >8,50 Hz, 1H), 8,00 (br s, 1H, wymienny), 7,76 (s, 1H), 7,48 (d, >8,50 Hz, 1H), 7,05 (d, >8,80 Hz, 1H), 6,98 (d, >2,28 Hz, 1H), 6,85 (dd, >2,28, 8,80 Hz, 1H), 3,78 (s, 3H), 3,70 (s, 3H).

Po przechowywaniu w ciągu 5 dni w powyższym zachowanym kwasowym przesączu wytrąca się dalszy osad. Osad ten odsącza się , otrzymując produkt (1,80 g) składający się z mieszaniny związku tytułowego (60%), 7-chloro-2-(3-chloro-4-metoksyfenylo)-l-hydroksy-1,2,5,10-tetrahydropirydazyno[4,5-b]chinolino-1,10-dionu (35%) i 7-chloro-3-(3-chloro-4-metoksyfenylo)-l-hydroksy-3,4,5,10-tetrahydropirydazyno[4,5-b]chinolino-4,l 0-dionu (5%).

Przykład 37. 7-Chloro-2-(3-chloro-4-metoksyfenylo)-4-hydroksy-l,2,5,10-tetrahydropirydazyno[4,5-b]chinolino-l ,10-dion

Przesącz zachowany w przykładzie 36 zatęża się do objętości około 500 ml i rozcieńcza wodą/lodem (1,1 1), otrzymując jasnozieloną zawiesinę, którą miesza się w ciągu 3 godzin. Zawiesinę sączy się, a odsączony osad ponownie zawiesza się w wodzie (500 ml) i miesza w ciągu 16 godzin. Zawiesinę sączy się, a odsączony osad przemywa kolejno wodą, acetonitrylem/eterem i następnie ererem, otrzymując związek tytułowy (1,42 g, 68%) w postaci zielonego proszku o t.t. 348-351°C; MS(C1): 404 (M+H).

Analiza dla C_I8H₁₁C1₂N₃O₄ x 1,20 H₂O x 0,50 CH₃SO₃H:

obliczono: C 46,89 H3,27 N8,87 znaleziono: C 46,54 H 2,96 N 8,91 ’HNMR 12,82 (brs, 1H, wymienny), 12,05 (brs, 1H, wymienny), 8,16 (d,>9,01 Hz, 1H), 8,06 (d, >1,56 Hz, 1H), 7,64 (d, >2,37 Hz, 1H), 7,52 (dd, >2,37,8,89 Hz, 1H), 7,45 (dd, >1,56, 9,01 Hz, 1H), 7,23 (d, >8,89 Hz, 1H), 3,91 (s, 3H).

180 679

Przykład 38. 7-Chloro-2-(2-metoksypiryd-5-ylo)-4-hydroksy-l,2,5,10-tetrahydropirydazynazyno[4,5-b]chinolino-1,10-dion

Do zimnego (kąpiel lodowa) mieszanego roztworu 5-hydrazyno-2-metoksypirydyny (0,839 g, 6,03 mM) w bezwodnym THF (40 ml) wkrapla się roztwór chlorku 3-karbometoksy-7-chloro-4-hydroksy-chinolino-2-karbonylowego (1,67 g, 5,59 mM) w THF (40 ml). Mieszaninę miesza się w temperaturze 0°C w ciągu 3 godzin, po czym mieszaninę reakcyjną pozostawia się do ogrzewania do temperatury pokojowej i miesza dalej w ciągu 17 godzin. Mieszaninę reakcyjną rozcieńcza się wodą/octanem etylu (30 ml/40 ml) i wartość pH otrzymanej mieszaniny doprowadza do 4 przez dodanie 2N wodorotlenku sodu. Otrzymanąmieszaninę sączy się, a odsączony pomarańczowy osad rozciera się następnie w ciepłym metanolu (10 ml)i sączy w celu oddzielenia związku tytułowego (0,17 g, 5,7%) w postaci brązowej substancji stałej o t.t. 235-237°C (rozkład); MS(C1): 371 (M+H).

Analiza dla C₁₇H_nClN₄O₄ x 1,45 H₂O:

obliczono: C 51,45 H3,53 N 14,12 znaleziono: C 51,26 H2,95 N 14,18 'HNMR 12,88 (brs, 1H, wymienny), 12,09(brs, 1H, wymienny), 8,34 (d,J=2,24 Hz, 1H), 8,16 (d, >7,6 Hz, 1H), 8,05 (s, 1H), 7,85 (dd, >8,7,2,24 Hz, 1H), 7,46 (d, >7,6 Hz, 1H), 6,93 (d, >8,7 Hz, 1H), 3,88 (s, 3H).

Wyjściowy chlorek 3-karbometoksy-7-chloro-4-hydroksychinolino-2-karbonylowy i 5hydrazyno-2-metoksypirydynę wytwarza się w sposób następujący:

-a) chlorek 3-karbometoksy-7-chloro-4-hydroksychinolino-2-karbonylowy

Mieszaninę kwasu 3-karbometoksy-7-chloro-4-hydroksychinolino-2-karboksylowego (1,56 g, 5,6 mM) i chlorek tionylu (5 ml, 68,5 mM) w chlorku metylenu (12 ml) ogrzewa się pod chłodnicą zwrotną w ciągu 2 godzin, po czym otrzymany mętny roztwór zatęża się, otrzymując stałą pozostałość. Pozostałość tę rozcieńcza się THF i ponownie zatęża, otrzymując stałą pozostałość, którąponownie traktuje się THF i zatęża, otrzymując surowy związek tytułowy (1,67 g, 100%) w postaci kremowej substancji stałej.

b) 5-hydrazyno-2-metoksypirydyna

Do mieszanego zimniego (-10°C) roztworu 5-amino-2-metoksypirydyny (5,01 g, 40,4 mM) w stężonym kwasie solnym (50 ml) wkrapla się roztwór azotynu sodu (2,9 g, 42 mM) w wodzie (10 ml). Mieszaninę reakcyjną miesza się w temperaturze -10°C w ciągu 10 minut, po czym porcjami wprowadza się do zimnego (-20°C) mieszanego roztworu dwuwodzianu chlorku cynawego (22,9 g, 101 mM) w stężonym kwasie solnym (15 ml). Otrzymaną gęstą mieszaninę rozcieńcza się wodą (10 ml) i stężonym kwasem solnym (15 ml) i miesza dalej w temperaturze -10°C w ciągu 1 godziny. Następnie mieszaninę sączy się, a odsączony osad przemywa eterem (trzykrotnie porcjami 40 ml) i suszy w próżni, otrzymując surowy chlorowodorek (7,03 g, 125%) związku tytułowego w postaci różowej substancji stałej. Część tego produktu (3,97 g, około 22 mM) zawiesza się w octanie etylu/eterze (75 ml/25 ml) i dodaje 2N wodorotlenek sodu do otrzymanej mieszanej zawiesiny aż do uzyskania pH 6,5. Następnie miesza się w ciągu 15 minut, po czym fazę organiczną oddziela się, a fazę wodną ekstrahuje dwukrotnie porcjami po 50 ml octanu etylu/eteru (1:1). Fazy organiczne łączy się, suszy (MgSO₄), sączy i zatęża, otrzymując związek tytułowy (0,839 g, 27%) w postaci surowej substancji stałej, którą stosuje się dalej bez dodatkowego oczyszczania.

Przykład 39. 7-Chloro-4-hydroksy-2-(4-metoksy-2-metylofenylo)-l,2,5,10tetrahy dropirydazyno[4,5 -b] chinolino-1,10-dion

Do mieszanej zawiesiny N-2-(4-metoksy-2-metylofenylo)-hydrazydu kwasu 7-chloro-3metoksykarbonylo-4-okso-l,4-dihydro-chinolino-2-karboksylowego (3,0 g, 7,2 mM) i substancji stałej (0,6 g, 1,6 mM, stanowiącej mieszaninę 7-chloro-4-hydroksy-2-(4-metoksy-2metylofenylo)-!,2,5,10-tetrahydropirydazyno[4,5-b]chinolino-1,1 Ó-dionu i 6-chloro-2-(4metoksy-2-metyloanilino)-2,3,4,9-tetrahydro-lH-pirolo[3,4-b]chinolino-l,3,9-trionu), odsączonej z zatężonego przesączu opisanego w przykładzie 1 a) w metanolu (500 ml) dodaje się kwas metanosulfonowy (50 ml) i otrzymaną bursztynową zawiesinę ogrzewa się pod chłodnicą zwrotną w ciągu 7 godzin. Otrzymany roztwór miesza się w temperaturze pokojowej przez noc,

180 679 po czym rozcieńcza za pomocą około 600 ml lodu/wody, uzyskując brunatną zawiesinę. Następnie miesza się w ciągu 2 godzin, po czym zawiesinę sączy się, otrzymując osad (2,8 g, 100%). Po przekrystalizowaniu tego produktu z wrzącego metanolu (500 ml) otrzymuje się związek tytułowy w postaci białego proszku (1,7 g, 61%) o t.t. 354-356°C.

Analiza dla C₁₉H₁₄C1N₃O₄ x 1,5 H₂ x 0,2 CH₃OH x 0,2 (C₂H₅)₂O:

obliczono: C 55,60 H4,62 N9,73 znaleziono: C 55,25 H4,35 N 9,60 'H NMR (DMSO-d6): 12,74 (br s, 1H, wymienny), 12,00 (br s, 1H, wymienny), 8,16 (d, >8,8 Hz, 1H), 8,06 (s, 1H), 7,46 (d, >8,8 Hz, 1H), 7,21 (d, >8,6 Hz, 1H), 6,91 (s, 1H), 6,85 (d, >8,6 Hz, 1H), 3,79 (s, 3H), 2,08 (s, 3H).

Wyjściowy N-2-(4-metoksy-2-metylofenylo)-hydrazyd kwasu 7-chloro-3-metoksykarbonylo-4-okso-l,4-dihydrochinolino-2-karboksylowego wytwarza się w sposób następujący:

a) N-2-(4-metoksy-2-metylofenylo)-hydrazyd kwasu 7-chloro-3-metoksykarbonylo4-okso-1,4-dihydrochinolino-2-karboksylowego

Chlorowodorek 4-metoksy-2-metylofenylohydrazyny (4,7 g, 25 mM) rozdziela się pomiędzy eter dietylowy (300 ml) i 2N wodorotlenek sodu (50 ml). Warstwę eterową oddziela się, a warstwę wodną ekstrahuje dodatkową ilością eteru (300 ml). Połączone ekstrakty eterowe suszy się (Na₂SO₄), sączy i zatęża, otrzymując wolną hydrazynę w postaci żółtego proszku. Hydrazynę tę rozpuszcza się w bezwodnym tetrahydrofuraiiie (180 ml). Po ochłodzeniu otrzymanego bursztynowego roztworu do 0°C wkrapla się roztwór chlorku 7-chloro-3-metoksykarbonylo-4-okso-l ,4-dihydrochinolino-2-karboksylowego (3,0 g, 10,0 mM) w THF (90 ml) w ciągu 15 minut. Po zakończeniu dodawania otrzymaną żółtą zawiesinę miesza się w temperaturze 0°C w ciągu 30 minut, a następnie w temperaturze pokojowej w ciągu 2 godzin. Mieszaninę reakcyjnąhartuje się przez dodanie około 200 g wody/lodu i następuje 500 ml zimnego IN kwasu solnego. Otrzymaną żółtą zawiesinę miesza się w ciągu 1 godziny i żółty osad odsącza się, przemywa wodą i następnie eterem i suszy na powietrzu, otrzymując związek tytułowy w postaci białego proszku (3,3 g, 79%). Przesącz częściowo zatęża się w celu usunięcia większości THF, a uzyskaną zawiesinę sączy się, otrzymując dodatkową ilość około 0,6 g substancji stałej składającej się (według analizy HPLC) z 35% 7-chloro-4-hydroksy-2-(4-metoksy-2-metylofenylo)-l,2,5,10-tetrahydropirydazyno[4,5-b]chinolino-l,10-dionu i 65% 6-chloro-2-(4-metoksy-2-metyloaniIino)-2,3,4,9-tetrahydro-lH-piroIo[3,4-b]chinolino-l,3,9-trionu.

Chlorek 7-chloro-3-metoksykarbonylo-4-okso-1,4-dihydrochinolino-2-karbonylowy stosowany w przykładzie 39a) wytwarza się w sposób następujący:

b) chlorek 7-chloro-3-metoksykarbonylo-4-okso-l,4-dihydrochinolino-2-karboksylowy

Do zawiesiny kwasu 7-chloro-3-metoksykarbonylo-4-okso-l,4-dihydrochinolino-2karboksylowego (otrzymywanego w diestru) (35,0 g, 0,124 M) w chloroformie wolnym od alkoholu (850 ml) w atmosferze azotu dodaje się, mieszając, w jednej porcji chlorek tionylu (60,3 g, 37 ml, 0,507M). Otrzymanąmieszaninę ogrzewa się pod chłodnicą zwrotną aż do powstania roztworu (1,5 godziny). Po ochłodzeniu do temperatury pokojowej roztwór zatęża się na wyparce rotacyjnej (temperatura łaźni = 25°C), otrzymując brunatny osad. Produkt ten suszy się w próżni w temperaturze pokojowej w ciągu 2 dni, otrzymując tytułowy chlorek kwasowy (34,7 g, 93,2%) w postaci brunatnej substancji stałej.

Wyjściowy chlorowodorek-2-metylo-4-metoksyfenylohydrazyny stosowany w przykładzie 39a) wytwarza się w sposób następujący:

c) chlorowodorek 2-metylo-4-metoksyfenylohydrazyny

Roztwór azotynu sodu (5,60 g, 81,2 mM) w wodzie (56 ml) wprowadza się w ciągu 20 minut do mechanicznie mieszanej zawiesiny 2-metylo-4-metoksyaniliny (10,42 ml, 81,0 mM) w mieszaninie 12N HC1 (60 ml) i wody (64 ml), utrzymując temperaturę -5°C. Ciemny roztwór chłodzi się do temperatury -15°C w ciągu 15 minut i dodaje roztwór SnCI₂.2H₂O (53,3 g, 236,2 mM) w 12N HC1 (36 ml) w ciągu 30 minut, utrzymując temperaturę pomiędzy -15 i -10°C. Różową zawiesinę miesza się w temperaturze -15°C w ciągu 30 minut i wkrapla etanol (25 ml). Zawiesinę miesza się w temperaturze -15°C w ciągu 3 godzin i sączy w atmosferze azotu.

180 679

Sączenie prowadzi się w temperaturze -10°C (lejek z płaszczem) w ciągu 2 godzin. Placek filtracyjny suszy się do sucha i przemywa 50% etanolem/eterem (200 ml) i eterem (500 ml). Stałą substancję suszy się w strumieniu azotu w ciągu 20 godzin, otrzymując chlorowodorek związku tytułowego (8,60 g, 56%) w postaci szarego proszku o t.t. 107°C (rozkład); MS(C1): 152 (M+H).

Analiza dla C₈H_I2N₂O x HC1 x H₂O:

obliczono: C 46,49 H 7,32 N 13,55 znaleziono: C 46,46 H 6,92 N 13,00

300 MHz *HNMR (DMSO-d6): 10,01 (s, 3H, wymienny), 7,48 (br s, 1H, wymienny), 6,94 (d, >8,8 Hz, 1H), 6,77-6,74 (m, 2H), 3,70 (s, 3H), 2,19 (s, 3H).

Przykład 39(2). Poniżej podaje się alternatywny sposób wytwarzania N-2-(4-metoksy-2-metylofenylo)-hydrazydu kwasu 7-chloro-3-metoksykarbonylo-4-okso-l,4-dihydrochinolino-2-karboksylowego.

Chlorowodorek 4-metoksy-2-metylofenylohydrazyny (11,3 8 g, 60,32 mM) zawiesza się w bezwodnym tetrahydrofuranie (264 ml) w atmosferze argonu i traktuje 2,6-lutydyną (14,06 ml, 120,6 mM). Mieszaninę reakcyjną chłodzi się w kąpieli lodowej i dodaje roztwór chlorku 7-chloro-3-metoksykarbonylo-4-okso-l,4-dihydrochinolino-2-karbonylowego (18,14 g, 60,32 mM) w THF (328 ml) tak, aby utrzymywać temperaturę reakcji 2-5°C. Po zakończeniu dodawania mieszaninę reakcyjnąmiesza się w ciągu 25 minut w temperaturze 0-2°C, a następnie mieszając wprowadza się do lodowato zimnego 1,0 N HC1 (1300 ml). Miesza się dalej w ciągu kilku godzin aż mieszanina stanie się swobodnie płynącą zawiesiną. Osad odsącza się, przemywa wodą i suszy na powietrzu, otrzymując związek tytułowy (17,57 g, 70%) w postaci brunatnej substancji stałej, którą poddaje się cyklizacji do związku tytułowego (39), stosując standardowe warunki.

Uwaga: W powyższym procesie można stosować 2,6-di-III-rz.butylopirydynę zamiast 2,6-lutydyno-(2,6-dimetylopirydyny).

Przykład 40. Sól N-metyloglukaminowa 7-chloro-4-hydroksy-2-(4-metoksy-2metylofenylo)-l ,2,5,10-tetrahydropirydazyno[4,5-b]chinolino-1,10-dionu

7-Chloro-4-hydroksy-2-(4-metoksy-2-metylofenylo)-l,2,5,10-tetrahydropirydazyno[4,5-b]chinolino-l, 1 0-dion (0,45 g, 1,17 mM) miesza się w metanolu (20 ml) i dodaje N-metylo-D-glukaminę (0,23 g, 1,17 mM), otrzymując klarowny żółty roztwór. Roztwór ten zatęża się, a pozostałość rozpuszcza w wodzie (20 ml), otrzymując żółty roztwór. Roztwór ten sączy się przez Gellman 0,45 um Acrodisc i zatęża, uzyskując żółtą pozostałość. Pozostałość tę rozciera się z 2-propanolem (20 ml), otrzymując żółtą zawiesinę. Osad odsącza się i przemywa 2-propanolem, otrzymując związek tytułowy (0,20 g, 29%) w postaci żółtego proszku o t.t. 177°Ć (rozkład).

Analiza dla Ci₉H₁₄C1N₃O₄ x C7H18NO5 x 1,5 H₂O:

obliczono: C 51,53 H5,65 N9,24 znaleziono: C 51,17 H 5,28 N 8,88

300 MHz Ή NMR (DMSO-d6): 8,14 (s, 1H), 8,10 (d, >8,6 Hz, 1H), 7,33 (d, >8,6 Hz, 1H), 7,06 (d, >8,0 Hz, 1H), 6,76 (br m, 2H), 3,84 (m, 1H), 3,76 (s, 3H), 3,65-3,56 (m, 2H), 3,48-3,38 (m, 3H), 2,95-2,87 (m, 2H), 2,51-2,46 (m, 3H), 2,02 (s, 3H).

Przykład 41. 7-Chloro-3-(4-chIoro-2-metylofenylo)-4-hydroksy-3,4,5,10-tretrahydropirydazyno[4,5-b]chinolino-4,1-dion

N-2-(4-chloro-2-metylofenylo)-hydrazyd kwasu 7-chloro-3-metoksykarbonylo4-okso-1,4-dihydrochinolino-2-karboksylowego (2,00 g, 4,76 mM) zawiesza się w metanolu (1,0 1) i szybko wkrapla, energicznie mieszając, kwas metanosulfonowy (100 ml). Otrzymaną żółtą zawiesinę ogrzewa się pod chłodnicą zwrotną w ciągu 4 dni, uzyskując pomarańczowy roztwór. Metanol (500 ml) oddestylowuje się, a zatężony roztwór chłodzi do temperatury pokojowej, otrzymując żółtą zawiesinę. Zawiesinę tę sączy się (przesącz zachowuje się do użycia w przykładzie 42). Odsączony osad przemywa się metanolem i eterem, otrzymując związek tytułowy (0,72 g, 39%) w postaci żółtego proszku o t.t. 336-339°C; MS(C1): 388 (M+H).

Analiza dla C₁₈H₁|C1₂N₃O₃ x 1,15 H₂O:

obliczono: C 52,87 H 3,27 N 10,28 znaleziono: C 52,51 H 2,87 N 10,12

180 679

300 MHz 'Η NMR (DMSO-d6): 13,40 (s, 1H, wymienny), 12,55 (s, 1H, wymienny), 8,30 (d, >8,8 Hz, 1H), 8,20 (s, 1H), 7,62 (d, >8,8 Hz, 1H), 7,53 (s, 1H), 7,43 (s, 2H), 2,16 (s, 3H).

Przykład 42. 7-Chloro-2-(4-chloro-2-metylofenylo)-4-hydroksy-l,2,5,10tetrahy dropirydazyno[4,5-b] chinolino-1,10-dion

Zachowany przesącz z przykładu 41 rozcieńcza się wodą (1,0 1) i uzyskaną zawiesinę miesza się w ciągu 2 godzin. Osad odsącza się i przemywa wodą i następnie eterem, otrzymując związek tytułowy (0,54 g, 29%) w postaci szarawo-białego proszku o t.t. 355-357°C; MS(C1): 388 (M+H).

Analiza dla C_I8H₁₁C1₂N₃O₃ x 0,20 H₂O:

obliczono: C 55,18 H 2,93 N 10,72 znaleziono: C 55,00 H 2,62 N 10,66

300 MHz Ή NMR (DMSO-d6): 12,84 (brs, 1H, wymienny), 12,07 (brs, 1H, wymienny), 8,16 (d, >8,6 Hz, 1H), 8,07 (s, 1H), 7,47-7,33(m, 4H), 2,12 (s, 3H).

Przykład 42a. Alternatywnie związek tytułowy wytwarza się w sposób następujący opisany zasadniczo w schemacie 6 i w warunkach zbliżony do opisanych w przykładzie 82, przy czym do mieszanej zawiesiny kwasu 2-pirolidynokarbamido-7-chloro-4-hydroksychinli- no-3-karboksylowego w THF dodaje się DCC. Do powyższej zawiesiny natychmiast dodaje się roztwór N-III-rz.butoksykarbonylo-N'-4-chloro-2-metylofenylo-hydrazyny w THF. Mieszaninę reakcyjną miesza się w temperaturze pokojowej w ciągu 4 godzin. Po zakończeniu sprzęgania (po monitorowaniu za pomocą odpowiedniej metody chromatograficznej, np. TLC lub HPLC) uboczny produkt mocznikowy usuwa się za pomocą sączenia próżniowego. W wyniku częściowego oczyszczana za pomocą szybkiej chromatografii z zastosowaniem 5% metanolu/CH₂Cl₂ otrzymuje się żądany hydrazyd. Do hydrazydu zawieszonego w THF dodaje się kwas metanosulfonowy. Mieszaninę reakcyjnąmiesza się w temperaturze pokojowej w ciągu 24 godzin, po czym wprowadza do wody z lodem. Uzyskany osad odsącza się, suszy i rozciera/sonuje za pomocą metanolu i wyodrębnia, otrzymując związek tytułowy.

Wyjściowy kwas2-pirolidynokarbamido-7-chloro-4-hydroksychinolino-3-karboksylowy i pokrewne produkty wyjściowe wytwarza się według sposobu opisanego w przykładzie 82a) i b) (poniżej)

WyjściowąN-III-rz.butoksykarbonylo-N’-4-chloro-2-metylofenylo-hydrazynę wytwarza się w sposób następujący:

Do zawiesiny 4-chloro-2-metylo-fenylohydrazyny (992 mg, 6,33 mM) i węglanu potasu (1,44 g, 10,4 mM) w nasyconym wodnym roztworze wodorowęglanu sodu (12 ml) wprowadza się roztwór diwęglanu di-III-rz.butylowego (1,52 g, 6,96 mM) w THF (24 ml). Po upływie 2,5 godzin mieszaninę rozdziela się pomiędzy eter dietylowy i warstwę wodną. Ekstrakty organiczne łączy się i przemywa wodą i solanką, suszy (MgSO₄), sączy i zatęża w próżni. Surowy produkt oczyszcza się drogą szybkiej chromatografii kolumnowej za pomocą 25% eteru dietylowegoheksanu jako eluentu i otrzymuj związek tytułowy (1,56 g, 96%) w postaci brunatnej substancji stałej; MS(C1): 256 (M).

300 MHz Ή NMR (DMSO-d6): 8,81 (br s, 1H), 7,17 (br s, 1H), 7,00-7,08 (m, 2H), 6,55-6,62 (m, 1H), 2,09 (s, 3H), 1,41 (s, 9H).

Przykład 43. 7-Chloro-2-(2,4-dimetylofenylo)-4-hydroksy-l,2,5,10-tetrahydropirydazyno[4,5-b]chinolino-l, 10-dion

N-2-(2,4-dimetylofenylo)-hydrazyd kwasu 7-chloro-3-metoksykarbonylo-4-okso-1,4dihydrochinolino-2-karboksylowego (3,80 g, 9,50 mM) zawiesza się w metanolu (330 ml) i szybko wkrapla kwas metanosulfonowy (83 ml), energicznie mieszając. Otrzymaną pomarańczową zawiesinę ogrzewa się pod chłodnicązwrotną w ciągu 20 godzin, uzyskując bursztynowy roztwór. Roztwór ten chłodzi się do temperatury pokojowej i wkrapla wodę (75 ml), otrzymując żółtą zawiesinę, którą miesza się w ciągu 2 godzin. Osad odsącza się, a przesącz rozcieńcza wodą (300 ml), otrzymując żółtą zawiesinę, którą miesza się w ciągu 20 godzin. Osad odsącza się i przemywa wodą, metanolem/eterem i eterem, otrzymując surowy związek tytułowy

180 679 (1,80 g). Po przekrystalizowaniu z metanolu otrzymuje się związek tytułowy (0,58 g, 17%) w postaci brunatnego proszku o t.t. 349-351°C; MS(C1): 368 (M+H).

Analiza dla C₁₉H₁₄C1N₃O₃ x H₂O x 0,5 CH₃OH:

obliczono: C 56,25 H4,34 N 10,06 znaleziono: C 56,01 H 4,36 N 9,90

300 MHz Ή NMR (DMSO-d6): 12,72 (br s, 1H, wymienny), 12,02 (br s, 1H, wymienny), 8,16 (d, J=8,7 Hz, 1H), 8,06 (s, 1H), 7,46 (d, J=8,7 Hz, 1H), 7,18 (m, 3H), 2,33 (s, 3H), 2,07 (s, 3H).

Wyjściowy hydrazyd wytwarza się z odpowiedniego chlorku kwasowego, który otrzymuje się z odpowiedniego diestru.

Przykład 43a. Alternatywnie związek tytułowy wytwarza się zgodnie z ogólnym sposobem postępowania opisanym w przykładzie 42a, z tym, że stosuje się odpowiedniąNHI-rz.butoksykarbonylo-N'-2,4- dimetylo-fenylohydrazynę, którą wytwarza się w sposób opisany w przykładzie 42a, z tym, że 2,4- dimetylo-fenylohydrazynę poddaje się reakcji z diwęglanem di-III-rz.butylowym.

Przykład 44. 7-Chloro-2-(3,4-dihydroksyfenylo)-4-hydroksy-l,2,5,10-tetrahydropirydazyno[4,5-b]chinolino-l, 10-dion

7-Chloro-4-hydroksy-2-(3,4-dimetoksyfenylo)-l,2,5,10-tetrahydropirydazyno[4,5-b]chinolino-1,10-dion (1,00 g, 2,50 mM) ogrzewa się pod chłodnicą zwrotną w 48% HBr (40 ml) w ciągu 6 godzin, otrzymując pomarańczową zawiesinę. Ogrzewanie usuwa się, a zawiesinę sączy się na ciepło. Odsączony osad przemywa się wodą i następnie eterem, otrzymując surowy produkt (0,94 g) w postaci żółtego proszku. Produkt ten przekrystalizowuje się z wrzącego metanolu (600 ml), otrzymując związek tytułowy (0,63 g, 68%) w postaci żółtego proszku o t.t. 269-272°C; MS(C1): 372 (M+H).

Analiza dla C_I7H₁₀ClN₃O₅ x 0,5 H₂O x 0,75 CH₃OH:

obliczono: C 52,67 H 3,49 N 10,38 znaleziono: C 52,66 H3,64 N 10,14

300 MHz Ή NMR (DMSO-d6): 12,67 (br s, 1H, wymienny), 11,97 (br s, 1H, wymienny), 9,19(brs, 1H, wymienny), 9,10 (brs, 1H, wymienny), 8,15 (d, J=8,3 Hz, 1H), 8,04 (s, 1H), 7,44 (d, J=8,3 Hz, 1H), 6,89-6,73 (m, 3H).

Wyjściowy 7-chloro-4-hydroksy-2-(3,4-dimetoksyfenyIo)-l ,2,5,10-tetrahydropnydazyno[4,5-b]chinolino-l,l0-dion wytwarza się w sposób opisany w przykładzie 45.

Przykład 45. 7-Chloro-4-hydroksy-2-(3,4-dimetoksyfenylo)-l,2,5,10-tetrahydropirydazyno[4,5-b]chinolino-1,10-dion

Chlorek 7-chloro-3-metoksykarbonylo-4-okso-l,4-dihydrochinolino-2-karbonylowy (7,00 g, 23,3 mM) rozpuszcza się w tetrahydrofuranie (210 ml) i mieszając wkrapla w ciągu 20 minut do zimnego (0°C) roztworu 3,4-dimetoksyfenylohydrazyny (9,80 g, 58,3 mM) w tetrahydrofuranie (420 ml). Otrzymaną brązową zawiesinę miesza się w temperaturze 0°C w ciągu 30 minut i w temperaturze pokojowej w ciągu 2 godzin. Do mieszaniny reakcyjnej dodaje się mieszaninę lód/woda (450 ml), a następnie IN HCl (1,2 1) i brązowa zawiesinę miesza w ciągu 1 godziny. Osad odsącza się i przemywa wodą i następnie eterem, otrzymując N-2-(2,4-dimetoksyfenylo)-hydrazyd kwasu 7-chloro-3-metoksykarbonylo-4-okso-l,4dihydrochinolino-2-karboksylowego (15 g, wilgotny). Połączone przesącze i przemywki zatęża się częściowo w celu usunięcia THF, przy czym wytrąca się osad. Osad ten odsącza się i przemywa wodą i następnie eterem, otrzymując surowy związek tytułowy (2,00 g). Po przekrystalizowaniu surowego produktu z wrzącego metanolu (500 ml) otrzymuje się związek tytułowy (0,98 g, 10%) w postaci brunatnego proszku o t.t. 334-336°C; MS(C1): 400 (M+H).

Analiza dla C_igH_I4ClN₃O5 x CH₃OH:

obliczono: C 55,63 H4,20 N 9,73 znaleziono: C 55,27 H4,31 N 9,56

180 679

300 MHz ’HNMR(DMSO-d6): 12,75 (s, 1H, wymienny), 12,01 (s, 1H, wymienny), 8,16 (d>8,6 Hz, 1H), 8,05 (s, 1H), 7,45 (d, >8,6 Hz,-1H), 7,13 (s, 1H), 7,03 (s, 2H), 3,80 (s, 3H), 3,76 (s, 3H).

Przykład46. 7-Chloro-4-hydroksy-2-(2-metylotioetylo)-l,2,5,10-tetrahydropirydazyno[4,5-b]chinolino-1,10-dion

Do zawiesiny tiometanolanu sodu (230 mg, 3,2 mM) w dimetyloformamidzie (20 ml) dodaje się w jednej porcji 2-(2-bromoetylo)-7-chloro-4-hydroksy-l,2,5,10-tetrahydropirydazyno[4,5-b]chinolmo-1,10-dion (0,4 g, 1,08 mM, wytworzony w przykładzie 4a, nr rejestru 37811) w postaci suchego proszku. Mieszaninę ogrzewa się do lekkiego wrzenia pod chłodnicązwrotną w ciągu około 3 godzin. Następnie ogrzewanie usuwa się i mieszaninę reakcyjną wprowadza się do lodowato zimnego 1,2 NHC1( 100 ml) i miesza w ciągu około 1 godziny. Uzyskany osad sączy się próżniowo i przemywa wodą i eterem, następnie suszy w próżni w temperaturze 50°C, otrzymując 330 mg (91%) związku tytułowego w postaci szarawo-białego proszku o t.t. 275-277°C; MS: 338 (M+l).

Analiza dla C₁₄H₁₂C1N₃O₃S:

obliczono: C 49,78 H3,58 N 12,44 znaleziono: C 49,73 H 3,73 N 12,30

NMR: 2,11 (s, 3H), 2,79 (t, 2H, >7,13 Hz), 4,09 (t, 2H, >7,08, Hz), 7,42 (dd, 1H, >8,59, 1,6 Hz), 8,57 (d, 1H, >1,77 Hz), 8,13 (d, 1H, >8,64 Hz), 11,8 (brs, 1H), 12,64 (brs, 1H).

Przykład 47. 7,9-Dichloro-2-(2,4-dimetylofenylo)-4-hydroksy-l,2,5,10-tetrahydropirydazyno [4,5 -b] chinolino-1,10-dion

Do zawiesiny N-2-(2,4-dimetylofenylo)-hydrazydu kwasu 5,7-dichloro-3-metoksykarbonylo-4-okso-l,4-dihydrochinolino-2-karboksylowego (3,60 g, 8,31 mM) wmetanolu(151 ml) dodaje się powoli, mieszając, kwas metanosulfonowy (7,2 ml) i otrzymaną mieszaninę ogrzewa się pod chłodnicą zwrotną. Po 2 godzinach utrzymywana w stanie wrzenia pod chłodnicą zwrotną mieszaninę reakcyjną pozostawia się do ochłodzenia do temperatury pokojowej i następnie odsącza wytrącony osad. Przesącz rozcieńcza się wodą (150 ml), przy czym wytrąca się biały osad. Mieszaninę tę miesza się przez noc w temperaturze pokojowej i osad odsącza się, po czym przemywa wodą i eterem i suszy na powietrzu, otrzymując związek tytułowy w postaci białego proszku (2,78 g, 84%) o t.t. 335-336°C; MS(C1): 402 (M+H).

Analiza dla C₁₉H_]3C1₂N₃O₃ x 0,2 H₂O:

obliczono: C 56,25 H 3,37 N 10,09 znaleziono: C 56,23 H3,33 N 10,35

NMR: 12,73 (brs, 1H, wymienny), 11,92 (brs, 1H, wymienny), 8,03 (s, 1H),7,51 (s, 1H), 7,17-7,08 (m, 3H), 2,32 (s, 1H), 2,06 (s, 1H).

Wyjściowy N-2-(2,4-dimetylofenylo)-hydrazyd kwasu 5,7-dichloro-3-metoksykarbonylo-4-okso-l,4-dihydrochinolino-2-karboksylowego wytwarza się w sposób następujący:

a) kwas 3 -karbometoksy-5,7-dichloro-4-hydroksychinolino-2-karboksylowy

Do zawiesiny 5,7-dichloro-4-hydroksychinolino-2,3-dikarboksylanu dimetylowego (4,0 g, 12,2 mM) w wodzie (72 ml) wprowadza się, mieszając, wodny roztwór wodorotlenku sodu (0,97 g, 24,2 mM w 22 ml wody). Osad natychmiast rozpuszcza się, a otrzymany roztwór ogrzewa się w temperaturze 55°C w ciągu 30 minut. Następnie mieszaninę reakcyjną powoli chłodzi się do temperatury 20°C i zakwasza, dodając 6N kwas solny (4 ml), utrzymując temperaturę poniżej 20°C. Wytrąca się osad i po mieszaniu zawiesiny w ciągu 2 godzin mieszaninę sączy się, a odsączony osad przemywa kolejno wodą eterem/metanolem i eterem. Po wysuszeniu na powietrzu otrzymuje się związek tytułowy (2,82 g, 74%) w postaci brunatnej substancji stałej. Analityczną próbkę związku tytułowego otrzymuje się przez przekiystalizowanie niewielkiej części wyodrębnionego osadu z octanu etylu, otrzymując brunatną substancję stałą o t.t. 339340°C; MS(C1): 315 (M+H)

Analiza dla C₁₂H₇C1₂N₃O₅N:

obliczono: C 45,6 2,23 N 4,43 znaleziono: C 45,78 H 2,43 N 4,52

180 679 *H NMR (MeOD): 7,82 (d, >2,0 Hz, 1H), 7,44 (d, >2,0 Hz, 1H), 3,86 (s, 3H).

b) Chlorek 3-karbometoksy-5,7-dichloro-4-hydroksychinolino-2-karbonylowy

Chlorek tionylu (1,50 g, 12,6 mM) wprowadza się, mieszając, do zawiesiny kwasu 3-karbometoksy-5,7-dichloro-4-hydroksychinolino-2-karboksylowego (1,0 g, 3,17 mM) w chloroformie wolnym od etanolu (25 ml). Otrzymaną zawiesinę ogrzewa się pod chłodnicą zwrotną w ciągu 5 godzin, przy czym powstaje roztwór. Mieszaninę reakcyjną pozostawia się do ochłodzenia do temperatury pokoj owej i następnie zatęża, otrzymując tytułowy chlorek kwasowy (0,8 8 g, 83%) w postaci brunatnej substancji stałej. Produkt ten stosuje się do wytwarzania hydrazydu kwasowego.

c) N-2-(2,4-dimetylofenylo)-hydrazyd kwasu 5,7-dichloro-3-metoksykarbonylo4-okso-1,4-dihydrochinolino-2-karboksylowego

Chlorek 3-karbometoksy-5,7-dichloro-4-hydroksychinolino-2-karbonylowy (3,65 g, 11,0 mM) rozpuszcza się tetrahydrofuranie (274 ml) i mieszając wkrapla do ochłodzonego (0°C) roztworu 2,4-dimetylofenyIohydrazyny (3,13 g, 23,0 mM) w tetrahydrofuranie (172 ml). Powoli tworzy się brązowo-czerwona zawiesina i uzyskaną mieszaninę miesza w temperaturze 0°C w ciągu 30 minut. Mieszaninę hartuje się przez dodanie zimnej wody (223 ml) i następnie IN HC1 (669 ml). Otrzymanąmieszaninę miesza się w ciągu 1 godziny, po czym odsącza wytrącony osad. Odsączony osad przemywa się wodą i następnie eterem, otrzymując po wysuszeniu na powietrzu związek tytułowy (3,60 g, 76%) w postaci białego proszku; MS(C1): 434 (M+H).

*H NMR (DMSO-d6): 12,55 (br s, 1H, wymienny), 10,67 (br s, 1H, wymienny), 7,76 (d, >l,6Hz, 1H),7,54(d,>1,6Hz, 1H),7,19(brs,wymienny, 1H),6,91 -6,76(m,3H),3,69(s, 3H), 2,19 (s, 6H).

Przykład 48. Sól sodowa 7-chloro-4-hydroksy-2-(4-metoksy-2-metylofenylo)1,2,5,10-tetrahydropirydazyno[4,5-b]chinolino-1,10-dionu

Do zawiesiny 7-chloro-4-hydroksy-2-(4-metoksy-2-metylofenylo)-l,2,5,10-tetrahy dropirydazyno[4,5-b]chinolino-1,10-dionu (2,00 g, 5,22 mM) w 0,lN wodorotlenku sodu (52,2 ml, 5,22 mM) dodaje się, mieszając, wodę (100 ml) i metanol (3 ml). Po krótkim stosowaniu osad rozpuszcza się i otrzymany roztwór sączy się przez filtr Gelman Glass Acrodisc (0,45 pm) i zatęża do sucha. Pozostałość rozciera się i izopropanolem (100 ml) i odsącza osad. Osad przemywa się kilkakrotnie izopropanolem, po czym suszy w próżni w temperaturze 100°C przez noc, otrzymując związek tytułowy (1,64 g, 78%) w postaci żółtego proszku o t.t. 356°C (rozkład).

Analiza dla C₁₉H_I3C1N₃O₄ x 1,0 Na x 0,02 (CH₃)₂ CHOH x 1,8 H₂O:

obliczono: C 52,10 H 3,84 N 9,56 znaleziono: C 52,10 H3,71 N9,40 ’HNMR(DMSO-d6): 8,15-8,17 (m, 2H), 7,31 (dd, >8,7,2,0 Hz, 1H), 7,11 (d, >8,4 Hz, 1H), 6,83-6,76 (m, 2H), 3,76 (s, 3H), 2,07 (s, 3H).

Przykład 49. Sól cholinowa 7-chloro-4-hydroksy-2-(4-metoksy-2-metylofenyI o)-1,2,5,10-tetrahydropirydazyno[4,5-b]chinolino-1,10-dionu

Do zawiesiny 7-chloro-4-hydroksy-2-(4-metoksy-2-metylofenylo)-l,2,5,10-tetrahydropirydazyno[4,5-b]chinolino-l,l0-dionu (400 mg, 1,03 mM) w metanolu (4 ml) dodaje się, mieszając, wodorotlenek choliny (45% wagowo w metanolu, 295,6 pl, 1,03 mM). Po krótkim stosowaniu osad rozpuszcza się, a otrzymany roztwór sączy przez filtr Gelman Glass Acrodisc (0,45 pm) wraz z dodatkową ilością metanolu (8 ml). Przesącz zatęża się do sucha, a otrzymany jako pozostałość olej miesza się z izopropanolem (15 ml) i etanolem (8 ml), przy czym następuje krystalizacja. Osad odsącza się i suszy w próżni w temperaturze 100°C przez noc, otrzymując związek tytułowy (411 mg, 81%) w postaci żółtej substancji stałej o t.t. 229-230°Ć.

Analiza dla C₁₉H₁₃C1N₃O₄ x C₅H₁₄NO x 1,1 H₂O:

obliczono: C 56,88 H5,81 N 11,06 znaleziono: C 56,91 H 5,47 N 10,98

Ή NMR (DMSO-d6): 8,09-8,12 (m, 2H), 7,31 (dd, >8,6,2,1 Hz, 1H), 7,07 (d, >8,5 Hz, 1H), 6,75-6,82 (m, 2H), 3,80-3,85 (m, 2H), 3,77 (s, 3H), 3,37-3,40 (m, 2H), 3,09 (s, 9H), 2,04 (2, 3H)

180 679

Przykład 50. Sól cholinowa2-(4-benzyloksyfenyIo)-7-chloro-4-hydroksy-l,2,5,10tetrahydropirydazyno[4,5-b]chinolino-l, 10-dionu

Do zawiesiny N-2-(4-benzyloksyfenylo)-hydrazydu kwasu 7-dichloro-3-metoksykarbonylo-4-okso-l,4-dihydrochinolino-2-karboksylowego (1,19 g, 2,50 mM) w metanolu (50 ml) dodaje się, mieszając, kwas metanosulfonowy (2,4 ml) i otrzymaną mieszaninę ogrzewa się pod chłodnicą zwrotną w ciągu 1 godziny. Po ochłodzeniu do temperatury pokojowej mieszaninę reakcyjną sączy się, a odsączony osad przemywa się eterem i suszy na powietrzu, otrzymując 900 mg produktu, który zachowuje się do dalszego oczyszczania. Przesącz rozcieńcza się równą objętością wody, miesza w ciągu 30 minut, po czym sączy otrzymaną zawiesinę; odsączony osad przemywa się wodą i eterem i suszy na powietrzu, otrzymując związek tytułowy (151,8 mg) w postaci wolnego kwasu. Osad (900 mg), który początkowo odsączono i zachowano, przekrystalizowuje się przez rozpuszczanie w gorącej mieszaninie metanolu (3,8 1) i kwasu metanosulfonowego (63 ml), po czym pozostawia do ochłodzenia do temperatury pokojowej. Otrzymaną zawiesinę sączy się w celu usunięcia osadu, a przesącz rozcieńcza się równą objętością wody i miesza przez noc. Wytrącony osad odsącza się, przemywa wodą i eterem i suszy na powietrzu, otrzymując związek tytułowy (422,2 mg) w postaci wolnego kwasu (całkowita łączna wydajność wolnego kwasu związku tytułowego: 574 mg, 52%), MS(C1): 446 (M+H).

300 MHz'HNMR (DMSO-d6): 12,71 (brs, 1H, wymienny), 11,98 (brs, 1H, wymienny), 8,14 (d, J=8,6 Hz, 1H), 8,03 (s, 1H), 7,47-7,32 (m, 9H), 7,07 (d, J=8,9 Hz, 1H), 5,14 (s, 2H).

Do zawiesiny 2-(4-benzyloksyfenylo)-7-chloro-4-hydroksy 1,2,5,1 0-tetrahydropirydazyno[4,5-b]chinolino-l,10-dionu (515 mg, 1,16 mM) w metanolu (77 ml) dodaje się, mieszając, wodorotlenek choliny (45% wagowo w metanolu, 0,36 ml, 1,28 mM). Otrzymaną mieszaninę sączy się w celu oddzielenia niewielkiej ilości drobnego osadu i przesącz zatęża się, uzyskując oleistąpozostałość. Pozostałość tę rozcieńcza się toluenem (70 ml) i zatęża. Pozostałość rozcieńcza się toluenem/etanolem (70 ml/20 ml) i zatęża. Pozostałość rozcieńcza się końcowąporcjątoluenu (70 ml) i zatęża, otrzymując sól cholinowązwiązku tytułowego (640 mg, 99%) w postaci żółto-zielonej substancji stałej o t.t. 304-306°C; MS(FAB): 446 (M+l), 444 (M-l).

Analiza dla C₂₄H_I6C1N₃O₄ x 0,5 H₂O x 1,OC₅H_i4NO:

obliczono: C 61,95 H 5,43 N 9,89 znaleziono: C 62,31 H 5,59 N 10,02

300 MHz, Ή NMR (DMSO-d6): 8,11-8,09 (m, 2H), 7,48-7,28 (m, 8H), 7,00 (d, J=8,88 Hz, 2H), 5,13 (s, 2H), 3,83 (br s, 2H), 3,39 (br s, 2H), 3,09 (s, 9H).

a) N-2-(4-benzyloksyfenylo)-hydrazyd kwasu 7-dichloro-3-metoksykarbonylo-4-oksol,4-dihydrochinolino-2-karboksylowego

N-2-(4-benzyloksyfenylo)-hydrazyd kwasu 7-chloro-3-metoksykarbonylo-4-okso1,4-dihydrochinohno-2-karboksylowego stosowany w przykładzie 50 wytwarza się analogicznie do sposobu opisanego w przykładzie 41 a) z tym, że stosuje się 4-benzyloksyfenylohydrazynę zamiast 4-chloro-2-metylofenylohydrazyny.

Przykład 51. 7-ChIoro-2-(2,4-dichlorofenylo)-4-hydroksy-1,2,5,10-tetrahydropirydazyno[4,5-b]chinolino-1,10-dion

Do zawiesiny N-2-(2,4-dichlorofenylo)-hydrazydu kwasu 7-chloro-3-metoksykarbonylo-4-okso-l,4-dihydrochinolino-2-karboksylowego (3,00 g, 6,81 mM) w metanolu (1500 ml) dodaje się, mieszając, kwas metanosulfonowy (150 ml). Otrzymaną zawiesinę ogrzewa się pod chłodnicą zwrotną w ciągu 9 dni i uzyskany roztwór chłodzi się następnie do temperatury pokojowej i zatęża do połowy początkowej objętości, stosując wyprawkę rotacyjną. Otrzymaną zawiesinę miesza się w temperaturze pokojowej w ciągu 30 minut i odsącza osad. Przesącz rozcieńcza się równą objętością wody, przy czym wytrąca się osad. Mieszaninę miesza się w temperaturze pokojowej przez noc i sączy. Odsączony osad przemywa się eterem, po czym zawiesza w metanolu (500 ml) i poddaje sonowaniu w ciągu 5 minut. Otrzymaną mieszaninę sączy się w celu oddzielenia osadu, a przesącz zatęża się. Pozostałość zawiesza się w eterze i sączy. Odsączony osad przemywa się wodą i eterem, po czym suszy na powietrzu, otrzymując związek tytułowy (198,5 mg, 7%) w postaci żółtej substancji stałej o t.t. 360-361 °C; MS(C1): 408 (M+H).

180 679

Analiza dla C₁₇H₈C1₃N₃O₃ x 0,2 H₂O x 0,10CH₃S0₃H:

obliczono: C 49,02 H2,35 N9,75 znaleziono: C 48,69 H2,10 N 9,96

300MHz, ’HNMR(DMSO-d6): 12,99(brs, 1H,wymienny), 12,12(brs, 1H, wymienny), 8,15 (d, >8,67 Hz, 1H), 8,07 (d, >1,23 Hz, 1H), 7,85 (d, >1,02 Hz, 1H), 7,60 (s, 2H), 7,47 (dd, >1,61, 8,63 Hz, 1H).

a) N-2-(2,4-dichlorofenylo)-hydrazyd kwasu 7-chloro-3-metoksykarbonylo-4-okso-l,4dihydrocłiinolino-2-karboksylowego

N-2-(2,4-dichlorofenylo)-hydrazyd kwasu 7-chloro-3-metoksykarbonylo-4-okso-l,4 - dihy drochinolino-2 -karboksylowego stosowany w przykładzie 51 wytwarza się według przykładu 4la) z tym, że stosuje się 2,4-dichlorofenylohydrazynę zamiast 4-chloro-2-metylofenylo-hydrazyny.

Przykład 52. 7-Chloro-3-(2,4-dichlorofenylo)-l-hydroksy-3,4,5,10-tetrahydropirydazyno[4,5-b] chinolino-4,10-dion

Do zawiesiny N-2-(2,4-dichlorofenylo)-hydrazydu kwasu 7-chloro-3-metoksykarbonylo4-okso-l,4-dihydrochinolino-2-karboksylowego (1,28 g, 2,92 mM) w metanolu (645 ml) dodaje się, mieszając, kwas metanosulfonowy (65 ml). Otrzymanązawiesinę ogrzewa się pod chłodnicą zwrotną w ciągu 10 dni, po czym otrzymany roztwór chłodzi się do temperatury pokojowej, przy czym wytrąca się osad. Osad odsącza się, a przesącz rozcieńcza wodą (300 ml), przy czym wytrąca się inny osad. Osad ten odsącza się i suszy, otrzymując związek tytułowy (266,5 mg, 22%) w postaci żółtej substancji stałej o t.t. 342-343°C; MS(C1): 408 (M+H).

Analiza dla C₁₇H₈C1₃N₃O₃ x 0,1 CH₃ SO₃H x 0,2 H₂O:

obliczono: C 48,73 H2,16 N 9,95 znaleziono: C 48,69 H2,10 N 9,96

300 MHz, Ή NMR (DMSO-d6): 13,50 (brs, 1H, wymienny), 9,29 (d, >8,76,1H), 8,19 (d, >1,26 Hz, 1H), 7,92 (7,92 (d, >1,71 Hz, 1H), 7,70-7,61 (m, 3H).

a) N-2-(2,4-dichlorofenylo)-hydrazyd kwasu 7-chloro-3-metoksykarbonylo-4-okso-l,4dihydrochinohno-2-karboksylowego

N-2-(2,4-dichlorofenylo)-hydrazyd kwasu 7-chloro-3-metoksykarbonylo-4-okso-l,4dihydrochinolino-2-karboksylowego stosowany w przykładzie 52 wytwarza się w sposób opisany w przykładzie 51.

Przykład 53. 7-Chloro-4-hydroksy-2-[2-(4-metoksyanilino)-etylo]-l,2,5,10-tetrahydropirydazyno[4,5-b]chinolino-l, 10-dionu

2-(2-Bromoetylo)- 7- chloro-4-hydroksy-l^,5,10-tetrahydropirydazyno[4,5-b]chinolino-l,l0-dion (1,00 g, 2,7 mM, otrzymany w przykładzie 4a) i p-anizydynę (1,33 g, 10,8 mM) miesza się i ogrzewa pod chłodnicązwrotnąw DMF (20 ml) w ciągu 1,5 godziny, otrzymując brązowy roztwór. Roztwór ten chłodzi się do temperatury pokojowej i dodaje eter (80 ml), uzyskując ciemną zawiesinę. Zawiesinę tę miesza się w ciągu 2 godzin i sączy. Odsączony osad przemywa się eterem (150 ml), otrzymując związek tytułowy w postaci brunatnego proszku (1,17 g, 60%) o t.t. 239-241°C; MS(C1): 413.

Analiza dla C₂₀H_i7C1N₄O₄ x HBr x 3,0 C₃H₇NO x 0,5 H₂O:

obliczono: C 48,24 H 5,58 N 13,58 znaleziono: C 47,80 H 5,20 N 13,93

300 MHz, Ή NMR (DMSO-d6): 8,14 (d, >8,7 Hz, 1H), 8,09 (d, >1,9 Hz, 1H), 7,35 (d, >8,7 Hz, 1H), 6,75 (d, >8,9 Hz, 2H), 6,58 (d, >8,9 Hz, 2H) 3,96 (t, >6,8 Hz, 2H), 3,62 (s, 3H), 3,27 (t, >6,8 Hz, 2H).

Przykład 54. 7- Chloro-2-(3-chloro-4-hydroksyfenylo)-4-hydroksy-l,2,5,10-tetrahydropirydazyno[4,5-b]chinolino-1,10-dion

7- Chloro-2-(3-chloro-4-metoksyfenylo)-4-hydroksy-l ,2,5,1 0-tetrahydropirydazyno[4,5-b]chinolino-l,10-dion (otrzymany w przykładzie 37,1,00 g, 2,47 mM) miesza się w kwasie metanosulfonowym (20 ml), otrzymując czarny roztwór. Roztwór ten ogrzewa się do 145°C w ciągu 6 godzin i chłodzi do temperatury pokojowej. Dodaje się wodę (60 ml), otrzymując brunatną zawiesinę, którąmiesza się w ciągu 3 godzin i sączy Odsączony osad prze

180 679 mywa się wodą i eterem, otrzymując związek tytułowy w postaci złotego proszku (0,98 g, 76%) o t.t. 350-353°C; MS(C1): 390.

Analiza dla C_I7H₉CI₂N₃O₄ χ H₂O x 1,2CH₃SO₃H:

obliczono: C 41,76 H 3,04 N 8,02 znaleziono: C 41,74 H 2,76 N 7,68

300 MHz, Ή NMR (d6-DMSO): 8,15 (d, >8,5 Hz, 1H), 8,05 (d, >1,9 Hz, 1H), 7,53 (d, >2,2 Hz, 1H), 7,45 (d, >8,5 Hz, 1H), 7,33 (dd, >2,2, 8,7 Hz, 1H) 7,03 (d, >8,7 Hz, 1H).

Przykład 55. 7-Chloro-4-hydroksy-2-(4-hydroksy-2-metylofenylo)-l,2,5,10-tetrahydropirydazyno[4,5-b]chinolino-l, 10-dion

7-Chloro-4-hydroksy-2-(4-metoksy-2-me tyło feny lo) - 1,2,5,10-tetrahydropirydazyno[4,5-b]chinolino-l,l0-dion (1,00 g, 2,61 mM) miesza się w kwasie metanosulfonowym (10 ml), otrzymując brązowy roztwór. Roztwór ten ogrzewa się do 150°C w ciągu 3 godzin i chłodzi do temperatury pokojowej. Ochłodzony roztwór wkrapla się do wody (50 ml), mieszając, i uzyskuje szarą zawiesinę, którą miesza się w ciągu 20 godzin i sączy. Odsączony osad przemywa się wodąi następnie zawiesza w wodzie (50 ml). Do zawiesiny tej dodaje się roztwór wodorotlenku choliny (2 ml, 45% wagowo w metanolu), przy czym osad rozpuszcza się i uzyskuje się brązowy roztwór. Roztwór ten ogrzewa się pod chłodnicązwrotną w ciągu 1 godziny, dodaje dodatkowo roztwór wodorotlenku choliny (2 ml) i roztwór ogrzewa się pod chłodnicązwrotną w ciągu 3 godzin. Roztwór chłodzi się do temperatury pokojowej i zakwasza dopH=l zapomocą IN HC1, otrzymując brunatną zawiesinę. Zawiesinę tę sączy się, a odsączony osad przemywa się wodą uzyskując brązowy osad. Po kilkakrotnym przekrystalizowaniu z metanolu otrzymuje się związek tytułowy w postaci szarawo-białego proszku (0,35 g, 36%) o t.t. 287°C (rozkład); MS (Cl): 370.

Analiza dla C_lgH₁₂ClN₃O₄ χ H₂O x 0,7 CH₃OH:

obliczono: C 54,75 H4,13 N 10,24 znaleziono: C 54,75 H 3,87 N 10,18

300 MHz, *H NMR (d6-DMSO): 12,60 (br s, 1H, wymienny), 12,00 (br s, 1H, wymienny), 9,55 (br s, 1H, wymienny), 8,16 (d, >8,6 Hz, 1H), 8,06 (s, 1H), 7,45 (d, >8,6 Hz, 1H), 7,07 (d, >8,4 Hz, 1H), 6,70 (s, 1H), 6,66 (d, >8,4 Hz, 1H), 2,00 (s, 3H).

Przykład 56. 7-Chloro-2-(4-chloro-2-metylofenylo)-4-hydroksy-l,2,5,10-tetrahydropirydazyno [4,5-b]chinolino-1,10-dion

Jest to inny sposób wytwarzania związku opisanego uprzednio w przykładzie 42.

3-Benzylo-7-chloro-2-(4-chłoro-2- metylofenylo) -1,2,3,4,5,10-heksahydropirydazyno[4,5-b]chinolino-l,4,10-trionu (0,61 g, 1,28 mM) miesza się w kwasie metanosulfonowym (12 ml), otrzymując lepki bursztynowy roztwór. Roztwór ten ogrzewa się do 45°C w ciągu 6,5 godzin, otrzymując zieloną zawiesinę, którą chłodzi się do temperatury pokojowej. Następnie mieszając dodaje się lód (50 ml), otrzymując jasnozielona zawiesinę, którą sączy się. Odsączony osad przemywa się wodąi eterem, otrzymując szary proszek (0,49 g). Część tego proszku (0,36 g) miesza się w metanolu i dodaje roztwór wodorotlenku choliny (2 ml, IM). Większość osadu rozpuszcza się i mieszaninę sączy się w celu usunięcia nierozpuszczalnych składników. Przesączony roztwór zakwasza się pH=l za pomocą IN HC1, otrzymując brunatna zawiesinę. Metanol usuwa się w strumieniu azotu i zawiesinę sączy się. Odsączony osad przemywa się wodąi eterem, orrzymując związki tytułowy w postaci szarawo-białego proszku (0,30 g, 82%), identyczny z proszkiem otrzymanym w przykładzie 42.

Wyjściowy 3-benzylo-7-chloro-2-(4-chloro-2-metylofenylo)-l,2,3,4,5,10-heksahydropirydazyno[4,5-b]chinolino-l,4,10-trion wytwarza się w sposób następujący.

a) 2-benzylideno-1 -(4-chloro-2-metylofenylo)-hydrazyna

Do zawiesiny chlorowodorku 4-chloro-2-metylofenylohydrazyny (1,00 g, 5,18 mM) w etanolu (15 ml) wprowadza się, mieszając, benzaldehyd (0,66 g, 6,22 mM) i octan sodu (0,51 g, 6,2 mM). Mieszaninę miesza się w ciągu 3 godzin w temperaturze pokojowej, dodaje dodatkową ilość benzaldehydu (0,11 g, 1,3 mM) i miesza dalej w ciągu 30 minut. Mieszaninę wprowadza się do wody i otrzymaną mieszaninę ekstrahuje eterem. Połączone ekstrakty eterowe suszy się (MgSO₄), sączy i zatęża, otrzymując żółty olej (1,71 g) zawierający związek tytułowy za

180 679 nieczyszczony dietyloacetalem benzaldehydu. Acetal oddestylowuje się drogą ogrzewania (70°C) mieszaniny w wysokiej próżni. Pozostałość zwiera czysty związek tytułowy (1,23 g, 97%) w postaci pomarańczowej substancji stałej, którąstosuje się jako takąw następnym etapie.

300 MHz, 'HNMR (CDC1₃): 7,79 (s, 1H), 7,68 (s, 1H), 7,65 (s, 1H), 7,49 (d, >6,3, 1H), 7,42-7,26 (m, 4H), 7,16 (dd, >2,5, 6,0 Hz, 1H), 7,06 (d, >2,5 Hz, 1H), 2,21 (s, 3H).

b) 1 -benzylo-2-(4-chloro-2-metylofenylo)-hydrazyna

Do mieszanego roztworu 2-benzylideno-l-(4-chloro-2-metylofenylo)-hydrazyny (2,40 g, 9,81 mM) w bezwodnym tetrahydrofuranie (43 ml) wkrapla się roztwór borowodoru w tetrahydrofuranie (4,6 ml IM roztworu, 4,6 mM). W czasie i po zakończeniu dodawania następuje wydzielanie gazu. Po zakończeniu dodawania mieszaninę reakcyjnąmiesza się w ciągu 20 minut w temperaturze pokojowej, po czym nasyca ostrożnie gazowym chlorowodorem w temperaturze pokojowej. Podczas wprowadzania gazowego HC1 do mieszaniny reakcyjnej stopniowo tworzy się biały osad,. Mieszaninę reakcyjnąmiesza się w ciągu 20 minut po zakończeniu dodawania HC1. po czym hartuje ostrożnie, wkraplając kolejno wodę (150 ml) i 10% kwas solny (5 ml). Otrzymany roztwór zatęża się w celu usunięcia większości tetrahydrofuranu. Uzyskaną mieszaninę alkalizuje się za pomocą stałego węglanu potasu, po czym ekstrahuje eterem. Połączone ekstrakty suszy się (MgSO₄), sączy i zatęża, otrzymując bladożółty olej (2,38 g). Produkt ten poddaje się szybkiej chromatografii na żelu krzemionkowym, stosując heksan/eter (3:1) jako eluent. Frakcje zawierające żądany produkt łączy się i zatęża, otrzymując związek tytułowy w postaci żółtego oleju (1,30 g, 53,7%); MS(C1): 247 (M+H).

00 MHz, Ή NMR (CDC1₃) :7,22-7,41 (m,6H),7,14(d,J=2,4Hz, 1H),7,O1 (d,>2,4Hz), 4,90 (br s, 1H, wymienny), 3,95 (s, 2H), 3,77 (br s, 1H, wymienny), 1,98 (s, 3H).

c) N-1 -benzylo-N-2-(4-chloro-2-metylofenylo)-hydrazyd kwasu 7-chloro-3 -metoksykarbonylo-4-okso-1,4-dihydrochinolino-2-karboksylowego

Chlorek 7-chloro-3-metoksykarbonylo-4-okso-l,4-dihydrochinolino-2-karbonylowy (0,58 g, 1,93 mM) rozpuszcza się w tetrahydrofuranie (50 ml) i wkrapla wciągu 15 minut do roztworu l-benzylo-2-(4-chloro-2-metylofenylo)-hydrazyny (1,00 g, 4,05 mM) w tetrahydrofuranie (100 ml) w temperaturze 0°C. Otrzymany bursztynowy roztwór miesza się w ciągu 45 minut w temperaturze 0°C i rozcieńcza wodą (75 ml), utrzymując temperaturę 0°C za pomocą chłodzenia. Otrzymany roztwór rozcieńcza się dalej w temperaturze 0°C za pomocą IN HC1 (180 ml), uzyskując białą zawiesinę. Zawiesinę miesza się w temperaturze 0°C w ciągu 1 godziny i sączy. Odsączony osad przemywa się IN HC1, wodą i eterem, otrzymując po wysuszeniu na powietrzu związek tytułowy w postaci białego proszku (0,83 g, 84%) o t.t. 172-175°C.

Analiza dla C₂6H₂iC1₂N₃O₄ x 0,6 H₂O x 0,4 C₄H₁₀O:

obliczono: C 60,18 H4,79 N7,63 znaleziono: C 60,21 H4,44 N7,70

300 MHz, Ή NMR (d6-DMSO): 12,44(s, 1H, wymienny), 8,04 (d, >8,6 Hz, 1H), 7,52 (d, >1,4 Hz, 1H), 7,43-7,31 (m, 6H), 7,11-6,85 (m, 3H), 4,85 (br s, 2H), 3,69 (s, 3H), 1,76 (s, 3H).

d) 3-benzylo-7-chloro-2-(4-chloro-2-metylofenylo)-1,2,3,4,5,10-heksahydropirydazyno[4,5-b]chinolino-l,4,10-trion

N-1 -benzylo-N-2-(4-chloro-2 -metylofenylo)-hydrażyd kwasu 7-chloro-3 -metoksy-4-okso-l,4-dihydrochinolino-2-karboksylowego (0,92 g, 1,80 mM) miesza się w metanolu (37 ml) i dodaje roztwór wodorotlenku choliny (1,03 ml, 45% wagowo w metanolu), otrzymując lekko brązowy roztwór. Roztwór ten ogrzewa się pod chłodnicą zwrotna w ciągu 12 godzin i chłodzi do temperatury pokojowej. Metanol usuwa się w strumieniu azotu, otrzymując bursztynową pozostałość. Dodaje się roztwór wodorotlenku choliny (1 ml, 45% wagowo w metanolu) i otrzymaną gęstą zawiesinę miesza się w ciągu 1 godziny. Dodaje się metanol (40 ml) i roztwór chłodzi do -15°C. Wkrapla się IN HC1 (10 ml) w temperaturze -15°C, mieszając, i otrzymuje białą zawiesinę. Metanol (15 ml) usuwa się w strumieniu azotu i zawiesinę sączy się. Odsączony osad przemywa się wodą i eterem, otrzymując związek tytułowy w postaci szarawo-białego proszku (0,76 g, 89%) o 11. 279-281°C; MS(C1): 478.

Analiza dla C₂₅H|₇C1₂N₃O₃ x H₂ x 0,3 CH₃OH :

obliczono: C 60,06 H 4,02 N 8,31 znaleziono: C 60,14 H 3,90 N 8,34

180 679

300 MHz, ^JHNMR (d6-DMSO): 12,68 (s, 1H, wymienny), 8,19 (d, >1,9 Hz, lH),8,16(d, >8,6 Hz, 1H), 7,50 (dd, >1,9, 8,6 Hz, 1H), 7,35-7,24 (m, 6H), 6,94-6,91 (m, 2H), 5,28 (d, >16,3 Hz, 1H), 4,60 (d, >16,3 Hz, 1H), 1,69 (s, 3H).

Przykład 57. Sól sodowa 7,9-dichloro-2-(2,4-dimetylofenylo)-4-hydroksy-l,2,5,10tetrahydropirydazyno [4,5-b] chinolino-1,10-dionu

Jest to sól sodowa związku wytworzonego w przykładzie 47.

7,9-Dichloro-2-(2,4-dimetylofenylo)-4-hydroksy-l,2,5,10-tetrahydropirydazyno[4,5-b]chinolino-l,10-dion (otrzymywany według przykładu47,375,6mg, 0,925 mM) rozpuszcza się w wodzie (20 ml) zawierającej 0,1 N wodorotlenek sodu (9,25 ml, 0,925 mM) i metanol (4 ml), stosując mieszanie i sonowanie. Otrzymany roztwór sączy się przez filtr Gelman Glass Acrodisc (0,45 mikronów) i przesącz zatęża do sucha. Pozostałość rozciera się z izopropanolem (10 ml) i sączy otrzymanąmieszaninę. Odsączony osad przemywa się izopropanolem (5 ml), po czym suszy w wysokiej próżni w temperaturze 100°C przez noc, otrzymując związek tytułowy w postaci żółtej substancji stałej (310,4 mg, 79%) o t.t. 369-370°C.

Analiza dla C₁₉H₁₂C1₂N₃O₃ x 1,0 Na x 1,70 H₂O x 0,02 (CH₃)₂CHOH :

obliczono: C 50,32 H3,12 N 9,08 znaleziono: C 50,20 H3,44 N9,21 'HNMR (DMSO-d6): 8,01 (d, J=2,2 Hz, 1H), 7,28 (d, J=2,0Hz, 1H), 7,01-7,08 (m, 3H), 2,30 (s, 3H), 2,04 (s, 3H ).

Przykłady 58-81 przedstawione są w tablicy 1 po przykładach.

Przykład 82. 7-Chloro-4-hydroksy-2-(2-fluorobenzylo)-l,2,5,10-tetrahydropiiydazyno[4,5 -b] chinolino-1,10-dion

Do zawiesiny kwasu 2-pirolidynokarbamido-7-chloro-4-hydroksychinolino-3-karboksylowego (1,068 g, 3,3 mM) w tetrahydrofuranie (60 ml) w temperaturze pokojowej wprowadza się, mieszając, dicykloheksylokarbodiimid (0,795 g, 3,85 mM). Roztwór tetrahydrofuranowy (20 ml) N-III-rz.butoksykarbonylo-N'-2-fluorobenzylohydrazyny (1,10 g, 4,59 mM), otrzymany według przykładu 82c)) dodaje się natychmiast do powyższej zawiesiny. Mieszaninę reakcyjną miesza się w temperaturze pokojowej w ciągu 4 godzin. Po zakończeniu sprzęgania uboczny mocznik usuwa się drogą próżniowego sączenia. Po częściowym oczyszczeniu za pomocą szybkiej chromatografii kolumnowej z użyciem 5% metanolu w chlorku metylenu otrzymuje się żądany hydrazyd (1,67 g, 3,0 mM, 92%). Do hydrazydu zawieszonego w tetrahydrofuranie (80 ml) dodaje się kwas metanosulfonowy (9,0 ml, 139 mM). Mieszaninę miesza się w temperaturze pokojowej w ciągu 24 godzin, po czym wprowadza do wody z lodem (600 ml). Otrzymany osad oddziela się, suszy i rozciera/sonuje z metanolem (20 ml) i po wysuszeniu w próżni w temperaturze 50°C otrzymuje się 0,733 g (65,9%) związku tytułowego w postaci szarawo-białej substancji stałej o t.t.> 300°C; MS(C1): 372 (M+H).

Analiza dla C₁₈H_hN₃O₃FC1:

obliczono: C 58,16 H2,98 N 11,30 znaleziono: C 57,81 Η 3,20 N 11,08

300 MHz, 'H NMR (DMSO-d6): 12,68 (s, 1H, wymienny), 11 .,96 (s, 1Η, wymienny), 8,15 (d, J=8,7 Hz, 1H), 8,03 (s, 1H), 7,43(d, 1H, J=8,6 Hz), 7,15-7,32 (m, 4H), 5,17 (s, 2H).

a) Wyjściowy kwas 2-pirolidynokarbamido-7-chłoro-4-hydroksychinolino-3-karboksylowy wytwarza się w sposób następujący:

Do zawiesiny 3 -karbometoksy-2-pirolidynokarbamido-7-chloro-4-hydroksy-chinoliny (2,52 g, 7,5 mM) w odmineralizowanej wodzie (40 ml) wkrapla się wodny roztwór (20 ml) wodorotlenku potasu (882 mg, 15,75 mM). Po zakończeniu dodawania mieszaninę ogrzewa się do 60 °C. Po upływie 3 godzin mieszaninę sączy się w celu usunięcia niewielkiej ilości nierozpuszczalnych składników. Następnie przesącz zakwasza się do pH=l, otrzymując biały osad. Osad oddziela się za pomocą sączenia próżniowego, przemywa wodą i suszy w temperaturze 30°C w próżni w ciągu 16 godzin. Otrzymuje się żądany związek tytułowy (1,5 g, 64%) w postaci białej substancji stałej o t.t. 225-8°C; MS(CI): 321 (M+H).

300 MHz, Ή NMR (DMSO-d₆): 8,28 (d, J=8,8 Hz, 1H), 7,77 (s, 1H), 7,64 (d, 1H, J=8,7), 3,52-3,57 (m, 2H), 3,17-3,19 (m, 2H), 1,83-1,98 (m, 4H).

180 679

b) Wyjściową 3-karbometoksy-2-pirolidynokarbamido-7-chloro-4-hydroksychinolinę wytwarza się w sposób następujący.

Do zawiesiny kwasu 3-karbometoksy-7-chloro-4-hydroksy-chinolino-2-karboksylowego (2,25 g, 8,0 mM) w tetrahydrofuranie (20 ml) w temperaturze pokojowej w atmosferze azotu wprowadza się dicykloheksylokarbodiimid(l,65 g, 8,0 mM) i pirolidynę (0,596 g, 8,4 mM). Mieszaninę miesza się w temperaturze pokoj owej w ciągu 15 godzin, po czym uboczny produkt mocznikowy odsącza się. Żądany produkt oczyszcza się drogą szybkiej chromatografii kolumnowej z zastosowaniem 5% metanolu w chloroformie i otrzymuje związek tytułowy (2,52 g, 94,3%) w postaci brunatnej substancji stałej o t.t. 215°C; MS(C1): 335 (M+H).

300 MHz, Ή NMR (DMSO-d₆): 8,12 (d, >8,7 Hz, 1H), 7,60 (d, 1H, >1,8 Hz), 7,47 (dd, 1H, >8,8,2,0 Hz), 3,69 (s, 3H), 3,40-3,49 (m, 2H), 3,27-3,33 (m, 2H), 1,80-1,96 (m, 4H).

Wyjściową N-III-rz.butoksykarbonylo-N'-2-fluorobenzylohydrazynę otrzymuje się w sposób następujący:

c) Do mieszaniny karbazynianu HI-rz.butylowego (17,84 g, 135 mM) i bromku 2fluorobenzylowego (3,2 ml, 26,5 mM) w dimetyloformamidzie (30 ml) ogrzanej do temperatury 50°C dodaje się trietyloaminę (7,4 ml, 53,1 mM). Miesza się w temperaturze 50°C w ciągu 30 minut, po czym mieszaninę reakcyjną rozcieńcza się wodą i ekstrahuje chlorkiem metylenu. Połączone ekstrakty organiczne przemywa się wodą i solanką suszy nad MgSO₄ i zatęża w próżni. Surowy produkt oczyszcza się drogą szybkiej chromatografii kolumnowej, stosując eter dietylowy: heksan jako eluent. Otrzymuje się związek tytułowy (5,13 g, 80%) w postaci białej substancji stałej; MS(C1): 241 (M+H).

300 MHz, Ή NMR (DMSO-d₆): 8,27 (br s, 1H), 7,40-7,50 (m, 1H), 7,25-7,36 (m, 1H), 7,09-7,20 (m, 2H), 4,48 (br s, 1H), 3,87-3,94 (m, 2H), 1,37 (s, 9H).

Przykład 83. 7-Chloro-l-hydroksy-3-(3-nitrofenylo)-3,4,5,10-tetrahydropirydazyno[4,5-b]chinolino-4,10-dion

Związek tytułowy wytwarza się zasadniczo w sposób opisany w przykładzie 14, stosując odpowiednie prekursory potrzebne do otrzymania związku tytułowego i stosując butanol zamiast etanolu. Także produkt wyodrębnia się przed traktowaniem kwasem metanosulfonowym w metanolu.

Analiza dla C₁₇HgN₄O₅Cl:

obliczono: C 53,07 H2,36 N 11,02 znaleziono: C 53,55 H2,54 N 10,94

NMR (DMSO-d₆): 7,63 (d, >8,9 Hz, 1H), 7,80-7,91 (m, 1H), 8,18-8,36 (m, 4H), 8,64 (s, 1H), 12,71 (brs, 1H), 13,36 (brs, 1H).

MS(C1): 385 (M+H)

Temperatura topnienia > 250°C

Przykład 84. 7-Chloro-2-(3-fluorofenylo)-4-hydroksy-l,2,5,10-tetrahydropirydazyno[4,5-b]chinolino-1,10-dion

Związek tytułowy wytwarza się zasadniczo w sposób opisany w przykładzie 15, stosując odpowiednie prekursory potrzebne do wytwarzania podanych związków.

Analiza dla C₁₇H₉N₃O₃C1F:

obliczono: C 53,57 H3,07 N 14,56 znaleziono: C 53,55 H2,94 N 14,44

NMR (DMSO-d₆): 7,18-7,32 (m, 1H), 7,46-7,60 (m, 4H), 8,06 (s, 1H), 8,17 (d, >8,7 Hz, 1H), 12,09 (br s, 1H), 12,92 (br s, 1H); MS(C1): 358 (M+H).

Temperatura topnienia>250°C.

Przykłady 85-94. Związki te wytwarza się zasadniczo w sposób opisany w przykładzie 35 z zastosowaniem odpowiednich prekursorów. Dane fizyczne i wydajności uzyskane w stosunku do wyjściowego hydrazydu acylowego przedstawione są w tablicy 2 na końcu przykładów.

Przykłady 95-103. Związki te wytwarza się zasadniczo w sposób opisany w przykładzie 80 z zastosowaniem odpowiednich prekursorów. Dane fizyczne i wydajności uzys

180 679 kane w stosunku do wyjściowej 2-pirolidyno-chinoliny przestawione są w tabeli 3 na końcu przykładów.

Przykład 104. 7-Chloro-4-hydroksy-2-(2,5-dihydroksyfenylo)-l,2,5,10-tetrahydropirydazyno[4,5-b]chinolino-1,10-dion

Zawiesinę 7-chloro-4-hydroksy-2-(2,5-dimetoksyfenylo)-l,2,5,10-tetrahydropnydazyno[4,5-b]chinolino-l,10-dionu (0,5618 g, 1,4 mM) ogrzewa się pod chłodnicą zwrotną w 50 ml 48% kwasu bromowodorowego. Po upływie około 45 minut zawiesina przechodzi w pomarańczowy roztwór. Po upływie 2 godzin ogrzewaniapod chłodnicą zwrotną analiza HPLC wykazuje, że reakcja dobiegła końca. Po ochłodzeniu w roztworze wytrąca się osad, który odsącza się i przemywa wodą aż do momentu, gdy wodne przemywki nie będą wykazywały odczynu kwaśnego. Następnie osad rozpuszcza się w 4 ml 45% wodorotlenku choliny w metanolu i sączy przez drobny spiekany lejek Buchnera w celu usunięcia nierozpuszczalnych składników. Po zakwaszeniu stężonym HC1 otrzymuje się brunatny osad, który odsącza się. Wilgotny osad rozpuszcza się w metanolu i rozpuszczalnik odparowuje, otrzymując żądany produkt (0,230 g, 44,3%) w postaci brunatnej substancji stałej.

Analiza dla C₁₇H_t]Ν₃0₅Ο x 0,7 HBr:

obliczono: C 47,55 H 2,75 N 9,78 znaleziono: C 47,85 H 3,85 N 9,70

Jonizacja chemiczna: m+1: 372

300 MHz protonowe widmo NMR (DMSO-d6/TFA-d): 12,65 (br s, 1H, wymienny), 8,2 (d, 1H, J=9,0Hz),8,12(s, 1H), 7,47 (d, 1 H,J=9,0 Hz), 6,80 (d, 1H, J=6,0Hz),6,74(d, lH),6,70(s, 1H).

Przykład 105. 7-Chloro-4-hydroksy—2-(4-karboksyfenylo)-l,2,5,10-tetrahydropirydazyno[4,5-b]chinolino-1,10-dion

Zawiesinę 7-chloro-4-hydroksy-2-(4-cyjanofenylo)-l,2,5,10-tetrahydropirydazyno[4,5-b]chinolino-l,10-dionu (0,400 g, 1,04 mM) w 50 ml IN KOH ogrzewa się pod chłodnicą zwrotną w ciągu 5 godzin, monitorując reakcję za pomocą HPLC. Początkowa zawiesina zwolna tworzy żółty roztwór. Całkowita konwersja do nowego produktu następuje po upływie 5 godzin ogrzewaniapod chłodnicą zwrotną według HPLC. Roztwór chłodzi się do 0°C i zakwasza stężonym HC1. Po zakwaszeniu natychmiast wytrąca się osad, który odsącza się próżniowo. Żółty placek filtracyjny przemywa się wodą po czym zawiesza w roztworze 1:1 etanolu:metanolu i rozpuszczalnik usuwa się w próżni w temperaturze 50°C. Powtarza się to kilkakrotnie, aż do uzyskania żądanego produktu w postaci swobodnie płynącego żółtego proszku (0,400 g, 100%).

Analiza dla C₁₈H_i0N₃O₅C1 x 2,7 HC1:

obliczono: C 44,38 H2,87 N9,15 znaleziono: C 44,83 H2,65 N8,71

Jonizacja chemiczna: m+1: 384

300 MHz protonowe widmo NMR (DMSO-d6/TFA-d): 13,04 (brs, 1H, wymienny), 12,20 (br s, 1H, wymienny), 8,1 (d, 1H, J=9,0 Hz), 8,08 (s, 1H), 8,03 (d, 2H, J=9,0 Hz), 7,70 (d, 2H, J=9,0 Hz), 7,465 (d, 1H).

Przykład 106. 7-Chloro-4-hydroksy—2-(4-hydroksyfenylo)-l,2,5,10tetrahydropi r ydazyno[4,5-b] chinolino-1,10-dion

Do 50 ml roztworu 5:148% HBr: kwas metanosulfonowy wprowadza się 7-chloro-4-hydroksy2-(4-metoksyfenylo)-l ,2,5,10-tetrahydropirydazyno[4,5-b]chinolino-l, 10-dion (1,0328 g, 27,9 mM). Otrzymaną zawiesinę ogrzewa się do 110°C w ciągu 3,5 godzinny. Analiza HPLC wykazuje całkowitą konwersję do nowego produktu. Zawiesinę chłodzi się do temperatury pokojowej sączy przez lejek Buchnera. Żółty osad przemywa się dwukrotnie porcjami po 100 ml wody destylowanej, a następnie 200 ml roztworu 1:1 THF:eter. Produkt przemywa się heksanem aż do otrzymania swobodnie płynącej żółtej substancji stałej. Produkt ten suszy się w ciągu 72 godzin, po czym poddaje analizie. Dla reakcji tej nie zarejestrowano procentowej wydajności.

Analiza dla C₁₇H₉N₃O₄C1₂ x 2,3 HBr:

obliczono: C 35,43 H 1,97 N7,29 znaleziono: C 35,40 H 1,95 N 6,85

180 679

Jonizacja chemiczna: m+1: 390

300 MHz protonowe widmo NMR (DMSO-d6/TFA-d): 8,08 (s, 1H), 7,49 (s, 1H), 7,30 (d, 2H, J=8,73 Hz), 6,8 (d, 2H, J-8,73).

Przykład 107. 7-Chloro-4-hydroksy—2-(4-karboksamidofenylo)-l,2,5,10-tetrahydropirydazyno[4,5-b]chinolino-l, 10-dion

Do 50 ml kolby okrągłodennej wprowadza się 7-chloro-4-hydroksy-2-(4-cyjano- fenylo)-l,2,5,10-tetrahydropirydazyno[4,5-b]chinolino-l,10-dion (0,2040 g, 0,558 mM). Związek ten rozpuszcza się w 6 ml H₂SO₄ i ogrzewa do 50°C. Następnie ciepły roztwór wprowadza się do 10,0 g skruszonego lodu, otrzymując żółty osad. Osad ten oddziela się drogą sączenia próżniowego i przemywa 60 ml wody destylowanej, a następnie 30 ml lNNaHCO₃. Otrzymanążółtąpastę zawiesza się w etanolu:metanolu 1:1 i rozpuszczalnik usuwa się w próżni aż do uzyskania swobodnie płynącej substancji stałej. Następnie dodatkowo przemywa się 60 ml metanolu i 200 ml THF, otrzymując swobodnie płynącą żółtą substancje stałą. Po dodatkowym suszeniu na powietrzu otrzymuje się żądany produkt (0,187 g, 87,7%) w postaci żółtej substancji stałej.

Analiza dla C₁₈H_UN₄O₄C1 x 1,3 H₂SO₄:

obliczono: C 42,37 H2,68 N 10,98 znaleziono: C 42,75 H3,10 N 10,61

FAB: m+1: 277,2,257,1,299,1, 383,1

300 MHz protonowe widmo NMR (DMSO-d6/TFA-d): 8,23 (s, 1H), 8,10 (s, 1H), 8,05 (d, 2H, J=8,49 Hz), 7,70 (d, 2H, J=8,49), 7,465 (d, J-8,49 Hz).

Przykład 108. 7-Chloro-4-hydroksy-2-(4-tetrazolofenylo)-l,2,5,10-tetrahydropirydazyno[4,5-b]chinolino-1,10-dion

Do 10 ml NMP wprowadza się 7-chloro-4-hydroksy-2-(4-cyjanofenylo)-l,2,5,10-tetrahydropirydazyno[4,5-b]chinolino-l,10-dion (0,5 g, 1,37 mM), a następnie trietyloaminę (0,206 g, 1,57 mM) i azydek sodu (0,534 g, 8,22 mM). Zawiesinę tę miesza się energiczne i ogrzewa do 170°C w ciągu 6 godzin. Po upływie tego czasu analiza HPLC wykazuje, że reakcja dobiegła końca. Roztwór pozostawia się do ochłodzenia, przy czym zaczyna wytrącać się osad. Ochłodzoną zawiesinę wprowadza się do eteru dietylowego, gdy nie obserwuje się już wydzielania osadu. Osad odsącza się próżniowo i przemywa eterem, aż do uzyskania produktu w postaci swobodnie płynącego brunatnego proszku. Produkt ten zawiesza się w 100 ml IN PICI w celu usunięcia nadmiaru azydku sodu i chlorowodorku trietyloaminy. Osad odsącza się i przemywa roztworem metanolu:eteru 1:1 aż do uzyskania swobodnie płynącego brunatnego proszku. Po dodatkowym suszeniu na powietrzu otrzymuje się żądany produkt (0,552 g, 99,1%).

Analiza dla C₁₈H_hN₄0₄C1 x 2,4 H₂O:

obliczono: C 47,93 H3,30 N 21,73 znaleziono: C 47,36 H 3,32 N 10,57

FAB: m+1:277,2, 257,1

00 MHz protonowe widmo NMR (DMSO-d6): 12,10 (brs, 1H, wymienny), 8,19-8,12 (m, 4H), 8,065 (s, 1H), 7,85 (d, 3H, J=9,00 Hz).

Przykład 109.7-Chloro-4-hydroksy-2-(4-N, N-dietylokarboksamidofenylo)-1,2,5,10tetrahydropirydazyno[4,5-b]chinolino-l, 10-dion

W 20 ml bezwodnego THF zawiesza się 7-chloro-4-hydroksy-2-(4-karboksyfenylo)-l,2,5,10-tetrahydropirydazyno[4,5-b]chinolino-l,10-dion (0,3436 g, 0,897 mM) w atmosferze azotu. Do zawiesiny tej wprowadza się SOC1₂ (0,13 ml, 1,79 mM). Mieszaninę ogrzewa się pod chłodnicą zwrotna w ciągu 60 minut, po czym dodaje 1 ml DMF. Po dodaniu DMF zawiesina natychmiast przechodzi w jasnożółty roztwór, który ewentualnie przechodzi znów w żółtą zawiesinę po upływie 5 minut. THF usuwa się pod obniżonym ciśnieniem i dodaje 10 ml DMF w temperaturze pokojowej. Uzyskany ciemnopomarańczowy roztwór chłodzi się do -10°C. Następnie dodaje się dietyloaminę (0,27 ml, 2,69mM). Natychmiast po dodaniu dietyloaminy otrzymuje się ciemnoczerwony osad. Do zawiesiny tej, chłodząc, dodaje się powoli 50 ml IN HC1 i 50 ml nasyconego NaCl, otrzymując żółty osad. Osad odsącza się i przemywa 200 ml wody i następnie 1000 ml eteru. Po dodatkowym przemywaniu za pomocą 4:1 eteru:metanolu

180 679 otrzymuje się swobodnie płynącą substancję stałą. Po dodatkowym suszeniu na powietrzu otrzymuje się żądany produkt (0,1485 g, 38,1%) w postaci żółtej substancji stałej.

Analiza dla C^H^O^l x 1,7 HC1:

obliczono: C 52,75 H4,16 N 11,18 znaleziono: C 52,63 H4,45 N 10,85

Jonizacja chemiczna: m+1: 439

300 MHz protonowe widmo NMR (DMSO-d6/TFA-d): 12,90 (brs, 1H, wymienny), 12,08 (br s, 1H, wymienny), 8,21 (s, 1H, J=9,00), 8,11 (s, 1H), 87,67 (d, 2H, J-9,00 Hz), 7,48-7,46 (m, 3H, J=6,15), 3,47-3,25 (br m, 4H), 1,15 (br s, 6H).

Przykład 110. 7-Chloro-4-hydroksy-2-(4-karboksymetylofenylo)-l,2,5,1O-tetrahydropirydazyno[4,5-b]chinolino-1,10-dion

Do 50 ml absolutnego metanolu wprowadza się 7-chloro-4-hydroksy-2-(4-karboksyfenylo)-l,2,5,10-tetrahydropirydazyno[4,5-b]chinolino-l,10-dion (0,30 g, 0,785 mM). Do otrzymanej białej zawiesiny dodaje się 2 krople stężonego H₂SO₄ i zawiesinę ogrzewa się pod chłodnicązwrotną, monitorując za pomocąHPLC w ciągu 26 godzin. Zawiesinę pozostawia się do ochłodzenia do temperatury pokojowej, po czym zawiesinę rozcieńcza się za pomocą 100 ml eteru, otrzymując dodatkowy osad. Osad oddziela się drogą sączenia próżniowego i przemywa 50 ml mieszaniny 7:1 eteru:metanolu. Następnie suszy się na powietrzu i otrzymuje żądany produkt (0,327, 100%) w postaci białej substancji stałej.

Analiza dla C_i9Hi₂N₃O₅C1 χ 1,5 HC1 obliczono: C 50,43 H 3,01 N9,21 znaleziono: C 50,91 H3,60 N9,36

Jonizacja chemiczna: m+1: 398

300 MHz protonowe widmo NMR (DMSO-d6/TFA-d): 8,15 (d, 1H, J=9,00),8,05 (d, 3H), 7,75 (d, 2H, J=9,00 Hz), 7,47 (d, 1H, J=9,00), 3,87 (s, 3H).

Przykład 111. 7-Chloro-4-hydroksy-2-(4,4-dimetylo-2,5-dioksooksazolidyn-l-yloetylo)-1,2,5,1 O-tetrahydropiry dazyno[4,5-b]chinolino-1,10-dion

Wodorek sodu, 60% w oleju mineralnym (150 mg, 3,75 mM) przemywa się bezwodnym heksanem i zawiesza w dimetyloformamidzie (20 ml). Następnie dodaje się porcjami 4,4dimetylo-oksazolino-2,5-dion (580 mg, 4,5 mM) w ciągu 15 minut w temperaturze pokojowej. Otrzymaną mieszaninę miesza się w ciągu 15-20 minut w temperaturze pokojowej. Dodaje się wyjściowy 7-chloro-4-hydroksy-2-(2-bromoetylo)-l,2,5,10-tetrahydropirydazyno[4,5-b]chinolino-1,10-dion i mieszaninę reakcyjną szybko ogrzewa się do 150°C. Po upływie około 3 godzin w tej temperaturze ogrzewanie usuwa się i mieszaninę reakcyjną wprowadza się do lodowato zimnego IN HC1 (100 ml).

Mieszaninę tę miesza się około 5-10 minut i sączy próżniowo. Placek filtracyjny przemywa się wodą i eterem, po czym suszy w próżni, otrzymując żądany produkt w postaci białej substancji stałej (280 mg = 67%).

Przykład 112. 7-Chloro-4-hydroksy-2-(2-metyIo-2-hydroksypropionamido- etylo)-1,2,5,10-tetrahydro pirydazyno[4,5-b]chinolino-1,10-dion (9740-178-1)

Wyjściowy 7-chloro-4-hydroksy-2-(4,4-dimetylo-2,5-dioksooksazolidyn-l -yloetylo)-1 ,2,5,10-tetrahydropirydazyno[4,5-b]chinolino-1,10-dion (400 mg, 0,95 mM) zawiesza się w wodzie (30 ml) w temperaturze pokojowej. Następnie dodaje się IN NaOH (2,0 ml). Otrzymuje się klarowny roztwór, który ogrzewa się do temperatury 50°C w ciągu 2 godzin, po czym dodaje się 1,2 N HC1 (5 ml). Mieszaninę miesza się w ciągu dalszych 30 minut w temperaturze 50°C, po czym chłodzi do temperatury pokojowej. Otrzymany biały osad odsącza się i suszy, otrzymując żądany związek w postaci białej substancji stałej (330 mg = 89%).

Przykład 113.7-Chloro-4-hydroksy-2-(2-metylotioetylo)-1,2,5,10-tetrahydro- pirydazyno[4,5-b]chinolino-1,10-dion

Do zawiesiny NaSCH₃ (230 mg, 3,2 mM) w dimetyloformamidzie (20 ml) wprowadza się w jednej porcji 7-chloro-4-hydroksy-2-(2-bromoetylo)-l,2,5,10-tetra- hydropirydazyno[4,5-b]chinolino-l,10-dion w postaci suchego proszku. Mieszaninę tę ogrzewa się do słabego wrzenia pod chłodnicązwrotną w ciągu około 3 godzin. Ogrzewanie usuwa się, a mie

180 679 szaninę reakcyjną wprowadza się do lodowato zimnego 1,2 N HC1 (100 ml) i miesza w ciągu około 1 godziny. Otrzymany osad sączy się próżniowo i przemywa wodą i eterem, po czym suszy wpróżni w temperaturze 50°C, otrzymując 330 mg (91 %) białego proszku o t.t. 275-277°C; MS: 338 (M+l).

NMR: 2,11 (s, 3H), 2,79 (t, 2H, >7,13), 4,09 (t, 2H, >7,08), 7,42 (dd, 1H, J>8,59, J2=l,6), 8,57 (d, 1H, >1,77), 8,13 (d, 1H, >8,64), 11,8 (brs, 1H), 12,64 (brs, 1H).

Przykład 114. 7-Chloro-4-hydroksy-2-(2-metylosulfonyloetylo)-l ,2,5,10-tetrahydropirydazyno[4,5-b]chinolino-1,10-dion

Do roztworu 7 - c h 1 o r o - 4 - h y d r o k s y - 2 - ( 2 - m e t y 1 o t i o e t y lo) - 1 ,2,5, 1 0-tetrahydropirydazyno[4,5-b]chinolino-l,10-dionu (0,11 g, 0,33 mM) w metanolu (5 ml), mieszając w temperaturze pokojowej, dodaje się związek mononadsiarczanowy Oxone (250 mg, 1,0 mM) rozpuszczony w wodzie (1 ml). Otrzymaną mieszaninę miesza się w temperaturze pokojowej w ciągu 17 godzin. Dodaje się wodę (10 ml) i mieszaninę reakcyjną sączy się. Surowy produkt ponownie miesza się z ciepłą wodą w celu całkowitego usunięcia środka utleniającego. Po przesączeniu i próżniowym wysuszeniu otrzymuje się produkt analitycznie czysty w postaci białej substancji stałej (95 mg, 75%).

Przykład 115. 7-Chloro-4-hydroksy-2-(tiofen-2-ylometylo)-1,2,5,10-tetrahydropirydazyno[4,5-b]chinolino-1,10-dion

Do roztworu karbazynianu 2-(tiofen-2-ylometylo)-III-rz.butylowego (1,0 g, 4,4 mM) i 2-piroloamido-3-karboksy-7-chlorochinolin-4-onu (1,2 g, 3,6 mM) w tetrahydrofuranie (75 ml), mieszając w temperaturze pokojowej, dodaje się diizopropylokarbodiimid (0,84 ml, 5,4 mM). Mieszaninę miesza się w temperaturze pokojowej w ciągu 2,5 godzin, po czym sączy próżniowo do drugiej kolby reakcyjnej. Do przesączu (mieszając w temperaturze pokojowej) dodaje się kwas metanosulfonowy (12 ml, 185 mM). Otrzymany roztwór miesza się w ciągu 17 godzin w temperaturze pokojowej. Analiza TLC wykazuje, że reakcja dobiegła końca. Mieszaninę reakcyjną wprowadza się do wody z lodem (200 ml), zawiesinę miesza się w ciągu około 15 minut i sączy. Placek filtracyjny przemywa się wodą i eterem, po czym suszy w próżni, otrzymując żądany związek analitycznie czysty (1,1 g, 84%).

Dane fizyczne dla związków z przykładów 111-144 przedstawione są w tablicach 4-8 po przykładach.

Związki alkilo(Cl-C6)-aminowe łatwo reagują z chlorkami benzoilowymi, przy czym otrzymuje się alkilobenzamido-PQD. Na przykład otrzymuje się związek, w którym R¹ stanowi grupę 2-etylobenzamidową, i jest on aktywnym antagonistą receptorów glicyny.

Przykład 145. Poniżej podaj e się przykłady farmaceutycznych postaci do dawkowania zawierających związek o wzorze 1 albo jego farmaceutycznie dopuszczalną sól, naprzykład jak podano w jednym z powyższych przykładów (określane jako„związek X”), do terapeutycznego lub profilaktycznego stosowania u ludzi (a) Tabletki mg/tabłetkę

Związek X50,0

Mannitol, USP 223,75

Sodowa pochodna kroskarmelozy6,0

Skrobia kukurydziana15,0

Hydroksypropylometyloceluloza (HPMC), USP 2,25

Stearynian magnezu3,0 (b) Kapsułki

Związek X10,0

Mannitol, USP488,5

Sodowa pochodna kroskarmelozy15,0

Stearynian magnezu1,5

180 679

Powyższe preparaty można otrzymywać w sposób konwencjonalny za pomocą znanych metod farmaceutycznych. Tabletki można powlekać w sposób konwencjonalny, na przykład powłoką z octanoftalanu celulozy.

Przykład 146. Poniżej podaje się przykład preparatu nadającego się do stosowania pozajelitowego, zawierającego związek z przykładu 2.

Preparat pozajelitowy

Związek

Meglumina

Dekstroza, bezwodna

Woda sterylna do iniekcji mg/ml 10,0 19,5 39,5 qs do 1 ml

Roztwór otrzymuje się w sposób konwencjonalny metodami znanymi w dziedzinie farmacji. Na ogółpreparaty tej klasy związków i ich soli, inaczej niż wprzypadku związków acylowanych, wytwarza się przez rozpuszczanie substancji czynnej w wodnym roztworze megluminy (N-metylo-glukaminy) zawierającym ilość równomolową, albo gdy rozpuszczanie jest trudne, molowy nadmiar megluminy w stosunku do substancj i czynnej. Do wytwarzania preparatów korzystnie stosuje się sole choliny. Można dodawać substancje pomocnicze, takiejak dekstroza, dla polepszenia osmolalności preparatu. Wodę do iniekcji dodaje się w celu doprowadzenia roztworu do końcowej'objętości. Można też dodawać inne zasady aminowe, takiejak trometamina lub l-arginina, dla polepszenia rozpuszczalności substancji czynnej.

Przykład 147. Wytwarza się preparatjak w przykładzie 146 z tym, że stosuje się sól cholino wą związku X zamiast związku o wzorze 2.

Przykład 148. Wytwarza się preparat zawierający 5% wodny roztwór dekstrozy i 10 mg/ml soli cholinowej związku X.

Powyższe przykłady nie sąograniczające i tak związki o wzorze 1 lub Γ (albo 2 lub 3) oraz zawierające je kompozycje farmaceutyczne można stosować do leczenia i/lub zapobiegania w przypadku udaru i innych wyżej opisanych chorób. Podane wzory i schematy wyjaśniają sposób wytwarzania związków według wynalazku. Związki podane w przykładach 5,7,9,16,18 i 20 są nieaktywne w testowaniu in vitro receptorów glicyny i są specyficznie wyłączone spośród związków o wzorze 1 lub 3.

Objaśnienia i uwagi do tabel:

W tabeli 1 podane sąprzykłady związków otrzymywanych według metod omówionych w uprzednio opisanych przykładach z zastosowaniem odpowiednich hydrazydów acyl owych jako związków wyj ściowych. Hydrazydy acylowe wytwarza się w sposób opisany w przykładzie 41 a) i w przykładzie 47c) odpowiednio dla izomerów 7-chloro- 5,7-dichloro-podstawionych. W syntezie hydrazydów acylowych stosuje się odpowiednie arylohydrazyny zamiast 4-chloro-2metylofenylohydrazyny i 2,4-dimetylofenylohydrazyny stosowanych odpowiednio w przykładach 41 a) i 47c).

W tabeli 1 stosuje się następujące oznaczenia:

¹ Związek ten oczyszcza się, stosując szybką chromatografię na żelu krzemionkowym z zastosowaniem 15% metanolu w chlorku metylenu jako eluentu.

²a) Cyklizację odpowiedniego hydrazydu acylowego prowadzi się jak w przykładzie 41 z tym, że stosuje się podwójne stężenie hydrazydu acylowego.

b) Związek ten oczyszcza się, stosując preparatywnąHPLC zgodnie z następującą procedurą: około 1 g surowej mieszaniny izomerów N-2- i Ν-3-arylowych otrzymanych w procesie cyklizacji odpowiedniego hydrazydu acylowego w sposób opisany w przykładzie 41 rozpuszcza się w IM wodnym wodorotlenku choliny (4 ml) i otrzymany roztwór rozcieńcza się metanolem (4 ml). Roztwór ten wstrzykuje się (10 ml strzykawka) na kolumnę Dynamax C# 60A (41,4 mm x 25 cm) z kolumną osłonową (41,4 mm x 5 cm). Szybkość przepływu wynosi 50 ml/minutę i początkowa faza ruchoma stanowi 40% metanol/bufbr (buforem jest 0,1 ’% kwas trifluorooctowy doprowadzony do pH 3 za pomocą trietyloaminy). Stosuje się gradienty 40 do 60% metanolu/buforu w ciągu 25 minut i 60 do 100% w ciągu następnych 10 minut, a następnie metanol (100%) w ciągu 15 minut. Prędkość przepływu podwyższa się do 70 ml/minutę w czasie

180 679 przepływu metanolu. Wywoływanie prowadzi się przy 230 nm i żądany produkt eluuje się przy 5-10 minucie w jednym dużym piku. Frakcję zawierającą żądany produkt rozcieńcza się kwasem solnym (IN) do pH 1, otrzymując zawiesinę. Zawiesinę tę zatęża się na wyparce rotacyjnej w celu usunięcia metanolu i otrzymaną zawiesinę sączy się, a odsączony osad przemywa wodą i suszy na powietrzu, otrzymując żądany izomer 2-arylowy.

³ Związek ten oczyszcza się, stosując preparatywnąHPLC zgodnie ze sposobem opisanym w uwadze 2b).

⁴a) Cyklizację odpowiedniego hydrazydu acylowego prowadzi się jak w przykładzie 41 z tym, że stosuje się podwójne stężenie hydrazydu acylowego.

b) Związek ten oczyszcza się zapomocąpreparatywnej HPLC zgodnie ze sposobem opisanym w uwadze 2b).

W tabeli 2 podane sąprzykłady związków otrzymywanych zasadniczo w sposób opisany w przykładzie 35 z zastosowaniem odpowiednich prekursorów właściwych do otrzymywania podanych związków. (Wydajności podane są w stosunku do hydrazydu acylowego).

W tabeli 3 podane sąprzykłady związków otrzymywanych zasadniczo w sposób opisany w przykładzie 82 z zastosowaniem odpowiednich prekursorów właściwych do wytwarzania podanych związków. (Wydajności podane sąw stosunku do 3 - k a r b ometoksy-2-pirolidynokarbamido-7 -chloro-4-hy droksy chinoliny).

W tabeli 4 podane sąprzykłady związków otrzymywanych zasadniczo w sposób opisany w przykładzie 111 z zastosowaniem odpowiednich prekursorów właściwych do wytwarzania podanych związków.

W tabeli 5 podane sąprzykłady związków otrzymywanych zasadniczo w sposób opisany w przykładzie 112 z zastosowaniem odpowiednich prekursorów właściwych do wytwarzania podanych związków.

W tabeli 6 podane sąprzykłady związków otrzymywanych zasadniczo w sposób opisany w przykładzie 113 z zastosowaniem odpowiednich prekursorów właściwych do wytwarzania podanych związków.

W tabeli 7 podane sąprzykłady związków otrzymywanych zasadniczo w sposób opisany w przykładzie 114 z zastosowaniem odpowiednich prekursorów właściwych do wytwarzania podanych związków.

W tabeli 8 podane sąprzykłady związków otrzymywanych zasadniczo w sposób opisany w przykładzie 115 z zastosowaniem odpowiednich prekursorów właściwych do wytwarzania podanych związków.

180 679

Tabela

Analiza znaleziono/obliczono	oo	^ΝΙΟ^Η^Ο 0611/991 l=N Zb‘E/0Z‘£=H 0119/9609=0	o o — O •η ko Z C? VI O oo O 'O V, 11 II II 2 uszu	0=55,84/55,82 H=3,43/3,70 N=9,96/10,28 CioH^ClNiOs x 0,5 H₂O	C=61,53/61,45 H=3,99/3,91 N=11,20/11,3 1 C\|9H₁₄C1N3O3X 0,2 H₂O	0=52,39/52,36 H=3,78/4,16 N=9,53/9,64 Ci9H\|₄CIN₃O₅x 2,0 IOO
NMR /DMSO-de/	r.	13,38 /s, IH, wym /, 12,52 /s, 1H, wym /, 8,31 /d, J=8, 8Hz, 1H/, 8,22/d, J=l,9 Hz, IH/, 7,63/dd, J=l,9, 8,8Hz, 1H/, 7,40/m,4H/, 2,16/s,3H/	12,76/s, 1H, wym/, 12,04 /s, 1H, wym./, 8, 16/d, J=8,6Hz, IH/, 8, 07/s, lH/, 7,45/d, J=8,6 Hz, 1H/, 7,33/m, 4H 2,12/s, 3H/ 1___________	...... ^........ 13,34 /s, l H, wym./, 12,46 /br s, 1H, wym /, 8,29 /d, J=8, 8Hz, IH/, 8,21/d, J=1,8 Hz, IH/, 7,61/dd, J=1,8, 8,8Hz, IH/, 7,27 /d, J=2,3Hz, IH/, 7,23 /dd, >2,3, 8,6Hz, IH/, 7,08/d, J=8,6Hz, IH/, 3,83/s, 3H/, 3,78/s, 3H/	¹ ............. .....1 12,73 /s, IH.wym./, 12,00/s, IH, wym./, 8,16 /d, J=8,7Hz, 1H/, 8,05/d, J=1,5 Hz, 1H/, 7,45/dd, J=1,5, 8,7Hz, 1H/, 7,30-7,20 /m, 3H/, 2,26 /s, 6H/	12,63 /br s, 1H, wym./, 11,98 /br s, 1H, wym./, 8,15 /d, J=8,7Hz, 1H/, 8,06/s, 1H/, 7,45/d, J=8,7Hz, 1H/, 7,21/d,8,6Hz lH/,6,69/d, J=2,4Hz, l H/, 6,59/dd, J=2,4,8,6Hz, IH/, 3,82/s, 3H/, 3,73/s,3H/
MS/CI/		354/M+l/	354/M+l/	400/M+l/	368/M+l/	400/M+l/
T.t.		315-317	338-340	367-369	344-347	307-309
Wydajność	TT	36	33	O	1 75	56
Sposób wytwarzania		Przykład 41	Pizykład 42, stosując przesącz z odsączenia izomeru 3-arylowego według i przykładu 41	Przykład 41 1	Przykład 42, stosując przesącz z sączenia izomeru 3-arylowego według przykładu 41	Przykład 42, stosując przesącz z sączenia izomeru 3-arylowego według przykładu 41
Nazwa		7-chloro-l-hydroksy-3-/2-metylofenylo/-3,4,5,1O-tetrahydropirydazyno/4,5-b/chinolino-4,10-dion	7-chloro-4-hydroksy-2-/2-metylofeny lo/-l,2,5,10-tetrahydropirydazyno/4,5-b/chinolino-1,10-dion	7-chloro-3-/3,4-dimetoksyfeny1 o/-1 -hyd roksy- 3,4,5,1O-tetrahydropirydazyno/4,5-b/chinolino-4,10 -dion	7 -chi oro-2-/3,4-dimety lofeny lo/-4-hydroksy-1,2,5,10- tetrahydropirydazyno/4,5-b/chinolino-1,10-dion	7-chloro-2-/2,4-dimetoksyfenylo/-4-hydroksy- 1,2,5,10- tetrahydropirydazyno/4,5-b/chino1ino-l, 10-dion
Nr	—	OO WO	59	09		62

180 679 cd. tabeli 1

OO	C=51,38/51,08 H=3,76/4,00 N=9,07/9,26 C19H14CIN3O5 X 1,4 H₂0 x CH4SO3	C=61,89/62,05 H=3,95/3,84 N=11,35/11,43 C19H14CIN3O3	C=55,38/55,55 H=4,00/4,17 N= 10,00/10,23 C19H14CIN3O4 X 1,5 H₂O	X CD UP UD A. * UD Ό X> r- 0 CM oj K ⁰ Ó CM CN 4- n 0 II II II 0 tc u u X 0	X UD m O r- * 00 cm Lr i r. 0 F — X PC 0 Ό. 0 - ^x O CZ9 T T T i c £ uszu-tuu
r~	12,60 /br s, 1H, wym /, 12,00 /br s, 1H, wym./, 8,16 /d, J=8,7Hz, 1H/, 8,06/d, J=2,0Hz, 1H/, 7,46/dd, J=2,0,8,7Hz, 1H/, 7,09/d, J=9,0Hz lH/,6,99/dd, J=3,0,9,0Hz, 1H/, 6,96/d, J=3,0Hz, 1H/, 3,73/s, 3H/, 3,69/s,3H/	12,71 /s, 1H, wym./, 12,02/s, 1 H.wym./, 8,15/d, J=8,6Hz,lH/,8,06/s, 1H/, 7,45/d, J=8,6Hz, 1H/, 7,21/d, J=7,7Hz, 1H/, 7,13/d, J=7,7Hz, 1H/, 7,11/s, 1H/, 2,30/s, 3H/, 2,06/s, 3H/	12,74/s, 1H, wym./, 12,00/s, 1H, wym./, 8,16/d, J=8,6Hz, 1H/, 8,05/s, 1H/, 7,45/d, J=8,6Hz, 1H/, 7,41/d, J=8,9Hz, 2H/, 6,98/d, J=8,9Hz, 2H/, 4,06/q, J=6,8Hz, 2H/, 1,35/t, J=6,8Hz, 3H/	12,91/br s, 1H, wym./, 8,14/br m, 1H/, 8,05/brs, 1H/, 7,68-7,43/m, 5H/	12,77/br s, 1H, wym./, 8,16/d, J=8,61, 1H/, 7,46/dd, J=l,95,8,66, IH/, 7,35-7,33/m, 3H/, 7,17/m, 1H/, 2,36/s, 3H/
O	400/M+l/	368/M+l/	384/M+l/	374/M+l/	354/M+l/
UD	237-239	330-332	317-321	333	343-346
TT	UD		CM	OO
CD	Przykład 42, stosując przesącz z sączenia izomeru 3-arylowego według przykładu 41	Przykład 42, stosując przesącz z sączenia izomeru 3-arylowego według przykładu 41	Przykład 42, stosując przesącz z sączenia izomeru 3-arylowego według przykładu 5	Przykład 42, stosując przesączl z sączenia izomeru 3-arylowego według przykładu 41	Przykład 42, stosując przesącz z sączenia izomeru 3-arylowego według przykładu 41
CM	7-chloro-2-/2,5-dimetoksyfenylo/-4-hydroksy- 1,2,5,10- tetrahydropirydazyno/4,5-b/chinolino-l, 10-dion	7-chloro-2-/2,5-dimetylofenylo/-4-hydroksy- 1,2,5,10- tetrahydropirydazyno/4,5-b/chinolino-1, 10-dion	7-chloro-2-/4- etoksyfenylo/-4-hydroksy- 1,2,5,10- tetrahydropirydazyno/4,5-b/chinohno-1,10-dion	7-chioro-2-/3- chiorofenylo/-4-hydroksy- 1,2,5,10- tetrahydropirydazyno/4,5-b/chinolino-1,10-dion	7-chloro-4-hydroksy-2-/3-metylofenylo/- 1,2,5,10- tetrahydropirydazyno/4,5-b/chinolino-1,10-dion
—	s			0 ND	δ

180 679 cd tabeli l

oo	C=50,84Z50,79 H=3,24/3,32 N=9,70Z9,61 C\|₈H,₂C1N₃O₃S x 0, 2 H₂O x 0,5 CH₃SO₃H	C=55,09/55,01 H=3,27/3,28 N=10,46/10,69 C₁₈H\|->CIN₃O₃S x 0,4 H₂O	C=50,91/50,73 H=3,25/3,13 N=9,62/9,65 C\|₈H]\|C1₂N₃O₃ x 0,5 H₂O x 0,4 CH₃SO₃H	0=54,92/54,68 H=3,04/3,01 N=10,52/10,63 CisHi \|C1->N₃O₃ x 0,4 H₂O	C=57,99Z58,33 H=3,87Z4,27 N=10,5Z 10,74 C\|<)HuC1N₃O₃ x 1,3 H₂O
r—	12,86/br s, 1H, wym /, 12,09/br s, 1H, wym./, 8,15/d, J=8,55, 1H/, 8,05/s, 1HZ, 7,50-7,45/m, 3HZ, 7,31/d, J=8,34, 2HZ	13,35/brs, 1H, wym./, 12,49/brs, 1H, wym/, 8,28/d, J=8,76, 1HZ, 8,21/s, 1HZ, 7,65-7,59/m, 3HZ, 7,39/d, J=8,46, 2HZ, 2,53/s, 3 HZ	12,89/brs, 1H, wym./, 12,09/brs, IH.wym.Z, 8,16/d, J=8,88, IHZ, 8,06/s, lH/,7,66/s, IHZ, 7,47-7,43/m, 3HZ, 2,37/s, 3HZ 1	12,48/brs, 1H, wym/, 8,32/d, J=8,6J, IHZ, 8,25/d, 1=1,77, 1H/, 7,80/d, J=2,04, IHZ, 7,65-7,59Zm, 2HZ, 7,49/d, 1=8,34, 1HZ, 2,41/s, 3H/	8,15Zd, J=8,67, 1HZ, 8,09Zd, J=1,93, 1HZ, 7,44Zdd, 1=2,0,8,66, 1 HZ, 7,17-7,07Zm, 3HZ, 2,27Zs, 3HZ, l,95Zs, 3HZ
Ό	386ZM+1Z	386/M+l/	388ZM+1Z	1 388ZM+1/	368ZM+1Z
UD	340-342	386	360-364	398 । ZrozkładZ	335-336
	89	UD	83 i	ko	CD
m	Przykład 42, stosując przesącz z sączenia izomeru 3-arylowego według przykładu 41	Przykład 41,	Przykład 42, stosując przesącz z sączenia izomeru 3-arylowego według przykładu 41	Przykład 41	Przykład 42, stosując przesącz z sączenia izomeru 3-arylowego według przykładu 41
	7-chloro-4-hydroksy-2-/4- tiometoksyfenylo/- 1,2,5,10- tetrahydropirydazyno/4,5-b/chinolino- 1,10-dion	7-chloro- I-hydroksy-3-/4- tiometoksyfenylo/- 3,4,5,10- tetrahydropirydazyno/4,5-b/chinolino- 4,10-dion	7-chloro-2-/3-chloro-4-metylofenylo/-4-hydroksy-1,2,5,10- tetrahydropirydazyno/4,5-b/chinolino-1,10-dion	7-chloro-3-Z3-chloro-4-metyIofeny!oZ-l-hydroksy-3,4,5,10tetrahydropirydazynoZ4,5-bZchino- lino-4,10-dion	7-ch!oro-2-Z2,3 -dimetylofenyloZ-4-hydroksy-l,2,5,10- tetrahydropirydazynoZ4,5-bZchinolmo- 1,10-dion
—	68	69	70	r-	72

180 679 cd tabeli 1

00	C=58,79/58,60 H=3,94/4,24 N=10,81/10,79 C19H14CIN3O3 X 1,2 H₂0 ____	C=57,78/58,16 H=2,82/2,98 N=11,32/11,30 CuHuCINjOjF	C=53,79/53,92 H=3,86/3,95 N=9,97/9,93 C19H14CIN3O5 X 1,3 H₂O	C=62,57/62,62 H=4,33/4,26 N=11,05/10,95 CMH16CIN3O3 X 0,10 H₂O	C17H9CIJN3O3 X 1,0 HC1 C=40,58/40,67 H=2,01/2,01 N=8,09/8,37	C₎₈HiiClBrN3O₄x 0,6 CH3SO3H C=44,04/44,12 H=2,48/2,67 N=8,47/8,30
	12,76/brs, 1H, wym/, 12,02/brs, 1H, wym./, 8,16/d, J=8,67, 1 HZ 8,05/s, 1H/, 7,46-7,42/m, 3HZ, 7,30/d, J=8,34, 2HZ, 2,69-2,62/m, 2HZ, 1,24-1,19/m, 3HZ	12,80/brs, 1H, wym./, 12,05/brs, 1H, wym /, 8,16/d, J=8,67, 1HZ, 8,06/s, 1H/, 7,46/d, J=8,58, 1 HZ, 7,38-7,34/m, 1HZ, 7,23/dd, J=2,42, 9,58,1HZ, 7,17-7,11/m, 1H/, 2,12/s, 3H/	12,77/br s, 1H, wym./, 8,16/d, J=8,67, 1HZ, 8,05/d, J= 1,86, 1 HZ, 7,46/dd, J=l,97,8,66,1HZ, 6,73/d, J=2,19, 2H/,6,51/m, 1HZ, 3,76/s, 6HZ	12,74/br s, 1H, wym Z, 12,03/br s, 1H, wym./, 8,16/d, J=8,67, 1H/, 8,07/d, J=l,59, 1HZ, 7,47-7,39/m, 3HZ, 7,33-7,23/m, 2HZ, 2,86-2,82/m, 1HZ, l,53-l,09Zm,6HZ	7,38 /dd, J=8,6, 1,9 Hz, 1HZ, 7,45 Zd, J=8,6 Hz, 2HZ, 7,70 Zd, J=8,5 Hz, 2HZ, 8,14 Zd, J=8,8 Hz, 2HZ	3,77 /s, 3H/, 7,23 /m, 2H/, 7,38 /d, J=1,6 Hz, 1H/, 7,44 /dd, J=8,7, 1,6 Hz, 1 HZ, 8,05 /s, 1 HZ, 8,13 Zd, J=8,7 Hz, 1HZ, 12,03 Zbs, 1HZ, 12,77 Zbs, 1HZ j
o	369ZM+1Z	372ZM+1Z	400ZM+1Z	382ZM+1Z	/I+W/99P	450ZM+IZ
	319-320	361-363	299-300	345-346	>250 .... i	>260
	65				1 40	74
	Przykład 42, stosując przesącz z sączenia izomeru 3-arylowego według przykładu 41	Przykład 42, stosując przesącz z sączenia izomeru 3-arylowego według przykładu 41_________	Przykład 42, stosując przesącz z sączenia izomeru 3-arylowego według przykładu 41	Przykład 42, stosując przesącz z sączenia izomeru 3-arylowego według przykładu 41	Przykład 42, stosując \ przesącz z sączenia izomeru 3-aiylowegc według przykładu 41 ___________ ____________ . 1	Przykład 42, stosując przesącz z sączenia izomeru 3-aiylowęgo według \ przykładu 41 ।
Ol	7-chloro-2-/4-etylofenylo/-4-hydro ksy-1,2,5,10- tetrahydropirydazyno/4,5-b/chinolino-l,10-dion	7-chloro-2-/4-fluoro-2-metylofenylo/-4-hydroksy-1,2,5,10- tetrahy dropirydazyno/4,5-b/chinolino-l,10-dion	7-chloro-2-/3,5- dimetoksyfeny· lo/-4-hy droksy -1,2,5,10- tetrahy drą pirydazyno/4,5-b/chinolino-l,10-dion	7-ch loro-4-hy droksy-2-/2- izopropylofenylo/-1,2,5,10- tetrahydropirydazynoZ4,5-bZchinolino-l,!Odion	7-chloro-4-hydroksy-2-/4-jodofenylo/-1,2,5,10- tetrahydropirydazyno/4,5-b/chinolino-1,10-dion i	7-chloro-2-Z4-bromo-2-metoksyfeny!oZ-4-hydroksy-l,2,5,10- tetrahydropirydazynoZ4,5-bZchinolmo-l, 10-dion
—	73	74	U®	76	08	00

wym = wymienny

180 679

Analiza obliczono/znaleziono	r-	Ci7H9N₃O3FCl-0,45 HoO 0=55,81/55,84 H=2,73/2,38 N=11,49/11,23	Ci₉H₈N₃O3F₆C1 0=47,25/47,35 H=l,84/1,83 N=8,70/8,70	Ci₇H8N3O3F₂CW,50 H₂O 0=53,07/53,08, H=2,36/2,3,7 N= 10,92/10,72	Οι₇Η8Ν₃Ο₃Ρ₂Ο1 0=54,35/54,14 H=2,15/2,34 N=11,18/11,19	Ci7H9N3O₃F₂C10,085 CH₃SO₃H 0=51,06/51,18, H=2,59/2,58 N=13,94/13,90	0\|₈Η₉Ν303Ρ301Ό,30Η₂0 0=52,33/52,39 H=2,34/2,36, N 10,17/9,91	0ι₈Η₉Ν₃03Ρ₃01ΰ,35 H₂O 0=52,22/52,19, H=2,36/2,01, N=10,15/9,82
NMR/DMSO-d^	O	7,26-7,64(m, 5H), 8,07 (s, 1H), 8,16 (d, 1=8,6Hz, 1H), 12,09 (br s, 1H), 12,93 (br s, 1H)	7,48 (dd, J=8,7, 2,0Hz, 1H), 8,02-8,13 (m, 2H), 8,18 (d, J=8,6Hz, 1H), 8,40 (s, 2H), 12,20 (brs, 1H), 13,13 (brs, 1H)	7,20-7,30 (m, 1H), 7,45-7,56 (m, 2H), 7,58-7,70 (m, 1H), 8,07 (s, 1H), 8,16 (d, J=8,7Hz, 1H)	7,31-7,56 (m, 4H), 8,06 (s, 1H), 8,16 (d, J=8,7Hz, 1H), 12,12 (br s, 1H), 13,00 (br s, 1H)	7,48 (dd, J=8,7, 1,7Hz, 1H), 7,95-8,00 (m, 2H), 8,06 (d, J=l,8Hz, 1H), 8,17 (d, J=8,7Hz, 1H), 8,32-8,41 (m, 2H), 12,16 (br s, 1H), 13,15 (br s, 1H)	7,64 (dd, J=8,8, 2,0Hz, 1H), 7,91-8,04 (m, 4H), 8,24 (d, 1=1,9Hz, 1H), 8,32 (d, J=8,8Hz, 1H), 12,61 (br s, 1H), 13,45 (br s, 1H)	7,48 (dd, J=8,6,2,0Hz, 1H) 7,86 (s, 4H), 8,07 (d, J=2,0Hz, 1H), 8,17 (d, J=2,0Hz, 1H), 12,09 (br s, 1H), 13,04 (brs, 1H)
MS/C1/		358/M+H/	476/M+H/	376/M+H/	376/M+H/	385/M+H/	408/M+H/	408/M+H/
O	TF	>250	>250	>250	>250	>250	> 250	>250
Wydajność	m	m	CM	32		1 25	12	49
Nazwa związku	CM	7-chloro-2-/2-fluorofenylo/-4-hydroksy-1,2,5,10- tetrahydropirydazyno/4,5-b/chinolino-1,10-dion	7-chloro-2-/3,5 -ditrifluorometylofenylo/-4-hydroksy-l ,2,5,10- tetrahydropirydazyno/4,5-b/chinolino- 1,10-dion	7-chloro-2-/2,4 -difluorofenylo/-4-hydroksy-1,2,5,10- tetrahydropirydazyno/4,5-b/chinohno-1,10-dion	7-chloro-2-/2,5 -difluorofenylo/-4-hydroksy-1,2,5,10- tetrahydropirydazyno/4,5-b/chinolino-l ,10-dion	7-ch loro- 4-hy droksy-2-/4-ni trofenylo/-1,2,5,10- tetrahydropirydazyno/4,5-b/chinolino-1,10-dion	7-chloro-1 -hydroksy-3-/4-trifluorometylofenylo/-3,4,5,10- tetrahydropirydazyno/4,5-b/chinolino-4,l 0-dion	7-chloro- 4-hydroksy-2-/4-truifluor ometylofenylo/-l,2,5,10- tetrahydropirydazyno/4,5-b/chinoli- no-1,10-dion
Nr ________	—	85	98	87	CO 00	89	06

180 679 cd. tabeli 2

r-	C₁₈H₉N₃O₃F₃C10,40 IbO · 0,30 CH₃SO₃H C=49,38/49,54, H=2,63/2,35, N=13,31/12,98	C\|₈HpN₃O₅ClS0,25 HoO C=51,19/51,20, H=2,98/2,75, N=9,95/10,01
O	7,46 (dd, J=8,6, 1,8Hz, 1H) 7,70-7,79 (m, 1H), 8,05 (d, J=l,6Hz, 1H), 8,07-8,25 (m, 3H), 8,49 (s, 1H), 12,15 (br s, 1H), 13,07 (br s, 1H)	3,31 (s, 3H), 7,64 (dd, J=8,8, 1,9Hz, 1H), 8,01-8,11 (m, 4H), 8,24 (d, J=l,7Hz, 1H), 8,31 (d, J=8,8Hz, 1H), 12,61 (br s, 1H), 13,47 (br s, 1H)	3,28 (s, 3H), 7,47 (dd, J=8,6, 2,0Hz, 1H), 7,90-7,93 (m, 2H), 8,01-8,06 (m, 3H), 8,17 (d, J=8,7Hz, 1H), 13,07 (br s, 1H)
ud	385/M+H/	418/M+H/	418/M+H/
n-	>250	>250	1 >250
cn	ud	CN W 1 *	⁴⁸
CN	7-chloro- 4-hydroksy-2-/3-nitrofenylo/-1,2,5,10- tetrahydropirydazyno/4,5-b/chinolino-l,10-dion	7-chloro- 1 -hydroksy-3-/4-sulfonylometylofenyloż-3,4,5,10- tetrahydropirydazyno/4,5-b/chinolino-4,10-dion	7-chloro- 4-hydroksy-2-/4-sulfonylometylofenylo/-1,2,5,10- tetrahydropirydazyno/4,5 -b/chinolino-1,10-dion
—	92	93	94

liczono/znaleziono		..... ϋ Z	□	O₃C1 x 0,30 H₂O 14, 16
iza obi		2» CN OO Z “ <T £ pi > ty	jż o Ξ 2 K O cf oo
Anal		rt — ON w II II II ΞυίΖ	rj O\ Ά tF ^u ld m ca II II II όΟΪΖ
NMR/DMSO-d^	O	\ 5,21/s,2H/,7,43/dd,J=8,6,	1,6Hz, 1H/, 8,01 /d, J=l,6Hz, 1H/,	8,13/d, J=8,6Hz, 1H/	5,27 /s, 2H/, 7,36-7,52 /m, 3H/, 7,62-7,70 /m, IH/, 7,87 /dd, J=7,7,l,0Hz, 1H/, 8,04 /d, J=l,8Hz, 1H/, 8,15 /d, J=8,7Hz, IH/, 12,00 /brs, 1H/,	12,75 /br s, 1H/
MS/C1/	ud	444/M+H/	379/M+H/
O			O		O
,/ Tl			tn A		CN A
O
O
/dajr /%/	cn		ud		O
£
ązku		-2-/pentafluo-	tetrahydro-	iolino-l,10-dion	₃enzy lo/-4-hyihydropirydazy- 10-dion
Nazwa zwi	CN	7-chloro- 4-hydroksy	ó ud CN & c ϋ X) O	pirydazyno/4,5-b/chii	7-chloro-2-/2-cyjanol droksy-1,2,5,10- tetra no/4,5-b/chinolino-l,
Nr	—	UD	O o

180 679

r-	dla CuHnNsOjCl 0=55,69/55,68, H=2,86Z3,03, N=10,82/10,59	dla C_mHioN₃0₃F6C1 0=59,05/58,71 H=4,66/4,74, N=12,15/11,85	' dla C₂oH_i6N₃0₃C1 0=62,91/62,75, H=4,22/4,38, N=11,00/10,92 1	dla Ο₎₉Η₁₄Ν₃Ο₃Ο1 0=62,05/61,86, H=3,84/4,00, N=11,42/11,34	dla Ci₉HhN₃O₃F₃C1 0=54,11Z54,O1, H=2,63Z2,82, N=9,96Z9,62	dla C\|9H_hN₄O₃C1x 0,23 H₂O C=59,60Z59.57, H=3,02Z3,10, N=14,63Z14,85	dla Ci₈HiiN₃O₃FC1 x 0,50 H₂O C=56,78Z56,84, H=3,18/3,13, N=11,03/10,98
SO	5,11 /s, 2HZ, 7,24-7,46 Zm, 5HZ, 8,03 /s, IHZ, 8,15 Zd, J=8,7Hz, 1H/, 11,95 /brs, IHZ, 12,68 /brs, IHZ	5,29 Zs, 2ΗΖ, 7,43 /dd, J=8,7,l,9Hz, IHZ, 8,00-8,08 Zm, 4HZ, 8,15 /d, J=8,7Hz, IHZ, 11,94/brs, IHZ, 12,67/brs, IHZ	1,92-2,06 Zm, 2ΗΖ, 2,58-2,68 Zm, 2ΗΖ, 3,88-3,98 Zm, 2ΗΖ, 7,12-7,32 Zm, 5ΗΖ, 7,41 Zd, J=8,2Hz, 1H/, 8,01 Zs, IHZ, 8,13 Zd, J=8,5Hz, IHZ, 11,87/brs, IHZ, 12,53/brs, IH/ 1__________	2,27 Zs, 3HZ, 5,05 /s, 2HZ, 7,08-7,22 Zm, 4H/, 7,43 Zd, J=8,7Hz, IHZ, 8,02 Zs, 1HZ, 8,14Zd, J=8,7Hz, 1 HZ, 11,92 Zbrs, 1 HZ, 12,62 Zbr s, 1 HZ	5,19 Zs, 2HZ, 7,40-7,56 Zm, 3HZ, 7,70 Zd, 1=8,1Hz, 2HZ, 8,03 Zs, 1HZ, 8,14 Zd, J=8,6Hz, 1HZ, 11,96 Zbrs, 1HZ, 12,71 Zbr s, 1HZ	5,18 Zs, 2HZ, 7,40-7,50 Zm, 3HZ, 7,80 Zd, J=8,2Hz, 2HZ, 8,03 Zs, 1HZ, 8,14 Zd, J=8,7Hz, 1HZ, 11,96 Zbr s, 1HZ, 12,72 Zbrs, 1HZ	5,16/s, 2H/, 7,12-7,40 /m, 4HZ, 7,43 Zdd, J=8,6,l,3Hz, IH/, 8,03 /s, IH/, 8,15 Zd, J=8,6Hz, IHZ, 11,94 /br s, IHZ, 12,66 Zbr s, IHZ
	388ZM+HZ	490ZM+HZ	382ZM+HZ	368ZM+HZ	422/M+H/	379ZM+HZ	372ZM+HZ
rr	>250	>250	>250	>250	>250	>250	>250
cn	77	52	57	72	09	43	59
CM	7-chloro-2-/3 -chlorobenzyloZ-4-hydroksy-1,2,5,10- tetrahydropirydazynoZ4,5-bZchinolino-1,10-dion	7-chloro-2-/3,5 ditrifluorometylobenzylo/-4-hydroksy-1,2,5,10- tetrahydropirydazyno/4,5-b/chinolino-1,10 -dion	7-chloro- 4-hydroksy-2-/3-fenylopropylo/-1,2,5,10- tetrahydropirydazyno/4,5-b/chinolino-1,10-dion	7-chloro-4-hydroksy-2-Z4-metylobenzyloZ-1,2,5,10- tetrahydropirydazynoZ4,5-bZchinohno-l,10-dion	7-chloro- 4-hydroksy-2-Z4-tnfluorometylobenzy loZ-1,2,5,10- tetrahydropirydazynoZ4,5-bZchinolmo-1,10-dion	7-ch loro-2-Z4-cyj anobenzy 1 οΖ-4-hydroksy-1,2,5,10- tetrahydropi rydazynoZ4,5-bZchinolino-l ,10-dion	7-chloro-2-/2-fluorobenzylo/-4-hydroksy-1,2,5,10- tetrahydropirydazynoZ4,5-bZchinohno-l, 10-dion
r-	97	86	66	001	101	102	103

180 679

Tabela 4

Analiza obliczono/znaleziono	r-	0=51,80/51,91 H=3,48/3,56 N=14,21/14,08 C17H13N4O5CI x 0,3 H₂O	0=51,18/51,23 H=3,67/3,80 N= 13,26/13,04 C₁₈Hi5N₄O₆Cl x 0,2 H₂O 1	0=55,09/55,00 H=4,10/3,98 N=13,96/13,81 Ο23Ηι₈Ν₅Ο₅Ο1χ 1,2 H₂O	0=48,62/48,94 H=3,79/3,63	N=16,67/16,33 Οι₇Η\|₄Ν₅Ο₅Ο1 x 0,9 H₂O	0=50,87/50,97	H=3,98/4,05	N=16,48/16,14 Οι₈Η₁₆Ν₅Ο₅Ο1 x 0,4 H₂O	0=44,72/44,95 H=3,52/3,41	N= 16,29/16,24 C16H12N5O3CI x 1,0 HC1 x 1,0 HoO x 0,5 NaCl
NMR/DMSO-d^		2,57/s, 4H/, 3,30 /m, 2H/, 4,02 Zm, 2H/, 7,43 /d, 1H, J=8,6HzZ, 8,02 Zs, 1HZ, 8,13 Zd, 1H, J=8,7Hz/, 11,91 /br s, 1HZ, 12,61 /brs, IH/	1,42/s, 6H/, 3,76 Zm, 2HZ, 4,13 Zm, 2HZ, 7,43 Zm, J=8,7HzZ, 8,02 /s, 1HZ, 8,13 /d, 1H, J=8,8Hz/, 11,9 /br s, 1HZ, 12,7 /brs, 1H/	1,61/s, 3H/, 3,71 Zm, 2HZ, 4,13 Zm, 2HZ, 7,37 /m, 5HZ, 7,44/dd, 1H, Jl=8,7Hz, J2=l,95Hz/, 8,02 /d, 1H, J=2,0Hz/, 8,15 /d, 1H, J=8,7Hz/, 8,84 /s, 1H/, 11,9 /br s, 1HZ, 12,64 /br s, 1H/	2,78/s, 3H/, 3,69 /t, 2H, J=5,6Hz/, 3,89 /s, 2H/, 4,03 Zt, 2H, J=5,6Hz/, 7,44 /dd, 1H,	Jl =8,7Hz, J2=2,0Hz/, 8,13 Zd, 1H, J=8,7Hz/, 11,9 /brs, 1HZ, 12,61 /brs, 1H/	— ........ i ,4 i/s, 6H/, 3,76 /m, 2H/, 4,11 /m, 2H7,	7,43 /d, 1H, J=8,6Hz/, 8,02 /s, 1H/, 8,13	/d, 1H, J=8,6Hz/, 11,94 /brs, 1H/, 12,71 /brs, 1H/	4,3 /m, 2H/, 4,60 /m, 2H/, 7,41 /d, 1H, J=7,1 Hz/, 7,52 /s, 1 HZ, 7,75 /s, 1 HZ, 7,93 /s, 1H/, 8,06 /d, 1H, 1=8,7Hz/, 9,18 / s, 1H/, 3,35/br s/
MS/C1/		389/M+l/	419/M+l/	480/M+l/	1 404/M+l/	418/M+l/	358/M+l/
U O	TT	en	cn	0	>250 !		>250		>250
i		Sr co		1—·
Ść /%/
o c -g*		77	67	54	97		Ch
£
Nazwa związku	<N	7-chIoro- 4-hydroksy-2-/ sukcynimid1 -yloetylo/-1,2,5,10- tetrahydropirydazyno/4,5-b/chtnolino-l, 10-dion	7-chloro- 4-hydroksy-2-/4,4-dimetylo-2,5-dioksooksazolidyn-1 -y loety- lo/- 1,2,5,10tetrahydropirydazyno/4,5-b/chinoli- no-1,10-dion	7-chloro- 4-hydroksy-2-/5-metylo-5-fenylo-2,4-dioksoimidazo-3-yloety- lo/-1,2,5,10tetrahydropirydazyno/4,5-b/chinoli- no-l,IO-dion	7-chloro- 4-hydroksy-2-/1 -metylo-2,4-dioksoimidazo-3-yloety- lo/-1,2,5,10tetrahydropirydazyno/4,5-b/chinoh- no-1,10-dion	7-chloro- 4-hydroksy-2-/5,5-dimetylo-2,4-dioksoimidazo-3-yloety- lo/-l,2,5,10tetrahydropirydazyno/4,5-b/chinoli- no-1,10-dion	7-chloro- 4-hydroksy-2-/imidazo-3-yloetylo/- tetrahydropirydazyno/4,5-b/chino- hno-1,10-dion
		kO	- — —		00		Ch		O CN
Ź		—	—

180 679 cd tabeli 4

	C=59,87/59,90 H=3,98Z3,81 N= 12,47/11,75 C_I6HiiC1N₄O₅Sx 1,0 H₂0	C=45,24Z45,23 H=3,08Z3,01 N=13,I6Z12,21 C28H20N5O5CI x 1,1 H₂0	C=52,70Z52,75 H=3,10Z2,82 N=15,36Z15,43 &0H12CIN5O5 x 1,0 H₂O	C=48,94/49,27 H=3,08/3,48 N=11,41/11,09 C₂oH\|₃N₄06S\|Cn X 1,0 H₂O	C=52,89Z52,81 H=4,44Z4,20 N=11,75Z11,51 C2iHi9N₄0ćCl x 1,0 H2O	C=55,24Z55,26 H=3,16Z2,96 N=12,22Z12,2 8 C₂iHi₃C1N₄O₆ x 0,2 H₂O
O	3,82/m, 2HZ, 4,16 Zm, 2HZ, 7,23 Zm, 10HZ, 7,44 Zd, 1H, J=8,7HzZ, 8,03 Zs, 1HZ, 8,17 Zd, 1H, J=8,7HzZ, 9,54 Zs, 1HZ, 11,89 / s, 1 HZ, 12,63 Z s, 1HZ	3,82Zm, 2HZ, 4,06 Zm, 2HZ, 4,12 Zs, 2HZ, 7,44 Zdd, 1H, Jl=8,6Hz, J2=l,9HzZ, 8,02 Zd, 1H,J=1,9HzZ, 8,14Zd, 1H, J=8,7HzZ, 11,9 Zbr s, 1HZ, 12,7 Zbrs, 1HZ	3,94Zt, 2H, J=5,4HzZ, 4,14 Zt, 2H, J=5,4HzZ, 7,42 /dd, 1H, Jl=8,7Hz, J2=l,7Hz/, 7,87 /dd, 1H, Jl=4,8Hz, J2=l,lHzZ, 7,99 Zd, 1H, J= 1,9HzZ, 8,11 Zd, 2H, J=8,7HzZ, 9,10 Zm, 2HZ, 11,89 /br s, 1H/, 12,53 /br s, 1HZ	4,04/t, 2H, J=5,46HzZ, 4,27 /t, 2H, I J=5,43Hz/, 7,18 Zdd, 1H, Jl=8,7Hz, J2=l,56HzZ, 8,03 Zm, 2H/, 8,12 /dd, 2H, Jl=6,7Hz, J2=l,2Hz/, 8,24/dd, 1H, Jl=6,7Hz, J2=l,53HzZ, 11,90 Zbrs, 1HZ, 12,59 Zbrs, 1HZ	1,45 Zm, 10HZ, 3,76 Zm, 2HZ, 4,12 Zm, 2HZ, 7,44 Zd, 1H, J=8,6HzZ, 8,02 Zs, 1HZ, 8,15 Zd, 1H, J=8,6HzZ, 11,95 Zbr s, 1 HZ, 12,70 Zbr s, 1HZ	4,23 Zm, 4HZ, 7,41 Zm, 3HZ, 7,78 Zm, 1HZ, 7,85 Zm, 1HZ, 7,99 Zm, 1HZ, 8,10 Zd, IH, J=8,7HzZ, 11,90 Zbr s, 1HZ, 12,6 Zbr s, 1HZ
	542ZM+1Z	407ZM+1Z	438ZM+1Z	473ZM+1Z	459ZM+1Z	453ZM+1Z
•^r	272-276	323-326d	CO 1 m	>250	>250	>250
m	64	77	kO	59	80	92
04	7-chloro- 4-hydroksy-2-/5,5-difenylo-2,4-dioksoimidazo-3-yloety- loZ-1,2,5,10tetrahydropirydazynoZ4,5-bZchmoli- no-1,10-dion	7-chloro- 4-hydroksy-2-/2,5-dioksotiazolidyn-1 -yloetyloZ-1,2,5,10- tetrahydropirydazynoZ4,5-bZchinoli- no-1,10-dion	7-chloro- 4-hydroksy-2-/l,3-dioksopirydyr.o-/2,3-c/pirolidyn-2-yloety- lo/-1,2,5,10- tetrahydropirydazynoZ4,5-bZchmoli- no-1,10-dion	7-chloro- 4-hydroksy-2-Zo-benzoesulfimid-2-2-yloetyloZ-1,2,5,10- tetrahydropirydazynoZ4,5-b/chinoli- no-1,10-dion	7-chloro- 4-hydroksy-2-Z5,5-heksametyleno-2,5-dioksooksazolidyn-1 -yloety- loZ-1,2,5,10tetrahydropirydazynoZ4,5-bZchinoli- no-1,10-dion	7-chloro- 4-hydroksy-2-ZbenzoZeZZl ,3Zoksazynylo-2,4-dionoetyloZ1,2,5,10- tetrahydropirydazynoZ4,5-bZchinolino-1,10-dion
—	121	122	123	124	125	126

180 679 cd tabeli

r-	C=49,31/49,58 H=3,12/3,35 N=22,40/22,38 Ci₅HiiC1N₆O₃x0,2 NaCl	C=48,80/48,82 H=3,57/3,33 N=20,69/20,42 Ci₅HiiC1N₆O3 x 0,7 H₂O	C=46,74/46,70 H=2,86/3,16 N=27,26/26,09 Ci₄HioC1N₇0₃ x 0,5 H₂O	C=55,12/54,91 H=3,50/3,48 N=11,65/11,64 C_rHi₅ClN₄O₆ x 0,2 H₂O
MD	4,23/t, 2H, J=5,65Hz/, 4,54 /t, 2H, J=5,66Hz/, 7,40/dd, 1H,J1=8,7Hz, J2=l,9Hz/, 7,93 /s, 1H/, 7,98/d, 1H, J=l,9Hz/, 8,08 /d, 1H, J=8,7Hz/, 8,48 /s, 1H/, 11,9 /br s, 1H/, 12,6/brs, 1H/	4,32 /m, 2H/, 4,77 /m, 2H/, 7,45 /m, IH/, 7,75 /s, 1H/, 8,01 /m, 1H/, 8,13 /m, 2H/, 11,9/brs, IH/, 12,6/brs, IH/	4,32/t, 1,5H, J=5,57Hz/, 4,39/t, 1,5H, J=5,55Hz/, 4,87/t, 1,5H, J=5,31Hz/, 5,08/t, 1,5H, J=5,60Hz/, 7,45 /m, 1HZ, 8,01 /m, 1HZ, 8,94 /s, 0,5H/, 9,47 /s, 0,5H/, 11,92/brs, IH/, 12,59 /brs, 0,5H/, 12,63 /br s, 0,5H/	3,80 /m, 1,5H/, 3,92 /m, 1,5H/, 4,00 ,m, 1,5H/, 4,38 /m, 1.5H/, 7,40 /m, 6H/, 8,00 /s, 1H/, 8,18 /d, 1H, J=8,6Hz/, 11,95 /brs, IH/, 12,75 /brs, IH/
	359/M+l/ 1______________	359/M+l/	360/M+l/	467/M+l/
-a-	>250	>250 i____________	>250	>250
	70	75	83 mieszanina 1:12 izomerów	74
04	7-chloro- 4-hydroksy-2-/l ,2,4-triazol-2-iloetylo/-!,2,5,10- tetrahydropirydazyno/4,5-b/chinolino-1,10-dion I____________	1 7-chloro- 4-hydroksy-2-/l ,2,3-triazol-2- -iloetylo/-l,2,5,10- tetrahydropirydazy- no/4,5-b/chinolino-1,10-dion	7-chloro- 4-hydroksy-2-/l ,2,3,4-tetrazo1-1-ilo etylo/- 1,2,5,10- tetrahydropirydazyno/4,5-b/chinolino-1,10-dion 7-chloro-4-h ydroksy-2-/1,2,3,4-tetrazol-2-iloety lo/-1,2,5,10-tetrahydropirydazyno/4,5-b/chinolino-1,10-dion	7-chloro- 4-hydroksy-2-/5-fenylo-2,5-dioksooksazolidyn-1 -yloetylo/1,2,5,10- tetrahydropirydazyno/4,5-b/chinolino-1,10-dion
—	127	128	129	130

180 679

Analiza obliczono/znaleziono	C=50,48/50,58 H=4,24/4,25 N= 13,85/13,84 C17H17N4O5CI x 0,2 NaCl	C=53,28/53,17 H=5,14/5,00 N= 12,43/12,08 C20H21CIN4O4 x 1,0 H₂O ..... . ... _ .	C=54,44/54,37 H=3,79/3,73 N= 12,70/12,63 C2oH₁₅C1N40₅ x 0,8 H₂O	0=62,73/59,69 H=4,09/3,95 N=10,84/11,11 C27H21CIN4O5	C=51,66Z51,89 H=4,57Z4,62 N=13,39Z13,31 C18H19CIN4O5 x 0,2 NaCl
NMR/DMSO-dą/	1,18/s,3H/, 1,38/s,3H/, 3,4 ,m, 2H/, 3,95 /m, 2H/,7,26/m, 0,5HZ, 7,42 /d, lH,J=8,7Hz/, 7,83 /m, 0,5H/, 8,01 /s, 1HZ, 8,13 /d, lH,J=8,6Hz/, 11,9/brs, 1H/, 12,6/brs, 1H/	l,50/m,10H/, 3,43 /m, 2H7, 3,98 .m, 2H/, 7,43 /d, 1H, J=8,3Hz/, 7,88/bt, 1H, J=5,8Hz/, 8,01 s, 1H/, 8,13 /d, 1H, J=8,7Hz/, 11,9 /brs, 1HZ, 12,6/brs, IH/	3,71 /m, 2H/, 4,11 /m,2H/, 6,88 .m, 2H/, 7,39 /m, 2H/, 7,86 /d, 1H, J=8,0HzZ, 7,94 /d, 1H, J=l,5HzZ, 8,04 /d, 1H, J=8,7Hz/, 8,09 /bt, 1H, J=5,6Hz/	3,50 /m, 2HZ, 4,05 t, 2H, J=6,0HzZ, 7,22 .m, 6HZ, 7,36 Zm, 4HZ, 7,43 Zm, 1HZ, 8,05Zd, 1H, J=l,42HzZ, 8,15 Zd, 1H, J=8,6HzZ, 8,26 /bt, 1 HZ, 11,90 /br s, 1HZ, 12,68 Zbrs, 1HZ	0,70 Zt, 3H, J=35HzZ, 1,17 Zs, 3HZ, 1,38 Zm, 1HZ, 1,56 Zm, 1HZ, 3,46 Zm, 2HZ, 3,98 m, 2HZ, 7,42 Zd, 1H, J=7,95HzZ, 7,82 Zbt, 1H, J=5,6HzZ, 8,00 Zd, 1H, J=8,6HzZ, 11,87 Zbrs, 1HZ, 12,57 Zbrs, 1HZ
MS/CI/	392/M+l/	433/M+i/	427/M+1Z	517ZM+1Z	407ZM+1Z
T.t. z°cz	300-303	>250	>250	>250	>250
Wydajność /%/	84	OO	84	99	76
Naza związku	7-chloro- 4-hydroksy-2-/2-metylo-2-hydroksypropionamidoetylo/-l ,2,5,10tetrahydropirydazyno/4,5-b/chmoli- no-1,10-dion	7-chloro- 4-hydroksy-2-/l -hydroksycykloheksylokarboksamidoety- lo/-l,2,5,10- tetrahydropi rydazyno/4,5-b/ch i nol i- no-1,10-dion	7-chloro- 4-hydroksy-2-/2-hydroksybenzamidoe tyło/- 1,2,5,10tetrahydropirydazyno/4,5-b/chinoli- no-l,10-dion	7-chloro- 4-hydroksy-2-Z2-hydroksy-2,2-difenyloacetamidoetyloZ- 1,2,5,10- tetrahydropirydazynoZZ4,5-bZchinohno-l,10-dion	7-chloro- 4-hydroksy-2-Z2-metyIo2-hydroksybutyramidoetyloZ- 1,2,5,10tetrahydropirydazynoZ4,5-bZchinoli- no-1,10-dion
Nr	CS	131	132	133	134

180 679

Tabela 6

Analiza obliczono/znaleziono	C=49,78/49,73 H=3,5 8/3,73 N=12,44/12,30 CuH^CINaOjSi	C=51,07/51,21 i H=4,04/4,01 N=11,99/11,94 C15H14CIN3O3S	C=53,45/53,43 H=4,78/4,95 N=11,06/11,21 C₁₇H_lgClNjO3S	C=52,21/52,53 H=5,53/4,41 N=11,80/11,49 Ci₆H\|oC1N30₄xO,2 H₂O
______NMR/DMSO-d-o/	2,11 /s, 3H/, 2,79/t, 2H, J=7,lHz/, 4,08 /t, 2H, J=7,lHz/, 4,08/t, 2H, J=7,lHz/, 7,42 /d, 1H, J=7,8Hz/, 8,01 /s, 1H/, 8,13 /d, 1H, J=8,6Hz/, 11,91 /brs, 1H/, 12,64 /brs, 1H/	1,20 /t, 3H, J=7,35Hz/, 2,56 /q, 2H, J=7,38Hz, 2,82/t, 2H, J=7,26Hz/, 4,06/t, 2H, J=7,31Hz/, 7,43 /dd, 1H, Jl=8,64Hz, J2=l,95Hz/, 8,02/d, 1H, J= 1,98Hz/, 8,13/d, 1H, J=8,61Hz/, 11,9/brs, 1H/, 12,6 /brs, 1HZ	0,88 Zm, 3H/, 1,36 /m, 2H/, 2,52 /m, 2H/, 2,80 Zt, 2H, J=7,2Hz/, 4,06 /t, 2H, J=7,2Hz/, 7,42 /tn, 1H/, 8,02/s, 1H/, 8,13/d, 1H, J=8,6Hz/, 11,92 /br s, 1H/, 12,63 /brs, 1H/	0,94 /t, 3H, J=7,3Hz/, 1,55 sx, 2H, J=7,3HzZ, 2,53 Zm, 2H/, 2,80 /1, 2H, J=7,3Hz/, 4,05 /t, 2H, J=7,3Hz/, 7,42 Zdd, 1H, Jl=8,6Hz, J2=l,8Hz/, 8,02 /d, 1H, J=l,9Hz/, 8,13 /d, 1H, J=8,7Hz/, 11,9/brs, 1H/
MS/C1/	338/M+l/	352/M+l/	380/M+l/	366/M+l/
O o	282-284	264-266	248-250	265-268
Wydajność /%/	85	53	I ⁷⁵	78
Nazwa związku	7-chloro- 4-hydroksy-2-/2-metylotioetylo/-! ,2,5,10- tetrahydropirydazyno/4,5-b/chinolino-1,10-dion	7-chloro- 4-hydroksy-2-/2-etylotioetylo/-1,2,5,10- tetrahydropirydazyno/4,5-b/chinolino-1,10-dion	7-chloro- 4-hydroksy-2-/2-n-butylotioetylo/-1,2,5,10- tetrahydropirydazyno/4,5-b/chinohno-1,10-dion	7 - ch 1 oro- 4 -hyd roksy- 2 -/2- n- propy 10tioetylo/-1,2,5,10- tetrahydropirydazyno/4,5-b/chinolino-1,10-dion
Nr	£11	135 i	136	137

180 679

	X	X	0‘l
a c o n <Ł> Λ s δ c o N Q 3	3,33 H=3,64/3,64 ),57 C14H12CIN3O5S1	1,71 H=4,01/4,02 1,44 C_l5Hi4ClN₃O5Si	7,14 H=4,69/4,68 1 C17H18CIN3O5S χ 1
Λ N g	C=43,36 /4: N=10,84Zl( 1,0 H₂O 1	C=44,84/4^ N= 10,46/1( 1,0 H₂0	ę oc o ϊχϊ¹ O Z X
______NMR/DMSO-dt/	2,51 Zs, 3HZ, 3,53 /t, 2H, J=6,9HzZ, 4,31 Zm, 2HZ, 7,43 Zdd, 1H, Jl=8,6Hz, J2=l,2HzZ, 8,02/d, 1H, J=l,5HzZ, 8,14/d, 1H, J=8,6HzZ, 12,5 /br s, 2HZ	1,22/m, 3H/, 3,18/m,2H/, 3,49 Zt, 2H, J=7,13HzZ, 4,30/t, 2H, J=7,16Hz/, 7,44/dd, lH,Jl=8,7Hz, J2=l,9HzZ, 8,02/d, lH,J=l,9Hz/, 8,13/d, 1H, J=8,7HzZ, 11,9/brs, 1H/, 12,7/brs, 1H/	0,89 /t, 3H, J=7,26Hz/, l ,39 Zm, 2HZ, 1,63 Zm, 2HZ, 3,17 Zm, 2HZ, 3,50 Zt, 2H, J=6,96HzZ, 4,30 Zt, 2H, J=6,99HzZ, 7,44 Zd, 1H, J=8,8HzZ, 8,02 Zs, 1HZ, 8,13/d, 1H, J=8,6HzZ, 11,97 Zbrs, 1HZ, 12,79 Zbrs, 1HZ
y cź 5	4s δ	34/M+1Z	12ZM+1Z
	m	CO
t. /°a	O un 7!	Ό-274	18-290
		CS	CN
^0 θ'- O ć? Ό	75	89	100

	1 1 Ó	1 6	_L »
	ε S g ó 3	i? 0 0 ? 7 .E £4 O 15	Z2-n-bt 5,105-bZchi
Nazwa związku	7-chloro- 4-hydroksy-2losulfonyloetyloZ-1,2,5,1 hydropirydazyno/4,5-b/( 1,10-dion	7-chloro- 4-hydroksy-2losulfonyloetylo/-l,2,5,l hydropirydazyno/4,5-b/< 1,10-dion	7-chloro- 4-hydroksy-2tylosulfonyloetyloZ-1,2,i tetrahydropirydazynoZ4, nolino-1,10-dion
		00
Ź	—	—

Tabela

Analiza obliczono/znaleziono	C=52,l 1/52,10 H=3,01/3,32 N=11,39/11,1 0 C16H10CIN3O3S x 0,5 H₂O	C=55,46/55,33 H=3,12/3,02 N=11,39/11,10 Ci₆H_IoC1N30₄xO,2H₂0	0=52,88/52,91 H=2,88/3,12 N=11,56/11,35 C₁₆Hi₀C1N3O3S x 0,2 H₂O	0=55,91/55,58 H=4,01/4,03 N=12,22/11,89 C₁₆H\|₄C1N₃O₄	C=51,21/50,98 H=4,01/4,l3 N=11,94/11,89 C15H₁₄CIN3O3S	C=51,91/52,16 H=3,05/3,03 N=17,30/17,1 8 Ci₄H₉C1N₄O₃x 0,4 H₂O
____ NMR/DMSO-d^	5,23 /s, 2H/, 6,98 /m, 1H/, 7,10 /m, 1H/, 7,43 /m, 2H/, 8,02/d, 1H, J=l,95Hz/, 8,14 /d, 1H, J=8,7Hz/, 11,92/brs, 1H/, 12,7 /brs, 1H/	5,09/s, 2H/, 6,36 /d, 1H,J=3,1Hz/, 6,42 /m, 1H/, 7,42 /m, 1H/, 7,59 /d, IH, J=l,0Hz/, 8,02/d, 1H, J=l,9Hz/, 8,14/d, lH,J=8,7Hz/, 11,9/brs, 1H/, 12,7/brs, 1H/	5,08 /s, IH/, 7,08 /d, 1H, J=4,86Hz/, 7,37 /s, 1H/, 7,43 /d, 1H, J=8,6Hz/, 7,50 /m, 1H/, 8,02 /s, 1H/, 8,14/d, IH, J=8,6Hz/, 11,92 /br s, 1H/, 12,65 /br s, IH/	4,92/s, IH/, 6,46/s, lH/,7,43 /d, 1H, J=8,46Hz/, 7,63/m, 1H/, 8,02/d, 1H, 1=1,6/, 8,14/d, 1H, J=8,61Hz/, 11,92/brs, 1H/, 12,67 /br s, 1H/	1,93 /p, 2H, J=5,37Hz/, 3,33/m, 1 H/nałożony na pik wodny//, 7,41 /d, 1H, J=8,64Hz/, 8,01/s, 1H/, 8,12/d, 1H, J=8,73Hz/, 11,88/brs, IH/, 12,58/brs, IH/	2,96 /t, 2H, J=6,4Hz/, 4,14 /t, 2H, 6,42Hz/, 7,43 /dd, IH, Jl=8,69Hz, J2=l,18Hz/, 8,03 /d, IH, J=l,68Hz/, 8,13 /d, IH, J=8,64Hz/, 11,98/brs, IH/, 12,81 /brs, 1H/
MS/C1/____	360/M+l/	_; 344/M+l/ i	360/M+l/	344/M+l/	352/M+l/	3I7/M+1/
O	>250	>250	>250	>250	263-265 /rozkład/	>250
Wydajność /%/	84		65		64	55
Nazwa związku	7-chloro- 4-hydroksy-2-/tiofen-2-ylometylo/-! ,2,5,10- tetrahydropirydazyno/4,5-b/chinohno-1,10- dion	7-chloro- 4-hydroksy-2-/furan-2-y lornety lo/-1,2,5,10- tetrahydropirydazyno/4,5-b/chinolino -1,10-dion	7-chloro- 4-hydroksy-2-/tiofen-3-ylometylo/-1,2,5,10- tetrahydropirydazyno/4,5-b/chinolino-1,10- dion	7-chloro- 4-hydroksy-2-/ furan-3-ylometylo/-l,2,5,10- tetrahydropirydazyno/4,5-b/chinolino -1,10-dion	7-chloro- 4-hydroksy-2-/3-metylotiopropylo/-1,2,5,10- tetrahydropirydazyno/4,5-b/chmolino -1,10-dion	7-chloro- 4-hydroksy-2-/ 2-cyjanoetylo/-l,2,5,10- tetrahydropirydazyno/4,5-b/chinolino- 1,10- dion
Nr	115	140	141	142 ! i	143	144

180 679

WZÓR 4'

WZÓR 5

180 679

Z o

OH

WZÓR 6'

O

wzuk a

WZÓR 7

180 679

,CO₂H Ca JL R⁴'^zA''~^nh₂ WÓR 8’ Ck Ί R^^-^NHPr WZÓR 9 0 Ca |>=o H WZÓR 11 ^H Ck [ r⁴/^—^Nł

,co₂h Ck £ ^r4/^^NHPr WZÓR 8 O ? R^4y^->-N^o H WZÓR 10 OH I Ca i Γ H WZÓR 12 *2

WZÓR 13

180 679

Ο

R

Ν—NHR₄

Ο

WZÓR 14

Ο

Ν Η

../(CHJnK Ν

I

ΟΗ

WZÓR 15

Ο

Ν

Η

OH

WZÓR 16

Ο

R=H, Βη

Ν

Η och₃

R

WZÓR 17

Z Ο Η

WZÓR 19

WZÓR 20

WZÓR 22

180 679

180 679 φ X

-Q

180 679

ArNHNH, PhCHO ^Ar\ /Ph ¹)^BH <

Departament Wydawnictw UP RP. Nakład 70 egz.

Cena 6,00 zł.

Claims

Zastrzeżenia patentowe

1. Pochodne pirydazyno-chinoliny o wzorze 2 albo jego farmaceutycznie dopuszczalne sole oraz jego tautomery, w którym Z oznacza O albo gdy pierścień B ulega N-tautomeryzacji Z oznacza OH, A oznacza pierścień fenylowy, niepodstawiony albo podstawiony przy jednym lub więcej pierścieniowym atomie węgla przez R⁴, przy czym R⁴ jest niezależnie wybrany z grupy obejmującej wodór, chlorowiec, grupę NO₂,

R¹ oznacza grupę -(CH₂)_nL, w której L oznacza M;

M oznacza grupę fenylową albo naftylowąi jest niepodstawiona albo podstawiona przez 1, 2, 3 albo 4 grupy, takie jak grupa (1-4C)-alkilowa, (l-4C)-alkilo-fenylowa, -OH, -chlorowiec, -NO₂, -CN, -CF₃, tetrazolilowa, grupa -Ó(0-6C)-alkilowa, -COR', O-COR', -CONRR, -SO_mR', grupa -O-(l-4C)-perfluoroalkilowa, -(l-4C)-perfluoroalkilowa, albo M jest wybrane z grup następujących: grupa pirydylowa, anilinylowa, oksazolilowa, tiofenylowa, piperazynylowa, sukcynimidylowa, ftalimidylowa, imidazolilowa, tiazolilowa, benzosulfimidylowa, heksametylenooksazolidynylowa, benzooksazynylowa, triazolilowa, tetrazolilowa, cykloheksylokarboksamidylowa, benzamidylowa i furanylowa, przy czym każda z powyższych grup jest niepodstawiona lub podstawiona przez 1, 2, 3 lub 4 grupy niezależnie wybrane z O, OH, grupa fenylowa, (l-4C)alkilowa lub O-(l-4C)alkilowa, albo M jest wybrane z grup OH, CN, O-COR', NHCCOjCCOHjRR, NHC(O)C(OH)difenyl lub SO_mR', n oznacza liczbę 0;

R' i R są niezależnie wybrane spośród atomów wodoru lub grup (1 -4C)-alkilowych, m oznacza 0-2.
2. Związek o wzorze 19, w którym R' i R razem tworzą cykliczny pierścień z N, R oznacza grupę Ill-rz. butylową albo wyższy rodnik alkilowy, Z oznacza O albo gdy pierścień B ulega Ntautomeryzacji Z oznacza OH,

A oznacza pierścień fenylowy, niepodstawiony albo podstawiony przy jednym lub więcej pierścieniowym atomie węgla przez R⁴, przy czym R⁴ jest niezależnie wybrany z grupy obejmującej wodór, chlorowiec, grupę NO₂,

R¹ oznacza grupę -(CH₂)_nL, w której L oznacza M;

M oznacza grupę fenylową albo naftylową, niepodstawioną albo podstawioną przez 1, 2, 3, 4 albo 5 grup takich jak grupa (l-4C)-alkilowa, (l-4C)-alkilofenylowa, -OH, -chlorowiec, -NO₂, -CN, -CF₃, -O-(0-6C)-alkilowa, -COR', O-COR', -CONRR, -SO_mR', tetrazolilowa, -O-(l-4C)-perfluoroalkilowa, -(l-4C)-perfluoroalkilowa, albo M jest wybrane z grup następujących:

grupa pirydylowa, anilinylowa, oksazolilowa, tiofenylowa, piperazynylowa, sukcynimidylowa, ftalimidylowa, imidazolilowa, tiazolilowa, benzosulfimidylowa, heksametylenooksazolidynylowa, benzooksazynylowa, triazolilowa, tetrazolilowa, cykloheksylokarboksamidylowa, benzamidylowa i furanylowa, przy czym każda z powyższych grup jest niepodstawiona lub podstawiona przez 1,2,3 lub 4 grupy niezależnie wybrane z O, OH, grupa fenylowa, (l-4C)alkilowa lub O-(l-4C)alkilowa, albo M jest wybrane z grup OH, CN, O-COR', ΝΗΟ(Ο)Ο(ΟΗ^Έ, NHC(O)C(OH)difenyl lub SO_mR', n oznacza liczbę 0;

R' i R' są niezależnie wybrane spośród atomów wodoru lub grup (l-4C)-alkilowych, m oznacza 0-2.
3. Związek o wzorze 20, w którym R' i R razem tworzą cykliczny pierścień z N, Z oznacza O albo gdy pierścień B ulega N-tautomeryzacji Z oznacza OH,

180 679

A oznacza pierścień fenylowy, niepodstawiony albo podstawiony przy jednym lub więcej pierścieniowym atomie węgla przez R⁴, przy czym R⁴ jest niezależnie wybrany z grupy obejmującej wodór, chlorowiec, grupę NO₂,

R¹ oznacza grupę -(CH₂)_nL, w której L oznacza M;

M oznacza grupę fenylową albo naftylową, niepodstawionąalbopodstawionąprzez 1,2,3, 4 albo 5 grup takich jak grupa (l-4C)-alkilowa, (l-4C)-alkilofenylowa, -OH, -chlorowiec, -NO₂, -CN, -CF₃, -O-(0-6C)-alkilowa, -COR', O-COR', -CONRTC, -SO_mR', tetrazołilowa, -O-(l-4C)-perfluoroalkilowa, -(l-4C)-perfluoroalkilowa, albo M jest wybrane z grup następujących:

grupa pirydylowa, anilinylowa, oksazolilowa, tiofenylowa, piperazynylowa, sukcynimidylowa, ftalimidylowa, imidazolilowa, tiazolilowa, benzosulfimidylowa, heksametylenooksazolidynylowa, benzooksazynylowa, triazolilowa, tetrazołilowa, cykloheksylokarboksamidylowa, benzamidylowa i furanylowa, przy czym każda z powyższych grup jest niepodstawiona lub podstawiona przez 1,2, 3 lub 4 grupy niezależnie wybrane z O, OH, grupa fenylowa, (l-4C)alkilowa lub O-(l-4C)alkilowa, albo M jest wybrane z grup OH, CN, O-COR', NHCiOjCCOHjRK, NHC(O)C(OH)difenyl lub SO_mR', n oznacza liczbę 0;

R'i R są niezależnie wybrane spośród atomów wodoru lub grup (l-4C)-alkilowych, m oznacza 0-2.
4. Sposób wytwarzania związku o wzorze 2, znamienny tym, że (a) związek o wzorze 5 albo 14 traktuje się kwasem, takim jak niższy kwas (Cl-C4)-alkilo-sulfonowy w odpowiednim rozpuszczalniku organicznym; albo (b) związek o wzorze 22 traktuje się podstawioną hydrazyną w celu uzyskania związku o wzorze 17 w rozpuszczalniku organicznym w odpowiednich warunkach; albo (c) związek o wzorze 18 traktuje się środkiem sprzęgającym, takim jak diimid i dipodstawioną hydrazyną o wzorze R'-NHNHC(O)O-III-rz.butyl w rozpuszczalniku organicznym w obecności odpowiedniego kwasu, albo (d) ponadto związek o wzorze 2, który zawiera pierścień fenylowy podstawiony grupą lub grupami metoksylowymi, traktuje się kwasem, otrzymując fenolowy podstawnik lub podstawniki, albo ponadto związek o wzorze 2, który występuje w postaci nie-soli, traktuje się farmaceutycznie dopuszczalną zasadą, otrzymując farmaceutycznie dopuszczalną sól, albo ponadto związek o wzorze 2, który zawiera pierścień fenylowy podstawiony grupą lub grupami cyjanowymi, traktuje się (i) zasadą, otrzymując podstawnik lub podstawniki kwasu karboksylowego, albo (ii) kwasem, otrzymując podstawnik amidowy, albo (iii) azydkiem, otrzymując podstawnik tetrazolowy, przy czym grupę kwasu karboksylowego można następnie traktować środkiem chlorowcującym i podstawioną aminą o wzorze HNRK, otrzymując podstawiony podstawnik amidowy, albo grupę kwasu karboksylowego można dalej traktować alkoholem (C1-C6) w obecności kwasu, przy czym otrzymuje się podstawnik estrowy (C1-C6), albo (e) ponadto związek o wzorze 2, który zawiera grupę siarczkową, traktuje się środkiem utleniającym w odpowiednich warunkach, otrzymując grupę S(O)j albo S(O)₂.
5. Sposób według zastrz. 4, znamienny tym, że związki wybrane sąz grupy obejmującej: 7-chloro-4-hydroksy-2-(4-metoksy-2-metylofenylo)-1, 2, 5, 10-tetrahy dropirydazyno[4,5-b] chinolino-l,10-dion albo jego sól N-metyloglu- kaminową;

7-chloro-2-(4-chloro-2-metylofenylo)-4-hydroksy-l, 2, 5, 10-tetrahydropiiydazyno[4, 5-b]chinolino-l, 10-dion;

7-chloro-2-(2, 4-dimetylofenylo)-4-hydroksy-l, 2, 5, 10-tetrahydropirydazyno[4, 5-b]chinolino-1, 10-dion;

7-chloro-2-(3, 4, -dihydroksyfenylo)-4-hydroksy-l, 2, 5, 10-tetrahydropirydazyno[4, 5-b]chinolino-l, 10-dion;

7-chloro-2-(3, 4-dimetoksyfenylo)-4-hydroksy-1, 2, 5, 10-tetrahydropirydazyno [4, 5-b] chinolino-1, 10-dion;

7-chloro-2-(3, 4-dimetoksyfenylo)-4-hydroksy-l, 2, 5, 10-tetrahydropirydazyno[4, 5-b]chmolino-ł, 10-dion i

180 679

7, 9-dichloro-2-(2, 4-dimetylofenylo)-4-hydroksy-l, 2, 5, 10-tetrahydropirydazyno[4, 5-b]chinolino-I, 10-dion albo ich farmaceutycznie dopuszczalne sole.
6. Związek według zastrz. 1, w którym M oznacza grupę fenylową, 4-metoksyfenylową, 4-hydroksyfenylową,4-chlorofenylową, 4-metylofenylową, 4-izopropylofenylową, naftylową, 4-fluorofenylową, 4-bromofenylową, 2-metoksyfenylową, 2-hydroksyfenylową, 3-metoksyfenylową, 3-hydroksyfenylową, 4-trifluorometoksyfenylową, 3-chloro-4metoksyfenylową, 5-metoksy-3-pirydylową, 4-S(O)_mR'-fenylową, w której m oznacza 0-2, a R' oznacza grupę metylową; grupę 3-chlorofenylową, 3-chloro-4-hydroksyfenylową, 2-metylo-4-chlorofenylową, 3-metylofenylową, 2-metylofenylową, 3-fluorofeny- Iową, 2,4-difluorofenylową, 3,5-trifluorometylofenylową, 3-nitrofenylową, 2-fluorofenylową, 2,4-dimetylofenylową, 3-chloro-4-metylofenylową, 4-trifluorometylofenylową, 4-jodofenyIową, 3,4-dimetylofenylową, 3,4-dimetoksy fenylową, 2-metylo-4-metoksyfenylową, 2-metoksy-4-bromofenylową, 2-metylo-4-hydroksyfenylową, 4-etylofenylową, 2,3-dimetylofenylową, 3,4-dihydroksyfenylową, 2,4-dimetoksyfenyłową, 2,4-dichlorofenylową, 4-nitrofenylową, 2,5-dimetoksyfenylową, 2,5-dimetylofenylową, 4-oksybenzylofenylową, 2,5-dihydroksyfenylową, 4-winylofenylową, 2,5-difluorofenylową, 2-metylo-4-fluorofenylową, 3,5-dimetoksyfenylową, 4-karboksyfenylową, 4-formamido- fenylową, 4-(N,N-dietyloformamido)-fenylową, 4-cyjanofenylowąalbo 4-tetrazolofenylową.
7. Związek według zastrz 6, wybrany z grupy obejmującej:

7-chloro-4-hydroksy-2-(4-metoksy-2-metylofenylo)-l ,2,5,10-tetrahydropirydazyno[4,5-b]chinohno-l, 10-dion;

7-chloro-2-(4-chloro-2-metylofenylo)-4-hydroksy-l ,2,5,10-tetrahydropirydazyno[4,5-b]chinolino-1, 10-dion;

7-chlor o-2-(2,4-di me tyło fenyl o)-4-hydroksy-1,2,5,10-tetrahydropirydazyno[4,5-b]chinolino-l, 10-dion;

7-chlor o-2-(3,4-dihydróksy feny lo)-4-hydroksy-l ,2,5,10-tetrahy dropirydazyno[4,5-b]chinolino-l, 10-dion;

7-chloro-2 -(3,4-dimetoksy feny lo)-4-hydroksy-l ,2,5,10-tetrahy dropirydazyno[4,5-b]chinolino-l, 10 dion i

7,9-dichloro-2-(2,4-dimetylofenylo)-4-hydroksy-l ,2,5,10-tetrahydropirydazyno[4,5-b]chinolino-l, 10-dion albo ich farmaceutycznie dopuszczalne sole.
8. 7-chloro-4-hydroksy-2-(4-metoksy-2-metylofenylo)-l,2,5,10tetrahydropirydazyno[4,5-b]chinolino-l, 10-dion albo jego farmaceutycznie dopuszczalne sole według zastrz 7.
9. Związek według zastrz. 8 wybrany z grupy obejmującej:

sól N-metyloglukaminową 7-chloro-4-hydroksy-2-(4-metoksy-2me ty lofenylo)-1,2,5,10-tetrahy dropirydazyno[4,5-b]chinolino-l,10-dionu;

sól sodową 7-chloro-4-hydroksy-2-(4-metoksy-2-metylofenylo) -1,2,5,10tetrahydropirydazyno[4,5-b]chinolino-l,10-dionu i sól cholinową 7-chloro-4-hydroksy-2-(4-metoksy-2-metylofenylo)-l,2,5,10tetrahydropirydazyno[4,5-b]chinolino-l, 1-dionu.
10. Sól sodowa 7-chloro-4-hydroksy-2-(4-metoksy-2-metylofenylo)-l,2,5,10tetrahydropirydazyno[4,5-b]chinolino-l,10-dionu według zastrz. 9.
11. Kompozycja farmaceutyczna, znamienna tym, że zawiera związek o wzorze 2 albo jego farmaceutycznie dopuszczalne sole oraz jego tautomery, w którym Z oznacza O albo gdy pierścień B ulega N-tautomeryzacji Z oznacza OH, A oznacza pierścień fenylowy, niepodstawiony albo podstawiony przy jednym lub więcej pierścieniowym atomie węgla przez R⁴, przy czym R⁴ jest niezależnie wybrany z grupy obejmującej wodór, chlorowiec, grupę NO₂,

R¹ oznacza grupę -(CH₂)_nL, w której L oznacza M;

M oznacza grupę fenylową albo naftylowąi jest niepodstawiona albo podstawiona przez ł, 2, 3 albo 4 grupy, takie jak grupa (l-4C)-alkilowa, (l-4C)-alkilo-fenylowa, -OH, -chlorowiec, -NO₂, -CN, -CF₃, tetrazolilowa, grupa -Ó(0-6C)-alkilowa, -COR', O-COR', -CONR'R, -SO_mR',

180 679 grupa -O-(l-4C)-perfluoroalkilowa, -(l-4C)-perfluoroalkilowa, albo M jest wybrane z grup następujących:

grupa pirydylowa, anilinylowa, oksazolilowa, tiofenylowa, piperazynylowa, sukcynimidylowa, ftalimidylowa, imidazolilowa, tiazolilowa, beznosulfimidylowa, heksametylenooksazolidynylowa, benzooksazynylowa, triazolilowa, tetrazolilowa, cykloheksylokarboksamidylowa, benzamidylowa i furanylowa, przy czym każda z powyższych grup jest niepodstawiona lub podstawiona przez 1,2,3 lub 4 grupy niezależnie wybrane z O, OH, grupa fenylowa, (l-4C)alkilowa lub O-(l-4C)alkilowa, albo M jest wybrane z grup OH, CN, O-COR', NHC(O)C(OH)RR, NHC(O)C(OH)difenyl lub SO_mR', n oznacza liczbę 0;

R'i R są niezależnie wybrane spośród atomów wodoru lub grup (l-4C)-alkilowych, m oznacza 0-2 oraz farmaceutycznie dopuszczalne podłoże lub rozcieńczalnik.
12. Związek według zastrz. 6, wybrany z grupy obejmującej:

7-chloro-4-hydroksy-2-fenylo-l,2,5,10-tetrahydropirydazyno-[4,5-b]-chinolino-1,10-dion;

7-chloro-4-hydroksy-2-(4-metoksyfenylo)-l,2,5,10-tetrahydropirydazyno-[4,5-b]-chinolino-1,10-dion;

7-chloro-4-hydroksy-2-(4-hydroksyfenylo) -1,2,5,1 O-tetrahydropiry dazyno-[4,5-b]-chinolino-l, 10-dion;

4-hydroksy-8-nitro-2-fenylo-1,2, 5,1 O-tetrahydropiry dazyno-[4,5-b]-chmolino-1,10-dion;

7-chloro-4-hydroksy-2-(4-chlorofenylo)-l,2,5,10-tetrahydropirydazyno-[4,5-b]-chinohno-1,10-dion;

7-chloro-4-hydroksy-2-(4-metylofenylo)-l,2,5,10-tetrahydropirydazyno-[4,5-b]-chinolino-1,10-dion;

7-chloro-4-hydroksy-2-(4-izopropylofenylo)-1,2,5,1 O-tetrahydropirydazyno-[4,5-b]-chinolino-1,10-dion;

7, 9-dichloro-4-hydroksy-2-fenylo-1,2,5,10-tetrahydropirydazyno-[4,5-b]-chinolino-1,10-dion;

7-chloro-4-hydroksy-2-( l-fenylo)-l,2,5,1 O-tetrahydropiry dazyno-[4,5-b]-chinolino-1,10-dion;

7-chloro-2-(4-fluorofenylo)-4-hydroksy-l,2,5,10-tetrahydropirydazyno-[4,5-b]-chinolino-1,10-dion;

2-(4-bromofenylo)-7-chloro-4-hydroksy-l,2,5,10-tetrahydropirydazyno-[4,5-b]-chinolino-1,10-dion;

7 -chloro-4-hydroksy-2 -(2-metoksyfenylo) -1,2,5,1 O-tetrahydropiry dazyno-[4,5-b]-chinolino-1,10-dion;

7-chloro-4-hydroksy-2-(hydroksyfenylo) -1,2,5,1 O-tetrahydropiry dazyno-[4,5-b]-chinolino-1,10-dion;

7 -chloro-4-hydroksy-2 -(3 - metoksyfenylo) -1,2,5,1 O-tetrahydropiry dazyno-[4,5-b]-chinolino-1,10-dion;

7-chloro-4-hydroksy-2-(3-hydroksyfenylo)-l,2,5,10-tetrahydropirydazyno-[4,5-b]-chinolino-l, 10-dion;

7-chloro-4-hy droksy-2-(4-trifluorometoksy feny lo)-1,2,5,10-tetrahy dropirydazyno-[4,5-b]-chinolino-1,10-dion;

7-chloro-2-(3-chloro-4-metoksyfenylo)-4-hy droksy-1,2,5,10-tetrahydropirydazyno-[4,5-b]-chinolino-1,10-dion;

7-chIoro-4-hydroksy-2-(2-metoksypiryd-5-ylo)-1,2,5,10-tetrahydropirydazyno-[4,5-b]-chinolino-1,10-dion;

lub ich farmaceutycznie dopuszczalne sole.
13. Związek według zastrz. 6, wybrany z grupy obejmującej:

2-(4-benzyloksyfenylo)-7-chloro-4-hydroksy-1,2,5,10-tetrahy dropirydazyno-[4,5-b]-chinolino-l, 10-dion;

7-chloro-2-(2,4-dichlorofenylo)-4-hydroksy-l ,2,5,1 0-tetrahydropirydazyno-[4,5-b]-chinolino-1,10-dion;

180 679

7-chloro-2-(3-chloro-4-hydroksyfenylo)-4-hydroksy-l,2,5,10-tetrahydropirydazyno-[4,5-b]-chinolino-l, 10-dion;

7-chloro-4-hydroksy-2-(4-hydroksy-2-metylofenylo)-l,2,5,10-tetrahydropirydazyno-[4,5-b]-chinolino-1,10-dion;

7-chloro-2-(4-chloro-2-metylofenylo)-4-hydroksy-l ,2,5,1O-tetrahydropirydazyno-[4,5-b]-chinolino-1,10-dion;

7, 9-dichloro-2-(2, 4-dimetylofenylo)-4-hydroksy-l,2,5,10-tetrahydropirydazyno-[4,5-b]-chinolino-1,10-dion;

7-chloro-4-hydroksy-2-(2-metylofenylo)-l,2,5,1 O-tetrahydropirydazyno-[4,5-b]-chinolino-1,10-dion;

7-chloro-2-(3,4-dimetylofenylo)-4-hydroksy-1,2,5,1O-tetrahydropirydazyno-[4,5-b]-chinolino-1,10-dion;

7-ch 1 oro-2-(2,4-dimetoksyfenylo)-4-hydroksy-1,2,5,1 O-tetrahydropirydazyno-[4,5-b]-chinolino-1,10-dion;

7-chloro-2-(2,5-dimetoksyfenylo)-4-hydroksy-1,2,5,10-tetrahydropirydazyno-[4,5-b]-chinolino-l, 10-dion;

7-chloro-2-(2,5-dimetylofenylo)-4-hydroksy-1,2,5,10-te trahy dropi rydazyno-[4,5-b]-chinolino-1,10-dion;

7-chloro-2-(3-chlorofenylo)-4-hydroksy-l,2,5,10-tetrahydropirydazyno-[4,5-b]-chinolino-1,10-dion;

7-chloro-4-hydroksy-2-(3-metylofenylo)-l,2,5,10-tetrahydropirydazyno-[4,5-b]-chinolino-1,10-dion;

7-chloro-4-hydroksy-2-(4-tiometoksyfenylo)-l ,2,5,10-tetrahydropirydazyno-[4,5-b]-chinolino-l, 10-dion;

7-chloro-2-(3-chloro-4-metylofenylo)-4-hydroksy-l,2,5,10-tetrahydropirydazyno-[4,5-b]-chinolino-1,10-dion;

7-chloro-2-(2,3-dimetylofenylo)-4-hydroksy-1,2,5,10-tetrahydropirydazyno-[4,5-b] -chinolino-1,10-dion;

7-chloro-2-(4-etylofenylo)-4-hydroksy-l,2,5,l O-tetrahydropirydazyno-[4,5-b]-chinolino-1,10-dion;

7-chloro-2-(4-fIuoro-2-metylofenylo)-4-hydroksy-1,2,5,10-tetrahydropiryda- zyno-[4,5-b]-chinolino-1,10-dion;

7-chloro-2-(3,5-dimetoksyfenylo)-4-hydroksy-1,2,5,10-tetrahydropiryda- zyno-[4,5-b]-chinolino-1,10-dion;

7-chloro-4-hydroksy-2-(4-jodofenylo)-l,2,5,10-tetrahydropiry dazyno-[4,5-b]-chinolino-1,10-dion;

7-chloro-2-(4-bromo-2-metoksyfenylo)-4-hydroksy-l ,2,5,10-tetrahydropirydazyno-[4,5-b]-chinolino-1,10-dion;

7-chloro-2-(3-fluorofenylo)-4-hydroksy-l,2,5,10-tetrahydropiryda- zyno-[4,5-b]-chinolino-1,10-dion;

7-chloro-2-(2-fluorofenylo)-4-hydroksy-l,2,5,10-tetrahydropiryda- zyno-[4,5-b]-chinolino-l,10-dion;

7-chloro-2-(3, 5-ditrifluorometylofenylo)-4-hydroksy-l, 2, 5, 10-tetrahydropirydazyno-[4, 5-b]-chinolino-1,10-dion;

7-chloro-2-(2,4-difluorofenylo)-4-hydroksy-1,2,5,10-tetrahydropirydazyno-[4,5-b]-chinolino-l,l 0-dion;

7-chloro-2-(2,5-difluorofenylo)-4-hydroksy-l ,2,5,10-tetrahydropirydazyno-[4,5-b]-chinolino-1,10-dion;

7-chloro-4-hydroksy-2-(nitrofenylo)-l,2,5,10-tetrahydropirydazyno-[4,5-b]-chinolino-1,10-dion;

7-chloro-4-hydroksy-2-(4-trifluorometylofenylo)-l ,2,5,10-tetrahydropirydazyno-[4,5-b]-chinolino-1,10-dion;

180 679

7-chloro-4-hydroksy-2-(3-nitrofenylo)-l,2,5,10-tetrahydropirydazyno-[4,5-b]-chinolino-l,10-dion;

7-chloro-4-hydroksy-2-(4-sulfonylometylofenylo)-l ,2,5,10-tetrahydropirydazyno-[4,5-b]-chinolino-1,10-dion;

7-chloro-4-hydroksy-2-(2,5-dihydroksyfenylo)-l ,2,5,10-tetrahy dropirydazyno-[4,5-b]-chinolino-1,10-dion;

7-chloro-4-hydroksy-2-(4-karboksyfenylo)-l ,2,5,10-tetrahydropiryda- zyno-[4,5-b]-chinolino-1,10-dion;

7-chloro-4-hydroksy-2-(4-hydroksyfenylo)-l,2,5,10-tetrahydropiryda- zyno-[4,5-b]-chinolino-1,10-dion;

7-chloro-4-hydroksy-2-(4-karboksyamidofenylo)-l,2,5,10-tetrahydropirydazyno-[4,5-b]-chinolino-1,10-dion;

7-chloro-4-hydroksy-2-(4-tetrazolofenylo)-l,2,5,10-tetrahydropirydazyno-[4,5-b]-chinolino-1,10-dion i

7-chloro-4-hydroksy-2-(4,N,N-dietylokarboksyamidofenylo)-1,2,5,10-tetrahydropirydazyno-[4,5-b]-chinolino-1,10-dion lub ich farmaceutycznie dopuszczalne sole.
14. Związek według zastrz. 1, wybrany z grupy obejmującej:

7-chloro-2-(4-etoksyfenyIo)-4-hydroksy-l,2,5,10-tetrahydropirydazyno-[4,5-b]-chinolino-1,10-dion;

7-chloro-4-hydroksy-2-(2-izopropylofenylo)-l ,2,5,10-tetrahydropirydazyno-[4,5-b]-chinolino-1,10-dion i

7-chloro-4-hydroksy-2-(4-karboksymetylofenylo)-l,2,5,10-tetrahydropirydazyno-[4,5-b]-chinolino-1,10-dion lub ich farmaceutycznie dopuszczalne sole.
15. Kompozycja farmaceutyczna, znamienna tym, że zawiera związek wybrany z grupy obejmującej:

7-chloro-4-hydroksy-2-(4-metoksy-2-metylofenylo)-l,2,5,10-tetrahydropirydazyno[4,5-b]chinolino-1,10-dion;

7-chloro-2-(4-chloro-2-metylofenylo)-4-hydroksy-l,2,5,10-tetrahydropirydazyno[4,5-b]chinolino-1,10-dion;

7-chloro-2-(2,4-dimetylofenylo)-4-hydroksy-1,2,5,10-terahydropirydazyno[4,5-b]chinolino-l, 10-dion;

7-chlor o-2-(3,4-dihy droksy feny lo)-4-hy droksy-1,2,5,10-tetrahy dropirydazyno[4,5-b]chinolino-1,10-dion;

7 _rchloro-2-(3,4-dimetoksy feny lo)-4-hy droksy-1,2,5,10-tetrahy drop irydazyno[4,5-b]chinolino-l,10 dion i

7,9-dichloro-2-(2,4-dimetylofenylo)-4-hydroksy-l,2,5,10tetrahydropiry dazyno [4,5 -b] chinolino-1,10-dion;

sól N-metyloglukaminową 7-chloro-4-hydroksy-2-(4-metoksy-2-metylofenylo)-l ,2,5,10-tetrahydropirydazyno[4,5-b]chinolino-l, 10-dionu;

sól sodową 7-chloro-4-hydroksy-2-(4-metoksy-2-metylofenylo)-l,2,5,10-tetrahydropirydazyno[4,5-b]chinolino-l, 10-dionu;

sól cholinową 7-chloro-4-hydroksy-2-(4-metoksy-2-metylofenylo)-l,2,5,10-tetrahydropirydazyno[4,5-b]chinolmo-l,10-dionu oraz farmaceutycznie dopuszczalne podłoże lub rozcieńczalnik.

* * *