TW406082B

TW406082B - Pyridazino quinoline compounds

Info

Publication number: TW406082B
Application number: TW083110721A
Authority: TW
Inventors: Thomas Michael Bare; Richard Bruce Sparks; James Roy Empfield; Timothy Wayne Davenport; Jeffrey Alan Mckinney
Original assignee: Zeneca Ltd
Priority date: 1993-10-22
Filing date: 1994-11-18
Publication date: 2000-09-21
Also published as: HUT74161A; CN1138332A; GB9420590D0; FI970907A; PT724583E; EP0724583B1; JP3583132B2; CA2171332A1; US6232313B1; AU688393B2; PL180679B1; NO961584D0; US6103721A; DE69434380D1; IL111266A0; FI961696A0; IL111266A; DE69426422D1; SG92630A1; JPH09504519A

Description

406082 A7 _ B7___ 五、發明説明（1 ) 本發明是有翮可用於治療通常發生在哺乳動物、如人類之神經學失調症之咯哄二酮化合物。更特別地，本發明可用於治療猝發及/或其他神經變性失調症，如低血糖症、大腦性癱瘓、暫時的腦絕血發作、周產期窒息、癲椭、精 > 神病、亨丁頓氏舞蹈症、肌萎縮性側索硬化、阿滋海默爾氏病、巴金森氏病、橄欖體橋腦小腦萎縮，病毒誘生之神經變性、如後天免疫缺失症候群及其相關之癡呆症、缺氧症如由於溺斃所致，脊索及腦創傷、及慢性疼痛、可避免藥物及酒精之戒斷症候群，及可抑制對阿片鎮痛蜊之耐性及依賴性。本發明特別是有闞可用於減輕神經學變性之新穎的嗒畊二酮化合物》如可由猝發所誘生的，及可造成的相關的功能損害。利用本發明化合物治療可K是矯正性的或治療性的，如在絕血事件後投予化合物以減輕該事.件之影響。治療可Μ是預防性或預料得到的》即在前發中投予化合物，其係可能發生絕血事件》如在有猝發傾向之病人身上。經濟部中央標準局員工消費合作社印製 ------------：---訂 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 已知絕血事件可啟動興奮性胺基酸*如毅胺酸Κ及天冬胺酸、使其细胞外濃度有戲剌性的增加，其接著可造成延長的神經元興奮作用►導致腦神經細胞中鈣由細胞外至細胞内位置有巨大的流入。因此可產生鈣之過度負荷，其造成事件聯級導致細胞分解代謝且最後造成细胞死亡。咸信 Ν-甲基-D-天冬胺酸（NMDA)受體複合物在絕血事件後造成細胞壊死之事件聯级上扮演重要角色。本發明提出之化合物可應用於各種神經變性失調症*因 -4- 本紙張尺度適用中國國家橾準（CNS ) Α4規格（210X297公釐）經濟部中央標準局員工消費合作社印製 4060 哲五、發明説明（2 ) 為其作用如興奮性胺基酸拮抗劑。其也可間接如此作用’ 經由毅胺酸結合位置之異位調控作用^尤其是作用如 NMD A受體複合物上馬錢子鹼一無感受性甘胺酸受體之拮抗劑。其也可直接如此作用》係本身結合至NMD A受體複合物上之穀胺酸位置。依據本發明提出適用於治療神經學失調症之化合物及其藥學姐成物，其中包括式（I )化合物或其藥學上可接受之鹽（示出化式，加上以羅馬數字所表示的其他化式，在實例之後）及其互變異構體，其中 Z選自0、S或NH (或當B-環N互變或B-環被堪原* Z基围可選自Η、0 Η、S Η或N Η 2，以Μ形成I ’化合物）。環Α選自鄰位稠合的芳族或雜芳族五或六員環*遵自苯基、吡啶基、呋喃基、吡咯基、或噻吩基，可未經取代或在環碳原子上MR4多重取代，其中R 4獨立選自由下列組成的基囿：鹵、（1-4C)烷基、N〇2、CN、（(Π-3)全氟烷基、0H 、OCF3、（2-4C烯基）、（2-4C)炔基、0 (卜4C)烷基、 N R ’ R "、S 0 2 N R ’ R ”，或 S 0 ，；雜環基、H R ’ C 0 R ”、C 0 R ”、 NR 'COzR' C〇2R ’、CONR 'R"; R1選自Η或-(CH2)„L，其中L是Μ或W; Μ是苯基或其苯並衍生物，且可未經取代或為1、2、3或4基圄所取代，選自 -0-(l-4C)烷基 * -0-(2-4C)烯基，-0-(2-4C)炔基， -0-(C0-C6烷基）苯基，-0H，-鹵，-N〇2 * -CN，-CF3， -5- 本紙張尺度適用中國國家梯準（CNS ) A4規格（210X297公釐）取一Γ (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂經濟部中央標準局員工消費合作社印袋 406082 - 五、發明説明（5 ) -(卜 4C)烷基 CF3，-NH(CO)R，，-U-4C)烷基，-NR’R”， -C〇2R，，-CONR’R”，-SO„R·，-S〇2NR，R”，（H-C6)烷氧基 (C1-C6)烷氧基-*羥基（C1-C6)烷氧基_，氧基（1-6C)烷氧基，其可形成環狀K鄰位方式粘附至苯環上’芳氧基 (1-4C)烷氧基（1-4C)烷基，（C1-C6)烷氧基（C1-C6)烷氧基 (C1-C6)烷氧基，羥基（C1-C6)烷氧基（C1-C6)烷氧基 -0(C1-C6烷基）NR’R”， -NR’（C1-C6烷基）NR’R”， -((n-C6 烷基）NR’R”，-0-((n-4C)全氟烷基，_(卜 4C)全氟烷基，-NR’（C1-C6烷氧基），-NR’（(M-C6烷基羥基）， -(C1-C4烷基）氧基（tn-4 烷基）* -0(tn-4 烷基）C00R’， -(CH)nNR’IT’CCIOR，，其中 η 是 1-4，- (C1-4烷基）-NR，R”， -((n-4烷基）0R’，-NR’（CH2)nC00R’，-S(0)»((n-4烷基）氧基（Cl-4烷基）》-S(0)„((n-4烷基）氧基（n-4烷基）氧基 (C1-4烷基），-NR’（Cl-4烷基）氧基（C1-4烷基）， -HR’（Cl-4烷基）氧基（C1-4烷基）氧基（C1-4烷基）；雜環，其中雑環選自5及/或6及/或7員雑環，含有1 、2或3個選自下列之雑原子，如0，N或S ，或芳基或雜芳基苯並衍生物，其中在雑環上之N可為R’視所髂取代· 且雜環上之碳或氮原子可為R或R’所取代，或碳原子可二取代Μ形成C5-C7螺旋基，或碳原子或硫原子可為0所取代，形成羰基或磺醯基（s(0)m) •限制條件為雜環氮不可粘附至式I之氮或三環糸；

雜芳基，其中雑芳基選自未經取代或經取代之芳族類及其苯並衍生物，包括吡啶基、噻吩基、呋哺基或含有選自N -6 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） I---------表一Γ (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)

*1T ^06082 A7 _B7_ 五、發明説明（4 ) 、0或S二個雜原子之基團，如吡唑、咪唑、異噁唑、噁唑、噻唑或異噻唑（及其氧化之變化型式，選自s(0)„ ，其中ra是0-2)，嗒畊、嘧啶、吡畊、或含有選自Η、0或S 三個雑原子之基團，如三唑或嗯二唑或三畊，或含有四個雜原子之基囿，如四唑，其中在雜芳基上之Ν視所需為R 所取代，且經取代之芳族取代基包括典型的芳族取代基，選自：羥基、烷氧基、鹵或氰基，且雑芳基經由碳原子或雜芳基上之雜原子粘附至-(CH2) η上。 W 選自 OH，OR’，CF3，0C0R，* S(〇KR'，S(0)„NR，R”，鹵 » NR 'R”（限制條件為 NR ’R”不等於 HH2)，COR ·，NR 'COR”， 0C0HR'，NR’C〇2R”，（C3-6)環烷基，NRCON1TR”，C〇2R’* 或CONRR ’ *限制條件為n大於0 *且； n選自0-6 ; R2選自Η或-(CH2)„L，其中L是Μ或W ，且 M是苯基或其苯並衍生物，且可未經取代或為1、2或3涸選自下列之基團所取代：-0 - (1-4C)烷基，-0Η * -鹵，-Ν〇2， -CN，-CF3-，，NH(C0)R，》- U-4C)烷基 * -NR'R"，經濟部中央標準局員工消费合作社印製 ^^1 m^i I ..... m I n· m^i il-1 一eJ (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) -C〇2R，，-C0NR ·ΙΤ，-S0»R，，-S02NR ·ΙΤ，（C1-C6)烷氧基 (C1-C6)烷氧基_，羥基（C1-C6)烷氧基-，（C1-C6)烷氧基 (C1-C6)烷氧基（C1-C6)烷氧基-，羥基（C1-C6)烷氧基 (C1-C6)烷氧基，-0(C1-C6 烷基）NR’R”，-NR’（C1-C6 烷基 )NR，R”，-((M-C6烷基）NR'R”，-0CF3* ，-NR’（（C1-C6烷氧基），-HR’（C1-C6烷基羥基）； -7- 本紙張尺度適用中國國家橾準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 400082 A7 B7 五、發明説明（5 ) 雜環，其中雜環選自五及/或六及/或七員雜環，含有選自0、N或S之1、2或3個雜原子，或芳基或雑芳基其苯並衍生物，其中在雑環上之N視所需為R’取代*且雑環上之碳或氮原子可為R或R’取代，或碳原子可被二取代以形成 C5-C7嫘基，或碳原子或硫原子可為0所取代，Μ形成羰基或磺醯基（S(0)„); 雜芳基，其中雜芳基選自未經取代或經取代之芳族》及其苯並衍生物，包括吡啶基、噻吩基、呋喃基、或含有二傾選自N、0或S雜原子之基團，如吡唑、眯唑、異噁唑、噁唑、噻唑、異噻唑或含有三個選自N、0或S雑原子之基圄，如三唑或噁二唑、或含有四個雜原子之基團，如四唑、其中在雜芳基上之N可視所需為R及經取代之芳族取代基所取代，包括典型的芳族取代基選自羥基、烷氧基、鹵或氰基*且雑芳基經由碳原子或雜芳基上之雑原子粘附至 -(CHa) „ ； W 選自 OH，OR * * 0C01T，S (0)«R ’，鹵，S(0)„NR 'R”， NR ’R"限制條件為NR ’R”並不等於NH2，COR '，NR ’COR”， 0C0NR'，NR，C〇2R”，（C3-6)環烷基，NRCOKR'R' C〇2R’，或 com . 限制條件為n大於0 »且 n選自0-4 ; R選自Η或（1 -4C)烷基； R·及R”獨立選自H* (1-4C)烷基其中垸基包括烯基（C2-C4 )及炔基（C2-C4); (3-6C)環烷基，苯基（0-4C)烷基雜 -8 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） ----------取一„ί (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) ，1Τ 經濟部中央標準局員工消費合作社印製經濟部中央標準局員工消費合作社印製 406082 a7 _B7_ 五、發明説明（6 ) 環（0-4C)烷基-，或雑芳基（0-4C)烷基-，其中笨基或雜環或雑芳基如上文般定義，且上述任一者可視所需在一個以上的碳原子為鹵、H、（1-4C)烷基、（3-6C)環烷基、苯基、N〇2、CN、CF3、OH、0-U-4C)烷基、^{^(0)„1?’或 S02NR’R”取代，其中NR’R”可視所需地與N形成N-烷基 (C1-3)氧基烷基（C2-3)環： m選自0-2 ; 限制條件為R1及R2不可同時等於Η ，且於藥學姐成物中，藥學上可接受之稀釋蜊或載蜊加至式I或I’化合物上。依據本發明提出化合物及其藥學姐成物，可適合用於治療神經學失調症，其中包括式（I )化合物或其藥學上可接受的鹽（示出化式，加上Μ羅馬數字所指的其他化式，在賨例之後），及其互變異構體*其中 Ζ選自0、S或ΝΗ (或當Β環Ν互變異構化時或Β環被堪原時，Z基囿可選自Η 、0Η、SH或ΝΗ2以形成式I’化合物） 0 A環選自鄰位稠合之芳族或雑芳族五或六員環，選自苯基、吡啶基、呋喃基、吡咯基或噻盼基、可未烴取代或在環碳原子上為R 4所多重取代，其中R 4獨立選自由下列姐成之基團：鹵、（1-4C)烷基、H〇2、CN、（ 1-3C)全氟烷基、 OH、0CF3、（2-4C)烯基、（2-4C)炔基、0(1-4C)烷基、 NR，R"、S〇2NR -R”、或 S0„R，； R1選自Η或-(CH2)„L，其中L是Μ或W; Μ是 -9- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2丨0><297公釐） - II _ I I^i II -- I II _-·-= - - I— II - (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印袋 406082 at __B7_ 五、發明説明（7 ) 苯基或其苯並衍生物，且可未經取代或為1、2或3個選自下列之基團所取代：-0-(l-4C)烷基，_〇-(2-4C)烯基， -〇-(2-4C)块基，-0 Η » -歯，-Ν 0 a » - C Ν » - C F 3 - * -(1-4C)烷基 CF3， -NR(C0)R’， -(1-4C)烷基，-NR’R”， -C021T，-COHR'R”，-S〇mR’，-S〇2NR'R”，（C1-C6)烷氧基 (C1-C6)烷氧基羥基（C1-C6)烷氧基-，，芳氧基 (1-4C)烷氧基（1-4C)烷基，（C1-C6)烷氧基（C1-C6)烷氧基 (C1-C6)烷氧基-，羥基（(M-C6)烷氧基（C1-C6)烷氧基-， -0(C1-C6烷基）NR'R”，-HR’（C1-C6烷基）NR'fT， -(C1-C6 烷基）NR’R”，-0-U-4C)全氟烷基，-(1-4C)全氣烷基、-HR'(C1-C6烷氧基），-NR’（C1-C6烷基羥基）；雜環其中雑環選自五及/或六及/或七員雑環，含有1、 2或3個選自0、N或S之雑原子，其中在雑環上之N可視所需為R'所取代，且在雑環上之碳或氮原子可為R或R’取代，或碳原子可為0所取代*以形成羰基；雜芳基，其中雜芳基選自未經取代或經取代之芳族及其苯並衍生物，包括吡啶基、噻盼基、呋哺基、或含有選自N 、〇或S二個雑原子之基圈，如吡唑、眯唑、異噁唑、嗯唑、噻唑、異噻唑、或含有三個選自N、0或S雜原子之基團、如三唑或噁二唑、其中在雜芳基上之N可視所需為R 及經取代之芳族取代基所取代，包括典型的芳族取代基，選自羥基、烷氧基、鹵、或氰基，且雑芳基經由碳原子或雑芳基上之雑原子粘附至- (CH2)„; W 選自 OH，OR'，0C0R’，SMU.R，，NR’R”，限制條件為 -10- 本紙張尺度適用中國國家揉準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閲讀背面之注意Ϋ項再填寫本頁) 、袈. -訂----- 經濟部中央標隼局員工消費合作社印製 406082 A7 _B7_ 五、發明説明（8 ) ^尺”不等於心2，1^，(：0!?”*0(：(^1?，，^(：021?”， HRCONR ’R "，C02R '，或C0NRR ’，限制條件為η大於0 ，且 > η選自0-4 ; R2選自Η或-(CH2)„L，其中L是Μ或W ·且 Μ是苯基或其苯並衍生物*且可未經取代或為1、2或3個基囿所取代：選自-〇-(卜4C)烷基，-0Η，-鹵，-NO。-CN， -CF3-，-NH(C0)R’，- (1-4C)烷基，-NR，R”，-COzIT， -CONR’R”，-SOmR ’，-S02NR，R”，（(H-C6)烷氧基（(M-C6) 烷氧基-，羥基（C1-C6)烷氧基-，（C1-C6)烷氧基（C1-C6) 烷氧基（C1-C6)烷氧基-，羥基（C1-C6)烷氧基（C1-C6)烷氧基-0(C1-C6烷基）NR’R”，-NR'(C1-C6烷基）NR'R”， -(a-C6烷基）KR’R”> -〇CF3，-MR'((n-C6烷氧基）， -NR ’（C1-C6烷基羥基）；雜環，其中雜環選自五及/或六及/或七員雜環，含有1 、2或3個選自0、N或S之雜原子，其中N在雜環上視所需為R’所取代，且雜環上之碳或氮原子可為R或R’所取代；雜芳基*其中雑芳基選自未經取代或經取代之芳族，及其苯並衍生物，包括吡啶基、噻吩基、呋喃基、或含有二個選自N、0或S雑原子之基團，如吡唑、咪唑、二硫醇、噁硫酵、異噁唑、噁唑、噻唑、異噻唑、或含有三個選自N 、0或S雑原子之基團，如三唑、噁二唑、二噁唑、或噁噻唑、其中在雑芳基之N *可視所需為R及經取代之芳族 -11- 本紙張尺度適用中國國家梯準（CNS ) A4规格（210X297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 406082 A7 £7_ 五、發明説明（9 ) 取代基所取代，包括典型的芳族取代基、選自羥基、烷氧基、鹵或氰基，且雑芳基經由雑芳基上之碳原子粘附至 -(CH2)η ； W 選自 OH，OR ’，0C0R ’，s (0) mR ·，NR ’R”限制條件為料尺’1^”不等於訓2，1^’(：01?”，0(：0«1?，，？^，(：021?”， NRCONR ’R”，C〇2R '或CONRR ’，限制條件為n大於0 *且； η 是 1 - 4 ; R選自Η或（1-4C)烷基； R’及R”獮立選自H、（1-4C)烷基其中烷基包括烯基及炔基 ;苯基（0-4C)烷基-，雜環（0-4C)烷基或雜芳基（0-4C)焼基其中苯基或雜環或雜芳基如上文般定義，且視所需在一個Μ上碳原子上為下列取代：鹵、H、（1-4C)烷基、 N02、CN、CF3、0H、0-(1-4C)烷基、NR’R”S (0) »R ’或 S 0 2 N R ' R "； m選自0-2 ;且於藥學組成物中，將藥學上可接受的稀釋劑或載劑加至式（I)或（I ')化合物。本發明也是有關一種化合物》其可充作甘胺酸受體拮抗劑（如上文般定義）產製之關踺性中間物，其中W相當於鹵、如C 1、B r、F或I，其中η大於0 。此外，經由產製嗒阱基陸啉（如上文般定義）之新穎方法所得的化合物，其中R1選自芳基或雜芳基（如上定義）為產製該化合物之關鍵性中間物。這些闞鏈性中間物為3-烷醋基-4-羥基暗啉 2-羧酸Ν-2-芳基（或雑芳基）醢肼，其可用來產製上述的芳基或雜芳基，其中芳基及雜芳基如上文般定義。其他關 -12- 本紙張尺度適用中國國家榡準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） (請先閲讀背面之注項再填寫本頁) 裝· 經濟部中央橾準局員工消費合作社印聚 406082 ^ B7 五、發明説明（10 ) 鍵性中間物包括3-狻酸-4-羥基喹_2-吡咯啶醸胺中間物 *其可用來與B0C-經保護之芳基、雑芳基或經取代之烷基肼反應，以於和二環己基二亞胺或二異丙基二亞胺偶合後，於極性溶劑中如THF 、甲酵、二乙醚、二噁烷、 CHzCU、CH2CH或DMF，及酸（如CH3S〇3H)，而形成另一個闞鍵中間物一2-吡咯啶腺3羧酸- N-1-芳基、雑芳基、經取代的烷基、芳基烷基或雑芳基烷基醢肼、其再去保護或移去B0C或其他大丽的N-保護作用基圄後可選擇性生成 H-2經取代之PQD 。吡咯啶可為等量的胺取代，其產生具有限位阻之醢胺，且可作用如適合的離去基圄。 EP0案No 0 516 297 A1描述某些嗒哄二_類》此外，化合物（1)，噻吩並[2·,3·:5,6]吡啶並[2,3-d]嗒畊 -5,8,9(4H,6H,7H)三酮及（2)噻吩並[3，，2·:5,6]吡啶並 [2,3-糾嗒哄-4,5,8(61711,91〇-三酮為已知的，如可見 J. Heterocyclic Chem., 28, 205, (1991) 0 其他的嗒哄二嗣化合物是已知的，可見如B e ί 1 s t e i η ' s Handbuch der Organischen Cheraie； Godard et. al., Bull. Soc. Chira. Fr.， 1588，（1972);及 Reid et. al., Chem. Ber.,⑴5_, 204，（1952)。本發明化合物在另經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閲讀背面之注$項再填寫本頁) 一方面是有闞新穎的2-，或3-經取代的嗒畊二嗣或其互變異構物、如上式（I)或（I’）所示的。在上述廣泛定義的化合物群内特珠的子群*包括具有特異式I或Π之化合物，其中在式（E)中： Z選自0、S或NH ; -13- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐）經濟部中央標準局員工消費合作社印m 406082 A7 _B7___ 五、發明説明（11) A環選自在鄰位稠合的芳族或雑芳族五或六員環，選自苯基、吡啶基、吡咯基或噻吩基、可未經取代或在一涸Μ上環碳原子上為R4所取代，其中R 4獨立選自下列包括：氫、鹵、（1-4C)烷基、Ν02、CN、（ 1-3C)全氟烷基、0Η、 0CF3、（2-4C)烯基、（2-4C)炔基、0(1-4C)烷基、NR'R"、 S〇2NR，R”、或 S0«R，； R1是-(CH2)„L * 其中 L 選自：-OH，- ((n-C4 烷基），-0((M-C4 烷基）芳基， (Cn-C4 烷基）C00R'，0C0R'，S(0)„R'，NR'R” 限制條件為 NR ’R” 不等於 NH2，NR，C00R”，0C0NR，，NR ’COW， NRC0NR'R”，C02R·，或CONRR'，限制條件為 n 大於0 ; 芳基或其苯並衍生物，可未經取代或為芳族取代基單、二或三取代，包括-鹵、-(n-C6烷基、-(C2-C6)烯基、或炔基、·氧基（C0-6烷基）苯基、-OH、C1-C6烷氧基、0CF3、 CF3、 Ν02、 CN、 NH2、 S〇mR·、 HH(Cl-4烷基），雜芳基，或 N((n-C4烷基）2 ; 雑環其中雜環選自五及/或六及/或七員雜環，含有1、 2或3個選自0、N或S之雜原子，其中在雜環上之N可視所需為1T取代，且雜環上之碳或氮原子可為R或R’取代，或碳原子可二取代K形成C5-C7螺基，或碳原子或硫原子可為0取代K形成羰基或磺醸基（S (0) „);其中雜環可選自如：2-吡咯啶_、六氫吡哄、噁唑啶嗣、2,5-噁唑啶二 _、2,4-咪唑啶二酮、2,4-噻唑啶二嗣、或琥珀醢亞胺；芳基或其苯並或雑芳基笨並衍生物（3,4-吡啶二羧醸亞胺 -14- 本紙張尺度適用中國國家橾準（CNS ) A4規格（210X297公釐）裝一^-----訂---r---1 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 406082 a? ____B7_ 五、發明説明（12 ) )，-1-呔醢亞胺基，靛紅酸酐，鄰位糖精，可未經取代或為烷基或芳族取代基單、二或三取代，包括：-鹵、 -(H-C6烷基、-OH ^ (H-C6烷氧基 '苯基' 〇CF3、CF3、 N〇2、CN、NH2、S〇mR’、NH(C卜4烷基）、或 N(H-C4烷基 )2 ；雑芳基其中雜芳基選自未經取代或經取代的芳族*或經取代之芳族及其苯並衍生物，包括吡啶基、噻吩基、呋喃基、或含有二個選自N、0或S雑原子之基團、如吡唑、咪唑、異噁唑、噁唑、噻唑、異噻唑、或含有三個選自N、0或 S雜原子之基團，如三唑、或噁二唑或含有4涸雑原子之基圄、如四唑》其中在雜芳基上的N可視所需為R及經取代的芳族取代基所取代*包括典型的芳族取代基選自羥基、烷氧基、鹵或氰基，且雑芳基經由碳原子或雑芳基上之雑原子粘附至-(CH2) „ ; η 是 0 - 3 ; 及其藥學上可接受的鹽。本發明也是有翮式（I)化合物（如上文般定義）及藥學上可接受的賦形蜊之藥學姐成物。此外，本發明是有關可用於合成式U)化合物之重要的中間物，其中L在上式中選自鹵（Br、Cl、F或I)，且η大於0 。此中間物可用於產製某些式（I )的甘胺酸受體拮抗劑。於式（H )例中，乙選自：0、S或NH ; A環選自在鄰位稠合之芳族或雜芳族五或六員環’選自苯基、吡啶基、吡咯基或噻吩基、可未經取代或在環碳原子 -15- 本紙張尺度適用中國國家揉準（CNS ) A4規格（210X297公釐） d^i In —>^i m^i i_B— 一 -eJ (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 406082 a? Β7 五、發明説明（15) 上為R4所多重取代，其中R 4獨立選自由下列姐成之基囿：氫、鹵、（1-4C)烷基、、CN、（（Π-3)全氟烷基、0H、 OCF3、（2-4C)烯基、（2-4C)炔基、0(1-4C)烷基、HR’R”、 S〇2NR，R”、或 SO„R ’ ； R1是-(CH2)nL，其中 L 選自：-OH* -〇((n-C4 烷基），-0(C1-C4烷基）芳基， (Cl-C4烷基）COO IT ;芳基或其笨並衍生物》可未經取代或為芳族取代基單、二或三取代，包括-鹵，-C1-C6烷基、 -S (0) „R ' » -OH * (H-C6 烷氧基；CP3、0CF3、N〇2、CN、 NH2、NH(Cl-4烷基）、或N(C1-C4烷基）2，限制條件為n大於0 ; 雜環，其中雜環選自五及/或六及/或七員雜環*含有1 、2或3偭選自〇、N或S之雜原子，其中在雑環上的N視所需為R’所取代，且在雜環上之碳或氮原子可為R或R’所取代；雑芳基，其中雑芳基選自未經取代或經取代之芳族基，及其苯並衍生物，包括吡啶基、噻吩基、呋喃基、或含有二個選自N、0或S的雜原子之基團，如吡唑、咪唑、異噁唑、噁唑.、噻唑、異噻唑、或含有三個選自H、〇或S雑原子之基圄，如三唑或噁二唑、或含有4個雜原子之基圃、如四唑，其中在雑芳基上之H可視所需為R及經取代的芳族取代基所取代，包括典型的芳族取代基、選自羥基、烷氧基、鹵或氰基，且雑芳基經由雜芳基上之碳原子粘附至 -(CH2)n ； -16- 本紙張尺度適用中國國家揉準（CNS ) A4規格（210X297公釐） I---------裝--^1 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本i ) 訂經濟部中央橾準局員工消費合作社印裝 406082 a7 五、發明説明（u) η 是 0-3 ; 及其藥學上可接受的鹽。本發明也是有關如上述定義之式 (I )化合物之藥學姐成物，及藥學上可接受之賦形劑。此外 > 本發明是有闞重要的中間物，其可用於合成式（m)化合物其中L在上式上選自鹵（Br、Cl、F或I)。此中間物可用於產生某些式（m )的甘胺酸受體拮抗劑。更特別的子群包括具特異式U)及（n)之化合物，其中 z選自氧； A環選自苯基或經取化之苯基*其中苯環為下列單、二或三取代，包括鹵、礴基或單純C1-C4烷基包括甲基、乙基或丙基； R1於上式（E )中選自-(CH2)„L »其中 L 選自：-OH* -0(C1-C4 烷基），-0(C1-C4 烷基）芳基， (C1-C4 烷基）C02R’，0C0R·，S(0)„R·，NR’R"限制條件為 NR’R”7-&NH2，NR，C0R”，0C0NR’，NR，C02R”， URCONR'R"，C021T，或 C0HRR·，限制條件為 η 大於0 ; 芳基或其苯並衍生物，可未經取代或為芳族取代基單、二或三取代，包括：-鹵、-C1-C6烷基、-OH、C1-C6烷氧基、-氧基（C1-C4)烷基苯基、-C2-4 烯基、CF3、0CF3、 NOz > CN、NH2、_(C)NR，R"、雜芳基' S0«R、ΝΗ((Π-4 烷基），或N(cn-C4烷基）2; 琥珀醸亞胺；噁唑啶酮；六氳吡畊或其經取代型，其中取代基選自（C1-4烷基）、苯基包括經取代之苯基，其中苯基取代基為典型的芳族取代基，2 -吡咯啶嗣及其經取代型式 -17- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐）裝------訂--------- (請先閲讀背面之注意Ϋ項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 406082 A7 B7 五、發明説明（15) (如（α-6)烷基、羥基）；2,5-噁唑啶二_或經取代的型式（如烷基、二烷基、苯基、二苯基、螺（C4-6)烷基）、 2,4 -噻唑啶二飼、2,4 -咪唑啶二酮或其經取型式（如烷基、二烷基、苯基、二苯基），或其苯並或雑芳基苯並衍生物，選自肽豳亞胺、鄰位糖精、靛紅酸酐或3,4吡啶二羧醣亞胺；雜芳基，其中基團選自噻吩、吡咯、呋哺、吡唑、咪唑、三唑、四唑或吡啶； η 是 0-3 ; 及藥學上可接受的鹽類，包拮其膽鹼鹽。R2於式（Μ )例中，與如上定義之乙及A環，選自- (CH2)„L，其中 L選自：-OH (n>0)、（(H-C4烷基）羧基、芳基或其苯並衍生物》可未經取代或為典型的芳族取代基犟、二或三取代，包括鹵、（n-c6烷基、ocf3、cp3、羥基、n-c：6烷氧基；N02H NH2、NH(tn-4 烷基）' S(0)„R、或 N((n-C4 烷基）2 ;更特別地，於式U )例中，R2選自-(CH2)n ，其中 η等於0且L選自4-S(0)mR’苯基，其中m是0-2 ，2 -甲基苯基，2 -甲基，4 -氯苯基> 3 -硝基苯基，3 -氯-4-甲基苯基，4-三氟甲基苯基，3,4-二甲氧基苯基，或2,4-二氣苯基。較好，本發明是有關式（I)化合物或其藥學上可接受之鹽，其中 A環選自經鄰位稠合之苯基、7 -氯苯基、7 , 9 -二氣笨基、 7 -氯-9-甲基苯基、7 -甲基，9 -氣苯基、7, 9 -二甲基苯基、 -18- 本紙張尺度適用中國國家梂準（CNS Μ4規格（210X297公釐）裝_ί (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂----Γ. 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 406082 五、發明説明（16) 7-氣-8-硝基苯基、7,9-二氯-8-硝基苯基、7-氯-Q-乙基苯基》其中所指之數字為最終嗒哄基暗啉環系之位置； Z選自氧； R1選自_(CH2)„L，其中 L 選自：-OH* -0((n-C4 烷基）* -0((H-C4 烷基）芳基， ((：卜(：4烷基）(：02!^，，0(：01?，》3(0)»^，，《!?，1{”限制條件為 NR ’R” 不等於 NH2，NR 'COR”，OCONR ’，NR，C〇2R"， NRCONR’R"， C〇2R'，或 CONRR·，限制條件為η 大於Ο ; 芳基或其苯並衍生物►可未經取代或為芳族取代基單、二或三取代，包括：-鹵、-C1-C6烷基、-OH、（H-C6烷氧基、0CF3、N02、CM、CF3、NH2、SO』*、NH(C1-C4烷基），或 N(Cl-C4烷基）2 ; 琥珀醸亞胺、六氫吡畊或其經取代的型式，其中取代基選自（C1-4烷基）、笨基包括經取代的笨基，其中苯基取代基為典型的芳族取代基；2, 5-噁唑啶二嗣及其經取代型式選自（M-C6烷基，苯基或經取代之苯基，C3-C6嫘烷基；吡略啶嗣及其經取代型式*選自（H-C6烷基、羥基、苯基； 2,4-咪唑啶二酮或其經取代型式選自（n-C6烷基，笨基或經取代的苯基；2,4 -噻唑啶二酮或其經取代型式，選自 C1-C6烷基或苯基；或苯並或雜芳基苯並雑環衍生物》選自-1-酞醢亞胺，鄰位糖精，靛紅酸酐或3,4-二羧醸匪胺 > 雜芳基選自噻吩、眯唑、三唑、四唑、呋喃或吡啶；旦η 是0-2 。有益地，於式（Ε)化合物，η等於0 ，且L選自 -19- 本紙張尺度適用中國圃家標準（CNS ) Α4Β ( 210X297公嫠） ϋ n n ^ n I _r I n I·" (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 4060B2 A7 B7 五、發明説明（17 ) :苯基，4 -甲氧基苯基、4 -羥基苯基、4 -氯苯基、4 -甲基苯基、4 -異丙基苯基、萘基、4 -氟苯基、4 -溴苯基、2 -甲氧苯基、2 -羥基苯基、3 -甲氧基苯基、3 -羥基苯基、4 -三氟甲氧苯基、3 -氯，4 -甲氧基苯基、5 -甲氧基-3-吡啶基、 4-S(0)„R’苯基*其中ra是0-2 ，且R’是甲基；3-氯苯基、3 -氯-4-羥基苯基、2 -甲基-4-氯苯基、3 -甲基苯基、 2 -甲基苯基、3 -氟苯基、2,4 -二氟笨基、3,5 -三氟甲基苯基、3-硝基苯基、2-氟苯基、2,4-二甲基笨基、3-氯- 4-甲基苯基、4 -三氟甲基苯基、4 -碘苯基、3,4 -二甲基笨基、3,4-二甲氧基苯基、2-甲基-4-甲氧基笨基、2-甲氧基、4-溴苯基、2 -甲基、4-羥基苯基、4 -乙基苯基、2,3-二甲基苯基、3,4-二羥基苯基、2, 4-二甲氧基苯基、2,4-二氯苯基、4 -硝基苯基、2,5 -二甲氧基苯基、2,5 -二甲基苯基、4 -氧苄基苯基、2, 5 -二羥基苯基、4-乙烯基苯基、 2, 5 -二氟苯基、2 -甲基-4-氣苯基、3, 5 -二甲氧基苯基、 4 -羧基苯基、4 -甲醯胺基苯基、4- (Ν,Ν -二乙基甲醚胺基 )苯基、4 -氰基苯基》或4 -四唑苯基。有益地，本發明也是有關式（I )化合物，其中η等於1且L選自於η等於0時上文所定義的任何成員，且更特別地是選自下列之基團：卜氟苯基、4 -氰基苯基、4 -三氟甲基苯基、4 -甲基苯基、全氟苯基或3,5 -二三氟甲基苯基，或是有闞式（E)化合物，其中η等於3 ，且L選自η等於0或1所設計的任一基團，但更特別地是有關選自下列的基画：卜氟苯基、4-氰基苯基、4 -三氟甲基苯基、4 -甲基苯基、全氟苯基、或 -20- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐）丨裝------訂----r---·ν (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 406082 五、發明説明（18 ) 3,5 -二三氟甲基苯基或是有闞式（E)化合物*其中η等於 3 、且L選自η等於0或1時所設計之任何基團 > 但更特別地是有關選自苯基或苯基為典型芳族取代基取代之基團。經取代的烷基（C1-6)芳基，於此中揭示特別有用者為其中含有苯基取代基者*其可增加親腊性以加強紅核活性。如，氟化、烷基氟化、烷基（C1 -4)或單一鹵化之苄基化合物有加強的活性。（C1-C6)烷基為末端團取代，因其預料之外的溶解度特性及因其親脂性因此特別有益》粘附至PQD環中N-2乙基部份之吡啶基溴鹽*及其中吡啶基氮直接粘附至末端乙基碳者，並無甘胺酸拮抗劑活性。吡啶基環經由吡啶基環上之碳原子粘附至式)化合物之（CH2)„基，具有顯著的甘胺酸受體拮抗劑活性。本發明較好也是有關式（I)化合物，其中η等於2 *且雑環部份如此中所述是鍵结至2-乙基碳，且選自：1-呔醸亞胺、4-苯基六氫吡哄、琥珀醢亞胺、3,3-二甲基-2,5-噁唑啶二_，卜甲基吡咯啶，3 -甲基-3-苯基-2,5-噁唑啶二酮，3-Ν-甲基，2,5-二咪唑啶二酮，4,4-二甲基- 2,5-咪唑啶二酮，4,4 -二苯基-2,5-咪唑啶二_，2,4 -噻唑啶二酮，3, 4 -吡啶二羧醯亞胺，鄰位磺醢苯醯亞胺（糖精），4-環己基螺，2,5-噁唑啶二_，靛紅酸酐，苯並[e] [1，3]噁哄-2, 4-二酮，4 -苯基-2,5 -噁唑啶二嗣，或3 -羥基，3 -甲基，2-吡咯啶酮。其中η等於1 >且[為雜環的較佳化合物包括選自下列之基囿：四氫呋喃、六氫吡啶、 Ν -甲基六氫吡啶、四氫吡哺、1,3-二噚烷、苯並-1,4-二 -21- 本紙張尺度適用中國國家揉準（CNS ) A4規格（210X297公釐） I--------裝 _i (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 40G082 A7 B7_ 五、發明説明（19) 聘烷、或鄰磺醯苯醯亞胺。本發明也較好是有關式（E)化合物，其中Ri等於（CH2) ，且其中η等於1 ，且L等於 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 雜芳基選自噻吩或吡啶基或呋喃或其經取代型式’其中取代基選自典型的芳族取代基（如羥基、鹵、chc6烷基1 苯基或雜芳基），或選自下列之基画：咪唑、噻唑、噻二唑、吡啶並吡啶、嘧啶、吡畊、嗒畊、苯並噻吩、呋哺、苯並呋喃、吲哚、或三唑或其經取代型式。當η等於2且其中雑芳基粘附至2-乙基羰之較佳基團包拮選自下列之成員：咪唑、三唑、四唑或吡啶。本發明也是有闞式（I)化合物，其中η等於2且L等於 W ，其中W選自下列包括：羥基、乙醸氧基、苄醢基酿胺基、2 -羥基-2-甲基丙醢胺基、4 -甲氧基苯胺、卜甲醯胺基環己醇、2-羥基苯醸胺基、二苯基羥基乙醢胺基、 -S-CH3、-S(0)2-CH3 、-S-4-甲氧基苯基、S-環戊基、 -S(0)2_ 乙基、-S_ 乙基、-S_"T 基、_S(0)2_ 丁基或-S-丙基。此外，這些基圃可選自-OPh，鹵，-ch2-coor'或 -C H z C 0 N R ' R " * -〇CH3 * -0CHZCH20CH3 > - 0CH2CH20CH2CΗ3 ，-0-2-甲氧基笨基，-S(0)2Ph，-S(0)2NR'R”， -CF (CFa)2 > -CP2CF3，-CF2CF2CP3，-OC2HbOC2Hb > 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 -CH2NR ’1?”或-CHzCH2C0CH：i。本發明也是有關藥學姐成物，含有式（I)較佳化合物如上述，及藥學上可接受之載蜊。應了解，此中所示之化式可以各種互變異構及位置異構型劃出，如下文所討論的。本發明包括此種不同的型式， -22- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐）經濟部中央標準局員工消费合作社印製 406082 A7 __ B7 五、發明説明（2〇 ) 除非另有所示*也包括其邇類、尤其是藥學上可接受之加成鹽。此中揭示之許多化合物可存在*且Μ各種真實的互變異構型割出（即，化合物相當於式（I)化合物）。可注意到這些化合物之互變異構型式也可存在》此係當Ζ是羥基、硫羥基、胺基、或烷胺基，如式（I’）中所示。精藝者應進一步了解，某些式（I )化合物含有不對稱之經取代碳原子*且因此可存在有旋光性及外濟旋型式，並予以分離之。此外，應了解，某些式（I )化合物，如含有雙鐽者，在該基團四週可存在有分別的立體異構型（’Ε’及 ’Ζ’）並予以分離之。某些化合物有多形性之存在。應了解，本發明包括任何外消旋、旋光性、多形性、或立體異構型，或其混合物，此型式具有可用於治療神經變性疾病之恃性，如何來製備旋光性型式（如，解析外消旋形式或自旋光性起始物中合成），及個別的’Ε’及’Ζ’立體異構物（如層析分離其混合物）*及如何Κ下文所述之標準試驗來決定神經保護特性，均是技藝中熟知的。本發明進一步提出治療神經失調症之方法》此方法包括對需此療法之哺乳動物投予有效劑量的如上文定義的本發明化合物，或其藥學上可接受之鹽，或如上定義的姐成物。本發明也包括拮抗哺乳動物NMD Α受體之方法，包括投予藥學上有效劑量的化合物或其鹽（如此中所申請專利的）或藥學組成物（如此中所示），至需此療法之患者。較佳的治療範圍是猝發的預防及/或治療。在本發明中 > 如此 -23- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） ---------裝------訂-------·ν (請先閲讀背面之注意Ϋ項再填寫本頁) 經濟部中央標準扃員工消費合作社印製 406082 a? Β7 五、發明説明（21 ) 中申請專利及揭示之藥學有效劑量的化合物，可在絕血事件後立即投藥，以避免細胞傷害及/或妞胞死亡。本發明也是有闞預防及/或治療由於興奮性胺基酸誘生之傷害之方法•如L-毅胺酸。本發明也是有關預防鈣離子在中樞神經中過度流入之方法。本發明是有關預防暫時性球體絕血後絕血性神經元傷害之方法，及滅少局竃性絕血傷害後梗塞體積之方法，係K藥學有玫劑量的式I或1'化合物治療有所需之患者，其中Z，A環及R1及R2如此中所定義。除了可用於治療急性猝發患者之外，本發明之化合物及姐成物在心復蘇中預防神經性發病》及在高危險性手術中充作腦預防用藥投予上有極大的益處。在本說明書中* *烷基"及Λ烷氧基〃包括直及分支鍵基團，但應了解當指個別基圈如 '"丙基"或 >丙氧基"時，僅包括直鐽正常的〃）基》，支鍵異構物特別指如 '"異丙基"或 '"異丙氧基〃。所諝★鹵"包括氟、氯、溴，及碘，除非另有所示。 '"雑芳基"包括其苯並衍生物之雑芳族 > 在本說明書中特異地或大體地描述或揭示》 (1-4C)烷基特別的數值包括：甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、第二丁基、及第三丁基。 (2-4C)烷基特別的數值包括雙或三鐽者》包括乙烯基、 2-丙烯基（即烯丙基）、2-丙炔基（即炔丙基）、2-丁稀基、及3 - 丁烯基。 (1-4C)烷氧基特別的包括甲氧基、乙氧基、丙氧基、異 -24- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） ---------裝-- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂經濟部中央標準局員工消費合作社印袋 406082 A7 B7 五、發明説明（22 ) 丙氧基、丁氧基、異丁氧基及第三丁氧基。 (1 - 6 C)烷基特別的包括甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、第二丁基、第三丁基、戊基、異戊基、新戊基、己基、異己基。 (2-6C)烷基特佳者含雙或三鏈，包括乙烯基、2-丙烯基 (即烯丙基）、2 -丙炔基（即炔丙基）、丁 - 2 -烯基、 2 -戊烯基、3 -戊烯基、4 -戊烯基、4 -戊炔基、5 -己烯基、 5-己炔基。苯基為0-4個取代基取代之較佳者包括下列，但亦不限於此：苯基；2-,3 -及4 -鹵苯基；2-,3 -及4 -胺基苯基； 2- ,3 -及4 -羥基苯基；2-,3 -及4-氰基苯基；2 -,3-,及4-硝基苯基；2-, 3-及4-甲基苯基；2-,3-及4-乙基苯基；2-, 3- 及4-丙基苯基；2,3或4-異丙基苯基；2-, 3-，及4-甲氧基苯基；2-，3-及4-乙氧基苯基；2-,3-及4-丙氧基笨基；及3, 5-二鹵苯基，3-鹵-4-羥基苯基，及3, 5-二鹵-4-羥基苯基及苯基在1* 2或3碳原子上為甲氧基乙氧基，甲氧基乙氧基乙氧基、Ν,Ν -二甲基乙氧基，及N，N -二甲基乙基胺基所取代；3, 4-二甲氧基；3,4-二羥基；3,5-二甲氧基； 3,5-二羥基或2,3,4-SMe或2,3,4-SH，且進一步包括選自下列之基囿：4-(S02CH3)苯基》2 -甲基-4-氛苯基> 2, 4-二鹵苯基，4(四唑）苯基，3,5-三氟甲基苯基， 2 ,4 -二甲基苯基，3 -鹵-4-甲基苯基，4 -三氟甲基苯基> 3,4 -二甲基苯基* 2 -甲基-4-甲氧基苯基，2 -甲氧基- 4-鹵苯基》2-甲基-4-羥基苯基，2,3-二甲基苯基，2,4-二 -25- 本紙張尺度適用中國國家橾準（CNS ) A4規格（210X297公釐〉 ---------^------------.V (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消费合作社印装 406082 at _____B7 五、發明説明（25 ) 甲氧基苯基，2,5-二甲氧基苯基，2>5_二甲基笨基，4(节氧基）苯基，4-(乙氧基）苯基，2,5_二羥基苯基，4_乙稀基苯基* 2, 5-—鹵苯基，2 -甲基-4-氟苯基，或2,3或 4(CONR 'R”）苯基。苯基（1-4C)烷基為0-4個取代基所取代者，特佳的包括节基、苯基乙基、苯基丙基、苯基丁基；2_,3_，4及5_齒窄基；2-，3-及4-CF3-苄基，2-,3-,及4-胺基苄基；2-, 3-,及4-氰苄基，2-, 3-及4-硝基苄基，2-，3-及4-甲基苄基；2-，3_及4-乙基苄基；2-,3-及4-丙基苄基；2-,3-及 4 -控基苄基；2 -,3-,及4 -甲氧基苄基；2-,3 -及4 -乙氧基节基；2-,3-,及4-丙氧基苄基；及3,5-二鹵苄基，3_鹵 -4-羥基苄基，3,5-二-CF3-苄基，及3,5-二鹵-4-羥基节基或2,3,4,5,6-五鹵苄基；及笨基（i-4C)烷基、為甲氧基乙氧基，甲氧基乙氧基乙氧基，Ν,Ν-二甲基乙氧基及N, Ν-二甲基乙基胺基所取代；3,4-二甲氧基；3, 4-二羥基； 3,5-二甲氧基；3,5-二羥基或2>3,4-SMe或2,3>4-SH。含有氮之4 -至7員環之特殊者包括六氫吡啶基、吡咯陡基、及吖叮啶基。有二個雜原子之雜環，特佳者有六氫吡阱基、嗎福啉基、噁唑啶基或噻畊基。雜環或其經取代衍生物之特殊基囿包括：2 -吡咯啶_、琥珀醣亞胺、噁唑陡 _、2,5 -噁唑啶二詷、2,4 -噻唑啶二嗣，2, 4 -咪唑啶二_ 、及各種苯並衍生物包括：呔醸亞胺、靛紅酸酐、苯並 U] [1,3]噁哄-4-二嗣、3, 4-吡啶二羧醸亞胺*或鄰磺酿苯醢亞胺。 -26- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） I— I 裝訂L , ^ (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 406082 A7 _ B7 _ 五、發明説明（24 ) 鹵佳之基團包括氯及溴。 (1-3C)全氟烷基之特佳者包括三氟甲基及全氟乙基。含有氮之4 -至7員環特佳者包括六氫吡啶基、六氫吡畊基及吡咯啶基。 (1-3C)烷基為三氟甲基取代之特佳基圑包括三氟甲基甲基及2-三氟甲基乙基。雑芳基之特佳基團包括四唑、呋喃、噻吩、二唑、咪唑、三唑、吡啶、嘧啶、嗒哄或吡哄。 m之特佳數值包括0-2。 η之特佳數值包括0-2。苯基為0-3個取代基取代之特佳基團包括：苯基；2 -及 4-鹵苯基；2,4-胺基苯基；2-，3-及4-羥基苯基；2-，3-及 4-甲氧基苯基；2,4-二鹵苯基；3,5-二鹵苯基；2,6-二鹵 -4-羥基笨基；2-鹵-4-甲基苯基；2-甲氧基-4-甲基苯基；2 -甲基-4-甲氧基苯基；3 -羥基-4-甲基苯基；2 -羥基-4-甲基苯基；2 -甲基-4-氯苯基；2,4 -二甲基苯基； 3,4-二甲氧基苯基；2-甲基-4-甲氧基；3,4-二羥基苯基或2,4 -二甲基苯基；且包括實例中特別示例之基團。苯基（C1-C4)烷基為0-3Μ取代基取代之特佳基團包括：苄基；苯基乙基；2-及4-鹵苯基；2-及4-氰基苄基；2-及 4-硝基苄基·，2-及4-甲氧基苄基；2,4-二鹵苄基；3,5-二鹵节基；及2, 6-二鹵-4-羥基苄基。也包括相當的苯乙基異構物。 R1較佳基團包括羥乙基、乙釀氧乙基、酞醯亞胺基乙基 -27- 本紙張尺度適用中國國家梯準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） I I— I 裝I —訂I! 1·" (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 406082 A7 B7 五、發明説明（25 ) 、溴乙基（充作產製甘胺酸受體拮抗劑之中間物）、苯基、S02Me苯基•甲氧基苯基，羥基苯基，苄基，（笨基六氫吡畊基）乙基，苯乙基，氯苯基，甲基苯基 > 或 (C1-C4烷基）苯基。更佳的R1基團包括2 -羥基乙基》2 -乙醯氧基乙基，2 -酞醣亞胺基乙基，笨基，4 -甲氧基苯基，4 -羥基苯基，苄基，2(4 -苯基六氫吡畊基）乙基》2 -苯乙基，4 -氯苯基， 4-甲基苯基，或4-異丙基苯基。當然，較佳之Z、A環、 R1及R 2基囿及式（I)、（I’）、（I)、U)等其他設計之基 B包括在實例及/或流程中特別示例之基團。 Z之更佳基囿包括0或0H。 R4之較佳基囿包括氫、氟、氯、溴、碘、胺基、甲基、乙基、丙基、烯丙基、炔丙基、三氟甲基、五氟乙基、三氟甲基甲基、硝基、甲氧基、乙氧基、丙氧基及氰基。更佳之R4基團包括：氫、氟、氣、溴、碘、甲基、乙基、三氣甲基、碴基、甲氧基、胺基及氰基。較佳之式（I)(或I)化合物包括： (a) 7-氯-1-羥基- 2-(2-羥乙基）-3,4,5,10-四氫嗒哄並[4,5-b]喹啉-4, 10-二酮； (b) 2-(2 -乙醯氧基乙基）-7 -氯-4-羥基-1,2,5,10 -四氫嗒畊並 [4,5-b]喳啉-1,10 -二嗣； (C) -28- 本紙張尺度適用中國囤家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） I---------裝-- (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁)

.1T k. 經濟部中央標隼局員工消費合作社印製 406082 b7 五、發明説明（26 ) 7 -氯-4-羥基- 2- (2 -酞醯亞胺基乙基）-1,2,5，10 -四氫嗒哄並[4，5 - b ]晻啉-1，1 0 -二酮； (d) 7 -氯-4-羥基-2-苯基-1,2,5,10 -四氫嗒畊並[4, 5-b]晻啉 -1，10-二酮； (e) 7 -氣-4-羥基- 2- (4 -甲氧基苯基）-1,2,5,10 -四氫嗒畊並 [4,5-b]晻啉-1,10 -二嗣； (f) 7 -氯-4-羥基- 2- (4 -羥基苯基）-1,2 ,5,10 -四氫嗒哄並 [4, 5-b]喹啉-1,10 -二嗣； (g) 4 -羥基-8 -硝基-2 -(苯基）-1 , 2 , 5，1 0 -四氫嗒哄並[4，5 - b ]喹啉-1，1 0 -二嗣； (h) 2 -苄基-7-氯-4-羥基-1,2,5,10 -四氫嗒哄並[4,5-b]喹啉 -1 , 10-二嗣； ⑴ 7-氯-4-羥基-2-[2-(4-苯基六氫吡畊基）乙基]-1，2,5, 1 0 -四氫嗒哄並[4，5 - b ]喹啉-1，1 0 -二嗣； ⑴ 7 -氯-4-羥基- 2- (2 -苯基乙基）-1,2,5,10 -四氫嗒畊並[4, 5-1)]晻_-1,10-二_ ; (k) -29- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4规格（210X297公釐） ^------1T------- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 _406082 b7_ 五、發明説明（27 ) 7 -氯-4-羥基- 2- (4 -氯苯基）-1,2 ,5,10 -四氫嗒哄並[4,5-b ]喹啉-1，1 0 -二酮； (1) 7 -氯-4-羥基- 2- (4 -甲基笨基）-1,2,5,10 -四氫咯畊並 [4 , 5 - b ] ff奎啉-1，1 0 -二嗣； (m) 7-氯-4-羥基- 2-(4-異丙基笨基）-1,2,5,10-四氫嗒畊並 [4,5-b]晻啉-1,10 -二酮； (η) 7,9 -二氯-卜羥基-2 -苯基-1,2,5 ,10 -四氫嗒哄並[4,5-b] 趦啉-1，1 0 -二酮； (〇) 7 -氯-4-羥基-2- U-萘基胺基）-1,2,5 ,10 -四氫嗒畊並[4, 5-b]喹啉-1，10-二嗣； (p) 7 -氯- 2- (4 -氟苯基）-4 -羥基-1,2,5,10 -四氫嗒畊並[4,5-b ]晻啉-1，1 0 -二酮； (q) 2-(4-溴苯基）-7-氯-4-羥基-1,2,5,10-四氫嗒哄並[4,5-b]晻啉-1，10-二詷； (r) 7 -氯-4-羥基- 2- (2 -甲氧基苯基）-1,2 ,5,10 -四氫嗒畊並 [4, 5-b]晻啉-1，10-二酮； (s) -30- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4规格（210X297公釐） I---------裝一*-----L--------乂 (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製，顯 82 _ 五、發明説明（28 ) 7 -氯-4-羥基- 2- (2 -羥基苯基）-1,2,5 ,10 -四氫嗒哄並[4, 5-b]喹啉-1，10-二嗣； (t) 7 -氯-4-羥基- 2- (3 -羥基苯基）-1,2 ,5,10 -四氫嗒畊並[4, 5 - b ]喹啉-1，1 0 -二嗣； (u) 7 -氣-4-羥基- 2- (3 -甲氧基笨基）-1,2,5,10 -四氫嗒畊並 [4, 5-b]晻啉-1 , 10-二酮； (V) 7 -氯-4-羥基- 2- (4 -三氟甲氧基苯基）-1,2,5,10 -四氫嗒哄並[4 , 5 - b ]喹啉-1，1 0 -二酮； (w) 7 -氯- 2- (3 -氯-4-甲氧基笨基）-4 -羥基-1,2 ,5,10 -四氫嗒畊並[4, 5-b]晻啉-1,10 -二嗣； (X) 7 -氯- 2- (2 -甲氧基吡啶-5-基）-4 -羥基-1,2,5,10 -四氫嗒哄並[4,5-b]喹啉-1,10 -二嗣，且進一步包括特異的及更佳的化合物，選自： (1) 7 -氯-4-羥基- 2- (甲氧基-2-甲基苯基）-1,2,5 ,10 -四氫嗒畊並[4,5-b]喹啉-1,10-二酮，或其N -甲基葡糖胺鹽； (2) 7-氯- 2-(4-氯-2-甲基苯基）-4-羥基-1,2 ,5,10-四氫嗒畊並[4 , 5 - b ]晻 _ - 1 , 1 0 -二嗣； -31- 本紙張尺度適用中國國家橾準（CNS ) A4规格（2丨0X297公釐） ---------^------l·------.V (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央梂準局員工消費合作社印製 A7 _B7_ 五、發明説明（29 ) (3) 7 -氣-2-(2,4 -二甲基苯基）-4 -經基-1，2,5,10-四氫-嗒畊並[4,5-b]晻啉―1,10 — : _ ; (4) 7 -氯-2-(3,4 -二控基苯基）-4 -羥基-1,2,5,10 -四氫-嗒畊並[4，5_b]幢琳铜； (5) 7 -氣- 2- (3,4 -二甲氧基苯基）-4 -羥基-1,2,5,10 -四氫-嗒哄並[4,5-b]睹啉_1，1〇 -二醣； (6) 7 -氯-4-羥基- 2- (2 -甲基硫乙基）-1，2, 5，1〇 -四氫-嗒畊並 [4,5-b]暗啉-1，10_二飼；或 (7) 7,9 -二氯- 2- (2，4-二甲基苯基）-4 -羥基-1,2,5,10 -四氫-嗒畊並[4,5-b]喹_-1，10-二酮，也包括化合物 (8) 7-氮-4-羥基-2-(2-甲基-2-羥基丙醢胺基乙基）-1,2,5, 10 -四氫嗒哄並[4, 5-b] Ϊ奎啉-1，10 -二酮，或 (9) 7 -氯-4-羥基- 2- (呋哺-2-基甲基）-1,2,5,10 -四氫嗒畊並 [4 , 5-b]喹啉-1,10-二_，或其藥學上可接受的鹽。較佳的投藥路徑是靜脈内方式。式（I)或（IM (或]I或EI)之嗒哄二嗣類可方法製備，包括化學技藝中產生結構類似化合物之已知製法。化合物本紙張尺度適用中國國家樣準（CNS ) A4规格（210X297公釐） I 裝 —訂 L J (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印策 406082 A7 _______B7_ 五、發明説明（5〇 ) 之製備’其中z是Η ，可利用磷醣氯氯化二烷基4-0Η暗啉 -2,3-二羧酸醋（起始物）之羥基而達成。此氣再利用肆三笨膦Pd(0)及甲酸納堪原，生成晻啉-2,3-二羧酸二甲酯》再經由其餘化學步驟之處理（如加上阱等）。提出如上文定義之式I嗒哄二酮之製法，為本發明進一步特色，並由以下步驟說明，其中一般基團之定義除非另有所示已示於上文。此製法大體上可逹成， (a)為得式（I )化合物，可將相當的式IV二酗，其中 R1 3是（C1-C3)烷基，以芳基或雑芳基取代之肼處理，其中芳基選自苯基或其苯並衍生物（如萘基），且可未經取代或為1、2或3個選自下列之基團所取代：-0-(Cl-C4)烷基，-0H * -鹵，-N〇2，-CN * -CFa * -NH(C0)R，，_U_4C)烷基，-N1TR"，-CR2R’，-CONR’R”，-S0„R’，-SOzNITR”， (C1-C6)烷氧基（C1-C6)烷氧基羥基（C1-C6)烷氧基， (C1-C6)烷氧基（C1-C6)烷氧基（C1-C6)烷氧基-，羥基 (C1-C6)烷氧基（C1-C6)烷氧基-> -0-(Cl-C6 烷基）NR’R" ，-NR，（C1-C6烷基）NR’R”，-(C1-C6烷基）NR’R”，-〇CF3, 1!}’（(：1-(：6烷氧基）*-〇’（(：卜06烷基羥基）；且雑芳基選自未經取代或經取代之芳族基及其苯並衍生物*包括：吡啶基、噻吩基、呋喃基、或含二個雑原子之基團選自N 、0或3 ，包括如吡唑、咪唑、異噁唑、噁唑、噻唑、異噻唑、或含有三個選自K、0或S雜原子之基圃，如三唑，噁二唑、其中在雜芳基上之N可視所需為R及經取代之芳族取代基所取代，包括典型的芳族取代基，選自羥基、烷 -33- 本紙张尺度適用中國國家橾準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） ---------·裝—-----訂—*-------k. (請先閲讀背面之注意Ϋ項再填寫本頁) 經濟部中央橾準局員工消費合作社印装 ^06082 α7 _Β7__ 五、發明説明（51 ) 氧基、鹵或氰基*且雑芳基經由雜芳基上之碳原子粘附至 -(CH2)n ;其形成式（V)化合物（吡咯並[3,4-b]瞎啉），係將上述反應物於（1)乙酵或其他適合的溶劑中迴流 12小時，再於醋酸（AcOH)中迴流。式（V)化合物再K甲院磺酸（MeS03H)於迴流的甲醇或其他通合的溶蜊中處理18小時，K形成式（I)化合物，其中R1或R2為如上定義的芳基 (流程1)； (b) 為得式（I )化合物，將式IV相當的二醋，其中R13 是（C1-C3)烷基，K(C1-C6)烷基芳基或（C1-C6)烷基雑芳基經取代之阱處理，其中芳基及雜芳基如上（a)中定義* 於（1)迴流的乙醇及（2)迴流的醋酸中》K形成式（I)化合物，其中R1或R2選自（(H-C6)烷基芳基，其中芳基及雜芳基如上文般定義。以此方法所得之位置異構物》可以甲基葡胺/牖鹼溶液之分級酸化作用容易地分離（流程2) > (c) 欲得式（I )化合物，可將式IV化合物其中Ri3是 (C1-C3)烷基，以（C1-C6)烷基取代之阱處理，其中院基進 -步Μ選自下列之取代基取代：OH、OR’、SR’、或NR，R” ，於迴流的乙酵中，再於迴流的醋酸中處埋以形成式；VI或 VI·化合物，其中R1或R2是如上述的經取代之烷基類。生成的化合物（其中當Y是OH、SH或HHR)可再進一步衍生化以形成化合物，其中W是HR ’COR”、0C0NR ·、NR，C〇2R"、 NRCONR’R”、C02R'或C0NRR’，或如此中進一步所定義的（流程3)。異構混合物K甲基葡胺水溶液或甲基葡胺/躕 -34- 本紙張X波適用中國國家橾準（CNS ) A4規格（210X297公釐） I— II - I - I -訂 _1_ I _1 H ίί _V (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 406082_^_ 五、發明説明（52 ) 鹼混合水溶液處理以形成溶液，再Μ醋酸酸化至出6-7。之後濾去固體沈澱物Μ分出3-位置之異構物，同時濂液再以醋酸進一步處理至出約5.5 ，Κ形成2 -位置異構物 (VI ·)之固體。 (d) 欲得式（I)化合物，如上（c)中所示*其中經取代之烷基含有一個雜環，係（1) K氫鹵酸（HBr)處理式VI或 v I ’相當的化合物，其中W是-0 Η ，以形成相當的經鹵化類，及（2)以親核物處理此化合物Κ形成式（I )化合物，其中R1或R2是-(CH2)„雜環，其中雜環包括含有1、2或3 個選自0、N或S雑原子之五及/或六及/或七員雑環，其中在雑環上的N視所需地為R'所取代*且在雜環上之碳或氮原子可為R或R'取代，Μ形成有R'如- (CH2)„Hu之式（ I )化合物，其中 Nu也等於 ArNH-，R1H-，Ar〇-，ArS-，或其他普通的親核類，其可與烷基溴反應（流程4)。此中所述之經鹵化之中間物也可用來製備羧酸及/或其酯衍生物，係K氰化納處理溴化合物，再水解及/或酯化生成之氰基化合物。 (e) 為經由此中所述新穎方法得到式（I )化合物》可依流程5所述之一般方法及實例35 - 8 1内所特別示例地達成。3-烷酷基-4-羥基喹啉-2-羧酸（製備自相當的二烷基醋（IV’））與亞硫醢二氯反應，Μ形成相當的3 -烷醋基- 2-醢基氯，其可與芳基肼反應，其中芳基如上文般定義（在如實例中所示之適合條件下）或與雜芳基阱反應，其中雑芳基如上文般定義（在實例所示適合條件之下）。用於形本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210 X 297公釐） ---------^------?1------^ (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印装 406082 A7 B7 五、發明説明（55 ) 成醯肼之溶劑包括任何無水的有機溶劑，選自如：THF 、甲苯、CH2CU、CH3C1 、己烷或任何惰性有機溶劑。本發明是有關產生式（I)(或I) 2-羥取代之嗒畊並喹啉之新穎方法、其中R1是芳基或雜芳基*此方法包括K下步驟： (i )自式IV相當的二烷基酯中形成3 -垸_基-2-醸基鹵中間物，及（ii)將來自（i)步驟之鹵化物與芳基肼（其中芳基如上定義）在實例中所述之條件下反應，或與雜芳基阱反應，其中雜芳基如上文般定義，在賁例所述之條件下* Μ形成式U)化合物，其中R1是芳基或雑芳基。在此方法中也可產生不定量的3-異構物。上述新穎方法可視所需經由一個新穎的闞鍵中間物，選自3-烷_基-4-羥基陸啉 -2-羧酸Ν-2-芳基（或雑芳基）醣阱》由醢基醣肼至PQD 三環結構之環化反應、最好在甲烷磺酸及甲酵中進行。然而，較低分子量之烷基磺酸（C1-C4)及較佳分子量之醇類 (C2-C6)也可與選自下列之視所爾的潛溶劑合用，包括 THF或二曙烷，或可溶化反應物之相當的溶劑，但亦不限於此。此外*在某些狀況下（如在芳族環上有富含罨子之取代基），也可利用不同的酸》如稀HC1於ΗζΟ中· Κ達到環化作用。再者*其他的有機溶劑如乙醚、二嗶烷、 CH2C12、CH3CH、DMF或相當的溶劑，也可用來達成偁合及環化作用。此中間物較好用於產製式（H)化合物，其中 R1是芳基。依撺芳基或雜芳基取代基*醢肼可直接處理或 2 -烴取代之PQD »或經由5成員之吡咯中間物，其再形成 2及3取代之PQD 。在芳基環上之供應電子基圑，可促進 -36- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS〉A4规格（210X297公釐）裝 ------訂--------‘ (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 _406082 b77_ 五、發明説明（34 ) 2 -經取代之PQD之選擇性形成。立體效應也會影響選擇性程度。 (f)為得到經由此中新穎方法之式（I )化合物，可依流程6所述之一般方法及於非限制實例42a、43a及實例82-103及實例1 38-142中所特別示例的來達成。2-吡咯啶脲喹啉3羧酸[由相當的3 -甲基醋水解而製備，其可由相當的3 -甲酷基喹啉2羧酸與二環己基碳化二亞胺或其他適合的二睡亞胺偶合試劑反應而製備，如二異丙基碳化二亞肢及吡咯啶]與N-第三丁氧羰基- N*-2(CH2)„H (n = 0-4)肼反應[由Μ下任一反應製備：（a)肼基甲酸第三丁基_及欲求的C1-C4烷基芳基或經取代之烷基芳基或烷氧基烷基化合物，其中末端烷基碳有逋合的離去基，選自鹵（X)或三氟磺酸鹽，於溶劑中如DMF、CH2CU或CH3CN或同等物，及鹼、如NEt3®，於n = 0(如直接正芳基取代作用）*其他基團可與肼基甲酸第三丁基酷容易地反應* Μ形成靼始二取代之阱第三-丁基oam-N-N-R1，包括任何的烷基芳基、芳氧基烷基、烷氧基烷基、烷氧基烷氧基或烷基雑芳基，如此中所示其中烷基有一個逋合的離去基》(b)適合的芳基或經取代之芳基肼、與二碳酸二第三丁基酷，於有機溶蜊中（如THF或同等物），或者（c)(於n = ：l-4)，適合的芳基或經取代的芳基醛或經取代之烷基醛與肼基甲酸第三丁基醅，於迴流的己烷或同等的有機溶劑中，Μ形成相當的亞胺*其再Μ堪原劑還原（如BH3 THF或LiAlH4)]可得關鍵性醢阱，其於CH3S〇3H/THF或同等溶劑中環化，Μ選 -37- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4规格（210X297公釐） I--------裝 ------,πι------^ (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印装 406082 ^ 五、發明説明（55 ) 擇性形成2 -經取代之芳基或烷基芳基PQD ，或經取代之院基PQD 。此過程通常可用來選擇性形成式（I)化合物。阱基甲酸第三丁酷可買得到，且R1-經取代之碳酸第三丁酯肼類可容易地製備。 (g) N-2芳基及雑芳基經取代之異構物，可容易且選擇性地如流程7所述地製備，係K苄醛處理芳基或雜芳基阱、再遒原醢肼亞胺，以形成N-芳基-N-苄基取代之肼。此化合物再與3-羧基醋-2-醣基鹵喹啉反應 > 以形成關鍵性醸肼中間物、如3-烷酯基-4-羥基喳啉2-羧酸N-2-芳基（或雜芳基）-N-卜苄基-醢肼、其相繼以牖鹼氫氧化物或熱 (80-180 t：)及甲烷磺酸或同等的酸處理，加或不加有適合的溶劑，以選擇性形成Ν-2-芳基PQD。大體上應注意到，當應用不對稱的阱時*如其中R1及 R2為不同基隨》或應用犟取代之肼時*可得產物混合物（ 2-經取代的對3-經取代的），除非此處利用新穎的本方法。此種混合物之分離可利用技藝中已知之標準技術（如層析或再結晶）。式（I)化合物，其中L是雜環基部份，如 4-(Cl-C6)經取代之六氫吡畊或4-芳基取代之六氫吡哄或呔醢匪胺或呙外買得到的親核性雑環，可由雑環之親核類與2-或3-鹵（H-C6烷基）嗒畊並[4,5-b]喹啉（式（I)) 反應而形成，後者製備自如上（d)述之相當的氫氧基類。如以下實例將示出的，在本發明範圍内的化合物可K各種化學合成步驟或過程製備。闞鍵中間物示於流程中，或述於文内。實例卜34大體上自式（IV ’）製備，且經非選擇性 -38- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公嫠） ------I--裝------II ϋ ^ ϋ IΜ (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作杜印製 40β082 β7_ 五、發明説明（56 ) 方式、經由式（V’）中間物（除了置換或與Ν-2羥基烷基化合物反應之實例是例外的），產生欲求的或較佳的Ν-2芳基或經取代的芳基衍生物（如=芳基或經取代的芳基，旦n = 0)°經由此方法也可產生ν-2苄基或苯乙基化合物。 K此方法產生之異構物也極易分離。在先前實例中的其他關鍵性中間物包括N-2羥基烷基PQD ，其進一步與較低碳的烷基（C].-4)酸反應，以形成相當的酷。鍵結至N-2氮上之碳鍵可有1-6個碳原子之變化，且羥基在末端位置。於實例35等也可產生N-2芳基衍生物，其中關鏈性中間物是 1¾啉-2-醯基氛，其與芳基阱反應，在某些例子中選擇性地形成H-2芳基PQD 。當然N-甲基-葡萄糖胺或其他鹽（如膽鹼、納等）可自相當的前軀體中容易地製備。自醢基氯中產生之中間物是3-烷醋基-4-羥基喹啉2-羧酸N-2芳基（或經取代之芳基）醢阱，其在有益的條件下，形成 N-2芳基經取代之PQD 。利用1當量起始的芳基肼之改菩的條件述於實例中。大體上是利用甲烷磺酸於甲酵中或 THF ，以環化中間物醯肼。當然*任何的甲氧基苯基均可 M HBr或其他的酸（如CH3S03H)水解，Μ形成相當的氫氧基類。 Ν-2羥基烷基PQD化合物可用來形成相當的Ν-2鹵烷基 PQD衍生物，其可充作中間物Μ形成如Ν-2烷基（(n-C4) 硫烷基（C1-C4)甘胺酸受體拮抗劑。適合的硫酵鹽陰離子於DMF ，與N-2鹵烷基PQI)反應。當然*胺類，苯胺類或其他的雑環或雜芳基親核物，可與N-2-烷基（C1-C4)鹵PQD反 -39- 本紙張尺度適用中國國家橾準（CNS ) A4規格（210X297公釐） n- n ^^^1 ^^^1 ^^^1 ^^^1 n —^n m an--eJ—l·— n nn n^f (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 406082 at ___B7_ 五、發明説明（57 ) 應Μ形成相當的親核經取代的PQD 。在此方法中可利用 DMF或同等的有機溶劑。如實例82中Κ非限制性方式示例的*自任何Ν-2中間物選擇性產製Ν-2芳基、雜芳基、經取代之烷基或其他基囿之關鍵性製法包括先產製2 -吡咯啶醸胺基經取代之暗啉，其由相當的2-羧基3-烷賭基喹啉形成。此化合物或類似化合物（如具有相當於吡咯啶醣胺基之基圄）水解Μ形成相當的2-吡咯啶醸胺基-3-羧基喹啉*其再利用選擇之二醣亞胺（如DCC或同等物）與選出之ΙΡ-Ν-Ν-ίΜίηο-第三丁基阱偶合，以形成Μ鍵性醢肼中間物-如，2-吡咯啶醢胺基-3-羧酸- NP-mBOC)醣肼*其在環化條件下·可形成 N-2經取代之PQD *並無任何N-3經取代之PQD被形成。在本製法中所利用的肼類可利用買來的物質容易地製備、如此中所述，其中可利用阱基甲酸第三丁基_或二碳酸二第三丁基酷被利用來B0C肼上的一個N ，此依據R1到底是芳基或烷基芳基或經取代的烷基或雜芳基或烷基雑芳基。如，此中所述的苄基或經取代之苄基化合物，可自適合的 2-吡咯啶醯胺基3-羧酸及N-苄基- N1-第三丁基羧基肼中容易且合宜地製備，後者確實製備自相當的芳基烷基鹵及肼基甲酸第三丁基醋。肼基甲酸第三丁醋可容易地置換鹵化物或醇，如三氟磺酸鹽，以形成欲求之肼。另一中間物及甘胺酸受體拮抗劑包括N-2-芳基PQD 、為氰基取代基等取代。此部份（CN)可進一步操作K形成羧酸、羰基鹵、酯、醸胺、或四唑。如先前所述，利用陰離子 -40·" 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） ---------^------1T-------4. (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標率局員工消費合作社印裝二自選 ITT: 理者處或劑 ;試行合绻偎下之件列條下的自合選適Μ 及物中合劑化溶I 機II 有XV 於式物(f 406082 A7 _B7 五、發明説明（58 ) 置換（親核的置換）可產生各種的雑環化合物或其苯並或雑芳基苯並衍生物，其為甘胺酸受體拮抗劑。N-2鹵（(M-4)烷基PQD與選定的親核物反應（雜環或雜芳基，其中雜芳基包括如實例及此中所述的），Μ形成相當的N-2親核物-((Π-4)烷基 PQD。某些Ν-2雜環PQDs可進一步水解*形成在本發明範圍内之豳胺基醇。如，噁唑啶二嗣可容易地水解成相當的醢胺醇、如實例112及表5所示。化式頁示出此中所述及的某些關鏈性中間物。闞鍵性中間物包括式XIV-X)(化合物。本發明是有闞產製式（E)化合物之方法，包括： (a) 式V或XIV化合物之酸處理，其選自低碳烷基（C1-C4)磺酸，於適合的有機溶劑中進行，或者 (b) 式IV’化合物以烷基芳基或烷基雑芳基肼處理，於極性溶劑中及加上緩和的酸；或者 (c) 式VI'化合物，其中Y選自-OH，-SH或NHR ，其中R 是（C1-C4)烷基，Μ選自下列之試劑處理：（i )R2NC(0) Cl ;或（ii )RC(0)X;或（iii )R0C(0)C1 ;或（iv )HBr/NaCN/ H2〇或ROH ;或（v)RNCO或R'1?’NC(0)C1或其他親電子基囿，如此中所示，M待別形成式XXI化合物；或者 (d) 式XV化合物，其中X是鹵，Μ親核反應物處理，其選自雑環或其苯並或雜芳基苯並衍生物；或者 (e) 式XXII化合物Μ經取代之肼處堙，Κ形成式XV II化合 -41- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公嫠〉 I. ϋ I I I I I I - H -ϋ n n n ϋ I (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印裝 406082 a? _B7_ 五、發明説明（59 ) 醯亞胺具化式R’-NHNHC(0)〇 -第三丁基之經二取代之肼，於有機溶劑中及有適合的酸存在之下或者 (s) Μ酸處理如申請專利範圍第2項中所申請之式（I)化合物，其中化合物含有一個苯環*其上有甲氧基等取代， Κ形成酚的取代基，或進一步Κ藥學上可接受之鹼處理式 (I )化合物，其中化合物圼非鹽型式，以形成藥學上可接受之鹽型式，或者式（I)化合物，其中化合物含宵一個苯環為氰基所取代，以（i )鹼處理以形成羧酸取代基或（ii )以酸處理以形成醢胺取代基，或（iii )以II氮化物處理，以形成四唑取代基，其中羧酸部份可進一步Μ鹵化劑及化式HNR ’R”之經取代的胺處理，Κ形成經取代之醯胺取代基 *或羧酸部份可Κ醇（Cl -C6 )進一步處理*有酸之存在以形成酯取代基（C：l-C6)或者 (h) 式（II)化合物，其中化合物含有噁唑啶二嗣*進一步 K鹼於水溶液中處理，Μ形成醸胺基酵取代基►如 (CH2)n碳鍵外的W *其中η等於1-4 ;或者 (i) 式（Ε)化合物，其中化合物含有硫化物部份，Μ氧化劑進一步處理，在適合的條件下形成SiOh，或s(0)2部份〇若買不到，必要的起始物如上文所述的，可K選自標準有機化學技術之步驟來製備，或是類似已知的、結構相似化合物合成之技術，或類似上述步驟或實例所述步驟之技術來進行。在與經取代之肼反應Μ製備式（I )化合物時所用的某些 -42- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） ---------^------1Τ---r---4 (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 406082 五、發明説明（40 ) 式（iv)二酷，可由κ適合的醮處理式w化合物而製成 > 鹸如鹼金羼烷氧化物（如第三丁氧化鉀），於適合的溶劑中如第三丁酵K達成閉環作用，且由是生成欲求之二醋。在式W化合物中* Y數值相當於K下，K生成Z之相當數值 »如下： a. CH0，若欲求之Z是氫時； b. C00Rie，其中R1S是（C1-C3)烷基，若欲求的Z是羥基（或互變異構上相當之嗣）；（可注意到可應用較高碳烷基醋，但其不提供任何合成益處） c. CS0R1S或CSSR1B，若欲求之Z是硫羥基（SH)時；及 d. CH，若欲求之Z是胺基。在製成相當之式IV’化合物時勿需分雛式（VII)化合物。若在反應混合物中沒分出式V 11化合物，則式I V ’之二醋無法在一槽法中製成。式IV·之二酯，其中Z是羥基（或酮）也可經由式X的靛紅酸酐，K2-嗣基琥珀酸（C1-C3)二烷基（如二乙基）醋之納或鉀鹽直接處理而製成，並於適合的溶劑中如二甲替甲醯胺。式IV’之二酷，其中Z是硫羥基，可由相當的式IV二酯，其中R3是羥基，Μ勞森氏試劑處理而成*此試劑為 2,4-雙（4-甲氧基苯基）-l,3-二噻-2,4-dίphosphetane-2,4 -二硫化物，於適合的溶劑中如甲苯或二甲氧基乙烷，及5 0 - 11 0 之溫度範圍下。式V’經取代的醢亞胺*其中B環N失去其Η及Z是如 -43- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（2丨0X297公釐） ---------裝_ί (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 14 經濟部中央橾準局員工消费合作社印製 406082 a? _B7 ___ 五、發明説明（41 ) NH2 ，其製備可Μ氨處理式IV*之二酯，其中Z是鹵基如氮或溴，其可形成相當的酞醢亞胺》其再進一步與芳基阱反應，以形成V·，其再以典型方式（流程1)形成最終的塔哄並晻啉。式 VI 化合物，其中 Υ 是 CN，CH0，C00R15，030!?16或 CSSR1S*其中R1S是（；1-(：10烷基，烯基或炔基，可由式观相當的鄰位胺Μ伸乙醢二羧酸二烷酯、如伸乙醸二羧酸二甲醏，處理而成》於適合的溶劑中如（C1-C4)醇。至於溶劑，以第三丁醇為較佳。可製成式V 111 ’鄰位胺，即以傳統方法醋化式V 111 ’相當的酸。式V 111 '的酸可再由相當的式V I I I 化合物去保護而成，其中胺基已用傳統的保護基Pr保護之（如第三丁氧羰基，t-BOC)。式VIII”化合物可再經相繼的反應而製成，先利用2當量的有機鋰化合物（如第三丁基鋰）》形成二鋰化物後再Μ二氧化碳反應而羧化。式IX的胺可由相當的（未經保護的）胺以傳統方法保護而製備。式VIII的鄰位胺，（其中Y是COOR1S)也可K異於前述之方法製成，其中醋化作用步驟可利用鹼達成（如，氫化納），再以烷化劑R 1 SX作用於式V I I I ’之經保護酸而非作用於式VI 11 ’之酸。式VIII’之鄰位胺（其中Y是C00R1B)，也可由式X的相當的腚紅酸酐以鹼（如鹼金羼氫氧化物）處理而成，於式R1B0H之醇溶劑中進行。製備式X之靛紅酸酐，可K三氧化鉻處理式XI之靛紅， -44- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐〉 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)

I 訂——τ I I』— I I ---------I I I 經濟部中央樣準局員工消費合作社印製 406082 A7 _B7 __ 五、發明説明（42 ) 於醋酐之存在下，或以遇氧狻酸處理、如單過氧酞酸之姨鹽，及在通合的溶劑中如醋酸。製備式XI的腚紅，可K式XII羥亞胺基乙醸胺於濃硫酸中環化而成，溫度介於6 0 - 8 0 之間。式XII的羥基亞胺基乙醯胺，可由氯醛合水處理式ΧΠΙ 的胺而成，並有硫酸納及羥胺鹽酸之存在，於適當溶劑中進行*如水。在本製法中所利用的Ν -第三丁氧基羰基肼’ 可依實例8 2C所示之方法製備。如，Ν-第三丁氧基羰基 -Ν'-五氟苄基肼；Ν-第三丁氧基羰基- fT-2-氰基苄基肼； N -第三丁氧羰基- Ν’- 3-氯苄基肼；N -第三丁氧基羰基- Ν' -3,5-二三氟甲基苄基肼；Ν -第三丁氧羰基笨基丙基肼；Ν-第三丁氧羰基-Ν，- 4-甲基苄基肼；第三丁氧幾基- Ν’- 4-三氟甲基苄基肼；Ν -第三丁氧羰基- Ν- 4-氰基苄基肼；及Ν-第三丁氧羰基- Ν’-2,4-二甲基苯基肼。因此本發明也是有關新穎的阱部份，及其製法，及充作中間物與關鍵中間物2-吡咯啶脲噠啉3-羧酸偶合形成式U )化合物，此中經由新穎的及此中所述之本方法，其可選擇性形成 Ν-2-經取代之PQD 。用來製備Ν-2-芳基或Η-2-經取代之芳基PQD之中間物阱，也可依非限制性實例42a之方法製備。經由此新穎方法產生之第三丁氧基羰基- Ν'-芳基或經取代之芳基化合物，可選擇性形成Ν -2 -經取代之PQD s。此方法對於此中申請專利的及所示的芳基經取代化合物是較佳的路徑。可注意到*上文合成方法中所使用的許多起始物是可用 -45- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4规格（210X297公釐） ---------装------1Τ-------i (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 第8 3 Ο 7 2 1號專利申請蔡中文銳明寄修正頁<85年6月、 Α7 修正>> 五、發明説明UjO 4〇6〇82 〜·〜買的及/或在科學文獻中已被廣泛介紹過的。適合的藥學上可接受鹽類之簧例，為與鹼形成之_類，其可形成生理上可接受之陽離子、如鹼金屬（尤其是雜、納及鉀）、鹼土金靥（尤其是鈣及鎂）、鋁及銨發，X及與適合的有機鹼形成的鹽，如膽鹼氫氧化物、三乙胺、嗎福啉、六氫吡啶、乙二胺、賴胺酸、乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、N -甲基-D-葡糖胺、精胺酸、及叁（羥甲基）胺基甲烷。膽鹼，葡糖胺，納及鉀鹽為較佳。尤M膽驗，納及鉀鹽更佳。當用於猝發後之治療性介入時，式（I )的嗒哄二銅通常 K適合的藥學姐成物型式投予，其中含有如上文定義的本發明化合物，加上藥學上可接受之稀釋劑或載劑，姐成物可適用於所選用的特殊投藥路徑。所提出的此種姐成物為本發明進一步特色。其可應用傅统方法及賦形劑及粘合劑而獲得’ fl可呈各穐劑型。如，其可呈錠劑、膠囊劑、溶液劑或懸液劑型式，K供口眼；圼栓劑型式以經直腸投藥 ;呈無菌溶液_或懸液劑以經由靜服内或肌内注射或輸注 ;反圼散劑型式並加上藥學上可接受之惰性固體稀釋劑、如乳糖、Μ供吸入投藥。所投予的本發明化合物、其劑量可依技藝中熟知之原則而變化*考慮的有投藥路徑、絕血後失調症之嚴重程度、及病人的體型及年龄。一般而言，依據本發明的化合物可投予至溫血動物（如人類）如此達到有效劑最、通常是每公斤體貢有約0 . 〇〗至約1〇〇毫克之範圍。如，若化合物採 -46 - 本紙張尺度適用中國國家樣準（CNS ) Α4規格（210X297公瘦） (請先聞讀背面之注項再水寫本頁) .装- 訂經濟部中央樣準局貝工消费合作社印製. 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 __4Q6G82 B7_ 五、發明説明（44) 靜脈内投藥，其投予的範圃在每公斤體重約0.01至約10毫克。若口服時，所投予的在每公斤體重約0.5至約100毫克範圍。精藝者應了解，依據本發明的化合物，可與其他的治療性或預防性作用物及/或不與其有配合禁忌的藥物共同投予。依據本發明的化合物，充作NMD A受體複合物甘胺酸受體上之拮抗劑之作用，可由一個K上的標準試驗來示出，如 [3H]-甘胺酸結合分析（A試驗），及活體內的試驗、如在 gerbil模式中由頸動脈阻塞所誘導的絕血（B試驗）。除了這些試驗，本發明化合物可於紅核試驗（C試驗）及大鼠中腦動脈試驗（D試驗）中分析。這些試驗證實本發明化合物為NMD A受體活鵲外及活體內的拮抗劑。本發明某些化合物為高強力的NMDA受體拮抗劑。所示的某些化合物（即3- (2 -乙醢氧基乙基），3-(對位-甲氧基苯基）或 3-(對位-羥基苯基）-7 -氛-4 -羥基-1,2,5 ,10 -四氫嗒畊並 [4,5-b]r# 啉- ΐ,ι〇-二嗣）在[3H](ny 試驗中，其 ICB〇大於 100微莫耳濃度，因此較其更具強力之對映部份活性略差。特別地，本發明化合物其中R1為烷基、芳基或雜芳基，且R2為Η，為高度強力的NMDA受體（甘胺酸）拮抗劑。 Α試酴在[3H]_甘胺酸結合分析中，神經元胞突膜自成年（約 250克）公的Sprague-Daw ley大鼠中製備。新鮮切斷之皮質及海馬於0.32 Μ蔗糖（110毫克/毫升）中匀漿化。胞 -47- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） 1.1 裝訂—" 1^ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 400082 ^ 五、發明説明（45 ) 突體Μ離心分離（1 0 0 0 X g » 1 0分），上清液使成團塊 (20,000 xg，20分），再懸浮於二次蒸餾水中。懸浮液Μ 8.000 xg離心20分。生成之上清液及血塊黃層洗二次（ 48.000 xs ，10分鐘，再懸浮於二次去醸子水中）。最终的團塊快速冷凍（乾冰）乙酵浴）於二次去離子水中•再貯於-70 t：下。在實驗當日，烴解凍的胞突膜M Brinkman n Poly tr on ( t m , B r i n k m a η η I n s t r u m e n t s , W e s t b u r y , N . Y .)姐織句獎櫬匀漿於50毫莫耳濃度的叁（羥甲基）胺基甲烷檸樣酸鹽，由 7.1中。膜再與 0.04¾ Sufact-AMPS X100 (tm, PUrce, Rockford, IL)培菏於緩衝溶液中、37*C下歷 20分，並以離心（48,000 xg，10分鐘）及再懸浮於緩銜溶液洗六次。最終的團塊在200毫克濕重/毫升緩衝溶液中勻漿化K進行結合分析。為於甲基-D-天冬胺酸受體上行[3H]-甘胺酸結合， 20毫微莫耳濃度[3H]-甘胺酸（40-60居里/毫莫耳* New England Nuclear, Boston, ΜΑ)與膜共培菏，係懸浮在 5〇毫莫耳濃度#(羥甲基）胺基甲烷檸樺酸鹽、出7.1中，歷30分鐘（4Τ：)。使用甘胺酸1奄莫耳湄度來界定非特異結合。經結合的[3Η ]-甘胺酸分離自游離態型*利用 Biomedical Research and Development Laboratories, Gaithersburg, MD)细胞回收器*經由玻璃纖維溏膜吸空過滅（W h a t m a n G F / B 自 B r a n d e 1，G a i t h e r s b u r g，M D )預先浸潰於〇.〇 25¾聚乙烯亞胺中。樣品保留於玻璃纖維濾膜 -48- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） ---------裝—-----訂 --------V (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 406082 A7 B7 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製五、發明説明uo 上，並以共2.5毫升冰冷緩衝溶液潤濕3次。以液體閃爍計數估計放射活性。自數據之對數一對數轉形之最小平方回歸可得ICB〇值。本發明化合物典型的ICbo值通常少於 50 « Μ (微莫耳濃度），且以實例1 (iCbo = 40 « M)、實例2 (ICb〇 = 0.50 wM)及實例 10 (ICb〇 = 0.12 «Μ)化合物說明。此中掲示的其他實例為甘胺酸掊抗劑。 R試酴當使用沙鼠的絕血模式行活體内試驗時，成年的母的蒙古沙鼠（ 50-70克）M2至3»!的氟烷麻醉。在頸部的雙側共同頸動脈曝出，並Μ微動脈瘤夾阻塞。1〇分鐘後（除非呙有所示），夾子移出，並恢復頸動脈之血流，且縫合皮膚。受試化合物在阻塞前及後以腹膜内方式投予、如頸動脈阻塞蜊45分鐘及之後5分鐘。偽操作動物Κ相同方式處理，除了動脈並未夾住。在阻塞後前（2 4小時）一天，記錄2小時大體行為觀察加上運動活性。4天後，個體殺死 (斷頸法），取出腦、固定、切片、並Κ蘇木紫/伊紅及甲苯紫染色。腦切片利用Κ下級数訂出海馬中之神經元傷害等級：〇 =未受損，正常的 1=略受損（達到25¾)-限於CA1/下脚緣 2 =中度損害（達到50¾)-明顯的傷害，限於CA1範圍一半K下 3 =顯著損害（達到75«)-涉人CA1範圍一半以上 4 =受損超過CA1範圍 -49- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4规格（210X297公釐） ---------裝！ (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂----- 14 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 __0 ⑽ B7__ 五、發明説明（47 ) 評估各腦之切片（7微米）。通常，可観察到不對稱的傷害，且評估之等級為二側之平均指數°記錄各姐平均的腦傷害級數，且藥物處理姐之傷害等級與空白處理姐，利用 Wilcoxon-Rank Sum 試驗比較。本發明化合物在此試驗中之典型數值K下列結果說明： 35¾神經保護作用（相對於偽操作之對照姐而言）的實例 4化合物，超過80¾神經保護作用於實例10化合物，此係當各化合物腹膜内方式投予，在依據上文療程之10毫克/ 公斤體重水平下。 C試臁紅核試驗本試驗目的是決定靜脈內投予甘胺酸拮抗劑，對於 NMDA-誘生之紅核細胞興奮反映上之影響。HA-96 6(外消旋 )及CGP 3784 9為參考作用物，其在此試驗中已示出具有活性（106〇分別為7.9及1.7毫克/公斤，4)。紅核試驗之步驟如下。大鼠Μ水合氯醛（40 0毫克/公斤ip)麻醉，且蹕靜脈插管Κ供iy投藥。5筒式微量吸量管立體載運於紅核定位。典型而言，5個筒身中的3至4 個充填如下：記錄筒有2M檸樺酸鉀、目前平衡简有4M NaCl、藥筒有25mM NMDA，另一藥筒為2. 5mM使君子胺酸（ QA僅用於選擇性研究）《NMDA依排出液採電游子透入方式應用，其依個別個體紅核細胞之敏感性而定。NMDA循環進出（通常蓮作30 -60秒，停止60-1 20秒），並記錄各期間細胞之激發率。一旦確立细胞之基線激發率，受試藥物可 -50- 本紙張尺度適用中國國家橾準（CNS ) A4規格（210X297公釐〉 --------n ΙΊ I n n I n —1 n ：---I^ (婧先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) A7 B7 4060B2 五、發明説明（48 ) iv投予。藥物對NMDA-誘導之紅核细胞興奮性反映之影響 ^可由記錄及累積之粗略數據中定性及定量地評估。本發明化合物圼規顯著的拮抗反映。 D試験大鼠中腦動脈試驗在各研究中使用重約280-320克的公的SHR大鼠。於持久中腦動脈（MCA)阻塞中所用的方法，如Brint et al (198 8)所述。簡言之*局部絕血且左頸動脈先阻塞，再來是緊靠鼻裂上方之左中臞動脈阻塞所產生。在阻塞之後，靜脈内經由頸靜脈導管投藥。在MCA/頸動脈阻塞後24小時，殺死動物且其腦快速移出。利用振動器切出1毫米厚的冠狀切片*並以2,3,5-三苯基，2H-四锉化氯（TTC)染料染色。染色之後，壞死姐嫌可立即與完整的腦分別，且梗塞皮質區域可在影像分析儀上示踪。以影像分析儀定量出各切Η之梗塞體積，並以綜合所有空隙體積之程式估計出總梗塞體積。以學生t試驗法分析空白對照組及藥物處理姐動物間絕血傷害體積之差異統計學分析。所有數據Kn個動物之平均值土 S.E.表示。本發明化合物可減少絕血傷害 Ο 本發明將Κ下列非限制性實例加Κ說明。在實例中，除非另有所示 > 否則： (i )溫度Κ攝氏度數（t：)表示；操作在室溫或環境溫度下進行，即18-25t!之溫度範圍； (ii )利用減壓下之旋轉蒸發器進行溶劑之蒸發（600 - -51- 本紙張尺度適用中國國家橾準（CNS ) A4規格（210X297公釐）裝一；------訂--------.W (請先閲讀背面之注f項再填寫本頁) 經濟部中央標準扃負工消費合作社印製經濟部中央標準局員工消費合作社印製 406082 a7 _ _B7 ___ 五、發明説明（49 ) 4000巴斯卡；4.5-30奄米汞柱），浴溫高達60¾ ; (iii) 快速層析在 Merck ICieselgel (Art 9385)上進行 * 且管柱層析在Merck Kieselgel 60 (Art 7734)上進行； [材料得自 E. Merck, Darmstadt，W. Germany];薄曆曆析（TLC)在Analtech 0.25毫米矽膠GHLF板上進行（Art 21521)，可得自 Analtech， Newark, DE, USA; (iv) —般而言*反應過程繼以TLC或HPLC，且反應時間僅供說明； (v )熔點未校正，且（d)表示分解；熔點示出係為如所述製備之材料所得；多形性是由於不同熔點的材料在某些製劑中之分離所致； (vi )所有最終產物M TLC或HPLC基本上是純的，且有令人滿意的核磁共振（NMR)光譜（300 MHz M NMR於D-DMS0，除非另有所示），及微量分析數據； (vii )產率僅供說明； (viii )示出之減臛為按巴斯卡（pa)計之絕對壓力；其他壓力為按巴計之計示壓力；使用以下縮寫：v (體積），w (重量）；mp (熔點）、L (升）、ml (毫升）、mM (毫莫耳）、g (克）、mg (毫克）、min (分）、h (小時）；及 (X)溶劑比率以體稹··體積（v/v)計。關於本發明範圍內之N - 2 -芳基化合物，在苯環上之鄰位取代基，在甘胺酸受艘拮抗劑之溶解度（水性）上有顯著作用。特言之（鄰位甲基取代基可增加溶解度及活體内活 -52- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） ---------裝一------訂---^----.V (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印裝 A7 ----一一 B7 五、發明説明（5〇 ) f生外’示於流程7之路徑（下文）提供產生本發明範雜芳基類之有效的方法。本申請人之發明進一步是有關Μ甲烷磺酸解離N-苄基之方法。 n 1 . 7-氯-1-羥基- 3- (2-羥乙基）-3,4,5,10 -四氬嗒畊並[4,5-b]喹啉-4，l〇 -二酮在7-氯-4-羥基-喹啉-2,3-二羧酸二甲酯（50.0克，〇. 169 M)於乙醇（750毫升）之攫拌混合物中，加入2-羥基乙基阱（286克，3.38 Μ的90¾純度材料）。生成的暗棕色混合物迴流攫拌18小時，再令其冷卻至室溫勿需攫拌。混合物過濾、收集之固體粒子K乙酵洗一次•再於冰醋酸（1 . 0升）中再迴流3小時。生成的混合物令其冷卻至室溫，再過濾分出黃色固體。此物質真空下乾燥一夜，K 生成異構的2-及3- (2-羥乙基）化合物混合物（41.83克 )*為黃色固體。此混合物分成20.23克及21.6克二份。較小份（ 20.23克）溶於剌烈攪拌之水中（2700奄升），其内並含有N -甲基葡耱胺（5 4 . 0克）。此溶液小心地Μ冰醋酸酸化，直到出達7 . 0 ，且在酸化過程中形成之沈澱物 Κ過濾分出。收集之固體粒子以水洗一次，乾燥、並回收。瀘液及洗液也混合及回收。原先較大份者（21 . 6克）則溶於含有Ν-甲基葡糖胺（57. 6克）之水中（28 8 0毫升），並Μ冰醋酸類似地酸化至出7.0，以提供第二穫之固體粒子。得自此酸化中之滹液及洗液也混合及回收。二穫收集之固體粒子混合後生成標題的3 - ( 2 -羥乙基）化合物，為淺黃色固體（19.27克，37.0¾)。此物質取部份自醋酸中 -53- I紙張纽it财酬家標準(CNS ) A4· ( 210;297公釐) ---------裝一>------訂—--Γ--- (請先閱讀背面之注$項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消费合作社印製 406082 A7 ___B7_五、發明説明（51 ) 再結晶，可生成分析級的標題化合物*為亮黃色晶體》 mp 377 -378 t： ; MS (CI) : 308 (M + H)。分析 C13H1〇C1N3〇4 : 估計值（:，50.75 ; H，3. 28; N, 13.66;實測值·· C,50.65; H，3.39; N,13.78; NMR: 13.19(s, 1H 可交換的）， 12.32U, 1H，可交換的），8.22(d, J = 9.0 Hz，1H)， 8.15(d, J=1.8 Hz, 1H), 7.56(dd, J=9.0, 1.8 Hz, 1 H )，4 . 8 3 (b r s , 1 H ,可交換的），4 . 1 0 (t, J = 5 . 7 H z， 2H) , 3·75 (t , J = 5·7 Hz , 2H)。起始的7 -氯-4-羥基Ϊ奎啉-2,3-二羧酸二甲酯，製備如下： a. 7-氯-4-羥基喹啉-2,3-二羧酸二甲酯 2-胺基-4-氯苯甲酸甲酯（2.50克》13.5 mM)及丁炔二酸二甲酯（2.05克，14. 4 mM)於第三丁酵（22奄升）之攪拌混合物，在氮大氣下迴流7小時。於再加入丁炔二酸二甲酷（1 . 16克* 8. 13 mM)之後 > 再迴流2.5小時，反應混合物令其冷卻至室溫，再加人一份第三丁氧化鉀（1. 56克，13.9 ιαΜ)。所形成的沈澱物及生成的混合物迴流1.5小時。混合物冷卻至室溫，並過濾以分出固體粒子，其再Μ 第三丁酵及乙醚洗滌。固體粒子溶於水中，並KIN硫酸酸化Μ形成沈澱物。生成的混合物Μ二氯甲烷萃取，且混合的萃取物Μ鹽水及水洗滌，乾煉（MgSCU)，過滹並濃縮以生成綠色固體。此物質自甲醇中再結晶，可生成7 -氯- 4-羥基喹啉-2,3-二羧酸二甲酯（1.15克，28.94)為摻白色固體，up 232-233t： ; MS (Cl) :296 (M + H)。分析 I--------裝 ------訂^------^ (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) -54- 本紙張尺度適用中國國家梂準（CNS ) A4規格（210X297公釐）經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 ______ B7五、發明説明（52 ) CufKoClNOs:估計值，C,52.81; H,3.41; N,4,74;實測值：C,52.75; Η,3.47; 4.69。實伊J 2. 7-氯-4-羥基- 2-U-羥乙基）-1,2, 5,10-四氫嗒畊並[4,5-b]晻啉- ι，ι〇 -二嗣得自實例1的所有的濾液及洗液全混合，並進一步以冰醋酸酸化至出5.0。收集所形成的沈澱物、水洗、再乾燥 W生成淺黃色固體之欏題化合物（12.27克，23.5¾)。此物質自醋酸中再結晶，可生成分析級標題化合物、為摻白色晶狀固體，mp 335-336T：; MS(CI):308(M + H)。分析 C13H1〇C1N3〇4:估計值：C.50.75; H,3.28; N，13.66;實測值：C，50.54 ; H,3.39; N,13.65; NMR: 12.53(br s, 1H，可交換的），n.87(br s, 1H,可交換的），8.17(d, J=8.7 Hz, 1H), 8.04(s, 1H), 7.45(d, J=8.7, 1H), 4.82(br s, 1H,可交換的 K 3.99(t，J = 6.1 Hz, 2H), 3.7〇(t， J=6.1 Hz, 2H)。置―例3 . 2-(2-乙醸氧基乙基）-7-氯-4-羥基-1,2,5,10-四氫嗒畊並[4,5-b]喹啉-1,10 -二酮 7-氯-4-羥基- 2-(2-羥乙基）-1,2,5,10-四氫咯畊並[4, 5-b]喹啉-1，1〇-二_ ( 0.250 克，0.81 mM)於 30% 氫溴酸於冰醋酸（5毫升）之橘色懸浮液，在氮下緵和迴流1 6小時。混合物冷卻至室溫，並以水稀釋（20毫升）K形成沈澱物。所收集的固體粒子Μ水及甲酵洗滌，再乾燥以生成標題化合物（ 0.242克，86¾)為褐色固體。mp:307-309 t ;MS(CI): 350 (M + H)。分析：C1bH12C1N3〇5.〇.2 ------、tT_------iN (請先閲讀背面之注$項再填寫本頁) -55- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐）經濟部中央標準局員工消費合作社印製 406082 a? B7五、發明説明（55 ) CH3C02H:估計值：c,51.10; Η,3·57; H，11.60;實測值：C.50.81； Η,3.45； Ν.11.86； NMR： 12.64(br s, 1H, 可交換的），11.91(br s, 1H,可交換的），8.14(d, J=8.64 Hz, 1H), 8.02(d, J=1.74 Hz, 1H), 7.43(dd, J=1.74, 8.64 Hz), 4.32(t, J=5.54 Hz, 2H), 4.13(t, J = 5.54 Hz) , 1 .98 (s，3H)。奮例4. 7-氯-4-羥基- 2-(2-酞醢亞胺基乙基）-1,2,5,10 -四氫塔哄並[4,5-b]喹_-1，1〇-二_ 2-(2-溴乙基）-?-氣-4-羥基-1,2,5 ,10-四氫嗒畊並 [4,5-b]喹啉-1，1〇-二 _ ( 5 . 00 克’ 1 3 , 50 niM)及酞醸亞胺鉀（10.50克，56.70 mM)於DMF (100毫升）中攫拌及迴流22小時。經冷卻的黃色懸浮液倒入稀鹽酸（1N，丨.0升 )，並充份混合。可形成白色沈澱 > 並予以收集。此固體懸浮於甲醇水溶液中（50¾ *1.0升）’並攫拌/音波震通 Μ生成細碎的白色懸浮液。過濉及再懸浮於甲酵（0.25升 )中，Κ於音波麄盪及短暫加溫之後’生成自由流動的白色懸浮液。最後收集固體粒子，並以甲醇洗滌以生成標題化合物（4.65克；79!«)為白色粉末’11^ 349-352·^; MS(CI): 437(Μ+Η)。分析：C21H13C1N4〇b· 0.35 Η2〇· 0.10 CH3〇H:估計值：C,56.78; Η，3.18; Ν,12.55;實測值：C,56.40; Η.2.76; Ν,12.59; NMR: 12.54(br s， 1H，可交換的），11.88(br s，1H,可交換的），8.11(d， J=8.67 Hz， 1H)， 8.00(br s， 1H)， 7.83(s， 4H)， 7.42(d, J=8.67 Hz, 1H), 4.13(br m, 2H), 3.93(br ------L------.4n (請先閲讀背面之注$項再填寫本頁) -56- 本紙張尺度適用中國國家橾準（CNS ) A4規格（210X297公釐）經濟部中央標準局員工消費合作社印裝 4 Ο 6 G 8 2 Α7 Β7五、發明説明（54 ) la，2 Η ) ° 起始的2 (2 -溴乙基）-7 -氯-4-羥基-1,2,5,10 -四氫嗒畊並[4,5 - b ]喹啉-1，1 0 -二酮*如下製備： a . 2-(2-溴乙基）-7-氯-4-羥基-1,2,5,10-四氫嗒哄並 [4，5 - b ]晻啉-1，1 0 -二 _ 7 -氯-4-羥基- 2- (2 -羥乙基）-1,2,5,10 -四氫嗒畊並[4, 5-1>]喳_-1，1〇-二飼（8.00克，26.0〇11^)攞拌於氫溴酸水溶液（50¾ ，80毫升）、30¾:氫溴酸於冰醋酸（160奄升 )及甲烷磺酸（8毫升）之混合物中，以生成紅色溶液。此溶液迴流20小時，此時可形成沈澱。黃色懸浮液冷卻至室溫、再攪拌2小時。收集固髏粒子並Μ乙腈/乙醚及乙醚洗滌，再風乾Κ生成標題的溴乙基化合物（8. 40克， 88¾為摻白色粉末，MS(CI): 370 (M + H)°NMR: 13.00(br s, 1H，可交換的），8.23-8.18U, 2H), 7.60(dd, J=2.04, 5.73 Mz), 5.20(t, J=9.37 Hz, 2H), 4.66(t, J=9.37 Hz, 2H) 〇窨例5 . 7 -氯- ：! -羥基-3-苯基-3,4,5,10 -四氫嗒哄並[4, 啉-4, 10-二 _，牖 _ 鹽 6 -氯-2 -苯胺基-2 , 3 , 4 , 9 -四氫-1 L-吡咯並[3 , 4 - b ]-晻啉 -1,3,9-三酮（1.70克，5.00 mM)播拌於甲醇中（0.85升 )，再加人甲烷磺酸（85毫升）。黃色懸液加熱至迴流歷 1 6小時，再冷卻至室溫。生成的混合物過濾（’嫌液留於實例6用），且收集之固體粒子以甲醇洗滌、再乾燥Μ生成 7 -氯-4-羥基-3-苯基-1,2,5, 10 -四氫嗒畊並[4,5-b]喹啉 --------------訂-------,iN (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) -57- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐）經濟部中央標準局員工消費合作杜印製 406082 A7 _B7_五、發明説明（55 ) -1,10-二_ (0.48克，28¾)為黃色粉末。此粉末攪拌於甲酵中，加氫氧膽驗（45 v/tS：於甲醇，〇·5毫升）Μ生成褐色溶液。此溶液濃縮，且殘留物以甲苯稀釋再濃縮二次以上，生成的固體殘留物Κ乙醇/甲苯（20¾ ，25毫升）研磨K生成晶狀固體。固體收集後可生成棵題化合物（ 0.49克，78«)，為黃色粉末，rap 253-257υ;MS(CI): 340(M+H)。分析：C17H1〇C1N3〇3. CbH14N0· 0.30 H20: 估計值：C,58.90; Η,5.31; N,12.50;實測值：C，58.88 ;N，12.41; NMR: 15.00(s，1H，可交換的）， 8.22(d, J=8.79 Hz, 1H), 7.85(d, J=2.01 Hz, 1H), 7.61(d, J=7.53 Hz, 2H), 7.45(t, J=7.53 Hz, 2H), 7.38-7.28 U, 2H), 5.31(s，1H,可交換的），3.83(br m, 2H) , 3. 39(br m, 2H) , 3. 10(s, 9H) ° 起始的6 -氣-2-苯胺基-2,3, 4, 9 -四氫-1H_-吡咯並 [3,4-13]-1»啉-1,3,9-三酮如下製備： a. 6 -氯-2-苯胺基-2,3,4,9 -四氫-1H_-吡咯並[3, 4-b] -喹啉-1 , 3，9 -三鬭對7-氯-4-羥基-晻啉- 2,3 -二羧酸二甲醋（2.50克* 8. 45毫箅耳濃度）於乙醇（35毫升）之攪拌懸浮液中，加人笨基肼（5.82奄升，59.20 raM) Μ生成棕色溶液。此溶液加熱迴流16小時，此時可形成沈澱物。懸浮液趁熱過瀘，且收集的固艘粒子Κ乙醇洗Μ生成標題化合物之苯基肼鼸》為白色粉末（2. 10克）。此物質於冰醋酸（50毫升）中攪拌及迴流2小時。生成之黃色懸液冷卻至室溫》並過裝—------訂--------iN (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) -58- 本紙張尺度適用中國國家橾準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 406082 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7五、發明説明（56 ) 滤以生成標題化合物（1.70克，59¾)為黃色固體，rop 397 t〕； MS(CI): 340(M + H)。分析：C17H1〇C1N3〇3:估計值：C,60.10; Η,2.97; N,12.40;實測值：C,59.96; H,2.79; N，12,45; NMR: 13.80(br s, 1H,可交換的）， 8.54(s, 1H,可交換的），8.23(d, J=8.70 Hz, 1H), 7.89(d, J=1.89 Hz, 1H), 7.58(dd, J=1.89, 8.70 Hz, 1 Η K 7 . 1 8 (t，J = 8 . 0 1 H z , 2 H ) , 6 . 8 2 (in, 3 H )。實例6. 7-氯-4-羥基-2-苯基-1,2,5,10-四氫嗒畊並[4, 5 - b ] ff奎啉-1，1 0 -二嗣實例5之濾液、Μ水（0.80升）稀釋，且生成之褐色懸液攪拌1小時。固體粒子收集再Κ甲醇水溶液（50¾)洗滌 Μ生成標題化合物（1.20克，71¾)為摻白色粉末，nip 347-349υ; MS(CI): 340(M+H)。分析：C17H10C1N3〇3· 0.10 H2〇:估計值：C, 59.80; Η, 3,01; 12.30;實測值 :C，59.64; H，2.76; N，12.27; NMR: 12.8(br s， 1H，可交換的），1 2 . 1 (b r s , 1 H ,可交換的），8 . 1 6 (d，J = 8 . 6 7 Hz, 1H), 8.06(d, J = 1.80 Hz, 1H), 7.56 - 7.33 (ra, 6H) O 實例7. 7-氯-1-羥基- 3-(4-甲基笨基）-3,4 ,5,10-四氫嗒哄並[4，5 - b ]晻啉-4，1 0 -二酮 6-氯- 2-(4-甲氧基苯胺基）-2,3,4,9-四氫-1L-吡咯並 [3,4-b]-晻啉-1，3,9-三酮（2.72克，7.40 mM)於甲醇（ 200毫升）中攪拌，再加甲烷磺酸（50毫升）。裼色懸液加熱迴流1 6小時》此中其轉回黃色。此黃色懸液冷卻至室 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) -59- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐）經濟部中央標準局員工消費合作社印裝 ^06082 at ____B7___ 五、發明説明（57 ) 溫並過滹（濾液留下Μ用於實例8)。所收集之固體粒子以甲醇洗滌、以生成標題化合物為黃色粉末（1.1 9克， 44Χ) ， mP 37卜373¾ ; MS(CI): 370(Μ+Η)。分析：

CiaH12ClN3〇4:估計值：C，58.50; Η,3.27; Ν,11.36;實測值：C，58.30; Η，3.41; Ν,ΙΟ.92; NMR: 13.33(br s， 1H，可交換的），12.47 (s, 1H,可交換的），8.30 U, J = 8.73 Hz, 1H)，8.23(br s，1H), 7.61U, 3H)， 7.08(d, J=8.90 Hz, 2H), 3.83(S> 3H)° 起始的6 -氯- 2- (4 -甲氧基苯胺基）-2 ,3,4,9 -四氫-1L-啦咯並[3 , 4 - b ]-喹啉-1 , 3 , 9 -三酮如下製備： a . 6-氯-2-U-甲氧基笨胺基）-2,3, 4,9-四氫-1H-吡咯並 [3,4-13]-喹啉-1,3,9-三酮對7-氯-4-羥基喹_-2,3-二羧酸二甲酯（ 0.500克， 1.69 mM)於乙醇（17毫升）之播拌懸液中加人4-甲氧基苯基肼氯化氫（2.07克，11.83 mM)。加入三乙胺（1.88毫升，13.52 raM)，且混合物迴流加熱40小時。生成的懸液趁熱過濾，並收集固體粒子K乙醇洗滌，Μ生成標題化合物之4-甲氧基苯基肼鹽（0.700克）為淺褐色固體。此物質在冰醋酸（20毫升）中加熱迴流2小時Κ生成棕色懸液。懸液冷卻至室溫。收集固體粒子再以冰醋酸、甲酵及乙醚洗滌Μ生成標題化合物（0.331克，53¾)為裼色粉末， mp 365 T〕（分解）；MS(CI): 370(M + H)。分析： CiaH12ClN3〇4:估計值：C,58.50; H,3.27; N,11.36;實測值：C，5 8 . 2 9 ; Η，3 . 4 1 ; N，11 . 1 4 ; N M R : 1 3 . 7 9 (b r s , -60- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） ---------------IT-------4 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 406082 經濟部中央標隼局員工消費合作社印製 A7 B7_____ 五、發明説明（58 ) 1H，可交換的），8.22(br d，J = 8.70 Hz, 2H, 1H 可交換的），7.88(d, J=1.79 Hz, 1H), 7.57(dd, J=1.79, 8.70 Hz, 1H), 6.78(s, 4H), 3.67(s, 3H)° 實盤..S . 7 -氯-4-羥基- 2- (4 -甲氧基笨基）-1,2,5, 10 -四氫嗒畊並[4，5 - b ]喹啉-1，1 0 -二酮實例7的濾液Μ水（250毫升）稀釋以生成黃色懸液。收集固體粒子並以甲醇水溶液（50!«)洗滌Μ生成標題化合物 (1 . 22克，45¾)為沈的黃色粉末，mp 351 -353Τ： ; MS (CI) :370(M+H)。分析：CiaH12ClN3〇4:估計值：C，58.50; H，3.27; N，11.36;實測值：C,58.51; H,3.44; Ν,ΙΙ.03; NMR: 12.74(s, 1H,可交換的），12.01(s， 1H，可交換的），8.15(d, J = 8.70 Hz, 1H)> 8.05(br s， 1[〇，7.44(多峰，31〇,7.02(1^(1，』=6.96 112，21〇，3.80 (s，3H)。奮例9 . 7-氯-1-羥基- 3-(4-羥基苯基）-3,4,5，l〇-四氫嗒畊並[4,5-b]喹啉-4,10-二_ 7 -氯-1-羥基- 3- (4 -甲氧基苯基）-3,4,5,10 -四氫嗒哄並 [4,5-1>]喹啉-4,10-二嗣（0.800克，2.16 111>〇於甲烷磺酸 (16毫升）中播拌，以生成琥珀色溶液。此溶液加熱至 160 υ歷6小時，再冷卻至室溫。加入二乙醚（250毫升 )可生成黃褐色沈溅，其再播拌1小時。收集固體粒子再 Μ甲醇/乙醚洗滌以生成標題化合物（0.661克，7730為褐色粉末，rap 393-395Τ：; MS(CI): 356(Μ + Η)。分析： C17H10C1N3〇4. 0.2CH3S03H· 1.3 Η20:估計值： ---------裝一-------訂 J-------- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) -61- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4规格（210Χ297公釐）經濟部中央標準局員工消費合作社印製 406082 A7 B7五、發明説明（59 ) C，51.86; Η,3.39; Ν,ΙΟ.55;實測值：C，51.76; H，3.02; N,10.37; NMR: 13.30(s, 1H,可交換的）， 12.5(v br s, 1H,可交換的），10.8(br s, 1H),可交換的），8.29(d, J=8.76 Hz, 1H), 8.23(br s, 1H)， 7.61(br d, J=8.76 Hz, 1H), 7.45(d, J=8.81 Hz, 2 H ) , 6 . 8 8 (d , <1 = 8，8 1 H z，2 H ) , 2 · 3 2 (s，0 . 5 H )。奮例10 . 7-氯-4-羥基- 2-(4-羥苯基）-1，2, 5,10-四氫嗒畊並[4,5-13]__-1，10-二酮 7-氯-4-羥基- 2-(4-甲氧基苯基）-1,2,5,10-四氫嗒畊並 [4,5-b]蝰啉-U10-二酮（ 0.800克* 2.16 mM)於甲烷磺酸 (16毫升）中播拌以生成琥珀色溶液。溶液加熱至150¾ 歷6小時再冷卻至室溫。再加二乙醚（250毫升）及甲酵（ 50毫升）Κ生成褐色沈澱物。固體收集再Μ甲醇/乙醚洗滁Κ生成標題化合物（0.530克，5U)為黃褐色粉末， 316-318t： ; MS (CI) : 356 (M + H)。分析：C17H1oC1N304 · CH3S〇3H· 1.3 H2〇:估計值：C，45.49; H,3.52; N，8.84;實測值：C.45.45; H，3,24; N，8.64; NMR: 12.80(v br s, 1H,可交換的），8.15(d, J=8.68 Hz， 1H), 8.04((1, J = 1.84 Hz, lH)t 7.44(dd, J = 1.84 8.68 Hz, 1H), 7.28(d, J=8.74 Hz, 2H), 6.81(d, J=8.74 Hz, 2H) , 2.35 (s, 3H) °奮例11 . 4 -羥基-8 -硝基-2 -苯基-1 , 2，5 , 1 0 -四氫嗒畊並[4，5 - b ]晻啉-1 , 1 0 -二酮 2 -苯胺基-7-硝基-2,3,4,9-四氫-1[]-吡咯並[3,4-)3]喹 I-------裝------訂 L--------v (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) -62- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐）經濟部中央標準局員工消費合作社印製 ^06082 a7 B7五、發明説明（6〇 ) 啉-1,3,9-三嗣（ 0.830克，2.37 raM)在攫拌下溶於甲烷碌酸中（42毫升）以生成深橘色溶液。加甲酵（420毫升），生成的黃色溶液迴流加熱2小時Μ生成黃色懸液。移去熱源且懸液在室溫下播拌3小時。以過濾移去固體粒子》漶液靜置20小時。在此時於濾液中形成更多的固體粒子，並再過濾懸液。濾液再濃縮至約250奄升，並Μ水稀釋（400 毫升）以生成黃色沈澱物。收集這些固體粒子*以甲醇水溶液洗滌（50¾)再乙醚洗Κ生成標題化合物（ 0.590克， 71¾)為黃色粉末 382-385t：; MS(CI): 351(M + H)。分析：C17H1〇N4〇B. 0.1 C4H1〇0. 1.1 H2〇:估計值： C，5 5 . 4 0 ; Η , 3 . 5 2 ; Μ , 14 . 8 0 ;實測值：C，5 5 . 4 2 ; H,3.46; N，14.60; NMR: 12.91(br s，1H,可交換的）， 12.44(br s，1H,可交換的），8.86(s，1H)，8.53(d， J=9.18 Hz, 1H), 8.15(d， J=9.18 Hz， 1H)， 7 . 57-7 · 35 U, 5H)。靼始的2-苯胺基-7-硝基-2,3,4,9-四氫-1H-吡咯並 [3,4-b]喹啉-1，3,9-三酮，依下列製備： a. 2-苯胺基-7-硝基-2,3,4,9-四氫-11^-吡咯並[3,4-1)] 喹啉-1 , 3,9-三酮對6-硝基-4-羥基-喹啉-2,3-二羧酸二乙醅（ 1.670克，5 . 00 roM)於乙酵（30毫升）之攫拌懸液中，加入苯基肼 (3 · 44毫升，35 . 00 mM) K生成深紅色溶液。溶液迴流加熱1小時，並漉縮至約1 5毫升。繼續加熱直到生成稠厚的懸浮液為止，其再以乙醇（5毫升）稀釋，並再迴流16小裝 ------訂---------4 (請先閱讀背面之注f項再填寫本頁) -63- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4规格（210X297公釐）經濟部中央標隼局員工消費合作杜印製 40608« a? ___B7__五、發明説明（61 ) 時。混合物冷卻至室溫*並過濾生成標題化合物之肼鹽，為褐色固體。此物質於冰醋酸（25毫升）中迴流2小時* 再冷卻至室溫。過濾生成標題化合物（1.01克，58¾)為黃褐色粉末，mp 36 8*0 (分解）；MS(CI): 351(M + H):。分析 :C17H lofU0e :估計值：C，58 . 30 ; Η , 2.88 ; N , 16 . 00 ;實測值：C，58.21; Η.3.07; N，16.15; NMR: 8.91(d, J=2.76 Hz, 1H)， 8.60(dd， J=2.76, 9.18 Hz, 1H)， 8.06(d， J=9.18 Hz， 1H), 7.18(t, J=7.23 Hz， 2H)， 6 , 82 U, 3H) 0 實例1 2 . 2-苄基-7-氯-4-羥基-1,2,5,10-四氫嗒畊並[4, 5-b]喹啉-1,10 -二嗣對7-氣-4-羥基®啉-2,3-二羧酸二甲酯（5.00克， 16.90mM)及苄基肼二氣化氫（46.15克，236.50 ιβΜ)於乙酵（100毫升）之攪拌懸浮液中，加人三乙胺（75.8毫升，541.0 ιαΜ)。绲合物加熱生成棕色溶液，其再迴流 40小時，此時可形成沈澱物。懸浮液冷卻至室溫並過濂Μ 生成標題化合物之苄基阱鹽，為不純的黃色固體。自乙酵性氯化氫及甲醇中多次結晶可生成標題化合物（0.370克 »630 為白色粉末，mp = 347-350¾ ; MS(CI): 354(Μ + Η)。分析：CieH12ClN3〇3:估計值：C.61,10; Η,3·42; Ν,.11.90;實測值：C.60.68; H，3.61; N，11.80; NMR: 1 2 · 6 5 (b r s，1 Η ,可交換的），11 . 9 3 (b r s , 1 Η ,可交換的），8.15(d， J=8‘67 Ηζ， 1Η)， 8,02(d， J=1.83， 1Η), 7.43(d，J = 8.55 Hz, 1H), 7.36-7.23U，5H), 5.11(s，裝 ------訂 J--------M (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) -6 4 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 406082五、發明説明（62 ) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 2H) 〇啻例1 3 . 7 -氯-4-羥基- 2- [2-(4 -苯基六氫吡哄基）乙基] -1,2 ,5,10 -四氫嗒畊並[4,5-b]«_ -1,10 -二酮 2(2 -溴乙基）-7 -氯-4-羥基-1,2,5,10-四氫嗒畊並[4, 5-b]晻啉-1,10 -二嗣（0.500克► 1.35 mM)於二甲替甲醢胺（10毫升）中攪拌，再加N -苯基六氫吡阱（].〇毫升’ 10.6克，65.51^)。生成之黃色懸液加熱至約11〇^：以形成澄清的黃色溶液。溶液加熱6小時，此時會形成沈澱物。懸浮液冷卻至室溫再攪拌5天。生成的黃色懸液溶於甲醇水溶液中（500毫升，50«)。此溶液的出值氫氯酸 (2 0毫升）小心調至由=6，可生成黃色沈澱物。此懸浮液攪拌1小時，並過嫌以生成摻雜有N-苯基六氫吡畊（0.753 克）的檷題化合物。此物質自熱乙酵（200奄升）中再結晶 Μ生成標題化合物（ 0.428克* 70S；)為黃色粉末，mp 361-364t： ; MS(CI): 452(M+H)。分析：C23H22C1Nb〇3: 估計值：C,61.10; H,4.91; Nt15.50;買測值： C.60.72； H,5.06； N.15.30； NMR： 7.95(d, J=8.67 Hz, 1H), 7.64(br s, 1H), 7.26 - 7.18 (m, 3H), 6.95(d, J=8.07 Hz, 2H), 6.78(t, J=7.32 tiz, 1H), 4.15(br s, 2H) , 3.55-2.85 (br m, 10H) 〇苜例1 4 . 7-氛-卜羥基- 3-(2-苯乙基）-3,4, 5 ,10-四氫嗒畊並[4，5 - b ]喹啉-4，1 0 -二_，膽鹼鹽氫氧化納（9.46克，236.6 mM)於乙酵（100奄升）之播拌溶液，在45 t：下加入2-笨乙基肼硫酸鹽（27.6克， -65- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4规格（210Χ25»7公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 406082 at B7 經濟部中央標率局員工消费合作社印製五、發明説明（0 ) 118.3 mM)並加上額外的乙醇（50毫升）°生成之掘厚白色懸液捅拌2小時。固體粒子以'過滅移去*並以'乙酵（5〇毫升）洗滌。澄清的混合濾液·漉縮至~75毫升’再加7-氯 -4 -徑基喳琳-2,3 -二後酸二甲酷（2.50克* 8.45 mM)，可生成棕色溶液。溶液迴流16小時*此時可形成黃色沈殺。懸液趁熱過濾’並以乙醇（50奄升）洗蹄以生成7 -氯—1_ 羥基-3- (2-苯乙基）_3,4, 5, 10-四氫塔哄並[4, 5-b]® _ -4,10-二釅之2-笨乙基肼鹽’為黃色粉末（2.90克）。此物質於冰醋酸（50奄升）中迴流2小時’且於冷卻至室溫之後，生成的懸液過濾以生成7-氛-卜羥基- 3-(2-笨乙基 )-3,4,5，10-四氫嗒畊並[4,5-1>]喹啉-4，10-二_，及相當的2-經取代的苯乙基異構物、呈黃色固體（2.20克’ 68¾ )。此混合物在甲醇（ 250毫升）及甲基-D-葡糖胺溶液 (15.0克甲基-D-葡糖胺於250毫升水中）中攫拌。再加膽鹼氫氧化物溶液（9·〇毫升，50 wU於水中），以生成深琥珀色溶液。此溶液小心地Μ冰醋酸酸化至出9，如此可形成黃色沈澱物。此黃色懸浮液攪拌1小時之後，收集固體粒子並以甲酵水溶液（50¾)、甲酵/乙醚及乙醚相繼洗滌，Μ生成標題化合物（游離態酸，1 . 13克* 54S!)，為黃色粉末。濾液及洗液留於賁例15中使用。 7-氯-1-羥基- 3-(2-苯乙基）-3,4,5,10-四氫嗒畊並[4, 5-1>]晻_-4,10-二_ (1.00克，2.72 mM)分離自上文後携拌於甲醇中（50毫升），再加膽鹼氫氧化物溶液（1.0毫升，45 wU於甲醇）。生成的懸液擯拌並音波震盪1小時 -66- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閲讀背面之注意^項再填寫本頁) 406082 A7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製五、發明説明（64 ) ，以生成琥珀色溶液。此溶液自甲酵/甲苯（103：，50毫升 )中共沸3次，Μ生成橘色固體。自含有乙醇（3毫升）的甲苯（50毫升）中研磨可生成自由流動的懸液，其再攪拌16小時。收集固體粒子，並以甲苯及乙醚洗滌，Μ生成黃褐色粉末（1.19克）。此粉末在高真空（50 raT)及100Τ：下乾燥72小時，以生成標題化合物（1,〇〇克，78¾)為金色，mp 227-2291：; MS(CI): 368 (M + H)。分析： CleH13ClN3〇3. CBH14H0. 0.2 估計值：C,60.70; Η,5.82, N, 11.81;實测值：C,60.41; Η, 5.74; N，ll,68; NMR: 14.86(s, 1H,可交換的），8.17(d, J = 8.82 Hz, 1H), 7.80(s, 1H), 7.33 - 7.19 (m, 6H), 5.37(br s, 1H,可交換的），4.13(t, J = 7.29 Hz, 2H), 3.84(br s，2H)，3.37U，2H), 3.1〇(s, 9H)，3.00(t, J=7.29 Hz, 2H)。复11 5 . 7-氯-4-羥基- 2-(2-苯乙基）-1,2,5,10-四氫唂畊並[4，5 - b ]噠啉-1 , 1 0 -二嗣實例14留下的濾液，K冰醋酸酸化至生成沈澱物。收集固體粒子，並以甲醇、水、甲醇及乙醚相繼洗滌Μ生成標題化合物（0.81克》39¾)為淺黃色粉末，mp 327-330它； MS(CI): 368(Μ+Η)。分析：C1sH14C1N3〇3‘ 〇·1 Η20:估計值：C , 6 1 . 7 0 ; Η , 3 . 8 7 ; Ν，11 . 3 6 ;實測值：C，6 1 . 6 0 ; Η,3.99; Ν,10,98; NMR: 12·60(ν br s，1Η,可交換的 ),11.95(v br s， 1H，可交換的），8.15(d， J=8.63 Hz, 1H), 8.01(d, J=1.35 Hz, 1H), 7.43(d, J=8.63 _ 6 7 ~ 裝訂 1111 ^ (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家橾準（CNS ) A4規格（210X297公釐）經濟部中央標準局員工消費合作社印製 406082 a? B7五、發明説明（65 ) Hz, 1H)，7.33-7.22 U，5H)，4‘ll(t, J = 7.46 Hz, 2H)， 2.99(t, J=7‘46 Hz, 2H)。 m....L6. · 7-氯-1-羥基- 3-(4-氯苯基）-3,4,5,10-四氫嗒哄並 U，5 - b ]喹啉-4，1 0 -二酮 6-氯- 2-(4-氯苯胺基）-2,3 ,4,9-四氫-1H-吡咯並[3,4-b]® 啉-1,3,9-三酮（0.670 克，1.79 ιαΜ)於甲醇（60 毫升 )及甲烷磺酸（1 5毫升）之攫拌懸液、迴流3小時再冷卻至室溫。混合物過濾（濾液留於實例17使用）》收集之黃色固體粒子以甲醇及乙醚洗，以生成標題化合物（0 . 1 5 6 克》23¾)為黃色粉末》mp>400t!; MS(CI): 374(Μ + Η)。分析：C17HsCUN3〇3:估計值：C,54.60; H,2.42; N.11.23;實測值：C，54.29; Η,2.19; Ν,ΙΙ.20; NMR: 13.40(s, 1Η,可交換的），12.54(s, 1Η,可交換的）， 8.30(d, J=8.79 Hz, 1H), 8.23(d, J=1.89 Hz, 1H), 7.75(d, J = 6.90 Hz, 2H), 7.63U, 3H)。起始的6 -氯- 2- (4 -氯苯胺基）-2 ,3,4 ,9 -四氫-1H -吡咯並 [3,4- b]喹啉-1,3,9 -三酮如下製備： a. 6 -氯- 2- (4 -氯笨胺基）-2,3,4 ,9 -四氫-1H -吡咯並[3, 4 - b ]晻啉-1 , 3,9 -三酮對7 -氯-4-羥基If奎啉-2,3 -二羧酸二甲酯（2.50克， 8.45 mM)及4-氯苯基阱（10.60克，59.20 mM)於乙醇（50 毫升）之攪拌懸液中加入三乙胺（9.43毫升）以生成棕色溶液。此溶液迴流24小時，再冷卻至室溫。以水（25毫升 )稀釋可生成棕色沈澱物。此懸浮液播拌16小時，再過濾 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) -6 8 ~ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4规格（210X297公釐）經濟部申央標準局員工消費合作社印製 A7_406082 B7_五、發明説明（66) 除去固體粒子。濾液於靜置7天後再形成沈澱物。此固體收集並K甲酵（50¾)水溶液及乙醚洗滌，可生成搮題化合物之4-氯笨基阱鹽，為棕色粉末（1.20克）。此物質於冰醋酸（25毫升）中迴流3小時，再冷卻至室溫。生成之橘色懸液過濾，且固體粒子K冰醋酸及乙醚洗滌，可生成標題化合物（0.810克> 25¾)為淺橘色粉末，mp 399-4011D ;MS (Cl) : 374 (Μ + Η)。分析：C17HeCl 2Ν3〇3 :估計值： C，54.60; Η,2.42; Ν,ΙΙ.23;實測值：C，54.29; H，2.61; N，11.12; NMR: 13·80(ν br* s, 1H,可交換的 )，8.67(sf 1H,可交換的），8.22(d, J = 8.67 Hz, 1H)， 7.88(d, J=1.73 Hz, 1H), 7.57(dd, J=1.73, 8.67 Hz, 1H), 7.21(d> J=8.79 Hz, 2H), 6.87(d, J=8.79 Hz, 2H) 〇實例1 7 . 7 -氯-4 -羥基-2 - (4 -氯苯基）-1 , 2 , 5 , 1 0 -四氫嗒哄並[4,5-b]喹啉-1,10 -二酮寊例16留下的濾液，加水（75毫升）稀釋K生成白色懸液，可攪拌16小時。此懋液過濾、且收集之固體粒子相繼 K水、甲醇水溶液、甲醇/乙醚及乙醚洗滌，以生成標題化合物（0.420克，63¾)為白色粉末，rap 359-36010; MS(CI): 374(M + H)。分析：C17HsCUN3〇3‘ 〇.5Η2〇· 〇.2CH3S〇3H:估計值：C,51.30; Η,2.71; Ν,10·40;實測值：C,51.44; Η,2.64; Η,0.60; NMR: 12.91(br s, 1Η，可交換的），12.07(br> s，1H，可交換的），8.16(d, J=8.64 Hz, 1H), 8.06(d, J=1.62 Hz, 1H), I I I 裝訂 ^ (請先閲讀背面之注^h項再填寫本頁) -69- 本紙張尺度適用中國國家揉準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 406082 Β7 經濟部中央標準局員X消費合作社印製五、發明説明（67 ) 7.63-7.46 (m, 5H)。 U!LM_. 7 -氯-卜羥基- 3- (4 -甲基苯基）-3,4,5,10 -四氫嗒哄並[4，5 - b ]晻啉-4，1 0 -二嗣 6-氯- 2-(4-甲基笨胺基）-2,3,4,9-四氫-1H-吡咯並[3, 4-b]晻啉-1,3,9-三酮（1.60克，4,53 ιαΜ)於甲醇（128奄升 )及甲烷磺酸（32毫升）之播拌懸液迴流4小時，再冷卻至室溫。生成之黃色懸液在室溫下攪拌5天，再過濾（留下逋液於實例19中使用）。收集之固體粒子以甲醇洗滌* 再Μ乙醚洗K生成櫟題化合物（0. 5 94克，373!)為黃色粉末，ιηρ>40〇υ ; MS(CI): 354 (Μ + Η)。分析：CiaH12ClN303. 0.4 H20:估計值：C，59.89; Η, 3.57; N,11.64;實测值 :C.59.47; Η,3.14; Ν，Π.57; NMR: 13.34(s，1H，可交換的），12.48(s, 1H，可交換的），8.30(d, J = 8.75 Hz, 1H), 8.22(br s, 1H), 7.62(d, J=8.75 Hz, 1H), 7.55(d, J=8.01 Hz, 2H), 7.33(d, J=8.01 Hz, 2H), 2.38 (s, 3H)。起始的6-氯- 2-(4-甲基苯胺基）-2,3,4,9-四氫-1H-吡咯並[3,4-b]喹啉-1,3,9 -三酮，如下製備： a . 6-氣- 2-(4-甲基苯胺基）-2,3,4,9-四氫-1H-吡咯並 [3,4-b]®_-l,3,9 -三酮對7-氯-4-羥基B奎啉-2,3-二羧酸二甲賭（3.90克，13.3 mM)及4-甲基苯基肼氯化氫（14. 8克，93. 2 mM)於乙醇（ 140毫升）之攪拌懸液中加入三乙胺（14.8毫升，106.4 m Μ )。生成的棕色溶液迴流1 6小時，此時會形成沈澱物。 -70- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） ------irr------Μ (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印裝五、發明説明（68) 生成的懸液冷卻至室溫，並過濾Μ生成標題化合物之4 -甲基苯基肼鹽，為灰色粉末（2.30克）。此物質在冰醋酸中迴流（45毫升）2小時，並冷卻至室溫。生成之棕色懸液過濾Μ生成標題化合物（1 . 60克，34¾)，為黃褐色粉末， mp 380-382T：; MS(CI): 354(M + H)。分析： CiaHi2ClN3〇3· 0.2 ΗζΟ:估 &十值：C，60.49> Η，3.50ί Ν,11.76;實測值：C，60.66; H,3,26; N，11.76; NMR: 13.81(ν br s, 1Η,可交換的），8.39(s, 1Η，可交換的 ),8.22(d, J=8.58 Hz, 1H), 7.89(d, J=1.97 Hz, 1H), 7.58(dd, J=1.97, 8.58 Hz, 1H), 6.98(d, J=8.28 Hz, 2H), 6.73(d, J=8.28 Hz, 2H), 2.19(s, 3H)〇置—例.1 9 . 7 -氯-4-羥基- 2- (4 -甲基苯基）-1 ,2,5, 10 -四氫嗒畊並[4,5-b]喹啉-1,10-二_ 實例1 8留下的濾液以水（1 6 0奄升）稀釋以生成黃褐色懸浮液，其再攪拌3小時。懸液過濾、所收集的固體粒子相繼K水、甲醇/乙醚、及乙醚洗滌，以生成標題化合物（ 0. 855克，55¾)為黃褐色粉末，mp 368-370*0 ; MS (CI): 354(M + H)。分析：CieH12ClfU〇3· 0.2 H20:佶計值： C，60.50; H,3.50; N，11.76;實測值：C，60.52; H，3.23, N.11.79; NMR: 12.75(br s, 1H,可交換的）， 12.00(br s, 1H,可交換的），8.15(d，J = 8.61 Hz， 1H), 8.04(d, J = 15.0 Hz, 1H)，7.43U, 3H), 7.26(d, J=8.25 Hz, 2H)，2.36 (s，3H)。 -71 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） ---------ά-h_ — (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) ，*τ

ί A 4060^^ a? _______B7_ _ 五、發明説明（^ 1例-20. 7_氯-卜羥基- 3- U-異丙基苯基）-3,4,5,10 -四氫嗒畊並[4,5-1)]_啉-4,10-二酮 6-氯- 2-U-異丙基苯胺基）-2,3,4,9-四氫-1}1-吡咯並 [3,4-b]峰啉-(1.13克，2.98 mM)於甲酵（ 90毫升）及甲烷磺酸（23毫升）之攪拌懸浮液迴流7小時 *再冷§卩至室溫。混合物過_ (濾液留於實例21中使用） •且收集到的黃色固體粒子以甲醇及乙醚洗滌以生成標題化合物（0.401克，35%)為黃色粉末，mi>93-394t：; MS (Cl) : 382 (M + H)。分析：C2〇HieClN3〇3 · 0. 2 H2〇:估計值：C，62.33; H，4.29; N,10.90;實測值：C,62.16; Η，3·98; N,l〇.82; KMR: 13.33(s» 1H,可交換的）， 12.48(s, 1H,可交換的），8.28(d, J = 8.76 Hz, 1H)， 8.22(d, J=1.77 Hz, 1H), 7.63-7.58(m, 3H), 7.40(d, J:8.49 Hz, 2H), 2.98(septet, J=6.96 Hz, 1H), 1.25 (d，J=6.96 Hz，6H )。起始物6 -氯- 2- (4 -異丙基苯胺基）-2,3,4,9 -四氫-1H -吡咯並[3,4-b]喹啉-1,3,9 -三酮可K下列方式製備·· а. 6-氯-2-(4-異丙基苯胺基）-2,3,4,9-四氫-1H-吡咯並 [3,4-b]瞎啉-1，3,9-三 _ 經濟部中央標準局員工消費合作杜印製 (請先閲讀背面之注$項再填寫本頁) 對7-氮-4-羥基喹啉-2,3-二羧酸二甲酯（2.01克， б. 80 mM)及4-異丙基苯基胼氯化氫（8.90克，47.6 raM)於乙酵（72毫升）之攪拌懸液中，加入三乙胺（7.6毫升， 54. 5 mM) K生成棕色溶液。此溶液迴流16小時，冷卻至室溫，再緩慢加至氫氯酸U2N，100毫升）及冰（100毫升） -72- 本紙張尺度適用中國國家棵準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） __ 406082 37 五、發明説明（7〇 ) 之混合物中，在剌列攫拌下可形成粉紅色懸浮液。懸浮液過濾、收集到的固體粒子κ由混合甲醇（100毫升）、氫氛酸（100毫升，12N)及冰（100克）而製成之冷溶液洗滌，可生成標題化合物之4-異丙基苯基肼鹽，為紫色粉末（ 1.80克）。此物質於冰醋酸中（15毫升）迴流3小時，K 生成黃褐色懸液。懸浮液冷卻至室溫並過濾。收集到的固體粒子K冰醋酸（10毫升）及乙醚洗滌可生成標題化合物 (1.125 克，43S!)為黃裼色粉末，ιαρ 367-3691; MS(CI):382 (Μ+Η)。分析：C2〇HieClN3〇3· 0.1 Η2〇:估計值：C,62.60; Η,4.26; Ν，10.95;實測值：C，62.60; H，4.35; N，10.73; NMR: 13,82(v br s，1H,可交換的 )，8.41U, 1H,可交換的），8.23(d, J = 8.64 Hz, 1H), 7.89(d, J=1.98 Hz, 1H), 7.61(dd, J=1.98, 8.64 Hz, 1H), 7.04(d， J=8.42 Hz, 2H), 6.74(d, J=8.42 Hz， 2H), 2.78(septet, J=6.87 Hz, 1H), 1.15(d, J=6.87 Hz, 6H) 〇奮例21 · 7 -氛-4-羥基- 2- (4 -異丙基苯基）-1,2,5,10 -四氫嗒畊並[4,5 -b ]晻啉-1，1 0 -二嗣經濟部中央標準局員工消費合作社印製， (請先閲讀背面之注意事項再填t ‘Λ 實例20留下的濾液K水（Π5毫升）稀釋，K生成淺黃色懸液，其再於室溫下攪拌5小時。懸浮液過漶、且收集到的固體粒子相繼以水、甲酵水溶液（50¾)、甲醇/乙醚及乙醚洗滌Μ生成標題化合物（0.418克，37¾)為黃褐色粉末，ap 323-326Ό ; MS (CI) : 382 (M + H)。分析： C2〇HlsClfU〇3. 〇.5 Η2〇· 0.1 CH3S〇3H:估計值： -73- 本紙張尺度適用中國國家搮準（CNS ) A4規格（210X297公釐）經濟部中央標準局貝工消费合作社印裝 4〇608« a7 B7五、發明説明（71 ) C，60.29; H，4.38; N，10.49;實測值：C，60.13; H，4.10; fM0.40; NMR: 12.73(br s，1H，可交換的）， 12.00(br s, 1H，可交換的），8.15(d, J=8.70 Hz, 1H), 8.05(d, J = 1.74 Hz, 1H), 7.45(ιη, 3H), 7.33(d, J=8.40 Hz, 2H), 2.95(septet, J=6.90 Hz, 1H), 1.24(d, J=6.90 Hz, 6H)。當例22. 7，9 -二氣-卜羥基-2-苯基-1,2,5,10 -四氫嗒畊並 [4,5-b]喹啉-1，10-二嗣 6,8-二氛-2-苯胺基-2,3,4,9-四氫-1[1-吡咯並[3,4-1)] 喹啉-1,3,9-三嗣（0.60克，1.60 mM)於甲醇（200奄升）中攪拌，再於冷卻下加入甲烷磺酸（20毫升），維持溫度在20 "CK下。生成的橘色溶液在室溫下攪拌一夜。隔夜形成的沈澱物及橘色懸液加熱迴流1小時。懸浮液冷卻至室溫，並令其在無攫拌下靜置一夜》懸浮液過濾、且濾液Μ 水（200奄升）緩緩稀釋Κ生成黃色懸浮液。此懸浮液播伴 2小時，收集到的固體粒子以水、甲醇水溶液、50¾甲酵 /乙醚及乙醚洗滌》Μ生成標題化合物（0. 368克，6U) 為淺黃褐色粉末，nip 361-363 1】； MS(CI):374(M + H)。分析：C17H9C12N303. 0.30H20:估計值：C,53.80; H,2.55; N.11.07;實测值：C，53.17; H，2.64; N,10.97; 1H NMR 12.84(s，1H,可交換的），11.96(s, 1H，可交換的），8.04(d， J=2.02 Hz， 1H), 7.55-7.45 (m，5H), 7.36 (t, J=6.84 Hz，1H)。起始的6,8 -二氯-2-苯胺基-2,3,4,9 -四氫-1H -吡咯並 ----：-------裝------訂 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) -74- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X 297公釐）經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 406082 五、發明説明（72 ) [3,4-b]晻啉-1,3,9 -三飼，依下列方式製備： a. 6,8 -二氛-2-苯胺基-2,3,4,9-四氫-1H -吡咯並[3,4- b ]喹啉-1 , 3,9 -三嗣對5,7-二氯-4-羥基-喹啉-2,3-二羧酸二甲醋（3.00克，9.0 9 mM)於乙酵（42毫升）之攫拌懸浮液中加入笨基胖 (6.26奄升，63.6 πιΜ)。生成的綠色溶液加熱迴流16小時，此時會有少量沈澱物形成。懸浮疲在攪拌下冷卻至室溫，且發生額外的沈澱作用可生成稠厚的黃褐色懸浮液。收集固體粒子，以乙醇洗滌（留下乙醇洗液）。收集到的固體粒子自乙醚（1 . 20升）中再結晶*以生成標題化合物（ 1.1 7克）的苯基肼鹽（1.1 7克）為黃褐色粉末。此物質攪拌並在冰醋酸（15毫升）中迴流2.5小時，再Κ攪拌冷卻至室溫。生成的橘色懸浮液過濾Κ生成標題化合物（ 0. 6 29克，19¾)為橘色粉末，其略不純。自上述留下的乙醇洗液中可得分析級標題化合物樣品，係在這些洗液靜置數小時後將形成的沈溅物過濾而得。此收集到的黃裼色粉末（0.126克）自冰醋酸（2毫升）中再結晶可生成純的標題化合物（0.083克）、為橘色粉末* mp 364-367*0; MS (CI) :374(M+H)。分析：C17H9C12N303. 0.30H20. 0.10CH3C02H:估計值：C. 53.60; H，2.61; N,10.90 實測值：C.53.49; H,2.77; N,10.82 1H NMR 8.53(s, 1H,可交換的），7.85(d, J=1.94 Hz, 1H), 7.65(d, J=1.94 Hz, 1H), 7.18(t, J=7.84 Hz, 2H), 6.82(d, J=7.84 Hz, 3H) 〇 -75- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4规格（210X297公釐）袭-------tr------i (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 406082 g 經濟部中央標準局員工消費合作社印製五、發明説明（75 ) 啻例2 3 . 7-氯-1-羥基- 3- (1-萘基）-3, 4, 5, 10 -四氫嗒哄並 [4，5 - b ]喹啉-4 , 1 0 -二 BI 6-氯- 2-(1-萘基胺基）-2,3,4,9-四氫-1H-吡咯並[3,4-b]晻啉-1,3,9 -三酮（1.30克，3.34 mM)攫拌於甲酵（ 0.65升）中再加甲烷磺酸（65毫升）。棕色懸浮液迴流加熱16小時，此時固體粒子溶解K生成棕色溶硖。此溶液冷卻至室溫。加冰（10毫升）使生成黃褐色懸液，其再攪拌 1.5小時。懸浮過濾（濾液留於實例24使用），且收集的固體粒子以甲酵及乙醚洗滌，以生成搮題化合物（0.560 克，43SO為深沈的黃色粉末，mp 374-376 O; MS(CI): 390(M+H)。分析：C21H12C1H303. 0.20H20:估計值： C，64.10; Η,3.18; N ,10.68 實測值：C，63.91; Η,3‘42; Ν,10.61 1Η NMR 13.40(s，1Η,可交換的），12.58(s, 1H,可交換的），8.35(d, J=8.70 Hz, 1H), 8.25(d, J = 1.76 Hz，1H), 8.12-8.07U, 2H), 7.74-7.53U， 6H) ° 起始的6-氯- 2-U-萘基胺基）-2,3,4, 9-四氫-1H-吡咯並 [3,4-1>]喹_-1，3,9-三酮如下製備： а. 6 -氯- 2- (1-萘胺基）-2 ,3,4,9 -四氫-1H -吡咯並[3,4-b]喹啉-1 , 3，9-三嗣對7-氯-4-羥基喹畊-2,3-二羧酸二甲醋（2.00克， б. 80 mM)及卜萘基肼氯化氫（9.26克· 47.6 mM)於乙醇（ 72毫升）之播拌懸液中加入三乙胺（7.60毫升）K生成棕色溶液。經迴流4天之後，溶液冷卻至室溫並K乙酸乙酯 -76- 本紙張尺度適用中國國家樣準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -----------裝t — (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印裝 406082 ^ 五、發明説明（74 ) (0.35升）稀釋K生成黃褐色懸液。此懸浮液過濾Μ移去固體粒子。濾液再倒入乙酸乙酯（500奄升），並Μ氫氯酸 (3X 500毫升，1Ν)洗滌。洗過的溶液以乙醚（250毫升）稀釋以生成黃褐色懸浮液。收集固體粒子以生成標題化合物之卜萘基肼鹽，為黃椹色粉末（2.0 9克）。此物質於冰醋酸中（50毫升）迴流2小時，冷卻至室溫並過濾。所收集的固體粒子Μ冰醋酸及乙醚洗滌*以生成搮題化合物 (1.44克* 54¾)為黃褐色粉末，mp 368 t：(分解）；MS (CI) :390 (M + H)。分析：C21H12C1H303· 0.30CH3C02H:估計值：C，63.60; H,3.26; H,10.30 實測值：C，63.90; H，3.43; N,9.97 1H NMR 9,06(s, 1H,可交換的）， 8 . 27-8 . 22 (ηι, 2H), 7 . 92-7 . 88 (in, 2H), 7 . 6 3 - 7 . 5 2 (ra , 3H), 7.41(d, J=8.17 Hz, 1H), 7.27(t, J=7.86 Hz, 1H)，6.80 (d, J = 7.86 Hz, 1H)。奮例24. 7 -氯-4-羥基- 2- U-萘基）-1,2,5,10 -四氫嗒哄 [4 , 5 - b ]喹啉-1，1 0 -二嗣實例23留下的濾液Μ水（0.75升）稀釋，再於旋轉蒸發器上部份濃縮Μ生成棕色懸液。懸液中之固體粒子收集，再Κ水、甲酵/乙醚及乙鰱洗滌，Μ生成黃棕色粉末（ 0. 5 35克）。此物質於甲醇（23毫升）中迴流加熱，並趁熱過濾Κ移去未溶解的固艘粒子。濾液濃縮至乾，再以乙酸乙酷（20毫升）研磨。生成的懸浮液過濾•且收集的固體粒子Μ乙酸乙醋及乙醚洗滌，以生成標題化合物（ 0 . 240 克，18¾)為灰色粉末，up 335-337 t： ; MS (CI): -77- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ：297公釐） -----------裝-- (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) 、1Τ A7 406082 B7 五、發明説明（75 ) 390(M+H)。分析：C21H12C1N303. 0.60H20· 0.40CH3S03H· 0.20C4H100· 0.15C4H802：估計值：C，58.60; H,3.88; N,9.00 實測值：C，58.37; H,3,53; N,9.14 1H NMI? 12.80(br· s, 1H,可交換的），12.1(br s, 1H,可交換的）， 8.15-8.03(br m， 4H), 7.67-7.50(br m, 6H)。奮例25 . 7 -氯- 3- (4 -氟苯基）-卜羥基-3, 4, 5 ,10 -四氫嗒哄並[4，5 - b ]喹啉-4，1 0 -二嗣 6 -氯- 2- (4 -氟苯胺基）-2,3,4,9 -四氫-1H -吡咯並[3,4-b]晻啉-1,3,9-三酮（1.40克，3.90 mM)於甲醇（0.73升 )及甲烷磺酸（73奄升）之攪拌懸浮液，迴流16小時，再冷卻至室溫。生成的橘色懸液過濾（濾液留於實例26中使用），且收集的固體粒子K甲酵及乙醚相繼洗滌*可生成標題化合物（ 0.374克> 27¾)為淺橘色粉末，πιρΜΟΟΌ ; MS(CI): 358(Μ+Η)。分析：C17H9C1FN303· Η20:估計值 :C，54.30; Η，2.95; Ν，11.20 實測值：C,5 4.08; Η , 2 . 62 ； N,10.98 1H NMR 13,38(s, 可交換的），12.51(s, 1H,可交換的），8.30(d， J=8,75 Hz, 1H), 8,22(d, J=1.78 Hz, 1H), 7.76-7.71U, 2H), 7.63(dd, J=1.78, 8.75 Hz, 1H) , 7 . 40 -7 . 35 U, 2H)。起始的6 -氯- 2- (4 -氟苯胺基）-2,3 ,4,9 -四氫-1H -吡咯並 [3，4 - b ]喹啉-1，3,9 -三嗣如下列製備： a . 6-氯- 2-(4-氟苯胺基）-2,3,4,9-四氫-1H-吡咯並[3, -78- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） I I I I ^ .裝 __ 訂 Vi (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標隼局員工消費合作社印製經濟部中央標隼局員工消費合作社印製 A7Amm_B2_五、發明説明（76 ) 4-1>]喹啉-1,3,9-三嗣對7 -氯-4-羥基睹啉-2,3 -二羧酸二甲醅（2.59克， 8.79 mM)及4-氟苯基肼氯化氫（10.0克，61.5 mM)於乙醇 (48毫升）之攢拌懸液加入三乙胺（9.8毫升，70.3 mM) 。生成的椋色溶液迴流48小時，冷卻至室溫，並以乙酸乙酯（50毫升）稀釋，可生成白色晶狀沈澱物*其過濾除去。溏液以氫氯酸洗滌（3X500毫升，lfO ，在乙酸乙酯層中可造成沈澱作用。收集沈溅物、Μ乙酸乙酯/乙醚及乙醚相繼洗滌Κ生成標題化合物之4-氟笨基阱鹽（2. 14克）。此物質在冰醋酸（20毫升）中迴流2小時。醋酸溶液冷卻至室溫後，所形成的沈澱物及固體粒子收集可生成標題化合物（1.48克，47¾)為黃色粉末；mp 390-392¾ ; MS (Cl) : 358 (M + H)。分析 C17H9C1FH303 · 0.40H20 : 估計值：C，55.95 ; H，2.71; H，11.51 實测值：C，56.01; Η，2·67; N,11.54 1H HMR 13.78(br s, 1H,可交換的），8.52(s, 1H,可交換的），8,22(d， J=8.71 Hz, 1H), 7.89(d, J=2.01 Hz, 1H), 7.58(dd, J=2.01, 8.71 He, 1H), 7.05-6.98(ra, 2H), 6.89-6.85 (m, 2H) ° 窗例2fi. 7-氛-2-(4-氟苯基）-4-羥基- U2,5 ,10-四氫嗒畊並[4,5-b]喹琳-1,10 -二嗣實例25留下的濾液以水U00毫升）稀釋，Μ生成淺綠色懸液*再攫拌3小時。懸液過濂’收集到的固體粒子以 I - ^ I -1T! J, (請先聞讀背面之注$項再填寫本頁) -79- 本紙張尺度適用中國國家梯準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） 400082 經濟部中央標準局員工消費合作社印製五、發明説明（77 ) 水、甲酵/乙醚及乙醚相繼洗滌、可生成標題化合物（ 0 . 910 克，6 5 »；)為灰色粉末，m P 3 5 3 - 3 5 6 t： ; M S (C I) = 3 5 8 (Μ+Η) ° 分析 C17H9C1FN303. 2.00Η20· 0.06CH3S03H:估計值： C，51.30; Η，3.34; Ν，10.52 實測值：C，51.58; Η，3.00; Ν , 10 . 47 1Η NMR 11 . 95 (br s，1Η,可交換的），12. 50 (br s，1H,可交換的），8.15(br d，J = 8.26 Hz，1H), 8 . 0 7 (b r s，1 H ) , 7.5 8 (b r* s , 2 H )，7 . 4 3 (b r d , J = 8 . 2 6 Hz, 1H), 7.29-7.24(br m， 2H)。窨例27. 3- (4 -溴苯基）-7 -氛-：l -羥基-3,4,5，1 0 -四氫嗒畊並[4,5-b]喹啉-4,10 -二酮 2-(4-溴苯胺基）-6-氯-2,3,4,9-四氫-111-吡咯並[3,4-b]晻啉-1，3,9-三酮（1.00克，2.39 mM)於甲酵（500奄升 )及甲烷磺酸（50毫升）之攪拌懸浮液、迴流6小時*並冷卻至室溫。生成的黃色懸液過濾（濾液留於實例28使用 )。收集到的固體粒子以甲醇洗滌、再K乙醚洗，可生成標題化合物（ 0.222克》22!U為黃色粉末，mp>400 t：; MS (CI) : 420 (M+H)。分析 C17H9BrClN303 . 0.30H20: 估計值：C, 48. 15; Η, 2.28; N, 9.91 實測值：C,48.15; Η，2.36; Ν，9.88 1Η NMR 13.36(s, 1H,可交換的），12.51(s，1H,可交換的），8.25(d, J=8.73 Hz, 1H), 8.19(d, J=1.55 Hz, 1H), 7.75-7.67 (m, 4H), 7.60(dd, J=1.55, 8.73 Hz, lH)〇 -80- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） I------------ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

、1T i 經濟部中央標準局貝工消費合作杜印製 A7 _406032_B7__ 五、發明説明（78 ) 起始的2-(4-溴苯肢基）-6-氯-2,3,4,9-四氫-1H-吡咯並 [3，4 - b ]喹啉-1 , 3，9 -三_如下製備： a . 2-(4-溴苯胺基）-6-氯-2,3,4,9-四氫-1H-吡咯並[3, 4-b]喹啉-1 ,3,9-三 _ 7 -氯-4-羥基晻啉-2 ,3 -二羧酸二甲醸（1.90克，6.40 mM)及4-溴苯基肼氮化氫（10.0克，44.7 mM)於乙酵（35 毫升）之攫拌懸液中加入三乙胺（7.1毫升，51.1 mM)。生成的棕色溶液迴流22小時，此時可形成沈澱。此混合物冷卻至室溫並過濾以生成檷題化合物之4-溴苯基肼鹽、為白色粉末（1.69克）。此物質於冰醋酸（20毫升）中迴流 3小時，並冷卻至室溫。生成的黃褐色懸液過濾、囿體粒子K冰醋酸及乙醚洗滌，可生成檫題化合物（1.15克* 43¾)，為黃褐色粉末，mp 393-394t：; MS(CI) : 420 (M+H)。分析 C17H9BrClN303:估計值：C,48.77; H,2.17; N, 10.04 實測值：C, 48.52; Η,2.26; N,10.〇〇 1H NMR 13.84(br s, 1H,可交換的），8.71(s, 1H,可交換的），8.23(d, J = 8.63 Hz, 1H), 7.89(d，J = 1.98 Hz, 1H), 7.58(dd, ,1 = 1.98, 8.63 Hz, 1H), 7.32(d, J=8.70 Hz, 2H), 6.84(d, J=8.70 Hz, 2H)° 窖例28. 2-(4 -溴苯基）-7 -氯-4-羥基-1,2,5,10 -四氫嗒畊並[4，5 - b ]喹啉-1 , 1 0 -二詷實例27留下的濾液K水（550毫升）稀釋K生成黃褐色懸液、再攪拌2小時。懸液過濾、並K水、甲醇/乙醚及乙本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4规格（210X297公釐） ----------袭------1T------』 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消费合作社印製 ___4〇6〇82_B7____ 五、發明説明（π ) 醚相繼洗滌K生成標題化合物（0.716克，72¾)為黃褐色粉末，rap 359-361 TJ; MS (CI):420(M + H)。分析 C17H9BrClN303· 1.30H20:估計值：C，46.20; H,2.64; N，9.51 實測值：C，46.26; H，2.66; N,9.37 1H NMR 12.60(br> s, 1H,可交換的），11.95(br s，1H, 可交換的），8.16(d, J = 8.61 Hz, 1H), 8.06(d, J = 1.67 Hz, 1H), 7.64(d, J=8.78 Hz, 2H), 7.55(d, J=8.78 Ηε, 2H), 7.43(d, J=8.61 Hz, 1H) ° 實篮29. 7-氯-1-羥基- 3-(2-甲氧苯基）-3,4,5,10-四氫塔畊並[4,5-b]喹啉-4,10 -二嗣 6-氯- 2-(2-甲氧基苯胺基）-2,3,4,9-四氫-1H-吡咯並 [3,4-1：)]晻_-1，3,9-三_(1.78克*4.81讯付）於甲酵（ 285毫升）及甲烷磺酸（89奄升）之攪拌懸浮液迴流8小時，此時可形成沈澱物。生成的懸液冷卻至室溫，並攪样 16小時。懸浮液過濾（濾液留於實例30)、收集的固體粒子以甲酵及後乙醚洗滌，以生成標題化合物（ 0.889克， 50¾)，為黃色粉末，mp 356-359*0 ; MS (CI) : 370 (M + H)。分析 C18H12C1N304. 1.20CH30H:估計值：C, 56.50; H，4.15; N,10,30 實测值：C，56.50; H，4.15; N，10.55 1H NMR 13.34(s, 1H,可交換的），12.45(s，1H，可交換的），8.30(d， J=8.61 Hz, 1H), 8.21(s, 1H), 7.63(d， J=8.61 Hz, 1H), 7.48(t, J=8.10 Hz, 1H), 7.40(d, J=7.46 Hz, 1H), 7.23(d, J=8.10 Hz, 1H), 7.10(t, J = 7.46 Hz, 1H), 3. 77(s, 3H)。 -8 2 _ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -i 1^1 n n m n - - —r - i^i n I I - - n i T n n n i I· i vt (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 4_82 - 經濟部中央標隼局員工消費合作社印製五、發明説明（8〇 ) 靼始的6-氯-2-(2-甲氧基苯胺基）-2,3,4,9-四氫咯並[3,4-b]喹啉-1，3, 9-三酮，如下製備： a. 6-氯- 2-(2-甲氧基苯胺基）-2,3,4,9-四氫-1H-阳：略並 [3,4-b]喹啉-1，3,9-三 _ 對7-氯-4-羥基喹啉-2,3-二羧酸二甲酿（0·218克’ 0.74 raM)及2-甲氧基苯基肼氯化氫（0.900克’ 5.02 πιΜ) 於乙醇（4毫升）之攪拌懸液中加入三胺（0. 83毫升* 5.9 raM)。生成的棕色溶液迴流22小時。溶液冷卻11室溫，生成沈澱可得黃褐色懸液，其再攪拌16小時。懸'液過嫌，收集的固體粒子丟掉。濾液K乙酸乙_ (50毫升）稀釋，再以氫氯酸（3X50毫升，1N)及鹽水（50毫升）洗猫。洗過的溶液濃縮（在氮氣蒸汽下）可生成黃褐色粉末（ 0. 5 27克）。此物質迴流於冰醋酸中（5毫升）歷2小時’ W 生成稠厚的黃裼色懸液。此懸液冷卻至室溫、再攢拌16小時。懸液過濾、收集到的固體粒子以冰醋酸及乙醚洗滌， Μ生成黃褐色粉末（0.37 8克）。此物質在水（5毫升）及甲酵（1毫升）之溶液中攪拌，可生成黃褐色懸液、再攪拌 16小時。懸浮液遇濾 > 收集的固體粒子以水、甲醇、及乙醚洗滌Κ生成檫題化合物（0.1 26克>46%)為黃褐色粉末，mp 390C (分解）；MS(CI): 370(Μ + Η)。分析 n.8H12C1Ν304 . 0.20Η20: 估計值：C,57.90; Η ,3.35; N ,11.25 實測值：C.57.92; Η.3.48; Ν,ΙΟ.93 1Η NMR 13.80(br s, 1H,可交換的），8.23(d, J=8.67 Hz, 1H), 7.89(d, -83- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2丨OX297公釐） —III— — - ! * n I (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)

、1T i A7 B7 406082 五、發明説明（81 ) J = 1.98 Hz，1H)，7.79(s，1H，可交換的），7.58(dd, J=1.98, 8.67 Hz, 1H), 6.97(d, J=7.62 Hz, 1H), 6 . 80-6 . 73 U，3H) , 3.86 (s , 3H)。 3-Ω.., 7-氯-4_ 羥基- 2-(2-甲氧苯基）-i,2,5,10-四氫塔畊並[4,5-b]睹啉-1,10-二_ 實例30留下的濾液以水（600毫升）稀釋，以生成黃褐色懸液、再於〇"C下攢拌1小時，並過濂除去固體粒子。嫌液在氮氣蒸汽下部份濃縮，可生成白色懸液。此懸液過滅、收集到的固體粒子以水洗K生成標題化合物（0 . 347克 * 19¾)為白色粉末 * mp 347-3 49 T：; MS(CI):370(M + H)。分析 C18H12C1N304. 1.30H20. 0.10CH3S03H:估計值： C,54.00; H,3.75; N,10.43 實測值：C，54.07 ; H,3.33; K, 10,41 1H NMR 12. 68 (br s, 1H，可交換的），12.00 (br s, 1H，可交換的），8.16(d, J = 8.61 Hz, 1H), 8.07(s, 1H), 7. 48-7. 40 (πι, 2H), 7.32(d, J=7.59 Hz, 1H), 7.16(d, J=8.31 Hz, 1H), 7.05(t, J=7.59 Hz, 1H) , 3.75 (s, 3H)。實例3 1 . 7 -氯-4-羥基- 2- (2 -羥基苯基）-1,2,5 ,10 -四氫嗒畊並[4,5-b]喹啉- U10 -二釅 7 -氯-4-羥基- 2- (2 -甲氧基苯基）-1,2,5, 10 -四氫-嗒畊並[4,5-b]喹啉-1,10-二酮（0.288 克，0.78 mM)於甲烷磺酸（5毫升）的溶液加熱至14〇υ歷7小時，再冷卻至室溫。棕色溶液Κ水（5毫升）稀釋、其造成放熱至8010, 並形成沈澱物以生成棕色懸浮液。此懸浮液進一步以水本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） -----------^------1Τ------J (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 406082 經濟部中央標準局員工消費合作社印製五、發明説明（82) (10毫升）稀釋並過濾。收集的固體粒子以水（25毫升）及乙醚洗滌可生成棕色固體（0.23克）。此物質懸浮於水 (13毫升）中再加膽鹼氫氧化物溶液（45 wt%於甲醇’ 0.5毫升），可生成棕色溶液。此溶液加熱至5〇υ歴2小時，再冷卻至室溫。加氫氣酸（5毫升，1Ν)以生成灰色懸浮液。此懸液過濾，收集到的固體粒子Κ水再以乙醚洗满，可生成標題化合物（ 0.225克，813；)，為灰色粉末， mpMOOt) , MS (CI) : 356 (Μ + Η)。分析 C17H10C1N304· 0.80H20. 0.10C4H100: 估計值：C,55.35; H,3.36; N, 11.13 實測值：C，55.53; H，3,00; N，10.89 1H NMR 12.68(s, 1H，可交換的），12.01(s，1H,可交換的），9.53U, 1H，可交換的），8.16(d, J = 8.18 Hz, 1H)，8.06(s， 1H), 7.46(d，J = 8.18 Hz, 1H)，7.23U, 2H)，6.95(d， J=7.80 Hz, 1H)， 6.87(t, J=7.17 Hz, 1H)。官例32. 7-氯-4-羥基- 3-(3-甲氧基苯基）-3,4,5,10-四氬嗒哄並[4 , 5 - b ] «啉-1 , 1 0 -二嗣 6-氯- 2-(3-甲氧基苯胺基）-2,3,4,9-四氫-1H-吡咯並 [3,4-1>]喹啉-1，3,9-三酮（1.85克，5.0〇11^)於甲醇（ 0.93升）及甲烷磺酸（93毫升）之攫拌懸浮液、迴流16小時K生成黃褐色懸浮液。此懸浮液冷卻至室溫並攫拌24小時。懸浮液過濾（濾液留在實例33使用）*收集到的固體粒子K甲酵再K乙醚洗滌，以生成標題化合物（0.385克，21¾)為黃褐色粉末，mp 393-3951; MS(CI):370(M+H) --I I I--I I Ϊ ' 裝-- (請先閲讀背面之注$項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家揉準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） Α7406082 _Β7 五、發明説明（85 ) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製分析 C18H12C1N304· 0.50H20· 0.05CH30H: 估計值：C,57.00; H,3.50; N，11.05 實測值：C，56.73; Η,3.11; Μ,ΙΟ.98; 1H NMR 13.35(s， 1H,可交換的），12.47U, 1H,可交換的），8.28(d, J=8.75 Hz, 1H), 8.20(d, J=1.83 Hz, 1H), 7.60(dd, J=1.83， 8.75 Hz, 1H), 7.47-7.42(t， J=8.06 Hz， 1H), 7.28-7.26 (ra, 2H), 7.01(dd, J = 1.38, 8.06 Hz, 1H)，3 ‘ 81 (s, 3H)。起始的6 -氯- 2- (3 -甲氧基苯胺基）-2,3,4,9 -四氫-1H -吡咯並[3,4 - b ]晻啉-1 , 3，9 -三嗣依下列製備： a . 6 -氯- 2- (3 -甲氧基苯胺基）-2,3 ,4,9 -四氫-1H -吡咯並 [3,4-b]喹啉-1,3,9-三醗對7-氯-4-羥基喹啉-2,3-二羧酸二甲醋（4.61克* 15.6mM)及3-甲氧基苯基肼氛化氫（19.10克，109 mM)於乙醇（84毫升）之攪拌懸液中加入三乙胺（17.4毫升， 125 mM)。生成的棕色溶液迴流40小時，再冷卻至室溫。加乙酸乙酯（4 3 0毫升）使生成褐色懸浮液。此懸浮液過濾以除去固體粒子。濾液以氫氯酸（3X750毫升，1N)洗滌，可自乙酸乙醋層中造成沈澱。此乙酸乙酯懸浮液過濾生成黃褐色固體（0.9 40克）》留下濾液。混合的氩氯酸洗滌再Μ乙酸乙醋萃取，且萃取物與自上留下的乙酸乙酯濾液混合。此溶液濃縮可生成固體，再Κ乙醚/乙酸乙醋研磨，可生成黃褐色懸浮液。此懸浮液過濾Μ生成第二穫 -88 — 本紙張尺度適用中國國家揉準（CNS ) A4規格（210X297公釐） I--n I----’‘裝-- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂經濟部中央標隼局員工消費合作社印製 40603« α7 ___Β7五、發明説明（84 ) 的黃褐色固體（1.60克）。濾液濃縮成固體，並Κ乙醚/ 乙酸乙醋研磨以生成懸浮液。此懸浮液過濉得第三穫的黃褐色固體（0.70克）。由上述濾液中留下的固體粒子混合 (3 . 24克）並於冰酷酸（32奄升）中迴流3小時。生成的懸液冷卻至室溫並攪拌16小時。此懸浮液遇濾、收集的固體粒子Μ冰醋酸洗滌，再以乙醚洗可生成標題化合物（ 1.93克，33*：)為黃褐色粉末，11^ 309<1〇(分解）；》^((：1)·· 370 (Μ + Η) ° 分析 C18H12C1N304 . 0.50Η20: 估計值：C，57.10; Η，3.46; Ν,11.10 實測值：C，57.21; Η,3.53; Ν,10.86 1Η NMR 13.75(br> s，1H,可交換的），8.51(s, 1H,可交換的），8.23(d, J=8.69 Hz, 1H), 7.89(d, J=1.87 Hz, 1H), 5.58(dd, J=1.87, 8.69 Hz, 1H), 7.08(t, J=7.96 Hz, 1H), 6.42-6.39 (m, 3H) , 3.69 (s, 3H)。苜例33. 7-氯-4-羥基-2-(3-甲氧基苯基）-1 ,2,5,10-四氫嗒畊並[4 , 5 - b ] 1«啉-1 , 1 0 -二嗣於買例3 2中留下的濾液以水/冰（1 . 0升）稀釋可生成棕色懸液，再攫拌16小時。懸液過濾且收集到的固體粒子以水再以乙醚洗滌，可生成標題化合物（1.04克’ 56¾)為黃褐色粉末，mp 312-315T： ; MS (CI) : 370 (M + H)。分析 C18H12C1N304. 0.20H20. 0.10HC3S03H:估計值： C,56.80; H.3.37; N，10.97 實測值：C, 56.90; H.3.55; N,10.93 1H NMR 8.17(d, J=8.64 Hz, 1H), 8.06(d, ----------^------,tr------^ (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210Χ297公釐）經濟部中央標準局員工消費合作社印製 406082 五、發明説明（85 ) J=l-71 HZ, 1H), 7.43(dd, J=1.71, 8.64 Hz, 1H), 7.36(t, J = 8.49, 1H), 7.15 - 7.12 (η , 2H), 6.93(d, J=8.49 Hz, 1H)， 3.79(s, 3H)。置丄.7 -氣-4-羥基- 2- (3 -羥苯基）-1,2,5,10 -四氫嗒哄並 U,5-b]晻啉-1 , 1〇-二 _ 7 -氯-4-羥基- 2- (3 -甲氧基苯基）-1,2,5,10 -四氫嗒哄並 [4,5-b]喹 _-1，1〇-二嗣（ 0.600 克，1.62 ιαΜ)於甲烷磺酸 (1 2毫升）之溶液加熱至1 30 - 1 40 t >歷3 · 5小時再冷卻至室溫。棕色溶液Κ水（36毫升）稀釋，如此會造成放熱及生成沈澱而得棕色懸浮液。此懸液過濾》且收集到的固體粒子以水（50奄升）及乙醚洗滌，Κ生成棕色固體（0.447 克）。此物質懸浮於水（26毫升）再加膽鹸氫氧化物溶液 (45 WU於甲醇，1.5奄升）可生成棕色溶液。此溶液加溫至50 t：歷3小時，再冷卻至室溫。加氫氯酸（10毫升， 1Ν)使生成棕色懸液 > 再予Μ過濾。所收集的固體粒子Κ 水再Κ乙醚洗滌，可生成棕色粉末（0.302克）。此棕色粉末懸浮於甲酵中，生成的懸液濃縮生成棕色固體。固體懸浮於甲醇中，再額外濃縮二次生成標題化合物（0. 260克，45¾)為棕色粉末；mp 333t：(分解）；MS(CI):356 (M + H) Ο 分析 C17H10C1N304. 1.0Η20· 1.40HC1: 估計值：C，48. 1 ; Η, 3. 18; Ν, 9. 8 9 買测值：C，48.5; Η.3.16; Ν.9.45 1Η NMR 9.6(br s, 1H,可交換的），8.15(br s, 1H), 8.06(br s，1H)，本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -----------裝— (請先閲讀背面之注$項再填寫本頁) 訂 406082 A7 B7 經濟部中央標準局負工消費合作杜印製五、發明説明（86 ) 7.46(br s, 1H), 7.23(br s, 1H), 6.95(br S> 1H), 6.75 (br s, 1H)。實例35.„. 7-氯-4-羥基-2-(4-三氣甲氧基苯基）-1,2,5, 1 0 -四氫嗒哄並[4，5 - b ]暗啉-1，1 0 -二酮對3-甲酯基-7-氣-4-羥基-晻啉-2-羧酸N-2-(4-三氟甲氧苯基）醸阱（600毫克，1 . 3 mM)於甲醇（85毫升）之播拌懸液，在環境溫度下加入甲烷磺酸（3毫升）。反應混合物加熱迴流68小時，此時會形成些微沈澱物。固體Μ過滹除去。加水（150毫升）至濾液，以產生輕微懸浮液* 其經由吸空過濾分離，於五氧化磷上乾燥可生成標題化合物（467毫克* 84¾)為桃色固體，mp 320-322 Π ; MS (Cl) :424 (M + H) 〇分析 CiaHeN3〇4F3Cl . 0.8 H2〇: 估計值：C,49.34; Η,2.44; N，9.59 實測值：C，49.01; H，2.1〇; N,9.55 M NMR 12.90(s, 1H,可交換的），12.07(br> s, 1H,可交換的），8.16(d, J=8.64 He, 1H), 8.06(s. 1H), 7.71(d, 2H, J=8.82), 7.45-7.50 (m, 3H) ° 起始的3 -甲醋基-7-氯-4-羥基晻啉-2-羧酸N-2-(4-三氟甲氧基笨基）醯阱，依下列方式製備： a. 3'甲醋基-7-氯-4-羥基晻啉-2-羧酸對7 -氯-4-徑基-喹啉-2,3-二後酸二甲酯（1.〇克， 3. 38 mM)於水（20毫升）的攫拌懸液中，加入氫氧化納（ 0.27克，6.75 mM)水溶液。一旦加人，懸浮液溶解。反應 -----------¢------tr------i (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（21〇乂297公釐）經濟部中央標準局員工消費合作社印製 406082 A7 _B7 五、發明説明（87 ) 混合物加溫至6 0 t!歷1小時。此時後反應冷卻至室溫，再 Κ濃氫氯酸酸化。產物再以二乙醚及乙酸乙醋萃取。有檄萃取物於硫酸鎂上乾燥、過濂再真空濃縮生成標題化合物、為粗製固體（ 90 0毫克）。此物質應用乙酸乙醋/己烷潛溶劑系統再结晶予Μ純化，可生成標題化合物（571毫克，60S；)為白色固體，mp 296 t：(分解）；MS(CI):238 (M+H)。分析 C12HaN0sCl. 0.45 CH3C02CH2CH3. 0.10 H20: 估計值：C，5 1 . 3 0 ; Η , 3 . 6 8 ; N , 4 . 3 4 實測值：C,51.28; H,3.62; N,3.97 1 NMR 8.22(d, J=8.7 Hz, 1H), 7.92(d, J=1.8 Hz, 1H), 7.28(dd, J = 8. 7，1.8 Hz, 1H) , 3.90 (s, 3H)。 b . 3-甲酷基-7-氯-4-羥基i®啉-2-羧酸N-2-(4-兰氟甲氧苯基）醯肼 4-(三氟甲氧基）苯基肼的自由態鹼製備自氫氯酸鹽* 係將乙酸乙酯（50毫升）中的經懸浮鹽（400毫克* 1 . 75 mM)以2N氫氧化納（50毫升）處理。分出有機層，於硫酸鎂上乾燥並興空濃縮，K生成4-(三氟甲氧基）苯基阱之自由態鹼（325毫克* 1 . 69 ιηΜ)。此物質置無水四氫呋喃中（5毫升），再於氮大氣下冷卻至0 T：。同時，3 -甲酷基-7-氯-4-羥基喹啉-2-羰基氯。製備自3-甲酯基-7-氯 -4-羥基喹啉-2-羧酸（121毫克，0.43 ιαΜ)，並在亞硫醯二氯（4奄升）中加熱至601：。3小時後，將多餘的亞硫醢二氯蒸餾除去以分雔出粗製的羰基氯。粗製的3-甲醋基 -90- 本紙張尺度適用中國國家橾準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） ----------^------ΐτ------^ (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) 406082 A7 __B7 五、發明説明（88 ) (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) -7-氯-4-羥基喹啉-2-羰基氯（130毫克，0,43 mM)再置於環境溫度下之無水四氫呋喃中（3毫升），並經由導管加至4-(三氟甲氧基）苯基肼溶液。30分鐘後，反應混合物倒入1.0N氫氯酸中Μ生成沈澱物。固賭收集Μ生成標題化合物（185毫克，95¾)為摻白色固體，mf> 346-350 1：; MS 456(M + H)。1 NMR 12.67(s，1H,可交換的）， l〇.79(s, 1H，可交換的），8.37(br s, 1H，可交換的）， 8.13(d, J=8.61 Hz, 1H), 7.83(d, J=1.76 Hz, 1H), 7‘48(认 J = 8.61, 1.76 Hz, 1H), 7.21(d，J = 8.50 Hz, 2H), 6.94(d， J=8.50 Hz, 2H), 3.70(s, 3H)。 g例36. 7-氯- 3-(3-氯-4-甲氧基苯基）-卜羥基-3,4, 5， 1 0 -四氫嗒畊並[4，5 - b ]晻啉-4 , 1 0 -二飼 3-甲醋基-7-氯-4-羥基-喹啉-2-羧酸N-2-(3-氛-4-甲氧基苯基）酿肼（2.25克，5. 16 mM)於甲酵（1 . 13升）及甲烷磺酸（1.3毫升）之攫拌溶液，迴流1小時’此時會形成棕色沈澱物。此懸浮液冷卻至室溫，攫拌16小時並過濾（濾液留於實例37使用）。收集的固體粒子Μ甲酵及乙醚洗滌，Μ生成標題化合物（0.153克，7%)為黃色粉末’ idp 395-396 ¾ ； MS (CI) ： 40 4 (M + Η ) ° 經濟部中央樣準局員工消费合作社印製分析 C18H11C12N304· 1.20Η20: 估計值：C，50.77; Η，3.17; 9.87 實測值：C.50.33; Η，2·87; Ν，9.61 1Η NMR 13.36(s， 1Η,可交換的），12.50(s, 1Η,可交換的），8.28(d， J=8.78 Hz, 1H)( 8.22(d, J=1.74 Hz, 1H), 7.77(d, -9卜 ^紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（2l〇x297公釐） 4060B2 ^ 經濟部中央標準局員工消费合作社印裝五、發明説明（89 ) J=2.42 Hz, 1H), 7.67(dd, J=2.42, 8.91 Hz, 1H), 7.62(dd, J=1.74, 8.78 Hz, 1H), 7.30(d， J=8.91 Hz， 1H), 3.94(s, 3H)。起始的3-甲酯基-7-氣-4-羥基II奎啉-2-羧酸N-2-(3-氯 -4-甲氧基苯基）醢肼，如下製備： a . 3 -氯-4-甲氧基笨基肼 3-氯-對位-茴香胺氯化氫（10克，52 ιαΜ)於氫氯酸（ 48奄升，12N)之溶液，冷卻至-1〇υ。將亞硝酸納（3.56 克》52 ιαΜ)於水（19.5奄升）的溶液、緩慢加至反應中，如此溫度不會超過-5 "C。反應混合物再於0 t：下播拌1小時。生成的重氮化鹽溶液，再加至二氫化氯（44克* 193 mM)於氫氯酸（29毫升，12N)之冷卻溶液中（0P ，冰浴 )，速率使溫度不超過5它。會形成紫色的泡沫懸液，且於加水後（20毫升）*混合物在01：下攪拌3小時。紫色固體粒子過濾，K乙酸乙酷洗滌，再加至碳酸氫納水溶液中。生成的混合物分配於乙酸乙酯中，且全部混合物過濾 K分出不溶的錫鹽。收集到的錫鹽Μ水及乙酸乙酯洗摘° 得自最初過嫌之乙酸乙醋曆。及錫鹽之洗滌混合，於硫酸鎂上乾燥及灌縮可生成標題化合物（4.49克，51¾)為掠色固體；MS(CI):172(M-1) 1H NMR 6.94-6.90 U，2H)， 6.71(dd， J=2.70, 9.00 Hz， 1H)， 3.73(s， 3H)。 b. 3-甲賭基-7-氯-4-羥基喹啉-2-羧酸N-2-(3-氯-4-甲氧苯基）藤肼對3-氯-4-甲氧基苯基肼（4.26克，24.7 mM)(於35b)) -92- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Μ规格（210X297公釐） ---------!參-- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) -6 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 406082 A7 _________B7__ 五、發明説明（90) 於四氫咲喃（200毫升）的溶液，在0C下加入3-甲酯基 -7-氯-4-羥基暗啉-2-羰基氯（3.54克，11.8 mM ，如實例35b)般製備）於四氫呋喃（1〇〇毫升）之溶液。生成的 g色懸液在0¾下攪拌30分，並加水（200奄升）稀釋K 生成黃色溶液。此溶液進一步以氫氯酸稀釋（60〇毫升， 1N)可生成黃褐色懸液，其再播拌1小時。懸浮液過濾（留下嫌液）且收集的固體粒子以水再Μ乙醚洗滌》可生成標題化合物（2.30克，45¾)為黃褐色粉末；MS (CI):436 (M + H)。其可應用於上文，以合成7-氯-3-(3-氯-4 -甲氧基苯基）-卜羥基-3,4 ,5,10 -四氫嗒畊並[4,5-b]喹啉- 4,10-二嗣。1H NMR 12.6 9(s，1H,可交換的），10.72(s, 1H, 可交換的），8.14(d, J=8.50 Hz, 1H), 8.00(br s, 1H, 可交換的），7.76(s, 1H), 7.48(d, J = 8.50 Hz, 1H), 7.05(d, J=8.80 Hz, 1H), 6.98(d, J=2.28 Hz, 1H), 6.85(dd, J=2.28, 8.80 Hz, 1H), 3.78(s, 3H), 3‘ 70 (s, 3H)。經5天靜置後，在上文留下的酸性》液中可發生進一步的沈溅作用。固體粒子收集會可生成物質（1 .80克），由標題化合物（60¾)，7-氣-2 -(3-氯-4-甲氧基苯基）-卜羥基 -1,2,5,10-四氫嗒畊並[4,5-1>]喹_-1，10-二嗣（3551：)及 7 -氯- 3- (3 -氯-4-甲氧基笨基）-1-羥基-3,4,5,10 -四氫嗒哄並[4,5-1)]陸啉-4,10-二酮（53!)所姐成。窗例37. 7-氯- 2-(3-氯-4-甲氧基苯基）-4-羥基-1,2,5, 1 0 -四氫咯畊並[4 , 5 - b ]喹啉-1 , 1 0 -二酮 -93- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐）裝------訂------^ (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 406032 A7 B7 五、發明説明（91 ) 買例36留下的濾液濃縮成約500奄升，並加水/冰（ 1.1升）稀釋以生成淺綠色懸液，其再攫拌3小時。懸疲過濾，收集到的固體粒子再懸浮於水中（500奄升）並攪拌16小時。此懸浮液過嫌、所收集的固體粒子Μ水、乙腈 /乙醚及乙醚相繼洗滌，可生成標題化合物（1 . 42克* 68¾)為綠色粉末，mp 348-351 Τ: ; MS(CI); 404 (Μ + Η)。分析 C18H11C12H304· 1.20Η20· 0.50CH3S03H: 估計值：C,46.89; Η, 3.27; Ν, 8. 87 實測值·· C,46.54; Η»2.96; Η,8.91 1Η HMR 12.82(br s, 1H,可交換的），12.05(br s, 1H，可交換的）， 8.16(d, J=9.01 Hz, 1H), 8.06(d, J=1.56 Hz, 1H), 7.64(d, J=2.37 Hz, 1H), 7.52(dd, J=2.37, 8.89 Hz, 1H), 7.45(dd， J=1.56， 9.01 Hz, 1H), 7.23(d, J = 8.89 Hz, 1H) , 3.91 (s, 3H)。奮例38. 7 -氯- 甲氧基吡啶-5-基）-4 -羥基-1,2,5， 10 -四氫嗒畊並[4,5-b]喹啉-1,10 -二嗣對5-肼基-2-甲氧基吡啶（ 0.839克，6.03 mM)於無水 THF(40奄升）的冷（冰浴）攪拌溶液中，逐滴加人3-甲醋基-7-氯-4-羥基-喹啉-2-羰基氯（1.67克，5.59 mM)於 THF (40奄升）的溶液。在Ot：下播拌3小時之後，反應渇合物加溫至室溫，並再攫拌17小時。反應混合物Κ水/乙酸乙醋（30毫升/ 40毫升）稀釋，且生成的混合物之出值加2Ν氫氧化納調至4 。生成的混合物過濾，所收集的橘色固體再以溫的甲醇（10毫升）研磨*並過濾以分出標題化 -94- 本紙張尺度適用中國國家橾準（CNS ) Α4规格（210X297公釐） I. I I I 裝 ϋ n n n 訂— I I I ·^ 1"· (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 406032 a? B7 五、發明説明（92 ) 合物（0.17克，5.7¾)為棕色固體，rap 23 5-237 1：(分解 );MS (CI) : 371 (M + H)。分析 C17H11C1H404. 1.45H20 估計值：C，51.45; H,3.53; N，14.12 實測值：C,51.26; H，2.95; N.14.18 1H NMR 12.88(br s, 1H，可交換的），12.09(br s, 1H,可交換的）， 8.34(d， J=2.24 Hz, 1H)， 8.16(d, J=7.6 Hz, 1H)， 8.05(s, 1H), 7.85(dd, J=8.7 , 2.24 Hz, 1H), 7.46((^ J=7.6 Hz， 1H), 6.93(d, J=8.7 Hz, 1H)， 3.88 (s, 3H)。起始的3-甲賭基-7-氯-4-羥基喹啉-2-羰基氯及5-肼基 -2 -甲氧基吡啶以下列方式製備： a . 3-甲醋基-7-氯-4-羥基®啉-2-羰基氛 3-甲酯基-7-氯-4-羥基喳唞-2-羧酸（1.56克，5.6 mM) 及亞硫醯二氯（5毫升，68.5 mM)於二氛甲烷（12毫升）之混合物迴流2小時後，生成的混濁溶液濃縮以留下固體。殘留物Μ TH F稀釋，再濃縮留下粗製的棟題化合物（ 1 . 67克，100¾)為乳色固體。 b. 5-肼基-2-甲氧基吡啶對5-胺基-2-甲氧基吡啶（5.01克，40.4 1^)於濃藤酸 (50毫升）的播拌的冷（-IOC)溶液，將亞硝酸納（2.9克，42mM)於水（10牽升）的溶液逐滴加入。經在_1〇CC下播拌10分鐘之後，反應混合物分批加至氯化錫二水合物（ 22.9克，101 ιηΜ)於濃鹽酸U5毫升）的冷的（_2〇υ)攪 -95- 本紙張尺度適用中國國家揉準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -----------¢------1T------^ (請先閲讀背面之注f項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印裝 A7 B7 五、發明説明（95 ) 拌溶液中。生成的稠厚混合物K水（10毫升）及濃鹽酸（ 15毫升）稀釋，並在-10¾下再攫拌1小時。混合物再過濾，並將收集到的固體粒子K乙醚洗滌（三個40毫升），並真空乾燥生成粗製的標題化合物氫氯酸鹽（7. 03克* 125¾)呈粉紅色固體。取此物質一部份（3.97克*約22 mM)懸浮於乙酸乙賭/乙醚（75毫升/ 25奄升）中，再加 2N氫氧化納至生成的播拌懸浮液中直到由值達到6 . 5為止。攪拌15分鐘後，有櫬相分出，水相Μ 50毫升一份的乙酸乙酯/乙醚（1:1)萃取二次》有機相混合、乾堍（MgS〇4) ，並過濾及濃縮以留下標題化合物（ 0.239克，27¾)，為粗製固體，其可使用而勿需再純化。當例 7-氛-4-羥基- 2-(4-甲氧基-2-甲基苯基）-1,2,5,10-四氫嗒哄並[4，5 - b ]喹啉-1 , 1 0 -二酮對7 -氯-3-甲氧基羰基-4- _基-1,4 -二氫-喹啉-2-羧酸 N-2-(4-甲氧基-2-甲基苯基）醯肼（3.0克，7.2 niM)及收集自實例1 a )濃縮濾液之固體粒子（0 . 6克，1 . 6 mM為7-氯-4-羥基- 2-(4-甲氧基-2-甲基苯基）-1，2, 5 ,10-四氫嗒畊並[4，5 - b ]晻啉-1，1 0 -二_及6 -氯-2 - (4 -甲氧基-2 -甲基苯胺基）-2,3,4,9-四氫-111-吡咯並[3,4-1)]晻啉-1，3,9-三醗之混合物）於甲醇（5 〇 0毫升）的播拌懸浮液’加人甲烷磺酸（5 0毫升），且生成的琥珀色懸液再迴流7小時。生成的溶液在室溫下攪拌一夜，並以約毫升冰/水稀釋K生成黃褐色懸液。經攪拌2小時之後，懸液過濾生 -96- 本紙張尺度適用中國國家搮準（CNS ) Α4規格（210x297公釐） ----------裝-- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 iνΓ 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 406082 at 五、發明説明（94 ) 成固體（2.8克，100«)。此物質自沸騰的甲酵（500毫升）中再結晶可生成標題化合物，為白色粉末（1·7克’ 61%) ，rap 354-356 1： ° 分析 C19H14C1N304. 1.5 H20， 0.2 CH30H* 0.2 (C2H5)20：估計值：C,55.60; H,4.62; N,9.73 實測值：C,55.25; H，4.35; N,9.60 1H NMR (DMS0-d6): 12.74(br s, 1H，可交換的）， 12.00(br s，1H，可交換的），8.16(d, J = 8.8 Hz，1H)， 8.06(s, 1H), 7.46(d, J=8.8 Hz, 1H), 7.21(d, J=8.6

Hz, 1H), 6.91(s, 1H), 6.85(d, J=8.6 Hz, 1H), 3.79(s, 3H) , 2.08 (s, 3H)。起始的7 -氯-3-甲氧羰基- 4- SI基-1，4 -二氫喹啉-2-羧酸 N-2-(4 -甲氧基-2-甲基苯基）醢肼*如下列所述地製備： a) 7 -氛-3-甲氧基羰基-4-靦基-1,4 -二氫喹啉-2 -羧酸 N-2-(4-甲氧基-2-甲基苯基）醣肼 4-甲氧基-2-甲基苯基肼氯化氫（4. 7克，25 mM)分配於二乙醚（ 300毫升）及2N氫氧化納（50毫升）。分出醚層，水層以再一份乙醚（ 30 0毫升）萃取。混合的乙_萃取物乾燦（NazSCU)，過濾及濃縮K留下自由態肼，為黃色粉末。此肼溶於無水四氫呋哺（180毫升）。生成的琥泊色溶液冷卻至Ot：，以15分鐘逐滴加7 -氯-3-甲氧羰基-4-酮基-1,4-二氫喹啉-2-羰基氯（3.0克，10.0 mM)於THF(90 毫升）之溶液。當完全加完*生成的黃色懸液在ου下攪 -97- 本紙張尺度適用中國國家搮準（CNS ) Α4规格（210X297公釐）裝------訂------^ (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局負工消費合作社印裝 __ 406QB2_Β7___ 五、發明説明（μ ) 拌30分，再於室溫下2小時。反應琨合物中加約20〇克水 /冰水中止，再加500毫升的冷的1N氫氣酸。生成的黃色懸液攫拌1小時，且黃色的固髏粒子經由過濾收集，以水再Μ乙醚洗滌，經風乾後生成白色粉末之標題化合物（ 3.3克，79¾)。濾液部份濃縮Κ移去大部份ΤΗΡ 、生成的懸液再過濾可生成額外的0.6克固體粒子，此中含有35¾ (HPLC分析）的7-氯-4-羥基- 2-(4-甲氧基-2-甲基苯基） -1 ,2,5,10 -四氫-嗒哄並[4,5-b]喹啉-1，10-二嗣及65¾的 6 -氯- 2- (4 -甲氧基-2-甲基苯胺基）-2,3,4,9 -四氫-1H -吡咯並[3,4-b]喹啉-1，3,9-三嗣。 7-氯-3-甲氧基羰基-4-嗣基-1,4-二氫晻啉-2-羰基氯，於實例39a中所用，其依下列方式製備： b) 7-氯-3-甲氧羰基-4-酮基-1，4-二氫ϋ奎啉-2-羰基氯對7-氯-3-甲氧羰基-4-嗣基-1,4-二氫喹啉-2-羧酸（製備自二酯）（35.0克，0.124 Μ)於無乙醇之氯彷（850¾升）之攫拌懸浮液，在氮下加入一份的亞硫醯二氣（60. 3克， 37毫升* 0.507M)。生成的混合物迴流直到生成溶液為止 (1.5小時）。於冷卻至室溫以後，溶液利用旋轉蒸發器濃縮（浴溫=25 t： ) K生成黃裼色固體。此物質於真空中、室溫下乾燥2天以生成標的羰基氯（34.7克’ 93.2¾)為黃褐色固體。賁例39a中所用的2-甲基-4-甲氧基笨基肼氯化氫依下列方式製備： c ) 2 -甲基-4 -甲氧基胼氯化氫 -98- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4规格（210Χ297公釐） —i I 11 111 n I n ϋ ϋ I I ^ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部t央標隼局員工消費合作社印製 406082 五、發明説明（96 ) 硝酸納（5 . 60克，81 . 2 mM)於水（56毫升）之溶液，以 2〇分鐘加至2-甲基-4-甲氧基苯胺（10.42毫升，81.0 ιαΜ )於12H HC1 (60毫升）及水（64毫升）維持在-5t：之混合物之機械攪拌懸液中。暗色溶液K15分鐘冷卻至，再以30分鐘加5〇(：12.2?120(53.3克，236.2 1^)於12料 HC1 (36奄升）之溶液》溫度維持在-15及-101〕之間。粉紅色懸液在-1 5 υ下攫拌30分，再逐滴加入乙酵（25毫升）。懸浮液在-15*G下攪拌3小時，並在(氣髏）下過濟。在-1 0 TJ下（有護套的漏斗）進行過濾歷2小時。濂塊吸乾，並^50¾乙醇/乙醚（200毫升）及乙醚（500毫升 )洗滌。固體在N2蒸汽下乾燥20小時，K生成標題化合物之氫氣化物鹽（8.60克，56»：)、為灰色粉末，11^ = 107(分解）；MS (CI) :152 (M + H)。分析：C8H12N20 * HC1 . H20: 估計值：C,46.69; H,7.32; N,13.55 實測值：C，46.46; H，6.92; Ν,13.00 300 MHz, 1Η NMR(DMS0-d6): 10.01(s, 3Η,可交換的）， 7.48(br s, 1H,可交換的），6.94(d，J = 8.8 Hz，1H), 6.77-6.74U, 2H), 3.70(s, 3H), 2.19(s, 3H)。實—例 3-9-X21 以下提出7 -氯-3-甲氧羰基-4- _基-1,4 -二氫噠啉-2-羧酸N-2-(4 -甲氧基-2-甲基苯基）醸肼之另一合成方法。 4-甲氧基-2-甲基苯基肼氯化氫（11.38克，60.32 πιΜ)在氬氣下懸浮於無水四氫呋喃（264毫升），再M2.6 -二甲 -99- 本紙張尺度適用中國國家揉準（CNS > A4規格（210X297公釐） I---------^-- (請先閲讀背面之注$項再填寫本頁) ,η A7 B7 406032 五、發明説明（97 ) 基吡啶（1 4 . 06毫升’ 1 20 · 6 mM)處理。此反應溜合物冷卻於冰浴中，再加人7 -氯-3-甲氧鑛基-4-SI基-1，4-二氫I® 啉-2-羰基氯（18.14克’ 60.32 ηιΜ)於THF (328奄升）之溶液，加入之速率使反應溫度維持在2-5 t 。完全加完後，反應混合物在下攪拌25分’再MSI拌方式加至冰冷的1. ON HC1中（1300毫升）。繼績攢拌數小時’直到混合物成為自由流動的懸浮液為止。濾出固體粒子、以水洗再風乾可生成標題化合物（17.57克，70¾)為褐色固髏’ 其利用檁準條件可結晶成標題化合物（3 9)。註：2，6 -二第三，丁基吡啶可取代2，6 -二甲基吡啶於上文中Ο 奮例40 7-氯-4-羥基- 2-(4 -甲氧基-2-甲基苯基）-1,2,5,10-四氫嗒畊並[4,5-b]喹啉-1 , 1〇-二_ N-甲基葡糖胺鹽 7-氯-4-羥基- 2-(4-甲氧基-2-甲基苯基）-1,2,5,10-四氫嗒畊並[4,5-b]喹啉-1,10-二酮（0.45克，1.17 raM)播拌於甲醇中（20毫升），再加N-甲基-D-葡糖胺（0.23克，：1.17 mM)生成澄清的黃色溶液。此溶液濃縮 > 且殘留物溶於水（20毫升）中生成黃色溶液。此溶液經由Gellman 0.45微米Acrodisc過濾，並濃縮生成黃色殘留物。殘留物 K2 -丙酵（20奄升）研磨K生成黃色懸浮液。固體粒子收集再M2-丙醇洗滌，可生成標題化合物（0.20克，29¾)為黃色粉末，mp = 177t：(分解）。分析 C19H14C1H304. C7H18N05. 1.5H20: -100- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4规格（210X297公釐） ----------裝— (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)

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I 經濟部中央標準局員工消費合作社印裝 406032 經濟部中央標準局員工消費合作社印裝五、發明説明（兜）估計值：C,51.53; H,5.65; N，9.24 實測值：C, 51.17; H,5.28; N,8.88 300 MHz 1H NMR (DMS0-d6) ： 8.14(s, 1H), 8.10(d, J=8.6 Hz, 1H), 7.33(d, J=8.6 Hz, 1H), 7.06(d, J=8.0 Hz, 1H), 6.76(br m, 2H), 3.84(m, 1H), 3.76(s, 3H), 3.65 - 3.5 6 (10, 2H), 3.48 - 3.38 (m> 3H), 2.95-2.87(111, 2H), 2.51-2.46(ra, 3H), 2.02(s, 3H)〇苜例41 7-氣- 3-(4-氯-2-甲基苯基）-4-羥基-3, 4, 5,10-四氫塔哄並[4,5-b]喹啉-4，10-二_ 7-氯-3-甲氧基羰基-4-酮基-1,4-二氫暗啉-2-羧酸K-2-(4-氯-2-甲基苯基）醣肼（2.00克，4.76 mM)懸浮於甲酵（1.0升），再Μ快速滴入方式在良好攪拌下加甲烷碌酸（100毫升）。生成的黃色懸液迴流4天，生成橘色溶液。蒸餾除去甲醇（500毫升），濃縮的溶液冷卻至室溫 Μ生成黃色懸疲。此懸液過濾（濾液留於實例42中使用）。收集的固體粒子Μ甲醇及乙醚洗滌，可生成標題化合物 (0.72克，39¾)，為黃色粉末，mp. 336-339Ό ; MS (Cl) : 388 (M + H)。分析 C18H11C.12N303 · 1 . 15H20 : 估計值：C , 52.87; Η，3 . 27 ; N , 10.28 實測值：C, 52.51; Η,2.87; 10.12 300 MHz 1Η NMR (DMS0-d6): 13.40U, 1Η,可交換的）， 12.55(s, 1H,可交換的），8.30(d, J = 8.8 Hz, 1H)， -101- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS >八4规格（210Χ297公嫠）裝------訂------i (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央榡準局員工消費合作社印裝 A 7 _406082_B7_ 五、發明説明（99) 8.20(s， 1H), 7.62(d, J=8.8 Hz, 1H)， 7.53(s, 1H)， 7.43(s， 2H), 2.16(s, 3H)。啻例42 7-氛- 2-(4-氯-2-甲基苯基）-4-羥基-1,2,5 ,10-四氫嗒哄並[4,5-b]晻啉- l，l〇-二酮實例41留下的濾液以水（1.0升）稀釋，生成的懸浮液播拌2小時。固體粒子收集，再Μ水及乙醚洗滌，可生成標題化合物（0.54克，29¾)為摻白色粉末，mp 355-357t： :MS (Cl) ： 388 (M + H) 〇分析 C18H11C12N303 * 0.20H20 : 估計值：C，5 5 . 1 8 ; Η , 2 . 9 3 ; N，1 0 . 7 2 實測值：C , 55 . 00 ; Η , 2 . 62 ; N , 1 0 . 68 300 MHz 1H NMR (DMS0-d6): 12.84(br s, 1H，可交換的 ),12.07(br s, 1H,可交換的），8.16(d, J=8.6 Hz, 1H), 8.07(s, 1H), 7.47-7.33 (m, 4H), 2.12(s, 3H)〇啻例42a 另外，標題化合物可M流程6所述的步驟及類似實例 82的條件製備》其中在2-吡咯啶腺-7-氯-4-羥基喹啉- 3-羧酸於THP的攪拌懸浮液中加入DCC 。將N-第三丁氧羰基 -N’-4-氯-2-甲基苯基阱之THF溶液，立即加至上述懸浮液中。反應混合物在室溫下攪拌4小時。一旦偶合完全（經以適合的層析法，如TLC或HPLC追踪之後），經由吸空過濾移去副產物尿素。應用5¾甲醇/ CH2CU行快速層析部份純化，可生成欲求的醢肼。對懸浮於THF的醢阱，加入甲 -102- 本紙張尺度適用中國國家棣準（CNS ) A4規格（210X297公釐） ---------袭------1T------0 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 406082五、發明説明（100) 烷磺酸。反應在室溫下攪拌24小時，再倒入冰水中。生成的沈澱物分離、乾燥、並以甲醇研磨/音波震盪及分離* 可生成標題化合物。依據實例82a及b(下文）所述步驟可製備起始的2-吡咯啶腺-7-氯-4-羥基喹啉-3-羧酸及相關的起始物。起始的N-第三丁氧羰基-fT-4-氯-2-甲氧苯基肼依下列方式製備：對4-氯-2-甲基-苯基肼（ 992毫克，6.33 mM)及碳酸鉀 (1 .44克，10.4 mM)於飽和的碳酸氫納水溶液（12毫升）之懸浮液中，加入二碳酸二第三、丁基釀（1.52克， 6 . 96 πιΜ)於THF (24毫升）的溶液。經2. 5小時後，混合物分配於二乙醚及水曆之間》有機萃取物混合，並Μ水及鹽水洗滌、乾燥（MgS(U)、過滹並真空濃縮。粗製的物質以快速管柱層析純化，以25¾二乙醚-己烷為溶離劑，可生成標題化合物（1 . 56克* 96¾)，為黃褐色固體，MS (CI): 256，（Μ)〇300ΜΗ2 H NMR(DMS0-d6); 8.81(br S, 1H), 7.17(br S, 1H), 7.00-7.08 (11, 2H), 6.55-6.62(m， 1H), 2.09(s, 3H), 1.41(s, 9H)。 7-氯- 2-(2,4-二甲基苯基）-4-羥基-1,2,5,10-四氫嗒畊並 [4，5 - b ]喹啉-1，10 -二酮 7 -氯-3-甲氧基羰基-4-酮基-1,4 -二氫晻啉-2-狻酸N-2-(2, 4-二甲基苯基）醯肼（3. 80克，9. 50 mM)懸浮於甲酵中（ 330毫升），再於快速滴注下及良好攪拌下加入甲 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) -103- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐）經濟部中央標準局員工消費合作社印製 406082 b7五、發明説明（101 ) 烷磺酸（83毫升）。生成的橘色懸浮液迴流20小時K生成琥珀色溶液。此溶液冷卻至室溫，逐滴加水（75奄升）K 生成黃色懸液，並攫拌2小時。濾去固體粒子，瀘液以水 ( 300毫升）稀釋可生成黃色懸液，其再攪拌20小時。固體粒子收集後K水、甲醇/乙醚、再以乙醚洗滌，可生成粗製的標題化合物（1.80克）。自甲醇中再結晶可生成標題化合物（0.58克，17¾)為黃褐色粉末，mp 349-351 ;MS(CI):368(M+H)。分析 C19H14C1N303. H20， 0.5CH30H: 估計值：C，56.25; Η,4.34; N, 10.06 實測值：C, 56.01; Η,4.3 6; N,9.90 300 MHz 1H NMR (DMS0-d6): 12.72(br s，1H,可交換的 )，12.02(br s, 1H,可交換的），8.16(d, J = 8.7 Hz, 1H), 8.06(s, 1H), 7.46(d, J=8.7 Hz, 1H), 7.18(m, 3H)，2.33 (s, 3H) , 2.07 (s, 3H)。起始的醢肼製備自相當的羰基氯，其可製備自相當的二醋。啻例/Ha 另外，標題化合物可依實例42a所述的一般方法製備’ 除了使用適合的K -第三丁氧羰基- N’-2,4 -二甲基苯基肼’ 其如實例42a般製備，除了 2,4 -二甲基苯基肼與二碳酸二第三丁基酷反應。審你U4 7-氯-2-(3 ,4-二羥基苯基）-4-羥基-1,2, 5, 10-四氫嗒畊並 I ‘裝 I 訂 nn ~"線 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) -104- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐）經濟部中央標準局員工消費合作社印裂 _406082五、發明説明（102 ) [4,5-b]喹啉-1，10-二調 7-氯-4-羥基- 2-(3,4-二甲氧苯基）-1,2,5，1〇_四氫咯畊並 l4,5-b]喹啉-1，10-二酮（1.00克，2.50 mM)於 48¾ HBr (40毫升）中迴流6小時，K生成橘色懸浮液。移去熱源並趁熱遇濾懸液。所收集之固體粒子Μ水及乙醚洗滌*可生成粗製產物（0.94克）為黃色粉末。此物質自迴流的甲酵（600毫升）中再結晶，可生成標題化合物（0.63克* 6830、為黃色粉末，mp = 269-2 72t：; MS(CI):372(M + H)。分析 C17H10C1N305· 0.5H20. 0.75CH30H: 估計值：C,52.67; Η，3.49; N,10.38 實測值：C,52.66; Η,3.64; Ν ,10.14 3〇〇 MHz 1Η NMR (DMS0-d6): 12.67(br s, 1Η,可交換的 )，11.97(br s, 1H,可交換的），9.19(br s, 1H,可交換的），9 . 1 0 (b「s , 1 Η ,可交換的），8 . 1 5 (d , J = 8 . 3 Hz, 1H), 8.04CS» 1H), ?.44(d, J=8.3 Hz, 1H),6 · 89-6 . 73 U, 3H)。起始的7 -氯-4-羥基- 2- (3,4 -二甲氧基苯基）-1,2,5,10 -四氫-嗒哄並[4,5-b]喹啉-1,10-二酮，如實例45般製備。7 -氯-4 -羥基-2 - (3，4 -二甲氧基苯基）-1 , 2，5 , 1 0 -四氫瞎畊並[4，5 - b ]峰啉-1，1 0 -二嗣 7 -氯-3-甲氧基羰基-4-酮基-1,4 -二氬喹_-2 -羰基氯（ 7. 00克，23.3 mM)溶於四氫呋哺（210毫升），再K20分 •裝 ^"" n 訂 II 線 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) -105- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 406082五、發明説明（105 ) A7 B7 經濟部中央標隼局員工消費合作社印衷鐘逐滴加至3,4-二甲氧基苯基肼（9. 80克，58.3 mM)於四氫呋喃（420毫升）之冷卻（Ot：)溶液中，並予以攪拌。生成的棕色懸液在0 t：下攪拌30分，再於室溫下2小時。加冰/水淤漿（450毫升）至反應混合物中*再加in HC1 (1 . 2升）且棕色懸浮液攪拌1小時。以過濾分出固體粒子，並K水及乙醚洗滌以生成7-氯-3-甲氧羰基-4-酮基-1 , 4 -二氫ϊ奎啉-2-羧酸N-2-(2,4-二甲氧基苯基）醯肼（15克，濕重）。琨合的濾液及洗液部份濃縮Μ移去THF ,此時會形成沈澱物。此沈澱物收集，以水及乙醚洗滌Κ生成粗製的標題化合物（2.00克）。此粗製物自迴流的甲酵（500 毫升）中再結晶可生成標題化合物（0.98克，10¾)為黃褐色粉末，mp = 334 - 336 lC ; MS(Cl); 400 (M + H)。分析 C19H14C1N305 . CH30H : 估計值：C,55.63; Η，4.20; N,9.73 實測值：C, 55. 27; Η,4.31; Ν,9.56 300 MHz 1Η NMR (DMS0-d6): 12.75(s, 1Η,可交換的）， 12.01(s, 1H，可交換的），8.16(d, J=8.6 Hz, 1H), 8.05(s, 1H), 7.45(d, J=8.6 Hz, 1H), 7.13(S, 1H), 7.03(S, 2H), 3.80(S, 3H), 3.76(S, 3H)。窨例 7 -氯-4-羥基- 2- (2 -甲基硫乙基）-1,2 ,5,10 -四氫嗒哄並 [4,5-b]晻啉-1,10 -二酮對硫甲氧化納（230毫克》3.2 ηιΜ)於二甲替甲醸胺（20 毫升）之懸浮液中，一次加入2- (2 -溴乙基）-7 -氯-4-羥 -106- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） ---------袭------1T------^ (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印装 406082 五、發明説明（1CH) 基-1,2, 5,10-四氫嗒畊並[4,5-b]喹啉-1,10-二酮（0.4克 ’ 1 . 08 πιΜ *依實例4a製備* No. 3781 1 )，圼乾粉末型式。此混合物加溫至緩和迴流歷約3小時。此時移去熱源 *反應混合物倒入冰冷的1.2N HC1 (100毫升）中，並攫拌約1小時。生成的沈溅物吸空過》，並Μ水及乙醚洗滌，再於50ti下真空乾燥可生成330奄克（9U)的標題化合物，為摻白色粉末，mp = 275 -277 t： ; MS : 338 (Μ + 1)。

分析 C14H12C1N303S 估計值：C，49.78; H,3.58; 12.44 實測值：C,49.73; H.3.73; N.12.30 NMR ： 2.11(s, 3H), 2.79(t, 2H, J=7.13 Hz), 4.09(t, 2H, J=7.08 Hz), 7.42(dd, 1H, J=8.59, 1.6Hz), 8.57 (d, 1H, J=1.77Hz), 8.13(d, 1H, J=8.64 Hz), 11.8 (brs, 1H)， 12.64(brs, 1H)。窗例47 7,9 -二氯- 2- (2,4 -二甲基苯基）-4 -羥基-1,2,5,10 -四氫嗒哄並[4,5 - b ]喹啉-1，1 0 -二 _ 對5,7-二氯-3-甲氧羰基-4-酮基-1,4-二氫-喹啉-2-羧酸1<-2-(2,4-二甲基苯基）醢肼（3.60克，8.311^)於甲酵（151毫升）之攪拌懸浮液中，緩緩加入甲烷磺酸（ 7 . 2毫升）*生成的混合物加熱至迴流。在迴流下歷2小時之後，反應潖合物令其冷卻至室溫，再過濾分離出沈澱的固體粒子。濾液以水（150毫升）稀釋，此時會形成白色沈澱物。此混合物在室溫下攪拌一夜’且收集到的固體 -107- i紙張尺度適用中國國家梯準(匚郇）八4規格（210父297公釐） ---------裝-- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本I) 訂線經濟部中央榡準局員工消費合作社印裝 A7 B7 五、發明説明（1〇5 ) 粒子Μ水及乙醚洗滌、風乾後可生成標題化合物，圼白色粉末（2.78克，84%)，1^335-336<0;^<5((：1 ):402 (»1〇1) 〇分析 C19H13C12N303 ， 0.2 Η20 估計值：C，56.25; Η，3.37; Ν，10.09 實測值：C,56.23; Η,3.33; Ν,10.35; NMR: 12.73(br s, 1H,可交換的），U.92(br s, 1H，可交換的），8.03 (s, 1H), 7.51(s, 1H), 7.17-7.08(m, 3H), 2.32(s, 1H), 2.06(s, 1H)。起始的5,7-二氛-3-甲氧羰基-4-酮基-1,4-二氫喹啉 -2 -羧酸N-2-(2,4 -二甲基苯基）醯肼Μ下列方式製備： a) 3-甲醋基-5,7-二氯-4-羥基喹啉-2-羧酸對5,7 -二氯-4-羥基喹啉- 2,3 -二羧酸二甲賭（4.0克’ 12.2 mM)於水（72毫升）之攪拌懸浮液中，加入氫氧化納水溶液（0.97克，24.2 raM於22毫升水中）。固艘粒子立即溶解，生成的溶液在55¾下加熱30分。反應混合物再緩緵冷卻至20 Π，並加6H氫氯酸（4毫升）酸化》同時溫度維持在20 t：以下。沈溅物會形成，且經攪拌2小時之後’ 混合物過《，且收集到的固體粒子相繼Μ水、乙醚/甲醇及乙醚滌滌。風乾可生成標題化合物（2. 82克，74¾)為黃裼色固體。自乙酸乙醋中分離的少部份固體，經再結晶作用後可得分析級的標題化合物，為黃褐色固髏’®。^^ 340*C ; MS (CI) : 315 (M + H)。

分析 C12H7C12N305N -108- 本紙張尺度適用中國國家梯準（CNS ) Μ規格（210><297公釐） I^,1TI m-nni— ^ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 406083_B7 _ 五、發明説明（1〇6) 估計值：C，45.6; Η,2.23; N,4.43 實測值：C，45,78; Η，2.43; Ν,4.52 1Η NMR(MeOD): 7.82(d, J=2.〇 Hz> 1H)> 7.44(d, J=2.0 H2> 1H), 3 . 86 (s，3H) 〇 b) 3_甲酯基-5,7-二氯-4-羥基喹啉-2-羰基氛亞硫酸二氣（i,5〇克，12.6 mM)加至3-甲酯基-5,7-二氯-4-經基II奎啉_2_羧酸（].〇克，3.17 mM)於無乙醇氯仿 (25奄升）之攪拌懸液中。生成的懸液迴流5小時，此時會生成溶液。令反應混合物冷卻至室溫再濃縮留下標題的羰基氯（0. 88克，83¾)為黃褐色固體。此物質可用於形成酸性醢肼。 c) 5，7-二氯-3-甲氧羰基-4-嗣基-1,4-二氫US啉-2-羧酸 H_2-(2,4-二甲基苯基）醸肼 3-甲酯基-5 ,7 -二氯-4-羥基喹啉-2-激基氯（3.65克， Π . 0 niM)溶於四氫呋喃（274奄升），並逐滴加至播拌中的 2,4-二甲基苯基肼（3.13克* 23.0 mM)於四氫呋喃（172毫升）之冷卻（0¾)溶液中。緩緩形成棕/紅色懸液，生成的绲合物並在〇υ下攪拌30分。反應加冰水（223毫升）再加IN HC1 (669毫升）中止。生成的混合物攪拌1小時* 再過濾分出沈溅的固體粒子。收集的固體粒子以水再以乙醚洗滌，經風乾後可生成標題化合物，（3.60克，76¾)為白色粉末；MS (CI) : 434 (M + H) » 1H NMR (DMS0-d6): 12.55(br s, 1H，可交換的）， 10.67(br s, 1H，可交換的），7.76(d, J=1.6 Hz, 1H), -109- 本紙張尺度適用中國國家梂準（CNS ) A4規格（2丨0乂297公釐） ----------^------1T------^ (請先閲讀背面之注$項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印裝 40哪2 g 五、發明説明（107) 7 . 5 4 (d , J = 1 . 6 H z，1 Η ) , 7 . 1 9 (b r s，可交換的，1 Η ), 6U.76U，3H),3.69(s，3H),2.19(s,6H)。窖例48 7 -氛-4-羥基- 2- (4 -甲氧基-2-甲基苯基）-U2,5,10 -四氫嗒哄並[4,5-b]喹啉- ΐ,ι〇 -二嗣納鹽對7-氯-4-羥基- 2-(4 -甲氧基-2-甲基苯基）-1,2,530-四氫嗒哄並[4,5-1>]晻啉-1，1〇-二酮（2.00克，5.22 11^) 於0 · 1N氫氧化納（52. 2毫升* 5 . 22 raM)之攪拌懸浮液，加水（100毫升）及乙酵（3毫升）。經短暫音波震盪，固體粒子溶解且生成的溶液經由Gelman Glass Acrodisc濂器 (0.45微米）過濾，再濃縮至乾。殘留物Μ異丙醇（100毫升）研磨，並過濾分出固體粒子。固體粒子以異丙醇洗數次，風乾於lOOt：真空下一夜*生成標題化合物（1.64克，78¾)為黃色粉末rap 356 t：(分解）。分析 C19H13C1N304. 1.0 Na· 〇.02(CH3)2CHOH. 1.8 H20 估計值：C , 5 2 . 1 0 ; Η , 3 . 8 4 ; N , 9 . 5 6 實測值：C，52.10; H，3.71; H,9.40 1H NMR (DMS0-d6): 8.15-8.17 (ra, 2H), 7.31(dd, J = 8.7, 2.0 Hz, 1H), 7.11(d，J = 8.4 Hz, 1H), 6.83-6.76 (111, 2H), 3.76(s, 3H) , 2.07 (s, 3H)。 7-氯-4-羥基- 2-(4-甲氧基-2-甲基苯基）-1,2,5,10-四氫嗒哄並[4,5-b]喹啉-1,10 -二網膽螓鹽 -110- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4规格（210X297公釐） ----------赛------tr------Φ (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 406082 五、發明説明（1〇8) 對7 -氯-4-羥基- 2- (4 -甲氧基-2-甲基苯基）4,2,5，10-四氫嗒畊並[4,5-b]睡啉-1,10-二_ (400毫克，1.03 mM )於甲酵（4毫升）之攪拌懸浮液中，加入膽鹼氫氧化物 (45¾按重計於甲醇中，295.6微升，1 .03 mM)。經短暫音波震盪之後，所有固體粒子溶解，且生成的溶液經由 Gelman Glass Acrodisc濉紙（0.45微米）過濾，並有額外量的甲醇（8毫升）。濾液濃縮至乾’殘留的油與異丙酵（15毫升）及乙醇（8毫升）攪拌，此時會發生結晶作用。收集固體粒子並在100 真空下乾燥一夜，以生成標題化合物（411毫克，81%)，為黃色固體’ mp 229-230 C 〇分析 C19H13C1H304· C5H14N0. 1.1 H20 估計值：C，5 6 . 8 8 ; Η，5 . 8 1 ; N , 11 · 0 6 實測值：C,56.91; Η,5·47; Ν,10.9 8 1Η NMR (DMS0-d6) ：8.09-8.12(m, 2H), 7.31(dd, J=8.6, 2.1 Hz, 1H), 7.07(d, j=8.5 Hz, 1H), 6.75 - 6.82 (m, 2H), 3.80-3.85(m, 2H)> 3.77(s, 3H), 3 . 37 - 3,40 (ra , 2H), 3.09 (s, 9H)， 2.04(2， 3H)。當例5 0 . 2-(4-苄氧基苯基）-7-氮-4-羥基-1,2,5, 10-四氣嗒畊並[4,5-b]喹啉-1,10 -二酮臑鹼® 對7 -氯-3 -甲氧擬基-4-酮基-1,4-二氣喹解後酸N 2 -(4-苄氧苯基）醢阱（1.19克，2.50 mM)於甲酵（50毫升 )之攪拌懸浮液，加人甲烷磺酸（2.4毫升）’生成的混合物迴流1小時。經冷卻至室溫之後，反應混合物過滹， -111- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210x297公釐） ----------^— (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂線經濟部中央梂準局員工消費合作社印製 A7 _406082_b7_ 五、發明説明（1〇9) 收集到的固體粒子κ乙醚洗滌，並風乾κ生成900毫克物質、其可留下Κ進一步純化。濾液Κ等體積水稀釋，並經 30分鐘攪拌後，生成的懸浮液過濾；收集到的固體粒子Κ 水及乙醚洗滌，風乾後可生成標題化合物（151.8毫克）呈自由酸型式。固體粒子（900毫克）先收集留下的進行再結晶作用，係溶於甲醇（3.8升）及甲烷磺酸（63奄升 )之熱混合物中，再冷卻至室溫。生成的懸液過濾除去沈澱物》濾液以等體積水稀釋並攫拌一夜。生成的沈澱物收集、再Κ水及乙醚洗滌，經風乾後生成呈自由酸型式之標題化合物（ 422.2毫克）（自由酸標題化合物之總混合產率 :574 毫克，52¾) ; MS(CI):446 (M + H)。 300 MHz 1H MMR (DMS0-d6): 12.71(br s， 1H,可交換的 ),11.98(br s, 1H,可交換的），8.14(d, J = 8.6 Hz, 1 Η ) , 8 · 0 3 (s , 1 Η ) , 7 . 4 7 - 7 ‘ 3 2 (ra , 9 Η ) , 7 . 0 7 (d , J = 8 . 9

Hz, 1H) , 5.14 (s, 2H)。對2 - (4 -苄氧基苯基）-7 -氮-4 -羥基-1 , 2 , 5 , 1 0 -四氫嗒畊並 [4,5-b]H奎啉-1,10-二酮（515毫克，1.16 mM)於甲酵（77 毫升）之攢拌懸液中加入臑鹼氫氧化物（45 甲醇’ 0 . 36毫升，1 . 28 mM)。生成的混合物過濾分出少量妞碎固體粒子，且濾液濃縮留下油狀殘留物。此殘留物以甲苯/ 乙醇（70毫升/20毫升）稀釋並濃縮。殘留物以最後一份甲笨（70毫升）稀釋，並濃縮K生成標題化合物之_鹼鹽 (640毫克，99¾)，為黃綠色固體，rap 304-306”； MS (FAB): 446(M+1)， 444(M-1)。 -112- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 1 訂線 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央樣準局員工消費合作社印装 A7 406082_b7___ 五、發明説明（1 10 ) 分析 C24H16C1N304· 0.5 H20· 1.0 C5H14N0 估計值：C , 61 . 9 5 ; Η，5 . 4 3 ; N , 9 . 8 9 實測值：C，62.31; Ν,5.59; Ν，10.02 300 MHz- 1H NMR (DMS〇-d6)： 8 . 11-8.09 (ία , 2H), 7.48 -7.28U，8H), 7.00(d, J = 8.88 Hz, 2H)，5.13(s, 2H) ，3.83(br s, 2H), 3.39(br s, 2H), 3.09(s, 9H)。 a) 7-氯-3-甲氧羰基-4-嗣基-1,4-二氫暗啉-2-羧酸N-2 -(4-苄氧苯基）酿肼實例50中使用的7-氯-3-甲氧羰基-4-_基-1,4-二氫睹啉-2-羧酸N-2-(4-苄氧苯基）醢肼，依實例41所述的步驟製備，除了使用4 -苄氧苯基肼取代4 -氛-2-甲基苯基肼使用。 m.....5.. 1 7 -氯- 2- (2,4 -二氯苯基）-4 -羥基-1,2,5,10 -四氫嗒哄並 [4，5 - b ]喹啉-1，1 0 -二嗣對7 -氯-3-甲氧羰基-4-_基-1,4 -二氫喳啉-2-羧酸N-2 -(2,4-二氯苯基）醱肼（3.00克，6.81 mM)於甲醇（1500 毫升）的播拌懸浮液中加入甲烷磺酸（].50毫升）。生成的懸浮液迴流9天，生成的溶液再冷卻至環境溫度並濃縮至原先體積的一半，利用旋轉蒸發器進行。所得的懸浮液在室溫下攪拌30分鐘，再過濾分出固體粒子。濾液K等體積水稀釋，如此會形成沈澱物。此混合物在環境溫度下攪拌一夜再過濾。所收集的固體粒子以乙醱洗滌*再懸浮於甲酵中（500毫升）並音波震通5分鐘。生成的混合物過濾分 -113- 本紙張尺度適用中國國家橾牟（CNS ) A4規格（210X297公釐） ----------^------1T------線 (請先W讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消费合作社印裝 A7 406082 B7 五、發明説明（111 ) 出固體粒子，並濃縮濾液。殘留物懸浮於乙継中並過濾。收集的固膜粒子Μ水及乙醚洗滌，再風乾生成標題化合物 (193.5毫克，7!〇為黃色固艘，1^ 360-361 它；1^((：1): 408 (Μ + Η)。分析 C17H8C13N303， 0.2 Η20· 0.1 CH3S03H 估計值：C，4 9 . 0 2 ; Η , 2 . 3 5 ; Ν , 9 . 7 5 實測值：C，48.69; Η,2. 10; Ν，9.9 300 -ΜΗζ 1Η NMR (DMS0-d6): 12.99(br s，1Η,可交換的 )，12.12(br s, 1H,可交換的），8.15(d, J=8.67 Hz， 1H)， 8.07(d， J=1.23 Hz, 1H)， 7.85(d， J=1.02 Hz, 1H), 7.60(s, 2H), 7.47(dd, J=1.61, 8.63 Hz, 1H) a) 7-氯-3-甲氧羰基-4-嗣基-1,4-二氫喹啉-2-羧酸N-2- (2,4-二氯苯基）醃肼實例51中所用的7-氛-3-甲氧羰基-4-_基-1,4-二氫喹啉-2-羧酸N-2-(2,4-二氯苯基）醢肼，依實例41a)之步嫌製備，除了使用2,4 -二氯苯基阱取代4 -氣-2-甲基苯基阱〇啻例5 2 7-氯- 3-(2,4-二氯笨基）-1-羥基-3,4,5,10-四氫嗒哄並 [4,5-1>]喹啉-4，10-二_ 7 -氯-3-甲氧羰基-4-_基-1,4 -二氫ϊ奎啉-2-羧酸N-2-( 2,4-二氯苯基）醢肼（1.28克，2.92 raM)於甲醇（ 645毫升）的攞拌懸浮液中加入甲烷磺酸（65毫升）。生成的懸浮液迴流10天*生成的溶液再冷卻至環境溫度，於是形成 -114- 本紙張尺度適用中國國家揉準（CNS ) A4規格（210X297公釐） ---------¢— (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂線經濟部中央標準局員工消費合作社印製 406082 A7 B7 五、發明説明（112) 沈溅物。浦液以水（300毫升）稀釋以形成另一沈澱物。此沈澱物收集並乾燥*以提供標題化合物（26 6.5毫克， 22¾)黃色固體，rap 342-343¾ ; MS (CI) : 408 (M + H)。分析 C17H8C13N303· 0.1 CH3S03H* 0.2 H20 估計值：C，48.73; H，2. 16; N,9.95 實測值：C，48.69; FK2.10; N，9.96 300 -MHz 1H NMR (DMS0-d6): 13.50(br s, 1H,可交換的 ),8.29(d, J=8.76 Hz, 1H), 8.19(d, J=1.26 Hz, 1H) ，7.92(d, J = 1.71 Hz, 1H), 7.70-7.61U, 3H)。 a) 7-氯-3-甲氧羰基-4-醐基-1,4-二氫晻啉-2-羧酸N-2- (2,4-二氛苯基）醣肼實例52中所用的7 -氯-3-甲氧羰基-4- _基-1,4 -二氫 -2-羧酸N-2-(2,4-二氯苯基）釀肼*依實例51)中所用的步驟製備。實例5 3 7-氯-4-羥基- 2-[2-(4 -甲氧基苯胺基）乙基]-1,2,5,10-四氫嗒畊並[4,5-b]晻啉-1,10 -二嗣 2-(2-溴乙基）-7-氯-4-羥基-1,2,5,10-四氫嗒哄並[4, 5-b]喹啉-1,10-二嗣（1.00克，2.7 mM，依實例4a製備）及對位-茼香胺（1.33克》10.8 raM)播拌及加熱至迴流，於DMF (20毫升）中共歷1.5小時Μ生成棕色溶液。溶液冷卻至室溫，再加乙醚（80毫升）Κ生成暗色懸浮液》懸浮液攫拌2小時再過濾。收集的固體粒子Κ乙醚（150毫升）洗滌Κ生成標題化合物，為黃褐色粉末（1.17克，60¾) -115- 本紙張用中國國家揉準（CNS ) A4規格（210X297公釐） ---------^------1T------^ (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 406082 at ____B7_' 五、發明説明（115) mp 239-241υ ; MS (Cl) :413。分析 C20H17C1N404* HBr. 3.0 C3H7N0· 0.5H20: 估計值：C48.24; H，5.58; N，13.58 實測值：C,47.80; Η,5,20; N,13.93 300 MHz, 1H NMR (DMS0-d6)： 8.14(d, J=8.7 Hz, 1H), 8,09(d， J=1.9 Hz， 1H)， 7.35(d, J=8.7 Hz, 1H)， 6.75(d， J=8.9 Hz， 2H), 6.58(d, J=8.9 Hz, 2H)， 3.96(t, J=6.8 Hz, 2H), 3.62(s, 3H), 3.27(t, J=6.8

Hz, 2H) 〇置例5 4 7 -氯- 2- (3 -氯-4-羥基苯基）-4 -羥基-1,2,5, 10 -四氫嗒明1 並[4,5-b]喹啉-1,10 -二酮 7-氯- 2-(3-氯-4-甲氧笨基）-4-羥基-1,2,5, 10-四氫嗒哄並[4, 5-b]喹啉-1,10-二酮（先前製備於實例37，1.00 克，2. 47 mM)攪拌於甲烷磺酸（20毫升）中K生成黑色溶液。此溶液加熱至1 4 5 t：歷6小時，再冷卻至室溫。加水 (60毫升）Μ生成黃褐色懸浮液，其播拌3小時再過瀘。收集到的固體粒子以水及乙醚洗滌，Κ生成標題化合物、為金黃色粉末（0 · 98 克，76¾) mp 350 -353 t： ; MS (CI): 390 ° 分析 C17H9C12O04. H20. 1.2CH3S03H: 估計值：C，41.76; H，3.04; N,8.02 實測值：C, 41 .74; Η, 2.76; Η, 7.68 300 MHz 1Η NMR (d6-DMS0): 8.15(d, J=8.5 Hz, 1Η)， -116- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） I.-------袭------tx------ii (請先閲讀背面之注f項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 玉、發明説明（m) 8.05U, J = 1.9 HZ, 1H)，7.53(d，J = 2.2 HZ, 1H)， 7.45(d， J=8.5 Hz, 1H), 7.33(dd， J=2.2, 8.7 Hz, 1H) , 7.0 3 (d, J = 8.7 Hz, 1H)。 7 -氯-4-羥基- 2- (4 -羥基-2-甲基苯基）-1,2,5,10 -四氫嗒畊並[4,5-b]晻啉-1,10 -二酮 7-氣-4-羥基-2-(4-甲氧基-2-甲基苯基）-1,2,5 ,10-四氫嗒畊並[4,5-b]喹啉-1,10-二嗣（1.00克，2.61 mM)攪拌於甲烷磺酸（10毫升）中》K生成棕色溶液。此溶液加熱至1 50 t：歴3小時，再冷卻至室溫。冷卻的溶液逐滴加至水（50毫升）中，在攪拌下可生成灰色懸浮液，其再攪拌2 0小時並過濾。所收集的固體粒子Κ水洗，再懸浮於水中（50毫升）。對此懸浮液中加入膽驗氫氧化物溶液（2毫升，45 »1：!«於甲酵中），其可溶解固體粒子以成棕色溶液。此溶液加熱至迴流歴1小時*加入額外的膽鐮氫氧化物溶液（2毫升），溶液加熱迴流3小時。溶液冷卻至室溫，並MIN HC1酸化至出=1Κ生成棕色懸浮液。懸浮液過濾，且收集到的固體粒子Κ水洗Μ生成棕色固體。自甲醇中數次再結晶作用以生成標題化合物、為摻白色粉末（〇 . 3 5 克，36%) mp 287 (分解）；MS (CI) : 370。分析 C18H12C1N304. H20， 0.7CH30H: 估計值：（：，5 4 . 7 5 ; Η，4 . 1 3 ; N，1 0 ‘ 2 4 實測值：C，54.75; Η.3.87; Ν.10.18 300 MHz, 1H NMR (d6-DMS0): 12.60(br s，1H，交換）， -117- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） ---------裝-- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)

•1T 線經濟部中央標準局員工消費合作社印製 406082 a? B7 五、發明説明（115) 12.00(br s， 1H，交換），9.55(br s， 1H,交換），8.16 (d, J=8.6 Hz, 1H), 8.06(s, 1H), 7.45(d, J=8.6 Hz, 1H), 7.07(d, J=8.4 Hz, 1H), 6.70(s, 1H), 6.66(d, J=8‘ 4 Hz, 1H) » 2.00 (s, 3H)。

冒例5 R 7-氯-2- (4 -氯-2-甲基苯基）-4-羥基-1，2,5, 10-四氫嗒哄並[4,5-b]喹啉-1,10 -二醣。此為本化合物實例42中所述製法的另一方法。 3-苄基-7-氛- 2-(4-氯-2-甲基苯基）-1,2,3,4, 5, 10-六氫嗒畊並[4,5-b]喹啉-1,4 ,10-三酮（0.61克，1.28 mM )攪拌於甲烷磺酸（12毫升）中以生成粘稠的琥珀色溶液。此溶液加溫至4 5 T:歷6 . 5小時，以生成淺綠色懸浮液’ 其再冷卻至室溫。加冰（50毫升）並攪拌以生成淺綠色懸浮液並過《。收集的固體粒子Μ水及乙醚洗滌以生成灰色粉末（0.49克）。此粉末取部份（〇.30克）攪拌於甲醇中，再加謙鹸氫氧化物溶液（2奄升，1Μ)。大部份固體粒子溶解，且混合物過濾Κ移去不溶的物質。經過濾的溶液 KIN HC1酸化至出=1，Κ生成黃褐色懸浮液。在(氣體 )蒸汽下移去甲酵及過濾懸液。所收集的固體以水及乙醚洗滌Μ生成摻白色粉末（0.30克’ 82幻*和實例42先前製備的物質相同。靼始的3 -苄基-7-氯- 2- (4 -氯-2-甲基苯基）-1,2,3,4， 5 , 1 0 -六氫嗒哄並[4 , 5 - b ]卩奎啉-1 , 4，1 0 -三_依K下步驟製備： -118- 本紙張尺度適用中國國家橾準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） ----------裝-- (請先閲讀背面之注意Ϋ項再填寫本頁) ,ιτ 線 406082 A7 B7_ 五、發明説明（116) a) 2-亞苄基-1-(4 -氯-2-甲基苯基）肼對4-氯-2-甲基苯基肼氯化氫（1.00克，5.18 roM)於乙醇（15毫升）之攪拌懸液中加入苄醛（0.60克，6.22 mM )及醋酸納（0,51克，6.2 raM)。經攪拌該生成的混合物在室溫下歷3小時後，加入額外量的苄醛（0.11克，1.3 mM)，並繼纗攪拌30分鐘。反應混合物倒入水中，生成的混合物再Μ乙醗萃取。混合的乙醚萃取物乾煉（MgS04)、過濾及濃縮後留下黃色油（1.71克），其中含有標題化合物並摻雜苄醛之二乙醇縮乙醛。縮醛經由高真空下加熱 (70t!)混合物而蒸餾除去。殘留物中含有純的標題化合物 (1,23克，97!U)為橘色固體，其可用於下一步驟。 300 MHz 1H NMR (CDC13)： 7.79(s, 1H), 7.68(s, 1H), 7.65(s, 1H), 7.49(d, J=6.3, 1H), 7.42-7.26(m, 4H) ，7.16(dd, J=2.5， 6.0 Hz, 1H), 7‘06(d, J=2.5 Hz, 1H)，2.21 (s, 3H)。 b) 1-苄基-2-(4 -氯-2-甲基苯基）肼對2 -亞苄基-1-(4 -氯-2-甲氧苯基）肼（2.40克，9.81 ιαΜ)於無水四氫呋哺（43毫升）之播拌溶液中，逐滴加人甲硼烷於四氫呋喃（4.6毫升之1 Μ溶液，4.6 mM)之溶液。在加入之前及後會發生氣體之逸出現象。一旦完全加完’ 反應混合物在室溫下攪拌20分，再K氯化氫氣體在室溫下小心地飽和。逐漸形成白色沈澱物、此係當HC1氣體加至反應混合物時。反應混合物在HC 1加完後攫拌20分’再小心地逐滴加水（150毫升）及10¾氫氯酸（5毫升）Μ驟冷 -119- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） I--------赛------,訂------^ (請先閲讀背面之注意事項再樓寫本頁) 經濟部中央標準局貞工消費合作社印製 406082 A7 B7__ 五、發明説明（117 ) 。生成的溶液漉縮以移去大部份四氫呋喃。殘留的混合物加固體碳酸納使鹼化，再以乙醚萃取。混合的萃取物乾燥 (MgS04)、過濾及濃縮Μ留下淺黃色油（2.38克）。此物質在矽膠上行快速層析，利用己烷/乙醚（3:1)為溶離劑。含有欲求物質之流份混合及濃縮，留下圼黃色油狀之標題化合物（1.30克，53.7¾) ;MS(CI): 247(Μ+Η)。 300 MHz 1H NMR (CDC13)： 7.22-7.41 (m, 6H), 7.l4(d> J=2.4 Hz, 1H), 7.01(d， J=2.4 Hz), 4.90(br s, 1H, 可交換的），3.95(s, 2H), 3.77(br s, 1H,可交換的）， 1.98 (s, 3H)。 c) 7-氯-3-甲氧羰基-4-嗣基-1,4-二氫喹啉-2-羧酸h--卜苄基- N- 2- (4 -氯-2-甲基苯基）醯肼 7-氯-3-甲氧羰基-4-酮基-1,4-二氫_啉-2-羰基氣（ 0.58克，1.93 mM)溶於四氫呋喃（50毫升）中，再Mi5& 鐘逐滴加至OC 下* 1-苄基-2-(4-氯-2-甲基苯基）断（ 1.00克，4.05 mM)於四氫呋喃之（100毫升）溶液。生$ 的琥珀色溶液在〇υ下攪拌45分，再Κ水（75毫升）稀胃，並Κ冷卻維持在0 υ下。生成的溶液進一步在0它下Μ IN HCU180毫升）稀釋，Κ生成白色懸液。懸浮液在0<〇下攪拌1小時再過濾。收集的固體粒子M IN HC1、水、& 乙醚洗滌，經過風乾後可得標題化合物*為白色粉末（ 0.83克，84¾) mp 172-175*0。分析 C26H21C12N304. 0.6H20. 0.4C4H100: 估計值：C，60.18; H,4.79; N,7.63 -120- 本紙張>»1度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） n -n II 裝—— I 訂 i I !線 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印裝經濟部中央標準局員工消費合作社印製 406082 五、發明説明^7 實測值：（：，60.21 ; H,4.44; Ν，7·70 300 MHz 1Η HMR (d6-DMS0): 12.44(s, 1Η,交換）， 8.04(d, J=8.6 Hz, 1H), 7.52(d, J=1.4 Hz, 1H), 7. 43-7. 31 (IB> 6H)( 7.11-6.85(1, 3H), 4.85(br s, 2H)，3.69 (s，3H) , 1.76 (s，3H)。 d ) 3 -节基-7 -氯-2 - (4 -氯-2 -甲基苯基）-1 > 2,3 , 4，5 t i 〇 - 六氫4 ο#並[4,5-b]喹啉-1,4,10 -三酮 7 -氯-3-甲氧羰基-4_嗣基-1>4_二氫啉-2_羧酸N_卜苄基M-2-U-氯-2_甲基笨基）醯肼（〇92克，；no mM)播样於甲酵中（37毫升），再加臑鹼氫氧化物溶液（1〇3毫升 ’ 45 wti!於甲酵）以生成略棕色溶液。此溶液迴流加熱 1 2小時’再冷卻至室溫。甲醇在Nz (氣體）蒸汽下移去以生成璃拍色殘留物。加膽鹼氫氧化物溶液毫升，45 wt%於甲酵），生成的稠厚溶液播拌1小時。加人甲酵（ 40毫升），且溶液冷卻至-15¾。在-15¾及攪拌下遂滴加人1H HC1 (1〇毫升）以生成白色懸浮液。在n2(氣體）蒸汽下移去甲酵（15毫升），且過漶懸液。收集固髏粒子以水及乙醚洗滌，可生成標題化合物，為摻白色粉末（ 0.76克 » 89¾) ，mp 279-281 ¾ ； MS (Cl) ：478 〇分析：C25H17C12N303. H20. 0.3CH30H: 估計值：C , 6 0 . 0 6 ; Η , 4 . 0 2 ; N，8 . 3 1 實測值：C,60.14; Η, 3.90; Ν,8.34 300 MHz 1Η NMR (d6-DMS0): 12.68(s, 1Η,交換）， 8.19(d, J=1.9 Hz, 1H), 8.16(d, J=8.6 Hz, 1H), -121 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210x297公釐） ---------政--：----ΐτ------^ (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 406082 a7 ____B7 五、發明説明（119) 7.50(dd，J = 1.9，8.6 Hz，1H), 7.35-7.24 U，6H), 6.94-6.91U, 2H), 5.28(d, J = 16.3 Hz, 1H), 4.60(d, J=16.3 Hz, 1H), 1.69(s, 3H)。窨例Fi 7 7，9 -二氯- 2- (2,4 -二甲基苯基）-4 -羥基q，2,5,1〇_四氫瞎拼並[4,5-b]睡咐-1，l〇-二嗣納鹽。此為實例47化合物之納鹽。 7,9-二氯- 2-(2,4-二甲基苯基）-4-羥基-1,2,5 ,10-四氫塔哄並[4,5-b]瞎啉- l，l〇-二_ (依實例47製備，3756 毫克，0.925 πιΜ)溶於水（20毫升），其中含有0.1N氫氧化納（9. 25毫升，0, 925 mM)及甲酵（4毫升），經由渦旋及音波震通方式。生成的溶液經由Gelmar) Glass Acidise嫌紙（0· 45微米）過滹，並將濾液濃縮至乾。殘留物以異丙醇（10毫升）研磨，生成的混合物再過濂。收集的固體粒子以異丙酵（5毫升）洗滌，再於loot下高真空乾燥一夜、生成黃色固體的標題化合物（310.4毫克 > 79¾) > rap 3 6 9-370 ¾ 〇分析 Π 9 Η 1 2 C1 2 N 3 0 3 . 1 , 0 N a . 1 . 7 0 Η 2 0 . 0 . 0 2 (C Η 3) 2 C Η 0 Η 估計值：C，50.32; Η ,3.12; Ν,9.08 實測值：C，50.20; Η,3.44; Η,9.21 1Η NMR (DCS0-d6)： 8.01(d, J=2.2 Hz, 1H), 7.28(d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.01-7.08(ηι, 3H), 2.30(s, 3H), 2.04 (s, 3H)。 -122- 本紙張尺度適用中國國家揉準（CNS ) A4规格（210X297公釐） I-I n I I. I n ! n I n ϋ ^ (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) ^〇6〇S2 a7 B7 五、發明説明（12〇) 甯例Μ - 8 1 接在化式及流程之後及申請專利範圍前之表1中。啻例82 7 -氯-4-羥基- 2- (2-氟苄基）-1,2,5,10 -四氫嗒畊並[4， 5-b]喹啉-1，10-二酮對2-吡咯啶基腺-7-氯-4-羥基晻啉-3-羧酸（ 1.068克， 3. 3 mM)於四氫呋喃（60毫升）之攪拌懸浮液*在環境溫度下加人二環己基碳化二亞胺（0 . 795克，3 . 85 mM)。立即將N-第三丁氧羰基-Ν’-2-氟苄基阱（1.10克，4.5 9 iuM ，依實例82c所述製備）加至上懸浮液中。反應混合物在室溫下攢拌4小時。一旦完全偶合，副產物的尿素經由吸空過濾移去。Μ快速管柱層析部份純化，應用5¾甲醇於二氯甲烷中可生成欲求的醯肼（1 . 67克，13. 0 mM，92¾)。對懸浮於四氫呋喃（80毫升）之醢肼，加入甲烷磺酸（ 9 . 0毫升，1 39 mM)。反應在室溫下攪拌24小時，再倒人冰水中（600毫升）。生成的沈澱物分離、乾燥、並研磨 /音波震盪（Μ甲醇》2 0毫升）經分離及5 0 下高真空乾燥後*可生成0.733克（65.9¾)標題化合物、為撥白色固體，ιηρ>30〇υ; MS(CI): 3 72(M + H)。經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 分析 C^HuNaOaFCl: 估計值：C , 5 8 . 1 6 ; Η , 2 . 9 8 ; H , 11 . 3 Ο 實測值：C,57.81; Η,3.20; N,11.08 300 MHz Μ NMR (DMSO-de): 12.68(s, 1Η,可交換的）， 1 1 . 9 6 ( s，1 Η ,可交換的），8 . 1 5 (d，J = 8 . 7 Η z , 1 Η )， -123- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐）經濟部中央標準局員工消費合作社印製 406082 a? i、發明説明（121) 8.03(s, 1H)，7.43(d，1H, J = 8.6 H2), 7.15-7.32U， 4H), 5.17 (s, 2H) 〇 a) 起始的2 -吡咯啶腺-7-氯-4-羥基睹琳-3-羧酸依下列方式製備：對3-甲醏基-2-吡咯啶腺-7-氮-4-羥基1¾啉（2.52克， 7. 5 mM)於去離子水（40毫升）之懸浮液，遂滴加入（20 毫升）氫氧化鉀水溶液（882毫克，15.75 mM)。一旦完全加入》反應加溫至60TO。3小時後，反應過濾以除去少童不溶的物質。濂液再酸化至出=1，其可生成白色沈澱物。固體以吸空過濾分離，水洗及30t：下真空乾燥16小時。此可生成欲求的標題化合物（1.5克，64S：)為白色固體， mp 225-8 Ό ; MS (CI) : 321 (Μ + Η)。 300 MHz Μ HMR (DMS〇-ds): 8.28(d, J=8.8 Hz， 1H)， 7.77(s, 1H)，7.64(d, 1H，J = 8.7)，3.52- 3.57 U， 2H), 3. 17-3.19 (m, 2H), 1.83 - 1.98 (m, 4H)〇 b ) 起始的3 -甲酯基-2 -吡咯啶腺-7 -氯-4 -羥基喹啉，依下列方式製備：對甲醋基-7-氯-4-羥基喹啉-2-羧酸（2.25克，8.0 mM )於四氫呋喃（20毫升）之懸浮液，在環境溫度及fU大氣下加入二環己基碳化二亞胺（1 , 65克，8 . 0 mM)及吡咯啶 (0 . 5 96克，8 . 4 mM)。反應在室溫下攪拌1 5小時，之後經由過濾移去副產物尿素。欲求的產物經由快速管柱層析純化》應用5 甲醇/氯仿可生成標題化合物（2 . 5 2克， 94. 3¾)為黃褐色固體，1^ = 2151 ; MS (CI) : 335 (M + H)。 -124- 本紙張尺度適用中國國家棣準（CNS ) A4規格（210X297公釐） ---------i--_----IT------線 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印裝 406082 ：7? 五、發明説明（122 ) 300 MHz "Η NMR (DMS〇-de): :8 .12 (d, J =8 . ‘ 7 Hz , ,1H)， 7.60 (d. 1Η， J = 1 . 8 Hz), 7. .47 (dd, 1H, J = :8.8, 2.0 Hz) ,3. 69 (s ，3H), 3.40-3. ‘49 (m , 2H)， 3 . ,27-3. .3 3 (m , 2H) ，1 . 80-1 .9 6 (ni, 4H) ° 起始的N -第三丁氧羰基- N'-2 -氟苄基勝，以下列方式製備： c) 對第三丁基肼基甲酸醋（17.84克，135 mM)及2-氟苄基溴（3. 2毫升，26. 5 mM)於二甲替甲醯胺（30毫升）之混合物加溫至50t：，再加三乙胺（7. 4奄升，53. 1 mM)。經5 0 C下攫拌3 0分鐘後，反應混合物以水稀釋再以二氯甲烷萃取。混合的有機萃取物以水及鹽水洗滌、於MgS〇4上乾燥並真空濃縮。粗製產物以快速管柱層析纯化，應用 1:1二乙醚：己烷為溶離劑。此可生成標題化合物（5.13 克，80¾)為白色固體；MS(CI) : 241 (M + H)。 300 MHz XH NMR (DMS〇-de)： 8.27(br s, 1H), 7.40-7.50(m, 1H)，7.25-7.36 U, 1H)，7.09-7.20 U，2HK 4.48(br s, 1H), 3.87-3.94(m, 2H), 1.37(s, 9H)° 窖例 7 -氯-卜羥基- 3- (3 -硝基苯基）-3,4,5 ,10 -四氫嗒畊並 [4，5-b]喹啉-4 , 10-二酮標題化合物如實例1 4般製備*利用適合的、相當的前軀體製備標題化合物，利用丁醇取代乙醇。同時，產物先分離，再於甲醇中Μ甲烷磺酸處理。分析：CivHeN4〇5Cl -125- 本紙張尺度適用中國國家梂準（CNS ) Α4規格（2丨0X297公釐）裝 . n ϋ ϋ ϋ ϋ ϋ I ^ ^ (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)

五、發明説明（125) 估計值 C , 5 3 · 0 7 ; Η，2 . 3 6 ; H , 11 . 0 2 實測值：C，53.55; H,2.54; N,10.94 NMR (DMSO-de): 7.63(d, J=8.9 Hz, 1H), 7.80-7.91(ra, 1H), 8.18-8.36(m, 4H), 8.64(s, 1H), 12.71(br s, 1H), 13.36 (b r s , 1 H ) MS (Cl ) : 385 (M + H) m.p. (¾) ： >250 鬣例8,4 7-氯- 2-(3-氟苯基）-4-羥基-1,2, 5,10-四氫嗒畊並[4,5-b]喹啉-1 , 10-二嗣標題化合物依實例1 5製備》利用適合且相當的前輾體生成所列之化合物。

分析 C17HsN3〇3C1F 估計值：C,53.57; Η,3.07; H,14.56 實測值：C. 53.55 ; H,2.94; N,14.44 NMR (DMS〇-de): 7.18-7.32U, 1H)，7.46-7.60 U, 4H), 8.06(s，1H), 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 8.17(d, J=8.7 Hz, 1H), 12.09(br s, 1H), 12.92(br s，1H) MS (Cl ) : 358 (M + H) m.p.CT：)： >250 甯例85-94 一般依實例35所示製備，其中利用適合且相當的前軀體。由前軀體醸基醣肼所得之物理數據及產率列於申請專利範圍前之表2中。蓄例9 5 - 1 0 3 -126- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐）第83110721號專利申請荼補克中文說明書修月）A7 ____B7 五、發明説明（|>V) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 一般依實例80所列製備，利用適合且相當的前軀體製備 *由2 -吡咯啶基喹啉前軀髏所得的物理數據及產率示於申請專利範圍則之表3中。當例1 0 4 7 -氯-4-羥基-2-(2,5 -二羥基苯基）-1,2,5,10 -四氫嗒畊並[4 , 5-b]喹啉-1, 1 〇 -二嗣 7-氯-4-羥基- 2-(2,5-二甲氧基笨基）-1,2,5,10-四氫嗒畊並[4,5-b]喹啉-1,10-二酮（0.5618 克，1.4 mM)的懸浮液*令其在50毫升48¾氫溴酸中迴流。經過約45分鐘後* 懸浮液變成橘色溶液。經迴流2小時後，HPLC分析顯示反懕已完全。一旦冷卻後，溶液中可得沈澱物，其經由過滤移去並以水洗》直到水性洗液不再圼酸性為止。固體再溶於4毫升4 5¾膽鹼氫氧化物於甲醇之中，並經由细碎多孔的布氏漏斗過滹以移去任何的粒子物質。以濃HC1酸化後充生成黃褐色沈澱，再經過漶移去。濕的固體粒子溶於甲醇中，且溶劑蒸發後可生成欲求的產物（0.230克， 44. 3S；)為黃褐色固體。 . 經濟部中央標準局員工消費合作杜印製分析 C17HuH3〇5C1 . 0.7 HBr 估計值：C, 47.55; Η,2.75; 9.78 實測值：C,77.85; Η,3.85; N,9.70 化學電離作用：m + 1 : 372 300 MHz 質子 NMR (DMS0-d6/TFA-d): 12.65(br s， 1H, 可交換的），8.2(d, 1H, J = 9.0 Hz), 8.12(s, 1H), 7.47(d, 1H, J=9.0 Hz), 6.80(d, 1H, J=6.0 Hz), -127 - 本紙張尺度適用中國國家梂準（CNS ) A4規格（210X297公釐）經濟部中央標準局員工消費合作社印裝 A7 B7 五、發明説明（125 ) 6.74(d， 1H), 6.70(s, 1H) 〇复例105_ 7-氯-4-羥基- 2-(4-羧苯基）-1,2,5,10-四氫嗒畊並[4,5-b]喹啉-l，l〇 -二酮 7 -氯-4 -羥基-2 - (4 -氰基苯基）-1 , 2，5 , 1 0 -四氫嗒畊並 [4,5-b]B 奎啉-l，l〇-二酮（ 0.400 克，1.04 roM)於 50 奄升 IN Κ0Η之懸浮液令其迴流5小時，再以HPLC分析反應。最初的懸浮液緩緵變成黃色溶液。經5小時迴流可完成至新物質的全部轉化作用，此可由HP LC判斷。溶液冷卻至Ot；，再Κ濃H C 1酸化。一旦酸化、沈澱物可立即形成，並經由吸空過濾移去。黃色濾塊Κ水洗滌，再懸浮於1 :1乙醇 :甲醇溶液中，溶劑再於50t：真空下移去。此點重覆直到黃色粉末為自由流動的固體，即生成欲求產物（0. 400克， 100¾卜分析 CiaHloN30BCl . 2.7 HC1 估計值：C，44.38; H，2.87; N.9.15 實測值：C.44.83; Η，2·65; N,8.71 化學電離作用：m+l : 384 300 MHz 質子 NMR (DMS0-d6/TPA-d): 13.04(br* s, 1H, 可交換的），12.20(br s, 1H,可交換的），8.1(d, 1H, J=9.0 Hz), 8.08(s, 1H), 8.03(d, 2H, J=9.0 Hz), 7.70(d, 2H, J=9.〇 Hz), 7.465(d, 1H)°

實例iOA 7 -氯-4 -羥基- 2- (4 -羥苯基）-1,2,5, 10 -四氫嗒哄並[4,5- -128- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS > Α4規格（210x297公釐） ϋ 訂線 (請先聞讀背面之注^^項再填寫本頁) 406082 A7 ______ B7 五、發明説明（126 ) b]喹啉- l，l〇 -二酮。對50奄升的5:1 48!« HBr:甲烷磺酸之溶液中，加人7-氯 •4-羥基- 2-(4 -甲氧苯基）-1,2,5,10-四氫嗒畊並[4,5-b] 晻啉-1,10 -二嗣（1.0328克，27.9 mM)。生成的懸液加熱至110 ，歷3. 5小時。HPLC分析可得至新物質之全部轉化作用。懸浮液冷卻至室溫，再經布氏漏斗過濾。黃色固體 Μ 1 00毫升一份的蒸餾水洗2次，再Μ 200毫升的1 : 1 THF :乙醚溶液洗滌。此物質再以己烷洗滌，直到黃色固體可自由流動為止。此固體風乾7 2小時，再接受分析。此反應中並未記錄百分產率。分析 C17HgN3〇4Cl2， 2.3 HBr 估計值：C，3 5 . 4 3 ; Η，1 . 9 7 ; Ν , 7 . 2 9 實測值：C,35.40; Η，1.95; Ν，6.85 化學電離作用：m+1 : 390 300 MHz 質子 NMR (DMS0-d6/TFA-d): 8.08(s，1H), 7.49(s, 1H)， 7.30(d, 2H， J=8.73 Hz)， 6.8(d, 2H， J = 8 . 73)。亶—例107- 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 7-氣-4-羥基- 2-(4-羧醢胺苯基）-1,2,5,10-四氫嗒哄並 [4,5-b]喹啉-1,10-二酮在50毫升圓底燒瓶中加人7-氯-4-羥基- 2-(4-氰苯基） -1,2,5, 10-四氫嗒哄並[4，5-b]喹啉-1,10-二詷（0.2040 克，0.558 mM)。此溶於6毫升H2S〇4中，再加溫至5〇υ 。溫溶液再倒人10 . 0克碎冰中*可生成黃色固體。固體自 -129- 本紙張尺度適用中國國家梂準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） 406082 A7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 _____B7_五、發明説明（127 ) 水溶液中以吸空過濾移去，再以60毫升蒸餾水及30毫升 0.1N NaHC03洗滌。生成的黃色糊狀懸浮於1:1乙醇：甲醇中，溶劑再於真空下移去直到固體可自由流動為止。以 60毫升甲酵再洗滌，之後以200奄升THP洗滌，可生成黃色固體，其係可自由流動的。經額外的風乾後可得黃色固體的欲求產物（0.187克，87.7¾)。分析 CtLaHi ifUiUCl . 1 . 3 H2S(U 估計值：C，42.37; Η，2.68 ; N , 10.98 實測值：C,42.75; H,3. 10; N，10.61 FAB: m+1: 277.2， 257.1, 299.1， 383.1 300 MHz 質子 NMR (DMS0-d6/TFA-d): 8.23(s, 1H)， 8.10(s, 1H), 8.05(d, 2H, J=8.49 Hz), 7.70(d, 2H, J=8.49)» 7.465(d, J=8.49 Hz) ° 窨例1 0 8 7-氣-4-羥基-2 - (4-四唑苯基）-1 , 2, 5 , 10-四氫嗒畊並[4, 5 - b ]晻啉-1，1 0 -二酮對10毫升NMP中加人7 -氯-4-羥基- 2- (4 -氰基苯基）-1, 2, 5 ,10 -四氫嗒哄並[4, 5-b]Ui 啉-1,10 -二酮（0.5 克》 1.37 mM)，再加三乙胺（0.206克》1.57 πιΜ)及®氮化納 (0 . 534克，8 . 22 mM)。此懸浮液劇烈攪拌，再Μ 6小時加熱至1 70 t〕。此時K HPLC分析顯示反應已完全。溶液冷卻並再次形成沈澱。對此冷卻的懸浮液中加入二乙醚，直到観察不到進一步沈澱為止。固體經吸空過濾移去，並以乙醚洗滌直到固體為自由流動的黃褐色粉末為止。此再懸 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) -13 0- 本紙張尺度適用中國國家橾準（CNS ) A4規格（210Χ：297公釐〉 406082 A7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製五、發明説明（128) 浮於100毫升IN HC1中以移去任何過多的疊氮化納及三乙胺氯化氫。固體K過濾移去*並以1:1甲醇：乙醚溶液洗滌，直到黃裼色固體為自由流動的粉末為止。經再風乾後可得欲求產物（ 0.552克，99.U)。分析 GaHufUiUCl · 2. 4 估計值：C，47.93; Η，3,30; N，21.73 實測值：C,47.36; H,3.32; N,10,57 FAB： m+1： 277.2, 257.1 300 MHz 質子 NMR (DMS0-d6): 12.10(br s, 1H 可交換的），8.19-8.12U，4H)，8.065(s, 1H)，7.85(d，3H J=9.00 Hz)。實....例.10 9 7-氯-4-羥基- 2-(441-二乙基羧醸肢基苯基）-1,2,5,10 -四氫嗒畊並[4 , 5 - b ]喹啉-1 , 1 0 -二覼在20毫升無水THF中懸浮7-氯-4-痒基- 2-(4-羧苯基） -1,2,5,10-四氫嗒畊並[4, 5-b]喹啉-1,10-二嗣（0.3436 克，0.897 mM)，此在氮大氣下進行。在此懸浮液中加入 S0C12 (0.13毫升，1.79 ibM) 〇此再加熱至迴流，歷60分鐘*此時再加入1毫升DMF。一旦加入DMF，懸浮液立即變成淺黃色溶液，其最終於5分鐘後回復成黃色懸浮液。 THP在減壓下移去，並在室溫下加入10毫升DMF。生成的暗橘色溶硖冷卻至-10Ό 。在此中加入二乙胺（0.27毫升， 2.69 mM)。一旦加入二乙胺》立即會形成暗紅色沈澱。此懸液保持在冷卻下*同時50毫升IN HC1及50毫升飽和的 -131 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4规格（210X297公釐） ----------裝-- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本萸)

.1T •丨線_ 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 406082 ΑΊ __ Β7五、發明説明（129 ) NaCl緩緩加入以生成黃色沈溅物。沈澱物經過濂移去，再 M200毫升水及1000毫升乙醚洗滌。M4:l乙酵：甲酵額外洗滌*可產生自由流動的固體。經風乾後可得欲求產物、為黃色固體（0. 1 485克，38. U)。分析 C22HlsfUCUCl . 1 . 7 HC1 估計值：C, 52.75; Η,4.16; N, 11.18 實測值：C,52.63; Η,4.45 ; Ν,10.85 化學電離作用：m + 1 : 439 300 MHz 質子 HMR (DMS0-d6/TFA-d): 12.90(br· s, 1H 可交換的），12.08(br s，1H 可交換的），8.21U, 1H, J=9.00), 8.11(s, 1H), 87.67(d, 2H J=9.00 Hz), 7.48-7.46 U, 3H，J=6.1 5), 3.47-3.25 (br ra, 4H), 奮例1 1 0 7-氣-4-羥基- 2-(4-羧甲基苯基）-l,2,5,10-四氫嗒畊並 [4,5-b]^ 啉-1,10 -二嗣對50毫升絕對甲醇中加人7-氯-4-羥基-2-(4-羧苯基） -1，2,5，10-四氫嗒畊並[4,5-卜]晻啉-1,10-二_(0.30克， 0. 785 ιηΜ)。對此白色懸浮液中加人二滴濃H2S〇4，並令懸液迴流，並以HP LC追踪反應歷26小時。令懸浮液冷卻至室溫 > 此時懸浮液以100毫升乙醚稀釋可生成額外的沈澱物。沈澱物經吸空過濾移去，並Μ 5 0毫升7 ; 1乙醚：甲醇洗滌。經風乾可得欲求產物（0. 327克，100¾)為白色粉末。 ---------i--.----IT------^ (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) -132- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐）經濟部中央標準局員工消費合作社印製 •___ ^06082 b7__五、發明説明（15〇) 分析 c i β Η! 2 N 3 0 B c 卜 1 , 5 H C I 估計值：C，50.43; Η,3.01; Ν,9.21 寊測值：C,50.91; Η,3,60; Ν,9,36 •化學電離作用：m+1: 398 300 MHz 質子 HMR (DMS0-d6/TFA-d): 8.15(d， 1H, J=9.〇〇), 8.〇5(d, 3H), 7.75(d, 2H J=9.00 Hz), 7.47 (d，1H，J = 9.〇〇)，3.87 (s，3H) 0 置 J—111 7 -氯-4-羥基- 2- (4,4-二甲基-2,5-二嗣噁唑啶-1-基乙基 )-1，2,5，1〇-四氫嗒哄並[4,5-1>]喹啉-1，1〇-二_ 氫化納，60¾於礦油（150毫克，3. 75 mM) K無水己烷洗滌’再懸浮於二甲替甲醯胺中（20毫升）。以15分鐘在室溫下分批加人4,4-二甲基-噁唑啉-2,5-二酮（ 580毫克，4.5 raM)。生成的混合物在室溫下攪拌15-20分鐘。此時加人靼始的7 -氯-4-羥基- 2- (2 -溴乙基）-1,2,5,10 -四氫嗒畊並[4，5 - b ]陳啉-1，1 0 -二_且反應混合物快速加溫至 1 50 υ 。經在此溫度下約3小時之後，移去熱源*且反應混合物倒入冰冷的IN H C 1(100毫升）中。此混合物攪拌約 5-10分鐘並吸空過濾。濾塊Κ水及乙醚洗滌、再於真空下乾燥Κ生成欲求產物，為白色画體（ 28 0毫克= 67!Κ)。窖例11 2 7 -氯-4-羥基- 2- (2 -甲基-2-羥基丙醢胺基乙基）-1,2,5, 10-四氫嗒畊並[4, 5-b]喹啉-1,10-二酮（9740- 1 78-1)。起始的7-氯-4-羥基- 2-(4,4-二甲基-2,5-二嗣噁唑啶 ----------赛--；-----ir------β (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) -133- 本紙張尺度適用中國國家梂準（CNS ) A4规格（210X297公釐）經濟部中央標準局員工消費合作杜印裝 A7 406082 B7 五、發明説明（151 ) -：1 -基乙基）-1 , 2 , 5，1 0 -四氫嗒畊並[4，5 - b ] B奎啉-1，1 〇 -二酮（400毫克，〇. 95 mM)懸浮於水中（30毫升）於室溫下進行。於此加入IN NaOH (2.0毫升）。可生成澄清的溶液 ’將其加溫至50TJ歴2小時。此時加入1 . 2N HC1 ( 5毫升 )。混合物在5 0 T〕下再攪拌3 0分，並再冷卻至室溫。Μ過 ί«回收白色沈澱，經乾燥後可得欲求化合物為白色固體（ 3 3 0 毫克=8 9 % )。 ...11,.3,, 7-氯-4-羥基-2-(2-甲基硫乙基）-1,2,5,10-四氫嗒哄並 [4, 5-b]喹啉-1，10-二繭對NaSCH3 (230毫克，3.2 mM)於二甲替甲醢胺（20毫升 )之懸浮中，一次加入圼乾粉末型式之7 -氯-4-羥基- 2- ( 2 -溴乙基）-1 , 2 , 5 , 1 0 -四氫嗒畊並[4 , 5 - b ]卩奎啉-1 , 1 0 -二酮。此混合物加溫至緩和迴流歷約3小時。此時移去熱，反應混合物倒入冰冷的1 . 2 N H C 1 ( 1 0 0毫升）中，並攪拌約 1小時。生成的沈澱物吸空過濾 > 並Κ水及乙醚洗滌，再於50t：下真空乾燥生成330毫克（9U)摻白色粉末。 mp = 275-277 t：； MS： 338 (M + l) 〇 NMR： 2.11(s, 3H), 2.79(tf 2H, j=7.13), 4.09(t, 2H, j=7.08), 7.42(dd, 1H, Jl=8.59, J2=1.6), 8.57( d, 1H, J=1.77), 8.13(d, 1H, J=8.64), 11.8(brs, 1H )，12.64 (brs，1H)。

ML11A 7-氯-4-羥基- 2-(2-甲基磺醸基乙基）-1 ,2,5,10-四氫嗒畊 -134- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） ----------^ — (請先閲讀背面之注項再填寫本頁) 訂 406082 A7 B7 五、發明説明（152) 並[4，5 - b ] Ϊ奎啉-1 , 1 〇 -二酮 (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) 對7 -氛-4-羥基- 2- (2 -甲基硫乙基）_1,2, 5,10-四氫嗒哄並[4,5-b]喹啉-1,10-二酮（〇,11 克，0.33 mM)於甲酵（ 5毫升）之溶液中，在室溫下加入溶於水（丨毫升）中之 0Χ0ΝΕ ，一種單二硫酸鹽化合物（250毫克* 1.0 mM)。生成的混合物在室溫下攪拌1 7小時。加水（1 0毫升），且反應混合物過濾之。粗製產物以溫水再次攫拌K完全除去氧化劑。過濾及吸空乾燥可生成分析上純的產物，為白色固體。分離出95毫克，75!«。窨例11 5 7-氯-4-羥基- 2-(苯硫-2-基甲基）-1,2,5,10-四氫嗒哄並 [4,5-b]喹啉-1,10-二嗣經濟部中央標準局員工消費合作社印製對2-(苯硫-2-基甲基）-第三丁基肼基甲酸醋（1.0克， 4.4 mM)及2-吡咯醸胺基-3-羧基-7-氯暗啉-4-_ (1.2克，3.6 mM)於四氫呋喃（75毫升）之溶液，加入二異丙基碳化二亞胺（0 . 84毫升，5.4 mM)。此混合物在室溫下攪拌2.5小時，再吸空過濾至第二個反應燒瓶内。濾液（在室溫下攪拌）中加入甲烷磺酸（12毫升，185 mM)。生成的溶液在室溫下攫拌1 7小時。在此時TLC分析顯示反應已完全。反應混合物倒入冰水中（200橐升）。此懸浮液攪拌約15分再過濾。濾塊Μ水及乙醚洗滌、再真空乾燥生成欲求的分析上純的化合物（1.1克► 84¾)。實例111 - 1 44之物理數據示於申請專利範圍之表4 - 8中 -135- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐）經濟部中央標準局員工消費合作杜印製 406082 at B7 五、發明説明（15刃烷基（a-c6)胺基化合物可與苄醸氯容易地反應κ形成烷基苄醯胺PQDs。如，R1為2-乙基苄醯胺衍生物*製備之並可充作甘胺酸受體拮抗劑。審例1 4 5 Μ下說明代表性藥學劑型，含有式（I )化合物，或其藥學上可接受之鹽，如前述任一實例所說明的（下文稱為化合物X)，可應用於治療及預防人體上： (a)&JL 毫克/錠化合物 X...................... 50.0 甘露醇，USP................... 223.75 羧甲纖維素納.................. 6.0 玉米澱粉...................... 15.0 羧丙基甲基纖維素（HPMC) , USP—— 3.25 硬脂酸鎂..................... 3.0 (h)瞇II割化合物 X...................... 10.0 甘露醇，USP................... 488.5 羧甲娥維素納.................. 15.0 硬脂酸鎂...................... 1.5 上述調和物可K藥學技蕤中熟知之傳統步驊獲得。錠劑可K傳統方法腸衣包覆，如提供醋酞纖維素納之包衣。啻例146 此為以實例2化合物製成之適合腸外投藥之調和物實例 -136- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐），裝 . ；訂 k (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 406082 Α7 Β7 五、發明説明（154) 腸外調和物豪克/蕺并化合物......................... 10.0 甲基葡胺....................... 19.5 石旋糖，無水的................. 39.5 注射用無菌水...............適董至1毫升溶液劑Μ藥學領域熟知之傳統方法製備。醢基化化合物 Μ外的此類化合物及其鹽類的一般調和物，其製備可將活性化合物'溶於甲基葡胺（Ν -甲基葡胺）水溶液中》其中含有等箅耳漉度或若難溶解時較多莫耳濃度的甲基葡胺（和化合物比較而言）。用於製成調和物Κ_鹼鹽為較佳。如石旋糖之賦形劑可加入以調整調和物之等滲性。加入注射用水Κ使溶液達最終體積。另外，其他的胺鹼如胺基丁三酵或1 -精胺酸可用來增溶活性化合物》窨例147 如實例49製成調和物，除了使用化合物X之膽鹼鹽取代實例2的化合物例外。 g Μ......UA. 製備調和物，其中含有5¾右旋糖水溶液，在化合物X之牖鹼鹽中製成10毫克/奄升。經濟部中央標準局負工消費合作社印装 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 先前之實例是非限制性的，因此式（I)或（I’）（或β或 I)化合物及含彼之藥學姐成物可用來治療及/或預防猝發及其他此中相闞之疾病。示出Κ下流程及化式’以澄明如何製成本發明化合物。實例5、7、9、1 6 _、1 8及20之化合物在試管内甘胺酸受體分析中係無活性的，且特別排除在式（I)或U)化合物之外。 •157. 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） 406082 A7 B7

五、發明説明（155) 表一I 經濟部中央標準局員工消費合作社印製。连*辦埔frn-rCSJp^趄猢揪埔fr -CS1-腻4 £茈雄「£Φ frog赵(^ 一对匡fee舀駭连猢狀s<!D®ffiEli 运Φ连搪S嫱铝。趑蝶賦^盗靼-減^-//5 赵-碱Λ雖¾喇菡汆*题¾恝跎0$匡钵赵1?1 Η&ϋ坦&痤¾鹾。釔5¾¾)炸 #1涯S齬£銦恶昍11'|*(姊<&银田雔电链啪控)轾蕻匡拉运识髮匡钵，，1^_1彩却 1¾ 幾 :?適 >-✓ ¢-：..Φ £ SS 3^=-2 〇 °ί — 一 55 内 _ 33 ii 11 η 2 ϋ ffi 2 υ £沄8 s^ = 2 之S > D » e ^ R g?! = 5 II Η II £ ΟΧΖΟ S »S ^2¾ 1SS§ ϊΐ^^κ| ii ii ii £ 5 U = 2Uo ••Λίχο ί^δ-5*· ^iTr m 7；-?-ϋ m Q.Vi<Ti I® X • · _ ϊϊ陶 11^1 ==i?igg » » «—ν ·—» * · r**> -W· W ·〇 ^ E ίΛ 2 2 2 2 $ 二·刁 r< . 參 «芝£ £ ββ rt « •5*6^ ^ 2 S a ffi » ··，_·—» · 〇 vc ιλ rv r) ^sj # ^ ^ ——eo od r^»* K ri ◊ S S' • CO «« *-* O g-g55 = S^2 « .Sciooo^M^vo^ •ri ·*?·*?〇· ··?¥：， m^r〇v«—·— r^riccr^ r； W Μ β A ~· N· q s •-一〇〇〇〇卜卜卜卜n p： 2r';i r-\ + Σ + s s s 8 w.T：.vr-.*r..,: * Ά ”’1_ E--' 卜 m o ΡΊ 士 m cn s ri \〇 m Mf：; 粑... v〇 m m m v〇 wn ':、·，鸳' 来u, 1g · <〇 t—* 軚 * Sfr狀忍矩 3弒慇A雔£ S昍钯㈣瞰班：扭运G脔难茬鹿， ψ—4 rj* VV 二 j . ~ % *· 、·.，，.·..-» .* . · -v y. ·. ¢0 fr艇二 c^ST 萑 1 . T—' 1 KJ" Λ采苦:）1 球:皆i ώΒΤ ? — 1 r—> · 兮 1 t ii装运 ;泯§ η <U^1 1 I 彿〇龙 g_ m S 1! < in 々1 · • 4_l#t Ti- CO 绝 > 滅丄诠，1 沁埔M2 % 00 v-i Ον *η & -138- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4规格（210X297公釐） n' ^n In n^— ^^^1 ml n (. ^n i 1^1--SJ (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 406082 at B7 五、發明説明（156) 表 1 (镰） ?5Cfe〇 H g： 2 2 Ο »£} — S Ω ii ii u 〇; g u 3： 2 U d 衮〇 5；5 ¢0 ^ S K 2 〇 K ri 〇\ a 2 II 11 丨 1 £ S U Ϊ 2 U ri C = 51.38/51.08 H = 3.76/4.00 N = 9.07/9.26 C19HI4CIN305· 1.4H20· 0.3CH4SO3 12,73 (s, lH.cxchang·), 12.00 (s, 1H, exchang.), 8.16(d,j=8.7 Hz, 1H). 8.05(dfj=1.5 Hz* 1H),, 7.45 (dd,j=13.8.7 Hz, 1H), 7.30.7.20 (mf 3H) 2.26 (s, 6H) 1 12·63 (hr s, 1H, cxchang·), 11.98 (br s, 1H, cxchang.), 8.15 (d, >=8.7 Hz, 1H), 8.06 (s, IH), 7.45(d,j=8.7 Hz, 1H), 7.21 (df 8.6 Hz, 1H), 6.69 (d,j=2.4 Ht, IH)f 6J59(dd，j=2.4,8.6Hz, 1H)· 3.82 (s，3H), 3.73 is, 3H) 12.60 〇>r s, 1H, cxchang.) 12.00 (br st IH, excbang.) 8.16(d,j=8.7 H^IH), 8.06(dtj=2.0Hz, 1H), 7.46 (dd,j=2.0t8.7 Hr^ 1H), 7.09 (dfj=9.0Hz,tH), 6.99 (dd,j= 3.0,9.0 Hz, 1H) 6.96 (d?j=3.0Hi,lH), 3.73 (s, 3H). 3.69 (s, 3H) + S + s ** 4 S m I 卜 3； g 1 rq 1 5 沄 rj jr> SD 40 u-» -匡旮狀崧铤 *匡狀迄铤 S钵凿尖楚 te S§ ® *N 匡阳电矩挪疵 s旺电矩瞰疵匡靶骀矩瞰败 IE运3剪埔趂饀 mmk 淋0二捎B二袖ό‘ m — ΈΓ 减二5 ta in e* iU * 1 1 ♦ η-：Ε 11 il^.f i — m 1 . i i-ι in LO 1 · • r—* LO d雒= T裨2：〒劻岩 CM 1 杜滅4普耍 ΜΛ4όΕ V 心丄这11 ;锥抿2 S -13 9- ^1 : - - - I— I -I— I I I I I I — ----- X ·-0¾ 、-° (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐）五、發明説明（157 ) 406082 A7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製宪 1 (糖） C = 61.89/62.05 Η = 3.95/3.84 Ν = 11.35/Π.43 C19H14CIN303 C® 55.38/55.55 Η = 4.00/4.17 Ν=10.0(νΐ0.23 C19H140N304· I.5H20 C=t 48.40/4833. H= 2.88/2.95, H= 9.79 /9.76 C17H9CI2O3N3. 1.0 h2o. 0.4 CH3SO3H 12.71 (s, IH, cxchang.), I2.02(s, lHtcxchang.)f 8.15(d,j=8.6 Ηζ,ΙΗ), 8.06 (S.1H), , 7.45 (dj=8.6 Ηχ,ΙΗ), 7.Ϊ1(^3=7.7Η2,1Η), 7.t3(dfj=7.7 Ηζ,ΙΗ). 7.11 (s,!H), 2.30 (s, 3H)· 2.06 fs. 3H) 12.74 (s, IH.cxchang.), 12,00 (s, 1Η· cxchang·)· 8.16(dJ=8.6 Hz^lH), 8.05 (s. 1H), 7.45 (d, 3=8.6 Hr. lH)t 7.41 (dfj=8.9Hz；2H), 6.98 (dfj=8.9 Hx, 2H)f 4.06 (q, j=fi.8 Hz, 2H), 1.35 (Uj=6.8H^ 3H) 12.91 (brs, 1H, exch.), 8,14 (br m,lH)t 8.05 (brs, 1H), 7.68-7.43 (m,5H) 368 (M+l) 1 1_ 384 (M+l) 1 374 (M+l) 330-332 «« N f<V fO 5 00 5?軚雄匡茈电隹鰥疵餌展g梨埔矻裝實例43，利用實例 5過濾3-芳基異構物所得的·! 溏液 . 實例42，利用實例 41步驟中過濾3-芳基異構物所得的濾液麵έ 1 CNj -ώ m - » ♦ |· Η LO CM 1 - Υ埔二 7卸洎碱4普Κ ;丄铨U 1 丄铿V 埔喊s 額二 π! 呀 · r—> 一 CNJ ·Χ5 1 · 1 c>31—* tn 4皆έ Λ滅二减二S 1 LO Λ Μ - 1 ^ CsJ t〇 1 · · cvj t—t Xf ώά3Ε . ;節普11 3 s s -140- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） J— I· ^-- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)

，1T 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 406082 A7 B7 五、發明説明（158) 宪 1 (獷） C« 50.94/50.65, H= 3.62/3.98, N= 9.76/9.42 C18H12CIN3O3. 1.2 H2〇. 0.1 CH3OH. 0.7 CH3SO3H C= 50.84/50.79 H= 3.24/3.32 N=r9.70/9.61 Ci8Hi2ClN3〇3S. ΟΛΗ2Ο. 0.5 CH3S0jH C= 55.09/55.01 H= 3.27/3.28 N= 10,46/10.69 C18Hi2aN3〇3S. 0.4 H20 X 12.77 (brs, IH.exch.). 8.16 (d, 1=8.61, 1H), 7.46 (dd.J= 1.95,8.66. 7.35-7.33 (m, 3H), 7J7(m. 1H), 2.36 (s, 3H) 12.B6 (brs, lH,cxch.) 12.09 (brs, lRcxch.) 8.15 (d,J= 8·55* 1H) 8.05 (sf IH) 7.50-7.45 (mt 3H) 7.31 (d,J = 8.34,2H) 13.35 (brs, lH,exch.) 12.49 (brs, IH, exch.) 8.28 (d.J = 8.76, IH) 8.21 (s. IH) 7.65-7.59 (m, 3H) 7.39 (d,J = 8.46,2H) 2.53 is. 3H) 354 (M+l) 1 1 386 (M+!) 386 (M+l) 343-346 340-342 SD e〇 cn s »0 *匡旮狀兹矩 3脾抵Λ艇S S阳诋矩胍®：故运S镅稍耘铤實例42，利用實例 41步睇中過《3-芳基異構物所得的濾液實例41 埔锉<!> ΛΒ7 w 1 1 〇W LO r-» m 1 1-H · 々 1 xj- άϊ5ικ Εβ-ΒΤ 揎<!>萑 4^.1? w LO 藝 * JQ CsJ CNJ 1 1 * m 猢TV 了树普Π ，减堀勹 frBT* 磨0垄 ^ in .**» 1 * -O 寸1 i - m 埔？ i ?iiE τ辨丄减搣2 \D s $ -141 - ϋ n - - I— · —ϋ I -.-1-.1 1^1 1— I I m T ^ 、T (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4规格（210X297公釐）經濟部中央標準局員工消費合作社印製 406082 Α7 Β7 五、發明説明（159) .^ 1 (Μ)

0 50.91/50.73 H= 3.25/3,13 Ν= 9.62/9.65 C18HhCI2N303· 0.5 M2〇. 10.4 CH3SO3H 054.92/54.68 H= 3.04/3.01 N= 10.52/丨 0.63 CieHuCI2N3〇3. 0.4 H2O 0 57.99/58.33 H= 3.87/4.27 N=丨 05/10.74 C19Hi4aN3〇3. \3 H2〇 12.89 (brs, IH, oich.) 12.09(brs, lH,«ch,) 8.16 (d#J = 8.88,1H) 8.06(5, 1H) 7.66 (s, 1H) 7.47-7.43 (m, 3H) 2.37 (s, 3H) 12.48 (br s, 1H, cxch.) 8.32 (dj = 8.61,1H) 8.25 (d,J= 1.77, 1H) 7.80 (dtJ = 2.04,1H) 7.65-7^9 (m, 2H) 7.49 (d, J = 8.34,1H) 2.41 (s· 3 H) 8.15(d，J=8.67,lH) 8.09(d,扣丨·93,丨H) 7.44 (dd, J=： 2.0,8.66,1H) 7.17-7.07 (m, 3H) 2.27 (s, 3H) 1.95 (s, 3H) 388 (M+l) 388 (M+l) 368 (M+l) 360064 dccomp. 398 335-336 00 \〇一 P； 1 實例42 · 利用貫例 41步驟中遇滤3-芳基興構物所得之滤液實例41 實例42 · 利用實例 41步坊中遇濾3-芳基異構物所得之濾液一 1 淋 > 筈 1 *義 cnj in 1 * · 尖埔裆s 丫劻普π 碱丄掴二 ;师7 M . Έ- 猢2皙 1 · 1 兮寸to 丫劻苷il 7丄诠占緘Λ搣勹棘)二£ ίπ_ m ^5 11， 1 f—1 ΓΟ I 一 rsy^ii 槭Λ擴二 ;稍ST '"裝訂乂 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 142 本紙張尺度適用中國國家梯準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） 406082 A7 B7五、發明説明（HO) ^ , f 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 0=58.79/58.60 ' Η= 3.94/4.24 N* J0.81 /10.79 C|9Hl4ClN3〇3. 1.2 H2〇 C= 57.78/58.16 H* 2.82/2.98 N* 11.32/11.30 c18h"cin3o3f * ? 12·76 (br s, IH, cxch·) 12.02 (br »% 1H, exch.) 8.16 (d,J= 8.67, 1H) 8.05 (s, IH) 7.46-7.42 (m.3H) 7.30 (d,J=8.34f2H) 2.69-2.62 (m,2H) 1.24-1.19 (mt3H) 12.80 (br s, 1H, cxch.) 12,05 (br s, IH, exch.) 8.16 (dj = 8.67, !H) 8.06 (s, IH) 7.46(d,J = 8.5Rf IH) 7.38-7.34 (m, IH) 7.23 (dd( J = 2.42,9.58, 7.17-7.11 (m.lH) 2.l2(s，3H> 369 (M+l) 372 (M+l) o fO *? VO rn s f*4 JO 匡阳舐鸞賦® m寐5镅难矻链. 宵例42 · 利用實例 41步陡中過濾3-芳基異構物所得之濾液 1 a?l fis.〇S 併 r~< 埔if ΚΙ， , * ητ r-H*"―1 fiD ΤΛ^ηι Cslffl+t 1 -a- ♦ft 1 f 埔S萑 1 · t-1 CsJ C〇 Λ 1 ‘ 1 t^r1^ 4« 二 Τϋί1=ίΕ c\j ι ^tm » ,ο 蒼.©賦输^—^«^ 猃友摆1?^雏蹈賧1:遐抝燧沘鋇€。铤肋鋇1§胡^1玉畑瞠恶(5)趑喊^弍甶璉㈧盈襯鉍滏诹初。艎狻魃漤+<Μ1δ®φοί畑sit^樾眹挺W *&销F 朱蕤擗03梠宸迴。汆\*擗0卜畑皂班街^*旮^铝免趑&-梠。(汆91)迟受(3:001)飴&«嵌陴*聽汆2囯1^1^001削09*汆09豳躬逑链链靼鹚\駐 ffi-%09畑〇寸 < (ε¾畑蘊鏗K)11]H«iig憩龌 Η%Γ0#ι铤狻mg?)铤狻 |§鹚\鼪 &%0寸_恶蝱猞£诨豳1-*尔\*1>09滩铟璀。(汆<-59><来职'13坩尠裝摩擗2|«*(汆^幻><糸礙^5)4>圮1;<1:09 5><8|1^0(瞪芪扨^.乐«? 2)>^刼键链驾。氍恶(余辋{0駐&-^&瘘狻£1§胡*(太擗>)-&-键駐关鎏麇§苎铝羧*璁眭占醛连搪«嬙£<0铤《豳热12:岛蛑控迻«<<50链逛雔蹤 ^ίιςε-Η^ΓΟ-Η^耍s^.rHs?: q> 葳：HdH1^擊誃旺硿* 慇诋sK-^^<lDq>qi(q 。鹚靆^鱷雄搪逛U卜遊*geql踏^¾鱷猢齬如闺fc钥琏ΙΗ^ιίΗω·ζ ^1-I n :. I I I (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) -143- 本紙張尺度適用中國國家梂準（CNS ) Α4規格（2l〇X297公釐） 406082 五、發明説明（141) 經濟部中央標隼局員工消費合作社印製

C= 53.79/53.92 H= 3.86/3.95 N* 9.97/9.93 Ci9H|4aN3〇5. 1.3 H2〇 • 0=62.57/62.62 Η= 4.33/4.26 Ν=： 11.05/10.95 C2〇H|6QN3〇3. 0.10 Η2Ο I2.77(br$, IH, exch.) 8.16 (d,J = 8.67, 1H) 8O5(d,J= 186, 1H> 7.46 (dd, Jet.97,8.66,1H) 6.73 (d(J = 2.19,2H) 6.51 (m,lH) 3.76 (s, 6H) 12·74 (br s, ΙΗ，cxch·) 12.03 (brs.lH* cxch.) 8.16 (d,J = 8.67,1Η) 8.07 (d, J=1.59,1H) 7.47-7.39 (m,3H) 7.33 7,23 (m,2H) 2.86*2.82 (mtlH) 133-1.09 (mf6H) + S «<4 + s 8 兮 n 8 r*> \c ck •A R ri "ir m * 崧铤. 雄尖 3棘想蒺茈热㈣挪眩 s庇岛矩輒胜軚尿《苌髅〇答 MWi . 喊52 cJ〇B 二 · 1 — | 〇 I 1.1 7T:萑 LO clafS1,1 1 r—< 1 呀 ι in 1 ^M° 减球^二 1 \ΐλ *—· r- ι ι JO JO 144 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4规格（210X297公釐）

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經濟部中央標準局員工消費合作社印I (&镳*鹺血4|逢榭術) Mall^苌氏匡钵拦匡钵K-yrCNJ^ 5 展 Φ 〇 X d E _ Il3i 卜 » r> v 謂i 0 £ fn · lh^. X £riSR U £ U 2： Z Ο X 〇· 1 ξ§ .ρ 2 λ p； d 讓〇 ^ O' €S-*= I 5¾ C δ 卜 r% Vi —^ f· s 0 d • 1 =-^ lll^l r*7 K “ n h ism 9, X s d • D d? o' I Λ CJ ^ u2SSi Ο X ο • D ίΓ _ |||l JKS2 0 的 Q U S Z * =g i = £ I I ΙΛ » s ·$ ιγ w — >L· >〇 A .B »M — * = z X-xi i fn ® - I ^gs-* w w w ^ 00 f**> 〇 ^ ^iac ri£a $以 E^£ ο ^ βό ^ · S舌5 "id ^ £ x - —m |£8 5 = C ri^e w «μ ^ W .2C •工8?二 £2R- 拉f 卜W师M 卜》士〇 eo 〇〇 w w j.i ^ ®> Ν*β 卜·=：_ gss ri S »ί ~ »® = ^ s5··^ ? E ·〇 t2 SSRi? cc eo ^ 宰qg ^.Sc-= ：*e ^ = g 工《^cvi o ^ - ^3- K ㈣： d *°. 〇 i y Σ £ » + X St £ £ ΓΟ w £ 2g X It S' il C t. & i o JQ Λ § Λ Ο ? 〇 JQ Λ o » Λ § Λ s Λ 榭 m cn f^i a n w Λ^ν 1 神喊2 : 树B二i i ^―· S- CNi 參似一 in® | ·> r—\ N CNJ 上 1 * 1 碱TS 1 4_Wi 卜撕*~~1 埔i苔 ui、·. 丫 4盎Π ?丄诠i 減难艇二 ri-^aT 述脑* t · JQ CNl 1 * · to CNJ r—l · W曹切 ώ?ϊν 淋甲i 1 · ΙΛ Csj i -· L〇 CM r-< . w , 寸 1 4_Ui ;了铨，埔锉i 笛撼二 4BT ΤΛ筈 ?r:甦鼦3丄 1 «—· » 呀 1 ;淋巷π ϋΒ * 川厶萑： 1 1—1 ijid 寸* S 'w，* lf5 r~-» 1 · j〇 ¢^ ^ί* i i · in 〒雉裆il 隹i M埔铿*-：了 MS lili 苔 1 ?-H rr -ff w tO i~~i c^csif 1 · LO «dT^* .«^11 7*械巷i 碱猢诠't «Κ ti in c〇 00 ec g s: -146 U----------裝— (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 i 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐）五、發明説明（1U)

7 7 A B 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 -; 〇〇 · 5 • D iVx ^ S J2 λ Ϊήίϊ Ο X L· « * Ον Ον ϊηί 卜·工工- 襲一·δ£-· ε·§ HU ί ί：· 1 si 2 2 AS-2· ' 2· £ S Έί «* 〆 = *：茗 nx^S^ ·— w tS ® V〇 · PP£ fS CO S： <5 n 4ΪΪ 朽卜* ΣΕ £ *7 00 ^ S' 2¾ fO w X 00 + ύ o }Q Λ Ο JQ Λ ο Λ fS η 笛緘二 ;BT Tiff ^ .埔七 1 t-H · 呀1 XT ώϋ培s ;械答11 Si香 1 LO r—i 呀 · A ^ 1 1 « LO ΓΟ CO · i i ^ 地一一亨淋昏11 丁她铿ό Mfr撼二涯Λ# 磨:二笸 1 L〇 r—^ * x> w csi 1 1 * IT5 CsJ —泰 1 1 寸 Tl^tn 了埔诠i Mfr 旗I 二上堆ST s； •η Os (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝. 、-° 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4规格（210X297公釐）經濟部中央標準局員工消費合作社印製 406082 at B7 五、發明説明（U5) 表3 ϋ E _ 5te 〇 \ ΰ m · Ο 9 • U Ό £ G D 鹧 Μ n = !?}?2 forC2〇Hi〇N3〇3 0=59.05/58.71 HM.66/4.74 N=12,15/11.85 〇 C4 1§S；| I g ITiJ £ u Ϊ z %印 n ^ 5 ^ ^211 ΰ 2 ls|i ^11 rr is 5 S 2SS3 o 2 ^ ·- v li II II £ u»2 0 X 卜*= ·«· £ X * 1.92-2.06 (m, 2H), 2.58-2.68 (mt 2H)f 3.88-3.98 (m, 2H)t 7.12-7.32 (m, 5H),7.4I (d,/=8.2 Hz, 1H)*8.01 (s.IH), 8.13 (d,/=8.5 Hz, 1H), 11.87 fbrs, IHX 12.53 (brs, IH) «sSS? θ βό _ S Ϊ翻 1 NMR (DMSO k«6) 5.2l(s, 2H)t7.43(dd,7=8.6f 1.6 Hz, 1H).8.0I (df 7=1.6 Hz, 1 8.13 (d,/=8.6 Hz, 1H) 5·27 (s· 2H), 7.36-7.52 (m· 3H>, 7.62-7.70 (m, 1H), 7.87 (dd. 7=7. 1.0 Hx, IH)( 8.04 (d. /=1.8 Hz. 1 8.15 (d, J=8.7 Hz, 1H), 12.00 (br 1H), 12.75 (brs. IH) 5.11 (s, 2H). 7.24-7.46 (m, 5H), 8.03 (s, !H), 8.15 (d, /=8.7 Hz, 1 11.95 (brs, 1H), 12.68 (brs, JH) 5.29 (5.2H), 7.43 (dd, 7=8.7, 1.9 1H), 8.00-8.08 (m, 4H), 8.15 (dt 7=8.7 Hz, 1H), 11.94 (brs, 1H), 12.67 (brs. 1H) 2.27 (s, 3H), 5.05 (s, 2H), 7.08-7 (mt 4H). 7.43 (d, 7^8.7 Hz, IH), (s,IH)f 8.14(d. 7=8.7 Hz, 1H)J (brs, IH)f 12.62(brs, IH) D SC + S X + & £ + S' + £ 4 £ + te i OO CO £ s 讓 Σ 5 1 1 i? d E >300 >250 >250 >250 >250 >250 產率 rj mm Site 議 um 關二 rav CNj I >MC. 1 o W m^w n 1 CsJ 1 丄皆，袖觭2 Μ 二 «iii te —佐 T^W CvJ * t—« / CSJ J3 Λ据U «0 ' 緘勹犬 w eg i〇 1 ·. CsJ — rj* 1 1 *—» jn_ er ni^.f nv10. “勧as Τ4^Π 尖〇煙 «-Η f—ι 1 . cv3 m i 1 表ΙΛ tf j > tE ¥丄賴il if裆撖苷瞄 fr铿11 YS^. CM 1 »-h 1 o * 械T-苦 m 一雔呀 -LO 1 ♦—< ·. Cn3 ' ΙΛ t | · 了埔普i 々參-Ο 1 r-H 1 扛鬆緘Λ二緘猢S’E 减域碱K这二喊丄弋 <D ;埔裆IE ;龆苷11 ;ίΚΒΤ timr to 硝 Ετ-f & •s 8： δ «Μ -148- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝.

，1T 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4规格（210X297公釐）五、發明説明（U6 ) 406082 A7 Β7

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6S 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 Κ0Τ 以萑 ^ ΙΛ 1~~» I - -Q CS] CNJ I I * ΙΟ m ¥埔裆KΤίΚ^Π 减埔铿Λ ΛΒ-lgn κ-ΖΓ-ΟΓι-萑SLfs-一相 I 答鬯辋0-〇***7难 © 丨了(埔妒骓贓4TZ-馘丨Λ Επ-οι *r—I·香sfh-s^l 裆苷^SB-ors*z*I-«lsl -T (埔胪艇-2)-3-:5«—4 Κ \ " -149- ει 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4规格（210Χ297公釐）經濟部中央標準局員工消費合作社印製 406082 at Β7 五、發明説明（Η7) ^ 4 ®<Dq>sifc1gassl!s瑯要 £φ«κ«:* 逛誃IlfeIH 匡軚控 steK-yi ‘術 B m Μ ife Φ C=5I.80/5I.9I? H=3.48/3.56, N=14.21/14.08 C17H13N4O5CUO.3H2O C=51J8/5I.23, Η=3.67/3.80, Ν=13·26/13·04 CibHi5N4〇6CI-0.2H2O C^55.09/55.00, H=4.1(V3.98 N=13.96/13.81 C23Hi8N5〇5CI-l^H20 048·62/48·94, H=3.79/3.63, N=：16.67/1633 C|7Hi4N5〇5CI - 0.9H2〇 . 050.87/50.97, Η=3.98/4.05, Ν=16.48/16.14 Cl8Hi6N5〇5CI-0.4H2〇 C=44.72/44.95· Η=3.52/3·41, N=：16JZ9/16.24 C16H12N5O3CM.OHCI-1.0H2〇-〇.5Naa NMR (DMSO^)-：i!vi^B;；：;；：«v·；·'.：：：. 2.57(s，4H)，3.30(m· 2H)· 4.02(m, 2H), 7.43(d, lHt J=8.6Hz), 8.02(st IH). 8.l3(d, JH.J^8.7Hz)f 11.91 (brs,丨 H), 12.61fbrs, 1H) I.42(s, 6H), 3.76(m, 2H)f 4.13(m# 2H), 7.43(m, 2H, J=87Hx)F 8.02(st IH), 8.13(d, lH,J=8.8Hx). 11.9 (brs, 1H), I2.7(brst IH) L6l(st 3H), 3.71(m% 2H)f 4.13(m. 2H)· 7.37(m· 5H)· 7.44(dd, IH, Jl=8.7Hz. J2=1.95Hz), 8.02(d, IH, J=2.0Hz), 8.l5(d. IH, J=8.7HzX 8.84(s, IH), 11.9(brs. IH), I2.64(brst IH) 2.78(s, 3H), 3.69(1, 2H, J=5.6Hz), 3.89(s, 2H)% 4.03(U 2Hf J=5.6Hi), 7>t4(cJd，丨H· Jl=8.7Hz, J2=2.0Hz), 8.02(dt IH, J=2.0Hz), 8.13(df IH, J=8.7Hz), 11.9(brst IH), 12.61(brs, IH) I.41(s, 6H), 3.76(m, 2H), 4.1 l(mt 2H), 7.43(d，1H，J=8.6Hz>, 8.02(s, IH), 8.!3(d, IHt)=8.6Hz)t 11.94 (brs, IH), I2.7i(bis, IH) 4.3(m, 2H), 4.60(m, 2H), 7.4l(d, lH,J=7.1Hz), 7J2(s, IH),7.75(st lH),7.93(s, lH),8.06(d,lH. J=8.7Hz), 9.18(s, IH), 3.35(brs) I MS(GI) ' I 389(M+1 419(M+1 480(M+1 404(M+1； 4I8(M+I； 358(M+I ιη·ρ·:.:νΥΊ 359-363d 350-35Id 165-170 >250C >250C >250C [產率I 77% 67% 54% 97% 91% 59% 7-氯-4-羥基-2-(琥珀醯亞胺-1-基乙基）-1,2, 5,10-四氫嗒哄並[4,5-啉-1,10-二兩 11 埔5^ V調掌 * 哲 Η 11 难靜τ V 卸Κ22 1 1 LO r-H 晒1 · 1 减苔二？了皙 1 糊鄧，香 1 S* ♦ ·—» m re： m λ Λ11， 1 «—寸泌々· *— TT‘‘ · »—> JVJ JTW* 1 ΙΟ tjr f-H C·^ I 1 bJ 1 埔莕甲萑 11 m ^ II · 1 碱'，· 1 C\J f—ί ^ 卜 1 •一 r~i V^i in·雒昏 i莕甲V in·—* 11 »1 1 1 1 ro in w此 ten 碟,1 埔撼2 1 I 緘K)鬯 Ejl# mm VM 卜 00 On mm ο 一 -150- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝. Ί訂 4: 本紙張尺度適用中國國家橾準（CNS ) A4規格（210X297公嫠） 406082 A7 B7 五、發明説明（U8) 寿 W镰）經濟部中央標準局員工消費合作社印製 Ξ - Ο C £* S | o' Ό 551?黾 υ 1 i s 今 2 7 • 0 V-i «S % Is黾 π £ n s 1 i 二 a 2 7 fi ΙΛ νί m O Is 1 — ci Vi X η 1 〇〇 ^ 气 3： § S 5 二 p t $ S 2 Μ 31 B s 5 g 1 -* ：*- 〇㈡〇 1^ 1 r4 — S u z u 1 i ^ s = : oo 〇 £ S§ I IR2 = | g S ^ 2§ 6 ^j* 〇i jj S 31 5 Ε sm ί冬3安 ▼卜〇〇· ε *"i Ξ 云 W /-s 赢 · Sgx£ ·-· mm § ί * 至 S £ £!4 S· Uiii _ 一 h . ^ · C 尤afS s义含 Ιϋ5=3 2l^.Sg slUIl r% ^ «-Ι ·-» e〇 ^.φ mm 5 S i S ΞI fl £ ^ 00 X sifg |S ^ CJ Ίϊϊό ip; !?£ίί M C>4 M 面 E · PS# /< cr°i ^1= fi!§ l-s-.g R £ ，P« 〇〇 ” j1 go w £ 55ίϊ = g；-£.si ^ sr^r^oi 2">；i=x x它兑〆S' <s 3： a 4i 一 ε _p «H + <s + i S v*« + δ P mi* + δ I mm 4 i 2 R r> *? 5Q Λ » Λ · a Λ s A 承 % \o t v-> § CO 求 s t 卜 <' —> JD 4-lf< 1 蜂· LT5 \丨κι猎 ·· τ*Λ» tn CM iifj S 二 II · 1 n TTF * tCLO 粑 1 «Ά LO — 1 • i m CNj · rm^ 7K3^e 劻丄铿,1 1 1 〇心控2甚 11拶，甚尖迚2S? wr—ι · 1 i u cnj in C\J 1 · · 1 to *-H ^ 埔d丄 ws’ln rw^<L· M岜，娓—· m , r r~t i^iAW ^Δ. ·· i—* ». cvj ja w * 1 i — in CSJ 1 · 1 ^· Λ li. Λ 11. k^_l 禅i 禅i JM ΤΠΓ * tfjv ，贬07 *TT ^l^-^ , 1*2 的·二苷娓匾節S22 4f Π LO »—» t 1 · 1 n裆 ^ VMi r^.B^ CSJ CM 1 ^ 1 1 〇 1 雉埔二萑劻巷5 if 4锣 1 f—ί «—i ι 緘卜一视一 ‘ IT)鬥 ·> ·> , OJ cs3 l 泰· u*> r-^ f—1 * W | 兮 wk)^ V 卸猢诠2 clj 撼二 1 1 m « t^niSSf «•M a «μ rj J» \D «μ r^ -151 - (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝. 訂本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4ίΙ格（210X297公釐）五、發明説明（U9) 406082 A7 B7 轰簠 ONH-o-CG^KoilHSJ 5·869ΌΖ=Ν tr£yz.r£=H-OI2t3

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On οει -152- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） A7 B7 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製五、發明説明（150) 神。耍<D痃矻话黟豳lie#® £<0»旺运*理舔哏矻^1—|库»1兹1麻^^ /X—κ 、 _ m 钵 Φ O50.48/50.5B,H=4.24/4.25, N=13.R5/13.M Ci7HnN4〇5CI-0.2NaCI 0=53.28/53,17· Η=5.Ι4/5·00， N=12.43/i2.08 C2〇H2|aN4〇4-l〇H2〇 0=54.44/5(37· Η=3·79Π·73· Ν=12.70/Ι2.63 C20H15CIN4O5 - 〇.8Η2〇 062.73/59.69. HM.09/3.95. Nrrl〇.R4/IUI C27H21CIN4O5 C=51.66/5K89, H=4J7/4.62, N=1339/13.31 Ci8Hi9〇N4〇5-0.2Naa .:½ ::1·· ίν A 1 I I 1.18(s, 3H). 1.38(s, 3H), 3.4(m, 2H) 3.95(m, 2H). 7.26<m, 0.5H), 7.42(d, tH, J=8.7Hi), 7.83(m, 0.5H),l9.〇l (s. 1H), 8.13(d, 1H, J=8.6Hz), 11.9 Cbrs. 1H). 12.6(brs. 1H) rl J0(mt 10H)f 3.43(m( 2H), 3.98(m. 2H)f 7.43(dt 1H, J=8.3Hx), 7.88(btf 1H, J=5.8Hz)f 8.0!(s, 1H). 8,13(4 lHt J=8.7Hz), 11,9(brs# 1 H)f 12.6Cbrs, 1H) 3.71(mt 2Η), 4.1 t(m. 2Η)β 6.88{m, 2Η), 7.39(mf 2Η). 7.E6(d, 1H, J:8.0Hz)，7.94(cUH, J=l«5HzX 8.04(d, 〖H,J=8.7Hz)，8.09(bU 1H, J=5.6Hz) 3.50(m· 2H), 4.05(U 2H· J=6.0Hz)· 7.22(m, 6H), 7,36(m· 4H)· 7·43(ιη· IH)t 8.05(df !H,J=1.42Hz),8.15(d, IH, J=8.6Hz), 8.26(bt, 1H)· II. 90ibre# 1H). !2.68Cbrs. 1H> 0.70(U 3H, J=7.35Hz)f 1.17(s, 3H), 1.38(m, 1H), 1.56(mf 1H), 3.46(m, 2H), 3.98(m, 2H), 7,42(d, 1H. Js7.95Ht), 7.82(bt, lHf J=i .6Hz)f 8.00(d, 1H, J=8.6Hz)f 11.87(brs, IH), 12.57Cbrs, 1H) h 窆 392(M+1) 433(M+I) 427(M+1) 517(M+l) ! 1 1 407(M+1) 4 E 300-303 >250C >250C >250C >250C 1 - ->r **·· ύ m s — 00 s « · -j- * »· · >* .:. ；· •- ；« :奴 Λ ·' S-KJ^1 . 丄蝴雎T· 〒涯is ;糊样1隹2 C埔迪2 ώ經搣二 ™如丨® SlSSi? r- I 一 ·»—> 搣Π3, t粧T二勘Ν·‘κ_ 1 r-l ·—J Ha clj ίΊΙ & ό S埔緘丁碟埔 KJ&11 劻雒铿i· 厶起馘—- rigar 答埔蝴勹您 I 1 r-» ·· 7-氣-4-羥基-2-(2-甲基-2-羥基丁醢胺基乙萆）-1,2,5,10_四氫嗒 Π#並[4.5-b]晻啉-1， 10-二_ Ex.* | η mm «Μ •M r> cn mm 2 -1 53- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)

、1T 406082 A7 B7 五、發明説明（151 ) 表6 : 1SCOCNDZIH23 oe«sl/ttd=2 S§N§HSU 5l=N -0.5S.I_S -- N· -1· - s SCO^DSSH 卜U lri"N soiweod •c'e-.K/it-MSHu ΟΖΗ3Ό 4οεΝΌ0ΪΗ9υ 5--Ι--ΗΖ I 气W£?H ,£s zf/lrK=o 經濟部中央標準局員工消費合作社印製。苌<10^痃茬«薜醛鹤锭_恶£<0围匣«:*逛二sli控S钵^-¾^概 CU>S2 ^ι.·-··.ι.-Λ·.:ΓΟ.·Ε (HrsJ5l)s.zl *£l *羞 Ι6Ί 一 *<NH9.06Hi *ΗΓΡ〕£Γ*(Η I .00.8^18.卜=i •H-privi^miHrHricieoov •(MHrlsHi ·ΗΖ ·ϊ}6Ιρ4,(Ηεeuz (HI *J)5r(Hl * J)6.二 *(NHl9co=f ·Η.Ρ)£Γ8 .(21-182=¾ •Hlsseo*(NHS6l=zf **HSooii *Hrpp)5.i *(MHlrr-=f .Hz *i)90> •13-H9Z·卜=ί ·ΗΖ1)ζ8·ζ15ΗΒΟε.卜=f 3f«scr}9rzijHSC.Anfac *002

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I 明説 53 406082 a7 B7 ¾. ΟΖΗ2 - s£o£1do *Η9ΰ 01ΊΙ/6ΓΙΗ2 rir£/IOHHHorzs/u«ss=o OZS2 -对 OC21D0 - Hou ΟΓϋ *s.sl.c=Hrie.si.so OZHZd, S§SD0-H9U 5ε-§

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Eu-orl-筈ia〔q-s-21=1告铿 _s-ol*s*z;-(地Kl Μ-ζ)-ζ-槲軔-τ减丨卜 sl 02 m zw 5- 156- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐）經濟部中央標準局員工消費合作社印製 406082 a? B7 五、發明説明（154) 化式

(請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝- 訂

—.V 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 406082 Α7 Β7 五、發明説明（155) - 化忒（續） XI χπ

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經濟部中央標準局員工消費合作社印製

n ^ ^11 i n 11^1111 ^^111^1^1111111 T n 1 I I ^ (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) ' —1 58*- 本紙張尺度適用中國國家橾準（CNS ) A4規格（210X297公釐） A7 B7 五、發明説明（156) y π Z 0

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^(CHaUf (or HtlAr) (n*M) Η ——II — 裝 — — — 訂—— —·ν - * (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印袋異構物可由甲基葡胺/膜餘溶液之分趿酸化中分離。 •159- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X 297公釐） 406082 A7 B7 五、發明説明（1 57) 浠稈3 & 4 ζ ο

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HB『經濟部中央梂準局具工消費合作社印製 (或是VI，若欲求3-Het時） No:*雑環*即·«〇〇 · Xj .Ph-KHj.RKHaJTi-O'.Ph-S··

•160- 本紙張尺度逍用中國國家橾準（CNS ) A4规格（210X297公釐） z 〇

(CH^nNu 五、發明説明〇5S) 流程五 A7 B7 經濟部中央梂準局員工消費合作社印製

IV -161 本紙張尺度速用中國國家梯準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 406082 A7 B7 五、發明説明（1 59 ) 流1

經濟部中央搮準局負工消費合作社印製 ?

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162· 本紙張尺度適用中國國家標率（CNS ) A4洗格（210X297公釐} (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準為負工消費合作社印裝 406082 五、發明説明（160) - 流稈7

-163- (請先閲讀背面之注意"項再填寫本頁) 、?τ 本紙張尺度適用中國國家梯準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） 406082 ^^•B-^^^IM-VO-- 補A 丨f屮·- k /^, » Ο ΤΤ ΟΝ 1 \Τ) rn σ\ 1 •奢 m CN CN in cn 00 Cs 1 〇\ Vi 1 00 1 Γ- CN CO 〇\ CN 、 U 銮絮 % 械系遵 οέ 七 S φ4 罨 ο CN ο Ο ο 〇 o CN 〇 0 〇紅核試驗 IC50(毫克/公斤iv) 10.500 ，' << \〇 4 4.130 3.810 4.960 4.210 4.370 6.080 活體外[3H]-甘胺酸結合(IC50) 4.6 X ΙΟ·7 Μ 至 5.3 X 10 7 Μ 1.1 X 10·7Μ 至 9_0 X ΐσκΜ 1.5 x 10 6 Μ至 8_4x 10 ’Μ 3.0 x ΙΟ 8 Μ, 4.0 x Ι〇·8Μ 1.1 χ 10·8至 3.0 χ ΙΟ·8 Μ 1.7 χ ΙΟ·7 Μ 至 6.0 χ ΙΟ 9 Μ 2.8 χ 10-5 Μ, 3.6 χ ΙΟ 5 Μ 2 90 Ο X \〇 οο 甽 s r** Ο X (Ν 2 s〇 b X IT) (Ν Μ S b X so 1.3x 10*7M 至4.7x l〇-7M oe X 丨丨.5 x 10 8 M 至5.0 x l〇-8 M 1.4 x ΙΟ 6 M 至 3.4 x 10·7 M 實例編號 (Ν r"i 寸 Ο 〇〇 Ο 二 04 m vn 卜 as 406082 g S' V $ I s s •一 jJ 七 ^ « S 〇H 1 1 —« 0-4 1 CN 00 00 <N t oo rn 卜 1 cs 1 « 1 CN (N 〇 o CN 〇〇 yn o o o o o 紅核試驗 IC5〇(毫克/公斤iv) 3.710 j 9.620 4.900 j 7.960 13.580 7.810 活體外[3H]-甘胺酸結合(IC50) i 8,0 X 10 H M j 4.5 x l〇-8M,9.7x I0-8M 3.2 x 1〇-8M,4.0x l〇-8M j 1.5 x 10 8 M, 3.0 x I〇-sM 5.6 x 10 8 M, 8.0 x l〇-8M 4.0x l〇-9M 至 8.0x 10 9M l.()x 1081^1至7.0\ 108M 6.0 x 1〇·9Μ, 1.6 x l〇-8M 1.1 x l〇-?M, [-2 x l〇-?M 2.1 x 108M,3.5x l〇-8M 3.0 x l〇-8M,6.1 x l〇-8M 5.1 x 10 8 M, 1.1 x ΙΟ 7 M 2.5 x I0'8M,3.()x l〇-5M 1.6 x 10 8 M, 3.8 x l〇-8M 3.4 x 10 8 M, 5.2 x 10'8M 1.2 x I07 M 至9.2 x 10 8 M 2.5 x 10'VM, 2.7x 10 7 M 1.7 x 10'7M, 3.1 x l〇-7M 1.8 x 10 7 M, 7.0 x l()-8M 1.4 x 1〇·7Μ, 1.6 x 1〇-?Μ 2.0x 10·7Μ 至 8.5x 10 ’M 實例编號 1 00 CN $ $ 00 m 5 \n \Ti 406082

Si 餐翠 ^ << ψι 菴卜 1 ΟΊ 1 Ο • o o 〇 o o 紅核試驗 IC5〇(毫克/公斤iv) 18.160 7.530 活體外[3H]-甘胺酸結合(IC50) 1 1.5 X 10 8 Μ 至 5.0 X ΙΟ·9 Μ 1.3χ 1〇-7Μ 至 4.2x 1CT8M 90 ό X CN m* s 30 X 1.6 x 10 7 M, 1.8 x 10 7 M 1.0 x 1〇-7M,2.3x l〇-?M 2.2 x 10-7M, 2.3 x 10_7 M r- X 00 % 30 X cn od 7.2 x 10-8 M，1.5 x 10-7 M 6.0 x l〇-9M 7.0 x l〇-9M, 1.6 x l〇-8M 2 〇0 X： o \6 % 00 ό X *n 1.5 x 1() 7 M 至 2.5 x 10 8 M !_1.3xl07M,6.8xl0«M_ DC o X od s X Os 00 〇 X ON CN S r· X M3 sc X 卜 S X 3.8 x 10 6 M 2.2 x 1()·8Μ,5.0χ 108 Μ X cs s r* X 00 l_0x 10-7M 至 1.6x 10-/M 1.2 x 10 8 M 至 4.9 x 10 8 M s 00 X 〇\ C4 S oc •—e X 00 1.1 x l〇-7 M 至 3_7 X ΙΟ·8 M 實例编號 \Τί ON 3 S s s 00 VJD o oa 卜 § 00 00 8 ο 6 ο 4 g m 驾黎岌 Η 翠 ®H — π - OS <N 〇 ο ο Ο 〇〇紅核試驗 IC50(毫克/公斤iv) 13.640 5.790 4.270 7.530 活體外[3H]-甘胺酸結合(IC50) 1.8 X 10 8 J. 7.0 X 1〇-8Μ 4.5 χ 10-8 Μ, 5.9 χ ΙΟ 8 Μ 1.1 χ ΙΟ 7 M, 5.1 χ 10 8 M 1.3 x 10 7 M, 2.0 x l〇-7M 2.1 x 108 M, 8.0 χ l〇-9M 6.2 x 10'8M,9.9x I〇-8M , l.3x 10·6Μ至 8.4x 10 VM 2.3x 10 ’M至 8_3x lt^M 3 χ 10-8 M 至9.2 χ ΚΤ8 Μ 1.1 X 10·7Μ 至 7.8 X 10·8Μ 2.2 χ 至 3.6 χ 町8 Μ 2 χ Ο X 卜 CN* r- b X 2.3 x 丨O ^M 至 4.3 x 10 % 丨 1.7x10—'M 至 4.3x10 ’M 丨 I.Ox 1〇Tm 至 l,6x l〇-^M 1 2.1 x l(r M,2.6x 10'8M 2.9 x 10 8 M, 5.9 χ 10 8 M 3.2x 10.7M 至 9.8x 10-8M 1.9xl〇-8M 1.9 x 10KM 3.7 χ ΙΟ'7 M X X r-i c b X cn CN b X rf 3.9 χ 10'8 M, 8.0x 10'KM 實例编號 00 CO 〇\ 00 5； Os O 〇 o S s 〇 g •M o 1m__I MM 112 i 406082 g 黎盔械窖 "1 00 CN CN 卜 1 <N 〇 CN ο ο Ο 〇紅核試驗 IC50(毫克/公斤iv) 2.770 活體外[3H]-甘胺酸結合(IC50) 2.0χ ΐσ7Μ，3.8χ ΐσ’Μ 1.3 X ΙΟ'8 Μ, 1.5 χ ΙΟ'8 Μ 丨 2.0 ΧΙΟ.7 Μ，3.6 XI Ο·7 Μ 1.5 X 10 ° Μ, 8.2 X 1〇·7Μ 1.6 χ ΙΟ6 Μ 至 4.6 χ 10·7 Μ 6.9 χ ΙΟ-7 Μ, 7.3 χ ΙΟ'7 Μ 2.2 χ 1〇·7Μ,2.6χ ΙΟ*7 Μ 2 0C X \D X 00 1.4 χ 1〇·7Μ, 3.7 χ ΙΟ'7 Μ 5.1 χ ΙΟ'7 Μ, 9.7 χ ΙΟ'7 Μ 3.7 χ 10'7Μ,4.0χ ΐσ7Μ 2.2 χ ΙΟ"7 Μ, 8.8 χ ΙΟ-8 Μ r- ο X m in s 卜 Ο 1.6 x 10—7 M, 2.3 x 10—v M 1.9 x 10'7M,3.8x 10 7M 1.5 x 10'vM,2.3x 10'7M 2.0x 10 6M至 6.3x 10·7Μ 1.7 x 10 vM^6.9x 10'7M 2.4 χ 10-7 M 至 9_6x 10—SM 2.4 x 10'7M, 3.0x 10'7M 3.1 x I0'vM, 3.6x 10 7 M 1.5 x I0 7M, 2.9x 10'VM 1.2 χ 10·7 M 至 4.3 χ 10 7 M 實例编號寸 Ό 卜 00 ΟΝ ••μ CN CS ΓΛ CS κη 1·Μ« cs On CN 〇 cn CN m m cn in m m 406082 w Μ V $ s m 减 ·二 ^ << s φ| <N 1 1 1 〇〇 »ri VO 組核試驗 IC50(毫克/公斤iv) 9.470 4.000 3.590 活體外[3h]-甘胺酸結合(ic50) 1.2χ Ι()·6Μ至 8.1 X Ι〇-7Μ P^» b X cs 00 2 sC b X 1.4 x l〇-6M, 2.0x 106 M 2_7 x 10—7 M, 3.3 x 10+7 M 1.1 X 10KM 至 6.1 X 10·8Μ 1.1 x ΙΟ'7 Μ, 1.2x 10'7 M 2 X X 口 Μ % r- b X \r\ 2.6 x 10 vM,9.7x ΙΟ'7 M 實例编號卜 r·', 00 cn s § 寸寸 21^4= νι

Claims

第83110721號專利申韻, 中文申請專利範圍修IE A9年f?) A8 B8 C8 D8 Vr 補充六、申請洲

經濟部中央橡準局員工消費合作社印製其中： Z為Ο，或當B -環N互荽異構時I Z基團為Ο Η， Α環為笨基，其可未涇取代或.在一或多個環碳原子上為 R 4所取代，其中R 4獨立選自卤（1 - 4碳）烷基或N 0 2 ; R 1為-(C H 2 ) n L，其中η ί糸選自0至6 ，其中 L是笨基或萘基，笨基或萘基可未经取代或為1、2、3 、4或5個獨立選自下列的基團所取代：（1 - 4碳）垸基，Π - 4 碳）烷笨基，0 Η，0 - ( 0 - 6 5炭）垸基，卤，Ν 0 2，C Ν ，C F 3， C 0 R ’.， 0 - C 0 R · ， - C 0 N R 1 R " > - S 0 m R '-四 d$ 基、 -0 - ( 1 - 4碳）全氟彳完基( 1 - 4 C )全氟掠基；或 L係選自吡啶基、笨菝基、噁唑基、噻盼基、哌哄基、號珀睦亞胺基、酞瞌亞胺基、眯唑基、噻唑基、苯益m 適亞胺、六亞甲基噁唑垸基、笨並噁畊基、三唑甚、四 Π坐基、環已基羧磕胺基、笨甲11胺及呋喃基，其中該基经由碳原子或雜原子接至'(C Η 2 ) n I其中任何前述基未為取代或為1 ， 2 ，3或4個濁立選自0，0H，笨基| (1 - 4碳I焼基及0 - ( 1 - 4碳）掠基之取代； L 係選自 Ο Η，C Η，0 C 0 R '，C ( 0 ) C ( Ο H ) R R ··， N H C ( Ο ) C ( Ο Η )=笨基，及 S 0 m R ·; (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4現格（210X297公釐）經濟部中央標隼局員工消費合作社印製 406082 bS D8 六、申請專利範圍 IT及R ”獨立選自Η，（ 1 - 4碳）烷基，（3 - 6碳）環垸基及苯基（0 - 4碳）疾基；及 m選自0_2。/ 2. 根據申請專利範圍第1項之化合物，除選自：✓ 7 -氯-4 -羥基-2 -苄基-1，2，5，1 0 -四氫嗒哄並：4， 5 - b ”查啉-1，1 0 -二詷； 7 -氛-4 -羥基-2 - ( 4 -甲基笮基）-1，2，5，1 0 -四氯嗒哄並：4，5-b]喹啉-1，10 -二詷； 7 -氛-4 -羥基-2 - ( 2 -氟苄基）-1.，2，5，1 0 -四氫嗒哄並；4 > 5 - b :喹啉-1，1 0 -二 H ； 7 -氯-4 -羥基-2 - ( 3 -氯苄基）-1，2，5，1 0 - K i[嗒哄並 :4，5 - b :喹啉-1，1 0 -二; 7 -氯-4 -羥基-2 -(五氟苄基）-1，2，5，1 0 -四氫嗒哄並 :4，5 - b :時啉-1，1 〇 -二詷； 7 -氮-4-羥基-2-(4 -三氟甲基苄基）-1，2，5，10 -四氫嗒哄並：4，5 - b : G奎啉-1，I 0 -二 _ ; 7 -氯-4 -羥基-2 - ( 3，5 -二三氟甲基苄基1 - 1，2，5， 1 0 -四氫嗒哄並[4，5 - b :喹啉-1，1 0 -二詷； 7 -氯-4 -羥基-2 - ( 2 -氰苄基）-1，2，5，1 0 -四氫嗒哄並 :4，5 - b :喹啉-1，1 0 -二詷； 7 -氯-4 -羥基-2 - ( 4 -氯苄基）-1，2，5，1 0 -四氫嗒咕並 :4，5-b:喹啉-1，10 -二詷；了-氯-4 -羥基-2 -(噻吩-2 -基-甲基.丨-1，2，5，i 0 -四氫嗒哄並：4，5 - b ]喹啉-1，1 0 -二詷； 7 -氯-4 -羥基-2 -(噻吩-3 -基-甲基）-1，2，5，1 0 -四氫本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) *1T A8 406082 g» 穴、申請專利粑圍嗒哄並[4，5-b:喹啉-1，10 -二詷；/ 7 -氯-4 -羥基-2 -(呋喃-2 -基-甲基：）-1，2，5，1 0 -四氫嗒哄並[4，54]喹啉-1，10 -二酮； 7 -氯-4 -羥基-2 -(呋喃-3-基-甲基）-1，2，5，10-四氫嗒畊並[4，5 - b :喹啉-1，1 0 -二雖1 ; 7 -氯-4 - ?翌基-2 - ( 2 -羥基乙基）-1，2，5，1 0 -四氫嗒哄並[4，5 - b :喹啉-1，1 0 -二嗣； 7 -氯-4 -羥基-2 - ( 2 -乙氧基乙基）-1，2，5，1 0 -四氫嗒哄並：4，5 - b :喹咐-1，1 0 -二蹈； 7 -氯-4 -羥基-2 - ( 2 -氮乙基）-1，2，5，1 0 -四氫嗒哄並 :4，5 - b ]唁啉-1，1 0 -二詷； 7 -氯-4 -羥基-2 - ( 2 -酞醒亞胺乙基）-1，2，5，1 0 -四氫嗒哄並[4，5 - b ]喹啉-i，1 0 -二詷； 7 -氯-4 -羥基-2 - : 2 - ( 4 -笨基哌哄）乙基：-1，2，5，1 0 -四氫嗒哄並：4，5 - b : HI啉-1，1 〇 -二詷； 7 -氛-4 -羥基-2 - ( 2 -笨乙基）-卜2，5，1 0 -四氫嗒哄並 :4，5 - b :喹啱-1，1 0 -二萌； 7 -氯-4 -羥基-2 - : 2 - ( 4 -申氧基笨胺基）乙基：-1，2，5， 1 0 -四氫嗒哄並：4，5 - b : ϋ啉-1，1 0 -二蹈；經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 7 -氯-4 -羥基-2 - (2 -甲基-2 -羥基丙睦胺乙基：-1，2，5 ，’i 0 -四氫嗒哄並：4，5 - b :喹咐-1，1 0 -二銅； 7 -氯-4 -羥基-2 -(琥珀篚亞胺-卜基-乙基：-1，2，5， 1 0 - Ώ氫嗒阱並：4，5 - 3 :唁啉-1，1 0 -二羽； 7 -氯-4 -羥基-2 -(眯唑-3 -基-乙基）-1，2，5，1 0 -四氫嗒哄並：4，5 - b :喹啉-1，1 0 -二銅； · 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規及（210X297公釐） 406082 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍 7 -氯-4-羥基- 2- (5 -甲基-5-笨基-2，4 -二氧眯唑-3-基 -乙基]-1，2，5，1 0 -四氫嗒哄並：4，5 - b :喹咐-1， 10 Μ ； 7 -氯-4 -羥基-2 - (1 -甲基-2，4 -二氧咪唑-3 -基-乙基 )-1，2，5，1 0 -四氫嗒哄並[4，5 - b :喹啉-1，1 0 -二經濟部中央標準局員工消費合作社印製 7 -氯-4 -羥基-2 - ( 5，5 -二甲基-2，4 -二氧〇米唑-3.-基-乙基）-1，2，5，1 0 -四氫嗒畊並[4，5 - b :喹咐-1，1 0 -二m ； 7 -氛-4-羥基- 2- (5，5 -二笨基-2，4 -二氧眯唑-3-基-乙基）-1，2，5，1 0 -四氫 4:哄並：4，5 - b :喹咐-1，1 0 -二萌；/ 7 -氯-4 -羥基-2 - ( 2，5 -二氧噻唑烷-1 -基-乙基）-1，2， 5，1 0 -四氫嗒哄並：4，5 - b : U3 啉-1，1 0 -二詷； 7 -弒-4 -羥基-2 - ( 1，3 -二氧吡啶並：2，3 - c :吡喏垸-2 -基-乙基）-1，2，5，1 0 -四氫嗒哄並：4，5 - b :垮咐-1， 1 〇 -二詷； 7 -氯-4 -羥基-2 - ( 0 -笨宇磺睦胺-2 -基-乙基；-1，2，5， 1 0 -四氫嗒哄並：4，5 - d :喹啉-1，1 0 -二詞； 7 -氯-4-羥基- 2- U，4-二甲基-2，5-二氧噁a坐啉-卜® -乙基）-1，2，5，1 0 -四氫嗒哄並：4，5 - b :喹咐-1， 1 〇 -二網；一-氛-4 -羥基-2 - ( 5 -笨基-2，5 -二氧噁唑啉-卜基-乙基 )-1，2，5，10 -四氫嗒阱並：4* 5-b:喹唞-1，10 -二 II (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本纸伕尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 406082 A8 B8 C8 D8 申請專利範圍 7 -氯-4-羥基- 2- (5，5 -六亞甲基-2，5 -二氧噁唑啉-1-基-乙基）-1，2，5，1 0 -四氫嗒哄並：4，5 - b :暗咐-1， 10-二銅； 7-氯-4-羥基- 2- (苯並：e:[l，3]噁阱基-2，4-二網-乙基）-1，2，5，1 0 -四氫嗒畊並[4，5 - b :喹咐-1，1 0 -二 m ；氮-4 -羥基-2 - ( 1 4 -三唑-2 -基-乙基）-1，2 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 1 0 -四氫嗒哄並：4，5 - b :喈咐-1，1 〇 -二詷； 7 -氯-4-羥基-2-(1，2, 3 -三唯-2-基-乙基）-1，2，5 1 0 -四氫嗒畊並：4，5 - b :喹咐-1，1 0 -二詷； 7 -氯-4 -羥基-2 - U，2，3，4 -四唑-1 -基-乙基）-1 - 2 5，1 0 -四氫嗒哄並：4，5 - b :喹啉-1，1 0 -二羽； 7 -氯-4 -控基-2 - Π -羥基環乙基羧藤胺-乙基）-1，2，5 ，]0 -四Μ嗒哄並：4，5 - b ] H奎啉-1，1 0 -二詷； 7 -氯-4 -羥基-2 - ( 2 -羥基苯甲磕胺基乙基）-1，2，5， 1 0 -四氫嗒哄並：4，5 - b :暗啉-1，1 0 -二詷； 7-氯-4-羥基- 2- (2 -羥基-2，2 -二笨基乙隨胺-乙基i-1 • 2，5，1 0 -四氫嗒哄並：4，5 - b :喹咐-1，1 0 -二詷； 7 -氯-4 -羥基-2 - ( 2 -甲基-2 -羥基丁醯胺乙基）-1，2，5 ，1 0 -四氫嗒哄並：4，5 - b :喹咐-1，1 0 -二詷； 7 -氯-4 -羥基-2 - ( 2 -甲基硫乙基）-1，2，5，1 0 -四氮嗒哄並5_b」陸咐-1，10_二調； 7 -氯-4 -羥基-2 - ( 2 -乙基硫乙基）-1，2，5，1 0 -四氫嗒哄並：4，5 - b :喹咐-1，1 0 -二酿1 ; 7 -氯-4-羥基- 2- (2 -正丁基硫乙基）- 5，1 0 -四氫 (请先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 8 88 8 ABCD 406082 r、申請專利祀圍塔畊並[4，5-b]喹啉-1，10 -二詷； (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 7 -氯-4 -羥基- 2- (2 -正丙基硫乙基）-1，2，5，10 -四氫嗒D并並[4，5 - b :喹啉-1，1 0 -二萌； 7 -氯-4 -羥基-2 - ( 2 -甲基磺_基乙基）-1，2，5，1 0 -四氫嗒哄並[4，5-b]喹咐-1，10 -二第I ; 7 -氯-4-羥基-2-(2-乙基磺醯基乙基）-1，2，5，10 -四氫嗒哄並[4，5 - b : D奎啉-1，1 0 -二詷； 7 -氯-4-羥基- 2- (2 -正丁基磺醯基乙基）-1，2，5，10-四氫嗒哄並[4，5 - b : DI啉-1，1 〇 -二詷； 7 -氯-4 -羥基-2 - ( 3 -笨基丙基）-1，2，5，1 0 -四氫嗒哄並[4，5 - b ] HI 啉-1，1 0 -二調； 7 -氯-4 -羥基-2 - ( 3 -甲基硫丙基）-1，2，5，1 0 -四氫嗒哄並：4，5 - b :蝰啉-1，1 0 -二詷；或任何上述化合物之翳藥上可接受籃、： 3. 一種甩於治療神涇失調症之藥學姐成物，含有根據申請專利範圍第1或2項之化合物及藥學上可接受之賦肜飼或稀釋劏。 1. 根據申請專利範圍第1或2項之ib合物，涤闬5丨製造冶療神羥失調症之蕖物：經濟部中央標牟局員工消費合作社印製 5, 根據申請專利範圍第1或2項之化合物·可芾於E藥上 K治療猝發或癲癎狀搐搦或與腦中钙離子過度流入有II 之失調症或狀況。 6. 银摅申請專利範圍第3項之化合物，其中L係遝自苯基，4 -甲氧基苯基、4 -羥基笨基、4 -氯笨基、4 -曱基苯基、4 -異丙基笨基、萘基、4 -氟笨基、4 -溴笨基、2 -甲氧本纸伕尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（21〇X：297公釐） A8 B8 C8 44SWS--- 六、申請專利範圍苯基、2 -羥基笨基、3 -甲氧基笨基、3-羥基笨基、4 -三氟甲氧笨基、3 -氯，4 -甲氧基笨基、5 -甲氧基-3-吡啶基、（4-S: 0: )„甲基）苯基，其中m是0-2 ; 3 -氯笨基、 3 -氯-4 -羥基苯基、2 -甲基-4 -氯笨基、3 -甲基笨基、 2 -甲基苯基、3-氟笨基、2,4-二氟笨基、3,5-三氟甲基笨基、3 -硝基笨基、2 -氟笨基、2 , 4 -二甲基笨基、3 -氯 -4-甲基笨基、4-三氟甲基笨基、4-換苯基、3 ,.4-二甲基苯基、3,4 -二甲氧基笨基、2 -甲基-4-甲氧基笨基、 2 -甲氧基、4 -溴笨基、2 -甲基.、4 -羥基笨基、4-乙基苯基、2 , 3 -二甲基笨基、3 , 4 -二羥基苯基、2 , 4 -二甲氧基笨基、2 , 4 -二氯笨基、4 - 5S基笨基、2 , 5 -二甲氧基笨基 • 2 , 5 -二甲基笨基、4 -氧笮基笨基、2 , 5 -二羥基笨基、 2 , 5 -二氟苯基、2 -甲基-4 -氟笨基、3 , 5 -二甲氧基笨基、4 -羧基笨基、4 -甲鹺胺基笨基、4 - ( H . N -二乙基甲II 胺基）笨基、4 -氮基笨基*或4 -四唑笨基 7 . 根據申請專利範圍第6項之化合物，其係選自·- 7 -氯-4 -羥基-2 - ( 4 -甲氧基-2 -甲基笨基> -1，2，5， 1 0 -四氫嗒哄並[4，5 - b :喹啉-1，1 0 -二·; 經濟部中央標隼局員工消費合作社印製 n - - - - - I - - I— I I —1— - -1 I I !| _ (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 7 -氯-4 -羥基-2 - ( 4 -氯-2 -甲基笨基）-1，2，5，1 0 -四氫嗒哄並[4，5 - b : 0S 唞-1，1 0 -二萌； 7 -氯-4-羥基-2- (2，4 -二甲基笨基）-1，2，5，10 -四氫嗒哄並[4，5-b]喹啉-1，10 -二銅； 7 -氯-4-羥基-2-(3，4 -二甲氧基笨基）-1，2，5，10 -四氫嗒哄並：4，5 - b :喹啉-1，1 0 -二嗣；反 7，9 -二氯-4 -羥基-2 - ( 2，4 -二甲基笨基）-1，2，5，本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 406082 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍並畊嗒氫四咐 DS 萌二 0 受接可上藥醫其或 8 第圍範-2 利基專氧請甲申 4 據-( 根-2 項基笨基甲基羥 4-並 - 哄嗒 7氫為四其0- 11 物,5 合2’ ih-1 之丨氯啉 BI r——J b 類受接可上學藥其或二 9 自選其物合化之項 8 第圍範利專請申據根基4,0 I 、亚 T畊氯嗒 7-氫四基苯基甲 - 2 基氧甲咐 0 la 胺榷葡基甲 - Η (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) .策基4,基4, -Ϊ並-r並 -4阱-4哄氯嗒氯嗒 ? 氯？氨四四甲一 2 - 基氧甲啉晴甲- 2 - 基氧甲咐 $11 -反'2:Τ ;-1-)13丨. ® S ^ ί本f ί本妒基5Γ基i .1T *·8 *" 圍 f 2 1? I - 利基啉專氧唁請甲： i I b 申 4 _ $ 7. 5 +v> { , g 2 4 t— _ -- 物合化之項 1’1S )-納基詷笨二基 -甲10 基羥 - 並 4 fr -B!, 氯嗒 7-ffl 為四其0- 專請 ψ ^ 3U i— 包其物成组學蔡之症調失经神-1 療 6 治第於圍種IE 一利之受接可上學藥及物合化之項 1 住中項經濟部+央標隼局員工消費合作社印製第 ο 圍劑範釋利稀專或請 ® 申形據武艮 T3. III. 合化之項 I 任中項物藥之M 症 6 調第失圍經範神利療專厶口青造申製據於根合 lb 之項 1 任中項用用可 ίί 0 方鈣之中¾ m 合與化或之搦項搐 1 狀第癇圍 01況範或狀利發或專猝症請療調申治失據 M之根上關製藥有產窗入種 -,〔；流一度過子此本紙張尺度逋用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） Λ8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍方法包括： (a )在適合的有機溶劑中，Μ選自低碳垸基（C 1 - C 4 )磺酸之酸處理式V或X I V化合物；或者 (b)在極性溶劑及锾和的酸中，Μ烷基^芳基或烷基雜芳基胼處理式I V’化合物；或者以選自（i ) R 2 N C ( 0 ) C 1 ;或（ii ) R C ( 0 ) X ;或（iii ) R 0 C ( 0 ) C 1 ;或（iv ) Η B r Z N a C N / Η 2 0 或 R Ο Η ;或（v ) R'N C 0 或 R ’ IT N C ( Ο ) C 1或其他親電子基圑（如此中所示）之試劏處理式V I ·化合物，其中Y選.自-OH，-SH或NHR ，其中 R是（C 1 - C 4 )烷基，K持別形成式X X I化合物；或者 (c ) K親核反應物(選自雜環或其笨並或雜芳基苯並衍生物），莲理式XV化合物，其中X是鹵；或者 (d )以經取代之肼處理式X X I I化合物，K肜成式X V ί I化合物1 δΐ有機溶劑中及適合條件下進行；或者 u >在有機溶劑中及適合的酸存在下* Μ選自二睦亞胺且具有化式R1-NHNHC(0)0-第三丁基之迓二取代的軿之偶合試劑痣理式XVIII化合物，或者經濟部中央標準局員工消費合作社印装 n nn «^^1 -m - - -I 1^1 —^1 士之 —i - - - - I - I - . —1 、1' 1 - (請先閲讀背面之注意事項再填寫本\0〇 (f )以酸進一步霆理根據申請專利範圍第1項之式2 化合物，其中化合物含有笨環-經甲氧基所取代，以形成詒的取代基，或者K藥學上可接受的鹼進一步處理式 E化合物，其中化合物呈非12型式，Μ形成藥學上可接受之ϋ，或者進一步處理式Ε化合物，其中化合抱含有為SI基所取代之笨環> (i ) Μ鹼處理Κ形成梭的取代基 •或（ii )以酸處理Μ形成篚胺取代基，或（iii ) Μ疊氮ib 物處理Μ形成四唑取代基，其中羧酸部份可進一步Μ卤本紙铢尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） Α8 f B8 ^〇6〇82_of_ 六、申請專利範圍化劑及式HHR ’ R"之經取代的胺處理，K形戎經取代之醯胺取代基，或者羧酸部份可在酸存在下Μ §? ( C卜C 6 )進一步處理，Κ形成酯取代基（C 1 - C 6 )或者 (g )在水溶液中以鹼處理式Π化合物，其中化合钧含有噁唑啶二銅，以形成菌胺基醇取代基，如（C Η 2 ) n碳链外的W ，其中η等於1 - 3 ;或者 (h )在適合的條件下，Κ氧化劑進一步處理式3 . i'b合物，其中化合物含有硫謎部份，Μ形成S 0或S 0 2部份：· 15.根據申請專利範圍第14項之方.法，涤用於製造任诧很據申請專利範圍第2項之式I I化合物： Ιΰ. 一種化合物，其特徵為式XIX或XX n~co2r Ν' V NR'R" Γ，Γ-起舆N肜成環，R是第三7丁基或大的烷基取代基· 其中：經濟部中央標準局員工消費合作社印製 I I - I - - - - II ..... I -1- - - - -I I K i - (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)

〇

A環為苯基*其可未經取代或在一或多强環碳f子上為 R4所取代，其中R4濁立遌自鹵（1-4C)烷基或N〇2; R1為-(CH2UL，其中η係選自0至6 ，其中 L是笨基或芳基，笨基或萘基可未經取代或為1、2、3 • 4或5個濁立選自下列的基團所取代：G - 4碳）垸基 • ( ! - 4 碳）垸笨基，Ο Η，0 - ( 0 - 6 C )垸基，鹵，Ν 0 2，C Ν， 1 0 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） A8 B8 _^〇6〇R9._§_ 々、申請專利範圍 C F 3，C 0 R ·，0 - C 0 R ·，- C 0 ti R · R ”，- S 0 m R ·，四 D坐基、 -0 - (1-4碳）全氟烷基及（1-4C)全氟烷基；或 L係選自吡啶基、笨胺基、噁唑基、噻吩基、哌哄基、琥珀醯亞胺基、肽_亞胺基、眯唑基、噻唑基、笨並硫藤亞胺、六亞甲基噁唑烷基、笨并嘌哄基、三唑基、四唑基、環己基羧藤胺基、笨甲藤胺及呋哨基，其中該基經由碳原子或雜原子接至（C Η 2 ) n，其中任何前述.基未為取代或為1 ， 2 ，3或4個獨立選自0，01苯基， (1 - 4碳）院基及0 -，（ 1 - 4碳）按基.，或_吩基； L 係選自 0 Η，C N，0 C 0 R '，Η H C ( 0 ) C ( Ο Η R· !Γ.， Ν Η C(0> C ( Ο Η )=笨基，及 S 0 m R ·; R ’及R”獨立選自Η或（1 - 4碳）垸基；及 m選自0-2 : ----- II 1----衣 I I n n n n (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)』 r 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 -11 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X 297公釐）第8 3 Ο 7 2 1號專利申請蔡中文銳明寄修正頁<85年6月、 Α7 修正>> 五、發明説明UjO 4〇6〇82 〜·〜買的及/或在科學文獻中已被廣泛介紹過的。適合的藥學上可接受鹽類之簧例，為與鹼形成之_類，其可形成生理上可接受之陽離子、如鹼金屬（尤其是雜、納及鉀）、鹼土金靥（尤其是鈣及鎂）、鋁及銨發，X及與適合的有機鹼形成的鹽，如膽鹼氫氧化物、三乙胺、嗎福啉、六氫吡啶、乙二胺、賴胺酸、乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、N -甲基-D-葡糖胺、精胺酸、及叁（羥甲基）胺基甲烷。膽鹼，葡糖胺，納及鉀鹽為較佳。尤M膽驗，納及鉀鹽更佳。當用於猝發後之治療性介入時，式（I )的嗒哄二銅通常 K適合的藥學姐成物型式投予，其中含有如上文定義的本發明化合物，加上藥學上可接受之稀釋劑或載劑，姐成物可適用於所選用的特殊投藥路徑。所提出的此種姐成物為本發明進一步特色。其可應用傅统方法及賦形劑及粘合劑而獲得’ fl可呈各穐劑型。如，其可呈錠劑、膠囊劑、溶液劑或懸液劑型式，K供口眼；圼栓劑型式以經直腸投藥 ;呈無菌溶液_或懸液劑以經由靜服内或肌内注射或輸注 ;反圼散劑型式並加上藥學上可接受之惰性固體稀釋劑、如乳糖、Μ供吸入投藥。所投予的本發明化合物、其劑量可依技藝中熟知之原則而變化*考慮的有投藥路徑、絕血後失調症之嚴重程度、及病人的體型及年龄。一般而言，依據本發明的化合物可投予至溫血動物（如人類）如此達到有效劑最、通常是每公斤體貢有約0 . 〇〗至約1〇〇毫克之範圍。如，若化合物採 -46 - 本紙張尺度適用中國國家樣準（CNS ) Α4規格（210X297公瘦） (請先聞讀背面之注項再水寫本頁) .装- 訂經濟部中央樣準局貝工消费合作社印製. 第83110721號專利申請荼補克中文說明書修月）A7 ____B7 五、發明説明（|>V) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 一般依實例80所列製備，利用適合且相當的前軀體製備 *由2 -吡咯啶基喹啉前軀髏所得的物理數據及產率示於申請專利範圍則之表3中。當例1 0 4 7 -氯-4-羥基-2-(2,5 -二羥基苯基）-1,2,5,10 -四氫嗒畊並[4 , 5-b]喹啉-1, 1 〇 -二嗣 7-氯-4-羥基- 2-(2,5-二甲氧基笨基）-1,2,5,10-四氫嗒畊並[4,5-b]喹啉-1,10-二酮（0.5618 克，1.4 mM)的懸浮液*令其在50毫升48¾氫溴酸中迴流。經過約45分鐘後* 懸浮液變成橘色溶液。經迴流2小時後，HPLC分析顯示反懕已完全。一旦冷卻後，溶液中可得沈澱物，其經由過滤移去並以水洗》直到水性洗液不再圼酸性為止。固體再溶於4毫升4 5¾膽鹼氫氧化物於甲醇之中，並經由细碎多孔的布氏漏斗過滹以移去任何的粒子物質。以濃HC1酸化後充生成黃褐色沈澱，再經過漶移去。濕的固體粒子溶於甲醇中，且溶劑蒸發後可生成欲求的產物（0.230克， 44. 3S；)為黃褐色固體。 . 經濟部中央標準局員工消費合作杜印製分析 C17HuH3〇5C1 . 0.7 HBr 估計值：C, 47.55; Η,2.75; 9.78 實測值：C,77.85; Η,3.85; N,9.70 化學電離作用：m + 1 : 372 300 MHz 質子 NMR (DMS0-d6/TFA-d): 12.65(br s， 1H, 可交換的），8.2(d, 1H, J = 9.0 Hz), 8.12(s, 1H), 7.47(d, 1H, J=9.0 Hz), 6.80(d, 1H, J=6.0 Hz), -127 - 本紙張尺度適用中國國家梂準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 406082 ^^•B-^^^IM-VO-- 補A 丨f屮·- k /^, » Ο ΤΤ ΟΝ 1 \Τ) rn σ\ 1 •奢 m CN CN in cn 00 Cs 1 〇\ Vi 1 00 1 Γ- CN CO 〇\ CN 、 U 銮絮 % 械系遵 οέ 七 S φ4 罨 ο CN ο Ο ο 〇 o CN 〇 0 〇紅核試驗 IC50(毫克/公斤iv) 10.500 ，' << \〇 4 4.130 3.810 4.960 4.210 4.370 6.080 活體外[3H]-甘胺酸結合(IC50) 4.6 X ΙΟ·7 Μ 至 5.3 X 10 7 Μ 1.1 X 10·7Μ 至 9_0 X ΐσκΜ 1.5 x 10 6 Μ至 8_4x 10 ’Μ 3.0 x ΙΟ 8 Μ, 4.0 x Ι〇·8Μ 1.1 χ 10·8至 3.0 χ ΙΟ·8 Μ 1.7 χ ΙΟ·7 Μ 至 6.0 χ ΙΟ 9 Μ 2.8 χ 10-5 Μ, 3.6 χ ΙΟ 5 Μ 2 90 Ο X \〇 οο 甽 s r** Ο X (Ν 2 s〇 b X IT) (Ν Μ S b X so 1.3x 10*7M 至4.7x l〇-7M oe X 丨丨.5 x 10 8 M 至5.0 x l〇-8 M 1.4 x ΙΟ 6 M 至 3.4 x 10·7 M 實例編號 (Ν r"i 寸 Ο 〇〇 Ο 二 04 m vn 卜 as 第83110721號專利申韻, 中文申請專利範圍修IE A9年f?) A8 B8 C8 D8 Vr 補充六、申請洲

經濟部中央橡準局員工消費合作社印製其中： Z為Ο，或當B -環N互荽異構時I Z基團為Ο Η， Α環為笨基，其可未涇取代或.在一或多個環碳原子上為 R 4所取代，其中R 4獨立選自卤（1 - 4碳）烷基或N 0 2 ; R 1為-(C H 2 ) n L，其中η ί糸選自0至6 ，其中 L是笨基或萘基，笨基或萘基可未经取代或為1、2、3 、4或5個獨立選自下列的基團所取代：（1 - 4碳）垸基，Π - 4 碳）烷笨基，0 Η，0 - ( 0 - 6 5炭）垸基，卤，Ν 0 2，C Ν ，C F 3， C 0 R ’.， 0 - C 0 R · ， - C 0 N R 1 R " > - S 0 m R '-四 d$ 基、 -0 - ( 1 - 4碳）全氟彳完基( 1 - 4 C )全氟掠基；或 L係選自吡啶基、笨菝基、噁唑基、噻盼基、哌哄基、號珀睦亞胺基、酞瞌亞胺基、眯唑基、噻唑基、苯益m 適亞胺、六亞甲基噁唑垸基、笨並噁畊基、三唑甚、四 Π坐基、環已基羧磕胺基、笨甲11胺及呋喃基，其中該基经由碳原子或雜原子接至'(C Η 2 ) n I其中任何前述基未為取代或為1 ， 2 ，3或4個濁立選自0，0H，笨基| (1 - 4碳I焼基及0 - ( 1 - 4碳）掠基之取代； L 係選自 Ο Η，C Η，0 C 0 R '，C ( 0 ) C ( Ο H ) R R ··， N H C ( Ο ) C ( Ο Η )=笨基，及 S 0 m R ·; (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4現格（210X297公釐）