CZ292311B6

CZ292311B6 - Pyridazinové deriváty, způsob jejich výroby a farmaceutické prostředky, které je obsahují

Info

Publication number: CZ292311B6
Application number: CZ19961138A
Authority: CZ
Inventors: Thomas Michael Bare; Richard Bruce Sparks; James Roy Empfield; Timonthy Wayne Davenport; Jeffrey Alan Mckinney
Original assignee: Zeneca Limited
Priority date: 1993-10-22
Filing date: 1994-10-20
Publication date: 2003-09-17
Also published as: EP0724583B1; EP1004582B1; CN1138332A; AU721139B2; SG92630A1; DE69434380D1; AU7944094A; FI961696A0; GR3035080T3; HUT74161A; DK0724583T3; PT724583E; EP1004582A3; EP1004582A2; SK282491B6; SG59971A1; FI970907L; ES2241513T3; DE69426422T2; EP0724583A1

Abstract

Pyridazinov deriv ty obecn ho vzorce II, ve kter m Z znamen O, S nebo NH, kruh A je pop° pad substituovan² ortho-kondenzovan² aromatick² nebo heteroaromatick² p ti- nebo Üesti lenn² kruh a symbol R.sup.1.n. znamen skupinu -(CH.sub.2.n.).sub.n.n.L, kde n m hodnotu 0 a L m e p°edstavovat arylov , heteroarylov a heterocyklick skupiny. Tyto slou eniny jsou pou iteln pro oÜet°en nebo/a prevenci neurologick²ch poruch spojen²ch s excita n mi aminokyselinami.\

Description

Pyridazinové deriváty, způsob jejich výroby a farmaceutické prostředky, které je obsahují

Oblast techniky

Vynález se týká pyridazindionů (pyridazinchinolinů) vhodných k ošetření neurologických poruch obecně u savců jako je člověk. Přesněji jsou tyto sloučeniny vhodné k ošetření mrtvice nebo/a jiných neurodegenerativních poruch, jako je hypoglykemie, mozková obrna, dočasný mozkový ischemický záchvat, perinatální asfyxie, epilepsie, psychóza, Huntigntonova chorea, amyotrofní laterální skleróza, Alzheimerova choroba, Parkinsonova choroba, olivo-pontocerebrální atrofíe, viry vyvolávané neurodegenerace, jako v případě syndromu získané imunodeficience a s ním související demencie, anoxie jako v případě topení se, poranění míchy a mozku a chronická bolest, pro prevenci abstinenčních příznaků u drog a alkoholu, a pro inhibici tolerance a závislosti na analgetika opiátového typu. Vynález se zejména týká nových pyridazindionů vhodných k e snižování neurologické degenerace, jako je neurologická degenerace která může být vyvolána mrtvicí a spojených funkčních poruch, které mohou být jejím důsledkem. Ošetření za použití sloučenin podle vynálezu může být léčebné nebo terapeutické, jako v případě podání sloučeniny po ischemické příhodě pro zmírnění vlivů této příhody. Ošetření může být rovněž proíylaktické nebo prospektivní, může jít tedy o podání sloučeniny při očekávání, že může dojít k ischemické příhodě, například v případě pacienta který má sklon k mrtvici.

Dosavadní stav techniky

Je známo, že ischemické příhody mohou vyvolat dramatické zvýšení extracelulámích koncentrací excitačních aminokyselin glutamátu a aspartátu, které mohou zase způsobovat prodlouženou excitací neuronů, vedoucí u mozkových neurálních buněk k vysokému přísunu vápníku z extracelulámích do intracelulámích míst. Může tak dojít k přetížení vápníkem, které vede ke sledu (kaskádě) procesů vedoucích ke katabolismu buněk a majících nakonec za následek smrt buňky. Má se za to, že N-methyl-D-aspartátový (NMDA) receptorový komplex hraje podstatnou roli ve sledu procesů vedoucích k nekróze buněk po ischemické příhodě.

EP 512 817 popisuje řadu pyridazin-[4,5-b]-indolových derivátů, o kterých se uvádí, že jsou použitelné k léčení neurologických poruch, tyto deriváty jsou však zcela odlišné od sloučenin podle předkládaného vynálezu a není zde nikde obsažen podnět, který by odborníka vedl k zisku sloučenin nárokovaných v rámci předkládané přihlášky.

EP 516 297 popisuje řadu pyridazin[4,5-b]chinolinových sloučenin, nebo jejich acylovaných a alkylovaných derivátů, o kterých se uvádí, že jsou použitelné k léčení neurologických poruch. Jak je zde uvedeno, musí sloučeniny podle předkládaného vynálezu obsahovat v pozici 2 kruhového systému fenylovou nebo heteroarylovou skupinu. Sloučeniny podle EP 516 297 však toto nesplňují.

Sloučeniny popisované v dokumentech Heterocycles, 1980, 14(3), strany 267 až 270, respektive J. Heterocyclic Chemistry, 1991, 28, strany 205 až 208 vyžadují všechny přítomnost esterové skupiny v pozicích 2 a 3 sloučenin vzorce II, respektive vzorce 9. Na rozdíl od toho, sloučeniny nárokované v rámci předkládané přihlášky vyžadují přítomnost amidové skupiny v pozici 2 a hydrazinové skupiny v pozici 3 sloučenin obecného vzorce XIX, respektive obecného vzorce XX.

Sloučeniny popisované v namítaném dokumentu J. Heterocyclic Chemistry, 1993, 30, strany 267 až 273, které jsou nejbližší nárokovaným sloučeninám, vyžadují všechny přítomnost pyrazolového kruhu a hydrazinové skupiny v pozicích 2 a 3 sloučenin vzorce 12. Na rozdíl od toho, kruh A ve sloučeninách nárokovaných v rámci předkládané přihlášky představuje

-1 CZ 292311 B6 fenylovou, pyridylovou, pyrrolylovou nebo thienylovou skupinu, a nikoliv skupinu pyrazylovou, a substituent v pozici 2 je amidová skupina a nikoliv skupina hydrazinová.

Další pyridazindiony jsou známé například z Beilstein's Handbuch der Organischen Chemie; Godard a kol., Bull. Soc. Chim. Fr., 1588 (1972); a Reid a kol., Chem. Ber., 85, 204, (1952). Sloučeniny podle vynálezu se naproti tomu týkají nových 2- nebo 3-substituovaných pyridazindionů nebo jejich tautomerů.

Podstata vynálezu

Sloučeniny podle vynálezu mohou být použity u řady neurodegenerativních poruch, jelikož působí jako antagonisté excitačních aminokyselin. Mohou to provádět přímo, pomocí allosterické modulace glutamátového vazebného místa, konkrétně působením jako antagonisté glycinového receptorů necitlivého vůči strychninu na NMDA-receptorovém komplexu. Mohou to rovněž činit přímo, navázáním na samotné glutamátové místo na NMDA-receptorovém komplexu.

Vynález popisuje sloučeniny a farmaceutické prostředky vhodné pro ošetření neurologických poruch, které obsahují sloučeninu obecného vzorce Π nebo její farmaceuticky přijatelnou sůl a její tautomery

(II) , ve kterém

Z je vybrán ze souboru zahrnujícího kyslík, síru a skupinu NH;

kruh A je vybrán ze skupiny zahrnující ortho-kondenzované aromatické nebo heteroaromatické pěti- nebo šestičlenné kruhy vybrané ze souboru zahrnujícího fenylovou, pyridylovou, pyrrolylovou a thienylovou skupinu buďto nesubstituovanou nebo substituovanou na jednom nebo několika kruhových atomech uhlíku skupinou R⁴, kde symboly R⁴ jsou nezávisle na sobě vybrány ze souboru zahrnujícího atomy vodíku, atomy halogenů, alkylové skupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, nitroskupinu, kyanoskupinu, perfluoralkylové skupiny s 1 až 3 atomy uhlíku, hydroxylovou skupinu, trifluormethoxylovou skupinu, alkenylové skupiny se 2 až 4 atomy uhlíku, alkynylové skupiny se 2 až 4 atomy uhlíku, O-alkylové skupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, skupiny NR'R, SO₂NR'R a SO_mR';

R¹ znamená skupinu -(CH₂)_nL, kde

L se zvolí ze skupiny zahrnující fenylovou skupinu nebo tuto skupinu s nakondenzovaným benzenovým jádrem, přičemž jsou tyto skupiny buďto nesubstituované nebo substituované jednou, dvěma, třemi nebo čtyřmi skupinami vybranými ze souboru zahrnujícího -O-alkylové skupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, -O-alkenylové skupiny se 2 až 4 atomy uhlíku, -O-alkynylové skupiny se 2 až 4 atomy uhlíku, -O-alkylfenylové skupiny s 0 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, hydroxylovou skupinu, atomy halogenů, nitroskupinu, kyanoskupinu, trifluormethylovou skupinu, skupiny -alkyl-CF₃ s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, skupiny -NH(CO)R', alkylové skupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, skupiny -NR'R, skupiny -CO₂R', skupiny -CONR'R, skupiny -SO_mR', skupiny -SO₂NR'R,

-2CZ 292311 B6 alkyloxyalkyloxylové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku v každé alkyloxylové části, hydroxyalkyloxylové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, oxyalkyloxylové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, které mohou tvořit cyklický kruh navázaný na fenylový kruh orthozpůsobem, aryloxyalkyloxy alkylové skupiny s 5 až 10 atomy uhlíku v popřípadě hydroxyskupinou substituované arylové části, 1 až 4 atomy uhlíku v alkyloxylové části a 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, alkyloxyalkyloxyalkyloxylované skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku v každé alkyloxylové části, hydroxyalkyloxyalkyloxylové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku v každé alkyloxylové části, skupiny -O-alkyl-NR'R s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, skupiny -NR'-alkyl-NR'R'' s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, skupiny -alkyl-NR'R” s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, skupiny -Operfluoralkyl s 1 až 4 atomy uhlíku, perfluoralkylové skupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, skupiny

-NR'-alkyloxy s 1 až 6 atomy uhlíku v alkyloxylové části, skupiny -NR'-alkylhydroxy s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, alkyloxyalkylové skupiny s 1 až 4 atomy uhlíku v každé alkylové části, skupiny -O-alkyl-COOR' s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, skupiny ~(CH)_nNR'RCOOR', kde n má hodnotu 1 až 4, skupiny -alkyl-NR'R s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, skupiny -alkyl-OR' s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, skupiny -NR'(CH2)_nCOOR', skupiny -S(O)_m-alkyloxyalkyl s 1 až 4 atomy uhlíku v každé alkylové části, skupiny -S(0)_m-alkyloxyalkyloxyalkyl s 1 až 4 atomy uhlíku v každé alkylové části, skupiny -NR'-alkyloxyalkyl s 1 až 4 atomy uhlíku v každé alkylové části, a heteroarylové skupiny, kteréžto heteroarylové skupiny jsou vybrány ze souboru zahrnujícího nesubstituované a substituované čtyř- až sedmičlenné aromatické skupiny a tyto skupiny s nakondenzovaným benzenovým jádrem, zahrnující pyridylové, thienylové a furanylové skupiny a skupiny obsahující dva heteroatomy vybrané ze skupiny zahrnující dusík, kyslík a síru, jako je pyrazolová, imidazolová, izoxazolová, oxazolová, thiazolová nebo izothiazolová skupina, a skupiny obsahující tři heteroatomy vybrané ze skupiny zahrnující dusík, kyslík a síru, jako je triazolová nebo oxadiazolová skupina, a skupiny obsahující čtyři heteroatomy vybrané ze skupiny zahrnující dusík, kyslík a síru, jako je tetrazolová skupina, přičemž atom dusíku v heteroarylové skupině je popřípadě substituován skupinou R a mezi substituenty substituovaných aromatických skupin patří typické substituenty aromatických skupin vybrané ze souboru zahrnujícího hydroxylovou skupinu, alkoxylové skupiny obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, atomy halogenů a kyanoskupinu, a heteroarylová skupina je navázána na skupinu —(CH₂)_n přes atom uhlíku nebo heteroatom v heteroarylové skupině;

n má hodnotu 0;

R je vybrán ze souboru zahrnujícího atom vodíku a alkylové skupiny s 1 až 4 atomy uhlíku;

symboly R' a R jsou nezávisle na sobě vybrány ze souboru zahrnujícího atom vodíku, alkylové skupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, alkenylové skupiny se 2 až 4 atomy uhlíku, alkynylové skupiny se 2 až 4 atomy uhlíku, cykloalkylové skupiny se 3 až 6 atomy uhlíku, fenylalkylové skupiny s 0 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, heterocykloalkylové skupiny s 0 až 4 atomy uhlíku v alkylové části a heteroarylalkylové skupiny s 0 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, přičemž fenyl nebo heteroaryl mají výše definovaný význam a heterocykl je vybrán ze skupiny zahrnující pěti-, šesti— a sedmičlenné heterocyklické kruhy obsahující 1, 2 nebo 3 heteroatomy vybrané ze skupiny zahrnující kyslík, dusík a síru, a tyto skupiny s nakondenzovaným benzenovým jádrem, a libovolná z výše uvedených skupin je popřípadě substituována na jednom nebo několika atomech uhlíku halogenem, vodíkem, alkylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, cykloalkylovou skupinou se 3 až 6 atomy uhlíku, fenylovou skupinou,

-3CZ 292311 B6 nitroskupinou, kyanoskupinou, trifluormethylovou skupinou, hydroxy lovou skupinou, skupinou O-alkyl s 1 až 4 atomy uhlíku, skupinou NR'RS(O)_mR' nebo skupinou

SO₂NR'R, přičemž skupina NR'R může popřípadě tx orit N-alkyloxyalkylový kruh obsahující 1 až 3 atomy uhlíku v alkylové části a 2 až 3 atomy uhlíku v oxyalkylové části s atomem dusíku; a m má hodnotu 0 až 2, a ve farmaceutických prostředcích je ke sloučenině obecného vzorce II přidáno farmaceuticky přijatelné ředidlo nebo nosič.

Vynález se rovněž týká sloučenin, které jsou použitelné jako klíčové meziprodukty při přípravě antagonistů glycinového receptoru jak jsou definovány výše, kde L představuje atom halogenu, jako chloru, bromu, fluoru nebo jodu a kde n je větší než nula. Kromě toho jsou sloučeniny získané novým způsobem přípravy pyridazinchinolinů jak jsou zde definovány, se skupinou R* vybranou ze souboru zahrnujícího arylové a heteroarylové skupiny, jak jsou definovány výše, klíčovými meziprodukty při přípravě těchto sloučenin. Těmito klíčovými meziprodukty jsou N-2-aryl(nebo heteroaryl)hydrazidy 3-alkoxykarbonyl-4-hvdroxychinolin-2-karboxylové kyseliny, které se používají pro vytváření výše uvedených arylových nebo heteroarylových sloučenin, kde aryl a heteroaryl mají výše definovaný význam. Mezi další klíčové meziprodukty patří 3-karboxy-4-hydroxychinolin-2-pyrrolidinamidové meziprodukty, které se používají pro reakci s aryl-, heteroaryl- nebo substituovanými alky lhydraziny chráněnými /erc.butoxykarbonylovou skupinou, ze kterých vzniká, po reakci s dicy klohexy ldiimidem nebo diizopropyldiimidem, v polárním rozpouštědle jako je tetrahydrofuran, methanol, diethylether, dioxan, dichlormethan, acetonitril nebo dimethylformamid a s ky selinou (například methansulfonovou kyselinou) další klíčový meziprodukt: 2-pyrrolidinokarbamid-3-karboxy-N-l-aryl, heteroaryl, substituovaný alkyl, arylalkyl nebo heteroarylalkylhydrazid, ze kterého se po deprotekci nebo odstranění terc.butoxykarbonylové skupiny nebo jiné přítomné skupiny chránící dusík selektivně získá N-2-substituovaný PQD. Pyrrolidin může být substituován ekvivalentním aminem, čímž se vytvoří amid s omezenou sterickou zábranou, který působí jako vhodná odštěpitelná skupina.

Vynález se rovněž týká farmaceutických prostředků obsahujících sloučeninu obecného vzorce II jak je definována výše a farmaceuticky přijatelnou nosnou nebo/a pomocnou látku. Kromě toho se vynález týká důležitých meziproduktů, které jsou použitelné při syntéze sloučeniny obecného vzorce II, přičemž substituent L ve výše uvedeném vzorci je vy brán ze souboru zahrnujícího atomy halogenů (bromu, chloru, fluoru a jodu) a n je větší než nula. Tento meziprodukt je použitelný při přípravě určitých antagonistů glycinového receptoru obecného vzorce II.

Výhodně se vynález týká sloučenin obecného vzorce II nebo jejich farmaceuticky přijatelných solí, ve kterých

L je vybrán ze souboru zahrnujícího fenylovou, 4-methoxfeny lovou, 4-hydroxyfenylovou, 4-chlorfenylovou, 4-methylfenylovou, 4-izopropylfenylovou, naftylovou, 4-fluorfenylovou, 4-bromfenylovou, 2-methoxyfenylovou, 2-hydroxyfenylovou, 3-methoxyfenylovou, 3-hydroxyfenylovou, 4-trifluormethoxyfenylovou, 3-chlor-4-methoxyfenylovou, 5-methoxy-3-pyridylovou skupinu, skupiny 4-S(O)mR'-fenyl, kde m má hodnotu 0 až 2 a

R' znamená methylovou skupinu,

3-chlorfenylovou, 3-chlor-4—hydroxyfenylovou, 2-methyl—4-chlorfenylovou, 3-methylfenylovou, 2-methylfenylovou, 3-fluorfenylovou, 2,4-difluorfenylovou, 3,5-trifluormethylfenylovou, 3-nitrofenylovou, 2-fluorfenylovou, 2,4-dimethylfenylovou, 3-chlor—4-methylfenylovou, 4-trifluormethylfenylovou, 4-jodřenylovou, 3,4-dimethylfenylovou, 3,4-di-4CZ 292311 B6 methoxyfenylovou, 2-methyl-4-methoxyfenylovou, 2-methoxy-4-bromfenylovou, 2methyl-4-hydroxylfenylovou, 4-ethylfenylovou. 2,3-dimethylfenylovou, 3,4-dihydroxyfenylovou, 2,4-dimethoxyfenylovou, 2,4-dichlorfenylovou, 4-nitrofenylovou, 2,5—dimethoxyfenylovou, 2,5-dimethylfenylovou, 4-oxybenzylfenylovou, 2,5-dihydroxyfenylovou, 4-vinylfenylovou, 2,5-difluorfenylovou, 2-methyl—4-fluorfenylovou, 3,5-dimethoxyfenylovou, 4-karboxyfenylovou, 4-karboxyamidofenylovou, 4-(N,N-diethylkarboxamido)fenylovou, 4-kyanofenylovou a 4-tetrazolfenylovou skupinu.

Zde popsanými substituovanými alkylarylovými skupinami s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, které jsou zejména vhodné, jsou ty skupiny, které obsahují substituenty fenylové skupiny které zvyšují lipofílitu pro zesílení aktivity červeného jádra (red nucleus activity). Zesílenou aktivitu vykazují například fluorované, alkylfluorované, alkyl ováné (s 1 až 4 atomy uhlíku) nebo monohalogenované benzylové sloučeniny. Zejména vhodné jsou, díky jejich neočekávaným solubilizačním vlastnostem, alkylové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku substituované koncovou trifluormethylovou skupinou, které jsou rovněž vhodné díky'jejich lipofllitě.

Pyridylbromová sůl navázaná na N-2-ethylový zbytek v kruhu pyridazinchinolinového derivátu, kde je pyridylový dusík přímo navázán na koncový atom uhlíku ethylové skupiny, nevykazuje vlastnosti antagonisty glycinu. Pyridylové kruhy navázané přes atom uhlíku na pyridylovém kruhu na skupinu (CH₂)_n sloučeniny obecného vzorce II vykazují podstatnou aktivitu antagonistů glycinového receptoru.

Vynález se rovněž výhodně týká sloučenin obecného vzorce II, ve kterých n má hodnotu 2 a heterocyklický zbytek, jak je zde popsán, je navázán na 2-ethylový atom uhlíku a je vybrán ze souboru zahrnujícího 1-ftalimidový zbytek, 4-fenylpiperazinový zbytek, sukcinimidový zbytek,

3.3- dimethyl-2,5-oxazolidindionový zbytek, l-methylpyrrolidinový zbytek, 3-methyl-3-fenyl-

2.5- oxazollidindionový zbytek, 3-N-methyl-2,5-imidazolidindionový zbytek, 4,4-dimethyl-

2.5- imidazolidindionový zbytek, 4,4-difenyl-2,5-imidazolidindionový zbytek, 2,4-thiazolidindionový zbytek, 3,4-pyridindikarboximidový zb\tek, orthobenzoylsulfonimidový (sacharinový) zbytek, 4-cyklohexyIspiro-2,5-oxazolidindionový zbytek, zbytek anhydridů kyseliny izatové, benzo[e][l,3]oxazin-2,4-dionový zbytek, 4-fenyl-2,5-oxazolidindionový zbytek nebo 3-hydroxy-3-methyl-2-pyrrolidinonový zbjtek. Mezi výhodné sloučeniny patří sloučeniny obsahující tetrahydrofuranovou, piperidinovou, N-methylpiperidinovou, tetrahydropyranovou,

1.3- dioxanovou, benzo-l,4-dioxanovou nebo orthobenzoylsulfonimidovou skupinu.

Vynález se rovněž týká farmaceutických prostředků obsahujících výhodnou sloučeninu obecného vzorce II, jak je popsána výše, a farmaceuticky přijatelný nosič.

Je třeba vzít v úvahu, že zde popsané obecné vzorce mohou být nakresleny v různých tautomemích a polohově izomemích formách, jak je rozebráno níže. Vynález zahrnuje takové alternativní formy, pokud není uvedeno jinak, a rovněž zahrnuje jejich soli, zejména farmaceuticky přijatelné adiční soli.

Mnohé ze zde popsaných sloučenin se mohou vyskytovat a mohou být nakresleny v různých pravých tautomemích formách. Je třeba vzít v úvahu, že tautomemí formy těchto sloučenin se mohou rovněž vyskytovat v případě, že Z znamená hydroxylovou skupinu, thiohydroxylovou skupinu, aminoskupinu nebo alkylaminoskupinu.

Odborník bere dále v úvahu, že některé sloučeniny obecného vzorce II obsahují asymetricky substituovaný atom uhlíku a v souladu s tím se mohou vyskytovat, a mohou být izolovány, v opticky aktivních a racemických formách. Kromě toho je třeba vzít v úvahu, že některé sloučeniny obecného vzorce II, například ty, které obsahují dvojnou vazbu, se mohou vyskytovat, nebo mohou být izolovány, na této skupině v odlišných stereoizomemích formách („E“ a „Z“). Některé sloučeniny mohou vykazovat polymorfísmus. Rozumí se, že vynález zahrnuje libovolnou racemickou, opticky aktivní, polymorfickou nebo stereoizomemí formu, nebo jejich

-5CZ 292311 B6 směsi, kterážto forma vykazuje vlastnosti vhodné k léčení neurodegenerativních poruch, přičemž v oboru je dobře známé jak připravit opticky aktivní formy (například štěpením racemické formy nebo syntézou z opticky aktivních výchozích materiálů) a konkrétní „E“- a „Z“-stereoizomery (například chromatografickým rozdělením jejich směsi) a jak stanovit neuroprotektivní vlastnosti pomocí standardních testů popsaných dále.

Vynález dále popisuje způsob léčení neurologických poruch, který zahrnuje podání účinného množství sloučeniny podle vynálezu definované výše, nebo její farmaceuticky přijatelné soli, nebo prostředku jak je definován výše, savci, který potřebuje takové léčení. Vynález rovněž zahrnuje způsob antagonizování NMDA-receptoru u savců, který zahrnuje podání farmaceuticky účinného množství sloučeniny nebo její soli, jak je zde nárokována, nebo farmaceutického prostředku, jak je zde popsán, pacientovi, který taková léčení potřebuje. Výhodnou oblastí terapeutického ošetření je prevence nebo/a léčení mrtvice. Farmaceuticky účinné množství sloučeniny, jak je nárokována a popsána ve vynálezu, může být podáno bezprostředně po ischemické příhodě pro zabránění poškození buněk nebo/a smrti buněk. Vynález je rovněž zaměřen na způsob prevence nebo/a léčení poškození vyvolaného excitačními aminokyselinami, jako je L-glutamát. Vynález se rovněž týká způsobu prevence nadměrného přísunu iontů vápníku do centrálních neuronů. Vynález se týká způsobu prevence ischemických neuronálních poranění po dočasné globální ischemii a způsobu snižování objemu infarktu po fekálních ischemických poškozeních, pomocí ošetření pacienta, který potřebuje takové léčení, farmaceuticky účinným množstvím sloučeniny obecného vzorce II. Kromě toho, že jsou vhodné při léčení pacientů s akutní mrtvicí, mohou být sloučeniny a prostředky podle vynálezu extrémně prospěšné při prevenci neurologické morbidity během srdeční resuscitace nebo při podání jako cerebrální profylaktická činidla během vysoce rizikové chirurgie.

V tomto popisu termíny „alkyl“ a „alkoxy“ zahrnují zbytky jak s přímým tak s rozvětveným řetězcem, ale rozumí se, že odkazy na konkrétní zbytky jako je „propyl“ nebo „propoxy“ zahrnují pouze zbytek s přímým řetězcem („normální“ zbytek), přičemž izomery s rozvětveným řetězcem, jako je „izopropyl“ nebo „izopropoxy“ jsou uváděny odděleně.

Termín „atom halogenu“ zahrnuje atom fluoru, chloru, bromu a jodu, pokud není uvedeno jinak.

Termín „heteroaryl“ zahrnuje ty heteroaromatické skupiny a tyto skupiny s nakondenzovaným benzenovým jádrem, které jsou konkrétně nebo obecně popsány nebo uvedeny v tomto popisu.

Mezi konkrétní významy alkylových skupin s 1 až 4 atomy uhlíku patří methylová, ethylová, propylová, izopropylová, butylová, izobutylová, seŘ-butylová a íerc-butylová skupina.

Mezi konkrétní významy alkenylových a alkynylových skupin se 2 až 4 atomy uhlíku patří vinylová, 2-propenylová (tj. allylová), 2-propynylová, (tj. propargylová), 2-butenylová a 3-butenylová skupina.

Mezi konkrétní významy alkoxylových skupin s 1 až 4 atomy uhlíku patří methoxylová, ethoxylová, propoxylová, izopropoxylová, butoxylová, izobutoxylová a terc-butoxylová skupina.

Mezi konkrétní významy alkylových skupin s 1 až 6 atomy uhlíku patří methylová, ethylová, propylová, izopropylová, butylová, izobutylová, seá-butylová, Zerc-butylová, pentylová, izopentylová, neopentylová, hexylová a izohexylová skupina.

Mezi konkrétní významy alkenylových a alkynylových skupin se 2 až 6 atomy uhlíku patří vinylová, 2-propenylová (tj. allylová), 2-propynylová (tj. propargylová), 2-butenylová, 2-pentenylová, 3-pentenylová, 4-pentenylová, 4-pentynylová, 5-hexenylová a 5-hexynylová skupina.

-6CZ 292311 B6

Mezi konkrétní významy fenylových skupin substituovaných 0-4 substituenty mohou patřit, aniž by však šlo o omezující výčet, fenylová skupina, 2-, 3- a 4-halogenfenylové skupiny, 2-,

3- a 4-aminofenylové skupiny, 2-, 3- a 4-hydroxyfenylové skupiny. 2-, 3- a 4-kyanfenylové skupiny, 2-, 3- a 4-nitrofenylové skupiny, 2-, 3- a 4-methylfenylové skupiny, 2-, 3- a 4-ethylfenylové skupiny, 2-, 3- a 4-propylfenylové skupiny, 2-, 3- a 4-izopropylfenylové skupiny,

2- , 3- a 4-methoxyfenylové skupiny, 2-, 3- a 4-ethoxyfenylové skupiny, 2-, 3- a 4-propoxyfenylové skupiny, 3,5-dihalogenfenylové skupiny, 3-halogen-4-hydroxyfenylové skupiny,

3,5-dihalogen-4-hydroxyfenylové skupiny, fenylové skupiny substituované na 1, 2 nebo atomech uhlíku methoxyethyloxyskupinou, methoxyethyloxyethyloxyskupinou, N,N-dimethylethyloxyskupinou nebo Ν,Ν-dirnethylethylaminylovou skupinou, 3,4-dimethoxysubstituované,

3.4- dihydroxysubstituované, 3,5-dimethoxysubstituované, 3,5-dihydroxysubstituované,

2.3.4- SCH3~substituované nebo 2,3,4-SH-substituované, a dále sem patří skupiny vybrané ze souboru zahrnujícího 4-(SO2CH3)fenylovou skupinu, 2-methyl-4-chlorfenylovou skupinu,

2.4- dihalogenfenylové skupiny, 4-(tetrazol)fenylovou skupinu, 3,5-trifluormethylfenylovou skupinu, 2,4-dimethylfenylovou skupinu, 3-halogen-4-methylfenylovou skupinu, 4-trifluormethylfenylovou skupinu, 3,4-dimethylfenylovou skupinu, 2-methyl-4-methoxyfenylovou skupinu, 2-methoxy-4-halogenfenylovou skupinu, 2-methyl-4-hydroxyfenylovou skupinu, 2,3-dimethylfenylovou skupinu, 2,4-dimethoxyfenylovou skupinu, 2,5-dimethoxyfenylovou skupinu, 2,5-dimethylfenylovou skupinu, 4-(benzyloxy)fenylovou skupinu, 4-(ethoxy)fenylovou skupinu, 2,5-dihydroxyfenylovou skupinu, 4-vinylfenylovou skupinu, 2,5-dihalogenfenylovou skupinu, 2-methyl—4-fluorfenylovou skupinu a 2, 3 nebo 4-(CONR'R'')fenylovou skupinu.

Mezi konkrétní významy fenylalkylových skupin s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části substituovaných 0-4 substituenty mohou patřit benzylová skupina, fenylethylová skupina, fenylpropylová skupina, fenylbutylová skupina, 2-, 3-, 4-a 5-halogenbenzylové skupiny, 2-,

3- a 4-trifluormethylbenzylové skupiny, 2-, 3- a 4-aminobenzylové skupiny, 2-, 3- a 4-kyanbenzylové skupiny, 2-, 3- a 4-nitrobenzylové skupiny, 2-, 3- a 4-methylbenzylové skupiny, 2-, 3- a 4-ethylbenzylové skupiny, 2-, 3- a 4-propylbenzylové skupiny, 2-, 3- a 4-hydroxybenzylové skupiny, 2-, 3- a 4-methoxybenzylové skupiny, 2-, 3- a 4-ethoxybenzylové skupiny, 2-, 3- a 4-propoxybenzylové skupiny, 3,5-dihalogenbenzylové skupiny, 3-halogen-4-hydroxybenzylové skupiny, 3,5-di(trifluormethyl)benzylová skupina, 3,5-dihalogen-4-hydroxybenzylové skupiny a 2,3,4,5,6-pentahalogenbenzylové skupiny, a fenylalkylové skupiny s 1 až atomy uhlíku v alkylové části substituované methoxyethyloxyskupinou, methoxyethyloxyethyloxyskupinou, Ν,Ν-dimethylethyloxyskupinou nebo N,N-dimethylethylaminylovou skupinou, 3,4-dimethoxysubstituované, 3,4-dihydroxysubstituované, 3,5-dimethoxysubstituované, 3,5-dihydroxysubstituované, 2,3,4-SCH3-substituované nebo 2,3,4-SHsubstituované.

Mezi konkrétní významy 4- až 7-členných kruhů obsahujících dusík může patřit piperidinový kruh, pyrrolidinylový kruh a azetidinylový kruh. Mezi konkrétní příklady heterocyklických skupin se 2 heteroatomy patří piperazinylová, morfolinylová, oxazolinyloá a thiazinylová skupina. Mezi konkrétní příklady heterocyklických skupin nebo jejich substituovaných derivátů patří 2-pyrrolidinonová skupina, sukcinimidová skupina, oxazolidonová skupina, 2,5-oxazolidindionová skupina, 2,4-thiazolidindionová skupina, 2,4-imidazolidindionová skupina a různé benzoderiváty, včetně ftalimidoderivátu, anhydridu kyseliny izatové, benzo[e][l,3]oxazin-2,4dionu, 3,4-pyridindikarboxamidu nebo orthobenzoylsulfonamidu.

Mezi obzvláštní příklady atomů halogenů patří atom chloru a bromu.

Mezi obzvláštní příklady perfluoralkylových skupin s 1 až 3 atomy uhlíku patří trifluormethylová a pentafluorethylová skupina.

Mezi obzvláštní příklady 4- až 7-členných kruhů obsahujících dusík patří piperidinový, piperazinylová a pyrrolidinylový kruh.

-7CZ 292311 B6

Mezi obzvláštní příklady alkylových skupin s 1 až 3 atomy uhlíku substituovaných trifluormethylovou skupinou patří trifluormethylmethylová a 2-trifluormethylethylová skupina.

Mezi obzvláštní příklady heteroarylových skupin patří tetrazolový, furanový, thiofenový, diazolový, imidazolový, triazolový, pyridinový, pyrimidinový, pyridazinový nebo pyrazinový zbytek.

Mezi obzvláštní hodnoty symbolu m patří 0-2.

Mezi obzvláštní hodnoty symbolu n patří 0.

Mezi obzvláštní příklady fenylových skupin substituovaných 0-3 substituenty mohou patřit fenylová skupina, 2- a 4-halogenfenylové skupiny, 2- a 4-aminofenylové skupiny, 2-, 3- a 4-hydroxyfenylové skupiny, 2-, 3- a 4-methoxyfenylové skupiny, 2,4-dihalogenfenylové skupiny, 3,5-dihalogenfenylové skupiny, 2,6-dihalogen-4-hydroxyfenylové skupiny, 2-halogen-4-methylfenylové skupiny, 2-methoxy-4-methylfenylová skupina, 2-methyl—4— methoxyfenylová skupina, 3-hydroxy-4-methylfenylová skupina, 2-hydroxy-4-methylfenylová skupina, 2-methyl-4-chlorfenylová skupina, 2,4-dimethylfenylová skupina, 3,4-dimethoxyfenylová skupina, 2-methyl-4-methoxyfenylová skupina, 3,4-dihydroxyfenylová skupina nebo

2,4-dimethylfenylová skupina, a patří sem konkrétní významy uváděné v příkladech.

Mezi obzvláštní příklady fenylalkylových skupin s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části substituovaných 0-3 substituenty může patřit benzylová skupina, fenylethylová skupina, 2- a 4-halogenbenzylové skupiny, 2- a 4-kyanbenzylové skupiny, 2- a 4—nitrobenzylové skupiny, 2- a 4-methoxybenzylové skupiny, 2,4-dihalogenbenzylové skupiny, 3,5-dihalogenbenzylové skupiny a 2,6-dihalogen-4-hydroxybenzylové skupiny. Mohou sem rovněž patřit odpovídající fenylethylové izomery.

Mezi výhodné významy symbolu R¹ patří hydroxyethylová, acetoxyethylová, ftalimidoethylová, bromethylová skupina (jako meziprodukt při přípravě antagonistů glycinového receptoru), fenylová skupina, SChCHj-fenylová skupina, methoxyfenylová skupina, hydroxyfenylová skupina, benzylová skupina, (fenylpiperazino)ethylová skupina, fenylethylová skupina, chlorfenylová skupina, methylfenylová skupina a alkylfenylové skupiny s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části.

Mezi ještě výhodnější významy symbolu R¹ patří 2-hydroxyethylová, 2-acetoxyethylová, 2-ftalimidoethylová, fenylová, 4-methoxyfenylová, 4-hydroxyfenylová, benzylová, 2-(4-fenylpiperazino)ethylová, 2-fenylethylová, 4-chlorfenylová, 4-methylfenylová a 4-izopropylfenylová skupina. Samozřejmě, že mezi výhodné významy Z, kruhu A, R¹ a dalších symbolů uvedených v obecném vzorci II aj. patří ty významy a skupiny, které jsou konkrétně uvedeny v příkladech nebo/a schématech.

Mezi nej výhodnější významy symbolu Z patří atom kyslíku a hydroxylová skupina.

Mezi výhodné významy symbolu R⁴ patří atom vodíku, fluoru, chloru, bromu a jodu, aminoskupina, methylová, ethylová, propylová, allylová, propargylová, trifluormethylová, pentafluorethylová a trifluormethylmethylová skupina, nitroskupina, methoxylová, ethoxylová a propoxylová skupina a kyanoskupina.

Mezi ještě výhodnější významy symbolu R⁴ patří atom vodíku, fluoru, chloru, bromu a jodu, methylová, ethylová, propylová a trifluormethylmethylová skupina nitroskupina, methoxylová skupina, aminoskupina a kyanoskupina.

-8CZ 292311 B6

Mezi výhodné sloučeniny obecného vzorce II patří:

(1) 7-chlor-4-hydroxy-2-(4-methoxy-2-methylfenyl)-l ,2,5,10-tetrahydropyridazino[4,5-b]chinolin-l,10-dion a jeho sůl s N-methylglukaminem, (2) 7-chlor-2-(4-chlor-2-methylfenyl}-4-hydroxy-l,2,5,10-tetrahydropyridazino[4,5-b]chinolin-1,10-dion, (3) 7-chlor-2-(2,4-dimethylfenyl)-4-hydroxy-l,2,5,10-tetrahydropyridazino[4,5-b]chinolin-

1,10-dion, (4) 7-chlor-2-(3,4-dihydroxyfenyI)-4-hydroxy-l ,2,5,10-tetrahydropyridazino[4,5-b]chinolin-1,10-dion, (5) 7-chlor-2-(3,4-dimethoxyfenyl)-4-hydroxy-l ,2,5,10-tetrahydropyridazino[4,5-b]chinolin-1,10-dion, (6) 7-chlor-4-hydroxy-2-(2-methylthioethyl)-l ,2,5,10-tetrahydropyridazino[4,5-b]chinolin-

1,10-dion, a (7) 7,9-dichlor-2-(2,4-dimethyIfenyl)-4-hydroxy-l ,2,5,10,-tetrahydropyridazino[4,5-b]chinolin-1,10-dion, a rovněž sem patří sloučeniny

7-chlor-4-hydroxy-2-fenyl-l ,2,5,10-tetrahydropyridazino[4,5-b]chinolin-l, 10-dion,

7-chlor-4-hydroxy-2-(4-methoxyfenyl)-l ,2,5,10-tetrahydropyridazino[4,5-b]chinolin-l, 10dion,

7-chlor-4-hydroxy-2-(4-hydroxyfenyl)-l ,2,5,10-tetrahydropyridazino[4,5-b]chinolin-l, 10dion,

4-hydroxy-8-nitro-2-fenyl-l ,2,5,10-tetrahydropyridazino[4,5-b]chinolin-l, 10-dion,

7-chlor-4-hydroxy-2-(4-chlorfenyl)-l ,2,5,10-tetrahydropyridazino[4,5-b]chinolin-l, 10-dion,

7-chlor-4-hydroxy-2-(4-methylfenyl)-l ,2,5,10-tetrahydropyridazino[4,5-b]chinolin-l ,10dion,

7-chlor-4-hydroxy-2-(4-izopropylfenyl)-l,2,5,10-tetrahydropyridazino[4,5-b]chinolin-l,10dion,

7,9-dichlor-4-hydroxy-2-fenyl-l ,2,5,10-tetrahydropyridazino[4,5-b]chinolin-l, 10-dion,

7-chlor-4-hydroxy-2-(l-naftyl)-l,2,5,10-tetrahydropyridazino[4,5-b]chinolin-l,10-dion,

7-chlor-2-(4-fluorfenyl)-4-hydroxy-l ,2,5,10-tetrahydropyridazino[4,5-b]chinolin-l, 10-dion,

2-(4-bromfenyl)-7-chlor-4-hydroxy-l ,2,5,10-tetrahydropyridazino[4,5-b]chinolin-l, 10-dion,

7-chlor-4-hydroxy-2-(2-methoxyfenyl)-l ,2,5,10-tetrahydropyridazino[4,5-b]chinolin-l, 10dion,

-9CZ 292311 B6

7-chlor-4-hydroxy-2-(2-hydroxyfenyl)-l ,2,5,10-tetrahydropyridazino[4,5-b]chinolin-l, 10dion,

7-chlor-4-hydroxy-2-(3-methoyfenyl)-l,2,5,10-tetrahydropyridazino[4,5-b]chinolin-l,10dion,

7-chlor-4-hydroxy-2-(3-hydroxyfenyl)-l ,2,5,10-tetrahydropyridazino[4,5-b]chinolin-l, 10dion,

7-chlor-4-hydroxy-2-(4-trifluormethoxyfenyl)-l ,2,5,10-tetrahydropyridazino[4,5-b]chinolin-

1.10- dion,

7-chlor-2-(3-chlor—4-methoxyfenyl)-4-hydroxy-l ,2,5,10-tetrahydropyridazino[4,5-bJchinolin-l,10-dion, a

7-chlor-4-hydroxy-2-(2-methoxypyrid-5-yl)-l ,2,5,10-tetrahydropyridazino[4,5-b]chinolin-

1.10- dion a jejich farmaceuticky přijatelné soli.

Dalšími výhodnými sloučeninami jsou:

2-(4-benzyloxyfenyl)-7-chlor-4-hydroxy-l ,2,5,10-tetrahydropyridazino[4,5-b]chinolin-l, 10dion,

7-chlor-2-(2,4-dichlorfenyl)-4-hydroxy-l ,2,5,10-tetrahydropyridazino[4,5-b]chinolin-l, 10dion,

7-chlor-2-(3-chlor—4-hydroxyfenyl)-4-hydroxy-l ,2,5,10-tetrahydropyridazino[4,5-b]chinolin-1,10-dion,

7-chlor-4-hydroxy-2-(4-hydroxy-2-methylfenyl)-l ,2,5,10-tetrahydropyridazino[4,5-b]chinolin-1,10-dion,

7-chlor-2-(4-chlor-2-methylfenyl)-4-hydroxy-l ,2,5,10-tetrahydropyridazino[4,5-b]chinolin-

1.10- dion,

7.9- dichlor-2-(2,4-dimethylfenyl)-4-hydroxy-l ,2,5,10-tetrahydropyridazino[4,5-b]chinolin-

1.10- dion,

7-chlor-4-hydroxy-2-(2-methylfenyl)-l ,2,5,10-tetrahydropyridazino[4,5-b]chinolin-l, 10dion,

7-chlor-2-(3,4-dimethylfenyl)-4—hydroxy-1,2,5,10-tetrahydropyridazino[4,5-b]chinolin-l, 10dion,

7-chlor-2-(2,4-dimethoxyfenyl)-4-hydroxy-l ,2,5,10-tetrahydropyridazino[4,5-b]chinolin-

1,10-dion,

7-chlor-2-(2,5-dimethoxyfenyl)-4-hydroxy-l ,2,5,10-tetrahydropyridazino[4,5-b]chinolin-

1,10-dion,

7-chlor-2-(2,5-dimethylfenyl)-4-hydroxy-l ,2,5,10-tetrahydropyridazino[4,5-b]chinolin-l, 10dion,

-10CZ 292311 B6

7-chlor-2-(3-chIorfenyl)-4-hydroxy-l ,2,5,10-tetrahydropyridazino[4,5-b]chinolin-l, 10-dion,

7-chlor-4-hydroxy-2-(3-methylfenyl)-l ,2,5,10-tetrahydropyridazino[4,5-b]chinolin-l, 10dion,

7-chlor-4-hydroxy-2-(4-thiomethoxyfenyl)-l,2,5,10-tetrahydropyridazino[4,5-b]chinolin-

1,10-dion,

7-chlor-2-(3-chlor-4-methylfenyl)-4-hydroxy-l ,2,5,10-tetrahydropyridazino[4,5-b]chinolin-

1,10-dion,

7-chlor-2-(2,3-dimethylfenyl)-4-hydroxy-l ,2,5,10-tetrahydropyridazino[4,5-b]chinolin-l, 10dion,

7-chlor-2-(4-ethylfenyl)-4-hydroxy-l ,2,5,10-tetrahydropyridazino[4,5-b]chinolin-l, 10-dion,

7-chlor-2-(4-fluor-2-methylfenyl)-4-hydroxy-l ,2,5,10-tetrahydropyridazino[4,5-b]chinolin-

1,10-dion,

7-chlor-2-(3,5-dimethoxyfenyl)-4-hydroxy-l,2,5,10-tetrahydropyridazino[4,5-b]chinolin-

1,10-dion,

7-chlor-4-hydroxy-2-(4-jodfenyl)-l ,2,5,10-tetrahydropyridazino[4,5-b]chinolin-l, 10-dion,

7-chlor-2-(4-brom-2-methoxyfenyl)-4-hydroxy-l ,2,5,10-tetrahydropyridazino[4,5-b]chinolin-1,10-dion,

7-chlor-2-(3-fluorfenyl)-4-hydroxy-l ,2,5,10-tetrahydropyridazino[4,5-b]chinolin-l, 10-dion,

7-chlor-2-(2-fluorfenyl)-4-hydroxy-l ,2,5,10-tetrahydropyridazino[4,5-b]chinolin-l ,10-dion,

7-chlor-2-(3,5-ditrifluormethylfenyl)-4-hydroxy-l,2,5,10-tetrahydropyridazino[4,5-b]chinolin-1,10-dion,

7-chlor-2-(2,4-difluorfenyl)-4-hydroxy-l ,2,5,10-tetrahydropyridazino[4,5-b]chinolin-l, 10dion,

7-chlor-2-(2,5-difluorfenyl)-4-hydroxy-l ,2,5,10-tetrahydropyridazino[4,5-b]chinolin-l, 10dion,

7-chlor-4-hydroxy-2-(4-nitrofenyl)-l ,2,5,10-tetrahydropyridazino[4,5-b]chinolin-l, 10-dion,

7-chlor-4-hydroxy-2-(4-trifluormethylfenyl)-l ,2,5,10-tetrahydropyridazino[4,5-b]chinolin-

1,10-dion,

7-chlor-4-hydroxy-2-(3-nitrofenyl)-l ,2,5,10-tetrahydropyridazino[4,5-b]chinolin-l, 10-dion,

7-chlor-4-hydroxy-2-(4-sulfonylmethylfenyl)-l ,2,5,10-tetrahydropyridazino[4,5-b]chinolin-

1,10-dion,

7-chlor-4-hydroxy-2-(2,5-dihydroxyfenyl)-l ,2,5,10-tetrahydropyridazino[4,5-b]chinolin-

1,10-dion,

7-chlor-4-hydroxy-2-(4-karboxyfenyl)-l,2,5,10-tetrahydropyridazino[4,5-b]chinolm-l,10dion,

-11 CZ 292311 B6

7-chlor-4-hydroxy-2-(4-karboxamidofenyl)-l ,2,5,10-tetrahydropyridazino[4,5-b]chinolin-

1,10-dion,

7-chlor-4-hydroxy-2-(4-tetrazolofenyl)-l ,2,5,10-tetrahydropyridazino[4,5-b]chinolin-l ,10dion,

7-chlor-4-hydroxy-2-(4-N,N-diethylkarboxamidofenyl)-l ,2,5,10-tetrahydropyridazino[4,5b]chinolin-l, 10-dion, a jejich farmaceuticky přijatelné soli, a rovněž sem patří sloučeniny

7-chlor-2-(4-ethoxyfenyl)-4-hydroxy-l ,2,5,10-tetrahydropyridazino[4,5-b]chinolin-l, 10dion,

7-chlor-4-hydroxy-2-(2-izopropylfenyl)-l ,2,5,10-tetrahydropyridazino[4,5-b]chinolin-l, 10dion,

7-chlor—4-hydroxy-2-(4-karboxymethylfenyl)-l ,2,5,10-tetrahydropyridazino[4,5-b]chinolin-

1,10-dion, a jejich farmaceuticky přijatelné soli.

Nejvýhodnější sloučeninou je 7-chlor-4-hydroxy-2-(4-methoxy-2-methylfenyl)-l,2,5,10tetrahydropyridazino[4,5-b]chinolin-l,l 0-dion a jeho farmaceuticky přijatelné soli.

Nej výhodnější jsou soli vybrané ze skupiny zahrnující sůl 7-chlor-4-hydroxy-2-(4-methoxy-2methylfenyl)-l ,2,5,10-tetrahydropyridazino[4,5-b]chinolin-l, 10-dionu s N-methylglukaminem, sodnou sůl 7-chlor-4-hydroxy-2-(4-methoxy-2-methylfenyl)-1,2,5,10-tetrahydropyridazino[4,5-b]chinolin-l,l 0-dionu a sůl 7-chlor-4-hydroxy-2-(4-methoxy-2-methylfenyl>-l ,2,5,10-tetrahydropyridazino[4,5-b]chinolin-1,10-dionu s cholinem.

Výhodným způsobem podání je intravenózní podání.

Další provedení předkládaného vynálezu představují způsoby přípravy sloučenin obecného vzorce II. Pro ilustraci těchto způsobů jsou zde uvedeny způsoby přípravy sloučenin obecného vzorce I

ve kterém (I)/

-12CZ 292311 B6

Z je vybrán ze souboru zahrnujícího kyslík, síru a skupinu NH, nebo v případě, že kruh B je na atomu dusíku v tautomemí formě neboje kruh B redukován, může být skupina Z vybrána ze souboru zahrnujícího atom vodíku, hydroxylovou skupinu, merkaptoskupinu a aminoskupinu za vytvoření sloučeniny obecného vzorce Γ

R' kruh A je vybrán ze skupiny zahrnující ortho-nakondenzované aromatické nebo heteroaromatické pěti- nebo šestičlenné kruhy vybrané ze souboru zahrnujícího fenylovou, pyridylovou, furylovou, pyrrolylovou a thienylovou skupinu buďto nesubstituovanou nebo vícenásobně substituovanou na kruhovém atomu uhlíku skupinou R⁴, kde symboly R⁴ jsou nezávisle na sobě vybrány ze souboru zahrnujícího atomy halogenů, alkylové skupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, nitroskupinu, kyanoskupinu, perfluoralkylové skupiny s 1 až 3 atomy uhlíku, hydroxylovou skupinu, trifluormethoxylovou skupinu, alkenylové skupiny se 2 až 4 atomy uhlíku, alkinylové skupiny se 2 až 4 atomy uhlíku, O-alkylové skupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, skupiny NR'R, SO₂NR'R a SO_mR', dále heterocyklickou skupinou, skupinou NR'COR, COR, NR'CO₂R, CO₂R' nebo CONR'R,

R¹ je vybrán ze souboru zahrnujícího atom vodíku a skupiny -(CH₂)_nL, kde L představuje skupinu M nebo W, kde

M je vybrán ze souboru zahrnujícího fenylovou skupinu a na tuto skupinu nekondenzované benzenové jádro, přičemž je tato skupina buďto nesubstituovaná nebo substituovaná jednou, dvěma, třemi nebo čtyřmi skupinami vybranými ze souboru zahrnujícího -O-alkylové skupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, -O-alkenylové skupiny se 2 až 4 atomy uhlíku, -O-alkinylové skupiny se 2 až 4 atomy uhlíku, -O-alkylfenylové skupiny s 0 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, skupinu OH, atomy halogenů, skupiny —NO₂, -CN a -CF₃, skupiny -alkyl-CF₃ s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, skupiny -NH(CO)R', alkylové skupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, skupiny -NR'R, -CO₂R', -CONR'R, -SO_mR', -SO₂NR'R'', alkyloxyalkyloxylové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku v každé alkyloxylové části, hydroxyalkyloxylové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, oxyalkyloxylové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, které mohou tvořit cyklický kruh navázaný na fenylový kruh ortho-způsobem, aryloxyalkyloxyalkylové skupiny s 1 až 4 atomy uhlíku v alkyloxylové části a 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, alkyloxyalkyloxyalkyloxylové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku v každé alkyloxylové části, hydroxyalkyloxyalkyloxylové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku v každé alkyloxylové části, skupiny O-alkyl-NR'R s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, skupiny -NR'-alkyl-NR'R s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, skupiny -alkyl-NR'R s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, skupiny -O-perfluoralkyl s 1 až 4 atomy uhlíku, skupiny -NR'-alkyloxy s 1 až 6 atomy uhlíku v alkyloxylové části, skupiny -NR'-alkylhydroxy s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, alkyloxyalkylové skupiny s 1 až 4 atomy uhlíku v každé alkylové části, skupiny -O-alkyl-COOR' s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, skupiny ~(CH)_nNR'RCOOR', kde n má hodnotu 1 až 4, skupiny -alkyl-NR'R s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, skupiny -alkyl-OR' s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, skupiny -NR'(CH₂)_nCOOR', skupiny -S(O)_m-alkyloxyalkyl s 1 až 4 atomy uhlíku v každé alkylové části, skupiny -S(O)_m-alkyloxyalkyloxyalkyl s 1 až 4 atomy hlíku v každé alkylové části, skupiny NR'-alkyloxyalkyl s 1 až 4 atomy uhlíku v každé alkylové části, skupiny NR'-alkyloxyalkyloxyalkyl s 1 až 4 atomy uhlíku v každé alkylové části,

- 13CZ 292311 B6 heterocyklické skupiny, kteréžto heterocyklické skupiny jsou vybrány ze souboru zahrnujícího pěti-, šesti-, a sedmičlenné heterocyklické kruhy obsahující 1, 2 nebo 3 heteroatomy vybrané ze skupiny zahrnující kyslík, dusík a síru, nebo na ně nakondenzované benzenové jádro, kde atom dusíku heterocyklu je .popřípadě substituován skupinou R' a atom uhlíku nebo atom dusíku heterocyklu může být substituován skupinou R nebo R' nebo atom uhlíku může být disubstituován za vzniku spiroskupiny s 5 až 7 atomy uhlíku nebo atom uhlíku nebo atom síry může být substituován kyslíkem za vzniku karbonylové skupiny nebo sulfonylové skupiny (S(O)_m) s tím, že heterocyklický atom dusíku nemusí být navázán na atom dusíku v tricyklickém kruhovém systému obecného vzorce I, a heteroarylové skupiny, kteréžto heteroarylové skupiny jsou vybrány ze souboru zahrnujícího nesubstituované a substituované aromatické skupiny a na ně nakondenzované benzenové jádro včetně pyridylové, thienylové a furanylové skupiny a skupiny obsahující dva heteroatomy vybrané ze skupiny zahrnující dusík, kyslík a síru, jako je pyrazolová, imidazolová, izoxazolová, oxazolová, thiazolová nebo izothiazolová skupina (a jejich oxidované verze obsahující skupinu S(O)_m kde m má hodnotu 0- 2), pyridazinová, pyrimidinová nebo pyrazinová skupina, a skupiny obsahující tři heteroatomy vybrané ze skupiny zahrnující dusík, kyslík a síru, jako je triazolová, oxadiazolová nebo triazinová skupina, a skupiny obsahující čtyři heteroatomy, jako je tetrazolová skupina, přičemž atom dusíku v heteroarylové skupině je popřípadě substituován skupinou R a mezi substituované substituenty aromatických skupin patří typické substituenty aromatických skupin vybrané ze souboru zahrnujícího hydroxylovou skupinu, alkoxylové skupiny, atomy halogenů a kyanoskupinu, a heteroarylová skupina je navázána na skupinu -(CH₂)n přes atom uhlíku nebo heteroatom v heteroarylové skupině,

W je vybrán ze souboru zahrnujícího hydroxylovou skupinu, skupiny OR', trifluormethylovou skupinu, skupiny OCOR', S(O)_mR', S(O)_mNR'R, atomy halogenů, skupiny NR'R, s tím, že skupina NR'R neznamená aminoskupinu, skupiny COR', NR'COR, OCONR', NR'CO2R, cykloalkylové skupiny se 3 až 6 atomy uhlíku, skupiny NRCONR'R, CO₂R' a skupiny CONRR', s tím, že n je větší než 0, a n má hodnotu 0 až 6,

R² je vybrán ze souboru zahrnujícího atom vodíku a skupiny -(CH₂)_nL, kde L představuje skupinu M nebo W,

M je vybrán ze souboru zahrnujícího fenylovou skupinu a na tuto skupinu nakondenzované benzenové jádro, přičemž je tato skupina buďto nesubstituovaná nebo substituovaná jednou, dvěma nebo třemi skupinami vybranými ze souboru zahrnujícího -O-alkylové skupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, hydroxylovou skupinu, atomy halogenů, nitroskupinu, kyanoskupinu, trifluormethylovou skupinu, skupiny -NH(CO)R', alkylové skupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, skupiny -NR'R, -CO₂R', -CONR'R, -SO_mR', -SO₂NR'R, alkyloxyalkyloxylové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku v každé alkyloxylové části, hydroxyalkyloxylové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, alkyloxyalkyloxyalkyloxylové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku v každé alkyloxylové části, hydroxyalkyloxyalkyloxylové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku v každé alkyloxylové části, skupiny -O-alkyl-NR'R s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, skupiny -NR'alkyl-NR'R s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, skupiny -alkyl-NR'R s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, trifluormethoxylovou skupinu, skupiny -NR'-alkyloxy s 1 až 6 atomy uhlíku v alkyloxylové části a skupiny -NR'-alkylhydroxy s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části,

-14CZ 292311 B6 heterocyklické skupiny, kteréžto heterocyklické skupiny jsou vybrány ze souboru zahrnujícího pěti- nebo/a šesti- nebo/a sedmičlenné heterocyklické kruhy obsahující 1, 2 nebo 3 heteroatomy vybrané ze skupiny zahrnující kyslík, dusík a síru, nebo na ně nakondenzované benzenové jádro, kde atom dusíku heterocyklu je popřípadě substituován skupinou R' a atom uhlíku nebo atom dusíku heterocyklu může být substituován skupinou R nebo R' nebo atom uhlíku může být disubstituován za vzniku spiroskupiny s 5 až 7 atomy uhlíku, nebo atom uhlíku nebo atom síry může být substituován kyslíkem za vzniku karbonylové skupiny nebo sulfonylové skupiny (S(O)_m), a heteroarylové skupiny, kteréžto heteroaiylové skupiny jsou vybrány ze souboru zahrnujícího nesubstituované a substituované aromatické skupiny a na tuto skupinu nakondenzované benzenové jádro včetně pyridylové, thienylové a furanylové skupiny a skupiny obsahující dva heteroatomy vybrané ze skupiny obsahující dva heteroatomy vybrané ze skupiny zahrnující dusík, kyslík a síru, jako je pyrazolová, imidazolová, izoxazolová, oxazolová, thiazolová nebo izothiazolová skupina, a skupiny obsahující tři heteroatomy vybrané ze skupiny zahrnující dusík, kyslík a síru, jako je triazolová nebo oxadiazolová skupina, a skupiny obsahující čtyři heteroatomy, jako je tetrazolová skupina, přičemž atom dusíku v heteroarylové skupině je popřípadě substituován skupinou R a mezi substituované substituenty aromatických skupin patří typické substituenty aromatických skupin vybrané ze souboru zahrnujícího hydroxylovou skupinu, alkoxylové skupiny, atomy halogenů a kyanoskupinu, a heteroaiylová skupina je navázána na skupinu -(CH2)n přes atom uhlíku nebo heteroatom v heteroarylové skupině,

W je vybrán ze souboru zahrnujícího hydroxylovou skupinu, skupiny OR', OCOR', S(O)_mR', atomy halogenů, skupiny S(O)_mNR'R, skupiny NR'R, stím, že skupina NR'R neznamená aminoskupinu, skupiny COR', NR'COR, OCONR', NR'CO₂R'', cykloalkylové skupiny se 3 až 6 atomy uhlíku, skupiny NRCONR'R, CO₂R' a skupiny CONRR', s tím, že n je větší než 0, a n má hodnotu 0 až 4,

R je vybrán ze souboru zahrnujícího atom vodíku a alkylové skupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, symboly R' a R jsou nezávisle na sobě vybrány ze souboru zahrnujícího atom vodíku, alkylové skupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, přičemž termín alkylová skupina zahrnuje alkenylové skupiny se 2 až 4 atomy uhlíku a alkinylové skupina se 2 až 4 atomy uhlíku, cykloalkylové skupiny se 3 až 6 atomy uhlíku, fenylalkylové skupiny s 0 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, heterocykloalkylové skupiny s 0 až 4 atomy uhlíku v alkylové části a heteroarylalkylové skupiny s 0 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, přičemž fenyl, heterocyklus a heteroaryl mají výše definovaný význam a libovolná zvýše uvedených skupin je popřípadě substituována na jednom nebo několika atomech uhlíku halogenem, vodíkem, alkylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, cykloalkylovou skupinou se 3 až 6 atomy uhlíku, fenylovou skupinou, nitroskupinou, kyanoskupinou, trifluormethylovou skupinou, hydroxylovou skupinou, skupinou O-alkyl s 1 až 4 atomy uhlíku, skupinou NR'R, S(O)_mR' nebo SO₂NR'R, přičemž skupina NR'R může popřípadě tvořit N-alkyloxyalkylový kruh obsahující 1 až 3 atomy uhlíku v alkylové části a 2 až 3 atomy uhlíku v oxyalkylové části s atomem dusíku, a m má hodnotu 0 až 2, s tím, že symboly R¹ a R² nepředstavují oba vždy atom vodíku.

-15CZ 292311 B6

Pyridazindiony obecného vzorce I nebo Γ (nebo II) lze připravit pomocí způsobů, mezi které patří způsoby známé v oboru chemie pro přípravu strukturně analogických sloučenin. Přípravu sloučenin, ve kterých Z znamená atom vodíku lze provést chlorací hydroxylové skupiny dialkyl-4-hydroxychinolin-2,3-dikarboxylátu (výchozí materiál) za použití oxychloridu fosforečného. Tato chlorovaná sloučenina se poté edukuje za použití tetrakistrifenylfosfinpalladia (s palladiem přítomným ve formě bez náboje) a natriumformiátu, pro získání n-dimethylchinolin-2,3-dikarboxylátu, který se poté zpracuje ve zbývajících stupních chemické syntézy (například přidáním hydrazinu atd.). Způsoby výroby pyridazindionů obecného vzorce I, jak jsou definovány výše, jsou ilustrovány následujícími postupy, ve kterých jednotlivé obecné symboly mají výše uvedený význam, pokud není uvedeno jinak. Tyto způsoby lze obecně provést následovně:

(a) Pro získání sloučeniny obecného vzorce I se odpovídající diester obecného vzorce IV

R‘ •or”

OR^,J ve kterém R¹³ znamená alkylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku, podrobí reakci s aryl- nebo heteroaryl-substituovaným hydrazinem, kde aryl (Ar) je vybrán ze souboru zahrnujícího fenylovou skupinu a tuto skupinu s nekondenzovaným benzenovým jádrem (například naftylovou skupinu) a je buďto nesubstituován nebo substituován 1, 2 nebo 3 skupinami vybranými ze souboru zahrnujícího skupiny -O-alkyl s 1 až 4 atomy uhlíku, hydroxylovou skupinu, atomy halogenů, nitroskupinu, kyanoskupinu, trifluormethylovou skupinu, skupiny -NH(CO)R', alkylové skupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, skupiny -NR'R, -CO₂R', -CONR'R, -SO_mR', -SO₂NR'R'', alkyloxyalkyloxylové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku v každé alkyloxylové části, hydroxyalkyloxylové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, alkyloxyalkyloxyalkyloxylové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku v každé alkyloxylové části, hydroxyalkyloxyalkyloxylové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku v každé alkyloxylové části, skupiny -O-alkyl-NR'R s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, skupiny -NR'-alkyl-NR'R s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, skupiny -alkyl-NR'R s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, trifluormethoxylovou skupinu, skupiny -NR'-alkyloxy s 1 až 6 atomy uhlíku v alkyloxylové části, a skupinu -NR'-alkylhydroxy s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, a heteroaryl (HetAr) je vybrán ze souboru zahrnujícího nesubstituované a substituované aromatické zbytky a jejich benzoderiváty, včetně pyridylové, thienylové a furanylové skupiny, a skupiny obsahující dva heteroatomy vybrané ze skupiny zahrnující dusík, kyslík a síru, jako je pyrazolová, imidazolová, izoxazolová, oxazolová, thiazolová nebo izothiazolová skupina, a skupiny obsahující tři heteroatomy vybrané ze skupiny zahrnující dusík, kyslík a síru, jako je triazolová nebo oxadiazolová skupina, přičemž atom dusíku v heteroarylové skupině je popřípadě substituován skupinou R a mezi substituované substituenty aromatických skupin patří typické substituenty aromatických skupin vybrané ze souboru zahrnujícího hydroxylovou skupinu, alkoxylové skupiny, atomy halogenů a kyanoskupinu, a heteroarylová skupina je navázána na skupinu -(CH₂)_n přes atom uhlíku v heteroarylové skupině, čímž se získá sloučenina obecného vzorce V (pyrrolo[3,4-b]chinolin)

NHAr (V)

-16CZ 292311 B6 pomocí varu výše uvedených reaktantů pod zpětným chladičem v (1) ethanolu nebo jiném vhodném rozpouštědle po dobu 12 hodin, a poté varu pod zpětným chladičem v kyselině octové. Sloučenina obecného vzorce V se poté podrobí reakci s methansulfonovou kyselinou v methanolu nebo jiném vhodném rozpouštědle za varu pod zpětným chladičem po dobu 18 hodin, za vzniku sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém R¹ a R² představují arylové skupiny, jak jsou definovány výše (viz schéma 1)

Schéma 1

ArNHNH₂ nebo HetArNHNH^ u

ethanol, var pod zpětným chladičem, 12 hodin o

N—NHAr

Q

V

R⁴

2) kyselina octová, var pod zpětným chladičem

kyselina (nebo HetAr) kyselina methansulfonová methanol, var pod zpětným chladičem, 18 hodin (b) Pro získání sloučeniny obecného vzorce I se odpovídající diester obecného vzorce IV, ve kterém R¹³ znamená alkylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku, podrobí reakci s alkylaryl- (s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části) nebo alkylheteroaryl-substituovaným (s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části) hydrazinem, kde aryl a heteroaryl mají význam definovaný výše pod bodem (a), v (1) ethanolu vroucím pod zpětným chladičem a (2) kyselině octové vroucí pod zpětným chladičem, za vzniku sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém symboly R¹ a R² jsou vybrány ze souboru zahrnujícího alkylarylové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, přičemž aryl a heteroaryl mají výše definovaný význam. Polohové izomeiy získané tímto způsobem lze snadno rozdělit frakčním okyselením roztoky megluminu a cholinu (viz schéma 2)

Schéma 2

Ar(CH„) NHNH- neb HetAr(Cň ) NHKH-, ethanol, var pod ₄zpětný m chladiče m, ^R' 12 hodin z

OH

O

N I N

2) kyselina octová, var pod zpětným chladičem (n = 1 - 4)

o

Izomery lze oddělit frakčním okyselením roztoky megluminu/cholinu

-17CZ 292311 B6 (c) Pro získání sloučeniny obecného vzorce I se sloučenina obecného vzorce IV, ve kterém R¹³znamená alkylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku, podrobí reakci s alkyl-substituovaným (s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části) hydrazinem, ve kterém je alkylová skupina dále substituována substituenty vybranými ze souboru zahrnujícího hydroxylovou skupinu, skupinu OR', SR' a NR'R v ethanolu za varu pod zpětným chladičem s následujícím podrobením reakci v kyselině octové za varu pod zpětným chladičem, za vzniku sloučeniny obecného vzorce VI nebo VI'

s Y = OH, SH, NHR (VI'), ve kterých symboly R¹ a R² představují substituované alkylové skupiny, jak jsou popsány výše. Výsledné sloučeniny (pokud Y znamená skupinu OH, SH nebo NHR) lze poté dále derivatizovat za vzniku sloučenin, ve kterých W znamená skupinu NR'COR, OCONR', NR'CO₂R, NRCONR'R, CO₂R' nebo CONRR', nebo jak je zde dále definováno (viz schéma 3)

Schéma 3

)

^(CH_Z%,W

Y

I

RNHNH var pod zpětný chladičem_______

2) kyselina octová, var pod zpětným chladičem

R = Y-fC^-C^-alkyl)

Y = -OH, OR , NHR'

- 4

a) R₂NC(O)C1

b) RC(O)X

c) ROC(O)C1

d) HBr/NaCN/H^Onebo ) ROH

e) RNCO nebo VrnC(O)C1

Na směs izomerů se působí vodným megluminem nebo vodnou směsí megluminu a cholinu, za vzniku roztoku, kteiý se dále okyselí kyselinou octovou na pH 6 - 7. Vysrážená pevná látka se poté odfiltruje, čímž se oddělí 3-polohový izomer, zatímco filtrát se poté dále okyselí kyselinou octovou na pH přibližně 5,5, za vzniku pevné látky, kterou je 2-polohový izomer (sloučenina obecného vzorce VI').

(d) Pro získání sloučeniny obecného vzorce I, jak je popsána výše v bodě (c), ve které substituovaná alkylová skupina obsahuje heterocyklickou skupinu, se (1) podrobí reakci odpovídající sloučenina obecného vzorce VI nebo VI', ve kterém W představuje hydroxylovou

-18CZ 292311 B6 skupinu, s halogenovodíkovou kyselinou (HBr) za vzniku odpovídající halogenované sloučeniny a (2) tato sloučenina se podrobí reakci s nukleofílním činidlem za vzniku sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém symboly R¹ a R² znamenají zbytek -(CH2)n-heterocyklus, kde mezi heterocykly patří pěti- nebo/a šesti- nebo/a sedmičlenné heterocyklické kruhy obsahující 1, 2 nebo 3 heteroatomy vybrané ze skupiny zahrnující kyslík, dusík a síru, přičemž atom dusíku heterocyklu je popřípadě substituován skupinou R' a atom uhlíku nebo dusíku heterocyklu může být substituován skupinou R nebo R' nebo za vzniku sloučeniny obecného vzorce I, kde R¹ znamená skupinu -(CH2)n-Nu, kde Nu představuje rovněž skupinu ArNH-, R'NH-, ArO-, ArS- nebo jinou běžnou nukleofilní skupinu, která může reagovat s alkylbromidem (viz schéma 4)

Schéma 4

	Z 0 1 1	Z	o
	_HBr
	Ή t“
vr	OH	OH
(nebo VI, pokud se žádá		NuZ

3-Het-sloučenina)

fenyl-O , fenyl-S

Zde popsaný halogenovaný meziprodukt se rovněž použije pro přípravu karboxylové kyseliny nebo/a jejích esterů, reakcí hromované sloučeniny s kyanidem sodným a poté hydrolýzou nebo/a esterifikací výsledné kyanosloučeniny.

(e) Pro získání sloučeniny obecného vzorce I pomocí nového způsobu, jak je zde popsán, se postupuje podle obecného postupu popsaného ve schématu 5, přičemž konkrétní příklady jsou uvedeny v příkladech 35-81.

-19CZ 292311 B6

Schéma 5

THF znamená tetrahydrofuran

3-alkoxykarbonyl-4-hydroxychinolin-2-karboxylová kyselina (připravená z odpovídajícího dialkylesteru (obecného vzorce IV') se podrobí reakci s thionylchloridem za vzniku odpovídajícího chloridu 3-alkoxykarbonyl-2-kyseliny, který se podrobí reakci buďto s arylhydrazinem, kde aryl má výše definovaný význam (za vhodných podmínek, jak jsou uvedeny v příkladech) nebo heteroaiylhydrazinem, kde heteroaryl má výše definovaný význam (za vhodných podmínek, jak jsou uvedeny v příkladech). Mezi rozpouštědla používaná při přípravě hydrazidu patří libovolná organická rozpouštědla vybraná ze skupiny zahrnující například tetrahydrofuran (THF), toluen, dichlormethan, chlormethan, hexan a jakákoli inertní organická rozpouštědla. Vynález se týká nového způsobu přípravy 2-substituovaných pyridazinochinolinů obecného vzorce I (nebo II), ve kterých R¹ znamená arylovou nebo heteroarylovou skupinu, který zahrnuje (i) vytvoření halogenidu 3-alkoxykarbonyI-2-kyseliny jako meziproduktu zodpovídajícího dialkylesteru obecného vzorce IV'

(IV'), a (ii) reakci uvedeného halogenidu ze stupně (i) buďto s arylhydrazinem, kde aryl má výše definovaný význam, za podmínek popsaných v příkladech, nebo heteroarylhydrazinem, kde heteroaryl má výše definovaný význam, za podmínek popsaných v příkladech, za vzniku sloučeniny obecného vzorce II, kde R¹ znamená arylovou nebo heteroarylovou skupinu. Tímto způsobem se rovněž připraví proměnlivá množství 3-izomeru. Výše uvedený nový způsob popřípadě probíhá přes nový klíčový meziprodukt, kteiým je N-2-aryl(nebo heteroaryl)

-20CZ 292311 B6 hydrazid 3-alkoxykarbonyl—4-hydroxychinolin-2-karboxylové kyseliny. Cyklizační reakce z acylhydrazidu na tricyklickou kruhovou strukturu pyridazinochinolinové sloučeniny se optimálně provádí v methansulfonové kyselině nebo methanolu. Lze však použít rovněž alkylsulfonové kyseliny s nižší molekulovou hmotností (obsahující 1 až 4 atomy uhlíku) a alkoholy s nižší molekulovou hmotností (obsahující 2 až 6 atomů uhlíku) s případnými pomocnými rozpouštědly vybranými například ze souboru zahrnujícího tetrahydrofuran, dioxan a ekvivalentní rozpouštědla, která rozpouštějí reaktanty. Kromě toho za určitých okolností (například se substituenty bohatými na elektrony na aromatickém kruhu) lze pro provedení cyklizace rovněž použít alternativní kyseliny, například zředěnou kyselinu chlorovodíkovou ve vodě. Dále lze pro provedení kopulace a cyklizace rovněž použít jiná organická rozpouštědla, jako je ether, dioxan, dichlormethan, acetonitril, dimethylformamid nebo ekvivalentní rozpouštědlo. Tento meziprodukt se výhodně použije pro přípravu sloučeniny obecného vzorce II, ve kterém R¹ znamená arylovou skupinu. Z hydrazidu může, v závislosti na arylových a heteroarylových substituentech, vznikat přímo 2-substituovaná pyridazinochinolinová sloučenina nebo může syntéza probíhat přes 5-členný pyrrolový meziprodukt, ze kterého se poté vytváří jak 2- tak 3-substituované pyridazinochinolinové sloučeniny. Skupiny dodávající elektrony na arylovém kruhu podporují selektivní tvorbu 2-substituované pyridazinochinolinové sloučeniny. Stupeň selektivity může rovněž ovlivnit stérický efekt.

(f) Pro získání sloučeniny obecného vzorce I pomocí nového způsobu, jak je zde popsán, se postupuje podle obecného postupu popsaného ve schématu 6, přičemž konkrétní příklady jsou uvedeny v příkladech 42a, 43a a v příkladech 82 - 103 a 138 - 142, jimiž se však rozsah vynálezu nijak neomezuje.

Schéma 6

DCC: dicyklohexylkarbodiimid

BOC: Zerc.butoxcykarbonyl

MSA: kyselina methansulfonová

2- pyrrolidinokarbamidochinolinů-karboxylová kyselina, připravená hydrolýzou odpovídajícího

3- methylesteru, který se připraví reakcí odpovídající 3-methoxykarbonylchinolin-2-karboxylové kyseliny s dicyklohexylkarbodiimidem nebo jiným vhodným diimidovým kopulačním činidlem, jako diizopropylkarbodiimidem a pyrollidinem, se podrobí reakci s N-Zerc-butoxy

-21 CZ 292311 B6 karbonyl-N'-2-(CH2)nM-hydrazinem (kde n má hodnotu 0-4) (připraveným reakcí buďto (a) terc.butylkarbazátu a požadované alkylarylové (s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části) nebo substituované alkylarylové nebo alkoxyalkylové sloučeniny, kde koncový atom uhlíku alkylové skupiny má vhodnou odštěpitelnou skupinu vybranou ze souboru zahrnujícího atomy halogenů (X) a trifluormethansulfonátový zbytek, v rozpouštědle jako je dimethylformamid, dichlormethan nebo acetonitril nebo ekvivalentní rozpouštědlo, a za přítomnosti báze jako je triethylamin, nebo v případě, že n má hodnotu 0 (například v případě přímé n-arylové substituce), patří mezi další skupiny, které mohou snadno reagovat s íerc.butylkarbazátem za vzniku výchozího disubstituovaného hydrazinu tórc.butyl-OfCOj-N-N-R¹, libovolné zde uvedené alkylarylové, aiyloxyalkylové, alkyloxyalkylové, alkyloxyalkyloxylové a alkylheteroarylové skupiny, ve kterých je na alkylové skupině vhodná odštěpitelná skupina, nebo (b) vhodného aryl- nebo substituovaného arylhydrazinu s diterc.butyldikarbonátem v organickém rozpouštědle (například tetrahydrofuranu nebo ekvivalentím rozpouštědle) nebo (c) v případě že n má hodnotu 1 - 4, vhodného aryl- nebo substituovaného arylaldehydu nebo substituovaného alkylaldehydu s terc.butylkarbazátem za varu pod zpětným chladičem v hexanu nebo ekvivalentním organickém rozpouštědle za vzniku odpovídajícího iminu, který se poté redukuje redukčním činidlem (například boranem v tetrahydrofuranu nebo lithiumaluminiumhydridem)) za vzniku klíčového intermediálního hydrazidu, který se cyklizuje ve směsi methansulfonové kyseliny a tetrahydrofuranu nebo ekvivalentním rozpouštědla za selektivního vzniku 2-substituované arylové nebo alkylarylové pyridazinchinolinové sloučeniny nebo substituované alkylové pyridazinchinolinové sloučeniny. Tento způsob lze obecně využít pro selektivní přípravu sloučeniny obecného vzorce Π. 7erc-butylkarbazát je komerčně dostupný a R’-substituované terc-butylkarbonáthydraziny se snadno připraví.

-22CZ 292311 B6 (g) N-2-aryl- a heteroarylsubstituované izomery lze snadno a selektivně připravit jak je uvedeno na schématu 7.

Schéma 7

ArNHNH-		Ar-x^^N^^fenvi Ϊ)ΒΗ₃
2 (nebo	fenylCHO .
HetAr)		^H 2) plynný HC1

Sw-fenyl

H

Cl

CO^-m ethyl coci

cholin-hvdroxid —^{1 1 f}---------► nebo teplo

kyselina ——---methansulfonová

(neboHetAr)

Aryl- nebo heteroarylhydrazin se podrobí reakci s benzaldehydem s následující redukcí hydrazidiminu za vzniku N-aryl-N-benzylsubstituovaného hydrazinu. Tato sloučenina se poté podrobí reakci s chinolinem substituovaným v poloze 3 zbytkem esteru karboxylové skupiny 10 a v poloze 2 zbytkem halogenidu karboxylové skupiny, za vzniku klíčového hydrazidového meziproduktu, například N-2-aryl(nebo heteroaryl)-N-l-benzylhydrazidu 3-alkoxykarbonyl4-hydroxychinolin-2-karboxylové kyseliny, na který se postupně působí cholin-hydroxidem nebo teplem (80 až 180 °C) a methansulfonovou kyselinou nebo ekvivalentní kyselinou za přítomnosti nebo za nepřítomnosti vhodného rozpouštědla, za selektivního vzniku N-2-arylové 15 pyridazinchinolinové sloučeniny.

Je třeba vzít v úvahu, že obecně při použití nesymetrických hydrazinů, například pokud R¹ a R²jsou odlišné skupiny nebo pokud se použije monosubstituovaný hydrazin, získá se směs produktů (2-substituovaných a 3-substituovaných), jestliže nejsou použity nové zde popsané způsoby.

-23CZ 292311 B6

Tyto směsi jsou rozdělitelné pomocí standardních technik (například chromatograficky nebo překrystalováním), známých v oboru a používaných pro tento účel. Sloučeninu obecného vzorce I, ve kterém L znamená heterocyklický zbytek jako je 4-substituovaný (skupinou obsahující 1 až 6 atomů uhlíku) piperazinový zbytek nebo 4-arylsubstituovaný piperazinový zbytek nebo ftalimidový zbytek nebo jiný komerčně dostupný nukleofilní heterocyklus, lze připravit reakcí heterocyklické nukleofilní sloučeniny s 2- nebo 3-halogenalkylpyridazino[4,5-b]chinoliny obecného vzorce I s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, přičemž tyto posledně uvedené sloučeniny se připraví z odpovídajících sloučenin obsahujících hydroxylovou skupinu, jak je popsáno výše v bodě (d). Jak dokumentují následující příklady, připraví se sloučeniny spadající do rozsahu vynálezu řadou stupňů nebo způsobů chemické syntézy. Klíčové meziprodukty jsou znázorněny ve schématech nebo popsány v textu. Příklady 1 až 34 vycházejí obecně ze sloučeniny obecného vzorce IV' a připravují se v nich neselektivním způsobem, přes meziprodukt obecného vzorce V'

(V'), (s výjimkou příkladů, ve kterých se nahrazuje nebo dochází k reakci s N-2-hydroxyalkylovou sloučeninou), požadované nebo výhodné N-2-aryl- (nebo substituovaný aryl) -deriváty, například ve kterých R¹ znamená arylovou nebo substituovanou arylovou skupinu a n má hodnotu 0. N-2-benzylové nebo fenylethylové sloučeniny a jejich substituované verze se rovněž připraví pomocí tohoto způsobu. Izomery produkované tímto způsobem lze snadno rozdělit. Mezi další klíčové meziprodukty v počátečních příkladech N-2-hydroxyalkylové pyridazinchinolinové sloučeniny, které se dále podrobí reakci s nižšími alkylkarboxylovými kyselinami s 1 až 4 atomy uhlíku, za vzniku odpovídajícího esteru. Délka uhlíkového řetězce navázaného na atom dusíku v poloze 2 se může pohybovat od 1 do 6 atomů uhlíku, s hydroxylovou skupinou v koncové poloze. N-2-aiylové deriváty se rovněž připravují v příkladech 35 atd., kde je klíčovým meziproduktem chlorid chinolin-2-kyseliny, který se podrobí reakci s aiylhydrazinem za vzniku, v některých případech selektivně, N-2-arylové pyridazinchinolinové sloučeniny. Samozřejmě, že se zodpovídajícího prekurzoru snadno připraví sůl sN-methylglukamienm nebo jiné soli (například sůl s cholinem, sodná sůl atd.). Meziproduktem vzniklým z chloridu kyseliny je N-2-aryl(nebo substituovaný aryl)hydrazid 3-alkoxykarbonyl-4-hydroxychinolin-2-karboxylové kyseliny, ze kterého, za příznivých podmínek, vzniká N-2-arylsubstituovaná pyridazinchinolinová sloučenina. Zlepšené podmínky za použití 1 ekvivalentu výchozího arylhydrazinu jsou popsány v příkladech. Obecně se k cyklizaci intermediámího hydrazidu používá methansulfonová kyselina v methanolu nebo tetrahydrofuranu. Samozřejmě, že jakékoli methoxyfenylové sloučeniny lze hydro lyžovat pomocí kyseliny bromovodíkové nebo jiné kyseliny (například methansulfonové) za vzniku odpovídajících hydroxylových sloučenin.

N-2-hydroxyalkylové pyridazinchinolinové sloučeniny se použijí pro přípravu odpovídajících N-2-halogenalkylových pyridazinchinolinových sloučenin, které se použijí jako meziprodukty pro přípravu například N-2-alkylthioalkylových antagonistů glycinového receptoru s 1 až 4 atomy uhlíku v každé alkylové části. Vhodný thioxidový anion v dimethylformamidu se podrobí reakci s N-2-halogenalkylovou pyridazinchinolinovou sloučeninou. Samozřejmě, že s N-2-halogenalkylovou pyridazinchinolinovou sloučeninou s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části mohou pro vytvoření odpovídající nukleofilně substituované pyridazinchinolinové sloučeniny reagovat aminy, amiliny nebo jiná heterocyklická nebo heteroarylové nukleofilní činidla. V tomto způsobu se použije dimethylformamid nebo ekvivalentní organické rozpouštědlo.

-24CZ 292311 B6

Jak je příkladně doloženo v příkladu 82, kterým se však rozsah vynálezu nijak neomezuje, zahrnuje klíčový způsob pro selektivní přípravu N-2-arylových, heteroarylových, substituovaných alkylových nebo jiných sloučenin připravených z N-2-meziproduktů počáteční přípravu 2-pyrrolidinoamidosubstituovaného chinolinu, který se vytvoří zodpovídajícího 2karboxy-3-alkoxykarbonylchinolinu. Tato sloučenina nebo analogické sloučeniny (například se skupinami ekvivalentními pyrrolidinoamidoskupině) se hydrolyzují za vzniku odpovídajícího 2pyrrolidinoamido-3-karboxychinolinu, který se poté spojí s vybraným R’-N-N-S(O)C)-/ercbutyl hydrazinem za použití vybraného diimidu (například dicyklohexylkarbodiimidu nebo ekvivalentní sloučeniny) za vzniku klíčového hydrazidového meziproduktu - například NR'-N(/^rc-butoxykarbonyl)hydrazidu 2-pyrrolidinoamido-3-karboxylové kyseliny, ze kterého se, za cyklizačních podmínek, vytvoří N-2-substituovaná pyridazinchinolinová sloučenina, aniž by vznikala N-3-substituovaná pyridazinchinolinová sloučenina. Hydraziny používané v tomto způsobu se snadno připraví z komerčně dostupných materiálů, jak je zde popsáno, přičemž se použije buďto fórc-butylkarbazát nebo diterc-butyldikarbonát pro substituování jednoho atomu dusíku /erc-butoxykarbonylovou skupinou (BOC), v závislosti na atom, zda R¹ je arylová nebo alkylarylová nebo substituovaná alkylová nebo heteroarylová nebo alkylheteroarylová skupina. Například zde popsané benzylové nebo substituované benzylové sloučeniny se snadno a účelně připraví z příslušné 2-pyrrolidinoamido-3-karboxylové kyseliny a N-benzyl-N’-rerc-butylkarboxyhydrazinu, který se aktuálně připraví zodpovídajícího arylalkylhalogenidu a terc-butylkarbazátu. 7erc-butylkarbazát snadno reaguje za nahrazení halogenidové nebo alkoholové skupiny jako je trifluormethansulfonátová skupina za vzniku požadovaného hydrazinu.

Mezi další meziprodukty a antagonisty glycinového receptorů patří N-2-arylové pyridazinchinolinové sloučeniny substituované kyanoskupinou nebo kyanoskupinami. Tento zbytek (kyanoskupina) může být dále zpracováván za vzniku karboxylových kyselin, karbonylhalogenidů, esterů, amidů nebo tetrazolů. Jak je uvedeno výše, využívá se pro přípravu různých heterocyklických sloučenin nebo jejich benzo- nebo heteroarylbenzo-derivátů, které jsou antagonisty glycinového receptorů, aniontové vytěsňování (nukleofilní vytěsňování). N-2-halogenalkylová pyridazinchinolinová sloučenina s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části se podrobí reakci s vybraným nukleofilním činidlem (heterocyklickým nebo heteroarylovým, přičemž mezi heteroarylové sloučeniny patří například ty, které jsou uvedeny v příkladech a popsány zde) za vzniku odpovídající N-2-(nukleofilní skupinou substituované)alkylové pyridazinchinolinové sloučeniny s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části.

Některé N-2-heterocyklické pyridazinchinolinové sloučeniny lze dále hydrolyzovat za vzniku amidoalkoholů spadajících do rozsahu vynálezu. Například oxizolidindiony se snadno hydrolyzují na odpovídající amidoalkoholy, jako je uvedeno v příkladu 112 a tabulce 5. Mezi klíčové meziprodukty patří sloučeniny obecných vzorců XIV - XX.

-25CZ 292311 B6

	z 1	0
1	ró	Γ H—NHR,
R^
		o

(XIV) (XV)

[CHJnOH

R = H, benzyl (xvi) (XVII)

Q

R R cyklický (XVIII)

z li	O B—COjR
jQČ
	nrW
u o .
spolu tvoří kruh s dusíkem	R , R spolu tvcn cyklický kruh s dusíkem
	R je terc.-butyl nebo

(XIX), ^ob>^mný alkylový substituent

c	ZOR, γΑΛ’¹'-'·	(XX),
	o	R , R spolu tvoří
		cyklický kruh s dusíkem

Vynález se týká způsobu výroby sloučeniny obecného vzorce II, při kterém se (a) sloučenina obecného vzorce V nebo XIV se podrobí reakci s kyselinou vybranou ze souboru zahrnujícího nižší alkylsulfonové kyseliny s 1 až 4 atomy uhlíku ve vhodném organickém rozpouštědle, nebo se (b) sloučenina obecného vzorce IV' podrobí reakci s alkylaryl- nebo alkylheteroarylhydrazinem to v polárním rozpouštědle a slabé kyselině, nebo se

-26CZ 292311 B6 (c) sloučenina obecného vzorce VI', ve kterém Y je vybrán ze souboru zahrnujícího skupiny

-OH, -SH a NHR, kde R je alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku, podrobí reakci s reakčním činidlem vybraným ze souboru zahrnujícího (i) R²NC(O)C1, (ii) RC(O)X, (iii) ROC(O)C1, (iv) směs HBr, NaCN a vody nebo ROH, (v) RNCO či R'R'NC(O)C1, nebo jiné elektrofilní sloučeniny, jak jsou zde popsány, za vzniku zejména sloučeniny obecného vzorce XXI

(xxi), nebo se (d) sloučenina obecného vzorce XV, ve kterém X znamená atom halogenu, podrobí reakci s nukleofilním reakčním činidlem vybraným ze souboru zahrnujícího heterocyklické sloučeniny a jejich benzo- a heteroarylbenzoderiváty, nebo se (e) sloučenina obecného vzorce XXII

podrobí reakci se substituovaným hydrazinem za vzniku sloučeniny obecného vzorce XVII, v organickém rozpouštědle za vhodných podmínek, nebo se (f) sloučenina obecného vzorce XVIII podrobí reakci s kopulačním činidlem vybraným ze souboru zahrnujícího diimidy sdisubstituovaným hydrazinem obecného vzorce R-NHNHC(O)O-rerc-butyl v organickém rozpouštědle za přítomnosti vhodné kyseliny, nebo se (g) sloučenina obecného vzorce II, jak je nárokována v nároku 2, kterážto sloučenina obsahuje fenylový kruh substituovaný methoxylovou skupinou nebo skupinami, dále podrobí reakci s kyselinou k vytvoření fenolického substituentu nebo substituentů, nebo se sloučenina obecného vzorce II, kterážto sloučenina není ve formě soli, dále podrobí reakci s farmaceuticky přijatelnou bází za vzniku farmaceuticky přijatelné soli, nebo se sloučenina obecného vzorce Π, kterážto sloučenina obsahuje fenylový kruh substituovaný kyanoskupinou nebo kyanoskupinami, dále podrobí reakci (i) s bází k vytvoření karboxylového substituentu nebo karboxylových substituentů nebo (ii) s kyselinou za vzniku amidového substituentu nebo (iii) s azidem za vzniku tetrazolového substituentu, přičemž zbytek karboxylové kyseliny lze dále podrobit reakci s halogenačním činidlem a substituovaným aminem obecného vzorce HNR'R za vzniku substituovaného amidového substituentu nebo lze zbytek karboxylové kyseliny dále podrobit reakci s alkoholem s 1 až 6 atomy uhlíku, za přítomnosti kyseliny, za vzniku esterového substituentu s 1 až 6 atomy uhlíku, nebo se (h) sloučenina obecného vzorce II, kterážto sloučenina obsahuje oxozolidindionový zbytek, dále podrobí reakci s bází ve vodném roztoku za vzniku amidoalkoholového substituentu jako W mimo uhlíkový řetězec (CH₂)_n, kde n má hodnotu 1-4, nebo se (i) sloučenina obecného vzorce II, kterážto sloučenina obsahuje sulfidový zbytek, dále podrobí reakci s oxidačním činidlem za vhodných podmínek, za vzniku zbytku S(O)j nebo S(O)₂.

-27CZ 292311 B6

Pokud nejsou komerčně dostupné, lze nutné výchozí materiály pro způsoby jako jsou popsány výše připravit pomocí způsobů vybraných ze standardních technik organické chemie, technik které jsou analogické pro syntézu známých strukturně podobných sloučenin, či technik které jsou analogické výše popsanému způsobu nebo způsobům popsaným v příkladech.

Některé diestery obecného vzorce IV pro použití k reakci se substituovaným hydrazinem pro přípravu sloučeniny obecného vzorce I, lze připravit podrobením sloučeniny obecného vzorce VHI o

o (VII), reakci s vhodnou bází, jako je alkoxid alkalického kovu (například íerc-butoxid draselný) ve vhodném rozpouštědle jako je terc-butanol, pro vyvolání uzavření kruhu a tím získání požadovaného diesteru. V uvedené sloučenině obecného vzorce VII má symbol Y následující významy pro získání odpovídajících uvedených významů symbolu Z:

a. CHO, pokud je požadovaným významem symbolu Z atom vodíku,

b. COOR¹⁵, kde R¹⁵ představuje alkylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku, pokud je požadovaným významem symbolu Zhydroxylová skupina (nebo tautomemě ekvivalentní oxoskupina), (je třeba vzít v úvahu, že lze použít vyšší alkylestery, nepředstavuje to však žádnou výhodu při syntéze),

c. CSOR¹⁵ nebo CSSR¹⁵, pokud je požadovaným významem symbolu Z thiohydroxylová skupina (SH), a

d. CN pokud je požadovaným významem symbolu Z aminoskupina.

Sloučeniny obecného vzorce VII není nutno izolovat pro přípravu odpovídající sloučeniny obecného vzorce IV'. Dister obecného vzorce IV' lze místo toho připravit způsobem používajícím jedinou reakční nádobu, bez oddělování sloučeniny obecného vzorce VII z reakční směsi.

Diester obecného vzorce IV', ve kterém Z představuje hydroxylovou skupinu (nebo oxoskupinu) lze rovněž připravit podrobením anhydridu kyseliny izatové obecného vzorce X o

(X), přímo reakci se sodnou nebo draselnou solí dialkylesteru s 1 až 3 atomy uhlíku (například diethylesteru) 2-oxojantarové kyseliny ve vhodném rozpouštědle, jako je dimethylformamid.

Diester obecného vzorce IV', ve kterém Z znamená thiohydroxylovou skupinu lze připravit reakcí odpovídajícího diesteru obecného vzorce IV, ve kterém R³ znamená hydroxylovou

-28CZ 292311 B6 skupinu, s Lawessonovým činidlem, 2,4-bis(4-methoxyfenyl)-l,3-dithia-2,4-difosfetan-2,4-disulfidem, ve vhodném rozpouštědle, jako je toluen nebo dimethoxyethan, a při teplotě v rozmezí od 50 do 110 °C.

Substituovaný imid obecného vzorce V', ve kterém dusík v kruhu B postrádá svůj atom vodíku a Z znamená například aminoskupinu, lze připravit reakcí diesteru obecného vzorce IV', ve kterém Z představuje atom halogenu jako chloru nebo bromu, s amoniakem, za vzniku odpovídajícího ftalimidu, ktreý se poté dále podrobí reakci s arylhydrazinem za vzniku sloučeniny obecného vzorce V', která se poté podrobí reakci typickým způsobem (viz schéma 1) pro vytvoření konečného pyridazinchinolinu.

Sloučeninu obecného vzorce VII, ve kterém Y znamená skupinu CN, CHO, COOR¹⁵, CSOR¹⁵nebo CSSR¹⁵, kde R¹⁵ představuje alkylovou, alkenylovou nebo alkinylovou skupinu s 1 až 10 atomy uhlíku, lze připravit reakcí odpovídajícího orthoaminu obecného vzorce VIII

(VIII), s dialkylacetylendikarboxylátem, jako je dimethylacetylendikarboxylát, ve vhodném rozpouštědle, jako je alkohol s 1 až 4 atomy uhlíku. Jako rozpouštědlo je výhodný terc.butanol.

Orthoamin obecného vzorce VIII lze připravit esterifíkací odpovídající kyseliny obecného vzorce VIII'

(VIII'), pomocí běžných způsobů. Kyselinu obecného vzorce VIII' lze zase připravit odstraněním chránící skupiny z odpovídající sloučeniny obecného vzorce VIII

COjH

NHPr (VIII), ve které byla aminoskupina chráněna běžnou chránící skupinou Pr (jako je /erc-butoxykarbonylová skupina, t-BOC). Sloučeninou obecného vzorce VIII lze zase připravit postupnou reakcí aminu obecného vzorce IX

NHPr (IX), nejprve se dvěma ekvivalenty organolithné sloučeniny (například fórc-butyllithia) pro vytvoření dilithiované sloučeniny, kterou lze karboxylovat reakcí s oxidem uhličitým. Amin obecného vzorce IX lze připravit zavedením chránící skupiny do odpovídajícího (nechráněného) aminu pomocí běžných způsobů.

-29CZ 292311 B6

Orthoamin obecného vzorce VIII, ve kterém Y znamená skupinu COOR¹⁵, lze rovněž připravit způsobem, který se odlišuje od způsobu popsaného bezprostředně výše v tom, že esterifikace se provádí za použití báze (například hydridu sodného) a následně alkylaěního činidla R^I5X, s působením na chráněnou kyselinu obecného vzorce VIII místo na kyselinu obecného vzorce Vili'.

Orthoamin obecného vzorce VIII, ve kterém Y znamená skupinu COOR¹⁵, lze rovněž připravit reakcí odpovídajícího anhydridu kyseliny izatové obecného vzorce X s bází (jako je hydroxid alkalického kovu) v alkoholickém rozpouštědle obecného vzorce R¹⁵OH.

Anhydrid kyseliny izatové obecného vzorce X lze připravit reakcí izatinu obecného vzorce XI

(XI), s oxidem chromovým za přítomnosti anhydridy kyseliny octové, nebo s peroxykarboxylovou kyselinou, jako je hořečnatá sůl monoperoxyfitalové kyseliny, ve vhodném rozpouštědle, jako je kyselina octová.

Izatin obecného vzorce XI lze připravit cyklizací hydroxyimino-acetamidu obecného vzorce XII

(xii), v koncentrované kyselině sírové při teplotě 60 až 80 °C.

Hydroxyimino-acetamid obecného vzorce XII lze připravit reakcí aminu obecného vzorce XIII

s chloralhydrátem za přítomnosti síranu sodného a hydroxylamin-hydrochloridu ve vhodném rozpouštědle, jako je voda. N-terc-butoxykarbonyl-hydraziny používané ve vynálezu lze připravit podle postupu uvedeného v příkladu 82c, například N-/erc-butoxykarbonyl-N'-pentafluorbenzylhydrazin, N-terc-butoxykarbonyl-N'-2-kyanbenzylhydrazin, N-tórc-butoxykarbonyl-N'-3-chlorbenzylhydrazin, N-rerc-butoxykarbonyl-N'-3,5-ditrifluormethylbenzylhydrazin, N-/erc-butoxykarbonyl-N'-3-fenylpropylhydrazin, N-fórc-butoxykarbonyl-N'-4methylbenzyxlhydrazin, N-/erc-butoxykarbonyl-N'-4-trifluormethylbenzylhydrazin, N-fórcbutoxykarbonyl-N'-4-kyanbenzylhydrazin a N-/erc-butoxykarbonyl-N'-2,4-dimethylfenylhydrazin. Vynález se tudíž rovněž týká těchto nových hydrazinových zbytků a způsobů jejich přípravy a použití jako meziproduktů pro reakci s klíčovým meziproduktem 2-pyrolidinokarbamidochinolin-3-karboxylovou kyselinou pro vytvoření sloučeniny obecného vzorce II pomocí nového a vynálezeckého způsobu, jak je zde popsán, kterým se selektivně získá N-2-substituovaná pyridazinchinolinová sloučenina. Intermediámí hydraziny používané pro přípravu N-2-aryl- nebo N-2-(substituovaný aryl)-pyridazinchinolinů, lze rovněž připravit podle příkladu 42a, kterým se však rozsah vynálezu v žádném směru neomezuje. N'-rerc-butoxykarbonyl-N'-arylové (nebo substituované arylové) sloučeniny se připraví pomocí

-30CZ 292311 B6 tohoto nového způsobu pro umožnění selektivní přípravy N-2-substituovaných pyridazinchinolinových sloučenin. Tento způsob může být výhodným způsobem získání arylsubstituovaných sloučenin, jak jsou zde nárokovány a uváděny.

Je třeba vzít v úvahu, že mnohé z výchozích materiálů pro způsoby syntézy jak jsou popsány výše jsou komerčně dostupné nebo/a jsou rozsáhle popsány ve vědecké literatuře.

Mezi příklady vhodných farmaceuticky přijatelných solí patří soli tvořené s bázemi, které tvoří fyziologicky přijatelný kation, jako jsou soli s alkalickými kovy (zejména lithiem, sodíkem a draslíkem), kovy alkalických zemin (zejména vápníkem a hořčíkem), soli s hliníkem a amonné soli, jakož i soli připravené s vhodnými organickými bázemi, jako je cholin-hydroxid, triethylamin, morfolin, piperidin, ethylendiamin, lysin, ethanolamin, diethanolamin, triethanolamin, N-methyl-D-glukamin (meglumin), arginin a tris(hydroxymethyl)aminomethan. Výhodné jsou soli s cholinem, megluminem a sodné a draselné soli. Obzvláště výhodné jsou soli s cholinem a sodné a draselné soli.

Při použití k terapeutickému zákroku po mrtvici se pyridazindion obecného vzorce I obecně podává ve formě vhodného farmaceutického prostředku, který obsahuje sloučeninu podle vynálezu, jak je definována výše, spolu s farmaceuticky přijatelným ředidlem nebo nosičem, přičemž prostředek je uzpůsoben pro konkrétní vybraný způsob podání. Tyto prostředky tvoří další provedení vynálezu. Lze je získat za použití běžných postupů a nosných a pomocných látek a pojidel a mohou existovat v řadě dávkovačích forem. Mohou být například ve formě tablet, kapslí, roztoků nebo suspenzí pro orální podání, ve formě čípků pro rektální podání, ve formě sterilních roztoků nebo suspenzí pro podání intravenózní nebo intramuskulámí injekcí nebo infuzí, a ve formě prášků společně s farmaceuticky přijatelnými inertními pevnými ředidly jako je laktóza pro podání insuflací.

Dávka sloučeniny podle vynálezu, která se podává, se nutně liší v závislosti na principech v oboru dobře známých, přičemž se bere v úvahu způsob podání, závažnost postischemického stavu, a velikost a věk pacienta. Obecně se sloučenina podle vynálezu podává teplokrevným živočichům (jako je člověk) tak, že obdrží účinnou dávku, obecně dávku v rozmezí od přibližně 0,01 do přibližně 100 mg/kg tělesné hmotnosti. Například pokud se sloučenina podává intravenózně, podává se v rozmezí od přibližně 0,01 do přibližně 10 mg/kg tělesné hmotnosti. Pokud se podává orální, podává se v rozmezí od přibližně 0,5 do přibližně 100 mg/kg tělesné hmotnosti.

Odborníkovi je zřejmé, že sloučeninu podle vynálezu lze podávat společně s dalšími terapeutickými nebo profylaktickými činidly nebo/a léčivy, které s ní nejsou léčebně nekompatibilní.

Působení sloučenin podle vynálezu jako antagonistů na glycinový receptor NMDA-receptorového komplexu lze prokázat pomocí jednoho nebo několika standardních testů, jako je test vazby [³H]-glycinu (test A) a pomocí testů in vivo, jako v případě ischemie vyvolané okluzí karotidy v modelu na gerbilech (hlodavcích rodu Gerbillus) (test B). Kromě těchto testů se sloučeniny podle vynálezu testují testem na červeném jádře (test C) atestem na střední cerebrální arterii krys (test D). Tyto testy potvrzují, že sloučeniny podle vynálezu jsou antagonisty NMDA-receptoru in vitro a in vivo. Některé sloučeniny podle vynálezu jsou vysoce účinnými antagonisty NMDA-receptoru. Některé z uvedených sloučenin (tj. 3-(2-acetoxyethyl)-, 3-(p-methoxyfenyl)- nebo 3-(p-hydroxyfenyl)-7-chlor-4-hydroxy-l ,2,5,10-tetrahydropyridazino[4,5-b]chinolin-l,10-diony) mají hodnoty IC₅₀ v [³H]-glycinovém testu více než 100 μΜ a jsou tudíž méně účinné než jejich účinnější protějšky. Zejména sloučeniny podle vynálezu, ve kterých R¹ znamená alkylovou skupinu, arylovou skupinu nebo heterocyklický zbytek, jak jsou zde definovány a R² představuje atom vodíku jsou vysoce účinnými antagonisty NMDA-receptoru (glycinového receptoru).

-31 CZ 292311 B6

Test A

V testu vazby [³H]-glycinu se vypreparují neuronální synaptické membrány z dospělých samců (o hmotnosti přibližně 250 g) krys (Sprague-Dawley). Čerstvě vypitvaná kůra a hippocampus se homogenizují v 0,32M sacharóze (110 mg/ml). Synaptosomy se izolují centrifugací (1000 g po dobu 10 minut), supematant se peletizuje (20000 g po dobu 20 minut) a provede se znovu suspendování v dvakrát destilované vodě. Suspenze se centrifuguje po dobu 20 minut při 8000 g. Výsledný supematant a povlak ze sražených leukocytů se dvakrát promyjí (48000 g, po dobu 10 minut, resuspendování v dvakrát deionizované vodě). Výsledná peleta se rychle zmrazí (v lázni tvořené suchým ledem a ethanolem) v dvakrát deionizované vodě a skladuje se při teplotě -70 °C.

Dne, kdy se provádí pokus, se roztálé synaptické membrány homogenizují v tkáňovém homogenizéru Brinkmann Polytron (Brinkmann Instruments, Westbury, New York, USA) v 50mM tris(hydroxymethyl)aminomethan-citrátu o pH7,l. Membrány se inkubují s 0,04% činidlem Sufact-AMPS XI00 (Pierce, Rockford, IL, USA) v pufru po dobu 20 minut při teplotě 37 °C, promyjí se šestkrát centrifugací (48 000 g, 10 minut) a resuspendují se v pufru. Konečná peleta se homogenizuje v dávce 200 mg vlhké hmotnosti/ml pufru pro použití ve vazebném testu.

Pro navázání [³H]-glycinu na N-methyl-D-aspartátový receptor se 20 nanomolámí [³H]-gIycin (40 až 60 Ci/mmol, New England Nuclear, Boston, MA, USA) inkubuje s membránami suspendovanými v 50mM tris(hydroxymethyl)aminomethan-citrátu o pH7,l po dobu 30 minut při teplotě 4 °C. lmM glycin se použije pro stanovení nespecifické vazby. Navázaný [³H]-glycin se izoluje od volného za použití zařízení pro izolaci buněk (Brandel cell harvester, Biomedical Research and Development Laboratories, Gaithersburg, MD, USA) pro vakuovou filtraci na filtrech ze skleněných vláken (Whatman GF/B od firmy Brandel, Gaithersburg, MD, USA), předem namočených v 0,025% polyethyleniminu. Vzorky, které se zachytí na filtrech ze skleněných vláken, se promyjí třikrát celkovým objemem 2,5 ml ledově chladného pufru. Radioaktivita se stanoví pomocí měření scintilace v kapalině. Hodnoty IC₅o se získají z regrese logit-log transformace údajů metodou nejmenších čtverců. Typické hodnoty IC₅₀ pro sloučeniny podle vynálezu obvykle činí méně než 50 μΜ a dokládají je hodnoty v případě sloučeniny z příkladu 1 (IC₅₀ = 40 pM), příkladu 2 (IC₅o = 0,50 μΜ) a příkladu 10 (IC₅o = 0,12 μΜ). I sloučeniny z ostatních zde popsaných příkladů jsou antagonisty glycinu.

Test B

Při testování in vivo za použití ischemického modelu na gerbilech (hlodavcích rodu Gerbillus), se dospělé samice gerbilů (Mongolian gerbil) o hmotnosti 50 až 70 g anestetizují 2 až 3 % halothanu. Společné krční tepny na obou stranách krku se obnaží a okludují se mikroaneurysmatickými sponami. Po 10 minutách (pokud není uvedeno jinak) se spony odstraní, tok krve krčními tepnami se obnoví a kůže se zašije. Testované sloučeniny se podávají intraperitoneálně jak před tak po okluzi, například 45 minut před a 5 minut po okluzi krčních tepen. Kontrolně operovaná zvířata se ošetří stejným způsobem, stím rozdílem, že se jim neuzavírají tepny. Hrubá pozorování chování společně s motorickou aktivitou se provádějí po dobu 2 hodin prvního dne (24 hodin) po okluzi. Po 4 dnech se zvířata usmrtí (dekapitací), mozky se vyjmou, fixují, rozřežou a obarví se směsí hematoxylinu a eosinu a kresylovou violetí.

V řezech mozků se vyhodnotí poškození neuronů v hippocampu za použití následující vyhodnocovací stupnice:

nepoškozeno, normální, lehké poškození (do 25 %) - omezené na hranice CA 1 a subikula, mírné poškození (do 50 %) - zřejmé poškození, omezené na méně než polovinu oblasti CA1, výrazné poškození (do 75 %) - zahrnuje více než polovinu oblasti CA1, poškození sahající za oblast CA1.

-32CZ 292311 B6

Z každého mozku se vyhodnotí řezy' o tloušťce Ί pm. Občas lze pozorovat nesymetrické poškození a stanovené vy hodnocení je průměrným výsledkem obou stran. Průměrný výsledek vyhodnocení poškození mozku se zaznamená pro každou skupinu, a výsledky poškození skupiny ošetřené léčivem se srovnají se skupinou ošetřenou nosným prostředím za použití testu

Wilxoxon-Rank Sum test.

Typické hodnoty v tomto testu pro sloučeniny podle vynálezu ilustrují následující výsledky: 35% neuroprotekce (vztaženo na kontrolně operovanou skupinu) pro sloučeninu z příkladu 4, a více než 80% neuroprotekce pro sloučeninu z příkladu 10, když se každá ze sloučenin podává intraperitoneálně v množství 10 mg/kg tělesné hmotnosti podle výše uvedeného režimu.

TestC

Test na červeném j ádře

Účelem tohoto testu je stanovit účinky intravenózně podaných glycinových antagonistů na NMDA-indukovanou excitační odpověď buněk červeného jádra. Referenčními činidly jsou HA-966 (racemický) a CGP 37849, o kterých bylo zjištěno, že jsou v tomto testu účinné (hodnoty ID₅₀ činí 7,9 respektive 1,7 mg/kg při intravenózním podání).

Postup testu na červeném jádře je následující. Krysy se anestetizují chloralhydrátem v množství 400 mg/kg intraperitoneálním podáním a stehenní žíla se katetrizuje pro intravenózní podání léčiva. Mikropipety s pěti zásobníky se umístí stereotaxicky do červeného jádra. Typicky jsou tři až čtyři z pěti zásobníků naplněny následovně: registrační zásobník 2M citrátem draselným, zásobník vyrovnávající proud 4M chloridem sodným, léčivový zásobník 25mM NMDA a další léčivový zásobník 2,5mM chiskvalovou kyselinou (ta se používá pouze při studiu selektivity). NMDA se aplikuje iontoforeticky s ejekčním proudem upraveným v závislosti na citlivosti každé jednotlivé buňky červeného jádra. NMDA se cykluje dovnitř a ven (obvykle 30 až 60 sekund působí a 60 až 120 sekund nepůsobí) a během každého opakování se zaznamenává úroveň vybuzení buňky. Jakmile je stanovena základní úroveň vybuzení buňky, podá se intravenózně testované léčivo. Účinek léčiva na NMDA-indukovanou excitační odpověď buňky červeného jádra lze zhodnotit z těchto záznamů a shromážděných nezpracovaných údajů jak kvalitativně tak kvantitativně. Sloučeniny podle vynálezu vykazovaly podstatnou antagonistickou odpověď.

Test D

Test na střední cerebrální arterii krys

Pro tento test se použijí samci krys (SHR) o hmotnosti 280 až 320 g. Metodou použitou pro permanentní okluzi střední cerebrální arterie je metoda, kterou popsali Brint a kol. (1988). Ve stručnosti, vyvolá se fokální ischemie uzavřením nejprve levé společné krční tepny a poté levé střední cerebrální arterie hned nad nosní fisurou. Po okluzi se podávají intravenózně léčiva pomocí jugulámího katétru. 24 hodin po okluzi střední cerebrální arterie a krční tepny se zvířata usmrtí a jejich mozky se rychle vyjmou. Za použití vibratomu se nařežou koronální řezy o tloušťce 1 mm a obarví se 2,3,5-trifenyl-2H-tetrazolimchloridovým barvivém. Po obarvení se nekrotická tkáň snadno odlišní od nepoškozeného mozku a oblast infarktové kůry lze nalézt pomocí analyzátorů obrazů. Objem infarktu v každém řezu se kvantifikuje pomocí analyzátoru obrazů a celkový objem infarktu se vypočítá za použití programu, který sečte objem všech mezer, (viz S. Brint a kol., J. Cerebral Blood Flow 8: 474 - 485 (1988)) Statistická analýza rozdílu v objemu ischemického poškození u kontroly ošetřené pouze nosným prostředím a zvířat ošetřených léčivem se provede pomocí Studentova t-testu. Všechny údaje se vyjádří jako průměr ± standardní odchylka průměru pro n zvířat. Sloučeniny podle vynálezu snižovaly ischemické poškození.

-33CZ 292311 B6

Vynález ilustrují následující příklady, jimiž se však rozsah vynálezu v žádném směru neomezuje.

V příkladech, pokud není uvedeno jinak, platí že:

(i) operace se provádějí při teplotě místnosti, tj. při teplotě v rozmezí 18 až 25 °C, (ii) odpařování rozpouštědla se provádí na rotační odparce za sníženého tlaku (600 až 4000 Pa) s teplotou lázně až 60 °C, (iii) velmi rychlá chromatografíe se provádí na silikagelu Měrek Kieselgel (Art 9385), sloupcová chromatografíe na silikagelu Měrek Kieselgel 60 (Art 7734) (tyto materiály se získají od firmy E. Měrek, Darmstadt, SRN), chromatografíe na tenké vrstvě (TLC) se provádí na silikagelových deskách GHLF o tloušťce 0,25 mm (Art 21521 od firmy Analtech, Newark, DE, USA), (iv) průběh reakcí byl obecně sledován pomocí chromatografíe na tenké vrstvě nebo vysoceúčinné kapalinové chromatografíe (HPLC) a reakční doby jsou uvedeny pouze pro ilustraci, (v) teploty tání nejsou korigovány, uvedenými teplotami tání jsou hodnoty získané pro materiály připravené jak je popsáno, v případě některých příprav může polymorfísmus způsobovat izolaci materiálů s odlišnými teplotami tání, (ví) všechny konečné produkty byly při stanovení pomocí chromatografíe na tenké vrstvě nebo vysoceúčiné kapalinové chromatografíe v podstatě čisté a vykazovaly uspokojivé NMR-spektrum (’Η-NMR, 300 MHz, v deuterodimethylsulfoxidu, pokud není uvedeno jinak) a mikroanalytické údaje, (vii) výtěžky jsou uvedeny pouze pro ilustraci, (viii) chemické symboly mají jejich obvyklý význam, (ix) poměry rozpouštědel jsou uváděny jako poměry objem/objem (v/v).

Pokud jde o N-2-arylové sloučeniny podle vynálezu, měly ortho-substituenty na fenylovém kruhu velký vliv na rozpustnost antagonistů glycinového receptoru ve vodě. Zejména ortho-methylové substituenty zvyšovaly rozpustnost a rovněž účinnost invivo. Kromě toho, způsob znázorněný výše na schématu 7 představuje účinný způsob přípravy N-2-heteroarylových sloučenin spadajících do rozsahu vynálezu. Vynález se dále týká způsobu odštěpování N-benzylové skupiny methansulfonovou kyselinou.

Příklady provedení vynálezu

Příklad 1

7-chlor-l-hydroxy-3-(2-hydroxyethyl)-3,4,5,10-tetrahydropyridazino[4,5-b]chinolin-4,10dion

K míchané směsi 50,0 g (0,169 mol) dimethyl-7-chlor-4-hydroxychinolin-2,3-dikarboxylátu v 750 ml ethanolu se přidá 286 g (3,38 mol) 2-hydroxyethylhydrazinu (s čistotou 90%). Výsledná tmavě hnědá směs se míchá za varu pod zpětným chladičem po dobu 18 hodin a poté se nechá ochladit na teplotu místnosti bez míchání. Směs se zfiltruje a izolované pevné látky se jednou promyjí ethanolem a poté se zahřívají kvaru pod zpětným chladičem po dobu 3 hodin v 1,0 1 ledové kyseliny octové. Výsledná směs se nechá ochladit na teplotu místnosti a poté se zfiltruje, čímž se získá žlutá pevná látka. Tento materiál se suší přes noc ve vakuu, čímž se získá

-34CZ 292311 B6

41,83 g směsi izomerů 2- a 3-(2-hydroxyethylových) sloučenin ve formě žluté pevné látky. Tato směs se rozdělí na dvě frakce o hmotnostech 20,23 g a 21,6 g. Menší frakce (20,23 g) se rozpustí za intenzivního míchání ve 2700 ml vody obsahující 54,0 g N-methylglukaminu. Tento roztok se opatrně okyselí ledovou kyselinou octovou až pH právě dosáhne hodnoty 7,0 a sraženina, která se vytvoří v průběhu okyselování, se oddělí filtrací. Izolovaná pevná látka se jednou promyje vodou, vysuší se a uschová. Filtrát a promývací kapalina se rovněž smíchají a uschovají. Větší ze dvou původních frakcí (o hmotnosti 21,6 g) se podobně rozpustí ve 2880 ml vody obsahující 57,6 g N-methylglumaminu a podobně se okyselí ledovou kyselinou octovou na hodnotu pH 7,0 pro získání druhé dávky pevných látek. Filtrát a promývací kapalina z tohoto okyselení se rovněž smíchají a uschovají. Obě dávky izolovaných pevných látek se smíchají, čímž se získá 19,27 g (37,0 %) 3-(2-hydroxyethylové) sloučeniny uvedené v názvu ve formě světle žluté pevné látky. Překrystalováním části tohoto materiálu z kyseliny octové se získá analytický vzorek sloučeniny uvedené v názvu ve formě světle žlutých krystalů o teplotě tání 377až378 °C.

Hmotová spektrometrie (chemická ionizace, Cl): 308 (M+H)

Analýza pro C13H10CIN3O4:

vypočteno: 50,75 % C, 3,28 % Η, 13,66 % N;

nalezeno: 50,65 % C, 3,39 % Η, 13,78 % N.

NMR: 13,19 (s, 1H, vyměň.), 12,32 (s, 1H, vyměň.), 8,22 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 8,15 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 7,56 (dd, J = 9,0, 1,8 Hz, 1H), 4,83 (široký s, 1H, vyměň.), 4,10 (t, J = 5,7 Hz, 2H), 3,75 (t, J = 5,7 Hz, 2H)

Výchozí dimethy!-7-chlor-4-hydroxychinolin-2,3-dikarboxylát se připraví následovně:

a. dimethyl-7-chlor-4-hydroxychinolin-2,3-dikarboxylát

Míchaná směs 2,50 g (13,5 mmol) methyl-2-amino-4-chlorbenzoátu a 2,05 g (14,4 mmol) dimethyl-acetylendikarboxylátu ve 22 ml terc-butanolu se zahřívá k varu pod zpětným chladičem po dobu 7 hodin v atmosféře dusíku. Po přidání dalších 1,16 g (8,13 mmol) dimethylacetylendikarboxylátu a zahřívání k varu pod zpětným chladičem po dobu dalších 2,5 hodiny se reakční směs nechá ochladit na teplotu místnosti a najednou se přidá 1,56 g (13,9 mmol) terc-butoxidu draselného. Vytvoří se sraženina a výsledná směs se zahřívá k varu pod zpětným chladičem po dobu 1,5 hodiny. Směs se ochladí na teplotu místnosti a zfiltruje, čímž se oddělí pevná látka, která se promyje Zerc.butanolem a etherem. Pevná látka se rozpustí ve vodě a okyselí IN kyselinou sírovou, čímž se vytvoří sraženina. Výsledná směs se extrahuje methylenchloridem a smíchané extrakty se promyjí roztokem chloridu sodného a vodou, vysuší se síranem hořečnatým, směs se zfiltruje a zahustí, čímž se získá zelená pevná látka. Překrystalováním tohoto materiálu z methanolu se získá 1,15 g (28,94 %) dimethyl-7-chlor-4-hydroxychinolin2,3-dikarboxylátu ve formě špinavě bílé pevné látky o teplotě tání 232 až 233 °C.

Hmotová spektrometrie (chemická ionizace, Cl): 296 (M+H)

Analýza pro C13H10CINO5:

vypočteno: 52,81 % C, 3,41 % H, 4,74 % N;

nalezeno: 52,75 % C, 3,47 % H, 4,69 % N.

Příklad 2

7-chlor-4-hydroxy-2-(2-hydroxyethyl)-l ,2,5,10-tetrahydropyridazino[4,5-b]chinolin-l, 10dion

-35CZ 292311 B6

Všechny filtráty a promývací kapaliny uschované z příkladu 1 se smíchají a dále se okyselí ledovou kyselinou octovou na pH 5,0. Sraženina, která se vytvoří, se izoluje, promyje se vodou a vysuší se, čímž se získá 12,27 g (23,5 %) sloučeniny uvedené v názvu ve formě světle žluté pevné látky. Překrystalováním části tohoto materiálu z kyseliny octové se získá analytický vzorek sloučeniny uvedené v názvu ve formě špinavě bílé krystalické pevné látky o teplotě tání 335 až 336 °C.

Hmotová spektrometrie (chemická ionizace, Cl): 308 (M+H)

Analýza pro Ci₃H₁₀CIN₃O₄:

vypočteno: 50,75 % C, 3,28 % H, 13,66 % N;

nalezeno: 50,54 % C, 3,39 % H, 13,65 % N.

NMR: 12,53 (široký s, 1H, vyměň.), 11,87 (široký s, 1H, vyměň.), 8,17 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 8,04 (s, 1H), 7,45 (d, J = 8,7, 1H), 4,82 (široký s, 1H, vyměň.), 3,99 (t, J = 6,1 Hz), 2H), 3,70 (t, J = 6,1 Hz, 2H)

Příklad 3

2-(2-acetoxyethyl)-7-chlor-4-hydroxy-l ,2,5,10-tetrahydropyridazino[4,5-b]chinolin-l, 10dion

Oranžová suspenze 0,250 g (0,81 mmol) 7-chlor-4-hydroxy-2-(2-hydroxyethyl)-l,2,5,10tetrahydropyridazino[4,5-b]chinolin-l,10-dionu v 5 ml 30% roztoku kyseliny bromovodíkové v ledové kyselině octové se mírně vaří pod zpětným chladičem po dobu 16 hodin v atmosféře dusíku. Směs se ochladí na teplotu místnosti a naředí se 20 ml vody, čímž se vytvoří sraženina. Izolovaná pevná látka se promyje vodou a methanolem a poté se vysuší, čímž se získá 0,242 g (86 %) sloučeniny uvedené v názvu ve formě světle hnědé pevné látky o teplotě tání 307 až 309 °C.

Hmotová spektrometrie (chemická ionizace, Cl): 350 (M+H)

Analýza pro Ci5H₁₂CIN₃O₅.0,2CH₃CO₂H:

vypočteno: 51,10 % C, 3,57 % Η, 11,60 % N;

nalezeno: 50,81 % C, 3,45 % Η, 11,86 % N.

NMR: 12,64 (široký s, 1H, vyměň.), 11,91 (široký s, 1H, vyměň.), 8,14 (d, J = 8,64 Hz, 1H), 8,02 (d, J= 1,74 Hz, 1H), 7,43 (dd, J = 1,74, 8,64 Hz), 4,32 (t, J = 5,54 Hz, 2H), 4,13 (t, J = 5,54 Hz), 1,98 (s, 3H)

Příklad 4

7-chlor-4_hydroxy-2-(2-ftalimidoethyl)-l ,2,5,10-tetrahydropyridazino[4,5-b]chinolin-l, 10dion

5,00 g (13,50 mmol) 2-(2-bromethyl)-7-chlor-4-hydroxy-l,2,5,10-tetrahydropyridazino[4,5b]chinolin-l,10-dionu a 10,50 g (56,70 mmol) kalium-ftalimidu se míchá a zahřívá k varu pod zpětným chladičem ve 100 ml dimethylformamidu po dobu 22 hodin. Ochlazená žlutá suspenze se za důkladného míchání vylije do 1,0 1 zředěné (IN) kyseliny chlorovodíkové. Vytvoří se bílá sraženina, která se izoluje. Tato pevná látka se resuspenduje v 1,0 1 50% vodného methanolu

-36CZ 292311 B6 a míchá se ultrazvukem pro získání jemné bílé suspenze. Filtrací a resuspendováním v 0,25 1 methanolu se po míchání ultrazvukem a krátkém zahřátí získá volně tekoucí bílá suspenze. Pevná látka se nakonec izoluje a promyje se methanolem, čímž se získá 4,65 g (79 %) sloučeniny uvedené v názvu ve formě bílého prášku o teplotě tání 349 až 352 °C.

Hmotová spektrometrie (chemická ionizace, Cl): 437 (M+H)

Analýza pro C₂iHi3ClN₄0₅.0,35H₂0.0,10CH₃OH:

vypočteno: 56,78 % C, 3,18 % H, 12,55 % N;

nalezeno: 56,40 % C, 2,76 % H, 12,59 % N.

NMR: 12,54 (široký s, 1H, vyměň.), 11,88 (široký s, 1H, vyměň.), 8.11 (d, J = 8,67 Hz, 1H), 8,00 (široký s, 1H), 7,83 (s, 4H), 7,42 (d, J = 8,67 Hz, 1H), 4,13 (široký m, 2H), 3,93 (široký m, 2H)

Výchozí 2-(2-bromethyl)-7-chlor-4-hydroxy-l ,2,5,10-tetrahydropyridazino[4,5-b]chinolin-

1.10- dion se připraví následovně:

a. 2-(2-bromethyl)-7-chlor-4-hydroxy-l ,2,5,10-tetrahydropyridazino[4,5-b]chinolin-l, 10dion

8,00 g (26,00 mmol) 7-chlor—4-hydroxy-2-(2-hydroxyethyl)-l,2,5,10-tetrahydropyridazino[4,5-b]chinolin-l,10-dionu se míchá ve směsi 80 ml 50% vodné kyseliny bromovodíkové, 160 ml 30% kyseliny bromovodíkové v ledové kyselině octové a 8 ml kyseliny methansulfonové, čímž se získá červený roztok. Tento roztok se zahřívá k varu pod zpětným chladičem po dobu 20 hodin, v průběhu kteréžto doby se vytvoří sraženina. Žlutá suspenze se ochladí na teplotu místností a míchá se po dobu 2 hodin. Pevné látky se izolují a promyjí směsí acetonitrilu a etheru a etherem, a vysuší se proudem vzduchu, čímž se získá 8,40 g (88 %) bromethylové sloučeniny uvedené v názvu ve formě špinavě bílého prášku.

Hmotová spektrometrie (chemická ionizace, Cl): 370 (M+H)

NMR: 13,00 (široký s, 1H, vyměň.), 8,23- 8,18 (m, 2H), 7,60 (dd, J= 2,04, 5,73 Hz), 5,20 (t, J = 9,37 Hz, 2H), 4,66 (t, J = 9,37 Hz, 2H)

Příklad 5

7-chlor-l-hydroxy-3-fenyl-3,4,5,10-tetrahydropyridazino[4,5-b]chinolin-4,10-dion, sůl s cholinem

1,70 g (5,00 mmol) 6-chlor-2-anilino-2,3,4,9-tetrahydro-lH-pyrazolo[3,4-b]chinolin-l,3,9trionu se míchá v 0,85 1 methanolu a přidá se 85 ml methansulfonové kyseliny. Žlutá suspenze se zahřívá kvaru pod zpětným chladičem po dobu 16 hodin a ochladí se na teplotu místnosti. Výsledná směs se zfiltruje (filtrát se uschová pro použití v příkladu 6) a izolovaná pevná látka se promyje methanolem a vysuší se, čímž se získá 0,48 g (28 %) 7-chlor-4-hydroxy-3-fenyl-

1.2.5.10- tetrahydropyridazino[4,5-b]chinolin-l,10-dionu ve formě žluté práškovité látky. Tato práškovitá látka se míchá v methanolu a přidá se cholin-hydroxid (45% (hmot.) v methanolu, 0,5 ml), čímž se získá jantarový roztok. Tento roztok se zahustí a zbytek se naředí toluenem a znovu zahustí. Zbytek se naředí toluenem a zahustí se ještě dvakrát, a výsledný pevný zbytek se trituruje s 25 ml 20% ethanolu v toluenu, čímž se získá krystalická pevná látka. Tato pevná látka se izoluje, čímž se získá 0,49 g (78 %) sloučeniny uvedené v názvu ve formě žluté práškovité látky o teplotě tání 253 až 257 °C.

-37CZ 292311 B6

Hmotová spektrometrie (chemická ionizace, Cl): 340 (M+H)

Analýza pro Ci₇HioC1N303.C₅H_I4NO.O,30H₂0:

vypočteno: 58,90 % C, 5,31 % H, 12,50 % N;

nalezeno: 58,88 % C, 5,18 % H, 12,41 % N.

NMR: 15,00 (s, ÍH, vyměň.), 8.22 (d, J = 8,79 Hz, ÍH), 7,85 (d, J= 2,01 Hz, ÍH), 7,61 (d, J = 7,53 Hz, 2H), 7,45 (t, J = 7,53 Hz, 2H), 7,38 - 7,28 (m, 2H), 5,31 (s, ÍH, vyměň.),

3,83 (široký m, 2H), 3,39 (široký m, 2H), 3,10 (s, 9H)

Výchozí 6-chlor-2-anilino-2,3,4,9-tetrahydro-lH-pyrrolo[3,4-b]chinolin-l,3,9-trion se připraví následujícím způsobem:

a. 6-chlor-2-anilino-2,3,4,9-tetrahydro-l H-pyrrolo[3,4-b]chinolin-l ,3,9-trion

K míchané suspenzi 2,50 g (8,45 mmol) dimethyl-7-chlor-4-hydroxychinolin-2,3-dikarboxylátu ve 35 ml ethanolu se přidá 5,82 ml (59,20 mmol) fenylhydrazinu, čímž se získá hnědý roztok. Tento roztok se zahřívá k varu pod zpětným chladičem po dobu 16 hodin, během kteréžto doby se vytvoří sraženina. Suspenze se zfiltruje za horka, a izolované pevné látky se promyjí ethanolem, čímž se získá 2,10 g soli sloučeniny uvedené v názvu s fenylhydrazinem, ve formě bílé práškovité látky. Tento materiál se míchá a zahřívá k varu pod zpětným chladičem v 50 ml ledové kyseliny octové po dobu 2 hodin. Výsledná žlutá suspenze se ochladí na teplotu místnosti a zfiltruje, čímž se získá 1,70 g (59 %) sloučeniny uvedené v názvu ve formě žluté pevné látky o teplotě tání 397 °C.

Hmotová spektrometrie (chemická ionizace, Cl): 340 (M+H)

Analýza pro C]₇HioC1N₃03:

vypočteno: 60,10 % C, 2,97 % Η, 12,40 % N;

nalezeno: 59,96 % C, 2,79 % Η, 12,45 % N.

NMR: 13,80 (široký s, ÍH, vyměň.), 8,54 (s, ÍH, vyměň.), 8,23 (d, J = 8,70 Hz, ÍH), 7,89 (d, J= 1,89 Hz, ÍH), 7,578 (dd, J = 1,89, 8,70 Hz, ÍH), 7,18 (t, J = 8,01 Hz, 2H), 6,82 (m, 3H)

Příklad 6

7-chlor-4-hydroxy-2-fenyl-l ,2,5,10-tetrahydropyridazino[4,5-b]chinolin-l, 10-dion

Uschovaný filtrát z příkladu 5 se naředí 0,80 1 vody a výsledná světle hnědá suspenze se míchá po dobu 1 hodiny. Pevná látka se izoluje a promyje se 50% vodným methanolem, čímž se získá 1,20 g (71 %) sloučeniny uvedené v názvu ve formě špinavě bílé práškovité látky o teplotě tání 347 až 349 °C.

Hmotová spektrometrie (chemická ionizace, Cl): 340 (M+H)

Analýza pro Ci₇Hi₀C1N₃O3.0,10H₂O:

vypočteno: 59,80 % C, 3,01 % H, 12,30 % N;

nalezeno: 59,64 % C, 2,76 % H, 12,27 % N.

-38CZ 292311 B6

NMR: 12,8 (široký s, 1H, vyměň.), 12,1 (široký s, 1H, vyměň.). 8,16 (d, J= 8,67 Hz, 1H), 8,06 (d, J = 1,80 Hz, 1H), 7,56 - 7,33 (m, 6H)

Příklad 7

7-chlor-l-hydroxy-3-(4-methoxyfenyl)-3,4,5,10-tetrahydropyridazino[4,5-b]chinolin-4,10dion

2,72 g (7,40 mmol) 6-chlor-2-(4-methoxyanilino}-2,3,4,9-tetrahydro-lH-pyrrolo[3,4-b]chinolin-l,3,9-trionu se míchá ve 200 ml methanolu a přidá se 50 ml methansulfonové kyseliny. Světle hnědá suspenze se zahřívá kvaru pod zpětným chladičem po dobu 16 hodin, během kteréžto doby zežloutne. Tato žlutá suspenze se ochladí na teplotu místnosti a zfíltruje se (filtrát se uschová pro použití v příkladu 8). Izolovaná pevná látka se promyje methanolem, čímž se získá 1,19 g (44 %) sloučeniny uvedené v názvu ve formě žluté práškovité látky o teplotě tání 371 až 373 °C.

Hmotová spektrometrie (chemická ionizace, Cl): 370 (M+H)

Analýza pro C18H12CIN3O4:

vypočteno: 58,50 % C, 3,27 % Η, 11,36 % N;

nalezeno: 58,30 % C, 3,41 % H, 10,92 % N.

NMR: 13,33 (široký s, 1H, vyměň.), 12,47 (s, 1H, vyměň.), 8,30 (d, J= 8,73 Hz, 1H), 8,23 (široký s, 1H), 7,61 (m, 3H), 7,08 (d, J = 8,90 Hz, 2H), 3,83 (s, 3H)

Výchozí 6-chlor-2-(4-methoxyanilino)-2,3,4,9-tetrahydro-lH-pyrrolo[3,4-b]chinolin-l,3,9trion se připraví následujícím způsobem:

a. 6-chlor-2-(4-methoxyanilino)-2,3,4,9-tetrahydro-l H-pyrrolo[3,4-b]chinolin-l ,3,9-trion

K míchané suspenzi 0,500 g (1,69 mmol) dimethyl-7-chlor-4-hydroxychinolin-2,3-dikarboxylátu v 17 ml ethanolu se přidá 2,07 g (11,83 mmol) 4—methoxyfenylhydrazin-hydrochloridu. Přidá se 1,88 ml (13,52 mmol) triethylaminu a směs se zahřívá k varu pod zpětným chladičem po dobu 40 hodin. Výsledná suspenze se zfíltruje za horka a izolovaná pevná látka se promyje ethanolem, čímž se získá 0,700 g sloučeniny uvedené v názvu ve formě soli s 4-methoxyfenylhydrazinem jako světle hnědé pevné látky. Tento materiál se zahřívá k varu pod zpětným chladičem ve 20 ml ledové kyseliny octové po dobu 2 hodin, čímž se získá hnědá suspenze. Tato suspenze se ochladí na teplotu místnosti. Pevná látka se izoluje a promyje se ledovou kyselinou octovou, methanolem a etherem, čímž se získá 0,331 g (53 %) sloučeniny uvedené v názvu ve formě světle hnědé práškovité látky tající za rozkladu při teplotě 365 °C.

Hmotová spektrometrie (chemická ionizace, Cl): 370 (M+H)

Analýza pro C18H12CIN3O4:

vypočteno: 58,50 % C, 3,27 % Η, 11,36 % N;

nalezeno: 58,29 % C, 3,41 % H, 11,14 % N.

NMR: 13,79 (široký s, 1H, vyměň.), 8,22 (široký d, J= 8,70 Hz, 2H, 1H vyměň.), 7,88 (d, J = 1,79 (Hz, 1H), 7,57 (dd, J = 1,79, 8,70 Hz, 1H), 6,78 (s, 4H), 3,67 (s, 3H)

-39CZ 292311 B6

Příklad 8

7-chlor-4-hydroxy-2-(4-methoxyfenyl)-l ,2,5,10-tetrahydropyridazino[4,5-b]chinolin-l, 10dion

Uschovaný filtrát z příkladu 7 se naředí 250 ml vody, čímž se získá žlutá suspenze. Pevná látka se izoluje a promyje se 50% vodným methanolem, čímž se získá 1,22 g (45%) sloučeniny uvedené v názvu ve formě matně žluté práškovité látky o teplotě tání 351 až 353 °C.

Hmotová spektrometrie (chemická ionizace, Cl): 370 (M+H)

Analýza pro C18H12CIN3O4:

vypočteno: 58,50 % C, 3,27 % Η, 11,37 % N; nalezeno: 58,51 % C, 3,44 % Η, 11,03 % N.

NMR: 12,74 (s, 1H, vyměň.), 12,01 (s, 1H, vyměň.), 8,15 (d, J= 8,70 Hz, 1H), 8,05 (široký s, 1H), 7,44 (multiplet, 3H), 7,02 (široký d, J = 6,96 Hz, 2H), 3,80 (s, 3H)

Příklad 9

7-chlor-l-hydroxy-3-(4-hydroxyfenyl)-3,4,5,10-tetrahydropyridazino[4,5-b]chinolin-4,10dion

0,800 g (2,16 mmol) 7-chlor-l-hydroxy-3-(4-methoxyfenyl)-3,4,5,10-tetrahydropyridazino[4,5-b]chinolin-4,10-dionu se míchá v 16 ml methansulfonové kyseliny, čímž se získá jantarový roztok. Tento roztok se zahřívá na teplotu 160 °C po dobu 6 hodin a ochladí se na teplotu místnosti. Přidá se 250 ml ethyletheru, čímž se získá světle hnědá sraženina, která se míchá po dobu 1 hodiny. Pevná látka se izoluje a promyje se směsí methanolu a etheru, čímž se získá 0,661 g (77 %) sloučeniny uvedené v názvu ve formě světle hnědé práškovité látky o teplotě tání 393 až 395 °C.

Hmotová spektrometrie (chemická ionizace, Cl): 356 (M+H)

Analýza pro Ci7H₁₀ClN₃O4.0,2CH₃SO₃H.l,3H₂O:

vypočteno: 51,86 % C, 3,39 % H, 10,55 % N;

nalezeno: 51,76 % C, 3,02 % H, 10,37 % N.

NMR: 13,30 (s, 1H, vyměň.), 12,5 (velmi široký s, 1H, vyměň.), 10,8 (široký s, 1H, vyměň.), 8,29 (d, J = 8,76 Hz, 1H), 8,23 (široký s, 1H), 7,61 (široký d, J= 8,76 Hz, 1H), 7,45 (d, J = 8,81 Hz, 2H), 6,88 (d, J = 8,81 Hz, 2H), 2,32 (s, 0,5 H)

Příklad 10

7-chlor-4_hydroxy-2-(4-hydroxyfenyl)-l ,2,5,10-tetrahydropyridazino[4,5-b]chinolin-l, 10dion

0,800 g (2,16 mmol) 7-chlor-4-hydroxy-2-(4-methoxyfenyl)-l,2,5,10-tetrahydropyridazino[4,5-b]chinolin-l,10-dionu se míchá v 16 ml methansulfonové kyseliny, čímž se získá jantarový roztok. Tento roztok se zahřívá na teplotu 150 °C po dobu 6 hodin a ochladí se na teplotu místnosti. Přidáním 250 ml ethyletheru a 50 ml methanolu se získá světle hnědá sraženina. Pevná

-40CZ 292311 B6 látka se izoluje a promyje se směsí methanolu a etheru, čímž se získá 0,530 g (51 %) sloučeniny uvedené v názvu ve formě světle hnědé práškovité látky o teplotě tání 316 až 318 °C.

Hmotová spektrometrie (chemická ionizace, Cl): 356 (M+H)

Analýza pro CnHioClNjCú.CHjSOaH.U^O:

vypočteno: 45,49 % C, 3,52 % H, 8,84 % N; nalezeno: 45,45 % C, 3,24 % H, 8,64 % N.

NMR: 12,80 (velmi široký s, 1H, vyměň.), 8,15 (d, J = 8,68 Hz, 1H), 8,04 (d, J = 1,84 Hz, 1H), 7,44 (dd, J = 1,84, 8,68 Hz, 1H), 7,28 (d, J = 8,74 Hz, 2H), 6,81 (d, J = 8,74 Hz, 2H), 2,35 (s, 3H)

Příklad 11

4-hydroxy-8-nitro-2-fenyl-l ,2,5,10-tetrahydropyridazino[4,5-b]chinolin-l, 10-dion

0,830 g (2,37 mmol) 2-anilino-7-nitro-2,3,4,9-tetrahydro-lH-pyrrolo[3,4-b]chinolin-l,3,9trionu se rozpustí za míchání ve 42 ml methansulfonové kyseliny, čímž se získá tmavě oranžový roztok. Přidá se 420 ml methanolu a výsledný žlutý roztok se zahřívá kvaru pod zpětným chladičem po dobu 2 hodin, čímž se získá žlutá suspenze. Zahřívání se ukončí a suspenze se míchá při teplotě místnosti po dobu 3 hodin. Pevná látka se odstraní filtrací a filtrát se nechá stát po dobu 20 hodin. V průběhu této doby se ve filtrátu vytvoří další pevná látka, a suspenze se znovu zfiltruje. Tento filtrát se poté zahustí na objem přibližně 250 ml a naředí se 400 ml vody, čímž se získá žlutá sraženina. Tato pevná látka se izoluje a promyje se 50% vodným methanolem a poté etherem, čímž se získá 0,590 g (71 %) sloučeniny uvedené v názvu ve formě žluté práškovité látky o teplotě tání 382 až 385 °C.

Hmotová spektrometrie (chemická ionizace, Cl): 351 (M+H)

Analýza pro ChHmCIN^.O.IC^oO.IjI^O:

vypočteno: 55,40 % C, 3,52 % H, 14,80 % N;

nalezeno: 55,42 % C, 3,46 % H, 14,60 % N.

NMR: 12,91 (široký s, 1H, vyměň.), 12,44 (široký s, 1H, vyměň.), 8,86 (s, 1H), 8,53 (d, J = 9,18 Hz, 1H), 8,15 (d, J = 9,18 Hz, 1H), 7,57 - 7,35 (m, 5H)

Výchozí 2-anilino-7-nitro-2,3,4,9-tetrahydro-lH-pyrrolo[3,4-b]chinolin-l ,3,9-trion se připraví následujícím způsobem:

a. 2-anilino-7-nitro-2,3,4,9-tetrahydro-lH-pyrrolo[3,4-b]chinolin-l,3,9-trion

K míchané suspenzi 1,670 g (5,00 mmol) diethyl-6-nitro-4-hydroxychinolin-2,3-dikarboxylátu ve 30 ml ethanolu se přidá 3,44 ml (35,00 mmol) fenylhydrazinu, čímž se získá tmavě červený roztok. Tento roztok se zahřívá k varu pod zpětným chladičem po dobu 1 hodiny a zahustí se na objem přibližně 15 ml. Pokračujícím zahříváním se získá hustá suspenze, která se naředí 5 ml ethanolu a zahřívá se kvaru pod zpětným chladičem po dobu dalších 16 hodin. Směs se ochladí na teplotu místnosti a zfiltruje, čímž se získá sloučenina uvedená v názvu ve formě soli s fenylhydrazinem jako světle hnědá pevná látka. Tento materiál se zahřívá kvaru pod zpětným chladičem ve 25 ml ledové kyseliny octové po dobu 2 hodin a ochladí se na teplotu místnosti. Filtrací se získá 1,01 g (58 %) sloučeniny uvedené v názvu ve formě světle hnědé práškovité látky, tající za rozkladu při teplotě 368 °C.

-41 CZ 292311 B6

Hmotová spektrometrie (chemická ionizace, Cl): 351 (M+H)

Analýza pro C13H10N4O5:

vypočteno: 58,30 % C, 2,88 % H, 16,00 % N;

nalezeno: 58,21 % C, 3,07 % Η, 16,15 % N.

NMR: 8,91 (d, J = 2,76 Hz, IH), 8,60 (dd, J = 2,76,9,18 Hz, IH), 8,06 (d, J = 9,18 Hz, IH), 7,18 (t, J = 7,23 Hz, 2H), 6,82 (m, 3H)

Příklad 12

2-benzyl-7-chlor-4-hydroxyl-l ,2,5,10-tetrahydropyridazino[4,5-b]chinolin-l, 10-dion

K míchané suspenzi 5,00 g (16,90 mmol) dimethyl-7-chlor-4-hydroxychinolin-2,3-dikarboxylátu a 46,15 g (236,50 mmol) benzylhydrazin-dihydrochloridu ve 100 ml ethanolu se přidá 75,8 ml (541,0 mmol) triethylaminu). Směs se zahřeje, čímž se získá hnědý roztok, který se zahřívá k varu pod zpětným chladičem po dobu 40 hodin, v průběhu kteréžto doby se vytvoří sraženina. Suspenze se ochladí na teplotu místnosti a zfiltruje, čímž se získá sůl sloučeniny uvedené v názvu s benzylhydrazinem ve formě nečisté žluté pevné látky. Opakovanou krystalizací z ethanolického chlorovodíku a methanolu se získá 0,370 g (6 %) sloučeniny uvedené v názvu ve formě bílé práškovité látky o teplotě tání 347 až 350 °C.

Hmotová spektrometrie (chemická ionizace, Cl): 354 (M+H)

Analýza pro C18H12CIN3O3:

vypočteno: 61,10 % C, 3,42 % Η, 11,90 % N;

nalezeno: 60,68 % C, 3,61 % Η, 11,80 % N.

NMR: 12,65 (široký s, IH, vyměň.), 11,93 (široký s, IH, vyměň.), 8,15 (d, J = 8,67 Hz, IH), 8,02 (d, J = 1,83, IH), 7,43 (d, J = 8,55 Hz, IH), 7,36 - 7,23 (m, 5H), 5,11 (s, 2H)

Příklad 13

7-chlor-4-hydroxy-2-[2-(4-fenylpiperazino)ethyl]-l ,2,5,10-tetrahydropyridazino[4,5-b]chinolin—1,10-dion

0,500 g (1,35 mmol) 2-(2-bromethyl)-7-chlor-4-hydroxy-l,2,5,10-tetrahydropyridazino[4,5b]chinolin-l,10-dionu se míchá v 10 ml dimethylformamidu a přidá se 10 ml (10,6 g, 65,5 mmol) N-fenylpiperazinu. Výsledná žlutá suspenze se zahřeje na teplotu přibližně 110 °C, čímž se vytvoří čirý žlutý roztok. Tento roztok se zahřívá po dobu 6 hodin, v průběhu kteréžto doby se vytvoří sraženina. Suspenze se ochladí na teplotu místnosti a míchá se po dobu 5 dnů. Výsledná žlutá suspenze se rozpustí v 500 ml 50% vodného methanolu. pH tohoto roztoku se opatrně upraví na hodnotu pH = 6 přidáním přibližně 20 ml IN kyseliny chlorovodíkové, čímž se získá žlutá sraženina. Suspenze se míchá po dobu 1 hodiny a zfiltruje se, čímž se získá 0,753 g sloučeniny uvedené v názvu, kontaminované N-fenylpiperazinem. Tento materiál se překiystaluje z 200 ml horkého ethanolu, čímž se získá 0,427 g (70 %) sloučeniny uvedené v názvu ve formě žluté práškovité látky o teplotě tání 361 až 364 °C.

Hmotová spektrometrie (chemická ionizace, Cl): 452 (M+H)

-42CZ 292311 B6

NMR: 7,95 (d, J = 8,67 Hz, 1H), 7,64 (široký s, 1H), 7,26 - 7,18 (m, 3H), 6,95 (d, J = 8,07 Hz,

2H), 6,78 (t, J = 7,32 Hz, 1H), 4,15 (široký s, 2H), 3,55 - 2,85 (široký m, 10H)

Analýza pro C23H22CIN5O3:

vypočteno: 61,10 % C, 4,91 % Η, 15,50 % N;

nalezeno: 60,72 % C, 5,06 % Η, 15,30 % N.

Příklad 14

7-chlor-l-hydroxy-3-(2-fenylethyl)-3,4,5,10-tetrahydropyridazino[4,5-b]chinolin-4,10-dion, sůl s cholinem

K míchanému roztoku 9,46 g (236,6 mmol) hydroxidu sodného ve 100 ml ethanolu se při teplotě 45 °C přidá 27,6 g (118,3 mmol) 2-fenylethylhydrazin-sulfátu, společně s dalšími 50 ml ethanolu. Výsledná hustá bílá suspenze se míchá po dobu 2 hodin. Pevná látka se odstraní filtrací a promyje se 50 ml ethanolu. Čiré smíchané filtráty se zahustí na objem přibližně 75 ml a přidá se 2,50 g (8,45 mmol) dimethyl-7-chlor—4—hydroxychinolin-2,3-dikarboxylátu, čímž se získá hnědý roztok. Tento roztok se zahřívá kvaru pod zpětným chladičem po dobu 16 hodin, v průběhu kteréžto doby se vytvoří žlutá sraženina. Suspenze se zfiltruje za horka a promyje se 50 ml ethanolu, čímž se získá 2,90 g soli 7-chlor-l-hydroxy-3-(2-fenylethyl)-3,4,5,10-tetrahydropyridazino[4,5-b]chinolin—4,10-dionu s 2-fenylethylhydrazinem ve formě žluté práškovité látky. Tento materiál se zahřívá k varu pod zpětným chladičem v 50 ml ledové kyseliny octové po dobu 2 hodin a po ochlazení na teplotu místnosti se výsledná suspenze zfiltruje, čímž se získá 2,20 g (68 %) směsi 7-chlor-l-hydroxy-3-(2-fenylethyl)-3,4,5,10-tetrahydropyridazino[4,5b]chinolin-4,10-dionu a odpovídajícího izomerů substituovaného fenylethylovou skupinu v poloze 2, ve formě žluté pevné látky. Tato směs se míchá ve 250 ml methanolu a roztoku methyl-D-glukaminu (15,0 g methyl-D-glukaminu ve 250 ml vody). Poté se přidá roztok cholin-hydroxidu (9,0 ml, 50% (hmot.) ve vodě), čímž se získá tmavě jantarový roztok. Tento roztok se opatrně okyselí na pH 9 ledovou kyselinou octovou, přičemž se vytvoří žlutá sraženina. Tato žlutá suspenze se míchá po dobu 1 hodiny, poté se izoluje pevná látka a promyje se postupně 50% vodným methanolem, směsí methanolu a etheru a etherem, čímž se získá 1,13 g (54 %) sloučeniny uvedené v názvu ve formě volné kyseliny, jako žluté práškovité látky. Filtrát a promývací kapaliny z této izolace se uschovají pro použití v příkladu 15.

1,00 g (2,72 mmol) 7-chlor-l-hydroxy-3-(2-fenylethyl)-3,4,5,10-tetrahydropyridazino[4,5-b]chinolin-4,10-dionu izolovaného výše se míchá v 50 ml methanolu a přidá se roztok cholinhydroxidu (1,0 ml 45% (hmot.) v methanolu). Výsledná suspenze se míchá ultrazvukem po dobu 1 hodiny, čímž se získá jantarový roztok. Tento roztok se třikrát azeotropicky destiluje z 50 ml 10% methanolu v toluenu, čímž se získá oranžová pevná látka. Triturací s 50 ml toluenu obsahujícími 3 ml ethanolu se získá volně tekoucí suspenze, která se míchá po dobu 16 hodin. Pevná látka se izoluje a promyje se toluenem a etherem, čímž se získá 1,19 g světle hnědé práškovité látky. Tato práškovitá látka se suší ve vysokém vakuu (tlak 6,67 Pa) při teplotě 100 °C po dobu 72 hodin, čímž se získá 1,00 g (78 %) sloučeniny uvedené v názvu ve formě žluté práškovité látky o teplotě tání 227 až 229 °C.

Hmotová spektrometrie (chemická ionizace, Cl): 368 (M+H)

Analýza pro C^HuClNjOa.CjHuNO.O^O:

vypočteno: 60,70 % C, 5,82 % Η, 11,81 % N;

nalezeno: 60,41 % C, 5,74 % Η, 11,68 % N.

-43CZ 292311 B6

NMR: 14,86 (s, 1H, vyměň.), 8,17 (d, J = 8,82 Hz, 1H), 7,80 (s, 1H), 7,33 - 7,19 (m, 6H), 5,37 (široký s, 1H, vyměň.), 4,13 (t, J = 7,29 Hz, 2H), 3,84 (široký s, 2H), 3,37 (m, 2H), 3,10 (s, 9H), 3,00 (t, J = 7,29 Hz, 2H)

Příklad 15

7-chlor-4-hydroxy-2-(2-fenylethyl)-l ,2,5,10-tetrahydropyridazino[4,5-b]chinolin-l, 10-dion

Filtrát a promývací kapaliny uschované z příkladu 14 se okyselí ledovou kyselinou octovou, čímž se získá sraženina. Pevná látka se izoluje a promyje se postupně methanolem, vodou, methanolem a etherem, čímž se získá 0,81 g (39 %) sloučeniny uvedené v názvu ve formě světle žluté práškovité látky o teplotě tání 327 až 330 °C.

Hmotová spektrometrie (chemická ionizace, Cl): 368 (M+H)

Analýza pro CjgHuClNjChAlfyO:

vypočteno: 61,70 % C, 3,87 % Η, 11,36 % N;

nalezeno: 61,60 % C, 3,99 % Η, 10,98 % N.

NMR: 12,60 (velmi široký s, 1H, vyměň.), 11,95 (velmi široký s, 1H, vyměň.), 8,15 (d, J = 8,63 Hz, 1H), 8,01 (d, J = 1,35 Hz, 1H), 7,43 (d, J = 8,63 Hz, 1H), 7,33- 7,22 (m, 5H), 4,11 (t, J = 7,46 Hz, 2H), 2,99 (t, J = 7,46 Hz, 2H)

Příklad 16

7-chlor-l-hydroxy-3-(4-chlorfenyl)-3,4,5,10-tetrahydropyridazino[4,5-b]chinolin-4,10-dion

Míchané suspenze 0,670 g (1,79 mmol) 6-chlor-2-(4-chloranilino)-2,3,4,9-tetrahydro-lHpyrrolo[3,4-b]chinolin-l,3,9-trionu v 60 ml methanolu a 15 ml methansulfonové kyseliny se zahřívá k varu pod zpětným chladičem po dobu 3 hodin a ochladí se na teplotu místnosti. Směs se zfiltruje (filtrát se uschová pro použití v příkladu 17) a izolovaná žlutá pevná látka se promyje methanolem a etherem, čímž se získá 0,156 g (23 %) sloučeniny uvedené v názvu ve formě žluté práškovité látky o teplotě tání více než 400 °C.

Hmotová spektrometrie (chemická ionizace, Cl): 374 (M+H)

Analýza pro C17H9CI2N3O3:

vypočteno: 54,60 % C, 2,42 % Η, 11,23 % N;

nalezeno: 54,29 % C, 2,19 % Η, 11,20 % N.

NMR: 13,40 (s, 1H, vyměň.), 12,54 (s, 1H, vyměň.), 8,30 (d, J= 8,79 Hz, 1H), 8,23 (d, J = 1,89 Hz, 1H), 7,75 (d, J = 6,90 Hz, 2H), 7,63 (m, 3H)

Výchozí 6-chlor-2-(4-chloranilino)-2,3,4,9-tetrahydro-lH-pyrrolo[3,4-b]chinolin-l,3,9-trion se připraví následovně:

a. 6-chlor-2-(4-chloranilino)-2,3,4,9-tetrahydro-lH-pyrrolo[3,4-b]chinoIin-l,3,9-trion

K míchané suspenzi 2,50 g (8,45 mmol) dimethyl-7-chlor-4-hydroxychinolin-2,3-dikarboxylátu a 10,60 g (59,20 mmol) 4-chlorfenylhydrazinu v 50 ml ethanolu se přidá 9,43 ml triethylaminu, čímž se získá hnědý roztok. Tento roztok se zahřívá kvaru pod zpětným

-44CZ 292311 B6 chladičem po dobu 24 hodin a poté se ochladí na teplotu místnosti. Naředěním 25 ml vody se získá hnědá sraženina. Tato suspenze se míchá po dobu 16 hodin a zfiltruje se, čímž se oddělí pevná látka, která se odstraní. Stáním po dobu 7 dnů se ve filtrátu xytvoří další sraženina. Tato pevná látka se izoluje a promyje se 50% vodným methanolem a etherem, čímž se získá 1,20 g soli sloučeniny uvedené v názvu s 4-chlorfenylhydrazinem ve formě hnědé práškovité látky. Tento materiál se zahřívá k varu pod zpětným chladičem ve 25 ml ledové kyseliny octové po dobu 3 hodin a ochladí se na teplotu místnosti. Výsledná oranžová suspenze se zfiltruje, a pevná látka se promyje ledovou kyselinou octovou a etherem, čímž se získá 0,810 g (25 %) sloučeniny uvedené v názvu ve formě světle oranžové práškovité látky o teplotě tání 399 až 401 °C.

Hmotová spektrometrie (chemická ionizace, Cl): 374 (M+H)

Analýza pro C17H9CI2N3O3:

vypočteno: 54,60 % C, 2,42 % Η, 11,23 % N;

nalezeno: 54,29 % C, 2,61 % Η, 11,12 % N.

NMR: 13,80 (velmi široký s, 1H, vyměň.), 8,67 (s, 1H, vyměň.), 8,22 (d, J = 8,67 Hz, 1H), 7,88 (d, J = 1,73 Hz, 1H), 7,57 (dd, J= 1,73, 8,67 Hz, 1H), 7,21 (d, J = 8,79 Hz, 2H), 6,87 (d, J = 8,79 Hz, 2H)

Příklad 17

7-chlor-4-hydroxy-2-(4-chlorfenyl)-l ,2,5,10-tetrahydropyridazino[4,5-b]chinolin-l, 10-dion

Filtrát uschovaný z příkladu 16 se naředí 75 ml vody, čímž se získá bílá suspenze, která se míchá po dobu 16 hodin. Tato suspenze se zfiltruje a izolovaná pevná látka se promyje postupně vodou, vodným methanolem, směsí methanolu a etheru a etherem, čímž se získá 0,420 g (63 %) sloučeniny uvedené v názvu ve formě bílé práškovité látky o teplotě tání 359 až 36 °C.

Hmotová spektrometrie (chemická ionizace, Cl): 374 (M+H)

Analýza pro CnHjClz^OsASHzO.O^CHjSOjH:

vypočteno: 51,30 % C, 2,71 % Η, 10,40 % N;

nalezeno: 51,44 % C, 2,64 % Η, 10,60 % N.

NMR: 12,91 (široký s, 1H, vyměň.), 12,07 (široký s, 1H, vyměň.), 8,16 (d, J = 8,64 Hz, 1H), 8,06 (d, J = 1,62 Hz, 1H), 7,63 - 7,46 (m, 5H)

Příklad 18

7-chlor-l-hydroxy-3-(4-methylfenyl)-3,4,5,10-tetrahydropyridazino[4,5-b]chinolin-4,10dion

Míchaná suspenze 1,60 g (4,53 mmol) 6-chlor-2-(4-methyIanilino)-2,3,4,9-tetrahydro-lHpyrrolo[3,4-b]chinolin-l,3,9-trionu v roztoku 128 ml methanolu a 32 ml kyseliny methansulfonové se zahřívá k varu pod zpětným chladičem po dobu 4 hodin a ochladí se na teplotu místnosti. Výsledná žlutá suspenze se míchá při teplotě místnosti po dobu 5 dnů a poté se zfiltruje (filtrát se uschová pro použití v příkladu 19). Izolovaná pevná látka se promyje methanolem a poté etherem, čímž se získá 0,594 g (37 %) sloučeniny uvedené v názvu ve formě žluté práškovité látky o teplotě tání více než 400 °C.

-45 CZ 292311 B6

Hmotová spektrometrie (chemická ionizace, Cl): 354 (M+H)

Analýza pro Ci₈H₁₂C1N₃O₃.0,4H₂O:

vypočteno: 59,89 % C, 3,57 % Η, 11,64 % N;

nalezeno: 59,47 % C, 3,14 % Η, 11,57 % N.

NMR: 13,34 (s, 1H, vyměň.), 12,48 (s, 1H, vyměň.), 8,30 (d, J = 8,75 Hz, 1H), 8,22 (široký s, 1H), 7,62 (d, J = 8,75 Hz, 1H), 7,55 (d, J = 8,01 Hz, 2H), 7,33 (d, J = 8,01 Hz, 2H), 2,38 (s, 3H)

Výchozí 6-chlor-2-(4-methylanilino)-2,3,4,9-tetrahydro-lH-pyrrolo[3,4-b]chinolin-l,3,9trion se připraví následujícím způsobem:

a. 6-chlor-2-(4-methylanilino)-2,3,4,9-tetrahydro-lH-pyrrolo[3,4-b]chÍnolin-l,3,9-trion

K míchané suspenzi 3,90 g (13,3 mmol) dimethyl-7-chlor-4-hydroxychinolin-2,3-dikarboxylátu a 14,8 g (93,2 mmol) 4-methylfenylhydrazin-hydrochloridu ve 140 ml ethanolu se přidá 14,8 ml (106,4 mmol) triethylaminu. Výsledný hnědý roztok se zahřívá kvaru pod zpětným chladičem po dobu 16 hodin, v průběhu kteréžto doby se vytvoří sraženina. Výsledná suspenze se ochladí na teplotu místnosti a zfiltruje se, čímž se získá 2,30 g soli sloučeniny uvedené v názvu s 4-methylfenylhydrazinem ve formě šedé práškovité látky. Tento materiál se zahřívá k varu pod zpětným chladičem ve 45 ml ledové kyseliny octové po dobu 2 hodin a ochladí se na teplotu místnosti. Výsledná hnědá suspenze se zfiltruje, čímž se získá 1,60 g (34 %) sloučeniny uvedené v názvu ve formě světle hnědé práškovité látky o teplotě tání 380 až 382 °C.

Hmotová spektrometrie (chemická ionizace, Cl): 354 (M+H)

Analýza pro Ci₈Hi₂C1N₃O₃.0,2H₂O:

vypočteno: 60,49 % C, 3,50 % Η, 11,76 % N;

nalezeno: 60,66 % C, 3,26 % Η, 11,76 % N.

NMR: 13,81 (velmi široký s, 1H, vyměň.), 8,39 (s, 1H, vyměň.), 8,22 (d, J = 8,58 Hz, 1H), 7,89 (d, J= 1,97 Hz, 1H), 7,58 (dd, J = 1,97, 8,58 Hz, 1H), 6,98 (d, J= 8,28 Hz, 2H), 6,73 (d, J = 8,28 Hz, 2H), 2,19 (s, 3H)

Příklad 19

7-chlor-4-hydroxy-2-(4-methylfenyl)-l ,2,5,10-tetrahydropyridazino[4,5-b]chinolin-l ,10dion

Filtrát uschovaný z příkladu 18 se naředí 160 ml vody, čímž se získá světle hnědá suspenze, která se míchá po dobu 3 hodin. Suspenze se zfiltruje a izolovaná pevná látka se promyje postupně vodou, směsí methanolu a etheru a etherem, čímž se získá 0,855 g (53 %) sloučeniny uvedené v názvu ve formě světle hnědé práškovité látky o teplotě tání 368 až 370 °C.

Hmotová spektrometrie (chemická ionizace, Cl): 354 (M+H)

Analýza pro C_]8Hi₂C1N₃O₃.0,2H₂O:

vypočteno: 60,50 % C, 3,50 % Η, 11,76 % N;

nalezeno: 60,52 % C, 3,23 % Η, 11,79 % N.

-46CZ 292311 B6

NMR: 12,75 (široký s, 1H, vyměň.), 12,00 (široký s, 1H, vyměň.), 8,15 (d, J = 8,61 Hz, 1H), 8,04 (d, J = 1,50 Hz, 1H), 7,43 (m, 3H), 7,26 (d, J = 8,25 Hz, 2H), 2,36 (s, 3H)

Příklad 20

7-chlor-l-hydroxy-3-(4-izopropylfenyl)-3,4,5,10-tetrahydropyridazino[4,5-b]chinolin-4,10dion

Míchaná suspenze 1,13 g (2,98 mmol) 6-chlor-2-(4-izopropylanilino)-2,3,4,9-tetrahydro-lHpyrrolo[3,4-b]chinolin-l,3,9-trionu v roztoku 90 ml methanolu a 23 ml kyseliny methansulfonové se zahřívá k varu pod zpětným chladičem po dobu 7 hodin a ochladí se na teplotu místnosti. Výsledná směs se zfiltruje (filtrát se uschová pro použití v příkladu 21). Izolovaná žlutá pevná látka se promyje methanolem a etherem, čímž se získá 0,401 g (35 %) sloučeniny uvedené v názvu ve formě žluté práškovité látky o teplotě tání 393 až 394 °C.

Hmotová spektrometrie (chemická ionizace, Cl): 382 (M+H)

Analýza pro C₂₀H₁₆ClN₃O₃.0,2H₂O:

vypočteno: 62,33 % C, 4,29 % Η, 10,90 % N;

nalezeno: 62,16 % C, 3,98 % Η, 10,82 % N.

NMR: 13,33 (s, 1H, vyměň.), 12,48 (s, 1H, vyměň.), 8,28 (d, J = 8,76 Hz, 1H), 8,22 (d, J= 1,77 Hz, 1H), 7,63-7,58 (m, 3H), 7,40 (d, J= 8,49 Hz, 2H), 2,98 (septet, J = 6,96 Hz, 1H), 1,25 (d, J = 6,96 Hz, 6H)

Výchozí 6-chlor-2-(4-izopropylanilino)-2,3,4,9-tetrahydro-lH-pynOlo[3,4-b]chinolin-l,3,9trion se připraví následujícím způsobem:

a. 6-chlor-2-(4-izopropylanilino)-2,3,4,9-tetrahydro-lH-pynOlo[3,4-b]chinolin-l,3,9-trion

K míchané suspenzi 2,01 g (6,80 mmol) dimethyl-7-chlor-4-hydroxychinolin-2,3-dikarboxylátu a 8,90 g (47,6 mmol) 4-izopropylfenylhydrazin-hydrochloridu v 72 ml ethanolu se přidá 7,6 ml (54,5 mmol) triethylaminu, čímž se získá hnědý roztok. Tento roztok se zahřívá k varu pod zpětným chladičem po dobu 16 hodin, ochladí se na teplotu místnosti a poté se za intenzivního míchání pomalu přidá ke směsi 100 ml 12N kyseliny chlorovodíkové a 100 ml ledu, čímž se vytvoří růžová suspenze. Tato suspenze se zfiltruje a izolovaná pevná látka se promyje studeným roztokem, vytvořeným smícháním 100 ml methanolu, 100 ml 12N kyseliny chlorovodíkové a lOOg ledu, čímž se získá 1,80 g soli sloučeniny uvedené v názvu s 4—izopropylfenylhydrazinem ve formě nachově práškovité látky. Tento materiál se zahřívá k varu pod zpětným chladičem v 15 ml ledové kyseliny octové po dobu 3 hodin, čímž se získá světle hnědá suspenze. Tato suspenze se ochladí na teplotu místnosti a zfiltruje. Izolovaná pevná látka se promyje 10 ml ledové kyseliny octové a etherem, čímž se získá 1,125 g (43 %) sloučeniny uvedené v názvu ve formě světle hnědé práškovité látky o teplotě tání 367 až 369 °C.

Hmotová spektrometrie (chemická ionizace, Cl): 382 (M+H)

Analýza pro C₂₀H_l6ClN₃O₃.0,lH₂O:

vypočteno: 62,60 % C, 4,26 % Η, 10,95 % N;

nalezeno: 62,60 % c, 4,35 % H, 10,73 % N.

-47CZ 292311 B6

NMR: 13,82 (velmi široký s, 1H, vyměň.), 8,41 (s, 1H, vyměň.), 8,23 (d, J = 8,64 Hz, 1H), 7,89 (d, J= 1,98 Hz, 1H), 7,61 (dd, J = 1,98, 8,64 Hz, 1H), 7,04 (d, J= 8,42 Hz, 2H), 6,74 (d, J = 8,42 Hz, 2H), 2,78 (septet, J = 6,87 Hz, 1H), 1,15 (d, J = 6,87 Hz, 6H)

Příklad 21

7-chlor-4-hydroxy-2-(4-izopropylfenyl)-l ,2,5,10-tetrahydropyridazino[4,5-b]chinolin-l, 10dion

Filtrát uschovaný z příkladu 20 se naředí 115 ml vody, čímž se získá světle žlutá suspenze, která se míchá po dobu 5 hodin při teplotě místnosti. Suspenze se zfiltruje a izolovaná pevná látka se promyje postupně vodou, 50% vodným methanolem, směsí methanolu a etheru a etherem, čímž se získá 0,418 g (37 %) sloučeniny uvedené v názvu ve formě světle hnědé práškovité látky o teplotě tání 323 až 326 °C.

Hmotová spektrometrie (chemická ionizace, Cl): 382 (M+H)

Analýza pro C₂₀H₁₆C1N₃0₃.0,5H₂0.0,1CH₃S0₃H:

vypočteno: 60,29 % C, 4,3 8 % Η, 10,49 % N;

nalezeno: 60,13 % C, 4,10 % H, 10,40 % N.

NMR: 12,73 (široký s, 1H, vyměň.), 12,00 (široký s, 1H, vyměň.), 8,15 (d, J = 8,70 Hz, 1H), 8,05 (d, J = 1,74 Hz, 1H), 7,45 (m, 3H), 7,33 (d, J = 8,40 Hz, 2H), 2,95 (septet, J = 6,90 Hz, 1H), 1,24 (d, J = 6,90 Hz, 6H)

Příklad 22

7,9-dichlor-l-hydroxy-2-fenyl-l ,2,5,10-tetrahydropyridazino[4,5-b]chinolin-l, 10-dion

0,60 g (1,60 mmol) 6,8-dichlor-2-anilino-2,3,4,9-tetrahydro-lH-pyrrolo[3,4-b]chinolin-l,3,9trionu se míchá ve 200 ml methanolu a za chlazení se přidá 20 ml methansulfonové kyseliny, přičemž se teplota udržuje pod 20 °C. Výsledný oranžový roztok se míchá přes noc při teplotě místnosti. Přes noc se vytvoří sraženina a oranžová suspenze se zahřívá k varu pod zpětným chladičem po dobu 1 hodiny. Suspenze se ochladí na teplotu místnosti a nechá se stát přes noc bez míchání. Suspenze se zfiltruje a filtrát se pomalu naředí 200 ml vody, čímž se získá žlutá suspenze. Tato suspenze se míchá po dobu 2 hodin a pevná látka se izoluje, promyje se vodou, vodným methanolem, 50% methanolem v etheru a etherem, čímž se získá 0,368 g (61 %) sloučeniny uvedené v názvu ve formě světle hnědé práškovité látky o teplotě tání 361 až 363 °C.

Hmotová spektrometrie (chemická ionizace, Cl): 374 (M+H)

Analýza pro Ci₇H₉C1₂N₃0₃.0,30H₂0:

vypočteno: 53,80 % C, 2,55 % H, 11,07 % N;

nalezeno: 53,71 % C, 2,64 % Η, 10,97 % N.

’Η-NMR: 12,84 (s, 1H, vyměň.), 11,96 (s, 1H, vyměň.), 8,04 (d, J = 2,02 Hz, 1H), 7,55 - 7,45 (m, 5H), 7,36 (t, J = 6,84 Hz, 1H)

Výchozí 6,8-dichlor-2-anilino-2,3,4,9-tetrahydro-lH-pyrrolo[3,4-b]chinolin-l,3,9-trion se připraví následujícím způsobem:

-48CZ 292311 B6

a. 6,8-dichlor-2-anilino-2,3,4,9-tetrahydro-l H-pyrrolo[3,4-b]chinolin-l ,3,9-trion

K míchané suspenzi 3,00 g (9,09 mmol) dimethyl-5,7-dichlor-4-hydroxychinolin-2.3-dikarboxylátu ve 42 ml ethanolu se přidá 6,26 ml (63,6 mmol) fenylhydrazinu. Výsledný zelený roztok se zahřívá k varu pod zpětným chladičem po dobu 16 hodin, v průběhu kteréžto doby se vytvoří malé množství červené sraženiny. Tato suspenze se za míchání ochladí na teplotu místnosti a dojde ke vzniku další sraženiny, čímž se získá hustá světle hnědá suspenze. Pevná látka se izoluje a promyje se ethanolem (ethanolické promývací kapaliny se uschovají). Izolovaná pevná látka se překrystaluje z 1,201 ethanolu, čímž se získá 1,17 g soli sloučeniny uvedené v názvu s fenylhydrazinem ve formě světle hnědé práškovité látky. Tento materiál se míchá a zahřívá kvaru pod zpětným chladičem v 15 ml ledové kyseliny octové po dobu 2,5 hodiny a poté se za míchání ochladí na teplotu místnosti. Výsledná oranžová suspenze se zfiltruje, čímž se získá 0,629 g (19 %) sloučeniny uvedené v názvu ve formě oranžové práškovité látky, která je mírně znečištěná. Analytický vzorek sloučeniny uvedené v názvu se získá zvýše uvedených ethanolických promývacích kapalin odfiltrováním sraženiny, která se vytvoří po stání těchto promývacích kapalin po dobu několika hodin. Překrystalováním 0,126 g této izolované světle hnědé práškovité látky ze 2 ml ledové kyseliny octové se získá 0,083 g čisté sloučeniny uvedené v názvu ve formě oranžové práškovité látky o teplotě tání 364 až 367 °C.

Hmotová spektrometrie (chemická ionizace, Cl): 374 (M+H)

Analýza pro CnHgCy^Oj.O^O^O.OJOC^CC^H:

vypočteno: 53,60 % C, 2,61 % H, 10,90 % N;

nalezeno: 53,49 % C, 2,77 % H, 10,82 % N.

‘H-NMR: 8,53 (s, 1H, vyměň.), 7,85 (d, J= 1,94 Hz, 1H), 7,65 (d, J = 1,94 Hz, 1H), 7,18 (t, J = 7,84 Hz, 2H), 6,82 (d, J = 7,84 Hz, 3H)

Příklad 23

7-chlor-l-hydroxy-3-( l-naftyl)-3,4,5,10-tetrahydropyridazino[4,5-b]chinolin-4,10-dion

1,30 g (3,34 mmol) 6-chlor-2-(l-naftylamino)-2,3,4,9-tetrahydro-lH-pyrrolo[3,4-b]chinolm1,3,9-trionu se míchá v 0,65 ml methanolu a přidá se 65 ml methansulfonové kyseliny, přičemž se teplota udržuje pod 20 °C. Hnědá suspenze se zahřívá k varu pod zpětným chladičem po dobu 16 hodin, v průběhu kteréžto doby se pevné látky rozpustí za vzniku hnědého roztoku. Tento roztok se ochladí na teplotu místnosti. Přidáním 10 ml ledu se získá světle hnědá suspenze, která se míchá po dobu 1,5 hodiny. Suspenze se zfiltruje (filtrát se uschová pro použití v příkladu 24) a izolovaná pevná látka se promyje methanolem a etherem, čímž se získá 0,560 g (43 %) sloučeniny uvedené v názvu ve formě matně žluté práškovité látky o teplotě tání 374 až 376 °C.

Hmotová spektrometrie (chemická ionizace, Cl): 390 (M+H)

Analýza pro C₂iH]₂C1N₃0₃.0,20H₂0:

vypočteno: 64,10 % C, 3,18 % Η, 10,68 % N;

nalezeno: 63,91 % C, 3,42 % Η, 10,61 % N.

’Η-NMR: 13,40 (s, 1H, vyměň.), 12,58 (s, 1H, vyměň.), 8,35 (d, J= 8,70 Hz, 1H), 8,25 (d, J = 1,76 Hz, 1H), 8,12 - 8,07 (m, 2H), 7,74 - 7,53 (m, 6H)

Výchozí 6-chlor-2-( l-naftylamino)-2,3,4,9-tetrahydro-l H-pyrrolo[3,4-b]chinolin-l,3,9-trion se připraví následujícím způsobem:

-49CZ 292311 B6

a. 6-chlor-2-(l-naftylamino)-2,3,4,9-tetrahydro-lH-pyrrolo[3,4-b]chinolin-l,3,9-trion

K míchané suspenzi 2,00 g (6,80 mmol) dimethyl-7-chlor-4-hydroxychinolin-2,3-dikarboxylátu a 9,26 g (47,6 mmol) 1-naftylhydrazin-hydrochloridu v 72 ml ethanolu se přidá 7,60 ml triethylaminu, čímž se získá hnědý roztok. Roztok se zahřívá k varu pod zpětným chladičem po dobu 4 dnů, poté se ochladí na teplotu místnosti a naředí se 0,35 1 ethylacetátu, čímž se získá světle hnědá suspenze. Tato suspenze se zfiltruje pro oddělení pevné látky, která se odstraní. Filtrát se poté vylije do 500 ml ethylacetátu, který se promyje třikrát 500 ml IN kyseliny chlorovodíkové. Promytý roztok se naředí 250 ml etheru, čímž se získá světle hnědá suspenze. Izoluje se pevná látka, čímž se získá 2,09 g soli sloučeniny uvedené v názvu s 1-naftylhydrazinem ve formě světle hnědé práškovité látky. Tento materiál se zahřívá k varu pod zpětným chladičem v 50 ml ledové kyseliny octové po dobu 2 hodin, ochladí se na teplotu místnosti a zfiltruje. Izolovaná pevná látka se promyje ledovou kyselinou octovou a etherem, čímž se získá 1,44 g (54 %) sloučeniny uvedené v názvu ve formě světle hnědé práškovité látky tající za rozkladu při teplotě 368 °C.

Hmotová spektrometrie (chemická ionizace, Cl): 390 (M+H)

Analýza pro C₂iHi₂C1N₃0₃.0,30CH₃C0₂H:

vypočteno: 63,60 % C, 3,26 % Η, 10,30 % N;

nalezeno: 63,90 % C, 3,43 % H, 9,97 % N.

‘Η-NMR: 9,06 (s, 1H, vyměň.), 8,27 - 8,22 (m, 2H), 7,92 - 7,88 (m, 2H), 7,63 - 7,52 (m, 3H), 7,41 (d, J = 8,17 Hz, 1H), 7,27 (t, J = 7,86 Hz, 1H), 6,80 (d, J = 7,86 Hz, 1H)

Příklad 24

7-chlor-4-hydroxy-2-(l-nafty 1)-1,2,5,10-tetrahydropyridazino[4,5-b]chinolin-l, 10-dion

Filtrát uschovaný z příkladu 23 se naředí 0,75 1 vody a poté se částečně zahustí na rotační odparce, čímž se získá hnědá suspenze. Pevná látka ze suspenze se izoluje a promyje se vodou, směsí methanolu a etheru a etherem, čímž se získá 0,535 g hnědé práškovité látky. Tento materiál se zahřívá k varu pod zpětným chladičem ve 23 ml methanolu a zfiltruje se za horka pro oddělení nerozpuštěných pevných látek, které se odstraní. Filtrát se zahustí do sucha a trituruje se s 20 ml ethylacetátu. Výsledná suspenze se zfiltruje a izolovaná pevná látka se promyje ethylacetátem a etherem, čímž se získá 0,240 g (18 %) sloučeniny uvedené v názvu ve formě šedé práškovité látky o teplotě tání 335 až 337 °C.

Hmotová spektrometrie (chemická ionizace, Cl): 390 (M+H)

Analýza pro C₂iHi₂ClN₃0₃.0,60H₂0.0,40CH₃S0₃H.O,20C₄H₁₀0.0,15C₄H₈O₂:

vypočteno: 58,60 % C, 3,88 % H, 9,00 % N;

nalezeno: 58,37 % C, 3,53 % H, 9,14 % N.

’Η-NMR: 12,80 (široký s, 1H, vyměň.), 12,1 (široký s, 1H, vyměň.), 8,15 - 8,03 (široký m, 4H), 7,67 - 7,50 (široký m, 6H)

Příklad 25

7-chlor-3-(4-fluorfenyl)-l-hydroxy-3,4,5,10-tetrahydropyridazino[4,5-b]chinolin-4,10-dion

-50CZ 292311 B6

Míchaná suspenze 1,40 g (3,90 mmol) 6-chlor-2-(4-fluoranilino)-2,3,4,9-tetrahydro-lHpyrrolo[3,4-b]chinolin-l,3,9-trionu v roztoku 0,73 1 methanolu a 73 ml kyseliny methansulfonové se zahřívá kvaru pod zpětným chladičem po dobu 16 hodin a ochladí se na teplotu místnosti. Výsledná oranžová suspenze se zfiltruje (filtrát se uschová pro použití v příkladu 26) a izolovaná pevná látka se promyje postupně methanolem a etherem, čímž se získá 0,374 g (27 %) sloučeniny uvedené v názvu ve formě světle oranžové práškovité látky o teplotě tání více než 400 °C.

Hmotová spektrometrie (chemická ionizace, Cl): 358 (M+H)

Analýza pro C17H9CIFN3O3.H2O:

vypočteno: 54,30 % C, 2,95 % Η, 11,20 % N;

nalezeno: 54,08 % C, 2,62 % Η, 10,98 % N.

'H-NMR: 13,38 (s, 1H, vyměň.), 12,51 (s, 1H, vyměň.), 8,30 (d, J = 8,75 Hz, 1H), 8,22 (d, J = 1,78 Hz, 1H), 7,76 - 7,71 (m, 2H), 7,63 (dd, J = 1,78, 8,75 Hz, 1H), 7,40 - 7,35 (m, 2H)

Výchozí 6-chlor-2-(4-fluoranilino}-2,3,4,9-tetrahydro-l H-pyrrolo[3,4-b]chinolin-l ,3,9-trion se připraví následujícím způsobem:

a. 6-chlor-2-(4-fluoranilino)-2,3,4,9-tetrahydro-lH-pyrrolo[3,4-b]chinolin-l ,3,9-trion

K míchané suspenzi 2,59 g (8,79 mmol) dimethyl-7-chlor-4-hydroxychinolin-2,3-dikarboxylátu a 10,0 g (61,5 mmol) 4-fluorfenylhydrazin-hydrochloridu ve 48 ml ethanolu se přidá 9,8 ml (70,3 mmol) triethylaminu. Výsledný hnědý roztok se zahřívá k varu pod zpětným chladičem po dobu 48 hodin, ochladí se na teplotu místnosti a naředí se 150 ml ethylacetátu, čímž se získá bílá krystalická sraženina, která se oddělí filtrací a odstraní. Filtrát se promyje třikrát 500 ml IN kyseliny chlorovodíkové, což vyvolá vznik sraženiny v ethylacetátové vrstvě. Sraženina se izoluje a promyje se postupně směsí ethylacetátu a etheru a etherem, čímž se získá 2,14 g soli sloučeniny uvedené v názvu s 4—fluorfenylhydrazinem. Tento materiál se zahřívá k varu pod zpětným chladičem ve 20 ml ledové kyseliny octové po dobu 2 hodin. Po ochlazení roztoku v kyselině octové na teplotu místnosti se vytvoří sraženina a pevná látka se izoluje, čímž se získá 1,48 g (47 %) sloučeniny uvedené v názvu ve formě žluté práškovité látky o teplotě tání 390 až 392 °C.

Hmotová spektrometrie (chemická ionizace, Cl): 358 (M+H)

Analýza pro CnHsClF^CfyOAOkLO:

vypočteno: 55,95 % C, 2,71 % Η, 11,51 % N;

nalezeno: 56,01 % C, 2,67 % Η, 11,54 % N.

*H-NMR: 13,78 (široký s, 1H, vyměň.), 8,52 (s, 1H, vyměň.), 8,22 (d, J = 8,71 Hz, 1H), 7,89 (d, J= 2,01 Hz, 1H), 7,58 (dd, J= 2,01, 8,71 Hz, 1H), 7,05 -6,98 (m, 2H), 6,89- 6,85 (m, 2H)

Příklad 26

7-chlor-2-(4-fluorfenyl)-4-hydroxy-l ,2,5,10-tetrahydropyridazino[4,5-b]chinolin-l, 10-dion

-51 CZ 292311 B6

Filtrát uschovaný z příkladu 25 se naředí 800 ml vody, čímž se získá světle zelená suspenze, která se míchá po dobu 3 hodin. Suspenze se zfíltruje a izolovaná pevná látka se promyje postupně vodou, směsí methanolu a etheru a etherem, čímž se získá 0,910 g (65 %) sloučeniny uvedené v názvu ve formě šedé práškovité látky o teplotě tání 353 až 356 °C.

Hmotová spektrometrie (chemická ionizace, Cl): 358 (M+H)

Analýza pro Ci₇H₉C1FN₃O₃.2,00H₂O.0,06CH₃SO₃H:

vypočteno: 51,30 % C, 3,34 % H, 10,52 % N;

nalezeno: 51,58 % C, 3,00 % H, 10,47 % N.

‘H-NMR: 11,95 (široký s, 1H, vyměň.), 12,50 (široký s, 1H, vyměň.), 8,15 (široký d, J = 8,26 Hz, 1H), 8,07 (široký s, 1H), 7,58 (široký s, 2H), 7,43 (široký d, J= 8,26 Hz, 1H), 15 7,29 - 7,24 (široký m, 2H)

Příklad 27

3-(4-bromfenyl)-7-chlor-l-hydroxy-3,4,5,10-tetrahydropyridazino[4,5-b]chinolin-4,10-dion

Míchaná suspenze 1,00 g (2,39 mmol) 2-(4-bromanilino)-6-chlor-2,3,4,9-tetrahydro-lHpyrrolo[3,4-b]chinolin-l,3,9-trionu v roztoku 500 ml methanolu a 50 ml kyseliny methansulfonové se zahřívá k varu pod zpětným chladičem po dobu 16 hodin a ochladí se na teplotu 25 místnosti. Výsledná žlutá suspenze se zfíltruje (filtrát se uschová pro použití v příkladu 28) a izolovaná pevná látka se promyje methanolem a poté etherem, čímž se získá 0,222 g (22 %) sloučeniny uvedené v názvu ve formě žluté práškovité látky o teplotě tání více než 400 °C.

Hmotová spektrometrie (chemická ionizace, Cl): 420 (M+H)

Analýza pro Ci7H₉BrCIN₃0₃.0,30H₂0:

vypočteno: 48,15 % C, 2,28 % H, 9,91 % N;

nalezeno: 48,15 % C, 2,36 % H, 9,88 % N.

'H-NMR: 13,36 (s, 1H, vyměň.), 12,51 (s, 1H, vyměň.), 8,25 (d, J= 8,73 Hz, 1H), 8,19 (d, J = 1,55 Hz, 1H), 7,75 - 7,67 (m, 4H), 7,60 (dd, J = 1,55, 8,73 Hz, 1H)

Výchozí 2-(4-bromanilino)-6-chlor-2,3,4,9-tetrahydro-lH-pyrrolo[3,4—b]chinolin-l,3,9-trion 40 se připraví následujícím způsobem:

a. 2-(4-bromanilino)-6-chlor-2,3,4,9-tetrahydro-lH-pyrrolo[3,4-b]chinolin-l,3,9-trion

K míchané suspenzi 1,90 g (6,40 mmol) dimethyl-7-chlor-4-hydroxychinolin-2,3-di45 karboxylátu a 10,0 g (44,7 mmol) 4-bromfenylhydrazin-hydrochloridu ve 35 ml ethanolu se přidá 7,1 ml (51,1 mmol) triethylaminu. Výsledný hnědý roztok se zahřívá kvaru pod zpětným chladičem po dobu 22 hodin, v průběhu kteréžto doby se vytvoří světle hnědá sraženina. Tato směs se ochladí na teplotu místnosti a zfíltruje se, čímž se získá 1,69 g soli sloučeniny uvedené v názvu s 4—bromfenylhydrazinem ve formě bílé práškovité látky. Tento materiál se zahřívá 50 k varu pod zpětným chladičem ve 20 ml ledové kyseliny octové po dobu 3 hodin a ochladí se na teplotu místnosti. Výsledná světle hnědá suspenze se zfíltruje a pevná látka se promyje ledovou kyselinou octovou a poté etherem, čímž se získá 1,15 g (43 %) sloučeniny uvedené v názvu ve formě světle hnědé práškovité látky o teplotě tání 393 až 394 °C.

Hmotová spektrometrie (chemická ionizace, Cl): 420 (M+H)

-52CZ 292311 B6

Analýza pro Ci₇H₉BrClN₃O₃:

vypočteno: 48,77 % C, 2,17 % Η, 10,04 % N;

nalezeno: 48,52 % C, 2,26 % Η, 10,00 % N.

’Η-NMR: 13,84 (široký s, 1H, vyměň.), 8,71 (s, 1H, vyměň.), 8,23 (d, J = 8,63 Hz, 1H), 7,89 (d,J = 1,98 Hz, 1H), 7,58 (dd, J= 1,98, 8,63 Hz, 1H), 7,32 (d, J= 8,70 Hz, 2H), 6,84 (d, J = 8,70 Hz, 2H)

Příklad 28

2-(4-bromfenyl)-7-chlor-4-hydroxy-l ,2,5,10-tetrahydropyridazino[4,5-b]chinolin-l, 10-dion Filtrát uschovaný z příkladu 27 se naředí 550 ml vody, čímž se získá světle hnědá suspenze, která se míchá po dobu 2 hodin. Suspenze se zfíltruje a promyje se postupně vodou, směsí methanolu a etheru a etherem, čímž se získá 0,716 g (72 %) sloučeniny uvedené v názvu ve formě světle hnědé práškovité látky o teplotě tání 359 až 361 °C.

Hmotová spektrometrie (chemická ionizace, Cl): 420 (M+H)

Analýza pro C]₇H₉BrClN₃O₃.l,30H₂O:

vypočteno: 46,20 % C, 2,64 % H, 9,51 % N;

nalezeno: 46,26 % C, 2,66 % H, 9,37 % N.

'H-NMR: 12,60 (široký s, 1H, vyměň.), 11,95 (široký s, 1H, vyměň.), 8,16 (d, J = 8,61 Hz, 1H), 8,06 (d, J = 1,67 Hz, 1H), 7,64 (d, J= 8,78 Hz, 2H), 7,55 (d, J= 8,78 Hz, 2H), 7,43 (d, J = 8,61 Hz, 1H)

Příklad 29

7-chlor-l-hydroxy-3-(2-methoxyfenyl)-3,4,5,10-tetrahydropyridazino[4,5-b]chinolin-4,10dion

Míchaná suspenze 1,78 g (4,81 mmol) 6-chlor-2-(2-methoxyanilino)-2,3,4,9-tetrahydro-lHpyrrolo[3,4-b]chinolin-l,3,9-trionu v roztoku 285 ml methanolu a 89 ml kyseliny methansulfonové se zahřívá k varu pod zpětným chladičem po dobu 8 hodin, v průběhu kteréžto doby se vytvoří sraženina. Výsledná suspenze se ochladí na teplotu místnosti a míchá se po dobu 16 hodin. Suspenze se zfíltruje (filtrát se uschová pro použití v příkladu 30) a izolovaná pevná látka se promyje methanolem a poté etherem, čímž se získá 0,889 g (50 %) sloučeniny uvedené v názvu ve formě žluté práškovité látky o teplotě tání více než 356 až 359 °C.

Hmotová spektrometrie (chemická ionizace, Cl): 370 (M+H)

Analýza pro C₁₈H_I2ClN₃O₄.l,20CH₃OH:

vypočteno: 56,50 % C, 4,15 % H, 10,30 % N;

nalezeno: 56,50 % C, 4,15 % H, 10,55 % N.

'H-NMR: 13,34 (s, 1H, vyměň.), 12,45 (s, 1H, vyměň.), 8,30 (d, J= 8,61 Hz, 1H), 8,21 (s, 1H), 7,63 (d, J= 8,61 Hz, 1H), 7,48 (t, J = 8,10 Hz, 1H), 7,40 (d, J = 7,46 Hz, 1H), 7,23 (d, J = 8,10 Hz, 1H), 7,10 (t, J = 7,46 Hz, 1H), 3,77 (s, 3H)

-53CZ 292311 B6

Výchozí 6-chlor-2-(2-methoxyanilino)-2,3,4,9-tetrahydro-lH-pyrrolo[3,4-b]chinolin-l,3,9trion se připraví následujícím způsobem:

a. 6-chlor-2-(2-methoxyanil ino)-2,3,4,9-tetrahydro-l H-pyrrolo[3,4-b]chinolin-1,3,9-trion

K míchané suspenzi 0,218 g (0,74 mmol) dimethyl-7-chlor-4-hydroxychinolin-2,3-dikarboxylátu a 0,900 g (5,20 mmol) 2-methoxyfenylhydrazin-hydrochloridu ve 4 ml ethanolu se přidá 0,83 ml (5,9 mmol) triethylaminu. Výsledný hnědý roztok se zahřívá k varu pod zpětným chladičem po dobu 22 hodin. Roztok se ochladí na teplotu místnosti a dojde ke vzniku sraženiny, čímž se získá světle hnědá suspenze, která se míchá po dobu 16 hodin. Suspenze se zfiltruje a izolovaná pevná látka se odstraní. Filtrát se naředí 50 ml ethylacetátu a promyje se třikrát 50 ml IN kyseliny chlorovodíkové a 50 ml roztoku chloridu sodného. Zahuštěním promytého roztoku v proudu plynného dusíku se získá 0,527 světle hnědé práškovité látky. Tento materiál se zahřívá k varu pod zpětným chladičem v 5 ml ledové kyseliny octové po dobu 2 hodin, čímž se získá · hustá světle hnědá suspenze. Tato suspenze se ochladí na teplotu místnosti a míchá se po dobu 16 hodin. Suspenze se zfiltruje a izolovaná pevná látka se promyje ledovou kyselinou octovou a poté etherem, čímž se získá 0,378 g světle hnědé práškovité látky. Tento materiál se míchá v roztoku 5 ml vody a 1 ml methanolu, čímž se získá světle hnědá suspenze, která se míchá po dobu 16 hodin. Suspenze se zfiltruje a izolovaná pevná látka se promyje postupně vodou, methanolem a poté etherem, čímž se získá 0,126 g (46 %) sloučeniny uvedené v názvu ve formě světle hnědé práškovité látky tající za rozkladu při teplotě 390 °C.

Hmotová spektrometrie (chemická ionizace, Cl): 370 (M+H)

Analýza pro C_IgH₁₂ClN₃0₄.0,20H₂0:

vypočteno: 57,90 % C, 3,35 % Η, 11,25 % N;

nalezeno: 57,92 % C, 3,48 % H, 10,93 %N.

’Η-NMR: 13,80 (široký s, 1H, vyměň.), 8,23 (d, J= 8,67 Hz, 1H), 7,89 (d, J= 1,98 1H), 7,79 (s, 1H, vyměň.), 7,58 (dd, J = 1,98, 8,67 Hz, 1H), 6,97 (d, J = 7,62 Hz, 1H), 6,80- 6,73 (m, 3H), 3,86 (s, 3H)

Příklad 30

7-chlor-4-hydroxy-2-(2-methoxyfenyl)-l ,2,5,10-tetrahydropyridazino[4,5-b]chinolin-l, 10dion

Filtrát uschovaný z příkladu 30 se naředí 600 ml vody, čímž se získá světle hnědá suspenze, která se míchá při teplotě 0 °C po dobu 1 hodiny a zfiltruje se pro odstranění pevných látek. Filtrát se částečně zahustí v proudu plynného dusíku, čímž se získá bílá suspenze. Tato suspenze se zfiltruje a izolovaná pevná látka se promyje vodou, čímž se získá 0,347 g (19%) sloučeniny uvedené v názvu ve formě bílé práškovité látky o teplotě tání 347 až 349 °C.

Hmotová spektrometrie (chemická ionizace, Cl): 370 (M+H)

Analýza pro C_lgH₁₂ClN₃0₄.l,30H₂0.0,10CH₃S0₃H:

vypočteno: 54,00 % C, 3,75 % Η, 10,43 % N;

nalezeno: 54,07 % C, 3,33 % H, 10,41 % N.

*H-NMR: 12,68 (široký s, 1H, vyměň.), 12,00 (široký s, 1H, vyměň.), 8,16 (d, J = 8,61 Hz, 1H), 8,07 (s, 1H), 7,48 - 7,40 (m, 2H), 7,32 (d, J = 7,59 Hz, 1H), 7,16 (d, J = 8,31 Hz, 1H), 7,05 (t, J = 7,59 Hz, 1H), 3,75 (s, 3H)

-54CZ 292311 B6

Příklad 31

7-chlor-4-hydroxy-2-(2-hydroxyfenyl)-l ,2,5,10-tetrahydropyridazino[4,5-b]chinolin-l, 10dion

Roztok 0,288 g (0,78 mmol) 7-chlor-4-hydroxy-2-(2-methoxyfenyl)-l,2,5,10-tetrahydropyridazino[4,5-b]chinolin-l,10-dionu v 5 ml methansulfonové kyseliny se zahřívá na teplotu 140 °C po dobu 7 hodin a ochladí se na teplotu místnosti. Hnědý roztok se naředí 5 ml vody, což vyvolá vzrůst teploty na 80 °C a vytvoří se sraženina za vzniku hnědé suspenze. Tato suspenze se dále naředí 10 ml vody a zfiltruje se. Izolovaná pevná látka se promyje 25 ml vody a etherem, čímž se získá 0,23 g hnědé pevné látky. Tento materiál se suspenduje ve 13 ml vody a přidá se roztok cholin-hydroxidu (45% (hmot.) v methanolu, 0,5 ml), čímž se získá hnědý roztok. Tento roztok se zahřívá na teplotu 50 °C po dobu 2 hodin a ochladí se na teplotu místnosti. Přidá se 5 ml IN kyseliny chlorovodíkové, čímž se získá šedá suspenze. Tato suspenze se zfiltruje a izolovaná pevná látka se promyje vodou a poté etherem, čímž se získá 0,225 g (81 %) sloučeniny uvedené v názvu ve formě šedé práškovité látky o teplotě tání více než 400 °C.

Hmotová spektrometrie (chemická ionizace, Cl): 356 (M+H)

Analýza pro Ci₇HioC1N₃0₄.0,80H₂0.0,10C₄HioO:

vypočteno: 55,35 % C, 3,36 % Η, 11,13 % N;

nalezeno: 55,53 % C, 3,00 % H, 10,89 % N.

'H-NMR: 12,68 (s, ÍH, vyměň.), 12,01 (s, ÍH, vyměň.), 9,53 (s, ÍH, vyměň.), 8,16 (d, J = 8,18 Hz, ÍH), 8,06 (s, ÍH), 7,46 (d, J= 8,18 Hz, ÍH), 7,23 (m, 2H), 6,95 (d, J = 7,80 Hz, ÍH), 6,87 (t, J = 7,17 Hz, ÍH)

Příklad 32

7-chlor-4-hydroxy-3-(3-methoxyfenyl)-3,4,5,10-tetrahydropyridazino[4,5-b]chinolin-4,10dion

Míchaná suspenze 1,85 g (5,00 mmol) 6-chlor-2-(3-methoxyanilino)-2,3,4,9-tetrahydro-lHpyrrolo[3,4-b]chinolin-l,3,9-trionu v roztoku 0,93 1 methanolu a 93 ml kyseliny methansulfonové se zahřívá k varu pod zpětným chladičem po dobu 16 hodin, čímž se získá světle hnědá suspenze. Tato suspenze se ochladí na teplotu místnosti a míchá se po dobu 24 hodin. Suspenze se zfiltruje (filtrát se uschová pro použití v příkladu 33) a izolovaná pevná látka se promyje methanolem a poté etherem, čímž se získá 0,385 g (21 %) sloučeniny uvedené v názvu ve formě světle hnědé práškovité látky o teplotě tání více než 393 až 395 °C.

Hmotová spektrometrie (chemická ionizace, Cl): 370 (M+H)

Analýza pro C₁₈H]₂C1N₃0₄.0,50H₂0.0,05CH₃OH:

vypočteno: 57,00 % C, 3,50 % Η, 11,05 % N;

nalezeno: 56,73 % C, 3,11 % H, 10,98 % N.

'H-NMR: 13,35 (s, ÍH, vyměň.), 12,47 (s, ÍH, vyměň.), 8,28 (d, J = 8,75 Hz, ÍH), 8,20 (d, J= 1,83 Hz, ÍH), 7,60 (dd, J= 1,83, 8,75 Hz, ÍH), 7,47- 7,42 (t, J= 8,06 Hz, ÍH), 7,28 - 7,26 (m, 2H), 7,01 (dd, J = 1,38, 8,06 Hz, ÍH), 3,81 (s, 3H)

-55CZ 292311 B6

Výchozí 6-chlor-2-(3-methoxyanilino)-2,3,4,9-tetrahydro-lH-pyrrolo[3,4-b]chinolin-l,3,9trion

K míchané suspenzi 4,61 g (15,6 mmol) dimethyl-7-chlor-4-hydroxychinolin-2,3-dikarboxylátu a 19,10 g (109 mmol) 3-methoxyfenylhydrazin-hydrochloridu v 84 ml ethanolu se přidá 17,4 ml (125 mmol) triethylaminu. Výsledný hnědý roztok se zahřívá kvaru pod zpětným chladičem po dobu 40 hodin a ochladí se na teplotu místnosti. Přidá se 430 ml ethylacetátu, čímž se získá světle hnědá suspenze. Tato suspenze se zfiltruje pro oddělení pevných látek, které se odstraní. Filtrát se promyje třikrát 750 ml IN kyseliny chlorovodíkové, což vyvolá tvorbu sraženiny v ethylacetátové vrstvě. Tato ethylacetátová suspenze se zfiltruje, čímž se získá 0,940 g světle hnědé pevné látky . Filtrát se uschová. Smíchané promývací kapaliny obsahující kyselinu chlorovodíkovou se znovu extrahují ethylacetátem a tyto extrakty se smíchají s výše popsaným uschovaným ethylacetátovým filtrátem. Tento roztok se zahustí, čímž se získá pevná látka, která se trituruje se směsí etheru a ethylacetátu za vzniku světle hnědé suspenze. Tato suspenze se zfiltruje, čímž se získá druhá dávka světle hnědé pevné látky (1,60 g). Filtrát se zahustí za vzniku pevné látky, která se trituruje se směsí etheru a ethylacetátu za vzniku suspenze. Tato suspenze se zfiltruje, čímž se získá třetí dávka světle hnědé pevné látky (0,70 g). Pevné látky uschované zvýše popsaných filtrací se smíchají (celková hmotnost 3,24 g) a zahřívají se kvaru pod zpětným chladičem ve 32 ml ledové kyseliny octové po dobu 3 hodin. Výsledná suspenze se ochladí na teplotu místnosti a míchá se po dobu 16 hodin. Tato suspenze se zfiltruje a izolovaná pevná látka se promyje ledovou kyselinou octovou a poté etherem, čímž se získá 1,93 g (33 %) sloučeniny uvedené v názvu ve formě světle hnědé práškovité látky tající za rozkladu při teplotě 369 °C.

Hmotová spektrometrie (chemická ionizace, Cl): 370 (M+H)

Analýza pro Ci₈Hi₂C1N₃0₄.0,50H₂0:

vypočteno: 57,10 % C, 3,46 % Η, 11,10 % N;

nalezeno: 57,21 % C, 3,53 % Η, 10,86 % N.

’Η-NMR: 13,75 (široký s, IH, vyměň.), 8,51 (široký s, IH, vyměň.), 8,23 (d, J = 8,69 Hz, IH), 7,89 (d, J= 1,87 Hz, IH), 5,58 (dd, J = 1,87, 8,69 Hz, IH), 7,08 (t, J= 7,96 Hz, IH), 6,42 - 6,39 (m, 3H), 3,69 (s, 3H)

Příklad 33

7-chlor-4-hydroxy-2-(32-methoxyfenyl)-l ,2,5,10-tetrahydropyridazino[4,5-b]chinolin-l, 10dion

Filtrát uschovaný z příkladu 32 se naředí 1,01 směsi vody a ledu, čímž se získá hnědá suspenze, která se míchá po dobu 16 hodin. Suspenze se zfiltruje a izolovaná pevná látka se promyje vodou a poté etherem, čímž se získá 1,04 g (56 %) sloučeniny uvedené v názvu ve formě světle hnědé práškovité látky o teplotě tání 312 až 315 °C.

Hmotová spektrometrie (chemická ionizace, Cl): 370 (M+H)

Analýza pro C₁₈Hi₂C1N₃0₄.0,20H₂0.0,10CH₃S0₃H:

vypočteno: 56,80 % C, 3,37 % H, 10,97 % N;

nalezeno: 56,90 % C, 3,55 % H, 10,93 % N.

’Η-NMR: 8,17 (d, J = 8,64 Hz, IH), 8,06 (d, J = 1,71 Hz, IH), 7,43 (dd, J = 1,71, 8,64 Hz, IH),

7,36 (t, J = 8,49, IH), 7,15 - 7,12 (m, 2H), 6,93 (d, J = 8,49 Hz, IH), 3,79 (s, 3H)

-56CZ 292311 B6

Příklad 34

7-chlor-4-hydroxy-2-(3-hydroxyethyl)-l ,2,5,10-tetrahydropyridazino[4,5-b]chinolin-l, 10dion

Roztok 0,600 g (1,62 mmol) 7-chlor-4-hydroxy-2-(3-methoxyfenyl)-l,2,5,10-tetrahydropyridazino[4,5-b]chinolin-l,10-dionu ve 12 ml methansulfonové kyseliny se zahřívá na teplotu 130 až 140 °C po dobu 3,5 hodiny a ochladí se na teplotu místnosti. Hnědý roztok se naředí 36 ml vody, což vyvolá vzrůst teploty a vytvoří se sraženina za vzniku hnědé suspenze. Tato suspenze se zfiltruje a izolovaná pevná látka se promyje 50 ml vody a etherem, čímž se získá 0,447 g hnědé pevné látky. Tento materiál se suspenduje ve 26 ml vody a přidá se roztok cholin-hydroxidu (45% (hmot.) v methanolu, 1,5 ml), čímž se získá hnědý roztok. Tento roztok se zahřívá na teplotu 50 °C po dobu 3 hodin a ochladí se na teplotu místnosti. Přidá se 10 ml IN kyseliny chlorovodíkové, čímž se získá hnědá suspenze, která se zfiltruje. Izolovaná pevná látka se promyje vodou a poté etherem, čímž se získá 0,302 g hnědé práškovité látky. Tato hnědá práškovitá látka se suspenduje v methanolu a výsledná suspenze se zahustí za vzniku hnědé pevné látky. Tato pevná látka se suspenduje v methanolu a zahustí ještě dvakrát, čímž se získá 0,260 g (45 %) sloučeniny uvedené v názvu ve formě hnědé práškovité látky tající za rozkladu při teplotě 333 °C.

Hmotová spektrometrie (chemická ionizace, Cl): 356 (M+H)

Analýza pro C₁₇H₁₀ClN₃O4.1,0H₂O.l,40 HC1:

vypočteno: 48,1 % C, 3,18 % H, 9,89 % N;

nalezeno: 48,5 % C, 3,16 % H, 9,45 % N.

'H-NMR: 9,6 (široký s, 1H, vyměň.), 8,15 (široký s, 1H), 8,06 (široký s, 1H), 7,46 (široký s, 1H), 7,23 (široký s, 1H), 6,95 (široký s, 1H), 6,75 (široký s, 1H)

Příklad 35

7-chlor-4-hydroxy-2-(4-trifluormethoxyfenyl)-l,2,5,10-tetrahydropyridazino[4,5-b]chinolin-

1,10-dion

K míchané suspenzi 600 mg (1,3 mmol) N-2-(4-trifluormethoxyfenyl)hydrazidu 3-methoxykarbonyl-7-chlor-4-hydroxychinolin-2-karboxylové kyseliny v 85 ml methanolu se při teplotě místnosti přidají 3 ml methansulfonové kyseliny. Reakční směsi se zahřívá kvaru pod zpětným chladičem po dobu 68 hodin, v průběhu kteréžto doby se vytvoří jemná sraženina. Pevná látka se odstraní fitrací. K filtrátu se přidá 150 ml vody za vzniku jemné suspenze. Provede se izolace vakuovou filtrací a vysušením nad oxidem fosforečným se získá 467 mg (84 %) sloučeniny uvedené v názvu ve formě broskvově zbarvené pevné látky o teplotě tání 320 až 322 °C.

Hmotová spektrometrie (chemická ionizace, Cl): 424 (M+H)

Analýza pro Ci8H₉N₃O4.F₃C1.0,8H₂O:

vypočteno: 49,34 % c, 2,44 % H, 9,59 % N;

nalezeno: 49,01 % C, 2,10 % H, 9,55 % N.

’Η-NMR: 12,90 (s, 1H, vyměň.), 12,07 (široký s, 1H, vyměň.), 8,16 (d, J= 8,64 Hz, 1H), 8,06 (s, 1H), 7,71 (d, 2H, J = 8,82), 7,45 - 7,50 (m, 3H)

-57CZ 292311 B6

Výchozí N-2-(4-trifluormethoxyfenyl)hydrazid 3-methoxykarbonyl-7-chlor-4-hydroxychinolin-2-karboxylové kyseliny se připraví následujícím způsobem:

a. 3-methoxykarbonyl-7-chlor-4-hydroxychinolin-2-karboxylová kyselina

K míchané suspenzi 1,0 g (3,38 mmol) dimethyl-7-chlor-4-hydroxychinolin-2,3-dikarboxylátu ve 20 ml vody se přidá 0,27 g (6,75 mmol) vodného roztoku hydroxidu sodného. Po přidání se suspenze změní v roztok. Reakční směs se zahřívá na teplotu 60 °C po dobu 1 hodiny. Po uplynutí této doby se reakční směs ochladí na teplotu místnosti a okyselí se koncentrovanou kyselinou chlorovodíkovou. Produkt se poté extrahuje diethyletherem a ethylacetátem. Organické extrakty se vysuší nad síranem hořečnatým, zfiltrují a zahustí ve vakuu, čímž se získá sloučenina uvedená v názvu ve formě 900 mg surové pevné látky. Tento materiál se vyčistí překrystalováním za použití směsi ethylacetátu a hexanu jako rozpouštědlového systému, čímž se získá 571 mg (60 %) sloučeniny uvedené v názvu ve formě bílé pevné látky tající za rozkladu při teplotě 296 °C.

Hmotová spektrometrie (chemická ionizace, Cl): 238 (M+H)

Analýza pro C₁₂H_gN0₅C1.0,45CH₂C0₂CH₂CH₃.0,10H20:

vypočteno: 51,30 % C, 3,68 % H, 4,34 % N;

nalezeno: 51,28 % C, 3,62 % H, 3,97 % N.

'H-NMR: 8,22 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,92 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 7,28 (dd, J = 8,7, 1,8 Hz, 1H), 3,90 (s, 3H)

b. N-2-(4-trifluormethoxyfenyl)hydrazid 3-methoxykarbonyl-7-chlor-4-hydroxychinolin2-karboxylové kyseliny

4-(trifluormethoxy)fenylhydrazin ve formě volné báze se připraví z jeho hydrochloridu reakcí 400 mg (1,75 mmol) suspendovaného hydrochloridu v 50 ml ethylacetátu s 50 ml 2N hydroxidu sodného. Organická vrstva se oddělí, vysuší nad síranem hořečnatým a zahustí ve vakuu, čímž se získá 325 mg (1,69 mmol) 4-(trifluormethoxy)fenylhydrazinu ve formě volné báze. Tento materiál se přidá do 5 ml bezvodého tetrahydrofuranu a ochladí se na teplotu 0 °C v atmosféře dusíku. Souběžně se připraví ze 121 mg (0,43 mmol) 3-methoxykarbonyl-7-chlor-4-hydroxychinolin-2-karboxylové kyseliny zahřátím na teplotu 60 °C ve 4 ml thionylchloridu 3-methoxykarbonyl-7-chlor-4-hydroxychinolin-2-karbonylchlorid. Po 3 hodinách se surový chlorid kyseliny izoluje oddestilováním nadbytku thionylchloridu. 130 mg (0,43 mmol) surového 3-methoxykarbonyl-7-chlor-4-hydroxychinolin-2-karbonylchloridu se poté přidá do 3 ml bezvodého tetrahydrofuranu při teplotě místnosti a přidá se hadičkou k roztoku 4-(trifluormethoxy)fenylhydrazinu. Po 30 minutách se reakční směs vylije do l,0N kyseliny chlorovodíkové za vzniku sraženiny. Pevná látka se izoluje za vzniku 185 mg (95 %) sloučeniny uvedené v názvu ve formě špinavě bílé pevné látky o teplotě tání 346 až 350 °C.

Hmotová spektrometrie: 456 (M+H) ’Η-NMR: 12,67 (s, 1H, vyměň.), 10,79 (s, 1H, vyměň.), 8,37 (široký s, 1H, vyměň.), 8,13 (d, J = 8,61 Hz, 1H), 7,83 (d, J = 1,76 Hz, 1H), 7,48 (dd, J= 8,61, 1,76 Hz, 1H), 7,21 (d, J = 8,50 Hz, 2H), 6,94 (d, J = 8,50 Hz, 2H), 3,70 (s, 3H)

-58CZ 292311 B6

Příklad 36

7-chlor-3-(3-chlor-4-methoxyfenyl}-l-hydroxy-3,4,5,10-tetrahydropyridazino[4,5-b]chinolirM, 10-dion

Míchaný roztok 2,25 g (5,16 mmol) N-2-(3-chlor-4-methoxyfenyl)hydrazidu 3-methoxykarbonyl-7-chlor-4-hydroxychinolin-2-karboxylové kyseliny v 1,131 methanolu a 113 ml kyseliny methansulfonové se zahřívá k varu pod zpětným chladičem po dobu 1 hodiny, v průběhu kteréžto doby se vytvoří hnědá sraženina. Tato suspenze se ochladí na teplotu místnosti, míchá se po dobu 16 hodin a zfíltruje se (filtrát se uschová pro použití v příkladu 37). Izolovaná pevná látka se promyje methanolem a poté etherem, čímž se získá 0,153 g (7 %) sloučeniny uvedené v názvu ve formě žluté práškovité látky o teplotě tání 395 až 396 °C.

Hmotová spektrometrie (chemická ionizace, Cl): 404 (M+H)

Analýza pro CigHnCy^C^.l^OHzO:

vypočteno: 50,77 % C, 3,17 % H, 9,87 % N;

nalezeno: 50,33 % C, 2,87 % H, 9,61 % N.

’H-NMR: 13,36 (s, 1H, vyměň.), 12,50 (s, 1H, vyměň.), 8,28 (d, J= 8,78 Hz, 1H), 8,22 (d, J= 1,74 Hz, 1H), 7,77 (d, J = 2,42 Hz, 1H), 7,67 (dd, J = 2,42, 8,91 Hz, 1H), 7,62 (dd, J = 1,74, 8,78 Hz, 1H), 7,30 (d, J = 8,91 Hz, 1H), 3,94 (s, 3H)

Výchozí N-2-(3-chlor-4-methoxyfenyl)hydrazid 3-methoxykarbonyl-7-chlor-4-hydroxychinolin-2-karboxylové kyseliny se připraví následujícím způsobem:

a. 3-chlor-^l-methoxyfenylhydrazin

Roztok 10 g (52 mmol) 3-chlor-p-anisidin-hydrochloridu ve 48 ml 12N kyseliny chlorovodíkové se ochladí na teplotu -10 °C. K reakční směsi se pomalu přidá roztok 3,56 g (52 mmol) dusitanu sodného v 19,5 ml vody, tak, že teplota nepřekročí -5 °C. Reakční směs se poté míchá po dobu 1 hodiny při teplotě 0 °C. Výsledný roztok diazoniové soli se poté přidá k roztoku 44 g (193 mmol) dihydrátu chloridu cínatého ve 29 ml 12N kyseliny chlorovodíkové chlazenému na teplotu 0 °C v ledové lázni takovou rychlostí, že teplota nepřesáhne 5 °C. Vytvoří se nachová pěnová suspenze a po přidání 20 ml vody se směs míchá po dobu 3 hodin při teplotě 0 °C. Nachová pevná látka se odfiltruje, promyje se ethylacetátem a poté se přidá k vodnému roztoku hydrogenuhličitanu sodného. Výsledná směs se roztřepe s ethylacetátem a veškerá směs se zfíltruje pro oddělení nerozpustných solí cínu. Izolované soli cínu se promyjí vodou a ethylacetátem. Ethylacetátová vrstva z počáteční filtrace a ethylacetátové promývací kapaliny z promývání solí cínu se smíchají, vysuší nad síranem hořečnatým a zahustí, čímž se získá 4,49 g (51 %) sloučeniny uvedené v názvu ve formě hnědé pevné látky.

Hmotová spektrometrie (chemická ionizace, Cl): 172 (M+H) ’Η-NMR: 6,94 - 6,90 (m, 2H), 6,71 (dd, J = 2,70, 900 Hz, 1H), 3,73 (s, 3H)

b. N-2-(3-chlor-4-methoxyfenyl)hydrazid 3-methoxykarbonyl-7-chlor-4-hydroxychinolin2-karboxylové kyseliny

K roztoku 4,26 g (24,7 mmol) 3-chlor—4-methoxyfenylhydrazinu ve 200 ml tetrahydrofuranu se při teplotě 0°Č přidá roztok 3,54 g (11,8 mmol) 3-methoxykarbonyl-7-chlor-4-hydroxychinolin-2-karbonylchloridu (připraveného jako v příkladu 35b) ve 100 ml tetrahydrofuranu. Výsledná žlutá suspenze se míchá při teplotě 0 °C po dobu 30 minut a naředí se 200 ml vody,

-59CZ 292311 B6 čímž se získá žlutý roztok. Tento roztok se dále naředí 600 ml IN kyseliny chlorovodíkové, čímž se získá světle hnědá suspenze, která se míchá po dobu 1 hodiny. Tato suspenze se zfiltruje (filtrát se uschová) a izolovaná pevná látka se promyje vodou a poté etherem, čímž se získá 2,30 g (45 %) sloučeniny uvedené v názvu ve formě světle hnědé práškovité látky, která se použije pro syntézu 7-chlor-3-(3-chlor-4-methoxyfenyl}-l-hydroxy-3,4,5,10-tetrahydropyridazino[4,5-b]chinolin-4,10-dionu, jak je popsána výše.

Hmotová spektrometrie (chemická ionizace, Cl): 456 (M+H) ’Η-NMR: 12,69 (s, 1H, vyměň.), 10,72 (s, 1H, vyměň.), 8,14 (d, J= 8,50 Hz, 1H), 8,00 (široký s, 1H, vyměň.), 7,76 (s, 1H), 7,48 (d, J = 8,50 Hz, 1H), 7,05 (d, J= 8,80 Hz, 1H), 6,98 (d, J = 2,28 Hz, 1H), 6,85 (dd, J = 2,28, 8,80 Hz, 1H), 3,78 (s, 3H), 3,70 (s, 3H)

Stáním po dobu 5 dnů ve výše popsaném kyselém filtrátu dojde k vytvoření další sraženiny. Pevná látka se izoluje pro získání 1,80 g materiálu tvořeného směsí 60 % sloučeniny uvedené v názvu, 35 % 7-chlor-2-(3-chlor-4-methoxyfenyl)-l-hydroxy-l,2,5,10-tetrahydropyridazino[4,5-b]chinolin-l,10-dionu a 5 % 7-chlor-3-(3-chlor-4-methoxyfenyl)-l-hydroxy-3,4,5,10tetrahydropyridazino[4,5-b]chinolin-4,10-dionu.

Příklad 37

7-chlor-2-(3-chlor-4-methoxfenyl)-4-hydroxy-l ,2,5,10-tetrahydropyridazino[4,5-b]chinolin-

1,10-dion

Filtrát uschovaný z příkladu 36 se zahustí na objem přibližně 500 ml a naředí se 1,1 1 směsi vody a ledu, čímž se získá světle zelená suspenze, která se míchá po dobu 3 hodin. Tato suspenze se zfiltruje a izolovaná pevná látka se resuspenduje v 500 ml vody a míchá se po dobu 16 hodin. Suspenze se zfiltruje a izolovaná pevná látka se promyje postupně vodou, směsí acetonitrilu a etheru a poté etherem, čímž se získá 1,42 g (68 %) sloučeniny uvedené v názvu ve formě zelené práškovité látky o teplotě tání 348 až 351 °C.

Hmotová spektrometrie (chemická ionizace, Cl): 404 (M+H)

Analýza pro Ci_gHiiCl₂N30₄.l,20H₂0.0,50CH3S03H:

vypočteno: 46,89 % C, 3,27 % H, 8,87 % N;

nalezeno: 46,54 % C, 2,96 % H, 8,91 % N.

^lH-NMR: 12,82 (široký s, 1H, vyměň.), 12,05 (široký s, 1H, vyměň.), 8,16 (d, J = 9,01 Hz, 1H), 8,06 (d, J = 1,56 Hz, 1H), 7,64 (d, J = 2,37 Hz, 1H), 7,52 (dd, J = 2,37, 8,89 Hz, 1H), 7,45 (dd, J = 1,56,9,01 Hz, 1H), 7,23 (d, J = 8,89 Hz, 1H), 3,91 (s, 3H)

Příklad 38

7-chlor-2-(2-methoxypyrid-5-yl)-4-hydroxy-l,2,5,10-tetrahydropyridazino[4,5-b]chinolin-

1,10-dion

K míchanému roztoku 0,839 g (6,03 mmol) 5-hydrazino-2-methoxypyridinu ve 40 ml bezvodého tetrahydrofuranu chlazenému v ledové lázni se po kapkách přidá roztok 1,67 g (5,59 mmol) 3-methoxykarbony-7-chlor-4-hydroxychinoIin-2-karbonylchloridu ve 40 ml tetrahydrofuranu. Reakční směs se míchá po dobu 3 hodin při teplotě 0 °C, poté se nechá ohřát na teplotu místnosti a míchá se po dobu dalších 17 hodin. Reakční směs se naředí směsí 30 ml vody a 40 ml ethylacetátu a pH výsledné směsi se upraví na hodnotu 4 přidáním 2N hydroxidu

-60CZ 292311 B6 sodného. Výsledná směs se zfíltruje a izolovaná oranžová pevná látka se poté trituruje s 10 ml horkého methanolu a zfíltruje se. čímž se oddělí 0,17 g (5,7 %) sloučeniny uvedené v názvu ve formě hnědé pevné látky, tající za rozkladu při teplotě 235 až 237 °C.

Hmotová spektrometrie (chemická ionizace, Cl): 371 (M+H)

Analýza pro Ci₇HhC1N₄O₄.1,45H20:

vypočteno: 51,45 % C, 3,53 % H, 14,12 % N;

nalezeno: 51,26 % C, 2,95 % Η, 14,18 % N.

’Η-NMR: 12,88 (široký s, 1H, wměň.), 12,09 (široký s, 1H, vyměň.), 8,34 (d, J = 2,24 Hz, 1H),

8,16 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 8,05 (s, 1H), 7,85 (dd, J = 8,7, 2,24 Hz, 1H), 7,46 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 6,93 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 3,88 (s, 3H)

Výchozí 3-methoxykarbony-7-chlor-4-hydroxychinolin-2-karbonylchlorid a 5-hydrazino-2methoxypyridin se připraví následujícím způsobem:

a. 3-methoxykarbony-7-chlor-4-hydroxychinolin-2-karbonylchlorid

Směs 1,56 g (5,6 mmol) 3-methoxykarbony-7-chlor-4-hydroxychinolin-2-karboxylové kyseliny a 5 ml (68,5 mmol) thionylchloridu ve 12 ml methylenchloridu se zahřívá k varu pod zpětným chladičem po dobu 2 hodin, a poté se výsledný zakalený roztok zahustí za vzniku pevné látky. Tento zbytek se naředí tetrahydrofuranem a znovu se zahustí, čímž se získá pevná látka, na kterou se znovu působí tetrahydrofuranem a zahustí se, čímž se získá 1,67 g (100 %) surové sloučeniny uvedené v názvu ve formě krémově zbarvené pevné látky.

b. 5-hydrazino-2-methoxypyridin

K míchanému roztoku 5,01 g (40,4 mmol) 5-amino-2-methoxypyridinu v 50 ml koncentrované kyseliny chlorovodíkové chlazenému na teplotu -10 °C se po kapkách přidá roztok 2,9 g (42 mmol) dusitanu sodného v 10 ml vody. Reakční směs se míchá po dobu 10 minut při teplotě -10 °C a poté se po částech přidá k míchanému roztoku 22,9 g (101 mmol) dihydrátu chloridu cínatého v 15 ml koncentrované kyseliny chlorovodíkové chlazenému na teplotu -20 °C. Výsledná hustá směs se naředí 10 ml vody a 15 ml koncentrované kyseliny chlorovodíkové a v míchání při teplotě -10 °C se pokračuje po dobu další 1 hodiny. Směs se poté zfíltruje a izolovaná pevná látka se promyje třikrát vždy 40 ml etheru a vysuší se ve vakuu, čímž se získá 7,03 g (125 %) surového hydrochloridu sloučeniny uvedené v názvu ve formě růžové pevné látky. Část tohoto materiálu (3,97 g, přibližně 22 mmol) se suspenduje ve směsi 75 ml ethylacetátu a 25 ml etheru a k výsledné míchané suspenzi se přidává 2N hydroxid sodný až pH dosáhne hodnoty 6,5. Směs se míchá po dobu 15 minut, poté se organická fáze oddělí a vodná fáze se extrahuje dvakrát vždy 50 ml směsi ethylacetátu a etheru v poměru 1:1. Organické fáze se smíchají, vysuší se síranem hořečnatým, zfíltrují a zahustí, čímž se získá 0,839 g (27 %) sloučeniny uvedené v názvu ve formě surové pevné látky, která se použije bez dalšího čištění.

Příklad 39

7-chlor-4-hydroxy-2-(4-methoxy-2-methylfenyl)-l ,2,5,10-tetrahydropyridazino[4,5-b]chinolin-l,10-dion

K míchané suspenzi 3,0 g (7,2 mmol) N-2-(4-methoxy-2-methylfenyl)hydrazidu 7-chlor-3methoxykarbonyl-4-oxo-l,4-dihydrochinolin-2-karboxylové kyseliny a 0,6 g (1,6 mmol) pevné látky (směsi tvořené 7-chlor-4-hydroxy-2-(4-methoxy-2-methylfenyl)-l,2,5,10-tetrahydropyridazino[4,5-b]chinolin-l,10-dionem a 6-chlor-2-(4-methoxy-2-methylanilino)-2,3,4,9

-61 CZ 292311 B6 tetrahydro-lH-pyrrolo[3,4-b]chinolin-l,3,9-trionem) izolované ze zahuštěného filtrátu popsaného níže v příkladu 39a) v 500 ml methanolu se přidá 50 ml methansulfonové kyseliny a výsledná jantarová suspenze se zahřívá k varu pod zpětným chladičem po dobu 7 hodin. Výsledný roztok se míchá při teplotě místnosti přes noc a poté se naředí přibližně 600 ml směsi ledu a vody, čímž se získá světle hnědá suspenze. Suspenze se míchá po dobu 2 hodin a poté se zfiltruje, čímž se získá 2,8 g (100 %) pevné látky. Překrystalováním tohoto materiálu z 500 ml vroucího methanolu se získá 1,7 g (61 %) sloučeniny uvedené v názvu ve formě bílé práškovité látky o teplotě tání 354 až 356 °C.

Analýza pro C19H14CIN3O4.1,5H₂O.0,2CH3OH.0,2(C₂H₅)₂O:

vypočteno: 55,60 % C, 4,62 % H, 9,73 % N;

nalezeno: 55,25 % C, 4,35 % H, 9,60 % N.

’Η-NMR (perdeuterodimethylsulfoxid): 12,74 (široký s, 1H, vyměň.), 12,00 (široký s, 1H, vyměň.), 8,16 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 8,06 (s, 1H), 7,46 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,21 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 6,91 (s, 1H), 6,85 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 3,79 (s, 3H), 2,08 (s, 3H)

Výchozí N-2-(4-methoxy-2-methylfenyl)hydrazid 7-chlor-3-methoxykarbonyl-4-oxo-l ,4dihydrochinolin-2-karboxylové kyseliny se připraví následujícím způsobem:

a. N-2-(4-methoxy-2-methylfenyl)hydrazid 7-chlor-3-methoxykarbonyl-4-oxo-1,4—d i hydrochinolin-2-karboxylové kyseliny

4,7 g (25 mmol) 4-methoxy-2-methylfenylhydrazin-hydrochloridu se roztřepe mezi 300 ml diethyletheru a 50 ml 2N hydroxidu sodného. Etherická vrstva se oddělí a vodná vrstva se extrahuje dalšími 300 ml etheru. Smíchané etherové extrakty se vysuší síranem sodným, zfiltrují a zahustí, čímž se získá volný hydrazin ve formě žluté práškovité látky. Tento hydrazin se rozpustí ve 180 ml bezvodého tetrahydrofuranu. Po ochlazení výsledného jantarového roztoku na teplotu 0°C se po kapkách v průběhu 15 minut přidá roztok 3,0 g (10,0 mmol) 7-chlor-3-methoxykarbonyl-4-oxo-l,4-dihydrochinolin-2-karbonylchloridu v 90 ml tetrahydrofuranu. Po ukončení přidávání se výsledná žlutá suspenze míchá při teplotě 0 °C po dobu 30 minut a poté při teplotě místnosti po dobu 2 hodin. Reakce se ukončí přidáním přibližně 200 g směsi vody a ledu a poté 500 ml studené IN kyseliny chlorovodíkové. Výsledná žlutá suspenze se míchá po dobu 1 hodiny a žlutá pevná látka se izoluje filtrací, promyje se vodou a poté etherem a usuší se proudem vzduchu, čímž se získá 3,3 g (79 %) sloučeniny uvedené v názvu ve formě bílé práškovité látky. Filtrát se částečně zahustí pro odstranění většiny tetrahydrofuranu a výsledná suspenze se zfiltruje, čímž se získá dalších zhruba 0,6 g pevné látky, kterou tvoří (jak se zjistí analýzou pomocí vysoceúčinné kapalinové chromatografie (HPLC) 35 % 7-chlor-4-hydroxy-2-(4methoxy-2-methylfenyl)-l,2,5,10-tetrahydropyridaino[4,5-b]chinolin-l,10-dionu a 65 % 6chlor-2-(4-methox-2-methylanilino)-2,3,4,9-tetrahydro-lH-pyrrolo[3,4-b]chinolin-l,3,9trionu.

7-chlor-3-methoxykarbonyl-4-oxo-l,4-dihydrochinolin-2-karbonylchlorid používaný v příkladu 39a se připraví následujícím způsobem:

b. 7-chlor-3-methoxykarbonyl-4-oxo-l,4-dihydrochinolin-2-karbonylchIorid

K míchané suspenzi 35,0 g (0,124 mol) 7-chlor-3-methoxykarbonyl-4-oxo-l,4-dihydrochinolin-2-karboxylové kyseliny (připravené z diesteru) v 850 ml chloroformu prostého alkoholu v atmosféře dusíku se přidá najednou 60,3 g (37 ml, 0,507 mol) thionylchloridu. Výsledná směs se zahřívá k varu pod zpětným chladičem až dojde ke vzniku roztoku (1,5 hodiny). Po ochlazení na teplotu místnosti se roztok zahustí za použití rotační odparky, s teplotou lázně 25 °C, za vzniku světle hnědé pevné látky. Tento materiál se suší ve vakuu při teplotě místnosti

-62CZ 292311 B6 po dobu 2 dnů, čímž se získá 34,7 g (93,2 %) chloridu kyseliny uvedeného v názvu ve formě světle hnědé pevné látky.

2-methyl-4-methoxyfenylhydrazin-hydrochlorid používaný v příkladu 39a se připraví následujícím způsobem:

c. 2-methyl-4-methoxyfenylhydrazin-hydrochIorid

K mechanicky míchané suspenzi 10,42 ml (81,0 mol) 2-methyl-4-methoxyanilinu ve směsi 60 ml 12N kyseliny chlorovodíkové a 64 ml vody udržované na teplotě -5 °C se v průběhu 20 minut přidá roztok 5,60 g (81,2 mmol) dusičnanu sodného v 56 ml vody. Tmavý roztok se chladí na teplotu -15 °C po dobu 15 minut a v průběhu 30 minut se přidá roztok 53,3 g (236,2 mmol) dihydrátu chloridu cínatého ve 36 ml 12N kyseliny chlorovodíkové, přičemž se teplota udržuje mezi -15 a -10 °C. Růžová suspenze se míchá při teplotě -15 °C po dobu * 30 minut a po kapkách se přidá 25 ml ethanolu. Suspenze se míchá při teplotě -15 °C po dobu 3 hodin a zfiltruje se pod dusíkem. Filtrace se provádí při teplotě -10 °C za použití nálevky opatřené chladicím pláštěm a probíhá 2 hodiny. Filtrační koláč se odsaje do sucha a promyje se 200 ml 50% ethanolu v etheru a 500 ml etheru. Pevná látka se suší v proudu dusíku po dobu 20 hodin, čímž se získá 8,60 g (56 %) sloučeniny uvedené v názvu ve formě hydrochloridu, jako šedé práškovité látky tající za rozkladu při teplotě 107 °C.

Hmotová spektrometrie (chemická ionizace, Cl): 152 (M+H)

Analýza pro C8H12N2O.HCl.H2O:

vypočteno: 46,49 % C, 7,32 % Η, 13,55 % N; nalezeno: 46,46 % C, 6,92 % H, 13,00 % N.

’Η-NMR (perdeuterodimethylsulfoxid, 300 MHz): 10,01 (s, 3H, vyměň.), 7,48 (široký s, 1H, vyměň.), 6,94 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 6,77 - 6,74 (m, 2H), 3,70 (s, 3H), 2,19 (s, 3H)

Příklad 39(2)

Alternativní syntéza N-2-(4-methoxy-2-methylfenyl)hydrazidu 7-chlor-3-methoxykarbonyl4-oxo-l ,4-dihydrochinolin-2-karboxylové kyseliny ll,38g (60,32 mmol) 4-methoxy—2-methylfenylhydrazin-hydrochloridu se suspenduje ve 264 ml suchého tetrahydrofuranu a přidá se 14,06 ml (120,6 mmol) 2,6-lutidinu. Tato reakční směs se ochladí v ledové lázni a přidá se roztok 18,14 g (60,32 mmol) 7-chlor-3-methoxykarbonyl-4-oxo-l,4-dihydrochinolin-2-karbonylchloridu ve 328 ml tetrahydrofuranu, rychlostí při které se udržuje reakční teplota mezi 2 až 5 °C. Po ukončení přidávání se reakční směs míchá po dobu 25 minut při teplotě 0 až 2 °C a poté se za míchání přidá k 1300 ml ledově chladné l,0N kyseliny chlorovodíkové. V míchání se pokračuje po dobu několika hodin, až se ze směsi stane volně tekoucí suspenze. Pevná látka se odfiltruje, promyje se vodou a vysuší se proudem vzduchu, čímž se získá 17,57 g (70 %) sloučeniny uvedené v názvu ve formě světle hnědé pevné látky, která se cyklizuje za sloučeninu uvedenou v názvu (39) za použití standardních podmínek.

Poznámka: Ve výše popsaném postupu lze místo 2,6-lutidinu (2,6-dimethylpyridinu) použití 2,6-diterc.butylpyridin.

-63CZ 292311 B6

Příklad 40

7-chlor-4-hydroxy-2-(4-methoxy-2-methylfenyl)-l ,2,5,10-tetrahydropyridazino[4,5-b]chinolin-l,10-dion, sůl s N-methylglukaminem

0,45 g (1,17 mmol) 7-chlor-4-hydroxy-2-(4-methoxy-2-methylfenyl)-l,2,5,10-tetrahydropyridazino[4,5—b]chinolin-l,10-dionu se míchá ve 20 ml methanolu a přidá se 0,23 g (1,17 mmol) N-methyl-D-glukaminu, čímž se získá čirý žlutý roztok. Tento roztok se zahustí a zbytek se rozpustí ve 20 ml vody, čímž se získá žlutý roztok. Roztok se zfiltruje za použití filtrační nálevky ze slinutého skla o velikosti pórů 0,45 pm (Gellman Acrodisc) a zahustí, se, čímž se získá žlutý zbytek. Zbytek se trituruje s 20 ml 2-propanolu za vzniku žluté suspenze. Pevná látka se izoluje a promyje se 2-propanolem, čímž se získá 0,20 g (29 %) sloučeniny uvedené v názvu ve formě žluté práškovité látky tající za rozkladu při teplotě 177 °C.

Analýza pro C^HuCl^O^CvHigNOj.VHzO:

vypočteno: 51,53 % C, 5,65 % H, 9,24 % N;

nalezeno: 51,17 % C, 5,28 % H, 8,88 % N.

'H-NMR (perdeuterodimethylsulfoxid, 300 MHz): 8,14 (s, 1H), 8,10 (d, J= 8,6 Hz, 1H), 7,33 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,06 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 6,76 (široký m, 2H), 3,84 (m, 1H), 3,76 (s, 3H), 3,65 - 3,56 (m, 2H), 3,48 - 3,38 (m, 3H), 2,95 - 2,87 (m, 2H), 2,51 - 2,46 (m, 3H), 2,02 (s,3H)

Příklad 41

7-chlor-3-(4-chlor-2-methylfenyl)-4-hydroxy-3,4,5,10-tetrahydropyridazino[4,5-b]chinolin-

4,10-dion

2,00 g (4,76 mmol) N-2-(4-chlor-2-methylfenyl)hydrazidu 7-chlor-3-methoxykarbonyl-4oxo-1,4-dihydrochinolin-2-karboxylové kyseliny se suspenduje v 1,0 1 methanolu a za důkladného míchání se rychle přikape 100 ml methansulfonové kyseliny. Výsledná žlutá suspenze se zahřívá k varu pod zpětným chladičem po dobu 4 dnů za vzniku oranžového roztoku. 500 ml methanolu se oddestiluje a zahuštěný roztok se ochladí na teplotu místnosti, čímž se získá žlutá suspenze. Tato suspenze se zfiltruje (filtrát se uschová pro použití v příkladu 42). Izolovaná pevná látka se promyje methanolem a etherem, čímž se získá 0,72 g (39 %) sloučeniny uvedené v názvu ve formě žluté práškovité látky o teplotě tání 336 až 339 °C.

Hmotová spektrometrie (chemická ionizace, Cl): 388 (M+H)

Analýza pro C]_gHi ^12^03.1,15^0:

vypočteno: 52,87 % C, 3,27 % H, 10,28 % N;

nalezeno: 52,51 % C, 2,87 % H, 10,12 % N.

'H-NMR (perdeuterodimethylsulfoxid, 300 MHz): 13,40 (s, 1H, vyměň.), 12,55 (s, 1H, vyměň.), 8,30 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 8,20 (s, 1H), 7,62 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,53 (s, 1H), 7,43 (s, 2H),

2,16 (s,3H)

-64CZ 292311 B6

Příklad 42

7-chlor-2-(4-chlor-2-methylfenyl)-4-hydroxy--l ,2,5,10-tetrahydropyridazino[4,5-b]chinolin-

1,10-dion

Uschovaný filtrát z příkladu 41 se naředí 1,01 vody a výsledná suspenze se míchá po dobu 2 hodin. Pevná látka se izoluje a promyje se vodou a poté etherem, čímž se získá 0,54 g (29 %) sloučeniny uvedené v názvu ve formě špinavě bílé práškovité látky o teplotě tání 355 až 357 °C.

Hmotová spektrometrie (chemická ionizace, Cl): 388 (M+H)

Analýza pro CjsHnChNjCb.O^O^O:

vypočteno: 55,18 % C, 2,93 % H, 10,72 % N;

nalezeno: 55,00 % C, 2,62 % Η, 10,66 % N.

’Η-NMR (perdeuterodimethylsulfoxid, 300 MHz): 12,84 (široký s, 1H, vyměň.), 12,07 (široký s, 1H, vyměň.), 8,16 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 8,07 (s, 1H), 7,47 - 7,33 (m, 4H), 2,12 (s, 3H)

Příklad 42a

Alternativně se sloučenina uvedená v názvu připraví následujícím postupem popsaným obecně na schématu 6 a za podobných podmínek jako jsou popsány v příkladu 82, přičemž k míchané suspenzi 2-pyrrolidinokarbamido-7-chlor—4-hydroxychinolin-3-karboxylové kyseliny v tetrahydrofuranu se přidá dicyklohexylkarbodiimid. K výše uvedené suspenzi se bezprostředně přidá roztok N-rerc.butoxykarbonyl-N'-4-chlor-2-methylfenylhydrazinu v tetrahydrofuranu. Reakční směs se míchá při teplotě místnosti po dobu 4 hodin. Po dokončení reakce (průběh se sleduje pomocí vhodné chromatografické metody - například pomocí chromatografie na tenké vrstvě nebo vysoceúčinné kapalinové chromatografie (HPLC)) se močovina, která je vedlejším produktem, odstraní vakuovou filtrací. Částečným vyčištěním velmi rychlou chromatografii za použití 5% methanolu v dichlormethanu se získá požadovaný hydrazid. K hydrazidu suspendovanému v tetrahydrofuranu se přidá methansulfonová kyseliny. Reakční směs se míchá při teplotě místnosti po dobu 24 hodin a poté se vylije do ledové vody. Výsledná sraženina se izoluje, vysuší a trituruje se za míchání ultrazvukem s methanolem. Izolací se získá sloučenina uvedená v názvu.

Výchozí 2-pyrrolidinokarbamido-7-chlor-4-hydroxychinolin-3-karboxylová kyselina a podobné výchozí materiál se připraví podle postupů popsaných v příkladu 82a a 82b (viz níže).

Výchozí N-/erc.butoxykarbonyl-N'-4-chlor-2-methylfenylhydrazin se připraví následujícím způsobem:

K suspenzi 992 mg (6,33 mmol) 4-chlor-2-methylfenylhydrazinu a 1,44 g (10,4 mmol) uhličitanu draselného ve 12 ml nasyceného vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného se přidá roztok 1,52 g (6,96 mmol) diterc.butyl-dikarbonátu ve 24 ml tetrahydrofuranu. Po uplynutí 2,5 hodiny se směs roztřepe mezi diethyletherovou a vodnou vrstvu. Organické extrakty se smíchají a promyjí se vodou a roztokem chloridu sodného, vysuší se síranem hořečnatým, zfiltrují a zahustí ve vakuu. Surový materiál se vyčistí pomocí velmi rychlé sloupcové chromatografie za použití 25% diethyletheru v hexanu jako elučního činidla, čímž se získá 1,56 g (96 %) sloučeniny uvedené v názvu ve formě světle hnědé pevné látky.

Hmotová spektrometrie (chemická ionizace, Cl): 256 (M+H)

-65CZ 292311 B6 ’Η-NMR (perdeuterodimethylsulfoxid, 300 MHz): 8,84 (široký s, 1H), 7,17 (široký s, 1H),

7,00 - 7,08 (m, 2H), 6,55 - 6,62 (m, 1H), 2,09 (s, 3H), 1,41 (s, 9H)

Příklad 43

7-chlor-2-(2,4-dimethylfenyl)-4-hydroxy-l ,2,5,10-tetrahydropyridazino[4,5-b]chinolin-l, 10dion

3,80 g (9,50 mmol) N-2-(2,4-dimethylfenyl)hydrazidu 7-chlor-3-methoxykarbonyl-4-oxol,4-dihydrochinolin-2-karboxylové kyseliny se suspenduje ve 330 ml methanolu a za důkladného míchání se rychle přikape 83 ml methansulfonové kyseliny. Výsledná oranžová suspenze se zahřívá k varu pod zpětným chladičem po dobu 20 hodin za vzniku jantarového roztoku. Tento roztok se ochladí na teplotu místnosti a po kapkách se přidá 75 ml vody, čímž se získá žlutá suspenze, která se míchá po dobu 2 hodin. Pevná látka se odfiltruje a filtrát se naředí 300 ml vody, čímž se získá žlutá suspenze, která se míchá po dobu 20 hodin. Pevná látka se izoluje a promyje se vodou, směsí methanolu a etheru a poté etherem, čímž se získá 1,80 g surové sloučeniny uvedené v názvu. Překrystalováním z methanolu se získá 0,58 g (17 %) sloučeniny uvedené v názvu ve formě světle hnědé práškovité látky o teplotě tání 349 až 351 °C.

Hmotová spektrometrie (chemická ionizace, Cl): 368 (M+H)

Analýza pro CigHuClNjCh.fyO.O.SC^OH:

vypočteno: 56,25 % C, 4,34 % H, 10,06 % N;

nalezeno: 56,01 % C, 4,36 % H, 9,90 % N.

’Η-NMR (perdeuterodimethylsulfoxid, 300 MHz): 12,72 (široký s, 1H, vyměň.), 12,02 (široký s, 1H, vyměň.), 8,16 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 8,06 (s, 1H), 7,46 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,18 (m, 3H), 2,33 (s, 3H), 2,07 (s, 3H)

Výchozí hydrazid se připraví z odpovídajícího chloridu kyseliny, kteiý se připraví z odpovídajícího diesteru.

Příklad 43 a

Alternativně se sloučenina uvedená v názvu připraví podle obecného postupu popsaného v příkladu 42a, s tím rozdílem, že se použije příslušný N-terc.butoxykarbonyl-N'-2,4-dimethylfenylhydrazin, který se připraví jak je popsáno v příkladu 42a, s tím rozdílem, že s diterc.butyldikarbonátem reaguje 2,4-dimethylfenylhydrazin.

Příklad 44

7-chlor-2-(2,3-dihydroxyfenyl)-4-hydroxy-l ,2,5,10-tetrahydropyridazino[4,5-b]chinolin-

1,10-dion

1,00 g (2,50 mmol) 7-chlor-4-hydroxy-2-(3,4-dimethoxyfenyl)-l,2,5,10-tetrahydropyridazino[4,5-b]chinolin-l,10-dionu se zahřívá kvaru pod zpětným chladičem ve 40 ml 48% kyseliny bromovodíkové po dobu 6 hodin, čímž se získá oranžová suspenze. Zahřívání se ukončí a suspenze se zfiltruje za horka. Izolovaná pevná látka se promyje vodou a poté etherem, čímž se získá 0,94 g surového produktu ve formě žluté práškovité látky. Tento materiál se překrystaluje ze 600 ml methanolu vroucího pod zpětným chladičem, čímž se získá 0,63 g (68 %) sloučeniny uvedené v názvu ve formě žluté práškovité látky o teplotě tání 269 až 272 °C.

-66CZ 292311 B6

Hmotová spektrometrie (chemická ionizace, Cl): 372 (M+H)

Analýza pro Ci₇Hi₀C1N₃O₅.0,5H₂O.0,75CH₃OH:

vypočteno: 52,67 % C, 3,49 % Η, 10,38 % N;

nalezeno: 52,66 % C, 3,64 % Η, 10,14 % N.

'H-NMR (perdeuterodimethylsulfoxid, 300 MHz): 12,67 (široký s, 1H, vyměň.), 11,97 (široký s, 1H, vyměň.), 9,19 (široký s, 1H, vyměň.), 9,10 (široký s, 1H, vyměň.), 8,15 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 8,04 (s, 1H), 7,44 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 6,89 - 6,73 (m, 3H)

Výchozí 7-chlor-4-hydroxy-2-(3,4-dimethoxyfenyl)-l ,2,5,10-tetrahydropyridazino[4,5-b]chinolin-l,10-dion se připraví jak je popsáno v příkladu 45.

Příklad 45

7-chlor-4-hydroxy-2-(3,4-dimethoxyfenyl)-l,2,5,10-tetrahydropyridazino[4,5-b]chinolin-

1,10-dion

7,00 g (23,3 mmol) 7-chlor-3-methoxykarbonyl-4-oxo-l,4-dihydrochinolin-2-karbonylchloridu se rozpustí ve 210 ml tetrahydrofuranu a tento roztok se v průběhu 20 minut za míchání po kapkách přidá ke studenému (0 °C) roztoku 9,80 g (58,3 mmol) 3,4-dimethoxyfenylhydrazinu ve 420 ml tetrahydrofuranu. Výsledná hnědá suspenze se míchá při teplotě 0 °C po dobu 30 minut a při teplotě místnosti po dobu 2 hodin. K reakční směsi se přidá 450 ml směsi ledu a vody a poté 1,2 1 1N kyseliny chlorovodíkové a hnědá suspenze se míchá po dobu 1 hodiny. Pevná látka se oddělí filtrací a promyje se vodou a poté etherem, čímž se získá 15 g (za vlhka) N-2-(2,4-dimethoxyfenyl)hydrazidu 7-chlor-3-methoxykarbonyl-4-oxo-l,4-dihydrochinolin2-karboxylové kyseliny. Smíchaný filtrát a promývací kapaliny se částečně zahustí pro odstranění tetrahydrofuranu, čímž se vytvoří sraženina. Tato sraženina se izoluje a promyje se vodou a poté etherem, čímž se získá 2,00 g surové sloučeniny uvedené v názvu. Překrystalováním této surové sloučeniny z 500 ml methanolu vroucího pod zpětným chladičem se získá 0,98 g (10 %) sloučeniny uvedené v názvu ve formě světle hnědé práškovité látky o teplotě tání 334 až 336 °C.

Hmotová spektrometrie (chemická ionizace, Cl): 400 (M+H)

Analýza pro Ci9Hi4ClN₃O₅.CH₃OH:

vypočteno: 55,63 % C, 4,20 % H, 9,73 % N;

nalezeno: 55,27 % C, 4,31 % H, 9,56 % N.

¹ H-NMR (perdeuterodimethylsulfoxid, 300 MHz): 12,75 (s, 1H, vyměň.), 12,01 (s, 1H, vyměň.),

8,16 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 8,05 (s, 1H), 7,45 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,13 (s, 1H), 7,03 (s, 2H), 3,80 (s, 3H), 3,76 (s, 3H)

Příklad 46

7-chlor-4-hydroxy-2-(2-methylthioethyl)-l ,2,5,10-tetrahydropyridazino[4,5-b]chinolin-l, 10dion

K suspenzi 230 mg (3,2 mmol) thiomethoxidu sodného ve 20 ml dimethylformamidu se najednou přidá 0,4 g (1,08 mol) 2-(2-bromethyl)-7-chIor-4-hydroxy-l,2,5,10-tetrahydropyridazino[4,5

-67CZ 292311 B6

b]chinolin-l,10-dionu (připraveného v příkladu 4a) ve formě suché práškovité látky. Tato směs se zahřívá k mírnému varu pod zpětným chladičem po dobu přibližně 3 hodin. Poté se zahřívání ukončí se reakční směs se vylije do 100 ml ledově chladné 1,2N kyseliny chlorovodíkové a míchá se po dobu přibližně 1 hodiny. Výsledná sraženina se odfiltruje ve vakuu a promyje se vodou a etherem a poté se vysuší ve vakuu při teplotě 50 °C, čímž se získá 330 mg (91 %) sloučeniny uvedené v názvu ve formě bílé práškovité látky o teplotě tání 275 až 277 °C.

Hmotová spektrometrie: 338 (M+l)

Analýza pro C]₄H]₂C1N₃O₃S:

vypočteno: 49,78 % C, 3,58 % Η, 12,44 % N;

nalezeno: 49,73 % C, 3,73 % H, 12,30 % N.

NMR: 2,11 (s, 3H), 2,79 (t, 2H, J = 7,13 Hz), 4,09 (t, 2H, J = 7,08 Hz), 7,42 (dd, 1H, J = 8,59, 1,6 Hz), 8,57 (d, 1H, J= 1,77 Hz), 8,13 (d, 1H, J = 8,64 Hz), 11,8 (široký s, 1H), 12,64 (široký s, 1H)

Příklad 47

1.10- dion

K míchané suspenzi 3,60 g (8,31 mmol) N-2-(2,4-dimethylfenyl)hydrazidu 5,7-dichlor-3methoxykarbonyl-4-oxo-l,4-dihydrochinolin-2-karboxylové kyseliny ve 151 ml methanolu se pomalu přidá 7,2 ml methansulfonové kyseliny a výsledná směs se zahřívá k varu pod zpětným chladičem. Po 2 hodinách zahřívání kvaru pod zpětným chladičem se reakční směs nechá ochladit na teplotu místnosti a poté se zfiltruje, čímž se oddělí vysrážená pevná látka. Filtrát se naředí 150 ml vody, za vzniku sloučeniny. Tato směs se míchá přes noc při teplotě místnosti, pevná látka se izoluje filtrací, poté se promyje vodou a etherem a vysuší proudem vzduchu, čímž se získá 2,78 g (84 %) sloučeniny uvedené v názvu ve formě bílé práškovité látky o teplotě tání 335 až 336 °C.

Hmotová spektrometrie (chemická ionizace, Cl): 402 (M+H)

Analýza pro C₁₉Hi₃C1₂N₃O₃.0,2H₂O:

vypočteno: 56,25 % C, 3,37 % Η, 10,09 % N;

nalezeno: 56,23 % C, 3,33 % H, 10,35 % N.

NMR: 12,73 (široký s, 1H, vyměň.), 11,92 (široký s, 1H, vyměň.), 8,03 (s, 1H), 7,51 (s, 1H), 7,17 - 7,08 (m, 3H), 2,32 (s, 1H), 2,06 (s, 1H)

Výchozí N-2-(2,4-dimethylfenyl)hydrazid 5,7-dichlor-3-methoxykarbonyl-4-oxo-l ,4-dihydrochinolin-2-karboxylové kyseliny se připraví následujícím způsobem:

a) 3-methoxykarbonyl-5,7-dichlor-4-hydroxychinolin-2-karboxylová kyselina

K míchané suspenzi 4,0 g (12,2 mmol) dimethyl-5,7-dichlor-4-hydroxychinolin-2,3-dikarboxylátu v 72 ml vody se přidá vodný roztok hydroxidu sodného (0,97 g (24,2 mmol) ve 22 ml vody). Pevná látka se okamžitě rozpustí a výsledný roztok se zahřívá na teplotu 55 °C po dobu 30 minut. Reakční směs se poté pomalu ochladí na teplotu 20 °C a okyselí se přidáním 4 ml 6N kyseliny chlorovodíkové, přičemž se teplota udržuje pod 20 °C. Vytvoří se sraženina, suspenze se míchá po dobu 2 hodin, poté se směs zfiltruje a izolovaná pevná látka se promyje

-68CZ 292311 B6 postupně vodou, směsí etheru a methanolu a etherem. Vysušením proudem vzduchu se získá

2,82 g (74 %) sloučeniny uvedené v názvu ve formě světle hnědé pevné látky. Analytický vzorek sloučeniny uvedené v názvu se získá překrystalováním malé části izolované pevné látky z ethylacetátu, čímž se získá světle hnědá pevná látka o teplotě tání 339 až 340 °C.

Hmotová spektrometrie (chemická ionizace, Cl): 315 (M+H)

Analýza pro C12H7CI2N3O5N:

vypočteno: 45,6 % C, 2,23 % H, 4,43 % N;

nalezeno: 45,78 % C, 2,43 % H, 4,52 % N.

'H-NMR (deuteromethanol): 7,82 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,44 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 3,86 (s, 3H)

b) 3-methoxykarbonyl-5,7-dichlor-4-hydroxychinolin-2-karbony lchlorid

K míchané suspenzi 1,0 g (3,17 mmol) 3-methoxykarbonyl-5,7-dichlor-4-hydroxychinolin-2karboxylové kyseliny ve 25 ml ethanolu neobsahujícího chloroform se přidá 1,50 g (12,6 mmol) thionylchloridu. Výsledná suspenze se zahřívá k varu pod zpětným chladičem po dobu 5 hodin, přičemž dojde ke vzniku roztoku. Reakční směs se nechá ochladit na teplotu místnosti a poté se zahustí, čímž se získá 0,88 g (83 %) chloridu kyseliny uvedeného v názvu ve formě světle hnědé pevné látky. Tento materiál se použije pro přípravu hydrazidu kyseliny bez dalšího zpracování.

c) N-2-(2,4-dimethylfenyl)hydrazid 5,7-dichlor-3-methoxykarbonyl-4-oxo-l,4-dihydrochinolin-2-karboxylové kyseliny

3,65 g (11,0 mmol) 3-methoxykarbonyl-5,7-dichlor-4-hydroxychinolin-2-karbonylchloridu se rozpustí ve 274 ml tetrahydrofiiranu a za míchání se přidá po kapkách ke chlazenému (na teplotu 0°C) roztoku 3,13 g (23,0 mmol) 2,4-dimethylfenylhydrazinu ve 172 ml tetrahydrofuranu. Pomalu se vytvoří hnědočervená suspenze a výsledná směs se míchá při teplotě 0 °C po dobu 30 minut. Reakce se ukončí přidáním 223 ml studené vody a poté 669 ml IN kyseliny chlorovodíkové. Výsledná směs se míchá po dobu 1 hodiny a poté se zfiltruje, pro oddělení vysrážené pevné látky. Izolovaná pevná látka se promyje vodou a poté etherem, čímž se, po vysušení proudem vzduchu, získá 3,60 g (76 %) sloučeniny uvedené v názvu ve formě bílé práškovité látky.

Hmotová spektrometrie (chemická ionizace, Cl): 434 (M+H) ’Η-NMR (perdeuterodimethylsulfoxid): 12,55 (široký s, 1H, vyměň.), 10,67 (široký s, 1H, vyměň.), 7,76 (d, J= 1,6 Hz, 1H), 7,54 (d, J= 1,6 Hz, 1H), 7,19 (široký s, vyměň., 1H), 6,91 - 6,76 (m, 3H), 3,69 (s, 3H), 2,19 (s, 6H)

Příklad 48

7-chlor-4-hydroxy-2-(4-methoxy-2-methylfenyl)-l,2,5,10-tetrahydropyridazino[4,5-b]chinolin-1,10-dion, sodná sůl

K míchané suspenzi 2,00 g (5,22 mmol) 7-chlor-4-hydroxy-2-(4-hydroxy-2-methylfenyl)- l,2,5,10-tetrahydropyridazino[4,5-b]chinolin-l,10-dionu v 52,2 ml (5,22 mmol) 0,lN hydroxidu sodného se přidá 100 ml vody a 3 ml methanolu. Po krátkém promíchání ultrazvukem se pevná látka rozpustí a výsledný roztok se zfiltruje za použití filtrační nálevky ze slinutého skla o velikosti pórů 0,45 pm (Gellman Glass Acrodisc) a zahustí se do sucha. Zbytek se trituruje se lOOml izopropanolu a zfiltruje se pro oddělení pevné látky. Pevná látka se promyje několikrát izopropanolem a poté se suší ve vakuu při teplotě 100 °C přes noc, čímž se získá 1,64 g (78 %) sloučeniny uvedené v názvu ve formě žluté práškovité látky, tající za rozkladu při teplotě 356 °C.

-69CZ 292311 B6

Analýza pro C_l9H_l3ClN3O4.1,0Na.0,02(CH3)2CHOH.l,8H₂O:

vypočteno: 52,10 % C, 3,84 % H, 9,56 % N;

nalezeno: 52,10 % C, 3,71 % H, 9,40 % N.

‘H-NMR (perdeuterodimethylsulfoxid): 8,15 - 8,17 (m, 2H), 7,31 (dd, J = 8,7,2,0 Hz, 1H), 7,11 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,83 - 6,76 (m, 2H), 3,76 (s, 3H), 2,07 (s, 3H)

Příklad 49

7-chlor-4-hydroxy-2-(4-methoxy-2-methylfenyl}-l ,2,5,10-tetrahydropyridazino[4,5-b]chinolin-l,10-dion, sůl s cholinem

K míchané suspenzi 400 mg (1,03 mmol) 7-chlor-4-hydroxy-2-(4-methoxy-2-methylfenyl)- l,2,5,10-tetrahydropyridazino[4,5-b]chinolin-l,10-dionu ve 4 ml methanolu se přidá cholinhydroxid (45% (hmot.) v methanolu, 295,6 μΐ, 1,03 mmol). Po krátkém promíchání ultrazvukem se veškerá pevná látka rozpustí a výsledný roztok se zfiltruje za použití filtrační nálevky ze slinutého skla o velikosti pórů 0,45 pm (Gellman Glass Acrodisc), za přidání dalších 8 ml methanolu. Filtrát se zahustí do sucha a zbytek, kterým je olejovitá látka, se míchá s 15 ml izopropanolu a 8 ml ethanolu, přičemž dojde ke krystalizaci. Pevná látka se izoluje a suší se ve vakuu při teplotě 100 °C přes noc, čímž se získá 411 mg (81 %) sloučeniny uvedené v názvu ve formě žluté pevné látky o teplotě tání 229 až 230 °C.

Analýza pro CwHijCINjOí.CjHuNO.I^O:

vypočteno: 56,88 % C, 5,81 % H, 11,06 %N;

nalezeno: 56,91 % C, 5,47 % H, 10,98 % N.

‘H-NMR (perdeuterodimethylsulfoxid): 8,09 - 8,12 (m, 2H), 7,31 (dd, J = 8,6, 2,1 Hz, 1H), 7,07 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 6,75 - 6,82 (m, 2H), 3,80-3,85 (m, 2H), 3,77 (s, 3H), 3,37-3,40 (m, 2H), 3,09 (s, 9H), 2,04 (2,3H)

Příklad 50

2-(4-benzyloxyfenyl)-7-chlor-4-hydroxy-l ,2,5,10-tetrahydropyridazino[4,5-b]chinolin-l, 10dion, sůl s cholinem

K míchané suspenzi 1,19 g (2,50 mmol) N-2-(4-benzyloxyfenyl)hydrazidu 7-chlor-3-methoxykarbonyl-4~oxo-l,4-dihydrochinolin-2-karboxylové kyseliny v 50 ml methanolu se přidá 2,4 ml methansulfonové kyseliny a výsledná směs se zahřívá k varu pod zpětným chladičem po dobu 1 hodiny. Po ochlazení na teplotu místnosti se reakční směs zfiltruje a izolovaná pevná látka se promyje etherem a vysuší se proudem vzduchu, čímž se získá 900 mg materiálu, který se uschová pro další čištění. Filtrát se naředí stejným objemem vody a po míchání po dobu 30 minut se výsledná suspenze zfiltruje. Izolovaná pevná látka se promyje vodou a etherem a vysuší se proudem vzduchu, čímž se získá 151,8 mg sloučeniny uvedené v názvu ve formě volné kyseliny. 900 mg pevné látky, která byla dříve izolována a uschována, se překrystaluje rozpuštěním v horké směsi 3,8 1 methanolu a 63 ml methansulfonové kyseliny a poté se nechá ochladit na teplotu místnosti. Výsledná suspenze se zfiltruje pro odstranění sraženiny a filtrát se naředí stejným objemem vody a míchá se přes noc. Výsledná sraženina, která se vytvoří, se izoluje, promyje se vodou a etherem a poté se vysuší proudem vzduchu, čímž se získá 422,2 mg sloučeniny uvedené v názvu ve formě volné kyseliny (celkový výtěžek sloučeniny uvedené v názvu ve formě volné kyseliny činí 574 mg (52 %)).

-70CZ 292311 B6

Hmotová spektrometrie: 446 (M+H) ^lH-NMR (perdeuterodimethylsulfoxid, 300 MHz): 12,71 (široký s, 1H, vyměň.), 11,98 (široký s, 1H, vyměň.), 8,14 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 8,03 (s, 1H), 7,47 - 7,32 (m, 9H), 7,07 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 5,14 (s, 2H)

K míchané suspenzi 515 mg (1,16 mmol) 2-(4-benzyloxyfenyl)-7-chlor-4-hydroxy-l,2,5,10tetrahydropyridazino[4,5-b]chinolin-l,10-dionu v 77 ml methanolu se přidá cholin-hydroxid (45% (hmot.) v methanolu, 0,36 ml, 1,28 mmol). Výsledná směs se zfiltruje pro oddělení malého množství jemné pevné látky a filtrát se zahustí, čímž se získá olej ovitý zbytek. Tento zbytek se naředí 70 ml toluenu a zahustí. Zbytek se naředí směsi 70 ml toluenu a 20 ml ethanolu a zahustí. Zbytek se naředí poslední dávkou toluenu (70 ml) a zahustí, čímž se získá 640 mg (99 %) sloučeniny uvedené v názvu ve formě soli s cholinem, ve formě žlutozelené pevné látky o teplotě tání 304 až 306 °C.

Hmotová spektrometrie (ionizace rychlými neutrálními částicemi, FAB): 446 (M+l), 444 (M-l)

Analýza pro C₂4Hi6ClN₃O4.0,5H₂O.l,0C₅Hi4NO:

vypočteno: 61,95 % C, 5,43 % H, 9,89 % N;

nalezeno: 62,31 % C, 5,59 % Η, 10,02 % N.

’H-NMR (perdeuterodimethylsulfoxid, 300 MHz): 8,11 - 8,09 (m, 2H), 7,48- 7,28 (m, 8H), 7,00 (d, J = 8,88 Hz, 2H), 5,13 (s, 2H), 3,83 (široký s, 2H), 3,39 (široký s, 2H), 3,09 (s, 9H).

a) N-2-(4-benzy loxyfenyl)hydrazid 7-chlor-3-methoxykarbonyl-4-oxo-1,4-dihydrochinolin-2-karboxylové kyseliny

N-2-(4-benzyloxyfenyl)hydrazid 7-chlor-3-methoxykarbonyl—4-oxo-l,4-dihydrochinolin-2karboxylové kyseliny používaný v příkladu 50 se připraví postupem použitým v příkladu 41 s tím rozdílem, že se místo 4-chlor-2-methylfenylhydrazinu použije 4-benzyloxyfenylhydrazin.

Příklad 51

7-chlor-2-(2,4-dichlorfenyl)-4-hydroxy-l ,2,5,10-tetrahydropyridazino[4,5-b]chinolin-l, 10dion

K míchané suspenzi 3,00 g (6,81 mmol) N-2-(2,4-dichlorfenyl)hydrazidu 7-chlor-3-methoxykarbonyl-4-oxo-l,4-dihydrochinolin-2-karboxylové kyseliny v 1500 ml methanolu se přidá 150 ml methansulfonové kyseliny. Výsledná suspenze se zahřívá k varu pod zpětným chladičem po dobu 9 dnů a výsledný roztok se poté ochladí na teplotu místnosti a zahustí se na polovinu původního objemu na rotační odparce. Suspenze, která se získá, se míchá při teplotě místnosti po dobu 30 minut a poté se zfiltruje, čímž se oddělí pevná látka. Filtrát se naředí stejným objemem vody, přičemž se vytvoří sraženina. Směs se míchá při teplotě místnosti přes noc a poté se zfiltruje. Izolovaná pevná látka se promyje etherem a poté se suspenduje v 500 ml methanolu a míchá se ultrazvukem po dobu 5 minut. Výsledná směs se zfiltruje pro oddělení pevné látky a filtrát se zahustí. Zbytek se suspenduje v etheru a zfiltruje. Izolovaná pevná látka se promyje vodou a etherem a poté se vysuší proudem vzduchu, čímž se získá 198,5 mg (7 %) sloučeniny uvedené v názvu ve formě žluté pevné látky o teplotě tání 360 až 361 °C.

Hmotová spektrometrie (chemická ionizace, Cl): 408 (M+H)

Analýza pro Ci₇H_gCl₃N₃0₃.0,2H₂0.0,10CH₃S0₃H:

-71 CZ 292311 B6 vypočteno: 49,02 % C, 2,35 % H, 9,75 % N;

nalezeno: 48,69 % C, 2,10 % H, 9,96 % N.

’Η-NMR (perdeuterodimethylsulfoxid, 300 MHz): 12,99 (široký s, 1H, vyměň.), 12,12 (široký s, 1H, vyměň.), 8,15 (d, J = 8,67 Hz, 1H), 8,07 (d, J = 1,23 Hz, 1H), 7,85 (d, J = 1,02 Hz, 1H), 7,60 (s, 2H), 7,47 (dd, J = 1,61, 8,63 Hz, 1H)

a) N-2-(2,4-dichlorfenyl)hydrazid 7-chlor-3-methoxykarbonyl-4-oxo-l ,4-dihydrochinolin2-karboxylové kyseliny

N-2-(2,4-dichlorfenyl)hydrazid 7-chlor-3-methoxykarbonyl-4-oxo-l,4-dihydrochinolin-2karboxylové kyseliny používaný v příkladu 51 se připraví postupem použitým v příkladu 41a s tím rozdílem, že se místo 4-chlor-2-methylfenylhydrazinu použije 2,4-dichlorfenylhydrazin.

Příklad 52

7-chlor-3-(2,4-dichlorfenyl)-l-hydroxy-3,4,5,10-tetrahydropyridazino[4,5-b]chinolin-4,10dion

K míchané suspenzi 1,28 g (2,92 mmol) N-2-(2,4-dichlorfenyl)hydrazidu 7-chlor-3-methoxykarbonyl-4-oxo-l,4-dihydrochinolin-2-karboxylové kyseliny v 645 ml methanolu se přidá 65 ml methansulfonové kyseliny. Výsledná suspenze se zahřívá k varu pod zpětným chladičem po dobu 10 dnů a výsledný roztok se poté ochladí na teplotu místnosti, čímž se vytvoří sraženina. Směs se zfiltruje pro oddělení pevné látky a filtrát se naředí 300 ml vody pro vytvoření další sraženiny. Tato sraženina se izoluje a vysuší, čímž se získá 266,5 mg (22 %) sloučeniny uvedené v názvu ve formě žluté pevné látky o teplotě tání 342 až 343 °C.

Hmotová spektrometrie (chemická ionizace, Cl): 408 (M+H)

Analýza pro C_I7H₈C1₃N₃0₃.0,1CH₃S0₃H,0,2H₂0:

vypočteno: 48,73 % C, 2,16 % H, 9,95 % N;

nalezeno: 48,69 % C, 2,10 % H, 9,96 % N.

’Η-NMR (perdeuterodimethylsulfoxid, 300 MHz): 13,50 (široký s, 1H, vyměň.), 8,29 (d, J = 8,76 Hz, 1H), 8,19 (d, J= 1,26 Hz, 1H), 7,92 (d, J = 1,71 Hz, 1H), 7,70- 7,61 (m, 3H)

N-2-(2,4-dichlorfenyl)hydrazid 7-chlor-3-methoxykarbonyl-4-oxo-l,4-dihydrochinolin-2karboxylové kyseliny používaný v příkladu 52 se připraví postupem použitým v příkladu 51.

Příklad 53

7-chlor-4-hydroxy-2-[2-(4-methoxyanilino)ethyl]-l ,2,5,10-tetrahydropyridazino[4,5-b]chinolin-1,10-dion

1,00 g (2,7 mmol) 2-(2-bromethyl)-7-chIor-4-hydroxy-l,2,5,10-tetrahydropyridazino[4,5—b]chinolin-1,10-dionu (připraveného v příkladu 4a) a 1,33 g (10,8 mmol) p-anisidinu se míchá a zahřívá k varu pod zpětným chladičem ve 20 ml dimethylformamidu po dobu 1,5 hodiny, čímž

-72CZ 292311 B6 se získá hnědý roztok. Roztok se ochladí na teplotu místnosti a přidá se 80 ml etheru, čímž se získá tmavá suspenze. Suspenze se míchá po dobu 2 hodin a poté se zfiltruje. Izolovaná pevná látka se promyje 150 ml etheru, čímž se získá 1,17 g (60 %) sloučeniny uvedené v názvu ve formě světle hnědé práškovité látky o teplotě tání 239 až 241 °C.

Hmotová spektrometrie (chemická ionizace, Cl): 413 (M+H)

Analýza pro C₂oH₁₇ClN₄0₄.HBr.3,OC₃H₇NO.O,5H₂0:

vypočteno: 48,24 % C, 5,58 % H, 13,58 % N;

nalezeno: 47,80 % C, 5,20 % H, 13,93 % N.

'H-NMR (perdeuterodimethylsulfoxid, 300 MHz): 8,14 (d, J = 8,7 Hz, IH), 8,09 (d, J = 1,9 Hz, IH), 7,35 (d, J = 8,7 Hz, IH), 6,75 (d, J = 8,9 Hz, 2H), 6,58 (d, J= 8,9 Hz, 2H), 3,96 (t, J = 6,8 Hz, 2H), 3,62 (s, 3H), 3,27 (t, J = 6,8 Hz, 2H)

Příklad 54

7-chlor-2-(3-chlor-4-hydroxyfenyl)-4-hydroxy-l ,2,5,10-tetrahydropyridazino[4,5-b]chinolin-1,10-dion

1,00 g (2,47 mmol) 7-chlor-2-(3-chlor-4-methoxyfenyl)-4-hydroxy-l,2,5,10-tetrahydropyridazino[4,5-b]chinolin-l,10-dionu (připraveného výše v příkladu 37) se míchá ve 20 ml methansulfonové kyseliny, čímž se získá černý roztok. Tento roztok se zahřívá na teplotu 145 °C po dobu 6 hodin a poté se ochladí na teplotu místnosti. Přidá se 60 ml vody, čímž se získá světle hnědá suspenze, která se míchá po dobu 3 hodin a poté se zfiltruje. Izolovaná pevná látka se promyje vodou a etherem, čímž se získá 0,98 g (76 %) sloučeniny uvedené v názvu ve formě zlaté práškovité látky o teplotě tání 350 až 353 °C.

Hmotová spektrometrie (chemická ionizace, Cl): 390 (M+H)

Analýza pro C]₇H₉C1₂N₃O4.H₂O.1,2CH₃SO3H:

vypočteno: 41,76 % C, 3,04 % H, 8,02 % N;

nalezeno: 41,74 % C, 2,76 % H, 7,68 % N.

’Η-NMR (perdeuterodimethylsulfoxid, 300 MHz): 8,15 (d, J = 8,5 Hz, IH), 8,059 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 7,53 (d, J = 2,2 Hz, IH), 7,45 (d, J= 8,5 Hz, IH), 7,33 (d, J = 2,2, 8,7 Hz, IH), 7,03 (d, J = 8,7 Hz, IH)

Příklad 55

7-chlor-4-hydroxy-2-(4-hydroxy-2-methylfenyl)-l ,2,5,10-tetrahydropyridazino[4,5-b]chinolin-1,10-dion

1,00 g (2,61 mmol) 7-chlor-4-hydroxy-2-(4-methoxy-2-methylfenyl)-l,2,5,10-tetrahydropyridazino[4,5-b]chinolin-l,10-dionu se míchá v 10 ml methansulfonové kyseliny, čímž se získá hnědý roztok. Tento roztok se zahřívá na teplotu 150 °C po dobu 3 hodin a poté se ochladí na teplotu místnosti. Ochlazený roztok se za míchání přidá po kapkách k 50 ml vody, čímž se získá šedá suspenze, která se míchá po dobu 20 hodin a poté se zfiltruje. Izolovaná pevná látka se promyje vodou a poté se suspenduje v 50 ml vody. Ktéto suspenzi se přidají se 2 ml roztoku cholin-hydroxidu (45% (hmot.) v methanolu), čímž se rozpustí pevná látka za vzniku hnědého roztoku. Tento roztok se zahřívá k varu pod zpětným chladičem po dobu 1 hodiny, přidají se další

-73CZ 292311 B6 ml roztoku cholin-hydroxidu a tento roztok se zahřívá k varu pod zpětným chladičem po dobu hodiny. Tento roztok se ochladí na teplotu místnosti a okyselí se na pH = 1 IN kyselinou chlorovodíkovou za vzniku hnědé suspenze. Tato suspenze se zfiltruje a izolovaná pevná látka se promyje vodou za vzniku hnědé pevné látky. Několikerým překrystalováním z horkého methanolu se získá 0,35 g (36 %) sloučeniny uvedené v názvu ve formě špinavě bílé práškovité látky tající za rozkladu při teplotě 287 °C.

Hmotová spektrometrie (chemická ionizace, Cl): 370 (M+H)

Analýza pro Ci8Hi₂ClN₃O₄.H2O.0,7CH₃OH:

vypočteno: 54,75 % C, 4,13 % Η, 10,24 % N;

nalezeno: 54,75 % C, 3,87 % Η, 10,18 % N.

'H-NMR (perdeuterodimethylsulfoxid, 300 MHz): 12,60 (široký s, ÍH, vyměň.), 12,00 (široký s, ÍH, vyměň.), 9,55 (široký s, ÍH, vyměň.), 8,16 (d, J = 8,6 Hz, ÍH), 8,06 (s, ÍH), 7,45 (d, J = 8,6 Hz, ÍH), 7,07 (d, J = 8,4 Hz, ÍH), 6,70 (s, ÍH), 6,66 (d, J = 8,4 Hz, ÍH), 2,00 (s, 3H)

Příklad 56

1,10-dion (alternativní syntéza této sloučeniny k syntéze popsané výše v příkladu 42)

0,61 g (1,28 mmol) 3-benzyl-7-chlor-2-(4-chlor-2-methylfenyl)-l,2,3,4,5,10-hexahydropyridazino[4,5-b]chinolin-l,4,10-trionu se míchá ve 12 ml methansulfonové kyseliny, čímž se získá viskózní jantarový roztok. Tento roztok se zahřívá na teplotu 45 °C po dobu 6,5 hodiny, čímž se získá hráškově zelená suspenze, která se ochladí na teplotu místnosti. Za míchání se přidá 50 ml ledu, za vzniku světle zelené suspenze, která se zfiltruje. Izolovaná pevná látka se promyje vodou a etherem, čímž se získá 0,49 šedé práškovité látky. Část této práškovité látky (0,36 g) se míchá v methanolu a přidají se 2 ml 1M roztoku cholin-hydroxidu. Většina pevné látky se rozpustí a směs se zfiltruje pro odstranění nerozpustného materiálu. Zfiltrovaný roztok se okyselí na pH = 1 IN kyselinou chlorovodíkovou za vzniku světle hnědé suspenze. Pod dusíkem se odstraní 2 ml methanolu a suspenze se zfiltruje. Izolovaná pevná látka se promyje vodou a etherem, čímž se získá 0,30 g (82 %) sloučeniny uvedené v názvu ve formě špinavě bílé práškovité látky, stejné jako je materiál připravený dříve v příkladu 42.

Výchozí 3-benzyl-7-chlor-2-(4-chlor-2-methyIfenyl)-l,2,3,4,5,10-hexahydropyridazino[4,5-

b]chinolin-l,4,10-trion se připraví následujícím postupem:

a) 2-benzyl iden-1 -(4-chlor-2-methylfeny l)hydrazin

K míchané suspenzi 1,00 g (5,18 mmol) 4-chlor-2-methylfenylhydrazin-hydrochloridu v 15 ml ethanolu se přidá 0,66 g (6,22 mmol) benzaldehydu a 0,51 g (6,2 mmol) octanu sodného. Výsledná směs se míchá po dobu 3 hodin při teplotě místnosti, poté se přidá dalších 0,11 g (1,3 mmol) benzaldehydu a v míchání se pokračuje po dobu dalších 30 minut. Reakční směs se vylije do vody a výsledná směs se extrahuje etherem. Smíchané etherové extrakty se vysuší síranem hořečnatým, zfíltrují a zahustí za vzniku 1,71 g žluté olejovité látky, která obsahuje sloučeninu uvedenou v názvu kontaminovanou diethylacetalem benzaldehydu. Acetal se oddestiluje zahřátím směsi na teplotu 70 °C ve vysokém vakuu. Zbytek tvoří 1,23 g (97 %) čisté sloučeniny uvedené v názvu ve formě oranžové pevné látky, která se použije přímo v následujícím stupni.

-74CZ 292311 B6 ¹ H-NMR (deuterochloroform, 300 MHz): 7,79 (s, 1H), 7,68 (s, 1H), 7,65 (s, 1H), 7,49 (d, J = 6,3, 1H), 7,42 - 7,26 (m, 4H), 7,16 (dd, J = 2,5, 6,0 Hz, 1H), 7,06 (d, J = 2,5 Hz, 1H),

2,21 (s, 3H)

b) 1 -benzyl-2-(4-chlor-2-methy lfenyl)hydrazin

K míchanému roztoku 2,40 g (9,81 mmol) 2-benzyliden-l-(4-chlor-2-methylfenyl)hydrazinu ve 43 ml bezvodého tetrahydrofuranu se po kapkách přidá 4,6 ml 1M roztoku boranu v tetrahydrofuranu (4,6 mmol). V průběhu přidávání a po něm dochází k vyvíjení plynu. Po dokončení přidávání se reakční směs míchá po dobu 20 minut při teplotě místnosti a poté se při teplotě místnosti opatrně nasytí plynným chlorovodíkem. Jak se k reakční směsi přidává plynný chlorovodík, vytvoří se postupně bílá sraženina. Reakční směs se po přidání chlorovodíku míchá po dobu 20 minut a poté se reakce ukončí opatrným postupným přidáním po kapkách 150 ml vody a 5 ml 10% kyseliny chlorovodíkové. Výsledný roztok se zahustí pro odstranění většiny tetrahydrofuranu. Zbytková směs se zalkalizuje přidáním pevného uhličitanu draselného a poté se extrahuje etherem. Smíchané extrakty se vysuší síranem hořečnatým, zfiltrují a zahustí, čímž se získá 2,38 g světle žluté olejovité látky. Tento materiál se podrobí velmi rychlé chromatografii na silikagelu za použití směsi hexanu a etheru v poměru 3 : 1 jako elučního činidla. Frakce obsahující požadovaný materiál se smíchají a zahustí, čímž se získá 1,30 g (53,7 %) sloučeniny uvedené v názvu ve formě žluté olejovité látky.

Hmotová spektrometrie (chemická ionizace, Cl): 247 (M+H) ’Η-NMR (deuterochloroform, 300 MHz): 7,22 - 7,41 (m, 6H), 7,14 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,01 (d, J = 2,4 Hz), 4,90 (široký s, 1H, vyměň.), 3,95 (s, 2H), 3,77 (široký s, 1H, vyměň.), 1,98 (s, 3H)

c) N-l-benzyl-N-2-(4-chlor-2-methylfenyl)hydrazid 7-chlor-3-methoxykarbonyl-4-oxo-

1,4-dihydrochinolin-2-karboxylové kyseliny

0,58 g (1,93 mmol) 7-chlor-3-methoxykarbonyl-4-oxo-l,4-dihydrochinolin-2-karbonylchloridu se rozpustí v 50 ml tetrahydrofuranu a přidá se při teplotě 0 °C po kapkách v průběhu 15 minut k roztoku 1,00 g (4,05 mmol) l-benzyl-2-(4-chlor-2-methylfenyl)hydrazinu ve 100 ml tetrahydrofuranu. Výsledný jantarový roztok se míchá po dobu 45 minut při teplotě 0 °C a naředí se 75 ml vody, přičemž se chlazením udržuje teplota na 0 °C. Výsledný roztok s epři teplotě 0 °C dále naředí 180 ml IN kyseliny chlorovodíkové za vzniku bílé suspenze. Tato suspenze se míchá při teplotě 0 °C po dobu 1 hodiny a zfíltruje se. Izolovaná pevná látka se promyje IN kyselinou chlorovodíkovou, vodou a etherem, čímž se získá, po vysušení proudem vzduchu, 0,83 g (84 %) sloučeniny uvedené v názvu ve formě bíle zbarvené práškovité látky o teplotě tání 172 až 175 °C.

Analýza pro C26H2iCI₂N₃O4.0,6H2O.0,4C4Hi₀O:

vypočteno: 60,18 % C, 4,79 % H, 7,63 % N;

nalezeno: 60,21 % C, 4,44 % H, 7,70 % N.

¹ H-NMR (perdeuterodimethylsulfoxid, 300 MHz): 12,44 (s, 1H, vyměň.), 8,04 (d, J= 8,6 Hz, 1H), 7,52 (d, J = 1,4 Hz, 1H), 7,43 - 7,31 (m, 6H), 7,11 - 6,85 (m, 3H), 4,85 (široký s, 2H), 3,69 (s, 3H), 1,76 (s, 3H)

d) 3-benzyl-7-chlor-2-(4-chlor-2-methylfenyl)-l,2,3,4,5,10-hexahydropyridazino[4,5-b]chinolin-1,4,10-trion

0,92 g (1,80 mmol) N-l-benzyl-N-2-(4-chlor-2-methylfenyl)hydrazidu 7-chlor-3-methoxykarbonyl-4-oxo-l,4-dihydrochinolin-2-karboxylové kyseliny se míchá ve 37 ml methanolu

-75CZ 292311 B6 a přidá se roztok cholin-hydroxidu (1,03 ml, 45% (hmot.) v methanolu), čímž se získá světle hnědý roztok. Tento roztok se zahřívá k varu pod zpětným chladičem po dobu 12 hodin a ochladí se na teplotu místnosti. Methanol se odstraní pod dusíkem za vzniku jantarového zbytku. Přidá se roztok cholin-hydroxidu (1 ml, 45% (hmot.) v methanolu) a výsledný hustý roztok se míchá po dobu 1 hodiny. Přidá se 40 ml methanolu a roztok se ochladí na teplotu -15 °C. Za míchání se při teplotě -15 °C po kapkách přidá 10 ml IN kyseliny chlorovodíkové za vzniku bílé suspenze. 15 ml methanolu se odstraní pod dusíkem a suspenze se zfiltruje. Izolovaná pevná látka se promyje vodou a etherem, čímž se získá 0,76 g (89 %) sloučeniny uvedené v názvu ve formě špinavě bílé práškovité látky o teplotě tání 279 až 281 °C.

Hmotová spektrometrie (chemická ionizace, Cl): 478 (M+H)

Analýza pro C2₅Hi₇C12N₃O₃.H2O.0,3CH₃OH:

vypočteno: 60,06 % C, 4,02 % H, 8,31 % N;

nalezeno: 60,14 % C, 3,90 % H, 8,34 % N.

’Η-NMR (perdeuterodimethylsulfoxid, 300 MHz): 12,68 (s, 1H, vyměň.), 8,19 (d, J= 1,9 Hz, 1H), 8,16 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,50 (dd, J = 1,9, 8,6 Hz, 1H), 7,35 - 7,24 (m, 6H), 6,94 - 6,91 (m, 2H), 5,28 (d, J= 16,3 Hz, 1H), 4,60 (d, J = 16,3 Hz, 1H), 1,69 (s, 3H)

Příklad 57

1.10- dion, sodná sůl (jedná se o sodnou sůl sloučeniny připravené v příkladu 47)

375,6 mg (0,925 mmol) 7,9-dichlor-2-(2,4-dimethylfenyI)-4-hydroxy-l,2,5,10-tetrahydropyridazino[4,5-b]chinolin-l,10-dionu (připraveného jak je popsáno v příkladu 47) se rozpustí ve 20 ml vody obsahujících 9,25 ml (0,925 mmol) hydroxidu sodného a 4 ml methanolu krouživým mícháním a mícháním ultrazvukem. Výsledný roztok se zfiltruje za použití filtru o velikosti pórů 0,45 pm (Gellman Glass Acrodisc) a filtrát se zahustí do sucha. Zbytek se trituruje s lOml izopropanolu a výsledná směs se zfiltruje. Izolovaná pevná látka se promyje 5 ml izopropanolu a poté se suší ve vysokém vakuu při teplotě 100 °C přes noc, čímž se získá 310,4 mg (79 %) sloučeniny uvedené v názvu ve formě žluté pevné látky o teplotě tání 369 až 370 °C.

Analýza pro Ci₉H₁₂Cl₂N₃O₃.l,0Na.l,70H2O.0,02(CH₃)2CHOH:

vypočteno: 50,35 % C, 3,12 % H, 9,08 % N;

nalezeno: 50,20 % C, 3,44 % H, 9,21 % N.

’Η-NMR (perdeuterodimethylsulfoxid): 8,01 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 7,28 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,01 - 7,08 (m, 3H), 2,30 (s, 3H), 2,04 (s, 3H)

Příklady 58 až 81

Příklady 58 až 81 jsou shrnuty v tabulce 1. Sloučeniny v těchto příkladech se připraví postupy z výše popsaných příkladů (uvedenými ve sloupci postup syntézy) za použití odpovídajících acylhydrazidů jako výchozích materiálů. Tyto acylhydrazidy se připraví postupem popsaným v příkladu 41a a příkladu 47c pro 7-chlorsubstituované izomery, respektive 5,7-dichlorsubstituované izomery. Pro syntézy acylhydrazidů se místo 4-chlor-2-methylfenylhydrazinu a 2,4-dimethylfenylhydrazinu použitých v příkladu 41a respektive 47c použijí vhodné arylhydraziny.

-76CZ 292311 B6

— c(p dP

	lO	in
O	cn		10
rt	v	o	x
	o	OJ	rH
H	CO	X	rH
O.	X	co	\
3	o	X.	o
X	rH	CM	cn
	X		X
o	rH		rH
	co	co	rH
o
P
d	O	X	Z
			_
•	•	X	X
>c	>G	rd	rH
’φ	>Φ
	Í-J	x	x
5»	5ζ	N	N
p·		x	X
		00	cn
x	x	X	X
w	X	00	rH
<—1	rH	II	II
		ιό	ri)
X	X
m	CO	X	X
		TJ	xs
		XZ	•ta^
co	OJ
co	m	T—\|	Ol
X	X	co	OJ
co	OJ	X	X
rd	rH	00	00

X (Ti X 1—1	x rH
\|\|	X
Ho	tM	X	X
	X	'sr	co
X X?	00		X
3	00	£	co
			·
co		o	k0
co		*ί·	rH
X		X	X
o		θ'	04

rd

Π5 Λ! r-I •a

1	H O
'í0	O
>	P	Φ
o X	£	r-f P
O	a>	P
§	Í1	Φ
£	(0	g

LO co rT—i co i m t—I co

	\0	m
o	ao		LO
<n	X	o	X
	o	OJ	rd
rH	co	X	rd
o	X	00	X
. r	o	X.	o
X	r-H	OJ	tn
	X		X
(J	rd	X	rH
	K0	to	rH
o
P
d	o	X	Z
_		___
•	*	X		X
>tí	»c	rH		rd
>φ	>a>
	g	X		X
!>í	p-1	N		N
p	>	X		X
		co		co
X	X	X		X
X	X	00	—X.	00		^X
rH	rH	1	X	JL	X	X
		i-j	H	i-j		n
X	X
cn	to		X	X	X	X
		TJ	tn	TJ	g	to
		XZ	XZ	X-Z		xz
k0
r-	o	kD	r-	tn	co	OJ
X	X	rd	o	xr	co	rH
OJ	CM	X	X	X	X	X
rH	rd	00	00	o-	o-	04

rH
H-
3


10
co
o

co
co
co
CO

I >0)

-P .M —> 0) * > >N “·

CO co

TJ

Ή >P

CL

1	— TJ
>1	i—1
X o	>1 c	•s		1 C
P	Φ	P		•H
	Ή	4-1	1	rH
>1	r—l	Φ	o	O
A	>1	4->	G	C
1	£	1	•H	•H	c
r-l	4-1	O	N	£	o
1	φ	rd	<0	O	-rl
>4	&	X	X5		tj
o	1	iD	Ή	J2	1
rH	OJ	X	P	1	o
A			>1	ιΓ>	rd
O	l	X	d	X	X
1	co	co	O		·}
Γ	1	1	P	V—J	1

LO co co

	Φ
X					g		r4
OJ	mH				o	N	3
	P		0		N
	-rH	3	X	mH	-H	g	3
Ό	>N	P	'Φ	u	1	Φ	Ό
aJ	3	'Φ	c	<u	r-H	d	nj
H	O	P	3	t4	>1	5	1—1
Λ4	Í1	P		4J	SH	P	lí
Ή		r-H	w	rH	Φ	»	Ή
>P	Φ	-rl	vH	-H	1	0	>M
d	N	MH	N	Ψ4	co	a	Λ

1	— 70
X	rH	>>
X	>t	X		1
0	3	Φ		a
P	Φ	P		•r\|
Ό	MH	P	1	rH
	rH	Φ	0	0
X	>1	4J	X	β
1	X	1	-rf.	•rd	a
'S’	P	O	N	X	0
1	Φ	rd	Φ	u	•H
P	e	X	TJ	f—1	TJ
o	r	tn	•r-l	X	1
i—1	OJ	X	P	1	o
X	·—·	C4		cd	rH
υ	1	X	d	X	X
1	Ol	rd	O	-v	rd
r·	1	I	P	ta—J	1

σ> ui

-77CZ 292311 B6

co

o

dP

o

co

kO

O

in

OJ

dP

on

σ

rt

cn

Z

in

§

«-4

cn

«—1

o

rd

m

cn

rH (J

kD

·»

r-f

o

g

o

on

\

00

\

c

Φ

OJ

\

co

tn

rd

<0 N

φ p

N O

5C φ

o

co ·*»

o

OJ

«>4

o

r—I GY

on

'>»

>o

P

o

X

iD

o

O

X p

rd

t—1

Q

m

iD

co

P

OJ <X>

on

rd

<d

p,

a

o

X

0

v

G

S>1

G

o

G

o ··

<0

>

\

Q

*

O

X

Z

a

• υ

X

z

_ _ _u

>c

X

>φ

i—1

Ή

X

rd

β

co

í>t

X

x

>

N

.«—X

X

<n

T-n.

X

•

X

00

X

kO

X

•

J «

X

Γ

>C

X

rd

Γ-1

X

r-1

X

Ή

>c

>a p

τ—1

X

>φ

rd

co

00

>φ

>a>

co

X

g

*.

K.

x

r-

i

X

cn

1

τ)

X

N

*.

N

X

N

>

>1 N

N

o

•rd

>

CQ

X

CD

X

cn

X

co

>

> X

X

in

*.

G

X

00

co

x

m

X

kO

r-

iT>

v

g

0)

o

X

'£

rd

x

OJ

*»

X.

v ·ν

V

• rd

P

X

CD

II

OJ

II

co

X

X 00

r-f

JL

3

Ή

rd

O

II

X

II

G)

11

X

í“4

p ji

1

•3

o

X

0)

3

G

H)

p>

1-3

cn

OJ

US

Ό

tn

**

P

v

X

·»

X

G

t—1

ra

>0)

«·»

Ό

X

Ό

·»

co

cn x

X

Ό

Γ-

».

Φ

>1

Ό

TJ

Ό

τι

tn

*—*

— Ό

τι

Ό

ra

cu

x:

*e*

»—*

*—*

·*—*

*****

**ρ·

*1

1

*—*

P

US

co

o

Φ

co

σι

rd

c-

cn

co

CO

Γ-

o <£>

ιΓ)

lO

o

US

£

·*

OJ

Ol

<x>

CXI

OJ

o

CD

·*

x rH

O

cn

OJ

•H

on

OJ

K

X

K.

Ol

Ol -

X

Ό

H

rd

T—1

co

P

r-

o-

Γ-

cn

Ή

P CO

co

r-

Ol

O

1

P

r—I

'OJ

O

4-

+

>

G

Φ

X

s

o P

iá

-H

O

Φ

P

o

co

Qi

91

o

<0

•2

Ώ

g

co

<0

cn

r~

P

kO

•^r

o

(Ό

cn

t—f

Ή

1

Cb

g

O

r-

TJ<

0}

'<0

O

10

P

n

co

1 >Φ

&

Λ4 Φ

dP

U3

in

>

>N

rd

r-

1

T—1

rd

OJ

P

o

N

P

o

N

>1

τι

Ό

H 3

X!

Xrd

•rd

£

3

>N p

’φ

O

1

Φ

τι

a

N

<ΰ

(0

3 'Φ

C

<0

Γ—í

O·

φ

3

•Φ

Η

r—1

O M

<0

P

i*

3

rd

P

Λ4

Pí P

P

M

3

P

Λί

w

tí

Ή

m4

r4

ra

rd

Φ

Pí

ra

Ή

o

>1

>G

íO P

Ή

•rd

1

Φ

o

>G

a

ra

Ch

1

a,

N P 1

N 1

P 1

co 1

ε

CL

O.

1

Ή

rtf

o

G

1

(0

o

G

xr

>

G

a

•rd

rd

M

c

•H

·.

c

P

rd

P

>

P

•rd

rd

m

Φ

N

o

co

G

Φ

N

o

*-<·

P

1

P

jg

G

*--·

Φ 1

P

<C1

G

Φ

1

>1

1

Ό

•rd

C

1

P >1

1

τι

-rd

c

G

cn

X

O

•rd

X?

O

OJ

P X

O

P

X

o

•H

1

o

rd

G

Ό

•rd

1

> O

P

M

Ό

P

3

g

x

G

x

>1

<—»

Ό 1

M

x: h

*»

>

τι

Φ

0

P

Lf)

a

Ό 1

O

P p

to

£L

X)

1

>U

rd

92

5*»

0

O

Γ—|

Φ >1

»»,

O

1

o

3

X

g

sž

G

uo

rd

X!

B³²

Ol

G

m

rd

O

U

•H

1

•o

X

o

X

p

X

*.

r4

1

Ό

rd

σι

>

<r

1

TJ

rd

>í

«θ’

rd

to 1

Ό

Γ-

1

X

1

r~

1 1

1

x:

t . 1

1

Hrd

ro

’G

i—1

o

P

ÍL

Λί

ID

M0

-78CZ 292311 B6

o¥>	<A0
	O	O G
	G	Φ
Φ	Φ	N
N	44	Φ
	>O	—1
Ή		Φ
Φ		a

§ >

in o	σ cn
		«s	co	cn
a		OJ m	r~ *»	ID *.
o		cn	σι
4
w	o	<n	ÍD rH	VD
ω	W	OJ		K
	o	U1		σ>
o	·*.
>4	OJ
ÍX	•	o	JE

rH O • 4

CO Cn lí)

CO o

Ή c 'Φ > O ><_> φ n

X o Q<

>C	>cí	QC
>Φ	>Φ						r—I	K
β	£							<n
	>						N	•x
				^~X				CD
x		w		JE	M	ÍE	VD
	X	r-4		i-4	T-—1	r-4
r-4	r—\|						00	cn
		x		x		•x		r-
X	X	N		N	N	N	»	»
CD	CD	SC			ÍE	X		cn
		r-		r-	<D	Φ
'>1	'>	X					<N
X.	X	00		00	co	OJ	JI
O	O		π	1		JL	b	ÍE
>4	*4	1-0	f—i	ti				cn
-r4	•H
>CD	XD		*·.		··			x
		2	CD	s			•Ό	cn
						»-»
cn	00
CD	cn	m	UĎ	to	«-4	σι	cn	OJ
x	«X.	r—[	Cl	14¹	OJ	CD	lO	00
OJ	rH		**	*·	*k	X	·*	•x
5—f	«—\|	00	co	r~	o-	\0	M3	cn

>G >C >0) >0)

r-4 1—| x x

CD CD

O O <0 O

O? 04 r-4 i—C

	H O
'<u	O
>		Φ
o 44	i?	•H
Q	o	+J
	fX	Φ
£	CD	H
Φ
44
O
<—1	Ή
ÍX	C	O
Φ	'Φ	o
44	44	'—

o o ’φ σι o M

I ro cn

O o -v cn m oj i Γόη

OJ

I >φ

-U X — '>Ί Φ oť > >N —

ID m

<n iD □ '<D 44 44

CD C O >. ři CD

OJ	Ή	Ν
cr	44		o
	-H	0	x:	Ή	0	β	3.
TJ	>N	4-J	XD	υ	1 Η	Φ
Φ	0	'<0	q	φ	-4 Φ	CU	φ
>—1	Q	M	tu	Μ	>1 β	0	.Η
X	ÍX	44	-X	4-J	Μ Ο	4J	X
114		rH	cn	ι-4	Φ Ν	CD	Ή
>0	Φ	Ή	Ή	•Η	1 Ή	Ο	>14
řX	N	Ψ4	N	44	m ι	Λ
	1		1	1	1
1	i—1		ctí	Ο	C
*j·	>1		Í4	c	-Η
	c		4-J	Ή	ι-4
OJ	Φ		Φ	Ν	Ο
	m	1	4-J	Φ	C
1	>	>1	1	Ό	-Η 0
OJ	X	X	O	14	X; 0
1	o	O	rH	Μ	Ο ·γ4
	x:	M		>	>— Ό
O	44	Ό	m	IX	η ι
t—1	Φ	>1		Ο	1 ο
A		A	OJ	Μ	ιη τ-4
O	.0	1	•x	Ρ	<
1 o-	?	1	rH 1	X?	τΗ ’—· 1

OJ cd

ΟΙ	Ή
-cr<	4J		ο
	•Η	0	χ:
Τ)	>Ν	44	'φ
Φ	0	'Φ	C
	a	Μ -Ρ	φ X
Ή		ι-4	CD
>>4	φ	γ4	Ή
04	Ν	44	Ν
	1		1
1	r4		Φ
ιΛ	>1		Μ
X	C		4J
OJ	φ		Φ
—'	44	1	44
1	>1	>	1
OJ	X	X	Ο
I	0	ο	ι-4
Μ	£	>4	X
Ο	-U		ΙΩ
r4		>	χ.
χ:	β	χ:	04
υ	-Α	ι	V
ι	Ό		γΗ
Γ-	1	I	1
<η
CD

hydropyridazino- filtrací 7,46 (dd, J=2,0, 8,7Hz, 1H) H: 4,00/3,76 [4,5-b]chinolin- 3-aryl-izo- 7,09 (d, J=9,0Hz, 1H) N: 9,26/9,07

-1,10-dion meru 6,99 (dd, J=3,0, 9,0Hz, 1H) postupem z 6,96 (d, <T“3,0Hz, 1H) příkladu 41 3,73 (s, 3H), 3,69 (s, 3H)

-79CZ 292311 B6 pokračování tabulky 1


				cn	tn
	*-x	<*»	o	00	cn
	dP			X	in «.
	x-r			rH	CTl r4
		o	rH	10	x rH
	o	c	o	N	cn \
	c	Φ		m	v. cn
	Φ	N	x	o	Ν’ Ν’
n	4-1	Φ	a	X	CO -
'>«	>o		o	CN	x rH
r~1	O	Λ		CD	Cn rH
(0	p_t	tí	o
č	S		Μ
ío	>		0«	O	PC

									X
									cn
									X
						X			co
			«	•	X	rH	X	tc
			>c	>a	rH		rH	rH
			>φ	>®		X			o
			g	i	X	N	X	X	cn
1	Ό			Ai	N	x	N	N	X
0	Ή			>	x	kO	X	X	CN
Li	X				CD	X	t
Φ	,o		x		X	co	X
4->	Ή		x	X	00 —	II	r-	r-
P	i—1		rH	rH	JI X	Ό	JI	JI	X	►T
Φ	0				O rH		t)	i-o	rH	CO
•p	w		x	X		X
Li	H		co	to	X X	T5		X	X	X
Φ	ιΛ1				Ό co	Ό	τ)	Ό	M	cn
£b	x							*—'	*—<·	ta-*
	44		i—1	CN
	φ		C-	O	tn cd	LO	rH	cn	rH	cn
	fa		v	X	rH O		CN	rH	rH	o
Fl	•H		CN	CN	X X	X	X	X	X	X
z	'0		rH	rH	00 00	Γ*·	r-	Γ-	Γ	CN

		H
		O
	1	X-*	rH
'<0	0		+
>	Li	Φ	s
o 4->	ti	•H M
Q	Φ	44	co
R	íX	Φ	CD
	co	fi	CO
<0			CN
4->			CO
0			cn
f—)	Ή		1
a	a	u	o
Φ	HO	o	cn
44	44		cn
1 >φ
&	Ai Φ	tiP	r-
>	>N
			X							rH
			CN	M-l					N
				4J	o
				H	□ x	xH			R	0
	>1		Ό	>N	jj ό	o	1	ti	φ	Ό
&	N		<0	3	'CO c	Λ	r—1	φ	a	co
3	'Φ		H	O	Li (0	Li	>	g	3	r-j
44	44		Aí	ÍA	44 Aí	4->	Li	o	4J	Ad
CO	p		Ή		ι-i co	rH	Φ	N	<0	Ή
O	♦>1			<0	-rH mH	•H	1	•H	O	>L\|
&	co		a	N	Ή N	<44	cn		íí	a
			1	1	1 <0	1 O	1 β
			tn	rH	L{	a	•H
			X		44	-H	rH
			CN	c	Φ	N	o
				Φ	1 44	í«	c
<0				44	>ι 1	Ό	•H
C			cn	rH	x o	•rH	XI	o
•H			1	>«			o	-xl
c			Li	x	H *		r^-ί	Ό
Φ			o	44	tj m	ÍX	X)	1
>o			rH	φ	>Ί	o	1	O
n			x:	R	x cn	Lt	tn	rH
o			u	-r-J	1	Ό	X	K
rH			1	Ťj	rH	>1		rH
w			r-	1	1 1	X		1
1
'H	<0
>Ll	r~4		<3*
P.	Aí		kO

oo

o		cn
		X	o
		m	o
rH O		m

		ID
	o	m X	r*· rH
o	X	tn	X
	cn	tn
p	X
M	rH
Pl	»	o	X

>φ >φ

Ν' cn rH CN cn

I o <—I cn

CN

Ν'

N X CO

CN Ή
Ν’ 4-1		O
-r4	3	X!
Ό >N	4->	'Φ
(0 5	'<0	C
^H Q	M	<0
A! &	4-·	AC
Ή	<—1	CO
>Ll <0	Ή	Ή
(X N	Ψ4	N

I

1	1	2 +J
Ν'	rH	Φ
—	>1	1 4J
1	a	>1 1
CN	φ	X o
1	M	O rH
Li		M %
O	X	tj in
i—!	0
£	X	X CN
O	4J	1
l	Φ	N* rH
r-	1	1 1

tn co hydropyridazino- filtrací 7,45 (d, J=8,6Hz, 1H) N: 10,23/10,00 [4,5-b]chinolin- 3-aryl-izo- 7,41 (d, J=8,9Hz, 2H)

-1,10-dion meru 6,98 (d, J=8,9Hz, 2H) postupem z 4,06 (q, J=6,8Hz, 2H) příkladu 5 1,35 (t, J«6,8Hz, 3H)

-80CZ 292311 B6

<Λ>	dP
		O
	o	ti
	ti	Φ
(ti	Φ	N
t4	X	Φ
'>1	>o	<—f
r-f	Q	(ti
Λ	p.	ti
ti
(ti	t>

Φ

o^M
»5. r—1		X (Ί
o		O
3? r- »<	ó CM	co 1*» X
o	X	u
	o	X
o	X	X
ti	c—i	o
cl	♦	•

o
XI* X	00	03
CD	03	Γ
ti	X	X
	04	03
CO		\
in	m	vo
X	C3	Γ
X	x	X
ti	O)	03

O X Z,

	X
	X	o
•	o	CQ
o CM	<n X	M X
X	o	o
04	X	r-
X	X	X
ť4	o	o

>Φ

xu f, pokračováni tabulky 1

H

1	O
'Cti	o
>		Φ
O X	£	•H ti
O	Φ	4-»
g	a	Φ
S.	tn	ε
(ti
X
O
f-4	X
a	ti	o
φ	'(ti	o
X	-l_>	·—

>Φ

X 24 — Φ dP > >N ·—

X OT O CL >1

N 'Φ 4-1 w

	X ε	X «1
'>
24
O		212
L4	o	0
Ή	Ll	M
>co	Ή	•Ή
·—*	Xti	>CQ

03	ti	lT)
X	<-4	O
CM	X	X
i—1	00	OD

X ID

X

s.

co ’α’ ri

CD

X. r·

X

N X 30 30

X X	X 00
i-1	τ~4
X	K	tn
tn	c—1	03
	kO	X
'>	X	i-4
24	CD	II
O	II
Ll	Ό
Ή		X
>tn	X
	-d	Ό
	««*	-—τ'
t>
r-	KD	kO
X	i—i	ti
CM	X	X
f-4	00	o

+

S γγό co co co r-

m co vo rr· CO t

CO

Ή ro >L| r-1

LL 24

04	Ή	N	x
-4¹	X		O
	•r4	0	x	ví		0	ε	0
XJ	H4	X	'Φ	O	1	H	φ	Ό
(0	0	'<0	c	(ti	<—1	Φ	CL	cti
3	o 04	X X		Li X	&	i	0 X
Ή		r~f	w	1—1	(ti	N	ra	Ή
>M	(ti	•r4	Ή	•r4	1	-r4	o	>Ll
CL	N	X	N	Ή	co	1	íl	CL
			1 (ti	1 O	1 ti
			H	ti	Ή
1	1		X	•H	r-f
co			Φ	N	o
	<—f	í	X	(ti	ti
1	>1	>1	1	XJ	-H	ti
04	ti	X	O	,-H	X	o
1	Φ	O	r—1	Li	0	-rl
Li	XI	Li		>1		Ό
O	X	•p	140	cl	Λ	1
<—f	O		X	o	1	o
x	r-4	X	04	Li	uo	H
O	x	1	X	Ό	X	X
1	o	<3·	f-4	>1	ti	c-4
Γ-	1	1	1	X	Xw4	1

vo

rc-~

CM Ή
ti 4-J		O
•r4	0	X
Ό >N	X	'Φ
m d	'Cti	0
3 a	Li X
X	X	tn
>L4 (ti	X	Ή
CL N	X	N
1 o <		1 (ti
Ll r-f		Ll
XJ >		X
>1 X		Φ
x x		X
1 Φ		1
'a· ε		o
1 1	1	r-l
LI CO
O —	r—1	ID
X 1	>1	4.
X CM	ti	04
O !	Φ	v
1 >1	X	rH

C- X I I

CΌ hydropyridazino- filtrací 7,35 - 7,33 (m, 3H) C: 50,65/50,94 [4,5-b] chinolin- 3-aryl-izo- 7,17 (m, 1H) H: 3,98/3,62

-1,10-dion meru 2,36 (s, 3H) N: 9,42/9,76 postupem z příkladu 41

-81 CZ 292311 B6 při- sloučenina postup výtě- teplota hmotová NMR (perdeutero- analýza klad syntézy žek táni spektro- dimethylsulfoxid) vypočteno (%) / (%) (°C) metrie (Cl) / nalezeno (%)

ω ď	9 00		o
z			o	CM	c-
rH		X	LD	X	X
u		n		m	σ
			σ»
Z			r-	CM	rH
<s	N	X	X	m	CO
u	X	o	o	X	X
	CM	íT>	LT)	m	Οϊ
o
X	o	o
a	•	•	O	X	Z

>c >φ	>c ><D e.
>	>
		X
X	X	rH			•Λ,
X	K-«			.________	X
rH	Γ—1	X		X	CM
		N		m
	x	X			X
cn	co	CO		X	*5»
		LD		ε.	cn
	'><	X			X
	λ:	CO			00
0	o	II	X	iH	II
X	Li		rH		X
•r4	f4			X
>W	>W		X	r-	X
·—*		Ό	co	I	Ό
k£>	cn			1
co	o	IT)	m	O	rH
		T—1	o	iD	n
CM	CM	X	X	X
r-1	<—!	co	co	r-

>0 00 n

CM

D

I O ’σ’ n

CTi oo

CM	Ή					N
rr	X		o
	-X	□	X	Ή	P
T>	>N	X	'Φ	υ ι	X	Φ	Ό
<0	P	'Φ	c	Φ r—1	Φ	a	Φ
	O	X	rtj	X >	£	P	«X
a	X		X X	O	X	λ!
•X	>—1	tn	Η Φ	N	cn	'X
>Ll	(Ú	•X	M	-X 1	•X	o	>x
a	N	X	N	x cn	1	a	a
1 o			1 Φ	1 1 O £
L4		1	Li	C -X
Ό	1	.—.	X	-Η i—1
	0	I—1	Φ	N O
X	X	>	X	<0 c
1	X		1	Ό -X	c
	X	φ	o	-X X	o
1	1	'X	rH	X o	-X
X		>1	X	> —	TJ
O	*--	X	in	a x	1
r—<	1	o	X	o 1	O
X	CM	X	CM	x tn	rH
u		X	X	Ό -	X
1	Φ	rH	>< sr	rH
	X	e	1	X	1

co <o

ω θ’	Ch o
η		X	r*
z		Lf>	CM
•Ή		IT>	X
o		•x	co
íi		rH	\
X aa O	o cď	O X m	co CM X.
		LQ	n
o
LI	o
a	•	O	X
>c	>c
>Φ	>Φ

> >

X X	X l-l-M f—< r—1	rH
X	X	X
V)	n	V0 Γ-
'>1	'>	X
Λί	Λ!	00
O	O	JI	X
Li •H	LI -X	X	rH
><n	>cn	X	X
un	CH	s	cn
co		00	r—i
X	X	CM	CM
CO	CM	X	X
1—1	r-\|	oo	00

co oo n co co n tn rH

ÍÚ

Ή >X a

2	1 rX	φ X X Φ
K	1 o
X	-X	>t	X
1	X	d	1
rH	X	φ	o
1	1	X	rX
X	'Ú'	>
0		X	m
1—1	1	o	X
X	n	X	xr⁴
υ	\|	X	X
1	>1	2	cn
r·	X	£	1

σ> co hydropyridazino- 7,65 - 7,59 (m, 3H) N: 10,69/10,46 [4,5-b]chinolin- 7,39 (d, J=8,46, 2H)

-4,10-dion 2,53 (s, 3H)

-82CZ 292311 B6 pokračování tabulky


		ÓP	o			cn
	dP		<z			χ	ιΓ)	04
	—		’ Κι			ο	04	KD
		o			μ	LO	X	X
	o	β	o		ο¹	\	η	cn
	β	Φ	.-4			C0	\	-χ
Φ	Φ	N			η	Γ	cn	LO
n	4-4	Φ	«Μ		X	X	τ“Η	<ο
	>O	•H	ω	Μ	ο	ο	χ	X
	Q	Φ		m		ω	cn	cn
Φ	□μ	β	o	X	X
β			Μ	ο	ο
Φ	**		β.	•	•	ο	Κ	55
				—
			>β	>β
			>φ	1
			&	>
			X	X
			κ	κ				^-χ
			τ^-1	r~H	*—1
								m
1	TJ		χ		X
o	-H		«	m	CO			X
M	X				CO			e
Φ	0		'>1	'>1	X
4J	<44		Λ!	Λ!	00		^-χ
5	rH		Ο	Ο	Λ	X	Μ	cn	Μ
Φ	3		Μ	Μ	>Ό	t“4	r-H		m
Ό	w		•Η	Ή				X
(4	rH		>cn	>cn	X	χ	X	Γ-	X
Φ	>1		—	·-	Ό	ω	W		W
CU	i					••χ-*·	·—»	1	Χ-*
	4-1		σι	σ>
	Φ		00	ο	Μ0	<40	CO	Γ~	r-
Pí	g		X	X	r-Η	Ο	Κ0		cn
>[	•H		C4	04	χ	X	χ	X	X
	Ό		«Η	Γ—1	00	00	ο-	Γ-	04

		1—1
		ω
	1		»“4
'03	0		+
>	>4	Φ	S
o 4->		•H
Q	Φ	4->	co
g	β<	2	co
Ξ	w	S	π
Φ			3
4->			CD
O			m
r—\|	Ή		I
a	β	o	ο
v	'Φ	o	<£>
4J	4-)		cn
1 >φ
&	Φ	df>	CO
>	>N		co
			X								«Η
			C4	Ή						C4	’Ο¹
				4J		0
				-Η	3	χ:	Ή			g	3
	>		τι	>Ν	4-»	'Φ	Ο	1	ρ	Φ	Ό
o.	N		Φ	3	»Φ	β	Φ	<-4	Μ	β.	φ
□ 4->	'Φ 4->			Ο Οι	Μ 4->	φ Λί	Μ 4-1	£	Φ e	3 4-»
0)	β		Ή		Η	OT	Μ	Φ	ο	Φ	Ή
o	>1		44	Φ	•Η	Ή	Η	1	Ν	Ο	44
β.	co		β.	Ν	Μ	Ν	Ή	η	•Η	&	α
				1	1 >1	1	1	I
				ί-4	X	Φ	Ο	β
				>	ο	Μ	β	‘rl
			1	χί	14	4->	•Η	rH
			cn	4->	ό	Φ	Ν	ο
				φ		4-»	Φ	β
OJ			1	ε	χ:	1	Ό	•rl	β
β			04	1	I	Ο	•Η	χ;	ο
♦H			\|			γΗ	Μ	υ	•ri
ň			Μ	I	1	V	>1		Ό
φ			Ο	Μ		m	Ο.	Λ	1
>o			•Ή	Ο	γ-4	V	Ο	Τ	ο
3			χ;	<-4		04	Μ	m	r4
o			υ	XI	β	X	Ό	X	X
r—1			I	ο	φ	Γ-1			«-4
cn			Γ	I	44	1	χ:	·—·	1
1	Ό
	φ
>β	á		70

hydropyridazino- 7,65 - 7,59 (m, 2H) N: 10,63/10,52 [4,5-b]chinolin- 7,49 (d, J=8,34, 1H)

-4,10-dion 2,41 (s, 3H)

-83CZ 292311 B6 r4

Ή C 'ίΰ > o

XJ <0 M Λ4

O

SX

>

cn

σ

rd

dO

<s

cn

m

O

r-

00

dP

X-*

X

Γ

X

rft

X

*3»

X

a

r*

00

o

co

cn

o

H o

to

rd

tr>

X

rd

O

a

σι

X.

(J

σι

c

v

co

•sr

«-»

o

X.

o>

<0 &

Φ 44 >υ

N Φ rd

«-Ι u

o

CO 00

ΓΟΙ X

Γ- X o

*“*σ> -» o

O X*

<o X 00

Cd

r- X o

rd

al

cn

iT)

rd

Ol

cn

r4

<tí

Aj

β

o

X

p

X

β

•px.

r-J

rd

O

Z

s

>

a

O

X

z

CL

•

•“r*

—

_1J-^

>β

X

>Φ

>φ

rd

1

>'

>

<D

kO

x

X

<*X.

X

rH

rd

co

X

rd

X

O)

X

1

^-x

σι

Ol

σ>

Τ»

X

o

•A

Γ-

cn

o

co

Γ

X

n

<D

cn

g

C£>

ε

σι

ε

ω

o

X

Ol

X

·*-*

4-1

44

co

II

>1

00

co

3

»—1

II

JI

T>

r~

X

o

JI

X

OJ

JI

Ol

cn

Φ

□

T

o

00

cn

M

>4

•o

rd

Ti

CD

rd

τ)

cn

X

-A

•rd

X

M

r4

X

Ό

X

>co

>cn

X

r-

X

O)

rd

ω

>

Tí

TI

Ti

cn

x^>

Ό

cn

Ti

cl

X!

··*-*>>

x—·

X»»

x_^

****

X#

1

X—·

1

44

kD

Ol

Φ

m

cn

Γ-

r-

U0

r-

o

k£>

m

CD

o

cn

^5«

cč

<—1

o

rd

OJ

cn

X

rd

o

σ>

CD

OJ

•A

x

X

Ol

X

x

X

Ό

M

CD

00

(—

r-

Ol

^4

rd

T“d

00

co

r·

c-

OJ

o

^x

1

τ—1

rd

O

+

>

M

Φ

s

o 44

£

-A A

Q

5?

4->

co

σι

g

CL

Φ

<D

kO

2

co

S

σι

m

<0

co

o

4->

<*1

OJ

O

cn

σι

rd

Ή

1

CL

β

υ

10

σι

Φ

MXJ

O

CO

rd

4J

4-1

σι

1 >Φ

Λ! Φ

Ή

&

dP

ω

>

>N

σι

to

X

rd

X

1

rd

OJ

Ή

N

•XJ*

Ol

vd

o

N

SJ1

4->

n

-=r

4->

o

N

•A

3

Π

<A

3

ε

3

Ό

-rl

3

X

m4

-r4

£

3

CL

>1

TJ

>N

4-1

'Φ

u

1 fi

φ

TJ

>N

44

MU

υ

1

Φ

TJ

N

Φ

3

'«1

A

Φ

r-4 Φ

CL

ru

(Ú

3

β

í°

rd

CL

<0

3

MU

rd

O

M

m

>1 e

3

rd

O

<0

M

3

rd

4J

44

Λ!

CL

4->

•Sí

4-»

μ δ

4-4

Λί

CL

4-1

Λ4

44

14

3

44

Λ!

W

β

Ή

rd

m

rd

nj n

cn

vd

Ά

r4

co

.-Η

Π1

M

cn

Ά

O

44

al

Ή

•A

Ί -H

O

>14

44

ffl

•A

*A

•A

1

Φ

Q

>14

CL

<71

CL

M

*44

N

*44

σι i

CL

N

44

N

<44

n

ε

CL

1

1 <0

1 o

1 β

1 m

1 O

1 β

σι

rd

β

•Η

Í4

β

•A

X

Sl

4-»

-A

H

1

4->

•A

r4

Ol

β

Φ

N

O

^-X

φ

N

O

Φ

1

44

Oj

β

·—*

rd

1

4-1

«

β

m

1

*44

>>

1

Ti

•Η β

1

>1

1

TJ

•A

β

c

OJ

X

O

•A

x: o

OJ

c

X

o

•rd

x:

0

•A

1

>1

o

rd

14

U -H

1

Φ

O

rd

u

-Η

c

M

x:

X

>1

<—> Ό

14

44

M

X

>»

TJ

Φ

O

4-1

p

m

CL

Λ i

o

rd

P

LD

CL

Λ

1

>o

H

Φ

X

1 o

H

>1

X

O

1

O

3

x

E

xi

OJ

>d

10 rd

x:

OJ

14

m

rd

O

o

-A

1

X

'3

X X

o

4->

1

X

TI

X

w

rd

1

TJ 1

rd

>>

«Φ «-4

1

φ

rd

>1

rd

w

Γ-

1

x:

' 1

r-

1

X

1

Ή <C3
44 r-J	Ol	σι
CL Xi	o-	r-

-84CZ 292311 B6 r—I *s

-P v-4 '(ti > o XJ cti P

O a

Cu

00

CM

•

cn

OP

ó'

Γ

m

o

M0 00

<*>

O

s

X ΓυΟ

CM 00

X r-4

r> Z r-4

co Ι4Ί

Γ X

o

3

o

\

CM

O

\

co

a

Φ

CO

o

-4

CM

\

ra

φ

N

X

<—1

m

co

X_n

O

0Ϊ

1-0

m

&

4J >o

Φ

rd o

00

σ> X

X t-4

rd O

M X

co

o

X

t—1

co

m

CM

t-4

co

ID

co

CA

cti

Pi

3

o

Q

C

p

P

t-4

rti

>>

Cti

o

X

Z

Cti

•

O

z

—

•

1

•

»-*»

>c

>3

X

>3

X

XD

>φ

^4

>(D

t-4

>

£>

X co

CD

1D

<O

X

s

X

r—*

X

— σ>

X

00

X

*—4

t-4

r—1

t-4

X

r4

r-4

T—i

CM

t-4 χ

t-4

X

1

TJ

x

X

x

CM

Γ-

X

o

co

to

r~

00

X

x

to

Γ

kO

σι

cn

P

X

kO

m

ε -

ε

kO

CD

X

t-4

Φ

o

'>

$

X

x

—' CM

'>1

*»

t-4

X

4->

Md

24

m

II

--X.

24

co

r4

JL

CM

>>x

3

r-4

O

o

II

X

II

<3, P}

»“4

X

0

JI

X

Φ

n

P

i-4

r>

CO

τ-4

co

P

•O

Ιη>

t-4

C£>

•p

CO

H

•H

X X

X

Ή

X

p

>C0

xn

x

X

r- p

o

>co

Σ2

X

Φ

>

TJ

co

T>

-Q

to

TJ

Ό

T3

ε

(0

Cti

x:

X—·

I —

1

—*

*—*

X-*

*—·

X·*

X«*

4J

o

m

r-

m

CD

Φ

00

o

10

ID

*0

co co

o

CM

r-

vo

ID

co

t-4

pt$

ε

X

t—1

o

*3*

CO CM

r-4

«—1

«.

r4

o

c-

in

r-

2

•H

CM

X

x

X X

x

CM

>

M.

X

Ό

hd

t-4

r4

00

r-

r- r-

r-

CM

r4

00

CD

C

'D

CD

ro

O

^-x

1

•X»*

f4

t-4

O

4-

>

P

Φ

s

Σ

o 4->

iá

•r4

O

Φ

4-1

CM

o

§

Cti

Φ

r-

o

£

co

ε

co

cti

co

o

P

kO

o

CO

co

r“4

mH

I

1

Cti

3

o

r-4

cn

Φ

'(ti

0

CD

cn

P

u

cn

CM

1 >φ

O

24 Φ

dP

in

i—1

i>

>N

—’

f-4

X

t-4

r4

CM

Ή

tM

CM

p-4

N

4-)

o

4J

o

-rd

3

xi

Ή

3

ε

3

•rd

3

x:

m-4

3

ε

2

>

Ό

>N

4->

'Φ

o

1 P

φ

Ό

>N

4-)

•φ

υ

1

H

φ

Ό

a

N

cti

3

Mti

3

cti

rd Φ

Cti

<0

cti

3

'(ti

3

<0

2

Cti

ra

3

'Φ

r-4

O

P

cti

P

> ε

3

í~4

r-4

O

P

>1

ε

3

r-4

4-1

24

Cti

4-»

24

4-»

P o

4J

24

Cti

4J

4-1

íd

0

4-1

rM

CO

3

Ή

r-4

co

r-4

(ti N

co

Md

mH

/-4

«

r-4

ra

N

CO

Ή

o

>.

»P

Cti

Ή

-rd

1 -<d

Q

>P

<0

-P

Md

-i4

1

•r4

Q

>P

Cti

n

Cti

N

Md

N

Md

CO 1

a

Cti

N

Md

N

Md

co

1

Cti

1

>Ί

1

rp

X

cti

0

3

1

«—I

(ti

0

3

>1

o

P

3

•r4

m

>1

P

3

I

x;

P

4J

*r4

r-4

·*

3

4J

•H

r-i

-^3¹

4J

0

Φ

N

0

co

Φ

N

0

x-*

φ

>1

4J

Cti

3

·—*

Md

1

4J

<0

3

<0

1

ε

x:

1

TJ

•rd 3

1

>

1

TJ

H

3

CM

1

O

•H

x: o

CM

X

O

•H

r* Ό

O

•r4

1

CM

r-4

P

U -rd

1

O

0

t-4

P

H

c

P

1

X

>1

r—r TJ

P

x:

P

X

>

T>

Φ

O

P

ID

Cti

X» 1

o

4->

P

U0

Cti

XJ

1

XJ

r4

o

i-4

X

o

1 o

r4

Φ

X

0

1

o

3

x:

3

>1

CM

P

ID rd

x:

P

x:

CM

5

m

t-4

O

o

r-4

3

X

TJ

X X

υ

-H

1

X

P

X

rd

|

Md

Φ

<-4

TJ· rd

1

TI

t-4

>1

r4

m 1

TJ

r-

1

MP

1

x:

1

r-

1

x:

1

m-4

cti

>P

iD

Cti

24

r~

r-

-85CZ 292311 B6

ta

C

M3 >

O KJ <0

M

Aí O

CU

&

dP

#·» o <*»

o lQ - cn

cn o X

O

oo tn «- ta

cn

z

CM

cn

rd

z”

O

o

rd

CO

X

r-4

ta

xr

X

o

£

u

\

*3«

\

Q

CN

00

3

Φ

»*

CM

cn

r-

X

X.

<u

Φ

N

x

<w>

kO

σ»

X

rd

CD

rd

r-

N

jj

Φ

X

CN

•X

s

X

o

cn

>U

rd

o

CM

X

o

ω

X

o

X

rd

Q

m

«—4

CO

rd

o

CN

00

CO

p,

c

o

x

p

X

c

u

o

rd

<0

>

Qj

O

X

z

a

•

u

X

Z

•

X

>c

rd

><y

>φ

%

N

>

X

x—».

X

σι

X

. —X

X

CN

rd

Γ—1

r*4

rd

X

X X

X

rd

cn

CN <-J

U0

X

'X

1

T5

x

X

N

0

•rd

£0

co

r-

<n

X

X X

X

UD

X

M

X

CO

iD

e

£ S

β

X

kD

cn

00

Φ

Ω

^xí>t

'&*

X

x

oo

X

JJ

ta

A

a:

00

rd

JL

00

co

2

rd

O

0

II

JI

cn

cn cn

σι

ta

JL

Φ

3

n

P

»3

ta

cn

CN co

o

ta

Ό

W

•rd

•H

X

x

X

í-4

Ή

>to

>co

X

r-

r- CN

r4

X

Φ

TJ

τι

Ό

•p

Qu

x:

1

1 1

1

****

·—*

JJ

cn

φ

r-

o

CO

Γ~

r-

cn cd

cn

00

cn

o

X3<

pi

E

X

r-4

o

m oo

cn

Xť

r-

rd

ΓΙ

•rd

CM

x

X

X X

X

Ό

rd

r—|

00

f

r- cn

rd

Γ

r-

00

H

O

-—

y—

1

r-d

rd

Md

O

4·

>

Φ

X

s

0 XJ

£

ta

o

Φ

JJ

CM

CD

5

a

Φ

00

CD

•G

to

E

CO

<d

k£>

o

4-1

cn

0

cn

CN

rd

ta

1

Φ

o.

g

o

m

u

>N

Φ

'CO

o

ta

Φ

4-1

JJ

cn

>

c:

1 >φ

&

A! Φ

x-x d*>

O

>

>N

*-*

cn

-X

rd

X

rd

CM

Ή

N

‘•S’

CN

Ή

N

JJ

o

xť

JJ

o

•rd

3

jí

m4

3

£

•rd

3

Jí

ta

3

Ό

>N

JJ

mu

0

1 fi

Φ

Ό

>N

x>

MU

υ

1

M

φ

Ό

Q<

N

<0

3

ta

G

cd

ta Φ

ft

cd

(0

3

sd

C

P

r4

cd

3 JJ

‘Φ JJ

«Ή AJ

8.

M JJ

(0 Aí

H jJ

> ž M O

3 jj

2

rd AJ

a

JJ

1

jj

í?

0

3 ta

S

cn

3

1

cn

r-4

<d n

cn

Ή

m4

rd

cn

rd

cd

N

cn

ta

o

>1

ta

CO

-rd

ta

-rd

1 ta

o

>M

to

•rd

ta

*rd

1

ta

o

íL

cn

CU

N

ta

N

ta

cn i

&

ÍA

CU

N

ta

N

ta

cn

1

a

04

1 O

1

1 <0

1 O

1 C

1 O

1 G

O

M

G

ta

M

1

•H

p

JJ

-rd

ta

Φ

o

ta

a

Φ

N

0

>1

ta

1

o

Jí

o

JJ

m

c

x:

X

p

1

G

φ

1

CO

1

Ό

-rl £

I

0

cn

H

o

•rd

G

c

-rd

O

rd

x: o

xr

•m

X

a

Jí

O

•H

1

r-4

i~4

M

U ta

1

CN

Si

•rd

Ό

•jí

c

p

CM

>1

.x

>1

Γ-. Ό

M

X*

X

£

N

r—i

3

Φ

0

•x-»

c

iD

04

X) Γ

O

Sx·

rd

P

Í5

JQ

1

>u

rd

1

Φ

X

O

i o

|—(

1

45

1

o

3

x:

CM

<J-J

CN

0

U0 rd

Jí

CN

JJ

•r4

cn

ta

O

o

1

r-4

X

Ό

X X

o

|

rd

Φ

ta

X

rd

1

>1

r-4

>

r4

1

>1

JJ

>1

rd

cn

Γ-

X

04

1

x:

<-* 1

r-

X

G

1

a

1

τι

'rd

«5

ta

rd

UD

o

a

a:

r·

00

-86CZ 292311 B6

— dP

dp	'—
	o	o c
	G	Φ
	Φ	N
N	4J	Φ
	>o	>—1
	o	<Ú
<XJ	p.	G
	s >

O

		co	Γ
o
f*				*»
ťi m	o CO	CM r-l	CM r-	co o
rH			to	m
o	O
w	to		CM	00
ÍC
ω	o
o	♦	o	K	z

X r-t

pokračování tabulky 1

1	H O
	o
>		Φ
0	4J	•H
4-J	Λί
Q	Φ	4->
n	Cb	Φ
£	W	B

O

I >0)

Ž tD # > >N -

N 'Φ 4-> £.

0]

N	*»
		X	r-
		kD
		v	00
			JI
	K	I	t)
co	CM	t)
		•e	*o
n	β	TJ	Ό

r-	<n	00	*3«	m	co
r*	CM	n		o	Γ4
X	**	v	·».	*»
ΟΊ	Γ-			00	00

O m *3* φ o Ή >

O to CM >N Φ G

CM	Ή
	XJ
	-H 3
Ό	>CM XJ
<0	p 'fO

»r4	r-Η
>M	<0 -H
£X	N Ή

O
A	v-l
MU	O	\|
C	ra	r—4
	M XJ	>1 μ
<n	r—1	<0
Ή	•rl	\|
N	M	C9

i

	1	>< 1	1	1
	>>	X <0	0	č
		p μ	G	•ΓΊ
	o	5 +>	•r4	r~1
O*	A	ŤJ Φ	N	0
·	4-»	> 4-)	ra	G
1	Φ	x: i	Ό	•r-t
CM	6	1 O	•rl	x:
1	1	•V rH	μ	o
P	CM	1		t-----1
O	\|	·— m	a	X)
<—1		f~d	o
A	O	> CM	M	m
Ό	M	0 —	Ό	K.
t	η	Φ rM	>1
r-	1	<M \|	JG	L—1

1,10-dion -izomeru 12,03 (široký s, 1H) postupem z 12,77 (široký s, 1H) příkladu 41

-87CZ 292311 B6

Legenda k tabulce 1:

¹ Tato sloučenina se vyčistí pomocí velmi rychlé chromatografie na silikagelu za použití 15% methanolu v methylenchloridu jako elučního činidla.

² a) Cyklizace příslušného acylhydrazidu se provádí jako v příkladu 41, ale s dvojnásobnou koncentrací acylhydrazidu než je uvedeno.

b) Tato sloučenina se vyčistí pomocí preparativní vysoceúčinné kapalinové chromatografie (HPLC) za použití následujícího postupu: přibližně 1 g surové směsi N-2- a N-3-aryl-izomerů získaná cyklizací příslušného acylhydrazidu postupem popsaným v příkladu 41 se rozpustí ve 4 ml 1M vodného cholin-hydroxidu a výsledný roztok se naředí 4 ml methanolu. Tento roztok se injekčně (lOml dávkovači smyčkou) nanese na kolonu Dynamax C# 60A (41,4 mm x 25 cm) s předkolonou (41,4 mm x 5 cm). Rychlost průtoku činí 50 ml za minutu a počáteční mobilní fázi tvoří 40% methanol v pufru (pufrem je 0,1% kyselina trifluoroctová upravená na pH 3 triethylaminem). Použijí se gradienty 40 až 60 % mehanolu v pufru za 25 minut a 60 až 100 % za dalších 10 minut a poté se provádí promývání 100% methanolem po dobu 15 minut. Rychlost průtoku se v průběhu promývání methanolem zvýší na 70 ml za minutu. Detekce se provádí při 230 nm a požadovaný produkt se vymývá v čase 5 až 10 minut jako jeden velký pík. Frakce obsahující požadovaný produkt se naředí IN kyselinou chlorovodíkovou na pH 1 za vzniku suspenze. Tato suspenze se zahustí na rotační odparce pro odstranění methanolu a výsledná suspenze se zfiltruje a izolovaná pevná látka se promyje vodou a vysuší se proudem vzduchu, čímž se získá požadovaný 2-aryl-izomer.

³ Tato sloučenina se vyčistí pomocí preparativní vysoceúčinné kapalinové chromatografie (HPLC) postupem uvedeným v poznámce 2b).

⁴ a) Cyklizace příslušného acylhydrazidu se provádí jako v příkladu 41, ale s dvojnásobnou koncentrací acylhydrazidu než je uvedeno.

b) Tato sloučenina se vyčistí pomocí preparativní vysoceúčinné kapalinové chromatografie (HPLC) postupem uvedeným v poznámce 2b).

Příklad 82

7-chlor-4-hydroxy-2-(2-fluorbenzyl)-l ,2,5,10-tetrahydropyridazino[4,5-b]chinolin-l, 10-dion

K míchané suspenzi 1,068 g (3,3 mmol) 2-pyrrolidinokarbamido-7-chlor-4-hydroxychinolin3-karboxylové kyseliny v 60 ml tetrahydrofuranu se při teplotě místnosti přidá 0,795 g (3,85 mmol) dicyklohexylkarbodiimidu. K výše uvedené suspenzi se bezprostředně přidá tetrahydrofuranový roztok (20 ml) 1,10 g (4,59 mmol) N-rerc-butoxykarbonyl-N'-2-fluorbenzylhydrazinu (připraveného jak je popsáno v příkladu 82c). Reakční směs se míchá při teplotě místnosti po dobu 4 hodin. Po dokončení reakce se močovina, která je vedlejším produktem, odstraní vakuovou filtrací. Částečným vyčištěním pomocí velmi rychlé sloupcové chromatografie za použití 5% methanolu v methylenchloridu jako elučního činidla se získá 1,67 g (3,0 mmol, 92 %) požadovaného hydrazidu. K tomuto hydrazidu suspendovanému v 80 ml tetrahydrofuranu se přidá 9,0 ml (139 mmol) methansulfonové kyseliny. Reakční směs se míchá při teplotě místnosti po dobu 24 hodin a poté se vylije do 600 ml ledové vody. Výsledná sraženina se izoluje, vysuší, trituruje se za míchání ultrazvukem s 20 ml methanolu a izoluje se, čímž se po vysušení ve vakuu při teplotě 50 °C získá 0,733 g (65,9 %) sloučeniny uvedené v názvu ve formě špinavě bílé pevné látky o teplotě tání více než 300 °C.

Hmotová spektrometrie (chemická ionizace, Cl): 372 (M+H)

Analýza pro C18H11N3O3FCI:

vypočteno: 58,16 % C, 2,98 % Η, 11,30 % N;

nalezeno: 57,81 % C, 3,20 % Η, 11,08 % N.

-88CZ 292311 B6 'H-NMR (perdeuterodimethylsulfoxid, 300 MHz): 12,68 (s, 1H, vyměň.), 11,96 (s, 1H, vyměň.),

8,15 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 8,03 (s, 1H), 7,43 (d, 1H, J = 8,6 H₂), 7,15 - 7,32 (m, 4H), 5,17 (s_:2H)

a) Výchozí 2-pyrrolidinokarbamido-7-chlor-4-hydroxychinolin-3-karboxylová kyselina se připraví následujícím způsobem:

K suspenzi 2,52 g (7,5 mmol) 3-methoxykarbonyl-2-pyrrolidinokarbamido-7-chlor—4hydroxychinolinu ve 40 ml deionizované vody se po kapkách přidá 20 ml vodného roztoku 882 mg (15,75 mmol) hydroxidu draselného. Po dokončení přidávání se reakční směs zahřeje na teplotu 60 °C. Po uplynutí 3 hodin se reakční směs zfiltruje pro odstranění malého množství nerozpustného materiálu. Filtrát se poté okyselí na pH= 1, čímž se získá bílá sraženina. Pevná látka se izoluje vakuovou filtrací, promyje se vodou a suší se při teplotě 30 °C ve vakuu po dobu 16 hodin. Tím se získá 1,5 g (64 %) požadované sloučeniny uvedené v názvu ve formě bílé pevné látky o teplotě tání 225 až 228 °C.

Hmotová spektrometrie (chemická ionizace, Cl): 321 (M+H) ¹ H-NMR (perdeuterodimethylsulfoxid, 300 MHz): 8,28 (d, J = 8,8Hz, 1H), 7,77 (s, 1H), 7,64 (d, 1H, J = 8,7), 3,52 - 3,57 (m, 2H), 3,17 - 3,19 (m, 2H), 1,83 - 1,98 (m, 4H)

b) Výchozí 3-methoxykarbonyl-2-pyrrolidinokarbamido-7-chlor-4-hydroxychinolin se připraví následujícím způsobem:

K suspenzi 2,25 g (8,0 mmol) 3-methoxykarbonyl-7-chlor-4-hydroxychinolin-2-karboxyíové kyseliny ve 20 ml tetrahydrofuranu se při teplotě místnosti v atmosféře dusíku přidá 1,65 g (8,0 mmol) dicyklohexylkarbodiimidu a 0,596 g (8,4 mmol) pyrrolidinu. Reakční směs se míchá při teplotě místnosti po dobu 15 hodin a poté se močovina, která je vedlejším produktem, odstraní filtrací. Požadovaný produkt se vyčistí pomocí velmi rychlé sloupcové chromatografie za použití 5% methanolu v chloroformu jako elučního činidla, čímž se získá 2,52 g (94,3 %) sloučeniny uvedené v názvu ve formě světle hnědé pevné látky o teplotě tání 215 °C.

Hmotová spektrometrie (chemická ionizace, Cl): 335 (M+H) 'H-NMR (perdeuterodimethylsulfoxid, 300 MHz): 8,12 (d, J= 8,7 Hz, 1H), 7,60 (d, 1H, J = 1,8 Hz), 7,47 (dd, 1H, J = 8,8, 2,0 Hz), 3,69 (s, 3H), 3,40 - 3,49 (m, 2H), 3,27 - 3,33 (m, 2H), 1,80-1,96 (m, 4H)

Výchozí N-terc-butoxykarbonyl-N'-2-fluorbenzylhydrazin se připraví následujícím způsobem:

c) Ke směsi 17,84 g (135 mmol) tórc-butylkarbazátu a 3,2 ml (26,5 mmol) 2-fluorbenzylbromidu ve 30 ml dimethylformamidu zahřáté na 50 °C se přidá 7,4 ml (53,1 mmol) triethylaminu. Reakční směs se míchá při teplotě 50 °C po dobu 30 minut, a poté se naředí vodou a extrahuje methylenchloridem. Smíchané organické extrakty se promyjí vodou a roztokem chloridu sodného, vysuší se nad síranem hořečnatým a zahustí ve vakuu. Surový produkt se vyčistí pomocí velmi rychlé sloupcové chromatografie za použití směsi diethyletheru a hexanu v poměru 1 : 1 jako elučního činidla. Získá se tak 5,13 g (80 %) sloučeniny uvedené v názvu ve formě bílé pevné látky.

Hmotová spektrometrie (chemická ionizace, Cl): 241 (M+H) ’Η-NMR (perdeuterodimethylsulfoxid, 300 MHz): 8,27 (široký s, 1H), 7,40- 7,50 (m, 1H), 7,25- 7,36 (m, 1H), 7,09- 7,20 (m, 2H), 4,48 (široký s, 1H), 3,87- 3,94 (m, 2H), 1,37 (s, 9H)

-89CZ 292311 B6

Příklad 83

7-chlor-l-hydroxy-3-(3-nitrofenyl)-3,4,5,10-tetrahydropyridazino[4,5-b]chinolin-4,10-dion

Sloučenina uvedená v názvu se připraví obecně jak je uvedené v příkladu 14 za použití vhodných odpovídajících výchozích látek pro přípravu sloučeniny uvedené v názvu, s použitím butanolu místo ethanolu. Produkt se rovněž izoluje před reakcí s kyselinou methansulfonovou v methanolu. Teplota tání produktu je vyšší než 250 °C.

Analýza pro C17H9N4O5CI:

vypočteno: 53,07 % C, 2,36 % Η, 11,02 % N;

nalezeno: 53,55 % C, 2,54 % Η, 10,94 % N.

NMR (perdeuterodimethylsulfoxid): 7,63 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 7,80-7,91 (m, 1H), 8,18 - 8,36 (m, 4H), 9,64 (s, 1H), 12,71 (široký s, 1H), 13,36 (široký s, 1H)

Hmotová spektrometrie (chemická ionizace, Cl): 385+H)

Příklad 84

7-chlor-2-(3-fluorfenyl)-4-hydroxy-l ,2,5,10-tetrahydropyridazino[4,5-b]chinolin-l, 10-dion

Sloučenina uvedená v názvu se připraví obecně jak je uvedeno v příkladu 15, za použití vhodných odpovídajících výchozích látek pro přípravu uvedené sloučeniny. Teplota tání produktu činí více než 250 °C.

Analýza pro C17H9N3O3CIF:

vypočteno: 53,57 % C, 3,07 % H, 14,56 % N;

nalezeno: 53,55 % C, 2,94 % H, 14,44 % N.

NMR (perdeuterodimethylsulfoxid): 7,18 - 7,32 (m, 1H), 7,46 - 7,60 (m, 4H), 8,06 (s, 1H), 8,17 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 12,09 (široký s, 1H), 12,92 (široký s, 1H)

Hmotová spektrometrie (chemická ionizace, Cl): 358 (M+H)

Příklady 85 až 94

Příklady 85 až 94 se provedou obecně jak je popsáno v příkladu 35 za použití vhodných odpovídajících výchozích látek. Fyzikální údaje a výtěžky z výchozího acylhydrazidu jsou uvedeny v tabulce 2.

Příklady 95 až 103

Příklady 95 až 103 se provedou obecně jak je popsáno v příkladu 80 za použití vhodných odpovídajících výchozích látek. Fyzikální údaje a celkové výtěžky z výchozích 3-methoxykarbonyl-2-pynOlidinokarbamido-7-chlor-4-hydroxychinolinů jsou uvedeny v tabulce 3.

-90CZ 292311 B6

CN (β Jí

dP

r—1 u

co

23

«—í 0,

m 00

r-4 u

00 o

72

rH P

CO

CO CM

dP

Ě

00

X

oo

o

Cl?

X

r-

X

£

x 00

X

m

in

cn

m

r*

co

r*·

00

cn

o

r»

10 CO

rd

o

<.)

tQ

rH

<J

X

x

O₎

in

X

rH

iQ ·χ

rd

o

G

Ol

*z

rH

co

'z

Cd

'x

X CM

*^x

c

0)

o d

\

cn

U0

\

00

o

r-

\

Cd

Γ

o

rd \

o\

<3

<D

N

x

cn

X

Cd

o

rC

«Μ

<_)

kO

cn

Jm

00 co

•Φ

td

4J

Φ

r-

x* -

X

«7»

X

00

r·

X

cn

X

rl

tc

x

Ol

>(J

ó

m lq

rH

O

r-

cT

o

co

X

o

O

lQ

LQ X

rd

<0

O* iD

OJ

rd

xr*

rH

00

o

iD

LQ

OJ

<H

lO Ol

rd

cd C

A

c

o

X

o

X

0

X

M

o ··

Í4

o

M

O

ύ z

ra

Ol

• CJ

X

z

a

u

X

z

04

•

u

X

z

04

•

Z

w ω

s Ti

,x ε

«

co

x <n

_—.

X

co

1

X

— ÓS

X

rH

TJ

•r-x

cn

r-

X -

rd

00

X

ID

o

C

X

o

*-4 OJ

rH

Ol

00

r

o

rd

Od

rH

X

rH

X

to

X

rd

00

x

N

00

X

r-

rH

00

X

N -

X

co

X

cd

X

O

H,

v~·

X

1

co

X

r-x

_—.

Ό0 X

X

-*x

kO

X

x rH

cd

Η-»

o

rH

X

co

X

rd

m

00

Ol

'«O¹

rH

uo

-—X

u)

03

1

TJ

II

X

JI

X

o

taj to

>

X

00

0J

X

o-

rH

X

T)

w

5-1

X

£

X

ε

$

£

ε

r-x.

Φ

0

X

00

X

'> X

4->

4-4

TJ Λί

rH

II

1-4

--X.

0J

•p

Λί í-4

0

rH

— o

00

X

p

o

X

*—

X

Xp*

P

Φ

5

kO

54

v

rd

t—1

X

00

CM

rH

kO

M x

Ό

co

UJ -r4

co

X

x

-H

OJ

X

Γ-

X

M3

-r4 DJ

M

rH

o

<-4 xn

TJ

00

X

>0J

r-

X

o

X

r~

rd

HO

<ΰ

>

o

N

ε

X

N

X

04

JÍ

1

CO

1

X

-X

1

co

X

1

00

.X

XJ

OJ

o

kD

o

r-

cn o

Φ

kD

- o

54

CO

OJ

X

Ol

54

o

kD

X

kD

X

O M

íYí

4

Cd

•H

o

00

X

•H

Cd

tn

^-x

co

CM

^X

x ·Η

S

X CM

ΧΏ

X

Ji

OJ

>OT

X

rr¹

JL

X

CM >OT

TI

H

c-7

«Η <—f

r-

00

H)

rH

r-

C

<—1

•-o

r

rd

CJ

1

X

*(tí

o

u_

+

±

>

54

Φ

s

s:

s

0

XJ

-H

>**

XJ

X

54

Q

Φ

XJ

co

w

K0

00

g

Ol

Φ

<n

r-

θ'

U)

£

CO

ta

PO

·<φ

00

co

(0

o

XJ

tn

in

iQ

lQ

O

Ol

CM

OJ

i-1

p—s.

Φ

Q|

G

o

>řd

o

>N

u

>N

υ

>N

φ

'Φ

o

Ή

Φ

<15

Ή

Φ

Ή

Φ

XJ

!>

c

>

q

>

c

>

q

1 >φ

&

Λ4 Φ

d?

no

OJ

co

>

>(M

rH

oo

rd

1

q

1 14

1 c

1

c

1

q

0

O

Ή

Φ

1

υ

^-x

o

rH

-H

3

1

44

o

-H

rH

1 tJ

>1

1

V

rH

>7

o

0

rH

1

TJ

>1

G

o

44

X

1

G

O

X

o

1

c

O 1

<D

1 G

O

o

•H

0

uO

G

o

Φ

1

q o

44

O -.4

rH

M

54

>4

Xi

rH

X

-rH

rH

44

o

•rl rd

>4

rd N

X

XJ

T)

Ό

υ

44

OJ

td

x

0

1-4

N v

O

- Φ

t-4

-r4

>,

>

•H

X

*s

rH

O

X

ίϋ r4

2

m ti

1

TJ 1

JÍ

XJ

TJ

rH

'Π

1

0

tn

TJ 1

rH

χ -H

q

1

«3

1

q

rH

X

•h q

44

OJ 54

LQ

54

in

>Ί

M

Ή

44

OJ

>4 -r|

i

- >

Ή

1

XJ

X

>1

rH

1

X

>i H

CM

rH CL

o

CO

Φ

xj<

CM

0

o

CM

rH

04 O

l 0

q

rH

XJ 1

4—»

*--·

0

O

G

x^·

1

o q

<0

1

>1 54

Ή

1

>1

0

q

1

T?

-rd

1

>1

0 -H

a

Cd

X TI

c

Ol

q

o

c

o

CM

>

'P

x:

OJ

X

p x:

♦H

1

O >,

0

1

φ

rd

Ή

-H

1

x:

>>

o

1

p

> u

c

>4

M Ji

r—»

Í4

44

N

TJ

14

1

Λ

>4

Í4

XÍ r-n

Φ

O

P <0

ja

O

ID

«1

1

0

to

X)

0

P

<n xi

>O

rH

>1 14

1

f—4

>1

TJ

o

rH

1

M

1

rH

>1

k4 1

a

Λ

Jí XJ

10

JÍ

Jí

OJ

•H

rH

λ

4J

m

x;

JÍ

4J 10

o

u

1 Φ

X

υ

XJ

•x

Í4

X

0

rH

Φ

X

Ό

1

Φ X

rH

1

XI· XJ

•v

1

Φ

i—1

>

rH

1

4J

1

4J XT

OJ t

tj

C

1 1

t

ε

1

CL

1

Γ-

c

1

t-

1

vd

(ti

rd

tn

kO

r~

co

ÍX

Λ4

00

cx>

-91 CZ 292311 B6

dP	dP
		o
	0	β
	β	Φ
Φ	Φ	N
CM	4-1	Φ
	>u	r-4
r-4	Q
¢0	fS,	β
c	S
<0	>

	co		o
X,	ι—1		os
x	00	X
	i^-1	m	cn
cn . <·>	in	X	r4
\	(X)
X	10
o	o	cn	OS
ID	X	tn	X
00	r4	x	co
o	m	CM	i—1
X
o
•	u	x	Z

pokračováni tabulky 2

1	H O
MC3	O
>	M	Φ
O P	£	-r4 M
O	Φ	4J
g	a	Φ
£		β

Ή OJ

X	X s
X				X
<—1	00		r-4	z-s
	o			X
X	X			r4
CM	co		CO
X		TJ		X
C~	X	—	t	ω	X—,
X					X
r-4	X	r-	CM	'r?	i—l
	CM	r-4	cn	Λ!
X		X	X	O	X
O	X	CO	00	M	cn
X	_β			•H
co		X	X	>W
II			X—H	X**	Λ4
	O	X	X		O
	O	r-í	r-4	10	M
X	X			«-4	•r4
TJ	00	X	·.	X	xn
TJ		N	CM	Ol	x-*
	1	X	X	r-4
		00	r-		m
co	<n	X	«-	X	r—1
ST	os	r4	CO	X-~.	X
X	>	1	11	X	n
r-	o	»O	t)	CM	«Η

r-4	CH
4,		cn		r4
tu			10	os
n		CM	cn	X
o		m	X	os
		\	CM	\
	O	cn	•X	r-
X		ΡΊ		1—1
eo	X	X	cn	X
u	o	CM	X	o
	cn	tn	CM	r-4
o	X
p	o
a	•	O	X	Z
	X		cn
X	TJ
X			$
r-4	TT		o
	CM		P	X
X	X		•r4	r“4
CM	co	X	>tn
X		Ό		X
O	X			cn
			t—l
CM	X	CM	10	'>1
	xj*	cn	X
X		X	CM	O
co	X	co	tH	P
X	β			-H
co	X/	X	X	>co
II			,-x	—
t)	’φ	X	X
	o	r-4	i—4	m
X	X
s	co	X	X	X
TJ		CM	N	cn
	1	X	X	i—1
		os	00
^3*	<—1	X	X	X
00	os	«-4	00
X	X	JI	JI	X
r·	r-	i-J	t)	r-4

1—1	cn rH	CM
ÍM		X	r*4	CO
zx?		CM	o	X
o*		m	X	σ
		'x.	CM	\
	r>	CM	\	m
X		CM	00	r4
s	X	X	cn	X
υ	m	CM	X	o
	cn	m	CM	r-4
o	V
M	o
A	•	O	X	z
			w
X
			M>i
X			Λί
r-4			0
			M	X
X			•H	<—i
N	X	X	xn
X	TJ	TJ		X
o	·*-—			cn
			os
CM	r-	C	o	^x>t
	o	r-4	X	λ:
X	X	X	CM	0
00	co	00	r“4	M
X				•r4
00	X	X	X	>w
\|\|
►o	X	X	X
		rH	r-1
X				o
Ό	X	X	X	X
Ό	<n	N	N	cn
	·—*	X	X	rH
		O	o
00	oo	*.	X	X
	00	CM	CM
X	X	1	11	X
r-	r·	•-O	t)	t—<

on CD cn

o LO CM >N Φ β

CM

	β
1 se		1	O -H TJ
—	o	o	1
1	r-4	β	O
CM		•r4	«—1
\|	m	CM	K
>1		nj	r-4
X	CM	τι	1
p	·.	•r4	β
P	r-4	P	•r4
T)	1	>1	r-4
r*t		tx	O
£	H	0	β
1	Si	P	•H
sr	β	T>	£
1	Φ		O
P	<4-1	X	Í-—1
O	O	r3	X)
«-4	P	P	1
•6	4-1	P	m
•«4	Φ	X
1	β	P
r-	1	1	*—·

os co

X + s oo O se

U >N Ή Φ > β

1	β •r4 r-4
TC	1		o
---		1	β
1	r-4	O	•d
cn	>1		,β
\|	β	43	u
>1	Φ	>
X O	i—1		¥
M	>1	M	m
3?	X!	-P	X
>1	4J	Φ
£	s	4-1	*—>
1	P	1	o	β
r-f	R	O	β	O
1	0	<r4	-r4	-r4
M	□	X	N	TJ
0	r-4	m	Φ	1
1—1	Ψ4	X	Ό	o
£	Ή		r4	r-4
O	M	X		X
1	4->	cn
C~	1	1	Qt	1

O σι

CO O

O m

CM Φ O >CM Ή Φ > β

OS c -H

1	«—1
	1		O
*x«»	r—.	1	β
1	r-4	O	*r4
CM		P	£
1	β	TJ	U
>t	Φ	>
	<4-1	£	A
O	rH	<3	1
M	>	P	n
p	£	P
	4J	Φ
£	£	P	U—1
1	F	1	0	C
-σ’	R	o	β	O
1	O	t—1	Ή	•r4
>4	3		CM	TJ
O	i—1	in	ÍÚ	1
r~4	<4-1	x.	TJ	o
£	-r4	CM	-r4	T—1
O	M		P	X
1	P	<-4	>1	I—1
Γ-	1	1	Q<	1

<-4

-92CZ 292311 B6 pokračování tabulky 2

• r-4

00

ώ

o

«*·

m

σι

(—I

CM

i—¹1

<*>

Ixi’

X

ID

X

- m

o

X

cn

ro

CM

o

r-l r-

X

o

<□

X

r4

U3

o

c

kJ cn

CM

\

\ CM

r-l

c

Φ

co

X.

T—I

_ο σ -x Ž18

(0

φ

N

X

&

X

co

X

iD

N

4->

Φ

«»

Γ)

X

M0

X

ao

'>1

>o

r4

o

cn

X

co

o

lT) r4 x

X

r-4

Q

ÍÚ

co

CM

1-4

CM Lf) CM

o

<ΰ

Oj

a

o

X

p

X

M

o

o .. ··

<5

&

•

o

X

04

• O X

X co

i-4

$

x

•d

K

Λ!

X

vo

O

00

XXX

0

x

JL

β o CM

M

r4

m

io

-H

>0

-- X r-l

•H

o

CM

m

>W

r-l

HO

X

r-i

X

t—1 x

*—*

tM

co

00

x

tj

«—1 x·

X

CM

Γ

TJ

- N X

c-

co

X

1

t—I

o

00 X r-l

X

X—.

X

Γ-

X

t—i

x

r-

X

co

1 X X

co

i-4

o

r-l

co

r-i N

i-4

1

Ό

X

x

r-l JI X

0

•H

x

00

<—f

X

Γ'

O Ό

X

£

- co

X

φ

o

00

X

CD x x

4->

JI

m

r—I

/X

TJ 00

r4

d

H

r>

σ>

X

V — JI

φ

s

Γ

r4

X

n

r-

X

TJ

w

X

σι

ω

X ’ί’

cn

H

Ό

r-

X

sr

X

r-l CM -

φ

Ό

N

x

'>

tn

*. Ό

'>!

(X

£

1

X

00

λ:

r-x

*

W co —

λ:

kD

o

X

N

o

X

Φ

KO

o

x

X

<—I

r-l

X - r-l

i-4

Pd

'M¹

r-

r-|

^x.

•r4

co

σι — co

•H

<i

v

II

X

>n

X

x

- x -

>«

X

ŤJ

r-

ri)

co

rn

r-l 00

tn

H

O

««X.

1

π

X

'«o

o

4-

>

Φ

s

Σ

o 4->

s?

♦•4

O

Φ

4->

m

co

g

a

Φ

00

i~4

£

w

e

co

ítí

o

p

iD

O

CM

r-4

Ή

Φ

cu

c

u

>N

o

>N

Φ

'<0

o

Ή

Φ

Ή

Φ

4->

>

β

>

β

1 >φ

&

Λί Φ

<#>

m

CM

>

>N

v4

C

r~4

1 c

O

•H

|

-H

1

r4

CO

1

TJ 1

o

*-*

o

0

i i a

1

t—1

β

o

1

>— 0 ·Η

CM

X

r~t

n

rM í-l £

1

in

N

|

>1 n o

X

tú

>1

C >1

X

CM

TJ

I

X

Φ £ £

o

X

•H

β

p

M (0 1

r4

•H

H M tn

•3

1

r4

Ό

> 4-1 -

>1

CL

o

£ φ

£

r4

O

β

£

4J 4J <—

<Ú

>1

M

-H

1

Φ 1 O

β

c

m*

c

ti

r-t

g O β

o

-H

1

Φ

1

r4 r4 -r4

-H

c

M

Ί-Ι

£

í—»

0

> - N

TJ

Φ

o

£

0

C ID a)

1

>O

r4

M

I

r~4

O - Ό

o

0

£

4->

4-J

uo

£

M-l <<J< -H

r4

O

o

•Η

Φ

X

Ό

r4 x M

X

1

l

c

4->

1

2 cn >i

to

Ό

r·

1

r-

W 1 0.

1

Ή

to

CU

3

Ol <Tl

co cn

7-chlor-4-hydroxy-2-{4- 48 více 418 (M+H) 3,28 (s, 3H), Ί,^Ί (dd, J=8,

-sulfonylmethylfenyl)- než 250 2,0 Hz, 1H), 7,90 - 7,93 (m,

-1,2,5,10-tetrahydro- 2H) , 8,01 - 8,06 (m, 3H), 8, pyridazino[4,5-b]chinolin- (d, J=8,7Hz, 1H), 13,07

-1,10-dion (široký s, 1H)

-93CZ 292311 B6 pří- sloučenina výtě- teplota hmotová NMR (perdeutero- analýza klad žek tání spektro- dimethylsulfoxid) vypočteno (%)

Φ -H

4-1 Φ £

&	X	04	OD
	00	00	04
o		X	X
	\	<-4	σι
r·	04
X	r-	cn
	X	m
u	co	X	X
o	X3*	«Η	σ>

Ch	o	X	Z

X LO	X
X	N
00	re
II
	X	X
	r4	r4
X	t\|
g		X N
	X	X
	S	to

^1		00
X	r—4	II
	O X
X	00	s.
		s
X	X
OJ
		tn
X	t—1	<—1
<n		X
~ ^L_	X N	00
	5C
04	l£>
	X	a
lD	«-4	r—i

X 4· s

Ό» o o tn φ υ >n Ή Φ > c in i

1 1	1 o	o a •H
04	«X.
1	r—4	Ό	Ό
>«	>1
X	N	£
o	C	<0	1
M	Φ	μ	tn
Ό	Ό	4-J		G
K*t		φ		0
Λ	O	4->	—	•H
1	P	1	o	τ)
T	r—1	o	d	1
1	M	t~1	•r4	o
J-J	m	X	(4	r-l
0	4-1	LO	(0	X
>—1	c	X	Ό	rM
x:	Φ	CN	Ή	1
o	&	x	u	c
1		Ή	>1	-r4
r-	1	1	Ch	r-l

m σι

	n*	V0
r—i		xr		tn
C-J		X	O	X
o’		Ch	«—I
		tn	X	t“4
z,		X	n	\
X	o	o		00 m
3	HV-t	X	o	X
u	O	σι	X	“•O*
m	ιΓ>	m	rH
o	X
	o
Ch	•	O	X	z

tn

r-
X	co
£
	r-
Ol	X	O X
Lf)		00
X	K	X
ο-	rH
ι	X	«-Η ►*-» cH
<0	3	X
tn		NJ
X	o	X
r-	r-	O
	X	X
X	r·	rH
X	1
04		r*
	04	X
X	ID	Γ-
tn	X	ΙΙ
	r-
r-	X
04	s	Ό
K	X
to	tn

Ό	o —
	M	X
	•H	r—1
lT>	>w
r4	X--	X
X		<n
co	O
	O	'>1
X	X	λ;
-—X	CN	o
X	r·4
rH		-H
	X	>W
X		•X*
N	X
X	«Η	tn
co		o~
X	x	X
r-l	N	CN
JI	X	tH
h>	Γ-
	X	X
X	00
s	II	X
	r>	t—1

1	d
x			o
r*4		1
t4		o	1
G	1	a	o
Φ	o	•r4	r—4
Λ	rd	N	X
	K	(tí	r4
	m	Ό	1
£	04	-r4 M	C •H
1	*.	>i	f—1
04	H	Ch	0
X-*	1	O	c
1	>1		•M
04 1	X O	3,	'S
M	M	jq
O	p	n3	JD
H	>1	CJ	1
x:	X	4->	tn
o	1	Φ	X
1	vr<	4J
Γ	1	1	‘—·

>x> <n

7-chlor-2-(3-chlorben- 77 více 388 (M+H) 5,11 (s, 2H), 7,24 - 7,46 (m, pro C_wH_uNjO₃C1 zyl)-4-hydroxy~l, 2, 5,10- než 250 5H), 8,03 {s, 1H), 8,15 (d, C: 55,69/55, 68

-tetrahydropyridazino- J=8,7Hz, 1H), 11,95 (široký s, H: 2,86/3,03 [4,5-b]chinolin-l,10-dion 1H), 12,68 (široký s, 1H) N: 10,82/10,59 r<Ti

-94CZ 292311 B6 co

Ή β '«J í> O

KJ (Ú fa

X O CU

riP

cK>

rH u r * U4

rH O

M*

,85

f—i υ

in r- X

00

CM 04 X

H U

k0 00 X

o

CO X

o'

co

r-

r·<

ó'

CM

00

o

<T

rH

O

rH

o

<n

<D

w

CO

X

»—1

X

rH

o

c

-A

•X

X

Z.

\

c

Φ

m

\

m

—

r-4

\

o

m

CM

<ΰ

Φ

N

X

o

co

r-1

X

04

CM

o

N

4-1

Φ

o>

X

co

X

CM

X

rl

X

co

*

'>

>u

o

04

X

CM

u

CM

X

<—1

u

CM

X

rH

n

Φ

m

TT

rH

kD

sr

f—l

<O

cn

rH

CU

c

o

p

c

S

Cl

fa

>4

<0

>

cu

o

X

z

CU

o

X

z

cu

o

X

z

r—|

X

g

•o

CM

.κ

m

X

r·

l

o

X

cn

X

CO

p

II

g

X

χ^χ.

m

^-x.

X

fa

ύ

X

00

X

0]

X

on

X

rH

•η

r-4

CM

in

04

*-*

rH

CM

rH

HO

00

X

rH

X

Ό

o

CM

co

LD

rH

X

r-

X

•Ό

X

4M

X

o

N

X

w

rx

CM

co

X

1

X

'»-*·

X

kO

Γ-

X

g

00

m

X

rH

x

cn

1

X

rH

X

co

X

rH

m

X

CM

____

CM

00

X

co

o

O

X

rH

1

u

X

n

T

x

X

CM

^x.

1

X

N

o

-r|

r-

o

tn

x

cn

X

«

m

X

00

X

54

X

g

X

rH

E

r-

^-x

Φ

o

X

00

X

‘>1

X

'>

X

44

4-4

Ό

Λί

r-4

X

Ό

Λί

«4

*-x

*-x.

co

rH

3

r-4

X

0

co

X

1

N

Q

X

CM

X

JL

Φ

0

CM

14

X

o

CM

X

β

X

cn

CM

rH

X

V

CO

X

LD

w

X

CM

cn

•rH

co

X

co

fa

X

rH

>co

CM

X

rH

X

rH

xn

X

r-

X

Φ

>

co

'>t

Ě

X

ca

X

X-·

'>1

to

N

Ό

^X>1

CU

X

x

CO

M

4

i>

1

co

Λ!

*—*

1

X

>í

/X

44

(M

O

r-

O

r-

p

X

(4)

ΟΊ

m

04

fa

CM

00

X

co

$4

r-

co

X

TF

fa

rH

p<

g

CM

04

^x.

X

-fa

04

x

<-x

X

-H

CM

o

co

rH

•<4

5*

•H

X

r·1

>t0

X

x

X

Ό

X

rH

>C0

X

JI

X

HO

X

TJ

iD

rH

•v

rH

CM

rH

CM

r-

r>

00

co

5-4

u

—·-

1

X

'<0

o

±

>

fa

Φ

2

S

o 44

ti

-H M

Q

Φ

44

o

CM

co

g

CU

Φ

05

00

40

x

co

fa

co

tn

ro

o

O

o

44

ir>

LO

m

O

CM

r—i

Ή

__w

Φ

0.

β

ω

υ

>N

o

>4M

U

HM

Φ

'<tj

Ή

Φ

Ή

Φ

Ή

Φ

44

4->

>

c

>

β

>

β

1 >φ

&

Λ! Φ

dP

CM

r-

CM

>

>N

m

uj

C-

1 fa

β

O

1

O

i

0

3

>1

1

H

1

o

•r4

f—|

X

o

cn

O

1

Ό

rH

1

Ό

<4-4

o

1

c

*-*

rd

O

1

X

0

1

-H

fa

o

•<4

1

X

β

O

1

iO

β

O

>4

Ό

>4

X

CM

iD

•H.

i—1

CM

X

•H

rH

-U

>1

TI

U

1

X

ΓΜ

X

J

CM

X

•H

X

>1

r-i

CM

<0

rH

>1

X

Φ

rH

τ>

1

A

X

κ

X

ti

κ

rH

Ό

1

xy

<3

1

o

r-4

•H

β

p

1

Ή

β

O

1

fa

m

>4

1

C4

-rH

>4

-

fa

•H

X

4J

X

β

Ό

>1

rH

p

rH

>

rH

(3

rH

Φ

0

r—1

cu

o

>

>1

cu

0

>1

44

UJ

•H

A

>1

o

β

X

N

p

β

1

N

1

0

Tl

t

cu

54

-r]

1

β

fa

•4

c

CM

c

o

c

1

<cff

o

•d

A

Φ

p

X

Ή

1

Φ

r-4

•rl

o

1

M

>1

υ

1

X

5>i

U

c

fa

Λ

N

rH

fa

CU

£

m

14

rH

X

r—i

Φ

O

rH

in

<0

x

O

rH

<6

XI

0

>1

<0

X

>o

-4

>

X

Ό

«—1

rH

5?

54

1

r-H

X

fa

1

3

X

A

CM

Ή

1

X

β

44

IO

X

44

in

O

U

4-1

fa

β

o

φ

Φ

X

o

Φ

X

rH

1

Φ

r4

>1

•H

1

<44

4J

1

fa

44

<n

4>

fa

1

cu

i—1

r-

4

1

r-

1

Ti

tú

o

>fa

r-4

00

04

o

CU

2

04

cn

rH

-95CZ 292311 B6 cn pokračování tabulky

r~1 O £*T n o z

T—4 o O* LD \ «—1

Ol co X 04 \

Ol LD X cn

t—1 o M O % »4

r~ ID σχ lD \ o

o r—1 cn

iD 00 X r-4 on

áp §

eno (%)

<XJ

Φ

N

Úl

i—1

cn

kD

úl

<o

04

k£>

N

P

φ

x

kP

σχ

X

O

X

'Ρί

>υ

i-1

o

X

u

on

σχ

X

TJ<

Ή

o

to

un

04

σχ

Ol

m

cn

1—1

Φ

p.

β

o

X

c

P

o

to

ÍX

U

x

Z

Qx

•

o

X

!Z

X

to

x

co

X

Ž¹

K

X

$

kO

x

o

X

o

,-x

m

Ol

P

x

iD

04

P

X

-H

i-4

X

Ή

1—1

r~

X

ho

r·

X

HO

N

73

·

s

N

Ό

X

1

X

co

1

X

co

r-1

kO

OJ

kD

o

X

TU

σχ

'>1

o

X

XT

σχ

^V>1

^-x

Ό¹

m

H

X

1—ί

X

λ:

1

Ό

x

1

x

τ—1

O

X

II

X

r-4

o

-rl

r~

>0

co

r-4

P

r-

co

r—l

P

M

X

•H

Φ

.0

*»

X

x

HO

X

>co

-P

M

Ό

5

r~l

X

x

X

Φ

3

04

<—1

1—1

t-4

O)

<—|

r4

Ol

Ό

CO

o

O

r-4

X

r·

X

co

X

Φ

m

X

w

N

04

CO

X

co

N

CN

x:

r-

’*—*

X

r4

*—·

Γ-

**-*

X

rH

·*—·

4-»

kD

o-

φ

σχ

X

tn

x

v

00

X

m

X

x

P*í

τ—1

o

m

r-4

o

00

-ΓΊ

X

II

x

X

ID

cn

co

rd

xD

on

co

*τ>

<-»

H

O

1

-X-*

X

O

+

p

Φ

o

P

•r4

-P

P

Q

Φ

-P

Ol

σχ

Ě

U

Φ

04

C

Λ

co

e

on

to

O

o

-P

lD

LD

o

Ol

rH

Φ

a

υ

o

>N

U

*4

Φ

O

Ή

Φ

Ή

Φ

P

>

β

>

β

>φ

&

Φ

áo

O

cn

>

>N

CD

rl O

0
•H	-—.
Ό 1	1 04
O	1
t-4
X	0
t-4	rH
1 C
•H	1
r—1	r-

O <-1

103 7-chlor-'2-(2-fluorben- 59 více 372 (M+H) 5,16 (s, 2H), 7,12 - 7,40 (m, pro C_1#H_UN₃O₃FC1.

zyl)-4-hydroxy-l,2,5,10- než 250 4H), 7,43 (dd, J=8,6, 1,3Hz, .0,50H₂0

-tetrahydropyridazino- ÍH), 8,03 (s, ÍH), 8,15 (d, C: 56,78/56,84 [4,5-b]chinolin-l,10-dion J=8,6Hz, ÍH), 11,94 (široký s, H: 3,18/3,13

ÍH), 12,66 (široký s, ÍH) N: 11,03/10,98

-96CZ 292311 B6

Příklad 104

7-chlor-4-hydroxy-2-(2,5-dihydroxyfenyl)-l ,2,5,10-tetrahydropyridazino[4,5-b]chínolin-

1,10-dion

Suspenze 0,5618 g (1,4 mmol) 7-chlor-4-hydroxy-2-(2,5-dimethoxyfenyl)-l,2,5,10-tetrahydropyridazino[4,5-b]chinolin-l,10-dionu v 50 ml 48% kyseliny bromovodíkové se zahřívá k varu pod zpětným chladičem. Po uplynutí přibližně 45 minut se ze suspenze stane oranžový roztok. Po 2 hodinách zahřívání kvaru pod zpětným chladičem se pomocí vysoceůčinné kapalinové chromatografíe (HPLC) zjistí, že reakce je úplná. Ochlazením se v roztoku vytvoří sraženina, která se odstraní filtrací a promývá se vodou až do chvíle, kdy vodné promývací kapaliny již nejsou kyselé. Pevná látka se poté rozpustí ve 4 ml 45% cholin-hydroxidu v methanolu a zfiltruje se přes jemnou Ruchnerovu nálevku ze slinutého skla pro odstranění pevného materiálu. Okyselením koncentrovanou kyselinou chlorovodíkovou se získá světle hnědá sraženina, která se oddělí filtrací. Vlhká pevná látka se rozpustí v methanolu a rozpouštědlo se odpaří, čímž se získá 0,230 g (44,3 %) požadovaného produktu ve formě světle hnědé pevné látky.

Analýza pro Ci7HnN₃O₅C1.0,7HBr:

vypočteno: 47,55 % C, 2,75 % H, 9,78 % N;

nalezeno: 47,85 % C, 3,85 % H, 9,70 % N.

Hmotová spektrometrie (chemická ionizace, Cl): 372 (M+l)

Protonová NMR (perdeuterodimethylsulfoxid/deuterotrifluoroctová kyselina, 300 MHz): 12,65 (široký s, 1H, vyměň.), 8,2 (d, 1H, J = 9,0 Hz), 8,12 (s, 1H), 7,47 (d, 1H, J - 9,0 Hz), 6,80 (d, 1H, J = 6,0 Hz), 6,74 (d, 1H), 6,70 (s, 1H)

Příklad 105

7-chlor-4-hydroxy-2-(2-karboxyfenyl)-l,2,5,10-tetrahydropyridazino[4,5-b]chinolin-l,10dion

Suspenze 0,400 g (1,04 mmol) 7-chlor-4-hydroxy-2-(4-kyanfenyl)-l, 2,5,10-tetrahydropyridazino[4,5-b]chinolin-l,10-dionu v 50 ml IN hydroxidu draselného se zahřívá kvaru pod zpětným chladičem po dobu 5 hodin a průběh reakce se monitoruje vysoceúčinnou kapalinovou chromatografií (HPLC). Z počáteční suspenze se pomalu vytvoří žlutý roztok. Úplná přeměna na nový materiál je ukončená po 5 hodinách zahřívání k varu pod zpětným chladičem,, což se zjistí HPLC. Roztok se ochladí na teplotu 0 °C a okyselí se koncentrovanou kyselinou chlorovodíkovou. Po okyselení se okamžitě vytvoří sraženina, která se odstraní podtlakovou filtrací. Žlutý filtrační koláč se promyje vodou a poté se suspenduje v roztoku ethanolu a methanolu v poměru 1:1a rozpouštědlo se odstraní ve vakuu při teplotě 50 °C. To se opakuje až do doby, kdy žlutá práškovitá látka je volně tekoucí pevnou látkou, čímž se získá 0,400 g (100%) požadovaného produktu.

Analýza pro Ci8Hi₀N₃O₅C1.2,7HCl:

vypočteno: 44,38 % C, 2,87 % H, 9,15 % N;

nalezeno: 44,83 % C, 2,65 % H, 8,71 % N.

Hmotová spektrometrie (chemická ionizace, Cl): 384 (M+l)

-97CZ 292311 B6

Protonová NMR (perdeuterodimethylsulfoxid/deuterotrifluoroctová kyselina, 300 MHz): 13,04 (široký s, 1H, vyměň.), 12,20 (široký s, 1H, vyměň.), 8,1 (d, 1H, J = 9,0 Hz), 8,08 (s, 1H),

8,03 (d, 2H, J = 9,0 Hz), 7,70 (d, 2H, J = 9,0 Hz), 7,465 (d, 1H)

Příklad 106

7-chlor-4-hydroxy-2-(4-hydroxyfenyl)-l ,2,5,10-tetrahydropyridazino[4,5-b]chinolin-l, 10dion

K 50 ml roztoku 48% kyseliny bromovodíkové a methansulfonové kyseliny v poměru 5 : 1 se přidá 1,0328 g (27,9 mmol) 7-chlor-4-hydroxy-2-(4-methoxyfenyl}-l,2,5,1O-tetrahydropyridazino[4,5-b]chinolin-l,10-dionu. Výsledná suspenze se zahřívá na teplotu 110 °C po dobu 3,5 hodiny. Vysoceúčinná kapalinová chromatografie potvrdí úplnou přeměnu na nový materiál. Suspenze se ochladí na teplotu místnosti a zfiltruje se na Buchnerově nálevce. Žlutá pevná látka se promyje dvakrát vždy 100 ml destilované vody a poté 200 ml roztoku tetrahydrofúranu a etheru v poměru 1:1. Získaný materiál se poté promývá hexanem až do doby, kdy žlutá pevná látka volně teče. Tato pevná látka se nechá před podrobením analýze sušit vzduchem po dobu 72 hodin. Pro tuto reakci nebyl zaznamenán procentický výtěžek.

Analýza pro CpHgNjOíCh^^HBr:

vypočteno: 35,43 % C, 1,97 % H, 7,29 % N;

nalezeno: 35,40 % C, 1,95 % H, 6,85 % N.

Hmotová spektrometrie (chemická ionizace, Cl): 390 (M+l)

Protonová NMR (perdeuterodimethylsulfoxid/deuterotrifluoroctová kyselina, 300 MHz): 8,08 (s, 1H), 7,49 (s, 1H), 7,30 (d, 2H, J = 8,73 Hz), 6,8 (d, 1H, J = 8,73)

Příklad 107

1,10-dion

Do baňky s kulatým dnem o objemu 50 ml se vloží 0,2040 g (0,558 mmol) 7-chlor-4-hydroxy2-(4-kyanfenyl)-l,2,5,10-tetrahydropyridazino[4,5-b]chinolin-l,10-dionu. Tato látka se rozpustí v 6 ml kyseliny sírové a směs se zahřeje na teplotu 50 °C. Teplý roztok se poté vylije na 10,0 g drceného ledu, čímž se získá žlutá pevná látka. Tato pevná látka se odstraní z vodného roztoku podtlakovou filtrací a promyje se 60 ml destilované vody a poté 30 ml 0,lN hydrogenuhličitanu sodného. Výsledná žlutá pasta se suspenduje ve směsi ethanolu a methanolu v poměru 1:1a rozpouštědlo se odstraňuje ve vakuu až do doby, kdy pevná látka volně teče. Dalším promytím 60 ml methanolu a poté 200 ml tetrahydrofúranu se získá volně tekoucí žlutá pevná látka. Po dalším vysušení proudem vzduchu se izoluje 0,187 g (87,8 %) požadovaného produktu ve formě žluté pevné látky.

Analýza pro CisHnN^CLl^^SC^:

vypočteno: 42,37 % C, 2,68 % Η, 10,98 % N;

nalezeno: 42,75 % C, 3,10 % H, 10,61 % N.

Hmotová spektrometrie (ionizace rychlými neutrálními částicemi, FAB): 277,2, 257,1, 299,1, 383,1 (M+l)

-98CZ 292311 B6

Protonová NMR (perdeuterodimethylsulfoxid/deuterotrifluoroctová kyselina, 300 MHz): 8,23 (s, 1H), 8,10 (s, 1H), 8,05 (d, 2H, J = 8,49 Hz), 7,70 (d, 2H, J = 8,49), 7,465 (d, J = 8,49 Hz)

Příklad 108

7-chlor-4-hydroxy-2-(4-tetrazolfenyl)-l,2,5,10-tetrahydropyridazino[4,5-b]chinolin-l,10dion

K 10 ml N-methylpyrrolidin-2-onu se přidá 0,5 g (1,37 mmol) 7-chlor-4-hydroxy-2-(4-kyanfenyl)-l,2,5,10-tetrahydropyridazino[4,5-b]chinolin-l,10-dionu a poté 0,206 g (1,57 mmol) triethylaminu a 0,534 g (8,22 mmol) azidu sodného. Tato suspenze se intenzivně míchá a zahřívá na teplotu 170 °C po dobu 6 hodin. Po této době se pomocí vysoceůčinné kapalinové chromatografie (HPLC) zjistí, že reakce je dokončená. Roztok se nechá ochladit a začne se vytvářet sraženina. K ochlazené suspenzi se přidává diethylether až do chvíle, kdy již není pozorováno další vytváření sraženiny. Pevná látka se odstraní podtlakovou filtrací a promývá se etherem až se z pevné látky vytvoří volně tekoucí světle hnědá práškovitá látka. Tato práškovitá látka se poté suspenduje ve 100 ml IN kyseliny chlorovodíkové pro odstranění nadbytku azidu sodného a triethylamin-hydrochloridu. Pevná látka se odstraní filtrací a promývá se roztokem methanolu a etheru v poměru 1 : 1 až je světle hnědá pevná látka volně tekoucí práškovitou látkou. Po dalším vysušení proudem vzduchu se izoluje 0,552 g (99,1 %) požadovaného produktu.

Analýza pro Ci₈HhN₄O₄C1.2,4H2O:

vypočteno: 47,93 % C, 3,30 % H, 21,73 % N;

nalezeno: 47,36 % C, 3,32 % Η, 10,57 % N.

Hmotová spektrometrie (ionizace rychlými neutrálními částicemi, FAB): 277,2,257,1 (M+l)

Protonová NMR (perdeuterodimethylsulfoxid, 300 MHz): 12,10 (široký s, 1H, vyměň.), 8,19 - 8,12 (m, 4H), 8,065 (s, 1H), 7,85 (d, 3H, J = 9,00 Hz)

Příklad 109

7-chlor-4-hydroxy-2-(4~N,N-diethylkarboxamidofenyl)-l ,2,5,10-tetrahydropyridazino[4,5b]chinolin-l, 10-dion

Ve 20 ml bezvodého tetrahydrofuranu se v atmosféře dusíku suspenduje 0,3436 g (0,897 mmol) 7-chlor-4-hydroxy-2-(2-karboxyfenyl)-l ,2,5,10-tetrahydropyridazino[4,5-b]chinolin-l, 10dionu. Ktéto suspenzi se přidá 0,13 ml (1,79 mmol) SOCI2. Směs se poté zahřívá kvaru pod zpětným chladičem po dobu 60 minut a poté se přidá 1 ml dimethylformamidu. Po přidání dimethylformamidu se ze suspenze okamžitě stane světle žlutý roztok, kteiý se po 5 minutách nakonec změní zpět na žlutou suspenzi. Tetrahydrofuran se odstraní za sníženého tlaku a při teplotě místnosti se přidá 10 ml dimethylformamidu. Výsledný tmavě oranžový roztok se ochladí na teplotu -10 °C a přidá se kněmu 0,27 ml (2,69 mmol) diethylaminu. Okamžitě po přidání diethylaminu se vytvoří tmavě červená sraženina. Tato suspenze se udržuje chladná a pomalu se přidá 50 ml IN kyseliny chlorovodíkové společně s 50 ml nasyceného roztoku chloridu sodného, čímž se získá žlutá sraženina. Sraženina se oddělí filtrací a promyje se 200 ml vody a poté 1000 ml etheru. Dalším promytím směsí etheru a methanolu v poměru 4: 1 se získá volně tekoucí pevná látka. Po dalším vysušení proudem vzduchu se získá 0,1485 g (38,1 %) požadovaného produktu ve formě žluté pevné látky.

-99CZ 292311 B6

Analýza pro C^HipNíOíCl.l^HCl:

vypočteno:	52,75 % C, 4,16 % Η, 11,18 % N;
nalezeno:	52,63 % C, 4,45 % H, 10,85 % N.

Hmotová spektrometrie (chemická ionizace, Cl): 439 (M+l)

Protonová NMR (perdeuterodimethylsulfoxid/deuterotrifluoroctová kyselina, 300 MHz): 12,90 (široký s, 1H, vyměň.), 12,08 (široký s, 1H, vyměň.), 8,21 (s, 1H, J = 9,00), 8,11 (s, 1H), 87,67 (d, 2H, J = 9,00 Hz), 7,48 - 7,46 (m, 3H, J = 6,15), 3,47 - 3,25 (široký m, 4H), 1,15 (široký s, 6H)

Příklad 110

7-chlor-4-hydroxy-2-(2-karboxymethylfenyl)-l,2,5,10-tetrahydropyridazino[4,5-b]chinolin-

1,10-dion

K 50 ml absolutního methanolu se přidá 0,30 g (0,785 mmol) 7-chlor-4-hydroxy-2-(4-karboxyfenyl)-l,2,5,10-tetrahydropyridazino[4,5-b]chinolin-l,10-dionu. Ktéto bílé suspenzi se přidají dvě kapky koncentrované kyseliny sírové a suspenze se zahřívá k varu pod zpětným chladičem, přičemž se průběh reakce monitoruje vysoceúčinnou kapalinovou chromatografií (HPLC), po dobu 26 hodin. Suspenze se nechá ochladit na teplotu místnosti a poté se suspenze naředí 100 ml etheru, čímž se získá další sraženina. Tato sraženina se oddělí podtlakovou filtrací a promyje se 50 ml směsi etheru a methanolu v poměru 7 : 1. Po vysušení proudem vzduchu se získá 0,327 g (100 %) požadovaného produktu ve formě bílé pevné látky.

Analýza pro C₁₉Hi₂N₃O₅Cl.l,5HCl:

vypočteno: 50,43 % C, 3,01 % H, 9,21 % N;

nalezeno: 50,91 % C, 3,60 % H, 9,36 % N.

Hmotová spektrometrie (chemická ionizace, Cl): 398 (M+l)

Protonová NMR (perdeuterodimethylsulfoxid/deuterotrifluoroctová kyselina, 300 MHz): 8,15 (d, 1H, J = 9,00), 8,05 (d, 3H), 7,75 (d, 2H, J = 9,0 Hz), 7,47 (d, 1H, J = 9,00), 3,87 (s, 3H)

Příklad 111

7-chlor-4-hydroxy-2-(4,4-dimethyl-2,5-dioxooxazolidin-l-ylethyl)-l ,2,5,10-tetrahydropyridazino[4,5-b]chinolin-l, 10-dion

60% suspenze natriumhydridu v minerálním oleji (150 mg, 3,75 mmol) se promyje suchým hexanem a suspenduje se ve 20 ml dimethylformamidu. V průběhu 15 minut se při teplotě místnosti po částech přidá 580 mg (4,5 mmol) 4,4-dimethyloxazolin-2,5-dionu. Výsledná směs se míchá po dobu 15 až 20 minut při teplotě místnosti. Poté se přidá výchozí 7-chlor-4hydroxy-2-(2-bromethyl)-l,2,5,10-tetrahydropyridazino[4,5-b]chinolin-l, 10-dion a reakční směs se rychle zahřeje na teplotu 150 °C. Po přibližně 3 hodinách při této teplotě se zahřívání ukončí a reakční směs se vylije do lOOml ledově chladné IN kyseliny chlorovodíkové. Tato směs se míchá po dobu přibližně 5 až 10 minut a podtlakově se zfiltruje. Filtrační koláč se promyje vodou a etherem a vysuší se ve vakuu, čímž se získá 280 mg (67 %) požadovaného produktu ve formě bílé pevné látky.

-100CZ 292311 B6

Příklad 112

7-chlor-4-hydroxy-2-(2-methyl-2-hydroxypropionamidoethyl)-l ,2,5,10-tetrahydropyridazino[4,5-b]chinolin-l, 10-dion (9740—178—1)

400 mg (0,95 mmol) výchozího 7-chlor-4-hydroxy-2-(4,4-dimethyl-2,5-dioxooxazolidin-lylethyl)-l,2,5,10-tetrahydropyridazino[4,5-b]chinolin-l,10-dionu se při teplotě místnosti suspenduje ve 30 ml vody. K této suspenzi se přidá 2,0 ml IN hydroxidu sodného. Vznikne čirý roztok, který se zahřívá po dobu 2 hodin na teplotu 50 °C. V této době se přidá 5 ml 1,2 kyseliny chlorovodíkové. Směs se míchá po dobu dalších 30 minut při teplotě 50 °C a poté se ochladí na teplotu místnosti. Bílá sraženina se izoluje filtrací a vysuší se, čímž se získá 330 mg (89 %) požadované sloučeniny ve formě bílé pevné látky.

Příklad 113

K suspenzi 230 mg (3,2 mmol) NaSCHj ve 20 ml dimethylformamidu se najednou přidá 7-chlor-4-hydroxy-2-(2-bromethyl)-l ,2,5,10-tetrahydropyridazino[4,5-b]chinolin-l, 10-dion ve formě suché práškovité látky. Tato směs se mírně vaří pod zpětným chladičem po dobu přibližně 3 hodin. Poté se zahřívání ukončí a reakční směs se vylije do 100 ml ledově chladné 1,2N kyseliny chlorovodíkové a míchá se po dobu přibližně 1 hodiny. Výsledná sraženina se vakuově zfiltruje, promyje se vodou a etherem a poté se vysuší ve vakuu při teplotě 50 °C, čímž se získá 330 mg (91 %) špinavě bílé práškovité látky o teplotě tání 275 až 277 °C.

Hmotová spektrometrie (chemická ionizace, Cl): 33 8 (M+1)

NMR: 2,11 (s, 3H), 2,79 (t, 2H, J = 7,13), 4,09 (t, 2H, J = 7,08), 7,42 (dd, 1H, J₍ = 8,59, J₂ = 1,6), 8,57 (d, 1H, J = 1,77), 8,13 (d, 1H, J = 8,64), 11,8 (široký s, 1H), 12,64 (široký s, 1H)

Příklad 114

7-chlor-4-hydroxy-2-(2-methylsulfonylethyl)-l ,2,5,10-tetrahydropyridazino[4,5-b]chinolin-

1,10-dion

K roztoku 0,11 g (0,33 mmol) 7-chlor-4-hydroxy-2-(2-methylthioethyl)-l,2,5,10-tetrahydropyridazino[4,5-b]chinolin-l,10-dionu v 5 ml methanolu, míchanému při teplotě místnosti, se přidá 250 mg (1,0 mmol) monoperoxosíranové sloučeniny OXON rozpuštěné v 1 ml vody. Výsledná směs se míchá při teplotě místnosti po dobu 17 hodin. Přidá se 10 ml vody a reakční směs se zfiltruje. Surový produkt se znovu míchá s teplotou vodou pro úplné odstranění oxidačního činidla. Filtrací a vysušením ve vakuu se získá 95 mg (75 %) analyticky čistého produktu ve formě bílé pevné látky.

Příklad 115

7-chlor-4-hydroxy-2-(thiofen-2-ylmethyl)-l ,2,5,10-tetrahydropyridazino[4,5-b]chinolin-

1,10-dion

K roztoku 1,0 g (4,4 mmol) 2-(thiofen-2-ylmethyl)-terc-butylkarbazátu a 1,2 g (3,6 mmol) 2-pyrrolamido-3-karboxy-7-chlorchinolin-4-onu v 75 ml tetrahydrofúranu míchanému při teplotě místnosti se přidá 0,84 ml (5,4 mmol) diizopropylkarbodiimidu. Tato směs se míchá při

-101 CZ 292311 B6 teplotě místnosti po dobu 2,5 hodiny a poté se podtlakově zfiltruje do druhé reakční nádoby.

K filtrátu míchanému při teplotě místnosti se přidá 12 ml (185 mmol) methansulfonové kyseliny.

Výsledný roztok se míchá po dobu 17 hodin při teplotě místnosti. Chromatografií na tenké vrstvě se v té době zjistí úplné proběhnutí reakce. Reakční směs se vylije do 200 ml ledové vody, tato suspenze se míchá po dobu přibližně 15 minut a poté se zfiltruje. Filtrační koláč se promyje vodou a etherem a vysuší se ve vakuu, čímž se získá 1,1 g (84 %) analyticky čisté požadované sloučeniny.

Fyzikální údaje pro příklady 111 až 144 jsou uvedeny v tabulkách 4 až 8. V příkladech 10 v tabulce 4 se postupuje obecně jak je uvedeno v příkladu 111, v tabulce 5 se postupuje obecně jak je popsáno v příkladu 112, v tabulce 6 se postupuje obecně jak je popsáno v příkladu 113, v tabulce 7 se postupuje obecně jak je popsáno v příkladu 114 a v tabulce 8 se postupuje obecně jak je popsáno v příkladu 114 a v tabulce 8 se postupuje obecně jak je popsáno v příkladu 115, vždy za použití odpovídajících výchozích sloučenin vhodných pro získání uvedených sloučenin.

-102CZ 292311 B6

φ M r—4 <0 c ÍO — dp dP *—

	o
o	β
β	Φ
Φ	N
4->	Φ
>o	<—1

CO A •s

1	Ό
o	•H
X	X
Φ	o
4J	M-l
5	*—1
Φ	3
T³	co
X	rH
Φ
a	A
	4-1
	Φ
pí	E
>;	•r4
z	T>

		H
		O
	1	·—
'Φ	o
>	X	Φ
o 4-1		•rH X
O	Φ	4-1
P	£X
S	<n	E
Φ
4->
o
r—1	Ή
ÍX	c	o
Φ	'Φ	o
4->	4->
1 >φ
£	X Φ	ó?
>	>N

'H íO >M H

CU

X

co

X

•H

X

«-Χ «—..

X

•rH

X

CO

>(0

rH

X

CM

rH

X

Ml

CM

—*

CM

io

rH

xr

x-

X

*»

X

z

σ\

X

^x

V)

x

X

^E

3

rH

X

r-4

e

E.

X

E

E,

r-4

kD

H

rH

'>1

X

rH

AJ

o

tn

CM

XO

<n

—

O

rH

l>

tn

—-

X

rH

r*

tn

X

14

O

tn

X

«οχ

•H

X

ΡΊ

r-

CM

N

X

co

t—

N

>tn

on

l>

O

X

CM

X

•—*

x

X

r·

X

·*

O

00

X

OD

X

rH

X

r-

—x

X

00

X

00

X

CM

X

kO

CM

li

CM

cn

CM

—

t-D

tn

rH

X

tM

X

w

_g

X

'>

co

£

N

X

w

E.

X—

X

A

«—.

·*-*·

X

^x.

CO

rH

O

X

C

rH

X

o

CM

X

rH

CM

<n

X

rH

tn

iD

O

ao

•r4

rH

co

X

UD

rH

X

II

s

>co

X

x

11

s

X

CM

<-D

tn

rH

xť

r>

to

rH

“T

σι 00 tn
co

tn	1
1	N	ό
σ>	O	Φ
tn	M	r—1
tn	—

1----1 + 3
σι
<—1

—1
m
<n	1 *—»
1	N Ό
o	0 Φ
LO tn	^3

o

ΓΓ~

Γιο

I

	•—1	O
	>	1 c
1	x:	0 -H
CM	4-1	Li x:
1	Φ	Ό o
>	r—t	> <-1
X	>	A A
0	1	Φ 1
	rH	14 m
i?	1	4-4 -	C
>1	Ό	φ	O
x:		4J —¹	Ή
1	ρ	1 o	Ό
	-H	o c	1
1	β	W -H	O
14	•Η	- N	rH
O	O	m φ	X
<—1		·< Ό	rH
A	□	CM -H	1
O	«	- 14	c
1	—·	<-l >1	•r4
Γ'	1	1 £U	i-4

I

1	1 o	c
	o	rH		O
X	N	X		•H
	Φ	tn	1	TJ
	X		O	1
1	o	CM	c	O
CM	o	X	•rl	rH
1	X	i—l	N	X
	o	1	Φ	rH
X	•H		Ό	1
o	Ό	r—1	•H	β
M	1	>1	14	*r4
y	LO	X!		rH
>1	X	4J	cu	0
x:	CM	Φ	O	β
1	1	rM	14	Ή
	<~i		Ό	A
1		1		υ
M	XI	rH	A	r—i
O	-P	1	Φ	A
<—1		c		1
A	P		4->	ii)
O	-H	Φ	X
1	n	rH	4-»	sr»
o	1	rd	1	¹

imidazo-3-ylethyl)- 7,44 (dd, 1H, 1^=8,7Hz, C: 55,09/55,00

-1,2,5,10-tetrahydro- J_a=l,95Hz), 8,02 (d, 1H, H: 4,10/3,98 pyridazino[4,5-b]chino- J=2,0Hz), 8,15 (d, 1H, N: 13,96/13,81 lin-1,10-dion J=8,7Hz), 8,84 (s, 1H), 11,9 (široký s, 1H), 12,64 (široký

ΓΗ

103CZ 292311 B6

	o
	o	β
	β	Φ
<tí	φ	N
N	•P	Φ
čo	>υ	rd
rH	o	(0
m	ťi_r	β
β
		X

•		co
r—\|		<Ti		co
u		X	co	X
o		co	IP	10
			X	*—1
z		X	co	X
		CN	X	Γ-
w r*	o	kD	σι	kD X
u		co	X	kD
	<Λ		co	«—1
o	X
P	o
d	•	o	X	z

•	r-	^5*
rH	σ>	rH
		tn *
o	o	O ko
	in	x r—1
z.		\
, 7·	r-	X co
X	co	00
S %	X	σι -
U X	o	X k0
	in	CO rH
o -
P o
d ·	O	X z

pokračování tabulky 4

1	o
MtJ	o
>	P	φ
o P	íe	Ή P
	&	-P Φ
£	tn	E

Ή c oj •P

dP

	X X
	(0		CN	rd	X
	O	X	O		rd
X	X	Ό	X	X
X		Ό	co	Ό	X
CN	X	~^L-			tn
X				co	$
P	X		N	rH
	CN	X	X	X	p
		Γ	o	CD	P
σι	X		X		•rl
KD	w	X	CN	X	>ra
X	*~z	^-X	II	*rx.	X--
co		N	l-ri	N
	σι	X		X	CB
X	00	KP		o	X
	X	X.	N X r- X	X	rH
X co	co X	LD	CN A	rH X
X	^X		co II
n	N	X	X	N
	X	X	11 .h	X	X
	KD	CN	H)	rd	Γ—
co	X				X
r-	tn	X	X	X	co
	JI	JJ	X	3	JI
CN			rd		•o

rσι i

1	1 o		8 -rl
CN 1	X 1 o —	£	•6
>t	•rd rd	>1	r~i
X	Ό >i	£	£
o	r £	ra	1
P	«r -P	P	tn
T?	< Φ	-P	- β
>1	CN rd	Φ	Ν’ O
£	1 >1	-P
1	rH 1	1	O ŤJ
	>1 CO	o	β Γ
1	£ 1	rd	-rl CD
P	•P O		N rd
0	Φ N	m	<ti v
i—1	s js	X	Ό rd
£	1 Ό	CN	•H 1
U	rd ·Η	X	P β
1	·*-· B	rd	>i -H
r-	1 -H	1	d r-i

co rd rd

co
X		rd		0
,Μχ	X	X		Jd
X	X	CD		•dH
CN	rH			«0
		X	N*
X	X	^X	σι
3	3	X	*	rd
		rd	rd	Γ
			rd	X
KD	co	>		CM
r-	•sr	w	*	t—\|
X	X	X*»
co	r-		N	X
		CN	X	z-*
X	X	O	KD	z
	*r—.	X	K	rd
X	X	00	co
co	CN		JL	v
		X	O	tn
X	X	*-X»
CO	3	N		'>1
		X	X	A	^-X
		co	rd	0
rH	T—1	X		P	rd
	rH	co	X	•rd
X	x	Ji	3	xn	X
rd		*d		—	tn

Φ u Ή >

i m

X m

O m CN >N Φ β

o •rl

1	c
O	0
rd	.—l
- 1
iD 0	1
- β	o
CN -H	r—í
- N	X
rd (β	rd
l Ό	1

>1	Z1 rd
£	d	o
-P	O	β
Φ	P	-rl
rd	Ό	£
rH	>1	υ
1	£	r—>
CO	<3	£
1	P	1
o	P	ID
N	Φ	X
CO	P
T5	1	·—·

H	m rr\
		X
O
		\
w		CM
X	o	C
ď	ď
	o
o	X
P	rd
d		u
	CN	co
X	m	σι
X«x	X	X
X	r-	C
CN	X	X
X	,»·>	^x
e	N	X
	X	rd
o	rd X
kP	ty	tn
X

X	X	un c-
^-X	X	X
X	rd	r-
CN	X	X
X	Ό	^x
E		X
		rd
CO	rd
X	X	to
sr

m co φ o Ή >

o m CN >N Φ β o in

CM
rH	X
	KD
x	rd
co
	σ
CN	CN
m	X
X	KO
co	rd
X	Z
X	m co X co X X
X	rd
rH	tn
Ό	sz
CD	co rd
O	X
X	σ
00		Z-ta
	X	tn
X
^X	N	'>
X	X	A
rd	r-	O
	X	P
X	00	•rl
to	JI	>C0
—

1		o	•rd
CN	rH	P	£
1	>1	Ό	O
>1	£	>1	f^-1
X	XJ	£	£
p	Φ	rt	1
P	rH	P	<n
p	>	P	X	β
	í	Φ		0
£	CO	P		-rl
1	l	1	o	Ό
Ν’	o	o	β	1
1	N	rd	•rd	O
P	<0	X	N	rH
0	Ό	m	f0	s
i—1	•ri	X	Ό	rd
£	E	CM	•rd	1
U	•rl	X	P	β
1	·—	rd	>1	•rl
r~	1	1	d	i—1

O CN

-104CZ 292311 B6 pří- sloučenina výtě- teplota hmotová NMR (perdeutero- analýza klad žek tání spektro- dimethylsulfoxid) vypočteno (%) / (%) (^eC) metrie (Cl) / nalezeno (%)

CD		o		in
C?		cn		r-
. *		X	rd	X
		σ)	CO	rd
o		m	x	rd
	\	m
tď		r-	\	r-
o	CO X	co cn	’Ο* X
o		cn	v	CM
	O	co	cn	r~1
o	X
>4	rd
(X	•	O	z	Ά

	r rd	to
X	x	x		—
***»	Z	00	X
X	rH		cc	cn
CM		X	-	CD
	X			X
X	2	K		CM
ε.		rd		r-l
			X
	TT	X	cn	X.
		CŮ
«—1	X	·***	X	ffi
X	r-		«~x	rd
		cn	tM
	X	o	X	X
x		X	r>	OT
«-χ		co	X	·—>*
	O		co
CM	t—1	X	II	<n
			*□	00
x	X	N		X
£	&	S	χ	rd
			X	rd
			rd
CM	cn	X		X
00	CM	CD	x
X	X	JI	s	X	X
cn	r*	t>		Ή	rd

CM 'φ m co rCM i CM rCM co

1	O X 0 •14	1 0	1 o -S
CM	Ό	1	>4	X
1	1		•p	o
>1	•Ml	rd		r—»
X		>1	X	X
O	CM	x:	c5	I
>4	1	4-J	M	iD
P	1—1	CD	4->	X	P
>1	>1	1-4	CD		O
.c:	c CD	>. 1	4-J 1	o
M·	M4	cn	O	c	1
1	Ή	1	i-4	-H	o
M	Ό	o	X	N	rd
O	1	N	LQ	CO	X
i-4	LD	<0	«.	Ό	rd
£	X	0	CM	r4	1
Ό	iD		X	H	£
1		R	rd	>1	•H
Γ-	1	•H	1	0.	H
t-4
CM

cn	r-1
	CM		CM
	χ	t—1	X
	in	o	CM
		X	rd
	X	cn	\
		\
	CM	co	rd
AJ	X	o	x
X	cD	X	cn
rd		cn	rd
x
rd
*	o	X	Z

	iD	cn
o		r-	CM
krt		x	x
Z		CM	00	iD
t—1		ď)	X	rd
o		**x	CM	*^x
		o	v.	<0
X		r*	O	m
O	O N	X	rd	X
o	X	CM	X	iD
	o	iD	cn	rd
o	x
M	rd
Q<	•	o	X	z

X	X	Ό	rd
^X	X	-	X
X	rd		X	X
CM		CM	rd	w
	X	O
	XJ	X	X
e	Ό	00	0	Λί
			X-*	o
		X		u	^-x
CO		r-%		-r4	X
O		N	rd	>to	rd
X	X	X	X	·—·
	r*	cn	00		X
		X		σι	ω
X	X	rd	X	X
	—_ί	II		rd
X	X		N	rd
CM	CM	• J	X		o
			cn	x
	X	X Κ.Ί	X	«-x.	•rd
£_	w	CsJ X	f—1	CM	>C0
	X-·		11	X
			1-0	r-
CM	CM	co		X	r-
CO	<—1	\|\|	X	00	X
X	X	II	X	JI	CM
cn	^r	l“5*	rd	to	rd

έ
r-
o
'tf'
co
CM
cn	1
1	tM	τι
cn	p	OJ
CM	Li	rd
cn		Λί
r-
r-
		1 o	c
		rd	O
		X	•rd
		ID 1	Ό
		- 0	1
1		CM C	o
CM		— Ή	<-4
1	1	1-4 N
>	o	¹ <5	r4
X	N	— Ό	1
o	Φ	i-4 -14	c
S4	-Η	>i M	•Η
	A	X! >	r4
	44	44 CL	O
X!	o	a) o	a
1	X	rd Jd	Ή
	O	> Ό	•C
\|	•14	1 >1	u
14	Ό	1-4 A	r—n
O	1	1 Φ	.Q
r4	in	C >4	1
X		-3 44	cD
Ό	tO	•p CD	X
1	-—-	•H 44
r-	1	Η 1	X—»
CM
CM

	Γ»	x
*3·	X	a>	-»-x	rd
rd	Ό		N	rd	X	X
X	2	Γ	H4	X	ε
*3«			rd	CO		X
		—	X			rd
X	CM	—	rd	X	o
«-x	3	N	II		rd	X
N	X	X	ď	N	X	cn
se	r-	Γ·	W	σι		X
		X				'>	r4
X	x	rd	N	x	x	Λί
	«•X.	\|\|	*τ·	rd	«»χ	0
4	N X		wL« CO		Ν	Ή	w
w	X LD	X tM X Γ-	<r 11^	X X	X CO	>W	'> Λ! 0
CM		S*	rd	4	(Tt 00	M Η
X		ΟΟ II	x	x		x	XD
4-J	x	X	2	X	rd
	X	rd		X	rd
	CM	*o			CM		cn
*ú<			X	cn		X	in
cn	X	X	Ό	cn	X	^X
X	4-J	X	Ό		Ό	X	CM
cn		rd	—*	r*	-	CM	iH

4S oo cn r4 cn co

I cn i

i-4 1	1 í^-n o	1 i-4	1 o	•i4
CM	1	>1	>4	A
1	cn	•C	p	υ
>1	X	44	řh	r—»
X	CM	CD	X	A
O		1-4	(Ú	1
	o	>1	>4	m
	£	1	44	X	c
>1	•14	CM	CD		o
A		1	44	x—»	-4
1	-Η	a	1	o	Ό
M?	L4	•14	O	c	1
1		Ό	r4	-14	O
M	a	•Η	<.	N	r4
0	0	i-4	CD	ra	X
i-4	X	0	—	Ό	rd
z	o	D	CM	-4	1
u	-14	J4	X		£
1			rd		-H
r-	1	Cl	1	a	rd

cn CM

105CZ 292311 B6

	r 04	cn o
		X	00	x
r-í		cn		rH
o			x	t—\|
·-»			m	\
w		ΧΪ»		r4
θ:	O	cn X	00 o
	x	co	X	T~i
H	o		cn	1—4
	r-i
o	•	o	X	Z

pokračováni tabulky 4

I >φ μ 2*: — Φ <*> > >n —-

	cn	X	O cn	'>t
c-	X	o		2	X	X
04	TJ	X		73	r—1	0
X	3	CD		—*	rH
						Ή
		X		TJ»	X	>co
X	co			CN	*»-x	—r
	t—1	N	X	X	N
N	X	X	X	CO	X	cn
32	t	kO	04		m	m
tf?		lO		X	LO	·»
	X	X	X	XV	X	04
	_,—.	t—1	T!	CM		r—1
m	N	II	Ό	X	H
)¾	X cn			CN X	r?
	^r¹		04	Ή		X
X K CN	cn A	t4 X Γ-	r-1 00	II ď X	X t4 X Γ-	T-4 — cn
4J	X X	ΟΟ L	-% X	N X Ρχ	ΟΟ L	2
	04		04	l	t)	o
				kO
O	X	X	X	II	X	•rl
x	-P	X	&	li , l-t	x	>tn
xr	—	r-H		1-3	rH

cn ΓΦ o »rl >

O m 04 >N cn in

1	o	o	-H
04 1	τ>	ΰ	§
1	’á	K
X			s 1
0		i ¢3
	f—1	— J-l	tn
2	□	<-4 4-1	X	c
>	to	> Φ	tj*	o
JZ	rH	0 2	uu	-rl
1		4-1 1	o	Ό
tj·	0	Φ O	c	Γ
1	C4	rH rH	•rl	o
	c	>1 χ	N	rH
0	Φ	i m	<0	X
1—1	Λ	«Η χ	Ό	r-4
	1	> CN	Ή	1
0	0	1 χ	M	c
1	X*»	CN rH		-H
Γ-	1	i 1	a	r-l

•	<—i
r-t		CD		ď>
		X	O	X
o		CN	CN	<—I
. *		to	X	Γ—1
				X
rt		cn		LT)
X,	n	00		r*
		X	xn	X
u	T-	04	X	T-l
	o	14)	TJ*	i—i
0	X
	r—1
a	•	O	►r*	z
				'>
X		tn		2
		r~i		0
X	χ	X		M
04	X	00		•H
	rH			>CQ
		X	m	X-*
ε	x	z-X	cn
	tj	X	X	o
		r4	«—i	r·
k£>			1—í	x
Γ		X		04
	tj»	cn	X	r-i
cn	X		««X
	r*		N	χ
X		04	X	^-X
	X	O	kO	X
X		X	X	1-H
o		00	00
	04		JI	χ
		X	Hj	tn
	χ	z*X
e	£	t4	X	->
		X		2
		kD	tH	O	X
m	CN	X		β	r-1
	r-i	00	X	•H
	X	»	Ό	>cn	X
t~4	τρ	Γ)		·—'	tn

cn Lf>

O ID <D O >N m-I Φ > c

O CO

I

m i
x	0			1
ID	X	1		o
-—-	o		1	β
1	•H	<—1	0	-rl
04	T5		μ
1	1	JZ	TJ	υ
>.	lO	4J	>
X	X	Φ	X	Λ
o	04	·—1	Φ	1
M	1	>1		tn
i?	r~*	1	4J	X	β
>1	Φ	rí	Φ		o
JZ	t—1	1	4->	>—1	-H
1	>	β	1	O	TI
^3<		-H	o	G	1
1	ΰ	τ>	<—1	•rl	O
M	Φ	•rl	X	C4	í—1
O	g	<—1	ď)	Φ
r4	tu	o	X	T)	rH
Π	X	t4	CN	•rl	1
Ό	Φ	Φ	X	β	β
1	JZ	X	rH	>t	•r\|
Γ-	1	o	1	a	r4

tO r-l

4t» O *	CD CM X	M0	CD CN X
z		m	cn	CN
r-4		m	X	t—1
		\	CN	\
r4				04
X r-<	o	CN	kD •H	CN X
O	X	m	X	CN
	CN	in	m	rH
n	x
	O
a		o	X	z
X
	^-X	X
X	X	X	tn
cn	<—4	r—I
X	X	X	$	X
g	6		o
	»·	X-·		X
			•rl	(0
tH	lO	o	><n
X	co
Γ	Γ	00	o	o
			cn
X	X	X	X	•H
	^-x		t—I	>CQ
X	X	X	iH
	rH	r4
			X	kO
x	X	X	z—X	X
6	g	g	N	04
***·			X	r4
			r*
cn	co	cn	X	X
CN	0-	cn	m
x	X	χ	II	X
•=r	Γ-	Γ	Γ)	1—i

cn tn

Φ O 'rl >

O lO 04 >N cn i

1	β -rl	1 o	c -r\|
	N			JZ
1	Φ		Ό	Ό
	X		>»
X	O	1	S	ja
p	Γ—1	rf—-	<n	1
X	on		M	m
2		>t	XJ	- β
>	r-l	£	Φ	•ď o
.β	1——1	4J	μ	·— ·Η
1	I-----1	Φ	\|	O TJ
Ό·	0)	c	O	β 1
1	I 1	0	rl	•rl O
M	0	•rl	—	t4 <-\|
O	t4	p	tn	Φ -
r-1	β	T	·.	T5 «Η
£	Φ	•v	04	•rl 1
Ό	£	X	H	μ C
1		04	r-l	·Η
Γ	1	1	1	íX Ή

CO

- 106 •sr >< X <—I

X <d x x c

Mti > O >u cti X

2* O CL

00

CM

—k

dP

o

10

00

o

00

dP

*—*

3Λ

X

10

&

X

00

X

z

03

m

CM

a

CD

co

o

0

r-4

ti

CM

r4

ti

X

CM

0

o

\

ro

\

o

co

\

0

Φ

f-4

t-4

O

0

o

03

«5

Φ

M

X

C)

tn

CM

ti

X,

00

r>

30

N

4-J

Φ

CO

X

r4

&

,x

10

X

'>

‘O

r-4

υ

Z

03

X

CM

O

co

X

o

f-4

Q

<0

CM

ti

00

CM

r-

ti

00

CM

cti

Λ,

0

X

p

X

0

M

o

Ll

o

(O

-X

CL

o

X

Z

CL

•

o

X

Z

ti

X

oo

03

>c

10

Ό

03

X

24

X

•0

ι-H

O

*>*<·>

•^k

ti

r4

Ll

X

30

•r4

CM

r4

CM

X

O

X

>tn

CM

ti

X

r-4

N

X

N

X

g

to

e

X

r-

X

r-4

kD

X

10

03

c-4

X

K0

X

CM

r*

10

co

X

t-4

X

Ό

co

r-4

r-

Γ-

r-4

t“4

1

0

C0

N

II

Ό

X

0

Ή

II

X

Ι-Λ¹

X

r~

co

X

M

X

r>

30

03

co

«

*—S.

Φ

o

30

co

O

ti

X

03

X

r-4

'>1

r-4

0

i“4

X

10

‘τ'

X

co

X

24

<1>

0

CM

1

r-

X

CM

f-4

r-4

p

X

Ό

to

>-5

Γ'“

X

M

Ll

to

Ll

X

-H

0)

>1

X

CD η

N

'>

e

g

Ě

xn

'?><

CL

X

A<

X

»t?

»x

24

X

CM

•-o

i—i

03

r-

O

X

p

<1>

co

X

Ll

r-4

CM

10

r4

03

D

př*_f

CM

X

r4

co

•r4

CO

ti

o

X

-H

>

•2

X

to

II

1

>tn

X

i-4

>co

z

•0

ti

r4

Hj

co

ti

r-

co

r-4

1-4

u

m—.

1

•—r

r4

'CO

O

+

±

>

Ll

Φ

s

O

4J

-H

X

2í

o

Φ

-U

03

6

CL

Φ

10

X

to

ε

CO

co

(0

o

X

10

o

CM

r-4

m-«

a>

Φ

CL

0

ω

o

>N

o

>N

Φ

oj

O

Ή

Φ

Ή

Φ

X

>

0

>

0

1 >Φ

&

At Φ

dP

o

10

>

HM

o

r-

1

cti

X

1

Cti

X

1

r-4

Ll

1

r-4

Ll

1

CM

>1

X

10

CM

>1

X

10

1

Φ

X

0

1

Φ

X

0

>1

CM

X

ti

O

&

CM

4-1

ti

O

X

1

L—l

•rl

I,

1

l—J

H

0

r-4

O

0

V

p

r-4

O

o

T)

H

0

r-4

0

T

X

o

r-4

0

1

X

N

X

o

*0

N

X

-r-|

O

r>1

<0

10

N

1—1

>1

cti

m

N

<-4

X

•H

X

Cti

X

•H

X

Iti

X

<0

1

Ll

CM

Ό

r4

1

Ll

CM

Ό

r4

c

ti

X

•H

1

ti

4J

X

•H

1

v4

Ll

0

1

r4

L4

a

X

ti

1

>3

-H

Ll

00

1

>t

Ή

φ

o

<S

—w

CL

i-4

O

CL

r-4

>u

r4

CM

<—1

O

o

r-|

CM

í-4

O

o

0

X

>1

P

0

x

X

L|

a

O

υ

i-4

X

Ό

•H

Ό

<—1

X

I?

•<4

»-4

1

X

1

***·

-14

>1

X

co

c-

1

φ

X

0

1

Φ

X

Ό

1

Ό

*i4

co

r-

co

>L|

Ή

CM

CL

Aí

f-4

1-4

-107CZ 292311 B6

pokračování tabulky

	^x	«	o
		dP	o		r-
	dP	X-*	r*		X	CO
	—		z		k©
		o	i-H			X
	o	G	o			cn
	β	Φ				'n
í0	Φ	N	z			V0
	X	Φ			X	co
	>u	rH	o	sT	co	X
rH	Q	CO		tn	’Μ*	CN
<0	Qj	c	o	X
c	S		44	o
<0	>		íi	«	o	Z
			cn			X
			cn	X		M**X
			X	X		z
						rH
			X	Γ-	X	X
				co	X	g
			N	X	x-«·
			Z
					co	tn
			cn	X	o
			X		X	X
			ID	N	m	Γ
	r-x		II	Z
1	0		Ό	tn	X	X
o	•H			cn
44	X		X	X	N	N
Φ	,o		X	cn	Z	Z
4->	X		cn	1	rH	o
3	i—1		X	>n	cn	co
Φ	3		rH		X	X
0	cn			X	tn	m
44	rH		X	Z	II	1
Φ	>		X	m	•n
Li	X			X
	X			rH	X	X
	Φ		CN		z	z
			cn	X	m	tn
	•rH		X	X	X	X
2	TÍ		^r*		rH	rH

		H
		O	.___________
	1		rH
'(0	o
>	4c	Φ	2
0 44	ti	•H M
O	Φ	X	o
§	ti	Φ	CO
X	to	g	cn
m				o
X				m
O				CN
r-f	mH		Φ
Pu	β	o	o	>N
Φ	MtJ	o	X	Φ
X	X		>	G
1 MU				to	a	1
X	Aí	r-s.		>Φ	o	o
'>1	Φ	dP	cn	fa	>	N
>	>N		00	W	0	•r\|
						₍
					1	1----,
				1	tO	XI
			1	rH	44	1
			CN	1	X	lí)
			1	rH	Φ	X
			>1	0	X	sr
			X	N	1	LX
			o	<0	O	O
			44	X	rH	c
			0	X	X	•rH
			S>1	Φ	tn	N
			X	X	X	<0
(0			1	1	CN	0
C					X	-rf
•r\|			1	X	rH	44
β			t4	cn	1	>.
Φ			O	X		ti
>u			rH	CN	X	O
3			X	X	>t	M
O			o	rH	g	0
rH			1	·-	g	>1
to			Γ-		φ	z
1	0
X	t0		cn
>u	rH		CN
íí	Aí		rH

cn o

X co CN \ co CN

X

Γ CN

X	$	z
z	o		tn
tn	44		X
X	•r\|		o
o	xn	X
		cn	X
X co		'>	m
	σι	Aí	'>1
	X	O	A!
	rH	44	O
σι	rH	H	44
X		X0	-H
co	X	—*	M0
X	Z	cn
**x	tn	tn	cn
	X	X	CO
rH	o	CN
	X	rH	CN t-4
£	cn	X
	·*—'’	«νχ	X
rH	r*	z t-4	z
O X	X	X	m X

co cn to o

I rH •sasΦ MU g > g rd

	1 CN	rH >1 1 r-4 1	1 (0 44 44	1 r—1 £ 1 tn
G	Ί >t	Χ\|	Φ	- G
O	0	44	Ν’ 0
•<4	X	N	1	·—· -H
0	O	Λ	O	O TJ
1	44	44	t-4	G 1
O	0	44	s	•H O
t-4	>1	Φ	m	N rH
	£	44	X	<0 -
t-4	1	1	CN	0 rH
1	N*	Ν’	X	•rf 1
G	1	X	t-4	M G
•H	44	m	1	ř*t -rl
<-4	O	X		Qt r4
O	t-4	CN	rH	O O
C	£	X	>1	44 β
-H	O 1 r-	rH 1	X 44 Φ	0 -r\| >i £ £ o

		rH
o		tn		<o
		X	co	X
z				«—1
rd		tn	X	rH
o,			<n
		CN		m
	o	rH	o tn	k0 X
u	z	tn	X	r—1
	CN	to	cn	rH
o	X
44	o
ti		o	Z	Z
		o
		o
	03	X
	cn	co		X
	X			to
X	Μ»	X			z
g.	X	z		$	rH
		to	X	o	X
CN	z		z	44	co
cn	tn	X	t-H	r4
X	•χ	g		K0
cn	rH		X	—·	Ať
			0		O
X	X	o		tn	44
.••X	g			cn	•rH
z		X	CO	X	MO
m		r-	rH	rH	·—*
X	o		X	rH
rH	o	X	co		<n
	X				r-
x	N*	z	X		X
g		tn		N	CN
	X	X	z	Z	rH
		rH	t-4	CO
o	z			X	X
co	m	X	X	co
X	X	g	CO	JL	Z
tn	rH				rH

rH
+
2

Γ'·
co

	o
	tn
	CN
Φ
u	>N
Ή	Φ
>	G

r-
1 tn		1		1 o
•t-			1	G
1		rH	o	•H
CN		>1	44
1		X	0	Ό
•>1	1	44	>1	r—i
	o	Φ	G	G
p	X		tU	1
44	o	>1	44	tn
0	Ή	1	44	X	c
rh	Ό	<-4	Φ		o
£	i	1	44	U—i	Ή
1	tn	G	1	o	0
	X	•r4	O	G	1
1	CN	Ό	rH	•H	O
44	1	•rH	X	N	rH
0	rH	rH	tn	tO	X
rH	>t	o	X	0	t-4
£	G	N	CN	•H	1
o	Φ	<0	X	44	G
1	M	X	rH	>1	-rf
r-	¹	o	¹	P<	rH
cn
tn
rd

- 108CZ 292311 B6

pří- sloučenina výtě- teplota hmotová NMR (perdeutero- analýza klad žek táni spektro- dimethylsulfoxid) vypočteno (%) (%) (^eC) metrie (Cl) / nalezeno (%)

00

*

r-

00

r-

r-1

m

co

o

r-4

o

r>

if)

X

*

- o

X

A'

X

o

CM

co

co o

OJ

*z

•σ’

*

ď>

r-4

m ·*

r4

r-4

ιΌ

Z

\

M⁴

•x

O

\ m

O

\

*•4

co

^x.

m

00 X.

co

—<

c⁴

o ra

X

XT CM

00 X

K o

O

CM xi⁴ x i4

X

X o N

o CM

X* X

o

X

co

u

x

co

CM

<J

X

XJ*

CM

in

xr

o

to m

r4

00

m

o

X

o

X

o

X

μ

o

A

r-4

μ

o

a

o

x

Cb

•

o X

z

a

•

o

X

o

X

i

X

x co

o

X

00

t-4 c-4

μ

X

x

X

•H

X

σι

X

CM

x

X co

>co

r-4

X

m

X

w

i-4

4J

CM

c-

CM

Ό

x

X

m

'>1

e

χ

'> —

CT>

co

X

w

X

Λ!

τι

-X X

X

ε

>x

ε

CM

o

X

O

O <-H

r-4

'>T

bJ

•O⁴

t-4

μ

co

μ

r-4

Λί

X

co

X

-H

X

X^

co

-H x

O

i-4

cn

o

co

tn

β

X

><n

T-4

X

Λ1 «

X

μ

t-4

co

X

cn

Ό

X~*

co

X

«X— -Χ-»

-*x

•H

X

x

00

r-4

X

r-

N

>to

^J⁴

II

co

S

co

cn

w

X

CO r-4

X

—

d)

X

x

00

co

X

x

00 o

r-

X

x

X

m

X

r-4

'>1

X

^>x

X X

X

co

^-x

x

X

%

r-

X

r-4

>1

O

X

r- co

co

X

co

X

o

co

O

c-4

CM

•—I

CM

X

μ

X x

o

1—1

X

««X

X

•H

X

—x

X

w

X

β

tM

^-χ

N

>«)

£

€

N tM

X

ε

£

ϋ

*—*

β

X

X X

X

r-

<-4

ko

CO CO

«-4

X

00

kO

X

x

kO

o

co

X X

i—1

<“4

00

r-4

Ό⁴

CM

00

x

00

X

m

cn

co m

X

r-

00

X

II

m

II

CM

X

x

1 JL

Ό

X

x

X

i—l

co

r*

+>

tj

i-4

t-4

co

kO

r*

t-4

t—i

r-4

+

4-

s

X

s

CM

co

r-

ΟΊ

co

OJ

n

xř

^⁴

co

o

m

tn

co

CM

1

Φ

o

υ

>N

u

>N

o

m-4

Φ

Ή

Φ

co

>

d

>

c

^J⁴

r4

00

1

c

1

d

o

X

o

1

o μ

t-4 X

1

•Š

1 r4

1

-H n

1 CM

r-4

0,

m

o

1

μ

¹ 2

1

5,

X

c

o

I

π)

o d

O

1

X

0

CM

X

CM

-H

r-l

CM

Λί

r4 ·γ4

r-4

CM

JJ

μ

1

0

X

N

X

1

r-4

» N

X

1

Φ

TJ

>1

μ

i-4

ra

f-4

>

m ra

r-4

>

o

>

X

p

1

T>

1

>:

X

- Ό

1

X

Ό

A

p

>.

•rl

d

o

φ

CM -H

d

o

r3

μ

x:

r4

μ

•A

μ

d

x $4

•«4

μ

g

μ

P

1

>1

<—1

P

0

rH >1

r-4

P

jj

»>1

CM

x:

a

0

i-4

1 0«

0

>1

N

tu

JC

1

JJ

0

d

x

λ:

— o

d

X

d

jj

1

r-4

Φ

H

•A

1

>1

μ

-H

1

φ

i

xr

>1

0

•3

x:

xr

o

> Ό

A

XI

o

1

x:

Ό

0

,1

>1

A >i

u

1

H

μ

JJ

Á

r—i

A

X

4-> A

r—i

μ

X

o

g

(3

XI

0

φ ra

X3

o

A

i—4

e,

fl3

μ

l

<-l

μ

o μ

1

r-4

μ

X

jC

1

d

jj

tn

x

Ό

Ό jJ

lO

A

Ό

CM

O

CM

O

<u

X

u

>

-Η Φ

X

O

X

1

•r4

JJ

XT⁴

1

A

g jj

1

A

t-4

c^

1

CU

1

r-

1

ra i

r-

1

CM

r4

CM

t—1

co

CO

r-4

r4

1-1

pyridazino[4,5-b]chino- (d, 1H, J*=l,5Hz), 8,04 (d, 1H, H: 3,79/3,73 lin-1,10-dion J=8,7Hz), 8,09 (široký t, 1H, N: 12,70/12,63

J=5,6Hz)

- 109CZ 292311 B6 pokračování tabulky 5

cn

rd

<n

rd

«*>

η

kD

rd

O

co

CM

<n

dP

·—f

lQ

*

Z

cn

§

rd

kD

m

O

r-l O

m

X

rd

LT)

rd

o

c

\

cn

U

\

G

Φ

w M

cn

*3*

w

rd

kD

cn

CO

Φ

N

X

r-

cn

co

X

u

kD

r~

m

CM

4-4

Φ

X

o

X

m

·»

xj

rd

u

CM

X

o

Z

rd

k

rn

Q

cd

ko

rH

CM

tO

rd

Q₍

3

O

o

c

r**

54

o

fO

>

\

CL

u

PC

z

CL

4

O

X

Z

X

** X

CD

44

r*

rd

cn

m

X

rd

CD

00

o

τ>

'>»

X

x

iD

cn

X

r-

X

rd

4-4

co

-r—w

CN

CD

0

X

rd

rn

X

m

(d

rd

X

ž*

'^1

rd

X

•rd

«k

v

Λ4

4->

PC

z*“x

x

>co

X

N

O

X

o

X

kD

X

co

*—>*

to

X

μ

rd

μ

co

rd

X

m

rd

CM

rd

-r4

-rl

$

m

x

X

co

^X>1

rd

cn

>tn

>co

o

Ě

X

^-x

CM

X

·»

*·

****

Ό

·****

1

n

X

g

tM

o

x

C

g

X5

o

“rd

X

00

54

to

Ji

CN

Γ

μ

54

X

CM

•H

»3

00

o

00

-rd

Φ

o

X

CM

co

X

>0)

$

00

co

CM

X

o

*»

>co

4J

L4

X

TT

X

,^Χ.

X-

X

rn

v

rd

3

rd

X

r>

x

rd

N

o

X

·»

»e

*»

00

rd

Φ

3

CM

r-

il

X

o

54

rn

rH

<n

o

k

r-

n

CO

X

h

kD

cn

•rd

X

•k

m

54

rd

x

X

x

X

>to

X

*»

N

—«

X

φ

g

N

X

00

rd

44

X

N

CN

Ol

X

PC

X

1

rd

''-r

X

m

X

rd

44

o

rd

*3

00

<n

rd

CM

cn

kD

Φ

o

v

x

kD

o

•fc

K

«k.

X

ni

g

LT)

kD

X

x.

S,

x

r-

·*

Ι4Ί

00

>

'□

K

II

s

Ό

X

CM

X

co

g

1

X

Ό

H

cn

*3

rd

o

»3

•3

t2

rd

O

-~x

1

rd

'«l

O

+

d“

>

54

Φ

s

3

o 4J

£

•rH M

o

Φ

4-4

r-

C·

§

a

v

rd

o

x

to

g

V)

o

+j

LO

m

o

CM

t—I

Ή

Φ

CL

c

u

O

>N

o

>N

Φ

Mú

o

Md

Φ

Md

Φ

4J

4-4

>

G

>

c

1 >Φ

&

Λί Φ

ύΡ

k0

co

>

>N

<D

c

1

o

rd

1

-r4

>1

o

CM

54

I

Ό

c

1

a

—*·

>1

1

o

1

Φ

0

rd

1

4D

o

G

O

CM

44

μ

CM

3

rd

•H

rd

ih

•H Ό 1

£

Ό

1 >1

š

uo

N <n

*» rd

X

1

x

XI

X

»»

Ό

1

O

CM

<3

i

o

CN

•H

c

54

rd

54

m

54

•id

P

CM

>1

44

X

G

d

Ό

rd

>

1

X

Φ

o

>1

1

CL

0

X

>1

4-4

44

*—i

-H

X

O

G

nj

1

X

Φ

1

o

Ό 1

1

rd

μ

Ή

C

o

O

c

CM

ř*·»

Ό

X

-rH

1

μ

Ό

rd

•rd

o

1

X

>1

o

c

54

Ό

x

N

rd

54

rd

4-4

X

r“*1

Φ

0

>

g

m

<0

x

0

>

Φ

(3

X

>o

rd

JG

3

x

Ό

rd

X

o

54

1

3

x

1

44

CM

•rH

1

X

4J

Ό

4->

cO

o

u

CM

Φ

X

54

G

o

<2

-rH

Φ

·*

<—4

1

*^·

0

rd

•rd

1

g

£

4J

to 1

Ό

[·

1

Φ

1

a

rd

r-

1

vd

Φ

CO

<*3*

>54

rH

cn

CL,

λ:

rd

-110CZ 292311 B6 to

P

X) (tt B-t

dP

ω m o

co r-

30

X ΓΊ O

P X

cn

dP

X-**

m

X

n

X

rd

X

z

cn

r~

Ol

z

c—1

o

rd

0

rd

X

rd

X

P

O

s

o

cn

o.

X.

\

c

Φ

-4

00

\

r-

σι

nj

Φ

N

Γ'

00

X*

o

^f

σι

N

P

Φ

X

un

X

o

X

>t)

rd

ω

σι

X

O)

u

rd

X

P

rd

O

<0

co

rd

Lf)

*F

rd

Φ

c

0

o li

G (TJ

>

x

Οι

o

X

Z

0.

o

X

z

'>1

X Ό

co

AJ

US.

rd

O

X

G

X

P

X

x

00

P

Ol

X

o

rd

<n

CM

>tn

X

x

X

rd

X

00

X

'>1

X

σι

^-x

co

P

rd

73

Aí

rd

P

x

X

►Y4

X

tú

X

*—*

0

CM

rd

k0

X

G

X

P

X

<0

s

CM

X

•H

to

σ>

X

OJ

cn

X

o

O

Š

P

>cn

r*

4J

Ό

cn

X

rd

x

X

*~·

in

X

^X>1

1

Ό

θ'

N

σι

ao

Ai

0

P

X

tú

X

JI

U4

X

<31

p

G

X

<T>

Ol

₇—1

X

g>

co

X

rd

»X

X

G

Φ

O

x

o

ve

X

*—*

X

u

—X

rd

•r|

P

X

r—1

X

N

r-

G^

N

rd

>cn

3

rd

X

Γ

co

T!

ty

E

X

*—*

Φ

5

CO

II

X

co

JI

k0

,‘x

00

X

Ό

cn

X

G>

cn

G)

X

řT

01

k0

G

X

N

se

X

tú

X

Φ

>1

W

tú

CM

P

X

P

X

o

X

H-

rd

Z

Ol

a

X

X-

X

AI

——

Pp

Λ

rd

k0

JL

P

rd

P

00

rd

<3

X

CM

Gj

X

G>

co

φ

rd

X

G

rd

o

X

cn

X

CG

g

rd

Γ*

r-

X

CM

X

Γ-

u

X

co

í?l

P

X

JI

n

JI

73

>cn

X

CT

X

JI

X

JI

X

z

Ό

Ol

G>

G)

G>

co

rd

*—

X

G)

G>

rd

G)

rd

H

o

1

rd

'CCJ

o

_U

+

>

G

Φ

š

s

o P

i?

•H G

o

φ

P

00

OJ

§

Qi

92

cn

X

cn

Ě

cn

X

Φ

-ŠF

10

P

oo

<0

0

oi

OJ

rd

xd

1

O.

c

O

Ol

Φ

'<0

0

co

<0

P

OJ

Ol

1 >Φ

&

Ai Φ

dP

un

X

>

>CM

00

X

1 o

3

rd

O

1

.X

P

ó

Ol

X

1

Ό

l

1

3

—*

X

o

1

O

-rd

1

X

a

o

Ol

rd

G

X

-rd

rd

1

Sh

Ό

1

rd

N

X

>1

X

r—1

1

<d

rd

X

P

X

^-x

-Ό

1

o

Φ

rd

1

0

H

Ή

a

G

O

G

un

G

-rd

p

-rd

P

X

3

P

C>i

rd

£>i

X

Φ

TF

0

Sh

P

Q

0

X

P

A—í

P

£

Φ

O

3

Φ

1

H

1

O

73

1

o

G

P

C

-TF

>

o

c

1

•rd

'P

r

♦rd

1

X

rd

-rd

o

1

x:

o

c

G

p

X

N

P

G

P

A

r—i

Φ

O

φ

m

Φ

X

O

P

<0

XI

>o

i—1

g

X

U

P

rd

>1

G

1

3

X

i

Ol

P

I

£

Λ

P

X

O

o

Ol

X

G

.3

O

P

Φ

X

rd

1

rd

>1

•rd

1

ω

P

cn

r-

1

Qi

P

r-

1

X—J

1

TÍ

Md

al

cn

X

>G

r—1

rd

co

Λ

2

rd

P

- 111 CZ 292311 B6

oW	<#»
	O	s
	c	Φ
φ	Φ	N
&	4-> >u	Φ rH
rH	O	Φ
<0	cl	C
β Φ	>

+->

Φ

Φ a pokračování tabulky

i o

Φ

1	M o
'Φ	o
>		Φ
O 4-1	ti	-H μ
0	Φ	4->
H	CL	φ
X.	0)	g

ra
4-> o '—i	Ή
CL	C	o
Φ	'fO	o
4J	4J

>φ £ φ £ > >N — (0 C -H >O

O

OJ

ω o	m	rH OJ
1 P		in
z	co	cn	<H
r—1	m	X	e*H
u	'-,		\
rH	tn		ID
Z		co	O
	X	Γ—	X
o	co	X	i—1
o	LT)		rH

CL	o	X	z

Ol O

z	X z	X co	cn
Ol	CX1					Z
			X		'>1	rH
X	X	X
	4-3	z	z	X	0	v
	X-·	Ol	r—1	z		«
				r—1	•H
AD	O	X	X		>OT	'řr
CO	00	4J	g	X	·“	.X
X	X	•x--		s		p
r—1	OJ				OJ	14
		kO	Ol		cn	•H
X	X	O		cn	X	>C0
X.	^-X.	X	X	<—1	<“4
X	Z	^r»	r-	X	rH
cn	OJ			00		co
		X	X		X	ad
X	X		rx	X	ΛΧ	X
_g	g.	N	N	^-X	N	Ol
		z	Z	Z	X	rH
		OJ	Oj	<—l	<o
00	Ol	—	X		X	X
co	if)	c-	r—	X	co	rf—X
X	X	II	11	w	11	z
o	Ol	to	to	X—	to	r~1

o 00 co o

LD oi o

I IT> CO Ol xr Ol >N in r-

1	P
	i a
1 r-4	O -r4
O) >1	Μ Λ
1 -β	ŤJ U
>1 4-1	>—<
X Φ p o	•Í3 ?
M -H	M m
p z	4-> - c
>1 4-1	Φ -s> 0
Z r-4	4J ·—· -r4
1 >	1 0 ti
«3» 4J	O c Γ
1 3	r-4 -r4 O
Μ X)	v N <-4
O 1	ď) Φ -
<-4 C	- 73 r4
+4 1	OI -r4 1
o oi	- Μ β
i —	rH ř*, -H
O 1	1 CL H

•	cn	σ>
cT	LO
_£>	X	r—1	X
Z	Ol		rH
<—1	iO	X	rH
υ		TJ<
	rH		o

O	Z OJ	OJ un	X
2	X o
CL	•	o	z

o

m	X	·. oj		co
LT)				N	r-1	•H
X		N	X	Z	*·	xn
Vi		Z	Γ'	CO	00
	co	CO		*»
X	m	.	X	r-4		σ
,χ	. X	Γ-	^-x	II		X
N	OJ	I)	N	tj	N	rH
Z		to		• J	Z	I^-1
cn	X		cn	X	cn
X		X	X	N	*.	X
c—	N	z	r-	j-r*	rH
JL	Z	OJ	1	►M kO	Ji	N
to	co		to		to
	X	X		00*		r-
X	c-	4->	X	II	•X	X
z	jl		z	rH	tc	00
cn	to		OJ	to	i—1	JI
		O				to
X	X	CO	X	X	X
4-3	z	X	4-J	z	3	X
X-**	Ol	OJ	x»*	i—1		z
						<H
M*	X	X	lO	x	OJ
cn	X		O	TJ	o	X
X		z	X	Ό	X	tj
o	'—'	OJ			00

Z rH tn

ID <£> m oo <x> Ol

I in AD OJ co o

OJ	P
'S>			C
1	1	p	Ή
oi			Z
!>i	r4	TJ	Ό
	>,	r—“i
x:	x:	Z	Z
p	4->	<3	1
M	Φ	>4	iD
ti	O	44	X	C
	-r4	Φ		O
x:	Z	4-1	<—J	’XÍ
1	4->	1	0	ti
•51*	r-4	o	a	Γ
1	>1	<H	H	o
M	CL	X	N	»—(
O	0	m	<tí	X
i—1	M	X	TJ	<—1
x:		Ol	-H	1
u 1	X	M	P
C	<-4	>1	rH
r-	1	Ί	CL	r-4

γγο

- 112CZ 292311 B6

pří- sloučenina výtě- teplota hmotová NMR (perdeutero- analýza klad žek tání spektro- dimethylsulfoxid) vypočteno (%) (%) (°C) metrie (Cl) / nalezeno (%)

cn	cn	r-
o		cn		10
		X	a	X
Z		co	<P	o
rd		A	X	A
o			co	\
a		kp		A
X	O	cn X	A kO	co X
o	X	ro	X	o
	o	A	cn	A
o	X
Li	rd
O.	•	o	X	z
				2?
	M	X		o
		**x	A	Ll
X	X	N	A	A
X	C-	X	X	>w
CM		CM	co	·
	X	X
X		rd	X	m
4->	X	II		X
	CM		N X	CM A
ro	X		aj
m	g	N	X	X
X		h-	A
m			II	N
	rd		T	X
X	cn	co		kO
	X		X	X
X			X	co
cn		•3	A	JI
	X			T
X	^«x	X	X
w	N	X	73	X
	X	rd		X	.-X
	cn			rd	X
rd	X	X	CM		CM
m	kO	Ό	O	X
X	H	τι	X	Ό	X
CM	T		CD		cn

rd
4-
s

o
Γ
cn
	o
	LO
	CM
Φ
u	>N
Ή	0)
>	c

tO r-

1	rd S2 4-1	1 o	1 o c -A
CM	Φ	Li	x
1 >1	rd	%	o r*»
X	C	X!	XI
p	O	co	1
Ll	4-1	Ll	iD
Ό	rd	[ 1	X	β
	3	Φ	A	0
x	co	4->	U—>	-rl
1	r—1	1	0	73 1
o·	>1	O	c
1	x	rd	•rl	o
Li	4->	K	N	A
o	Φ	m	co	X
r—1	£	r.	73	A
'S	1 CM	CM ·.	•r\| Id	J β
1		rd	>1	•A
r*	1	1	CL	rd

rd

cn* ď	A	A
r-		A
1 Γ	X	CM	X
z	A	O	o
A	A	X	rd
ω	\	A	^X
	A	\	cp
X	r> ⁰⁰	A	a
ď	X^'	O X	o
	o A	A	A
o	X
LI
ll	u	X	z
			X	X
	o		X	<-x
	cn -	CM	A	X
X	x Tj	O		A
	qf TJ	X	X
X		00	τι	X
CM	X			m
	^x A	X
	N •O’	^-x	cn	^λΞ>1
g	X -	N	A	ΛΙ
	r-	X	X	O
	m	cn	CD	Ll
00	A χ	X		A	X
A	X	A	X	>01	rd
X	r- n	II	^X	—
cn	II X		N		X
	F> <X>	X	cn	w
			σ\	X
		N X	X	rd	'>
X	X r-	A	A	Λί
cn	CM I	II		O
T>		T	X	Ll
X	X	CO «.			A
E	4->	x	N	>0)
	— a	X	X
	CM	T	A	Γ
CM	cn			X	r-
CM	A X	X	X	co	x
X	X A	X	u	II	CM
A	cn —	A		r>	A
A
+
a
***
a
03
cn
A
r-
CM
o
r-
CM
cn
CD
1 CM		1 o
'X*'	1 1	c
1	— o	•r\|
CM	rd M > 75	6
	x >1	r—>
X p		X 1
L\|		m
P	>1 X»	X	c
>»	β Φ	a	O
x	O 4-1		•rl
1	44 1	0	TJ
A	rd O	c	1
1	3 rd	•A	o
Ll	w -	N	A
O	rd ΙΩ	c0	X
H	>1 *	75	A
	X CM 4-> -	-rd M	1 β
1	Φ rd	>1	•r\|
Γ-	1 1	LL	A
CD
cn

cn 3	A X r·	00 k£) X	A Γ X
o		\		<n
		o
		m	cn	r-
5 O	ď	X r-	kp X	r~
	o			cn
O	•t
M	A
CL	•	u	X	Z
cn		kD
cn	r-	cn	.rx	CM
X	A	X	N	O		X
A	·.	kP	X	X		cn
	cn	II	cn	ω			X
		T>	cn			'>.	A
			X	X
N	R.	X	k0	^>X	X	o	X
X	X	X	II	N	X	Ll	cn
kO	CM	CM	r>	X	A	•fd
CM				CO		)W	'>t
							44
r	fc;	4->	X	CD	Ό		p
II			CM	JL	*—·	r-	Ll
T				T		cn	A
	cn	o	X		cn	X	>C0
X	co	in	4J	X	A	A	X*»
X	X			X	X	A
co	A	cn		A	CD		cn
			O			X	r-
X	X	x	00	X	X	R.	X
4J			X	•σ	««X.	N	CM
·—	X	X			hM	X	rd
	CM	CM			A	kO
cn			X	A		X	X
00	X	X			X	CD
X	g	g	C4	X	cn		X
o			X	r-		T	A

A
4-
š

CM
A
zrf
o
cn
CM
co
co
CM
O
O
A
I	1		1
CM			o
*-	rd	1	β
1	>1	o	•rd
CM	x:	Ll	-β
1	4J	Ό	o
»>í	Φ	>1	f--Ί
κ o	>1	s	Λ 1
Ll	β	Li	cn
P	0	4->	X	Π
>1	44	Φ		0
JZ	A	4-1	•—i	A
1	3	1	O	73
M*	W	o	β	1
1	rd	A	A	O
Ll	>1	X	N	A
o	4->	10	<0	X
A	3	X	Ό	A
4?	44	CM	•A	1
O	1	X		β
1	β	A	>1	A
r-	1	1	DL	A
cn
cn

113

CD

Tabulka — dP dP ·—

ta

1	O
ta	o
>	M	Φ
O ta	ti	ta M
o	Φ	ta
g	(X	31
£	«	E

ta C ta ta

I >φ

OT	o	O
&		rd		rd
cn		X 04	04 cn	X rd
r—1 υ		ID	X	rd
		cn	\
s			x.	cn
X	&	rd cm	rd o X	cn X ta
O	m	iD	cn	rd
X
p	o
04	•	O	X	z

•	cn	o
ď		cn	CN	rd
m		X	X
z		cD	O	rd
rd		CD	X	rd
O		\	cn	X.
a		uo		<n
X «Ρ ta O	O aá*	X m	CM rd X	cn X rd
	04	tn	cn	rd
o	X
M	o
£X	•	o	X	Z

co	rd	ď)
o		cn		cn
ta		x	CM	X
Z		04	rd	rd
rd		ID	X	rd
U,		•x	cn	\
ta		00	\	kO
X ta	o	CO	co co	iD
u	X	04	X	rd
	CN	ID	CN	f—i
o
M	o
04	•	u	X	Z

M* co


X	rd	A
		O
X	00
04		•rd
	X	CM >(0
X	Λ.	O\ —
JE	N	X
	X	rd Γ
	m	rd x
cn	σ\	CM
	X	x rd
X	ta	zX
r-	JI	M x
	13	X —
X		r- x
	X	κ ta
X	X	co
rd	rd	1 -
		>3 tn

	1		o
		1	c
1	rd	o	•H
04		M	x:
1	g	TJ	Ό
>1	ta	><	r““i
X o	1		f
0	ta		LD
Ό	>1	ta	x ·	G
>1	1	Φ	ηφ	O
£.	04	ta	«—’	ta
1	1	1	O	Ό
	C	o	G	1
1	Φ	rd	•r\|	O
M	ta	X	N	ta
O	O	in	cd	X
rd	•H	X	TJ	rd
Jí	g	04	•rd	1
Ό	ta	X	M	G
I	—-	rd	>1	•H
r-	1	1	ÍX	ta

x T^-1 * tn

	CM				X
	xr				rd
X	X
X	0-				X
rd					<0
	X
X			X
s	X		X	X	Aí
	rd	X	rd	rd	O
		ta
CO	X		X	x	•«d	X
cn	£,	-	Ό	Ό	>C0	rd
X		2.	xr	X··	X—'
kO						X
	04		04		cn	CO
X	^r	o	O	rd	X
	X	iD	X	X	rd	'ř¹
X	kO	X	00	00	rd	£
04		Γ-				o
	X		X	X	X	M
X		X				•rd
m	N	«Ζ-	N	N	N	>C0
—	X	X	X	X	X
	rd	rd	o	cn	Γ-
cn	X					t-
o	<n		ta	rd	ΟΟ	X
X	JL	£	1	4	II	CM
iD	r>		>3	13	rd

'j* •SJ« cn ω υ ta >

O in 04 >M Φ c ta LD •3* I í-c

O ta g θ'

	cn X	X (0 X 'Í>1
X	o-	X	s	A
X		e		O	—X
rd	X			0	X
				ta	rd
X	X	o	rd	><n
2	rd	iD	X	—	x
		X	co		CO
	X	Γ-		04
00	co		X	cn	'>»
o	x-z	X		X	Aí
K.		z-x	X	rd	0
Γ-	r-	N	rd	rd
	cn	X			•rd
X	x	kO	X	X	K0
.—.		X	cn
X		co		N
rd	X	1		X	m
		13	CM		kO
X	N		O	X
w	X		x	CO	CM
	kO	X	CO	II	rd
	00	ta
00	X		x		X
o				X
X		X)	X	X	X
m	13	---	rd	rd	rd

O CO cn

Φ □ ta >

O m CN >N Φ C iD co

I

1 04	1 ta	1 O	0 c -rd
	>4	G
1	G	Ό	υ
>	ta
X		G	G
o	A	<3	1
0	ta	M	iD
	>	ta	* G
	1	Φ	'S’ O
xi 1	tn 1	ta 1	ta 0 X)
O<	c	O	C 1
1	φ	rd	ta c
p	ta	X	N ta
c	0	ID	<0 .
rd	ta	x	XJ ta
G	G	CM	•Η 1
υ	ta	>	>4 C
1		rd	>t -H
r-	1	1	04 ta

ta

-114CZ 292311 B6

>1

Ή '(ΰ >

O >u ra p

O Cti ra

rp

	dP
df>	O
O	3
3	Φ
Φ	N
4-1	Φ
>υ	i—1 ra 3

IP

I	CJ
•ra	o
>	P	Φ
o 4-1		-P P
o	Φ	4->
1	Cb	Φ
z	co	ε

ra
4-1 o rp	Ή
Cti	3	O
Φ	'ra	o
4->	4-1

I >φ 4J 2X V*» Φ dP > >N —

	00	cn
ó	LT)		00
CH	X	co	X
Z	m	o	<-4
t—1	iD	X	t-4
u	X.	T3«	\
rd	r4	X	CM
	cn	r4	CM
rd	-X	o	X
O	lD	X	CM
	m	’Μ·	t-4
o
P
Cti	o	X	z
		X	CM	'>
	co		cn	24
X	kO	kD	X	O
	X	χ	t-4	P
X	r-	r-4	t-4	•H
<—I		11		>co
	X	1-0	X	***·
X	^-X		^x.
co		X	N	X
	Z	X	X	MD
	k£>	t-4	r-4	X
kO			<0	CM
	X	X	X	t-4
X	co	TJ	co
MD	II		II	X
			4»	^-X
X		CM		X
	X	O	X	t-4
X	z	X	X
rH	t-4	00	<-4	X
				tn
X		X	X
co	TJ		TJ	'>
		X		24
		>P		O	X
CM	co		^r	P	t-4
cn		X	t-4	•r4
X	X	ε.	X	>to	X
'SJI	Γ-		co		CO

Ν’ CO o

140

CM

Φ

O >N Ή Φ > 3 cn uo

I O

1 CM 1	1 rp	8 TJ	-r4 •6
>1		>1	(—I
X	JZ	x:	XJ
O	4J	ra	I
P	Φ	P	lO
Ό	ε	P	X	3
	rP	φ		O
x:		4->	L—J	-r4
1	1	1	O	TJ
n*	co	O	3	1
1	1	t-4	-H	o
P	3	X	M	t-4
o	ra	140	ra	X
1—1	P	X	TJ	«-4
£	0	CM	•H	1
o	MP	X	P	3
1	—·	1-4	><	•r4
X	1	I	Cti	r—4
CM
Ν’
r-4

ω	00	cn
Ó	cn	co	00
1 Γ		X
z	o	r-4	t-4
r-4	1X>	X	t—1
o	X		χ
	t—1	X
Χ_Λ	CM	r-4	cn
w> rd	X	o	X
O	t-4	X	r-4
o	m		t-4
P
Cti	O	X	z

co	N
co
co	5	kO	X X
	Ή		r-4
M.	Cti	00
		II	X
N	ra	P	tj
X	3
X		X
CO	o	X	CM
X	3	t-4	r-4
uo	Φ		X
JI	>	X	00
P	4-1	TJ
	CO	—	X
X	P
X	>	t-4	X
CM	ra		r4
	3	X
X		Γ*	X
Cti	X		cn
	X	X	-·
	t-4
co			t-4
cn	X	T)	O
X	ε.	o	X
t-4		>	00

CM m co m

MD

CM I — 1 Μ TJ co o ra MD P rP CM “ 24 ν’

MD

I

1	1 i-4	1 o	0 3 Ή
CM	>1	P	£
1	Cti	TJ	u
>1	O	>t
X	P	£	X)
O	Cti	ra	1
P	0	P	uo
	•rd	4J	- 3
^1	Λ	φ	ν’ o
£	4-1	4J	>—' -P
1	rP	1	O TJ
Ν’	>1	o	3 1
1	£	r—1	-H O
P	4-r	X	N rd
O	Φ	lH	ra -
i~4	ε	χ	TJ rd
z:	1	CM	-Η 1
O	co	X	P 3
1	—*	r-4	>i ·Ρ
X	1	1	Cti rp

CO

N*

_e	u>	oo
rj		r4		r-4
o.		χ	CO	X
Z		CN	O	X
		uO	X	t-4
Γ 1		X	co	X
%		t-4	X	o
X w·	o	cn	LD O	co
o	X	<-4	X	X
	rr	if)	co	r4
0	X
P	o
Cti	•	O	X	z

X X t-4	'>
	CO	X	2>d	X
r-4 x	O	TJ	0	«Ρ
* Ώ	X	X~r	P
tí Ό	00		•r4	X
·-*		n	>cn	cn
X	X	r4	X-*
—* CQ	d—-	X		'>
CM	N	00	00	2x1
X -	X		CA	0
	CO	X	X	P
X	Tp		t-4	•«4
MD	·»	N	<-4
JI —	rd	X		X—
1-0 tM	II	<D	X
X		MD		t-4
- CM		X	CM	CO
X n>		r-4	X	X
CN MD	N		MD	CM r-4
X 4-> -	σ> kO		X 00
— X	X	JI	^•x
CM		r4
MD cn -	00 li	X	X	«-4
·. 4J	II rd	Ό	X	X
CN —	1-5		i-4	cn

C’—I co

Φ u 'P >

o uo CM >N Φ 3

Lf) LO

c
	1		o
	CD r4	1
	. X	o	1
1	m	3	o
CM	—	•P	rd
1	CM	N	X
>1	X	ra	c—1
X	r-4	T)	1
0	1	-H	3
P		íd	-π4
Ό	rp	>1	r-4
		Cti	0
x:	x:	p	3
1	42	P	•H
Ν’	Φ	Ί5	Z
1	3	>1	u
P	ra	x:
o		ra	JQ
rd		P	1
x;	1	4->	iD
Ό	CM	φ	X
1	X—	4J
l>	1	1	¹—¹

N< Ν’

-115CZ 292311 B6

Alkylaminosloučeniny s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části snadno reagují s benzoylchloridy za vzniku alkylbenzamidových pyridazinchinolinových sloučenin. Například se připraví sloučenina, ve které R¹ je 2-ethylbenzamidový derivát, která je aktivní jako antagonisty glycinového receptoru.

Příklad 145

Následující příklady ilustrují reprezentativní farmaceutické dávkovači formy obsahující sloučeninu obecného vzorce I nebo její farmaceuticky přijatelnou sůl, například jak jsou uvedeny v libovolném z předchozích příkladů (dále označovanou „sloučenina X“), pro terapeutické nebo profylaktické použití u člověka:

(a) tableta	mg/tabletu
sloučenina X mannitol, USP natrium-croskarmelosa kukuřičný škrob hydroxypropylmethylcelulóza, USP stearát hořečnatý	50,0 223,75 6,0 15,0 2,25 3,0
(b) kapsle	mg/kapsli
sloučenina X mannitol, USP natrium-croskarmelosa stearát hořečnatý	10,0 488,5 15,0 1,5

Výše uvedené formulace lze získat pomocí běžných postupů dobře známých v oboru farmacie. Tablety lze obalovat činidly chránícími účinnou látku před působením žaludečních šťáv pomocí běžných způsobů, například pro vytvoření obalu z acetát-fíalátu celulózy.

Příklad 146

Tento příklad popisuje formulaci vhodnou pro parenterální použití, připravenou se sloučeninou z příkladu 2:

parenterální formulace:	mg/ml
sloučenina meglumin bezvodá dextróza sterilní voda pro injekci	10,0 19.5 39.5 doplněk do 1 ml

Roztok se připraví pomocí běžných postupů dobře známých v oboru farmacie. Obecně lze formulace pro tuto skupinu sloučenin a jejich solí, a to jiných sloučenin než acylovaných, připravit solubilizaci účinné sloučeniny ve vodném roztoku megluminu (N-methylglukaminu) obsahujícím ekvimolámí množství, nebo v případě, že je solubilizace obtížná, molámí nadbytek megluminu, vztaženo na sloučeninu. Pro použití pro vytváření formulací jsou vhodné soli

-116CZ 292311 B6 s cholinem. Pro úpravu osmolality formulace lze přidávat pomocné látky, jako je dextróza. Pro úpravu roztoku na konečný objem se přidá voda pro injekci. Alternativně lze pro solubilizaci účinné sloučeniny použít jiné aminové báze, jako je tromethamin (tris(hydroxymethyl)aminomethan) nebo 1-arginin.

Příklad 147

Formulace se připraví jako v příkladu 49, s tím rozdílem, že se místo sloučeniny z příkladu 2 použije sůl sloučeniny X s cholinem.

Příklad 148

Připraví se formulacem, kterou tvoří 5% vodný roztok dextrózy s obsahem lOmg/ml soli sloučeniny X s cholinem.

Předcházející příklady rozsah vynálezu v žádném směsi neomezují a sloučeniny obecného vzorce I nebo Γ (nebo II nebo III) a farmaceutické prostředky, které je obsahují, lze použití pro léčení nebo/a prevenci mrtvice a jiných chorob, jak jsou zde uváděny. Sloučeniny uvedené v příkladech 5, 7, 9, 16, 18 a 20 byly v in-vitro testu na glycinovém receptoru neaktivní a jsou specificky vyloučeny z rozsahu sloučenin obecného vzorce I nebo III.

Claims

1. Pyridazinový derivát obecného vzorce II (II) , ve kterém

Z je vybrán ze souboru zahrnujícího kyslík, síru a skupinu NH;

- 117CZ 292311 B6

R¹ znamená skupinu -(CH₂)_nL, kde

L se zvolí ze skupiny zahrnující fenylovou skupinu nebo tuto skupinu s nekondenzovaným benzenovým jádrem, přičemž jsou tyto skupiny buďto nesubstituovaná nebo substituované jednou, dvěma, třemi nebo čtyřmi skupinami vybranými ze souboru zahrnujícího -O-alkylové skupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, -O-alkenylové skupiny se 2 až 4 atomy uhlíku, -O-alkynylové skupiny se 2 až 4 atomy uhlíku, -O-alkylfenylové skupiny s 0 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, hydroxylovou skupinu, atomy halogenů, nitroskupinu, kyanoskupinu, trifluormethylovou skupinu, skupiny -alkyl-CF₃ s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, skupiny -NH(CO)R', alkylové skupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, skupiny -NR'R, skupiny -CO₂R', skupiny -CONR'R, skupiny -SO_mR', skupiny -SO₂NR'R, alkyloxyalkyloxylové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku v každé alkyloxylové části, hydroxyalkyloxylové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, oxyalkyloxylové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, které mohou tvořit cyklický kruh navázaný na fenylový kruh ortho-způsobem, aryloxyalkyloxyalkylové skupiny s 5 až 10 atomy uhlíku v popřípadě hydroxyskupinou substituované arylové části, 1 až 4 atomy uhlíku v alkyloxylové části a 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, alkyloxyalkyloxyalkyloxylované skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku v každé alkyloxylové části, hydroxyalkyloxyalkyloxylové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku v každé alkyloxylové části, skupiny -O-alkyl-NR'R s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, skupiny -NR'-alkyl-NR'R s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, skupiny -alkyl-NR'R'' s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, skupiny -O-perfluoralkyl s 1 až 4 atomy uhlíku, perfluoralkylové skupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, skupiny -NR'-alkyloxy s 1 až 6 atomy uhlíku v alkyloxylové části, skupiny -NR'-alkylhydroxy s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, alkyloxyalkylové skupiny s 1 až 4 atomy uhlíku v každé alkylové části, skupiny -O-alkyl-COOR' s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, skupiny -(CH)_nNR'RCOOR', kde n má hodnotu 1 až 4, skupiny -alkyl-NR'R s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, skupiny -alkyl-OR' s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, skupiny -NR'(CH₂)_nCOOR', skupiny -S(O)_m-alkyloxyalkyl s 1 až 4 atomy uhlíku v každé alkylové části, skupiny -S(Ó)_m-alkyloxyalkyloxyalkyl s 1 až 4 atomy uhlíku v každé alkylové části, skupiny -NR'-alkyloxyalkyl s 1 až 4 atomy uhlíku v každé alkylové části, a heteroarylové skupiny, kteréžto heteroarylové skupiny jsou vybrány ze souboru zahrnujícího nesubstituovaná a substituované čtyř- až sedmičlenné aromatické skupiny a tyto skupiny s nekondenzovaným benzenovým jádrem, zahrnující pyridylové, thienylové a furanylové skupiny a skupiny obsahující dva heteroatomy vybrané ze skupiny zahrnující dusík, kyslík a síru, jako je pyrazolová, imidazolová, izoxazolová, oxazolová, thiazolová nebo izothiazolová skupina, a skupiny obsahující tři heteroatomy vybrané ze skupiny zahrnující dusík, kyslík a síru, jako je triazolová nebo oxadiazolová skupina, a skupiny obsahující čtyři heteroatomy vybrané ze skupiny zahrnující dusík, kyslík a síru, jako je tetrazolová skupina, přičemž atom dusíku v heteroarylové skupině je popřípadě substituován skupinou R a mezi substituenty substituovaných aromatických skupin patří typické substituenty aromatických skupin vybrané ze souboru zahrnujícího hydroxylovou skupinu, alkoxylové skupiny obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, atomy halogenů a kyanoskupinu, a heteroarylová skupina je navázána na skupinu -(CH2)_n přes atom uhlíku nebo heteroatom v heteroarylové skupině;

n má hodnotu 0;

-118CZ 292311 B6 symboly R' a R jsou nezávisle na sobě vybrány ze souboru zahrnujícího atom vodíku, alkylové skupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, alkenylové skupiny se 2 až 4 atomy uhlíku, alkynylové skupiny se 2 až 4 atomy uhlíku, cykloalkylové skupiny se 3 až 6 atomy uhlíku, fenylalkylové skupiny s 0 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, heterocykloalkylové skupiny s 0 až 4 atomy uhlíku v alkylové části a heteroarylalkylové skupiny sO až 4 atomy uhlíku v alkylové části, přičemž fenyl nebo heteroaryl mají výše definovaný význam a heterocykl je vybrán ze skupiny zahrnující pěti-, šesti- a sedmičlenné heterocyklické kruhy obsahující 1, 2 nebo 3 heteroatomy vybrané ze skupiny zahrnující kyslík, dusík a síru, a tyto skupiny s nakondenzovaným benzenovým jádrem, a libovolná zvýše uvedených skupin je popřípadě substituována na jednom nebo několika atomech uhlíku halogenem, vodíkem, alkylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, cykloalkylovou skupinou se 3 až 6 atomy uhlíku, fenylovou skupinou, nitroskupinou, kyanoskupinou, trifluormethylovou skupinou, hydroxylovou skupinou, skupinou O-alkyl s 1 až 4 atomy uhlíku, skupinou NR'RS(O)_mR' nebo skupinou SO₂NR'R, přičemž skupina NR'R může popřípadě tvořit N-alkyloxyalkylový kruh obsahující 1 až 3 atomy uhlíku v alkylové části a 2 až 3 atomy uhlíku v oxyalkylové části s atomem dusíku; a m má hodnotu 0 až 2, nebo její farmaceuticky přijatelné soli nebo její tautomery.

2. Pyridazinový derivát podle nároku 1 obecného vzorce II, kde

L je vybrán ze souboru zahrnujícího fenylovou, 4-methoxfenylovou, 4-hydroxyfenylovou, 4-chlorfenylovou, 4-methylfenylovou, 4-izopropylfenylovou, naftylovou, 4-fluorfenylovou, 4-bromfenylovou, 2-methoxyfenylovou, 2-hydroxyfenylovou, 3-methoxyfenylovou, 3-hydroxyfenylovou, 4-trifluormethoxyfenylovou, 3-chlor-4-methoxyfenylovou, 5-methoxy-3-pyridylovou skupinu, skupiny 4-S(O)_mR'-fenyl, kde m má hodnotu 0 až 2 a

R' znamená methylovou skupinu,

3-chlorfenylovou, 3-chlor—4-hydroxyfenylovou, 2-methyl-4-chlorfenylovou, 3-methylfenylovou, 2-methylfenylovou, 3-fluorfenylovou, 2,4-difluorfenylovou, 3,5-trifluormethylfenylovou, 3-nitrofenylovou, 2-fluorfenylovou, 2,4-dimethylfenylovou, 3-chlor-4—methylfenylovou, 4-trifluormethylfenylovou, 4-j odřeny lovou, 3,4-dimethylfenylovou, 3,4—dimethoxyfenylovou, 2-methyl-4—methoxyfenylovou, 2-methoxy-4-bromfenylovou, 2-methyl-4-hydroxylfenylovou, 4-ethylfenylovou, 2,3-dimethylfenylovou, 3,4-dihydroxyfenylovou, 2,4-dimethoxyfenylovou, 2,4-dichlorfenylovou, 4-nitrofenylovou, 2,5-dimethoxyfenylovou, 2,5-dimethylfenylovou, 4-oxybenzylfenylovou, 2,5-dihydroxyfenylovou, 4-vinylfenylovou, 2,5-difluorfenylovou, 2-methyl-4-fluorfenylovou, 3,5—dimethoxyfenylovou, 4-karboxyfenylovou, 4-karboxyamidofenylovou, 4-(N,N-diethylkarboxamido)fenylovou, 4-kyanofenylovou a 4-tetrazolfenylovou skupinu.

3. Pyridazinový derivát podle nároku 1, vybraný ze skupiny zahrnující

7-chlor-4-hydroxy-2-(4-methoxy-2-methylfenyl)-l, 2,5,10-tetrahydropyridazino[4,5—b]chinolin-l,10-dion,

7-chlor-2-(4-chlor-2-methylfenyl)-4-hydroxy-l ,2,5,10-tetrahydropyridazino[4,5-b]chinolin1,10-dion,

-119CZ 292311 B6

7-chlor-2-(2,4-dimethylfenyl)-4-hydroxy-l ,2,5,10-tetrahydropyridazino[4,5-b]chinolin-l ,10— dion,

7-chlor-2-(3,4-dihydroxyfenyl}-4-hydroxy-l ,2,5,10-tetrahydropyridazino[4,5-b]chinolin5 1,10-dion,

7-chlor-2-(3,4-dimethoxyfenyl)-4-hydroxy-l,2,5,10-tetrahydropyridazino[4,5-b]chinolin-

1,10-dion,

10 7,9-dichlor-2-(2,4-dimethylfenyl)-4-hydroxy-l ,2,5,10,-tetrahydropyridazino[4,5-b]chinolin-

1,10-dion, a jejich farmaceuticky přijatelné soli.

15 4. 7-Chlor-4-hydroxy-2-(4-methoxy-2-methylfenyl)-l ,2,5,10-tetrahydropyridazino[4,5-b]chinolin-1,10-dion podle nároku 1 a jeho farmaceuticky přijatelné soli.

5. Pyridazinový derivát podle nároku 4, vybraný ze skupiny zahrnující

20 sůl 7-chlor-4-hydroxy-2-(4-methoxy-2-methylfenyl)-l,2,5,10-tetrahydropyridazino[4,5-b]chinolin-1,10-dionu s N-methylglukaminem, sodnou sůl 7-chlor-4-hydroxy-2-(4-methoxy-2-methylfenyl)-l ,2,5,1O-tetrahydropyridazino[4,5-b]chinolin-l,l 0-dionu a sůl 7-chlor-4-hydroxy-2-(4-methoxy-2-methylfenyl)-l,2,5,10-tetrahydropyridazino[4,5-bJchinolin-1,10-dionu s cholinem.

6. Pyridazinový derivát podle nároku 5, kterým je sodná sůl 7-chlor-4-hydroxy-2-(4-meth-

30 oxy-2-methylfenyl)-l ,2,5,10-tetrahydropyridazino[4,5-b]chinolin-l, 10-dionu.

7. Pyridazinový derivát podle nároku 1, vybraný ze skupiny zahrnující

7-chlor-4-hydroxy-2-fenyl-l ,2,5,10-tetrahydropyridazino[4,5-b]chinolin-l ,10-dion,

7-chlor-4-hydroxy-2-(4-hydroxyfenyl)-l ,2,5,10-tetrahydropyridazino[4,5-b]chinolin-l, 1040 dion,

7-chlor-4-hydroxy-2-(4-methylfenyl)-l ,2,5,10-tetrahydropyridazino[4,5-b]chinolin-l, 10dion,

7-chlor-4-hydroxy-2-(4-izopropylfenyl}-l,2,5,10-tetrahydropyridazino[4,5-b]chinolin-l, 1050 dion,

7-chlor-4-hydroxy-2-(l-naftyl)-l,2,5,10-tetrahydropyridazmo[4,5-b]chinolin-l,10-dion,

- 120CZ 292311 B6

7-chlor-4-hydroxy-2-(3-methoyfenyl)-l ,2,5,10-tetrahydropyridazino[4,5-b]chinolin-l, 10dion,

1.10- dion,

7-chlor-2-(3-chlor-4-methoxyfenyl)-4-hydroxy-l ,2,5,10-tetrahydropyridazino[4,5-b]chinolin-1,10-dion, a

1.10- dion a jejich farmaceuticky přijatelné soli.

8. Pyridazinový derivát podle nároku 1, vybraný ze skupiny zahrnující

2-(4-benzyloxyfenyl)-7-chlor-4-hydroxy-l ,2,5,10-tetrahydropyridazino[4,5-b]chinolin-l ,10dion,

7-chlor-2-(2,4-dichlorfenyl)-4-hydroxy-l ,2,5,10-tetrahydropyridazino[4,5-b]chinolin-l ,10— dion,

7-chIor-2-(3-chlor-4-hydroxyfenyl)-4-hydroxy-l ,2,5,10-tetrahydropyridazino[4,5-b]chinolin-1,10-dion,

7-chlor-4-hydroxy-2-(4-hydroxy-2-methylfenyl)-l ,2,5,10-tetrahydropyridazino[4,5-bJchinolin-1,10-dion,

1.10- dion,

7.9- dichlor-2-(2,4-dimethylfenyl}-4-hydroxy-l ,2,5,10-tetrahydropyridazino[4,5-b]chinolin-

1.10- dion,

7-chlor-2-(3,4-dimethylfenyl)-4-hydroxy-l ,2,5,10-tetrahydropyridazino[4,5-b]chinolin-l, 10dion,

7-chlor-2-(2,4-dimethoxyfenyl)-4-hydroxy-l ,2,5,10-tetrahydropyri(jazino[4,5-b]chinolin1,10-dion,

-121 CZ 292311 B6

7-chlor-2-(2,5-dimethoxyfenyl)-4-hydroxy-l ,2,5,10-tetrahydropyridazino[4,5-b]chinolin1,10-dion,

7-chlor-2-(3-chlorfenyl)-4-hydroxy-l ,2,5,10-tetrahydropyridazino[4,5-b]chinolin-l, 10-dion,

7-chlor-4-hydroxy-2-(4-thiomethoxyfenyl)-l ,2,5,10-tetrahydropyridazino[4,5-b]chinolin-

1,10-dion,

7-chlor-4-hydroxy-2-(4-jodfenyl}-l ,2,5,10-tetrahydropyridazino[4,5-b]chinolin-l, 10-dion,

7-chlor-2-(3-fluorfenyl)-4-hydroxy-l,2,5,10-tetrahydropyridazino[4,5-b]chinolin-l,10-dion,

7-chlor-2-(2-fluorfenyl)-4-hydroxy-l ,2,5,10-tetrahydropyridazino[4,5-b]chinolin-l, 10-dion,

7-chlor-2-(3,5-ditrifluormethylfenyl)-4-hydroxy-l ,2,5,10-tetrahydropyridazino[4,5-b]chinolin-l, 10-dion,

7-chlor-2-(2,5-difliiorfenyl)-4-hydroxy-l ,2,5,10-tetrahydropyridazino[4,5-b]chinolin-l, 10dion,

1,10-dion,

7-chlor-4-hydroxy-2-(3-nitrofenyl)-l,2,5,10-tetrahydropyridazino[4,5-b]chinolin-l,10-dion,

-122CZ 292311 B6

7-chlor-4-hydroxy-2-(4-sulfonylmethylfenyl)-l ,2,5,10-tetrahydropyridazino[4,5-b]chinolin1,10-dion,

1,10-dion,

7-chlor-4-hydroxy-2-(4-karboxyfenyl)-l ,2,5,10-tetrahydropyridazino[4,5-b]chinolin-l, 10dion,

7-chlor-4-hydroxy-2-(4-karboxainidofenyl)-l ,2,5,10-tetrahydropyridazino[4,5-b]chinolin-

1,10-dion,

7-chlor-4-hydroxy-2-(4-tetrazolofenyl)-l ,2,5,10-tetrahydropyridazino[4,5-b]chinolin-l, 10dion,

7-chlor-2-hydroxy-2-(4-N,N-diethylkarboxamidofenyl>-l ,2,5,10-tetrahydropyridazino[4,5b]chinolin-l, 10-dion, a jejich farmaceuticky přijatelné soli.

9. Pyridazinový derivát podle nároku 1, vybraný ze skupiny zahrnující

7-chlor-4-hydroxy-2-(2-izopropylfenyl)-l ,2,5,10-tetrahydropyridazino[4,5-b]chinolin-l, 10dion, a

7-chlor-4-hydroxy-2-(4-karboxymethylfenyl)-l ,2,5,10-tetrahydropyridazino[4,5-b]chinolin-

1,10-dion, a jejich farmaceuticky přijatelné soli.

10. Způsob výroby pyridazinového derivátu podle libovolného z nároků 1 až 9, vyznačující se tím, že se (a) sloučenina obecného vzorce V nebo XIV kde symbol Ar nabývá významů uvedených pro substituent R_b jak je definován v nároku 1, podrobí reakci s kyselinou vybranou ze souboru zahrnujícího nižší alkylsulfonové kyseliny s 1 až

4 atomy uhlíku ve vhodném organickém rozpouštědle, nebo že se

-123 CZ (XVIII), (b) sloučenina obecného vzorce XVIII kde R', R společně tvoří pěti- až desetičlenný kruh s 1 až 2 členy v podobě atomu dusíku podrobí reakci s kopulačním činidlem vybraným ze souboru zahrnujícího diimidy s disubstituovaným hydrazinem obecného vzorce R’-NHNHC(O)O-Zerc-butyl v organickém rozpouštědle za přítomnosti vhodné kyseliny, nebo že se (c) sloučenina obecného vzorce II podle nároku 1 obsahující fenylový kruh substituovaný methoxylovou skupinou nebo methoxylovými skupinami, dále podrobí reakci s kyselinou k vytvoření fenolického substituentu nebo fenolických substituentů, nebo se sloučenina obecného vzorce Π, kterážto sloučenina není ve formě soli, dále podrobí reakci s farmaceuticky přijatelnou bází za vzniku farmaceuticky přijatelné soli, nebo se sloučenina obecného vzorce II obsahující fenylový kruh substituovaný kyanoskupinou nebo kyanoskupinami, dále podrobí reakci (i) s bází k vytvoření karboxylového substituentu nebo karboxylových substituentů nebo (ii) s kyselinou za vzniku amidového substituentu nebo (iii) s azidem za vzniku tetrazolového substituentu, přičemž zbytek karboxylové kyseliny lze dále podrobit reakci s halogenačním činidlem a substituovaným aminem obecného vzorce HNR'R za vzniku substituovaného amidového substituentu nebo lze zbytek karboxylové kyseliny dále podrobit reakci s alkoholem s 1 až 6 atomy uhlíku, za přítomnosti kyseliny, za vzniku esterového substituentu s 1 až 6 atomy uhlíku, nebo že se (d) sloučenina obecného vzorce II obsahující sulfidový zbytek, dále podrobí reakci s oxidačním činidlem za vhodných podmínek, za vzniku zbytku S(O), nebo S(O)₂.

11. Farmaceutický prostředek, vy zn ač u j í c í se t í m , že obsahuje pyridazinový derivát podle libovolného z nároků 1 až 9 a farmaceuticky přijatelnou pomocnou látku nebo farmaceuticky přijatelné ředidlo.

12. Farmaceutický prostředek, vyznačující se tím, že obsahuje 7-chlor-4-hydroxy2-(4-methoxy-2-methylfenyl)-l ,2,5,10-tetrahydropyridazino[4,5-b]chinolin-l, 10-dion nebo jeho farmaceuticky přijatelnou sůl a farmaceuticky přijatelnou pomocnou látku nebo farmaceuticky přijatelné ředidlo.

13. Pyridazinový derivát podle libovolného z nároků 1 až 9 pro použití v lékařství.

14. Použití pyridazinového derivátu podle libovolného z nároků 1 až 9 pro přípravu léčiva pro ošetření nebo prevenci ischemického poškození u pacienta, který takové ošetření potřebuje.

15. Použití pyridazinového derivátu podle libovolného z nároků 1 až 9 pro přípravu léčiva pro ošetření nebo prevenci neurologického poškození spojeného s excitačními aminokyselinami u pacienta, který takové ošetření potřebuje.

16. Použití pyridazinového derivátu podle libovolného z nároků 1 až 9 pro přípravu léčiva pro ošetření mrtvice nebo epileptických konvulzí nebo chorob nebo poruch spojených s nadměrným přísunem vápníku do mozku.

- 124CZ 292311 B6

17. Použití pyridazinového derivátu podle libovolného z nároků 1 až 9 pro přípravu léčiva pro ošetření neurologických poruch.

18. Sloučenina obecného vzorce XIX (XIX), kde R², R³ společně tvoří pěti- až desetičlenný cyklický kruh s 1 až 2 členy v podobě atomu dusíku, znamená terc-butylovou skupinu nebo objemový alkylový substituent obsahující až

10 uhlíkových atomů nebo sloučenina obecného vzorce XX

R' / N — (XX) ,

R², R³ společně tvoří pěti- až desetičlenný cyklický kruh s 1 až 2 členy v podobě atomu dusíku, a ve kterých

Z je vybrán ze souboru zahrnujícího kyslík, síru a skupinu NH, nebo v případě, že kruh B je na atomu dusíku v tautomemí formě nebo je kruh B redukován, může být skupina Z vybrána ze souboru zahrnujícího atom vodíku, hydroxylovou skupinu, merkaptoskupinu a aminoskupinu, kruh A je vybrán ze skupiny zahrnující ortho-nakondenzované aromatické nebo heteroaromatické pěti- nebo šestičlenné kruhy vybrané ze souboru zahrnujícího fenylovou, pyridylovou, furylovou, pyrrolylovou a thienylovou skupinu buďto nesubstituovanou nebo vícenásobně substituovanou na kruhovém atomu uhlíku skupinou R⁴, kde symboly R⁴ jsou nezávisle na sobě vybrány ze souboru zahrnujícího atomy halogenů, alkylové skupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, nitroskupinu, kyanoskupinu, perfluoralkylové skupiny s 1 až 3 atomy uhlíku, hydroxylovou skupinu, trifluormethoxylovou skupinu, alkenylové skupiny se 2 až 4 atomy uhlíku, alkinylové skupiny se 2 až 4 atomy uhlíku, O-alkylové skupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, skupiny NR'R, SO₂NR'R a SO_mR', dále heterocyklické skupiny, skupiny NR'COR, COR, NR'CO₂R, CO₂R' nebo CONR'R,

R¹ znamená skupinu -(CH₂)_nL, kde L představuje skupinu M, kde

M je vybrán ze souboru zahrnujícího fenylovou skupinu a na tuto skupinu s nekondenzovaným benzenovým jádrem, přičemž jsou tyto skupiny buďto nesubstituované nebo substituované jednou, dvěma, třemi nebo čtyřmi skupinami vybranými ze souboru zahrnujícího -O-alkylové skupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, -O-alkenylové skupiny se 2 až 4 atomy uhlíku, -O-alkinylové skupiny se 2 až 4 atomy uhlíku, -O-alkylfenylové skupiny s 0 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, skupinu OH, atomy halogenů, skupiny

-125CZ 292311 B6 .1

-NO₂, -CN a -CF₃, skupiny -alkyl-CF₃ s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, skupiny

-NH(CO)R', alkylové skupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, skupiny -NR'R, -CO₂R',

-CONR'R, -SO_mR', -SO₂NR'R”, alkyloxyalkyloxylové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku v každé alkyloxylové části, hydroxyalkyloxylové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, oxyalkyloxylové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, které mohou tvořit cyklický kruh navázaný na fenylový kruh ortho-způsobem, aiyloxyalkyloxyalkylové skupiny s 1 až 4 atomy uhlíku v alkyloxylové části a 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, alkyloxyalkyloxyalkyloxylové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku v každé alkyloxylové části, hydroxyalkyloxyalkyloxylové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku v každé alkyloxylové části, skupiny -O-alkyl-NR'R s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, skupiny -NR'alkyl-NR'R s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, skupiny -alkyl-NR'R s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, skupiny -O-perfluoralkyl s 1 až 4 atomy uhlíku, skupiny -NR'-alkyloxy s 1 až 6 atomy uhlíku v alkyloxylové části, skupiny -NR'-alkylhydroxy s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, alkyloxyalkylové skupiny s 1 až 4 atomy uhlíku v každé alkylové části, skupiny -O-alkyl-COOR' s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, skupiny ~(CH)nNR'RCOOR', kde n má hodnotu 1 až 4, skupiny -alkyl-NR'R s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, skupiny -alkyl-OR' s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, skupiny -NR'(CH₂)_nCOOR', skupiny -S(O)_m-alkyloxyalkyl s 1 až 4 atomy uhlíku v každé alkylové části, skupiny -S(O)_m-alkyloxyalkyloxyalkyl s 1 až 4 atomy uhlíku v každé alkylové části, skupiny NR'-alkyloxyalkyl s 1 až 4 atomy uhlíku v každé alkylové části, skupiny NR'-alkyloxyalkyloxyalkyl s 1 až 4 atomy uhlíku v každé alkylové části, heteroarylové skupiny, kteréžto heteroarylové skupiny jsou vybrány ze souboru zahrnujícího nesubstituované a substituované čtyř- až sedmičlenné aromatické skupiny a tyto skupiny s nakondenzovaným benzenovým jádrem zahrnující pyridylové, thienylové a furanylové skupiny a skupiny obsahující dva heteroatomy vybrané ze skupiny zahrnující dusík, kyslík a síru, jako je pyrazolová, imidazolová, izoxazolová, oxazolová, thiazolová nebo izothiazolová skupina (a jejich oxidované verze obsahující skupinu S(O)_m kde m má hodnotu 0 - 2), pyridazinové, pyrimidinové nebo pyrazinové skupiny, a skupiny obsahující tři heteroatomy vybrané ze skupiny zahrnující dusík, kyslík a síru, jako je triazolová, oxadiazolová nebo triazinová skupina, a skupiny obsahující čtyři heteroatomy vybrané ze skupiny zahrnující dusík, kyslík a síru, jako je tetrazolová skupina, přičemž atom dusíku v heteroarylové skupině je popřípadě substituován skupinou R a mezi substituenty substituovaných aromatických skupin patří typické substituenty aromatických skupin vybrané ze souboru zahrnujícího hydroxylovou skupinu, alkoxylové skupiny obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, atomy halogenů a kyanoskupinu, a heteroarylová skupina je navázána na skupinu -(CH₂)_n přes atom uhlíku nebo heteroatom v heteroarylové skupině;

n má hodnotu 0;

R je vybrán ze souboru zahrnujícího atom vodíku a alkylové skupiny s 1 až 4 atomy uhlíku.

symboly R' a R jsou nezávisle na sobě vybrány ze souboru zahrnujícího atom vodíku, alkylové skupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, alkenylové skupiny se 2 až 4 atomy uhlíku a alkynylové skupiny se 2 až 4 atomy uhlíku, cykloalkylové skupiny se 3 až 6 atomy uhlíku, fenylalkylové skupiny s 0 až 4 atomy uhlíku v alkylové části a heteroarylalkylové skupiny s 0 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, přičemž fenyl nebo heteroaryl mají výše definovaný význam a heterocyklyl se zvolí ze skupiny zahrnující pěti—, šesti- a sedmičlenné heterocyklické kruhy obsahující 1, 2 nebo 3 heteroatomy vybrané ze skupiny zahrnující kyslík, dusík a síru, a tyto skupiny s nakodenzovaným benzenovým jádrem, a libovolná zvýše uvedených skupin je popřípadě substituována na

-126CZ 292311 B6 jednom nebo několika atomech uhlíku halogenem, vodíkem, alkylovou skupinou s 1 až

4 atomy uhlíku, cykloalkylovou skupinou se 3 až 6 atomy uhlíku, fenylovou skupinou, nitroskupinou, kyanoskupinou, trifluormethylovou skupinou, hydroxylovou skupinou, skupinou O-alkyl s 1 až 4 atomy uhlíku, skupinou NR'RS(O)_mR' nebo skupinou

5 SO₂NR'R, přičemž skupina NR'R může popřípadě tvořit N-alkyloxyalkylový kruh obsahující 1 až 3 atomy uhlíku v alkylové části a 2 až 3 atomy uhlíku v oxyalkylové části s atomem dusíku; a m má hodnotu 0 až 2.