JPH09504519A - ピリダジノキノリン化合物 - Google Patents

ピリダジノキノリン化合物

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JPH09504519A
JPH09504519A JP7511521A JP51152195A JPH09504519A JP H09504519 A JPH09504519 A JP H09504519A JP 7511521 A JP7511521 A JP 7511521A JP 51152195 A JP51152195 A JP 51152195A JP H09504519 A JPH09504519 A JP H09504519A
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Abstract

(57)【要約】 本発明は、式（Ｉ）の化合物、その薬剤組成物、ならびにそれを特定の疾患または状態の治療および／または予防に使用する方法に関するものである。式（Ｉ）において、Ａはオルト置換したアリールまたはヘテロアリール種から選択され、Ｘは−ＯＨ、−ＳＨ、ＮＨＲから選択され、そしてＲ1またはＲ2は−（ＣＨ2）nＬから選択され、ここでＬはアリール、ヘテロアリールおよび複素環基を含めた多様な置換基から選択することができる。本化合物は、興奮性アミノ酸に付随する神経学的障害を治療および／または予防するのに有用である。

Description

【発明の詳細な説明】 ピリダジノキノリン化合物 本発明は、一般に哺乳動物、たとえばヒトにおける神経学的障害の処置に有用 なピリダジンジオン化合物に関するものである。より詳細には、本化合物は発作 および／または他の神経変性性障害、たとえば低血糖症、脳性麻痺、一過性脳虚 血発作、周産期仮死、てんかん、精神病、ハンティングトン舞踏病、筋萎縮性側 索硬化症、アルツハイマー病、パーキンソン病、オリーブ橋小脳萎縮、ウィルス 誘発性神経変性、たとえば後天性免疫不全症候群およびそれに付随する痴呆、無 酸素症、たとえば水難事故、脊髄および脳の外傷によるもの、ならびに慢性疼痛 の処置に、薬物およびアルコール禁断症状の予防に、またアヘン系鎮痛薬に対す る耐性および依存症の阻止に有用である。本発明は特に、神経学的変性、たとえ ば発作により誘発される可能性のあるもの、およびそれに付随して起こる可能性 のある機能障害を軽減するのに有用な新規ピリダジンジオン化合物に関するもの である。本発明の化合物を用いる処置は、虚血事象後にその事象の作用を緩和す るために化合物を投与することによる、治療または療法的なものであってもよい 。また処置は、たとえば発作を起こしやすい患者において、虚血事象が起こるか もしれないと予想して化合物を投与することによる、予防または見込み的なもの であってもよい。 虚血事象は興奮性のアミノ酸であるグルタミン酸およびアスパラギン酸の細胞 外濃度の劇的上昇を引き起こす可能性があり、これがさらに脳神経細胞において 細胞外部位から細胞内部位への広範なカルシウム流入に導く長期的なニューロン 興奮の原因となる可能性があることは知られている。カルシウム過負荷がこれに より形成される可能性があり、これは細胞異化作用に導き、最終的には細胞死に 至る一連の事象に導くものである。Ｎ−メチル−Ｄ−アスパラギン酸（ＮＭＤＡ ）受容体コンプレックスは、虚血事象に伴う細胞壊死に導くこの一連の事象にお いて重要な役割を果たすと考えられている。 本発明により提供される化合物は興奮性アミノ酸のアンタゴニストとして機能 するので、多様な神経変性性障害において有用であろう。それらはグルタミン酸 結合部位のアロステリック調節により、詳細にはＮＭＤＡ受容体コンプレックス 上のストリキニーネ非感受性グリシン受容体のアンタゴニストとして作用するこ とにより、間接的に機能しうる。それらはＮＭＤＡ受容体コンプレックス上のグ ルタミン酸部位自体に結合することにより、直接的にも機能しうる。 本発明によれば、式Ｉの化合物またはその薬剤学的に許容しうる塩（式はロー マ数字で表される他の式と共に、実施例の後の頁に提示される）およびその互変 異性体を含む、神経学的障害の処置に適した化合物およびその薬剤組成物が提供 される： 式中の ＺはＯ、ＳまたはＮＨから選択され（またはＢ−環がＮ互変異性を伴うか、もし くはＢ−環が還元されている場合、Ｚ基はＨ、ＯＨ、ＳＨもしくはＮＨ2から選 択されて、Ｉ′の化合物を形成する）； 環Ａは、フェニル、ピリジル、フリル、ピロリルまたはチエニルから選択される オルト縮合した芳香族またはヘテロ芳香族の５員または６員環より選択され、こ れらは置換されていないか、または環炭素原子においてＲ4で多重置換されてお り、ここでＲ4は以下のものよりなる群から独立して選択され：ハロ、(１−４Ｃ )アルキル、ＮＯ2、ＣＮ、(Ｃ１−３）ペルフルオロアルキル、ＯＨ、ＯＣＦ3、 (２−４Ｃ)アルケニル、(２−４Ｃ)アルキニル、Ｏ(１−４Ｃ)アルキル、ＮＲ′ Ｒ″、ＳＯ2ＮＲ′Ｒ″、またはＳＯmＲ′；複素環基、ＮＲ′ＣＯＲ″、ＣＯＲ ″、ＮＲ′ＣＯ2Ｒ″、ＣＯ2Ｒ′、ＣＯＮＲ′Ｒ″； Ｒ1はＨまたは−(ＣＨ2)nＬから選択され、ここでＬはＭまたはＷであり； Ｍは フェニルまたはそのベンゾ誘導体であり、これらは置換されていないか、または 以下のものから選択される１、２、３もしくは４個の基で置換されており：−Ｏ −(１−４Ｃ)アルキル、−Ｏ−(２−４Ｃ)アルケニル、−Ｏ−(２−４Ｃ)アルキ ニル、−Ｏ(Ｃ０−Ｃ６アルキル)フェニル、−ＯＨ、−ハロ、−ＮＯ2、−ＣＮ 、−ＣＦ3、−(１−４Ｃ)アルキルＣＦ3、−ＮＨ(ＣＯ)Ｒ′、−(１−４Ｃ)アル キル、−ＮＲ′Ｒ″、−ＣＯ2Ｒ′、−ＣＯＮＲ′Ｒ″、−ＳＯmＲ′、−ＳＯ2 ＮＲ′Ｒ″、(Ｃ１−Ｃ６)アルキルオキシ(Ｃ１−Ｃ６)アルキルオキシ−、ヒド ロキシ(Ｃ１−Ｃ６)アルキルオキシ−、オキシ(１−６Ｃ)アルキルオキシ−［フ ェニル環に オルト様式で結合した環を形成してもよい］、アリールオキシ(１−４Ｃ)アルキ ルオキシ(１−４Ｃ)アルキル、(Ｃ１−Ｃ６)アルキルオキシ(Ｃ１−Ｃ６)アルキ ルオキシ(Ｃ１−Ｃ６)アルキルオキシ−、ヒドロキシ(Ｃ１−Ｃ６)アルキルオキ シ(Ｃ１−Ｃ６)アルキルオキシ−、−Ｏ(Ｃ１−Ｃ６アルキル)ＮＲ′Ｒ″、−Ｎ Ｒ′(Ｃ１−Ｃ６アルキル)ＮＲ′Ｒ″、−(Ｃ１−Ｃ６アルキル)ＮＲ′Ｒ″、− Ｏ−(１−４Ｃ)ペルフルオロアルキル、−(１−４Ｃペルフルオロアルキル、− ＮＲ′(Ｃ１−Ｃ６アルキルオキシ)、−ＮＲ′(Ｃ１−Ｃ６アルキルヒドロキシ) 、−(Ｃ１−４アルキル)オキシ(Ｃ１−４アルキル)、−Ｏ(Ｃ１−４アルキル)Ｃ ＯＯＲ′、−(ＣＨ)nＮＲ′Ｒ″ＣＯＯＲ′［ｎは１−４である］、−(Ｃ１−４ アルキル)ＮＲ′Ｒ″、−(Ｃ１−４アルキル)ＯＲ′、−ＮＲ′(ＣＨ2)nＣＯＯ Ｒ′、−Ｓ(Ｏ)m(Ｃ１−４アルキル)オキシ(Ｃ１−４アルキル)、−Ｓ(Ｏ)m(Ｃ １−４アルキル)オキシ(Ｃ１−４アルキル)オキシ(Ｃ１−４アルキル)、−ＮＲ ′(Ｃ１−４アルキル)オキシ(Ｃ１−４アルキル)、−ＮＲ′(Ｃ１−４アルキル) オキシ(Ｃ１−４アルキル)オキシ(Ｃ１−４アルキル)； 複素環であり、ここで複素環はＯ、ＮまたはＳから選択される異種原子１、２ま たは３個を含有する５員および／または６員および／または７員の複素環あるい はそのアリールまたはヘテロアリールベンゾ誘導体から選択され、これらにおい て複素環上のＮは所望によりＲ′で置換されており、複素環上の炭素原子もしく は窒素原子はＲもしくはＲ′で置換されていてもよく、または炭素原子はジ置換 されてＣ５−Ｃ７スパイラル基（spiral group）を形成してもよく、または炭素 原子もしくはイオウ原子はＯで置換されてカルボニル基もしくはスルホニル基（ Ｓ(Ｏ)m）を形成してもよく、ただし複素環窒素は式Ｉの三環式環系上の窒素に 結合することはできず； ヘテロアリールであり、ここでヘテロアリールは以下のものを含めた非置換また は置換芳香族種およびそのベンゾ誘導体から選択され：ピリジル、チエニル、フ ラニル、またはＮ、ＯもしくはＳから選択される異種原子２個を含有する基、た とえばピラゾール、イミダゾール、イソオキサゾール、オキサゾール、チアゾー ルもしくはイソチアゾール(およびＳ（Ｏ）mから選択されるその酸化型、ここで ｍは０−２である）、ピリダジン、ピリミジン、ピラジン、またはＮ、Ｏもし くはＳから選択される異種原子３個を含有する基、たとえばトリアゾールもしく はオキサジアゾールもしくはトリアジン、または異種原子４個を含有する基、た とえばテトラゾール；これらにおいてヘテロアリール基上のＮは所望によりＲで 置換されており、置換芳香族の置換基にはヒドロキシ、アルコキシ、ハロまたは シアノから選択される一般的な芳香族の置換基が含まれ、ヘテロアリール基はヘ テロアリール基上の炭素原子または異種原子により−（ＣＨ2）nに結合しており ； ＷはＯＨ、ＯＲ′、−ＣＦ3 ＯＣＯＲ′、Ｓ(Ｏ)mＲ′、Ｓ(Ｏ)mＮＲ′Ｒ″、 ハロ、ＮＲ′Ｒ″［ただしＮＲ′Ｒ″はＮＨ2ではない］、ＣＯＲ′、ＮＲ′Ｃ ＯＲ″、ＯＣＯＮＲ′、ＮＲ′ＣＯ2Ｒ″、(Ｃ３−６)シクロアルキル、ＮＲＣ ＯＮＲ′Ｒ″、ＣＯ2Ｒ′、またはＣＯＮＲＲ′から選択され、ただしｎは０よ り大きく、そして； ｎは０−６から選択され； Ｒ2はＨまたは−(ＣＨ2)nＬから選択され、ここでＬはＭまたはＷであり； Ｍは： フェニルまたはそのベンゾ誘導体であり、これらは置換されていないか、または 以下のものから選択される１、２もしくは３個の基で置換されており：−Ｏ−( １−４Ｃ)アルキル、−ＯＨ、−ハロ、−ＮＯ2、−ＣＮ、−ＣＦ3、−ＮＨ(ＣＯ )Ｒ′、−(１−４Ｃ)アルキル、−ＮＲ′Ｒ″、−ＣＯ2Ｒ′、−ＣＯＮＲ′Ｒ″ 、−ＳＯmＲ′、−ＳＯ2ＮＲ′Ｒ″、(Ｃ１−Ｃ６)アルキルオキシ(Ｃ１−Ｃ６) アルキルオキシ−、ヒドロキシ(Ｃ１−Ｃ６)アルキルオキシ−、(Ｃ１−Ｃ６)ア ルキルオキシ(Ｃ１−Ｃ６)アルキルオキシ(Ｃ１−Ｃ６)アルキルオキシ−、ヒド ロキシ(Ｃ１−Ｃ６)アルキルオキシ(Ｃ１−Ｃ６)アルキルオキシ−、−Ｏ(Ｃ１ −Ｃ６アルキル)ＮＲ′Ｒ″、−ＮＲ′(Ｃ１−Ｃ６アルキル)ＮＲ′Ｒ″、−(Ｃ １−Ｃ６アルキル)ＮＲ′Ｒ″、−ＯＣＦ3、−ＮＲ′(Ｃ１−Ｃ６アルキルオキ シ)、−ＮＲ′(Ｃ１−Ｃ６アルキルヒドロキシ)； 複素環であり、ここで複素環はＯ、ＮまたはＳから選択される異種原子１、２ま たは３個を含有する５員および／または６員および／または７員の複素環あるい はそのアリールまたはヘテロアリールベンゾ誘導体から選択され、これらにおい て複素環上のＮは所望によりＲ′で置換されており、複素環上の炭素原子もしく は窒素原子はＲもしくはＲ′で置換されていてもよく、または炭素原子はジ置換 されてＣ５−Ｃ７スパイラル基を形成してもよく、または炭素原子もしくはイオ ウ原子はＯで置換されてカルボニル基もしくはスルホニル基（Ｓ(Ｏ)m）を形成 してもよく； ヘテロアリールであり、ここでヘテロアリールは以下のものを含めた非置換また は置換芳香族種およびそのベンゾ誘導体から選択され：ピリジル、チエニル、フ ラニル、またはＮ、ＯもしくはＳから選択される異種原子２個を含有する基、た とえばピラゾール、イミダゾール、イソオキサゾール、オキサゾール、チアゾー ルもしくはイソチアゾール、またはＮ、ＯもしくはＳから選択される異種原子３ 個を含有する基、たとえばトリアゾールもしくはオキサジアゾール、または異種 原子４個を含有する基、たとえばテトラゾール；これらにおいてヘテロアリール 基上のＮは所望によりＲで置換されており、置換芳香族の置換基にはヒドロキシ 、アルコキシ、ハロまたはシアノから選択される一般的な芳香族の置換基が含ま れ、ヘテロアリール基はヘテロアリール基上の炭素原子または異種原子により− (ＣＨ2)nに結合しており； ＷはＯＨ、ＯＲ′、ＯＣＯＲ′、Ｓ(Ｏ)mＲ′、ハロ、Ｓ(Ｏ)mＮＲ′Ｒ″、ＮＲ ′Ｒ″［ただしＮＲ′Ｒ″はＮＨ2ではない］、ＣＯＲ′、ＮＲ′ＣＯＲ″、Ｏ ＣＯＮＲ′、ＮＲ′ＣＯ2Ｒ″、(Ｃ３−６)シクロアルキル、ＮＲＣＯＮＲ′Ｒ ″、ＣＯ2Ｒ′、またはＣＯＮＲＲ′から選択され、 ただしｎは０より大きく、そして； ｎは０−４から選択され； ＲはＨまたは(１−４Ｃ)アルキルから選択され； Ｒ′およびＲ″はＨ、(１−４Ｃ)アルキル［アルキルにはアルケニル(Ｃ２−Ｃ ４)およびアルキニル(Ｃ２−Ｃ４)が含まれる］、(３−６Ｃ)シクロアルキル、 フェニル(０−４Ｃ)アルキル−、ヘテロサイクル(０−４Ｃ)アルキル−、または ヘテロアリール(０−４Ｃ)アルキル−から独立して選択され、これらにおいてフ ェニルまたはヘテロサイクルまたはヘテロアリールは前記に定めたものであり、 かつ前記のものはいずれも所望により１または２以上の炭素原子においてハロ、 Ｈ、(１−４Ｃ)アルキル、(３−６Ｃ)シクロアルキル、フェニル、ＮＯ2、ＣＮ 、Ｃ Ｆ3、ＯＨ、Ｏ−(１−４Ｃ)アルキル、ＮＲ′Ｒ″Ｓ(Ｏ)mＲ′またはＳＯ2ＮＲ ′Ｒ″で置換されており、ここでＮＲ′Ｒ″は所望によりＮと共にＮ−アルキル (Ｃ１−３)オキシアルキル(Ｃ２−３)環を形成してもよく； ｍは０−２から選択され； ただしＲ1およびＲ2が両方ともＨであることはなく、薬剤組成物においては薬剤 学的に許容しうる希釈剤またはキャリヤーが式ＩまたはＩ′の化合物に添加され る。 本発明によれば、式Ｉの化合物またはその薬剤学的に許容しうる塩（式はロー マ数字で表される他の式と共に、実施例の後の頁に提示される）およびその互変 異性体を含む、神経学的障害の処置に適した化合物およびその薬剤組成物が提供 される： 式中の ＺはＯ、ＳまたはＮＨから選択され（またはＢ−環がＮ互変異性を伴うか、もし くはＢ−環が還元されている場合、Ｚ基はＨ、ＯＨ、ＳＨもしくはＮＨ2から選 択されて、Ｉ′の化合物を形成する）； 環Ａは、フェニル、ピリジル、フリル、ピロリルまたはチエニルから選択される オルト縮合した芳香族またはヘテロ芳香族の５員または６員環より選択され、こ れらは置換されていないか、または環炭素原子においてＲ4で多重置換されてお り、ここでＲ4は以下のものよりなる群から独立して選択され：ハロ、(１−４Ｃ )アルキル、ＮＯ2、ＣＮ、(Ｃ１−３)ベルフルオロアルキル、ＯＨ、ＯＣＦ3、( ２−４Ｃ)アルケニル、(２−４Ｃ)アルキニル、Ｏ(１−４Ｃ)アルキル、ＮＲ′ Ｒ″、ＳＯ2ＮＲ′Ｒ″、またはＳＯmＲ′； Ｒ1はＨまたは−(ＣＨ2)nＬから選択され、ここでＬはＭまたはＷであり； Ｍは フェニルまたはそのベンゾ誘導体であり、これらは置換されていないか、または 以下のものから選択される１、２もしくは３個の基で置換されており：−Ｏ−( １−４Ｃ)アルキル、−Ｏ−(２−４Ｃ)アルケニル、−Ｏ−(２−４Ｃ)アルキニ ル、−ＯＨ、−ハロ、−ＮＯ2、−ＣＮ、−ＣＦ3、−(１−４Ｃ)アルキルＣＦ3 、−ＮＨ(ＣＯ)Ｒ′、−(１−４Ｃ)アルキル、−ＮＲ′Ｒ″、−ＣＯ2Ｒ′、− ＣＯＮ Ｒ′Ｒ″、−ＳＯmＲ′、−ＳＯ2ＮＲ′Ｒ″、(Ｃ１−Ｃ６)アルキルオキシ(Ｃ １−Ｃ６)アルキルオキシ−、ヒトロキシ(Ｃ１−Ｃ６)アルキルオキシ−、アリ ールオキシ(１−４Ｃ)アルキルオキシ(１−４Ｃ)アルキル、(Ｃ１−Ｃ６)アルキ ルオキシ(Ｃ１−Ｃ６)アルキルオキシ(Ｃ１−Ｃ６)アルキルオキシ−、ヒドロキ シ(Ｃ１−Ｃ６)アルキルオキシ(Ｃ１−Ｃ６)アルキルオキシ−、−Ｏ(Ｃ１−Ｃ ６アルキル)ＮＲ′Ｒ″、−ＮＲ′(Ｃ１−Ｃ６アルキル)ＮＲ′Ｒ″、−(Ｃ１− Ｃ６アルキル)ＮＲ′Ｒ″、−Ｏ−(１−４Ｃ）ペルフルオロアルキル、−(１− ４Ｃ)ペルフルオロアルキル、−ＮＲ′(Ｃ１−Ｃ６アルキルオキシ)、−ＮＲ′( Ｃ１−Ｃ６アルキルヒドロキシ)； 複素環であり、ここで複素環はＯ、ＮまたはＳから選択される異種原子１、２ま たは３個を含有する５員および／または６員および／または７員の複素環から選 択され、これらにおいて複素環上のＮは所望によりＲ′で置換されており、複素 環上の炭素原子もしくは窒素原子はＲもしくはＲ′で置換されていてもよく、ま たは炭素原子はＯで置換されてカルボニル基を形成してもよく； ヘテロアリールであり、ここでヘテロアリールは以下のものを含めた非置換また は置換芳香族種およびそのベンゾ誘導体から選択され：ピリジル、チエニル、フ ラニル、またはＮ、ＯもしくはＳから選択される異種原子２個を含有する基、た とえばピラゾール、イミダゾール、イソオキサゾール、オキサゾール、チアゾー ル、イソチアゾール、またはＮ、ＯもしくはＳから選択される異種原子３個を含 有する基、たとえばトリアゾールもしくはオキサジアゾール；これらにおいてヘ テロアリール基上のＮは所望によりＲで置換されており、置換芳香族の置換基に はヒドロキシ、アルコキシ、ハロまたはシアノから選択される一般的な芳香族の 置換基が含まれ、ヘテロアリール基はヘテロアリール基上の炭素原子または異種 原子により−(ＣＨ2)nに結合しており； ＷはＯＨ、ＯＲ′、ＯＣＯＲ′、Ｓ(Ｏ)mＲ′、ＮＲ′Ｒ″［ただしＮＲ′Ｒ″ はＮＨ2ではない］、ＮＲ′ＣＯＲ″、ＯＣＯＮＲ′、ＮＲ′ＣＯ2Ｒ″、ＮＲＣ ＯＮＲ′Ｒ″、ＣＯ2Ｒ′、またはＣＯＮＲＲ′から選択され、ただしｎは０よ り大きく、そして； ｎは０−４から選択され； Ｒ2はＨまたは−(ＣＨ2)nＬから選択され、ここでＬはＭまたはＷであり； Ｍは： フェニルまたはそのベンゾ誘導体であり、これらは置換されていないか、または 以下のものから選択される１、２もしくは３個の基で置換されており：−Ｏ−( １−４Ｃ)アルキル、−ＯＨ、−ハロ、−ＮＯ2、−ＣＮ、−ＣＦ3、−ＮＨ(ＣＯ )Ｒ′、−(１−４Ｃ)アルキル、−ＮＲ′Ｒ″、−ＣＯ2Ｒ′、−ＣＯＮＲ′Ｒ″ 、−ＳＯmＲ′、−ＳＯ2ＮＲ′Ｒ″、(Ｃ１−Ｃ６)アルキルオキシ(Ｃ１−Ｃ６) アルキルオキシ−、ヒドロキシ(Ｃ１−Ｃ６)アルキルオキシ−、(Ｃ１−Ｃ６)ア ルキルオキシ(Ｃ１−Ｃ６)アルキルオキシ(Ｃ１−Ｃ６)アルキルオキシ−、ヒド ロキシ(Ｃ１−Ｃ６)アルキルオキシ(Ｃ１−Ｃ６)アルキルオキシ−、−Ｏ(Ｃ１ −Ｃ６アルキル)ＮＲ′Ｒ″、−ＮＲ′(Ｃ１−Ｃ６アルキル)ＮＲ′Ｒ″、−(Ｃ １−Ｃ６アルキル)ＮＲ′Ｒ″、−ＯＣＦ3、−ＮＲ′(Ｃ１−Ｃ６アルキルオキ シ)、−ＮＲ′(Ｃ１−Ｃ６アルキルヒドロキシ)； 複素環であり、ここで複素環はＯ、ＮまたはＳから選択される異種原子１、２ま たは３個を含有する５員および／または６員および／または７員の複素環から選 択され、これらにおいて複素環上のＮは所望によりＲ′で置換されており、複素 環上の炭素原子もしくは窒素原子はＲもしくはＲ′で置換されていてもよく； ヘテロアリールであり、ここでヘテロアリールは以下のものを含めた非置換また は置換芳香族種およびそのベンゾ誘導体から選択され：ピリジル、チエニル、フ ラニル、またはＮ、ＯもしくはＳから選択される異種原子２個を含有する基、た とえばピラゾール、イミダゾール、ジチオール、オキサチオール、イソオキサゾ ール、オキサゾール、チアゾールもしくはイソチアゾール、またはＮ、Ｏもしく はＳから選択される異種原子３個を含有する基、たとえばトリアゾール、オキサ ジアゾール、ジオキサゾールもしくはオキサチアゾール;これらにおいてヘテロ アリール基上のＮは所望によりＲで置換されており、置換芳香族の置換基にはヒ ドロキシ、アルコキシ、ハロまたはシアノから選択される一般的な芳香族の置換 基が含まれ、ヘテロアリール基はヘテロアリール基上の炭素原子により−(ＣＨ2 )nに結合しており； ＷはＯＨ、ＯＲ′、ＯＣＯＲ′、Ｓ(Ｏ)mＲ′、ＮＲ′Ｒ″［ただしＮＲ′Ｒ″ はＮＨ2 ではない］、ＮＲ′ＣＯＲ″、ＯＣＯＮＲ′、ＮＲ′ＣＯ2Ｒ″、ＮＲＣＯＮＲ ′Ｒ″、ＣＯ2Ｒ′、またはＣＯＮＲＲ′から選択され、ただしｎは０より大き く、そして； ｎは１−４である； ＲはＨまたは(１−４Ｃ)アルキルから選択され； Ｒ′およびＲ″はＨ、(１−４Ｃ)アルキル［アルキルにはアルケニルおよびアル キニルが含まれる］、フェニル(０−４Ｃ)アルキル−、ヘテロサイクル(０−４ Ｃ)アルキル−、またはヘテロアリール(０−４Ｃ)アルキル−から独立して選択 され、これらにおいてフェニルまたはヘテロサイクルまたはヘテロアリールは前 記に定めたものであり、かつ所望により１または２以上の炭素原子においてハロ 、Ｈ、(１−４Ｃ)アルキル、ＮＯ2、ＣＮ、ＣＦ3、ＯＨ、Ｏ−(１−４Ｃ)アルキ ル、ＮＲ′Ｒ″Ｓ(Ｏ)mＲ′またはＳＯ2ＮＲ′Ｒ″で置換されており； ｍは０−２から選択され； 薬剤組成物においては薬剤学的に許容しうる希釈剤またはキャリヤーが式Ｉまた はＩ′の化合物に添加される。 本発明はまた、前記に定めたグリシン受容体アンタゴニストの製造における基 本中間体として有用な、Ｗがハロ種、たとえばＣｌ、Ｂｒ、ＦまたはＩであり、 かつｎが０より大きな化合物に関するものである。さらに本明細書に定めたピリ ダジノキノリン類を製造するための新規方法により得られる、Ｒ1が前記に定め たアリールまたはヘテロアリールから選択される化合物は、それらの化合物の製 造における基本中間体である。これらの基本中間体は３−カルボアルコキシ−４ −ヒドロキシキノリン２−カルボン酸Ｎ−２−アリール（またはヘテロアリール ）ヒドラジドであり、これらは前記のアリールまたはヘテロアリール種（アリー ルまたはヘテロアリールは前記に定めたものである）を製造するために用いられ る。他の基本中間体には３−カルボン酸−４−ヒドロキシキノリン２−ピロリジ ンアミド中間体が含まれ、これらをＢＯＣ−保護されたアリール、ヘテロアリー ルまたは置換アルキルヒドラジンとの反応に使用し、極性溶剤、たとえばＴＨＦ 、メタノール、ジエチルエーテル、ジオキサン、ＣＨ2Ｃｌ2、ＣＨ3ＣＮまたは ＤＭＦおよび酸（たとえばＣＨ3ＳＯ3Ｈ）中でジシクロヘキシルジイミドまたは ジイ ソプロピルジイミドと結合させたのち、他の基本中間体である２−ピロリジイノ カルボアミド３−カルボン酸−Ｎ−１−アリール、ヘテロアリール、置換アルキ ル、アリールアルキルまたはヘテロアリールアルキルヒドラジドを形成し、これ は脱保護、すなわちＢＯＣまたは他の嵩高なＮ−保護基を除去したのち、選択的 にＮ−２置換ＰＱＤとなる。ピロリジンは、限定された立体障害をもつアミドを 生成し、かつ適宜な脱離基として作用する、同等のアミンで置換されていてもよ い。 欧州特許出願公開第０ ５１６ ２９７ Ａ１号明細書には特定のピリダジン ジオン類が記載されている。さらに、化合物（１）チエノ［２′，３′：５，６ ］ピリド［２，３−ｄ］ピリダジン−５，８，９（４Ｈ，６Ｈ，７Ｈ）−トリオ ンおよび（２）チエノ［３′，２′：５，６］ピリド［２，３−ｄ］ピリダジン −４，５，８（６Ｈ，７Ｈ，９Ｈ）−トリオンが、たとえばＪ．Ｈｅｔｅｒｏｃ ｙｃｌｉｃ Ｃｈｅｍ．，２８．２０５，（１９９１）から知られている。 他のピリダジンジオン化合物は、たとえばＢｅｉｌｓｔｅｉｎ'ｓ Ｈａｎｄ ｂｕｃｈ ｄｅｒ Ｏｒｇａｎｉｓｃｈｅｎ Ｃｈｅｍｉｅ；ゴダード（Ｇｏｄ ａｒｄ）ら，Ｂｕｌｌ．Ｓｏｃ．Ｃｈｉｍ．Ｆｒ．，１５８８，（１９７２）； およびライドら，Ｃｈｅｍ．Ｂｅｒ．，８５，２０４，（１９５２）から知られ ている。これに対し本発明の化合物は、前記式ＩまたはＩ′に示される新規な２ −もしくは３−置換ピリダジンジオン類またはその互変異性体に関するものであ る。 前記における広義の化合物群内の個々のサブグループには、具体的な式ＩＩま たはＩＩＩの化合物が含まれ、式ＩＩの場合： Ｚは以下のものから選択され： Ｏ、ＳまたはＮＨ； 環Ａは、フェニル、ピリジル、ピロリルまたはチエニルから選択されるオルト縮 合した芳香族またはヘテロ芳香族の５員または６員環から選択され、これらは置 換されていないか、または１もしくは２以上の環炭素原子においてＲ4で置換さ れており、ここでＲ4は以下のものよりなる群から独立して選択され：水素、ハ ロ、(１−４Ｃ)アルキル、ＮＯ2、ＣＮ、(Ｃ１−３)ペルフルオロアルキル、Ｏ Ｈ、ＯＣＦ3、(２−４Ｃ)アルケニル、(２−４Ｃ)アルキニル、Ｏ(１−４Ｃ)ア ルキル、ＮＲ′Ｒ″、ＳＯ2ＮＲ′Ｒ″、またはＳＯmＲ′； Ｒ1は−(ＣＨ2)nＬであり、ここで Ｌは以下のものから選択され： −ＯＨ、−Ｏ(Ｃ１−Ｃ４)アルキル、−Ｏ(Ｃ１−Ｃ４アルキル)アリール、(Ｃ １−Ｃ４アルキル)ＣＯＯＲ′、ＯＣＯＲ′、Ｓ(Ｏ)mＲ′、ＮＲ′Ｒ″［ただし ＮＲ′Ｒ″はＮＨ2ではない］、ＮＲ′ＣＯＲ″、ＯＣＯＮＲ′、ＮＲ′ＣＯ2Ｒ ″、ＮＲＣＯＮＲ′Ｒ″、ＣＯ2Ｒ′、またはＣＯＮＲＲ′、ただしｎは０より 大きい； アリールまたはそのベンゾ誘導体、これらは置換されていないか、または以下の ものを含めた芳香族の置換基でモノ、ジもしくはトリ−置換されている：−ハロ 、−Ｃ１−Ｃ６アルキル、−(Ｃ２−Ｃ６)アルケニルもしくはアルキニル、−オ キシ(Ｃ０−６アルキル)フェニル、−ＯＨ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、ＯＣＦ3、 ＣＦ3、ＮＯ2、ＣＮ、ＮＨ2、ＳＯmＲ′、ＮＨ(Ｃ１−４アルキル)、ヘテロアリ −ル、もしくはＮ(Ｃ１−Ｃ４アルキル)2； 複素環、ここで複素環はＯ、ＮまたはＳから選択される異種原子１、２または３ 個を含有する５員および／または６員および／または７員の複素環から選択され 、これらにおいて複素環上のＮは所望によりＲ′で置換されており、複素環上の 炭素原子もしくは窒素原子はＲもしくはＲ′で置換されていてもよく、または炭 素原子はジ置換されてＣ５−Ｃ７スパイラル基を形成してもよく、または炭素原 子もしくはイオウ原子はＯで置換されてカルボニル基もしくはスルホニル基（Ｓ (Ｏ)m）を形成してもよく；ここで複素環はたとえば以下のものから選択しうる ：２−ピロリジノン、ピペラジン、オキサゾリドン、２，５−オキサゾリジンジ オン、２，４−イミダゾリジンジオン、２，４−チアゾリジンジオン、またはス クシンイミド；アリールまたはそのベンゾもしくはヘテロアリールベンゾ誘導体 （３，４−ピリジンジカルボキシイミド、−１−フタルイミド、無水イサト酸、 オルトベンゾイックスルフイミド）；これらは置換されていないか、または以下 のものを含めたアルキルもしくは芳香族の置換基でモノ、ジもしくはトリ−置換 されている：−ハロ、−Ｃ１−Ｃ６アルキル、−ＯＨ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、 フェニル、ＯＣＦ3、ＣＦ3、ＮＯ2、ＣＮ、ＮＨ2、ＳＯmＲ′、ＮＨ(Ｃ１−４ア ルキル)、もしくはＮ(Ｃ１−Ｃ４アルキル)2； ヘテロアリール、ここでヘテロアリールは以下のものを含めた非置換または置換 芳香族種およびそのベンゾ誘導体から選択される：ピリジル、チエニル、フラニ ル、またはＮ、ＯもしくはＳから選択される異種原子２個を含有する基、たとえ ばピラゾール、イミダゾール、イソオキサゾール、オキサゾール、チアゾール、 イソチアゾール、またはＮ、ＯもしくはＳから選択される異種原子３個を含有す る基、たとえばトリアゾールもしくはオキサジアゾール、または異種原子４個を 含有する基、たとえばテトラゾール；これらにおいてヘテロアリール基上のＮは 所望によりＲで置換されており、置換芳香族の置換基にはヒドロキシ、アルコキ シ、ハロまたはシアノから選択される一般的な芳香族の置換基が含まれ、ヘテロ アリール基はヘテロアリール基上の炭素原子または異種原子により−(ＣＨ2)nに 結合している； ｎは０−３である； ならびにその薬剤学的に許容しうる塩類。また本発明は、前記に定めた式ＩＩの 化合物および薬剤学的に許容しうる賦形剤を含む薬剤組成物に関するものである 。さらに本発明は式ＩＩの化合物の合成に有用である重要な中間体に関するもの であり、その際前記式中のＬがハロ（Ｂｒ、Ｃｌ、ＦまたはＩ）から選択され、 かつｎが０より大きい。この中間体は式ＩＩの特定のグリシン受容体アンタゴニ ストの製造に有用である。式ＩＩＩの化合物の場合： Ｚは以下のものから選択され： Ｏ、ＳまたはＮＨ； 環Ａは、フェニル、ピリジル、フリル、ピロリルまたはチエニルから選択される オルト縮合した芳香族またはヘテロ芳香族の５員または６員環から選択され、こ れらは置換されていないか、または環炭素原子においてＲ4で多重置換されてお り、ここでＲ4は以下のものよりなる群から独立して選択され：水素、ハロ、(１ −４Ｃ)アルキル、ＮＯ2、ＣＮ、(Ｃ１−３)ペルフルオロアルキル、ＯＨ、ＯＣ Ｆ3、(２−４Ｃ)アルケニル、(２−４Ｃ)アルキニル、Ｏ(１−４Ｃ)アルキル、 ＮＲ′Ｒ″、ＳＯ2ＮＲ′Ｒ″、またはＳＯmＲ′； Ｒ2は−(ＣＨ2)nＬであり、ここで Ｌは以下のものから選択され： −ＯＨ、−Ｏ(Ｃ１−Ｃ４)アルキル、−Ｏ(Ｃ１−Ｃ４アルキル)アリール、(Ｃ １−Ｃ４アルキル)ＣＯＯＲ′；アリールまたはそのベンゾ誘導体、これらは置 換されていないか、または以下のものを含めた芳香族の置換基でモノ、ジもしく はトリ−置換されている：−ハロ、−Ｃ１−Ｃ６アルキル、−ＳＯmＲ′、−Ｏ Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ；ＣＦ3、ＯＣＦ3、ＮＯ2、ＣＮ、ＮＨ2、ＮＨ(Ｃ１ −４アルキル)、もしくはＮ(Ｃ１−Ｃ４アルキル)2、ただしｎは０より大きい； 複素環、ここで複素環はＯ、ＮまたはＳから選択される異種原子１、２または３ 個を含有する５員および／または６員および／または７員の複素環から選択され 、これらにおいて複素環上のＮは所望によりＲ′で置換されており、複素環上の 炭素原子もしくは窒素原子はＲもしくはＲ′で置換されていてもよい； ヘテロアリール、ここでヘテロアリールは以下のものを含めた非置換または置換 芳香族種およびそのベンゾ誘導体から選択される：ピリジル、チエニル、フラニ ル、またはＮ、ＯもしくはＳから選択される異種原子２個を含有する基、たとえ ばピラゾール、イミダゾール、イソオキサゾール、オキサゾール、チアゾール、 イソチアゾール、またはＮ、ＯもしくはＳから選択される異種原子３個を含有す る基、たとえばトリアゾールもしくはオキサジアゾール、または異種原子４個を 含有する基、たとえばテトラゾール；これらにおいてヘテロアリール基上のＮは 所望によりＲで置換されており、置換芳香族の置換基にはヒドロキシ、アルコキ シ、ハロまたはシアノから選択される一般的な芳香族の置換基が含まれ、ヘテロ アリール基はヘテロアリール基上の炭素原子により−(ＣＨ2)nに結合している； ｎは０−３である； ならびにその薬剤学的に許容しうる塩類。また本発明は、前記に定めた式ＩＩＩ の化合物および薬剤学的に許容しうる賦形剤を含む薬剤組成物に関するものであ る。さらに本発明は、式ＩＩＩの化合物の合成に有用である重要な中間体に関す るものであり、その際前記式中のＬがハロ（Ｂｒ、Ｃｌ、ＦまたはＩ）から選択 される。この中間体は式ＩＩＩの特定のグリシン受容体アンタゴニストの製造に 有用である。 他の個々のサブグループには、以下の具体的な式ＩＩおよびＩＩＩの化合物が 含まれ、その際Ｚは酸素から選択され： 環Ａは、フェニルまたは置換フェニルから選択され、フェニル環はハロ、ニトロ 、またはメチル、エチルもしくはプロピルを含めた簡単なＣ１−Ｃ４アルキルで モノ、ジもしくはトリ−置換されており； Ｒ1は、式ＩＩの場合−(ＣＨ2)nＬから選択され、ここで Ｌは以下のものから選択され： −ＯＨ、−Ｏ(Ｃ１−Ｃ４アルキル)、−Ｏ(Ｃ１−Ｃ４アルキル)アリール、(Ｃ １−Ｃ４アルキル)ＣＯ2Ｒ′、ＯＣＯＲ′、Ｓ(Ｏ)mＲ′、ＮＲ′Ｒ″［ただし ＮＲ′Ｒ″はＮＨ2ではない］、ＮＲ′ＣＯＲ″、ＯＣＯＮＲ′、ＮＲ′ＣＯ2Ｒ ″、ＮＲＣＯＮＲ′Ｒ″、ＣＯ2Ｒ′、またはＣＯＮＲＲ′、ただしｎは０より 大きい； アリールまたはそのベンゾ誘導体、これらは置換されていないか、または以下の ものを含めた芳香族の置換基でモノ、ジもしくはトリ−置換されている：−ハロ 、−Ｃ１−Ｃ６アルキル、−ＯＨ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、−オキシ(Ｃ１−４) アルキルフェニル、−Ｃ２−４アルケニル、ＣＦ3、ＯＣＦ3、ＮＯ2、ＣＮ、Ｎ Ｈ2、−Ｃ(Ｏ）ＮＲ′Ｒ″、ヘテロアリール、ＳＯmＲ′、ＮＨ(Ｃ１−４アルキ ル)、もしくはＮ(Ｃ１−Ｃ４アルキル)2； スクシンイミド；オキサゾリドン；ピペラジンもしくはその置換体、ここで置換 基は(Ｃ１−４アルキル)、フェニルおよび置換フェニル（フェニルの置換基は一 般的な芳香族の置換基である）、２−ピロリジノンおよびその置換体（たとえば (Ｃ１−６)アルキル、ヒドロキシ）；２，５−オキサゾリジンジオンもしくはそ の置換体（たとえばアルキル、ジアルキル、フェニル、ジフェニル、スパイラル (Ｃ４−６)アルキル）、２，４−チアゾリジンジオン、２，４−イミダゾリジン ジオンもしくはその置換体（たとえばアルキル、ジアルキル、フェニル、ジフェ ニル）、またはそのベンゾもしくはヘテロアリールベンゾ誘導体（フタルイミド 、オルトベンゾイックスルフイミド、無水イサト酸または３，４−ピリジンジカ ルボキシイミドから選択される）； ヘテロアリール、これらの基はチオフェン、ピロール、フラン、ピラゾール、イ ミダゾール、トリアゾール、テトラゾールまたはピリジンから選択される； ｎは０−３である； ならびにその薬剤学的に許容しうる塩類（コリン塩が含まれる）。式ＩＩＩの場 合、Ｚおよび環Ａは前記に定めたものであり、Ｒ2は−(ＣＨ2)nＬから選択され 、ここで Ｌは以下のものから選択される： −ＯＨ（ｎ＞０）、(Ｃ１−Ｃ４アルキル)カルボキシ、アリールまたはそのベン ゾ誘導体、これらは置換されていないか、または以下のものを含めた一般的な芳 香族の置換基でモノ、ジもしくはトリ−置換されている：−ハロ、−Ｃ１−Ｃ６ アルキル、ＯＣＦ3、ＣＦ3、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ；ＮＯ2、ＣＮ 、ＮＨ2、ＮＨ(Ｃ１−４アルキル)、Ｓ(Ｏ)mＲ′、もしくはＮ(Ｃ１−Ｃ４アル キル)2;より具体的には、式ＩＩＩの場合Ｒ2は−(ＣＨ2)nから選択され、ここで ｎは０であり、かつＬは４−Ｓ(Ｏ)mＲ′フェニルから選択され、ここでｍは０ −２である；２−メチルフェニル、２−メチル、４−クロロフェニル、３−ニト ロフェニル、３−クロロ−４−メチルフェニル、４−トリフルオロメチルフェニ ル、３，４−ジメトキシフェニル、または２，４−ジクロロフェニル。 好ましくは本発明は式ＩＩの化合物またはその薬剤学的に許容しうる塩類に関 するものであり、式中の 環Ａは、オルト縮合したフェニル、７−クロロフェニル、７，９−ジクロロフェ ニル、７−クロロ−９−メチルフェニル、７−メチル−９−クロロフェニル、７ ，９−ジメチルフェニル、７−クロロ−８−ニトロフェニル、７，９−ジクロロ −８−ニトロフェニル、７−クロロ−９−エチルフェニルから選択され、これら において番号表示は最終ピリダジノキノリン環系上の位置を表し； Ｚは酸素から選択され； Ｒ1は−(ＣＨ2)nＬから選択され、ここで Ｌは以下のものから選択される：−ＯＨ、−Ｏ(Ｃ１−Ｃ４)アルキル、−Ｏ(Ｃ １−Ｃ４アルキル)アリール、(Ｃ１−Ｃ４アルキル)ＣＯ2Ｒ′、ＯＣＯＲ′、Ｓ (Ｏ)mＲ′、ＮＲ′Ｒ″［ただしＮＲ′Ｒ″はＮＨ2ではない］、ＮＲ′ＣＯＲ″ 、ＯＣＯＮＲ′、ＮＲ′ＣＯ2Ｒ″、ＮＲＣＯＮＲ′Ｒ″、ＣＯ2Ｒ′、またはＣ ＯＮＲＲ′、ただしｎは０より大きい； アリールまたはそのベンゾ誘導体、これらは置換されていないか、または以下の ものを含めた芳香族の置換基でモノ、ジもしくはトリ−置換されている：−ハロ 、−Ｃ１−Ｃ６アルキル、−ＯＨ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、ＯＣＦ3、ＮＯ2、Ｃ Ｎ、ＣＦ3、ＮＨ2、ＳＯmＲ′、ＮＨ(Ｃ１−４アルキル)、もしくはＮ(Ｃ１−Ｃ ４アルキル)2； スクシンイミド、ピペラジンもしくはその置換体、ここで置換基は(Ｃ１−４ア ルキル)、フェニルおよび置換フェニル（フェニルの置換基は一般的な芳香族の 置換基である）；２，５−オキサゾリジンジオンおよびその置換体（Ｃ１−Ｃ６ アルキル、フェニルまたは置換フェニル、Ｃ３−Ｃ６スパイラルアルキルから選 択される）；ピロリドンおよびその置換体（Ｃ１−Ｃ６アルキル、ヒドロキシ、 フェニルから選択される）；２，４−イミダゾリジンジオンもしくはその置換体 （Ｃ１−Ｃ６アルキル、フェニルまたは置換フェニルから選択される）；２，４ −チアゾリジンジオンもしくはその置換体（Ｃ１−Ｃ６アルキルまたはフェニル から選択される）；またはそのベンゾもしくはヘテロアリールベンゾ複素環誘導 体（−１−フタルイミド、オルトベンゾイックスルフイミド、無水イサト酸また は３，４−ジカルボキシイミドから選択される）； ヘテロアリール；チオフェン、イミダゾール、トリアゾール、テトラゾール、フ ランまたはピリジンから選択される；そしてｎは０−２である。有利には、式Ｉ Ｉの化合物につきｎは０であり、かつＬは以下のものから選択される：フェニル 、４−メトキシフェニル、４−ヒドロキシフェニル、４−クロロフェニル、４− メチルフェニル、４−イソプロピルフェニル、ナフチル、４−フルオロフェニル 、４−ブロモフェニル、２−メトキシフェニル、２−ヒドロキシフェニル、３− メトキシフェニル、３−ヒドロキシフェニル、４−トリフルオロメトキシフェニ ル、３−クロロ−４−メトキシフェニル、５−メトキシ−３−ピリジル、４−Ｓ (Ｏ)mＲ′フェニル（ここでｍは０−２であり、Ｒ′はメチルである）；３−ク ロロフェニル、３−クロロ−４−ヒドロキシフェニル、２−メチル−４−クロロ フェニル、３−メチルフェニル、２−メチルフェニル、３−フルオロフェニル、 ２，４−ジフルオロフェニル、３，５−トリフルオロメチルフェニル、３−ニト ロフェニル、２−フルオロフェニル、２，４−ジメチルフェニル、３−クロロ− ４−メチルフェニル、４−トリフルオロメチルフェニル、４−ヨードフェニル、 ３，４−ジメチ ルフェニル、３，４−ジメトキシフェニル、２−メチル−４−メトキシフェニル 、２−メトキシ−４−ブロモフェニル、２−メチル−４−ヒドロキシフェニル、 ４−エチルフェニル、２，３−ジメチルフェニル、３，４−ジヒドロキシフェニ ル、２，４−ジメトキシフェニル、２，４−ジクロロフェニル、４−ニトロフェ ニル、２，５−ジメトキシフェニル、２，５−ジメチルフェニル、４−オキシベ ンジルフェニル、２，５−ジヒドロキシフェニル、４−ビニルフェニル、２，５ −ジフルオロフェニル、２−メチル−４−フルオロフェニル、３，５−ジメトキ シフェニル、４−カルボキシフェニル、４−ホルムアミドフェニル、４−（Ｎ， Ｎ−ジエチルホルムアミド）フェニル、４−シアノフェニル、または４−テトラ ゾールフェニル。有利には本発明は、式ＩＩの化合物においてｎが１であり、か つＬが上記にｎ＝０につき示した任意の員子から選択され、より具体的には１− フルオロフェニル、４−シアノフェニル、４−トリフルオロメチルフェニル、４ −メチルフェニル、ペンタフルオロフェニルもしくは３，５−ジトリフルオロメ チルフェニルから選択される化合物、または式ＩＩの化合物においてｎが３であ り、かつＬが上記にｎ＝０もしくは１につき示した任意の基から選択され、より 具体的にはフェニル、もしくは一般的な芳香族の置換基で置換されたフェニルか ら選択されるものである化合物に関するものである。本明細書に開示する特に有 用な置換されたアルキル(Ｃ１−６)アリールは、親油性を高めるフェニル系置換 基を含み、その結果赤核（red ucleus）活性を高めるものである。たとえばフッ 素化、アルキルフッ素化、アルキル(Ｃ１−４)またはモノハロゲン化されたベン ジル化合物は、高い活性をもつ。末端ＣＦ3基で置換された(Ｃ１−６)アルキル 基は、それらの予想外の溶解性のため特に有用であり、かつそれらの親油性によ っても有用である。 ＰＱＤ環のＮ−２エチル部分に結合したピリジルブロモ塩であって、ピリジル 窒素が末端エチル炭素に直接に結合したものは、グリシンアンタゴニスト性をも たない。ピリジル環がピリジル環の炭素原子により式ＩＩの化合物の（ＣＨ2）n 基に結合したものは、著しいグリシン受容体アンタゴニスト活性をもつ。 本発明はまた、好ましくは式ＩＩにおいてｎが２であり、かつ本明細書に記載 する複素環部分が２−エチル炭素に結合し、かつ以下のものから選択される化合 物に関するものである：１−フタルイミド、４−フェニルピペラジン、スクシン イミド、３，３−ジメチル−２，５−オキサゾリジンジオン、１−メチルピロリ ジン、３−メチル−３−フェニル−２，５−オキサゾリジンジオン、３−Ｎ−メ チル−２，５−イミダゾリジンジオン、４，４−ジメチル−２，５−イミダゾリ ジンジオン、４，４−ジフェニル−２，５−イミダゾリジンジオン、２，４−チ アゾリジンジオン、３，４−ピリジンジカルボキシイミド、オルトベンゾイック スルフイミド（サッカリン）、４−シクロヘキシルスパイラル−２，５−オキサ ゾリジンジオン、無水イサト酸、ベンゾ［ｅ］［１，３］オキサジン−２，４− ジオン、４−フェニル−２，５−オキサゾリジンジオン、または３−ヒドロキシ −３−メチル−２−ピロリジノン。ｎが１であり、かつＬが以下のものを含めた 複素環である化合物が好ましい：テトラヒドロフラン、ピペリジン、Ｎ−メチル ピペリジン、テトラヒドロピラン、１，３−ジオキサン、ベンゾ−１，４−ジオ キサンまたはオルトベンゾイックスルフイミド。また本発明は、好ましくは式Ｉ Ｉの化合物においてＲ1が（ＣＨ2）nＬであり、ｎが１であり、かつＬがチオフ ェンもしくはピリジルもしくはフランまたはその置換体から選択されるヘテロア リールであり、その際置換基が一般的な芳香族の置換基（たとえばヒドロキシ、 ハロ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、フェニルまたはヘテロアリール）から選択される化 合物、あるいはイミダゾール、チアゾール、チアジアゾール、ピリドピリジン、 ピリミジン、ピラジン、ピリダジン、ベンゾチオフェン、フラン、ベンゾフラン 、インドールもしくはトリアゾールまたはその置換体から選択される基である化 合物に関するものである。ｎが２であり、かつヘテロアリール基が２−エチル炭 素に結合している好ましい基には、イミダゾール、トリアゾール、テトラゾール またはピリジンから選択される員子が含まれる。 本発明はまた、有利には式ＩＩの化合物においてｎが２であり、かつＬがＷで あり、ここでＷが下記よりなる群から選択される化合物に関するものである：ヒ ドロキシ、アセトキシ、ベンゾイルアミノ、２−ヒドロキシ−２−メチルプロパ ミド、４−メトキシアニリン、１−ホルムアミドシクロヘキサノール、２−ヒド ロキシベンズアミド、ビフェニルヒドロキシアセトアミド、−Ｓ−ＣＨ3、−Ｓ( Ｏ)2−ＣＨ3、−Ｓ−４−メトキシフェニル、Ｓ−シクロペンチル、−Ｓ(Ｏ)2 −エチル、−Ｓ−エチル、−Ｓ−ブチル、−Ｓ(Ｏ)2−ブチル、または−Ｓ−プ ロピル。さらにこれらの基は−ＯＰｈ、ハロ、−ＣＨ2−ＣＯＯＲ′もしくは− ＣＨ2−ＣＯＮＲ′Ｒ″、−ＯＣＨ3、−ＯＣＨ2ＣＨ2ＯＣＨ3、−ＯＣＨ2ＣＨ2 ＯＣＨ2ＣＨ3、−Ｏ−２−メトキシフェニル、−Ｓ(Ｏ)2Ｐｈ、−Ｓ(Ｏ)2ＮＲ′ Ｒ″、−ＣＦ(ＣＦ3)2、−ＣＦ2ＣＦ3、−ＣＦ2ＣＦ2ＣＦ3、−ＯＣ2Ｈ5ＯＣ2Ｈ5 、−ＣＨ2ＮＲ′Ｒ″または−ＣＨ2ＣＨ2ＯＣＨ3から選択されてもよい。 本発明はまた、前記の好ましい式ＩＩの化合物および薬剤学的に許容しうるキ ャリヤーを含有する薬剤組成物に関するものである。 本明細書に記載した式を後記のように種々の互変異性体および位置異性体の形 で表現しうることは自明であろう。本発明は別途指示しない限りそれらの別形態 を包含し、かつその塩類、特に薬剤学的に許容しうる付加塩をも包含する。 本明細書に開示する多数の化合物は種々の真の互変異性体の形（すなわち式Ｉ の化合物に対応する化合物につき）で存在し、かつ表現することができる。これ らの化合物の互変異性形は式Ｉ′に示したようにＺがヒドロキシ、チオヒドロキ シ、アミノまたはアルキルアミノである場合にも存在する可能性のあることが認 められる。 さらに、特定の式Ｉの化合物が不斉置換された炭素原子を含み、従って光学活 性形およびラセミ形で存在し、また単離しうることは、当業者に自明であろう。 さらに、特定の式Ｉの化合物、たとえば二重結合を含むものがその基につき別個 の立体異性体の形で（'Ｅ'および'Ｚ'）存在し、また単離しうることは、自明で あろう。ある種の化合物は多形性を示す場合がある。本発明は、神経変性性障害 の処置に有用な特性をもつラセミ形、光学活性形、多形もしくは立体異性形また はその混合物をすべて包含すると解すべきであり、光学活性形の製法（たとえば ラセミ形の分割によるか、または光学活性である出発物質からの合成による）、 および個々の'Ｅ'および'Ｚ'立体異性体の製法（たとえばその混合物のクロマト グラフィー分離による）、ならびに後記の標準的試験により神経保護性を判定す る方法は、当技術分野で周知である。 本発明はさらに、神経学的障害の処置方法であって、その処置を必要とする哺 乳動物に有効量の前記の本発明化合物もしくはその薬剤学的に許容しうる塩また は前記の組成物を投与することを含む方法を提供する。本発明は哺乳動物におい てＮＭＤＡ受容体に拮抗する方法であって、その処置を必要とする患者に薬剤学 的に有効な量の本発明化合物もしくはその塩または本発明の組成物を投与するこ とを含む方法をも包含する。好ましい療法処置分野は、発作の予防および／また は治療である。本発明において特許請求および開示する化合物の薬剤学的に有効 な量を虚血事象直後に投与して、細胞の損傷および／または細胞の壊死を予防 することができる。本発明は、興奮性アミノ酸、たとえばＬ−グルタミン酸によ り誘発される損傷の予防および／または治療方法をも対象とする。本発明はまた 、中枢ニューロンにおける過度のカルシウムイオン流入を予防する方法に関する ものである。本発明は、その処置を必要とする患者を薬剤学的に有効な量の式Ｉ またはＩ′の化合物（式中のＺ、環ＡならびにＲ1およびＲ2は本明細書に定める ものである）で処置することにより、一過性全身性虚血に伴う虚血性ニューロン 損傷を阻止する方法、および病巣性虚血傷害に伴う梗塞量を低下させる方法に関 するものである。本発明の化合物および組成物は、急性発作患者の処置に有用で あるほか、心臓蘇生に際して神経学的合併症を予防するのに極めて有用であり、 または危険性の高い外科処置に際して大脳予防薬として投与される。 本明細書において用語“アルキル”および“アルコキシ”には直鎖基および分 枝鎖基の両方が含まれるが、個々の基についての表現、たとえば“プロピル”ま たは“プロポキシ”は直鎖（“ノルマル”）基のみを含み、分枝鎖異性体、たと えば“イソプロピル”または“イソプロポキシ”は個々に表現されると解すべき である。 用語“ハロ”には、別途指示しない限りフルオロ、クロロ、ブロモおよびヨー ドが含まれる。 用語“ヘテロアリール”には、本明細書において具体的または一般的に記載ま たは開示した場合、ヘテロ芳香族基またはそのベンゾ誘導体が含まれる。 (１−４Ｃ)アルキルの具体的な意味には、メチル、エチル、プロピル、イソプ ロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、およびｔ−ブチルが含まれる。 二重結合または三重結合を含む（２−４Ｃ）アルキルの具体的な意味には、ビ ニル、２−プロペニル（すなわちアリル）、２−プロピニル（すなわちプロパル ギル）、２−ブテニルおよび３−ブテニルが含まれる。 (１−４Ｃ)アルコキシの具体的な意味には、メトキシ、エトキシ、プロポキシ 、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、およびｔ−ブトキシが含まれる。 (１−６Ｃ)アルキルの具体的な意味には、メチル、エチル、プロピル、イソプ ロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔ−ブチル、ペンチル、イソペ ンチル、ネオペンチル、ヘキシル、イソヘキシルが含まれる。 二重結合または三重結合を含む（２−６Ｃ）アルキルの具体的な意味には、ビ ニル、２−プロペニル（すなわちアリル）、２−プロピニル（すなわちプロパル ギル）、２−ブテニル、２−ペンテニル、３−ペンテニル、４−ペンテニル、４ −ペンチニル、５−ヘキセニル、５−ヘキシニルが含まれる。 ０−４個の置換基で置換されたフェニルの具体的な意味には以下のものが含ま れるが、これらに限定されない:フェニル；２−、３−および４−ハロフェニル ；２−、３−および４−アミノフェニル；２−、３−および４−ヒドロキシフェ ニル；２−、３−および４−シアノフェニル；２−、３−および４−ニトロフェ ニル；２−、３−および４−メチルフェニル；２−、３−および４−エチルフェ ニル；２−、３−および４−プロピルフェニル；２−、３−および４−イソプロ ピルフェニル；２−、３−および４−メトキシフェニル；２−、３−および４− エトキシフェニル；２−、３−および４−プロポキシフェニル；ならびに３，５ −ジハロフェニル、３−ハロ−４−ヒドロキシフェニル、および３，５−ジハロ −４−ヒドロキシフェニル、ならびに１、２または３個の炭素原子においてメト キシエチルオキシ、メトキシエチルオキシエチルオキシ、Ｎ，Ｎ−ジメチルエチ ルオキシ、およびＮ，Ｎ−ジメチルエチルアミニルで置換されたフェニル；３， ４−ジメトキシ；３，４−ジヒドロキシ；３，５−ジメトキシ；３，５−ジヒド ロキシ、または２，３，４−ＳＭｅもしくは２，３，４−ＳＨ；さらに以下のも のから選択される基が含まれる：４−（ＳＯ2ＣＨ3）フェニル、２−メチル−４ −クロロフェニル、２，４−ジハロフェニル、４−（テトラゾール）フェニル、 ３，５−トリフルオロメチルフェニル、２，４−ジメチルフェニル、３−ハロ− ４−メチルフェニル、４−トリフルオロメチルフェニル、３，４−ジメチルフェ ニル、２−メチル−４−メトキシフェニル、２−メトキシ−４−ハロフェニル、 ２−メチル−４−ヒドロキシフェニル、２，３−ジメチルフェニル、２，４−ジ メトキシフェニル、２，５−ジメトキシフェニル、２，５−ジメチルフェニル、 ４−（ベンルオキシ）フェニル、４−（エトキシ）フェニル、２，５−ジヒドロ キシフェニル、４−ビニルフェニル、２，５−ジハロフェニル、２−メチル−４ −フルオロフェニル、または２、３もしくは４−（ＣＯＮＲ′Ｒ″）フェニル。 ０−４個の置換基で置換されたフェニル（１−４Ｃ）アルキルの具体的な意味 には以下のものが含まれる：ベンジル、フェニルエチル、フェニルプロピル、フ ェニルブチル；２−、３−、４−および５−ハロベンジル；２−、３−および４ −ＣＦ3−ベンジル；２−、３−および４−アミノベンジル；２−、３−および ４−シアノベンジル；２−、３−および４−ニトロベンジル；２−、３−および ４−メチルベンジル；２−、３−および４−エチルベンジル；２−、３−および ４−プロピルベンジル；２−、３−および４−ヒドロキシベンジル；２−、３− および４−メトキシベンジル；２−、３−および４−エトキシベンジル；２−、 ３−および４−プロポキシベンジル；ならびに３，５−ジハロベンジル、３−ハ ロ−４−ヒドロキシベンジル、３，５−ジＣＦ3ベンジル、３，５−ジハロ−４ −ヒドロキシベンジルまたは２，３，４，５，６−ペンタハロベンジル；ならび に以下のもので置換されたフェニル（１−４Ｃ）アルキル：メトキシエチルオキ シ、メトキシエチルオキシエチルオキシ、Ｎ，Ｎ−ジメチルエチルオキシ、およ びＮ，Ｎ−ジメチルエチルアミニル；３，４−ジメトキシ；３，４−ジヒドロキ シ；３，５−ジメトキシ；３，５−ジヒドロキシまたは２，３，４−ＳＭｅもし くは２，３，４−ＳＨ。 窒素を含む４−７員環の具体的な意味には、ピペリジノ、ピロリジニルおよび アゼチジニルが含まれる。２個の異種原子を含む複素環種の具体的な意味にはピ ペラジニル、モルホリニル、オキサゾリニルまたはチアジニルが含まれる。複素 環またはその置換誘導体の具体的な意味には、２−ピロリドン、スクシンイミド 、オキサゾリドン、２，５−オキサゾリジンジオン、２，４−チアゾリジンジオ ン、２，４−イミダゾリジンジオン、および以下のものを含む種々のベンゾ誘導 体：フタルイミド、無水イサト酸、ベンゾ［ｅ］［１，３］オキサジン−２，４ −ジオン、３，４−ピリジンジカルボキシイミドまたはオルトベンゾイックスル フィミドが含まれる。 より具体的なハロの意味には、クロロおよびブロモが含まれる。 より具体的な（１−３Ｃ）ペルフルオロアルキルの意味には、トリフルオロメ チルおよびペンタフルオロエチルが含まれる。 より具体的な、窒素を含む４−７員環の意味には、ピペリジノ、ピペラジニル およびピロリジニルが含まれる。 より具体的な、トリフルオロメチル基で置換された（１−３Ｃ）アルキルの意 味には、トリフルオロメチルメチルおよび２−トリフルオロメチルエチルが含ま れる。 より具体的なヘテロアリールの意味には、テトラゾール、フラン、チオフェン 、ジアゾール、イミダゾール、トリアゾール、ピリジン、ピリミジン、ピリダジ ンまたはピラジンが含まれる。 より具体的なｍの意味には０−２が含まれる。 より具体的なｎの意味には０−２が含まれる。 より具体的な、０−３個の置換基で置換されたフェニルの意味には以下のもの が含まれ：フェニル；２−および４−ハロフェニル；２−および４−アミノフェ ニル；２−、３−および４−ヒドロキシフェニル；２−、３−および４−メトキ シフェニル；２，４−ジハロフェニル；３，５−ジハロフェニル；２，６−ジハ ロ−４−ヒドロキシフェニル；２−ハロ−４−メチルフェニル；２−メトキシ− ４−メチルフェニル；２−メチル−４−メトキシフェニル；３−ヒドロキシ−４ −メチルフェニル；２−ヒドロキシ−４−メチルフェニル；２−メチル−４−ク ロロフェニル；２，４−ジメチルフェニル；３，４−ジメトキシフェニル；２− メチル−４−メトキシフェニル；３，４−ジヒドロキシフェニルまたは２，４− ジメチルフェニル；ならびに実施例に具体的に例示されたものが含まれる。 より具体的な、０−３個の置換基で置換されたフェニル（Ｃ１−Ｃ４）アルキ ルの意味には以下のものが含まれる：ベンジル；フェニルエチル；２−および４ −ハロベンジル；２−および４−シアノベンジル；２−および４−ニトロベンジ ル；２−および４−メトキシベンジル；２−および４−ジハロベンジル；３，５ −ジハロベンジル；および２，６−ジハロ−４−ヒドロキシベンジルが含まれる 。対応するフェネチル異性体も包含される。 Ｒ1の好ましい意味には、ヒドロキシエチル、アセトキシエチル、フタルイミ ドエチル、ブロモエチル（グリシン受容体アンタゴニストの製造における中間体 として）、フェニル、ＳＯ2Ｍｅフェニル、メトキシフェニル、ヒドロキシフェ ニル、ベンジル、（フェニルピペラジノ）エチル、フェネチル、クロロフェニル 、メチルフェニル、または（Ｃ１−Ｃ４アルキル）フェニルが含まれる。 より好ましいＲ1の意味には、２−ヒドロキシエチル、２−アセトキシエチル 、２−フタルイミドエチル、フェニル、４−メトキシフェニル、４−ヒドロキシ フェニル、ベンジル、２−（４−フェニルピペラジノ）エチル、２−フェネチル 、４−クロロフェニル、４−メチルフェニルまたは４−イソプロピルフェニルが 含まれる。もちろん、Ｚ、環Ａ、Ｒ1およびＲ2についての好ましい意味、ならび に式Ｉ、Ｉ″、ＩＩ、ＩＩＩなどにおいて表示される他の意味には、実施例およ び／または反応経路に具体的に例示される意味または基が含まれる。 Ｚの極めて好ましい意味には、ＯまたはＯＨが含まれる。 Ｒ4の好ましい意味には、水素、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、アミノ 、メチル、エチル、プロピル、アリル、プロパルギル、トリフルオロメチル、ペ ンタフルオロエチル、トリフルオロメチルメチル、ニトロ、メトキシ、エトキシ 、プロポキシおよびシアノが含まれる。 Ｒ4の極めて好ましい意味には、水素、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、 メチル、エチル、トリフルオロメチル、ニトロ、メトキシ、アミノおよびシアノ が含まれる。 式Ｉ（またはＩＩ）の好ましい化合物には以下のものが含まれる： （ａ） ７−クロロ−１−ヒドロキシ−２−（２−ヒドロキシエチル）−３，４，５，１ ０−テトラヒドロピリダジノ［４，５−ｂ］キノリン−４，１０−ジオン； （ｂ） ２−（２−アセトキシエチル）−７−クロロ−４−ヒドロキシ−１，２，５，１ ０−テトラヒドロピリダジノ［４，５−ｂ］キノリン−１，１０−ジオン； （ｃ） ７−クロロ−４−ヒドロキシ−２−（２−フタルイミドエチル）−１，２，５， １０−テトラヒドロピリダジノ［４，５−ｂ］キノリン−１，１０−ジオン； （ｄ） ７−クロロ−４−ヒドロキシ−２−フェニル−１，２，５，１０−テトラヒドロ ピリダジノ［４，５−ｂ］キノリン−１，１０−ジオン； （ｅ） ７−クロロ−４−ヒドロキシ−２−（４−メトキシフェニル）−１，２，５，１ ０−テトラヒドロピリダジノ［４，５−ｂ］キノリン−１，１０−ジオン； （ｆ） ７−クロロ−４−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシフェニル）−１，２，５， １０−テトラヒドロピリダジノ［４，５−ｂ］キノリン−１，１０−ジオン； （ｇ） ４−ヒドロキシ−８−ニトロ−２−（フェニル）−１，２，５，１０−テトラヒ ドロピリダジノ［４，５−ｂ］キノリン−１，１０−ジオン； （ｈ） ２−ベンジル−７−クロロ−４−ヒドロキシ−１，２，５，１０−テトラヒドロ ピリダジノ［４，５−ｂ］キノリン−１，１０−ジオン； （ｉ） ７−クロロ−４−ヒドロキシ−２−[２−(４−フェニルピペラジノ)エチル]−１ ,２,５,１０−テトラヒドロピリダジノ[４,５−ｂ]キノリン−１,１０−ジオン ； （ｊ） ７−クロロ−４−ヒドロキシ−２−（２−フェネチル）−１，２，５，１０−テ トラヒドロピリダジノ［４，５−ｂ］キノリン−１，１０−ジオン； （ｋ） ７−クロロ−４−ヒドロキシ−２−（４−クロロフェニル）−１，２，５，１０ −テトラヒドロピリダジノ［４，５−ｂ］キノリン−１，１０−ジオン； （ｌ） ７−クロロ−４−ヒドロキシ−２−（４−メチルフェニル）−１，２，５，１０ −テトラヒドロピリダジノ［４，５−ｂ］キノリン−１，１０−ジオン； （ｍ） ７−クロロ−４−ヒドロキシ−２−（４−イソプロピルフェニル）−１，２，５ ，１０−テトラヒドロピリダジノ［４，５−ｂ］キノリン−１，１０−ジオン； （ｎ） ７，９−ジクロロ−１−ヒドロキシ−２−フェニル−１，２，５，１０−テトラ ヒドロピリダジノ［４，５−ｂ］キノリン−１，１０−ジオン； （ｏ） ７−クロロ−４−ヒドロキシ−２−（１−ナフチルアミノ）−１，２，５，１０ −テトラヒドロピリダジノ［４，５−ｂ］キノリン−１，１０−ジオン； （ｐ） ７−クロロ−２−（４−フルオロフェニル）−４−ヒドロキシ−１，２，５，１ ０−テトラヒドロピリダジノ［４，５−ｂ］キノリン−１，１０−ジオン； （ｑ） ２−（４−ブロモフェニル）−７−クロロ−４−ヒドロキシ−１，２，５，１０ −テトラヒドロピリダジノ［４，５−ｂ］キノリン−１，１０−ジオン； （ｒ） ７−クロロ−４−ヒドロキシ−２−（２−メトキシフェニル）−１，２，５，１ ０−テトラヒドロピリダジノ［４，５−ｂ］キノリン−１，１０−ジオン； （ｓ） ７−クロロ−４−ヒドロキシ−２−（２−ヒドロキシフェニル）−１，２，５， １０−テトラヒドロピリダジノ［４，５−ｂ］キノリン−１，１０−ジオン； （ｔ） ７−クロロ−４−ヒドロキシ−２−（３−ヒドロキシフェニル）−１，２，５， １０−テトラヒドロピリダジノ［４，５−ｂ］キノリン−１，１０−ジオン； （ｕ） ７−クロロ−４−ヒドロキシ−２−（３−メトキシフェニル）−１，２，５，１ ０−テトラヒドロピリダジノ［４，５−ｂ］キノリン−１，１０−ジオン； （ｖ） ７−クロロ−４−ヒドロキシ−２−（４−トリフルオロメトキシフェニル）−１ ,２,５,１０−テトラヒドロピリダジノ[４,５−ｂ]キノリン−１,１０−ジオン ； （ｗ） ７−クロロ−２−（３−クロロ−４−メトキシフェニル）−４−ヒドロキシ−１ ,２,５,１０−テトラヒドロピリダジノ[４,５−ｂ]キノリン−１,１０−ジオン ； （ｘ） ７−クロロ−２−（２−メトキシピリド−５−イル）−４−ヒドロキシ−１，２ ， ５，１０−テトラヒドロピリダジノ[４，５−ｂ]キノリン−１，１０−ジオン； およびさらに以下のものから選択される具体的な、より好ましい化合物が含まれ る： （１） ７−クロロ−４−ヒドロキシ−２−（４−メトキシ−２−メチルフェニル）−１ ，２，５，１０−テトラヒドロピリダジノ［４，５−ｂ］キノリン−１，１０− ジオンまたはそのＮ−メチルグルカミン塩； （２） ７−クロロ−２−（４−クロロ−２−メチルフェニル）−４−ヒドロキシ−１, ２,５,１０−テトラヒドロピリダジノ[４,５−ｂ]キノリン−１,１０−ジオン； （３） ７−クロロ−２−（２，４−ジメチルフェニル）−４−ヒドロキシ−１，２，５ ，１０−テトラヒドロピリダジノ［４，５−ｂ］キノリン−１，１０−ジオン； （４） ７−クロロ−２−（３，４−ジヒドロキシフェニル）−４−ヒドロキシ−１，２ ，５，１０−テトラヒドロピリダジノ［４，５−ｂ］キノリン−１,１０−ジオ ン； （５） ７−クロロ−２−（３，４−ジメトキシフェニル）−４−ヒドロキシ−１，２， ５，１０−テトラヒドロピリダジノ［４，５−ｂ］キノリン−１，１０−ジオン ； （６） ７−クロロ−４−ヒドロキシ−２−（２−メチルチオエチル）−１，２，５，１ ０−テトラヒドロピリダジノ[４，５−ｂ]キノリン−１,１０−ジオンもしくは （７） ７，９−ジクロロ−２−（２，４−ジメチルフェニル）−４−ヒドロキシ−１, ２,５,１０−テトラヒドロピリダジノ[４,５−ｂ]キノリン−１,１０−ジオン； および以下の化合物も含まれる： （８） ７−クロロ−４−ヒドロキシ−２−（２−メチル−２−ヒドロキシプロピオンア ミドエチル）−１，２，５，１０−テトラヒドロピリダジノ［４，５−ｂ］キノ リン−１，１０−ジオンもしくは （９） ７−クロロ−４−ヒドロキシ−２−（フラン−２−イルメチル）−１，２，５， １０−テトラヒドロピリダジノ［４，５−ｂ］キノリン−１，１０−ジオン、ま たはその薬剤学的に許容しうる塩類。好ましい投与経路は静脈内である。 式ＩまたはＩ′（またはＩＩもしくはＩＩＩ）のピリダジンジオン類は、構造 的に類似する化合物の製造に関して化学分野で知られている方法を含めた方法に より製造することができる。ＺがＨである化合物の製造は以下の方法で実施しう る：ジアルキル４−ＯＨキノリン−２，３−ジカルボキシレート（出発物質）の ヒドロキシ基をオキシ塩化リンで塩素化する。次いでこの塩素をテトラキストリ フェニルホスフィンＰｄ（Ｏ）および蟻酸ナトリウムで還元して、ｎジメチルキ ノリン−２，３−ジカルボキシレートとなし、次いでこれを残りの化学工程によ り処理する（たとえばヒドラジンの付加など）。前記式Ｉのピリダジンジオン類 の製造方法は本発明の他の観点として定められ、以下の方法により説明される。 以下において基の総称は別途指示しない限り前記に従う。この方法は一般に以下 のように実施しうる： （ａ）以下の方法で式Ｉの化合物を得る：式ＩＶの対応するジエステル［式中 のＲ13は（Ｃ１−Ｃ３）アルキルである］をアリールまたはヘテロアリール置換 ヒドラジンで処理する。その際アリールはフェニルまたはそのベンゾ誘導体（た とえばナフチル）から選択され、置換されていないか、または以下のものから選 択される１、２もしくは３個の基で置換されており：−Ｏ−(１−４Ｃ)アルキル 、−ＯＨ、−ハロ、−ＮＯ2、−ＣＮ、−ＣＦ3、−ＮＨ(ＣＯ)Ｒ′、−(１−４ Ｃ)アルキル、−ＮＲ′Ｒ″、−ＣＯ2Ｒ′、−ＣＯＮＲ′Ｒ″、−ＳＯmＲ′、 −ＳＯ2ＮＲ′Ｒ″、(Ｃ１−Ｃ６)アルキルオキシ(Ｃ１−Ｃ６)アルキルオキシ −、ヒドロキシ(Ｃ１−Ｃ６)アルキルオキシ−、(Ｃ１−Ｃ６)アルキルオキシ( Ｃ１−Ｃ６)アルキルオキシ(Ｃ１−Ｃ６)アルキルオキシ−、ヒドロキシ(Ｃ１− Ｃ６)アルキルオキシ(Ｃ１−Ｃ６)アルキルオキシ−、−Ｏ(Ｃ１−Ｃ６アルキル )ＮＲ′Ｒ″、−ＮＲ′(Ｃ１−Ｃ６アルキル)ＮＲ′Ｒ″、−(Ｃ１−Ｃ６アルキ ル)ＮＲ′Ｒ″、−ＯＣＦ3、−ＮＲ′(Ｃ１−Ｃ６アルキルオキシ)、−ＮＲ′( Ｃ１−Ｃ６アルキルヒド ロキシ)；そしてヘテロアリールは以下のものを含めた非置換もしくは置換芳香 族種およびそのベンゾ誘導体から選択され：ピリジル、チエニル、フラニル、ま たはＮ、ＯもしくはＳから選択される異種原子２個を含有する基、たとえばピラ ゾール、イミダゾール、イソオキサゾール、オキサゾール、チアゾール、イソチ アゾール、またはＮ、ＯもしくはＳから選択される異種原子３個を含有する基、 たとえばトリアゾール、オキサジアゾール；これらにおいてヘテロアリール基上 のＮは所望によりＲで置換されており、置換芳香族の置換基にはヒドロキシ、ア ルコキシ、ハロまたはシアノから選択される一般的な芳香族の置換基が含まれ、 ヘテロアリール基はヘテロアリール基上の炭素原子により−（ＣＨ2）nに結合し ている；これによって、前記反応体を（１）エタノールまたは他の適切な溶剤中 で１２時間還流したのち、酢酸（ＡｃＯＨ）中で還流することにより、式Ｖの化 合物（ピロロ［３，４−ｂ］キノリン）が形成される。次いで式Ｖの化合物をメ タンスルホン酸（ＭｅＳＯ3Ｈ）で、還流メタノールその他の適切な溶剤中にお いて１８時間処理すると、式ＩにおいてＲ1およびＲ2が前記に定めたアリールで ある化合物が生成する（反応経路１）； （ｂ）以下の方法で式Ｉの化合物を得る：式ＩＶの対応するジエステル［式中 のＲ13は（Ｃ１−Ｃ３）アルキルである］を（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアリールま たは（Ｃ１−Ｃ６）アルキルヘテロアリール置換ヒドラジン［これらにおいてア リールおよびヘテロアリールは前記（ａ）に定めたものである］で、（１）還流 エタノールおよび（２）還流酢酸中において処理して、式Ｉの化合物［式Ｉ中の Ｒ1およびＲ2は（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアリールから選択され、その際アリール およびヘテロアリールは前記に定めたものである］を形成する。この方法で得ら れた位置異性体はメグルミン／塩素溶液の分別酸性化によって容易に分離しうる （反応経路２）； （ｃ）以下の方法で式Ｉの化合物を得る：式ＩＶの化合物［式中のＲ13は（Ｃ １−Ｃ３）アルキルである］を（Ｃ１−Ｃ６）アルキル置換ヒドラジン（ここで アルキル基はＯＨ、ＯＲ′、ＳＲ′、またはＮＲ′Ｒ″から選択される置換基で さらに置換されている）で、還流エタノール中において処理したのち、還流酢酸 中において処理して、Ｒ1またはＲ2が上記の置換アルキル種である式ＶＩまたは Ｖ Ｉ′の化合物を形成する。次いで得られた化合物（ＹがＯＨ、ＳＨまたはＮＨＲ である場合）をさらに誘導体化して、ＷがＮＲ′ＣＯＲ″、ＯＣＯＮＲ′、ＮＲ ′ＣＯ2Ｒ″、ＮＲＣＯＮＲ′Ｒ″、ＣＯ2Ｒ′もしくはＣＯＮＲＲ′またはさら に本明細書に定めたものである化合物を形成する（反応経路３）。この異性体混 合物を水性メグルミンまたは水性メグルミン／塩素混合物で処理して溶液を調製 し、これをさらに酢酸でｐＨ６−７に酸性化する。次いで固体沈殿を濾別して３ 位異性体を分離し、一方濾液を次いでさらに酢酸でｐＨ約５．５となすと固体が 生成し、これが２位異性体（ＶＩ′）である。 （ｄ）前記（ｃ）に示したと同様に、置換アルキル基が複素環種を含む式Ｉの 化合物を以下の方法で得る：（１）Ｗが（−ＯＨ）である対応する式ＶＩまたは ＶＩ′の化合物をハロゲン化水素酸（ＨＢｒ）で処理して対応するハロゲン化種 となし、そして（２）この化合物を求核種で処理し、Ｒ1またはＲ2が−（ＣＨ2 ）nヘテロサイクルである式Ｉの化合物を形成する：ここでヘテロサイクルはＯ 、ＮまたはＳから選択される異種原子１、２または３個を含有する５員および／ または６員および／または７員の複素環を含み、これらにおいて複素環上のＮは 所望によりＲ′で置換されており、複素環上の炭素原子または窒素原子はＲまた はＲ′で置換されていてもよい；あるいは−（ＣＨ2）nＮｕとしてのＲ1を有す る式Ｉの化合物を形成する：ここでＮｕは同様にＡｒＮＨ−、Ｒ′ＮＨ−、Ａｒ Ｏ−、ＡｒＳ−、またはアルキルブロミドと反応しうる他の一般的な求核基であ る（反応経路４）。本明細書に記載するハロゲン化中間体は、このブロモ化合物 をシアン化ナトリウムと反応させ、次いで得られたシアノ化合物を加水分解およ び／またはエステル化することにより、カルボン酸および／またはそのエステル 誘導体を製造するためにも使用される。 （ｅ）本明細書に記載する新規方法による式Ｉの化合物の製造は、反応経路５ に記載し、実施例３５−８１に具体的に例示した一般法に従って達成される。３ −カルボアルコキシ−４−ヒドロキシキノリン−２−カルボン酸（対応するジア ルキルエステル（ＩＶ′）から製造）を塩化チオニルと反応させて、対応する３ −カルボアルコキシ−２−酸クロリドを形成し、これをアリールヒドラジン（こ こでアリールは前記に定めたものである）と（実施例に示した適宜な条件下で） 、 またはヘテロアリールヒドラジン（ここでヘテロアリールは前記に定めたもので ある）と（実施例に示した適宜な条件下で）反応させる。ヒドラジドの形成に用 いられる溶剤には、たとえばＴＨＦ、トルエン、ＣＨ2Ｃｌ2、ＣＨ3Ｃｌ、ヘキ サンまたは任意の不活性有機溶剤から選択される任意の無水有機溶剤が含まれる 。本発明は式Ｉ（またはＩＩ）の２−置換ピリダジノキノリン類（式中のＲ1は アリールまたはヘテロアリールである）を製造するための新規方法であって、（ ｉ）３−カルボアルコキシ−２−酸ハライド中間体を対応する式ＩＶ′のジアル キルエステルから形成し、そして（ii）工程（ｉ）からのハライドをアリールヒ ドラジン（ここでアリールは前記に定めたものである）と実施例に示した条件下 で、またはヘテロアリールヒドラジン（ここでヘテロアリールは前記に定めたも のである）と実施例に示した条件下で反応させて、Ｒ1がアリールまたはヘテロ アリールである式ＩＩの化合物を形成することを含む方法に関する。この方法で 種々の量の３−異性体も製造される。上記の新規方法は所望により、３−カルボ アルコキシ−４−ヒドロキシキノリン−２−カルボン酸Ｎ−２−アリール（また はヘテロアリール）ヒドラジドから選択される基本中間体を経る。このアシルヒ ドラジドからＰＱＤ三環式環状構造体への環化反応は、メタンスルホン酸および メタノール中で実施するのが適切である。しかし低分子量アルキルスルホン酸（ Ｃ１−Ｃ４）および低分子量アルコール（Ｃ２−Ｃ６アルキル）を、所望により ＴＨＦもしくはジオキサン、または反応体を溶解する同等の溶剤（これらに限定 されない）から選択される補助溶剤と共に用いることもできる。さらに、ある状 況下では（たとえば芳香環上に電子に富む置換基を有する場合）、他の酸、たと えばＨ2Ｏ中の希ＨＣｌを用いて環化を達成することもできる。さらに、他の有 機溶剤、たとえばエーテル、ジオキサン、ＣＨ2Ｃｌ2、ＣＨ3ＣＮ、ＤＭＦまた は同等の溶剤を用いて結合および環化を達成することもできる。この中間体はＲ1 がアリールである式ＩＩの化合物の製造に使用するのが好ましい。ヒドラジド はアリールまたはヘテロアリール置換基に応じて、直接に２−置換ＰＱＤへ進む か、または５員ピロール中間体を経由し、次いでこれが２−および３−置換ＰＱ Ｄの両方を形成する。アリール環上の電子供与基は、２−置換ＰＱＤの選択的形 成を促進する。立体効果も選択性の程度に影響を及ぼす可能性がある。 （ｆ）本明細書に記載する新規方法による式Ｉの化合物の製造は、反応経路６ に記載し、実施例４２ａ、４３ａおよび実施例８２−１０３および実施例１３８ −１４２（限定ではない）に具体的に例示した一般法に従って達成される。２− ピロリジノカルボアミドキノリン−３−カルボン酸、すなわち対応する３−メチ ルエステル（対応する３−カルボメトキシキノリン−２−カルボン酸をジシクロ ヘキシルカルボジイミドまたは他の適宜なジイミド系カップリング剤、たとえば ジイソプロピルカルボジイミドおよびピロリジンと反応させることにより製造さ れる）の加水分解により製造されたものを、Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−Ｎ′ −２（ＣＨ2）nＭ（ｎ＝０−４）ヒドラジン［以下のいずれかにより製造：（ａ ）ｔ−ブチルカルバゼート、および目的とするＣ１−Ｃ４アルキルアリールもし くは置換アルキルアリールもしくはアルコキシアルキル化合物（それらにおいて 末端アルキル炭素はハロ（Ｘ）またはトリフレートから選択される適切な脱離基 を有する）を溶剤、たとえばＤＭＦ、ＣＨ2Ｃｌ2もしくはＣＨ3ＣＮもしくは同 等の溶剤、および塩基、たとえばＮＥｔ3中で反応させる；またはｎ＝０につい ては（たとえば直接ｎ−アリール置換）、ｔ−ブチルカルバゼートと容易に反応 して出発ジ置換ヒドラジンであるｔ−ブチルＯ（ＣＯ）−Ｎ−Ｎ−Ｒ1を形成す る基には本明細書に挙げたアルキルアリール、アリールオキシアルキル、アルキ ルオキシアルキル、アルキルオキシアルキルオキシもしくはアルキルヘテロアリ ールが含まれ、それらにおいてアルキル基は適切な脱離基を有する、（ｂ）適切 なアリールまたは置換アリールヒドラジンをジ−ｔ−ブチル−ジカーボネートと 、有機溶剤（たとえばＴＨＦまたは同等のもの）中で反応させる、あるいは（ｃ ）（ｎ＝１−４については）適切なアリールもしくは置換アリールアルデヒドま たは置換アルキルアルデヒドをｔ−ブチルカルバゼートと、還流下のヘキサン類 または同等の有機溶剤中で反応させて対応するイミンを形成し、次いでこれを還 元剤（たとえばＢＨ3、ＴＨＦまたはＬｉＡｌＨ4）で還元する］と反応させて、 基本中間体であるヒドラジドを得て、これをＣＨ3ＳＯ3Ｈ／ＴＨＦまたは同等の 溶剤中で環化し、選択的に２−置換アリールもしくはアルキルアリールＰＱＤま たは置換アルキルＰＱＤを形成する。この方法は一般に式ＩＩの化合物を選択的 に製造するために利用しうる。ｔ−ブチルカルバゼートは市販されており、Ｒ1 置 換−ｔ−ブチルカーボネートヒドラジンは容易に製造される。 （ｇ）Ｎ−２−アリールおよびヘテロアリール置換異性体は反応経路７に示し たように、アリールまたはヘテロアリールヒドラジンをベンズアルデヒドで処理 したのち、このヒドラジドイミンを還元してＮ−アリール−Ｎ−ベンジル置換ヒ ドラジンを形成することによって容易に、かつ選択的に製造しうる。次いでこの 化合物を３−カルボキシエステル−２−酸ハライドキノリンと反応させて、基本 ヒドラジド中間体、たとえば３−カルボアルコキシ−４−ヒドロキシキノリン− ２−カルボン酸Ｎ−２−アリール（またはヘテロアリール）−Ｎ−１−ベンジル −ヒドラジドを形成し、これを水酸化コリンまたは熱（８０−１８０℃）および メタンスルホン酸または同等の酸（適切な溶剤を用いて、または用いずに）で順 次処理して、選択的にＮ−２−アリールＰＱＤを形成する。 一般に、非対称ヒドラジン類を用いるとき、たとえばＲ1およびＲ2が異なる基 である場合、またはモノ置換ヒドラジンを用いる場合、本明細書に示す新規方法 を採用しない限り生成物の混合物（２−置換と３−置換）が得られることを留意 すべきである。それらの混合物はこの目的のために当技術分野で知られており、 かつ採用されている、標準的（たとえばクロマトグラフィーまたは再結晶）技術 により分離しうる。式ＩにおいてＬが複素環部分、たとえば４−（Ｃ１−Ｃ６） 置換ピペラジンもしくは４−アリール置換ピペラジンまたはフタルイミドまたは 他の市販の求核性複素環である化合物は、複素環式求核種を式Ｉの２−または３ −ハロ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）ピリダジノ［４，５−ｂ］キノリンと反応させる ことにより形成することができ、これらのうち後者は前記（ｄ）に記載した対応 するヒドロキシ種から製造される。後記の実施例に示すように、本発明の範囲に 含まれる化合物は種々の化学的合成工程または合成法により製造される。基本中 間体を反応経路に示し、または本文中に記載する。実施例１−３４は一般に式Ｉ Ｖ′から進行し、中間体Ｖ′を経て（Ｎ−２−ヒドロキシアルキル化合物で置換 するか、またはこれと反応する例を除く）非選択的に、目的とする、または好ま しいＮ−２−アリールまたは置換アリール誘導体（たとえばＲ1＝アリールまた は置換アリールであり、かつｎ＝０）を製造する。Ｎ−２−ベンジルまたはフェ ネチル化合物およびその置換体も、この方法により製造される。この方法で生成 した異性体は容易に分離しうる。最初の各実施例における他の基本中間体にはＮ −２−ヒドロキシアルキルＰＱＤが含まれ、これをさらに低級アルキル（Ｃ１− ４）−酸と反応させて、対応するエステルを形成する。Ｎ−２窒素に結合する炭 素鎖は炭素原子１−６個であり、末端位にヒドロキシ基をもつことができる。Ｎ −２−アリール誘導体も実施例３５などにおいて製造され、その際、基本中間体 はキノリン２−酸クロリドであり、これをアリールヒドラジンと反応させて、場 合によっては選択的に、Ｎ−２−アリールＰＱＤを形成する。もちろんＮ−メチ ルーグルカミンまたは他の塩類（たとえばコリン、ナトリウム塩など）は対応す る前駆物質から容易に製造される。酸クロリドから生成した中間体は３−カルボ アルコキシ−４−ヒドロキシキノリン−２−カルボン酸Ｎ−２−アリール（また は置換アリール）ヒドラジドであり、これは好ましい条件下でＮ−２−アリール 置換ＰＱＤを形成する。１当量の出発アリールヒドラジンを用いる改良された条 件が実施例に記載されている。中間体ヒドラジドを環化するためには、一般にメ タノールまたはＴＨＦ中のメタンスルホン酸が用いられている。もちろん任意の メトキシフェニル種をＨＢｒまたは他の酸（たとえばＣＨ3ＳＯ3Ｈ）で加水分解 して、対応するヒドロキシ種を形成することができる。 Ｎ−２−ヒドロキシアルキルＰＱＤ化合物は対応するＮ−２−ハロアルキルＰ ＱＤ誘導体の形成に用いられ、これらを中間体として用いて、たとえばＮ−２− アルキル（１−Ｃ４）チオアルキル（Ｃ１−Ｃ４）グリシン受容体アンタゴニス トを形成する。ＤＭＦ中の適宜なチオレートアニオンをＮ−２−ハロアルキルＰ ＱＤと反応させる。もちろんアミン類、アニリン類、または他の複素環式もしく はヘテロアリール求核体をＮ−２−アルキル（Ｃ１−Ｃ４）ハロＰＱＤと反応さ せて、対応する求核置換ＰＱＤを形成することができる。このプロセスではＤＭ Ｆまたは同等の有機溶剤が用いられる。 限定ではないが、実施例８２に例示したように、Ｎ−２−中間体から製造され たＮ−２−アリール、ヘテロアリール、置換アルキルまたは他の種を選択的に製 造するための基本的方法は、対応する２−カルボキシ−３−カルボアルコキシキ ノリンから形成される２−ピロリジノアミド置換キノリンを最初に製造すること を伴う。この化合物または類似化合物（たとえばピロリジノアミドと同等の基を 有するもの）を加水分解して、対応する２−ピロリジノアミド−３−カルボキシ キノリンを形成し、次いでこれを選択されたジイミド（たとえばＤＣＣまたは同 等のもの）を用いて、選択されたＲ1−Ｎ−Ｎ−Ｃ（Ｏ）Ｏ−ｔ−ブチルのヒド ラジンと結合させて基本ヒドラジド中間体、たとえば２−ピロリジノアミド−３ −カルボン酸−ＮＲ1−Ｎ（ＢＯＣ）のヒドラジドを形成し、これは環化条件下 でＮ−３置換ＰＱＤの形成なしにＮ−２置換ＰＱＤを形成する。この方法で用い るヒドラジン類は市販の物質から本明細書の記載に従って容易に製造することが でき、その際Ｒ1がアリールまたはアルキルアリールまたは置換アルキルまたは ヘテロアリールまたはアルキルヘテロアリールのいずれであるかに応じて、ｔ− ブチルカルバゼートまたはジ−ｔ−ブチルジカーボネートをヒドラジン類のＮ上 のＢＯＣに対して用いる。たとえば本明細書に記載するベンジルまたは置換ベン ジル化合物は、適宜な２−ピロリジノアミド−３−カルボキン酸およびＮ−ベン ジル−Ｎ′−ｔ−ブチルカルボキシヒドラジン（これは対応するアリールアルキ ルハライドおよびｔ−ブチルカルバゼートから実際に製造された）から容易かつ 簡便に製造される。ｔ−ブチルカルバゼートは容易に反応してハライドまたはア ルコール、たとえばトリフレートを置換し、目的ヒドラジンを形成する。 他の中間体およびグリシン受容体アンタゴニストには、シアノ置換基（１また は２以上）で置換されたＮ−２−アリールＰＱＤが含まれる。この部分（ＣＮ） をさらに操作して、カルボン酸、カルボニルハライド、エステル、アミドまたは テトラゾール類を形成することができる。前記に示したように、アニオン置換（ 求核置換）を利用して、グリシン受容体アンタゴニストである種々の複素環式化 合物またはそのベンゾもしくはヘテロアリールベンゾ誘導体を製造する。Ｎ−２ −ハロ（Ｃ１−４）アルキルＰＱＤを選択された求核体（複素環またはヘテロア リール、その際ヘテロアリールにはたとえば実施例に示した化合物および本明細 書に記載した化合物が含まれる）と反応させて、対応するＮ−２−求核体−（Ｃ １−４）アルキルＰＱＤを形成する。 特定のＮ−２複素環ＰＱＤをさらに加水分解して、本発明の範囲に含まれるア ミドアルコールを形成することができる。たとえば実施例１１２および表５に示 すように、オキシゾリジンジオン類は容易に加水分解されて対応するアミドアル コールとなる。化学式の頁に本明細書に挙げた基本中間体の若干を示す。基本中 間体には式ＸＩＶ−ＸＸの化合物が含まれる。本発明は以下を含む、式ＩＩの化 合物の製造方法に関するものである： （ａ）式ＶまたはＸＩＶの化合物を、適切な有機溶剤中において低級アルキル（ Ｃ１−Ｃ４）スルホン酸から選択される酸で処理する；あるいは （ｂ）式ＩＶ′の化合物を、極性溶剤および緩和な酸中においてアルキルアリー ルまたはアルキルヘテロアリールヒドラジンで処理する；あるいは （ｃ）式ＶＩ′の化合物［式中のＹは−ＯＨ、ＳＨまたはＮＨＲから選択され、 ここでＲは（Ｃ１−Ｃ４）アルキルである］を、（ｉ）Ｒ2ＮＣ(Ｏ）Ｃｌ；また は（ii）ＲＣ(Ｏ)Ｘ；または（iii）ＲＯＣ(Ｏ)Ｃｌ；または（iv）ＨＢｒ／Ｎ ａＣＮ／Ｈ2ＯもしくはＲＯＨ；または（ｖ）ＲＮＣＯもしくはＲ′Ｒ′ＮＣ(Ｏ )Ｃｌまたは本明細書に引用した他の求電子基から選択される物質と反応させて 、特に式ＸＸＩの化合物を形成する；あるいは （ｄ）Ｘがハロゲンである式ＸＶの化合物を、複素環またはそのベンゾもしくは ヘテロアリールベンゾ誘導体から選択される求核性反応体で処理する；あるいは （ｅ）式ＸＸＩＩの化合物を、有機溶剤中において適宜な条件下に置換ヒドラジ ンで処理して、式ＸＶＩＩの化合物を形成する；あるいは （ｆ）式ＸＶＩＩＩの化合物を、有機溶剤中において適宜な酸の存在下に式Ｒ− ＮＨＮＨＣ（Ｏ）Ｏｔ−ブチルのジ置換ヒドラジンを含むジイミドから選択され るカップリング剤で処理する；あるいは （ｇ）請求項２に記載の式ＩＩの化合物であってメトキシ基（１または２以上） で置換されたフェニル環を含む化合物をさらに酸で処理してフェノール性置換基 （１または２以上）を形成するか、または式ＩＩの化合物であって塩の形でない 化合物をさらに薬剤学的に許容しうる塩基で処理して薬剤学的に許容しうる塩を 形成するか、または式ＩＩの化合物であってシアノ基（１または２以上）で置換 されたフェニル環を含む化合物をさらに（ｉ）塩基で処理してカルボン酸置換基 （１または２以上）を形成するか、もしくは（ii）酸で処理してアミド置換基を 形成するか、もしくは（iii）アジドで処理してテトラゾール置換基を形成し、 その際カルボン酸部分をさらにハロゲン化剤および式ＨＮＲ′Ｒ″の置換アミン で処理して置換アミド置換基を形成し、またはカルボン酸部分をさらに酸の存在 下にアルコール（Ｃ１−Ｃ６）で処理してエステル置換基（Ｃ１−Ｃ６）を形成 する；あるいは （ｈ）式ＩＩの化合物であってオキソゾリジンジオンを含む化合物を、水溶液中 において塩基で処理して、（ＣＨ2）n炭素鎖（ｎ＝１−４）のＷとしてのアミド アルコール置換基を形成する；あるいは （ｉ）式ＩＩの化合物であってスルフィド部分を含む化合物を、適宜な条件下に 酸化剤で処理してＳ（Ｏ）1またはＳ（Ｏ）2部分を形成する。 前記方法に必要な出発物質が市販されていない場合、標準的な有機化学的方法 、既知の構造的に類似する化合物の合成と同様な方法、または前記方法と同様な 方法、または実施例に記載した方法から選択される方法で製造することができる 。 置換ヒドラジンと反応させて式Ｉの化合物を製造する際に用いられる式ＩＶの 特定のジエステルは、式ＶＩＩの化合物を適切な塩基、たとえばアルカリ金属ア ルコキシド（たとえばカリウムｔ−ブトキシド）で、適切な溶剤、たとえばｔ− ブタノール中において処理して閉環させ、これにより目的ジエステルを得ること により製造しうる。上記式ＶＩＩの化合物において、Ｚにつき対応する意味を得 るためにＹの意味は以下のものに対応する： ａ．ＣＨＯ、Ｚの意味が水素であるものを目的とする場合； ｂ．ＣＯＯＲ15［ここでＲ15は（Ｃ１−Ｃ３）アルキルである］、Ｚの意味 がヒドロキシ(または互変異性的に均等なオキソ)であるものを目的とする場合； （より高級のアルキルエステルを用いることもできるが、それらは合成上の利点 を与えないことが認められる。） ｃ．ＣＳＯＲ15またはＣＳＳＲ15、Ｚの意味がチオヒドロキシ（ＳＨ）であ るものを目的とする場合；および ｄ．ＣＮ、Ｚの意味がアミノであるものを目的とする場合。 対応する式ＩＶ′の化合物を製造するために式ＶＩＩの化合物を単離する必要 はない。むしろ式ＩＶ′のジエステルは反応混合物から式ＶＩＩの化合物を分離 せずにワンポット法で製造することができる。 Ｚがヒドロキシ（またはオキソ）である式ＩＶ′のジエステルは、式Ｘの無水 イサト酸を２−オキソコハク酸の（Ｃ１−Ｃ３）ジアルキル（たとえばジエチル ）エステルのナトリウムまたはカリウム塩で、適切な溶剤、たとえばジメチルホ ルムアミド中において、直接に処理することによっても製造しうる。 Ｚがチオヒドロキシである式ＩＶ′のジエステルは、式ＩＶの対応するジエス テル（Ｒ3がヒドロキシである）を、ローソン試薬（Lawesson's reagent）、２ ，４−ビス−（４−メトキシフェニル）−１，３−ジチア−２，４−ジホスフェ タン−２，４−ジスルフィドで、適切な溶剤、たとえばトルエンまたはジメトキ シエタン中、５０−１１０℃の温度において処理することにより製造しうる。 式Ｖ′においてＢ−環のＮがそのＨを失い、かつＺがたとえばＮＨ2である置 換イミドは、式ＩＶ′においてＺに対応する意味がハロ基、たとえばクロロまた はブロモであるジエステルをアンモニアで処理し、これにより対応するフタルイ ミドを形成し、次いでこれをアリールヒドラジンと反応させてＶ′を形成するこ とにより製造することができ、次いでこれを一般的な様式（反応経路１）で反応 させて最終ピリダジノキノリンを形成する。 式ＶＩＩにおいてＹがＣＮ、ＣＨＯ、ＣＯＯＲ15、ＣＳＯＲ15、またはＣＳＳ Ｒ15であり、Ｒ15がＣ１−Ｃ１０アルキル、アルケニルまたはアルキニル基であ る化合物は、対応する式ＶＩＩＩのオルトアミンをアセチレンジカルボン酸ジア ルキル、たとえばアセチレンジカルボン酸ジメチルで、適切な溶剤、たとえば（ Ｃ１−Ｃ４）アルコール中において処理することにより製造しうる。溶剤として はｔ−ブタノールが好ましい。 式ＶＩＩＩ′のオルトアミンは、対応する式ＶＩＩＩ′の酸を常法によりエス テル化することによって製造しうる。式ＶＩＩＩ′の酸は、アミノ基が一般的な 保護基Ｐｒ（たとえばｔ−ブトキシカルボニル、ｔ−ＢＯＣ）で保護された対応 する式ＶＩＩＩ″化合物を脱保護することにより製造しうる。式ＶＩＩＩ″の化 合物は、順次まず式ＩＸのアミンを２当量の有機リチウム化合物（たとえばｔ −ブチルリチウム）と反応させてジリチウム化種を形成し、これを二酸化炭素と の反応によりカルボキシル化することにより製造しうる。式ＩＸのアミンは対応 する（保護されていない）アミンを常法により保護することによって製造しうる 。 ＹがＣＯＯＲ15である式ＶＩＩＩのオルトアミンは、エステル化工程が式ＶＩ ＩＩ′の酸に対してではなく、式ＶＩＩＩ″の保護された酸に対して、塩基（た とえば水素化ナトリウム）を使用し、次いでアルキル化剤Ｒ15Ｘを使用すること により実施されるという点で上記のものと異なる方法により製造することもでき る。 ＹがＣＯＯＲ15である式ＶＩＩＩ′のオルトアミンは、対応する式Ｘの無水イ サト酸を塩基（たとえばアルカリ金属水酸化物）で、式Ｒ15ＯＨのアルコール系 溶剤中において処理することによっても製造しうる。 式Ｘの無水イサト酸は、式ＸＩのイサチンを三酸化クロムで無水酢酸の存在下 に、またはペルオキシカルボン酸、たとえばモノペルオキシフタル酸のマグネシ ウム塩で適切な溶剤、たとえば酢酸中において処理することにより製造しうる。 式ＸＩのイサチンは、式のＸＩＩのヒドロキシイミノアセトアミドを濃硫酸中 で６０−８０℃の温度において環化することにより製造しうる。 式ＸＩＩのヒドロキシイミノアセトアミドは、式ＸＩＩＩのアミンを抱水クロ ラールで、硫酸ナトリウムおよび塩酸ヒドロキシルアミンの存在下に、適切な溶 剤、たとえば水中において処理することにより製造しうる。本発明に用いられる Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニルヒドラジン類は、実施例８２Ｃに示した方法に従っ て製造することができる。たとえばＮ−ｔ−ブトキシカルボニル−Ｎ′−ペンタ フルオロベンジルヒドラジン；Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−Ｎ′−２−シアノ ベンジルヒドラジン；Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−Ｎ′−３−クロロベンジル ヒドラジン；Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−Ｎ′−３，５−ジトリフルオロメチ ルベンジルヒドラジン；Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−Ｎ′−３−フェニルプロ ピルヒドラジン；Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−Ｎ′−４−メチルベンジルヒド ラジン；Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−Ｎ′−４−トリフルオロメチルベンジル ヒドラジン；Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−Ｎ′−４−シアノベンジルヒドラジ ン；およびＮ−ｔ−ブトキシカルボニル−Ｎ′−２，４−ジメチルフェニルヒド ラジン。従って本発明はまた、これらの新規なヒドラジン類、ならびにそれらの 製造方法、およびそれらを中間体として使用し、Ｎ−２−置換ＰＱＤを選択的に 形成する前記の新規な本発明方法により基本中間体２−ピロリジノカルボアミド キノリン−３−カルボン酸と結合させて式ＩＩの化合物を形成する方法に関する ものである。Ｎ−２−アリールまたはＮ−２−置換アリールＰＱＤを製造するた めに使用される中間体ヒドラジン類は、限定ではない実施例４２ａによっても製 造しうる。Ｎ′−ｔ−ブトキシカルボニル−Ｎ′−アリールまたは置換アリール 化合物は、Ｎ−２−置換ＰＱＤの選択的形成を可能にするこの新規方法により製 造される。本方法は、本明細書において特許請求および提示したアリール置換化 合物への好ましい経路である。 前記の合成法に用いる出発物質の多くは市販されており、および／または科学 文献に広く報告されていることを留意すべきである。 適切な薬剤学的に許容しうる塩類の例は、生理学的に許容しうるカチオンを形 成する塩基により形成される塩類、たとえばアルカリ金属（特にリチウム、ナト リウムおよびカリウム）、アルカリ土類金属（特にカルシウムおよびマグネシウ ム）、アルミニウムおよびアンモニウム塩、ならびに適宜な有機塩基、たとえば 水酸化コリン、トリエチルアミン、モルホリン、ピペリジン、エチレンジアミン 、リシン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、Ｎ −メチル−Ｄ−グルカミン（メグルミン）、アルギニン、およびトリス（ヒドロ キシメチル）アミノメタンにより形成される塩類である。コリンおよびメグルミ ン、ナトリウムならびにカリウム塩が好ましい。コリン、ナトリウムおよびカリ ウム塩が特に好ましい。 発作に伴って療法処置するために使用する場合、式Ｉのピリダジンジオンは一 般に、前記に定める本発明化合物を薬剤学的に許容しうる希釈剤またはキャリヤ ーと共に含む適宜な薬剤組成物として投与され、その際選択される個々の投与経 路に組成物を適合させる。それらの組成物は本発明の他の観点として提供される 。それらは一般的な方法ならびに賦形剤および結合剤を用いて得られ、多様な投 与形態をとることができる。たとえばそれらは経口投与のための錠剤、カプセル 剤、液剤または懸濁剤の形態；直腸投与のための坐剤の形態；静脈内または筋肉 内注 射または注入による投与のための無菌の液剤または懸濁剤の形態；および吹入れ による投与のための、薬剤学的に許容しうる不活性固体希釈剤、たとえば乳糖と 混和した、散剤の形態をとることができる。 本発明化合物の投与量は、投与経路、虚血後障害の程度、ならびに患者の体格 および年齢を考慮して、当技術分野で周知の原則に従って当然変更されるであろ う。一般に本発明化合物は、温血（warm blooded）動物（たとえばヒト）に、有 効量、一般に約０．０１−約１００ｍｇ／ｋｇ体重の用量が受容されるように投 与される。たとえば化合物を静脈内投与する場合、それは約０．０１−約１０ｍ ｇ／ｋｇ体重で投与される。経口投与する場合、それは約０．５−約１００ｍｇ ／ｋｇ体重で投与される。 本発明化合物を他の治療薬もしくは予防薬および／またはそれらと医学的に不 適合でない薬剤と併用しうることは当業者に自明であろう。 ＮＭＤＡ受容体コンプレックスのグリシン受容体におけるアンタゴニストとし ての本発明化合物の作用は、１または２以上の標準試験、たとえば［3Ｈ］−グ リシン結合アッセイ（試験法Ａ）により、およびインビボ試験、たとえばアレチ ネズミ（gerbil）モデルにおいて頸動脈閉塞によって誘発した虚血（試験法Ｂ） により示すことができる。これらの試験のほかに、本発明化合物は赤核試験（試 験法Ｃ）およびラット中大脳動脈（Middle Cerebral Artery）試験（試験法Ｄ） においてアッセイされる。これらの試験から、本発明化合物がインビトロおよび インビボにおけるＮＭＤＡ受容体アンタゴニストであることが確認される。本発 明の特定の化合物は極めて有効なＮＭＤＡ受容体アンタゴニストである。提示し た幾つかの化合物（すなわち３−（２−アセトキシエチル）、３−（ｐ−メトキ シフェニル）、または３−（ｐ−ヒドロキシフェニル）−７−クロロ−４−ヒド ロキシ−１,２,５,１０−テトラヒドロピリダジノ［４，５−ｂ］キノリン−１ ，１０−ジオン）は［3Ｈ］Ｇｌｙ試験において１００μＭより高いＩＣ50を有 し、従ってそれらより有効な対応物質よりは活性が低い。本明細書に定めるアル キル、アリールまたは複素環としてのＲ1およびＨとしてのＲ2を有する本発明化 合物は特に、極めて有効なＮＭＤＡ受容体（グリシン）アンタゴニストである。試験法Ａ ［3Ｈ］−グリシン結合アッセイにおいては、ニューロンシナプス膜を雄スプ ラーク−ドーレイ（Sprague-Dawley）ラット成体（約２５０ｇ）から調製する。 新たに切除した皮質および海馬を０．３２Ｍスクロース（１１０ｍｇ／ｍＬ）中 でホモジナイズする。シナプトソームを遠心分離（１０００×ｇ、１０分）によ り単離し、上清をペレット化し（２０，０００×ｇ、２０分）、二回蒸留水に再 懸濁する。懸濁液を８，０００×ｇで２０分間遠心分離した。得られた上清およ びバフィーコートを２回洗浄する（４８，０００×ｇ、１０分、二回脱イオン水 に再懸濁）。最終ペレットを速やかに二回脱イオン水下で凍結し（ドライアイス ／エタノール浴）、−７０℃に保存する。 実験当日、解凍したシナプス膜をブリンクマン・ポリトロン（Brinkmann Poly tron）（商標、ブリンクマン・インスツルメンツ、ニューヨーク州ウェストベリ ー）組織ホモジナイザーにより５０ｍＭトリス（ヒドロキシメチル）アミノメタ ンシトレート、ｐＨ７．１、中でホモジナイズする。膜を０．０４％サファクト （Sufact）−ＡＭＰＳ Ｘ１００（商標、パース、イリノイ州ロックフォード） と共に緩衝液中で３７℃において２０分間インキュベートし、遠心分離（４８， ０００×ｇ、１０分）により６回洗浄し、緩衝液に再懸濁する。最終ペレットを 結合アッセイのために２００ｍｇ湿潤重量／ｍL緩衝液にホモジナイズする。 Ｎ−メチル−Ｄ−アスパルテート受容体における［3Ｈ］−グリシン結合のた めに、２０ｎＭ［3Ｈ］−グリシン(４０−６０Ｃｉ／ｍｍｏｌ、ニューイングラ ンド・ニュークリアー、マサチュセッツ州ボストン）を、５０ｍＭトリス（ヒド ロキシメチル）アミノメタンシトレート、ｐＨ７．１、に懸濁した膜と共に４℃ で３０分間インキュベートする。非特異的結合を測定するために１ｍＭグリシン を用いる。ブランデル（Brandel）（バイオメディカル・リサーチ・アンド・デ ィベロップメント・ラボラトリーズ、マリーランド州ガイザースバーグ）真空濾 過用細胞採集装置を用いて、０．０２５％ポリエチレンイミンに予備浸漬したガ ラス繊維フィルター（ワットマンＧＦ／Ｂ、ブランデルより、マリーランド州ガ イザースバーグ）上で、結合「3Ｈ］−グリシンを遊離のものから単離する。ガ ラス繊維フィルター上に保持された試料を合計２．５ｍＬの氷冷緩衝液で３回 すすぐ。液体シンチレーション計数により放射能を推定する。データのロジット 一対数変換の最小二乗回帰法によりＩＣ50値を求める。本発明化合物に一般的な ＩＣ50値は通常は５０μＭ未満であり、実施例１（ＩＣ50＝４０μＭ）、実施例 ２（ＩＣ50＝０．５０μＭ）および実施例１０（ＩＣ50＝．１２μＭ）の化合物 により示される。本明細書に記載する他の例はグリシンアンタゴニストである。試験法Ｂ アレチネズミ虚血モデルを用いてインビボ試験するに際し、雌モンゴルアレチ ネズミ成体（５０−７０ｇ）を２−３％ハロタンで麻酔する。首の両側総頸動脈 を露出させ、微細動脈瘤クリップで閉塞する。１０分後に（別途指示しない限り ）クリップをはずし、頸動脈の血流を回復させ、そして皮膚を縫合する。被験化 合物を頸動脈の閉塞前および閉塞後に、たとえば閉塞の４５分前および閉塞の５ 分後に腹腔内投与する。虚偽手術動物を同様に、ただし動脈をクランプせずに処 置する。全体的な挙動観察を運動活動と共に、閉塞後の初日（２４時間）に２時 間記録する。４日後に被験体を屠殺し（断頭）、脳を摘出し、固定し、切片を作 成し、ヘマトキシリン／エオジンおよびクレジルバイオレットで染色する。 脳切片を以下の採点基準で海馬におけるニューロン損傷につき評価する： ０=損傷なし、正常 １＝わずかな損傷（最高２５％）−ＣＡＩ／鉤状回縁に限定 ２＝中程度の損傷（最高５０％）−明瞭な損傷、ＣＡＩ野の半分未満に限定 ３＝著しい損傷（最高７５％）−ＣＡＩ野の半分以上を伴う ４＝損傷がＣＡＩ野全体に及ぶ 切片（７ミクロン）をそれぞれの脳からのものにつき評価する。場合により非 対称的な損傷が認められることがあり、指定した評価は両側の平均得点である。 各群につき平均脳損傷評価得点を記録し、薬物処理群の損傷得点をウィルコクソ ン−ランク加算（Wilcoxon-Rank Sum）試験によりビヒクル処理群と比較する。 本発明化合物につきこの試験法における一般的な値は、以下の結果により示さ れる：実施例４の化合物につき３５％神経保護（虚偽手術による対照）、実施例 １０の化合物につき８０％を越える神経保護；各化合物を前記の方式に従って１ ０ｍｇ／Ｋｇ体重の水準で腹腔内（ｉｐ）投与した場合。試験法Ｃ 赤核試験 この試験の目的は、静脈内投与したグリシンアンタゴニストがＮＭＤＡ誘発性 の赤核細胞興奮性応答に及ぼす影響を判定することである。ＨＡ−９６６（ラセ ミ体）およびＣＧＰ３７８４９は、この試験法において有効であることが示され ている参照薬剤である（ＩＤ50それぞれ７．９および１．７ｍｇ／ｋｇ ｉｖ） 。 赤核試験のための手順は以下のとおりである。ラットを抱水クロラール（４０ ０ｍｇ／ｋｇ ｉｐ）で麻酔し、大腿静脈に静脈内薬物投与のためにカテーテル 挿入する。５球ミクロピペットを赤核内に定位配置する。一般に５球のうち３な いし４球に以下のものを充填する：記録用の球：２Ｍクエン酸カリウム、電流調 節用の球：４Ｍ ＮａＣｌ、薬物用の球：２５ｍＭ ＮＡＤＭ、および他の薬物 用の球：２．５ｍＭキスカル酸（ＱＡは選択性を調べるために使用するにすぎな い）。ＮＭＤＡは個々の赤核細胞の感度に応じて調節される放出電流によりイオ ントホレーシス投与される。ＮＭＤＡをオンオフ循環させ（通常は３０−６０秒 のオン、および６０−１２０秒のオフ）、各期間の細胞の興奮率（firing rate ）を記録する。細胞のベースライン興奮率が確立された時点で、被験薬物を静脈 内投与する。薬物がＮＭＤＡ誘発性による赤核細胞の興奮性応答に及ぼす作用を 、蓄積した記録および生データから定性的および定量的に評価することができる 。本発明化合物は有意のアンタゴニスト応答を示した。試験法Ｄ ラット中大脳動脈試験 体重２８０−３２０ｇの雄ＳＨＲラットをこれらの試験に用いる。永久的な中 大脳動脈（ＭＣＡ）閉塞に用いた方法は、ブリント（Ｂｒｉｎｔ）ら（１９８８ ）の記載に従う。要約すると、まず左総頸動脈を閉塞し、次いで左中大脳動脈を 嗅脳溝の真上で閉塞することにより、病巣性虚血を形成する。閉塞後に頸静脈カ テーテルにより薬物を静脈内投与する。ＭＣＡ／総頸動脈閉塞の２４時間後に動 物 を屠殺し、それらの脳を速やかに摘出する。厚さ１ｍｍの前頭骨切片をビブラト ームにより切り取り、２，３，５−トリフェニル−２Ｈ−テトラゾリウムクロリ ド（ＴＣＣ）色素で染色する。染色により壊死組織は無傷の脳と容易に識別され 、梗塞した皮質領域を画像分析装置で確認することができる。各切片につき梗塞 体積を画像分析装置で定量し、全間隔体積を総計するプログラムにより全梗塞体 積を計算する。ブリント（Ｂｒｉｎｔ）ら，Ｊ．Ｃｅｒｅｂｒａｌ Ｂｌｏｏｄ Ｆｌｏｗ ８：４７４−４８５（１９８８）を参照されたい。ビヒクル対照と 薬物処理動物との虚血損傷の体積の差の統計的分析を、スチューデントｔ−検定 により分析する。すべてのデータをｎ匹の動物についての平均の平均±Ｓ．Ｅ． として提示する。本発明化合物は虚血損傷を軽減した。 本発明を限定ではない下記実施例により説明する。実施例において別途指示し ない限り： （ｉ）温度は摂氏（℃）で示される；操作は室温または周囲温度、すなわち１ ８−２５℃の温度で実施された； （ii）溶剤の蒸発は、回転式蒸発器を用いて減圧下に（６００−４０００パス カル；４．５−３０ｍｍＨｇ）最高６０℃の浴温で実施された； （iii）フラッシュクロマトグラフィーはメルク・キーゼルゲル（Ａｒｔ ９ ３８５）上で実施され、カラムクロマトグラフィーはメルク・キーゼルゲル６０ （Ａｒｔ ７７３４）上で実施された；［これらの材料はＥ．メルク、西ドイツ 、ダルムシュタットから入手された］；薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）はア ナルテク（Analtech）０．２５ｍｍシリカゲルＧＨＬＦプレート(Ａｒｔ ２１ ５２１)上で実施された；アナルテク、米国デラウェア州ニューアーク、から入 手； （iv）一般に反応経過をＴＬＣまたはＨＰＬＣで追跡し、反応時間は説明のた めに示されたにすぎない； （ｖ）融点は未補正であり、（ｄ）は分解を示す；提示した融点は記載に従っ て製造した物質につき得たものである；幾つかの生成物において多形の結果とし て、異なる融点をもつ物質が単離される場合がある； （vi）最終生成物はすべてＴＬＣまたはＨＰＬＣによれば本質的に純粋であり 、満足すべき核磁気共鳴（ＮＭＲ）スペクトル（別途指示しない限り３００ＭＨ ｚ、1Ｈ ＮＭＲ、Ｄ−ＤＭＳＯ中）および微量分析データを示した； （vii）収率は説明のために示されたにすぎない； （viii）減圧は絶対圧、パスカル（Ｐｓ）で示される；他の圧力はゲージ圧、 バールで示される； （ix）化学記号はそれらの通常の意味をもつ；以下の略号も使用する：ｖ（容 量）、ｗ（重量）；ｍｐ（融点）、Ｌ（リットル）、ｍＬ（ミリリットル）、ｍ Ｍ（ミリモル）、ｇ（グラム）、ｍｇ（ミリグラム）、ｍｉｎ（分）、ｈ（時間 ）；ならびに （ｘ）溶剤比は容量：容量（ｖ／ｖ）で示される。 本発明の範囲に含まれるＮ−２−アリール化合物に関して、フェニル環上のオ ルト置換基はグリシン受容体アンタゴニストの溶解度（水）に対して強い影響を もっていた。特にオルトメチル置換基は溶解度およびインビボ活性を高めた。さ らに、反応経路７（後記）に提示した経路は、本発明の範囲に含まれるＮ−２− ヘテロアリール類の製造のための有効な方法を提供した。本発明はさらに、Ｎ− ベンジル基をメタンスルホン酸で開裂する方法に関するものである。実施例１ ．７−クロロ−１−ヒドロキシ−３−（２−ヒドロキシエチル）−３， ４，５，１０−テトラヒドロピリダジノ［４，５−ｂ］キノリン−４，１０−ジ オン ７−クロロ−４−ヒドロキシキノリン−２，３−ジカルボン酸ジメチルの撹拌 された混合物（５０．０ｇ，０．１６９Ｍ，エタノール（７５０ｍＬ）中）に、 ２−ヒドロキシエチルヒドラジン（２８６ｇ，３．３８Ｍ，純度９０％の物質） を添加した。得られた暗褐色の混合物を還流下に１８時間撹拌し、次いで撹拌せ ずに室温にまで放冷した。混合物を濾過し、採取した固体をエタノールで１回洗 浄し、次いで氷酢酸（１．０Ｌ）中で３時間還流した。得られた混合物を室温に まで放冷し、次いで濾過して黄色固体を分離した。この物質を真空中で一夜乾燥 させて、異性体２−および３−（２−ヒドロキシエチル）化合物の混合物（４１ ．８３ｇ）を黄色固体として得た。この混合物を２０．２３ｇおよび２１．６ｇ の２画分に分離した。少ない方の画分（２０．２３ｇ）を、激しく撹拌しながら Ｎ−メチルグルカミン（５４．０ｇ）を含有する水（２７００ｍＬ）に溶解した 。この溶液をｐＨがちょうど７．０になるまで氷酢酸で慎重に酸性化し、酸性化 に際して生じた沈殿を濾過により分離した。採取した固体を水で１回洗浄し、乾 燥させ、保存した。濾液および洗液も合わせて保存した。最初の２画分のうち多 い方の画分（２１．６ｇ）を同様に、Ｎ−メチルグルカミン（５７．６ｇ）を含 有する水（２８８０ｍＬ）に溶解し、同様に氷酢酸でｐＨ７．０に酸性化して、 第２回の固体を得た。この酸性化で得た濾液および洗液も合わせて保存した。採 取した２回分の固体を合わせて、表題の３−（２−ヒドロキシエチル）化合物を 明黄色固体（１９．２７ｇ，３７．０％）として得た。この物質の一部を酢酸か ら再結晶して、表題化合物の分析用試料を明黄色結晶として得た。融点３７７− ３７８℃； 出発物質である７−クロロ−４−ヒドロキシキノリン−２，３−ジカルボン酸 ジメチルは以下の方法で製造された： ａ．７−クロロ−４−ヒドロキシキノリン−２，３−ジカルボン酸ジメチル ２−アミノ−４−クロロ安息香酸メチル（２．５０ｇ，１３．５ｍＭ）および アセチレンジカルボン酸ジメチル（２．０５ｇ，１４．４ｍＭ）の、ｔ−ブタノ ール（２２ｍｌ）中における撹拌された混合物を、窒素雰囲気下に７時間還流し た。さらにアセチレンジカルボン酸ジメヂル（１．１６ｇ，８．１３ｍＭ）を追 加し、さらに２．５時間還流したのち、反応混合物を室温にまで放冷し、カリウ ムｔ−ブトキシド（１．５６ｇ，１３．９ｍＭ）を一度に添加した。生じた沈殿 および得られた混合物を１．５時間還流した。反応混合物を室温にまで冷却し、 濾過して固体を分離し、これをｔ−ブタノールおよびエーテルで洗浄した。固体 を水に溶解し、１Ｎ硫酸で酸性化すると、沈殿が生じた。得られた混合物を塩化 メチレンで抽出し、抽出液を合わせてブラインおよび水で洗浄し、乾燥させ（Ｍ ｇＳＯ4）、濾過し、濃縮して、緑色固体を得た。この物質をメタノールから再 結晶して、７−クロロ−４−ヒドロキシキノリン−２，３−ジカルボン酸ジメチ ル（１．１５ｇ，２８．９４）を灰白色固体として得た。融点２３２−２３３℃ ； 実施例２．７−クロロ−４−ヒドロキシ−２−（２−ヒドロキシエチル）−１， ２，５，１０−テトラヒドロピリダジノ［４，５−ｂ］キノリン−１，１０−ジ オン 実施例１で保存した濾過および洗液をすべて合わせて、さらに氷酢酸でｐＨ５ ．０に酸性化した。生じた沈殿を採取し、水で洗浄し、乾燥させて、表題化合物 を淡黄色固体（１２．２７ｇ，２３．５％）として得た。この物質の一部を酢酸 から再結晶して、表題化合物の分析用試料を灰白色結晶質固体として得た。融点 ３３５−３３６℃； 実施例３．２−（２−アセトキシエチル）−７−クロロ−４−ヒドロキシ−１， ２，５，１０−テトラヒドロピリダジノ［４，５−ｂ］キノリン−１，１０−ジ オン ７−クロロ−４−ヒドロキン−２−（２−ヒドロキシエチル）−１，２，５， １０−テトラヒドロピリダジノ［４，５−ｂ］キノリン−１，１０−ジオン（０ ．２５０ｇ，０．８１ｍＭ）の、氷酢酸（５ｍＬ）中の３０％臭化水素酸溶液中 における橙色懸濁液を、窒素下に１６時間、緩和に還流した。混合物を室温にま で冷却し、水（２０ｍＬ）で希釈すると、沈殿が生じた。採取した固体を水およ びメタノールで洗浄し、次いで乾燥させて、表題化合物（０．２４２ｇ，８６％ ）を黄褐色固体として得た。融点３０７−３０９℃； 実施例４．７−クロロ−４−ヒドロキシ−２−（２−フタルイミドエチル）−１ ，２，５，１０−テトラヒドロピリダジノ［４，５−ｂ」キノリン−１，１０− シオン ２−（２−ブロモエチル）−７−クロロ−４−ヒドロキシ−１，２，５，１０ −テトラヒドロピリダジノ［４，５−ｂ」キノリン−１，１０−ジオン（５．０ ０ｇ，１３．５０ｍＭ）およびフタルイミドカリウム（１０．５０ｇ，５６．７ ０ｍＭ）を、ＤＭＦ（１００ｍＬ）中で２２時間、撹拌および還流した。冷却し た黄色懸濁液を十分に撹拌しながら希塩酸（１Ｎ，１，０Ｌ）に注入した。白色 沈殿が生じ、これを採取した。この固体を水性メタノール（５０％，１．０Ｌ） に再懸濁し、撹拌／音波処理して、微細な白色懸濁液を得た。濾過し、メタノー ル（０．２５Ｌ）に再懸濁し、音波処理および短期間の加温後に、さらさらした 白色懸濁液を得た。最後に固体を採取し、メタノールで洗浄して、表題化合物（ ４．６５ｇ，７９％）を白色粉末として得た。融点３４９−３５２℃； 出発物質である２−（２−ブロモエチル）−７−クロロ−４−ヒドロキシ−１ ，２，５，１０−テトラヒドロピリダジノ［４，５−ｂ］キノリン−１，１０− ジオンは以下の方法で製造された： ａ．２−（２−ブロモエチル）−７−クロロ−４−ヒドロキシ−１，２，５， １０−テトラヒドロピリダジノ［４，５−ｂ］キノリン−１，１０−ジオン ７−クロロ−４−ヒドロキシ−（２−ヒドロキシエチル）−１，２，５，１０ −テトラヒドロピリダジノ［４，５−ｂ］キノリン−１，１０−ジオン（８．０ ０ｇ，２６．００ｍＭ）を、臭化水素酸水溶液（５０％，８０ｍＬ）、氷酢酸（ １６０ｍＬ）中の３０％臭化水素酸、およびメタンスルホン酸（８ｍＬ）の混 合物中で撹拌して、赤色溶液を得た。この溶液を２０時間還流したところ、その 間に沈殿が生じた。この黄色懸濁液を室温に冷却し、２時間撹拌した。固体を採 取し、アセトニトリル／エーテルおよびエーテルで洗浄し、風乾して、表題のブ ロモエチル化合物（８．４０ｇ，８８％）を灰白色粉末として得た。 実施例５．７−クロロ−１−ヒドロキシ−３−フェニル−３，４，５，１０−テ ドラヒドロピリダジノ［４，５−ｂ］キノリン−４，１０−ジオン、コリン塩 ６−クロロ−２−アニリノ−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ［ ３，４−ｂ］キノリン−１，３，９−トリオン（１．７０ｇ，５．００ｍＭ）を メタノール（０．８５Ｌ）中で撹拌し、メタンスルホン酸（８５ｍＬ）を添加し た。黄色懸濁液を１６時間加熱還流し、室温に冷却した。得られた混合物を濾過 し（濾液を実施例６で使用するために保存した）、採取した固体をメタノールで 洗浄し、乾燥させて、７−クロロ−４−ヒドロキシ−３−フェニル−１，２，５ ，１０−テトラヒドロピリダジノ［４，５−ｂ］キノリン−１，１０−ジオン（ ０．４８ｇ，２８％）を黄色粉末として得た。この粉末をメタノール中で撹拌し 、水酸化コリン（メタノール中４５重量％，０．５ｍＬ）を添加して、こはく色 の溶液を得た。この溶液を濃縮し、残渣をトルエンで希釈し、濃縮した。さらに ２回、残渣をトルエンで希釈し、濃縮し、そして得られた固体残渣をエタノール ／トルエン（２０％，２５ｍＬ）で摩砕処理して、結晶質固体を得た。この固体 を採取して、表題化合物（０．４９ｇ，７８％）を黄色粉末として得た。融点２ ５３−２５７℃； 出発物質である６−クロロ−２−アニリノ−２，３，４，９−テトラヒドロ− １Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］キノリン−１，３，９−トリオンは以下の方法で製 造された： ａ．６−クロロ−２−アニリノ−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロ ロ［３，４−ｂ］キノリン−１，３，９−トリオン ７−クロロ−４−ヒドロキシキノリン−２，３−ジカルボン酸ジメチル（２． ５０ｇ，８．４５ｍＭ）の、エクノール（３５ｍＬ）中における撹拌された懸濁 液に、フェニルヒドラジン（５．８２ｍＬ，５９．２０ｍＭ）を添加して、褐色 溶液を得た。この溶液を１６時間加熱還流すると、その間に沈殿が生じた。懸濁 液を熱時濾過し、採取した固体をエタノールで洗浄して、表題化合物のフェニル ヒドラジン塩を白色粉末（２．１０ｇ）として得た。この物質を氷酢酸（５０ｍ Ｌ）中で２時間、撹拌および還流した。得られた黄色懸濁液を室温に冷却し、濾 過して、表題化合物（１．７０ｇ，５９％）を黄色粉末として得た。融点３９７ ℃； 実施例６．７−クロロ−４−ヒドロキシ−２−フェニル−１，２，５，１０−テ トラヒドロピリダジノ［４，５−ｂ］キノリン−１，１０−ジオン 実施例５で保存した濾液を水（０．８０Ｌ）で希釈し、得られた黄褐色懸濁液 を１時間撹拌した。固体を採取し、水性メタノール（５０％）で洗浄して、表題 化合物（１．２０ｇ，７１％）を灰白色粉末として得た。融点３４７−３４９℃ ； 実施例７．７−クロロ−１−ヒドロキシ−３−（４−メトキシフェニル）−３， ４，５，１０−テトラヒドロピリダジノ［４，５−ｂ］キノリン−４，１０−ジ オン ６−クロロ−２−（４−メトキシアニリノ）−２，３，４，９−テトラヒドロ −１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］キノリン−１，３，９−トリオン（２．７２ｇ， ７．４０ｍＭ）をメタノール（２００ｍＬ）中で撹拌し、メタンスルホン酸（５ ０ｍＬ）を添加した。黄褐色懸濁液を１６時間加熱還流すると、その間に黄色に 変化した。この黄色懸濁液を室温に冷却し、濾過した（濾液を実施例８で使用す るために保存した）。採取した固体をメタノールで洗浄して、表題化合物を黄色 粉末（１．１９ｇ，４４％）として得た。融点３７１−３７３℃； 出発物質である６−クロロ−２−（４−メトキシアニリノ）−２，３，４，９ −テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］キノリン−１，３，９−トリオン は以下の方法で製造された： ａ．６−クロロ−２−（４−メトキシアニリノ）−２，３，４，９−テトラヒ ドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］キノリン−１，３，９−トリオン ７−クロロ−４−ヒドロキシキノリン−２，３−ジカルボン酸ジメチル（０． ５００ｇ，１．６９ｍＭ）の、エタノール（１７ｍＬ）中における撹拌された懸 濁液に、塩酸４−メトキシフェニルヒドラジン（２．０７ｍｇ，１１．８３ｍＭ ）を添加した。トリエチルアミン（１．８８ｍＬ，１３．５２ｍＭ）を添加し、 混合物を４０時間加熱還流した。得られた懸濁液を熱時濾過し、採取した固体を エタノールで洗浄して、表題化合物の４−メトキシフェニルヒドラジン塩（０． ７００ｇ）を淡黄褐色固体として得た。この物質を氷酢酸（２０ｍＬ）中で２時 間 加熱還流して、褐色懸濁液を得た。懸濁液を室温に冷却した。固体を採取し、氷 酢酸、メタノールおよびエーテルで洗浄して、表題化合物（０．３３１ｇ，５３ ％）を黄褐色粉末として得た。融点３６５℃（分解）； 実施例８．７−クロロ−４−ヒドロキシ−２−（４−メトキシフェニル）−１， ２，５，１０−テトラヒドロピリダジノ［４，５−ｂ］キノリン−１，１０−ジ オン 実施例７で保存した濾液を水（２５０ｍＬ）で希釈して、黄色懸濁液を得た。 固体を採取し、水性メタノール（５０％）で洗浄して、表題化合物（１．２２ｇ ，４５％）をくすんだ黄色の粉末として得た。融点３５１−３５３℃； 実施例９．７−クロロ−１−ヒドロキシ−３−（４−ヒドロキシフェニル）−３ ，４，５，１０−テトラヒドロピリダジノ［４，５−ｂ］キノリン−４，１０− ジオン ７−クロロ−１−ヒドロキシ−３−（４−メトキシフェニル）−３，４，５， １０−テトラヒドロピリダジノ［４，５−ｂ］キノリン−４，１０−ジオン（０ ．８００ｇ，２．１６ｍＭ）をメタンスルホン酸（１６ｍＬ）中で撹拌して、こ はく色の溶液を得た。この溶液を１６０℃に６時間加熱し、室温に冷却した。エ チ ルエーテル（２５０ｍＬ）を添加すると黄褐色沈殿が生じ、これを１時間撹拌し た。固体を採取し、メタノール／エーテルで洗浄して、表題化合物（０．６６１ ｇ，７７％）を黄褐色粉末として得た。融点３９３−３９５℃； 実施例１０．７−クロロ−４−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシフェニル）− １，２，５，１０−テトラヒドロピリダジノ［４，５−ｂ］キノリン−１，１０ −ジオン ７−クロロ−４−ヒドロキシ−２−（４−メトキシフェニル）−１，２，５， １０−テトラヒドロピリダジノ［４，５−ｂ］キノリン−１，１０−ジオン（０ ．８００ｇ，２．１６ｍＭ）をメタンスルホン酸（１６ｍＬ）中で撹拌して、こ はく色の溶液を得た。この溶液を１５０℃に６時間加熱し、室温に冷却した。エ チルエーテル（２５０ｍＬ）およびメタノール（５０ｍＬ）を添加すると黄褐色 沈殿が生じた。この固体を採取し、メタノール／エーテルで洗浄して、表題化合 物（０．５３０ｇ，５１％）を黄褐色粉末として得た。融点３１６−３１８℃； 実施例１１．４−ヒドロキシ−８−ニトロ−２−フェニル−１，２，５，１０− テトラヒドロピリダジノ［４，５−ｂ］キノリン−１，１０−ジオン ２−アニリノ−７−ニトロ−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ［ ３，４−ｂ」キノリン−１，３，９−トリオン（０．８３０ｇ，２．３７ｍＭ） を、撹拌しながらメタンスルホン酸（４２ｍＬ）に溶解して、濃橙色溶液を得た 。メタノール（４２０ｍＬ）を添加し、得られた黄色溶液を２時間加熱還流して 、黄色懸濁液を得た。加熱を止め、懸濁液を室温で３時間撹拌した。固体を濾過 により分離し、濾液を２０時間放置した。この間に濾液中にさらに固体が生じ、 この懸濁液を濾過した。次いで濾液を約２５０ｍＬに濃縮し、水（４００ｍＬ） で希釈すると、黄色沈殿が生じた。これらの固体を採取し、水性メタノール（５ ０％）、次いでエーテルで洗浄して、表題化合物（０．５９０ｇ，７１％）を黄 色粉末として得た。融点３８２−３８５℃； 出発物質である２−アニリノ−７−ニトロ−２，３，４，９−テトラヒドロ− １Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］キノリン−１，３，９−トリオンは以下の方法で製 造された： ａ．２−アニリノ−７−ニトロ−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロ ロ［３，４−ｂ］キノリン−１，３，９−トリオン ６−ニトロ−４−ヒドロキシキノリン−２，３−ジカルボン酸ジエチル（１． ６７０ｇ，５．００ｍＭ）の、エクノール（３０ｍＬ）中における撹拌された懸 濁液に、フェニルヒドラジン（３．４４ｍＬ，３５．００ｍＭ）を添加して、濃 赤色溶液を得た。溶液を１時間加熱還流し、約１５ｍＬに濃縮した。加熱を続け ると粘稠な懸濁液が得られ、これをエタノール（５ｍＬ）で希釈し、さらに１６ 時間還流した。混合物を室温に冷却し、濾過して、表題化合物のフェニルヒドラ ジン塩を黄褐色固体として得た。この物質を氷酢酸（２５ｍＬ）中で２時間還流 し、室温に冷却した。濾過により表題化合物（１．０１ｇ，５８％）を黄褐色粉 末として得た。融点３６８℃（分解）； 実施例１２．２−ベンジル−７−クロロ−４−ヒドロキシ−１，２，５，１０− テトラヒドロピリダジノ［４，５−ｂ］キノリン−１，１０−ジオン ７−クロロ−４−ヒドロキシキノリン−２，３−ジカルボン酸ジメチル（５． ００ｇ，１６．９０ｍＭ）および二塩酸ベンジルヒドラジン（４６．１５ｇ，２ ３６．５０ｍＭ）の、エタノール（１００ｍＬ）中における撹拌された懸濁液に 、トリエチルアミン（７５．８ｍＬ，５４１．０ｍＭ）を添加した。混合物を加 熱すると、褐色の溶液が得られ、これを４０時間還流すると、その間に沈殿が生 じた。懸濁液を室温に冷却し、濾過して、表題化合物のベンジルヒドラジン塩を 不純な黄色固体として得た。エタノール性塩化水素およびメタノールから多数回 結晶化して、表題化合物（０．３７０ｇ，６％）を白色粉末として得た。融点３ ４７−３５０℃（分解）； 実施例１３．７−クロロ−４−ヒドロキシ−２−［２−（４−フェニルピベラジ ノ）エチル］−１，２，５，１０−テトラヒドロピリダジノ［４，５−ｂ］キノ リン−１，１０−ジオン ２−（２−ブロモエチル）−７−クロロ−４−ヒドロキシ−１，２，５，１０ −テトラヒドロピリダジノ［４．５−ｂ］キノリン−１，１０−ジオン（０．５ ００ｇ，１．３５ｍＭ）をジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）中で撹拌し、Ｎ− フェニルピペラジン（１０ｍＬ，１０．６ｇ，６５．５ｍＭ）を添加した。得ら れた黄色懸濁液を約１１０℃に加熱すると、透明な黄色溶液が生じた。この溶液 を６時間加熱すると、その間に沈殿が生じた。懸濁液を室温に冷却し、５日間撹 拌した。得られた黄色懸濁液を水性メタノール（５００ｍＬ，５０％）に溶解し た。この溶液のｐＨを１Ｎ塩酸（約２０ｍＬ）で慎重にｐＨ＝６に調整すると、 黄色沈殿が得られた。この懸濁液を１時間撹拌し、濾過して、Ｎ−フェニルピペ ラジンで汚染された表題化合物（０．７５３ｇ）を得た。この物質を熱エタノー ル（２００ｍＬ）から再結晶して、表題化合物（０．４２８ｇ，７０％）を黄色 粉末として得た。融点３６１−３６４℃； 実施例１４．７−クロロ−１−ヒドロキシ−３−（２−フェネチル）−３，４， ５，１０−テトラヒドロピリダジノ［４，５−ｂ」キノリン−４，１０−ジオン 、コリン塩 水酸化ナトリウム（９．４６ｇ，２３６．６ｍＭ）の、エタノール（１００ｍ Ｌ）中における撹拌された溶液に、４５℃で２−フェネチルヒドラジン硫酸塩（ ２７．６ｇ，１１８．３ｍＭ）を追加のエタノール（５０ｍＬ）と共に添加した 。得られた粘稠な白色懸濁液を２時間撹拌した。固体を濾過により分離し、エタ ノール（５０ｍＬ）で洗浄した。合わせた透明な濾液を約７５ｍＬに濃縮し、７ −クロロ−４−ヒドロキシキノリン−２，３−ジカルボン酸ジメチル（２．５０ ｇ，８．４５ｍＭ）を添加して、褐色溶液を得た。溶液を１６時間還流すると、 その間に黄色沈殿が生じた。懸濁液を熱時濾液し、エタノール（５０ｍＬ）で洗 浄して、７−クロロ−１−ヒドロキシ−３−（２−フェネチル）−３，４，５， １０−テトラヒドロピリダジノ［４，５−ｂ］キノリン−４，１０−ジオンの２ −フェネチルヒドラジン塩を黄色粉末（２．９０ｇ）として得た。この物質を氷 酢酸（５０ｍＬ）中で２時間還流したのち、室温に冷却し、得られた懸濁液を濾 液して、７−クロロ−１−ヒドロキシ−３−（２−フェネチル）−３，４，５， １０−テトラヒドロピリダジノ［４，５−ｂ］キノリン−４，１０−ジオンおよ びその２−置換フェネチル異性体の混合物を黄色固体（２．２０，６８％）とし て得た。この混合物をメタノール（２５０ｍＬ）およびメチル−Ｄ−グルカミン 溶液（水２５０ｍＬ中のメチル−Ｄ−グルカミン１５．０ｇ）中で撹拌した。次 いで水酸化コリン溶液（９．０ｍＬ、水中５０重量％）を添加して、濃いこはく 色の溶液を得た。この溶液を氷酢酸で慎重にｐＨ９に酸性化すると、黄色沈殿が 生じた。この黄色懸濁液を１時間撹拌したのち、固体を採取し、水性メタノール （５０％）、メタノール／エーテル、およびエーテルで順次洗浄して、表題化合 物（遊離酸，１．１３ｇ，５４％）を黄色粉末として得た。この採取により得た 濾液および洗液を実施例１５において使用するために保存した。 前記で単離した７−クロロ−１−ヒドロキシ−３−（２−フェネチル）−３， ４，５，１０−テトラヒドロピリダジノ［４，５−ｂ］キノリン−４，１０−ジ オンをメタノール（５０ｍＬ）中で撹拌し、水酸化コリン溶液（１．０ｍＬ、メ タノール中４５重量％）を添加した。得られた懸濁液を１時間撹拌および音波処 理して、こはく色の溶液を得た。この溶液をメタノール／トルエン（１０％，５ ０ｍＬ）から３回共沸蒸留して、橙色固体を得た。エタノール（３ｍＬ）を含有 するトルエン（５０ｍＬ）による摩砕処理により、さらさらした懸濁液が得られ 、これを１６時間撹拌した。固体を採取し、トルエンおよびエーテルで洗浄して 、黄褐色粉末（１．１９ｇ）を得た。この粉末を高真空下（５０ｍＴ）に１００ ℃で７２時間乾燥させて、表題化合物（１．００ｇ，７８％）を金色粉末として 得た。融点２２７−２２９℃； 実施例１５．７−クロロ−４−ヒドロキシ−２−（２−フェネチル）−１，２， ５，１０−テトラヒドロピリダジノ［４，５−ｂ］キノリン−１，１０−ジオン 実施例１４で保存した濾液および洗液を氷酢酸で酸性化して沈殿を得た。固体 を採取し、メタノール、水、メタノール、およびエーテルで順次洗浄して、表題 化合物（０．８１ｇ，３９％）を淡黄色粉末として得た。融点３２７−３３０℃ ； 実施例１６．７−クロロ−１−ヒドロキシ−３−（４−クロロフェニル）−３， ４，５，１０−テトラヒドロピリダジノ［４，５−ｂ］キノリン−４，１０−ジ オン ６−クロロ−２−（４−クロロアニリノ）−２，３，４，９−テトラヒドロ− １Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］キノリン−１，３，９−トリオン（０．６７０ｇ， １．７９ｍＭ）の、メタノール（６０ｍＬ）およびメタンスルホン酸（１５ｍＬ ）中における撹拌された懸濁液を３時間還流し、室温に冷却した。混合物を濾過 し（濾液を実施例１７で使用するために保存した）、採取した黄色固体をメタノ ールおよびエーテルで洗浄して、表題化合物（０．１５６ｇ，２３％）を黄色粉 末として得た。融点＞４００℃； 出発物質である６−クロロ−２−（４−クロロアニリノ）−２，３，４，９− テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］キノリン−１，３，９−トリオンは 以下の方法で製造された： ａ．６−クロロ−２−（４−クロロアニリノ）−２，３，４，９−テトラヒド ロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］キノリン−１，３，９−トリオン ７−クロロ−４−ヒドロキシキノリン−２，３−ジカルボン酸ジメチル（２． ５０ｇ，８．４５ｍＭ）および４−クロロフェニルヒドラジン（１０．６０ｇ， ５９．２０ｍＭ）の、エタノール（５０ｍＬ）中における撹拌された懸濁液に、 トリエチルアミン（９．４３ｍＬ）を添加して、褐色溶液を得た。この溶液を２ ４時間還流し、次いで室温に冷却した。水（２５ｍＬ）で希釈すると、褐色沈殿 が生じた。この懸濁液を１６時間撹拌し、濾過して固体を分離し、これを廃棄し た。濾液から７日間放置後にさらに沈殿が生じた。この固体を採取し、水性メタ ノール（５０％）およびエーテルで洗浄して、表題化合物の４−クロロフェニル ヒドラジン塩を褐色粉末（１．２０ｇ）として得た。この物質を氷酢酸（２５ｍ Ｌ）中で３時間還流し、室温に冷却した。得られた橙色懸濁液を濾過し、固体を 氷酢酸およびエーテルで洗浄して、表題化合物（０．８１０ｇ，２５％）を淡橙 色粉末として得た。融点３９９−４０１℃；ＭＳ（ＣＩ）：３７４（Ｍ＋Ｈ）。 実施例１７．７−クロロ−４−ヒドロキシ−２−（４−クロロフェニル）−１， ２，５，１０−テトラヒドロピリダジノ［４，５−ｂ］キノリン−１，１０−ジ オン 実施例１６で保存した濾液を水（７５ｍＬ）で希釈すると、白色懸濁液が得ら れ、これを１６時間撹拌した。この懸濁液を濾過し、採取した固体を水、水性メ タノール、メタノール／エーテル、およびエーテルで順次洗浄して、表題化合物 （０．４２０ｇ，６３％）を白色粉末として得た。融点３５９−３６℃； 実施例１８．７−クロロ−１−ヒドロキシ−３−（４−メチルフェニル）−３， ４，５，１０−テトラヒドロピリダジノ［４，５−ｂ］キノリン−４，１０−ジ オン ６−クロロ−２−（４−メチルアニリノ）−２，３，４，９−テトラヒドロ− １Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］キノリン−１，３，９−トリオン（１．６０ｇ，４ ．５３ｍＭ）の、メタノール（１２８ｍＬ）およびメタンスルホン酸（３２ｍＬ ） の溶液中における撹拌された懸濁液を４時間還流し、室温に冷却した。得られた 黄色懸濁液を室温で５日間撹拌し、次いで濾過した（濾液を実施例１９で使用す るために保存した）。採取した固体をメタノール、次いでエーテルで洗浄して、 表題化合物（０．５９４ｇ，３７％）を黄色粉末として得た。融点＞４００℃； 出発物質である６−クロロ−２−（４−メチルアニリノ）−２，３，４，９− テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］キノリン−１，３，９−トリオンは 以下の方法で製造された： ａ．６−クロロ−２−（４−メチルアニリノ）−２，３，４，９−テトラヒド ロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］キノリン−１，３，９−トリオン ７−クロロ−４−ヒドロキシキノリン−２，３−ジカルボン酸ジメチル（３． ９０ｇ，１３．３ｍＭ）および塩酸４−メチルフェニルヒドラジン（１４．８ｇ ，９３．２ｍＭ）の、エタノール（１４０ｍＬ）中における撹拌された懸濁液に 、トリエチルアミン（１４．８ｍＬ，１０６．４ｍＭ）を添加した。得られた褐 色溶液を１６時間還流すると、この間に沈殿が生じた。得られた懸濁液を室温に 冷却し、濾過して、表題化合物の４−メチルフェニルヒドラジン塩を灰色粉末（ ２．３０ｇ）として得た。この物質を氷酢酸（４５ｍＬ）中で２時間還流し、室 温に冷却した。得られた褐色懸濁液を濾過して、表題化合物（１．６０ｇ，３４ ％）を黄褐色粉末として得た。融点３８０−３８２℃； 実施例１９．７−クロロ−４−ヒドロキシ−２−（４−メチルフェニル）−１， ２，５，１０−テトラヒドロピリダジノ［４，５−ｂ］キノリン−１，１０−ジ オン 実施例１８で保存した濾液を水（１６０ｍＬ）で希釈すると懸濁液が得られ、 これを３時間撹拌した。この懸濁液を濾過し、採取した固体を水、メタノール／ エーテル、およびエーテルで順次洗浄して、表題化合物（０．８５５ｇ，５３％ ）を黄褐色粉末として得た。融点３６８−３７０℃； 実施例２０．７−クロロ−１−ヒドロキシ−３−（４−イソプロピルフェニル） −３，４，５，１０−テトラヒドロピリダジノ［４，５−ｂ］キノリン−４，１ ０−ジオン ６−クロロ−２−（４−イソプロピルアニリノ）−２，３，４，９−テトラヒ ドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］キノリン−１，３，９−トリオン（１．１３ ｇ，２．９８ｍＭ）の、メタノール（９０ｍＬ）およびメタンスルホン酸（２３ ｍＬ）の溶液中における撹拌された懸濁液を７時間還流し、室温に冷却した。混 合物を濾過し（濾液を実施例２１で使用するために保存した）、採取した黄色固 体をメタノールおよびエーテルで洗浄して、表題化合物（０．４０１ｇ，３５％ ）を黄色粉末として得た。融点９３−３９４℃； 出発物質である６−クロロ−２−（４−イソプロピルアニリノ）−２，３，４ ，９−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］キノリン−１，３，９−トリ オンは以下の方法で製造された： ａ．６−クロロ−２−（４−イソプロピルアニリノ）−２，３，４，９−テト ラヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］キノリン−１，３，９−トリオン ７−クロロ−４−ヒドロキシキノリン−２，３−ジカルボン酸ジメチル（２． ０１ｇ，６．８０ｍＭ）および塩酸４−イソプロピルフェニルヒドラジン（８． ９０ｇ，４７．６ｍＭ）の、エタノール（７２ｍＬ）中における撹拌された懸濁 液に、トリエチルアミン（７．６ｍＬ，５４．５ｍＭ）を添加して、褐色溶液を 得た。この溶液を１６時間還流し、室温に冷却し、次いで塩酸（１２Ｎ，１００ ｍＬ）および氷（１００ｍＬ）の混合物に激しく撹拌しながら徐々に添加すると 、ピンク色の懸濁液が生じた。この懸濁液を濾過し、採取した固体を、メタノー ル（１００ｍＬ）、塩酸（１００ｍＬ，１２Ｎ）および氷（１００ｍＬ）の混合 により得た低温溶液で洗浄して、表題化合物の４−イソプロピルフェニルヒドラ ジン塩を紫色粉末（１．８０ｇ）として得た。この物質を氷酢酸（１５ｍＬ）中 で３時間還流して、黄褐色懸濁液を得た。この懸濁液を室温に冷却し、濾過した 。採取した固体を氷酢酸（１０ｍＬ）およびエーテルで洗浄して、表題化合物（ １．１２５ｇ，４３％）を黄褐色粉末として得た。融点３６７−３６９℃； 実施例２１．７−クロロ−４−ヒドロキシ−２−（４−イソプロピルフェニル） −１，２，５，１０−テトラヒドロピリダジノ［４，５−ｂ］キノリン−１，１ ０−ジオン 実施例２０で保存した濾液を水（１１５ｍＬ）で希釈すると淡黄色懸濁液が得 られ、これを室温で５時間撹拌した。懸濁液を濾過し、採取した固体を水、水性 メタノール（５０％）、メタノール／エーテル、およびエーテルで順次洗浄して 、表題化合物（０．４１８ｇ，３７％）を黄褐色粉末として得た。融点３２３− ３２６℃； 実施例２２．７，９−ジクロロ−１−ヒドロキシ−２−フェニル−１，２，５， １０−テトラヒドロピリダジノ［４，５−ｂ］キノリン−１，１０−ジオン ６，８−ジクロロ−２−アニリノ−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−ピ ロロ［３，４−ｂ］キノリン−１，３，９−トリオン（０．６０ｇ，１．６０ｍ Ｍ）をメタノール（２００ｍＬ）中で撹拌し、メタンスルホン酸（２０ｍＬ）を 冷却下で温度を２０℃より低く保持しながら添加した。得られた橙色溶液を室温 で一夜撹拌した。一夜沈殿を生じさせ、橙色懸濁液を１時間加熱還流した。懸濁 液を室温に冷却し、撹拌せずに一夜放置した。懸濁液を濾過し、濾液を水（２０ ０ｍＬ）で徐々に希釈して、黄色懸濁液を得た。懸濁液を２時間撹拌し、固体を 採取し、水、水性メタノール、５０％メタノール／エーテル、およびエーテルで 洗浄して、表題化合物（０．３６８ｇ，６１％）を淡黄褐色粉末として得た。融 点３６１−３６３℃； 出発物質である６，８−ジクロロ−２−アニリノ−２，３，４，９−テトラヒ ドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］キノリン−１，３，９−トリオンは以下の方 法で製造された： ａ．６，８−ジクロロ−２−アニリノ−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ −ピロロ［３，４−ｂ］キノリン−１，３，９−トリオン ５，７−ジクロロ−４−ヒドロキシキノリン−２，３−ジカルボン酸ジメチル （３．００ｇ，９．０９ｍＭ）の、エタノール（４２ｍＬ）中における撹拌され た懸濁液に、フェニルヒドラジン（６．２６ｍＬ，６３．６ｍＭ）を添加した。 得られた緑色溶液を１６時間加熱還流すると、その間に少量の赤色沈殿が生じた 。この懸濁液を撹拌下で室温に冷却すると、さらに沈殿が起こり、濃厚な黄褐色 懸濁液が得られた。固体を採取し、エタノールで洗浄した（エタノール洗液を保 存した）。採取した固体をエタノール（１．２０Ｌ）から再結晶して、表題化合 物のフェニルヒドラジン塩（１．１７ｇ）を黄褐色粉末として得た。この物質を 氷酢酸（１５ｍＬ）中で２．５時間、撹拌および還流し、次いで撹拌下で室温に 冷却した。得られた橙色懸濁液を濾過して、表題化合物（０．６２９ｇ，１９％ ）を橙色粉末として得た。これはやや不純であった。前記で保存したエタノール 洗液から、これらの洗液を数時間放置したのち生じた沈殿の濾過により、表題化 合物の分析用試料を得た。この採取された黄褐色粉末（０．１２６ｇ）を氷酢酸 （２ｍＬ）から再結晶して、純粋な表題化合物（０．０８３ｇ）を橙色粉末とし て得た。融点３６４−３６７℃；ＭＳ（ＣＩ）：３７４（Ｍ＋Ｈ）。 実施例２３．７−クロロ−１−ヒドロキシ−３−（１−ナフチル）−３，４，５ ，１０−テトラヒドロピリダジノ［４，５−ｂ］キノリン−４，１０−ジオン ６−クロロ−２−（１−ナフチルアミノ）−２，３，４，９−テトラヒドロ− １Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］キノリン−１，３，９−トリオン（１．３０ｇ，３ ． ３４ｍＭ）をメタノール（０．６５Ｌ）中で撹拌し、メタンスルホン酸（６５ｍ Ｌ）を添加した。褐色懸濁液を１６時間加熱還流すると、その間に固体が溶解し て褐色溶液が得られた。この溶液を室温に冷却した。氷（１０ｍＬ）を添加する と黄褐色懸濁液が得られ、これを１．５時間撹拌した。懸濁液を濾過し（濾液を 実施例２４で使用するために保存した）、採取した固体をメタノールおよびエー テルで洗浄して、表題化合物（０．５６０ｇ，４３％）をくすんだ黄色の粉末と して得た。融点３７４−３７６℃； 出発物質である６−クロロ−２−（１−ナフチルアミノ）−２，３，４，９− テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］キノリン−１，３，９−トリオンは 以下の方法で製造された： ａ．６−クロロ−２−（１−ナフチルアミノ）−２，３，４，９−テトラヒド ロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］キノリン−１，３，９−トリオン ７−クロロ−４−ヒドロキシキノリン−２，３−ジカルボン酸ジメチル（２． ００ｇ，６．８０ｍＭ）および塩酸１−ナフチルヒドラジン（９．２６ｇ，４７ ．６ｍＭ）の、エタノール（７２ｍＬ）中における撹拌された懸濁液に、トリエ チルアミン（７．６０ｍＬ）を添加して、褐色溶液を得た。４日間還流したのち 、この溶液を室温に冷却し、酢酸エチル(０.３５Ｌ)で希釈して、黄褐色懸濁液 を得た。この懸濁液を濾過して固体を分離し、これを廃棄した。次いで濾液を酢 酸エチル（５００ｍＬ）に注入し、これを塩酸（５００ｍＬで３回、１Ｎ）で洗 浄した。洗浄された溶液をエーテル（２５０ｍＬ）で希釈して黄褐色懸濁液を得 た。固体を採取して、表題化合物の１−ナフチルヒドラジン塩を黄褐色粉末（２ ．０９ｇ）として得た。この物質を氷酢酸（５０ｍＬ）中で２時間還流し、室温 に冷 却し、濾過した。採取した固体を氷酢酸およびエーテルで洗浄して、表題化合物 （１．４４ｇ，５４％）を黄褐色粉末として得た。融点３６８℃（分解）； 実施例２４．７−クロロ−４−ヒドロキシ−２−（１−ナフチル）−１，２，５ ，１０−テトラヒドロピリダジノ［４，５−ｂ］キノリン−１，１０−ジオン 実施例２３で保存した濾液を水（０．７５Ｌ）で希釈し、次いで回転式蒸発器 で部分濃縮して、褐色懸濁液を得た。懸濁液から固体を採取し、水、メタノール ／エーテル、およびエーテルで順次洗浄して、褐色粉末（０．５３５ｇ）を得た 。この物質をメタノール（２３ｍＬ）中で加熱還流し、熱時濾過して、溶解して いない固体を分離し、廃棄した。濾液を濃縮乾固し、酢酸エチル（２０ｍＬ）で 摩砕処理した。得られた懸濁液を濾過し、採取した固体を酢酸エチルおよびエー テルで順次洗浄して、表題化合物（０．２４０ｇ，１８％）を灰色粉末として得 た。 融点３３５−３３７℃；ＭＳ（ＣＩ）：３９０（Ｍ＋Ｈ）。 実施例２５．７−クロロ−３−（４−フルオロフェニル）−１−ヒドロキシ−３ ，４，５，１０−テトラヒドロピリダジノ［４，５−ｂ］キノリン−４，１０− シオン ６−クロロ−２−（４−フルオロアニリノ）−２，３，４，９−テトラヒドロ −１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］キノリン−１，３，９−トリオン（１．４０ｇ， ３．９０ｍＭ）の、メタノール（０．７３Ｌ）およびメタンスルホン酸（７３ｍ Ｌ）の溶液中における撹拌された懸濁液を１６時間還流し、室温に冷却した。得 られた橙色懸濁液を濾過し（濾液を実施例２６で使用するために保存した）、採 取した固体をメタノールおよびエーテルで順次洗浄して、表題化合物（０．３７ ４ｇ，２７％）を淡橙色粉末として得た。融点＞４００℃； 出発物質である６−クロロ−２−（４−フルオロアニリノ）−２，３，４，９ −テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］キノリン−１，３，９−トリオン は以下の方法で製造された： ａ．６−クロロ−２−（４−フルオロアニリノ）−２，３，４，９−テトラヒ ドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］キノリン−１，３，９−トリオン ７−クロロ−４−ヒドロキシキノリン−２，３−ジカルボン酸ジメチル（２． ５９ｇ，８．７９ｍＭ）および塩酸４−フルオロフェニルヒドラジン（１０．０ ｇ，６１．５ｍＭ）の、エタノール（４８ｍＬ）中における撹拌された懸濁液に 、トリエチルアミン（９．８ｍＬ，７０．３ｍＭ）を添加した。得られた褐色溶 液を４８時間還流し、室温に冷却し、酢酸エチル（１５０ｍＬ）で希釈すると、 白色沈殿が生じ、これを濾過により分離し、廃棄した。濾液を塩酸（５００ｍＬ で３回、１Ｎ）で洗浄すると、酢酸エチル層中に沈殿が生じた。沈殿を採取し、 酢酸エチル／エーテルおよびエーテルで順次洗浄して、表題化合物の４−フルオ ロフェニルヒドラジン塩（２．１４ｇ）を得た。この物質を氷酢酸（２０ｍＬ） 中で２時間還流した。酢酸溶液を室温に冷却したのち沈殿が生じ、この固体を採 取 して、表題化合物（１．４８ｇ，４７％）を黄色粉末として得た。融点３９０− ３９２℃；ＭＳ（ＣＩ）：３５８（Ｍ＋Ｈ）。 実施例２６．７−クロロ−２−（４−フルオロフェニル）−４−ヒドロキシ−１ ，２，５，１０−テトラヒドロピリダジノ［４，５−ｂ］キノリン−１，１０− ジオン 実施例２５で保存した濾液を水（８００ｍＬ）で希釈すると、淡緑色懸濁液が 得られ、これを３時間撹拌した。懸濁液を濾過し、採取した固体を水、メタノー ル／エーテル、およびエーテルで順次洗浄して、表題化合物（０．９１０ｇ，６ ５％）を灰色粉末として得た。融点３５３−３５６℃；ＭＳ（ＣＩ）：３５８（ Ｍ＋Ｈ）。 実施例２７．３−（４−ブロモフェニル）−７−クロロ−１−ヒドロキシ−３， ４，５，１０−テトラヒドロピリダジノ［４，５−ｂ］キノリン−４，１０−ジ オン ２−（４−ブロモアニリノ）−６−クロロ−２，３，４，９−テトラヒドロ− １Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］キノリン−１，３，９−トリオン（１．００ｇ，２ ．３９ｍＭ）の、メタノール（５００ｍＬ）およびメタンスルホン酸（５０ｍＬ ） の溶液中における撹拌された懸濁液を１６時間還流し、室温に冷却した。得られ た黄色懸濁液を濾過した（濾液を実施例２８で使用するために保存した）。採取 した固体をメタノール、次いでエーテルで洗浄して、表題化合物（０．２２２ｇ ，２２％）を黄色粉末として得た。融点＞４００℃；ＭＳ（ＣＩ）：４２０（Ｍ ＋Ｈ）。 出発物質である２−（４−ブロモアニリノ）−６−クロロ−２，３，４，９− テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］キノリン−１，３，９−トリオンは 以下の方法で製造された： ａ．２−（４−ブロモアニリノ）−６−クロロ−２，３，４，９−テトラヒド ロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］キノリン−１，３，９−トリオン ７−クロロ−４−ヒドロキシキノリン−２，３−ジカルボン酸ジメチル（１． ９０ｇ，６．４０ｍＭ）および塩酸４−ブロモフェニルヒドラジン（１０．０ｇ ，４４．７ｍＭ）の、エタノール（３５ｍＬ）中における撹拌された懸濁液に、 トリエチルアミン（７．１ｍＬ，５１．１ｍＭ）を添加した。得られた褐色溶液 を２２時間還流すると、その間に黄褐色沈殿が生じた。この混合物を室温に冷却 し、濾過して、表題化合物の４−ブロモフェニルヒドラジン塩を白色粉末（１． ６９ｇ）として得た。この物質を氷酢酸（２０ｍＬ）中で３時間還流し、室温に 冷却した。得られた黄褐色懸濁液を濾過し、固体を氷酢酸、次いでエーテルで洗 浄して、表題化合物（１．１５ｇ，４３％）を黄褐色粉末として得た。融点３９ ３−３９４℃； 実施例２８．２−（４−ブロモフェニル）−７−クロロ−４−ヒドロキシ−１， ２，５，１０−テトラヒドロピリダジノ［４，５−ｂ］キノリン−１，１０−ジ オン 実施例２７で保存した濾液を水（５５０ｍＬ）で希釈すると、黄褐色懸濁液が 得られ、これを２時間撹拌した。懸濁液を濾過し、水、メタノール／エーテル、 およびエーテルで順次洗浄して、表題化合物（０．７１６ｇ，７２％）を黄褐色 粉末として得た。融点３５９−３６１℃； 実施例２９．７−クロロ−１−ヒドロキシ−３−（２−メトキシフェニル）−３ ，４，５，１０−テトラヒドロピリダジノ［４，５−ｂ］キノリン−４，１０− ジオン ６−クロロ−２−（２−メトキシアニリノ）−２，３，４，９−テトラヒドロ −１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］キノリン−１，３，９−トリオン（１．７８ｇ， ４．８１ｍＭ）の、メタノール（２８５ｍＬ）およびメタンスルホン酸（８９ｍ Ｌ）の溶液中における撹拌された懸濁液を８時間還流すると、その間に黄褐色沈 殿が生じた。得られた懸濁液を室温に冷却し、１６時間撹拌した。懸濁液を濾過 し（濾液を実施例３０で使用するために保存した）、採取した固体をメタノール 、次いでエーテルで洗浄して、表題化合物（０．８８９ｇ，５０％）を黄色粉末 と して得た。融点３５６−３５９℃； 出発物質である６−クロロ−２−（２−メトキシアニリノ）−２，３，４，９ −テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］キノリン−１，３，９−トリオン は以下の方法で製造された： ａ．６−クロロ−２−（２−メトキシアニリノ）−２，３，４，９−テトラヒ ドロ−１Ｈ-ピロロ［３，４−ｂ］キノリン−１，３，９−トリオン ７−クロロ−４−ヒドロキシキノリン−２，３−ジカルボン酸ジメチル（０． ２１８ｇ，０．７４ｍＭ）および塩酸２−メトキシフェニルヒドラジン（０．９ ００ｇ，５．２０ｍＭ）の、エタノール（４ｍＬ）中における撹拌された懸濁液 に、トリエチルアミン（０．８３ｍＬ，５．９ｍＭ）を添加した。得られた褐色 溶液を２２時間還流した。溶液を室温に冷却すると、沈殿が起こり、褐色溶液が 得られ、これを１６時間撹拌した。この懸濁液を濾過し、採取した固体を廃棄し た。濾液を酢酸エチル（５０ｍＬ）で希釈し、塩酸（５０ｍＬで３回，１Ｎ）お よびブライン（５０ｍＬ）で洗浄した。洗液を窒素ガス流下で濃縮して、黄褐色 粉末（０．５２７ｇ）を得た。この物質を氷酢酸（５ｍＬ）中で２時間還流して 、濃厚な黄褐色懸濁液を得た。この懸濁液を室温に冷却し、１６時間撹拌した。 懸濁液を濾過し、採取した固体を氷酢酸、次いでエーテルで洗浄して、黄褐色粉 末（０．３７８ｇ）を得た。この物質を水（５ｍＬ）およびメタノール（１ｍＬ ）の溶液中で撹拌すると、黄褐色懸濁液が得られ、これを１６時間撹拌した。懸 濁液を濾過し、採取した固体を水、メタノール、次いでエーテルで順次洗浄して 、表題化合物（０．１２６ｇ，４６％）を黄褐色粉末として得た。融点３９０℃ （分解）；ＭＳ（ＣＩ）：３７０（Ｍ＋Ｈ）。 実施例３０．７−クロロ−４−ヒドロキシ−２−（２−メトキシフェニル）−１ ，２，５，１０−テトラヒドロピリダジノ［４，５−ｂ］キノリン−１，１０− ジオン 実施例３０で保存した濾液を水（６００ｍＬ）で希釈すると、黄褐色懸濁液が 得られ、これを０℃で１時間撹拌し、濾過して固体を分離した。濾液を窒素ガス 流下で部分濃縮すると、白色懸濁液が得られた。この懸濁液を濾過し、採取した 固体を水で洗浄して、表題化合物（０．３４７ｇ，１９％）を白色粉末として得 た。融点３４７−３４９℃： 実施例３１．７−クロロ−４−ヒドロキシ−２−（２−ヒドロキシフェニル）− １，２，５，１０−テトラヒドロピリダジノ［４，５−ｂ］キノリン−１，１０ −ジオン ７−クロロ−４−ヒドロキシ−２−（２−メトキシフェニル）−１，２，５， １０−テトラヒドロピリダジノ［４，５−ｂ］キノリン−１，１０−ジオン（０ ． ２８８ｇ，０．７８ｍＭ）の、メタンスルホン酸（５ｍＬ）中における溶液を１ ４０℃に７時間加熱し、室温に冷却した。褐色溶液を水（５ｍＬ）で希釈すると 、これにより８０℃に発熱し、沈殿が生じて褐色懸濁液が得られた。この懸濁液 をさらに水（１０ｍＬ）で希釈し、濾過した。採取した固体を水（２５ｍＬ）お よびエーテルで洗浄して、褐色固体（０．２３ｇ）を得た。この物質を水（１３ ｍＬ）に懸濁し、水酸化コリン溶液（メタノール中４５重量％，０．５ｍＬ）を 添加すると、褐色溶液が得られた。この溶液を５０℃に２時間加温し、室温に冷 却した。塩酸（５ｍＬ，１Ｎ）を添加して灰色懸濁液を得た。この懸濁液を濾過 し、採取した固体を水、次いでエーテルで洗浄して、表題化合物（０．２２５ｇ ，８１％）を灰色粉末として得た。融点＞４００℃；ＭＳ（ＣＩ）：３５６（Ｍ ＋Ｈ）。 実施例３２．７−クロロ−４−ヒドロキシ−３−（３−メトキシフェニル）−３ ，４，５，１０−テトラヒドロピリダジノ［４，５−ｂ］キノリン−４，１０− ジオン ６−クロロ−２−（３−メトキシアニリノ）−２，３，４，９−テトラヒドロ −１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］キノリン−１，３，９−トリオン（１．８５ｇ， ５．００ｍＭ）の、メタノール（０．９３Ｌ）およびメタンスルホン酸（９３ｍ Ｌ）の溶液中における撹拌された懸濁液を１６時間還流して、黄褐色懸濁液を得 た。この懸濁液を室温に冷却し、２４時間撹拌した。懸濁液を濾過し（濾液を実 施例３３で使用するために保存した）、採取した固体をメタノール、次いでエー テルで洗浄して、表題化合物（０．３８５ｇ，２１％）を黄褐色粉末として得た 。融点３９３−３９５℃；ＭＳ（ＣＩ）：３７０（Ｍ＋Ｈ） 出発物質である６−クロロ−２−（３−メトキシアニリノ）−２，３，４，９ −テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］キノリン−１，３，９−トリオン は以下の方法で製造された： ａ．６−クロロ−２−（３−メトキシアニリノ）−２，３，４，９−テトラヒ ドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］キノリン−１，３，９−トリオン ７−クロロ−４−ヒドロキシキノリン−２，３−ジカルボン酸ジメチル（４． ６１ｇ，１５．６ｍＭ）および塩酸３−メトキシフェニルヒドラジン（１９．１ ０ｇ，１０９ｍＭ）の、エタノール（８４ｍＬ）中における撹拌された懸濁液に 、トリエチルアミン（１７．４ｍＬ，１２５ｍＭ）を添加した。得られた褐色溶 液を４０時間還流し、室温に冷却した。酢酸エチル（４３０ｍＬ）を添加して黄 褐色懸濁液を得た。この懸濁液を濾過して固体を分離し、廃棄した。濾液を塩酸 （７５０ｍＬで３回，１Ｎ）で洗浄すると、酢酸エチル層から沈殿が生じた。こ の酢酸エチル懸濁液を濾過して黄褐色固体（０．９４０ｇ）を得た。濾液を保存 した。塩酸洗液を合わせて酢酸エチルで再抽出し、これらの抽出液を前記で保存 した酢酸エチル濾液と合わせた。この溶液を濃縮すると固体が得られ、これをエ ーテル／酢酸エチルで摩砕処理して、黄褐色懸濁液を得た。この懸濁液を濾過し て第２回の黄褐色固体（１．６０ｇ）を得た。濾液を濃縮すると固体が得られ、 これをエーテル／酢酸エチルで摩砕処理して懸濁液を得た。この懸濁液を濾過し て第３回の黄褐色固体（０．７０ｇ）を得た。前記で保存した固体を合わせて（ ３．２４ｇ）、氷酢酸（３２ｍＬ）中で３時間還流した。得られた懸濁液を室温 に冷却し、１６時間撹拌した。この懸濁液を濾過し、採取した固体を氷酢酸、次 いでエーテルで洗浄して、表題化合物（１．９３ｇ，３３％）を黄褐色粉末とし て得た。融点３６９℃（分解）；ＭＳ（ＣＩ）：３７０（Ｍ＋Ｈ）。 実施例３３．７−クロロ−４−ヒドロキシ−２−（３−メトキシフェニル）−１ ，２，５，１０−テトラヒドロピリダジノ［４，５−ｂ］キノリン−１，１０− ジオン 実施例３２で取り分けて保存した濾液を水／氷（１．０Ｌ）で希釈すると、褐 色懸濁液が得られ、これを１６時間撹拌した。懸濁液を濾過し、採取した固体を 水、次いでエーテルで洗浄して、表題化合物（１．０４ｇ，５６％）を黄褐色粉 末として得た。融点３１２−３１５℃； 実施例３４．７−クロロ−４−ヒドロキシ−２−（３−ヒドロキシフェニル）− １，２，５，１０−テトラヒドロピリダジノ［４，５−ｂ］キノリン−１，１０ −ジオン ７−クロロ−４−ヒドロキシ−２−（３−メトキシフェニル）−１，２，５， １０−テトラヒドロピリダジノ［４，５−ｂ］キノリン−１，１０−ジオン（０ ．６００ｇ，１．６２ｍＭ）の、メタンスルホン酸（１２ｍＬ）中における溶液 を１３０−１４０℃に３．５時間加熱し、室温に冷却した。褐色溶液を水（３６ ｍＬ）で希釈すると、これにより発熱し、沈殿が生じて褐色懸濁液が得られた。 こ の懸濁液を濾過し、採取した固体を水（５０ｍＬ）およびエーテルで洗浄して、 褐色固体（０．４４７ｇ）を得た。この物質を水（２６ｍＬ）に懸濁し、水酸化 コリン溶液（メタノール中４５重量％，１．５ｍＬ）を添加して、褐色溶液を得 た。この溶液を５０℃に３時間加温し、室温に冷却した。塩酸（１０ｍＬ，１Ｎ ）を添加すると灰色懸濁液が得られ、これを濾過した。採取した固体を水、次い でエーテルで洗浄して、褐色粉末（０．３０２ｇ）を得た。この褐色粉末をメタ ノールに懸濁し、得られた懸濁液を濃縮すると、褐色固体が残された。この固体 をメタノールに懸濁し、さらに２回濃縮して、表題化合物（０．２６０ｇ，４５ ％）を褐色粉末として得た。融点３３３℃（分解）；ＭＳ（ＣＩ）：３５６（Ｍ ＋Ｈ）。 実施例３５．７−クロロ−４−ヒドロキシ−２−（４−トリフルオロメトキシフ ェニル）−１，２，５，１０−テトラヒドロピリダジノ［４，５−ｂ］キノリン −１，１０−ジオン ３−カルボメトキシ−７−クロロ−４−ヒドロキシキノリン−２−カルボン酸 Ｎ−２−（４−トリフルオロメトキシフェニル）ヒドラジド（６００ｍｇ，１． ３ｍＭ）の、メタノール（８５ｍＬ）中における撹拌された懸濁液に周囲温度で メタンスルホン酸（３ｍＬ）を添加した。反応混合物を６８時間加熱還流すると 、その間にわずかな沈殿が生じた。この固体を濾過により分離した。水（１５０ ｍＬ）を濾液に添加すると淡懸濁液が得られ、これを真空濾過により分離し、五 酸化リンで乾燥させて、表題化合物（４６７ｍｇ，８４％）をピーチ色の固体と して得た。融点３０２−３２２℃；ＭＳ（ＣＩ）：４２４（Ｍ＋Ｈ） 出発物質である３−カルボメトキシ−７−クロロ−４−ヒドロキシキノリン− ２−カルボン酸Ｎ−２−（４−トリフルオロメトキシフェニル）ヒドラジドは以 下の方法で製造された： ａ．３−カルボメトキシ−７−クロロ−４−ヒドロキシキノリン−２−カルボ ン酸 ７−クロロ−４−ヒドロキシキノリン−２，３−ジカルボン酸ジメチル（１． ０ｇ，３．３８ｍＭ）の、水（２０ｍＬ）中における撹拌された懸濁液に、水酸 化ナトリウム水溶液（０．２７ｇ，６．７５ｍＭ）を添加した。添加した時点で 懸濁液は溶解した。反応混合物を６０℃に１時間加温した。次いで反応物を室温 に冷却し、濃塩酸で酸性化した。次いで生成物をジエチルエーテルおよび酢酸エ チル中へ抽出した。有機抽出液を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空中 で濃縮して、表題化合物を粗製固体（９００ｍｇ）として得た。この物質を酢酸 エチル／ヘキサン補助溶剤系を用いる再結晶により精製して、表題化合物（５７ １ｍｇ，６０％）を白色固体として得た。融点２９６℃（分解）；ＭＳ（ＣＩ） ＝２３８（Ｍ＋Ｈ）。 ｂ．３−カルボメトキシ−７−クロロ−４−ヒドロキシキノリン−２−カルボ ン酸Ｎ−２−（４−トリフルオロメトキシフェニル）ヒドラジド ４−（トリフルオロメトキシ）フェニルヒドラジンの遊離塩基をその塩酸塩か ら、酢酸エチル（５０ｍＬ）に懸濁されたこの塩（４００ｍｇ，１．７５ｍＭ） を２Ｎ水酸化ナトリウム（５０ｍＬ）で処理することにより製造した。有機層を 分離し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中で濃縮して、４−（トリフルオロメ トキシ）フェニルヒドラジンの遊離塩基（３２５ｍｇ，１．６９ｍＭ）を得た。 この物質を無水テトラヒドロフラン（５ｍＬ）に装入し、窒素雰囲気下で０℃に 冷却した。同時に３−カルボメトキシ−７−クロロ−４−ヒドロキシキノリン− ２−カルボニルクロリドを、３−カルボメトキシ−７−クロロ−４−ヒドロキシ キノリン−２−カルボン酸（１２１ｍｇ，０．４３ｍＭ）からチオニルクロリド （４ｍＬ）中で６０℃に加熱することにより製造した。３時間後に過剰のチオニ ルクロリドを留去することにより、粗製の酸クロリドが単離された。次いで粗製 の３−カルボメトキシ−７−クロロ−４−ヒドロキシキノリン−２−カルボニル クロリド（１３０ｍｇ，０．４３ｍＭ）を周囲温度で無水テトラヒドロフラン（ ３ｍＬ）に装入し、カニューレにより４−（トリフルオロメトキシ）フェニルヒ ドラジン溶液に添加した。３０分後に反応混合物を１．０Ｎ塩酸に注入すると、 沈殿が生じた。固体を単離して、表題化合物（１８５ｍｇ，９５％）を灰白色固 体として得た。融点３４６−３５０℃； 実施例３６．７−クロロ−３−（３−クロロ−４−メトキシフェニル）−１−ヒ ドロキシ−３，４，５，１０−テトラヒドロピリダジノ［４，５−ｂ］キノリン −４，１０−ジオン ３−カルボメトキシ−７−クロロ−４−ヒドロキシキノリン−２−カルボン酸 Ｎ−２−（３−クロロ−４−メトキシフェニル）ヒドラジド（２．２５ｇ，５． １６ｍＭ）の、メタノール（１．１３Ｌ）およびメタンスルホン酸（１１３ｍＬ ）中における撹拌された溶液を１時間還流すると、その間に褐色沈殿が生じた。 こ の懸濁液を室温に冷却し、１６時間撹拌し、濾過した（濾液を実施例３７で使用 するために保存した）。採取した固体をメタノール、次いでエーテルで洗浄して 、表題化合物（０．１５３ｇ，７％）を黄色粉末として得た。融点３９５−３９ ６℃；ＭＳ（ＣＩ）：４０４（Ｍ＋Ｈ） 出発物質である３−カルボメトキシ−７−クロロ−４−ヒドロキシキノリン− ２−カルボン酸Ｎ−２−（３−クロロ−４−メトキシフェニル）ヒドラジドは以 下の方法で製造された： ａ．３−クロロ−４−メトキシフェニルヒドラジン 塩酸３−クロロ−ｐ−アニシジン（１０ｇ，５２ｍＭ）の、塩酸（４８ｍＬ， １２Ｎ）中における溶液を−１０℃に冷却した。亜硝酸ナトリウム（３．５６ｇ ，５２ｍＭ）の、水（１９．５ｍＬ）中における溶液を、温度が−５℃を越えな いように徐々に反応物に添加した。次いで反応混合物を０℃で１時間撹拌した。 次いで得られたジアゾニウム塩溶液を、塩化スズ・２水和物（４４ｇ，１９３ｍ Ｍ）の、塩酸（２９ｍＬ，１２Ｎ）中における低温（０℃、氷浴）溶液に、温度 が５℃を越えない速度で添加した。紫色の泡立つた懸濁液が生じ、水（２０ｍＬ ）の添加後に混合物を０℃で３時間撹拌した。紫色の固体を濾過し、酢酸エチル で洗浄し、次いで重炭酸ナトリウム水溶液に添加した。得られた混合物を酢酸エ チルで分配し、混合物全体を濾過して不溶性スズ塩を分離した。採取したスズ塩 を水および酢酸エチルで洗浄した。最初の濾過で得た酢酸エチル層、およびスズ 塩の洗浄で得た酢酸エチルを合わせて硫酸マグネシウムで乾燥させ、濃縮して、 表題化合物（４．４９ｇ，５１％）を褐色固体として得た。ＭＳ(ＣＩ):172(Ｍ −１)。 １Ｈ ＮＭＲ 6.94-6.90(m,2H)，6.71(dd,J-2.70,9.00 Hz,1H)，3.73(s,3H)。 ｂ．３−カルボメトキン−７−クロロ−４−ヒドロキノキノリン−２−カルボ ン酸Ｎ−２−（３−クロロ−４−メトキシフェニル）ヒドラジド ３−クロロ−４−メトキシフェニルヒドラジン（４．２６ｇ，２４．７ｍＭ， ３５ｂにおいて）の、テトラヒドロフラノ（２００ｍＬ）中における溶液に、３ −カルボメトキシ−７−クロロ−４−ヒドロキシキノリン−２−カルボニルクロ リド（３．５４ｇ，１１．８ｍＭ，実施例３５ｂにおいて製造したもの）の、テ トラヒドロフラン（１００ｍＬ）中における溶液を０℃で添加した。得られた黄 色懸濁液を０℃で３０分間撹拌し、水（２００ｍＬ）で希釈して、黄色溶液を得 た。この溶液をさらに塩酸（６００ｍＬ，１Ｎ）で希釈すると黄褐色懸濁液が得 られ、これを１時間撹拌した。懸濁液を濾過し（濾液を保存した）、採取した固 体を水、次いでエーテルで洗浄して、表題化合物（２．３０ｇ，４５％）を黄褐 色粉末として得た。ＭＳ（ＣＩ）：４３６（Ｍ＋Ｈ）。これを前記において７− クロロ−３−（３−クロロ−４−メトキシフェニル）−１−ヒドロキシ−３，４ ，５，１０−テトラヒドロピリダジノ［４，５−ｂ］キノリン−４，１０−ジオ ンにつき記載した合成に用いた。 ５日間静置した後、前記保存した酸性濾液中にさらに沈殿が生じた。この固体 を採取して、表題化合物（６０％）、７−クロロ−２−（３−クロロ−４−メト キシフェニル）−１−ヒドロキシ−１，２，５，１０−テトラヒドロピリダジノ ［４，５−ｂ］キノリン−１，１０−ジオン（３５％）、および７−クロロ−３ −（３−クロロ−４−メトキシフェニル）−１−ヒドロキシ−３，４，５，１０ −テトラヒドロピリダジノ［４，５−ｂ］キノリン−４，１０−ジオン（５％） の混合物からなる物質（１．８０ｇ）を得た。実施例３７ ．７−クロロ−２−（３−クロロ−４−メトキシフェニル）−４−ヒ ドロキシ−１，２，５，１０−テトラヒドロピリダジノ［４，５−ｂ］キノリン −１，１０−ジオン 実施例３６で保存した濾液を約５００ｍＬに濃縮し、水／氷（１．１Ｌ）で希 釈すると、淡緑色懸濁液が得られ、これを３時間撹拌した。懸濁液を濾過し、採 取した固体を水（５００ｍＬ）に再懸濁液し、１６時間撹拌した。この懸濁液を 濾過し、採取した固体を水、アセトニトリル／エーテル、次いでエーテルで順次 洗浄して、表題化合物（１．４２ｇ，６８％）を緑色粉末として得た。融点３４ ８−３５１℃；ＭＳ（ＣＩ）：４０４（Ｍ＋Ｈ）。 実施例３８．７−クロロ−２−（２−メトキシピリド−５−イル）−４−ヒドロ キシ−１，２，５，１０−テトラヒドロピリダジノ［４，５−ｂ］キノリン−１ ，１０−ジオン ５−ヒドラジノ−２−メトキンピリジン（０．８３９ｇ，６．０３ｍＭ）の、 無水ＴＨＦ（４０ｍＬ）中における低温（氷浴）の撹拌された溶液に、３−カル ボメトキシ−７−クロロ−４−ヒドロキシキノリン−２−カルボニルクロリド（ １．６７ｇ，５．５９ｍＭ）の、ＴＨＦ（４０ｍＬ）中における溶液を滴加した 。０℃で３時間撹拌したのち、反応混合物を室温にまで昇温させ、さらに１７時 間撹拌した。反応混合物を水／酢酸エチル（３０ｍＬ／４０ｍＬ）で希釈し、得 られた混合物のｐＨを２Ｎ水酸化ナトリウムの添加により４に調整した。得られ た混合物を濾過し、次いで採取した橙色固体を温メタノール（１０ｍＬ）中で摩 砕処理し、濾過して、表題化合物（０．１７ｇ，５．７％）を褐色固体として得 た。融点２３５−２３７℃（分解）；ＭＳ（ＣＩ）：３７１（Ｍ＋Ｈ）。 出発物質である３−カルボメトキシ−７−クロロ−４−ヒドロキシキノリン− ２−カルボニルクロリドおよび５−ヒドラジノ−２−メトキシピリジンは以下の 方法で製造された： ａ．３−カルボメトキシ−７−クロロ−４−ヒドロキシキノリン−２−カルボ ニルクロリド ３−カルボメトキシ−７−クロロ−４−ヒドロキシキノリン−２−カルボン酸 （１．５６ｇ，５．６ｍＭ）およびチオニルクロリド（５ｍＬ，６８．５ｍＭ） の、塩化メチレン（１２ｍＬ）中における混合物を２時間還流したのち、得られ た混濁溶液を濃縮すると固体が残された。この残渣をＴＨＦで希釈し、再濃縮す ると固体が残され、これを再びＴＨＦで処理し、濃縮すると、粗製の表題化合物 （１．６７ｇ，１００％）がクリーム色の固体として残された。 ｂ．５−ヒドラジノ−２−メトキシピリジン ５−アミノ−２−メトキシピリジン（５．０１ｇ，４０．４ｍＭ）の、濃塩酸 （５０ｍＬ）中における撹拌された低温（−１０℃）溶液に、亜硝酸ナトリウム （２．９ｇ，４２ｍＭ）の、水（１０ｍＬ）中における溶液を滴加した。−１０ ℃で１０分間撹拌したのち、反応混合物を少量ずつ、塩化第１スズ・２水和物（ ２２．９ｇ，１０１ｍＭ）の、濃塩酸（１５ｍＬ）中における低温（−２０℃） の撹拌された溶液に添加した。得られた濃厚な混合物を水（１０ｍＬ）および濃 塩酸（１５ｍＬ）で希釈し、−１０℃での撹拌をさらに１時間続けた。次いで混 合物を濾過し、採取した固体をエーテル（４０ｍＬずつで３回）で洗浄し、真空 中で乾燥させて、表題化合物の粗製塩酸塩（７．０３ｇ，１２５％）をピンク色 の固体として得た。この物質の一部（３．９７ｇ，約２２ｍＭ）を酢酸エチル／ エーテル（７５ｍＬ／２５ｍＬ）に懸濁し、得られた懸濁液に撹拌下で、ｐＨが ６．５に達するまで２Ｎ水酸化ナトリウムを添加した。１５分間撹拌したのち、 有機相を分離し、水相を酢酸エチル／エーテル（１：１）５０ｍＬずつで２回抽 出した。有機相を合わせて乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、濾過し、濃縮すると、表題 化合物（０．８３９ｇ，２７％）が粗製の固体として残され、これをさらに精製 することなく使用した。実施例３９ ７−クロロ−４−ヒドロキシ−２−（４−メトキシ−２−メチルフェニル）−１ ，２，５，１０−テトラヒドロピリグジノ［４，５−ｂ］キノリン−１，１０− ジオン ７−クロロ−３−メトキンカルボニル−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリ ン−２−カルボン酸Ｎ−２−（４−メトキシ−２−メチルフェニル）ヒドラジド （３．０ｇ，７．２ｍＭ）および実施例１ａ）下部に記載した濃縮濾液から採取 された固体（０．６ｇ，１．６ｍＭ，７−クロロ−４−ヒドロキシ−２−（４− メトキシ−２−メチルフェニル）−１，２，５，１０−テトラヒドロピリダジノ ［４，５−ｂ］キノリン−１，１０−ジオンおよび６−クロロ−２−（４−メト キシ−２−メチルアニリノ）−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ［ ３，４−ｂ］キノリン−１，３，９−トリオンの混合物）の、メタノール（５０ ０ｍＬ）中における撹拌された懸濁液に、メタンスルホン酸（５０ｍＬ）を添加 し、得られたこはく色の懸濁液を７時間還流した。得られた溶液を室温で一夜撹 拌し、次いで約６００ｍＬの氷／水で希釈して、黄褐色懸濁液を得た。２時間撹 拌したのち懸濁液を濾過して、固体（２．８ｇ，１００％）を得た。この物質を 沸騰メタノール（５００ｍＬ）から再結晶して、表題化合物を白色粉末（１．７ ｇ，６１％）として得た。融点３５４−３５６℃。 出発物質である７−クロロ−３−メトキシカルボニル−４−オキソ−１，４− ジヒドロキノリン−２−カルボン酸Ｎ−２−（４−メトキシ−２−メチルフェニ ル）ヒドラジドは以下の方法で製造された： ａ）７−クロロ−３−メトキシカルボニル−４−オキソ−１，４−ジヒドロキ ノリン−２−カルボン酸Ｎ−２−（４−メトキシ−２−メチルフェニル）ヒドラ ジド 塩酸４−メトキシ−２−メチルフェニルヒドラジン（４．７ｇ，２５ｍＭ）を ジエチルエーテル（３００ｍＬ）と２Ｎ水酸化ナトリウム（５０ｍＬ）の間で分 配した。エーテル層を分離し、水層を追加量のエーテル（３００ｍＬ）で抽出し た。エーテル抽出液を合わせて乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、濾過し、濃縮すると、 遊離の上記ヒドラジンが黄色粉末として残された。このヒドラジンを無水テトラ ヒドロフラン（１８０ｍＬ）に溶解した。得られたこはく色の溶液を０℃に冷却 したのち、７−クロロ−３−メトキシカルボニル−４−オキソ−１，４−ジヒド ロキノリン−２−カルボニルクロリド（３．０ｇ，１０．０ｍＭ）の、ＴＨＦ（ ９０ｍＬ）中における溶液を１５分間にわたって滴加した。添加が終了した時点 で得られた黄色懸濁液を０℃で３０分間、次いで室温で２時間撹拌した。反応混 合物を約２００ｇの水／氷、次いで５００ｍＬの冷１Ｎ塩酸の添加により反応停 止した。得られた黄色懸濁液を１時間撹拌し、黄色固体を濾過により採取し、水 、次いでエーテルで洗浄し、風乾して、表題化合物を白色粉末（３．３ｇ，７９ ％）として得た。濾液を部分濃縮して大部分のＴＨＦを除去し、得られた懸濁液 を濾液して、さらに約０．６ｇの固体を得た。これは（ＨＰＬＣ分析）３５％の ７−クロロ−４−ヒドロキシ−２−（４−メトキン−２−メチルフェニル）−１ ，２，５，１０−テトラヒドロピリダジノ［４，５−ｂ］キノリン−１．１０− ジオンおよび６５％の６−クロロ−２−（４−メトキシ−２−メチルアニリノ） −２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］キノリン−１， ３，９−トリオンからなっていた。 実施例３９ａで用いた７−クロロ−３−メトキシカルボニル−４−オキソ−１ ，４−ジヒドロキノリン−２−カルボニルクロリドは以下の方法で製造された： ｂ）７−クロロ−３−メトキシカルボニル−４−オキソ−１，４−ジヒドロキ ノリン−２−カルボニルクロリド ７−クロロ−３−メトキシカルボニル−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリ ン−２−カルボン酸（ジエステルから製造）（３５．０ｇ，０．１２４Ｍ）の、 無アルコール−クロロホルム（８５０ｍＬ）中における撹拌された懸濁液に、窒 素下でチオニルクロリド（60.3ｇ，37 mL，0.507Ｍ）を一度に添加した。得られ た混合物を溶解が起こるまで（１．５時間）還流した。室温に冷却したのち、溶 液を回転式蒸発器により濃縮して（浴温＝２５℃）、黄褐色固体を得た。この物 質を真空中で室温において２日間乾燥させて、表題の酸クロリド（３４．７ｇ， ９３．２％）を黄褐色固体として得た。 実施例３９ａで用いた塩酸２−メチル−４−メトキシフェニルヒドラジンは以 下の方法で製造された： ｃ）塩酸２−メチル−４−メトキシフェニルヒドラジン 水（５６ｍＬ）中の硝酸ナトリウム（５．６０ｇ，８１．２ｍＭ）の溶液を、 １２Ｎ ＨＣｌ（６０ｍＬ）および水（６４ｍＬ）の混合物中における２−メチ ル−４−メトキンアニリン（１０．４２ｍＬ，８１．０ｍＭ）の懸濁液（−５℃ に保持）に、機械的撹拌下で２０分間にわたって添加した。濃色溶液を１５分間 にわたって−１５℃に冷却し、１２Ｎ ＨＣｌ（３６ｍＬ）中のＳｎＣｌ2・２ Ｈ2Ｏ（５３．３ｇ，２３６．２ｍＭ）の溶液を３０分間にわたって添加し、そ の際温度を−１５ないし−１０℃に保持した。ピンク色の懸濁液を−１５℃で３ ０分間撹拌し、エタノール（２５ｍＬ）を滴加した。懸濁液を−１５℃で３時間 撹拌し、Ｎ2（ガス）下で濾過した。濾過は−１０℃（ジャケット付きろうと） で実施され、２時間を要した。ケークを吸引乾燥させ、５０％エタノール／エー テル（２００ｍＬ）およびエーテル（５００ｍＬ）で洗浄した。この固体をＮ2 （ガス）流下で２０時間乾燥させて、表題化合物の塩酸塩（８．６０ｇ，５６％ ）を灰色粉末として得た。融点１０７℃（分解）；ＭＳ（ＣＩ）：１５２(Ｍ＋ Ｈ)。 実施例３９（２） ７−クロロ−３−メトキシカルボニル−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリ ン−２−カルボン酸Ｎ−２−（４−メトキシ−２−メチルフェニル）ヒドラジド を合成する別法を以下に示す。塩酸４−メトキシ−２−メチルフェニルヒドラジ ン（１１．３ｇ，６０．３２ｍＭ）を乾燥テトラヒドロフラン（２６４ｍＬ）に アルゴン下で懸濁し、２，６−ルチジン（１４．０６ｍＬ，１２０．６ｍＭ）で 処理した。この反応混合物を氷浴中で冷却し、７−クロロ−３−メトキシカルボ ニル−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−２−カルボニルクロリド（１８ ．１４ｇ，６０．３２ｍＭ）の、ＴＨＦ（３２８ｍＬ）中における溶液を、２− ５℃の反応温度が維持される速度で添加した。添加終了後に反応混合物を０−２ ℃で２５分間撹拌し、次いで氷冷した１．０Ｎ ＨＣｌ（１３００ｍＬ）に撹拌 下で添加した。混合物がさらさらした懸濁液になるまで数時間、撹拌を続けた。 固体を濾別し、水で洗浄し、乾燥させると表題化合物（１７．５７ｇ，７０％） が黄褐色固体として得られ、これを標準条件で結晶化して表題化合物（３９）を 得た。 注釈：上記方法において２，６−ルチジン（２，６−ジメチルピリジン）の代 わりに２，６−ジ−ｔ−ブチルピリジンを用いてもよい。実施例４０ ７−クロロ−４−ヒドロキシ−２−（４−メトキシ−２−メチルフェニル）−１ ，２，５，１０−テトラヒドロピリダジノ［４，５−ｂ］キノリン−１，１０− ジオンＮ−メチルグルカミン塩 ７−クロロ−４−ヒドロキシ−２−（４−メトキシ−２−メチルフェニル）− １，２，５，１０−テトラヒドロピリダジノ［４、５−ｂ］キノリン−１，１０ −シオン（０．４５ｇ，１．１７ｍＭ）をメタノール（２０ｍＬ）中で撹拌し、 Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン（０．２３ｇ，１．１７ｍＭ）を添加して、透明な 黄色溶液を得た。この溶液を濃縮し、残渣を水（２０ｍＬ）に溶解して黄色溶液 を得た。この溶液をゲルマンの０．４５μｍアクロディスク（Acrodisc）により 濾過し、濃縮して黄色残渣を得た。残渣を２−プロパノール（２０ｍＬ）で摩砕 処理して、黄色懸濁液を得た。固体を採取し、２−プロパノールで洗浄して、表 題化合物（０．２０ｇ，２９％）を黄色粉末として得た。融点１７７℃（分解） 。 実施例４１ ７−クロロ−３−（４−クロロ−２−メチルフェニル）−４−ヒドロキシ−３， ４，５，１０−テトラヒドロピリダジノ［４，５−ｂ］キノリン−４，１０−ジ オン ７−クロロ−３−メトキシカルボニル−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリ ン−２−カルボン酸Ｎ−２−（４−クロロ−２−メチルフェニル）ヒドラジド（ ２．００ｇ，４．７６ｍＭ）をメタノール（１．０Ｌ）に懸濁し、メタンスルホ ン酸（１００ｍＬ）を速やかな滴加速度で十分に撹拌しながら添加した。得られ た黄色懸濁液を４日間還流して橙色溶液を得た。メタノール（５００ｍＬ）を留 去し、濃縮溶液を室温に冷却して黄色懸濁液を得た。この懸濁液を濾過した（濾 液を実施例４２で使用するために保存した）。採取した固体をメタノールおよび エーテルで洗浄して、表題化合物（０．７２ｇ．３９％）を黄色粉末として得た 。融点３３６−３３９℃；ＭＳ（ＣＩ）：３８８（Ｍ＋Ｈ）。 実施例４２ ７−クロロ−２−（４−クロロ−２−メチルフェニル）−４−ヒドロキシ−１， ２，５，１０−テトラヒドロピリダジノ［４，５−ｂ］キノリン−１，１０−ジ オン 実施例４１で保存した濾液を水（１．０Ｌ）で希釈し、得られた懸濁液を２時 間撹拌した。固体を採取し、水、次いでエーテルで洗浄して、表題化合物（０． ５４ｇ,２９％）を灰白色粉末として得た。融点３５５−３５７℃；ＭＳ(ＣＩ) ：３８８（Ｍ＋Ｈ）。 実施例４２ａ あるいは表題化合物は、反応経路６に一般的に記載した以下の方法および実施 例８２に記載したものと同様な条件で製造された：ＴＨＦ中の２−ピロリジノカ ルボアミド−７−クロロ−４−ヒドロキシキノリン−３−カルボン酸の撹拌され た懸濁液に、ＤＣＣを添加した。Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−Ｎ′−４−クロ ロ−２−メチルフェニルヒドラジンのＴＨＦ溶液を直ちに前記懸濁液に添加した 。反応混合物を室温で４時間撹拌した。カップリングが終了した時点で（適宜な クロマトグラフィー法、たとえばＴＬＣまたはＨＰＬＣで監視したのち）、副生 物である尿素を真空濾過により除去した。５％メタノール／ＣＨ2Ｃｌ2を用いる フラッシュクロマトグラフィーによる部分精製により、目的とする上記ヒドラジ ドを得た。ＴＨＦに懸濁したこのヒドラジドにメタンスルホン酸を添加した。反 応物を室温で２４時間撹拌し、次いで氷水に注入した。得られた沈殿を単離し、 乾燥させ、メタノールで摩砕／音波処理し、単離して、表題化合物を得た。 出発物質である２−ピロリジノカルボアミド−７−クロロ−４−ヒドロキシキ ノリン−３−カルボン酸および関連の出発物質は、たとえば実施例８２ａおよび ｂ（後記）に記載した方法に従って製造された。 出発物質であるＮ−ｔ−ブトキシカルボニル−Ｎ′−４−クロロ−２−メチル フェニルヒドラジンは以下の方法で製造された： ４−クロロ−２−メチルフェニルヒドラジン（９９２ｍｇ，６．３３ｍＭ）お よび炭酸カリウム（１．４４ｇ，１０．４ｍＭ）の、飽和炭酸水素ナトリウム水 溶液（１２ｍＬ）中における懸濁液に、ジ−ｔ−ブチルジカーボネート（１．５ ２ｇ，６．９６ｍＭ）のＴＨＦ（２４ｍＬ）中における溶液を添加した。２．５ 時間後に混合物をジエチルエーテルと水層の間で分配した。有機抽出液を合わせ て水およびブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、濾過し、真空中で濃縮 した。粗製物質をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより、２５％ジエチル エーテル−ヘキサンを溶離剤として用いて精製し、表題化合物（１．５６ｇ，９ ６％）を黄褐色固体として得た。 実施例４３ ７−クロロ−２−（２，４−ジメチルフェニル）−４−ヒドロキシ−１，２，５ ，１０−テトラヒドロピリダジノ［４，５−ｂ］キノリン−１，１０−ジオン ７−クロロ−３−メトキシカルボニル−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリ ン−２−カルボン酸Ｎ−２−（２，４−ジメチルフェニル）ヒドラジド（３．８ ０ｇ，９．５０ｍＭ）をメタノール（３３０ｍＬ）に懸濁し、メタンスルホン酸 （８３ｍＬ）を速やかな滴加速度で十分に撹拌しながら添加した。得られた橙色 懸濁液を２０時間還流してこはく色の溶液を得た。この溶液を室温に冷却し、水 （７５ｍＬ）を滴加すると黄色懸濁液が得られ、これを２時間撹拌した。固体を 濾別し、濾液を水（３００ｍＬ）で希釈すると黄色懸濁液が得られ、これを２０ 時間撹拌した。固体を採取し、水、メタノール／エーテル、次いでエーテルで洗 浄して、粗裂の表題化合物（１．８０ｇ）を得た。メタノールから再結晶して、 表題化合物（０．５８ｇ，１７％）を黄褐色粉末として得た。融点３４９−３５ １℃；ＭＳ（ＣＩ）：３６８（Ｍ＋Ｈ）。 出発物質であるヒドラジドは対応するジエステルから製造した対応する酸クロ ライドから製造した。実施例４３ａ あるいは表題化合物は実施例４２ａに記載した一般法に従って、ただし適宜な Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−Ｎ′−２，４−ジメチルフェニルヒドラジンを用 いて製造され、これは実施例４２ａの記載に従って、ただし２，４−ジメチルフ ェニルヒドラジンをジ−ｔ−ブチルジカーボネートと反応させることにより製造 された。実施例４４ ７−クロロ−２−（３，４−ジヒドロキシフェニル）−４−ヒドロキシ−１，２ ，５，１０−テトラヒドロピリダジノ［４，５−ｂ］キノリン−１，１０−ジオ ン ７−クロロ−４−ヒドロキシ−２−（３，４−ジメトキシフェニル）−１，２ ，５，１０−テトラヒドロピリダジノ［４，５−ｂ］キノリン−１，１０−ジオ ン（１．００ｇ，２．５０ｍＭ）を４８％ＨＢｒ（４０ｍＬ）中で６時間還流し て、橙色懸濁液を得た。加熱を止め、懸濁液を温時濾過した。採取した固体を水 、次いでエーテルで洗浄して、粗生成物（０．９４ｇ）を黄色粉末として得た。 この物質を還流メタノール（６００ｍＬ）から再結晶して、表題化合物（０．６ ３ｇ，６８％）を黄色粉末として得た。融点２６９−２７２℃；ＭＳ（ＣＩ）： ３７２（Ｍ＋Ｈ）。 出発物質である７−クロロ−４−ヒドロキシ−２−（３，４−ジメトキシフェ ニル）−１，２，５，１０−テトラヒドロピリダジノ［４，５−ｂ］キノリン− １，１０−ジオンは実施例４５の記載に従って製造された。実施例４５ ７−クロロ−４−ヒドロキシ−２−（３，４−ジメトキシフェニル）−１，２， ５，１０−テトラヒドロピリダジノ［４，５−ｂ］キノリン−１，１０−ジオン ７−クロロ−３−メトキシカルボニル−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリ ン−２−カルボニルクロリド（７．００ｇ，２３．３ｍＭ）をテトラヒドロフラ ン（２１０ｍＬ）に溶解し、２０分間にわたって３，４−ジメトキシフェニルヒ ドラジン（９．８０ｇ，５８．３ｍＭ）の、テトラヒドロフラン（４２０ｍＬ） 中における低温（０℃）溶液に撹拌しながら滴加した。得られた褐色の懸濁液を ０℃で３０分間、室温で２時間撹拌した。氷／水スラリー（４５０ｍＬ）を反応 混合物に添加したのち、１Ｎ ＨＣｌ（１．２Ｌ）を添加し、褐色懸濁液を１時 間撹拌した。固体を濾過により分離し、水、次いでエーテルで洗浄して、７−ク ロロ−３−メトキシカルボニル−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−２− カルボン酸Ｎ−２−（２，４−ジメトキシフェニル）ヒドラジド（１５ｇ、湿潤 ）を得た。濾液と洗液を合わせて部分濃縮してＴＨＦを除去すると、沈殿が生じ た。この沈殿を採取し、水、次いでエーテルで洗浄して、粗製の表題化合物（２ ．００ｇ）を得た。この粗生成物を還流メタノール（５００ｍＬ）から再結晶し て、表題化合物（０．９８ｇ，１０％）を黄褐色粉末として得た。融点３３４− ３３６℃；ＭＳ（ＣＩ）：４００（Ｍ＋Ｈ）。 実施例４６ ７−クロロ−４−ヒドロキシ−２−（２−メチルチオエチル）−１，２，５，１ ０−テトラヒドロピリダジノ［４，５−ｂ］キノリン−１，１０−ジオン ナトリウムチオメトキシド（２３０ｍｇ，３．２ｍＭ）の、ジメチルホルムア ミド（２０ｍＬ）中における懸濁液に、２−（２−ブロモエチル）−７−クロロ −４−ヒドロキシ−１，２，５，１０−テトラヒドロピリダジノ［４，５−ｂ］ キノリン−１，１０−ジオン（０．４ｇ，１．０８ｍＭ，doket No.37811の例４ ａにおいて製造）を乾燥粉末として一度に添加した。この混合物を約３時間加温 して、緩和に還流させた。この時点で加熱を止め、反応混合物を氷冷１．２Ｎ ＨＣｌ（１００ｍＬ）に注入し、約１時間撹拌した。得られた沈殿を真空濾過し 、水およびエーテルで洗浄し、次いで５０℃で真空乾燥して、３３０ｍｇ（９１ ％）の表題化合物を灰白色粉末として得た。融点２７５−２７７℃；ＭＳ： ３３８（Ｍ＋１）。 実施例４７ ７，９−ジクロロ−２−（２，４−ジメチルフェニル）−４−ヒドロキシ−１， ２，５，１０−テトラヒドロピリダジノ［４，５−ｂ］キノリン−１，１０−ジ オン ５，７−ジクロロ−３−メトキシカルボニル−４−オキソ−１，４−ジヒドロ キノリン−２−カルボン酸Ｎ−２−（２，４−シメチルフェニル）ヒドラジド（ ３．６０ｇ，８．３１ｍＭ）の、メタノール（１５１ｍＬ）中における撹拌され た懸濁液に、メタンスルホン酸（７．２ｍＬ）を徐々に添加し、得られた混合物 を加熱還流した。２時間の還流後に反応混合物を室温にまで放冷し、次いで沈殿 した固体を濾過して分離した。濾液を水（１５０ｍＬ）で希釈すると、白色沈殿 が生じた。この混合物を室温で一夜撹拌し、固体を濾過により採取し、次いで水 およびエーテルで洗浄し、風乾して、表題化合物を白色粉末（２．７８ｇ，８４ ％）として得た。融点３３５−３３６℃；ＭＳ（ＣＩ）：４０２（Ｍ＋Ｈ）。 出発物質である５，７−ジクロロ−３−メトキシカルボニル−４−オキソ−１ ，４−ジヒドロキノリン−２−カルボン酸Ｎ−２−（２，４−ジメチルフェニル ）ヒドラジドは以下の方法で製造された： ａ）３−カルボメトキシ−５，７−ジクロロ−４−ヒドロキシキノリン−２− カルボン酸 ５，７−ジクロロ−４−ヒドロキシキノリン−２，３−ジカルボン酸ジメチル （４．０ｇ，１２．２ｍＭ）の、水（７２ｍＬ）中における撹拌された懸濁液に 、水酸化ナトリウム水溶液（０．９７ｇ，２４．２ｍＭ，水２２ｍＬ中）を添加 した。固体が直ちに溶解し、得られた溶液を５５℃に３０分間加熱した。次いで 反応混合物徐々に２０℃に冷却し、６Ｎ塩酸（４ｍＬ）の添加により酸性化し、 その間、温度を２０℃未満に保持した。沈殿が生じ、この懸濁液を２時間撹拌し たのち、混合物を濾過し、採取した固体を水、エーテル／メタノール、およびエ ー テルで順次洗浄した。風乾により表題化合物（２．８２ｇ，７４％）を黄褐色固 体として得た。単離された固体のうち少量を酢酸エチルから再結晶して黄褐色固 体を得ることにより、表題化合物の分析用試料を得た。融点３３９−３４０℃； ＭＳ（ＣＩ）：３１５（Ｍ＋Ｈ）。 ｂ）３−カルボメトキシ−５，７−ジクロロ−４−ヒドロキシキノリン−２− カルボニルクロリド チオニルクロリド（１．５０ｇ，１２．６ｍＭ）を、３−カルボメトキシ−５ ，７−ジクロロ−４−ヒドロキシキノリン−２−カルボン酸（１．０ｇ，３．１ ７ｍＭ）の、無エタノール−クロロホルム（２５ｍＬ）中における撹拌された懸 濁液に添加した。得られた懸濁液を５時間還流すると溶解した。反応混合物を室 温にまで放冷し、次いで濃縮すると、表題の酸クロリド（０．８８ｇ，８３％） が黄褐色固体として残された。この物質をそのまま酸ヒドラジドの製造に用いた 。 ｃ）５，７−ジクロロ−３−メトキシカルボニル−４−オキソ−１，４−ジヒ ドロキノリン−２−カルボン酸Ｎ−２−（２，４−ジメチルフェニル）ヒドラジ ド ３−カルボメトキシ−５，７−ジクロロ−４−ヒドロキシキノリン−２−カル ボニルクロリド（３．６５ｇ，１１．０ｍＭ）をテトラヒドロフラン（２７４ｍ Ｌ）に溶解し、２，４−ジメチルフェニルヒドラジン（３．１３ｇ，２３．０ｍ Ｍ）の、テトラヒドロフラン（１７２ｍＬ）中における低温（０℃）溶液に撹拌 しながら滴加した。褐色／赤色懸濁液が徐々に生成し、得られた混合物を０℃で ３０分間撹拌した。冷水（２２３ｍＬ）、次いで１Ｎ ＨＣｌ（６６９ｍＬ）の 添加により反応を停止した。得られた混合物を１時間撹拌し、次いで沈殿した固 体を濾過して分離した。採取した固体を水、次いでエーテルで洗浄し、風乾した のち、表題化合物（３．６０ｇ，７６％）を白色粉末として得た。ＭＳ(ＣＩ)： ４３４（Ｍ＋Ｈ）。 実施例４８ ７−クロロ−４−ヒドロキシ−２−（４−メトキシ−２−メチルフェニル）−１ ，２，５，１０−テトラヒドロピリダジノ「４，５−ｂ］キノリン−１，１０− ジオン・ナトリウム塩 ７−クロロ−４−ヒドロキシ−２−（４−メトキシ−２−メチルフェニル）− １，２，５，１０−テトラヒドロピリダジノ［４，５−ｂ］キノリン−１，１０ −ジオン（２．００ｇ，５．２２ｍＭ）の、０．１Ｎ水酸化ナトリウム（５２． ２ｍＬ，５．２２ｍＭ）中における撹拌された懸濁液に、水（１００ｍＬ）およ び（３ｍＬ）を添加した。短期間の音波処理後に固体が溶解し、得られた溶液を ゲルマン・グラス、アクロディスクフリット（０．４５μｍ）により濾過し、濃 縮乾固した。残渣をイソプロパノール（１００ｍＬ）で摩砕処理し、濾過して固 体を分離した。固体をイソプロパノールで数回洗浄し、次いで真空下に１００℃ で一夜乾燥させて、表題化合物（１．６４ｇ，７８％）を黄色粉末として得た。 融点３５６℃（分解）。 実施例４９ ７−クロロ−４−ヒドロキシ−２−（４−メトキシ−２−メチルフェニル）−１ ，２，５，１０−テトラヒドロピリダジノ［４，５−ｂ］キノリン−１，１０− ジ オン・コリン塩 ７−クロロ−４−ヒドロキシ−２−（４−メトキン−２−メチルフェニル）− １，２，５，１０−テトラヒドロピリダジノ［４，５−ｂ］キノリン−１，１０ −ジオン（４００ｍｇ，１．０３ｍＭ）の、メタノール（４ｍＬ）中における撹 拌された懸濁液に、水酸化コリン（メタノール中４５重量％，２９５．６μＬ， １．０３ｍＭ）を添加した。短期間の音波処理後にすべての固体が溶解し、得ら れた溶液を追加量のメタノール（８ｍＬ）と共にゲルマン・グラス、アクロディ スクフリット（０．４５μｍ）により濾過した。濾液を濃縮乾固し、残留する油 をイソプロパノール（１５ｍＬ）およびエタノール（８ｍＬ）と共に撹拌すると 、結晶化が起こった。固体を採取し、次いで真空下に１００℃で一夜乾燥させて 、表題化合物（４１１ｍｇ，８１％）を黄色粉末として得た。融点２２９−２３ ０℃。 実施例５０ ２−（４−ベンジルオキシフェニル）−７−クロロ−４−ヒドロキシ−１，２， ５，１０−テトラヒドロピリダジノ［４，５−ｂ］キノリン−１，１０−ジオン ・コリン塩 ７−クロロ−３−メトキシカルボニル−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリ ン−２−カルボン酸Ｎ−２−（４−ベンジルオキシフェニル）ヒドラジド（１． １９ｇ，２．５０ｍＭ）の、メタノール（５０ｍＬ）中における撹拌された懸濁 液に、メタンスルホン酸（２．４ｍＬ）を添加し、得られた混合物を１時間還流 した。室温に冷却したのち、反応混合物を濾過し、採取した固体をエーテルで洗 浄し、風乾すると９００ｍｇの物質が得られ、これをさらに精製するために保存 した。濾液を等容量の水で希釈し、３０分間の撹拌後に得られた懸濁液を濾過し た；採取した固体を水およびエーテルで洗浄し、風乾して、表題化合物（１５１ ．８ｍｇ）を遊離酸の形で得た。最初に採取して保存した固体（９００ｍｇ）を 、メタノール（３．８Ｌ）およびメタンスルホン酸（６３ｍＬ）の高温混合物に 溶解し、次いで室温にまで放冷することにより、再結晶した。得られた懸濁液を 濾過して沈殿を分離し、濾液を等容量の水で希釈し、一夜撹拌した。得られた生 成沈殿を採取し、水およびエーテルで洗浄し、次いで風乾して、表題化合物（４ ２２．２ｍｇ）を遊離酸の形で得た（遊離酸形表題化合物の総収量：５７４ｍｇ ，５２％）。ＭＳ（ＣＩ）：４４６（Ｍ＋Ｈ）。 ２−（４−ベンジルオキシフェニル）−７−クロロ−４−ヒドロキシ−１，２， ５，１０−テトラヒドロピリダジノ［４，５−ｂ］キノリン−１，１０−ジオン （５１５ｍｇ，１．１６ｍＭ）の、メタノール（７７ｍＬ）中における撹拌され た懸濁液に、水酸化コリン（メタノール中４５重量％，０．３６ｍＬ，１．２８ ｍＭ）を添加した。得られた混合物を濾過して少量の微細な固体を分離し、濾液 を濃縮すると、油状残渣が残された。この残渣をトルエン（７０ｍＬ）で希釈し 、濃縮した。残渣をトルエン／エタノール（７０ｍＬ／２０ｍＬ）で希釈し、濃 縮した。残渣を最終分のトルエン（７０ｍＬ）で希釈し、濃縮して、コリン塩で ある表題化合物（６４０ｍｇ，９９％）を黄緑色固体として得た。融点３０４− ３０６℃；ＭＳ（ＦＡＢ）：４４６（Ｍ＋１），４４４（Ｍ−１）。 ａ）７−クロロ−３−メトキシカルボニル−４−オキソ−１，４−ジヒドロキ ノリン−２−カルボン酸Ｎ−２−（４−ベンジルオキシフェニル）ヒドラジド 実施例５０で使用した７−クロロ−３−メトキシカルボニル−４−オキソ−１ ，４−ジヒドロキノリン−２−カルボン酸Ｎ−２−（４−ベンジルオキシフェニ ル）ヒトラジドは実施例４１）で用いた方法に従って、ただし４−ベンジルオキ シフェニルヒドラジンを４−クロロ−２−メチルフェニルヒドラジンの代わりに 用いて製造された。実施例５１ ７−クロロ−２−（２，４−ジクロロフェニル）−４−ヒドロキシ−１，２，５ ，１０−テトラヒドロピリダジノ［４，５−ｂ］キノリン−１，１０−ジオン ７−クロロ−３−メトキシカルボニル−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリ ン−２−カルボン酸Ｎ−２−（２，４−ジクロロフェニル）ヒドラジド（３．０ ０ｇ，６．８１ｍＭ）の、メタノール（１５００ｍＬ）中における撹拌された懸 濁液に、メタンスルホン酸（１５０ｍＬ）を添加した。得られた懸濁液を９日間 還流し、得られた溶液を次いで周囲温度に冷却し、回転式蒸発器によりその元の 容量の半分に濃縮した。得られた懸濁液を室温で３０分間撹拌し、濾過して固体 を分離した。濾液を等容量の水で希釈すると沈殿が生じた。この混合物を周囲温 度で一夜撹拌し、次いで濾過した。採取した固体をエーテルで洗浄し、次いでメ タノール（５００ｍＬ）に懸濁し、５分間音波処理した。得られた混合物を濾過 して固体を分離し、濾液を濃縮した。残渣をエーテルに懸濁し、濾過した。採取 した固体を水およびエーテルで洗浄し、次いで風乾して、表題化合物（１９８． ５ｍｇ，７％）を黄色固体として得た。融点３６０−３６１℃；ＭＳ（ＣＩ）： ４０８（Ｍ＋Ｈ）。 ａ）７−クロロ−３−メトキシカルボニル−４−オキソ−１，４−ジヒドロキ ノリン−２−カルボン酸Ｎ−２−（２，４−ジクロロフェニル）ヒドラジド 実施例５１で用いた７−クロロ−３−メトキシカルボニル−４−オキソ−１， ４−ジヒドロキノリン−２−カルボン酸Ｎ−２−（２，４−ジクロロフェニル） ヒドラジドは実施例４１ａ）で用いた方法に従って、ただし２，４−ジクロロフ ェニルフェニルヒドラジンを４−クロロ−２−メチルフェニルヒドラジンの代わ りに用いて製造された。実施例５２ ７−クロロ−３−（２，４−ジクロロフェニル）−１−ヒドロキシ−３，４，５ ，１０−テトラヒドロピリダジノ［４，５−ｂ］キノリン−４，１０−ジオン ７−クロロ−３−メトキシカルボニル−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリ ン−２−カルボン酸Ｎ−２−（２，４−ジクロロフェニル）ヒドラジド（１．２ ８ｇ，２．９２ｍＭ）の、メタノール（６４５ｍＬ）中における撹拌された懸濁 液に、メタンスルホン酸（６５ｍＬ）を添加した。得られた懸濁液を１０日間還 流し、得られた溶液を次いで周囲温度に冷却すると沈殿が生じた。この混合物を 濾過して固体を分離し、濾液を水（３００ｍＬ）で希釈するとさらに沈殿が生じ た。この沈殿を採取し、乾燥させて、表題化合物（２６６．５ｍｇ，２２％）を 黄色固体として得た。融点３４２−３４３℃；ＭＳ（ＣＩ）：４０８（Ｍ＋Ｈ） 。 ａ）７−クロロ−３−メトキシカルボニル−４−オキソ−１，４−ジヒドロキ ノリン−２−カルボン酸Ｎ−２−（２，４−ジクロロフェニル）ヒドラジド 実施例５２で用いた７−クロロ−３−メトキシカルボニル−４−オキソ−１， ４−ジヒドロキノリン−２−カルボン酸Ｎ−２−（２，４−ジクロロフェニル） ヒドラジドは実施例５１）で用いた方法に従って製造された。実施例５３ ７−クロロ−４−ヒドロキシ−２−［２−（４−メトキシアニリノ）エチル］− １，２，５，１０−テトラヒドロピリダジノ［４，５−ｂ］キノリン−１，１０ −ジオン ２−（２−ブロモエチル）−７−クロロ−４−ヒドロキシ−１，２，５，１０ −テトラヒドロピリダジノ［４，５−ｂ］キノリン−１，１０−ジオン（１．０ ０ｇ，２．７ｍＭ，実施例４ａにおいて製造）およびｐ−アニシジン（１．３３ ｇ，１０．８ｍＭ）をＤＭＦ（２０ｍＬ）中で１．５時間、撹拌および加熱して 、褐色溶液を得た。溶液を室温に冷却し、エーテル（８０ｍＬ）を添加して濃色 懸濁液を得た。懸濁液を２時間撹拌し、濾過した。採取した固体をエーテル（１ ５０ｍＬ）で洗浄して、表題化合物を黄褐色粉末（１．１７ｇ，６０％）として 得た。融点２３９−２４１℃；ＭＳ（ＣＩ）：４１３。 実施例５４ ７−クロロ−２−（３−クロロ−４−ヒドロキシフェニル）−４−ヒドロキシ− １，２，５，１０−テトラヒドロピリダジノ［４，５−ｂ］キノリン−１，１０ −ジオン ７−クロロ−２−（３−クロロ−４−メトキシフェニル）−４−ヒドロキシ− １，２，５，１０−テトラヒドロピリダジノ［４，５−ｂ］キノリン−１，１０ −ジオン（先に実施例３７において製造，１．００ｇ，２．４７ｍＭ）をメタン スルホン酸（２０ｍＬ）中で撹拌して、黒色溶液を得た。この溶液を１４５℃に ６時間加熱し、室温に冷却した。水（６０ｍＬ）を添加すると黄褐色懸濁液が得 られ、これを３時間撹拌し、濾過した。採取した固体を水およびエーテルで洗浄 して、表題化合物を金色粉末（０．９８ｇ，７６％）として得た。融点３５０− ３５３℃；ＭＳ（ＣＩ）：３９０。 実施例５５ ７−クロロ−４−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシ−２−メチルフェニル）− １，２，５，１０−テトラヒドロピリダジノ［４，５−ｂ］キノリン−１，１０ −ジオン ７−クロロ−４−ヒドロキシ−２−（４−メトキシ−２−メチルフェニル）− １，２，５，１０−テトラヒドロピリダジノ［４，５−ｂ］キノリン−１，１０ −ジオン（１．００ｇ，２．６１ｍＭ）をメタンスルホン酸（１０ｍＬ）中で撹 拌して、褐色溶液を得た。この溶液を１５０℃に３時間加熱し、室温に冷却した 。冷却した溶液を水（５０ｍＬ）に撹拌下で滴加すると灰色懸濁液が得られ、こ れを２０時間撹拌し、濾過した。採取した固体を水で洗浄し、次いで水（５０ｍ Ｌ）に懸濁した。この懸濁液に水酸化コリン溶液（２ｍＬ，４５重量％，メタノ ール中）を添加すると、これにより固体が溶解して褐色溶液が得られた。この溶 液を１時間加熱還流し、さらに水酸化コリン溶液（２ｍＬ）を添加し、溶液を３ 時間加熱還流した。溶液を室温に冷却し、１Ｎ ＨＣｌでｐＨ＝１に酸性化して 、褐色懸濁液を得た。懸濁液を濾過し、採取した固体を水で洗浄して褐色固体を 得た。高温のメタノールから数回再結晶して、表題化合物を灰白色粉末（０．３ ５ｇ，３６％）として得た。融点２８７℃（分解）；ＭＳ（ＣＩ）：３７０。 実施例５６ ７−クロロ−２−（４−クロロ−２−メチルフェニル）−４−ヒドロキシ−１， ２，５，１０−テトラヒドロピリダジノ［４，５−ｂ］キノリン−１，１０−ジ オン。これは先に実施例４２に記載したこの化合物の別法による合成である。 ３−ベンジル−７−クロロ−２−（４−クロロ−２−メチルフェニル）−１， ２，３，４，５，１０−ヘキサヒドロピリダジノ［４，５−ｂ］キノリン−１， ４，１０−トリオン（０．６１ｇ，１．２８ｍＭ）をメタンスルホン酸（１２ｍ Ｌ）中で撹拌して、粘稠なこはく色の溶液を得た。この溶液を４５℃に６．５時 間加温すると浅緑色の懸濁液が得られ、これを室温に冷却した。氷（５０ｍＬ） を撹拌下に添加すると淡緑色懸濁液が得られ、これを濾過した。採取した固体を 水およびエーテルで洗浄して灰色粉末（０．４９ｇ）を得た。この粉末の一部（ ０．３６ｇ）をメタノール中で撹拌し、水酸化コリン溶液（２ｍＬ，１Ｍ）を添 加した。大部分の固体が溶解し、混合物を濾過して不溶性物質を除去した。濾過 した溶液を１Ｎ ＨＣｌでｐＨ＝１に酸性化して、黄褐色懸濁液を得た。メタノ ール（２ｍＬ）をＮ2（ガス）流下に除去し、懸濁液を濾過した。採取した固体 を水およびエーテルで洗浄して表題化合物を灰白色粉末（０．３０ｇ，８２％） として得た。これは先に実施例４２で製造した物質と一致した。 出発物質である３−ベンジル−７−クロロ−２−（４−クロロ−２−メチルフ ェニル）−１，２，３，４，５，１０−ヘキサヒドロピリダジノ［４，５−ｂ］ キノリン−１，４，１０−トリオンは以下の方法で製造された： ａ）２−ベンジリデン−１−（４−クロロ−２−メチルフェニル）ヒドラジン 塩酸４−クロロ−２−メチルフェニルヒドラジン（１．００ｇ，５．１８ｍＭ ）の、エタノール（１５ｍＬ）中における撹拌された懸濁液に、ベンズアルデヒ ド（０．６６ｇ，６．２２ｍＭ）および酢酸ナトリウム（０．５１ｇ，６．２ｍ Ｍ）を添加した。得られた混合物を室温で３時間撹拌したのち、追加量のベンズ アルデヒド（０．１１ｇ，１．３ｍＭ）を添加し、３０分間撹拌を続けた。反応 混合物を水に注入し、得られた混合物をエーテルで抽出した。エーテル抽出液を 合わせて乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、濾過し、濃縮すると黄色の油（１．７１ｇ） が残され、これはベンズアルデヒドのシエチルアセタールで汚染された表題化合 物を含有していた。混合物を高真空下で加温する（７０℃）ことによりアセター ルを留去した。残渣は橙色固体としての純粋な表題化合物（１．２３ｇ，９７％ ）からなり、これをそのまま次の工程に使用した。 ｂ）１−ベンジル−２−（４−クロロ−２−メチルフェニル）ヒドラジン ２−ベンジリデン−１−（４−クロロ−２−メチルフェニル）ヒドラジン（２ ．４０ｇ，９．８１ｍＭ）の、無水テトラヒドロフラン（４３ｍＬ）中における 撹拌された懸濁液に、テトラヒドロフラン中のボランの溶液（１Ｍ溶液４．６ｍ Ｌ，４．６ｍＭ）を滴加した。添加中および添加後にガスの発生が起こった。添 加終了後に反応混合物を室温で２０分間撹拌し、次いで室温において慎重に塩化 水素ガスを飽和させた。ＨＣｌガスを反応混合物に添加するのに伴って、次第に 白色沈殿が生じた。ＨＣｌの添加後に反応混合物を２０分間撹拌し、次いで水（ １５０ｍＬ）および１０％塩酸（５ｍＬ）を順次慎重に滴加することにより反応 停止させた。得られた溶液を濃縮して大部分のテトラヒドロフランを除去した。 残留する混合物を固体炭酸カリウムの添加によって塩基性となし、次いでエーテ ルで抽出した。抽出液を合わせて乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、濾過し、濃縮すると 淡黄色の油（２．３８ｇ）が残された。この物質をシリカゲル上でヘキサン／エ ーテル（３：１）を溶離剤として用いるフラッシュクロマトグラフィー処理した 。目的 物質を含有する画分を合わせて濃縮すると、表題化合物が黄色の油（１．３０ｇ ，５３．７％）として残された。ＭＳ（ＣＩ）：２４７（Ｍ＋Ｈ）。 ｃ）７−クロロ−３−メトキシカルボニル−４−オキソ−１，４−ジヒドロキ ノリン−２−カルボン酸Ｎ−１−ベンジル−Ｎ−２−（４−クロロ−２−メチル フェニル）ヒドラジド ７−クロロ−３−メトキシカルボニル−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリ ン−２−カルボニルクロリド（０．５８ｇ，１．９３ｍＭ）をテトラヒドロフラ ン（５０ｍＬ）に溶解し、１５分間にわたって１−ベンシル−２−（４−クロロ −２−メチルフェニル）ヒドラジン（１．００ｇ，４．０５ｍＭ）の、テトラヒ ドロフラン（１００ｍＬ）中における溶液に、０℃で滴加した。得られたこはく 色の溶液を０℃で４５分間撹拌し、冷却下で０℃に保持しながら水（７５ｍＬ） で希釈した。得られた溶液を０℃で１Ｎ ＨＣｌ（１８０ｍＬ）によりさらに希 釈して、白色懸濁液を得た。懸濁液を０℃で１時間撹拌し、濾過した。採取した 固体を１Ｎ ＨＣｌ、水、およびエーテルで洗浄し、風乾したのち、表題化合物 を白色粉末（０．８３ｇ，８４％）として得た。融点１７２−１７５℃。 ｄ）３−ベンジル−７−クロロ−２−（４−クロロ−２−メチルフェニル）− １，２，３，４，５，１０−ヘキサヒドロピリダジノ［４，５−ｂ］キノリン− １，４，１０−トリオン ７−クロロ−３−メトキシカルボニル−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリ ン−２−カルボン酸Ｎ−１−ベンジル−Ｎ−２−（４−クロロ−２−メチルフェ ニル）ヒドラジド（０．９２ｇ，１．８０ｍＭ）をメタノール（３７ｍＬ）中で 撹拌し、水酸化コリン溶液（１．０３ｍＬ，メタノール中４５重量％）を添加し て、わずかに褐色の溶液を得た。この溶液を１２時間加熱還流し、室温に冷却し た。メタノールをＮ2（ガス）流下で除去して、こはく色の残渣を得た。水酸化 コリン溶液（１ｍＬ，メタノール中４５重量％）を添加し、得られた濃厚な溶液 を１時間撹拌した。メタノール（４０ｍＬ）を添加し、溶液を−１５℃に冷却し た。１Ｎ ＨＣｌ（１０ｍＬ）を−１５℃で撹拌下に滴加して、白色懸濁液を得 た。メタノール（１５ｍＬ）をＮ2（ガス）流下で除去し、懸濁液を濾過した。 採取した固体を水およびエーテルで洗浄して、表題化合物を灰白色粉末（０．７ ６ｇ，８９％）として得た。融点２７９−２８１℃；ＭＳ（ＣＩ）：４７８。 実施例５７ ７，９−ジクロロ−２−（２，４−ジメチルフェニル）−４−ヒドロキシ−１， ２，５，１０−テトラヒドロピリダジノ［４，５−ｂ］キノリン−１，１０−ジ オン・ナトリウム塩。これは実施例４７で製造した化合物のナトリウム塩である 。 ７，９−ジクロロ−２−（２，４−ジメチルフェニル）−４−ヒドロキシ−１ ，２，５，１０−テトラヒドロピリダジノ［４，５−ｂ］キノリン−１，１０− ジオン（実施例４７の記載に従って製造，３７５．６ｍｇ，０．９２５ｍＭ）を 、０．１Ｎ水酸化ナトリウム（９．２５ｍＬ，０．９２５ｍＭ）およびメタノー ル（４ｍＬ）を含有する水（２０ｍＬ）に、渦撹拌および音波処理により溶解し た。 得られた溶液をゲルマン・グラス、アクロディスクフィルター（０．４５μｍ） により濾過し、濾液を濃縮乾固した。残渣をイソプロパノール（１０ｍＬ）で摩 砕処理し、得られた混合物を濾過した。採取した固体をイソプロパノール（５ｍ Ｌ）で洗浄し、次いで高真空下に１００℃で一夜乾燥させて、表題化合物を黄色 固体（３１０．４ｍｇ，７９％）として得た。融点３６９−３７０℃。 実施例５８−８１を請求の範囲の前に、化学式および反応経路の頁に隣接して表 １中に提示する。実施例８２ ７−クロロ−４−ヒドロキン−２−（２−フルオロベンジル）−１，２，５，１ ０−テトラヒドロピリダジノ［４，５−ｂ］キノリン−１，１０−ジオン ２−ピロリジノカルボアミド−７−クロロ−４−ヒドロキシキノリン−３−カ ルボン酸（１．０６８ｇ，３．３ｍＭ）の、テトラヒドロフラン（６０ｍＬ）中 における撹拌された懸濁液に、周囲温度でジシクロヘキシルカルボジイミド（０ ．７９５ｇ，３．８５ｍＭ）を添加した。Ｎ−ｔ−ブトキンカルボニル−Ｎ′− ２−フルオロベンジルヒドラジン（１．１０ｇ，４．５９ｍＭ，８２ｃの記載に 従って製造）のテトラヒドロフラン溶液（２０ｍＬ）を上記懸濁液に直ちに添加 した。反応混合物を室温で４時間撹拌した。カップリングが終了した時点で、副 生物である尿素を真空濾過により除去した。塩化メチレン中の５％メタノールを 用いるフラッシュクロマトグラフィーにより部分的に精製して、目的ヒドラジド （１．６７ｇ，３．０ｍＭ，９２％）を得た。テトラヒドロフラン（８０ｍＬ） に懸濁したヒドラジドにメタンスルホン酸（９．０ｍＬ，１３９ｍＭ）を添加し た。反応物を室温で２４時間撹拌し、次いで氷水（６００ｍＬ）に注入した。得 られた 沈殿を単離し、乾燥させ、メタノール（２０ｍＬ）で摩砕／音波処理し、単離し 、真空下に５０℃で乾燥させたのち、０．７３３ｇ（６５．９％）の表題化合物 を灰白色固体として得た。融点＞３００℃；ＭＳ（ＣＩ）：３７２（Ｍ＋Ｈ）。 ａ）出発物質である２−ピロリジノカルボアミド−７−クロロ−４−ヒドロキ シキノリン−３−カルボン酸は以下の方法で製造された： ３−カルボメトキシ−２−ピロリジノカルボアミド−７−クロロ−４−ヒドロ キシキノリン（２．５２ｇ，７．５ｍＭ）の、脱イオン水（４０ｍＬ）中におけ る懸濁液に、水酸化カリウム（８８２ｍｇ，１５．７５ｍＭ）水溶液（２０ｍＬ ）を添加した。添加が終了した時点で反応物を６０℃に加温した。３時間後に反 応物を濾過して少量の不溶性物質を除去した。次いで濾液をｐＨ＝１に酸性化す ると、白色沈殿が生じた。固体を真空濾過により単離し、水で洗浄し、３０℃で 真空下に１６時間乾燥させた。これにより目的とする表題化合物（１．５ｇ，６ ４％）を白色固体として得た。融点＝２２５−８℃；ＭＳ（ＣＩ）：３２１（Ｍ ＋Ｈ）。 ｂ）出発物質である３−カルボメトキシ−２−ピロリジノカルボアミド−７− クロロ−４−ヒドロキシキノリンは以下の方法で製造された： ３−カルボメトキシ−７−クロロ−４−ヒドロキシキノリン−２−カルボン酸 （２．２５ｇ，８．０ｍＭ）の、テトラヒドロフラン（２０ｍＬ）中における懸 濁液に、周囲温度でＮ2雰囲気下にジシクロヘキシルカルボジイミド（１．６５ ｇ，８．０ｍＭ）およびピロリジン（０．５９６ｇ，８．４ｍＭ）を添加した。 反応物を室温で１５時間撹拌したのち、副生物である尿素を濾過により除去した 。目的生成物を、フラッシュカラムクロマトグラフィーによりクロロホルム中の ５％メタノールを用いて精製して、表題化合物（２．５２ｇ，９４．３％）を黄 褐色固体として得た。融点＝２１５℃；ＭＳ（ＣＩ）：３３５（Ｍ＋Ｈ）。 出発物質であるＮ−ｔ−ブトキシカルボニル−Ｎ′−２−フルオロベンジルヒ ドラジンは以下の方法で製造された： ｃ）ｔ−ブチルカルバゼート（１７．８４ｇ，１３５ｍＭ）および２−フルオ ロベンジルブロミド（３．２ｍＬ，２６．５ｍＭ）の、ジメチルホルムアミド（ ３０ｍＬ）中における混合物（５０℃に加温）に、トリエチルアミン（７．４ｍ Ｌ，５３．１ｍＭ）を添加した。５０℃で３０分間撹拌したのち、反応混合物を 水で希釈し、塩化メチレンで抽出した。有機抽出液を合わせて水およびブライン で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥させ、真空中で濃縮した。粗生成物をフラッシュカ ラムクロマトグラフィーにより、溶離剤として１：１ジエチルエーテル：ヘキサ ンを用いて精製した。これにより表題化合物（５．１３ｇ，８０％）を白色固体 として得た。ＭＳ（ＣＩ）：２４１（Ｍ＋Ｈ）。 実施例８３ ７−クロロ−１−ヒドロキシ−３−（３−ニトロフェニル）−３，４，５，１０ −テトラヒドロピリダジノ［４，５−ｂ］キノリン−４，１０−ジオン 表題化合物は、全般的に実施例１４の記載に従い、表題化合物を製造するため の適切な対応する前駆物質を使用し、かつエタノールの代わりにブタノールを使 用して製造された。また生成物は、メタノール中においてメタンスルホン酸で処 理する前に単離された。 実施例８４ ７−クロロ−２−（３−フルオロフェニル）−４−ヒドロキシ−１，２，５，１ ０−テトラヒドロピリダジノ［４，５−ｂ］キノリン−１，１０−ジオン 表題化合物は、全般的に実施例１５の記載に従い、上記化合物を製造するため の適切な対応する前駆物質を使用して製造された。 実施例８５−９４は、全般的に実施例３５の提示に従い、適切な対応する前駆物 質を使用して製造された。物理的データ、および前駆物質アシルヒドラジドから の収率を請求の範囲の前の頁の表２に示す。実施例９５−１０３ は、全般的に実施例８０の記載に従い、適切な対応する前駆 物質を使用して製造された。物理的データ、および前駆物質２−ピロリジノキノ リンからの収率を請求の範囲の前の表３に示す。実施例１０４ ７−クロロ−４−ヒドロキシ−２−（２，６−ジヒドロキシフェニル）−１，２ ，５，１０−テトラヒドロピリダジノ［４，５−ｂ］キノリン−１，１０−ジオ ン ７−クロロ−４−ヒドロキシ−２−（２，６−ジメトキシフェニル）−１，２ ，５，１０−テトラヒドロピリダジノ［４，５−ｂ］キノリン−１，１０−ジオ ン（０．５６１８ｇ，１．４ｍＭ）の懸濁液を５０ｍＬの４８％臭化水素酸中で 還流した。約４５分後に懸濁液は橙色の溶液となった。２時間の還流後にＨＰＬ Ｃ分析は反応が完了したことを示した。冷却した時点で溶液から沈殿が生じ、こ れを濾過により分離し、水洗浄液がもはや酸性を示さなくなるまで水で洗浄した 。次いで固体をメタノール中の４５％水酸化コリン４ｍＬに溶解し、微細フリッ ト付きブフナーろうとにより濾過して、粒状物質を除去した。濃ＨＣｌで酸性化 すると褐色沈殿が生じ、これを濾過により除去した。湿潤固体をメタノールに溶 解し、溶剤を蒸発させて、目的生成物（０．２３０ｇ，４４．３％）を褐色固体 として得た。 実施例１０５ ７−クロロ−４−ヒドロキシ−２−（４−カルボキシフェニル）−１，２，５， １０−テトラヒドロピリダジノ［４，５−ｂ］キノリン−１，１０−ジオン ７−クロロ−４−ヒドロキシ−２−（４−シアノフェニル）−１，２，５，１ ０−テトラヒドロピリダジノ［４，５−ｂ］キノリン−１，１０−シオン（０． ４００ｇ，１．０４ｍＭ）の、１Ｎ ＫＯＨ ５０ｍＬ中における懸濁液を５時 間にわたって、反応をＨＰＬＣで監視しながら還流させた。最初の懸濁液が徐々 に黄色溶液となった。ＨＰＬＣにより判定して５時間後に新物質への完全な変換 が完了した。溶液を０℃に冷却し、濃ＨＣｌで酸性化した。酸性化すると直ちに 沈殿が生じ、これを吸引濾過により分離した。黄色のフィルターケークを水で洗 浄し、次いでエタノール：メタノールの１：１溶液に懸濁し、真空下に５０℃で 溶剤を除去した。黄色粉末がさらさらした固体になるまでこれを反復して、目的 生成物（０．４００ｇ，１００％）を得た。 実施例１０６ ７−クロロ−４−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキンフェニル）−１，２，５， １０−テトラヒドロピリダジノ［４，５−ｂ］キノリン−１，１０−ジオン ５：１の４８％ＨＢｒ：メタンスルホン酸の溶液５０ｍＬに、７−クロロ−４ −ヒドロキン−２−（４−メトキシフェニル）−１，２，５，１０−テトラヒド ロピリダジノ［４，５−ｂ］キノリン−１，１０−ジオン（１．０３２８ｇ，２ ７．９ｍＭ）を添加した。得られた懸濁液を３．５時間にわたって１１０℃に加 熱した。ＨＰＬＣ分析によれば新物質への完全な変換が得られた。懸濁液を室温 に冷却し、ブフナーろうとにより濾過した。黄色固体を蒸留水１００ｍＬずつで ２回、次いでＴＨＦ：エーテルの１：１溶液２００ｍＬで洗浄した。次いでこの 物質を、黄色固体がさらさらした状態になるまでヘキサンで洗浄した。この固体 を７２時間風乾したのち、分析に用いた。この反応については収率を記録しなか った。 実施例１０７ ７−クロロ−４−ヒドロキシ−２−（４−カルボキシアミドフェニル）−１，２ ，５，１０−テトラヒドロピリダジノ［４，５−ｂ］キノリン−１，１０−ジオ ン ５０ｍＬの丸底フラスコに７−クロロ−４−ヒドロキシ−２−（４−シアノフ ェニル）−１，２，５，１０−テトラヒドロピリダジノ［４，５−ｂ］キノリン −１，１０−ジオン（０．２０４０ｇ，０．５５８ｍＭ）を装入した。これを６ ｍＬのＨ2ＳＯ4に溶解し、５０℃に加温した。次いでこの温溶液を１０．０ｇの 砕き氷に注ぐと、黄色固体が生じた。この固体を水溶液から吸引濾過により分離 し、６０ｍＬの蒸留水、次いで３０ｍＬの．１Ｎ ＮａＨＣＯ3で洗浄した。得 られた黄色ペーストを１：１エタノール：メタノールに懸濁し、固体がさらさら した状態になるまで真空下に溶剤を除去した。さらに６０ｍＬのメタノール、次 いで２００ｍＬのＴＨＦで洗浄して、さらさらした黄色固体を得た。さらに風乾 したのち、目的生成物（０．１８７ｇ，８７．７％）が黄色固体として回収され た。 実施例１０８ ７−クロロ−４−ヒドロキシ−２−（４−テトラゾールフェニル）−１，２，５ ，１０−テトラヒドロピリダジノ［４，５−ｂ］キノリン−１，１０−ジオン １０ｍＬのＮＭＰに、７−クロロ−４−ヒドロキシ−２−（４−シアノフェニ ル）−１，２，５，１０−テトラヒドロピリダジノ［４，５−ｂ］キノリン−１ ，１０−ジオン（０．５ｇ，１．３７ｍＭ）、次いでトリエチルアミン（．２０ ６ｇ，１．５７ｍＭ）およびナトリウムアジド（．５３４ｇ，８．２２ｍＭ）を 添加した。この懸濁液を６時間にわたって激しく撹拌し、かつ１７０℃に加熱し た。この時点でＨＰＬＣ分析は反応が完了したことを示した。溶液を放冷すると 、沈殿が生成し始めた。冷却した懸濁液に、それ以上の沈殿が観察されなくなる までジエチルエーテルを添加した。吸引濾過により固体を分離し、固体がさらさ らした黄褐色粉末になるまでエーテルで洗浄した。次いでこれを１００ｍＬの１ ＮＨＣｌに懸濁して、過剰のナトリウムアジドおよびトリエチルアミン塩酸塩を 除去した。固体を濾過により除去し、黄褐色固体がさらさらした粉末になるまで 、１：１メタノール：エーテルで洗浄した。さらに風乾したのち、目的生成物（ ０．５５２ｇ，９９．１％）が黄色固体として回収された。 実施例１０９ ７−クロロ−４−ヒドロキシ−２−（４−Ｎ，Ｎ−ジエチルカルボキシアミドフ ェニル）−１，２，５，１０−テトラヒドロピリダジノ［４，５−ｂ］キノリン −１，１０−ジオン ２０ｍＬの無水ＴＨＦに、７−クロロ−４−ヒドロキシ−２−（４−カルボキ シフェニル）−１，２，５，１０−テトラヒドロピリダジノ［４，５−ｂ］キノ リン−１，１０−ジオン（０．３４３６ｇ，．８９７ｍＭ）を窒素雰囲気下で添 加した。この懸濁液にＳＯＣｌ2（０．１３ｍＬ，１．７９ｍＭ）を添加した。 次いでこれを６０分間にわたって加熱還流し、次いでこの時点で１ｍＬのＤＭＦ を添加した。ＤＭＦを添加すると直ちに懸濁液は淡黄色溶液となり、これは５分 後に最終的に黄色懸濁液に戻った。ＴＨＦを減圧下で除去し、１０ｍＬのＤＭＦ を室温で添加した。得られた暗橙色溶液を−１０℃に冷却した。これにジエチル アミン（０．２７ｍＬ，２．６９ｍＭ）を添加した。ジエチルアミンを添加する と直ちに暗赤色沈殿が生じた。この懸濁液を低温に保持し、その間に５０ｍＬの １Ｎ ＨＣｌを５０ｍＬの飽和ＮａＣｌと共に徐々に添加すると、黄色沈殿が生 じた。沈殿を濾過により分離し、２００ｍＬの水、次いで１０００ｍＬのエーテ ルで洗浄した。さらに４：１エーテル：メタノールで洗浄すると、さらさらした 固体が得られた。さらに風乾したのち、目的生成物（０．１４８５ｇ，３８．１ ％）を黄色固体として得た。 実施例１１０ ７−クロロ−４−ヒドロキン−２−（４−カルボキシメチルフェニル）−１，２ ，５，１０−テトラヒドロピリダジノ［４，５−ｂ］キノリン−１，１０−ジオ ン ５０ｍＬの無水メタノールに、７−クロロ−４−ヒドロキシ−２−（４−カル ボキシフェニル）−１，２，５，１０−テトラヒドロピリダジノ［４，５−ｂ］ キノリン−１，１０−シオン（０．３０ｇ，０．７８５ｍＭ）を添加した。この 白色懸濁液に２滴の濃Ｈ2ＳＯ4を添加し、反応をＨＰＬＣにより監視しながら２ ６時間にわたって懸濁液を還流させた。懸濁液を室温に放冷し、この時点で懸濁 液を１００ｍＬのエーテルで希釈すると、さらに沈殿が生じた。沈殿を吸引濾過 により分離し、５０ｍＬの７：１エーテル：メタノールで洗浄した。風乾したの ち、目的生成物（０．３２７ｇ，１００％）を白色固体として得た。 実施例１１１ ７−クロロ−４−ヒドロキシ−２−（４，４−ジメチル−２，５−ジオキソオキ サゾリジン−１−イルエチル）−１，２，５，１０−テトラヒドロピリダジノ［ ４，５−ｂ］キノリン−１，１０−ジオン 鉱油中６０％の水素化ナトリウム（１５０ｍｇ，３．７５ｍＭ）を乾燥ヘキサ ンで洗浄し、ジメチルホルムアミド（２０ｍＬ）に懸濁した。４，４−ジメチル −オキサゾリン−２，５−ジオン（５８０ｍｇ，４．５ｍＭ）を少量ずつ１５分 間にわたって室温で添加した。得られた混合物を室温で１５−２０分間撹拌した 。この時点で出発物質である７−クロロ−４−ヒドロキシ−２−（２−ブロモエ チル）−１，２，５，１０−テトラヒドロピリダジノ［４，５−ｂ］キノリン− １，１０−ジオンを添加し、反応混合物を速やかに１５０℃に加温した。この温 度で約３時間後に加熱を止め、反応混合物を氷冷１Ｎ ＨＣｌ（１００ｍＬ）に 注入した。この混合物を約５−１０分間撹拌し、吸引濾過した。濾過ケークを水 およびエーテルで洗浄し、次いで真空乾燥して、目的生成物を白色固体（２８０ ｍｇ＝６７％）として得た。実施例１１２ ７−クロロ−４−ヒドロキシ−２−（２−メチル−２−ヒドロキシプロピオンア ミドエチル）−１，２，５，１０−テトラヒドロピリダジノ［４，５−ｂ］キノ リン−１，１０−シオン（９７４０−１７８−１） 出発物質である７−クロロ−４−ヒドロキシ−２−（４，４−ジメチル−２， ５−ジオキソオキサゾリジン−１−イルエチル）−１，２，５，１０−テトラヒ ドロピリダジノ［４，５−ｂ］キノリン−１，１０−ジオン（４００ｍｇ，０． ９５ｍＭ）を水（３０ｍＬ）に室温で懸濁した。これに１Ｎ ＮａＯＨ（２．０ ｍＬ）を添加した。透明な溶液が得られ、これを５０℃に２時間加温した。この 時点で１．２Ｎ ＨＣｌ（５ｍＬ）を添加した。混合物を５０℃でさらに３０分 間撹拌し、次いで室温に冷却した。濾過により白色沈殿を回収し、乾燥させて、 目的生成物を白色固体（３３０ｍｇ＝８９％）として得た。実施例１１３ ７−クロロ−４−ヒドロキシ−２−（２−メチルチオエチル）−１，２，５，１ ０−テトラヒドロピリダジノ［４，５−ｂ］キノリン−１，１０−ジオン ＮａＳＣＨ3（２３０ｍｇ，３．２ｍＭ）の、ジメチルホルムアミド（２０ｍ Ｌ）中における懸濁液に、７−クロロ−４−ヒドロキシ−２−（２−ブロモエチ ル）−１，２，５，１０−テトラヒドロピリダジノ［４，５−ｂ］キノリン−１ ，１０−ジオンを乾燥粉末として添加した。この混合物を約３時間加温して、緩 和に還流させた。この時点で加熱を止め、反応混合物を氷冷１．２Ｎ ＨＣｌ（ １００ｍＬ）に注入し、約１時間撹拌した。生じた沈殿を真空濾過し、水および エーテルで洗浄し、次いで５０℃で真空乾燥させて、３３０ｍｇ（９１％）の灰 白色粉末を得た。融点＝２７５−２７７℃； 実施例１１４ ７−クロロ−４−ヒドロキシ−２−（２−メチルスルホニルエチル）−１，２， ５，１０−テトラヒドロピリダジノ［４，５−ｂ］キノリン−１，１０−ジオン ７−クロロ−４−ヒドロキシ−２−（２−メチルチオエチル）−１，２，５， １０−テトラヒドロピリダジノ［４，５−ｂ］キノリン−１，１０−ジオン（． １１ｇ，０．３３ｍＭ）の、メタノール（５ｍＬ）中における溶液（室温で撹拌 ）に、水（１ｍＬ）に溶解したモノペルスルフェート化合物であるオキソン（Ｏ ＸＯＮＥ）（２５０ｍｇ，１．０ｍＭ）を添加した。得られた混合物を室温で１ ７時間撹拌した。水（１０ｍＬ）を添加し、反応混合物を濾過した。粗生成物を 温水と共に再び撹拌してオキシダントを完全に除去した。濾過および真空乾燥に より、分析的に純粋な生成物を白色固体として得た。９５ｍｇ、７５％が単離さ れた。実施例１１５ ７−クロロ−４−ヒドロキシ−２−（チオフェン−２−イルメチル）−１，２， ５，１０−テトラヒドロピリダジノ［４，５−ｂ］キノリン−１，１０−ジオン ２−（チオフェン−２−イルメチル）−ｔ−ブチルカルバゼート（１．０ｇ， ４．４ｍＭ）および２−ピロールアミド−３−カルボキシ−７−クロロキノリン −４−オン（１．２ｇ，３．６ｍＭ）の、テトラヒドロフラン（７５ｍＬ）中に おける溶液（室温で撹拌）に、ジイソプロピルカルボジイミド（０．８４ｍＬ， ５．４ｍＭ）を添加した。この混合物を室温で２．５時間撹拌し、次いで第２の 反応フラスコ内へ吸引濾過した。濾液（室温で撹拌）にメタンスルホン酸（１２ ｍＬ，１８５ｍＭ）を添加した。得られた溶液を室温で１７時間撹拌した。この 時点でＴＬＣ分析は反応が完了したことを示した。反応混合物を氷水（２００ｍ Ｌ）に注入した。この懸濁液を約１５分間撹拌し、濾過した。フィルターケーク を水およびエーテルで洗浄し、次いで真空乾燥して、分析的に純粋な目的化合物 （１．１ｇ，８４％）を得た。 実施例１１１−１４４に関する物理的データを請求の範囲の前の表４−８に提 示する。 アルキル（Ｃ１−Ｃ６）化合物はベンゾイルクロリドと容易に反応してアルキ ルベンズアミドＰＱＤを形成する。たとえばＲ1が２−エチルベンズアミド誘導 体であるものが製造され、グリシン受容体アンタゴニストとして有効であった。実施例１４５ 以下に、ヒトにおいて治療または予防に用いられる、式Ｉの化合物、またはそ の薬剤学的に許容しうる塩、たとえば前記実施例のいずれかに示されたもの（以 下、“化合物Ｘ”と称する）を含有する代表的な薬剤投与形態を示す： （ａ）錠剤 ｍｇ／錠 化合物Ｘ ５０．０ マンニトール，ＵＳＰ ２２３．７５ クロスカルメロースナトリウム ６．０ トウモロコシデンプン １５．０ ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ），ＵＳＰ ２．２５ ステアリン酸マグネシウム ３．０ （ｂ）カプセル剤 化合物Ｘ １０．０ マンニトール，ＵＳＰ ４８８．５ クロスカルメロースナトリウム １５．０ ステアリン酸マグネシウム １．５ 以上の配合物は薬剤技術分野で周知の常法により得られる。錠剤は常法により 、たとえば酢酸フタル酸セルロースのコーチングを付与することにより腸溶コー チングされてもよい。実施例１４６ これは実施例２の化合物を用いて調製される、非経口投与に適した配合物の例 である： 非経口用配合物 ｍｇ／ｍＬ 化合物Ｘ １０．０ メグルミン １９．５ デキストロース、無水 ３９．５ 注射用無菌水 １Ｌとなる量 この液剤は薬剤技術分野で周知の常法により調製された。この群の化合物およ びその塩類（アシル化化合物以外のもの）についての一般的配合物は、本発明化 合物に対して等モル量、または可溶化が困難である場合は過剰モルのメグルミン を含有するメグルミン（Ｎ−メチルグルカミン）水溶液に有効化合物を可溶化す ることにより調製しうる。配合物の調製に使用するにはコリン塩が好ましい。賦 形剤、たとえばデキストロースは、配合物の重量オスモル濃度を調整するために 添加しうる。注射用水は液剤を最終容量にするために添加される。あるいは有効 化合物を可溶化するために他のアミン塩基、たとえばトロメタミンまたは１−ア ルギニンを使用してもよい。実施例１４７ 実施例４９の場合と同様にして、ただし実施例２の化合物の代わりに化合物Ｘ のコリン塩を用いて配合物を調製する。実施例１４８ 化合物Ｘのコリン塩中に１０ｍｇ／ｍＬに調整した５％デキストロース水溶液 を含む配合物を調製する。 以上の実施例は限定ではないとみなされ、従って式ＩまたはＩ′（またはＩＩ もしくはＩＩＩ）の化合物、およびそれを含有する薬剤組成物を用いて、発作お よびそれに関連する他の疾患を治療および／または予防することができる。以下 の反応経路および化学式は本発明の化合物を製造する方法を明示するために提示 される。実施例５、７、９、１６、１８および２０に記載の化合物はインビトロ グリシン受容体アッセイに際して不活性であり、具体的には式ＩまたはＩＩＩの 化合物から除外される。 表１．以下の実施例は、前記実施例（合成法の下に表示）の記載に従って、対応 するアシルヒドラジドを出発物質として用いて行われた。アシルヒドラジドは、 それぞれ７−クロロ−および５，７−ジクロロ−置換異性体につき実施例４１ａ ) および実施例４７ｃ)に記載した方法に従って製造された。アシルヒドラジド合 成には、それぞれ実施例４１ａ)および４７ｃ)で用いた４−クロロ−２−メチル フェニルヒドラジンおよび２，４−ジメチルフェニルヒドラジンの代わりに適切 なアリールヒドラジンを使用した。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ Ａ６１Ｋ 31/50 ＡＥＤ 9454−4Ｃ Ａ６１Ｋ 31/50 ＡＥＤ Ｃ０７Ｄ 471/14 １０２ 9283−4Ｃ Ｃ０７Ｄ 471/14 １０２ 495/14 8415−4Ｃ 495/14 Ｄ 8415−4Ｃ Ｆ (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ， ＤＫ，ＥＳ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，Ｍ Ｃ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ， ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＫＥ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＺ)，ＡＭ， ＡＴ，ＡＵ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，Ｃ Ｎ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＥ ，ＨＵ，ＪＰ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＫ，ＬＲ， ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＮ，ＮＬ，ＮＯ，Ｎ Ｚ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＥ，ＳＩ，ＳＫ，ＴＪ ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ (72)発明者 エンプフィールド，ジェイムズ・ロイ アメリカ合衆国デラウェア州19701，ベア, ラッシーズ・ドライブ 224 (72)発明者 ダヴェンポート，ティモシー・ウェイン アメリカ合衆国デラウェア州19720，ニュ ー・キャッスル，マクタヴィッシュ・コー ト 19 (72)発明者 マッキニー，ジェフリー・アラン アメリカ合衆国ペンシルバニア州19380, ウエスト・チェスター，ウィスパリング・ パイン・ドライブ 215

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １．式Ｉの化合物またはその薬剤学的に許容しうる塩およびその互変異性体： 式中の ＺはＯ、ＳもしくはＮＨから選択され、またはＢ−環がＮ互変異性を伴うか、も しくはＢ−環が還元されている場合、Ｚ基はＨ、ＯＨ、ＳＨもしくはＮＨ2から 選択されて、Ｉ′の化合物を形成してもよく； 環Ａは、フェニル、ピリジル、フリル、ピロリルまたはチエニルから選択される オルト縮合した芳香族またはヘテロ芳香族の５員または６員環より選択され、こ れらは置換されていないか、または環炭素原子においてＲ4で多重置換されてお り、ここでＲ4は以下のものよりなる群から独立して選択され：ハロ、(１−４Ｃ )アルキル、ＮＯ2、ＣＮ、(Ｃ１−３)ペルフルオロアルキル、ＯＨ、ＯＣＦ3、( ２−４Ｃ)アルケニル、(２−４Ｃ)アルキニル、 Ｏ(１−４Ｃ)アルキル、ＮＲ ′Ｒ″、ＳＯ2ＮＲ′Ｒ″、またはＳＯmＲ′；複素環基、ＮＲ′ＣＯＲ″、ＣＯ Ｒ″、ＮＲ′ＣＯ2Ｒ″、ＣＯ2Ｒ′、ＣＯＮＲ′Ｒ″； Ｒ1はＨまたは−(ＣＨ2)nＬから選択され、ここでＬはＭまたはＷであり； Ｍは フェニルまたはそのベンゾ誘導体であり、これらは置換されていないか、または 以下のものから選択される１、２、３もしくは４個の基で置換されており：−Ｏ −(１−４Ｃ)アルキル、−Ｏ−(２−４Ｃ)アルケニル、−Ｏ−(２−４Ｃ)アルキ ニル、−Ｏ(ＣＯ−Ｃ６アルキル)フェニル、−ＯＨ、−ハロ、−ＮＯ2、−ＣＮ 、−ＣＦ3、−(１−４Ｃ)アルキルＣＦ3、−ＮＨ(ＣＯ)Ｒ′、−(１−４Ｃ)アル キル、−ＮＲ′Ｒ″、−ＣＯ2Ｒ′、−ＣＯＮＲ′Ｒ″、−ＳＯmＲ′、−ＳＯ2 ＮＲ′Ｒ″、(Ｃ１−Ｃ６)アルキルオキシ(Ｃ１−Ｃ６)アルキルオキシ−、ヒド ロキシ(Ｃ１−Ｃ６)アルキルオキシ−、オキシ(１−６Ｃ)アルキルオキシ−［フ ェニル環にオルト様式で結合した環を形成してもよい］、アリールオキシ(１− ４Ｃ)アルキルオキシ(１−４Ｃ)アルキル、(Ｃ１−Ｃ６)アルキルオキシ(Ｃ１− Ｃ６)アルキルオキシ(Ｃ１−Ｃ６)アルキルオキシ−、ヒドロキン(Ｃ１−Ｃ６) アルキルオキシ(Ｃ１−Ｃ６)アルキルオキシ−、−Ｏ(Ｃ１−Ｃ６アルキル)ＮＲ ′Ｒ″、−ＮＲ′(Ｃ１−Ｃ６アルキル)ＮＲ′Ｒ″、−(Ｃ１−Ｃ６アルキル)Ｎ Ｒ′Ｒ″、−Ｏ−(１−４Ｃ)ペルフルオロアルキル、−(１−４Ｃペルフルオロ アルキル、−ＮＲ′(Ｃ１−Ｃ６アルキルオキシ)、−ＮＲ′(Ｃ１−Ｃ６アルキ ルヒドロキシ)、−(Ｃ１−４アルキル)オキシ(Ｃ１−４アルキル)、−Ｏ(Ｃ１− ４アルキル)ＣＯＯＲ′、−(ＣＨ)nＮＲ′Ｒ″ＣＯＯＲ′［ｎは１−４である］ 、−(Ｃ１−４アルキル)ＮＲ′Ｒ″、−(Ｃ１−４アルキル)ＯＲ′、−ＮＲ′( ＣＨ2)nＣＯＯＲ′、−Ｓ(Ｏ)m(Ｃ１−４アルキル)オキシ(Ｃ１−４アルキル)、 −Ｓ(Ｏ)m(Ｃ１−４アルキル)オキン(Ｃ１−４アルキル)オキシ(Ｃ１−４アルキ ル)、−ＮＲ′(Ｃ１−４アルキル)オキシ(Ｃ１−４アルキル)、−ＮＲ′(Ｃ１− ４アルキル)オキシ(Ｃ１−４アルキル)オキシ(Ｃ１−４アルキル)； 複素環であり、ここで複素環はＯ、ＮまたはＳから選択される異種原子１、２ま たは３個を含有する５員および／または６員および／または７員の複素環あるい はそのアリールまたはヘテロアリールベンゾ誘導体から選択され、これらにおい て複素環上のＮは所望によりＲ′で置換されており、複素環上の炭素原子もしく は窒素原子はＲもしくはＲ′で置換されていてもよく、または炭素原子はジ置換 されてＣ５−Ｃ７スパイラル基を形成してもよく、または炭素原子もしくはイオ ウ原子はＯで置換されてカルボニル基もしくはスルホニル基（Ｓ(Ｏ)m）を形成 してもよく、ただし複素環窒素は式Ｉの三環式環系上の窒素に結合することはで きず； ヘテロアリールであり、ここでヘテロアリールは以下のものを含めた非置換また は置換芳香族種およびそのベンゾ誘導体から選択され：ピリジル、チエニル、フ ラニル、またはＮ、ＯもしくはＳから選択される異種原子２個を含有する基、た とえばピラゾール、イミダゾール、イソオキサゾール、オキサゾール、チアゾー ルもしくはイソチアゾール（およびＳ（Ｏ）mから選択されるその酸化型、ここ でｍは０−２である）、ピリダジン、ピリミジン、ピラジン、またはＮ、Ｏもし くはＳから選択される異種原子３個を含有する基、たとえばトリアゾールもしく はオキサジアゾールもしくはトリアジン、または異種原子４個を含有する基、た とえばテトラゾール；これらにおいてヘテロアリール基上のＮは所望によりＲで 置換されており、置換芳香族の置換基にはヒドロキシ、アルコキシ、ハロまたは シアノから選択される一般的な芳香族の置換基が含まれ、ヘテロアリール基はヘ テロアリール基上の炭素原子または異種原子により−（ＣＨ2）nに結合しており ； ＷはＯＨ、ＯＲ′、ＯＣＯＲ′、Ｓ(Ｏ)mＲ′、Ｓ(Ｏ)mＮＲ′Ｒ″、ハロ、−Ｃ Ｆ3 ＮＲ′Ｒ″から選択され、ただしＮＲ′Ｒ″はＮＨ2ではなく；またはＷは ＣＯＲ′、ＮＲ′ＣＯＲ″、ＯＣＯＮＲ′、ＮＲ′ＣＯ2Ｒ″、(Ｃ３−６)シク ロアルキル、ＮＲＣＯＮＲ′Ｒ″、ＣＯ2Ｒ′、もしくはＣＯＮＲＲ′であり、 ただしｎは０より大きく、そして； ｎは、Ｗ以外の基については０−６から選択され； Ｒ2はＨまたは−（ＣＨ2）nＬから選択され、ここでＬはＭまたはＷであり； Ｍは： フェニルまたはそのベンゾ誘導体であり、これらは置換されていないか、または 以下のものから選択される１、２もしくは３個の基で置換されており：−Ｏ−( １−４Ｃ)アルキル、−ＯＨ、−ハロ、−ＮＯ2、−ＣＮ、−ＣＦ3、−ＮＨ(ＣＯ )Ｒ′、−(１−４Ｃ)アルキル、−ＮＲ′Ｒ″、−ＣＯ2Ｒ′、−ＣＯＮＲ′Ｒ″ 、−ＳＯmＲ′、−ＳＯ2ＮＲ′Ｒ″、(Ｃ１−Ｃ６)アルキルオキシ(Ｃ１−Ｃ６) アルキルオキン−、ヒドロキシ(Ｃ１−Ｃ６)アルキルオキシ−、(Ｃ１−Ｃ６)ア ルキルオキシ(Ｃ１−Ｃ６)アルキルオキシ(Ｃ１−Ｃ６)アルキルオキシ−、ヒド ロキ シ(Ｃ１−Ｃ６)アルキルオキシ(Ｃ１−Ｃ６)アルキルオキシ−、−Ｏ(Ｃ１−Ｃ ６アルキル)ＮＲ′Ｒ″、−ＮＲ′(Ｃ１−Ｃ６アルキル)ＮＲ′Ｒ″、−(Ｃ１− Ｃ６アルキル)ＮＲ′Ｒ″、−ＯＣＦ3、−ＮＲ′(Ｃ１−Ｃ６アルキルオキシ)、 −ＮＲ′(Ｃ１−Ｃ６アルキルヒトロキシ)； 複素環であり、ここで複素環はＯ、ＮまたはＳから選択される異種原子１、２ま たは３個を含有する５員および／または６員および／または７員の複素環あるい はそのアリールまたはヘテロアリールベンゾ誘導体から選択され、これらにおい て複素環上のＮは所望によりＲ′で置換されており、複素環上の炭素原子もしく は窒素原子はＲもしくはＲ′で置換されていてもよく、または炭素原子はジ置換 されてＣ５−Ｃ７スパイラル基を形成してもよく、または炭素原子もしくはイオ ウ原子はＯで置換されてカルボニル基もしくはスルホニル基（Ｓ(Ｏ)m）を形成 してもよく； ヘテロアリールであり、ここでヘテロアリールは以下のものを含めた非置換また は置換芳香族種およびそのベンゾ誘導体から選択され：ピリジル、チエニル、フ ラニル、またはＮ、ＯもしくはＳから選択される異種原子２個を含有する基、た とえばピラゾール、イミダゾール、イソオキサゾール、オキサゾール、チアゾー ル、イソチアゾール、またはＮ、ＯもしくはＳから選択される異種原子３個を含 有する基、たとえばトリアゾールもしくはオキサジアゾール、または異種原子４ 個を含有する基、たとえばテトラゾール；これらにおいてヘテロアリール基上の Ｎは所望によりＲで置換されており、置換芳香族の置換基にはヒドロキシ、アル コキシ、ハロまたはシアノから選択される一般的な芳香族の置換基が含まれ、ヘ テロアリール基はヘテロアリール基上の炭素原子または異種原子により−(ＣＨ2 )nに結合しており； ＷはＯＨ、ＯＲ′、ＯＣＯＲ′、Ｓ(Ｏ)mＲ′、ハロ、Ｓ(Ｏ)mＮＲ′Ｒ″、ＮＲ ′Ｒ″から選択され、ただしＮＲ′Ｒ″はＮＨ2ではなく；またはＷはＣＯＲ′ 、ＮＲ′ＣＯＲ″、ＯＣＯＮＲ′、ＮＲ′ＣＯ2Ｒ″、(Ｃ３−６)シクロアルキ ル、ＮＲＣＯＮＲ′Ｒ″、ＣＯ2Ｒ′、もしくはＣＯＮＲＲ′であり、ただしｎ は０より大きく、そして； ｎは、Ｗ以外の基については０−６から選択され； ＲはＨまたは(１−４Ｃ)アルキルから選択され； Ｒ′およびＲ″はＨ、(１−４Ｃ)アルキル［アルキルにはアルケニル(Ｃ２−Ｃ ４)およびアルキニル(Ｃ２−Ｃ４)が含まれる］；(３−６Ｃ)シクロアルキル、 フェニル(０−４Ｃ)アルキル−、ヘテロサイクル(０−４Ｃ)アルキル−、または ヘテロアリール(０−４Ｃ)アルキル−から独立して選択され、これらにおいてフ ェニルまたはヘテロサイクルまたはヘテロアリールは前記に定めたものであり、 かつ前記のものはいずれも所望により１または２以上の炭素原子においてハロ、 Ｈ、(１−４Ｃ)アルキル、(３−６Ｃ)シクロアルキル、フェニル、ＮＯ2、ＣＮ 、ＣＦ3、ＯＨ、Ｏ−(１−４Ｃ)アルキル、ＮＲ′Ｒ″Ｓ(Ｏ)mＲ′またはＳＯ2 ＮＲ′Ｒ″で置換されており、ここでＮＲ′Ｒ″は所望によりＮと共にＮ−アル キル(Ｃ１−３)オキシアルキル(Ｃ２−３)環を形成してもよく； ｍは０−２から選択され； ただしＲ1およびＲ2が両方ともＨであることはない。 ２．請求項１に記載の式ＩＩの化合物またはその薬剤学的に許容しうる塩： 式中の ＺはＯ、ＳもしくはＮＨから選択され、またはＢ−環がＮ互変異性を伴うか、も しくはＢ−環が還元されている場合、Ｚ基はＨ、ＯＨ、ＳＨもしくはＮＨ2から 選択されてもよく； 環Ａは、フェニル、ピリジル、フリル、ピロリルまたはチエニルから選択される オルト縮合した芳香族またはヘテロ芳香族の５員または６員環より選択され、こ れらは置換されていないか、または環炭素原子においてＲ4で多重置換されてお り、ここでＲ4は以下のものよりなる群から独立して選択され：ハロ、(１−４Ｃ )アルキル、ＮＯ2、ＣＮ、(Ｃ１−３)ペルフルオロアルキル、ＯＨ、ＯＣＦ3、 (２−４Ｃ)アルケニル、(２−４Ｃ)アルキニル、Ｏ(１−４Ｃ)アルキル、ＮＲ′ Ｒ″、ＳＯ2ＮＲ′Ｒ″、またはＳＯmＲ′、複素環基、ＮＲ′ＣＯＲ″、ＣＯＲ ″、ＮＲ′ＣＯ2Ｒ″、ＣＯ2Ｒ′、ＣＯＮＲ′Ｒ″； Ｒ1はＨまたは−(ＣＨ2)nＬから選択され、ここでＬはＭまたはＷであり； Ｍは フェニルまたはそのベンゾ誘導体であり、これらは置換されていないか、または 以下のものから選択される１、２、３もしくは４個の基で置換されており：−Ｏ −(１−４Ｃ)アルキル、−Ｏ−(２−４Ｃ)アルケニル、−Ｏ−(２−４Ｃ)アルキ ニル、−Ｏ(Ｃ０−Ｃ６アルキル)フェニル、−ＯＨ、−ハロ、−ＮＯ2、−ＣＮ 、−ＣＦ3、−(１−４Ｃ)アルキルＣＦ3、−ＮＨ(ＣＯ)Ｒ′、−(１−４Ｃ)アル キル、−ＮＲ′Ｒ″、−ＣＯ2Ｒ′、−ＣＯＮＲ′Ｒ″、−ＳＯmＲ′、−ＳＯ2 ＮＲ′Ｒ″、(Ｃ１−Ｃ６)アルキルオキン(Ｃ１−Ｃ６)アルキルオキン−、ヒド ロキシ(Ｃ１−Ｃ６)アルキルオキシ−、オキシ(１−６Ｃ)アルキルオキシ−［フ ェニル環にオルト様式で結合した環を形成してもよい］、アリールオキシ(１− ４Ｃ)アルキルオキシ(１−４Ｃ)アルキル、(Ｃ１−Ｃ６)アルキルオキシ(Ｃ１− Ｃ６)アルキルオキシ(Ｃ１−Ｃ６)アルキルオキシ−、ヒドロキシ(Ｃ１−Ｃ６) アルキルオキシ(Ｃ１−Ｃ６)アルキルオキシ−、−Ｏ(Ｃ１−Ｃ６アルキル)ＮＲ ′Ｒ″、−ＮＲ′(Ｃ１−Ｃ６アルキル)ＮＲ′Ｒ″、−(Ｃ１−Ｃ６アルキル)Ｎ Ｒ′Ｒ″、−Ｏ−(１−４Ｃ)ペルフルオロアルキル、−(１−４Ｃペルフルオロ アルキル、−ＮＲ′(Ｃ１−Ｃ６アルキルオキシ)、−ＮＲ′(Ｃ１−Ｃ６アルキ ルヒドロキシ)、−(Ｃ１−４アルキル)オキシ(Ｃ１−４アルキル)、−Ｏ(Ｃ１− ４アルキル)ＣＯＯＲ′、−(ＣＨ)nＮＲ′Ｒ″ＣＯＯＲ′［ｎは１−４である］ 、−(Ｃ１−４アルキル)ＮＲ′Ｒ″、−(Ｃ１−４アルキル)ＯＲ′、−ＮＲ′( ＣＨ2)nＣＯＯＲ′、−Ｓ(Ｏ)m(Ｃ１−４アルキル)オキシ(Ｃ１−４アルキル)、 −Ｓ(Ｏ)m(Ｃ１−４アルキル)オキシ(Ｃ１−４アルキル)オキシ(Ｃ１−４アルキ ル)、−ＮＲ′(Ｃ１−４アルキル)オキシ(Ｃ１−４アルキル)、−ＮＲ′(Ｃ１− ４アルキル)オキン(Ｃ１−４アルキル)オキシ(Ｃ１−４アルキル)； 複素環であり、ここで複素環はＯ、ＮまたはＳから選択される異種原子１、２ま たは３個を含有する５員および／または６員および／または７員の複素環あるい はそのアリールまたはヘテロアリールベンゾ誘導体から選択され、これらにおい て複素環上のＮは所望によりＲ′で置換されており、複素環上の炭素原子もしく は窒素原子はＲもしくはＲ′で置換されていてもよく、または炭素原子はジ置換 されてＣ５−Ｃ７スパイラル基を形成してもよく、または炭素原子もしくはイオ ウ原子はＯで置換されてカルボニル基もしくはスルホニル基（Ｓ(Ｏ)m）を形成 してもよく、ただし複素環窒素は式Ｉの三環式環系上の窒素に結合することはで きず； ヘテロアリールであり、ここでヘテロアリールは以下のものを含めた非置換また は置換芳香族種およびそのベンゾ誘導体から選択され：ピリジル、チエニル、フ ラニル、またはＮ、ＯもしくはＳから選択される異種原子２個を含有する基、た とえばピラゾール、イミダゾール、イソオキサゾール、オキサゾール、チアゾー ルもしくはイソチアゾール（およびＳ（Ｏ）mから選択されるその酸化型、ここ でｍは０−２である）、ピリダジン、ピリミジン、ピラジン、またはＮ、Ｏもし くはＳから選択される異種原子３個を含有する基、たとえばトリアゾールもしく はオキサジアゾールもしくはトリアジン、または異種原子４個を含有する基、た とえばテトラゾール；これらにおいてヘテロアリール基上のＮは所望によりＲで 置換されており、置換芳香族の置換基にはヒドロキシ、アルコキシ、ハロまたは シアノから選択される一般的な芳香族の置換基が含まれ、ヘテロアリール基はヘ テロアリール基上の炭素原子または異種原子により−（ＣＨ2）nに結合しており ； ＷはＯＨ、ＯＲ′、ＯＣＯＲ′、Ｓ(Ｏ)mＲ′、Ｓ(Ｏ)mＮＲ′Ｒ″、ハロ、−Ｃ Ｆ3 ＮＲ′Ｒ″から選択され、ただしＮＲ′Ｒ″はＮＨ2ではなく；またはＷは ＣＯＲ′、ＮＲ′ＣＯＲ″、ＯＣＯＮＲ′、ＮＲ′ＣＯ2Ｒ″、(Ｃ３−６)シク ロアルキル、ＮＲＣＯＮＲ′Ｒ″、ＣＯ2Ｒ′、もしくはＣＯＮＲＲ′から選択 され、ただしｎは０より大きく、そして； ｎは、Ｗ以外の基については０−６から選択され； ＲはＨまたは(１−４Ｃ)アルキルから選択され； Ｒ′およびＲ″はＨ、(１−４Ｃ)アルキル［アルキルにはアルケニル(Ｃ２−Ｃ ４)およびアルキニル(Ｃ２−Ｃ４)が含まれる］；(３−６Ｃ)シクロアルキル、 フェ ニル(０−４Ｃ)アルキル−、ヘテロサイクル(０−４Ｃ)アルキル−、またはヘテ ロアリール(０−４Ｃ)アルキル−から独立して選択され、これらにおいてフェニ ルまたはヘテロサイクルまたはヘテロアリールは前記に定めたものであり、かつ 前記のものはいずれも所望により１または２以上の炭素原子においてハロ、Ｈ、 (１−４Ｃ)アルキル、(３−６Ｃ)シクロアルキル、フェニル、ＮＯ2、ＣＮ、Ｃ Ｆ3、ＯＨ、Ｏ−(１−４Ｃ)アルキル、ＮＲ′Ｒ″Ｓ(Ｏ)mＲ′またはＳＯ2ＮＲ ′Ｒ″で置換されており、ここでＮＲ′Ｒ″は所望によりＮと共にＮ−アルキル (Ｃ１−３)オキシアルキル(Ｃ２−３)環を形成してもよく； ｍは０−２から選択される。 ３．請求項２に記載の化合物およびその薬剤学的に許容しうる塩： 式中の Ｚは以下のものから選択され： Ｏ、ＳまたはＮＨ； 環Ａは、フェニル、ピリジル、ピロリルまたはチエニルから選択されるオルト縮 合した芳香族またはヘテロ芳香族の５員または６員環より選択され、これらは置 換されていないか、または１もしくは２以上の環炭素原子においてＲ4で置換さ れており、ここでＲ4は以下のものよりなる群から独立して選択され：水素、ハ ロ、(１−４Ｃ)アルキル、ＮＯ2、ＣＮ、(Ｃ１−３)ペルフルオロアルキル、Ｏ Ｈ、ＯＣＦ3、(２−４Ｃ)アルケニル、(２−４Ｃ)アルキニル、Ｏ(１−４Ｃ)ア ルキル、ＮＲ′Ｒ″、ＳＯ2ＮＲ′Ｒ″、またはＳＯmＲ′； Ｒ1は−(ＣＨ2)nＬであり、ここで Ｌは以下のものから選択され： −ＯＨ、−Ｏ(Ｃ１−Ｃ４アルキル)、−(Ｃ１−Ｃ４アルキル)アリール、(Ｃ１ −Ｃ４アルキル)ＣＯＯＲ′、ＯＣＯＲ′、Ｓ(Ｏ)mＲ′、ＮＲ′Ｒ″［ただしＮ Ｒ′Ｒ″はＮＨ2ではない］、ＮＲ′ＣＯＲ″、ＯＣＯＮＲ′、ＮＲ′ＣＯ2Ｒ″ 、ＮＲＣＯＮＲ′Ｒ″、ＣＯ2Ｒ′、もしくはＣＯＮＲＲ′、ただしｎは０より 大きい； フェニルまたはそのベンゾ誘導体、これらは置換されていないか、または以下の ものから選択される１、２、３もしくは４個の基で置換されている：−Ｏ−(１ −４Ｃ)アルキル、−Ｏ−(２−４Ｃ)アルケニル、−Ｏ−(２−４Ｃ)アルキニル 、 −Ｏ(Ｃ０−Ｃ６アルキル)フェニル、−ＯＨ、−ハロ、−ＮＯ2、−ＣＮ、−Ｃ Ｆ3、−(１−４Ｃ)アルキルＣＦ3、−ＮＨ(ＣＯ)Ｒ′、−(１−４Ｃ)アルキル、 −ＮＲ′Ｒ″、−ＣＯ2Ｒ′、−ＣＯＮＲ′Ｒ″、−ＳＯmＲ′、−ＳＯ2ＮＲ′ Ｒ″、(Ｃ１−Ｃ６)アルキルオキシ(Ｃ１−Ｃ６)アルキルオキシ−、ヒドロキシ (Ｃ１−Ｃ６)アルキルオキシ−、オキシ(１−６Ｃ)アルキルオキシ−［フェニル 環にオルト様式で結合した環を形成してもよい］、アリールオキシ(１−４Ｃ)ア ルキルオキシ(１−４Ｃ)アルキル、(Ｃ１−Ｃ６)アルキルオキシ(Ｃ１−Ｃ６)ア ルキルオキシ(Ｃ１−Ｃ６)アルキルオキシ−、ヒドロキシ(Ｃ１−Ｃ６)アルキル オキシ(Ｃ１−Ｃ６)アルキルオキシ−、−Ｏ(Ｃ１−Ｃ６アルキル)ＮＲ′Ｒ″、 −ＮＲ′(Ｃ１−Ｃ６アルキル)ＮＲ′Ｒ″、−(Ｃ１−Ｃ６アルキル)ＮＲ′Ｒ″ 、−Ｏ−(１−４Ｃ)ペルフルオロアルキル、−(１−４Ｃペルフルオロアルキル 、−ＮＲ′(Ｃ１−Ｃ６アルキルオキシ)、−ＮＲ′(Ｃ１−Ｃ６アルキルヒドロ キシ)、−(Ｃ１−４アルキル)オキシ(Ｃ１−４アルキル)、−Ｏ(Ｃ１−４アルキ ル)ＣＯＯＲ′、−(ＣＨ)nＮＲ′Ｒ″ＣＯＯＲ′［ｎは１−４である］、−(Ｃ １−４アルキル)ＮＲ′Ｒ″、−(Ｃ１−４アルキル)ＯＲ′、−ＮＲ′(ＣＨ2)n ＣＯＯＲ′、−Ｓ(Ｏ)m(Ｃ１−４アルキル)オキシ(Ｃ１−４アルキル)、−Ｓ(Ｏ )m(Ｃ１−４アルキル)オキシ(Ｃ１−４アルキル)オキシ(Ｃ１−４アルキル)、− ＮＲ′(Ｃ１−４アルキル)オキシ(Ｃ１−４アルキル)、−ＮＲ′(Ｃ１−４アル キル)オキシ(Ｃ１−４アルキル)オキシ(Ｃ１−４アルキル)； 複素環、ここで複素環はＯ、ＮまたはＳから選択される異種原子１、２または３ 個を含有する５員および／または６員および／または７員の複素環から選択され 、これらにおいて複素環上のＮは所望によりＲ′で置換されており、複素環上の 炭素原子もしくは窒素原子はＲもしくはＲ′で置換されていてもよく、または炭 素原子はジ置換されてＣ５−Ｃ７スパイラル基を形成してもよく、または炭素原 子もしくはイオウ原子はＯで置換されてカルボニル基もしくはスルホニル基（Ｓ (Ｏ)m）を形成してもよい；ここで複素環はたとえば以下のものから選択しうる ：２−ピロリジノン、ピペラジン、オキサゾリドン、２，５−オキサゾリジンジ オン、２，４−イミダゾリジンジオン、２，４−チアゾリジンジオンもしくはス クシンイミド；そのアリールまたはベンゾまたはヘテロアリールベンゾ誘導体（ ３， ４−ピリジンジカルボキシイミド、−１−フタルイミド、無水イサト酸、オルト ベンゾイックスルフイミド）、これらは置換されていないか、または以下のもの を含めたアルキルもしくは芳香族の置換基でモノ、ジもしくはトリ−置換されて いる：−ハロ、−Ｃ１−Ｃ６アルキル、−ＯＨ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、フェニ ル、ＯＣＦ3、ＣＦ3、ＮＯ2、ＣＮ、ＮＨ2、ＳＯmＲ′、ＮＨ(Ｃ１−４アルキル )、もしくはＮ(Ｃ１−Ｃ４アルキル)2； ヘテロアリール、ここでヘテロアリールは以下のものを含めた非置換または置換 芳香族種およびそのベンゾ誘導体から選択される：ピリジル、チエニル、フラニ ル、またはＮ、ＯもしくはＳから選択される異種原子２個を含有する基、たとえ ばピラゾール、イミダゾール、イソオキサゾール、オキサゾール、チアゾール、 イソチアゾール、またはＮ、ＯもしくはＳから選択される異種原子３個を含有す る基、たとえばトリアゾールもしくはオキサジアゾール、または異種原子４個を 含有する基、たとえばテトラゾール；これらにおいてヘテロアリール基上のＮは 所望によりＲで置換されており、置換芳香族の置換基にはヒドロキシ、アルコキ シ、ハロまたはシアノから選択される一般的な芳香族の置換基が含まれ、ヘテロ アリール基はヘテロアリール基上の炭素原子または異種原子により−（ＣＨ2）n に結合しており； ｎは０−３であり；Ｒ、Ｒ′、Ｒ″およびｍは請求項２に定めたものである。 ４．請求項２に記載の化合物およびその薬剤学的に許容しうる塩： 式中の Ｚは以下のものから選択され： Ｏ、ＳまたはＮＨ； 環Ａは、フェニル、ピリジル、ピロリルまたはチエニルから選択されるオルト縮 合した芳香族またはヘテロ芳香族の５員または６員環より選択され、これらは置 換されていないか、または１もしくは２以上の環炭素原子においてＲ4で置換さ れており、ここでＲ4は以下のものよりなる群から独立して選択され：水素、ハ ロ、(１−４Ｃ)アルキル、ＮＯ2、ＣＮ、(Ｃ１−３)ペルフルオロアルキル、Ｏ Ｈ、ＯＣＦ3、(２−４Ｃ)アルケニル、(２−４Ｃ)アルキニル、Ｏ(１−４Ｃ)ア ルキル、ＮＲ′Ｒ″、ＳＯ2ＮＲ′Ｒ″、またはＳＯmＲ′； Ｒ1は−(ＣＨ2)nＬであり、ここで Ｌは以下のものから選択され： フェニルまたはそのベンゾ誘導体、これらは置換されていないか、または以下の ものから選択される１、２、３もしくは４個の基で置換されている：−Ｏ−(１ −４Ｃ)アルキル、−Ｏ−(２−４Ｃ)アルケニル、−Ｏ−(２−４Ｃ)アルキニル 、−Ｏ(ＣＯ−Ｃ６アルキル)フェニル、−ＯＨ、−ハロ、−ＮＯ2、−ＣＮ、− ＣＦ3、−(１−４Ｃ)アルキルＣＦ3、−ＮＨ(ＣＯ)Ｒ′、−(１−４Ｃ)アルキル 、−ＮＲ′Ｒ″、−ＣＯ2Ｒ′、−ＣＯＮＲ′Ｒ″、−ＳＯmＲ′、−ＳＯ2ＮＲ ′Ｒ″、(Ｃ１−Ｃ６)アルキルオキシ(Ｃ１−Ｃ６)アルキルオキシ−、ヒドロキ シ(Ｃ１−Ｃ６)アルキルオキシ−、オキシ(１−６Ｃ)アルキルオキシ−［フェニ ル環にオルト様式で結合した環を形成してもよい］、アリールオキシ(１−４Ｃ) アルキルオキシ(１−４Ｃ)アルキル、(Ｃ１−Ｃ６)アルキルオキシ(Ｃ１−Ｃ６) アルキルオキシ(Ｃ１−Ｃ６)アルキルオキシ−、ヒドロキシ(Ｃ１−Ｃ６)アルキ ルオキシ(Ｃ１−Ｃ６)アルキルオキシ−、−Ｏ(Ｃ１−Ｃ６アルキル)ＮＲ′Ｒ″ 、−ＮＲ′(Ｃ１−Ｃ６アルキル)ＮＲ′Ｒ″、−(Ｃ１−Ｃ６アルキル)ＮＲ′Ｒ ″、−Ｏ−(１−４Ｃ)ペルフルオロアルキル、−(１−４Ｃペルフルオロアルキ ル、−ＮＲ′(Ｃ１−Ｃ６アルキルオキシ)、−ＮＲ′(Ｃ１−Ｃ６アルキルヒド ロキシ)、−(Ｃ１−４アルキル)オキシ(Ｃ１−４アルキル)、−Ｏ(Ｃ１−４アル キル)ＣＯＯＲ′、−(ＣＨ)nＮＲ′Ｒ″ＣＯＯＲ′［ｎは１−４である］、−( Ｃ１−４アルキル)ＮＲ′Ｒ″、−(Ｃ１−４アルキル)ＯＲ′、−ＮＲ′(ＣＨ2)n ＣＯＯＲ′、−Ｓ(Ｏ)m(Ｃ１−４アルキル)オキシ(Ｃ１−４アルキル)、−Ｓ( Ｏ)m(Ｃ１−４アルキル)オキシ(Ｃ１−４アルキル)オキシ(Ｃ１−４アルキル)、 −ＮＲ′(Ｃ１−４アルキル)オキシ(Ｃ１−４アルキル)、−ＮＲ′(Ｃ１−４ア ルキル)オキシ(Ｃ１−４アルキル)オキシ(Ｃ１−４アルキル)； ヘテロアリール、ここでヘテロアリールは以下のものを含めた非置換または置換 芳香族種およびそのベンゾ誘導体から選択される：ピリジル、チエニル、フラニ ル、またはＮ、ＯもしくはＳから選択される異種原子２個を含有する基、たとえ ばピラゾール、イミダゾール、イソオキサゾール、オキサゾール、チアゾール、 イソチアゾール、またはＮ、ＯもしくはＳから選択される異種原子３個を含有す る基、たとえばトリアゾールもしくはオキサジアゾール、または異種原子４個を 含有する基、たとえばテトラゾール；これらにおいてヘテロアリール基上のＮは 所望によりＲで置換されており、置換芳香族の置換基にはヒドロキシ、アルコキ シ、ハロまたはシアノから選択される一般的な芳香族の置換基が含まれ、ヘテロ アリール基はヘテロアリール基上の炭素原子または異種原子により−（ＣＨ2）n に結合しており； ｎは０であり；Ｒ、Ｒ′、Ｒ″およびｍは請求項２に定めたものである。 ５．請求項２に記載の化合物またはその薬剤学的に許容しうる塩： 式中の Ｚは以下のものから選択され： Ｏ、ＳまたはＮＨ； 環Ａは、フェニル、ピリジル、ピロリルまたはチエニルから選択されるオルト縮 合した芳香族またはヘテロ芳香族の５員または６員環より選択され、これらは置 換されていないか、または１もしくは２以上の環炭素原子においてＲ4で置換さ れており、ここでＲ4は以下のものよりなる群から独立して選択され：水素、ハ ロ、(１−４Ｃ)アルキル、ＮＯ2、ＣＮ、(Ｃ１−３)ペルフルオロアルキル、Ｏ Ｈ、ＯＣＦ3、(２−４Ｃ)アルケニル、(２−４Ｃ)アルキニル、Ｏ(１−４Ｃ)ア ルキル、ＮＲ′Ｒ″、ＳＯ2ＮＲ′Ｒ″、またはＳＯmＲ′； Ｒ1は−(ＣＨ2)nＬであり、ここで Ｌは以下のものから選択され： −ＯＨ、−Ｏ(Ｃ１−Ｃ４アルキル)、ＣＦ3−Ｏ(Ｃ１−Ｃ４アルキル)アリール 、(Ｃ１−Ｃ４アルキル)ＣＯＯＲ′、ＯＣＯＲ′、Ｓ(Ｏ)mＲ′、ＮＲ′Ｒ″［ ただしＮＲ′Ｒ″はＮＨ2ではない］、ＮＲ′ＣＯＲ″、ＯＣＯＮＲ′、ＮＲ′ ＣＯ2Ｒ″、ＮＲＣＯＮＲ′Ｒ″、ＣＯ2Ｒ′、もしくはＣＯＮＲＲ′； フェニルまたはそのベンゾ誘導体、これらは置換されていないか、または以下の ものから選択される１、２、３もしくは４個の基で置換されている：−Ｏ−(１ −４Ｃ)アルキル、−Ｏ−(２−４Ｃ)アルケニル、−Ｏ−(２−４Ｃ)アルキニル 、−Ｏ(Ｃ０−Ｃ６アルキル)フェニル、−ＯＨ、−ハロ、−ＮＯ2、−ＣＮ、− ＣＦ3、−(１−４Ｃ)アルキルＣＦ3、−ＮＨ(ＣＯ)Ｒ′、−(１−４Ｃ)アルキル 、 −ＮＲ′Ｒ″、−ＣＯ2Ｒ′、−ＣＯＮＲ′Ｒ″、−ＳＯmＲ′、−ＳＯ2ＮＲ′ Ｒ″、(Ｃ１−Ｃ６)アルキルオキシ(Ｃ１−Ｃ６)アルキルオキシ−、ヒドロキシ (Ｃ１−Ｃ６)アルキルオキシ−、オキシ(１−６Ｃ）アルキルオキシ−［フェニ ル環にオルト様式で結合した環を形成してもよい］、アリールオキシ(１−４Ｃ) アルキルオキシ(１−４Ｃ)アルキル、(Ｃ１−Ｃ６)アルキルオキシ(Ｃ１−Ｃ６) アルキルオキシ(Ｃ１−Ｃ６)アルキルオキシ−、ヒドロキシ(Ｃ１−Ｃ６)アルキ ルオキシ(Ｃ１−Ｃ６)アルキルオキシ−、−Ｏ(Ｃ１−Ｃ６アルキル)ＮＲ′Ｒ″ 、−ＮＲ′(Ｃ１−Ｃ６アルキル)ＮＲ′Ｒ″、−(Ｃ１−Ｃ６アルキル)ＮＲ′Ｒ ″、−Ｏ−(１−４Ｃ)ペルフルオロアルキル、−(１−４Ｃペルフルオロアルキ ル、−ＮＲ′(Ｃ１−Ｃ６アルキルオキシ)、−ＮＲ′(Ｃ１−Ｃ６アルキルヒド ロキシ)、−(Ｃ１−４アルキル)オキシ(Ｃ１−４アルキル)、−Ｏ(Ｃ１−４アル キル)ＣＯＯＲ′、−(ＣＨ)nＮＲ′Ｒ″ＣＯＯＲ′［ｎは１−４である］、−( Ｃ１−４アルキル)ＮＲ′Ｒ″、−(Ｃ１−４アルキル)ＯＲ′、−ＮＲ′(ＣＨ2)n ＣＯＯＲ′、−Ｓ(Ｏ)m(Ｃ１−４アルキル)オキシ(Ｃ１−４アルキル)、−Ｓ( Ｏ)m(Ｃ１−４アルキル)オキシ(Ｃ１−４アルキル)オキシ(Ｃ１−４アルキル)、 −ＮＲ′(Ｃ１−４アルキル)オキシ(Ｃ１−４アルキル)、−ＮＲ′(Ｃ１−４ア ルキル)オキシ(Ｃ１−４アルキル)オキシ(Ｃ１−４アルキル)； 複素環、ここで複素環はＯ、ＮまたはＳから選択される異種原子１、２または３ 個を含有する５員および／または６員および／または７員の複素環から選択され 、これらにおいて複素環上のＮは所望によりＲ′で置換されており、複素環上の 炭素原子もしくは窒素原子はＲもしくはＲ′で置換されていてもよく、または炭 素原子はジ置換されてＣ５−Ｃ７スパイラル基を形成してもよく、または炭素原 子もしくはイオウ原子はＯで置換されてカルボニル基もしくはスルホニル基（Ｓ (Ｏ)m）を形成してもよい；ここで複素環はたとえば以下のものから選択しうる ：２−ピロリジノン、ピペラジン、オキサゾリドン、２，５−オキサゾリジンジ オン、２，４−イミダゾリジンジオン、２，４−チアゾリジンジオンもしくはス クシンイミド；そのアリールまたはベンゾまたはヘテロアリールベンゾ誘導体（ ３，４−ピリジンジカルボキシイミド、−１−フタルイミド、無水イサト酸、オ ルトベンゾイックスルフイミド）、これらは置換されていないか、または以下の もの を含めたアルキルもしくは芳香族の置換基でモノ、ジもしくはトリ−置換されて いる：−ハロ、−Ｃ１−Ｃ６アルキル、−ＯＨ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、フェニ ル、ＯＣＦ3、ＣＦ3、ＮＯ2、ＣＮ、ＮＨ2、ＳＯmＲ′、ＮＨ(Ｃ１−４アルキル )、もしくはＮ(Ｃ１−Ｃ４アルキル)2； ヘテロアリール、ここでヘテロアリールは以下のものを含めた非置換または置換 芳香族種およびそのベンゾ誘導体から選択される：ピリジル、チエニル、フラニ ル、またはＮ、ＯもしくはＳから選択される異種原子２個を含有する基、たとえ ばピラゾール、イミダゾール、イソオキサゾール、オキサゾール、チアゾール、 イソチアゾール、またはＮ、ＯもしくはＳから選択される異種原子３個を含有す る基、たとえばトリアゾールもしくはオキサジアゾール、または異種原子４個を 含有する基、たとえばテトラゾール；これらにおいてヘテロアリール基上のＮは 所望によりＲで置換されており、置換芳香族の置換基にはヒドロキシ、アルコキ シ、ハロまたはシアノから選択される一般的な芳香族の置換基が含まれ、ヘテロ アリール基はヘテロアリール基上の炭素原子または異種原子により−（ＣＨ2）n に結合しており； ｎは１であり；Ｒ、Ｒ′、Ｒ″およびｍは請求項２に定めたものである。 ６．請求項２に記載の化合物またはその薬剤学的に許容しうる塩： 式中の Ｚは以下のものから選択され： Ｏ、ＳまたはＮＨ； 環Ａは、フェニル、ピリジル、ピロリルまたはチエニルから選択されるオルト縮 合した芳香族またはヘテロ芳香族の５員または６員環より選択され、これらは置 換されていないか、または１もしくは２以上の環炭素原子においてＲ4で置換さ れており、ここでＲ4は以下のものよりなる群から独立して選択され：水素、ハ ロ、(１−４Ｃ)アルキル、ＮＯ2、ＣＮ、(Ｃ１−３)ペルフルオロアルキル、Ｏ Ｈ、ＯＣＦ3、(２−４Ｃ)アルケニル、(２−４Ｃ)アルキニル、Ｏ(１−４Ｃ)ア ルキル、ＮＲ′Ｒ″、ＳＯ2ＮＲ′Ｒ″、またはＳＯmＲ′； Ｒ1は−(ＣＨ2)nＬであり、ここで Ｌは以下のものから選択され： −ＯＨ、−Ｏ(Ｃ１−Ｃ４アルキル)、ＣＦ3−Ｏ(Ｃ１−Ｃ４アルキル)アリール 、(Ｃ１−Ｃ４アルキル)ＣＯ2Ｒ′、ＯＣＯＲ′、Ｓ(Ｏ)mＲ′、ＮＲ′Ｒ″［た だしＮＲ′Ｒ″はＮＨ2ではない］、ＮＲ′ＣＯＲ″、ＯＣＯＮＲ′、ＮＲ′Ｃ Ｏ2R″、ＮＲＣＯＮＲ′Ｒ″、ＣＯ2Ｒ′、もしくはＣＯＮＲＲ′； フェニルまたはそのベンゾ誘導体、これらは置換されていないか、または以下の ものから選択される１、２、３もしくは４個の基で置換されている：−Ｏ−(１ 一４Ｃ)アルキル、−Ｏ−(２−４Ｃ)アルケニル、−Ｏ−(２−４Ｃ)アルキニル 、−Ｏ(ＣＯ−Ｃ６アルキル)フェニル、−ＯＨ、−ハロ、−ＮＯ2、−ＣＮ、− ＣＦ3、−(１−４Ｃ)アルキルＣＦ3、−ＮＨ(ＣＯ)Ｒ′、−(１−４Ｃ)アルキル 、−ＮＲ′Ｒ″、−ＣＯ2Ｒ′、−ＣＯＮＲ′Ｒ″、−ＳＯmＲ′、−ＳＯ2ＮＲ ′Ｒ″、(Ｃ１−Ｃ６)アルキルオキシ(Ｃ１−Ｃ６)アルキルオキシ−、ヒドロキ シ(Ｃ１−Ｃ６)アルキルオキシ−、オキシ(１−６Ｃ)アルキルオキシ−［フェニ ル環にオルト様式で結合した環を形成してもよい］、アリールオキシ(１−４Ｃ) アルキルオキシ(１−４Ｃ)アルキル、(Ｃ１−Ｃ６)アルキルオキシ(Ｃ１−Ｃ６) アルキルオキシ(Ｃ１−Ｃ６)アルキルオキシ−、ヒドロキシ(Ｃ１−Ｃ６)アルキ ルオキシ(Ｃ１−Ｃ６)アルキルオキシ−、−Ｏ(Ｃ１−Ｃ６アルキル)ＮＲ′Ｒ″ 、−ＮＲ′(Ｃ１−Ｃ６アルキル)ＮＲ′Ｒ″、−(Ｃ１−Ｃ６アルキル)ＮＲ′Ｒ ″、−Ｏ−(１−４Ｃ)ペルフルオロアルキル、−(１−４Ｃペルフルオロアルキ ル、−ＮＲ′(Ｃ１−Ｃ６アルキルオキシ)、−ＮＲ′(Ｃ１−Ｃ６アルキルヒド ロキシ)、−(Ｃ１−４アルキル)オキシ(Ｃ１−４アルキル)、−Ｏ(Ｃ１−４アル キル)ＣＯＯＲ′、−(ＣＨ)nＮＲ′Ｒ″ＣＯＯＲ′［ｎは１−４である］、−( Ｃ１−４アルキル)ＮＲ′Ｒ″、−(Ｃ１−４アルキル)ＯＲ′、−ＮＲ′(ＣＨ2)n ＣＯＯＲ′、−Ｓ(Ｏ)m(Ｃ１−４アルキル)オキシ(Ｃ１−４アルキル)、−Ｓ( Ｏ)m(Ｃ１−４アルキル)オキシ(Ｃ１−４アルキル)オキシ(Ｃ１−４アルキル)、 −ＮＲ′(Ｃ１−４アルキル)オキシ(Ｃ１−４アルキル)、−ＮＲ′(Ｃ１−４ア ルキル)オキシ(Ｃ１−４アルキル)オキシ(Ｃ１−４アルキル)； 複素環、ここで複素環はＯ、ＮまたはＳから選択される異種原子１、２または３ 個を含有する５員および／または６員および／または７員の複素環から選択され 、これらにおいて複素環上のＮは所望によりＲ′で置換されており、複素環上の 炭 素原子もしくは窒素原子はＲもしくはＲ′で置換されていてもよく、または炭素 原子はジ置換されてＣ５−Ｃ７スパイラル基を形成してもよく、または炭素原子 もしくはイオウ原子はＯで置換されてカルボニル基もしくはスルホニル基（Ｓ( Ｏ)m）を形成してもよい；ここで複素環はたとえば以下のものから選択しうる： ２−ピロリジノン、ピペラジン、オキサゾリドン、２，５−オキサゾリジンジオ ン、２，４−イミダゾリジンジオン、２，４−チアゾリジンジオンもしくはスク シンイミド；そのアリールまたはベンゾまたはヘテロアリールベンゾ誘導体（３ ，４−ピリジンジカルボキシイミド、−１−フタルイミド、無水イサト酸、オル トベンゾイックスルフイミド）、これらは置換されていないか、または以下のも のを含めたアルキルもしくは芳香族の置換基でモノ、ジもしくはトリ−置換され ている：−ハロ、−Ｃ１−Ｃ６アルキル、−ＯＨ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、フェ ニル、ＯＣＦ3、ＣＦ3、ＮＯ2、ＣＮ、ＮＨ2、ＳＯmＲ′、ＮＨ(Ｃ１−４アルキ ル)、もしくはＮ(Ｃ１−Ｃ４アルキル)2； ヘテロアリール、ここでヘテロアリールは以下のものを含めた非置換または置換 芳香族種およびそのベンゾ誘導体から選択される：ピリジル、チエニル、フラニ ル、またはＮ、ＯもしくはＳから選択される異種原子２個を含有する基、たとえ ばピラゾール、イミダゾール、イソオキサゾール、オキサゾール、チアゾール、 イソチアゾール、またはＮ、ＯもしくはＳから選択される異種原子３個を含有す る基、たとえばトリアゾールもしくはオキサジアゾール、または異種原子４個を 含有する基、たとえばテトラゾール；これらにおいてヘテロアリール基上のＮは 所望によりＲで置換されており、置換芳香族の置換基にはヒドロキシ、アルコキ シ、ハロまたはシアノから選択される一般的な芳香族の置換基が含まれ、ヘテロ アリール基はヘテロアリール基上の炭素原子または異種原子により−（ＣＨ2）n に結合しており； ｎは２であり；Ｒ、Ｒ′、Ｒ″およびｍは請求項２に定めたものである。 ７．請求項２に記載の化合物またはその薬剤学的に許容しうる塩： 式中の Ｚは以下のものから選択され： Ｏ、ＳまたはＮＨ； 環Ａは、フェニル、ピリジル、ピロリルまたはチエニルから選択されるオルト縮 合した芳香族またはヘテロ芳香族の５員または６員環より選択され、これらは置 換されていないか、または１もしくは２以上の環炭素原子においてＲ4で置換さ れており、ここでＲ4は以下のものよりなる群から独立して選択され：水素、ハ ロ、(１−４Ｃ)アルキル、ＮＯ2、ＣＮ、(Ｃ１−３)ペルフルオロアルキル、Ｏ Ｈ、ＯＣＦ3、(２−４Ｃ)アルケニル、(２−４Ｃ)アルキニル、Ｏ(１−４Ｃ)ア ルキル、ＮＲ′Ｒ″、ＳＯ2ＮＲ′Ｒ″、またはＳＯmＲ′； Ｒ1は−(ＣＨ2)nＬであり、ここで Ｌは以下のものから選択され： −ＯＨ、−Ｏ(Ｃ１−Ｃ４アルキル)、−Ｏ(Ｃ１−Ｃ４アルキル)アリール、(Ｃ １−Ｃ４アルキル)ＣＯ2Ｒ′、ＯＣＯＲ′、Ｓ(Ｏ)mＲ′、ＮＲ′Ｒ″［ただし ＮＲ′Ｒ″はＮＨ2ではない］、ＮＲ′ＣＯＲ″、ＯＣＯＮＲ′、ＮＲ′ＣＯ2Ｒ ″、ＮＲＣＯＮＲ′Ｒ″、ＣＯ2Ｒ′、もしくはＣＯＮＲＲ′； フェニルまたはそのベンゾ誘導体、これらは置換されていないか、または以下の ものから選択される１、２、３もしくは４個の基で置換されている：−Ｏ−(１ −４Ｃ)アルキル、−Ｏ−(２−４Ｃ)アルケニル、−Ｏ−(２−４Ｃ)アルキニル 、−Ｏ(ＣＯ−Ｃ６アルキル)フェニル、−ＯＨ、−ハロ、−ＮＯ2、−ＣＮ、− ＣＦ3、−(１−４Ｃ)アルキルＣＦ3、−ＮＨ(ＣＯ)Ｒ′、−(１−４Ｃ)アルキル 、−ＮＲ′Ｒ″、−ＣＯ2Ｒ′、−ＣＯＮＲ′Ｒ″、−ＳＯmＲ′、−ＳＯ2ＮＲ ′Ｒ″、(Ｃ１−Ｃ６)アルキルオキシ(Ｃ１−Ｃ６)アルキルオキシ−、ヒドロキ シ(Ｃ１−Ｃ６)アルキルオキシ−、オキシ(１−６Ｃ）アルキルオキシ−［フェ ニル環にオルト様式で結合した環を形成してもよい］、アリールオキシ(１−４ Ｃ)アルキルオキシ(１−４Ｃ)アルキル、(Ｃ１−Ｃ６)アルキルオキシ(Ｃ１−Ｃ ６)アルキルオキシ(Ｃ１−Ｃ６)アルキルオキシ−、ヒドロキシ(Ｃ１−Ｃ６)ア ルキルオキシ(Ｃ１−Ｃ６)アルキルオキシ−、−Ｏ(Ｃ１−Ｃ６アルキル)ＮＲ′ Ｒ″、−ＮＲ′(Ｃ１−Ｃ６アルキル)ＮＲ′Ｒ″、−(Ｃ１−Ｃ６アルキル)ＮＲ ′Ｒ″、−Ｏ−(１−４Ｃ)ペルフルオロアルキル、−(１−４Ｃペルフルオロア ルキル、−ＮＲ′(Ｃ１−Ｃ６アルキルオキシ)、−ＮＲ′(Ｃ１−Ｃ６アルキル ヒドロキシ)、−(Ｃ１−４アルキル)オキシ(Ｃ１−４アルキル)、−Ｏ(Ｃ１−４ アルキル)ＣＯＯＲ′、 −(ＣＨ)nＮＲ′Ｒ″ＣＯＯＲ′［ｎは１−４である］、−(Ｃ１−４アルキル) ＮＲ′Ｒ″、−(Ｃ１−４アルキル)ＯＲ′、−ＮＲ′(ＣＨ2)nＣＯＯＲ′、−Ｓ (Ｏ)m(Ｃ１−４アルキル)オキシ(Ｃ１−４アルキル)、−Ｓ(Ｏ)m(Ｃ１−４アル キル)オキシ(Ｃ１−４アルキル)オキシ(Ｃ１−４アルキル)、−ＮＲ′(Ｃ１−４ アルキル)オキシ(Ｃ１−４アルキル)、−ＮＲ′(Ｃ１−４アルキル)オキシ(Ｃ１ −４アルキル)オキシ(Ｃ１−４アルキル)； 複素環、ここで複素環はＯ、ＮまたはＳから選択される異種原子１、２または３ 個を含有する５員および／または６員および／または７員の複素環から選択され 、これらにおいて複素環上のＮは所望によりＲ′で置換されており、複素環上の 炭素原子もしくは窒素原子はＲもしくはＲ′で置換されていてもよく、または炭 素原子はジ置換されてＣ５−Ｃ７スパイラル基を形成してもよく、または炭素原 子もしくはイオウ原子はＯで置換されてカルボニル基もしくはスルホニル基（Ｓ (Ｏ)m）を形成してもよい；ここで複素環はたとえば以下のものから選択しうる ：２−ピロリジノン、ピペラジン、オキサゾリドン、２，５−オキサゾリジンジ オン、２，４−イミダゾリジンジオン、２，４−チアゾリジンジオンもしくはス クシンイミド；そのアリールまたはベンゾまたはヘテロアリールベンゾ誘導体（ ３，４−ピリジンジカルボキシイミド、−１−フタルイミド、無水イサト酸、オ ルトベンゾイックスルフイミド）、これらは置換されていないか、または以下の ものを含めたアルキルもしくは芳香族の置換基でモノ、ジもしくはトリ−置換さ れている：−ハロ、−Ｃ１−Ｃ６アルキル、−ＯＨ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、フ ェニル、ＯＣＦ3、ＣＦ3、ＮＯ2、ＣＮ、ＮＨ2、ＳＯmＲ′、ＮＨ(Ｃ１−４アル キル)、もしくはＮ(Ｃ１−Ｃ４アルキル)2； ヘテロアリール、ここでヘテロアリールは以下のものを含めた非置換または置換 芳香族種およびそのベンゾ誘導体から選択される：ピリジル、チエニル、フラニ ル、またはＮ、ＯもしくはＳから選択される異種原子２個を含有する基、たとえ ばピラゾール、イミダゾール、イソオキサゾール、オキサゾール、チアゾール、 イソチアゾール、またはＮ、ＯもしくはＳから選択される異種原子３個を含有す る基、たとえばトリアゾールもしくはオキサジアゾール、または異種原子４個を 含有する基、たとえばテトラゾール；これらにおいてヘテロアリール基上のＮは 所望によりＲで置換されており、置換芳香族の置換基にはヒドロキシ、アルコキ シ、ハロまたはシアノから選択される一般的な芳香族の置換基が含まれ、ヘテロ アリール基はヘテロアリール基上の炭素原子または異種原子により−（ＣＨ2）n に結合しており； ｎは３であり；Ｒ、Ｒ′、Ｒ″およびｍは請求項２に定めたものである。 ８．請求項２に記載の化合物またはその薬剤学的に許容しうる塩： 式中の Ｚは以下のものから選択され： Ｏ、ＳまたはＮＨ； 環Ａは、フェニル、ピリジル、ピロリルまたはチエニルから選択されるオルト縮 合した芳香族またはヘテロ芳香族の５員または６員環より選択され、これらは置 換されていないか、または１もしくは２以上の環炭素原子においてＲ4で置換さ れており、ここでＲ4は以下のものよりなる群から独立して選択され：水素、ハ ロ、(１−４Ｃ)アルキル、ＮＯ2、ＣＮ、(Ｃ１−３)ペルフルオロアルキル、Ｏ Ｈ、ＯＣＦ3、(２−４Ｃ)アルケニル、(２−４Ｃ)アルキニル、Ｏ(１−４Ｃ)ア ルキル、ＮＲ′Ｒ″、ＳＯ2ＮＲ′Ｒ″、またはＳＯmＲ′； Ｒ1は−(ＣＨ2)nＬであり、ここで Ｌは以下のものから選択され： −ＯＨ、−Ｏ(Ｃ１−Ｃ４アルキル)、−Ｏ(Ｃ１−Ｃ４アルキル)アリール、(Ｃ １−Ｃ４アルキル)ＣＯ2Ｒ′、ＯＣＯＲ′、Ｓ(Ｏ)mＲ′、ＮＲ′Ｒ″［ただし ＮＲ′Ｒ″はＮＨ2ではない］、ＮＲ′ＣＯＲ″、ＯＣＯＮＲ′、ＮＲ′ＣＯ2Ｒ ″、ＮＲＣＯＮＲ′Ｒ″、ＣＯ2Ｒ′、もしくはＣＯＮＲＲ′； フェニルまたはそのベンゾ誘導体、これらは置換されていないか、または以下の ものから選択される１、２、３もしくは４個の基で置換されている：−Ｏ−(１ −４Ｃ)アルキル、−Ｏ−(２−４Ｃ)アルケニル、−Ｏ−(２−４Ｃ)アルキニル 、−Ｏ(ＣＯ−Ｃ６アルキル)フェニル、−ＯＨ、−ハロ、−ＮＯ2、−ＣＮ、− ＣＦ3、−(１−４Ｃ)アルキルＣＦ3、−ＮＨ(ＣＯ)Ｒ′−(１−４Ｃ)アルキル、 −ＮＲ′Ｒ″、−ＣＯ2Ｒ′、−ＣＯＮＲ′Ｒ″、−ＳＯmＲ′、−ＳＯ2ＮＲ′ Ｒ″、(Ｃ１−Ｃ６)アルキルオキシ(Ｃ１−Ｃ６)アルキルオキシ−、ヒドロキシ (Ｃ１−Ｃ６)アルキルオキシ−、オキシ(１−６Ｃ)アルキルオキシ−［フェニル 環にオルト様式で結合した環を形成してもよい］、アリールオキシ(１−４Ｃ)ア ルキルオキシ(１−４Ｃ)アルキル、(Ｃ１−Ｃ６)アルキルオキシ(Ｃ１−Ｃ６)ア ルキルオキシ(Ｃ１−Ｃ６)アルキルオキシ−、ヒドロキシ(Ｃ１−Ｃ６)アルキル オキシ(Ｃ１−Ｃ６)アルキルオキシ−、−Ｏ(Ｃ１−Ｃ６アルキル)ＮＲ′Ｒ″、 −ＮＲ′ (Ｃ１−Ｃ６アルキル)ＮＲ′Ｒ″、−(Ｃ１−Ｃ６アルキル)ＮＲ′Ｒ″、−Ｏ− (１−４Ｃ)ペルフルオロアルキル、−(１−４Ｃペルフルオロアルキル、−ＮＲ ′(Ｃ１−Ｃ６アルキルオキシ)、−ＮＲ′(Ｃ１−Ｃ６アルキルヒドロキシ）、 −(Ｃ１−４アルキル)オキシ(Ｃ１−４アルキル)、−Ｏ(Ｃ１−４アルキル)ＣＯ ＯＲ′、−(ＣＨ)nＮＲ′Ｒ″ＣＯＯＲ′［ｎは１−４である］、−(Ｃ１−４ア ルキル)ＮＲ′Ｒ″、−(Ｃ１−４アルキル)ＯＲ′、−ＮＲ′(ＣＨ2)nＣＯＯＲ ′、−Ｓ(Ｏ)m(Ｃ１−４アルキル)オキシ(Ｃ１−４アルキル)、−Ｓ(Ｏ)m(Ｃ１ −４アルキル)オキシ(Ｃ１−４アルキル)オキシ(Ｃ１−４アルキル)、−ＮＲ′( Ｃ１−４アルキル)オキシ(Ｃ１−４アルキル)、−ＮＲ′(Ｃ１−４アルキル)オ キシ(Ｃ１−４アルキル)オキシ(Ｃ１−４アルキル)； 複素環、ここで複素環はＯ、ＮまたはＳから選択される異種原子１、２または３ 個を含有する５員および／または６員および／または７員の複素環から選択され 、これらにおいて複素環上のＮは所望によりＲ′で置換されており、複素環上の 炭素原子もしくは窒素原子はＲもしくはＲ′で置換されていてもよく、または炭 素原子はジ置換されてＣ５−Ｃ７スパイラル基を形成してもよく、または炭素原 子もしくはイオウ原子はＯで置換されてカルボニル基もしくはスルホニル基（Ｓ (Ｏ)m）を形成してもよい；ここで複素環はたとえば以下のものから選択しうる ：２−ピロリジノン、ピペラジン、オキサゾリドン、２，５−オキサゾリジンジ オン、２，４−イミダゾリジンジオン、２，４−チアゾリジンジオンもしくはス クシンイミド；そのアリールまたはベンゾまたはヘテロアリールベンゾ誘導体（ ３，４−ピリジンジカルボキシイミド、−１−フタルイミド、無水イサト酸、オ ルトベンゾイックスルフイミド）、これらは置換されていないか、または以下の ものを含めたアルキルもしくは芳香族の置換基でモノ、ジもしくはトリ−置換さ れている：−ハロ、−Ｃ１−Ｃ６アルキル、−ＯＨ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、フ ェニル、ＯＣＦ3、ＣＦ3、ＮＯ2、ＣＮ、ＮＨ2、ＳＯmＲ′、ＮＨ(Ｃ１−４アル キル)、もしくはＮ(Ｃ１−Ｃ４アルキル)2； ヘテロアリール、ここでヘテロアリールは以下のものを含めた非置換または置換 芳香族種およびそのベンゾ誘導体から選択される：ピリジル、チエニル、フラニ ル、またはＮ、ＯもしくはＳから選択される異種原子２個を含有する基、たとえ ばピラゾール、イミダゾール、イソオキサゾール、オキサゾール、チアゾール、 イソチアゾール、またはＮ、ＯもしくはＳから選択される異種原子３個を含有す る基、たとえばトリアゾールもしくはオキサジアゾール、または異種原子４個を 含有する基、たとえばテトラゾール；これらにおいてヘテロアリール基上のＮは 所望によりＲで置換されており、置換芳香族の置換基にはヒドロキシ、アルコキ シ、ハロまたはシアノから選択される一般的な芳香族の置換基が含まれ、ヘテロ アリール基はヘテロアリール基上の炭素原子または異種原子により−（ＣＨ2）n に結合しており； ｎは４であり；Ｒ、Ｒ′、Ｒ″およびｍは請求項２に定めたものである。 ９．式ＸＶの化合物： 式中の： Ｚは以下のものから選択され： Ｏ、ＳまたはＮＨ； 環Ａは、フェニル、ピリジル、ピロリルまたはチエニルから選択されるオルト縮 合した芳香族またはヘテロ芳香族の５員または６員環より選択され、これらは置 換されていないか、または１もしくは２以上の環炭素原子においてＲ4で置換さ れており、ここでＲ4は以下のものよりなる群から独立して選択され：水素、ハ ロ、(１−４Ｃ)アルキル、ＮＯ2、ＣＮ、(Ｃ１−３)ペルフルオロアルキル、Ｏ Ｈ、ＯＣＦ3、(２−４Ｃ)アルケニル、(２−４Ｃ)アルキニル、Ｏ(１−４Ｃ)ア ルキル、ＮＲ′Ｒ″、ＳＯ2ＮＲ′Ｒ″、またはＳＯmＲ′、複素環基、ＮＲ′Ｃ ＯＲ″、ＣＯＲ″、ＮＲ′ＣＯ2Ｒ″、ＣＯ2Ｒ′、ＣＯＮＲ′Ｒ″； Ｘはハロゲンであり；そしてｎは１−４であり；Ｒ、Ｒ′、Ｒ″およびｍは請求 項２に定めたものである。 １０．式ＸＶＩＩまたはＸＶＩＩ′の化合物であって、ＸＶＩＩ′はＭの代わ りにＲ1がＮに結合している点以外はＸＶＩＩに従って定められるものである化 合物： 式中の： Ｚは以下のものから選択され： Ｏ、ＳまたはＮＨ； 環Ａは、フェニル、ピリジル、ピロリルまたはチエニルから選択されるオルト縮 合した芳香族またはヘテロ芳香族の５員または６員環より選択され、これらは置 換されていないか、または１もしくは２以上の環炭素原子においてＲ4で置換さ れており、ここでＲ4は以下のものよりなる群から独立して選択され：水素、ハ ロ、(１−４Ｃ)アルキル、ＮＯ2、ＣＮ)(Ｃ１−３)ペルフルオロアルキル、ＯＨ 、ＯＣＦ3、(２−４Ｃ)アルケニル、(２−４Ｃ)アルキニル、Ｏ(１−４Ｃ)アル キル、ＮＲ′Ｒ″、ＳＯ2ＮＲ′Ｒ″、またはＳＯmＲ′、複素環基、ＮＲ′ＣＯ Ｒ″、ＣＯＲ″、ＮＲ′ＣＯ2Ｒ″、ＣＯ2Ｒ′、ＣＯＮＲ′Ｒ″； Ｍは、化合物ＸＶＩＩおよびｎ＝０については、フェニルまたはそのベンゾ誘導 体から選択され、これらは置換されていないか、または以下のものから選択され る１、２、３もしくは４個の基で置換されている：−Ｏ−(１−４Ｃ)アルキル、 −Ｏ−(２−４Ｃ)アルケニル、−Ｏ−(２−４Ｃ)アルキニル、−Ｏ(Ｃ０−Ｃ６ アルキル)フェニル、−ＯＨ、−ハロ、−ＮＯ2、−ＣＮ、−ＣＦ3、−(１−４Ｃ )アルキルＣＦ3、−ＮＨ(ＣＯ）Ｒ′、−(１−４Ｃ)アルキル、−ＮＲ′Ｒ″、 −ＣＯ2Ｒ′、−ＣＯＮＲ′Ｒ″、−ＳＯmＲ′、−ＳＯ2ＮＲ′Ｒ″、(Ｃ１−Ｃ ６)アルキルオキシ(Ｃ１−Ｃ６)アルキルオキシ−、ヒドロキシ(Ｃ１−Ｃ６)ア ルキルオキシ−、オキシ(１−６Ｃ)アルキルオキシ−［フェニル環にオルト様式 で結合した環を形成してもよい］、アリールオキシ(１−４Ｃ)アルキルオキシ( １−４Ｃ)アルキル、(Ｃ１−Ｃ６)アルキルオキシ(Ｃ１−Ｃ６)アルキルオキシ( Ｃ１−Ｃ６)アルキルオキシ−、ヒドロキシ(Ｃ１−Ｃ６)アルキルオキシ(Ｃ１− Ｃ６)アルキルオキシ−、−Ｏ(Ｃ１−Ｃ６アルキル)ＮＲ′Ｒ″、−ＮＲ′(Ｃ１ −Ｃ６アルキル)ＮＲ′Ｒ″、−(Ｃ１−Ｃ６アルキル)ＮＲ′Ｒ″、−Ｏ−(１− ４Ｃ)ペルフルオロアルキル、−(１−４Ｃペルフルオロアルキル、−ＮＲ′(Ｃ １−Ｃ６アルキル オキシ)、−ＮＲ′(Ｃ１−Ｃ６アルキルヒドロキシ)、−(Ｃ１−４アルキル)オ キシ(Ｃ１−４アルキル)、−Ｏ(Ｃ１−４アルキル)ＣＯＯＲ′、−(ＣＨ)nＮＲ ′Ｒ″ＣＯＯＲ′［ｎは１−４である］、−(Ｃ１−４アルキル)ＮＲ′Ｒ″、− (Ｃ１−４アルキル)ＯＲ′、−ＮＲ′(ＣＨ2)nＣＯＯＲ′、−Ｓ(Ｏ)m(Ｃ１−４ アルキル)オキシ(Ｃ１−４アルキル)、−Ｓ(Ｏ)m(Ｃ１−４アルキル)オキシ(Ｃ １−４アルキル)オキシ(Ｃ１−４アルキル)、−ＮＲ′(Ｃ１−４アルキル)オキ シ(Ｃ１−４アルキル)、−ＮＲ′(Ｃ１−４アルキル)オキシ(Ｃ１−４アルキル) オキシ(Ｃ１−４アルキル)、かつＲはＢｚであり； あるいはヘテロアリールであり、ここでヘテロアリールは以下のものを含めた非 置換または置換芳香族種およびそのベンゾ誘導体から選択され：ピリジル、チエ ニル、フラニル、またはＮ、ＯもしくはＳから選択される異種原子２個を含有す る基、たとえばピラゾール、イミダゾール、イソオキサゾール、オキサゾール、 チアゾール、イソチアゾール、またはＮ、ＯもしくはＳから選択される異種原子 ３個を含有する基、たとえばトリアゾールもしくはオキサジアゾール、または異 種原子４個を含有する基、たとえばテトラゾール；これらにおいてヘテロアリー ル基上のＮは所望によりＲで置換されており、置換芳香族の置換基にはヒドロキ シ、アルコキシ、ハロまたはシアノから選択される一般的な芳香族の置換基が含 まれ、ヘテロアリール基はヘテロアリール基上の炭素原子または異種原子により −(ＣＨ2)nに結合しており； あるいは式ＸＶＩＩ′の化合物については Ｒ1はＨまたは−(ＣＨ2)nＬから選択され、ここでＬはＭまたはＷであり； Ｍは フェニルまたはそのベンゾ誘導体であり、これらは置換されていないか、または 以下のものから選択される１、２、３もしくは４個の基で置換されており：−Ｏ −(１−４Ｃ)アルキル、−Ｏ−(２−４Ｃ)アルケニル、−Ｏ−(２−４Ｃ)アルキ ニル、−Ｏ(ＣＯ−Ｃ６アルキル)フェニル、−ＯＨ、−ハロ、−ＮＯ2、−ＣＮ 、−ＣＦ3、−(１−４Ｃ)アルキルＣＦ3、−ＮＨ(ＣＯ)Ｒ′、−(１−４Ｃ)アル キル、−ＮＲ′Ｒ″、−ＣＯ2Ｒ′、−ＣＯＮＲ′Ｒ″、−ＳＯmＲ′、−ＳＯ2 ＮＲ′Ｒ″、(Ｃ１−Ｃ６)アルキルオキシ(Ｃ１−Ｃ６)アルキルオキシ−、ヒド ロキシ(Ｃ１ −Ｃ６)アルキルオキシ−、オキシ(１−６Ｃ)アルキルオキシ−［フェニル環に オルト様式で結合した環を形成してもよい］、アリールオキシ(１−４Ｃ)アルキ ルオキシ(１−４Ｃ)アルキル、(Ｃ１−Ｃ６)アルキルオキシ(Ｃ１−Ｃ６)アルキ ルオキシ(Ｃ１−Ｃ６)アルキルオキシ−、ヒドロキシ(Ｃ１−Ｃ６)アルキルオキ シ(Ｃ１−Ｃ６)アルキルオキシ−、−Ｏ(Ｃ１−Ｃ６アルキル)ＮＲ′Ｒ″、−Ｎ Ｒ′(Ｃ１−Ｃ６アルキル)ＮＲ′Ｒ″、−(Ｃ１−Ｃ６アルキル)ＮＲ′Ｒ″、− Ｏ−(１−４Ｃ）ペルフルオロアルキル、−(１−４Ｃペルフルオロアルキル、− ＮＲ′(Ｃ１−Ｃ６アルキルオキシ)、−ＮＲ′(Ｃ１−Ｃ６アルキルヒドロキシ) 、−(Ｃ１−４アルキル)オキシ(Ｃ１−４アルキル)、−Ｏ(Ｃ１−４アルキル)Ｃ ＯＯＲ′、−(ＣＨ)nＮＲ′Ｒ″ＣＯＯＲ′［ｎは１−４である］、−(Ｃ１−４ アルキル)ＮＲ′Ｒ″、−(Ｃ１−４アルキル)ＯＲ′、−ＮＲ′(ＣＨ2)nＣＯＯ Ｒ′、−Ｓ(Ｏ)m(Ｃ１−４アルキル)オキシ(Ｃ１−４アルキル)、−Ｓ(Ｏ)m(Ｃ １−４アルキル)オキシ(Ｃ１−４アルキル)オキシ(Ｃ１−４アルキル)、−ＮＲ ′(Ｃ１−４アルキル)オキシ(Ｃ１−４アルキル)、−ＮＲ′(Ｃ１−４アルキル) オキシ(Ｃ１−４アルキル)オキシ(Ｃ１−４アルキル)； 複素環であり、ここで複素環はＯ、ＮまたはＳから選択される異種原子１、２ま たは３個を含有する５員および／または６員および／または７員の複素環あるい はそのアリールまたはヘテロアリールベンゾ誘導体から選択され、これらにおい て複素環上のＮは所望によりＲ′で置換されており、複素環上の炭素原子もしく は窒素原子はＲもしくはＲ′で置換されていてもよく、または炭素原子はジ置換 されてＣ５−Ｃ７スパイラル基を形成してもよく、または炭素原子もしくはイオ ウ原子はＯで置換されてカルボニル基もしくはスルホニル基（Ｓ(Ｏ)m）を形成 してもよく； ヘテロアリールであり、ここでヘテロアリールは以下のものを含めた非置換また は置換芳香族種およびそのベンゾ誘導体から選択され：ピリジル、チエニル、フ ラニル、またはＮ、ＯもしくはＳから選択される異種原子２個を含有する基、た とえばピラゾール、イミダゾール、イソオキサゾール、オキサゾール、チアゾー ルもしくはイソチアゾール（およびＳ（Ｏ）mから選択されるその酸化型、ここ でｍは０−２である）、ピリダジン、ピリミジン、ピラジン、またはＮ、Ｏもし くはＳから選択される異種原子３個を含有する基、たとえばトリアゾールもしく はオキサジアゾールもしくはトリアジン、または異種原子４個を含有する基、た とえばテトラゾール；これらにおいてヘテロアリール基上のＮは所望によりＲで 置換されており、置換芳香族の置換基にはヒドロキシ、アルコキシ、ハロまたは シアノから選択される一般的な芳香族の置換基が含まれ、ヘテロアリール基はヘ テロアリール基上の炭素原子または異種原子により−（ＣＨ2）nに結合しており ； ＷはＯＨ、ＯＲ′、ＯＣＯＲ′、Ｓ(Ｏ)mＲ′、Ｓ(Ｏ)mＮＲ′Ｒ″、ハロ、ＮＲ ′Ｒ″、ＣＯＲ′、ＮＲ′ＣＯＲ″、ＯＣＯＮＲ′、ＮＲ′ＣＯ2Ｒ″、(Ｃ３− ６)シクロアルキル、ＮＲＣＯＮＲ′Ｒ″、ＣＯ2Ｒ′、またはＣＯＮＲＲ′であ り、そして； ｎは１−４から選択され； ＲはＨまたは(１−４Ｃ)アルキルまたはＢｚから選択され； Ｒ′およびＲ″はＨ、(１−４Ｃ)アルキル［アルキルにはアルケニル(Ｃ２−Ｃ ４)およびアルキニル(Ｃ２−Ｃ４)が含まれる］；(３−６Ｃ)シクロアルキル、 フェニル(０−４Ｃ)アルキル−、ヘテロサイクル(０−４Ｃ)アルキル−、または ヘテロアリール(０−４Ｃ)アルキル−から独立して選択され、これらにおいてフ ェニルまたはヘテロサイクルまたはヘテロアリールは前記に定めたものであり、 かつ前記のものはいずれも所望により１または２以上の炭素原子においてハロ、 Ｈ、(１−４Ｃ)アルキル、(３−６Ｃ)シクロアルキル、フェニル、ＮＯ2、ＣＮ 、ＣＦ3、ＯＨ、Ｏ−(１−４Ｃ)アルキル、ＮＲ′Ｒ″Ｓ(Ｏ)mＲ′またはＳＯ2 ＮＲ′Ｒ″で置換されており、ここでＮＲ′Ｒ″は所望によりＮと共にＮ−アル キル(Ｃ１−３)オキシアルキル(Ｃ２−３)環を形成してもよく； ｍは０−２から選択される。 １１．式ＸＩＸまたはＸＸの化合物： 式中の： ＺはＯ、ＳまたはＮＨから選択され、またはＢ−環がＮ互変異性を伴うか、もし くはＢ−環が還元されている場合、Ｚ基はＨ、ＯＨ、ＳＨもしくはＮＨ2から選 択され： 環Ａは、フェニル、ピリジル、フリル、ピロリルまたはチエニルから選択される オルト縮合した芳香族またはヘテロ芳香族の５員または６員環より選択され、こ れらは置換されていないか、または環炭素原子においてＲ4で多重置換されてお り、ここでＲ4は以下のものよりなる群から独立して選択され：ハロ、(１−４Ｃ )アルキル、ＮＯ2、ＣＮ、(Ｃ１−３)）ペルフルオロアルキル、ＯＨ、ＯＣＦ3 、(２−４Ｃ)アルケニル、(２−４Ｃ)アルキニル、Ｏ(１−４Ｃ)アルキル、ＮＲ ′Ｒ″、ＳＯ2ＮＲ′Ｒ″、またはＳＯmＲ′、複素環基、ＮＲ′ＣＯＲ″、ＣＯ Ｒ″、ＮＲ′ＣＯ2Ｒ″、ＣＯ2Ｒ′、ＣＯＮＲ′Ｒ″； Ｒ1はＨまたは−(ＣＨ2)nＬから選択され、ここでＬはＭまたはＷであり； Ｍは フェニルまたはそのベンゾ誘導体であり、これらは置換されていないか、または 以下のものから選択される１、２、３もしくは４個の基で置換されており：−Ｏ −(１−４Ｃ)アルキル、−Ｏ−(２−４Ｃ)アルケニル、−Ｏ−(２−４Ｃ)アルキ ニル、−Ｏ(ＣＯ−Ｃ６アルキル)フェニル、−ＯＨ、−ハロ、−ＮＯ2、−ＣＮ 、−ＣＦ3、−(１−４Ｃ)アルキルＣＦ3、−ＮＨ(ＣＯ）Ｒ′、−(１−４Ｃ)ア ルキル、−ＮＲ′Ｒ″、−ＣＯ2Ｒ′、−ＣＯＮＲ′Ｒ″、−ＳＯmＲ′、−ＳＯ2 Ｎ′Ｒ″、 (Ｃ１−Ｃ６)アルキルオキシ(Ｃ１−Ｃ６)アルキルオキシ−、ヒドロキシ(Ｃ１ −Ｃ６)アルキルオキシ−、オキシ(１−６Ｃ）アルキルオキシ−［フェニル環に オルト様式で結合した環を形成してもよい］、アリールオキシ(１−４Ｃ)アルキ ルオキシ(１−４Ｃ)アルキル、(Ｃ１−Ｃ６)アルキルオキシ(Ｃ１−Ｃ６)アルキ ルオキシ(Ｃ１−Ｃ６)アルキルオキシ−、ヒドロキシ(Ｃ１−Ｃ６)アルキルオキ シ(Ｃ１−Ｃ６)アルキルオキシ−、−Ｏ(Ｃ１−Ｃ６アルキル)ＮＲ′Ｒ″、−Ｎ Ｒ′(Ｃ１−Ｃ６アルキル)ＮＲ′Ｒ″、−(Ｃ１−Ｃ６アルキル)ＮＲ′Ｒ″、− Ｏ−(１−４Ｃ)ペルフルオロアルキル、−(１−４Ｃペルフルオロアルキル、− ＮＲ′(Ｃ１−Ｃ６アルキルオキシ)、−ＮＲ′(Ｃ１−Ｃ６アルキルヒドロキシ) 、−(Ｃ１−４アルキル)オキシ(Ｃ１−４アルキル)、−Ｏ(Ｃ１−４アルキル)Ｃ ＯＯＲ′、−(ＣＨ)nＮＲ′Ｒ″ＣＯＯＲ′［ｎは１−４である］、−(Ｃ１−４ アルキル)ＮＲ′Ｒ″、−(Ｃ１−４アルキル)ＯＲ′、−ＮＲ′(ＣＨ2)nＣＯＯ Ｒ′、−Ｓ(Ｏ)m(Ｃ１−４アルキル)オキシ(Ｃ１−４アルキル)、−Ｓ(Ｏ)m(Ｃ １−４アルキル)オキシ(Ｃ１−４アルキル)オキシ(Ｃ１−４アルキル)、−ＮＲ ′(Ｃ１−４アルキル)オキシ(Ｃ１−４アルキル)、−ＮＲ′(Ｃ１−４アルキル) オキシ(Ｃ１−４アルキル)オキシ(Ｃ１−４アルキル)； 複素環であり、ここで複素環はＯ、ＮまたはＳから選択される異種原子１、２ま たは３個を含有する５員および／または６員および／または７員の複素環あるい はそのアリールまたはヘテロアリールベンゾ誘導体から選択され、これらにおい て複素環上のＮは所望によりＲ′で置換されており、複素環上の炭素原子もしく は窒素原子はＲもしくはＲ′で置換されていてもよく、または炭素原子はジ置換 されてＣ５−Ｃ７スパイラル基を形成してもよく、または炭素原子もしくはイオ ウ原子はＯで置換されてカルボニル基もしくはスルホニル基（Ｓ(Ｏ)m）を形成 してもよく； ヘテロアリールであり、ここでヘテロアリールは以下のものを含めた非置換また は置換芳香族種およびそのベンゾ誘導体から選択され：ピリジル、チエニル、フ ラニル、またはＮ、ＯもしくはＳから選択される異種原子２個を含有する基、た とえばピラゾール、イミダゾール、イソオキサゾール、オキサゾール、チアゾー ルもしくはイソチアゾール（およびＳ（Ｏ）mから選択されるその酸化型、ここ でｍは０−２である）、ピリダジン、ピリミジン、ピラジン、またはＮ、Ｏもし くはＳから選択される異種原子３個を含有する基、たとえばトリアゾールもしく はオキサジアゾールもしくはトリアジン、または異種原子４個を含有する基、た とえばテトラゾール；これらにおいてヘテロアリール基上のＮは所望によりＲで 置換されており、置換芳香族の置換基にはヒドロキシ、アルコキシ、ハロまたは シアノから選択される一般的な芳香族の置換基が含まれ、ヘテロアリール基はヘ テロアリール基上の炭素原子または異種原子により−（ＣＨ2）nに結合しており ； ＷはＯＨ、ＯＲ′、ＯＣＯＲ′、Ｓ(Ｏ)mＲ′、Ｓ(Ｏ)mＮＲ′Ｒ″、ハロ、ＮＲ ′Ｒ″から選択され、ただしＮＲ′Ｒ″はＮＨ2ではなく；またはＷはＣＯＲ′ 、ＮＲ′ＣＯＲ″、ＯＣＯＮＲ′、ＮＲ′ＣＯ2Ｒ″、(Ｃ３−６)シクロアルキ ル、ＮＲＣＯＮＲ′Ｒ″、ＣＯ2Ｒ′、もしくはＣＯＮＲＲ′であり、ただしｎ は０より大きく、そして； ｎは、Ｗ以外の基については０−４から選択され； ＲはＨまたは(１−４Ｃ)アルキルから選択され； Ｒ′およびＲ″はＨ、(１−４Ｃ)アルキル［アルキルにはアルケニル(Ｃ２−Ｃ ４)およびアルキニル(Ｃ２−Ｃ４)が含まれる］；(３−６Ｃ)シクロアルキル、 フェニル(０−４Ｃ)アルキル−、ヘテロサイクル(０−４Ｃ)アルキル−、または ヘテロアリール(０−４Ｃ)アルキル−から独立して選択され、これらにおいてフ ェニルまたはヘテロサイクルまたはヘテロアリールは前記に定めたものであり、 かつ前記のものはいずれも所望により１または２以上の炭素原子においてハロ、 Ｈ、(１−４Ｃ)アルキル、(３−６Ｃ)シクロアルキル、フェニル、ＮＯ2、ＣＮ 、ＣＦ3、ＯＨ、Ｏ−(１−４Ｃ)アルキル、ＮＲ′Ｒ″Ｓ(Ｏ)mＲ′またはＳＯ2 ＮＲ′Ｒ″で置換されており、ここでＮＲ′Ｒ″は所望によりＮと共にＮ−アル キル(Ｃ１−３)オキシアルキル(Ｃ２−３)環を形成してもよく； ｍは０−２から選択される。 １２．請求項１に記載の化合物および薬剤学的に許容しうる賦形剤または希釈 剤を含む薬剤組成物。 １３．請求項２に記載の化合物および薬剤学的に許容しうる賦形剤または希釈 剤を含む薬剤組成物。 １４．請求項３−８のいずれか１項に記載の化合物および薬剤学的に許容しう る賦形剤または希釈剤を含む薬剤組成物。 １５．その処置を必要とする患者において虚血性損傷を治療または予防する方 法であって、薬剤学的に有効な量の請求項２に記載の化合物を患者に投与するこ とを含む方法。 １６．その処置を必要とする患者において興奮性アミノ酸に付随する神経学的 損傷を治療または予防する方法であって、薬剤学的に有効な量の請求項２に記載 の化合物を患者に投与することを含む方法。 １７．発作もしくはてんかん性痙攣、または興奮性アミノ酸により起こる脳へ の過度のカルシウム流入に付随する疾患もしくは障害を処置する方法であって、 その処置を必要とする患者に薬剤学的に有効な量の請求項２に記載の化合物を投 与することを含む方法。 １８．下記を含む、請求項２に記載の化合物の製造方法： （ａ）式ＶまたはＸＩＶの化合物を、適切な有機溶剤中において低級アルキル（ Ｃ１−Ｃ４）スルホン酸から選択される酸で処理する；あるいは （ｂ）式ＩＶ′の化合物を、極性溶剤および緩和な酸中においてアルキルアリー ルまたはアルキルヘテロアリールヒドラジンで処理する；あるいは （ｃ）式ＶＩ′においてＹが−ＯＨ、−ＳＨまたはＮＨＲから選択され、ここで Ｒが（Ｃ１−Ｃ４）アルキルである化合物を、（ｉ）Ｒ2ＮＣ(Ｏ)Ｃｌ；または （ii）ＲＣ(Ｏ)Ｘ；または（iii）ＲＯＣ(Ｏ)Ｃｌ；または（ｉｖ）ＨＢｒ／Ｎ ａＣＮ／Ｈ2ＯもしくはＲＯＨ；または（ｖ）ＲＮＣＯもしくはＲ′Ｒ′ＮＣ(Ｏ )Ｃｌまたは本明細書に引用した他の求電子基から選択される物質と反応させて 、特に式ＸＸＩの化合物を形成する；あるいは （ｄ）式ＸＶにおいてＸがハロゲンである化合物を、複素環またはそのベンゾも しくはヘテロアリールベンゾ誘導体から選択される求核性反応体で処理する；あ るいは （ｅ）式ＸＸＩＩの化合物を、有機溶剤中において適切な条件下に置換ヒドラジ ンで処理して、式ＸＶＩＩの化合物を形成する；あるいは （ｆ）式ＸＶＩＩＩの化合物を、有機溶剤中において適切な酸の存在下に式Ｒ1 −ＮＨＮＨＣ（Ｏ）Ｏｔ−ブチルのジ置換ヒドラジンを含むジイミドから選択さ れるカップリング剤で処理する；あるいは （ｇ）請求項２に記載の式ＩＩの化合物であってメトキシ基（１または２以上） で置換されたフェニル環を含む化合物をさらに酸で処理してフェノール性置換基 （１または２以上）を形成するか、または式ＩＩの化合物であって塩の形でない 化合物をさらに薬剤学的に許容しうる塩基で処理して薬剤学的に許容しうる塩を 形成するか、または式ＩＩの化合物であってシアノ基（１または２以上）で置換 されたフェニル環を含む化合物をさらに（ｉ）塩基で処理してカルボン酸置換基 （１または２以上）を形成するか、もしくは（ii）酸で処理してアミド置換基を 形成するか、もしくは（iii）アジドで処理してテトラゾール置換基を形成し、 その際カルボン酸部分をさらにハロゲン化剤および式ＨＮＲ′Ｒ″の置換アミン で処理して置換アミド置換基を形成し、またはカルボン酸部分をさらに酸の存在 下にアルコール（Ｃ１−Ｃ６）で処理してエステル置換基（Ｃ１−Ｃ６）を形成 する；あるいは （ｈ）式ＩＩの化合物であってオキソゾリジンジオンを含む化合物を、水溶液中 において塩基で処理して、（ＣＨ2）n炭素鎖（ｎ＝１−４）のＷとしてのアミド アルコール置換基を形成する；あるいは （ｉ）式ＩＩの化合物であってスルフィド部分を含む化合物を、適宜な条件下に 酸化剤で処理してＳ（Ｏ）1またはＳ（Ｏ）2部分を形成する。 １９．化合物が以下のものから選択される、請求項１８に記載の式ＩＩの化合 物の製造方法： ７−クロロ−４−ヒドロキシ−２−（４−メトキシ−２−メチルフェニル）−１ ，２，５，１０−テトラヒドロピリダジノ［４，５−ｂ］キノリン−１，１０− ジオンもしくはそのＮ−メチルグルカミン塩； ７−クロロ−２−（４−クロロ−２−メチルフェニル）−４−ヒドロキシ−１, ２,５,１０−テトラヒドロピリダジン[４,５−ｂ]キノリン−１,１０−ジオン； ７−クロロ−２−（２，４−ジメチルフェニル）−４−ヒドロキシ−１，２，５ ，１０−テトラヒドロピリダジン［４，５−ｂ］キノリン−１，１０−ジオン； ７−クロロ−２−（３，４−ジヒドロキシフェニル）−４−ヒドロキシ−１，２ ，５，１０−テトラヒドロピリダジン［４，５−ｂ］キノリン−１,１０−ジオ ン； ７−クロロ−２−（３，４−ジメトキシフェニル）−４−ヒドロキシ−１，２， ５，１０−テトラヒドロピリダジン［４，５−ｂ］キノリン−１，１０−ジオン ； ７−クロロ−４−ヒドロキシ−２−（２−メチルチオエチル）−１，２，５，１ ０−テトラヒドロピリダジン[４,５−ｂ]キノリン−１,１０−ジオン； ７−クロロ−４−ヒドロキシ−２−（２−メチル−２−ヒドロキシプロピオンア ミドエチル）−１，２，５，１０−テトラヒドロピリダジノ［４，５−ｂ］キノ リン−１，１０−ジオン； ７−クロロ−４−ヒドロキシ−２−（フラン−２−イルメチル）−１，２，５， １０−テトラヒドロピリダジノ［４，５−ｂ］キノリン−１，１０−ジオン； ７，９−ジクロロ−２−（２，４−ジメチルフェニル）−４−ヒドロキシ−１, ２,５,１０−テトラヒドロピリダジノ[４,５−ｂ]キノリン−１,１０−ジオンま たはそれらの薬剤学的に許容しうる塩類。 ２０．薬剤として使用される、請求項２に記載の化合物。 ２１．請求項２に記載の化合物を、発作もしくはてんかん性痙攣または脳への カルシウムイオンの過度の流入に付随する疾患もしくは障害の処置に用いる薬剤 の調製に使用する用途。
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