RS56037B1 - Modulatori atp-vezujućih kasetnih transportera - Google Patents

Modulatori atp-vezujućih kasetnih transportera

Info

Publication number
RS56037B1
RS56037B1 RS20170557A RSP20170557A RS56037B1 RS 56037 B1 RS56037 B1 RS 56037B1 RS 20170557 A RS20170557 A RS 20170557A RS P20170557 A RSP20170557 A RS P20170557A RS 56037 B1 RS56037 B1 RS 56037B1
Authority
RS
Serbia
Prior art keywords
butyl
disease
tert
phenyl
optionally substituted
Prior art date
Application number
RS20170557A
Other languages
English (en)
Inventor
Ruah Sarah S Hadida
Anna R Hazlewood
Peter D J Grootenhuis
Goor Fredrick F Van
Ashvani K Singh
Jinglan Zhou
Jason Mccartney
Original Assignee
Vertex Pharma
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=35429349&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=RS56037(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Vertex Pharma filed Critical Vertex Pharma
Publication of RS56037B1 publication Critical patent/RS56037B1/sr

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/08—Indoles; Hydrogenated indoles with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/10—Spiro-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/04—Nitro compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/13—Amines
    • A61K31/135—Amines having aromatic rings, e.g. ketamine, nortriptyline
    • A61K31/136—Amines having aromatic rings, e.g. ketamine, nortriptyline having the amino group directly attached to the aromatic ring, e.g. benzeneamine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/21—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates
    • A61K31/265—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carbonic, thiocarbonic, or thiocarboxylic acids, e.g. thioacetic acid, xanthogenic acid, trithiocarbonic acid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/21—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates
    • A61K31/27—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carbamic or thiocarbamic acids, meprobamate, carbachol, neostigmine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/275—Nitriles; Isonitriles
    • A61K31/277—Nitriles; Isonitriles having a ring, e.g. verapamil
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
    • A61K31/35—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having six-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom
    • A61K31/352—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having six-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings, e.g. methantheline 
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A61K31/403—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil condensed with carbocyclic rings, e.g. carbazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A61K31/403—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil condensed with carbocyclic rings, e.g. carbazole
    • A61K31/404—Indoles, e.g. pindolol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A61K31/403—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil condensed with carbocyclic rings, e.g. carbazole
    • A61K31/404—Indoles, e.g. pindolol
    • A61K31/4045—Indole-alkylamines; Amides thereof, e.g. serotonin, melatonin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/4709—Non-condensed quinolines and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/472—Non-condensed isoquinolines, e.g. papaverine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/4747—Quinolines; Isoquinolines spiro-condensed
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
    • A61K31/538—1,4-Oxazines, e.g. morpholine ortho- or peri-condensed with carbocyclic ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/54—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one sulfur as the ring hetero atoms, e.g. sulthiame
    • A61K31/5415—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one sulfur as the ring hetero atoms, e.g. sulthiame ortho- or peri-condensed with carbocyclic ring systems, e.g. phenothiazine, chlorpromazine, piroxicam
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K8/00—Cosmetics or similar toiletry preparations
    • A61K8/18—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition
    • A61K8/30—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds
    • A61K8/49—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds containing heterocyclic compounds
    • A61K8/4906—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds containing heterocyclic compounds with one nitrogen as the only hetero atom
    • A61K8/4926—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds containing heterocyclic compounds with one nitrogen as the only hetero atom having six membered rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/10—Laxatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/12—Antidiarrhoeals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/08—Bronchodilators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A61P21/02—Muscle relaxants, e.g. for tetanus or cramps
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A61P21/04—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system for myasthenia gravis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A61P27/04—Artificial tears; Irrigation solutions
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/10—Drugs for disorders of the endocrine system of the posterior pituitary hormones, e.g. oxytocin, ADH
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/14—Drugs for disorders of the endocrine system of the thyroid hormones, e.g. T3, T4
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/14—Drugs for disorders of the endocrine system of the thyroid hormones, e.g. T3, T4
    • A61P5/16—Drugs for disorders of the endocrine system of the thyroid hormones, e.g. T3, T4 for decreasing, blocking or antagonising the activity of the thyroid hormones
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/18—Drugs for disorders of the endocrine system of the parathyroid hormones
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/04—Antihaemorrhagics; Procoagulants; Haemostatic agents; Antifibrinolytic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/10—Antioedematous agents; Diuretics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/12—Antidiuretics, e.g. drugs for diabetes insipidus
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C201/00—Preparation of esters of nitric or nitrous acid or of compounds containing nitro or nitroso groups bound to a carbon skeleton
    • C07C201/06—Preparation of nitro compounds
    • C07C201/08—Preparation of nitro compounds by substitution of hydrogen atoms by nitro groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C205/00—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton
    • C07C205/07—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by halogen atoms
    • C07C205/11—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by halogen atoms having nitro groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C205/00—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton
    • C07C205/39—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by esterified hydroxy groups
    • C07C205/42—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by esterified hydroxy groups having nitro groups or esterified hydroxy groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the carbon skeleton
    • C07C205/43—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by esterified hydroxy groups having nitro groups or esterified hydroxy groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the carbon skeleton to carbon atoms of the same non-condensed six-membered aromatic ring or to carbon atoms of six-membered aromatic rings being part of the same condensed ring system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C205/00—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton
    • C07C205/49—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by carboxyl groups
    • C07C205/57—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by carboxyl groups having nitro groups and carboxyl groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the carbon skeleton
    • C07C205/58—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by carboxyl groups having nitro groups and carboxyl groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by halogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C209/00—Preparation of compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C211/00—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton
    • C07C211/01—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C211/16—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to acyclic carbon atoms of a saturated carbon skeleton containing rings other than six-membered aromatic rings
    • C07C211/17—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to acyclic carbon atoms of a saturated carbon skeleton containing rings other than six-membered aromatic rings containing only non-condensed rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C211/00—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton
    • C07C211/43—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the carbon skeleton
    • C07C211/44—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the carbon skeleton having amino groups bound to only one six-membered aromatic ring
    • C07C211/49—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the carbon skeleton having amino groups bound to only one six-membered aromatic ring having at least two amino groups bound to the carbon skeleton
    • C07C211/50—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the carbon skeleton having amino groups bound to only one six-membered aromatic ring having at least two amino groups bound to the carbon skeleton with at least two amino groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C211/00—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton
    • C07C211/43—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the carbon skeleton
    • C07C211/44—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the carbon skeleton having amino groups bound to only one six-membered aromatic ring
    • C07C211/52—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the carbon skeleton having amino groups bound to only one six-membered aromatic ring the carbon skeleton being further substituted by halogen atoms or by nitro or nitroso groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C213/00—Preparation of compounds containing amino and hydroxy, amino and etherified hydroxy or amino and esterified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C213/02—Preparation of compounds containing amino and hydroxy, amino and etherified hydroxy or amino and esterified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton by reactions involving the formation of amino groups from compounds containing hydroxy groups or etherified or esterified hydroxy groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C215/00—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C215/02—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton
    • C07C215/22—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being unsaturated
    • C07C215/28—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being unsaturated and containing six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C215/00—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C215/68—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having amino groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings and hydroxy groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton
    • C07C215/70—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having amino groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings and hydroxy groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton with rings other than six-membered aromatic rings being part of the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C215/00—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C215/74—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups and amino groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton
    • C07C215/76—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups and amino groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton of the same non-condensed six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C215/00—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C215/74—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups and amino groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton
    • C07C215/76—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups and amino groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton of the same non-condensed six-membered aromatic ring
    • C07C215/78—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups and amino groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton of the same non-condensed six-membered aromatic ring containing at least two hydroxy groups bound to the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C217/00—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C217/76—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having amino groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings and etherified hydroxy groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C217/00—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C217/78—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having amino groups and etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton
    • C07C217/80—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having amino groups and etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton having amino groups and etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of non-condensed six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C217/00—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C217/78—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having amino groups and etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton
    • C07C217/80—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having amino groups and etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton having amino groups and etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of non-condensed six-membered aromatic rings
    • C07C217/82—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having amino groups and etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton having amino groups and etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of non-condensed six-membered aromatic rings of the same non-condensed six-membered aromatic ring
    • C07C217/84—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having amino groups and etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton having amino groups and etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of non-condensed six-membered aromatic rings of the same non-condensed six-membered aromatic ring the oxygen atom of at least one of the etherified hydroxy groups being further bound to an acyclic carbon atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C219/00—Compounds containing amino and esterified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C219/34—Compounds containing amino and esterified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having amino groups and esterified hydroxy groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C229/00—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C229/52—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C255/00—Carboxylic acid nitriles
    • C07C255/49—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton
    • C07C255/58—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton containing cyano groups and singly-bound nitrogen atoms, not being further bound to other hetero atoms, bound to the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C271/00—Derivatives of carbamic acids, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atom not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C271/06—Esters of carbamic acids
    • C07C271/08—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C271/10—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms with the nitrogen atoms of the carbamate groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C271/20—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms with the nitrogen atoms of the carbamate groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms to carbon atoms of hydrocarbon radicals substituted by nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/01—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C311/02—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic saturated carbon skeleton
    • C07C311/08—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic saturated carbon skeleton having the nitrogen atom of at least one of the sulfonamide groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/30—Sulfonamides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by singly-bound nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/37—Sulfonamides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by singly-bound nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups having the sulfur atom of at least one of the sulfonamide groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C07C311/38—Sulfonamides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by singly-bound nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups having the sulfur atom of at least one of the sulfonamide groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring having sulfur atoms of sulfonamide groups and amino groups bound to carbon atoms of six-membered rings of the same carbon skeleton
    • C07C311/39—Sulfonamides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by singly-bound nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups having the sulfur atom of at least one of the sulfonamide groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring having sulfur atoms of sulfonamide groups and amino groups bound to carbon atoms of six-membered rings of the same carbon skeleton having the nitrogen atom of at least one of the sulfonamide groups bound to hydrogen atoms or to an acyclic carbon atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C68/00—Preparation of esters of carbonic or haloformic acids
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C68/00—Preparation of esters of carbonic or haloformic acids
    • C07C68/02—Preparation of esters of carbonic or haloformic acids from phosgene or haloformates
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C69/00—Esters of carboxylic acids; Esters of carbonic or haloformic acids
    • C07C69/96—Esters of carbonic or haloformic acids
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/10—Indoles; Hydrogenated indoles with substituted hydrocarbon radicals attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D209/12—Radicals substituted by oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/10—Indoles; Hydrogenated indoles with substituted hydrocarbon radicals attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D209/14—Radicals substituted by nitrogen atoms, not forming part of a nitro radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/10—Indoles; Hydrogenated indoles with substituted hydrocarbon radicals attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D209/18—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/10—Indoles; Hydrogenated indoles with substituted hydrocarbon radicals attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D209/18—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D209/20—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals substituted additionally by nitrogen atoms, e.g. tryptophane
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/30—Indoles; Hydrogenated indoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D209/42—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/56—Ring systems containing three or more rings
    • C07D209/80—[b, c]- or [b, d]-condensed
    • C07D209/94—[b, c]- or [b, d]-condensed containing carbocyclic rings other than six-membered
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/56—Ring systems containing three or more rings
    • C07D209/96—Spiro-condensed ring systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/06—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom containing only hydrogen and carbon atoms in addition to the ring nitrogen atom
    • C07D213/16—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom containing only hydrogen and carbon atoms in addition to the ring nitrogen atom containing only one pyridine ring
    • C07D213/20—Quaternary compounds thereof
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/72—Nitrogen atoms
    • C07D213/73—Unsubstituted amino or imino radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/20—Oxygen atoms
    • C07D215/22—Oxygen atoms attached in position 2 or 4
    • C07D215/227—Oxygen atoms attached in position 2 or 4 only one oxygen atom which is attached in position 2
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/20—Oxygen atoms
    • C07D215/22—Oxygen atoms attached in position 2 or 4
    • C07D215/233—Oxygen atoms attached in position 2 or 4 only one oxygen atom which is attached in position 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/38—Nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/48—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C07D215/54—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen attached in position 3
    • C07D215/56—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen attached in position 3 with oxygen atoms in position 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D217/00—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems
    • C07D217/02—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with only hydrogen atoms or radicals containing only carbon and hydrogen atoms, directly attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring; Alkylene-bis-isoquinolines
    • C07D217/04—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with only hydrogen atoms or radicals containing only carbon and hydrogen atoms, directly attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring; Alkylene-bis-isoquinolines with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals attached to the ring nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D217/00—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems
    • C07D217/02—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with only hydrogen atoms or radicals containing only carbon and hydrogen atoms, directly attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring; Alkylene-bis-isoquinolines
    • C07D217/06—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with only hydrogen atoms or radicals containing only carbon and hydrogen atoms, directly attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring; Alkylene-bis-isoquinolines with the ring nitrogen atom acylated by carboxylic or carbonic acids, or with sulfur or nitrogen analogues thereof, e.g. carbamates
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D223/00—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D223/14—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D223/16—Benzazepines; Hydrogenated benzazepines
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D265/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
    • C07D265/28—1,4-Oxazines; Hydrogenated 1,4-oxazines
    • C07D265/34—1,4-Oxazines; Hydrogenated 1,4-oxazines condensed with carbocyclic rings
    • C07D265/36—1,4-Oxazines; Hydrogenated 1,4-oxazines condensed with carbocyclic rings condensed with one six-membered ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D279/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom and one sulfur atom as the only ring hetero atoms
    • C07D279/10—1,4-Thiazines; Hydrogenated 1,4-thiazines
    • C07D279/14—1,4-Thiazines; Hydrogenated 1,4-thiazines condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D279/16—1,4-Thiazines; Hydrogenated 1,4-thiazines condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D311/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
    • C07D311/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D311/04—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring
    • C07D311/58—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring other than with oxygen or sulphur atoms in position 2 or 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • G—PHYSICS
    • G01—MEASURING; TESTING
    • G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
    • G01N33/00—Investigating or analysing materials by specific methods not covered by groups G01N1/00 - G01N31/00
    • G01N33/48—Biological material, e.g. blood, urine; Haemocytometers
    • G01N33/483—Physical analysis of biological material
    • G01N33/487—Physical analysis of biological material of liquid biological material
    • G01N33/48707—Physical analysis of biological material of liquid biological material by electrical means
    • G01N33/48728—Investigating individual cells, e.g. by patch clamp, voltage clamp
    • G—PHYSICS
    • G01—MEASURING; TESTING
    • G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
    • G01N33/00—Investigating or analysing materials by specific methods not covered by groups G01N1/00 - G01N31/00
    • G01N33/48—Biological material, e.g. blood, urine; Haemocytometers
    • G01N33/50—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing
    • G01N33/5005—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing involving human or animal cells
    • G01N33/5008—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing involving human or animal cells for testing or evaluating the effect of chemical or biological compounds, e.g. drugs, cosmetics
    • G01N33/502—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing involving human or animal cells for testing or evaluating the effect of chemical or biological compounds, e.g. drugs, cosmetics for testing non-proliferative effects
    • G01N33/5035—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing involving human or animal cells for testing or evaluating the effect of chemical or biological compounds, e.g. drugs, cosmetics for testing non-proliferative effects on sub-cellular localization
    • G—PHYSICS
    • G01—MEASURING; TESTING
    • G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
    • G01N33/00—Investigating or analysing materials by specific methods not covered by groups G01N1/00 - G01N31/00
    • G01N33/48—Biological material, e.g. blood, urine; Haemocytometers
    • G01N33/50—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing
    • G01N33/53—Immunoassay; Biospecific binding assay; Materials therefor
    • G01N33/566—Immunoassay; Biospecific binding assay; Materials therefor using specific carrier or receptor proteins as ligand binding reagents where possible specific carrier or receptor proteins are classified with their target compounds
    • G—PHYSICS
    • G01—MEASURING; TESTING
    • G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
    • G01N33/00—Investigating or analysing materials by specific methods not covered by groups G01N1/00 - G01N31/00
    • G01N33/48—Biological material, e.g. blood, urine; Haemocytometers
    • G01N33/50—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing
    • G01N33/68—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing involving proteins, peptides or amino acids
    • G01N33/6872—Intracellular protein regulatory factors and their receptors, e.g. including ion channels
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/12—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring
    • C07C2601/14—The ring being saturated
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/18—Systems containing only non-condensed rings with a ring being at least seven-membered
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2602/00—Systems containing two condensed rings
    • C07C2602/02—Systems containing two condensed rings the rings having only two atoms in common
    • C07C2602/04—One of the condensed rings being a six-membered aromatic ring
    • C07C2602/10—One of the condensed rings being a six-membered aromatic ring the other ring being six-membered, e.g. tetraline
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2603/00—Systems containing at least three condensed rings
    • C07C2603/56—Ring systems containing bridged rings
    • C07C2603/58—Ring systems containing bridged rings containing three rings
    • C07C2603/70—Ring systems containing bridged rings containing three rings containing only six-membered rings
    • C07C2603/74—Adamantanes
    • G—PHYSICS
    • G01—MEASURING; TESTING
    • G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
    • G01N2333/00—Assays involving biological materials from specific organisms or of a specific nature
    • G01N2333/435—Assays involving biological materials from specific organisms or of a specific nature from animals; from humans
    • G01N2333/705—Assays involving receptors, cell surface antigens or cell surface determinants

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Physics & Mathematics (AREA)
  • Cell Biology (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Pathology (AREA)
  • Analytical Chemistry (AREA)
  • Food Science & Technology (AREA)
  • General Physics & Mathematics (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Microbiology (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • Toxicology (AREA)

Description

OPIS
OBLAST PRONALASKA
[0001] Ovaj pronalazak se odnosi na modulatore ATP-vezujućih kasetnih (‘ABC’) transportera ili fragmenata uključujući regulator cistično fibrozne transmembranske provodnosti (‘CFTR’) i njihove kompozicije. Prikazani pronalazak se takođe odnosi na jedinjenja i kompozicije za upotrebu u metodama lečenja bolesti posredovanih ABC transporterom.
POZADINA PRONALASKA
[0002] ABC transporteri su familija membranskih transportnih proteina koji regulišu transport širokog spektra farmakoloških agenasa, potencijalno toksičnih lekova i ksenobiotika kao i anjona. ABC transporteri su homologne membrane proteina koje se vezuju i koriste ćelijski adenozin trifosfat (ATP) za njihovu specifičnu aktivnost. Neki od ovih transportera otkriveni su kao proteini otpornosti na višestruke lekove (kao MDR1-P glikoprotein ili protein otpornosti na višestruke lekove MRP1) koje brane maligne ćelije kancera od hemoterapijskih sredstava. Do danas, identifikovano je 48 ABC transportera koji su grupisani u 7 familija na bazi sekvencijalnog identiteta i funkcije.
[0003] ABC transporteri regulišu mnoge od važnih fizioloških uloga u telu i obezbeđuju odbranu od štetnih jedinjenja iz okoline. Zbog toga, oni predstavljaju važna potencijalna ciljana mesta leka za lečenje bolesti povezanim sa defektima u transporterima, prevenciju transporta leka van ciljane ćelije i intervenciju kod drugih bolesti u kojima modulacija aktivnosti ABC transportera može da bude korisna.
[0004] Jedan član familije ABC transportera koji se često povezuje sa bolestima je cAMP/ATP-srednji anjonski kanal, CFTR. CFTR se javlja kod mnogih ćelijskih tipova uključujući apsorpcione i sekretorne epitelne ćelije gde reguliše anjonski fluks preko membrane kao i aktivnost drugih jonskih kanala i proteina. U epitelnim ćelijama, normalno funkcionisanje CFTR-a je kritično za održavanje transporta elektrolita kroz telo uključujući respiratorno i digestivno tkivo. CFTR sadrži otprilike 1480 aminokiselina koje šifruju protein koji je izgrađen od tandema ponovljenih transmembranskih domena, gde svaki sadrži šest transmembranskih heliksa i vezujući domen nukleotida. Dva transmembranska domena vezana su velikim, polarnim regulatornim (R) domenom sa višestrukim mestima fosforilacije koji reguliše aktivnost kanala i ćelijski transport.
[0005] Šifrovani gen CFTR identifikovan je i sekvencioniran (videti Gregory, R. J. et al. (1990) Nature 347:382-386; Rich, D.P. et al. (1990) Nature 347:358-362), (Riordan, J. R. et al. (1989) Science 245:1066-1073). Defekt u ovom genu izaziva mutacije u CFTR rezultujući u cističnoj fibrozi
najčešćoj fatalnoj genetičkoj bolesti kod ljudi. Cistična fibroza se javlja približno kod jednog na svakih 2500 novorođenčadi u Sjedinjenim Američkim Državama. Što se tiče uopšte populacije u SAD-u, do 10 miliona ljudi nosi jednu kopiju defektnog gena bez očiglednih znakova bolesti. S druge strane, individue sa dve kopije gena koji sadrži CF pate od slabosti i fatalnih efekata cistične fibroze uključujući i hronične bolesti pluća.
[0006] Kod pacijenata sa cističnom fibrozom, mutacije u CFTR endogeno se javljaju u respiratornim epitelima što vodi do smanjene apikalne sekrecije anjona izazivajući neuravnotežen transport jona i fluida. Dobijeno smanjenje transporta anjona doprinosi povećanoj akumulaciji sluzi u plućima i pratećim mikrobiološkim infekcijama koje na kraju izazivaju smrt kod pacijenata sa CF-om. Dodatno respiratornim bolestima, pacijenti sa CF-om tipično pate od gastrointestinalnih problema i pankreasne insuficijencije koji ako se ne leče dovode do smrti. Dodatno, većina muškaraca sa cističnom fibrozom je neplodna, a kod žena sa cističnom fibrozom plodnost je smanjena. Suprotno ozbiljnim efektima dve kopije gena koji nose CF, individue sa jednom kopijom gena koji nosi CF izložen je povećanoj otpornosti na koleru i dehidrataciju koju izaziva dijareja – što možda objašnjava visok nivo CF gena u populaciji.
[0007] Sekvencijalna analiza CF hromozoma CFTR gena otkriva raznovrsnost mutacija koje izaziva bolest. (Cutting, G. R. et al. (1990) Nature 346:366-369; Dean, M. et al. (1990) Cell 61:863:870; and Kerem, B-S. et al. (1989) Science 245:1073-1080; Kerem, B-S et al. (1990) Proc. Natl. Acad. Sci. USA 87:8447-8451). Do danas, više od 1000 bolesti koje izazivaju mutaciju u CF genu su identifikovane (http://www.genet.sickkids.on.ca/cftr/). Mutacija koja preovlađuje je delecija fenilalanina na poziciji 508 sekvence CFTR aminokiseline i često se odnosi na ΔF508-CFTR. Ova mutacija se javlja otprilike u 70% slučajeva cistične fibroze i povezana je sa ozbiljnom bolešću.
[0008] Delecija ostatka 508 u ΔF508-CFTR sprečava nascentni protein da se pravilno savije. Ovo rezultuje u tome da onemogući mutiranom proteinu da napusti ER i put do membrane plazme. Kao rezultat, broj kanala prisutnih u membrani je mnogo manji nego u posmatranim ćelijama koje ispoljava preovlađujući (eng. wild-type) CFTR. U dodatku oštećenom prenosu, mutacija rezultuje u defektnom ulazu u kanal. Zajedno, redukovani broj kanala u membrani i defektni ulaz vode, do redukovanog transporta anjona, preko epitela što dovodi do defektnih jona i transporta fluida Quinton, P. M. (1990), FASEB J. 4: 2709-2727). Međutim, studije pokazuju da je redukovani broj ΔF508-CFTR u membrani funkcionalan, ali manje od preovlađujućih (eng. wild-type) CFTR. (Dalemans et al. (1991), Nature Lond. 354: 526-528; Denning et al., supra; Pasyk and Foskett (1995), J. Cell. Biochem. 270: 12347-50). U dodatku ΔF508-CFTR druge bolesti koje izazivaju mutacije u CFTR rezultuju u defektnom transportu, sintezi i/ili prolasku kroz kanal može da bude regulisana viša ili niža promena sekrecije anjona i da se modifikuje progresija bolesti i/ili njena ozbiljnost.
[0009] Iako CFTR transportuje raznovrsne molekule u dodatku anjonima jasno je da ova uloga (transport anjona) predstavlja jedan element u važnom mehanizmu transporta jona i vode kroz<epitel. Drugi elementi uključuju epitelne Na+ kanale, ENaC, Na+/2Cl-/K+ ko-transporter, Na+-K+ pumpu i>bazolateralnu membranu K<+>kanala koji su odgovorni za unos hlorida u ćeliju.
[0010] Ovi elementi rade zajedno da postignu usmeren transport preko epitela pomoću njegove selektivne ekspresije i lokalizacije u ćeliji. Apsorpcija hlorida odvija se pomoću kordinisane aktivnosti ENaC i prisutne CFTR na apikalnoj membrani i Na<+>-K<+>pumpe i Cl<->kanala izraženih na bazolateralnoj površini ćelije. Sekundarni aktivni transport hlorida iz luminalne strane dovodi do akumulacije intercelularnih hlorida koji onda pasivno ostavljaju ćeliju preko Cl-kanala rezultujući u vektorskom transportu. Raspored Na<+>/2Cl-/K<+>ko-transportera, Na<+>-K<+>pumpe i bazolateralne membrane K<+>kanala na bazolateralnoj površini i CFTR na luminalnoj strani koordiniše sekreciju hlorida preko CFTR na luminalnoj strani. Zbog toga što se voda verovatno nikad sama ne transportuje aktivno, njen protok preko epitela zavisi od sićušnih transepitelnih osmotskih gradijenata generisanih velikim protokom natrijuma i hlorida.
[0011] Dodatno cističnoj fibrozi, modulacija CFTR aktivnosti može da bude korisna za druge bolesti, ne direktno izazvanim mutacijama u CFTR kao što su sekretorne bolesti i druge bolesti savijanja proteina pomoću CFTR. One uključuju, ali nisu ograničene na to, hronično opstruktivne bolesti pluća, sindrom suvog oka i Sjörgen-ov sindrom. Hronične opstruktivne bolesti pluća karakterišu se ograničenim protokom vazduha koji je progresivan i ne potpuno reverzibilan. Ograničenje protoka vazduha je zbog hipersekrecije sluzi, efizema i bronhiolitisa. Aktivatori mutiranih ili preovlađujućih (eng. wild type) CFTR predstavljaju potencijalan tretman hipersekrecije sluzi i oštećenih mukocilijarnih zazora koji su česti kod hronične opstruktivne bolesti pluća. Specifično, povećanje sekrecije anjona preko CFTR može da olakša transport fluida na površinu disajnih puteva da bi hidriralo sluz i optimizovalo viskoznost fluida. Ovo vodi do povećavanja mukocilijarnih prostora i redukcije simptoma povezanih sa COPD. Sindrom suvog oka karakteriše smanjeno lučenje suza i abnormalne lipide filma suza, oblike proteina i mucina. Postoji mnogo uzroka sindroma suvog oka, neki od njih uključuju godine, lasersku operaciju očiju, artritis, lekove, hemijske/termičke opekotine, alergije i bolesti kao što su cistična fibroza i Sjörgens-ovog sindroma. Povećavanjem sekrecije anjona preko CFTR bi povećalo transport fluida iz endotelnih ćelija rožnjače i sekretornih žlezda koje okružuju oko da bi se povećala hidratacija rožnjače. Ovo bi pomoglo da se ublaže simptomi povezani sa sindromom suvog oka. Sjörgens-ov sindrom je autoimuna bolest u kojoj imuni sistem napada žlezde koje proizvode vlažnost kroz telo uključujući oko, usta, kožu, respiratorno tkivo, jetru, vaginu i stomak. Simptomi uključuju sindrom suvog oka, ustiju i vagine kao i bolesti pluća. Bolest je takođe povezana sa reumatoidnim artritisom, sistemskim lupusom, sistemskom sklerozom i polimiositisom/dermatomiositisom. Veruje se da kretanje defektnog proteina izaziva bolest za čiji su tretman opcije ograničene. Modulatori CFTR aktivnosti mogu da hidriraju različite organe koji su zahvaćeni bolešću i da pomognu da se ublaže povezani simptomi.
[0012] Kao što je diskutovano iznad, veruje se da delecija ostatka 508 u ΔF508-CFTR sprečava nascentni protein da se pravilno savija rezultujući u nemogućnosti ovog mutiranog proteina da izađe iz ER i transportuje do plazmatične membrane. Kao rezultat, prisutna je nedovoljna količina zrelog proteina u plazmatičnoj membrani i transport hlorida u epitelnim tkivima je znatno smanjen. U stvari, ovaj ćelijski fenomen defektnog ER koji obrađuje ABC transportere pomoću ER pokazuje da je baza ne samo za CF bolest, već i za širok opseg drugih izolovanih i naslednih bolesti. Dva načina da ER mašinerija zastane je ili gubitak para za iznošenje proteina iz ER koji dovode do degradacije ili preko akumulacije ER ovih defektnih/loše savijenih proteina [Aridor M, et al., Nature Med., 5(7), pp 745-751 (1999); Shastry, B.S., et al., Neurochem. International, 43, pp 1-7 (2003); Rutishauser, J., et al., Swiss Med Wkly, 132, pp 211-222 (2002); Morello, JP et al., TIPS, 21, pp.466- 469 (2000); Bross P., et al., Human Mut., 14, pp.186-198 (1999)]. Bolesti povezane sa prvom klasom lošeg funkcionisanja ER su cistična fibroza (zbog lošeg savijanja ΔF508-CFTR kao što je prikazano iznad), nasledna emfizema (zbog a1-antitripsina; non Pizvariants), nasledna hemohromatoza, nedostatak koagulacione fibrinolize, kao što je nedostatak vitamina C, tip 1 nasledni angioedem, nedostatak procesnih lipida što je poznato kao hiperholestarolemija, tip 1 hilomikronemija, abetalipoproteinemija, bolesti skladištenja lizozoma kao što je I-ćelija bolest/pseudo-Hurler, mukopolisaharidoze (zbog lipozomskih procesnih enzima), Sandhof/Tay-Sachs-ova (zbog β-heksoaminidaze), Crigler-Najjar tip II (zbog UDP glukuronilsialil-transferaze), poliendokrinopatije/hiperinsulinemije, Diabetes mellitus (zbog receptora isulina), patuljast rast (zbog rasta receptora hormona), melanom (zbog tirozinaze). Bolesti povezane sa kasnijom klasom nefunkcionalnog ER su glukanoza CDG tip 1, nasledna emfizema (zbog α1-antitripsina (PiZ varijanta)), kongenitalni hipertiroidizam, osteogeneza imperfecta (zbog tipova I, II, IV prokolagena), nasledna hipofibrinogenemija (zbog fibrinogena), nedostatak ACT-a (zbog α1-antihimotripsina), diabetes insipidus (DI), neurohipofizijalni DI (zbog hormona vazopresina/V2 receptor), nefrogenski DI (zbog akvapona II), Charcot-Marie Tooth sindrom (zbog perifernog mijelin proteina 22), Pelizaeus-Merzbacher-ova bolest, neurodegeneativne bolesti kao što su Alchajmerova bolest (zbog βAPP i presenilina), Parkinsonova bolest, amiotrofna lateralna skleroza, progresivna supranuklearna paraliza, Pikova bolest, nekoliko neuroloških poremećaja poliglutamina kao što je Hantington, spinocerebleralna ataksija tip I, kičmena i bulbarna mišićna atrofija, dentatorubalna Pallidolusieva atrofija i miotonična distrofija, kao i spongiform encefalopatije, kao što je nasledna Creutzfeldt-Jakob-ljeva bolest (zbog defekta procesiranja priona), Fabry-jeva bolest (zbog lizozomne α-galaktozidaze A) i Gertsman-Sträussler-Scheinker-ov sindrom (zbog defekta procesiranja Prp).
[0013] U dodatku povećanja CPTR aktivnosti, redukovanje sekrecije anjona pomoću CFTR modulatora može da bude korisno za lečenje sekretornih dijareja u kojima je transport vode kroz epitel dramatično povećan kao rezultat sekretorno aktiviranog transporta hlorida. Mehanizam uključuje elevaciju cAMP i stimulaciju CFTR.
[0014] Iako postoji mnogo slučajeva dijareje, glavne posledice ovih bolesti rezultuju u prekomernom transportu hlorida što je zajedničko za sve vrste dijareja i uključuju dehidrataciju, acidozu, neujednačen rast i smrt.
[0015] Akutne i hronične dijareje predstavljaju veliki medicinski problem u mnogim delovima sveta. Dijareja je značajan faktor kod neuhranjenosti i vodeći uzrok smrti (5000000 smrti godišnje) kod dece mlađe od pet godina.
[0016] Sekretorne dijareje su takođe opasna stanja kod pacijenata sa sindromom stečene imunodeficijencije (Sida) i hroničnih upala crevnih bolesti. Šesnaest miliona putnika koji dolaze iz industrijskih zemalja u zemlje u razvoju dobiju dijareju pri čemu ozbiljnost i broj slučajeva zavisi od zemlje i oblasti u koju se putuje.
[0017] Dijareja kod štalskih životinja i kućnih ljubimaca kao što su krave, svinje, konji, ovce, mačke i psi glavni je uzrok smrti kod ovih životinja. Ona može da izazove mnoge velike promene kao što su dojenje mladunca i psihički pokreti, kao i odgovor na razne bakterijske ili virusne infekcije koje se generalno javljaju u prvih nekoliko sati života životinje.
[0018] Najčešća bakterija koja izaziva dijareju je enterotoksogenična E.coli (ETEC) koja ima K99 pilus antigen. Zajednički virusni uzroci dijareje uključuju rotavirus i koronavirus. Ostali infektivni agensi uključuju kriptosporidijum, giardia lamblia i salmonelu između ostalih.
[0019] Simptomi rotavirusne infekcije uključuju ekskreciju vodenog fecesa, dehidrataciju i slabost. Koronavirus uzrokuje mnogo ozbiljnije bolesti kod novorođenih životinja i ima veću stopu smrtnosti nego rotavirusne infekcije. Često, međutim, mlada životinja može da bude zaražena sa više virusa ili kombinacijom virusnih i bakterijskih mikroorganizama istovremeno. Ovo dramatično povećava ozbiljnost bolesti.
[0020] Prema tome, postoji potreba za modulatorima aktivnosti ABC transportera i kompozicija koje mogu da se koriste za podešavanje aktivnosti ABC transportera u ćelijskoj membrani sisara.
[0021] Postoji potreba za metodama tretiranja bolesti povezanim sa ABC transporterom koristeći modulatore aktivnosti ABC transportera.
[0022] Postoji potreba za metodama modulisanja aktivnosti ABC transportera u ex vivo ćelijskim membranama sisara.
[0023] Postoji potreba za modulatorima CFTR aktivnosti koji mogu da se koriste za modulaciju aktivnosti CFTR ćelijskih membrana sisara.
[0024] Postoji potreba za metodama tretiranja bolesti koje su povezane sa CFTR koristeći modulatore CFTR aktivnosti.
[0025] Postoji potreba za metodama modulacije CFTR aktivnosti u ex vivo ćelijskim membranama sisara. US 5,891,878 opisuje 1-alkil-supstituisane-hinolin-3-karboksamide za koje se pomenuto da su terapeutski korisni kao inhibitori aktivnosti fosfodiestaraze IV estaraze i/ili faktora nekroze tumora. WO 97/30999 opisuje derivate hinolina i njihove farmaceutski prihvatljive soli, postupke za njihovu proizvodnju, i njihovu formulaciju i upotrebu kao farmaceutika. Pomenuto je da su jedinjenja korisna u lečenju stanja bolesti u vezi sa proteinima koji posreduju u ćelijskoj aktivnosti. US 4,786,644 opisuje 1-ari1-3-hinolinkarboksamide i 1-aril-3-izohinolinkarboksamide za koje je pomenuto da su korisni u lečenju bola i zapaljenja. Imanishi et. al (Neurobiology, Vol. 35, no. 9/10, 1996, pages 1271-1277) ispituje hipotezu da norfloksacin (NFLX) i bifenilsirćetna kiselina (BPA) podležu intramolekulskoj interakciji da bi se dobio jači GABAAantagonist. Ma et. al. (J. Biol. Chem., Vol.277, no.40, 4 October 2002, strane 37235-37241) uspeva da identifikuje nove klase jakih CFTR aktivatora pomoću skrininga visoke efikasnosti.
SUŠTINA PRONALASKA
[0026] Sada je pronađeno da su jedinjenja ovog pronalaska i njihove farmaceutski prihvatljive kompozicije korisni kao modulatori aktivnosti ABC transportera. Ova jedinjenja imaju opštu formula VA-1
ili njihove farmaceutski prihvatljive soli, gde R<X>, X, WR<W2>, WR<W4>, i WR<W5>su kao što je ovde definisano. Ova jedinjenja spadaju u opseg opšte formule I:
ili njihove farmaceutski prihvatljive soli, gde su R<1>, R<2>, R<3>, R<4>, R<5>, R<6>, R<7>, i Ar<1>generalno opisani i dole su u klasama i podklasama.
[0027] Ova jedinjenja i farmaceutski prihvatljive kompozicije su korisne za tretiranje ili smanjivanje ozbiljnosti različitih bolesti, poremećaja ili stanja, uključujući, ali nisu ograničeni na njih, cističnu fibrozu, naslednu emfizemu, naslednu hemohromatozu, nedostatak koagulacione fibrinolize kao što su nedostatak proteina C, tip I nasledni angioedem, nedostatak procesnih lipida kao što je familijarna hiperholestarolemija, tip 1 hilomikronemija, abetalipoproteinemija, bolesti skladištenja lizozoma kao što je I-ćelija bolest/Pseudo-Hurler, mikopolisaharidoza, Sandhof/Tay-Sachs, Crigler-Najjar tip II, poliendokrinopatija/hiperinsulemija, diabetes mellitus, Laronov patuljast rast, nedostatak mileoperoksidaze, primarni hipoparatiroidizam, melanom, glikanozu CDG tip 1, nasledni emfizem, komgenitalni hipertiroidizam, Osteogenesis imperfecta, nasledna hipofibrinogenemija, nedostatak ACT, Diabetes insipidus (DI), neurofizealni DI, nefrogenski DI, Charcot-Marie Tooth sindrom, Perlizaeus-Merzbacher bolest, neurodegenerativne bolesti kao što su Alchajmerova bolest, Parkinsonova bolest, amiotrofna lateralna skleroza, progresivna supranuklearna paraliza, Pikova bolest, nekoliko poliglutaminskih neuroloških poremećaja kao što su Hantington, Spinocerebularna ataksija tipa I, kičmena i bulbarna mišićna atrofija, dentatorubalna Pallidolusieva atrofija i miotonična distrofija kao i spongiform encefalopatije kao što su nasledne Creutzfeldt-Jakob-ljeva bolest, Fabrijeva bolest, Straussler-Scheinker sindrom, COPD, bolest suvog oka i Sjorgenova bolest.
DETALJAN OPIS PRONALASKA
I. Opšti opis jedinjenja pronalaska:
[0028] Ovde opisana jedinjenja formule I su korisna kao modulatori aktivnosti ABC transportera:
ili njegove farmaceutski prihvatljive soli gde je:
Ar<1>5-6očlani aromatični monociklični prsten koji ima 0-4 heteroatoma nezavisno izabrani kao azot, kiseonik ili sumpor gde je pomenuti prsten opciono povezan u 5-12očlani monociklični ili biciklični, aromatični, parcijalno nezasićen ili zasićen prsten gde svaki prsten sadrži 0-4 heteroatoma nezavisno<izabrani kao azot, kiseonik ili sumpor gde Ar1 ima m supstituenata, svaki nezavisno izabran iz –WRW;>
W je veza ili je ociono supstituisan C1-C6alkildien lanac gde su do dve metilenske jedinice W opciono i nezavisno zamenjene pomoću -CO-, -CS-, -COCO-, - CONR’-, -CONR’NR’-, -CO2-, -OCO-, -NR’CO2-, -O-,
2-, ili -
R<W>je nezavisno R’, halo, NO2, CN, CF3ili OCF3;
m je 0-5;
svaki od R<1>, R<2>, R<3>, R<4>i R<5>su nezavisni X-R<X>;
X je veza ili je opciono supstituisan C1-C6lanac alkildiena gde su do dve metilenske jedinice X opciono i nezavisno zamenjene pomoću -CO-, -CS-, -COCO-, - CONR’-, -CONR’NR’-, -CO2-, -OCO-, -NR’CO2-, -O-,
ili -
R<X>je nezavisno R’, halo, NO2, CN, CF3ili OCF3;
R<6>je vodonik, CF3, -OR’, -SR’ ili opciono supstituisana C1-6alifatična grupa;
R<7>je vodonik ili C1-6alifatična grupa opciono supstituisanih sa –X-R<x>;
R’ je nezavisno izabran kao vodonik ili opciono supstituisana C1-C8alifatična grupa, 3-8očlani zasićen, parcijalno nezasićen ili potpuno nezasićen monociklični prsten koji ima 0-3 heteroatoma nezavisno izabrani kao azot, kiseonik ili sumpor ili kao 8-12očlani zasićeni, parcijalno nezasićeni ili potpuno nezasićeni biciklični prsten koji ima 0-5 heteroatoma nezavisno izabranih kao azot, kiseonik ili sumpor; ili dva slučaja R‘ koji su uzeti zajedno sa atomom ili atomima za koje su vezani kako bi se formirao opciono supstituisani 3-12očlani zasićeni, parcijalno nezasićeni ili potpuno nezasićeni monociklični ili biciklični prsten koji ima 0-4 heteroatoma nezavisno izabranih kao azot, kiseonik ili sumpor.
[0029] Ovde su opisana jedinjenja formule I:
ili njihove farmaceutski prihvatljive soli gde je:
Ar<1>je 5-6očlani aromatični monociklični prsten koji ima 0-4 heteroatoma nezavisno izabranih kao azot, kiseonik ili sumpor gde je pomenuti prsten spojen sa 5-12očlanim monocikličnim ili bicikličnim, aromatičnim nezasićenim ili zasićenim prstenom gde svaki prsten sadrži 0-4 heteroatoma nezavisno izabranih kao azot, kiseonik ili sumpor gde Ar<1>ima m supstituenata svaki nezavisno izabrani –WR<W>; W je veza ili opciono supstituisan C1-C6lanac alkildiena gde su do dve metilenske jedinice W opciono i nezavisno zamenjene pomoću -CO-, -CS-, -COCO-, - CONR’-, -CONR’NR’-, -CO2-, -OCO-, -NR’CO2-, -O-, -
R<w>je nezavisno R’, halo, NO2, CN, CF3ili OCF3;
m je 0-5;
svaki od R<1>, R<2>, R<3>, R<4>i R<5>je nezavisni -X-R<x>;
X je veza ili opciono supstituisani C1-C6lanac alkildiena gde su do dve metilenske jedinice X opciono i nezavisno zamenjene -CO-, -CS-, -COCO-, - CONR’-, -CONR’NR’-, -CO2-, -OCO-, -NR’CO2-, -O-,
ili -
R<X>je nezavisno R’, halo, NO2, CN, CF3ili OCF3;
R<6>je vodonik, CF3, -OR’, -SR’ ili opciono supstituisana C1-C8alifatična grupa;
R<7>je vodonik ili C1-C6alifatična grupa opciono supstituisana sa -X-R<X>;
R‘ je nezavisno izabran kao vodonik ili opciono supstituisana grupa izabrana kao C1-C8alifatična grupa, 3-8očlani zasićen, parcijalno nezasićen monociklični prsten koji ima 0-3 heteroatoma nezavisno izabranih kao azot, kiseonik ili 8-12očlani zasićen, parcijalno nezasićen ili potpuno nezasićen biciklični prsten koji ima 0-5 heteroatoma nezavisno izabrani kao azot, kiseonik ili sumpor; ili dva slučaja R‘ koji su uzeti kao atom ili atomi za koje su vezani da bi formirali opciono supstituisani 3-12očlani zasićeni, parcijalno nezasićeni ili potpuno nezasićeni monociklični ili biciklični prsten koji ima 0-4 heteroatoma koji su nezavisno izabrani kao azot, kiseonik ili sumpor;
koji obezbeđuju da:
i) kada su R<1>, R<2>, R<3>, R<4>, R<5>, R<6>i R<7>vodonik onda Ar<1>nije fenil, 2-metoksifenil, 4-metoksifenil, 2-metilfenil, 2,6-dihlorofenil, 2,4-dihlorofenil, 2-bromofenil, 4-bromofenil, 4-hidroksifenil, 2,4-dinitrofenil, fenil 3,5-dikarboksilne kiseline, 2,4-dimetilfenil, 2,6-dimetilfenil, 2-etilfenil, 3-nitro-4-metilfenil, fenil 3-karboksilne kiseline, 2-fluorofenil, 3-fluorofenil, 3-trifluorometilfenil, 3-etoksifenil, 4-hlorofenil, 3-metoksifenil, 4-dimetilaminofenil, 3,4-dimetilfenil, 2-etilfenil ili 4-etoksikarbonilfenil;
ii) kada su R<1>, R<2>, R<3>, R<5>, R<6>i R<7>vodonik i R<4>je metoksi, onda Ar<1>nije 2-fluorofenil ili 3-fluorofenil;
iii) kada su R<1>, R<3>, R<4>, R<5>, R<6>i R<7>vodonik, R<2>je 1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-1-il-sulfonil, onda Ar<1>nije 3-trifluorometilfenil;
iv) kada su R<1>, R<2>, R<3>, R<4>, R<5>i R<7>vodonik, R<6>je metil, onda Ar<1>nije fenil;
v) kada su R<1>, R<4>, R<5>, R<6>i R<7>vodonik, kada su R<2>i R<3>, uzeti zajedno, metilendioksi, onda Ar<1>nije 4-hlorofenil, 4-bromofenil, 4-nitrofenil, 4-karboetoksifenil, 6-etoksi-benzotiazol-2-il, 6-karboetoksibenzotiazol-2-il, 6-halobenzotiazol-2-il, 6-nitro-benzotiazol-2-il ili 6-tiocijano-benzotiazol-2-il.
vi) kada su R<1>, R<4>, R<5>, R<6>i R<7>vodonik, kada su R<2>i R<3>, uzeti zajedno, metilendioksi, onda Ar<1>nije 4-supstituisani fenil gde je pomenuti supstituent -SO2NHR<XX>, gde je R<XX>2-piridinil, 4-metil-2-pirimidinil, 3,4-dimetil-5-izoksazolil;
vii) kada su R<1>, R<2>, R<3>, R<4>, R<5>, R<6>i R<7>vodonik, onda Ar<1>nije tiazol-2-il, 1H-1,2,4-triazol-3-il ili 1H-1,3,4-triazol-2-il;
viii) kada su R<1>, R<2>, R<3>, R<5>, R<6>i R<7>vodonik, i kada je R<4>CF3, OMe, hloro, SCF3ili OCF3, onda Ar<1>nije 5-metil-1,2-oksazol-3-il, tiazol-2-il, 4-fluorofenil, pirimidin-2-il, 1-metil-1,2-(1H)-pirazol-5-il, piridin-2-il, fenil, N-metil-imidazol-2-il, imidazol-2-il, 5-metil-imidazol-2-il, 1,3-oksazol-2-il ili 1,3,5-(1H)-triazol-2-il;
ix) kada je svaki R<1>, R<2>, R<3>, R<4>, R<5>, R<6>i R<7>vodonik, onda Ar<1>nije pirimidin-2-il, 4,6-dimetil-pirimidin-2-il, 4-metoksi-6-metil-1,3,5-triazin-2-il; 5-bromo-piridin-2-il, piridin-2-il ili 3,5-dihloro-piridin-2-il;
x) kada je svaki R<1>, R<2>, R<3>, R<4>, R<5>i R<7>vodonik, R<6>je hidroksi, onda Ar<1>nije 2,6-dihloro-4-aminosulfonilfenil;
xi) kad su R<2>ili R<3>opciono supstituisani N-piperazil, N-piperidil ili N-morfolinil, onda Ar<1>nije opciono supstituisani prsten izabran kao tiazol-2-il, piridil, fenil, tiadiazolil, benzotiazol-2-il ili indazolil;
xii) kada je R<2>opciono supstituisan cikloheksilamino, onda Ar<1>nije opciono supstituisani fenil, piridil ili tiadiazolil;
xiii) Ar<1>nije opciono supstituisani tetrazolil;
xiv) kada je svaki od R<2>, R<4>, R<5>, R<6>i R<7>vodonik i kada su R<1>i R<3>oba simultano CF3, hloro, metil ili metoksi, onda Ar<1>nije 4,5-dihidro-1,3-tiazol-2-il, tiazol-2-il ili [3,5-bis(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il]fenil;
xv) kada je svaki od R<1>, R<4>, R<5>, R<6>i R<7>vodonik i Ar<1>je tiazol-2-il, onda ni R<2>ni R<3>nisu izopropil, hloro ili CF3;
xvi) kada je Ar<1>4-metoksifenil, 4-trifluorometilfenil, 2-fluorofenil, fenil ili 3-hlorofenil, onda:
a) kada je svaki od R<1>, R<2>, R<4>, R<5>, R<6>i R<7>vodonik, onda R<3>nije metoksi; ili
b) kada je svaki od R<1>, R<3>, R<4>, R<5>, R<6>i R<7>vodonik, onda R<2>nije hloro; ili
c) kada je svaki od R<1>, R<2>, R<3>, R<5>, R<6>, R<7>vodonik, onda R<4>nije metoksi; ili
d) kada je svaki od R<1>, R<3>, R<4>, R<6>i R<7>vodonik i R<5>je etil, onda R<2>nije hloro;
e) kada je svaki od R<1>, R<2>, R<4>, R<5>, R<6>i R<7>vodonik onda R<3>nije hloro;
xvi) kada je svaki od R<1>, R<3>, R<4>, R<5>, R<6>i R<7>vodonik, R<2>je CF3ili OCF3, onda Ar<1>nije [3,5-bis(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il]fenil;
xvii) kada je svaki od R<1>, R<2>, R<4>, R<5>, R<6>i R<7>vodonik i R<3>je vodonik ili CF3, onda Ar<1>nije supstituisan fenil sa -OCH2CH2Ph, -OCH2CH2(2-trifluorometil-fenil), -OCH2CH2-(6,7-dimetoksi-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-2-il), ili supstituisani 1H-pirazol-3-il; i
xviii) sledeća dva jedinjenja su isključena:
i
2. Jedinjenja i definicije:
[0030] Jedinjenja prema ovom pronalasku obuhvataju ona ovde opisana i dalje su prikazana u ovde opisanim klasama, podklasama i vrstama. Kako je ovde korišćeno, sledeće definicije se mogu primeniti ukoliko drugačije nije navedeno
[0031] Pojam “ABC-transporter” koji je korišćen ovde predstavlja protein ABC-transportera ili njegov fragment koji sadrži najmanje jedan vezujući domen gde je pomenuti protein ili njegov fragment prisutan in vitro ili in vivo. Pojam “vezujući domen” je domen ABC-transportera koji može da veže modulator. Videti, na primer, Hwang, T. C.et al., J. Gen. Physiol. (1998): 111 (3), 477-90.
[0032] Pojam “CFTR” koji se ovde koristi je regulator transmembranske provodnosti cistične fibroze ili njena mutacija sposobna za regulatornu aktivnost, uključujući, ali nije ograničena na njih, ΔF508 CFTR i G551D CFTR (videti, e.g., http://www.genet.sickkids.on.ca/cftr/, za CFTR mutacije).
[0033] Pojam “modulacija” predstavlja povećavanje ili smanjivanje pomoću merljive
[0034] Za potrebe ovog pronalaska hemijski elementi su identifikovani prema periodnom sistemu elemenata, CAS version, Handbook of Chemistry and Physics, 75th Ed. Dodatno, opšti principi organske hemije opisani su u "Organic Chemistry", Thomas Sorrell, University Science Books, Sausalito: 1999, i "March’s Advanced Organic Chemistry", 5th Ed., Ed.: Smith, M.B. i March, J., John Wiley & Sons, New York: 2001.
[0035] Kao što je ovde opisano, jedinjenja formule I mogu opciono da budu supstituisana sa jednim ili više supstituenata kao što je ilustrovano iznad, ili dato primerima određenih klasa, podklasa i vrsta pronalaska. Cenilo bi se da se fraza “opciono supstituisani” koristi naizmenično sa frazom “supstituisani ili nesupstituisani”. Uopšteno, termin “supstituisani”, bilo da prethodi terminu “opcioni” ili ne, odnosi se na zamenu radikala vodonika u datoj strukturi sa radikalom specifičnog supstituenta. Ako nije drugačije naznačeno opciono supstituisana grupa može da ima supstituent na svakoj zamenljivoj poziciji grupe i kada više od jedne pozicije na bilo kojoj strukturi može da se supstituiše više od jednim supstituentom izabranim iz specifične grupe, supstituent može da bude ili isti ili različit na svakoj poziciji. Poželjne kombinacije supstituenata predviđene ovim pronalaskom su one koje rezultuju u formaciji stabilnih ili hemijski mogućih jedinjenja. Pojam “stabilan” odnosi se na jedinjenja koja nisu supstancijalno izmenjena kada su podvrgnuta uslovima koji dozvoljavaju njihovu proizvodnju, detekciju, poželjan njihov oporavak, prečišćavanje i koristi se za jednu ili više namena koje su ovde obelodanjene. U nekim slučajevima, stabilno jedinjenje ili hemijski moguće jedinjenje je ono koje nije supstancijalno izmenjeno kada se čuva na temperaturi od 40°C ili manje u odsustvu vlage ili drugih hemijski reaktivnih stanja najmanje nedelju dana.
[0036] Termin “alifatični” ili “alifatična grupa” koji se ovde koriste predstavlja ravan lanac (npr. nerazgranat) ili razgranat, supstituisan ili nesupstituisan hidrokarbonski lanac koji je kompletno zasićen ili koji sadrži jednu ili više nezasićenih jedinica, ali koja nije aromatična (takođe se odnosi na “karbocikličan”, “cikloalifatičan” ili “cikloalkilni”), ima jedno mesto vezivanja za ostatak molekula. Ako nije drugačije naglašeno, alifatične grupe sadrže 1-20 alifatičnih ugljenikovih atoma. U nekim slučajevima, alifatične grupe sadrže 1-6 alifatičnih ugljenikovih atoma, a u još jednom slučaju alifatične grupe sadrže 1-8 alifatičnih ugljenikovih atoma. U ostalim slučajevima, alifatične grupe sadrže 1-6 alifatičnih ugljenikovih atoma, a dalje alifatične grupe sadrže 1-4 alifatičnih ugljenikovih atoma. U nekim slučajevima, “cikloalifatični” (ili “karbociklični” ili “cikloalkil”) odnose se na<monociklični C>3<-C>8<ugljovodonik, biciklični ili triciklični C>8<-C>14<ugljovodonik koji je potpuno zasićen ili da>sadrži jednu ili više jedinica nezasićenja, ali koja nije aromatična, koja ima jedno mesto vezivanja za ostali deo molekula gde bilo koji individualni prsten je biciklični sistem koji ima 3-7 članova. Pogodne alifatične grupe uključuju, ali nisu ograničene na njih, linearne ili razgranate, supstituisane ili nesupstituisane alkil, alkenil, alkinil grupe i njihove hibride kao što su (cikloalkil)alkil, (cikloalkenil)alkil ili (cikloalkil)alkenil. Pogodne cikloalifatične grupe uključuju cikloalkil, biciklični cikloalkil (npr. dekalin), premošćeni bicikloalkil kao što je norbornil ili [2,2,2]biciklo-oktil ili premošćeni triciklični kao što je adamantil.
[0037] Izraz "heteroalifatični", kako je ovde korišćen, označava alifatične grupe u kojima jedan ili dva ugljenikova atoma su nezavisno zamenjena sa jednim ili više između kiseonika, sumpora, azota, fosfora ili silicijuma. Heteroalifatične grupe mogu biti supstituisane ili nesusptituisane, razgranate ili nerazgranate, ciklične ili aciklične i obuhvataju "heterocikl", "heterociklil", "heterocikloalifatične", ili "heterocikloalifatične" grupe.
[0038] Termini “heterocikl”, “heterociklil”, “heterocikloalifatični” ili “heterociklični” koji se ovde označavaju nearomatične, biciklične ili triciklične prstenove u kojima je jedan ili više članova prstena nezavisno izabran heteroatom. U nekim slučajevima “heterocikl”, “heterociklil”, “heterocikloalifatična” ili “heterociklična” grupa ima tri do četrnaest članova prstena u kojima je jedan ili više članova prstena heteroatom nezavisno izabran kao kiseonik, sumpor, azot ili fosfor i svaki prsten u sistemu sadrži 3 do 7 članova.
[0039] Termin “heteroatom” označava jedan ili više kiseonika, sumpora, azota, fosfora ili silikona (uključujući bilo koju oksidovanu formu azota, sumpora, fosfora ili silikona); kvaternizovanu formu bilo kog osnovnog azota ili azot koji može da bude zamenjen na heterocikličnom prstenu, na primer N (kao u 3,4-dihidro-2H-pirolilu), NH (kao u pirolidinilu) ili NR<+>(kao u N-supstituisanom pirolidinilu).
[0040] Termin “nezasićen” kao ovde korišćen znači da ostatak ima jednu ili više jedinica nezasićenja.
[0041] Termin “alkoksi” ili “tioalkil”, koji je ovde korišćen, odnosi se na alkil grupu kao što je prethodno definisano, vezuje se za glavni ugljenični lanac preko kiseoničnog (“alkoksi”) ili sumpornog (“tioalkil”) atoma.
[0042] Termini “haloalifatični” i “haloalkoksi” označavaju alifatični ili alkoksi, zavisno od slučaja, supstituisanih sa jednim ili više halo atoma. Termin “halogen” ili “halo” označava F, Cl, Br ili I. Primeri haloalifatičnih jedinjenja uključuju CHF2, -CH2F, -CF3, -CF2-, ili perhaloalkil, kao što je, -CF2CF3.
[0043] Termin “aril” koristi se samostalno ili kao deo velikog ostatka kao što je “aralkil”, “aralkoksi” ili “ariloksialkil”, odnosi se na monociklični, biciklični i triciklični sistem prstenova koji ima od pet do četrnaest članova gde je najmanje jedan prsten u sistemu aromatičan i gde svaki prsten u sistemu sadrži 3 do 7 članova. Termin “aril” može da se koristi naizmenično sa terminom “arilov prsten”.Termin „aril“ takođe se odnosi na heteroarilski sistem prstenova kao što je definisano ispod.
[0044] Termin “heteroaril” koristi se samostalno ili kao deo većeg ostatka kao što je “heteroaralkil” ili “heteroarilalkoksi” i odnosi se na monociklični, biciklični i triciklični sistem prstenova koji ima ukupno od pet do četrnaest članova prstena gde je najmanje jedan prsten u sistemu aromatičan, najmanje jedan prsten u sistemu sadrži jedan ili više heteroatoma i gde svaki prsten u sistemu sadrži 3 do 7 članova prstena. Termin “heteroaril” može da se koristi nezavisni sa terminom “heteroarilski prsten” ili terminom “heteroatomatični.”
[0045] Aril (uključujući aralkil, aralkoksi, ariloksialkil i sl.) ili heteroaril (uključujući heteroaralkil i heteroarilalkoksi i sl.) grupa može da sadrži jedan ili više supstituenata. Pogodni supstituenti na nezasićenom atomu ugljenika aril ili heteroaril grupe su izabrane kao halo; -R°-; -OR°; -SR°; 1,2-metilen-dioksi; 1,2-etilendioksi; fenil (Ph) opciono supstituisan sa R°; -O(Ph) opciono supstituisan sa R°; -(CH2)1-2(Ph), opciono supstituisan sa R°; -CH=CH(Ph), opciono supstituisan sa R°; -NO2; -CN; -N(R°)2; -NR°C(O)R°; -NR°C(O)N(R°)2; -NR°CO2R°; -NR°NR°C(O)R°; -NR°NR°C(O)N(R°)2; -NR°NR°CO2R°; -C(O)C(O)R°; -C(O)CH2C(O)R°; -CO2R°; -C(O)R°; -C(O)N(R°)2; -OC(O)N(R°)2; -S(O)2R°; -SO2N(R°)2; -S(O)R°; -NR°SO2N(R°)2; -NR°SO2R°; -C(=S)N(R°)2; -C(=NH)-N(R°)2; ili -(CH2)°-2NHC(O)R° gde svaka nezavisna pojava R<°>je izabrana kao vodonik, opciono supstituisani C1-6alifatični, nesupstituisani 5-6očlani heteroaril ili heterociklični prsten, fenil, -O(Ph) ili –CH2(Ph) ili uprkos definiciji iznad, dve nezavisne pojave R<°>na istom ili različitom supstituentu uzeti su zajedno sa atomom/atomima za koji je vezana svaka R° grupa, formira 3-8očlani cikloalkil, heterociklil, aril ili heteroarilski prsten koji ima 0-3 heteroatoma nezavisno izabranih kao azot, kiseonik ili sumpor. Opcioni supstituenti na alifatičnoj grupi R<°>izabrani su kao NH2, NH(C1-4alifatični), N(C1-4alifatični)2, halo, C1-4alifatični, OH, O(C1-4alifatčni), NO2, CN, CO2H, CO2(C1-4alifatični), O(halo C1-4alifatični) ili halo C1-4alifatični, gde je svaka od prethodih C1-4alifatičnih grupa R<°>nesupstituisana.
[0046] Alifatična, heteroalifatična grupa ili nearomatični heterociklični prsten može da sadrži jedan ili više supstituenata. Pogodni supstituenti na zasićenom ugljeniku alifatične, heteroalifatične grupe ili nearomatomatičnog heterocikličnog prstena izabrani su kao oni izlistani iznad za nezasićen ugljenik ili aril ili heteroaril grupa i dodatno uključuju sledeće: =O, =S, =NNHR<*>, =NN(R<*>)2, =NNHC(O)R<*>, =NNHCO2(alkil), =NNHSO2(alkil) ili =NR<*>gde je svako R<*>nezavisno izabrano kao vodonik ili opciono supstituisani alifatični C1-6. Opcioni supstituenti na alifatičnoj grupi R<*>izabrani su iz NH2, NH(C1-4alifatični), N(C1-4alifatični)2, halo, C1-4alifatični, OH, O(C1-4alifatični), NO2, CN, CO2H, CO2(C1-4alifatični), O(halo C1-4alifatični) ili halo(C1-4alifatični), gde je svaki od prethodnih C1-4alifatičnih grupa na R<*>nesupstituisano.
[0047] Opcioni supstituenti na azotu nearomatičnog heterocikličnog prstena izabrani su -R<+>, -N(R<*>)2, -C(O)R<+>, -CO2R<+>, -C(O)C(O)R<+>, -C(O)CH2C(O)R<+>, -SO2R<+>, -SO2N(R<+>)2, -C(=S)N(R<+>)2, -C(=NH)-N(R<+>)2, ili -NR<+>SO2R<+>; gde je R<+>vodonik, opciono supstituisani alifatični C1-6, opciono supstituisani fenil, opciono supstituisani –O(Ph), opciono supstituisani –CH2(Ph), opciono supstituisani –(CH2)1-2(Ph); ili nesupstituisani 5-6očlani heteroaril ili heterociklični prsten koji ima jedan do četiri heteroatoma nezavisno izabrani kao kiseonik, azot ili sumpor ili kao prethodno definisano iznad, dve nezavisne pojave R<+>na istom supstituentu ili različitim supstituentima uzeti zajedno sa atomom/atomima za koji je svaka R<+>grupa vezana formira 3-8očlani cikloalkil, heterociklil, aril ili heteroaril prsten koji ima 0-3 heteroatoma nezavisno izabrani kao azot, kiseonik ili sumpor. Opcioni supstituenti na alifatičnoj grupi ili fenil prsten R<+>izabran je iz NH2, NH(alifatični C1-4), N(alifatični C1-4)2, halo, alifatični C1-4, OH, O(alifatični C1-4), NO2, CN, CO2H, CO2(alifatični C1-4), O(halo alifatični C1-4) ili halo(alifatični C1-4), gde je<svaka od prethodih C>1-4<alifatičnih grupa R+ nesupstituisana.>
[0048] Termin “alkildienski lanac” odnosi se na ravan ili razgranat ugljovodonični lanac koji može da bude potpuno zasićen ili da ima jednu ili više jedinica nezasićenja i ima dva mesta vezivanja za ostatak molekula. Termin “spirocikloalkildien” odnosi se na karbociklični prsten koji može da bude potpuno zasićen ili da ima jednu ili više jedinica nezasićenja i ima dva mesta vezivanja na istom prstenu ugljenikovog atoma za ostatak molekula.
[0049] Kao što je opisano iznad, u nekim slučajevima dve nezavisne pojave R<°>(ili R<+>ili bilo koja druga slična promenjiva koja je ovde opisana) uzimaju se zajedno sa atomom/atomima za koji svaka veza promenljive formira 3-8očlani cikloalkil, heterociklil, aril ili heteroarilski prsten koji ima 0-3 heteroatoma nezavisno izabranih kao azot, kiseonik ili sumpor. Na primer, prstenovi koji su formirani kada su dve nezavisne pojave R<°>(ili R<+>ili bilo koja druga slična promenjiva koja je ovde opisana) uzete zajedno sa atomom/atomima za koji je svaka veza promenjive uključena, ali nije ograničena na sledeće: a) dve nezavisne pojave R° (ili R<+>ili bilo koja slična promenljiva ovde opisana) vezane su za isti atom i uzete zajedno sa atomom azota da bi formirale piperidin-1-il, piperazin-1-il ili morfolin-4-il grupu; i b) R° (ili R<+>ili bilo koja slična promenljiva ovde opisana) koje su vezane koje za različite atome i uzete su zajedno sa oba atoma da bi formirale prsten, na primer gde je fenil grupa supstituisana sa dva slučaja OR<°>
ove dve pojave R° su uzete zajedno sa atomima kiseonika za koji su vezani da bi formirali spojen šestočlani prsten koji sadrži kiseonik:
Jasno je i da drugi različiti prstenovi mogu da se formiraju kada su dva nezavisna slučaja R° (ili R<+>ili bilo koja slična promenljiva ovde opisana) uzeta zajedno sa atomom/atomima za koji je svaka promenjiva vezana i da primeri opisani iznad nisu ograničavajući.
[0050] Supstituent vezan npr. u bicikličan sistem prstenova, kao što je pokazano ispod, znači da supstituent može da bude zakačen za bilo koji zamenljivi atom na prstenu, na bilo kom prstenu bicikličnog sistema prstenova:
[0051] Ako nije drugačije naglašeno, na ovde prikazane strukture, misli se da uključuju sve izomere (npr. enantiomernu, dijastereomernu i geometrijsku (ili konformacionu) formu strukture); na primer, R i S konfiguracije za svaki asimetrični centar, (Z) i (E) dvostruka veza izomera i (Z) i (E) konformacioni izomeri. Dakle, pojedinačan stereohemijski izomer kao i enantiomerni, dijastereomerni i geometrijski (konformacioni) smeše prisutnih jedinjenja nalaze se u polju pronalaska. Ako nije drugačije naglašeno, sve tautomerne forme jedinjenja pronalaska nalaze se u polju pronalaska. Npr. kada je R<5>u jedinjenju formule I vodonik, jedinjenja formule I mogu da postoje kao tautomeri:
Dodatno, ukoliko nije drugačije naglašeno, na ovde prikazane strukture, takođe se misli da uključuju jedinjenja koja se razlikuju samo u prisustvu jednog ili više izotopnih atoma. Na primer, jedinjenja koja imaju prisutne strukture osim za izmenu vodonika deuterijumom ili tricijumom ili zamenu ugljenika<13>C- ili<14>C- obogaćenim ugljenikom nalaze se polju pronalaska. Ovakva jedinjenja su korisna, na primer, kao analitičke metode ili ispitivanja u biološkim eksperimentima.
3. Opis primera jedinjenja:
[0052] U nekim opisanim izvođenjima Ar<1>je izabran između
ili
gde je prsten A<1>5-6očlani aromatični monociklični prsten koji ima 0-4 heteroatoma nezavisno izabrana kao azot, kiseonik ili sumpor; ili
A1i A2, zajedno su, 8-14 aromatični, biciklični ili triciklični aril prsten, gde svaki od prstena sadrži 0-4 heteroatoma nezavisno izabrana između azota, kiseonika ili sumpora.
[0053] U nekim slučajevima, A1je opciono supstituisan šestočlani aromatični prsten koji ima 0-4 heteroatoma gde je heteroatom azot. U nekim slučajevima A1je opciono supstituisan fenil. Ili, A1je opciono supstituisani piridil, pirimidinil, pirazinil ili triazinil. Ili Atje opciono supstituisani pirazinil ili triazinil. Ili, A1je opciono supstituisani piridil.
[0054] U nekim slučajevima, A1je opciono supstituisani petočlani aromatični prsten koji ima 0-3 heteroatoma, gde je pomenuti heteroatom azot, kiseonik ili sumpor. U nekim slučajevima, A1je opciono supstituisani petočlani aromatični prsten koji ima 1-2 atoma azota. U drugom slučaju, A1je opciono supstituisani petočlani aromatični prsten osim tiazolila.
[0055] U nekim izvođenjima, A2je opciono supstituisani 6očlani aromatični prsten koji ima 0-4 heteroatoma, gde je pomenuti heteroatom azot. U nekim izvođenjima, A2je opciono supstituisan fenil. Ili, A2je opciono supstituisani piridil, pirimidinil, pirazinil, ili triazinil.
[0056] U nekim izvođenjima, A2je opciono supstituisani 5očlani aromatični prsten koji ima 0-3 heteroatoma, gde pomenuti heteroatom je azot, kiseonik ili sumpor. U nekim izvođenjima, A2je opciono supstituisan sa 5-članim aromatičnim prstenom koji ima 1-2 atoma azota. U izvesnm izvođenjima, A2je opciono supstituisan sa pirolil.
[0057] U nekim izvođenima, A2je opciono supstituisani 5-7 očlani zasićeni ili nezasićeni heterocikličan prsten koji ima 1-3 heteroatoma nezavisno izabrana između azota, sumpora ili kiseonika. Primeri takvih prstenova obuhvataju piperidil, piperazil, morfolinil, tiomorfolinil, pirolidinil, tetrahidrofuranil, itd.
[0058] U nekim izvođenjima, A2je opciono supstituisani 5-10 očlani zasićeni ili nezasićeni karbociklični prsten. U jednom izvođenju, A2je opciono supstituisani 5-10 očlani zasićeni karbociklični prsten. Primeri takvih prstenova obuhvataju cikloheksil, ciklopentil, itd.
[0059] U nekim izvođenjima, prsten A2je izabran između:
gde prsten A2je spojen sa prstenom A1preko susednim atoma prstena,
[0060] U drugim slučajevima, W je veza ili je opciono supstituisani C1-6lanac alkildiena gde su jedna ili dve metilenske jedinice opciono i nezavisno zamenjene pomoću O, NR’, S, SO, SO2ili COO, CO, SO2NR’, NR’SO2, C(O)NR’, NR’C(O), OC(O), OC(O)NR’ i R<W>je R’ ili halo. Dalje, svaki slučaj WR<W>je nezavisan -C1-C3alkil, C1-C3perhaloalkil, -O(C1-C3alkil), -CF3, -OCF3, -SCF3, -F, - Cl, -Br ili -COOR’, -COR’, -O(CH2)2N(R’)(R’), -O(CH2)N(R’)(R’), -CON(R’)(R’), - (CH2)2OR’, -(CH2)OR’, opciono supstituisan monociklični ili biciklični aromatični prsten, opciono supstituisan arilsulfon, opciono supstituisan petočlani heteroarilski prsten -N(R’)(R’), -(CH2)2N(R’)(R’) ili -(CH2)N(R’)(R’).
[0061] U nekim slučajevima m je 0. Ili, m je 1, ili je 2, a u nekim slučajevima je 3. U ostalim slučajevima je 4.
[0062] U jednom slučaju nt, R5 je X-R<x>. U nekim slučajevima R<5>je vodonik, ili je R<5>opciono supstituisana C1-8alifatična grupa. U nekim slučajevima, R<5>je opciono supstituisan alifatičan C1-4, ili je R<5>benzil.
[0063] U nekim slučajevima R<6>je vodonik ili je R<6>opciono supstituisana C1-8alifatična grupa. U nekim slučajevima R<6>je opciono supstituisani alifatičan C1-4. U određenim drugim slučajevima R<6>je -(alifatični O-C1-4) ili -( alifatični S-C1-4). Poželjno je da je R<6>-OMe ili - SMe. U određenim drugim slučajevima R<6>je CF3.
[0064] U jednom opisanom izvođenju, R<1>, R<2>, R<3>i R<4>su simultano vodonik. U drugim slučajevima, R<6>i R<7>su oba simultano vodonik.
[0065] U drugom opisanom izvođenju R<1>, R<2>, R<3>, R<4>i R su simultano vodonik. U drugom slučaju, R<1>, R<2>, R<3>, R<4>, R<5>i R<6>su simultano vodonik.
[0066] U narednom opisanom izvođenju, R<2>je X-R<X>, gde je X - SO2NR’- i RX je R’; na primer, R<2>je -U jednom slučaju, dva R<’>se ovde uzimaju zajedno da bi formirali opciono supstituisani 5-7očlani prsten sa 0-3 dodatna heteroatoma izabrana kao azot, kiseonik ili sumpor. Ili su R<1>, R<3>, R<4>, R<5>i R<6>simultano vodonik i R<2>je SO2N(R’)2.
[0067] U nekim slučajevima, X je veza ili je opciono supstituisan lanac C1-6alkildiena gde su jedna ili<dve nesusedne metilenske jedinice opciono i nezavisno zamenjene pomoću O, NR’, S, SO>2<ili COO, CO,>i RX je R’ ili halo. U daljim slučajevima, svaki slučaj je XR<x>nezavisno -C1-3alkil, -O(C1-3alkil), -CF3, -OCF3, -SCF3, -F,-Cl, -Br, OH; -COOR’, -COR’, -O(CH2)2N(R’)(R’), -O(CH2)N(R’)(R’), -CON(R’)(R’),-(CH2)2OR’, -(CH2)OR’, opciono supstituisani fenil, -N(R’)(R’), -(CH2)2N(R’)(R’), ili - (CH2)N(R’)(R’).
[0068] U nekim slučajevima, R<7>je vodonik. U određenim drugim slučajevima R<7>je alifatični C1-4ravan ili razgranat niz.
[0069] U nekim slučajevima, R<W>je izabran kao halo, cijano, CF3, CHF2, OCHF2, Me, Et, CH(Me)2, CHMeEt, n-propil, t-butil, OMe, OEt, OPh, O-fluorofenil, O-difluorofenil, O-metoksifenil, O-tolil, O-benzil, SMe, SCF3, SCHF2, SEt, CH2CN, NH2, NHMe, N(Me)2, NHEt, N(Et)2, C(O)CH3, C(O)Ph, C(O)NH2, SPh, SO2-(amino-piridil), SO2NH2, SO2Ph, SO2NHPh, SO2-N-morfolino, SO2-N-pirolidil, N-pirolil, N-morfolino, 1-piperidil, fenil, benzil, (cikloheksil-metilamino)metil, 4-metil-2,4-dihidro-pirazol-3-on-2-il, benzimidazol-2il, furan-2-il, 4-metil-4H-[1,2,4]triazol-3-il, 3- hlorofenil)-[1,2,4]oksadiazol-5-il, NHC(O)Me, NHC(O)Et, NHC(O)Ph, NHSO2Me, 2-indolil,5-indolil, - CH2CH2OH, -OCF3, O-(2,3-dimetilfenil), 5-metilfuril, -SO2-N-piperidil, 2-tolil, 3-tolil, 4-tolil, Obutil, NHCO2C(Me)3, CO2C(Me)3, izopropenil, n-butil, O-(2,4-dihlorofenil), NHSO2PhMe O-(3-hloro-5-trifluorometil-2-piridil), fenilhidroksimetil, 2,5-dimetilpirolil, NHCOCH2C(Me)3, O-(2-terc-butil)fenil, 2,3-dimetilfenil, 3,4-dimetilfenil, 4-hidroksimetil fenil, 4-dimetilaminofenil, 2-trifluorometilfenil, 3-trifluorometilfenil, 4-trifluorometilfenil, 4-cijanometilfenil, 4-izobutilfenil, 3-piridil, 4-piridil, 4-izopropilfenil, 3-izopropilfenil, 2-metoksifenil, 3-metoksifenil, 4-metoksifenil, 3,4-metilendioksifenil, 2-etoksifenil, 3-etoksifenil, 4-etoksifenil, 2-metiltiofenil, 4-metiltiofenil, 2,4-dimetoksifenil, 2,5-dimetoksifenil, 2,6-dimetoksifenil, 3,4-dimetoksifenil, 5-hloro-2-metoksifenil, 2-OCF3-fenil, 3-trifluorometoksi-fenil, 4-trifluorometoksifenil, 2-fenoksifenil, 4-fenoksifenil, 2-fluoro-3-metoksi-fenil, 2,4-dimetoksi-5-pirimidil, 5-izopropil-2-metoksifenil, 2-fluorofenil, 3-fluorofenil, 4-fluorofenil, 3-cijanofenil, 3-hlorofenil, 4-hlorofenil, 2,3-difluorofenil, 2,4-difluorofenil, 2,5-difluorofenil, 3,4-difluorofenil, 3,5-difluorofenil, 3-hloro-4-fluorofenil, 3,5-dihlorofenil, 2,5-dihlorofenil, 2,3-dihlorofenil, 3,4-dihlorofenil, 2,4-dihlorofenil, 3-metoksikarbonilfenil, 4-metoksikarbonil fenil, 3-izopropiloksikarbonilfenil, 3-acetamidofenil, 4-fluoro-3-metilfenil, 4-metansulfinil-fenil, 4-metansulfonil-fenil, 4-N-(2-N,N-dimetilaminoetil)karbamoilfenil, 5-acetil-2-tienil, 2-benzotienil, 3-benzotienil, furan-3-il, 4-metil-2-tienil, 5-cijano-2-tienil, N’-fenilkarbonil-N-piperazinil, -NHCO2Et, -NHCO2Me, N-pirolidinil, -NHSO2(CH2)2N-piperidin, -NHSO2(CH2)2N-morfolin, -NHSO2(CH2)2N(Me)2, COCH2N(Me)COCH2NHMe, -CO2Et, O-propil,-CH2CH2NHCO2C(Me)3, hidroksi, aminometil, pentil, adamantil, ciklopentil, etoksietil, C(Me)2CH2OH, C(Me)2CO2Et, -CHOHMe, CH2CO2Et, -C(Me)2CH2NHCO2C(Me)3, O(CH2)2OEt, O(CH2)2OH, CO2Me, hidroksimetil, 1-metil-1-cikloheksil, 1-metil-1-ciklooktil, 1-metil-1-cikloheptil, C(Et)2C(Me)3, C(Et)3, CONHCH2CH(Me)2, 2-aminometilfenil, etenil, 1-piperidinilkarbonil, etinil, cikloheksil, 4-metilpiperidinil, -OCO2Me, - C(Me)2CH2NHCO2CH2CH(Me)2, -C(Me)2CH2NHCO2CH2CH2CH3, -C(Me)2CH2NHCO2Et, - C(Me)2CH2NHCO2Me, -C(Me)2CH2NHCO2CH2C(Me)3,-CH2NHCOCF3,-CH2NHCO2C(Me)3,-C(Me)2CH2NHCO2(CH2)3CH3, C(Me)2CH2NHCO2(CH2)2OMe, C(OH) (CF3)2,-C(Me)2CH2NHCO2CH2-tetrahidrofuran-3-il, C(Me)2CH2O(CH2)2OMe ili 3-etil-2,6-dioksopiperidin-3-il.
[0070] U jednom slučaju, R’ je vodonik.
[0071] U jednom slučaju, R’ je C1-C8alifatična grupa, opciono supstituisani sa 3 supstituenta izabranih kao halo, CN, CF3, CHF2, OCF3ili OCHF2, gde su do dve metilenske jedinice pomenutog C1-C8opciono zamenjene sa -CO-, -CONH(C1-C4alkil)-, -CO2-, -OCO-, -N(C1-C4alkil)CO2-, -O-, -N(C1-C4alkil)CON(C1-C4<alkil)-, -OCON(C>1<-C>4<alkil)-, -N(C>1<-C>4<alkil)CO-, -S-, -N(C>1<-C>4<alkil)-, -SO2N(C>1<-C>4<alkil)-, N(C>1<-C>4<alkil)SO2->ili -N(C1-C4alkil)SO2N(C1-C4alkil)-.
[0072] U jednom slučaju R’ je 3-8očlani zasićen, parcijalno nezasićen ili potpuno nezasićen monociklični prsten koji ima 0-3 heteroatoma izabranih kao CN, CF3, CHF2, OCF3, OCHF2ili C1-C6alkil gde su do dve metilenske jedinice pomenutog alkil C1-C6opciono zamenjene sa -CO-, -CONH(C1-C4alkil)-, -CO2-, -OCO-, -N(C1-C4alkil)CO2-,-O-, -N(C1-C4alkil)CON(C1-C4alkil)-, -OCON(C1-C4alkil)-, -N(C1-C4alkil)CO-, -S-, -N(C1-C4alkil)-, -SO2N(C1-C4alkil)-, N(C1-C4alkil)SO2- ili -N(C1-C4alkil)SO2N(C1-C4alkil)-.
[0073] U jednom slučaju, R’ je 8-12očlani zasićen, parcijalno nezasićen ili potpuno nezasićen sistem bicikličnih prstenova koji ima 0-5 heteroatoma nezavisno izabranih kao azot, kiseonik ili sumpor; gde je R‘ opciono supstituisan do 3 supstituenta izabranih kao halo, CN, CF3, CHF2, OCF3, OCHF2ili C1-C6alkil, gde su do dve metilenske jedinice pomenutog alkil C1-C6opciono zamenjene sa -CO-, -CONH(C1-C4alkil)-, -CO2-, -OCO-, -N(C1-C4alkil)CO2-, -O-, -N(C1-C4alkil)CON(C1-C4alkil)-, -OCON(C1-C4alkil)-, -N(C1-C4alkil)CO-, -S-, -N(C1-C4alkil)-, -SO2N(C1-C4alkil)-, N(C1-C4alkil)SO2- ili -N(C1-C4alkil)SO2N(C1-C4alkil)-.
[0074] U jednom slučaju, dve pojave R’ uzete zajedno sa atomom/atomima za koji su vezani da bi formirali opciono supstituisani 3-12očlani zasićeni, parcijalno nezasićeni ili potpuno nezasićeni monociklični ili biciklični prsten koji ima 0-4 heteroatoma nezavisno izabrani kao azot, kiseonik ili sumpor, gde je R’ opciono supstituisan najviše sa 3 supstituenta izabranih kao halo, CN, CF3, CHF2, OCF3, OCHF2ili C1-C6alkil, gde su do dve metilenske jedinice pomenutog alkil C1-C6opciono zamenjene sa -CO-,-CONH(C1-C4alkil)-, -CO2-, -OCO-, -N(C1-C4alkil)CO2-, -O-, -N(C1-C4alkil)CON(C1-C4alkil)-, -OCON(C1-C4alkil)-; -N(C1-C4alkil)CO-, -S-, -N(C1-C4alkil)-, -SO2N(C1-C4alkil)-, N(C1-C4alkil)SO2-ili -N(C1-C4alkil)SO2N(C1-C4alkil)-.
[0075] Dalje su ovde opisana jedinjenja formule IIA ili formule IIB:
[0076] Dalje su opisana jedinjenja formule IIIA, formule IIIB, formule IIIC, formule IIID ili formule IIIE:
gde je svaki od X1, X2, X3, X4, i X5nezavisno izabran kao CH ili N; i X6je O, S ili NR’.
[0077] U jednom slučaju, jedinjenja formule IIIA, formule IIIB, formule IIIC, formule IIID, ili formule IIIE imaju y slučajeva supstituenata X-R<x>, gde je y 0-4. Ili je y jednako 1 ili 2.
[0078] U nekoliko primera formule IIIA, X1, X2, X3, X4i X5uzeti zajedno sa WR<W>i m je opciono supstituisani fenil.
[0079] U nekim primerima formule IIIA, X1, X2, X3, X4i X5uzeti zajedno je opciono supstituisani prsten izabran iz:
[0080] U nekim izvođenjima formule IIIB, formule IIIC, formule IIID, ili formule IIIE, X1, X2, X3, X4, X5, ili X6, uzeti zajedno sa prstenom A2 su opciono supstituisani prsten izabran između:
[0081] U nekim slučajevima, R<W>je izabran kao halo, cijano, CF3, CHF2, OCHF2, Me, Et, CH(Me)2, CHMeEt, n-propil, t-butil, OMe, OEt, OPh, O-fluorofenil, O-difluorofenil, O-metoksifenil, O-tolil, O-benzil, SMe, SCF3, SCHF2, SEt, CH2CN, NH2, NHMe, N(Me)2, NHEt, N(Et)2, C(O)CH3, C(O)Ph, C(O)NH2, SPh, SO2-(amino-piridil), SO2NH2, SO2Ph, SO2NHPh, SO2-N-morfolino, SO2-N-pirolidil, N-pirolil, N-morfolino, 1-piperidil, fenil, benzil, (cikloheksil-metilamino)metil, 4-metil-2,4-dihidro-pirazol-3-on-2-il, benzimidazol-2-il, furan-2-il, 4-metil-4H-[1,2,4]triazol-3-il, 3- hlorofenil)-[1,2,4]oksadiazol-5-il, NHC(O)Me, NHC(O)Et, NHC(O)Ph ili NHSO2Me.
[0082] U nekim slučajevima, X i R<X>uzeti zajedno, su Me, Et, halo, CN, CF3, OH, OMe, OEt, SO2N(Me)(fluorofenil), SO2-(4-metil-piperidin-1-il ili SO2-N-pirolidinil.
[0083] Opisana su jedinjenja formule IVA, formule IVB ili formule IVC:
[0084] U jednom izvođenju jedinjenja formule IVA, formule IVB i formule IVC imaju y slučajeva supstituenta X-R<x>, gde y ima vrednosti 0-4. Ili y ima vrednost 1 ili 2.
[0085] Ovde su dalje opisana jedinjenja formule IVA, formule IVB i formule IVC, gde je X veza, a R<x>je vodonik.
[0086] Ovde su opisana jedinjenja formule IVB, i formule IVC, gde je prsten A2opciono supstituisan, zasićeni, nezasićeni ili aromatični sedmočlani prsten sa 0-3 heteroatoma izabrana između O, S, ili N. Primeri prstenova obuhvataju azepanil, 5,5-dimetil azepanil, itd.
[0087] Ovde su opisana jedinjenja formule IVB i IVC, gde je prsten A2opciono supstituisan, zasićeni, nezasićeni ili aromatični šestočlani prsten sa 0-3 heteroatoma izabrana između O, S, ili N. Primeri prstenova obuhvataju piperidinil, 4,4-dimetilpiperidinil, itd.
[0088] Ovde su opisana jedinjenja formule IVB i IVC, gde je prsten A2je opciono supstituisan, zasićeni, nezasićeni ili aromatični petočlani prsten sa 0-3 heteroatoma izabrana između O, S, or N.
[0089] Ovde su opisana jedinjenja formule IVB i IVC, gde je prsten A2opciono supstituisan petočlani prsten sa jednim azotovim atomom, npr., pirolil ili pirolidinil.
[0090] Prikazani pronalazak obezbeđuje jedinjenje formule VA-1:
ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so,
gde je svaki od WR<w2>i WR<w4>nezavisno izabran kao vodonik, CN, CF3, halo, ravan ili razgranat C1-C6alkil, 3-12očlani cikloalifatični, fenil, C5-C10heteroaril ili C3-C7heterociklični, gde pomenuti heteroaril ili heterocikl ima do 3 heteroatoma izabranih kao O, S ili N, gde su pomenuti WR<w2>i WR<w4>nezavisno i opciono supstituisani sa najviše 3 supstituenta izabranih kao -OR’, -CF3, -OCF3, SR’, S(O)R’, SO2R’, -SCF3, halo, CN, -COOR’, -COR’, -O(CH2)2N(R’)(R’), -O(CH2)N(R’)(R’),-CON(R’)(R’), -(CH2)2OR’, -(CH2)OR’, CH2CN, opciono supstituisani fenil ili fenoksi, - N(R’)(R’), -NR’C(O)OR’, -NR’C(O)R’, -(CH2)2N(R’)(R’) ili -(CH2)N(R’)(R’); i WR<W5>je izabran kao vodonik, -OH, NH2, CN, CHF2, NHR’, N(R’)2, -NHC(O)R’, -NHC(O)OR’, NHSO2R’, -OR’, CH2OH, CH2N(R’)2, C(O)OR’, SO2NHR’ SO2N(R’)2ili CH2NHC(O)OR’. Ili WR<W4>i WR<W5>uzimaju zajedno formu 5-7očlanog prstena koji ima 0-3 heteroatoma izabranih kao N, O, or S, gde je pomenuti prsten opciono supstituisan do tri WR<W>supstituenata.
[0091] Prikazani pronalazak obezbeđuje jedinjenja formule VA-1, gde je u X veza, a R<x>je vodonik.
[0092] Ovde su dalje opisana jedinjenja formule VA-1, gde je:
svaki od WR<W2>i WR<W4>su nezavisno izabrani kao vodonik, CN, CF3, halo, ravan ili razgranat C1-C6alkil, 3-12očlani cikloalifatični ili fenil, gde su pomenuti WR<W2>i WR<W4>nezavisno i opciono supstituisani sa najviše 3 supstituenta izabranih kao -OR’, -CF3, -OCF3, -SCF3, halo, -COOR’, -COR’, -O(CH2)2N(R’)(R’),-O(CH2)N(R’)(R’), -CON(R’)(R’), -(CH2)2OR’, -(CH2)OR’, opciono supstituisani fenil, -N(R’)(R’), -NC(O)OR’, -NC(O)R’, -(CH2)2N(R’)(R’) ili -(CH2)N(R’)(R’); i WR<W5>izabran je kao vodonik, -OH, NH2, CN, NHR’, N(R’)2, -NHC(O)R’,-NHC(O)OR’, NHSO2R’, -OR’, CH2OH, C(O)OR’, SO2NHR’ ili CH2NHC(O)O-(R’).
[0093] Ovde su dalje opisana jedinjenja formule VA-1, gde je:
WR<W2>fenilni prsten opciono supstituisan sa najviše tri supstituenta izabrani kao -OR’, -CF3, -OCF3, SR’,S(O)R’, SO2R’, -SCF3, halo, CN, -COOR’, -COR’,-O(CH2)2N(R’)(R’), -O(CH2)N(R’)(R’), -CON(R’)(R’), -(CH2)2OR’, -(CH2)OR’, CH2CN, opciono supstituisani fenil ili fenoksi, -N(R’)(R’), -NR’C(O)OR’, -NR’C(O)R’,-(CH2)2N(R’)(R’) ili -(CH2)N(R’)(R’);
WR<W4>je ravan ili razgranat alkil C1-C6; i
WR<W5>je OH.
[0094] U jednom slučaju, svaki od WR<W2>i WR<W4>je nezavisno izabran kao CF3ili halo. U narednom slučaju, svaki od WR<W2>i WR<W4>su nezavisno izabrani kao opciono supstituisani vodonik, ravan ili razgranat alkil C1-C6. U određenim slučajevima, svaki od WR<W2>i WR<W4>su nezavisno izabrani kao opciono supstituisani n-propil, izopropil, n-butil, sek-butil, t-butil, 1,1-dimetil-2-hidroksietil, 1,1-dimetil-2-(etoksikarbonil)-etil, 1,1-dimetil-3-(t-butoksikarbonil-amino) propil ili n-pentil.
[0095] U jednom slučaju, svaki od WR<W2>i WR<W4>su nezavisno izabrani kao opcioni supstituisan 3-12očlani cikloalifatik. Primeri ovakvih cikloalifatika uključuju ciklopentil, cikloheksil, cikloheptil, norbonil, adamantil, [2.2.2.]biciklo-oktil, [2.3.1.] biciklo-oktil ili [3.3.1]biciklo-nonil.
[0096] U određenim slučajevima WR<W2>je vodonik i WR<W4>je C1-C6ravan ili razgranat alkil. U određenim slučajevima WR<W4>je izabran kao metil, etil, propil, n-butil, sek-butil ili t-butil.
[0097] U određenim slučajevima WR<W4>je vodonik i WR<W2>je C1-C6ravan ili razgranat alkil. U određenim slučajevima WR<W2>je izabran kao metil, etil, propil, n-butil, sek-butil, t-butil ili n-pentil
[0098] U određenim slučajevima svaki od WR<W2>i WR<W4>je C1-C6ravan ili razgranat alkil. U određenim slučajevima WR<W2>i WR<W4>je izabran kao metil, etil, propil, n-butil, sek-butil, t-butil ili pentil.
[0099] U određenim slučajevima, WR<W5>izabran je kao vodonik, CHF2, NH2, CN, NHR’, N(R’)2, CH2N(R’)2, -NHC(O)R’, -NHC(O)OR’, -OR’, C(O)OR’ ili SO2NHR’. Ili je WR<W5>- OR’, npr., OH.
[0100] U određenim slučajevima, WR<W5>izabran je kao vodonik, NH2, CN, CHF2, NH(C1-C6alkil), N(C1-C6alkil)2, -NHC(O)(C1-C6alkil), -CH2NHC(O)O(C1-C6alkil), -NHC(O)O(C1-C6alkil), -OH, -O(C1-C6alkil), C(O)O(C1-C6alkil), CH2O(C1-C6alkil) ili SO2NH2. U još jednom slučaju, WR<W5>izabran je kao -OH, OMe,<NH>2<, -NHMe, -N(Me)>2<, -CH>2<NH>2<, CH>2<OH, NHC(O)OMe, NHC(O)OEt, CN, CHF>2<, -CH>2<NHC(O)O(t-butil), ->O-(etoksietil), -O-(hidroksietil), -C(O)OMe ili -SO2NH2.
[0101] U jednom slučaju, jedinjenje formule VA-1 ima jednu, poželjno više, a najpoželjnije sve od sledećih svojstava:
i) WR<W2>je vodonik;
ii) WR<W4>je C1-C6ravan ili razgranat alkil ili monociklični ili biciklični alifatični; i
iii) WR<W5>je izabran kao vodonik, CN, CHF2, NH2, NH(C1-C6alkil), N(C1-C6alkil)2, -NHC(O)(C1-C6alkil),
-NHC(O)O(C1-C6alkil), -CH2C(O)O(C1-C6alkil), -OH, -O(C1-C6alkil), C(O)O(C1-C6alkil) ili SO2NH2.
[0102] U jednom slučaju jedinjenja formule VA-1 ima jednu, poželjno više, a najpoželjnije sve od sledećih svojstava:
i) WR<W2>je halo, C1-C6alkil, CF3, CN, ili fenil opciono supstituisan sa najviše 3 supstituenata izabranih kao C1-
C4alkil, -O(C1-C4alkil) ili halo;
ii) WR<W4>je CF3, halo, C1-C6alkil ili C6-C10cikloalifatični; i
iii) WR<W5>je OH. NH2. NH(C1-C6alkil) ili N(C1-C6alkil).
[0103] U jednom slučaju, X-R<x>je na šestoj poziciji hinolinilskog prstena.
[0104] U jednom slučaju, X-R<X>je na petoj poziciji hinolinil prstena.
[0105] Dalje opisano jedinjenje formule VA-1, gde su WR<W4>i WR<W5>uzeti zajedno formiraju 5-7očlani prsten koji sadrži heteroatome izabrane kao N, O ili S, gde je pomenuti prsten opciono supstituisan sa do 3 WR<w>supstituenata.
[0106] U određenim slučajevima, WR<W4>i WR<W5>uzeti zajedno formiraju opciono supstituisani 5-7očlani zasićeni, nezasićeni ili aromatični prsten koji sadrži 0 heteroatoma. U drugim slučajevima WR<W4>i WR<W5>uzeti zajedno formiraju opciono supstituisani 5-7očlani prsten koji sadrži 1-3 heteroatoma izabranih kao N, O ili S. U određenim drugim slučajevima, WR<W4>i WR<W5>uzimaju zajedno formu kao opcioni supstituisani zasićeni, nezasićeni ili aromatični 5-7očlani prsten koji sadrži 1 heteroatom azota. U određenim drugim slučajevima, WR<W4>i WR<W5>uzeti zajedno formiraju opciono supstituisani 5-7očlani prsten koji sadrži 1 heteroatom kiseonika.
[0107] Ovde se dalje opisuju jedinjenja formule V-A-2:
gde je:
Y je CH2, C(O)O, C(O) ili S(O)2;
m je 0-4; i
X, R<X>, W i R<W>kao što je definisano iznad.
[0108] U jednom slučaju, jedinjenja formule VA-2 ima y slučajeva X-R<x>gde je y od 0 do 4. U jednom slučaju y je 0 ili 1 ili je 2.
[0109] U jednom slučaju, Y je C(O). U drugom slučaju Y je C(O)O. Ili je Y S(O)2, ili je Y CH2.
[0110] U jednom slučaju, m je 1 ili 2. Ili je m jednako 1 ili jednako 0.
[0111] U jednom slučaju W predstavlja vezu.
[0112] U drugom slučaju R<w>je C1-C6alifatični, halo, CF3ili fenil opciono supstituisan sa C1-C6alkil, halo, cijano ili CF3, gde su do dve metilenske jedinice pomenutog C1-C6alifatični ili C1-C6alkil je ociono zamenjen sa -CO-, -CONR’-, -CO2-, -OCO-, -NR’CO2-, -O-, -NR’CONR’-, -OCONR’-, -NR’CO-, -S-, -NR’-, -SO2NR’-, NR’SO2-, ili -NR’SO2NR’-. U još jednom slučaju, R’ iznad je C1-C4alkil.
Primeri WR<w>uključuju metil, etil, terc-butil ili 2-etoksifenil.
[0113] U narednom slučaju R<w>u Y-R<w>je C1-C6alifatični opciono supstituisan sa N(R")2, gde je R" vodonik, C1-C6alkil ili dva R" uzeta zajedno formiraju 5-7očlani heterociklični prsten sa do 2 dodatna heteroatoma izabrana kao O, S ili NR’. Primeri ovakvih heterocikličnih prstenova uključuju pirolidinil, piperidil, morfolinil ili tiomorfolinil.
[0114] Ovde su opisana jedinjenja formule V-A-3:
gde:
Q je W;
R<Q>je R<W>;
m je 0-4;
n je 0-4; i
X, R<X>, W i R<W>imaju vrednosti kao što je definisano iznad.
[0115] U jednom slučaju, jedinjenja formule VA-3 imaju y slučajeva X-R<x>gde je y od 0-4. U jednom slučaju, y je 0 ili je 1 ili je 2.
[0116] U jednom slučaju, n je od 0-2.
[0117] U narednom slučaju m je od 0-2. U jednom slučaju m je 0. U jednom slučaju m je 1. Ili m je 2.
[0118] U jednom slučaju, QR<Q>uzet zajedno je halo, CF3, OCF3, CN, C1-C6alifatični, O-C1-C6alifatični, O-fenil, NH(C1-C6alifatični) ili N(C1-C6alifatični)2, gde su pomenuti alifatični i fenil opciono supstituisani najviše sa tri supstituenta izabranih kao C1-C6alkil, O-C1-C6alkil, halo, cijano, OH ili CF3, gde su najviše do dve jedinice C1-C6alifatičnog ili C1-C6alkil opciono zamenjene sa -CO-, -CONR’-, -CO2-, -OCO-, -NR’CO2-, -O-, -NR’CONR’-, -OCONR’-, -NR’CO-, -S-, -NR’-, SOR’, SO2R’, -SO2NR’-, NR’SO2- ili -NR’SO2NR’-. U narednom slučaju, R’ iznad je C1-C4alkil.
[0119] Primeri QR<Q>uključuju metil, izopropil, sek-butil, hidroksimetil, CF3, NMe2, CN, CH2CN, fluoro, hloro, OEt, OMe, SMe, OCF3, OPh, C(O)OMe, C(O)O-iPr, S(O)Me, NHC(O)Me ili S(O)2Me.
[0120] Ovde su opisana jedinjenja formule V-A-4:
gde su X, R<X>i R<W>definisani iznad.
[0121] jednom slučaju jedinjenja formule VA-4 ima y slučajeva X-R<x>, gde je y 0 ili 1 ili 2.
[0122] U jednom slučaju, R<W>je C1-C12alifatični, C5-C10cikloalifatični ili C5-C7heterociklični prsten, gde je pomenuti alifatični, cikloalifatični ili heterociklični prsten opciono supstituisan sa najviše tri supstituenta kao što su C1-C6alkil, halo, cijano, okso, OH ili CF3, gde su do dve metilenske jedinice pomenutog C1-C6alifatičnog, C1-C6alkil opciono su zamenjene sa -CO-, -CONR’-, -CO2-, -OCO-, -NR’CO2-, -O-, -NR’CONR’-, -OCONR’-, -NR’CO-, -S-, -NR’-, -SO2NR’-, NR’SO2-, or -NR’SO2NR’-. U narednom slučaju, R’ iznad je C1-C4alkil.
[0123] Primeri R<W>uključuju metil, etil, n-propil, izopropil, n-butil, sek-butil, t-butil, n-pentil, vinil, cijanometil, hidroksimetil, hidroksietil, hidroksibutil, cikloheksil, adamanti ili -C(CH3)2-NHC(O)O-T, gde je T C1-C4alkil, metoksietil, ili tetrahidrofuranilmetil. Further described herein are
[0124] Ovde su opisana jedinjenja formule V-A-5:
gde:
m je 0-4; i
X, R<X>, W, R<W>i R’ su definisani iznad.
[0125] U jednom slučaju, jedinjenja formule VA-5 imaju y slučajeva X-R<x>gde je y od 0-4. U jednom slučaju y je 0, 1 ili 2.
[0126] U jednom slučaju, m je 0-2, ili je m jednako 1. Ili m je 2.
[0127] U narednom slučaju oba R’ su vodonik. Ili, jedan R’ je vodonik, a drugi R‘ je C1-C4alkil, npr. metil. Ili, oba R’ su -C4alkil, npr. metil.
[0128] U narednom slučaju, m je 1 ili 2, R<w>je halo, CF3, CN, C1-C6alifatični, O- C1-C6alifatični ili fenil, gde su pomenute alifatična grupa ili fenil opciono supstituisane sa do tri supstituenta izabranih kao C1-C6alkil, O- C1-C6alkil, halo, cijano, OH ili CF3gde su najviše dve metilenske jedinice pomenutog C1-C6alifatičnog ili C1-C6alkil ugljovodonika opciono zamenjene sa -CO-, -CONR’-, -CO2- -OCO-, -NR’CO2-, -O-, -NR’CONR’-, -OCONR’-, -NR’CO-, -S-, -NR’-, -SO2NR’-, NR’SO2- ili -NR’SOxNR’-. U drugom slučaju, R’ iznad je C1-C4alkil.
[0129] Primeri R<W>uključuju hloro, CF3, OCF3, metil, etil, n-propil, izopropil, n-butil, t-butil, metoksi, etoksi,propiloksi ili 2-etoksifenil.
[0130] Ovde su dalje opisana jedinjenja formule V-A-6:
gde je:
prsten B 5-7očlani monociklični ili biciklični, heterociklični ili heteroaril prsten supstituisan sa n slučajeva Q-R<Q>, gde je n od 0-4, a Q i R<Q>su definisani iznad; a Q, R<Q>, X, R<x>, W i R<w>su definisani iznad.
[0131] U jednom slučaju formule VA-6 ima y slučajeva X-R<x>, gde je y od 0-4. U jednom slučaju, y je 0, 1, ili 2.
[0132] U jednom slučaju m je od 0-2. Ili je m 0. Ili m je 1.
[0133] U jednom slučaju n je 0-2. Ili je n 0. Ili n je 1.
[0134] U narednom slučaju, prsten B je 5-7očlani monociklični, heterociklični prsten koji ima do 2<heteroatoma izabranih kao O, S ili N, opciono supstituisanih sa n slučajeva –Q-RQ. Primer>heterocikličnih prstenova su N-morfolinil, N-piperidinil, 4-benzoil-piperazin-1-il, pirolidin-1-il ili 4-metil-piperidin-1-il.
[0135] U narednom slučaju, prsten B je 5-6očlani monociklični, heteroarilski prsten koji ima do 2 heteroatoma izabranih kao O, S ili N, opciono supstituisanih sa do n slučajeva -Q-R<Q>. Primeri ovakvih prstenova uključuju benzimidazol-2-il, 5-metil-furan-2-il, 2,5-dimetil-pirol-1-il, piridin-4-il, indol-5-il, indol-2-il, 2,4-dimetoksi-pirimidin-5-il, furan-2-il, furan-3-il, 2-acil-tien-2-il, benzotiofen-2-il, 4-metiltien-2-il, 5-cijano-tien-2-il, 3-hloro-5-trifluorometilpiridin-2-il.
[0136] Ovde su opisana jedinjenja formule V-B-1:
gde:
jedan od Q1i Q3je N(WR<W>) i drugi od Q1i Q3su izabrani između O, S, ili N(WR<W>); Q2je C(O), CH2-C(O), C(O)-CH2, CH2, CH2-CH2, CF2, ili CF2-CF2; m je 0-3; i X, W, R<X>, i R<W>su kako je gore definisano.
[0137] U jednom izvođenju, jedinjenja formule V-B-1 imaju y slučajeva X-R<X>, gde y je 0-4. U jednom izvođenju, y je 0. ili, y je 1. Ili, y je 2.
[0138] U jednom izvođenju, Q3je N(WR<W>); primer WR<W>obuhvata vodonik, C1-C6 alifatični ostatak, C(O)C1-C6 alifatični ostatak, ili C(O)OC1-C6 alifatični ostatak.
[0139] U još jednom izvođenju, Q3je N(WR<W>), Q2je C(O), CH2, CH2-CH2, i Q1je O.
[0140] Ovde su opisana jedinjenja formule V-B-2:
gde:
R<W1>je vodonik ili C1-C6 alifatični ostatak; svaki od R<W3>je vodonik ili C1-C6 alifatični ostatak; ili oba R<W3>uzeta zejedno obrazuju C3-C6 cikloalkilni ili heterociklični prsten koji ima do dva heteroatoma izabrana između O, S, ili NR’, gde pomenuti prsten je opciono supstituisan sa do dva WR<W>supstituenta; m je 0-4; i X, R<X>, W, i R<W>su kako je gore definisano.
[0141] U jednom izvođenju, jedinjenja formule V-B-2 imaju y slučajeva X-R<X>, gde y je 0-4. U jednom izvođenju, y je 0. Ili, y je 1. Ili, y je 2.
[0142] U jednom izvođenju, WR<W1>je vodonik, C1-C6 alifatični ostatak, C(O)C1-C6 alifatični ostatak, ili C(O)OC1-C6 alifatični ostatak.
[0143] U drugom izvođenju, svaki R<W3>je vodonik, C1-C4 alkil. Ili oba R<W3>uzeta zejedno obrazuju C3-C6 cikloalifatični prsten ili 5-7 člani heterociklični prsten koji ima do dva heteroatoma izabrana između O, S, ili N, gde pomenuti cikloalifatični ostatak ili heterociklični prsten je opciono supstituisan sa do tri supstituenta izabrana iz WR<W1>. Primeri takvih prstenova obuhvataju ciklopropil, ciklopentil, opciono supstituisan piperidil, itd.
[0144] Ovde su opisana jedinjenja formule V-B-3:
gde:
Q4je veza, C(O), C(O)O, ili S(O)2;
R<W1>je vodonik ili C1-C6 alifatični ostatak;
m je 0-4; i
X, W, R<W>, i R<X>su kako je gore definisano.
[0145] U jednom izvođenju, jedinjenja formule V-B-3 imaju y slučajeva X-R<X>, gde y je 0-4. U jednom izvođenju, y je 0.
[0146] U jednom izvođenju, Q4je C(O). Ili Q4je C(O)O. U drugom izvođenju, R<W1>je C1-C6 alkil. Primeri R<W1>obuhvataju metil, etil, ili t-butil.
[0147] Ovde su opisana jedinjenja formule V-B-4:
gde:
m je 0-4; i X, R<X>, W, i R<W>je definisamo kao gore.
[0148] U jednom izvođenju, jedinjenja formule V-B-4 imaju y slučajeva X-R<X>, gde y je 0-4. U jednom izvođenju, y je 0. Ili, y je 1. Ili, y je 2.
[0149] U jednom izvođenju, m je 0-2. Ili, m je 0. Ili, m je 1.
[0150] U drugom izvođenju, pomenuti cikloalifatični prsten je 5-očlani prsten. Ili, pomenuti prsten je šestočlani prsten.
[0151] Ovde su opisana jedinjenja formule V-B-5:
gde:
prsten A2je fenil ili 5-6 očlani heteroarilni prsten, gde prsten A2i fenilni prsten spojen za njega zajedno imaju do 4 supstituenta nezavisno izabrana između WR<W>;
m je 0-4; i
X, W, R<W>i R<X>su kao što je gore definisano.
[0152] U jednom izvođenju, jedinjenja formule V-B-5 imaju y slučajeva X-R<X>, gde y je 0-4. U jednom izvođenju, y je 0. Ili, y je 1. Ili, y je 2.
[0153] U jednom izvođenju, prsten A2je opciono supstituisan 5-člani prsten izabran između pirolil, furanil, tienil, pirazolil, imidazolil, tiazolil, oksazolil, tiadiazolil, oksadiazolil, ili triazolil.
[0154] U jednom izvođenju, prsten A2je opciono supstituisan 5-člani prsten izabran između pirolil, pirazolil, tiadiazolil, imidazolil, oksazolil, ili triazolil. Primeri takvih prstenova obuhvataju:
gde pomenuti prsten je opciono supstituisan kao što je gore izneto.
[0155] U drugom izvođenju, presten A2je opciono supstituisani 6-člani prsten. Primeri takvih prstenova obuhvataju piridil, pirazinil, ili triazinil. U drugom izvođenju, pomenuti prsten je opciono piridinil.
[0156] U jednom izvođenju, prstren A2je fenil.
[0157] U drugom izvođenju, prsten A2je pirolil, pirazolil, piridil, ili tiadiazolil.
[0158] Primer W u formuli V-B-5 obuhvata vezu, C(O), C(O)O ili C1-C6 alkilen.
[0159] Primer R<W>u formuli V-B-5 obuhvata cijano, halo, C1-C6 alifatični ostatak, C3-C6 cikloalifatični ostatak, aril, 5-7 člani heterocikloalifatični prsten koji ima do dva heteroatoma izabrana između O, S, ili N, gde pomenuti alifatični ostatak, fenil, i heterociklični ostatak su nezavisno i opciono supstituisani sa do tri supstituenta izabrana između C1-C6 alkil, O-C1-C6 alkil, halo, cijano, OH, ili CF3, gde do dve metilenske jedinice pomenutoh C1-C6 alifatičnog ostatka ili C1-C6 alkila su opciono zamenjene sa -CO-, -CONR’-, -CO2-, -OCO-, -NR’CO2-, -O-, -NR’CONR’-, -OCONR’-, -NR’CO-, -S-, -NR’-, -SO2NR’-, NR’SO2-, ili -NR’SO2NR’-. U drugom izvođenju, R’ gore je C1-C4 alkil.
[0160] Ovde su opisana jedinjenja formule V-B-5-a:
gde:
G4je vodonik, halo, CN, CF3, CHF2, CH2F, opciono supstituisani C1-C6 alifatični ostatak, aril-C1-C6 alkil, ili fenil, gde G4je opciono supstituisan sa do 4 WR<W>supstituenta; gde do dve metilenske jedinice pomenutog C1C6 alifatičnog ostatka ili C1-C6 alkila su opciono zamenjene sa -CO-, -CONR’-, -CO2-, -OCO-, -NR’CO2-, -O-, -NR’CONR’-, -OCONR’-, -NR’CO-, -S-, -NR’-, -SO2NR’-, NR’SO2-, ili -NR’SO2NR’-.; G5je vodonik ili opciono supstituisan C1-C6 alifatični ostatak;
gde pomenuti sistem prstena indola je dalje opciono supstituisan sa do 3 supstituenta izabrna između WR<W>.
[0161] U jednom izvođenju, jedinjenja formule V-B-5-a imaju y slučajeva X-R<X>, gde y je 0-4. U jednom izvođenju, y je 0. Ili, y je 1. Ili, y je 2.
[0162] U jednom izvođenju, G4je vodonik. Ili, G5je vodonik.
[0163] U drugom izvođenju, G4je vodonik, i G5je C1-C6 alifatični ostatak, gde pomenuti alifatični ostatak je opciono supstituisan sa C1-C6 alkil, halo, cijano, ili CF3, i gde up do dve metilenske jedincie pomenutog C1-C6 alifatičnog ostataka ili C1-C6 alkila su opciono zamenjene sa -CO-,-CONR’-, -CO2-, OCO-, -NR’CO2-, -O-, -NR’CONR’-, -OCONR’-, -NR’CO-, -S-, -NR’-, -SO2NR’-, NR’SO2-, ili -NR’SO2NR’-. U drugom izvođenju, R’ gore je C1-C4 alkil.
[0164] U drugom izvođenju, G4je vodonik, and G5is cijano, metil, etil, propil, izopropil, butil, sekbutil, tbutil, cijanometil, metoksietil, CH2C(O)OMe, (CH2)2-NHC(O)O-terc-butil, or ciklopentyl.
[0165] U drugom izvođenju, G5je vodonik, i G4je halo, C1-C6 alifatični ostatak ili fenil, gde pomenuti alifatični ostatak ili fenil je opciono supstituisan sa C1-C6 alkil, halo, cijano, ili CF3, gde do dve metilenske jedinice pomenutog C1-C6 alifatičnog ostatka ili C1-C6 alkila je opciono zamenjeno sa -CO-, -CONR’-, -CO2-, -OCO-, -NR’CO2-, -O-, -NR’CONR’-, -OCONR’-, -NR’CO-, -S-, -NR’-, -SO2NR’-, NR’SO2-, ili -NR’SO2NR’-. U drugom izvođenju, R’ gore je C1-C4 alkil.
[0166] U drugom izvođenju, G5je vodonik, i G4je halo, CF3, ethoksikarbonil, t-butil, 2-metoksifenil, 2-etoksifenil, (4-C(O)NH(CH2)2-NMe2)-fenil, 2-metoksi-4-hloro-fenil, piridin-3-il, 4-izopropilfenil, 2,6-dimetoksifenil, sek-butilaminokarbonil, etil, t-butil, ili piperidin-1-ilkarbonil.
[0167] U drugom izvođenju, G4i G5su oba vodonik, i prsten azota pomenutog prstena indola je susptitusian sa C1-C6 alifatičnim ostatakom, C(O)(C1-C6 alifatični ostatak), ili benzil, gde pomenuti alifatični ostatak ili benzil je opciono supstituisan sa C1C6 alkil, halo, cijano, ili CF3, gde do dve metilenske jedinice pomenutog C1-C6 alifatičnog ostataka ili C1-C6 alkil su opciono zamenjene sa -CO-, -CONR’-, -CO2-, -OCO-, -NR’CO2-, -O-, -NR’CONR’-, -OCONR’-, -NR’CO-, -S-, -NR’-, -SO2NR’-, NR’SO2-, ili -NR’SO2NR’-. U drugom izvođenju, R’ iznad je C1-C4 alkil.
[0168] U drugom izvođenju, G4i G5su oba vodonik, i atom azota u prstenu pomenutog indola je supstituisan sa acil, benzil, C(O)CH2N(Me)C(O)CH2NHMe, ili etoksikarbonil.
[0169] Opisana su jedinjenja jedinjenja formule I’:
ili njihove farmaceutski prihvatljive soli,
gde su R<1>, R<2>, R<3>, R<4>, R<5>, R<6>, R<7>i Ar<1>definisani iznad za jedinjenja formule I’.
[0170] U jednom slučaju, svaki od R<1>, R<2>, R<3>, R<4>, R<5>, R<6>, R<7>i Ar<1>u jedinjenjima primera formule I’ su nezavisni kao i oni definisani iznad za bilo koji primer formule I.
[0171] Reprezentativna jedinjenja ovog pronalaska i jedinjenja su prikazana u tabeli 1 ispod.
Tabela 1
48
[0172] Opisana su jedinjenja korisna kao intermedijari u sintezi jedinjenja formule I. U jednom izvođenju, takva jedinjenja uključuju jedinjenja formule A-I:
ili njene soli; gde je:
G1je vodonik, R’, C(O)R’, C(S)R’, S(O)R’, S(O)2R’, Si(CH3)2R’, P(O)(OR’)3, P(S)(OR’)3ili B(OR’)2;
G2je halo, CN, CF3, izopropil ili fenil gde su pomenuti izopropil ili fenil opciono supstituisani sa najviše 3 supstituenta nezavisno izabrani kao WR<w>gde su W i R<w>definisani iznad za formulu I i njene primere;
G3je izopropil ili C3-C10cikloalifatični prsten, gde je pomenuti G3opciono supstituisan sa najviše do 3 supstituenta nezavisno izabrani kao WR<w>, gde su W i R<w>definisani iznad za formulu I i njene primere; omogućava se da kada je G1metoksi, G3je terc-butil, onda G2nije 2-amino-4-metoksi-5-terc-butilfenil.
[0173] Ovde su dalje opisana jedinjenja formule A-I, uz uslov da kada je svaki G2i G3t-butil, da G1nije vodonik.
[0174] U narednom slučaju:
G1je vodonik;
G2je halo ili izopropil, gde je spomenuti izopropil opciono supstituisan sa najviše do 3 supstituenta nezavisno izabrani kao R’; i
G3je izopropil ili C3-C10cikloalifatični prsten, gde je pomenuti G3opciono supstituisan sa najviše 3 supstituenta nezavisno izabrani kao R’.
[0175] U narednom slučaju:
G1je vodonik;
G2je halo, poželjno fluoro; i
G3je C3-C10cikloalifatični prsten, gde je pomenuti G3opciono supstituisan sa najviše 3 supstituenata nezavisno izabran kao metil, etil, propil ili butil.
[0176] U narednom slučaju:
G1je vodonik;
G2je CN, halo ili CF3; i
G3je izopropil ili C3-C10cikloalifatični prsten, gde je pomenuti G3opciono supstituisan sa najviše 3 supstituenata nezavisno izabran kao R’.
[0177] U narednom slučaju:
G1je vodonik;
G2je fenil, opciono supstituisan sa najviše 3 supstituenata nezavisno izabran kao -OC1-C4alkil, CF3, halo ili CN; i
G3je izopropil ili C3-C10cikloalifatični prsten, gde je pomenuti G3opciono supstituisan sa najviše 3 supstituenata nezavisno izabran kao R’.
[0178] Primeri G3uključuju opciono supstituisani ciklopentil, cikloheksil, cikloheptil ili adamantil. Ili, G3je C3-C8razgranat alifatični lanac. Primeri G3uključuju izopropil, t-butil, 3,3-dietil-prop-3-il ili 3,3-dietil-2,2-dimetilprop-3-il.
[0179] U narednom slučaju:
G1je vodonik;
G2je t-butil; i
G3je t-butil.
[0180] Ovde su opisana jedinjenja formule A-II:
ili njegova so, gde
G4je vodonik, halo, CN, CF3, CHF2, CH2F, opciono supstituisani C1-C6 alifatični, aralkil, ili fenilni prsten opciono supstituisan sa do 4 WR<W>supstituenta; G5je vodonik ili opciono supstituisani C1-C6 alifatični ostatak; uz uslov da, G4i G5, nisu simultano vodonik;
gde pomenuti system prstena indola je dalje opciono supstituisan sa do 3 supstituenta nezavisno izabrana između WR<W>.
[0181] U jednom izvođenju, G4je vodonik. Ili, G5je vodonik.
[0182] U još jednom izvođenju, G4je vodonik, i G5je C1-C6 alifatični ostatak, gde pomenuti alifatični ostatak je opciono susptituisan sa C1-C6 alkil, halo, cijano, ili CF3, i gde do dve metilenske jedinice pomenutog C1-C6 alifatičnog ostatka ili C1-C6 alkila je opciono zamenjeno sa -CO-, -CONR’-, -CO2-, -OCO-, -NR’CO2-, -O-, -NR’CONR’-, -OCONR’-, -NR’CO-, -S-, -NR’-, -SO2NR’-, NR’SO2-, ili -NR’SO2NR’-. U još jednom izvođenju, R’ gore je C1-C4 alkil.
[0183] U još jednom izvođenju, G4je vodonik, i G5je cijano, metil, etil, propil, izopropil, butil, sekbutil, tbutil, cijanometil, metoksietil, CH2C(O)OMe, (CH2)2-NHC(O)O-terc-But, ili ciklopentil.
[0184] U još jednom izvođenju, G5je vodonik, i G4je halo, C1-C6 alifatični ostatak ili fenil, gde pomenuti alifatični ostatak ili fenil je opciono supstituisan sa C1-C6 alkil, halo, cijano, ili CF3, gde metilenske jedinice pomenutog C1-C6 alifatičnog ostatka ili C1-C6 alkils su zamenjene opciono sa -CO-, -CONR’-, -CO2-, -OCO-, -NR’CO2-, -O-,-NR’CONR’-, -OCONR’-, -NR’CO-, -S-, -NR’-, -SO2NR’-, NR’SO2-, ili -NR’SO2NR’-. U još jednom izvođenju, R’ gore je C1-C4 alkil.
[0185] U još jednom izvođenju, G5je vodonik, i G4je halo, etoksikarbonil, t-butil, 2-metoksifenil, 2-etoksifenil, 4-C(O)NH(CH2)2-NMe2, 2-metoksi-4-hlorofenil, piridin-3-il, 4-izopropilfenil, 2,6-dimetoksifenil, sekbutilaminokarbonil, etil, t-butil, ili piperidin-1-ilkarbonil.
[0186] U sličnim slučajevima formule A-II, atom azota u pomenutom prstenu indola je susptituisan sa C1-C6 alifatičnim ostatkom, C(O)(C1-C6 aliphatic), ili benzil, gde pomenuti alifatični ostatak ili benzil je opciono suspstituisan sa C1-C6 alkil, halo, cijano, ili CF3, gde do dve metilenske jedinicei pomenutog C1-C6 alifatičkog ostatka ili C1-C6 alkil su opciono zamenjene sa -CO-, -CONR’-, -CO2-, OCO-, -NR’CO2-, -O-, -NR’CONR’-, -OCONR’-, -NR’CO-, -S-, -NR’-, -SO2NR’-, NR’SO2-, ili -NR’SO2NR’-. U još jednom izvođenju, R’ gore je C1-C4 alkil.
[0187] U još jednom izvođenju atom azota pomenutog prstena indola je susptitusian sa acil, benzil, C(O)CH2N(Me)C(O)CH2NHMe, ili etoksikarbonil.
4. Opšta šema sinteze
[0188] Jedinjenja ovog pronalaska i ovde opisanih jedinjenja se lako pripremaju pomoću metoda poznatih u praksi. Ispod su ilustrovani primeri metoda za pripremu jedinjenja ovog pronalaska i ovde opisanih jedinjenja
[0189] Šema ispod ilustruje sintezu prekursora kiselina jedinjenja ovog pronalaska i ovde opisanih jedinjena.
Sinteza prekursora kiselina P-IV-A, P-IV-B ili P-IV-C:
[0190]
a) (CO2Et)2CH2; b) (CO2Et)2CH=CH(OEt); c) CF3CO2H, PPh3, CCl4, Et3N; d) MeI; e) PPA ili difeniletar; f) NaOH.
[0191] Sinteza prekursora kiselina P-IV-A, P-IV-B ili P-IV-C:
a) AcONH4; b) EtOCHC(CO2Et)2, 130°C; c) Ph2O, ΔT; d) I2) EtOH; e) NaOH.
[0192] Sinteza prekursora kiselina P-IV-A, P-IV-B ili P-IV-C::
[0193] POCl3; b) R’ONa; c) n-BuLi, ClCO2Et; d) NaOH
Sinteze prekursora amina P-III-A:
[0194]
(CH3)2SO4; b) K3Fe(CN)6, NaOH, H2O c) HNO3, H2SO4; d) RCOCH3, MeOH), NH3; e) H2, Reni-Nikl Sinteze prekursora amina P-IV-A:
[0195]
[0196] HNO3, HOAc; b) Na2S2O4, THF/H2O; c) H2, Pd/C.
Sinteze prekursora amina P-V-A-1:
[0197]
[0198] KNO3, H2SO4; b) NaNO2, H2SO4- H2O; c) NH4CO2H Pd-C; d) R’X; e) NH4CO2H Pd-C Sinteze prekursora amina P-V-A-1:
[0199]
a) SO2Cl2, R2= Cl; b) R2OH, R2=alkil; c) NBS, R1=Br; d) ClCO2R, TEA; e) HNO3, H2SO4; f) baza; g) ArB(OH)2, R1=Br; h) [H]; I) R’X, R1= Br; j) ClCF2CO2Me; k) [H];1) [H].
Sinteza prekursora amina P-V-A-1:
[0201] KNO3; b) [H]; c) KNO3; d) AcCl; e) [H]; f) i) NaNO2; ii) H2O; g) HCl Sinteze prekursora amina P-V-A-1:
[0202]
[0203] HNO3, H2SO4; b) [H]; c) zaštita; d) R’CHO; e) skidanje zaštite; f) [H]; g) Na2S, S, H2O; h) nitrovanje; i) (BOC)2O; j) [H]; k) RX;1) [H]; PG= zaštitna grupa
Sinteze prekursora amina P-V-A-1 ili P-V-A-2:
[0204]
[0205] a) Br2; b) Zn(CN)2, Pd(PPh)3; c) [H]; d) BH3; e) (BOC)2O; f) [H]; g) H2SO4, H2O; h) R’X; i) [H]; j) LiAlH4
Sinteza prekursora amina P-V-A-1 ili P-V-A-2:
[0206]
(i)NaNO2, HCl; ii) Na2SO3, CuSO4, HCl; b) NH4Cl; c) [H] Sinteza prekursora amina P-V-A-1:
[0207]
a) CHCl2OMe; b) KNO3, H2SO4; c) deokso-fluor; d) Fe Sinteza prekursora amina P-V-A-3:
[0208]
Ar = aril ili heteroaril
a) nitrovanje; b) ArB(OH)2, Pd; c) BH3; d) (BOC)2O Sinteza prekursora amina P-V-B-1:
a) AcCl; b) DEAD; c) AlCl3; d) NaOH Sinteza prekursora amina P-V-B-1:
[0210]
a) ClCH2COCl; b) [H]; c) zastita; d) [H] PG= zaštitna grupa
Sinteza prekursora amina P-V-B-1:
[0211]
a) HSCH2CO2H; b) [H]
Sinteza prekursora amina P-V-B-2:
[0212]
a) AlCl3; b) [H]; c) i) R1R2CHCOCH2CH2Cl; ii) NaBH4; d) NH2OH; e) DIBAL-H; f) nitrovanje; g) zaštita; h) [H] PG= zaštitna grupa
Sinteza prekursora amina P-V-B-3:
[0213]
a) Nitrovanje; b) zaštita; c) [H] PG= zaštitna grupa
Sinteza prekursora amina P-V-B-5:
[0214]
a) kada X=Cl, Br, I: RX, K2CO3, DMF ili CH3CN; kada X=OH: RX, TFFH, DIEA, THF b) H2, Pd-C, EtOH ili SnCl2.2H2O, EtOH ili SnCl2.2H2O, DIEA, EtOH.
Sinteza prekursora amina P-V-B-5:
[0215]
MeCOR, EtOH; h) PPA; i) LiAlH4, THF ili H2, Raney Ni, EtOH ili MeOH
Sinteza prekursora amina V-B-5:
[0216]
a) NaNO2, HCl, SnCl2.2H2O, H2O b) RCH2COR, AcOH, EtOH; c) H3PO4, toluen; d) H2, Pd-C, EtOH Sinteza prekursora amina P-V-A-5:
[0217]
a) NaNO2, HCl, SnCl2.2H2O, H2O b) RCH2COH, AcOH, EtOH; c) H3PO4, toluen; d) H2, Pd-C, EtOH Sinteza prekursora amina P-V-A-5:
[0218]
a) RX (X=Br, I), cink triflate, TBAI, DIEA, toluen; b) H2, Ranei Ni, EtOH ili H2, Pd-C, EtOH ili SnCl2.2H2O, EtOH; c) ClSO2NCO, DMF, CH3CN; d) Me2NH, H2CO, AcOH; e) MeI, DMF, THF, H2O; f) MNu (M= Na, K, Li; Nu= nukleofil)
Sinteza prekursora amina P-V-B-5:
a) Kada PG= SO2Ph: PhSO2Cl, Et3N, DMAP, CH2Cl2; Kada PG= Ac: AcCl, NaHCO3, CH2Cl2; b) Kada R= RCO: (RCO)2O, AlCl3, CH2Cl2; Kada R=Br: Br2, AcOH; c) HBr ili HCl; d) KNO3, H2SO4; e) MnO2, CH2Cl2ili DDQ, 1,4dioksan; f) H2, Ranei Ni, EtOH.
Sinteza prekursora amina P-V-A-5:
[0221]
a) NBS, DMF; b) KNO3, H2SO4; c) HC=CSiMe3, Pd(PPh3)2Cl2, Cul, Et3N, Toluen, H2O; d) CuI, DMF; e) H2, Ranei Ni, MeOH
Sinteza prekursora amina P-V-A-3 i P-V-A-6:
[0222] A1= aril ili heteroaril
a) ArB(OH)2, Pd(PPh3)4,K2CO3, H2O, THF ili ArB(OH)2, Pd2(dba)3, P(tBu)3, KF, THF [0223] Sinteza prekursora amina P-V-A-4:
R= CN, CO2Et; a) MeI, NaOtBu, DMF; b) HCO2K, Pd-C, EtOH ili HCO2NH4, Pd-C, EtOH Sinteza prekursora amina P-V-A-4:
[0224]
a) ArBr, Pd(OAc)2, PS-PPh3, K2CO3, DMF.
Sinteza prekursora amina P-V-B-4:
[0225]
a) H2, Pd-C, MeOH
Sinteza prekursora amina P-V-B-4:
[0226]
a) NaBH4, MeOH; b) H2, Pd-C, MeOH; c) NH2OH, Piridin; d) H2, Pd-C, MeOH; e) Boc2O, Et3N, MeOH Sinteza jedinjenja formule I:
[0227]
a) Ar1R7NH, kuplovan reagens, baza, rastvarač. Primeri uslova pod kojim se odvija reakcija: HATU, DIEA; BOP, DIEA, DMF; HBTU, Et3N, CH2Cl2; PFPTFA, piridine.
Sinteza jedinjenja formule I’:
[0228]
R<5>= alifatični: a) R<5>X (X= Br, I), Cs2CO3, DMF
Sinteza jedinjenja formule V-B-5:
[0229]
a) NaOH, THF; b) HNR2, HATU, DIEA, DMF
Sinteza jedinjenja formule V-B-5:
[0230]
WR<W>= aril ili heteroaril: a) ArB(OH)2, (dppf)PdCl2, K2CO3,DMF Sinteze jedinjenja V-A-2 i V-A-5:
[0231]
a) SnCl2.2H2O, EtOH; b) PG= BOC: TFA, CH2Cl2; c) CH2O, NaBH3CN, CH2Cl2, MeOH; d) RXCl, DIEA, THF ili RXCl, NMM, 1,4-dioksan ili RXCl, CH2Cl2, DMF; e) R’R"NH, LiClO4, CH2Cl2, iPrOH
Sinteza jedinjenja formule V-B-2:
[0232]
a) Kada je PG = BOC: TFA, CH2Cl2; Kada je PG = Ac: NaOH ili HCl, EtOH ili THF
Sinteza jedinjenja formule V-A-2:
a) Kada je PG = BOC: TFA, CH2Cl2
a) Kada je PG = BOC: TFA, CH2Cl2; b) ROCOCl, Et3N, DMF Sinteza jedinjenja formule V-A-4:
[0234]
a)Kada je PG = BOC: TFA, CH2Cl2; b) Kada je R<W>= CO2R ROCOCI, DIEA, MeOH
[0235] U šemi iznad, radikal R predstavlja supstituent, npr., R<w>kao što je iznad definisano. Ljudi iz struke prihvataju da su putevi sinteze za različite supstituente one reakcije čiji uslovi reakcije i koraci ne utiču na modifikaciju supstituenata.
5. Primena, formulacija i administracija
Farmaceutski prihvatljive kompozicije
[0236] Kao što je diskutovano iznad, ovaj pronalazak obezbeđuje jedinjenja koja su korisna kao modulatori ABC transportera i stoga su korisni u tretmanu bolesti, poremećaja ili stanja kao što su cistična fibroza, nasledna emfizema, nasledna hemohromatoza, nedostatak koagulacija-fibrinoliza, kao što je nedostatak proteina C, tip 1 naslednog angioedema, nedostatak procesnih lipida, kao što je familijarna hiperholestarolemija, bolest skladištenja lizozoma, kao što je bolest I-ćelija/pseudo-Hurler, mukopolisaharidoza, Sandhof/Tay-Sachs, Crigler-Naiiar tip II, poliendokrinopatija/hiperinsulinemija, Diabetes mellitus, Laronov patuljast rast, nedostatak mieloperoksidaze, primarni hipoparatiroidizam, melanom, glikanoza CDG tip 1, kogenitalni hipertiroidizam, osteogenesis imperfecta, nasledna hipofibrinogenemija, nedostatak ACT, Diabetes insipidus (DI), neurohipofizijalni DI, nefronski DI, Charcot-Marie-Tooth sindrom, Pelizaeus-Merzbacher-ova bolest, neurodegenerativne bolesti kao što su Alchajmerova bolest, Parkinsonova bolest, amiotrofna lateralna skleroza, progresivna supranuklearna paraliza, Pikova bolest, nekoliko poliglutaminskih neuroloških poremećaja kao što su Hantington, spinocerebralna ataksija tip I, kičmena ili bulbarna mišićna atrofija, dentatorubralna Pallidolusieva atrofija i miotonična distrofija, kao i spongiform encefalitisi kao što je nasledna Creutzfeldt-Jakob-ljeva bolest (zbog defekta procesnih proteina priona), Fabrijeva bolest, Gerstmann-Sträussler-Scheinker-ov sindrom, COPD, sindrom suvog oka ili Sjorgenova bolest.
[0237] Prema tome, u još jednom aspektu ovog pronalaska, obezbeđuju se farmaceutski prihvatljive kompozicije, gde one sadrže bilo koje jedinjenje koje se ovde zahteva i opciono sadrže farmaceutski prihvatljiv nosač, ađuvant ili inertni medijum. U određenim oblicima, ove kompozicije dalje opciono sadrže jedan ili više dodatnih agenasa.
[0238] Takođe se ceni da određena jedinjenja ovog pronalaska mogu da egzistiraju u slobodnoj formi za lečenje, ili gde je prikladno, kao farmaceutski prihvatljivi derivati ili prolek koji uključuju, ali nisu ograničeni na njih, farmaceutski prihvatljive soli, estre, soli ovih estara ili bilo koji drugi adukt ili derivat koji su pri administraciji pacijentu sposobni da obezbede, direktno ili indirektno, jedinjenje koje je inače ovde opisano ili njegov metabolit ili ostatak.
[0239] Kao što je ovde korišćeno, termin “farmaceutski prihvatljive soli” odnose se na soli koje su zajedno sa obimom medicinske procene, prikladne za korišćenje koje dolazi u kontakt sa ljudskim tkivom i nižim životinjama bez neprikladne toksičnosti, iritacije, alergijske reakcije i sl., i srazmerne su razumnom odnosu koristi/rizika. “Farmaceutski prihvatljiva so” označava svaku netoksičnu so ili so estra jedinjenja ovog pronalaska koje je pri administaciji sposobno da obezbedi, ili direktno ili indirektno, jedinjenje ovog pronalaska ili inhibitorno aktivne metabolite ili njihov ostatak.
[0240] Farmaceutski prihvatljive soli su veoma dobro poznate u praksi. Na primer, S. M. Berge, et al. opisuje detaljno farmaceutski prihvatljive soli u J. Pharmaceutical Sciences, 1977, 66, 1-19, ovde inkorporirane prema referenci. Farmaceutski prihvatljive soli jedinjenja ovog pronalaska uključuju one koje su izvedene iz pogodnih neorganskih i organskih kiselina i baza. Primeri farmaceutski prihvatljivih, netoksičnih soli su soli kiselina amino grupe formirane sa neorganskim kiselinama kao što su hlorovodonična kiselina, bromovodonična kiselina, fosforna kiselina, sumporna i perhlorna kiselina ili formirane sa organskim kiselinama kao što su acetatna, oksalna, maleinska, vinska, limunska, sukcinatna ili malonska kiselina ili formirane koristeći druge metode u praksi kao što je jonska izmena. Ostale farmaceutski prihvatljive soli uključuju adipatne, alginatne, askorbatne, benzensulfonatne, benzoatne, bisulfatne, boratne, butiratne, kamforne, kamforsulfonatne, citratne, ciklopentanpropionatne, diglukonatne, dodecilsulfatne, etansulfatne, formijatne, fumaratne, glukoheptonske, glicerinfosfatne, glukonatne, hemisulfatne, heptanske, heksanske, jodovodonične, 2-hidroksietansulfonske, laktobionatne, laktatne, lauratne, lauril sulfatne, malatne, maleatne, malonatne, metansulfatne, 2-naftalensulfatne, nikotinske, nitratne, oleinske, oksalatne, palmitinske, pamoatne, pektinske, persulfatne, 3-fenilpropionske, fosfatne, pikrinske, pivalatne, propionske, stearatne, sukcinatne, sulfatne, tartarate, tiocijanatne, p-toluensulfonske, undekanoatne, valerijanske soli i sl. Derivati soli iz odgovarajućih baza uključuju alkalne metale, zemnoalkalne metale, amonijak i N<+>(C1-4alkil)4soli. Ovaj pronalazak takođe predviđa kvaternizaciju bilo koje azotne baze koja sadrži grupe jedinjenja koje se ovde zahteva. Voda ili proizvodi rastvorljivi u ulju, dispergovani proizvodi mogu da se dobiju ovakvom kvaternizacijom. Reprezentativne soli alkalnih ili zemnoalkalnih metala uključuju natrijum, litijum, kalijum, kalcijum, magnezijum i sl. Dalje, farmaceutski prihvatljive soli, uključuju, kada je to potrebno, netoksični amonijak, kvaternerne amonijačne i aminske katjone formirane koristeći negativne jone kao što su halidi, hidroksidi, karboksilati, sulfati, fosfati, nitrati, niži alkil sulfonati i aril sulfonati.
[0241] Kao što je opisano iznad, farmaceutski prihvatljive kompozicije ovog pronalaska dodatno sadrže farmaceutski prihvatljiv nosač, ađuvant ili imertni medijum, koji kao što je ovde korišćeno, uključuje bilo koji ili sve rastvarače, razređivače ili druge tečne inertne medijume, disperzije ili suspenzije, površinski aktivne agense, izotonične agense, zgušnjivače ili emulzione agense, konzervanse, veziva čvrstih materijala, lubrikante i sl, koji su prikladni kao partikularna željena doza. Remington’s Pharmaceutical Sciences, Sixteenth Edition, E. W. Martin (Mack Publishing Co., Easton, Pa., 1980) obelodanjuje razne nosače korišćene u formulaciji farmaceutski prihvatljivih kompozicija i poznatih tehnika za njihovu pripremu. Osim što je toliko konvencionalnih nosača medijuma nekompatibilno sa jedinjenjima pronalaska koji kao takvi, proizvode bilo koji neželjeni biološki efekat ili na drugi način interaguju u štetnom maniru sa bilo kojom komponentom/komponentama farmaceutski prihvatljive kompozicije, njihova upotreba je razmatrana da bude u okviru ovog pronalaska. Neki primeri materijala koji mogu da posluže kao farmaceutski prihvatljivi nosači, ali nisu ograničeni na njih, su izmenjivači jona, aluminijum oksid, aluminijum stearat, lecitin, serum proteini, kao što je ljudski serum albumin, puferske supstance kao što su fosfati, glicin, sorbinska kiselina ili kalijum sorbat, parcijalne smeše glicerida zasićenih biljnih masnih kiselina, voda, soli ili elektroliti kao što su protamin sulfat, dinatrijum hidrogen fosfat, natrijum hidrogen fosfat, polietilenpolioksipropilen-blok polimeri, lanolin, šećeri kao što su laktoza, glukoza i sukroza; skrob kao što je kukuruzni skrob i skrob iz krompira; celuloza i njeni derivati kao što su natrijum karboksimetil celuloza, etil celuloza i acetatna celuloza; tragakant u prahu; slad; želatin; talk; ekscipijensi kao što su puter od kokosa i supozitorijalni voskovi; ulja kao što su ulja od kikirikija, semena pamuka, šafranike, susama, maslinovo ulje; kukuruzovo i ulje od soje; glikoli: kao što su propilen glikol ili polietilen glikol; estri kao što su etil oleat i etil laurat; agar; puferski agensi kao što su magnezijum hidroksid i aluminijum hidroksid; alginatne kiseline; depirogenizacija; izotonični rastvor; Ringerov rastvor; etil alkohol i fosfatni puferski rastvori, kao i drugi netoksični kompatibilni lubrikanti kao što su natrijum lauril sulfat i magnezijum stearat, kao i agensi boje, otpuštajući agensi, agensi za prevlake, zaslađivači, korigensi i mirisni agensi, konzervansi i antioksidansi mogu takođe da se nađu u kompoziciji, prema proceni onog koji pravi formulaciju.
Primena jedinjenja i farmaceutski prihvatljivih kompozicija
[0242] U još jednom aspektu, prikazani pronalazak obezbeđuje jedinjenja za upotrebu u postupku tretiranja stanja, bolesti ili poremećaja impliciranih od strane aktivnosti ABC transportera, npr, CFTR. U izvesnim izvođenjima, prikazani pronalazak obezbeđuje kompoziciju koja sadrži jedinjenja formule VA-1 za upotrebu u postupku tretiranja stanja, bolesti ili poremećaja impliciranih nedostatkom aktivnost ABC transportera, gde postupak predstavlja administraciju kompozicija koje sadrže jedinjenje formule VA-I u subjekt, poželjno sisaur kome je to potrebno.
[0243] U izvesnim izvođenjima, prikazani pronalazak obezbeđuje kompoziciju koja sadrži jedinjenje pream ovom pronalsku za upotrebu u postupku tretiranja cistične fibroze, naslednog emfizema, nasledne hemohromatoze, Fibrinolize (koagulacija), kao što je nedostatak proteina C, tipa 1 naslednog angioedema, nedostatak procesnih lipida, kao što je familijarna hiperholestarolemija, Type 1 hilomikronemija, abetalipoproteinemija, bolest skladištenja lizozoma, kao što je bolest I-ćelija/pseudo-Hurler, mukopolisaharidoza, Sandhof/Tay-Sachs, Crigler-Naiiar tip II, poliendokrinopatija/hiperinsulinemija, Diabetes mellitus, Laronov patuljast rast, nedostatak mieloperoksidaze, primarni hipoparatiroidizam, melanom, glikanoza CDG tip 1, kogenitalni hipertiroidizam, osteogenesis imperfecta, nasledna hipofibrinogenemija, nedostatak ACT, Diabetes insipidus (DI), neurohipofizijalni DI, nefronski DI, Charcot-Marie-Tooth sindrom, Pelizaeus-Merzbacher-ova bolest, neurodegenerativne bolesti kao što su Alchajmerova bolest, Parkinsonova bolest, amiotrofna lateralna skleroza, progresivna supranuklearna paraliza, Pikova bolest, nekoliko poliglutaminskih neuroloških poremećaja kao što su Hantington, spinocerebralna ataksija tip I, kičmena ili bulbarna mišićna atrofija, dentatorubralna Pallidolusieva atrofija i miotonična distrofija, kao i spongifolm encefalitisi kao što je nasledna Creutzfeldt-Jakob-ljeva bolest (zbog defekta procesnih proteina priona), Fabrijeva bolest, Gerstmann-Sträussler-Scheinker-ov sindrom, COPD, sindrom suvog oka ili Sjorgenova bolest koji obuhvata korak administriranja efektivne količine kompozicije koja sadrži jedinjenje ovog pronalaska pomenutim sisarima.
[0244] Prema alternativnim poželjnim izvođenjima, prikazani pronalazak obezbeđuje kompoziciju koja sadrži jedinjenje prema prikazanom pronalasku za upotrebu u postupku tretiranja cistične fibroze koji sadrži korak administriranja efektivne količine određene kompozicije koja sadrži jedinjenje ovog pronalaska pomenutom sisaru.
[0245] Prema pronalasku “efektivna količina” jedinjenja farmaceutski prihvatljive kompozicije je ona efektivna količina za lečenje ili smanjivanje ozbiljnosti cistične fibroze, naslednog emfizema, nasledne hemohromatoze, Fibrinolize (koagulacija), kao što je nedostatak proteina C, tipa 1 naslednog angioedema, nedostatak procesnih lipida, kao što je familijarna hiperholestarolemija, Tip 1 hilomikronemija, abetalipoproteinemija, bolest skladištenja lizozoma, kao što je bolest I-ćelija/pseudo-Hurler, mukopolisaharidoza, Sandhof/Tay-Sachs, Crigler-Naiiar tip II, poliendokrinopatija/hiperinsulinemija, Diabetes mellitus, Laronov patuljast rast, nedostatak mieloperoksidaze, primarni hipoparatiroidizam, melanom, glikanoza CDG tip 1, kogenitalni hipertiroidizam, osteogenesis imperfecta, nasledna hipofibrinogenemija, nedostatak ACT, Diabetes insipidus (DI), neurohipofizijalni DI, nefronski DI, Charcot-Marie-Tooth sindrom, Pelizaeus-Merzbacher-ova bolest, neurodegenerativne bolesti kao što su Alchajmerova bolest, Parkinsonova bolest, amiotrofna lateralna skleroza, progresivna supranuklearna paraliza, Pikova bolest, nekoliko poliglutaminskih neuroloških poremećaja kao što su Hantington, spinocerebralna ataksija tip I, kičmena ili bulbarna mišićna atrofija, dentatorubralna Pallidolusieva atrofija i miotonična distrofija, kao i spongifolm encefalitisi kao što je nasledna Creutzfeldt-Jakob-ljeva bolest (zbog defekta procesnih proteina priona), Fabrijeva bolest, Gerstmann-Sträussler-Scheinker-ov sindrom, COPD, sindrom suvog oka ili Sjorgenova bolest.
[0246] Jedinjenja i kompozicije prema korišćena u prikazanom pronalsku, modu da se administriraju koristeći bilo koju količinu i bilo koji put administracije za efektivno lečenje ili smanjivanje ozbiljnosti cistične fibroze, naslednog emfizema, nasledne hemohromatoze, fibrinoliza (koagulacija), kao što je nedostatak proteina C, tipa 1 naslednog angioedema, nedostatak procesnih lipida, kao što je familijarna hiperholestarolemija, tip 1 hilomikronemija, abetalipoproteinemija, bolest skladištenja lizozoma, kao što je bolest I-ćelija/pseudo-Hurler, mukopolisaharidoza, Sandhof/Tay-Sachs, Crigler-Naiiar tip II, poliendokrinopatija/hiperinsulinemija, Diabetes mellitus, Laronov patuljast rast, nedostatak mieloperoksidaze, primarni hipoparatiroidizam, melanom, glikanoza CDG tip 1, kogenitalni hipertiroidizam, osteogenesis imperfecta, nasledna hipofibrinogenemija, nedostatak ACT, Diabetes insipidus (DI), neurohipofizijalni DI, nefronski DI, Charcot-Marie-Tooth sindrom, Pelizaeus-Merzbacher-ova bolest, neurodegenerativne bolesti kao što su Alchajmerova bolest, Parkinsonova bolest, amiotrofna lateralna skleroza, progresivna supranuklearna paraliza, Pikova bolest, nekoliko poliglutaminskih neuroloških poremećaja kao što su Hantington, spinocerebralna ataksija tip I, kičmena ili bulbarna mišićna atrofija, dentatorubralna Pallidolusieva atrofija i miotonična distrofija, kao i spongifolm encefalitisi kao što je nasledna Creutzfeldt-Jakob-ljeva bolest (zbog defekta procesnih proteina priona), Fabrijeva bolest, Gerstmann-Sträussler-Scheinker-ov sindrom, COPD, sindrom suvog oka ili Sjorgenova bolest.
[0247] U jednom slučaju, jedinjenja i kompozicije ovog pronalaska su korisni za lečenje ili smanjivanje ozbiljnosti cistične fibroze kod pacijenta.
[0248] U pojedinim slučajevima, jedinjenja i kompozicije ovog pronalaska su korisni za lečenje ili smanjivanje ozbiljnosti cistične fibroze kod pacijenata kod kojih se javlja rezidualna aktivnost CFTR u apikalnoj membrani respiratornog i nerespiratornog epitela. Prisustvo rezidualne CFTR aktivnosti na površini epitela može spremno da se detektuje koristeći metode koje su poznate u praksi, npr, standardne elektrofiziološke, biohemijske ili histohemijske tehnike. Ovakve metode identifikuju CFTR aktivnost koristeći in vivo ili ex vivo elektrofiziološke tehnike, merenjem koncentracije Cl iz znoja i pljuvačke ili ex vivo biohemijske ili histohemijske tehnike za praćenje gustine površine ćelije. Koristeći ovakve metode, rezidualna CFTR aktivnost može brzo da se detektuje kod heterozigotnih ili homozigotnih pacijenata za različite mutacije, uključujući homozigotne ili heterozigotne pacijente za najčešću mutaciju ΔF508.
[0249] U narednom slučaju, jedinjenja i kompozicije ovog pronalaska su korisne za lečenje ili smanjivanje ozbiljnosti cistične fibroze kod pacijenata koji imaju indukovanu ili povećanu rezidualnu CFTR aktivnost koristeći farmakološke metode ili gensku terapiju. Ovakve metode povećavaju količinu prisutnog CFTR na površini ćelije, time indukujući dosad odsutnu CFTR aktivnost kod pacijenta ili povećanje postojećeg nivoa rezidualne CFTR aktivnosti kod pacijenta.
[0250] U jednom slučaju, jedinjenja i kompozicije ovog pronalaska su korisne za lečenje ili smanjivanje ozbiljnosti cistične fibroze kod pacijenata sa određenim genotipovima koji ispoljavaju rezidualnu CFTR aktivnost, npr, III klasa mutacija (nesparena regulacija ili ulZ), IV klasa mutacija (izmenjena provodljivost) ili V klasa mutacija (redukovana sinteza) (Lee R. Choo-Kang, Pamela L., Zeitlin, Type I, II, III, IV, and V cystic fibrosis Tansmembrane Conductance Regulator Defects and Opportunities of Therapy; Current Opinion in Pulmonary Medicine 6:521 - 529, 2000). Drugačiji genotipovi kod pacijenata koji ispoljavaju CFTR aktivnost uključuju homozigotne pacijente za jednu od ovih klasa ili heterozigotne sa bilo kojom drugom klasom mutacija, uključujući I klasu, II klasu ili mutaciju koja nije klasifikovana.
[0251] U narednom slučaju, jedinjenja i kompozicije ovog pronalaska su korisni za lečenje ili smanjivanje ozbiljnosti cistične fibroze kod pacijenata sa određenim kliničkim fenotipovima, npr, umereni do blagi klinički fenotip koji tipično koreliše sa količinom rezidualne CFTR aktivnosti u apikalnoj membrani epitela. Ovakvi fenotipovi uključuju pacijente kod kojih se ispoljava pankreasna suficijencija ili pacijente kod kojih je dijagnostikovan idiopatski pankreatitis i kogenitalno bilateralno odsustvo vas deferans ili blaga bolest pluća.
[0252] Tačna, zahtevana količina varira od subjekta do subjekta, zavisi od vrste, godišta i opšteg stanja subjekta, ozbiljnosti infekcije, određenog agensa, načina administracije i sl. Jedinjenja pronalaska poželjno je formulisati u formu dozne jedinice za olakšavanje administracije i uniformnosti doze. Izraz “forma dozne jedinice” koji se ovde koristi odnosi se na fizičku diskretnu jedinicu agensa prikladnu za pacijenta koji se leči. Međutim, shvata se, da o ukupnoj dnevnoj upotrebi jedinjenja i kompozicija ovog pronalaska odlučuje lekar prema medicinskoj proceni. Specifični nivo efektivne doze za nekog određenog pacijenta ili organizam zavisiće od raznovrsnih faktora uključujući poremećaj koji se leči ili ublažavanje poremećaja; aktivnost specifičnih jedinjenja je uključena; specifična kompozicija je uključena; godine, telesna težina, opšte zdravlje, pol i dijeta pacijenta; vreme administracije, način administracije i stopa ekskrecije specifičnih jedinjenja koja su uključena; trajanje tretmana; lekovi korišćeni u kombinaciji ili slučajno sa specifičnim jedinjenjem koje je uključeno i sl. faktori dobro poznati u medicinskoj praksi.
[0253] Farmaceutski prihvatljive kompozicije ovog pronalaska mogu da se administriraju ljudima i životinjama oralno, rektalno, parenteralno, intracisternalno, intravaginalno, intraperitonealno, topikalno (kao što su puderi, masti ili kapi), bukalno, kao oralni ili nazalni sprej i sl, što zavisi od ozbiljnosti infekcije koja se leči. U određenim oblicima, jedinjenja pronalaska mogu da se administriraju oralno ili parenteralno pri nivoima doze od oko 0.01 mg/kg do oko 50 mg/kg i poželjno od oko 1 mg/kg do oko 25 mg/kg prema telesnoj težini subjekta, jednom ili više puta dnevno, da bi se dobio željeni terapeutski efekat.
[0254] Tečni oblici doza za oralnu administraciju uključuju, ali nisu ograničeni na njih, farmaceutski prihvatljive emulzije, mikroemulzije, rastvore, suspenzije, sirupe i eliksire. U dodatku aktivnim komponentama, tečni oblici doza mogu da sadrže inertne rastvarače koji se često koriste u praksi i oni su voda ili drugi rastvarači, rastvarajući agensi i emulgatori kao što su etil alkohol, izopropil alkohol, etil karbonat, etil acetat, benzil alkohol, benzil benzoat, propilen glikol, 1,3-butilen glikol, dimetilformamid, ulja (posebno ulja semena pamuka, kikirikija, kukuruza, klica, maslinovog, ricinusovog i susamovog ulja), glicerol, tetrahidrofurfuril alkohol, polietilen glikoli i masne kiseline estara sorbitana i njegove smeše. Pored inertnih rastvarača, oralne kompozicije mogu takođe da uključe ađuvante kao što su sredstva za vlaženje, zaslađivači, korigensi i mirisni agensi.
[0255] Preparati koji se injektiraju, na primer, sterilni vodeni rastvor za injektiranje ili masne suspenzije mogu da budu formulisani prema onima poznatim u praksi koristeći pogodne disperzione, agense za vlaženje ili suspenzione agense. Sterilni preparati za injektiranje mogu takođe da budu sterilni rastvori za injektiranje, suspenzija ili emulzija u netoksičnom parenteralno prihvatljivom razblaživaču ili rastvaraču, na primer, kao što je rastvor 1,3-butandiol. Među prihvatljivim inertnim medijumima i rastvaračima su oni koji mogu da sadrže vodu, Ringerov rastvor, U.S.P. i izotonični rastvor natrijum hlorida. U dodatku, sterilna, nearomatična ulja se konvencionalno koriste kao rastvarač ili suspenzioni medijum. Za ovu primenu bilo koje blago nearomatično ulje može da se koristi koristeći sintetske mono- ili digliceridi. U dodatku, masne kiseline kao što su oleinska kiselina koriste se u pripremi injekcija.
[0256] Injektabilne formulacije mogu da se sterilišu, na primer, pomoću filtracije kroz filter na kome ostaju bakterije ili uključivanjem sterilišućih agenasa u formi čvrstih, sterilnih kompozicija koje mogu da se rastvore ili disperguju u sterilnoj vodi ili drugom sterilnom injektibilnom medijumu koji se koristi.
[0257] Sa ciljem da se produži efekat jedinjenja ovog pronalaska, često je poželjno da se uspori apsorpcija jedinjenja za potkožno i intramuskulatorno injektiranje. Ovo može da se postigne korišćenjem tečne suspenzije kristaliničnog ili amorfnog materijala koje se slabo rastvaraju u vodi. Brzina apsorpcije jedinjenja onda zavisi od brzine rastvaranja koja, zauzvrat, može da zavisi od veličine kristala i kristalinične forme. Alternativno, zakasnela apsorpcija parenteralno administrirane forme jedinjenja postiže se rastvaranjem ili suspendovanjem jedinjenja u uljanom inertnom medijumu. Injektibilni depoi se formiraju formiranjem matrica za mikroenkapsulaciju jedinjenja u biodegradabilnim polimerima kao što je polilaktid-poliglikolid. Zaviseći od brzine jedinjenja do polimera i prirode određenog polimera, brzina otpuštanja jedinjenja može da se kontroliše. Primeri drugih biodegradabilnih polimera uključuju poli(ortoestre) i poli(anhidride). Depoi injektibilnih formulacija takođe se pripremaju ubacivanjem jedinjenja u lipozome ili mikroemulzije koje su kompatibilne sa tkivom tela.
[0258] Kompozicije za rektalnu ili vaginalnu administraciju su poželjno supozitorije koje mogu da se pripremaju mešanjem jedinjenja pronalaska sa pogodnim ekscipijensima koji ne izazivaju iritaciju ili nosačima kao što su puter od kokosa, polietilen glikol ili supozitorijalni vosak koji je čvrst na okolnoj temperaturi, ali tečan na temperaturi tela i stoga se topi u rektumu ili vaginalnom otvoru i otpušta aktivno jedinjenje.
[0259] Čvrste forme doza za oralnu administraciju uključuju kapsule, tablete, pilule, praškove i granule. U ovakvim formama doza, aktivna komponenta se meša sa najmanje jednim inertnim, farmaceutski prihvatljivim ekscipijensom ili nosačem kao što su natrijum citrat ili dikalcijum fosfat i/ili punjenje ili a) dodaci ishrani kao što su skrobovi, laktoza, sukroza, glukoza ili silicijumova kiselina, b) veziva kao što su, na primer, karboksimetilceluloza, alginati, želatin, polivinilpirolidinoni, sukroza i akacija, c) humektanti kao što je glicerol, d) razgrađujući agensi kao što je agar-agar, kalcijum karbonat, krompirni ili tapioka skrob, alginatna kiselina, određeni silikati i natrijum karbonat, e) rastvor agenasa za usporavanje kao što je parafin, f) ubrzavanje apsorpcije pomoću kvaternernih amonijumovih jedinjenja, g) agensi za vlaženje kao što su, na primer, cetil alkohol i glicerol monostearat, h) apsorbensi kao što je kaolin i bentonit glina i i) lubrikanti kao što su talk, kalcijum stearat, magnezijum stearat, čvrsti polietilen glikoli, natrijum lauril sulfat i njihove smeše. U slučaju kapsula, tableta i pilula, forma doze može da sadrži pufere.
[0260] Čvrste kompozicije sličnog tipa mogu da se koriste kao fileri mekih i čvrstih želatinskih kapsula koristeći ekscipijense kao što su laktoza ili mlečni šećer kao i polietilene velikih molekulskih masa i sl. Čvrste forme tableta, dražeja, kapsula, pilula i granula pripremaju se sa prevlakama i opnama kao što su enterične prevlake i druge prevlake dobro poznate u farmaceutskoj formulacionoj praksi. One opciono mogu da sadrže neprozirne agense i takođe mogu da budu samo od kompozicija koje otpuštaju aktivan sastojak/sastojke ili prvenstveno u određenom delu intestinalnog trakta, opciono koje deluju nakon nekog vremenskog perioda. Primeri ugrađivanja kompozicija koje mogu da se koriste uključuju polimerne supstance i voskove. Čvrste kompozicije sličnog tipa mogu takođe da se koriste kao fileri u mekim i čvrstim želatinskim kapsulama koristeći ekscipijense kao što su laktoza ili mlečni šećer kao i polietilen glikoli velike molekulske mase i sl.
[0261] Aktivna jedinjenja takođe mogu da budu mikroenkapsulirana sa jednim ili više ekscipijenasa pomenutim iznad. Čvrste forme tableta, dražeja, kapsula, pilula i granula mogu da se pripreme sa prevlakama i opnama kao što su enterične prevlake, prevlake sa kontrolisanim otpuštanjem i druge prevlake koje su dobro poznate u farmaceutskoj formulacionoj praksi. U ovakvim čvrstim dozama aktivna komponenta može da se pomeša sa najmanje jednim inertnim razblaživačem kao što je sukroza, laktoza ili skrob. Ovakve forme takođe mogu da sadrže, što je rutina u praksi, dodatne supstance pored inertnih razblaživača, npr, lubrikante za tabletiranje i druga pomoćna sredstva za tabletiranje kao što je magnezijum stearat i mikrokristalinična celuloza. U slučaju kapsula, tableta i pilula, forme mogu takođe da sadrže pufere. Oni mogu opciono da sadrže neprozirne agense i takođe mogu da budu od kompozicija koje otpuštaju samo aktivni sastojak/sastojke ili prvenstveno u određenom delu intestinalnog trakta, opciono koje deluju nakon nekog vremenskog perioda. Primeri ugrađivanja kompozicija koje mogu da se koriste uključuju polimerne supstance i voskove.
[0262] Doze za topikalnu i transdermalnu administraciju jedinjenja ovog pronalaska uključuju masti, paste, kreme, losione, gelove, praškove, rastvore, sprejeve, inhalatore ili flastere. Aktivna komponenta je umešana pod sterilnim uslovima sa farmaceutski aktivnim nosačem i potrebnim konzervansom ili puferom koji može da bude potreban. Oftamološke formulacije, kapi za uši i oči su takođe razmatrani u okviru ovog pronalaska. Dodatno, ovde se razmatra i upotreba transdermalnih flastera koji imaju dodatu prednost kako bi obezbedili kontrolisano otpuštanje jedinjenja u telo. Ovakve doze pripremaju se rastvaranjem i dispergovanjem jedinjenja u odgovarajućem medijumu. Takođe mogu da se koriste pojačivači apsorpcije da bi se povećao fluks jedinjenja kroz kožu. Brzina može da se kontroliše ili omogućavanjem brzine kontrolisanja membrane ili dispergovanjem jedinjenja u polimerni matriks ili gel.
[0263] Kao što je uopšte opisano iznad, jedinjenja pronalaska su korisna kao modulatori ABC transportera. Stoga, bez potrebe da se vezuje pomoću neke određene teorije, jedinjenja i kompozicije su prvenstveno korisne za lečenje ili smanjivanje ozbiljnosti bolesti, stanja ili poremećaja gde je hiperaktivnost ili neaktivnost ABC transportera umešana u bolest, stanje ili poremećaj. Kada su hiperaktivnost ili neaktivnost ABC transportera umešani u bolest, stanje ili poremećaj, bolest, stanje ili poremećaj mogu takođe da se odnose na “ABC transporter-posredovanu bolest, stanje ili poremećaj”. Prema tome, sa drugog aspekta, ovaj pronalazak omogućava metod za lečenje ili smanjivanje ozbiljnosti bolesti, stanja ili poremećaja gde su hiperaktivnost ili neaktivnost ABC transportera umešani u bolest, stanje ili poremećaj.
[0264] Aktivnost jedinjenja iskorišćenih u ovom pronalasku kao modulator ABC transportera može da se testira prema opštim metodama opisanim u praksi i primerima koji su ovde dati.
[0265] Takođe se ceni da jedinjenja i farmaceutski prihvatljive kompozicije ovog pronalaska mogu da se koriste u kombinovanim terapijama, što znači, da jedinjenja i farmaceutski prihvatljive kompozicije mogu da se administriraju konkurentno sa, pre njih, ili posle željenih terapeutskih ili medicinskih procedura. Određena kombinacija terapija (terapeutici ili procedure) za korišćenje u kombinovanom režimu ide na konto kompatibilnosti željenih terapeutika i/ili procedure da bi se postigao željeni terapeutski efekat. Takođe se ceni da terapije koje se koriste mogu da postignu željeni efekat za isti poremećaj (na primer, inventivno jedinjenje može da se administrira konkurentno sa drugim agensom koji se koristi za tretiranje istog poremećaja) ili mogu da postignu različite efekte (npr, kontrola štetnih efekata). Kao što je ovde korišćeno, dodatni terapeutski agensi koji se rutinski administriraju da leče ili spreče određenu bolest ili stanje poznati su kao “pogodni za bolesti i stanja koja se leče”.
[0266] U jednom obliku, dodatni agens je izabran kao mukolitični agens, bronhodijalator, antibiotik, antiinfektivni agens, antiinflamatorni agens, CFTR modulator osim jedinjenja ovog pronalaska ili nutricioni agens.
[0267] Količina dodatnih terapeutskih agenasa prisutnih u kompozicijama ovog pronalaska biće ne veća od količine koja bi se normalno administrirala u kompoziciju koja sadrži terapeutski agens kao jedini aktivni agens. Poželjna količina dodatnog terapeutskog agensa u prisutnoj kompoziciji je u opsegu od 50 do 100% od količine normalno prisutne u kompoziciji koja sadrži terapeutski agens kao jedini aktivni agens.
[0268] Jedinjenja ovog pronalaska ili njihove farmaceutski prihvatljive kompozicije mogu takođe da se inkorporiraju u kompozicije za prevlačenje implantabilnih medicinskih uređaja, kao što su proteze, veštački zalisci, vaskularni grafovi, stentovi i kateteri. Ovde su opisane kompozicije za prevlačenje implantabilnih uređaja koji sadrže jedinjenje ovog pronalaska kao što je opisano iznad, klase i podklase i nosač pogodan za prevlačenje pomenutih implantabilnih uređaja. S još jednog aspekta, ovde su opisani implantabilnni uređaji prevučeni kompozicijama koje sadrže jedinjenje ovog pronalaska kao što je opisano iznad, klase i podklase i nosač pogodan za prevlačenje pomenutih implantabilnih uređaja. Pogodne prevlake i generalna priprema prevučenih implantabilnih uređaja opisani su u US Patents 6,099,562; 5,886,026; i 5,304,121. Prevlake su tipično biokompatibilni polimerni materijali kao što su hidrogel polimeri, polimetildisiloksan, polikaprolakton, polietilen glikol, polilaktonska kiselina, etilen vinil acetat i njihove smeše. Prevlake mogu opciono da budu prekrivene pogodnim slojem fluorosilikona, polisaharida, polietilen glikola, fosfolipida ili njihovoj kombinaciji da bi se dobilo kontrolisano otpuštanje karakteristika kompozicije.
[0269] Još jedan aspekat opisaa koja se vezuju za modulaciju aktivnosti ABC transportera u biološkom uzorku ili pacijentu (npr in vitro ili in vivo) čiji metod sadrži administraciju pacijentu ili kontaktira pomenuti biološki uzorak sa jedinjenjima formule I ili kompoziciju koju sadrži pomenuto jedinjenje. Termin “biološki uzorak” koji se ovde koristi, uključuje, bez ograničenja, ćelijske kulture ili njene ekstrakte; materijal ili njegov ekstrakt koji se uzima biopsijom iz sisara; i krv, pljuvačka, urin, feces, sperma, suze ili druge telesne tečnosti ili njihove ekstrakte.
[0270] Modulacija aktivnosti ABC transportera, npr, CFTR u biološkim uzorcima je korisna za raznolike upotrebe koje su poznate u praksi. Primeri ovih namena uključuju, ali nisu ograničeni na njih, studiju ABC transportera kao biološkom i patološkom fenomenu i komparativnu evaluaciju novih modulatora ABC transportera.
[0271] U još jednom slučaju, metod modulacione aktivnosti anjonskih kanala in vitro ili in vivo omogućava da korak sadrži vezu pomenutog kanala sa jedinjenjem formule I. Poželjno je da je anjonski kanal, kanal hlorida ili bikarbonatni kanal. U drugim poželjnim slučajevima, anjonski kanal je hloridni kanal.
[0272] Opisan je metod povećanja broja funkcionalnih ABC transportera u ćelijskoj membrani sadrži korak koji dovodi u kontakt pomenutu ćeliju sa jedinjenjem formule I. Termin “funkcionalni ABC transporter” koji se ovde koristi označava ABC transporter koji je sposoban za transportnu aktivnost. Pomenuti funkcionalni ABC transporter je CFTR.
[0273] Prema narednom slučaju, aktivnost ABC transportera se meri pomoću merenja transmembranskog napona. Značaj merenja napona preko membrane u biološkom uzorku je da može da se koristi bilo koja metoda poznata u praksi, kao što je test napona optičke membrane ili druge elektrofiziološke metode.
[0274] Test napona optičke membrane koristi voltažno-senzitivne FRET senzore opisane prema Gonzalez and Tsien (See, Gonzalez, J. E. and R. Y. Tsien (1995) "Voltage sensing by fluorescence resonance energy transfer in single cells" Biophys J 69(4): 1272-80, and Gonzalez, J. E. and R. Y. Tsien (1997) "Improved indicators of cell membrane potential that use fluorescence resonance energy transfer" Chem Biol 4(4): 269-77) u kombinaciji sa instumentacijom za merenje fluorescentnih promena kao što je Voltage/Ion Probe Reader (VIPR) (videti, Gonzalez, J. E., K. Oades, et al. (1999) "Cell-based assays and instrumentation for screening ion-channel targets" Drug Discov Today 4(9): 431-439).
[0275] Ovi testovi osetljivosti napona su bazirani na transferu fluorescentne rezonantne energije (FRET) između propustljive membrane, napon-senzitivne boje, DiSBAC2(3) i fluorescentnog fosfolipida CC2-DMPE koji je vezan za spoljni listast deo plazmatične membrane i ponaša se kao FRET donor. Promene u membranskom potencijalu (Vm) izazivaju da se negativno naelektrisan DiSBAC2(3) i fluorescentni fosfolipid CC2-DMPE ponovo razdvajaju preko plazmatične membrane i da se prema tome količina energije preneta sa CC2-DMPE menja. Promene u emisiji fluorescencije može da se prati koristeći VIPR™ II koji je integrisan tečni regulator i fluorescentni detektor napravljen da provodi ćelijski bazirane ekrane mikrotitarske pločice sa 96- i 384- udubljenja.
[0276] Dalje je ovde opisana oprema za merenje aktivnosti ABC transportera ili njegovih delova u biološkom uzorku in vitro ili in vivo koja sadrži i) kompoziciju koja sadrži jedinjenje formule I ili bilo koji njen oblik iznad naveden; i (ii) instrukcije za a) dovođenje u kontakt kompozicije sa biološkim uzorkom; b) merenje aktivnosti pomenutog ABC transportera ili njegovih fragmenata u prisustvu pomenutog dodatnog jedinjenja i c) poređenje aktivnosti ABC transportera u prisustvu dodatnih jedinjenja sa gustinom ABC transportera u prisustvu kompozicije formule I. Poželjno, oprema se koristi za merenje CFTR.
[0277] U cilju da se ovde opisan pronalazak potpunije razume, navedeni su sledeći primeri. Treba da se ima u vidu da su ovi primeri samo za ilustrativne svrhe.
PRIMERI
Primer 1:
Opšta šema za pripremu ostataka kiseline:
[0278]
a) 140-150 °C; b) PPA, POCl3, 70 °C ili difenil etar, 220 °C; c) i) 2N NaOH ii) 2N HCl
Specifični primer: Dietil estar 2-fenilaminometilen-malonske kiseline
[0279]
Smeša anilina (25.6g, 0.28 mol) i dietil 2-(etoksimetilen)malonata (62.4 g, 0.29 mol) zagreva se 2 sata na 140-150°C. Smeša se hladi do sobne temperature i suši pod sniženim pritiskom da bi se nagradio dietil estar 2-fenilaminometilen-malonske kiseline kao čvrsta supstanca koja se koristi u narednom koraku bez daljeg prečišćavanja.<1>H NMR (d-DMSO) δ 11.00 (d, 1H), 8.54 (d, J = 13.6 Hz, 1H), 7.36-7.39 (m, 2H), 7.13-7.17 (m, 3 H), 4.17-4.33 (m, 4H), 1.18-1.40 (m, 6H).
Etil estar 4-hidroksihinolin-3-karboksilne kiseline
[0281] Jedan litar balona sa tri otvora sa mehaničkim mešanjem napunjen je dietil estrom 2-fenilaminometilen-malonske kiseline (26.3 g, 0.1 mol), polifosfornom kiselinom (270g) i fosforil hloridom (750 g). Smeša se zagreva na oko 70°C i meša 4 sata. Smeša se hladi do sobne temperature i filtrira. Ostatak se tretira vodenim rastvorom Na2CO3, filtrira, spira vodom i suši. Etil estar 4-hidroksihinolin-3-karboksilne kiseline dobija se kao bledo braon čvrsta supstanca (15.2 g, 70%). Sirov proizvod koristi se u sledećem koraku bez daljeg prečišćavanja.
A-1; 4-okso-1,4-dihidrohinolin-3-karboksilna kiselina
[0282] Etil estar 4-hidroksihinolin-3-karboksilne kiseline (15 g, 69 mmol) suspendovan je u rastvoru natrijum hidroksida (2N, 150ml) i meša se 2h pod refluksom. Posle hlađenja, smeša se filtrira i filtrat se zakišeljava do pH 4 pomoću 2N HCl. Rezultujući talog se skuplja putem filtracije, spira vodom i suši pod vakuumom da bi se dobila 4-okso-1,4-dihidrohinolin-3-karboksilna kiselina (A-1) kao bleda bela čvrsta supstanca (10.5 g, 92%).<1>H NMR (d-DMSO) δ 15.34 (s, 1 H), 13.42 (s, 1 H), 8.89 (s, 1H), 8.28 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.88 (m, 1H), 7.81 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.60 (m, 1 H).
Specifični primer: A-2; 6-fluoro-4-hidroksi-hinolin-3-karboksilna kiselina
[0283]
[0284] 6-fluoro-4-hidroksi-hinolin-3-karboksilna kiselina (A-2) sintetiše se sledećom šemom iznad polazeći od 4-fluoro-fenilamina. Ukupni prinos (53%).<1>H NMR (DMSO-d6) δ 15.2 (br s, 1 H), 8.89 (s, 1<H), 7.93-7.85 (m, 2 H), 7.80-7.74 (m, 1 H); ESI-MS 207.9 m/z (MH+).>
Primer 2:
[0285]
2-Bromo-5-metoksi-phenilamin
[0286] Smeša 1-bromo-4-metoksi-2-nitro-benzena (10 g, 43 mmol) i Reni - Nikla (5g) u etanolu (100 ml) meša se pod H2(1 atm) 4 sata na sobnoj temperaturi. Reni Nikl se isfiltrira i filtrat se koncentruje pod sniženim pritiskom. Rezultujuća čvrsta supstanca prečišćava se pomoću hromatografske kolone da bi se dobio 2-bromo-5-metoksi-fenilamin (7.5 g, 86%).
Dietil estar 2-[(2-bromo-5-metoksi-fenilamino)-metilen]-malonske kiseline
[0287] Smeša 2-bromo-5-metoksi-fenilamina (540 mg, 2.64 mmol) i dietil 2-(etoksimetilen)malonata (600 mg, 2.7 mmol) meša se 2 sata na 100°C. Posle hlađenja, reakciona smeša se rekristalizuje iz metanola (10 ml) da bi se dobio dietil estar 2-[(2-bromo-5-metoksi-fenilamino)-metilen]-malonske kiseline kao žuta čvrsta supstanca (0.8 g, 81%).
Etil estar 8-bromo-5-metoksi-4-okso-1,4-dihidro-hinolin-3-karboksilne kiseline
[0288] Dietil estar 2-[(2-bromo-5-metoksi-fenilamino)-metilen]-malonske kiseline (9 g, 24.2 mmol) se polako dodaje polifosfornoj kiselini (30 g) na 120°C. Smeša se meša na ovoj temperaturi dodatnih 30 minuta i onda se hladi do sobne temperature. Dodaje se anhidrovani etanol (30 ml) i rezultujuća smeša se refluksuje 30 minuta. Smeša se bazifikuje vodenim natrijum bikarbonatom na 25°C i ekstrahuje sa EtOAc (4 x 100ml). Kombinuju se organski slojevi, suše i rastvarač isparava da bi se dobio etil estar 8-bromo-5-metoksi-4-okso-1,4-dihidro-hinolin-3-karboksilne kiseline (2.3 g, 30%).
etil estar 5-metoksi-4-okso-1,4-dihidro-hinolin-3-karboksilne kiseline
[0289] Smeša etil estra 8-bromo-5-metoksi-4-okso-1,4-dihidro-hinolin-3-karboksilne kiseline (2.3 g, 7.1 mmol), natrijum acetata (580 mg, 7.1 mmol) i 10% Pd/C (100 mg) u glacijalnoj acetatnoj kiselini (50 ml) meša se pod H2(2.5 atm) preko noći. Katalizator se uklanja filtracijom i reakciona smeša se koncentruje pod redukovanim pritiskom. Rezultujuće ulje se rastvara u CH2Cl2(100 mL) i spira vodenim rastvorom natrijum bikarbonata i vodom. Organski sloj se suši, filtrira i koncentruje. Sirov proizvod se prečišćava pomoću hromatografske kolone da bi se nagradio etil estar 5-metoksi-4-okso-1,4-dihidro-hinolin-3-karboksilne kiseline kao žuta čvrsta supstanca (1 g, 57%).
A-4; 5-metoksi-4-okso-1,4-dihidro-hinolin-3-karboksilna kiselina
[0290] Smeša etil estra 5-metoksi-4-okso-1,4-dihidro-hinolin-3-karboksilne kiseline (1 g, 7.1 mmol) u 10% rastvora NaOH (50 ml) zagreva se do refluksa preko noći i onda se hladi do sobne temperature. Smeša se ekstrahuje etrom. Vodena faza odvaja se i zakišeljava koncentrovanim rastvorom HCl do pH vrednosti 1-2. Rezultujući talog skuplja se filtracijom da bi se dobila 5-metoksi-4-okso-1,4-dihidrohinolin-3-karboksilna (A-4) (530 mg, 52 %).<1>H NMR (DMSO) δ: 15.9 (s, 1 H), 13.2 (br, 1 H), 8.71 (s, 1 H), 7.71 (t, J= 8.1 Hz, 1 H), 7.18 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 6.82 (d, J= 8.4 Hz, 1 H), 3.86 (s, 3 H); ESI-MS 219.9 m/z (MH<+>).
Primer 3:
[0291]
Dietil estar natrijum 2-(merkapto-fenilamino-metilen)-malonske kiseline
[0292] Suspenziji NaH (60% u mineralnom ulju, 6 g, 0.15 mol) u Et2O na sobnoj temperaturi dodaje se kap po kap, preko 30 minuta, etil malonat (24 g, 0.15 mol). Fenil izotiocijanat (20.3 g, 0.15 mol) se onda dodaje kap po kap uz mešanje 30 minuta. Smeša se refluksuje 1 sat i onda se meša preko noći na sobnoj temperaturi. Čvrsta supstanca se odvaja, spira anhidrovanim etrom (200 ml) i suši pod vakuumom da bi se dobio prinos detil estra natrijum 2-(merkapto-fenilamino-metilen)-malonske kiseline kao bledo žut prah (46 g, 97 %).
Dietil estar 2-(metilsulfanil-fenilamino-metilen)-malonske kiseline
[0293] Preko 30 minuta, metil jodid (17.7 g, 125 mmol) dodaje se kap po kap rastvoru dietil estra natrijum 2-(merkaptofenilamino-metilen)-malonske kiseline (33 g, 104 mmol) u DMF (100 ml) hladi se u ledeno hladnom vodenom kupatilu. Smeša se meša na sobnoj temperaturi 1 sat i onda se sipa u ledeno hladnu vodu (300 ml). Rezultujuća čvrsta supstanca skuplja se filtracijom, spira vodom i suši da bi se dobio dietil estar 2-(metilsulfanil-fenilamino-metilen)-malonske kiseline kao bleda žuta čvrsta supstanca (27 g, 84%).
Etil estar 4-hidroksi-2-metilsulfanil-hinolin-3-karboksilne kiseline
[0294] Smeša dietil estra 2-(metilsulfanil-fenilamino-metilen)-malonske kiseline (27 g, 87 mmol) u 1,2-dihlorbenzenu (100 ml) zagreva se do refluksa 1.5 h. Rastvarač se uklanja pod sniženim pritiskom i uljani ostatak se sprašuje heksanom da bi se nagradila čvrsta, bledo žuta supstanca koja se prečišćava pomoću preparativne HPLC da bi se dobio prinos etil estra 4-hidroksi-2-metilsulfanilhinolin-3-karboksilne kiseline (8 g, 35%).
A-16; 2-metilsulfanil-4-okso-1,4-dihidro-hinolin-3-karboksilna kiselina
[0295] etil estar 4-hidroksi-2-metilsulfanil-hinolin-3-karboksilne kiseline (8 g, 30 mmol) zagreva se 1.5 sat pod refluksom u rastvoru NaOH (10%, 100 ml). Posle hlađenja, smeša se zakišeljava koncentrovanom HCl do pH 4. Rezultujuća čvrsta supstanca skuplja se filtracijom, spira vodom (100 ml) i MeOH (100 ml) da bi se dobila 2-metilsulfanil-4-okso-1,4-dihidrohinolin-3-karboksilna kiselina<(A-16) kao bela čvrsta supstanca (6 g, 85%). 1H NMR (CDCl>3<) δ 16.4 (br s, 1 H), 11.1 (br s, 1 H), 8.19 (d,>J= 8 Hz, 1H), 8.05 (d, J = 8 Hz, 1H), 7.84 (t, J = 8, 8 Hz, 1H), 7.52 (t, J = 8 Hz, 1H), 2.74 (s, 3H); ESI-MS 235.9 m/z (MH<+>).
Primer 4:
[0296]
a) PPh3, Et3N, CCl4, CF3CO2H; b) dietil malonat; c) T∼ 200°C; d) 10% NaOH
2,2,2-trifluoro-N-fenil-acetimidoil hlorid
[0297] Smeša Ph3P (138.0 g, 526 mmol), Et3N (21.3 g, 211 mmol), CCl4(170 ml) i TFA (20 g, 175 mmol) meša se 10 minuta u ledenom vodenom kupatilu. Dodaje se anilin (19.6 g, 211 mmol) rastvoren u CCl4(20 ml). Smeša se meša 3 sata na refluksu. Rastvarač se uklanja pod vakuumom i dodaje se heksan. Talozi (Ph3PO i Ph3P) se isfiltriraju i spiraju heksanom. Filtrat se destiliše pod sniženim pritiskom da bi se dobio prinos 2,2,2-trifluoro-N-fenil-acetimdoil hlorid (19 g), koji se koristi u narednom koraku bez daljeg prečišćavanja.
Dietil estar 2-(2,2,2-trifluoro-1-fenilimino-etil)-malonske kiseline
[0298] Suspenziji NaH (3.47 g, 145 mmol, 60 % u mineralnom ulju) u THF (200 ml) dodaje se dietil malonat (18.5 g, 116 mmol) na 0 °C. Smeša se meša 30 minuta na ovoj temperaturi i dodaje se 2,2,2-trifluoro-N-fenil-acetimidoil hlorid (19 g, 92 mmol) na 0°C. Dozvoljeno je da se reakciona smeša zagreje do sobne temperature i meša preko noći. Smeša se razblažuje pomoću CH2Cl2, spira zasićenim rastvorom natrijum bikarbonata i zasićenim vodenim rastvorom soli. Kombinovani organski sloj suši se pomoću Na2SO4, filtrira i koncentruje kako bi se dobio dietil estar 2-(2,2,2-trifluoro-1-feniliminoetil)-malonske kiseline koji se direktno koristi u sledećem koraku bez daljeg prečišćavanja.
Etil estar 4-hidroksi-2-trifluorometil-hinolin-3-karboksilne kiseline
[0299] Dietil estar 2-(2,2,2-Trifluoro-1-fenilimino-etil)-malonske kiseline zagreva se 1 sat na 210 °C uz kontinualno mešanje. Smeša se prečišćava pomoću hromatografske kolone (petroleum etar) da bi se dobio prinos etil estra 4-hidroksi-2-trifluorometil-hinolin-3-karboksilne kiseline (12 g, 24 % pomoću 3 koraka).
A-15; 4-hidroksi-2-trifluorometil-hinolin-3-karboksilna kiselina
[0300] Suspenzija etil estra 4-hidroksi-2-trifluorometil-hinolin-3-karboksilne kiseline (5 g, 17.5 mmol) u 10% vodenom rastvoru NaOH zagreva se 2 sata na refluksu. Posle hlađenja, dodaje se dihlormetan i vodena faza se odvaja i zakišeljava koncentrovanom HCl do pH 4. Rezultujući talog skuplja se filtracijom, spira vodom i sa Et2O da bi se dobila 4-hidroksi-2-trifluorometil-hinolin-3-karboksilna kiselina (A-15) (3.6 g, 80).<1>H NMR (DMSO-d6) δ 8.18-8.21 (d, J = 7.8 Hz, 1 H), 7.92-7.94 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 7.79-7.83 (t, J = 14.4 Hz, 1 H), 7.50-7.53 (t, J = 15 Hz, 1 H); ESI-MS 257.0 m/z (MH+).
Primer 5:
[0301]
a) CH3C(O)ONH4, toluen; b) EtOCHC(CO2Et)2, 130°C; c) Ph2O; d) I2, EtOH; e) NaOH
3-amino-cikloheks-2-enon
[0302] Smeša cikloheksan-1,3-diona (56.1 g, 0.5 mol) i AcONH4(38.5 g, 0.5 mol) u toluenu zagreva se 5 sati na refluksu pomoću Dean-Stark aparature. Rezultujući uljani sloj se izdvaja i koncentruje pod sniženim pritiskom da bi se dobio 3-amino-cikloheks-2-enon (49.9 g, 90%) koji se direktno koristi u narednom korako bez daljeg prečišćavanja.
Dietil estar 2-[(3-okso-cikloheks-1-enilamino)-metilen]-malonske kiseline
[0303] Smeša 3-amino-cikloheks-2-enona (3.3 g, 29.7 mmol) i dietil 2-(etoksimetilen)malonata (6.7 g, 31.2 mmol) meša se 4 sata na 130°C. Reakciona smeša se koncentruje pod sniženim pritiskom i rezultujuće ulje se prečišćava pomoću hromatografske kolone (silika gel, etil acetat) da bi se dobio dietil estar 2-[(3-okso-cikloheks-1-enilamino)-metilen]-malonske kiseline (7.5 g, 90%).
Etil estar 4,5-diokso-1,4,5,6,7,8-heksahidro-hinolin-3-karboksilne kiseline
[0304] Smeša dietil estra 2-[(3-okso-cikloheks-1-enilamino)-metilen]-malonske kiseline (2.8 g, 1 mmol) i difeniletra (20 ml) refluksuje se 15 minuta. Posle hlađenja dodaje se n-heksan (80 ml). Rezultujuća čvrsta supstranca izoluje se filtracijom i rekristalizuje se iz metanola da bi se dobio etil estar 4,5-diokso-1,4,5,6,7,8-heksahidro-hinolin-3-karboksilne kiseline (1.7 g 72 %).
Etil estar 5-hidroksi-4-okso-1,4-dihidro-hinolin-3-karboksilne kiseline
[0305] Rastvoru 4,5-diokso-1,4,5,6,7,8-heksahidro-hinolin-3-karboksilne kiseline (1.6 g, 6.8 mmol) u etanolu (100 ml) dodaje se jod (4.8 g, 19 mmol). Smeša se refluksuje 19 sati i onda koncentruje pod sniženim pritiskom. Rezultujuća čvrsta komponenta spira se etil acetatom, vodom i acetonom i onda se rekristalizuje iz DMF da bi se dobio etil estar 5-hidroksi-4-okso-1,4-dihidro-hinolin-3-karboksilne kiseline (700 mg, 43%).
A-3; 5-hidroksi-4-okso-1,4-dihidro-hinolin-3-karboksilna kiselina
[0306] Smeša etil estra 5-hidroksi-4-okso-1,4-dihidro-hinolin-3-karboksilne kiseline (700 mg, 3 mmol) u 10% NaOH (20 ml) zagreva se na refluksu preko noći. Posle hlađenja, smeša se ekstrahuje etrom. Vodena faza se odvaja i zakišeljava koncentrovanom HCl do pH 1-2. Rezultujući talog skuplja se filtracijom da bi se dobila 5-hidroksi-4-okso-1,4-dihidro-hinolin-3-karboksilna kiselina (A-3) (540 mg, 87 %).<1>H NMR (DMSO-d6) δ 13.7 (br, 1 H), 13.5 (br, 1 H), 12.6 (s, 1 H), 8.82 (s, 1 H), 7.68 (t, J = 8.1 Hz, 1 H), 7.18 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 6.82 (d, J = 8.4 Hz, 1 H); ESIMS 205.9 m/z (MH<+>).
Primer 6:
[0307]
a) POCl3; b) MeONa; c) n-BuLi, ClCO2Et; d) NaOH
2,4-Dihlorohinolin
[0308] Suspenzija hinolin-2,4-diola (15 g, 92.6 mmol) u POCl3zagreva se 2 sata na refluksu. Posle hlađenja, rastvarač se uklanja pod sniženim pritiskom da bi se dobio prinos 2,4-dihidrohinolina koji se koristi bez daljeg prečišćavanja.
2,4-Dimetoksihinolin
[0309] Suspenziji 2,4-dihlorhinolina u MeOH (100 ml) dodaje se natrijum metoksid (50 g). Smeša se zagreva na refluksu 2 dana. Posle hlađenja smeša se filtrira. Filtrat se koncentruje pod sniženim pritiskom da bi se dobio prinos ostatka koji se rastvara u vodi i ekstrahuje pomoću CH2Cl2. Kombinovani organski slojevi suše se preko Na2SO4i koncentruju da bi se dobio 2,4-dimetoksihinolin kao bela čvrsta supstanca (13 g, 74% u 2 koraka).
Etil 2,4-dimetoksihinolin-3-karboksilat
[0310] Rastvoru 2,4-dimetoksihinolina (11.5 g, 60.8 mmol) u anhidrovanom THF dodaje se kap po kap n-BuLi (2.5 M u heksanu, 48.6 ml, 122 mmol) na 0 °C. Posle mešanja 1.5 sat na 0°C smeša se dodaje rastvoru etil hloroformata u anhidrovanom THF i meša na 0°C dodatnih 30 minuta i na sobnoj temperaturi preko noći. Reakciona smeša sipa se u vodu i ekstrahuje pomoću CH2Cl2. Organski sloj suši se preko Na2SO4i koncentruje pod vakuumom. Rezultujući ostatak se prečišćava pomoću hromatografske kolone (petroleum etar/ EtOAc = 50/1) da bi se dobio etil 2,4-dimetoksihinolin-3-karboksilat (9.6 g, 60%).
A-17; 2,4-dimetoksihinolin-3-karboksilna kiselina
[0311] Etil 2,4-dimetoksihinolin-3-karboksilat (1.5 g, 5.7 mmol) zagreva se na refluksu u rastvoru NaOH (10%, 100 ml) 1 sat. Posle hlađenja, smeša se zakišeljava koncentrovanom HCl do pH 4. Rezultujući talog skuplja se filtracijom i spira vodom i etrom da bi se dobila 2,4-dimetoksihinolin-3-karboksilna kiselina (A-17) kao bela čvrsta supstanca (670 mg, 50%).<1>H NMR (CDCl3) δ 8.01-8.04 (d, J = 12 Hz, 1 H), 7.66-7.76 (m, 2 H), 7.42-7.47 (t, J = 22 Hz, 2 H), 4.09 (s, 3 H).3.97 (s, 3 H); ESI-MS 234.1 m/z (MH<+>).
Komercijalno dostupne kiseline
[0312]
Aminski delovi
N-1-supstituisani 6-aminoindoli
Primer 1:
[0313]
Opšta šema:
a) RX (X = Cl, Br, I), K2CO3, DMF ili CH3CN; b) H2, Pd-C, EtOH ili SnCl22H2O, EtOH.
Specifični primer:
[0314]
1-Metil-6-nitro-1H-indol
[0315] U rastvor 6-nitroindola (4.05g 25 mmol) u DMF-u (50 mL) dodat je K2CO3(8.63 g, 62.5 mmol) i MeI (5.33 g, 37.5 mmol). Posle mešanja u toku noći na sobnoj temperaturi, smeša je sipana u vodu i ekstrahovana sa etil acetatom. Spojeni organski slojevi su osušeni iznad Na2SO4i koncentrovani pod vakuumom da bi se dobio proizvod 1-metil-6-nitro-1H-indol (4.3 g, 98 %).
B-1; 1-Metil-1H-indol-6-ilamin
[0316] Suspenzija 1-metil-6-nitro-1H-indola (4.3 g, 24.4 mmol) i 10% Pd-C (0.43 g) u EtOH (50 mL) je mešana pod H2(1 atm) na sobnoj temperaturi u toku noći. Posle ceđenja, filtrat je koncentrovan i zakišeljen sa HCl-MeOH (4 mol/L) da bi se dobila 1-metil-1H-indol-6-ilamin hidrohloridna so (B-1) (1.74 g, 49 %) kao sivi prah.<1>H NMR (DMSO-d6): δ 9.10 (s, 2 H), 7.49 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 7.28 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.15(s, 1 H), 6.84 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 6.38 (d, J= 2.8 Hz, 1H), 3.72 (s, 3 H); ESI-MS 146.08 m/z (MH<+>).
Ostali primeri:
[0317]
B-2; 1-Benzil-1H-indol-6-ilamin
[0318] 1-Benzil-1H-indol-6-ilamin (B-2) je sistetisan prema opštoj semi gore polazeći od 6-nitroindola<i benzil bromida. Ukupan prinos (∼ 40 %). HPLC ret. vreme 2.19 min, 10-99 % CH>3<CN, 5 min trajanje;>ESI-MS 223.3 m/z (MH<+>).
B-3; 1-(6-Amino-indol-1-il)-etanon
[0319] 1-(6-Amino-indol-1-il)-etanon (B-3) je sistetisan prema opštoj semi gore polazeći od 6-nitroindola i acetil hlorida. Ukupan prinos (∼ 40 %). HPLC ret.vreme 0.54 min, 10-99 % CH3CN, 5 min trajanje; ESI-MS 175.1 m/z (MH+).
Primer 2:
[0320]
Etil estar [2-(terc-butoksikarbonil-metil-amino)-acetil]-metil-amino}-sirćetne kiseline
[0321] U smešu koja se meša rastvora (terc-butoksikarbonil-metil-amino)-sirćetne kiseline (37 g, 0.2 mol) i Et3N (60.6 g, 0.6 mol) u CH2Cl2(300 mL) dodat je izobutil hloroformijat (27.3 g, 0.2 mmol) u kapima na -20 °C pod argonom. Posle mešanja u toku 0.5 h, dodat je hidrohlorid etil estra metilamino-sirćetne kiseline (30.5 g, 129 mmol) u kapima na -20 °C. Omogućeno je da se smeša zagreje na sobnu temperaturu (c.a.1 h) i razblažena je sa vodom (500 mL). Organski sloj je odvojen, ispran sa 10 % rastvorom limunske kiseline, osušen iznad Na2SO4, proceđen i koncentrovan. Ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni (petroleum etar / EtOAc 1:1) da bi se dobio etil estar {[2-(terc-butoksikarbonil-metil-amino)-acetil]-metil-amino}-sirćetne kiseline (12.5 g, 22 %).
{[2-(terc-Butoksikarbonil-metil-amino)-acetil]-metil-amino}-sirćetna kiselina
[0322] Suspenzija etil estra {[2-(terc-butoksikarbonil-metil-amino)-acetil]-metil-amino}-sirćetne kiseline (12.3 g, 42.7 mmol) i LiOH (8.9 g, 214 mmol) u H2O (20 mL) i THF (100 mL) je mešana u toku noći. Isparljivi rastvarač je uklonjen pod vakuumom i ostatak je ekstrahovan sa etrom (2 x 100 mL). Vodena faza je zakišeljena do pH 3 sa razblaženim HCl rastvorom, i zatim ekstrahovana sa CH2Cl2(2 x 300 mL). Spojeni organski slojevi su isprani sa rastvorom soli , osušeni preko Na2SO4i koncentrovani pod vakuumom da bi se dobila {[2-(terc-butoksikarbonil-metil-amino)-acetil]-metilamino}-sirćetna kiselina kao bezbojno ulje (10 g, 90 %).<1>H NMR (CDCl3) δ 7.17 (br s, 1 H), 4.14-4.04 (m, 4 H), 3.04-2.88 (m, 6 H), 1.45-1.41 (m, 9 H); ESI-MS 282.9 m/z (M+Na<+>).
terc-Butil estar metil-({metil-[2-(6-nitro-indol-1-il)-2-okso-etil]-karbamoil}-metil)-karbaminske kiseline
[0323] U smešu {[2-(terc-butoksikarbonil-metil-amino)-acetil]-metil-amino}-sirćetne kiseline (13.8g, 53 mmol) i TFFH (21.0g, 79.5 mmol) u anhidrovanom THF (125 mL) dodat je DIEA (27.7 mL, 159 mmol) na sobnoj temperaturi pod azotom. Rastvor je mešan na sobnoj temperaturi u toku 20 min. dodat je rastvor 6-nitroindola (8.6g, 53 mmol) u THF (75 mL) i reakciona smeša je zagrevana na 60 °C u toku 18 h. Rastvarač je uparen i sirova smeša je ponovo razdeljena između EtOAc i vode. Organski sloj je odvojen, ispran sa vodom (x 3), osušen iznad Na2SO4i koncentrovan. Dodat je dietil etar a zatim EtOAc. Dobijena čvrsta supstanca je sakupljena ceđenjem, isprana sa dietil etrom i osušena na vazduhu da bi se dobio terc-butil estar metil-({metil-[2-(6-nitro-indol-1-il)-2-okso-etil]-karbamoil}-metil)-karbaminska kiselina (6.42 g, 30 %).<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 81.37 (m, 9H), 2.78 (m, 3H), 2.95 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 3.12 (d, J = 2.1 Hz, 2H), 4.01 (d, J = 13.8 Hz, 0.6H), 4.18 (d, J = 12.0 Hz, 1.4H), 4.92 (d, J = 3.4 Hz, 1.4H), 5.08 (d, J =11.4 Hz, 0.6H), 7.03 (m, 1H), 7.90 (m, 1H), 8.21 (m, 1H), 8.35 (d, J = 3.8 Hz, 1H), 9.18 (m, 1H); HPLC ret.vreme 3.12 min, 10-99 % CH3CN, 5 min trajanje; ESI-MS 405.5 m/z (MH<+>).
B-26; terc-Butil estar ({[2-(6-amino-indol-1-il)-2-okso-etil]-metil-karbamoil}-metil)-metilkarbaminske kiseline
[0324] Smeša terc-butil estra metil-({metil-[2-(6-nitro-indol-1-il)-2-okso-etil]-karbamoil}-metil)-karbaminske kiseline (12.4 g, 30.6 mmol), SnCl2·2H2O (34.5g, 153.2 mmol) i DIEA (74.8 mL, 429 mmol) u etanolu (112 mL) je zagrevana na 70 °C u toku 3 h. Dodati su voda i EtOAc i smeša je proceđena preko kratkog sloja Celite. Organski sloje je odvojen, osušen iznad Na2SO4i koncentrovan da se dobije terc-butil estar ({[2-(6-amino-indol-1-yl)-2-okso-etil]-metil-karbamoil}-metil)-metil-karbaminske kiseline (B-26) (11.4 g, quant.). HPLC ret.vreme 2.11 min, 10-99 % CH3CN, 5 min trajanje; ESI-MS 375.3 m/z (MH<+>).
2-Supstituisani 6-aminoindoli
Primer 1:
[0325] B-4-a; (3-Nitro-fenil)-hidrazin hidrohloridna so
[0326] 3-Nitro-fenilamin (27.6 g, 0.2 mol) je rastvoren u smeši H2O (40 mL) i 37% HCl (40 mL). Rastvor NaNO2(13.8 g, 0.2 mol) u H2O (60 mL) je dodat na 0 °C, a zatim je dodat SnCl2H2O (135.5 g, 0.6 mol) u 37% HCl (100 mL) na toj temperaturi. Posle mešanja na 0 °C u toku 0.5 h, čvrata spstanca je izolovana ceđenjem i isprana sa vodom da bi se dobio (3-nitro-fenil)-hidrazin hidrohloridna so (B-4-a) (27.6 g, 73 %).
Etil estar 2-[(3-nitro-fenil)-hidrazonol-propionske kiseline
[0327] (3-Nitro-fenil)-hidrazin hidrohloridna so (B-4-a) (30.2 g, 0.16 mol) i etil estar 2-oksopropionske kiseline (22.3 g, 0.19 mol) su rastvoreni u etanolu (300 mL). Smeša je mešana na sobnoj temperaturi u toku 4 h. Rastvarač je uparen pod sniženim pritiskom i dobijen je etil estar 2-[(3-nitrofenil)-hidrazono]-propionske kiseline, koji je korišćen direktno u sledećem koraku.
B-4-b; etil estar 4-nitro-1H-indol-2-karboksilna kiselina i etil estar 6-nitro-1H-indol-2-karboksilna kiselina
[0328] Etil estar 2-[(3-nitro-fenil)-hidrazono]-propionske kiseline iz prethodnog koraka je rastvoren u toluenu (300 mL). Dodat je PPA (30 g). Smeša je zagrevana na refluksu u toku noći i zatim ohlađena na sobnoj temperaturi. Rastvarač je uklonjen i dobijena je smeša etil estara 4-nitro-1H-indol-2-karboksilne kisleine i etil estara 6-nitro-1H-indol-2-karboksilne kiseline (B-4-b) (15 g, 40 %).
B-4; 2-Metil-1H-indol-6-ilamin
[0329] U suspenziju LiAlH4(7.8 g, 0.21 mol) u THF-u (300 mL) dodata je u kapima smeša etil estara 4-nitro-1Hindol-2-karboksilne kiseline i etil estra 6-nitro-1H-indol-2-karboksilne kiseline (B-4-b) (6g, 25.7 mmol) u THF (50 mL) na 0 °C pod N2. Smeša je zagrevana na refluksu u toku noći i zatim ohlađena na 0 °C. H2O (7.8 mL) i 10 % NaOH (7.8 mL) su dodati u smešu na 0 °C. Nerastvorna čvrsta susptanca je uklonjena ceđenjem. Filtrat je osušen iznad Na2SO4, proceđen i koncentrovan pod sniženim pritiskom. Sirovi ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni da bi se dobio 2-metil-1H-indol-6-ilamin (B-4) (0.3 g, 8 %).<1>H NMR (CDCl3) δ 7.57 (br s, 1 H), 7.27 (d, J = 8.8 Hz, 1 H), 6.62 (s, 1 H), 6.51-6.53 (m, 1 H), 6.07 (s, 1 H), 3.59-3.25 (br s, 2 H), 2.37 (s, 3H); ESI-MS 147.2 m/z (MH<+>).
Primer 2:
[0330] 6-Nitro-1H-indol-2-karboksilna kiselina i 4-Nitro-1H-indol-2-karboksilna kiselina
[0331] Smeša etil estra 4-nitro-1H-indol-2-karboksilne kiseline i etil estra 6-nitro-1H-indol-2-karboksilne kiseline (B-4-b) (0.5 g, 2.13 mmol) u 10 % NaOH (20 mL) je zagrevana do refluksa u toku noći i zatim je ohlađena na sobnu temperaturu. Smeša je ekstrahovana sa etrom. Vodena faza je odvojena i zakišeljena sa HCl na pH 1-2. Dobijena čvrsta supstanca je izolovana pomoću ceđenja i dobijena je smeša 6-nitro-1H-indol-2-karboksilne kiseline i 4-nitro-1H-indol-2-karboksilne kiseline (0.3 g, 68 %).
Amid 6-nitro-1H-indol-2-karboksilne kiseline i amid 4-nitro-1H-indol-2-karboksilne kiseline
[0332] Smeša 6-nitro-1H-indol-2-karboksilne kiseline i 4-nitro-1H-indol-2-karboksilne kiseline (12 g, 58 mmol) i SOCl2(50 mL, 64 mmol) u benzenu (150 mL) je refluktovana u toku 2 h. Benzen i višak SOCl2su uklonjeni pod sniženim pritiskom. Ostatak je rastvoren u CH2Cl2(250 mL). NH4OH (21.76 g, 0.32 mol) je dodat u kapima na 0 °C. Smeša je mešana na sobnoj temperaturi u toku 1 h. Dobijena čvrsta susptanca je izolovana ceđenjem i dobijena je čvrsta smeša amida 6-nitro-lH-indol-2-karboksilne kiseline i amida 4-nitro-1H-indol-2-karboksilne kiseline (9 g, 68 %), koja je korišćena direktno u sledećem koraku.
6-Nitro-1H-indol-2-karbonitril i 4-nitro-1H-indol-2-karbonitril
[0333] Smeša amida 6-nitro-1H-indol-2-karboksilne kiseline i amida 4-nitro-1H-indol-2-karboksilne kiseline (5 g, 24 mmol) je rastvorena u CH2Cl2(200 mL). Dodat je Et3N (24.24 g, 0.24 mol), a zatim je dodat(CF3CO)2O (51.24 g, 0.24 mol) na sobnoj temperaturi. Smeša je mešana u toku 1 h i sipana u vodu (100 mL). Organski sloj je odvojen. Vodeni sloj je ekstrahovan sa EtOAc (100 mL x 3). Spojeni organski slojevi su osušeni iznad Na2SO4, proceđeni i koncentrovani pod sniženim pritiskom. Sirovi ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni da bi se dobila smeša 6-nitro-1H-indol-2-karbonitrila i 4-nitro-1H-indol-2-karbonitrila (2.5 g, 55 %).
B-5; 6-Amino-1H-indol-2-karbonitril
[0334] Smeša 6-nitro-lH-indol-2-karbonitrila i 4-nitro-1H-indol-2-karbonitrila (2.5 g, 13.4 mmol) i Reni Ni (500 mg) u EtOH (50 mL) je mešana na sobnoj temperaturi pod H2(1 atm) u toku 1 h. Ranei Ni je isceđen. Filtrat je uparen pod sniženim prisitskom i prečišćen hromatografijom na koloni da bi se dobio 6-amino-1H-indol-2karbonitril (B-5) (1 g, 49 %).<1>H NMR (DMSO-d6) δ 12.75 (br s, 1 H), 7.82 (d, J = 8 Hz, 1 H), 7.57 (s, 1 H), 7.42 (s, 1 H), 7.15 (d, J = 8 Hz, 1 H); ESI-MS 158.2 m/z (MH<+>).
Primer 3:
[0335]
2,2-Dimetil-N-o-tolil-propionamid
[0336] U rastvor o-tolilamina (21.4 g, 0.20 mol) i Et3N (22.3 g, 0.22 mol) u CH2Cl2dodat je 2,2-dimetilpropionil hlorid (25.3 g, 0.21 mol) na 10 °C. Smeša je mešana u toku noći na sobnoj temperaturi, isprana sa vod. HCl (5%, 80 mL), zasićenim rastvorom NaHCO3i rastvorom soli, osušena iznad Na2SO4i koncentrovana pod vakuumom da bi se dobio 2,2-dimetil-N-o-tolil-propionamid (35.0 g, 92 %).
2-terc-Butil-1H-indol
[0337] U rastvor 2,2-dimetil-N-o-tolil-propionamida (30.0 g, 159 mmol) u suvom THF (100 mL) dodat je u kapima n-BuLi (2.5 M, u heksanu, 190 mL) na 15 °C. Smeša je mešana u toku noći na 15 °C, ohlađena u ledeno-hladnom kupatilu i tretirana sa zasićenim rastvorom NH4Cl. Organski sloj je odvojen i vodeni sloj je ekstrahovan sa etil acetatom. Spojeni orgasnki sloj je osušen izand anhidrovanog Na2SO4, proceđen, i koncentrovan u vakuumu. Ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni i dobijen je 2-terc-butil-1H-indol (23.8 g, 88 %).
2-terc-Butil-2,3-dihidro-1H-indol
[0338] U rastvor 2-terc-butil-1H-indola (5.0 g, 29 mmol) u AcOH (20 mL) dodat je NaBH4na 10 °C.<Smeša je mešana u toku 20 min na 10 °C, treatirana u kapima sa H>2<O uz hlađenje ledeom, i>ekstrahovana sa etil acetatom. Spojeni organski slojevi su osušeni iznad anhidrovanog Na2SO4, proceđeni, i koncentrovani u vakuumu da bi se dobila smeša polaznog materijala i 2-terc-butil-2,3-dihidro-1H-indola (4.9 g), koja je korišćena direktno u sledećem koraku.
2-terc-Butil-6-nitro-2,3-dihidro-1H-indol
[0339] U rastvor smeše 2-terc-butil-2,3-dihidro-1H-indola i 2-terc-butil-1H-indola (9.7 g) u H2SO4(98%, 80 mL) polako je dodat KNO3(5.6 g, 55.7 mmol) na 0 °C. Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi u toku 1 h, pažljivo sipana na izlomljeni led, zabažena sa Na2CO3na pH∼8 i ekstrahovana sa etil acetatom. Spojeni ekstrakti su isprani sa rastvorom soli, osušeni izanad anhidrovanog Na2SO4i koncentrovani pod vakuumom. Ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni i dobijen je 2-tercbutil-6-nitro-2,3-dihidro-1H-indol (4.0 g, 32 % u toku 2 koraka).
2-terc-Butil-6-nitro-1H-indol
[0340] U rastvor 2-terc-butil-6-nitro-2,3-dihidro-1H-indola (2.0 g, 9.1 mmol) u 1,4-dioksanu (20 mL) dodat je DDQ na sobnoj temperaturi. Posle refluktovanja u toku 2.5 h, smeša je proceđena i filtrat je koncentrovan pod vakuumom. Ostatak je rečišćen na hromatografiji na koloni i dobijen je 2-tercbutil-6-nitro-1H-indol (1.6 g, 80 %).
B-6; 2-terc-Butil-1H-indol-6-ilamin
[0341] U rastvor 2-terc-butil-6-nitro-1H-indola (1.3 g, 6.0 mmol) u MeOH (10 mL) dodat je Ranei Ni (0.2 g). Smeša je mešana na sobnoj temperaturi pod H2(1 atm) u toku 3 h. Reakciona smeša je proceđena i filtrat je koncentrovan. Ostatak je ispran sa petrol etrom i dobijen je 2-terc-butil-1H-indol-6-ilamin (B-6) (1.0 g, 89 %).<1>H NMR (DMSO-d6) δ 10.19 (s, 1 H), 6.99 (d, J = 8.1 Hz, 1 H), 6.46 (s, 1 H), 6.25 (dd, J = 1.8, 8.1 Hz, 1 H), 5.79 (d, J = 1.8 Hz, 1 H), 4.52 (s, 2 H), 1.24 (s, 9 H); ESI-MS 189.1 m/z (MH<+>).
3-Supstituisani 6-aminoindoli
Primer 1:
[0342]
N-(3-Nitro-fenil)-N’-propiliden-hidrazin
[0343] Rastvor natrijum hidroksida (10 %, 15 mL) dodavan je polako u suspenziju koja se meša (3-nitro-fenil)-hidrazin hidrohloridne soli (B-4-a) (1.89 g, 10 mmol) u etanolu (20 mL) do pH 6. Sirćetna kiselina (5 mL) dodata je smešu a zatim i propionaldehid (0.7 g, 12 mmol). Posle mešanja u toku 3 h na sobnoj temperaturi, smeša je sipana u led i vodu i dobijeni talog je izolovan ceđenjem, ispran sa vodom i osušen na vazduhu da bi se dobio N-(3-nitrofenil)-N’-propiliden-hidrazin, koji je korišćen direktno u sledećem koraku.
3-Metil-4-nitro-1H-indol i 3-Metil-6-nitro-1H-indol
[0344] Smeša N-(3-nitro-fenil)-N’-propiliden-hidrazina rastvorena u 85 % H3PO4(20 mL) i toluenu (20 mL) je zagrevana na 90-100 °C u toku 2 h. Posle hlađenja, toluen je uklonjen pod sniženim pritiskom . Dobijeno ulje je zabaženo sa 10 % NaOH na pH 8. Vodeni sloje je ekstrahovan sa EtOAc (100 mL x 3). Spojeni organski slojevi su osušeni, proceđeni i koncentrovani pod sniženim pritiskom i dobijena je smeša 3-metil-4-nitro-1H-indol and 3-metil-6-nitro-1H-indola (1.5 g, 86 % u dva koraka), koja je korišćena direktno u sledećem koraku.
B-7; 3-Metil-1H-indol-6-ilamin
[0345] Smeša 3-metil-4-nitro-1H-indola i 3-metil-6-nitro-1H-indola (3 g, 17 mol) i 10 % Pd-C (0.5 g) u etanolu (30 mL) je mešana u toku noći pod H2(1 atm) na sobnoj temperaturi. Pd-C je proceđen i filtrat je koncentrovan pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni i dobijen je 3-metil-1H-indol6-ilamin (B-7) (0.6 g, 24 %).<1>H NMR (CDCl3) δ 7.59 (br s, 1 H), 7.34 (d, J = 8.0 Hz, 1 H), 6.77 (s, 1H), 6.64 (s, 1 H), 6.57 (m, 1 H), 3.57 (br s, 2 H), 2.28 (s, 3H); ESI-MS 147.2 m/z (MH<+>).
Primer 2:
[0346]
6-Nitro-1H-indol-3-karbonitril
[0347] U rastvor 6-nitroindola (4.86 g 30 mmol) u DMF-a (24.3 mL) i CH3CN (243 mL) dodat je u kapima rastvor ClSO2NCO (5 mL, 57 mmol) u CH3CN (39 mL) na 0 °C. Posle dodavanja, omogućeno je da se reakcija zagreje na sobnu temperaturu i meša u toku 2 h. Smeša je sipana na led-vodu, zabažena sa zas. NaHCO3rastvora na pH 7-8 i ekstrahovna sa etil acetatom. Organski sloje je ispran sa rastvorom soli, osušen iznad Na2SO4i koncentrovan da bi se dobio 6-nitro-1H-indol-3-karbonitril (4.6 g, 82 %).
B-8; 6-Amino-1H-indol-3-karbonitril
[0348] Suspenzija 6-nitro-1H-indol-3-karbonitrila (4.6 g, 24.6 mmol) i 10% Pd-C (0.46 g) u EtOH (50 mL) je mešana pod H2(1 atm) na sobnoj temperaturi u toku noći. Posle ceđenja, filtrat je koncentrovan i ostatak je prečišćen hromatografijomna koloni (Pet. Ether / EtOAc = 3 / 1) da bi se dobio 6-amino-1H-indol-3-karbonitril (B-8) (1 g, 99 %) kao roze prah.<1>H NMR (DMSO)-d6) δ 11.51 (s, 1 H), 7.84 (d, J = 2.4 Hz, 1 H), 7.22 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 6.62 (s, 1H), 6.56 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 5.0 (s, 2H); ESI-MS 157.1 m/z (MH<+>).
Primer 3:
[0349]
Dimetil-(6-nitro-1H-indol-3-ilmetil)-amin
[0350] Rastvor dimetilamina (25 g, 0.17 mol) i formaldehida (14.4 mL, 0.15 mol) u sirćetnoj kiselini (100 mL) je mešan na 0 °C u toku 30 min. U ovaj rastvor je dodat 6-nitro-1H-indol (20 g, 0.12 mol). Posle mešanja u toku 3 dana na sobnoj temperaturi, smeša je sipana na 15% vod. NaOH rastvor (500 mL) na 0 °C. talog je sakupljen ceđenjem i ispran sa vodom da bi se dobio dimetil-(6-nitro-1H-indol-3-ilmetil)-amin (23 g, 87 %).
B-9-a; (6-Nitro-1H-indol-3-il)-acetonitril
[0351] U smešu DMF (35 mL) i MeI (74.6 g, 0.53 mol) u vodi (35 mL) i THF (400 mL) dodat je dimetil-(6-nitro-1H-indol-3-ilmetil)-amin (23 g, 0.105 mol). Pošto je reakciona smeša refluktova u toku 10 min, dodat je kalijum cijanid (54.6 g, 0.84 mol) i smeša je održavana na refluksu u toku noći. Smeša je zatim ohlađena na sobnoj temperaturu i proceđena. Filtrat je ispran sa rastvorom soli (300 mL x 3), osušen iznad Na2SO4, proceđen i koncentrovan. Ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni i dobijen je (6-nitro-1H-indol-3-il)-acetonitril (B-9-a) (7.5 g, 36 %).
B-9; (6-Amino-1H-indol-3-il)-acetonitril
[0352] Smeša (6-nitro-1H-indol-3-il)-acetonitrila (B-9-a) (1.5 g, 74.5 mml) i 10 % Pd-C (300 mg) u EtOH (50 mL) je mešana na sobnoj temperaturi pod H2(1 atm) u toku 5 h. Pd-C je uklonjen ceđenjem i filtrat je uparen da bi se dobio (6-amino-1H-indol-3-il)-acetonitril (B-9) (1.1 g, 90 %).<1>H NMR (DMSO-d6) δ 10.4 (br s, 1 H), 7.18 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 6.94 (s, 1H), 6.52 (s, 1 H), 6.42 (dd, J = 8.4, 1.8 Hz, 1 H), 4.76(s, 2 H), 3.88 (s, 2 H); ESI-MS 172.1 m/z (MH<+>).
Primer 4:
[0353]
terc-Butil estar [2-(6-nitro-1H-indol-3-il)-etil]-karbaminske kiseline
[0354] U rastvor (6-nitro-1H-indol-3-il)-acetonitrila (B-9-a) (8.6 g, 42.8 mmol) u suvom THF (200 mL) dodat je rastvor 2 M kompleksa boran-dimetil sulfida u THF (214 mL. 0.43 mol) na 0 °C. Smeša je zagrevana do refluksa u toku noći pod azotom. Smeša je zatim ohlađena na sobnu temperaturu i dodat je rastvor (Boc)2O (14 g, 64.2 mmol) i Et3N (89.0 mL, 0.64 mol) u THF. Reakciona smeša je održavana uz mešanje u toku noći i zatim je sipana na led-vodu. Organski sloj je odvojen i vodena faza je ekstrahovana sa EtOAc (200 x 3 mL). Spojeni organski slojevi su isprani sa vodom i rastvorom soli, osušeni iznad Na2SO4, proceđeni i koncentrovani pod sniženim pritiskom. Sirovi ostatak je prečišćen hromatografijom na kolni i dobijen je terc-butil estar [2-(6-nitro-1H-indol-3-il)-etil]-karbaminske kiseline (5g, 38%).
B-10; terc-Butil estar [2-(6-amino-1H-indol-3-il)-etil]-karbaminske kiseline
[0355] Smeša terc-butil estra [2-(6-nitro-1H-indol-3-il)-etil]-karbaminske kiseline (5 g, 16.4 mmol) i Ranei Ni (1 g) u EtOH (100 mL) je mešana na sobnoj temperaturi pod H2(1 atm) u toku 5 h. Ranei Ni je proceđen i filtrat je uparen pod sniženim pritiskom. Sirovi ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni i dobijen je terc-butil estar [2-(6-amino1H-indol-3-il)-etil]-karbaminske kiseline (B-10) (3 g, 67 %).<1>H NMR (DMSO-d6) δ 10.1 (br s, 1 H), 7.11 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 6.77-6.73 (m, 2 H), 6.46 (d, J= 1.5 Hz, 1 H), 6.32 (dd, J = 8.4, 2.1 Hz, 1 H), 4.62 (s, 2 H), 3.14-3.08 (m, 2 H), 2.67-2.62 (m, 2 H), 1.35 (s, 9H); ESI-MS 275.8 m/z (MH<+>).
Primer 5:
[0356]
a) RX (X=Br,I), cink triflat, TBAI, DIEA, toluen; b) H2, Ranei Ni, EtOH ili SnCl2·2H2O, EtOH.
Specifični primer:
[0357]
3-terc-Butil-6-nitro-1H-indol
[0358] U smešu 6-nitroindola (1 g, 6.2 mmol), cink triflata (2.06 g, 5.7 mmol) i TBAI (1.7 g, 5.16 mmol) u anhidrovanom toluenu (11 mL) dodat je DIEA (1.47 g, 11.4 mmol) na sobnoj temperaturi pod azotom. Reakciona smeša je mešana u toku 10 min na120 °C, a zatim je sledelo dodavanja t-butil bromida (0.707 g, 5.16 mmol). Dobijena smeša je mešana u toku 45 min na 120 °C. Čvrsta supstanca je ceđena i filtrat je koncentrovan do suvog i prečišćen hromatografijom na silika gelu (0.25 g, 19 %).
<1>H NMR (CDCl3) δ 8.32 (d, J= 2.1 Hz, 1H), 8.00 (dd, J = 2.1, 14.4 Hz, 1H), 7.85 (d, J= 8.7 Hz, 1H), 7.25 (s, 1H), 1.46 (s, 9H).
B-11; 3-terc-Butil-1H-indol-6-ilamin
[0359] Suspenzija 3-terc-butil-6-nitro-1H-indola (3.0 g, 13.7mmol) i Ranei Ni (0.5g) u etanolu je mešana na sobnoj temperaturi pod H2(1 atm) u toku 3 h. Katalizator je proceđen i filtrate je koncentrovan do suvog. Ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni od silika gela (Pet.Etar. / EtOAc 4 : 1) i dobijen je 3-terc-butil-1H-indol6-ilamin (B-11) (2.0 g, 77.3%) kao siva čvrsta supstanca.
<1>H NMR (CDCl3): δ 7.58 (m, 2H), 6.73 (d, J= 1.2 Hz, 1H), 6.66 (s, 1H), 6.57(dd, J= 0.8, 8.6 Hz, 1H), 3.60 (br s, 2H), 1.42 (s, 9H).
Drugi primeri:
[0360]
B-12; 3-Etil-1H-indol-6-ilamin
[0361] 3-Etil-1H-indol-6-ilamin (B-12) je sintetisan pomoću gornje opšte šeme polazeći iz 6-nitroindola i etil bromida. Ukupni prinos (42 %). HPLC ret.vreme 1.95 min, 10-99 % CH3CN, 5 min trajanje; ESI-MS 161.3 m/z (MH<+>).
B-13; 3-Izopropil-1H-indol-6-ilamin
[0362] 3-Izopropil-1H-indol-6-ilamin (B-13) je sintetisan pomoću gornje opšte šeme polazeći iz 6-nitroindola i izopropil jodida. Ukupan prinos (17 %). HPLC ret.vreme 2.06 min, 10-99 % CH3CN, 5 min trajanje; ESI-MS 175.2 m/z (MH<+>).
B-14; 3-sek-Butil-1H-indol-6-ilamin
[0363] 3-sek-Butil-1H-indol-6-ilamin (B-14) je sintetisan pomoću gornje opšte šeme polazeći iz 6-nitroindola i 2-bromobutana. Ukupan prenos (20 %). HPLC ret.vreme 2.32 min, 10-99 % CH3CN, 5 min trajanje; ESI-MS 189.5 m/z (MH<+>).
B-15; 3-Ciklopentil-1H-indol-6-ilamin
[0364] 3-Ciklopentil -1H-indol-6-ilamin (B-15) je sintetisan pomoću gornje opšte šeme polazeći iz 6-nitroindola i jodo-ciklopentana. Ukupan prinos (16 %). HPLC ret.vreme 2.39 min, 10-99 % CH3CN, 5 min run; ESIMS 201.5 m/z (MH<+>).
B-16; 3-(2-Etoksi-etil)-1H-indol-6-ilamin
[0365] 3-(2-Etoksi-etil)-1H-indol-6-ilamin (B-16) je sintetisan pomoću gornje opšte šeme polazeći iz 6-nitroindola i 1-bromo-2-etoksi-etana. Ukupan prinos (15 %). HPLC ret.vreme 1.56 min, 10-99 % CH3CN, 5 min trajanje; ESI-MS 205.1 m/z (MH<+>).
B-17; Etil estar (6-Amino-1H-indol-3-il)-sirćetna kiselina
[0366] Etil estar (6-Amino-1H-indol-3-il)-sirćetne kiseline (B-17) je sintetisan pomoću gornje opšte šeme polazeći iz 6-nitroindola i etil estara jodo-sirćetne kiseline. Ukupan prinos (24 %). HPLC ret.vreme 0.95 min, 10-99 % CH3CN, 5 min trajanje; ESI-MS 219.2 m/z (MH<+>).
4-Supstituisani 6-aminoindol
[0367]
2-Metil-3,5-dinitro-benzoeva kiselina
[0368] U smešu HNO3(95%, 80 mL) i H2SO4(98%, 80 mL) polako je dodavana 2-metilbenzoeva kiselina (50 g, 0.37 mol) na 0 °C. Posle dodavanja, reakciona smeša je mešana u toku 1.5 h dok je temperatura održavana ispod 30 °C, sipana na led-vodu i mešana u toku 15 min. Dobijeni talog je sakupljen ceđenjem i ispran je sa vodom da bi se dobila 2-metil-3,5-dinitro-benzoeva kiselina (70 g, 84 %).
Etil estar 2-metil-3,5-dinitro-benzoeve kiseline
[0369] Smeša 2-metil-3,5-dinitro-benzoeve kiseline (50 g, 0.22 mol) u SOCl2(80 mL) je zagrevana na refluksu u toku 4 h i zatim je koncentrovan do suvog. Dodati su CH2Cl2(50 mL) i EtOH (80 mL). Smeša je mešana na sobnoj temperaturi u toku 1 h, sipana na led-i ekstrahovana sa EtOAc (3 x 100 mL). Spojeni ekstrakti su isprani sa zasić. Na2CO3(80 mL), vodom (2 x 100 mL) i rastvorom soli (100 mL), osušena iznad Na2SO4i koncenrovana do suvog da bi se dobio etil estar 2-metil-3,5-dinitro-benzoeve kiseline (50 g, 88 %).
Etil estar 2-(2-dimetilamino-vinil)-3,5-dinitro-benzoeve kiseline
[0370] Etil estar smeše 2-metil-3,5-dinitro-benzoeve kiseline (35 g, 0.14 mol) i dimetoksimetildimetil-amina (32 g, 0.27 mol) u DMF (200 mL) je zagrejan na 100 °C u toku 5 h. Smeša je sipana na led-vodu. Talog je sakupljen ceđenjem i ispran sa vodom da bi se dobio etil estar 2-(2-dimetilaminovinil)-3,5-dinitro-benzoeve kiseline (11.3 g, 48 %).
B-18; Etil estar 6-amino-1H-indol-4-karboksilne kiseline
[0371] Smeša etil estra 2-(2-dimetilamino-vinil)-3,5-dinitro-benzoeve kiseline (11.3 g, 0.037 mol) i SnCl2(83 g.0.37 mol) u etanolu je zagrejana do refluksa u toku 4 h. Smeša je koncentrovana do suvog i ostatak je sipan u vodu i zabažen sa zas. Na2CO3rastvorom do pH 8. Talog je proceđen i filtrat je ekstrahovan sa etil acetatom (3 x 100 mL). Spojeni ekstrakti su isprani sa vodom (2 x 100 mL) i rastvorom soli (150 mL), osušeni iznad Na2SO4i koncentrovani do suvog. Ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni od silika gela i dobijen je etil estar 6amino-1H-indol-4-karboksilne kiseline (B-18) (3 g, 40 %).<1>H NMR (DMSO-d6) δ 10.76 (br s, 1 H), 7.11-7.14 (m, 2 H), 6.81-6.82 (m, 1 H), 6.67-6.68 (m, 1 H), 4.94 (br s, 2 H), 4.32-4.25 (q, J= 7.2 Hz, 2 H), 1.35-1.31 (t, J= 7.2, 3 H). ESI-MS 205.0 m/z (MH<+>).
5-Supstituisani 6-aminoindoli
Primer 1:
[0372]
Opšta šema:
Specifični primer:
[0373]
1-Fluoro-5-metil-2,4-dinitro-benzen
[0374] U rastvor koji se meša HNO3(60 mL) i H2SO4(80 mL), ohlađen u ledom kupatilu, dodat je 1-fluoro-3-metilbenzen (27.5g, 25 mmol) takvom brzinom da temperatura ne prelazi preko 35 °C. Smeša je omogućeno da se meša u toku 30 min na sobnoj temperaturi i sipana na led-vodu (500 mL). Dobijeni talog (Smeša željenog proizvoda i 1-fluoro-3-metil-2,4-dinitro-benzena, pribl. 7:3) je sakupljena ceđenjem i prečišćena rekristalizacijom iz 50 mL izopropil etra da bi se dobio 1-fluoro-5-metil-2,4-dinitro-benzen kao bela čvrsta supstanca (18 g, 36 %).
[2-(5-Fluoro-2,4-dinitro-fenil)-vinil]-dimetil-amin
[0375] Smeša 1-fluoro-5-metil-2,4-dinitro-benzena (10 g, 50 mmol), dimetoksimetil-dimetilamina (11.9 g, 100 mmol) i DMF (50 mL) je zagrejana na 100 °C u toku 4 h. Rastvor je sakupljen i sipan u vodu. Crveni talog je sakupljen ceđenjem, ispran sa vodom adekvtno i osušen da bi se dobio [2-(5-fluoro-2,4-dinitro-fenil)-vinil]-dimetil-amin (8 g, 63 %).
B-20; 5-Fluoro-1H-indol-6-ilamin
[0376] Suspenzija [2-(5-fluoro-2,4-dinitro-fenil)-vinil]-dimetil-amina (8 g, 31.4 mmol) i Ranei Ni (8 g) u EtOH (80 mL) je mešana pod H2(40 psi) na sobnoj temperaturi u toku 1 h. Posle ceđenja, filtrat je koncentrovan i ostatak je prečišćen hromatografijom (Pet.Etar/ EtOAc = 5 / 1) da bi se dobio 5-fluoro-1H-indol-6-ilamin (B-20) kao braon čvrsta supstanca (1 g, 16 %).<1>H NMR (DMSO-d6) δ 10.56 (br s, 1 H), 7.07 (d, J = 12 Hz, 1 H), 7.02 (m, 1H), 6.71 (d, J = 8 Hz, 1H), 6.17 (s, 1H), 3.91 (br s , 2H); ESI-MS 150.1 m/z (MH<+>).
Drugi primeri:
[0377]
B-21; 5-Hloro-1H-indol-6-ilamin
[0378] 5-Hloro-1H-indol-6-ilamin (B-21) je sintetisan pomoću gornje opšte šeme iz 1hloro-3-metilbenzena. Ukupan prinos (7 %).<1>H NMR (CDCl3) δ.7.85 (br s, 1 H), 7.52 (s, 1 H), 7.03 (s, 1H), 6.79 (s, 1H), 6.34 (s, 1H), 3.91 (br s, 2H); ESI-MS 166.0 m/z (MH<+>).
B-22; 5-Trifluorometil-1H-indol-6-ilamin
[0379] 5-Trifluorometil-1H-indol-6-ilamin (B-22) je sintetisan pomoću gornje opšte šeme iz 1-metil-3-trifluorometil-benzena. Ukupan prinos (2 %).<1>H NMR (DMSO-d6) 10.79 (br s, 1 H), 7.55 (s, 1 H), 7.12 (s, 1 H), 6.78 (s, 1 H), 6.27(s, 1 H), 4.92 (s, 2 H); ESI-MS 200.8 m/z (MH<+>).
Primer 2:
[0380]
1-Benzenesulfonil-2,3-dihidro-1H-indol
[0381] U smešu DMAP (1.5 g), benzensulfonil hlorida (24 g, 136 mmol) i 2,3-dihidro-1H-indola (14.7 g, 124 mmol) u CH2Cl2(200 mL) dodat je u kapima Et3N (19 g, 186 mmol) u ledeno kupatilo. Posle dodavanja, smeša je mešana na sobnoj temperaturi u toku noci, isprana sa vodom, osušena iznad Na2SO4i koncentrovana do suvog pod sniženim pritiskom da bi se dobio 1-benzensulfonil-2,3-dihidro-1H-indol (30.9 g, 96 %).
1-(1-Benzensulfonil-2,3-dihidro-1H-indol-5-il)-etanon
[0382] U suspenziju koje se meša AlCl3(144 g, 1.08 mol) u CH2Cl2(1070 mL) dodat je acet anhidird (54 mL). Smeša je mešana u toku 15 minuta. Rastvor 1-benzensulfonil-2,3-dihidro-1H-indola (46.9 g, 0.18 mol) u CH2Cl2(1070 mL) dodat je u kapima. Smeša je mešana u toku 5 h i zaustavljena laganim dodavanjem smrvljenog leda. Organski sloje je odvojen i vodeni sloj je ekstrahovan sa CH2Cl2. Spojeni organski slojevi su isprani sa zasićenim vodenim NaHCO3i rastvorom soli, osušeni iznad Na2SO4i koncentrovani pod vakuumom da bi se dobio 1-(1-benzensulfonil-2,3-dihidro-1H-indol-5-il)-etanon (42.6 g, 79 %).
1-Benzenesulfonil-5-etil-2,3-dihidro-1H-indol
[0383] U magnetno mešani TFA (1600 mL) dodat je na 0 °C natrijum borohidrid (64 g, 1.69 mol) u toku 1 h. U ovu smešu dodat je u kapima rastvor 1-(1-benzenesulfonil-2,3-dihidro-1H-indol-5-il)-etanona (40 g, 0.13 mol) u TFA (700 mL) u toku 1 h. Smeša je mešana u toku noći na 25 °C, razblažena sa H2O (1600 ml), i zabažena sa peletama natrijum hidroksida na 0 °C. Organski sloje je odvojen i vodeni sloj je ektrahovan sa CH2Cl2. Spojeni organski slojevi su isprani sa rastvorom soli, osušeni iznad Na2SO4i koncentrovani pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni na silika gelu da bi se dobio 1-benzensulfonil-5-etil-2,3-dihidro-1Hindol (16.2 g, 43 %).
5-Etil-2,3-dihidro-1H-indol
[0384] Smeša 1-benzensulfonil-5-etil-2,3-dihidro-1H-indola (15 g, 0.05 mol) u HBr (48%, 162 mL) zagrevana na refluksu u toku 6 h. Smeša je zabažena sa zas. NaOH rastvorom na pH 9 i ekstrahovana sa etil acetatom. Organski sloje je ispran sa rastvorom soli, osušen iznad Na2SO4i koncentrovan pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen hromatografijomna koloni i dobijen je 5-etil-2,3-dihidro-1H-indol (2.5 g, 32 %).
5-Etil-6-nitro-2,3-dihidro-1H-indol
[0385] U rastvor 5-etil-2,3-dihidro-1H-indola (2.5 g, 17 mmol) u H2SO4(98%, 20 mL) polako je dodat KNO3(1.7 g, 17 mmol) na 0 °C. Posle dodavanja, smeša je mešana na 0 -10 °C u toku 10 min, pažljivo je sipana na led, zabažena sa rastvorom NaOH do pH 9 i ekstrahovana sa etil acetatom. Spojeni ekstrakti su isprani sa rastvorom soli, osušeni iznad Na2SO4i koncentrovani do suvog. Ostatak je prečišćen hromatografijomn a koloni od silica gela i dobijen je 5-etil6-nitro-2,3-dihidro-1H-indol (1.9 g, 58 %).
5-Etil-6-nitro-1H-indol
[0386] U rastvor 5-etil-6-nitro-2,3-dihidro-1H-indola (1.9 g, 9.9 mmol) u CH2Cl2(30 mL) dodat je MnO2(4 g, 46 mmol). Smeša je mešana na sobnoj temperaturi u toku 8 h. Čvrsta supstanca je proceđena i filtrat je koncentrovan da bi se dobio sirovi 5-etil-6-nitro-1H-indol (1.9 g, kvant.).
B-23; 5-Etil-1H-indol-6-ilamin
[0387] Suspenzija 5-etil-6-nitro-1H-indola (1.9 g, 10 mmol) i Ranei Ni (1 g) je mešana pod H2(1 atm) na sobnoj temperaturi u toku 2 h. Katalizator je proceđen i filtrat je koncentrovan do suvog. Ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni od silica gela da bi se dobio 5-etil-1H-indol-6-ilamin (B-23) (760 mg, 48 %).<1>H NMR (CDCl3) δ 7.90 (br s, 1H), 7.41 (s, 1H), 7.00 (s, 1H), 6.78 (s, 2H), 6.39 (s, 1H), 3.39 (br s, 2H), 2.63 (q, J= 7.2 Hz, 2H), 1.29 (t, J = 6.9 Hz, 3H); ESI-MS 161.1 m/z (MH<+>).
Primer 3:
[0388] 2-Bromo-4-terc-butil-fenilamin
[0389] U rastvor 4-terc-butil-fenilamina (447 g, 3 mol) u DMF (500 mL) dodat je u kapima NBS (531 g, 3 mol) u DMF (500 mL) na sobnoj temperaturi. Posle završetka, reakciona smeša je razblažena sa vodom i ekstrahovana sa EtOAc. Organski sloje je ispran sa vodom, rastvorom soli, osušen iznad Na2SO4i koncentrovan. Sirovi proizvod je direktno korišćen u sledećem koraku bez daljeg prečišćavanja.
2-Bromo-4-terc-butil-5-nitro-fenilamin
[0390] 2-Bromo-4-terc-butil-fenilamin (162 g, 0.71 mol) dodat je u kapima u H2SO4(410 mL) na sobnoj temperaturi da bi se dobio bistar. Ovaj bistar rastvor je zatim ohlađen na 5 do -10 °C. Rastvor KNO3(82.5 g, 0.82 mol) u H2SO4(410 mL) dodat je u kapima dok je temperatura održavana između -5 do -10 °C. Posle završetka, reakciona smeša je sipana na led/vodu i ekstrahovana sa EtOAc. Spojeni organski slojevi su isprani sa 5% Na2CO3i rastvorom soli, osušeni iznad Na2SO4i koncentrovani. Ostatak je prečišćen hromatografijomna koloni (EtOAc / petroleum etar 1 / 10) dabi se dobio 2-bromo-4-terc-butil-5-nitro-fenilamin kao žuta čvrsta supstanca (152 g, 78 %).
4-terc-Butil-5-nitro-2-trimetilsilaniletinil-fenilamin
[0391] U smešu 2-bromo-4-terc-butil-5-nitro-fenilamina (27.3 g, 100 mmol) u toluenu (200 mL) i vodi (100 mL) dodat je Et3N (27.9 mL, 200 mmol), Pd(PPh3)2Cl2(2.11 g, 3 mmol), CuI (950 mg, 0.5 mmol) i trimetilsilil acetilen (21.2 mL, 150 mmol) u atmosferi azota. Reakciona smeša je zagrevana na 70 °C u zatopljenom balonu pod pritiskom u toku 2.5 h., ohlađena na sobnu temperaturu i proceđena kroz kratak čep od Celite. Kolač je ispran sa EtOAc. Spojen filtrat je ispran sa 5% NH4OH rastvorom i vodom, osušen iznad Na2SO4i koncentrovan. Sirovi proizvod je prečišćen hromatografijom na koloni (0 -10 % EtOAc / petroleum etar) da bi se dobio 4-terc-butil-5-nitro-2-trimetilsilaniletinil-fenilamin kao braon viskozna tečnost (25 g, 81 %).
5-terc-Butil-6-nitro-1H-indol
[0392] U rastvor 4-terc-butil-5-nitro-2-trimetilsilaniletinil-fenilamina (25 g, 86 mmol) u DMF (100 mL) dodat je CuI (8.2 g, 43 mmol) u atmosferi azota. Smeša je zagrejana na 135 °C u zatopljenom balonu pod pritiskom u toku noći, ohlađena na sobnu temperaturu i proceđena kroz kratak čep od Celite. Kolač je ispran sa EtOAc. Spojeni filtrati su isprani sa vodom, osušeni izand Na2SO4i koncentrovani. Sirovi proizvod je prečišćen hromatografijom na koloni (10 -20 % EtOAc / heksan) da bi se dobio 5-terc-butil-6-nitro-1H-indol kao žuta čvrsta supstanca (12.9 g, 69 %).
B-24; 5-terc-Butil-1H-indol-6-ilamin
[0393] Ranei Ni (3 g) dodat je u 5-terc-butil-6-nitro-1H-indol (14.7 g, 67 mmol) u metanolu (100 mL). Smeša je mešana pod vodonikom (1 atm) na 30 °C u toku 3 h. Katalizator je proceđen. Filtrat je osušen iznad Na2SO4i koncentrovan. Sirovo tamno braon viskozno ulje je prečišćeno hromatografijom na koloni (10 -20 % EtOAc / petroleum etar) da bi se dobio 5-terc-butil-1H-indol-6-ilamin (B-24) kao siva čvrsta supstanca (11 g, 87 %).<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 10.3 (br s, 1H), 7.2 (s, 1H), 6.9 (m, 1H), 6.6 (s, 1H), 6.1 (m, 1H), 4.4 (br s, 2H), 1.3 (s, 9H).
Primer 4:
[0394]
5-Metil-2,4-dinitro-benzoeva kiselina
[0395] U smešu HNO3(95 %, 80 mL) i H2SO4(98 %, 80 mL) polako je dodata 3-metilbenzoeva kiselina (50 g, 0.37 mol) na 0 °C. Posle dodavanja, smeša je mešana u toku 1.5 h dok je temperaturaodržavana ispod 30 °C. Smeša je sipana na led-vodu i mešana u toku 15 min. Talog je sakupljen ceđenjem i ispran sa vodom da bi se dobila smeša 3-metil-2,6-dinitro-benzoeve kiseline i 5-metil-2,4-dinitro-benzoeve kiseline (70 g, 84 %). U rastvor ove smeše u EtOH (150 mL) dodat je u kapima SOCl2(53.5 g, 0.45 mol). Smeša je zatim zagrevana do refluksa u toku 2 h i koncentrovana do suvog pod sniženim pritiskom. Ostatak je rastvoren u EtOAc (100 mL) i ekstrahovan sa 10% Na2CO3rastvorom (120 mL). Organski sloj je nađeno da sadrži etil estra 5-metil-2,4-dinitro-benzoeve kiseline dok je vodeni sloj sadržao 3-metil-2,6-dinitro-benzoevu kiselinu. Organski sloj je ispran sa rastvorom soli (50 mL), osušen iznad Na2SO4i koncentrovan do suvog da bi se dobio etil estar 5-metil-2,4-dinitro-benzoeve kiseline (20 g, 20 %).
Etil estar 5-(2-dimetilamino-vinil)-2,4-dinitro-benzoeve kiseline
[0396] Smeša etil estra 5-metil-2,4-dinitro-benzoeve kiseline (39 g, 0.15 mol) i dimetoksimetildimetilamina (32 g, 0.27 mol) u DMF (200 mL) je zagrevana na 100 °C u toku 5 h. Smeša je sipana na led-vodu. Talog je sakupljen ceđenjem i ispran sa vodom da bi se dobio etil estar 5-(2-dimetilaminovinil)-2,4-dinitro-benzoeve kiseline (15 g, 28 %).
B-25; Etil estar 6-amino-1H-indol-5-karboksilne kiseline
[0397] Smeša etil estra 5-(2-dimetilamino-vinil)-2,4-dinitro-benzoeve kiseline (15 g, 0.05 mol) i Ranei Ni (5 g) u EtOH (500 mL) je mešana pod H2(50 psi) na sobnoj temperaturi u toku 2 h. Katalizator je proceđen i filtrat je koncentrovan do suvog. Ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni od silika gela da bi se dobio etil estar 6-amino-1Hindol-5-karboksilne kiseline (B-25) (3 g, 30 %).<1>H NMR (DMSO-d6) δ 10.68 (s, 1 H), 7.99 (s, 1 H), 7.01-7.06 (m, 1 H), 6.62 (s, 1 H), 6.27-6.28 (m, 1 H), 6.16 (s, 2 H), 4.22 (q, J= 7.2 Hz, 2 H), 1.32-1.27 (t, J = 7.2 Hz, 3 H).
Primer 5:
[0398]
1-(2,3-Dihidro-indol-1-il)-etanon
[0399] U suspenziju NaHCO3(504 g, 6.0 mol) i 2,3-dihidro-1H-indola (60 g, 0.5 mol) u CH2Cl2(600 mL) hlađenu u kupatilu led-voda, dodat je u kapima acetil hlorid (78.5 g, 1.0 mol). Smeša je mešana na sobnoj temperaturi u toku 2 h. Čvrsta supstanca je proceđena i filtrat je koncentrovan da se dobije 1-(2,3-dihidro-indol-1-il)-etanon (82 g, 100 %).
1-(5-Bromo-2,3-dihidro-indol-1-yl)-etanon
[0400] U rastvor 1-(2,3-dihidro-indol-1-yl)-ethanona (58.0 g, 0.36 mol) u sirćetnoj kiselini (3000 mL) dodat je Br2(87.0 g, 0.54 mol) na 10 °C. Smeša je mešana na sobnoj temperaturi u toku 4 h. Talog je sakupljen ceđenjem i dobijen je sirov 1-(5-bromo-2,3-dihidro-indol-1-il)-etanon (100 g, 96 %), koji je korišćen direktno u sledećem koraku.
5-Bromo-2,3-dihidro-1H-indol
[0401] Smeša sirovog 1-(5-bromo-2,3-dihidro-indol-1-il)-etanona (100 g, 0.34 mol) u HCl (20 %, 1200 mL) je zagreva na refluksu u toku 6 h. Smeša je zabažena sa Na2CO3do pH 8.5-10 i zatim ekstrahovana sa etil acetatom. Spojeni organski slojevi su isprani sa rastvorom soli, osušeni iznad Na2SO4i koncentrovani pod sniženim pristiskom. Ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni od silka gela i dobijen je 5-bromo-2,3-dihidro-1H-indol (37 g, 55 %).
5-Bromo-6-nitro-2,3-dihidro-1H-indol
[0402] U rastvor 5-bromo-2,3-dihidro-1H-indola (45 g, 0.227 mol) u H2SO4(98 %, 200 mL) je polako dodat KNO3(23.5 g, 0.23 mol) na 0 °C. Posle dodavanja, smeša je mešana na 0 -10 °C u toku 4 h, pažljivo je sipana na led, zabažena sa Na2CO3do pH 8 i ekstrahovana sa etil acetatom. Spojeni<organski ekstrakti su isprani sa rastvorom soli, osušeni iznad Na>2<SO>4<i koncentrovani do suvog.>Ostatak je prečišćen hromatografijomna koloni silka gela i dobijen je 5-bromo-6-nitro-2,3-dihidro-1H-indol (42 g, 76 %).
5-Bromo-6-nitro-1H-indol
[0403] U rastvor 5-bromo-6-nitro-2,3-dihidro-1H-indola (20 g, 82.3 mmol) u 1,4-dioksanu (400 mL) dodat je DDQ (30 g, 0.13 mol). Smeša je mešana na 80 °C u toku 2 h. Čvrsta supstanca je proceđena i filtrat je koncentrovan do suvog. Ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni od silka gela da bi se dobio 5-bromo-6-nitro-1H-indol (7.5 g, 38 %).
B-27; 5-Bromo-1H-indol-6-ilamin
[0404] Smeša 5-bromo-6-nitro-1H-indola (7.5 g, 31.1 mmol) i Ranei Ni (1 g) u etanolu je mešana pod H2(1 atm) na sobnoj temperaturi u toku 2 h. Katalizator je proceđen i filtrate je koncentrovan do suvog. Ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni od silka gela da bi se dobio 5-bromo-1H-indol-6-ilamin (B-27) (2 g,30 %).<1>H NMR (DMSO-d6) δ 10.6 (s, 1 H), 7.49 (s, 1 H), 6.79-7.02 (m, 1 H), 6.79 (s, 1 H), 6.14-6.16 (m, 1 H), 4.81 (s, 2 H).
7-supstituisani 6-aminoindol
[0405]
3-Metil-2,6-dinitro-benzoeva kiselina
[0406] U smešu HNO3(95 %, 80 mL) i H2SO4(98 %, 80 mL) polako je dodat 3-metilbenzoeva kiselina (50 g, 0.37 mol) na 0 °C. Posle dodavanja, smeša je mešana u toku 1.5 h dok je održavana temperatura ispod 30 °C. Smeša je sipana na led-vodu i mešana u toku 15 min. Talog je sakupljen ceđenjem i ispran sa vodom da se dobije smeša 3-metil-2,6-dinitro-benzoeve kiseline i 5-metil-2,4-dinitro-benzoeve kiseline (70 g, 84 %). U rastvor ove smeše u EtOH (150 mL) dodat je u kapima SOCl2(53.5 g, 0.45 mol). Smeša je zagrevana do refluksa u toku 2 h i koncentrovana je do suvog pod sniženim pritiskom. Ostatak je rastvoren u EtOAc (100 mL) i ekstrahovan sa 10% Na2CO3rastvorom (120 mL). organski sloj je nađeno da sadrži etil estar 5-metil-2,4-dinitro-benzoeve kiseline. Vodeni sloje je zakišeljen sa HCl do pH 2 ~ 3 i dobijeni talog je sakupljen ceđenjem, ispran sa vodom i osušen da bi se dobio 3-metil-2,6-dinitro-benzoeva kiselina (39 g, 47 %).
Etil estar 3-metil-2,6-dinitro-benzoeve kiseline
[0407] Smeša 3-metil-2,6-dinitro-benzoeve kiseline (39 g, 0.15 mol) i SOCl2(80 mL) je zagrevana na refluksu u toku 4 h. Višak SOCl2je uklonjen pod sniženim pritiskom i ostatak je dodat je u kapima u rastvor EtOH (100 mL) i Et3N (50 mL). Smeša je mešana na 20 °C u toku 1 h i koncentrovana do suvog. Ostatak je rastvoren u EtOAc (100 mL), ispran sa Na2CO3(10 %, 40 mL x 2), vodom (50 mL x 2) i rastvorom soli (50 mL), osušen iznad Na2SO4i koncentrovan da bi se dobio etil estar 3-metil-2,6-dinitro-benzoeve kiseline (20 g, 53 %).
Etil estar 3-(2-dimetilamino-vinil)-2,6-dinitro-benzoeve kiseline
[0408] Smeša etil estra 3-metil-2,6-dinitro-benzoeve kiseline (35 g, 0.14 mol) i dimetoksimetildimetilamina (32 g, 0.27 mol) u DMF (200 mL) je zagrevana na 100 °C u toku 5 h. Smeša je sipana na ledenu vodu i talog je sakupljen ceđenjem i ispiran je sa vodom da bi se dobio etil estar 3-(2-dimetilamino-vinil)-2,6-dinitro-benzoeve kiseline (25 g, 58 %).
[0409] Smeša etil estra 3-(2-dimetilamino-vinil)-2, 6-dinitro-benzoeve kiseline (30 g, 0.097 mol) i Ranei Ni (10 g) u EtOH (1000 mL) je mešana pod H2(50 psi) u toku 2 h. Katalizator je proceđen, i filtrat je uparen do suvog. Ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni od silka gela da bi se dobio etil estar 6-amino-1H-indol-7-karboksilne kiseline (B-19) kao beličasta čvrsta supstanca (3.2 g, 16 %).<1>H NMR (DMSO-d6) δ10.38 (s, 1 H), 7.44-7.41 (d, J= 8.7 Hz, 1 H), 6.98 (t, 1 H), 6.65 (s, 2 H), 6.50-6.46 (m, 1 H), 6.27-6.26 (m, 1 H), 4.43-4.36 (q, J = 7.2 Hz, 2 H), 1.35 (t, J= 7.2 Hz, 3 H).
Fenoli
Primer 1:
[0410]
2-terc -butil-5-nitroanilin
[0411] Ohlađenom rastvoru sumporne kiseline (90%, 50 ml) dodaje se kap po kap 2-terc-butilfenilamin (4.5 g, 30 mmol) na 0°C. Kalijum nitrat (4.5 g, 45 mmol) dodaje se u porcijama na 0°C. Reakciona smeša se meša 5 minuta na 0-5°C, sipa u ledenu vodu i onda ekstrahuje sa EtOAc tri puta. Kombinovani organski slojevi spiraju se zasićenim vodenim rastvorom soli i suše preko Na2SO4. Posle uklanjanja rastvarača, ostatak se prečišćava pomoću rekristalizacije koristeći 70% EtOH-H2O da bi se dobio 2-terc -butil-5-nitroanilin (3.7 g, 64%).<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.56 (dd, J = 8.7, 2.4 Hz, 1H), 7.48 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.36 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 4.17 (s, 2H), 1.46 (s, 9H); HPLC retenciono vreme 3.27 min, 10-99 % CH3CN, 5 min run; ESI-MS 195.3 m/z (MH+).
C-1-a; 2-terc-butil-5-nitrofenol
[0412] Smeši 2-terc-butil-5-nitroanilina (1.94 g, 10 mmol) u 40 ml 15 % H2SO4dodaje se kap po kap rastvor NaNO2(763 mg, 11.0 mmol) u vodu (3ml) na 0°C. Rezultujuća smeša meša se na 0-5°C 5 minuta. Višak NaNO2neutrališe se ureom, onda se 5 ml H2SO4-H2O (v/v 1:2) dodaje dok se zagreva na refluksu. Tri dodatna 5 ml alikvotnog H2SO4-H2O (v/v 1:2) dodaje se dok se zagreva na refluksu. Reakciona smeša se hladi do sobne temperature i ekstrahuje dvaput pomoću EtOAc. Kombinovani organski slojevi spiraju se zasićenim vodenim rastvorom soli i suše preko MgSO4. Posle uklanjanja rastvarača, ostatak se prečišćava pomoću hromatografske kolone (0-10% EtOAc-heksan) da bi se dobio 2-terc-butil-5-nitrofenol (C-1-a) (1.2 g, 62 %).<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.76 (dd, J = 8.6, 2.2 Hz, 1H), 7.58 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.43 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 5.41 (s, 1H), 1.45 (s, 9H); HPLC retenciono vreme 3.46 min, 10-99 % CH3CN, 5 min run.
108
C-1; 2-terc-butil-5-aminofenol
[0413] Refluksnom rastvoru 2-terc-butil-5-nitrofenola (C-1-a) (196 mg, 1.0 mmol) u EtOH (10 ml) dodaje se amonijum format (200 mg, 3.1 mmol), praćen sa 140 mg 10% Pd-C. Reakciona smeša refluksuje se dodatnih 30 minuta, hladi do sobne temperature i filtrira kroz filter od celita. Filtrat se koncentruje do suva i prečišćava pomoću hromatografske kolone (20-30% EtOAc-heksan) da bi se dobio 2-terc-butil-5-aminofenol (C-1) (144 mg, 87%).<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.76 (s, 1H), 6.74 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.04 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 5.93 (dd, J = 8.2, 2.3 Hz, 1H), 4.67 (s, 2H), 1.26 (s, 9H); HPLC retenciono vreme 2.26 min, 10-99 % CH3CN, 5 min trajanje; ESI-MS 166.1 m/z (MH<+>).
Primer 2:
Opšta šema:
[0414]
a) RX (X = Br, I), K2CO3ili Cs2CO3, DMF; b) HCO2NH4ili HCO2K, Pd-C, EtOH
Specifični primer:
[0415]
1-terc-butil-2-metoksi-4-nitrobenzen
[0416] Smeši 2-terc-butil-5-nitrofenola (C-1-a) (100 mg, 0.52 mmol) i K2CO3(86 mg, 0.62 mmol) u DMF (2 ml) dodaje se CH3I (40 ul, 0.62 mmol). Reakciona smeša meša se 2 sata na sobnoj temperaturi, razblažuje se vodom i ekstrahuje pomoću EtOAc. Kombinovani organski slojevi spiraju se zasićenim vodenim rastvorom soli i suše preko MgSO4. Posle filtracije, filtrat se uparava do suva da bi se dobio 1-terc-butil-2-metoksi-4-nitrobenzen (82 mg, 76%) koji se koristi bez daljeg prečišćavanja.
<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.77 (t, J = 4.3 Hz, 1H), 7.70 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.40 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 3.94 (s, 3H), 1.39 (s, 9H).
C-2; 4-terc-butil-3-metoksianilin
[0417] Refluksnom rastvoru 1-terc-butil-2-metoksi-4-nitrobenzenu (82 mg, 0.4 mmol) u EtOH (2 ml) dodaje se kalijum format (300 mg, 3.6 mmol) u vodi (1 ml), praćen sa 10% Pd-C (15 mg). Reakciona smeša refluksuje se dodatnih 60 minuta, hladi do sobne temperature i filtrira kroz filter od celita. Filtrat se koncentruje do suva da bi se dobio 4-terc-butil-3-metoksianilin (C-2) (52 mg, 72%) koji se koristi bez daljeg prečišćavanja. HPLC retenciono vreme 2.29 min, 10-99 % CH3CN, 5 min run; ESI-MS 180.0 m/z (MH<+>).
Drugi primeri:
[0418]
C-3; 3-(2-etoksietoksi)-4-terc-butilbenzenamin
[0419] 3-(2-etoksietoksi)-4-terc-butilbenzenamin (C-3) sintetiše se prateći opštu šemu iznad polazeći od 2-terc-butil-5-nitrofenola (C-1-a) i 1-bromo-2-etoksietana.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 6.97 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 6.17 (s, 1H), 6.14 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 4.00 (t, J = 5.2 Hz, 2H), 3.76 (t, J = 5.2 Hz, 2H), 3.53 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 1.27 (s, 9H), 1.16 (t, J = 7.0 Hz, 3H); HPLC retenciono vreme 2.55 min, 10-99 % CH3CN, 5 min run; ESI-MS 238.3 m/z (MH<+>).
C-4; 2-(2-terc-butil-5-aminofenoksi)etanol
[0420] 2-(2-terc-butil-5-aminofenoksi)etanol (C-4) sintetiše se prateći opštu šemu polazeći od 2-tercbutil-5-nitrofenola (C-1-a) i 2-bromoetanola. HPLC retenciono vreme 2.08 min, 10-99 % CH3CN, 5 min run; ESIMS 210.3 m/z (MH<+>).
Primer 3:
[0421]
N-(3-Hidroksi-fenil)-acetamid i 3-formilamino-fenil estar sirćetne kiseline
[0422] U dobro mešanu suspenziju 3-amino-fenola (50 g, 0.46 mol) i NaHCO3(193.2 g, 2.3 mol) u hlorofomu (1 L) dodat je u kapima hloroacetil hlorid (46.9 g, 0.6 mol) u toku perioda od 30 min na 0 °C. Posle završetka dodavanja, reakciona smeša je refluktovana u toku noći i zatim ohlađena na sobnu temperaturu. Višak NaHCO3je uklonjen ceđenjem. Filtrat je sipan u vodu i esktrahovan sa EtOAc (300 x 3 mL). Spojeni organski slojvei su isprani sa rastvorom soli (500 mL), osušeni iznad anhidrovanog Na2SO4i koncentrovani pod sniženim pritiskom da bi se dobila smeša N-(3-hidroksifenil)-acetamida i 3-formilamino-fenil estra sirćetne kiseline (35 g, 4:1 NMR analiza). Smeša je korišćena direktno u sledećem koraku.
N-[3-(3-Metil-but-3-eniloksi)-fenil]-acetamid
[0423] Suspenzija smeše N-(3-hidroksi-fenil)-acetamida i 3-formilamino-fenil estra sirćetne kiseline (18.12 g, 0.12 mol), 3-metil-but-3-en-1-ol (8.6 g, 0.1 mol), DEAD (87 g, 0.2 mol) i Ph3P (31.44 g, 0.12 mol) u benzenu (250 mL) je zagrevana na refluksu u toku noći i zatim je ohlađena na sobnoj temperaturi. Reakciona smeša je sipana u vodu i organski sloje je odvojen. Vodena faza je ekstrahovana sa EtOAc (300 x 3 mL). Spojeni organski slojevi su isprani sa rastvorom soli, osušeni iznad anhidrovanog Na2SO4i koncentrovani. Ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni da bi se dobio N-[3-(3-metil-but-3-eniloksi)-fenil]-acetamid (11 g, 52 %).
N-(4,4-Dimetil-hroman-7-il)-acetamid
[0424] Smeša N-[3-(3-metil-but-3-eniloksi)-fenil]-acetamida (2.5 g, 11.4 mmol) i AlCl3(4.52 g, 34.3 mmol) u fluoro-benzenu (50 mL) je zagrevana na refluksu u toku noći. Posle hlađenja, reakciona smeša je sipana u vodu. Organski sloje je odvojen i vodena faza je ekstrahovana sa EtOAc (40 x 3 mL). Spojeni organski slojevi su isprani sa rastvorom soli, osušeni iznad anhidrovanog Na2SO4i koncentrovani pod vakuumom. Ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni da bi se dobio N-(4,4-dimetil-hroman-7-il)-acetamid (1.35 g, 54 %).
C-5; 3,4-Dihidro-4,4-dimetil-2H-hromen-7-amin
[0425] Smeša N-(4,4-dimetil-hroman-7-il)-acetamida (1.35 g, 6.2 mmol) u 20 % HCl rastvoru (30 mL) je zagrevana na refluksu u toku 3 h i zatim ohlađena na sobnoj temperaturi. Reakciona smeša je zabažena sa 10 % vod. NaOH do pH 8 i ekstrahovana sa EtOAc (30 x 3 mL). Spojeni organski slojevi su isprani sa rastvorom soli, osušeni iznad anhidrovanog Na2SO4i koncentrovani da bi se dobio 3,4-<dihidro-4,4-dimetil-2H-hromen-7-amin (C-5) (1 g, 92 %). 1H NMR (DMSOd>6<) δ 6.87 (d, J = 8.4 Hz, 1 H),>6.07 (dd, J = 8.4, 2.4 Hz, 1 H), 5.87 (d, J = 2.4 Hz, 1 H), 4.75 (s, 2 H), 3.99 (t, J = 5.4 Hz, 2 H), 1.64 (t, J= 5.1 Hz, 2 H), 1.15 (s, 6 H); ESI-MS 178.1 m/z (MH<+>).
Primer 4:
Opšta šema:
[0426]
X = F, Cl; a) ROH, H2SO4ili MeSO3H, CH2Cl2; b) R’CO2Cl, Et3N, 1,4-dioksan ili CHCl3; c) HNO3, H2SO4ili KNO3, H2SO4ili HNO3, AcOH; d) piperidin, CH2Cl2; e) HCO2NH4, Pd-C, EtOH ili SnCl2.2H2O, EtOH ili H2, Pd-C, MeOH.
Specifični primer
[0427]
2-terc-butil-4-fluorofenol
[0248] 4-fluorofenol (5g, 45 mmol) i terc-butanol (5.9 ml, 63 mmol) rastvaraju se u CH2Cl2(80 ml) i tretiraju koncentrovanom sumpornom kiselinom (98%, 3 ml). Smeša se meša preko noći na sobnoj temperaturi. Organski sloj se spira vodom, neutrališe pomoću NaHCO3suši preko MgSO4i koncentruje. Ostatak se prečišćava pomoću hromatografske kolone (5-15% EtOAc-heksan) da bi se dobio 2-terc-butil-4-fluorofenol (3.12 g, 42%).<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.32 (s, 1H), 6.89 (dd, J = 11.1, 3.1 Hz, 1H), 6.84-6.79 (m, 1H), 6.74 (dd, J = 8.7, 5.3 Hz, 1H), 1.33 (s, 9H).
2-terc-butil-4-fluorofenil metil karbonat
[0229] Rastvoru 2-terc-butil-4-fluorofenol (2.63g, 15.7 mmol) i NEt3(3.13 ml, 22.5 mmol) u dioksanu (45 ml) dodaje se hloroformat (1.27 ml, 16.5 mmol). Smeša se meša na sobnoj temperaturi 1 sat. Talog se uklanja filtracijom. Filtrat se onda razblažuje vodom i ekstrahuje etrom. Ekstrakt etra se spira vodom i suši preko MgSO4. Posle uklanjanja rastvarača, ostatak se prečišćava pomoću hromatografske kolone da bi se dobio 2-terc-butil-4-fluorofenil metil karbonat (2.08g, 59%).<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.24 (dd, J = 8.8, 5.4 Hz, 1H), 7.17-7.10 (m, 2H), 3.86 (s, 3H), 1.29 (s, 9H).
2-terc-butil-4-fluoro-5-nitrofenil metil karbonat (C-7-a) i 2-terc-butil-4-fluoro-6-nitrofenil metil karbonat (C-6-a)
[0230] Rastvoru 2-terc-butil-4-fluorofenil metil karbonata (1.81g, 8 mmol) u H2SO4(98 %, 1 ml) polako se dodaje ohlađena smeša H2SO4(1ml) i H2NO3(1ml) na 0°C. Smeša se meša 2 sata, dok se zagreva do sobne temperature, sipa u led i ekstrahuje dietil etrom. Ekstrakt etra spira se zasićenim vodenim rastvorom soli, suši preko MgSO4i koncentruje. Ostatak se prečišćava pomoću hromatografske kolone (0-10% EtOAc-heksan) da bi se dobili 2-terc-butil-4-fluoro-5-nitrofenil metil karbonat (C-7-a) (1.2 g, 55 %) i 2-terc-butil-4-fluoro-6-nitrofenil metil karbonat (C-6-a) (270 mg, 12 %).2-terc-butil-4-fluoro-5-nitrofenil metil karbonat (C-7-a):<1>H NMR (400 MHz, DMSOd6) δ 8.24 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 7.55 (d, J = 13.4 Hz, 1H), 3.90 (s, 3H), 1.32 (s, 9H).2-terc-butil-4-fluoro-6-nitrofenil metil karbonat (C-6-a):<1>H NMR,(400 MHz, DMSO-d6) δ 8.04 (dd, J = 7.6, 3.1 Hz, 1H), 7.69 (dd, J = 10.1, 3.1 Hz, 1H), 3.91 (s, 3H), 1.35 (s, 9H).
2-terc-butil-4-fluoro-5-nitrofenol
[0431] Rastvoru 2-terc-butil-4-fluoro-5-nitrofenil metil karbonata (C-7-a) (1.08 g, 4 mmol) u CH2Cl2(40 ml) dodaje se piperidin (3.94 ml, 10 mmol). Smeša se meša na sobnoj temperaturi 1 sat i ekstrahuje sa 1N NaOH (3x). Vodeni sloj se zakišeljava sa 1N HCl i ekstrahuje dietil etrom. Ekstrakt etra spira se zasićenim vodenim rastvorom soli, suši (MgSO4) i koncentruje da bi se dobio 2-terc-butil-4-fluoro-5-nitrofenol (530 mg, 62%).<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.40 (s, 1H), 7.49 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 7.25 (d, J = 13.7 Hz, 1H), 1.36 (s, 9H).
C-7; 2-terc-butil-5-amino-4-fluorofenol
[0432] Refluksnom rastvoru 2-terc-butil-4-fluoro-5-nitrofenola (400 mg, 1.88 mmol) i amonijum formata (400 mg, 6.1 mmol) u EtOH (20 ml) dodaje se 5% Pd-C (260mg). Smeša se refluksuje dodatnih sat vremena, hladi i filtrira kroz celit. Rastvarač se uklanja uparavanjem da bi se dobio 2-terc-butil-5-amino-4-fluorofenol (C-7) (550 mg, 83 %).<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.83 (br s, 1H), 6.66 (d, J = 13.7 Hz, 1H), 6.22 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 4.74 (br s, 2H), 1.26 (s, 9H); HPLC retenciono vreme 2.58 min, 10-99 % CH3CN, 5 min run; ESI-MS 184.0 m/z (MH<+>).
Ostali primeri:
[0433]
C-10; 2-terc-butil-5-amino-4-hlorofenol
[0434] 2-terc-butil-5-amino-4-hlorophenol (C-10) sintetiše se prateći opštu šemu iznad polazeći od 4-hlorofenola i terc-butanola. Ukupni prinos (6%). HPLC retenciono vreme 3.07 min, 10-99 % CH3CN, 5 min run; ESI-MS 200.2 m/z (MH<+>).
C-13; 5-amino-4-fluoro-2-(1-metilcikloheksil)fenol
[0435] 5-amino-4-fluoro-2-(1-metilcikloheksil)fenol (C-13) sintetiše se prateći opštu šemu iznad polazeći od 4-fluorofenola i 1-metilcikloheksanola. Ukupni prinos (3%). HPLC retenciono vreme 3.00 min, 10-99 % CH3CN, 5 min run; ESI-MS 224.2 m/z (MH+).
C-19; 5-amino-2-(3-etilpentan-3-il)-4-fluoro-fenol
[0436] 5-amino-2-(3-etilpentan-3-il)-4-fluoro-fenol (C-19) sintetiše se prateći opštu šemu iznad polazeći od 4-fluorofenola i 3-etil-3-pentanola. Ukupni prinos (1%).
C-20; 2-admantil-5-amino-4-fluoro-fenol
[0437] 2-admantil-5-amino-4-fluoro-fenol (C-20) sintetiše se prateći opštu šemu iznad polazeći od 4-fluorofenola i adamantan-1-ola.
C-21; 5-amino-4-fluoro-2-(1-metilcikloheptil)fenol
[0438] 5-amino-4-fluoro-2-(1-metilciklohepti)fenol (C-21) sintetiše se prateći opštu šemu iznad polazeći od 4-fluorofenola i 1-metil-cikloheptanola.
C-22; 5-amino-4-fluoro-2-(1-metilciklooktil)fenol
[0439] 5-amino-4-fluoro-2-(1-metilciklooktil)fenol (C-22) sintetiše se prateći opštu šemu iznad polazeći od 4-fluorofenola i 1-metil-ciklooktanola.
C-23; 5-amino-2-(3-etil-2,2-dimetilpentan-3-il)-4-fluoro-fenol
[0440] 5-amino-2-(3-etil-2,2-dimetilpentan-3-il)-4-fluoro-fenol (C-23) sintetiše se prateći opštu šemu iznad polazeći od 4-fluorofenola i 3-etil-2,2-dimetil-pentan-3-ola.
Primer 5:
[0441]
C-6; 2-terc-butil-4-fluoro-6-aminofenil metil karbonat
[0442] Refluksni rastvor 2-terc-butil-4-fluoro-6-nitrofenil metil karbonata (250 mg, 0.92 mmol) i amonijum formata (250 mg, 4 mmol) u EtOH (10 ml) dodaje se 5% Pd-C (170 mg). Smeša se refluksuje dodatnih sat vremena, hladi i filtrira kroz celit. Rastvarač se uklanja uparavanjem i ostatak se prečišćava pomoću hromatografske kolone (0-1%, EtOAc-heksan) da bi se dobio 2-terc-butil-4-fluoro-6-aminofenil metil karbonat (C-6) (60 mg, 27%). HPLC retenciono vreme 3.35 min, 10-99 % CH3CN, 5 min run; ESI-MS 242.0 m/z (MH<+>).
Primer 6:
[0443]
karbonska kiselina 2,4-di-terc-butil-fenil estar metil estar
[0444] Metil hloroformat (58 ml, 750 mmol) dodaje se kap po kap rastvoru 2,4-di-terc-butil-fenola<(103.2g, 500 mmol), Et>3<N (139 ml, 1000 mmol) i DMAP (3.05g, 24 mmol) u dihlormetanu (400 ml)>hladi se u ledeno hladnom vodenom kupatilu do 0°C. Dozvoljeno je da se smeša zagreva do sobne temperature dok se meša preko noći, onda se filtrira kroz silika gel (otprilike 1 l) koristeći 10% etil acetat-heksan (~ 4l) kao eulent. Kombinovani filtrati se koncentruju da bi se dobila karbonska kiselina 2,4-di-terc-butil-fenil estar metil estar kao žuto ulje (132 g, kvant.)<1>H NMR (400 MHz, DMSOd6) δ 7.35 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.29 (dd, J = 8.5, 2.4 Hz, 1H), 7.06 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 3.85 (s, 3H), 1.30 (s, 9H), 1.29 (s, 9H).
karbonska kiselina 2,4-di-terc-butil-5-nitro-fenil estar metil estar i karbonska kiselina 2,4-di-tercbutil-6-nitro-fenil estar metil estar
[0445] Smeši karbonske kiseline 2,4-di-terc-butil-fenil estra metil estra (4.76 g, 18 mmol) koja se meša u koncentrovanoj sumpornoj kiselini (2ml), ohlađenoj u ledeno hladnom vodenom kupatilu, dodaje se ohlađena smeša sumporne kiseline (2 ml) i azotne kiseline (2 ml). Adicija se završava polako tako da reakciona temperatura ne prelazi 50°C. Dozvoljeno je da se reakcija meša 2 sata dok se zagreva do sobne temperature. Reakciona smeša se onda dodaje ledenoj vodi i ekstrahuje u dietil etar. Sloj etra se suši (MgSO4), koncentruje i prečišćava pomoću hromatografske kolone (0-10% etil acetat-heksan) da bi se dobio prinos smeše karbonske kiseline 2,4-di-terc-butil-5-nitro-fenil estar metil estra i karbonske kiseline 2,4-di-terc-butil-6-nitro-fenil estar metil estra kao bleda žuta čvrsta supstanca (4.28g), koja se direktno koristi u narednom koraku.
2,4-di-terc-butil-5-nitro-fenol i 2,4-di-terc-butil-6-nitro-fenol
[0446] Smeša karbonske kiseline 2,4-di-terc-butil-5-nitro-fenil estar metil estra i karbonske kiseline 2,4-di-terc-butil-6-nitro-fenil estar metil estra (4.2 g, 12.9 mmol) rastvara se u MeOH (65 ml) i dodaje se KOH (2.0 g, 36 mmol). Smeša se meša 2 sata na sobnoj temperaturi. Reakciona smeša onda postaje kisela (pH 2-3) tako što se dodaje koncentrovana HCl i podeljena je između vode i dietil etra. Sloj etra se suši (MgSO4), koncentruje i prečišćava pomoću hromatografske kolone (0-5% etil acetatheksan) da bi se dobio 2,4-di-terc-butil-5-nitro-fenol (1.31 g, 29 % pomoću 2 koraka) i 2,4-di-tercbutil-6-nitrofenol. 2,4-di-terc-butil-5-nitro-fenol:<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.14 (s, 1H, OH), 7.34 (s, 1H), 6.83 (s, 1H), 1.36 (s, 9H), 1.30 (s, 9H). 2,4-di-terc-butil-6-nitro-fenol:<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 11.48 (s, 1H), 7.98 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.66 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 1.47 (s, 9H), 1.34 (s, 9H).
C-9; 5-amino-2,4-di-terc-butil-fenol
[0447] Refluksnom rastvoru 2,4-di-terc-butil-5-nitro-fenola (1.86 g, 7.4 mmol) i amonijum formata (1.86 g) u etanolu (75 ml) dodaje se Pd-5 mas % na aktivnom ugljeniku (900 mg). Reakciona smeša meša se na refluksu 2 sata, hladi do sobne temperature i filtrira kroz celit. Celit se spira metanolom i kombinovani filtrati koncentruju se da bi se dobio prinos 5-amino-2,4-di-terc-butil-fenol kao siva čvrsta supstanca (1.66 g, kvantitativno).<1>H NMR (400 MHz, DMSOd6) δ 8.64 (s, 1H, OH), 6.84 (s, 1H), 6.08 (s, 1H), 4.39 (s, 2H, NH2), 1.27 (m, 18H); HPLC retenciono vreme 2.72 min, 10-99 % CH3CN, 5 min run; ESI-MS 222.4 m/z (MH<+>).
C-8; 6-amino-2,4-di-terc-butil-fenol
[0448] Rastvor 2,4-di-terc-butil-6-nitro-fenol (27 mg, 0.11 mmol) i SnCl2·2H2O (121 mg, 0.54 mmol) u EtOH (1.0 ml) zagreva se u mikrotalasnoj rerni 30 minuta na 100°C. Smeša se razblažuje sa EtOAc i vodom, bazifikuje zasićenim NaHCO3i filtrira kroz celit. Organski sloj se odvaja i suši preko Na2SO4. Rastvarač se uklanja uparavanjem da bi se dobio 6-amino-2,4-di-terc-butil-fenol (C-8), koji se koristi bez daljeg prečišćavanja. HPLC retenciono vreme 2.74 min, 10-99 % CH3CN, 5 min run; ESI-MS 222.5 m/z (MH<+>).
Primer 7:
[0449]
4-terc-butil-2-hloro-fenol
[0450] Rastvoru 4-terc-butil-fenola (40.0 g, 0.27 mol) i SO2Cl2(37.5 g, 0.28 mol) u CH2Cl2dodaje se MeOH (9.0 g, 0.28 mol) na 0°C. Nakon završene adicije, smeša se meša preko noći na sobnoj temperaturi i onda se dodaje voda (200 ml). Rezultujući rastvor se ekstrahuje pomoću etil acetata. Kombinovani organski slojevi suše se preko anhidrovanog Na2SO4i koncentruju pod vakuumom. Ostatak se prečišćava pomoću hromatografske kolone (Pet. etar/EtOAc, 50:1) da bi se dobio 4-tercbutil-2-hloro-fenol (47.0 g, 95%).
4-terc-butil-2-hlorofenil metil karbonat
[0451] Rastvoru 4-terc-butil-2-hlorofenola (47.0 g, 0.25 mol) u dihlormetanu (200 ml) dodaje se Et3N (50.5 g, 0.50 mol), DMAP (1g) i metil hloroformat (35.4 g, 0.38 mol) na 0°C. Dozvoljeno je da se reakcija zagreva do sobne temperature i meša dodatnih 30 minuta. Reakciona smeša spira se vodom i organski sloj suši se preko Na2SO4i koncentruje da bi se dobio 4-terc-butil-2-hlorofenil metil karbonat (56.6 g, 92%) koji se koristi direktno u narednom koraku.
4-terc-butil-2-hloro-5-nitrofenil metil karbonat
[0452] 4-terc-butil-2-hlorofenil metil karbonat (36.0 g, 0.15 mol) rastvara se u koncentrovanoj H2SO4na 0°C. Dodaje se KNO3(0.53 g, 5.2 mmol) u porcijama preko 25 minuta. Reakcija se meša 1.5 sat i sipa u led (200 g). Vodeni sloj se ekstrahuje pomoću dihlormetana. Kombinovani organski sloj spira se vodenim rastvorom NaHCO3, suši preko Na2SO4i koncentruje pod vakuumom da bi se dobio 4-tercbutil-2-hloro-5-nitrofenil metil karbonat (41.0 g) koji se koristi bez daljeg prečišćavanja.
4-terc-butil-2-hloro-5-nitrofenol
[0453] Kalijum hidroksid (10.1 g, 181 mmol) dodaje se 4-terc-butil-2-hloro-5-nitrofenil metil karbonatu (40.0 g, 139 mmol) u MeOH (100 ml). Posle 30 minuta reakcija se zakišeljava sa 1N HCl i ekstrahuje pomoću dihlormetana. Kombinovani organski slojevi se kombinuju, suše preko Na2SO4i koncentruju pod vakuumom. Sirovi ostatak se prečišćava pomoću hromatografske kolone (Pet. etar/EtOAc, 30:1) da bi se dobio 4-terc-butil-2-hloro-5-nitrofenol (23.0 g, 68% preko 2 koraka).
C-11; 4-terc-butil-2-hloro-5-amino-fenol
[0454] Rastvoru 4-terc-butil-2-hloro-5-nitrofenola (12.6 g, 54.9 mmol) u MeOH (50 ml) dodaje se Ni (1.2 g). Reakcija se meša pod H24 sata. Reakciona smeša se filtrira i filtrat se koncentruje. Ostatak se prečišćava pomoću hromatografske kolone (P.E./EtOAc 20:1) da bi se dobio 4-terc-butil-2-hloro-5-amino-fenol (C-11) (8.5 g, 78%).<1>H NMR (DMSO-d6) δ 9.33 (s, 1 H), 6.80 (s, 1 H), 6.22 (s, 1 H), 4.76 (s, 1 H), 1.23 (s, 9 H); ESIMS 200.1 m/z (MH<+>).
Primer 8:
[0455]
2-Admantil-4-metil-fenil etil karbonat
[0456] Etil hloroformat (0.64 ml, 6.7 mmol) dodaje se kap po kap rastvoru 2-admantil-4-metilfenola (1.09 g, 4.5 mmol), Et3N (1.25 ml, 9 mmol) i DMAP (količina katalizatora) u dihlormetanu (8 ml) ohlađenim u ledenom vodenom kupatilu do 0°C. Dozvoljeno je da se smeša zagreje do sobne temperature dok se meša preko noći, onda filtrira i filtrat se koncentruje. Ostatak se prečišćava pomoću hromatografske kolone (10-20% etil acetat-heksan) da bi se dobio prinos 2-admantil-4-metilfenil etil karbonata kao žuto ulje (1.32 g, 94%).
2-Admantil-4-metil-5-nitrofenil etil karbonat
[0457] Ohlađenom rastvoru 2-admantil-4-metil-fenil etil karbonata (1.32 g, 4.2 mmol) u H2SO4(98%, 10 ml) dodaje se KNO3(510 mg, 5,0 mmol) u malim porcijama na 0°C. Smeša se meša 3 sata, dok se zagreva do sobne temperature, sipa u led i onda ekstrahuje dihlormetanom. Kombinovani organski slojevi spiraju se MaHCO3i zasićenim vodenim rastvorom soli, suše preko MgSO4i koncentruju do suva. Ostatak se prečišćava pomoću hromatografske kolone (0-10% EtOAc-heksan) da bi se dobio prinos 2-admantil-4-metil-5-nitrofenil etil karbonata (378 mg, 25%).
2-Admantil-4-metil-5-nitrofenol
[0458] Rastvoru 2-admantil-4-metil-5-nitrofenil etil karbonata (378 mg, 1.05 mmol) u CH2Cl2(5 ml) dodaje se piperidin (1.0 ml). Rastvor se meša na sobnoj temperaturi 1 sat, apsorbuje na silika gelu pod sniženim pritiskom i prečišćava pomoću “flash” hromatografije na silika gelu (0-15% EtOAcheksan) da bi se dobio 2-admantil-4-metil-5-nitrofenol (231 mg, 77%).
C-12; 2-admantil-4-metil-5-aminofenol
[0459] Rastvoru 2-admantil-4-metil-5-nitrofenol (231 mg, 1.6 mmol) u EtOH (2 ml) dodaje se Pd-5 mas % na ugljenik (10 mg). Smeša se meša pod H2(1 atm) preko noći i onda filtrira kroz celit. Filtat se uparava do suva da bi se dobio 2-admantil-4-metil-5-aminofenol (C-12) koji se koristi bez daljeg prečišćavanja. HPLC retenciono vreme 2.52 min, 10-99 % CH3CN, 5 min run; ESI-MS 258.3 m/z (MH<+>).
Primer 9:
[0460]
2-terc-butil-4-bromofenol
[0461] Rastvoru 2-terc-butilfenola (250 g, 1.67 mol) u CH3CN (1500 ml) dodaje se NBS (300 g, 1.67 mol) na sobnoj temperaturi. Posle adicije, smeša se meša preko noći na sobnoj temperaturi i onda se uklanja rastvarač. Dodaje se petroleum etar, a rezultujući beli talog se isflitrira. Filtrat se koncentruje pod sniženim pritiskom da bi se dobio sirov 2-terc-butil-4-bromofenol (380 g) koji se koristi bez daljeg prečišćavanja.
Metil (2-terc-butil-4-bromofenil) karbonat
[0462] Rastvoru 2-t-butil-4-bromofenolu (380 g, 1.67 mol) u dihlormetanu (1000 ml) dodaje se Et3N (202 g, 2 mol) na sobnoj temperaturi. Metil hloroformat (155 ml) dodaje se kap po kap rastvoru iznad na 0°C. Posle adicije, smeša se meša 2 sata na 0°C, usporava zasićenim rastvorom amonijum hlorida i razblažuje vodom. Organski sloj se odvaja i spira vodom i zasićenim vodenim rastvorom soli, suši preko Na2SO4i koncentruje da bi se dobio sirov metil (2-terc-butil-4-bromofenil) karbonat (470 g) koji se koristi bez daljeg prečišćavanja.
Metil (2-terc-butil-4-bromo-5-nitrofenil) karbonat
[0463] Metil (2-terc-butil-4-bromofenil) karbonat (470 g, 1.67 mol) rastvara se u koncentrovanoj H2SO4(1000 ml) na 0°C. Dodaje se KNO3(253 g, 2.5 mol) u porcijama preko 90 minuta. Reakciona smeša se meša 2 sata na 0°C i sipa u ledenu vodu (20 l). Rezultujući talog se skuplja filtracijom i temeljno spira vodom, suši i rekristalizuje iz etra da bi se dobio metil (2-terc-butil-4-bromo-5-nitrofenil) karbonat (332 g, 60% preko 3 koraka).
C-14-a; 2-terc-butil-4-bromo-5-nitro-fenol
[0464] Rastvoru metil (2-terc-butil-4-bromo-5-nitrofenil) karbonata (121.5 g, 0.366 mol) u metanolu (1000 ml) dodaje se kalijum hidroksid (30.75 g, 0.549 mol) u porcijama. Posle adicije, smeša se meša na sobnoj temperaturi 3 sata i zakišeljava pomoću 1N HCl do pH 7. Metanol se uklanja i dodaje se voda. Smeša se ekstrahuje pomoću etil acetata i organski sloj se odvaja, suši preko Na2SO4i koncentruje da bi se dobio 2-terc-butil-4-bromo-5-nitro-fenol (C-14-a) (100 g, 99 %).
1-terc-butil-2-(benziloksi)-5-bromo-4-nitrobenzen
[0465] Smeši 2-terc-butil-4-bromo-5-nitrofenola (C-14-a) (1.1 g, 4 mmol) i Cs2CO3(1.56 g, 4.8 mmol) u DMF (8 ml) dodaje se benzil bromid (500 ml, 4.2 mmol). Smeša se meša na sobnoj temperaturi 4 sata, razblažuje vodom i ekstrahuje dvaput sa EtOAc. Kombinovani organski slojevi spiraju se zasićenim vodenim rastvorom soli i suše preko MgSO4. Posle uklanjanja rastvarača, ostatak se prečišćava preko hromatografske kolone (0-5% EtOAc - heksan) da bi se dobio prinos 1-terc-butil-2-(benziloksi)-5-bromo-4-nitrobenzena (1.37 g, 94%).<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) 7.62 (s, 1H), 7.53 (s, 1H), 7.43 (m, 5H), 5.22 (s, 2H), 1.42 (s, 9H).
1-terc-butil-2-(benziloksi)-5-(trifluorometil)-4-nitrobenzen
[0466] Smeša 1-terc-butil-2-(benziloksi)-5-bromo-4-nitrobenzena (913 mg, 2.5 mmol), KF (291 mg, 5 mmol), KBr (595 mg, 5 mmol), CuI (570 mg, 3 mmol), metil hlorodifluoroacetata (1.6 ml, 15 mmol) i DMF (5 ml) meša se na 125°C u zatvorenoj epruveti, hladi se do sobne temperature, razblažuje vodom i ekstrahuje tri puta sa EtOAc. Kombinovani organski slojevi spiraju se zasićenim vodenim rastvorom soli i suše preko anhidrovanog MgSO4. Posle uklanjanja rastvarača, ostatak se prečišćava preko hromatografske kolone (0-5% EtOAc - heksan) da bi se dobio prinos 1-terc-butil-2-(benziloksi)-5-(trifluorometil)-4-nitrobenzena (591 mg, 67%).<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) 7.66 (s, 1H), 7.37 (m, 5H), 7.19 (s, 1H), 5.21 (s, 2H), 1.32 (s, 9H).
C-14; 5-amino-2-terc-butil-4-trifluorometil-fenol
[0467] Refluksnom rastvoru 1-terc-butil-2-(benziloksi)-5-(trifluorometil)-4-nitrobenzena (353 g, 1.0 mmol) i amonijum formata (350 mg, 5.4 mmol) u EtOH (10 ml) dodaje se 10% Pd-C (245 mg). Smeša se refluksuje dodatna 2 sata, hladi do sobne temperature i filtrira kroz celit. Posle uklanjanja rastvarača, ostatak se prečišćava preko hromatografske kolone da bi se dobio prinos 5-amino-2-tercbutil-4-trifluorometil-fenol (C-14) (120 mg, 52 %).<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.21 (s, 1H), 6.05 (s, 1H), 1.28 (s, 9H); HPLC retenciono vreme 3.46 min, 10-99 % CH3CN, 5 min run; ESI-MS 234.1 m/z (MH<+>).
Primer 10:
Opšta šema:
[0468]
a) ArB(OH)2, K2CO3, Pd(PPh3)4, H2O, DMF ili ArB(OH)2, (dppf)PdCl2, K2CO3, EtOH; b) H2, Reni Ni, MeOH ili HCO2NH4, Pd-C, EtOH ili SnCl2.2H2O.
Specifični primer:
[0469]
2-terc-butil-4-(2-etoksifenil)-5-nitrofenol
[0470] Rastvoru 2-terc-butil-4-bromo-5-nitrofenolu (C-14-a) (8.22 g, 30 mmol) u DMF (90 ml) dodaje se 2-etoksifenil boronske kiseline (5.48 g, 33 mol), kalijum karbonat (4.56 g, 33 mmol), voda (10 ml) i Pd(PPh3)4(1.73 g, 1.5 mmol). Smeša se zagreva 3 sata na 90°C pod azotom. Rastvarač se uklanja pod sniženim pritiskom. Ostatak se deli između vode i etil acetata. Kombinovani organski slojevi spiraju se vodom i zasićenim vodenim rastvorom soli i suše i prečišćavaju preko hromatografske kolone (petroleum etar-etil acetat, 10:1) da bi se nagradio 2-terc-butil-4-(2-etoksifenil)-5-nitrofenol (9.2 g, 92 %).<1>HNMR (DMSO-d6) δ 10.38 (s, 1 H), 7.36 (s, 1 H), 7.28 (m, 2 H), 7.08 (s, 1 H), 6.99 (t, 1 H, J = 7.35 Hz), 6.92 (d, 1 H, J = 8.1 Hz), 3.84 (q, 2 H, J = 6.6 Hz), 1.35 (s, 9 H), 1.09 (t, 3 H, J = 6.6 Hz); ESI-MS 314.3 m/z (MH<+>).
C-15; 2-terc-butil-4-(2-etoksifenil)-5-aminofenol
[0471] Rastvoru 2-terc-butil-4-(2-etoksifenil)-5-nitrofenola (3.0 g, 9.5 mmol) u metanolu (30 ml)<dodaje se Reni Ni (300 mg). Smeša se meša pod H>2<(1 atm), 2 sata na sobnoj temperaturi. Katalizator>se isfiltrira i filtrat se koncentruje. Ostatak se prečišćava preko hromatografske kolone (petroleum etar-etil acetat, 6:1) da bi se nagradio 2-terc-butil-4-(2-etoksifenil)-5-aminofenol (C-15) (2.35 g, 92 %).
<1>HNMR (DMSO-d6) δ 8.89 (s, 1H), 7.19 (t, 1H, J = 4.2 Hz), 7.10 (d, 1H, J = 1.8 Hz), 7.08 (d, 1H, J = 1.8 Hz), 6.94 (t, 1H, J = 3.6 Hz), 6.67 (s, 1 H), 6.16 (s, 1 H), 4.25 (s, 1 H), 4.00 (q, 2H, J = 6.9 Hz), 1.26 (s, 9H), 1.21 (t, 3 H, J = 6.9 Hz); ESI-S 286.0 m/z (MH<+>).
Ostali primeri:
[0472]
C-16; 2-terc-butil-4-(3-etoksifenil)-5-aminofenol
[0473] 2-terc-butil-4-(3-etoksifenil)-5-aminofenol (C-16) sintetiše se prateći opštu šemu iznad polazeći od 2-terc-butil-4-bromo-5-nitrofenola (C-14-a) i 3-etoksifenil boronske kiseline. HPLC retenciono vreme 2.77 min, 10-99 % CH3CN, 5 min run; ESI-MS 286.1 m/z (MH<+>).
C-17; 2-terc-butil-4-(3-metoksikarbonilfenil)-5-aminofenol (C-17)
[0474] 2-terc-butil-4-(3-metoksikarbonilfenil)-5-aminofenol (C-17) sintetiše se prateći opštu šemu iznad polazeći od 2-terc-butil-4-bromo-5-nitrofenola (C-14-a) i 3-(metoksikarbonil)fenilboronske kiseline. HPLC retenciono vreme 2.70 min, 10-99 % CH3CN, 5 min run; ESI-MS 300.5 m/z (MH<+>).
Primer 11;
[0475]
1-terc-butil-2-metoksi-5-bromo-4-nitrobenzen
[0476] Smeši 2-terc-butil-4-bromo-5-nitrofenola (C-14-a) (1.5 g, 5.5 mmol) i Cs2CO3(2.2 g, 6.6 mmol) u DMF (6 ml) dodaje se metil jodid (5150 μl, 8.3 mmol). Smeša se meša 4 sata na sobnoj temperaturi, rasblažuje vodom i ekstrahuje dvaput pomoću EtOAc. Kombinovani organski slojevi spiraju se vodom i zasićenim vodenim rastvorom soli i suše preko MgSO4. Posle uklanjanja rastvarača, ostatak se spira heksanom da bi se dobio prinos 1-terc-butil-2-metoksi-5-bromo-4-nitrobenzena (1.1 g, 69 %).<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.58 (s, 1H), 7.44 (s, 1H), 3.92 (s, 3H), 1.39 (s, 9H).
1-terc-butil-2-metoksi-5-(trifluorometil)-4-nitrobenzen
[0477] Smeša 1-terc-butil-2-metoksi-5-bromo-4-nitrobenzena (867 mg, 3.0 mmol), KF (348 mg, 6 mmol), KBr (714 mg, 6 mmol), CuI (684 mg, 3.6 mmol), metil hlorodifluoroacetata (2.2 ml, 21.0 mmol) u DMF (5 ml) meša se na 125°C u zatvorenoj epruveti preko noći, hladi se do sobne temperature, razblažuje vodom i ekstrahuje tri puta sa EtOAc. Kombinovani organski slojevi spiraju se zasićenim vodenim rastvorom soli i suše preko anhidrovanog MgSO4. Posle uklanjanja rastvarača, ostatak se prečišćava preko hromatografske kolone (0-5% EtOAc - heksan) da bi se dobio prinos 1-terc-butil-2-metoksi-5-(trifluorometil)-4-nitrobenzena (512 mg, 61 %).<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.60 (s, 1H), 7.29 (s, 1H), 3.90 (s, 3H), 1.33 (s, 9H).
C-18; 1-terc-butil-2-metoksi-5-(trifluorometil)-4-aminobenzen
[0478] Refluksnom rastvoru 1-terc-butil-2-metoksi-5-(trifluorometil)-4-nitrobenzena (474 mg, 1.7 mmol) i amonijum formata (473 mg, 7.3 mmol) u EtOH (10 ml) dodaje se 10% Pd-C (200 mg). Smeša se refluksuje 1 sat, hladi i filtrira kroz celit. Rastvarač se uklanja uparavanjem da bi se dobio prinos 1-terc-butil-2-metoksi-5-(trifluorometil)-4-aminobenzena (C-18) (403 mg, 95 %).<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.19 (s, 1H), 6.14 (s, 1H), 4.02 (bs, 2H), 3.74 (s, 3H), 1.24 (s, 9H).
Primer 12:
[0479]
C-27; 2-terc-butil-4-bromo-5-amino-fenol
[0480] Rastvoru 2-terc-butil-4-bromo-5-nitrofenolu (C-14-a) (12 g, 43.8 mmol) u MeOH (90 ml) dodaje se Ni (2.4 g). Reakciona smeša meša se 4 sata pod H2(1 atm). Smeša se isfiltrira, a filtrat se koncentruje. Sirovi proizvod se rekristalizuje iz etil acetata i petroleum etra da bi se dobio 2-tercbutil-4-bromo-5-amino-fenol (C-27) (7.2 g, 70 %).<1>H NMR (DMSO-d6) δ 9.15 (s, 1 H), 6.91 (s, 1 H), 6.24 (s, 1 H), 4.90 (br s, 2 H), 1.22 (s, 9 H); ESIMS 244.0 m/z (MH<+>).
Primer 13:
[0481]
C-24; 2,4-di-terc-butil-6-(N-metilamino)fenol
[0382] Smeša 2,4-di-terc-butil-6-amino-fenola (C-9) (5.08 g, 23 mmol), NaBH3CN (4.41 g, 70 mmol) i formaldehida (2.1 g, 70 mmol) u metanolu (50 ml) meša se 3 sata na refluksu. Posle uklanjanja rastvarača, ostatak se prečišćava preko hromatografske kolone (petroleum etar- EtOAc, 30:1) da bi se dobio 2,4-di-terc-butil-6-(N-metilamino)fenol (C-24) (800 mg, 15 %).<1>HNMR (DMSO-d6) δ 8.67 (s, 1 H), 6.84 (s, 1 H), 5.99 (s, 1 H), 4.36 (q, J = 4.8 Hz, 1H), 2.65 (d, J = 4.8 Hz, 3 H), 1.23 (s, 18 H); ESI-MS 236.2 m/z (MH<+>).
Primer 14:
[0783]
2-metil-2-fenil-propan-1-ol
[0484] Rastvoru 2-metil-2-fenil-propionske kiseline (82 g, 0.5 mol) u THF (200 ml) dodaje se kap po kap boranmetil sulfid (2M, 100 ml) na 0-5°C. Smeša se meša na ovoj temperaturi 30 minuta i onda se zagreva 1 sat na refluksu. Posle hlađenja, dodaju se metanol (150 ml) i voda (50 ml). Smeša se ekstrahuje pomoću EtOAc (100 ml x 3) i kombinovani organski slojevi spiraju se vodom i zasićenim vodenim rastvorom soli, suše preko Na2SO4i koncentruju da bi se dobio 2-metil-2-fenil-propan-1-ol kao ulje (70 g, 77%).
2-(2-metoksi-etoksi)-1,1-dimetil-etil]-benzen
[0485] Suspenziji NaH (29 g, 0.75 mol) u THF (200 ml) dodaje se kap po kap rastvora 2-metil-2-fenilpropan-1-ola (75 g, 0.5 mol) u THF (50 ml) na 0°C. Smeša se meša 30 minuta na 20°C i onda se rastvor 1-bromo-2-metoksi-etana (104 g, 0.75 mol) u THF (100 ml) dodaje kap po kap na 0°C. Smeša se meša preko noći na 20°C, sipa u vodu (200 ml) i ekstrahuje sa EtOAc (100 ml x 3). Kombinovani organski slojevi spiraju se vodom i zasićenim vodenim rastvorom soli, suše preko Na2SO4i koncentruju. Ostatak se prečišćava pomoću hromatografske kolone (silika gel, petroleum etar) da bi se dobio 2-(2-metoksi-etoksi)-1,1-dimetil-etil]-benzen kao ulje (28 g, 27%).
1-[2-(2-metoksi-etoksi)-1,1-dimetil-etil]-4-nitro-benzen
[0486] Rastvoru 2-(2-metoksi-etoksi)-1,1-dimetil-etil]-benzena (52 g, 0.25 mol) u CHCl3(200 ml) dodaje se KNO3(50.5 g, 0.5 mol) i TMSCl (54 g, 0.5 mol). Smeša se meša 30 minuta na 20°C i onda se dodaje AlCl3(95 g, 0.7 mol). Reakciona smeša se meša 1 sat na 20°C i sipa u ledenu vodu. Organski sloj se odvaja i vodeni sloj se ekstrahuje pomoću CHCl3(50 ml x 3). Kombinovani organski slojevi spiraju se vodom i zasićenim vodenim rastvorom soli, suše preko Na2SO4i koncentruju. Ostatak se prečišćava pomoću hromatografske kolone (silika gel, petroleum etar) da bi se dobio 1-[2-(2-metoksietoksi)-1,1-dimetil-etil]-4-nitro-benzen (6 g, 10%).
4-[2-(2-metoksi-etoksi)-1,1-dimetil-etil]-fenilamin
[0487] Suspenziji 1-[2-(2-metoksi-etoksi)-1,1-dimetil-etil]-4-nitro-benzena (8.1 g, 32 mmol) i Reni Ni (1 g) u MeOH (50 ml) meša se na sobnoj temperaturi 1 sat pod H2. Katalizator se isfiltrira i filtrat se koncentruje da bi se dobio 4-[2-(2-metoksi-etoksi)-1,1-dimetil-etil]-fenilamin (5.5 g, 77%).
4-[2-(2-metoksi-etoksi)-1,1-dimetil-etil]-3-nitro-fenilamin
[0488] Rastvoru 4-[2-(2-metoksi-etoksi)-1,1-dimetil-etil]-fenilamina (5.8 g, 26 mmol) u H2SO4(20 ml) dodaje se KNO3(2.63 g, 26 mmol) na 0°C. Posle završene adicije, smeša se meša 20 minuta na ovoj temperaturi i onda se sipa u ledenu vodu. Smeša se ekstrahuje sa EtOAc (50 ml x 3). Kombinovani organski slojevi spiraju se vodom i zasićenim vodenim rastvorom soli, suše preko Na2SO4i koncentruju. Ostatak se prečišćava pomoću hromatografske kolone (petroleum etar-EtOAc, 100:1) da bi se dobio 4-[2-(2-metoksi-etoksi)-1,1-dimetil-etil]-3-nitro-fenilamin (5 g, 71%).
N-{4-[2-(2-metoksi-etoksi)-1,1-dimetil-etil]-3-nitro-fenil}-acetamid
[0489] Suspenziji NaHCO3(10 g, 0.1 mol) u dihlormetanu (50 ml) dodaje se 4-[2-(2-metoksi-etoksi)-1,1-dimetil-etil]-3-nitro-fenilamin (5 g, 30 mmol) i acetilhlorid (3 ml, 20 mmol) na 0-5°C. Smeša se meša preko noći na 15°C i onda se sipa u vodu (200 ml). Organski sloj se odvaja i vodeni sloj se ekstrahuje dihlormetanom (50 ml x 2). Kombinovani organski slojevi spiraju se vodom i zasićenim vodenim rastvorom soli, suše preko Na2SO4i koncentruje do suva da bi se dobio N-{4-[2-(2-metoksietoksi)-1,1-dimetil-etil]-3-nitro-fenil}-acetamid (5.0 g, 87%).
N-{3-amino-4-[2-(2-metoksi-etoksi)-1,1-dimetil-etil]-fenil}-acetamid
[0490] Smeša N-{4-[2-(2-metoksi-etoksi)-1,1-dimetil-etil]-3-nitro-fenil}-acetamida (5 g, 16 mmol) i Reni Ni (1 g) u MeOH (50 ml) meša se pod H2(1 atm), 1 sat na sobnoj temperaturi. Katalizator se isfiltrira i filtrat se koncentruje. Ostatak se prečišćava preko hromatografske kolone (petroleum etar – EtOAc, 100:1) da bi se dobio N-{3-amino-4-[2-(2-metoksi-etoksi)-1,1-dimetil-etil]-fenil}-acetamid (1.6 g, 35%).
N-{3-hidroksi-4-[2-(2-metoksi-etoksi)-1,1-dimetil-etil]-fenil}-acetamid
[0491] Rastvoru N-{3-amino-4-[2-(2-metoksi-etoksi)-1,1-dimetil-etil]-fenil}-acetamida u H2SO4(15%, 6 ml) dodaje se NaNO2na 0-5°C. Smeša se meša na ovoj temperaturi 20 minuta i onda se sipa u ledenu vodu. Smeša se ekstrahuje sa EtOAc (30 ml x 3). Kombinovani organski slojevi spiraju se vodom i zasićenim vodenim rastvorom soli, suše preko Na2SO4i koncentruju. Ostatak se prečišćava preko hromatografske kolone (petroleum etar – EtOAc, 100:1) da bi se dobio N-{3-hidroksi-4-[2-(2-metoksietoksi)-1,1-dimetil-etil]-fenil}-acetamid (0.7 g, 38%).
C-25; 2-(1-(2-metoksietoksi)-2-metilpropan-2-il)-5-aminofenol
[0492] Smeša N-{3-hidroksi-4-[2-(2-metoksi-etoksi)-1,1-dimetil-etil]-fenil}-acetamida (1 g, 3.5 mmol) i<HCl (5 ml) zagreva se 1 sat na refluksu. Smeša se bazifikuje rastvorom Na>2<CO>3<do pH 9 i onda>ekstrahuje pomoću EtOAc (20 ml x 3). Kombinovani organski slojevi spiraju se vodom i zasićenim vodenim rastvorom soli, suše preko Na2SO4i koncentruju do suva. Ostatak se prečišćava preko hromatografske kolone (petroleum etar – EtOAc, 100:1) da bi se dobio 2-(1-(2-metoksietoksi)-2-metilpropan-2-il)-5-aminofenol (C-25) (61 mg, 6%).<1>HNMR (CDCl3) δ 9.11 (br s, 1 H), 6.96-6.98 (d, J = 8 Hz, 1 H), 6.26-6.27 (d, J = 4 Hz, 1 H), 6.17-6.19 (m, 1 H), 3.68-3.69 (m, 2 H), 3.56-3.59 (m, 4 H), 3.39 (s, 3 H), 1.37 (s, 6 H); ESI-MS 239.9 m/z (MH<+>).
Primer 15:
[0493]
4,6-di-terc-butil-3-nitrocikcloheksa-3,5-dien-1,2-dion
[0494] Rastvoru 3,5-di-terc-butilcikloheksa-3,5-dien-1,2-diona (4.20 g, 19.1 mmol) u acetatnoj kiselini (115 ml) polako se dodaje HNO3(15 ml). Smeša se zagreva 40 minuta na 60°C pre nego što se sipa u vodu (50 ml). Dozvoljeno je da smeša stoji na sobnoj temperaturi 2 sata, onda se stavlja u ledeno vodeno kupatilo 1 sat. Čvrsta supstanca skuplja se i spira vodom da bi se dobio 4,6-di-terc-butil-3-nitrocikcloheksa-3,5-dien-1,2-dion (1.2 g, 24%).<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 6.89 (s, 1H), 1.27 (s, 9H), 1.24 (s, 9H).
4,6-di-terc-butil-3-nitrobenzen-1,2-diol
[0495] U levku za odvajanje nalazi se THF/H2O (1:1, 400 ml), 4,6-di-terc-butil-3-nitrocikcloheksa-3,5-dien-1,2-dion (4.59 g, 17.3 mmol) i Na2S2O4(3 g, 17.3 mmol). Levak za odvajanje se zatvara i mućka 2 minuta. Smeša se razblažuje sa EtOAc (20 ml). Slojevi se odvajaju i organski sloj se spira zasićenim vodenim rastvorom soli, suši preko MgSO4i koncentruje da bi se dobio 4,6-di-terc-butil-3-<nitrobenzen-1,2-diol (3.4 g, 74%) koji se koristi bez daljeg prečišćavanja. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d>6<)>δ 9.24 (s, 1H), 8.76 (s, 1H), 6.87 (s, 1H), 1.35 (s, 9H), 1.25 (s, 9H).
C-26; 4,6-di-terc-butil-3-aminobenzen-1,2-diol
[0496] Rastvoru 4,6-di-terc-butil-3-nitrobenzen-1,2-diola (1.92 g, 7.2 mmol) u EtOH (70 ml) dodaje se<Pd-5 mas. % na ugljeniku (200 mg). Smeša se meša 2 sata pod H>2<(1 atm). Smeša se dopunjuje sa PD->5 mas % na ugljeniku (200 mg) i meša pod H2(1 atm) dodatna 2 sata. Smeša se filtrira kroz celit i filtrat se koncentruje i prečišćava preko hromatografske kolone (10-40 % etil acetat - heksan) da bi se dobio 4,6-di-terc-butil-3-aminobenzen-1,2-diol (C-26) (560 mg, 33%).<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.28 (s, 1H), 1.42 (s, 9H), 1.38 (s, 9H).
Anilini
Primer 1:
[0497]
Opšta šema:
Specifični primer
[0498]
D-1; 4-hloro-benzen-1,3-diamin
[0499] Smeša 1-hloro-2,4-dinitro-benzena (100 mg, 0.5 mmol) i SnCl2· 2H2O (1.12 g, 5 mmol) u etanolu (2.5 ml) meša se preko noći na sobnoj temperaturi. Dodaje se voda i onda se smeša bazifikuje do pH 7-8 pomoću zasićenog rastvora NaHCO3. Rastvor se ekstrahuje pomoću etil acetata. Kombinovani organski slojevi spiraju se vodom i zasićenim vodenim rastvorom soli, suše preko Na2SO4, filtriraju i koncentruju da bi se dobio 4-hloro-benzen-1,3-diamin (D-1) (79 mg, kvant.). HPLC retenciono vreme 0.38 min, 10-99 % CH3CN, 5 min run; ESI-MS 143.1 m/z (MH<+>)
Ostali primeri:
[0500]
D-2; 4,6-dihloro-benzen-1,3-diamin
[0501] 4,6-dihloro-benzen-1,3-diamin (D-2) sintetiše se prateći opštu šemu iznad polazeći od 1,5-dihloro-2,4-dinitro-benzena. Prinos (95 %). HPLC retenciono vreme 1.88 min, 10-99 % CH3CN, 5 min run; ESI-MS 177.1 m/z (MH<+>).
D-3; 4-metoksi-benzen-1,3-diamin
[0502] 4-metoksi-benzen-1,3-diamin (D-3) sintetiše se prateći opštu šemu iznad polazeći od 1-metoksi-2,4-dinitro-benzena. Prinos (kvantitativni). HPLC retenciono vreme 0.31 min, 10-99 % CH3CN, 5 min run.
D-4; 4-trifluorometoksi-benzen-1,3-diamin
[0503] 4-trifluorometoksi-benzen-1,3-diamin (D-4) sintetiše se prateći opštu šemu iznad polazeći od 2,4-dinitro-1-trifluorometoksi-benzena. Prinos (89 %). HPLC retenciono vreme 0.91 min, 10-99 % CH3CN, 5 min run; ESI-MS 193.3 m/z (MH<+>).
D-5; 4-propoksibenzen-1,3-diamin
[0504] 4-propoksibenzen-1,3-diamin (D-5) sintetiše se prateći opštu šemu iznad polazeći od 5-nitro-2-propoksi-fenilamina. Prinos (79%). HPLC retenciono vreme 0.54 min, 10-99 % CH3CN, 5 min run; ESI-MS 167.5 m/z (MH<+>).
Primer 2:
Opšta šema:
a) HNO3, H2SO4; b) SnCl2·2H2O, EtOH ili H2, Pd-C, MeOH
Specifični primer:
[0506]
2,4-dinitro-propilbenzen
[0507] Rastvor propilbenzena (10 g, 83 mmol) u koncentrovanoj H2SO4(50 ml) hladi se 30 minuta na 0°C i koncentrovani rastvor H2SO4(50 ml) i dimnog HNO3(25 ml), prethodno ohlađeni na 0°C, dodaju se u porcijama 15 minuta. Smeša se meša na 0°C dodatnih 30 minuta i onda je dozvoljeno da se ohladi do sobne temperature. Smeša se sipa u led (200 g) – vodu (100 ml) i ekstrahuje etrom (2 x 100 ml). Kombinovani organski slojevi se spiraju vodom (100 ml) i zasićenim vodenim rastvorom soli (100 ml), suše preko MgSO4, filtriraju i koncentruju da bi se nagradio 2,4-dinitro-propilbenzen (15.6 g, 89%).<1>H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 8.73 (d, J= 2.2 Hz, 1H), 8.38 (dd, J = 8.3, J = 2.2, 1H), 7.6 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 2.96 (dd, 2H), 1.73 (m, 2H), 1.06 (t, J = 7.4 Hz, 3H).
D-6; 4-propil-benzen-1,3-diamin
[0508] Rastvoru 2,4-dinitro-propilbenzena (2.02 g, 9.6 mmol) u etanolu (100 ml) dodaje se SnCl2(9.9 g, 52 mmol) praćen koncentrovanom HCl (10 ml). Smeša se refluksuje 2 sata, sipa u ledenohladnu vodu (100 ml) i neutrališe natrijum bikarbonatom. Rastvor se dalje bazifikuje 10% rastvorom NaOH do pH ~ 10 i ekstrahuje etrom (2 x 100 ml). Kombinovani organski slojevi se spiraju zasićenim vodenim rastvorom soli (100 ml), suše preko MgSO4, filtriraju i koncentruju da bi se dobio 4-propilbenzen-1,3-diamin (D-6) (1.2 g, 83%). Dalje prečišćavanje nije potrebno za korišćenje u narednom koraku; međutim, proizvod nije stabilan u dužem vremenskom periodu.<1>H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 6.82 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 6.11 (dd, J = 7.5, J = 2.2 Hz, 1H), 6.06 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 3.49 (br s, 4H, NH2), 2.38 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 1.58 (m, 2H), 0.98 (t, J= 7.2 Hz, 3H); ESI-MS 151.5 m/z (MH<+>).
Ostali primeri:
[0509]
D-7; 4-etilbenzen-1,3-diamin
[0510] 4-etilbenzen-1,3-diamin (D-7) sintetiše se prateći opštu šemu iznad polazeći od etilbenzena. Ukupni prinos (76%).
D-8; 4-izopropilbenzen-1,3-diamin
[0511] 4-izopropilbenzen-1,3-diamin (D-8) sintetiše se prateći opštu šemu iznad polazeći od izopropilbenzena. Ukupni prinos (78 %).
D-9; 4-terc-butilbenzen-1,3-diamin
[0512] 4-terc-butilbenzen-1,3-diamin (D-9) sintetiše se prateći opštu šemu iznad polazeći od tercbutilbenzena. Ukupni prinos (48%).<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.01 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.10 (dd, J = 2.4, 8.3 Hz, 1H), 6.01 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 3.59 (br, 4H), 1.37 (s, 9H);<13>C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 145.5, 145.3, 127.6, 124.9, 105.9, 104.5, 33.6, 30.1; ESI-MS 164.9 m/z (MH<+>).
Primer 3:
[0513]
Opšta šema
a) KNO3, H2SO4; b) (i) HNO3, H2SO4; (ii) Na2S, S, H2O; c) Boc2O, NaOH, THF; d) H2, Pd-C, MeOH
Specifični primer:
[0514]
4-terc-butil-3-nitro-fenilamin
[0515] Smeši 4-terc-butil-fenilamina (10.0 g, 67.01 mmol) rastvorenoj u H2SO4(98%, 60 ml) polako se dodaje KNO3(8.1 g, 80.41 mmol) na 0°C. Posle adicije, dozvoljeno je da se reakcija zagreva do sobne temperature i meša preko noći. Smeša se onda sipa u ledenu vodu i bazifikuje zasićenim vodenim rastvorom NaHCO3do pH 8. Smeša se ekstrahuje nekoliko puta sa CH2Cl2. Kombinovani organski slojevi se spiraju zasićenim vodenim rastvorom soli, suše preko Na2SO4i koncentruju. Ostatak se prečišćava preko hromatografske kolone (petroleum etar – EtOAc, 10:1) da bi se dobio 4-terc-butil-3-nitro-fenilamin (10 g, 77%).
terc-butil estar (4-terc-butil-3-nitro-fenil)-karbaminske kiseline
[0516] Smeša 4-terc-butil-3-nitro-fenilamina (4.0 g, 20.6 mmol) i Boc2O (4.72 g, 21.6 mmol) u NaOH (2N, 20 ml) i THF (20 ml) meša se preko noći na sobnoj temperaturi. THF se uklanja pod sniženim pritiskom. Ostatak se rastvara u vodi i ekstrahuje pomoću CH2Cl2. Organski sloj se spira sa NaHCO3i zasićenim vodenim rastvorom soli, suši preko Na2SO4i koncentruje da bi se nagradio terc-butil estar (4-terc-butil-3-nitro-fenil)-karbaminske kiseline (4.5 g, 74%).
D-10; terc-butil estar (3-amino-4-terc-butil-fenil)-karbaminske kiseline
[0517] Suspenziji terc-butil estra (4-terc-butil-3-nitro-fenil)-karbaminske kiseline (3.0 g, 10.19 mol) i 10% Pd-C (1 g) u MeOH (40 ml) meša se pod H2(1 atm) preko noći na sobnoj temperaturi. Posle filtracije, filtrat se koncentruje i ostatak se prečišćava preko hromatografske kolone (petroleum etar – EtOAc, 5:1) da bi se dobio terc-butil estar (3-amino-4-terc-butil-fenil)-karbaminske kiseline (D-10) kao braon ulje (2.5 g, 93%).<1>H NMR (CDCl3) δ 7.10 (d, J= 8.4 Hz, 1 H), 6.92 (s, 1 H), 6.50-6.53 (m, 1 H), 6.36 (s, 1 H), 3.62 (br s, 2 H), 1.50 (s, 9 H), 1.38 (s, 9 H); ESI-MS 528.9 m/z (2M+H<+>).
Ostali primeri:
[0518]
D-11; terc-butil estar (3-amino-4-izopropil-fenil)-karbaminske kiseline
[0519] Terc-butil estar (3-amino-4-izopropil-fenil)-karbaminske kiseline (D-11) sintetiše se prateći opštu šemu iznad polazeći od izopropilbenzena. Ukupni prinos (56%).
D-12; terc-butil estar (3-amino-4-etil-fenil)-karbaminske kiseline
[0520] Terc-butil estar (3-amino-4-etil-fenil)-karbaminske kiseline (D-12) sintetiše se prateći opštu šemu iznad polazeći od etilbenzena. Ukupni prinos (64%).<1>H NMR (CD3OD, 300 MHz) δ 6.87 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 6.81 (d, J= 2.2 Hz, 1H), 6.63 (dd, J= 8.1, J= 2.2, 1H), 2.47 (q, J= 7.4 Hz, 2H), 1.50 (s, 9H), 1.19 (t, J= 7.4 Hz, 3H); ESI-MS 237.1 m/z (MH<+>).
D-13; terc-butil estar (3-amino-4-propil-fenil)-karbaminske kiseline
[0521] Terc-butil estar (3-amino-4-propil-fenil)-karbaminske kiseline (D-13) sintetiše se prateći opštu šemu iznad polazeći od propilenzena. Ukupni prinos (48%).
Primer 4:
[0522]
benzil estar (3-amino-4-terc-butil-fenil)-karbaminske kiseline
[0523] Rastvor 4-terc-metilbenzen-1,3-diamina (D-9) (657 mg, 4 mmol) i piridina (0.39 ml, 4.8 mmol) u CH2Cl2/MeOH (12/1.8 ml) hladi se do 0°C i rastvor benzil hloroformata (0.51 ml, 3.6 mmol) u CH2Cl2(8 ml) dodaje se kap po kap 10 minuta. Smeša se meša na 0°C 15 minuta, onda se zagreva do sobne temperature. Posle 1 sat, smeša se spira sa 1M limunske kiseline (2 x 20 ml), zasićenim vodenim rastvorom natrijum bikarbonata (20 ml), suši (Na2SO4), filtrira i koncentruje u vakuumu da bi se nagradio sirov benzil estar (3-amino-4-terc-butil-fenil)-karbaminske kiseline kao braon viskozna guma (0.97 g) koja se koristi bez daljeg prečišćavanja.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.41-7.32 (m, 6H,), 7.12 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.89 (br s, 1H), 6.57 (dd, J= 2.3, 8.5 Hz, 1H), 5.17 (s, 2H), 3.85 (br s, 2H), 1.38 (s, 9H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3, rotametrijski) δ 153.3 (br), 145.3, 136.56, 136.18, 129.2, 128.73, 128.59, 128.29, 128.25, 127.14, 108.63 (br), 107.61 (br), 66.86, 33.9, 29.7; ESI-MS 299.1 m/z (MH<+>).
benzil estar (4-terc-butil-3-formilamino-fenil)-karbaminske kiseline
[0524] Rastvor benzil estra (3-amino-4-terc-butil-fenil)-karbaminske kiseline (0.97 g, 3.25 mmol) i piridina (0.43 ml, 5.25 mmol) u CH2Cl2(7.5 ml) hladi se do 0°C, i rastvor formijatnog-acetatnog anhidrida (3.5 mmol, priprema se finim mešanjem formijatne kiseline (158 μl, 4.2 mmol, 1.3 ekviv) i acetatnog anhidrida (0.32 ml, 3.5 mmol, 1.1 ekviv) 1 sat) u CH2Cl2(2.5 ml), dodaje se kap po kap 2 minuta. Posle završene adicije, dozvoljeno je da se smeša zagreje do sobne temperature posle čeka se skladišti talog, a rezultujuća gusta supstanca se meša preko noći. Smeša se spira 1M linunskom kiselinom (2 x 20 ml), zasićenim vodenim natrijum bikarbonatom (20 ml), suši (Na2SO4) i filtrira. Mutna smeša skladišti tanak sloj čvrste supstance iznad agensa za sušenje, HPLC analiza pokazuje da je to željeni formamid. Agens za sušenje (Na2SO4) je razmućen sa metanolom (50 ml), filtriran i filtrat se kombinuje sa materijalom iz rekristalizacije CH2Cl2/heksan. Rezultujuća smeša koncentruje se da bi se nagradio benzil estar (4-terc-butil-3-formilamino-fenil)-karbaminske kiseline kao prljavo bele čvrste supstance (650 mg, 50% preko 2 koraka).<1>H i<13>C NMR (CD3OD) pokazuju proizvode kao rotametrijsku smešu.<1>H NMR (400 MHz, CD3OD, rotamerijski) δ 8.27 (s, 1H-a), 8.17 (s, 1Hb), 7.42-7.26 (m, 8H), 5.17 (s, 1H-a), 5.15 (s, 1H-b), 4.86 (s, 2H), 1.37 (s, 9H-a), 1.36 (s, 9H-b);<13>C NMR (100 MHz, CD3OD, rotamerijski) δ 1636.9, 163.5, 155.8, 141.40, 141.32, 139.37, 138.88, 138.22, 138.14, 136.4, 135.3, 129.68, 129.65, 129.31, 129.24, 129.19, 129.13, 128.94, 128.50, 121.4 (br), 118.7 (br), 67.80, 67.67, 35.78, 35.52, 31.65, 31.34; ESI-MS 327.5 m/z (MH<+>).
N-(5-amino-2-terc-butil-fenil)-formamid
[0525] Erlenmajer od 100 ml puni se benzil estrom (4-terc-butil-3-formilamino-fenil)-karbaminske kiseline (650 mg, 1.99 mmol), metanolom (30 ml) i 10% Pd-C (50 mg) i meša se 20 sati pod H2(1 atm). Dodaje se CH2Cl2da bi se usporio katalizator, smeša se onda filtrira kroz celit i koncentruje da bi se nagradio N-(5-amino-2-terc-butil-fenil)-formamid kao prljavo bela čvrsta supstanca (366 mg, 96%). Rotamerijski pomoću<1>H i<13>C NMR (DMSO-d6).<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6, rotamerijski) δ 9.24 (d, J = 10.4 Hz, 1H), 9.15 (s, 1H), 8.23 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 8.06 (d, J= 10.4 Hz, 1H), 7.06 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.02 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.51 (d, J=2.5Hz, 1H), 6.46 (dd, J= 2.5, 8.5 Hz, 1H), 6.39 (dd, J= 2.5, 8.5 Hz, 1H), 6.29 (d, J= 2.5Hz, 1H), 5.05 (s, 2H), 4.93 (s, 2H), 1.27 (s, 9H);<13>C NMR (100 MHz, DMSO-d6, rotamerjski) δ 164.0, 160.4, 147.37, 146.74, 135.38, 135.72, 132.48, 131.59, 127.31, 126.69, 115.15, 115.01, 112.43, 112.00, 33.92, 33.57, 31.33, 30.92; ESI-MS 193.1 m/z (MH<+>).
D-14; 4-terc-butil-N<3>-metil-benzen-1,3-diamin
[0526] Erlenmajer od 100 ml puni se N-(5-amino-2-terc-butil-fenil)-formamidom (340 mg, 1.77 mmol) i čisti se azotom. Dodaje se THF (10 ml) i rastvor se hladi do 0°C. Rastvor litijum aluminijum hidrida u THF (4.4 ml, 1M rastvora) dodaje se 2 minuta. Onda je dozvoljeno da se smeša zagreva do sobne temperature. Posle refluksovanja od 15 sati, žuta suspenzija se hladi do 0°C, usporava vodom (170 ml). Sekvencijalno se dodaju 15% vodeni NaOH (170 ml) i voda (510 ml) i mešaju na sobnoj temperaturi 30 minuta. Smeša se filtrira kroz celit i filtraciona pogača spira se metanolom (50 ml).
Kombinovani filtrati koncentruju se u vakuumu da bi se dobila sivo-braon čvrsta supstanca koja je podeljena između hloroforma (75 ml) i vode (50 ml). Organski slojevi se odvajaju, spiraju vodom (50 ml), suše (Na2SO4), filtriraju i koncentruju da bi se nagradio 4-terc-butil-N<3>-metil-benzen-1,3-diamin (D-14) kao braon ulje koje očvršćava stajanjem (313 mg, 98%).<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.01 (d, J= 8.1 Hz, 1H), 6.05 (dd, J= 2.4, 8.1 Hz, 1H), 6.03 (d, J= 2.4 Hz, 1H), 3.91 (br s, 1H), 3.52 (br s, 2H), 2.86 (s, 3H), 1.36 (s, 9H);<13>C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 148.4, 145.7, 127.0, 124.3, 103.6, 98.9, 33.5, 31.15, 30.31; ESI-MS 179.1 m/z (MH<+>).
Primer 5:
[0527]
Specifični primer:
[0528]
2,4-dinitro-propilbenzen
[0529] Rastvor propilbenzena (10 g, 83 mmol) u koncentrovanoj H2SO4(50 ml) hladi se 30 minuta na 0°C i rastvor koncentrovane H2SO4i dimnog HNO3(25 ml) prethodno ohlađenim do 0°C dodaje se u porcijama 15 minuta. Smeša se meša na 0°C dodatnih 30 minuta i onda je dozvoljeno da se zagreje do sobne temperature. Smeša se sipa u led (200 g) – voda (100 ml) i ekstrahuje se etrom (2 x 100 ml). Kombinovani ekstrakti spiraju se vodom (100 ml) i zasićenim vodenim rastvorom soli, suše se preko MgSO4, filtriraju i koncentruju da bi se nagradio 2,4-dinitro-propilbenzen (15.6 g, 89%).<1>H NMR<(CDCl>3<, 300 MHz) δ 8.73 (d, J= 2.2 Hz, 1H), 8.38 (dd, J= 8.3, 2.2 Hz, 1H), 7.6 (d, J= 8.5 Hz, 1H), 2.96 (m,>2H), 1.73 (m, 2H), 1.06 (t, J = 7.4 Hz, 3H).
4-propil-3-nitroanilin
[0530] Suspenzija 2,4-dinitro-propilbenzena (2 g, 9.5 mmol) u vodi (100 ml) zagreva se blizu refluksa i iscrpno meša. Čist narandžasto-crven rastvor polisulfida (300 ml (10 ekviv), prethodno pripremljen zagrevanjem natrijum sulfid nanohidrata (10.0 g), praha sumpora (2.60 g) i vode (400 ml) dodaju se kap po kap 45 minuta. Crveno-braon rastvor se zagreva na refluksu 1.5 sat. Smeša se hladi do 0°C i onda ekstrahuje etrom (2 x 200 ml). Kombinovani organski ekstrakti suše se preko MgSO4, filtriraju i koncentruju pod sniženim pritiskom da bi se nagradio 4-propil-3-nitroanilin (1.6 g, 93%) koji se koristi bez daljeg prečišćavanja.
terc butil estar (3-nitro-4-propil-fenil)-karbamske kiseline
[0531] 4-propil-3-nitroanilin (1.69 g, 9.4 mmol) rastvara se u piridinu (30 ml) sa mešanjem. Dodaje se Boc anhidrid (2.05 g, 9.4 mmol). Smeša se meša i zagreva na refluksu 1 sat pre nego što se rastvarač ukloni u vakuumu. Dobijeno ulje se ponovo rastvara u CH2Cl2(300 ml), spira vodom (300 ml) i zasićenim vodenim rastvorom soli (300 ml), suši preko Na2SO4, filtrira i koncentruje. Sirovo ulje koje sadrži i mono i bis-acilovane nitro proizvode prečišćavaju se pomoću hromatografske kolone (0-10% CH2Cl2-MeOH da bi se nagradio terc butil estar (3-nitro-4-propil-fenil)-karbamske kiseline (2.3 g, 87%).
terc butil estar metil-(3-nitro-4-propil-fenil)-karbamske kiseline
[0532] Rastvoru terc butil estra (3-nitro-4-propil-fenil)-karbamske kiseline (200 mg, 0.71 mmol) u DMF (5 ml) dodaje se Ag2O (1.0 g, 6.0 mmol) praćen metil jodidom (0.20 ml, 3.2 mmol). Rezultujuća suspenzija meša se na sobnoj temperaturi 18 sati i filtrira kroz filter od celita. Filtraciona pogača spira se sa CH2Cl2(10 ml). Filtrat se koncentruje u vakuumu. Sirovo ulje prečišćava se preko hromatografske kolone (0-10% CH2Cl2-MeOH da bi se nagradio terc butil estar metil-(3-nitro-4-propilfenil)-karbamske kiseline kao žuto ulje (110 mg, 52%).<1>H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 7.78 (d, J= 2.2 Hz, 1H), 7.42 (dd, J= 8.2, 2.2 Hz, 1H), 7.26 (d, J= 8.2 Hz, 1H), 3.27 (s, 3H), 2.81 (t, J= 7.7 Hz, 2H), 1.66 (m, 2H), 1.61 (s, 9H), 0.97 (t, J= 7.4 Hz, 3H).
D-15; terc-butil estar (3-amino-4-propil-fenil)-metil-karbamske kiseline
[0533] Rastvoru terc butil estra metil-(3-nitro-4-propil-fenil)-karbamske kiseline (110 mg, 0.37 mmol) u EtOAc (10 ml) dodaje se 10% Pd-C (100 mg). Rezultujuća suspenzija meša se na sobnoj temperaturi 2 dana pod H2(1 atm). Napredak reakcije prati se pomoću TLC. Kada se reakcija završi reakciona smeša se filtrira kroz filter od celita. Filtrat se koncentruje u vakuumu da bi se nagradio terc-butil estar (3-amino-4-propil-fenil)-metil-karbamske kiseline (D-15) kao bezbojno kristalinično jedinjenje (80 mg, 81%). ESI-MS 265.3 m/z (MH<+>).
Ostali primeri:
D-16; terc-butil estar (3-amino-4-etil-fenil)-metil-karbamske kiseline
[0535] Terc-butil estar (3-amino-4-etil-fenil)-metil-karbamske kiseline (D-16) sintetiše se prateći opštu šemu iznad polazeći od etilbenzena. Ukupni prinos (57%).
D-17; terc-butil estar (3-amino-4-izopropil-fenil)-metil-karbaminska kiselina
[0536] Terc-butil estar (3-amino-4-izopropil-fenil)-metil-karbaminska kiselina (D-17) sintetiše se prateći opštu šemu iznad polazeći od izopropilbenzena. Ukupni prinos (38%).
Primer 6:
[0537]
2’-etoksi-2,4-dinitro-bifenil
[0538] Erlenmajer pod pritiskom puni se 2-etoksifenilboronskom kiselinom (0.66 g, 4.0 mmol), KF (0.77 g, 13 mmol), Pd2(dba)3(16 mg, 0.02 mmol) i 2,4-dinitro-bromobenzenom (0.99 g, 4.0 mmol) u THF (5 ml). Reakcija u posudi je očišćena pomoću argona 1 minut praćen dodatkom tri-tercbutilfosfinom (0.15 ml, 0.48 mmol, 10% rastvora u heksanu). Reakcija u posudi je dodatno očišćena argonom dodatnih 1 min, zatvara se i zagreva na 80°C preko noći. Posle hlađenja do sobne temperature, rastvor se filtrira kroz celit. Fitracionu pogaču prati CH2Cl2(10 ml) i kombinovani organski ekstrakt koncentruje se pod sniženim pritiskom da bi se dobio sirov 2’-etoksi-2,4-dinitrobifenil (0.95 g, 82%). Dalje prečišćavanje nije izvršeno.<1>H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.75 (s, 1H), 8.43 (d, J= 8.7 Hz, 1H), 7.60 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.40 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.31 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.08 (t, J= 7.5 Hz, 1H), 6.88 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 3.44 (q, J= 6.6 Hz, 2H), 1.24 (t, J= 6.6 Hz, 3H); HPLC retenciono vreme 3.14 min, 10-100 % CH3CN, 5 min gradijent.
2’-etoksi-2-nitrobifenil-4-il amin
[0539] Bistri narandžasto-crveni rastvor polisulfida (120 ml, 7.5 ekviv) prethodno pripremljen zagrevanjem natrijum sulfid monohidrata (10 g), sumpora (1.04 g) i vode (160 ml) dodaje se kap po kap 45 minuta na 90°C suspenziji 2’-etoksi-2,4-dinitro-bifenilu (1.2 g, 4.0 mmol) u vodi (40 ml). Crveno-braon rastvor zagreva se na refluksu 1.5 sat. Smeša se hladi do sobne temperature i dodaje se čvrsti NaCl (5 g). Rastvor se ekstrahuje pomoću CH2Cl2(3 x 50 ml) i kombinovani organski ekstrakti se koncentruju da bi se dobio 2’-etoksi-2-nitrobifenil-4-il amin (0.98 g, 95%) koji se koristi u narednom koraku bez daljeg prečišćavanja.<1>H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.26 (m, 2H), 7.17 (d, J= 2.7 Hz, 1H), 7.11 (d, J= 7.8 Hz, 1H), 7.00 (t, J= 6.9 Hz, 1H), 6.83 (m, 2H), 3.91 (q, J= 6.9 Hz, 2H), 1.23 (t, J= 7.2 Hz, 3H); HPLC retenciono vreme 2.81 min, 10-100 % CH3CN, 5 min gradijent; ESI-MS 259.1 m/z (MH<+>).
terc butil estar etoksi-2-nitrobifenil-4-il)-karbaminske kiseline
[0540] Smeša 2’-etoksi-2-nitrobifenil-4-il amina (0.98 g, 4.0 mmol) i Boc2O (2.6 g, 12 mmol) zagreva se pištoljem sa vrelim vazduhom. Nakon što se potroši početni materijal kao što je naznačeno pomoću TLC, sirova smeša se prečišćava pomoću ‘flash’ hromatografije (silika gel, CH2Cl2) da bi se dobio terc butil estar (2’-etoksi-2-nitrobifenil-4-il)-karbaminske kiseline (1.5 g, 83%).<1>H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.99 (s, 1H), 7.55 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.25 (m, 3H), 6.99 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 6.82 (m, 2H), 3.88 (q, J= 6.9 Hz, 2H), 1.50 (s, 9 H), 1.18 (t, J= 6.9 Hz, 3H); HPLC retenciono vreme 3.30 min, 10-100 % CH3CN, 5 min gradijent.
D-18; terc-butil estar etoksi-2-aminobifenil-4-il)-karbamske kiseline
[0341] Rastvoru NiCl2·6H2O (0.26 g, 1.1 mmol) u EtOH (5 ml) dodaje se NaBH4(40 mg, 1.1 mmol) na -10°C. Posmatra se dobijanje gasa i formira se crn talog. Posle 5 minuta mešanja dodaje se rastvor terc-butil estar etoksi-2-nitrobifenil-4-il)-karbaminske kiseline (0.50 g, 1.1 mmol) u EtOH (2 ml). Dodatni NaBH4(80 mg, 60 mmol) dodaje se u 3 porcije za 20 minuta. Reakcija se meša na 0°C 20 minuta praćena dodatkom NH4OH (4 ml, 25% vodeni rastvor). Rezultujuća smeša se meša 20 minuta. Sirova smeša se filtrira kroz kratak čep od silike. Pogača od silike se spira 5% MeOH u CH2Cl2(10 ml) i kombinovani organski ekstrakti se koncentruju pod sniženim pritiskom da bi se dobio terc-butil estar etoksi-2-aminobifenil-4-il)-karbamske kiseline (D-18) (0.36 g, kvant.) koji se koristi bez daljeg prečišćavanja. HPLC retenciono vreme 2.41 min, 10-100 % CH3CN, 5 min gradijent; ESI-MS 329.3 m/z (MH<+>).
Primer 7:
D-19; N-(3-amino-5-trifluorometil-fenil)-metansulfonamid
[0543] Rastvor 5-trifluorometil-benzen-1,3-diamina (250 mg, 1.42 mmol) u piridinu (0.52 ml) i CH2Cl2(6.5 ml) hladi se do 0°C. Metansulfonil hlorid (171 mg, 1.49 mmol) polako se dodaje takvom brzinom da temperatura rastvora ostane ispod 10°C. Smeša se meša na ~ 8°C i onda je posle 30 minuta dozvoljeno da se zagreje do sobne temperature. Posle mešanja 4 sata na sobnoj temperaturi, reakcija je skoro završena kao što je naznačeno pomoću LCMS analize. Reakciona smeša se usporava zasićenim vodenim rastvorom NH4Cl (10 ml), ekstrahuje sa CH2Cl2(4 x 10 ml), suši preko Na2SO4, filtrira i koncentruje da bi se dobio prinos N-(3-amino-5-trifluorometil-fenil)-metansulfonamida (D-19) kao crvenkasta polučvrsta supstanca (0.35 g, 97%) koja se koristi bez daljeg prečišćavanja.<1>H-NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 6.76 (m, 1H), 6.70 (m, 1H), 6.66 (s, 1H), 3.02 (s, 3H); ESI-MS 255.3 m/z (MH<+>).
Ciklični amini
Primer 1:
[0544]
7-Nitro-1,2,3,4-tetrahidro-hinolin
[0545] U smešu 1,2,3,4-tetrahidro-hinolina (20.0 g, 0.15 mol) rastvorenog u H2SO4(98 %, 150 mL), KNO3(18.2 g, 0.18 mol) je polako dodat na 0 °C. Omogućeno je da se reakcija zagreje na sobnu temperaturu i mesa u toku noći. Smeša je zatim sipana u led-vodu i zabažena sa zas. NaHCO3rastvorom na pH 8. Posle ekstrakcije sa CH2Cl2, spojeni organski slojevi su isprani sa rastvorom vode, osušeni izanad Na2SO4i koncentrovani. Ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni (petroleum etar -EtOAc, 10:1) da bi se dobio 7-nitro-1,2,3,4-tetrahidro-hinolin (6.6 g, 25 %).
terc-Butil estar 7-nitro-3,4-dihidro-2H-hinolin-1-karboksilne kiseline
[0546] Smeša 7-nitro-1,2,3,4-tetrahidro-hinolina (4.0 g, 5.61 mmol), Boc2O (1.29 g, 5.89 mmol) i<DMAP (0.4 g) u CH>2<Cl>2<je mešana na sobnoj temperaturi u toku noći. Posle razblaženjaa sa vodom,>smeša je ekstrahovana sa CH2Cl2. Spojeni organski slojevi su isprani sa NaHCO3i rastvorom soli, osušeni iznad Na2SO4i koncentrovani da bi se dobio sirovi terc-butil estar 7-nitro-3,4-dihidro-2H-hinolin-1-karboksilne kiseline koji je korišćen u sledećem koraku bez daljeg prečišćavanja.
DC-1; terc-Butil 7-amino-3,4-dihidrohinolin-1(2H)-karboksilat
[0547] Suspenzija sirovog terc-butil estra 7-nitro-3,4-dihidro-2H-hinolin-1-karboksilne kiseline (4.5 g, 16.2 mol) i 10% Pd-C (0.45 g) u MeOH (40 mL) je mešana pod H2(1 atm) na sobnoj temperaturi u toku noći. Posle ceđenja, filtrat je koncentrovan i ostatak je prečišćen hromatogrfijom na koloni (petroleum etar -EtOAc, 5:1) da bi se dobio terc-butil 7-amino-3,4-dihidrohinolin-1(2H)-karboksilat (DC-1) kao braon čvrsto jedinjenje (1.2 g, 22 % over 2 steps).<1>H NMR (CDCl3) δ 7.15 (d, J = 2 Hz, 1 H), 6.84 (d, J = 8 Hz, 1 H), 6.36-6.38 (m, 1 H), 3.65-3.68 (m, 2 H), 3.10 (br s, 2 H), 2.66 (t, J= 6.4 Hz, 2 H), 1.84-1.90 (m, 2 H), 1.52 (s, 9 H); ESI-MS 496.8 m/z (2M+H<+>).
Primer 2:
[0548]
3-(2-Hidroksi-etil)-1,3-dihidro-indol-2-on
[0549] Smeša koja se meša oksindola (5.7 g, 43 mmol) i Ranei Nikla (10 g) u etan-1,2-diolu (100 mL) je zagrevana u autoklavu. Pošto je reakcija završena, smeša je proceđena i višak diola je uklonjen pod vakuumom. Ostatak ulja je triturisan sa heksanom i dobijen je 3-(2-hidroksi-etil)-1,3-dihidro-indol-2-on kao bezbojena kristalna supstanca (4.6 g, 70 %).
1,2-Dihidro-3-spiro-1’-ciklopropil-1H-indol-2-on
[0550] U rastvor 3-(2-hidroksi-etil)-1,3-dihidro-indol-2-ona (4.6 g, 26 mmol) i trietilamina (10 mL) u CH2Cl2(100 mL) dodat je MsCl (3.4 g, 30 mmol) u kapima na -20 °C. Omogućeno je da se smeša zatim zagreje na sobnu temperaturu i meša u toku noći. Smeša je proceđena i filtrat je koncentrovan pod vakuumom. Ostatak je prečišćen hromatografijomna koloni i dobijen je sirovi 1,2-dihidro-3-spiro-1’-ciklopropil-1H-indol-2-on kao žuta čvrsta supstanca (2.5 g), koja je korišćena direktno u sledećem koraku.
1,2-Dihidro-3-spiro-1’-ciklopropil-1H-indol
[0551] U rastvor 1,2-dihidro-3-spiro-1’-ciklopropil-1H-indol-2-ona (2.5 g crude) u THF (50 mL) dodat je LiAlH4(2 g, 52 mmol) u porcijama. Poštoje zagrejana smeša do refluksa, sipana je na smrvljen led, zabažena sa vodenim amonijakom do pH 8 i ekstrahovana sa EtOAc. Spojeni organski slojevi su isprani sa rastvorom soli, osušeni iznad Na2SO4i koncentrovani da bi se dobio sirovi 1,2-dihidro-3-spiro-1’-ciklopropil-1H-indol kao žuta čvrsta supstanca (oko 2 g), koja je korišćena direktno u sledećem koraku.
6-Nitro-1,2-dihidro-3-spiro-1’-ciklopropil-1H-indol
[0552] U ohlađen rastvor (-5 °C do -10 °C) NaNO3(1.3 g, 15.3 mmol) u H2SO4(98 %, 30 mL) dodat je 1,2dihidro-3-spiro-1’-ciklopropil-1H-indol (2 g, sirova susptanca) u kapima u toku perioda od 20 min. Posle dodavanja, reakciona smeša je mešana u toku još 40 min i sipana na izmrvljen led (20 g). Ohlađena smeša je zabažena sa NH4OH i ekstrahovana sa EtOAc. Organski sloj je ispran sa rastvorom soli, osušen iznad Na2SO4, i koncentrovan pod sniženim pritiskom da bi se dobio 6-nitro-1,2-dihidro-3-spiro-1’-ciklopropil-1H-indol kao tamno siva čvrsta supstanca (1.3 g)
1-Acetil-6-nitro-1,2-dihidro-3-spiro-1’-ciklopropil-1H-indol
[0553] NaHCO3(5 g) je suspendovan u rastvoru 6-nitro-1,2-dihidro-3-spiro-1’-ciklopropil-1H-indola (1.3 g, sirova susptanca) u CH2Cl2(50 mL). Uz intenzivno mešanje, acetil hlorid (720 mg) je dodat u kapima. Smeša je mešana u toku 1 h i proceđena. Filtrat je koncentrovan pod sniženim vakuumom. Ostatak je prečišćen fleš hromatografijom na koloni od silica gela da bi se dobio 1-acetil-6-nitro-1,2-dihidro-3-spiro-1’-ciklopropil-1H-indol (0.9 g, 15 % u toku 4 koraka).
DC-2; 1-Acetil-6-amino-1,2-dihidro-3-spiro-1’-ciklopropil-1H-indol
[0554] Smeša 1-acetil-6-nitro-1,2-dihidro-3-spiro-1’-ciklopropil-1H-indola (383 mg, 2 mmol) i Pd-C (10 %, 100 mg) u EtOH (50 mL) je mešana na sobnoj temperaturi pod H2(1 atm) u toku 1.5 h. Katalizator je proceđen i filtrat je koncentrovan pod sniženim pritiskom. Ostatak je tertian sa HCl / MeOH da se dobije 1-acetil-6amino-1,2-dihidro-3-spiro-1’-ciklopropil-1H-indol (DC-2) (300 mg, 90 %) kao hidrohloridna so.
Primer 3:
[0555]
Fenilamid 3-Metil-but-2-enoatne kiseline
[0556] Smeša 3-metil-but-2-enoatne kiseline (100 g, 1 mol) i SOCl2(119 g, 1 mol) je zagrejana na refluksu u toku 3 h. Višak SOCl2je uklonjen pod sniženim pritiskom. Dodat je CH2Cl2(200 mL) praćen dodatkom anilina (93 g, 1.0 mol) u Et3N (101 g, 1 mol) na 0 °C. Smeša je mešana na sobnoj temperaturi u toku 1 h i razblažena sa HCl (5%, 150 mL). Vodeni sloje je odvojen i ekstrahovan sa CH2Cl2, Spojeni organski slojevi su isprani sa vodom (2x100 mL) i rastvorom soli (100 mL), osušeni iznad Na2SO4i koncentrovani da bi se dobio fenilamid 3-metil-but-2-enoatne kiseline (120 g, 80 %).
4,4-Dimetil-3,4-dihidro-1H-hinolin-2-on
[0557] AlCl3(500 g, 3.8 mol) je pažljivo dodat u suspenziju fenilamida 3-metil-but-2-enoatne kiseline (105 g, 0.6 mol) u benzenu (1000 mL). Reakciona smeša je mešana na 80 °C u toku noći i sipana na led-vodu. Organski sloj je odvojen i vodeni sloj je ekstrahovan sa etil acetatom (250 mL x 3). Spojeni organski slojevi su isprani sa vodom (200 mL x 2) i rastvorom soli (200 mL), osušeni iznad Na2SO4i koncentrovani da se dobije 4,4dimetil-3,4-dihidro-1H-hinolin-2-on (90 g, 86 %).
4,4-Dimetil-1,2,3,4-tetrahidro-hinolin
[0558] Rastvor 4,4-dimetil-3,4-dihidro-1H-hinolin-2-on (35 g, 0.2 mol) u THF (100 mL) dodat je u kapima u suspenziju LiAlH4(18 g, 0.47 mol) u THF (200 mL) na 0 °C. Posle dodavanja, smeša je mešana na sobnoj temperaturi u toku 30 min i zatim polako zagrevana do refluksa u toku 1 h. Smeša je zatim ohlađena na 0 °C. Voda (18 mL) i NaOH rastvor (10 %, 100 mL) su pažljivo dodati da se reakcija zaustavi. Čvrsta susptanca je proceđena i filtrat je koncentrovan da se dobije 4,4-dimetil-1,2,3,4-tetrahidro-hinolin.
4,4-Dimetil-7-nitro-1,2,3,4-tetrahidro-hinolin
[0559] U smešu 4,4-dimetil-1,2,3,4-tetrahidro-hinolina (33 g, 0.2 mol) u H2SO4(120 mL) polako je dodat KNO3(20.7 g, 0.2 mol) na 0 °C. Posle dodavanja, smeša je mešana na sobnoj temperaturi u toku 2 h, pažjivo sipana na ledenu vodu i zabažena sa Na2CO3do pH 8. Smeša je ekstrahovana sa etil acetatom (3 x 200 mL). Spojeni ekstrakti su isprani sa vodom i rastvorom soli, osušeni iznad Na2SO4 ikoncentrovani da bi se dobio 4, 4-dimetil-7-nitro-1, 2, 3, 4-tetrahidro-hinolin (21 g, 50 %).
terc-Butil estar 4,4-dimetil-7-nitro-3,4-dihidro-2H-hinolin-1-karboksilne kiseline
[0560] Smeša 4,4-dimetil-7-nitro-1,2,3,4-tetrahidro-hinolina (25 g, 0.12 mol) i Boc2O (55 g, 0.25 mol) je mešana na 80 °C u toku 2 dana. Smeša je prečišćena silika gelom da bi se dobio terc-butil estar 4,4-dimetil-7-nitro-3,4-dihidro2H-hinolin-1-karboksilne kiseline (8 g, 22 %).
DC-3; terc-Butil 7-amino-3,4-dihidro-4,4-dimetilhinolin-1(2H)-karboksilat
[0561] Smeša terc-butil estra 4,4-dimetil-7-nitro-3,4-dihidro-2H-hinolin-1 karboksilne kiseline (8.3 g, 0.03 mol) i Pd-C (0.5 g) u metanolu (100 mL) je mešana pod H2(1 atm) na sobnoj temperaturi u toku noći. Katalizator je proceđen i filtrat je koncentrovan. Ostatak je ispran sa petroleum etar da bi se dobio terc-butil 7-amino3,4-dihidro-4,4-dimetilhinolin-1(2H)-karboksilat (DC-3) (7.2 g, 95 %).<1>H NMR (CDCl3) δ 7.11-7.04 (m, 2 H), 6.45-6.38 (m, 1 H), 3.71-3.67 (m, 2 H), 3.50-3.28 (m, 2 H), 1.71-1.67 (m, 2 H), 1.51 (s, 9 H), 1.24 (s, 6H).
Primer 4:
[0562] 1-Hloro-4-metilpentan-3-on
<[0563] Etilen je propušten kroz rastvor izobutiril hlorida (50 g, 0.5 mol) i AlCl>3<(68.8 g, 0.52 mol) u>anhidrovanom CH2Cl2(700 mL) na 5 °C. Posle 4 h, prestala je apsorpcija etilena, i smeša je mešana na sobnoj temperaturi u toku noći. Smeša je sipana na hladan razblaženi rastvor HCl ekstrahovan sa CH2Cl2. Spojene organske faze su isprane sa rastvorom soli, osušene iznad Na2SO4, proceđene i koncentrovane da bi se dobio sirovi 1-hloro-4metilpentan-3-on, koji je korišćen direktno u sledećem koraku bez daljeg prečišćavanja.
4-Metil-1-(fenilamino)-pentan-3-on
[0564] Suspenzija sirovog 1-hloro-4-metilpentan-3-on (oko 60 g), anilina (69.8 g, 0.75 mol) i NaHCO3(210 g, 2.5 mol) u CH3CN (1000 mL) je grejana do refluksa u toku noći. Posle hlađenja, nerastvorna so je proceđena i filtrat je koncentrovan. Ostatak je razblažen sa CH2Cl2, ispran sa 10% HCl rastvorom (100 mL) i rastvorom soli, osušen iznad Na2SO4, proceđen i koncentrovan da bi se dobio sirov 4-metil-1-(fenilamino)-pentan-3-on.
4-Metil-1-(fenilamino)-pentan-3-ol
[0565] Na -10 °C, NaBH4(56.7 g, 1.5 mol) postepeno je dodat u smešu sirov 4-metil-1-(fenilamino)-pentan-3-on (oko 80 g) u MeOH (500 mL). Posle dodavanja, reakciona smeša je omogućeno da se zagreje na sobnu temperaturu i meša u toku 20 min. Rastvarač je uklonjen i ostatak je ponovo razdeljen između vode i CH2Cl2. Organska faza je odvojena, isprana sa rastvorom soli, osušena iznad Na2SO4, proceđena i koncentrovana. Dobijena guma je triturisana sa etrom da bi se dobio 4-metil-1-(fenilamino)-pentan-3-ol kao bela čvrsta supstanca (22 g, 23 %).
5,5-Dimetil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[b]azepin
[0566] Smeša 4-metil-1-(fenilamino)-pentan-3-ola (22 g, 0.11 mol) u 98% H2SO4(250 mL) je mešana na 50 °C u toku 30 min. reakciona smeša je sipana u led-vodu zabaženu sa zas. NaOH rastvorom do pH 8 i ekstrahovana sa CH2Cl2. Spojene organske faze su isprane sa rastvorom soli, osušene iznad Na2SO4, proceđene i koncentrovane. Ostatak je prečišćen sa hromatografijom na koloni (petroleum etar) da bi se dobio 5,5-dimetil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[b]azepin kao braon ulje (1.5 g, 8 %).
5,5-Dimetil-8-nitro-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[b]azepin
[0567] Na 0 °C, KNO3(0.76 g, 7.54 mmol) dodat je u porcijama u rastvor 5,5-dimetil-2,3,4,5-tetrahidro-1Hbenzo[b]azepin (1.1 g, 6.28 mmol) u H2SO4(15 mL). Posle mešanja u toku 15 min na ovoj temperaturi, smeša je sipana u ledenu vodu, zabažena sa zas. NaHCO3na pH 8 i ekstrahovana sa EtOAc. Organski sloj je ispran sa rastvorom soli, osušen iznad Na2SO4i koncentrovan da bi se dobio sirov 5,5-dimetil-8-nitro-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[b]azepin (1.2 g), koji je korišćen direktno u sledećem koraku bez daljeg prečišćavanja.
1-(5,5-dimetil-8-nitro-2,3,4,5-tetrahidrobenzo[b]azepin-1-il)etanon
[0568] Acetil hlorid (0.77 mL, 11 mmol) dodat je u suspenziju sirovog 5,5-dimetil-8-nitro-2,3,4,5-tetrahidro1H-benzo[b]azepina (1.2 g, 5.45 mmol) i NaHCO3(1.37 g, 16.3 mmol) u CH2Cl2(20 mL). Smeša je zagrejana do refluksa u toku 1 h. Posle hlađenja, smeša je sipana u vodu i ekstrahovana sa CH2Cl2. Organski sloje je ispran sa rastvorom soli, osušen ispod Na2SO4i koncentrovan. Ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni da bi se dobio 1-(5,5-dimetil-8-nitro-2,3,4,5-tetrahidrobenzo[b]azepin-1-il)etanon (1.05 g, 64 % u toku dva koraka).
DC-4; 1-(8-Aniino-2,3,4,5-tetrahidro-5,5-dimetilbenzo[b]azepin-1-il)etanon
[0569] Suspenzija 1-(5,5-dimetil-8-nitro-2,3,4,5-tetrahidrobenzo[b]azepin-1-il)etanona (1.05 g, 40 mmol) i 10% Pd-C (0.2 g) u MeOH (20 mL) je mešana pod H2(1 atm) na sobnoj temperaturi u toku 4 h. Posle ceđenja, filtrat je koncentrovan da bi se dobio 1-(8-amino-2,3,4,5-tetrahidro-5,5-dimetilbenzo[b]azepin-1-il)etanon kao bele čvrste supstance (DC4) (880 mg, 94 %).<1>H NMR (CDCl3) δ 7.06 (d, J= 8.0 Hz, 1 H), 6.59 (dd, J= 8.4, 2.4 Hz, 1 H), 6.50 (br s, 1H), 4.18-4.05 (m, 1H), 3.46-3.36(m, 1H), 2.23 (s, 3H), 1.92-1.85 (m, 1H), 1.61-1.51 (m, 3H), 1.21 (s, 3H), 0.73 (t, J = 7.2 Hz, 3 H); ESI-MS 233.0 m/z (MH<+>).
Primer 5:
[0570]
Spiro[1H-inden-1,4’-piperidin]-3(2H)-on, 1’-benzil
[0571] Smeša spiro[1H-inden-1,4’-piperidin]-1’-karboksilne kiseline, 2,3-dihidro-3-okso-, 1,1-dimetiletil estra (9.50 g, 31.50 mmol) u zasićenom HCl/MeOH (50 mL) je mešana na 25 °C u toku noći. Rastvarač je uklonjen pod sniženim pritiskom i dobijena beličasta čvrsta supstanca (7.50 g). U rastvor ove čvrste susptance u suvom CH3CN (30 mL) dodat je anhidrovani K2CO3(7.85 g, 56.80 mmol). Suspenzija je mešana u toku 5 min, i benzil bromid (5.93 g, 34.65 mmol) dodat je u kapima na sobnoj temepraturi. Smeša je mešana u toku 2 h, sipana na smrvljen led i ekstrahvoana sa CH2Cl2. Spojeni organski slojevi su osušeni iznad Na2SO4i koncentrovani pod vakuumom da bi se dobio sirovi spiro[1H-inden-1,4’piperidin]-3(2H)-on, 1’-benzil (7.93 g, 87 %), koji jekorišćen bez daljeg prečišavanja.
Spiro[1H-inden-1,4’-piperidin]-3(2H)-on, 1’-benzil, oksim
[0572] U rastvor spiro[1H-indene-1,4’-piperidin]-3(2H)-ona, 1’-benzil (7.93 g, 27.25 mmol) u EtOH (50 mL) je dodat hidroksilamin hidrohlorid (3.79 g, 54.50 mmol) i anhidrovani natrijum acetat (4.02 g, 49.01 mmol) u jednoj porciji. Smeša je refluktovana u toku 1 h, i zatim je ohlađena na sobnu temperaturu. Rastvarač je uklonjen pod sniženim pritiskom i dodato je 200 mL vode. Smeša je ekstrahovana sa CH2Cl2. Spojeni organski slojevi su osušeni iznad Na2SO4i koncentrovani da bi se dobio spiro[1H-inden-1,4’-piperidin]-3(2H)-on, 1’-benzil, oksim (7.57 g, 91 %), koji je korišćen bez daljeg prečišćavanja.
1,2,3,4-Tetrahidrohinolin-4-spiro-4’-(N’-benzil-piperidin)
[0573] U rastvor spiro[1H-inden-1,4’-piperidin]-3(2H)-ona, 1’-benzil, oksima (7.57 g, 24.74 mmol) u<suvom CH>2<Cl>2<(150 mL) dodat je u kapima DIBAL-H (135.7 mL, 1M in toluene) na 0 °C. Smeša je>mešana na 0 °C u toku 3 h, razbalažena sa CH2Cl2(100 mL), i zaustavljena sa NaF (20.78 g, 495 mmol) i vodom (6.7 g, 372 mmol). Dobijena suspenzija je mešana intenzivno na 0 °C u toku 30 min. Posle ceđenja, ostatak je ispran sa CH2Cl2. Spojeni filtrati su koncentrovani pod vakuumom i dobijeno je braonkasto ulje koje je prečišćeno hromatografijom na koloni od silica gela (CH2Cl2-MeOH, 30:1) da bi se dobio 1,2,3,4-tetrahidrohinolin-4-spiro-4’-(N’-benzil-piperidin) (2.72 g, 38 %).
1,2,3,4-Tetrahidrohinolin-4-spiro-4’-piperidin
[0574] Suspenzija 1,2,3,4-tetrahidrohinolin-4-spiro-4’-(N’-benzil-piperidina) (300 mg, 1.03 mmol) i Pd(OH)2-C (30 mg) u MeOH (3 mL) je mešana pod H2(55 psi) na 50 °C u toku noći. Posle hlađenja, katalizator je proceđen i ispran sa MeOH. Spojeni filtrati su koncentrovani pod sniženim pritiskom I dobijen je 1,2,3,4tetrahidrohinolin-4-spiro-4’-piperidin kao bela čvrsta supstanca (176 mg, 85 %), koja je korišćena bez daljeg prečišćavanja.
terc-Butil estar 7’-nitro-spiro[piperidin-4,4’(1’H)-hinolin], 2’,3’-dihidro-karboksilne kiseline
[0575] KNO3(69.97 mg, 0.69 mmol) je dodat u porcijama u suspenziju 1,2,3,4-tetrahidrohinolin-4-spiro-4’piperidina (133 mg, 0.66 mmol) u 98% H2SO4(2 mL) na 0 °C. Pošto je dodavanje bilo završeno, reakciona smeša je omogućeno da se zagrejena na sobnu temperaturu i meša u toku dodatna 2 h. Smeša je zatim sipana u izlomljeni led i zabažena sa 10% NaOH na pH∼ 8. Boc2O (172 mg, 0,79 mmol) dodat je u kapima i smeša je mešana na sobnoj temperaturi u toku 1 h. Smeša je zatim ekstrahovana sa EtOAc i spojeni organski slojevi su osušeni iznad Na2SO4, proceđeni i koncentrovani da bi se dobio sirovi terc-butil estar 7’-nitro-spiro[piperidin-4,4’(1’H)-hinolin], 2’,3’-dihidro-karboksilne kiseline (230 mg), koji je korišćen u sledećem koraku bez daljeg prečišćavanja.
terc-Butil estar 7’-nitro-spiro[piperidin-4,4’(1’H)-1-acetil-hinolin], 2’,3’-dihidro-karboksilne kiseline
[0576] Acetil hlorid (260 mg, 3.30 mmol) dodat je u kapima u suspenziju terc-butil estra 7’-nitrospiro[piperidin4,4’(1’H)-hinolin], 2’,3’-dihidro-karboksilne kiseline (230 mg) i NaHCO3(1.11 g, 13.17 mmol) u MeCN (5 mL) na sobnoj temperaturi. Reakciona smeša je refluktovana u toku 4 h. Posle hlađenja, suspenzija je proceđena i filtrat je koncentrovan. Ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni (petroleum etar-EtOAc, 10:1) da bi se dobio terc-butil estar 7’-nitro-spiro[piperidin-4,4’(1’H)-1-acetil-hinolin], 2’,3’-dihidro-karboksilne kiseline (150 mg, 58 % u 2 koraka)
DC-5; terc-butil estar 7’-amino-spiro[piperidin-4,4’(1’H)-1-acetil-hinolin], 2’,3’-dihidro-karboksilne kiseline
[0577] Suspenzija terc-butil estra 7’-nitro-spiro[piperidin-4,4’(1’H)-1-acetil-hinolin], 2’,3’-dihidrokarboksilne kiseline (150 mg, 0.39 mmol) i Ranei Ni (15 mg) u MeOH (2 mL) je mešana pod H2(1 atm) na 25 °C u toku noći. Katalizator je uklonjen pomoću ceđenja i ispran sa MeOH. Spojeni filtrati su osušeni iznad Na2SO4,proceđeni, i koncentrovani da bi se dobio terc-butil estar 7’-aminospiro[piperidin-4,4’(1’H)-1-acetil-hinolin], 2’,3’-dihidro-karboksilne kiseline (DC-5) (133 mg, 96 %).
Primer 7:
[0578] 2-(2,4-Dinitrofeniltio)-sirćetna kiselina
[0579] Et3N (1.5 g, 15 mmol) i merkapto-sirćetna kiselina (1 g, 11 mmol) su dodati u rastvor 1-hloro-2,4dinitrobenzena (2.26 g, 10 mmol) u 1,4-dioksanu (50 mL) na sobnoj temperaturi. Posle mešanja na sobnoj temperaturi u toku 5 h, dodat je H2O (100 mL). Dobijena suspenzija je ekstrahovana sa etil acetatom (100 mL x 3). Ekstrakt etil acetata je ispran sa vodom i rastvorom soli, osušen iznad Na2SO4i koncentrovan da bi se dobila 2-(2,4-dinitrofeniltio)-sirćetna kiselina (2.3 g, 74 %), koja je korišćena bez daljeg prečišćavanja.
DC-7; 6-Amino-2H-benzo[b][1,4]tiazin-3(4H)-on
[0580] Rastvor 2-(2,4-dinitrofenilthio)-sirćetna kiselina (2.3 g, 9 mmol) i kalaj (II) hlorid dihidrat (22.6 g, 0.1 mol) u etanolu (30 mL) su refluktovani u toku noći. Posle uklanjanja rastvarača pod snićenim pritiskom, preostala suspenzija je razblažena sa vodom (100 mL) i zabažena sa 10 % Na2CO3rastvorom na pH 8. Dobijena suspenzija je ekstrahovana sa etil acetatom (3 x 100 mL). Etil acetatni ekstrakt je ispran sa vodom i rastvorom soli, osušen iznad Na2SO4, i koncentrovan. Ostatak je ispran sa CH2Cl2da bi se dobio 6-amino-2H-benzo[b][1,4]tiazin-3(4H)-on (DC-7) kao žuti prah (1 g, 52 %).<1>H NMR (DMSO-d6) δ 10.24 (s.1 H), 6.88 (d, 1 H, J= 6 Hz), 6.19-6.21 (m, 2H), 5.15 (s, 2 H), 3.28 (s, 2 H); ESI-MS 181.1 m/z (MH<+>).
Primer 7:
[0581]
N-(2-Bromo-5-nitrofenil)acetamid
[0582] Dodat je acetanhidrid (1.4 mL, 13.8 mmol) u kapima u rastvor koji se meša 2-bromo-5-nitroanilina (3 g, 13.8 mmol) u glacijalnoj sirćetnoj kiselina (30 mL) na 25 °C. Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi u toku noći, i zatim sipana u vodu. Talog je sakupljen pomoću ceđenja, ispran sa vodom i osušen u vakuumu da bi se dobio N-(2-bromo-5-nitrofenil)acetamid kao beličasta čvrsta supstanca (3.6 g, 90 %).
N-(2-Bromo-5-nitrofenil)-N-(2-metilprop-2-enil)acetamid
[0583] Na 25 °C, rastvor 3-bromo-2-metilpropena (3.4 g, 55.6 mmol) u anhidrovanom DMF (30 mL) dodat je u kapima u rastvor N-(2-bromo-5-nitrofeni)acetamida (3.6 g, 13.9 mmol) i kalijum karbonata (3.9 g, 27.8 mmol) u anhidrovanom DMF (50 mL). Reakciona smeša je mešana na 25 °C u toku noći. Reakciona smeša je zatim proceđena i filtrat je tertian sa zas. Na2CO3rastvorom. Organski sloj je odvojen i vodeni sloj je ekstrahovan sa EtOAc. Spojeni organski ekstrakti su isprani sa vodom i rastvorom soli, osušeni izand MgSO4, proceđeni i koncentrovani pod vakuumom da bi se dobio N-(2-bromo-5-nitrofenil)-N-(2-metilprop-2-enil)acetamid kao zlatna čvrsta supstanca (3.1 g, 85 %). ESI-MS 313 m/z (MH<+>).
1-(3,3-Dimetil-6-nitroindolin-1-il)etanon
[0584] Rastvor N-(2-bromo-5-nitrofenil)-N-(2-metilprop-2-enil)acetamida (3.1 g, 10.2 mmol), tetraetilamonijum hlorid hidrat (2.4 g, 149 mmol), natrijum formijat (1.08 g, 18mmol), natrijum acetat (2.76 g, 34.2 mmol) i paladijum acetat (0.32 g, 13.2 mmol) u anhidrovanom DMF (50 mL) su mešani na 80 °C u toku 15 h u atmosferi N2. Posle hlađenja, smeša je proceđena kroz Celite. Celite je ispran sa EtOAc i spojeni filtrati su isprani sa zas. NaHCO3. Spojeni organski sloj je ispran sa vodom rastvorom soli, osušen izand MgSO4, proceđen i koncentrovan pod sniženim pritiskom da bi se dobio 1-(3,3-dimetil-6-nitroindolin-1-il)etanon kao braon čvrsta supstanca (2.1 g, 88%).
DC-8; 1-(6-Amino-3,3-dimetil-2,3-dihidro-indol-1-il)-etanon
[0585] 10% Pd-C (0.2 g) dodat je u suspenziju 1-(3,3-dimetil-6-nitroindolin-1-il)etanona (2.1g, 9 mmol) u MeOH (20 mL). Reakciona smeša je mešana pod H2(40 psi) na sobnoj temperaturi u toku noći. Pd-C je proceđen i filtrat je koncentrovan pod vakuumom da bi se dobio sirovi proizvod, koji je prečišćen hromatografijom na koloni da bi se dobio 1-(6-amino-3,3-dimetil-2,3-dihidro-indol-1-il)-etanon (DC-8) (1.3 g, 61 %).
Primer 8:
[0586]
2,3,4,5-Tetrahidro-1H-benzo[b]azepin
[0587] DIBAL (90 mL, 90 mmol) dodat je u kapima u rastvor 4-dihidro-2H-naftalen-1-on oksima (3 g, 18 mmol) u dihlorometanu (50 mL) na 0 °C. Smeša je mešana na ovoj temperaturi u toku 2 h.
Reakcija je zasutavljena sa dihlorometanom (30 mL), praćena tretmanom sa NaF (2 g.0.36 mol) i H2O (5 mL, 0.27 mol). Intenzivno mešanje dobijene suspenzije je nastavljeno na 0 °C u toku 30 min. Posle ceđenja, filtrat je koncentrovan. Ostatak je prečišćen fleš hromatografijom da bi se dobio 2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[b]azepin kao bezbojno ulje (1.9 g, 70 %).
8-Nitro-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[b]azepin
[0588] Na -10 °C, 2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[b]azepin (1.9 g, 13 mmol) dodat je u kapima u rastvor KNO3(3 g, 30 mmol) u H2SO4(50 mL). Smeša je mešana u toku 40 min, sipana preko izmrvljenog leda, zabažena sa vod. amonijakom pH 13, i ekstrahovana sa EtOAc. Spojene organske faze su isprane sa rastvorom soli, osušene iznad Na2SO4i koncentrovane da bi se dobilo 8-nitro-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[b]azepin kao crna čvrsta supstanca (1.3 g, 51 %), koja je korišćena bez daljeg prečišćavanja.
1-(8-Nitro-2,3,4,5-tetrahidro-benzo[b]azepin-1-il)-etanon
[0589] Acetil hlorid (1 g, 13 mmol) dodat je u kapima u smešu 8-nitro-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[b]azepin (1.3 g, 6.8 mmol) i NaHCO3(1 g, 12 mmol) u CH2Cl2(50 mL). Posle mešanja u toku 1 h, smeša je proceđena i filtrat je koncentrovan. Ostatak je rastvoren u CH2Cl2, ispran sa rastvorom soli, osušen iznad Na2SO4i koncentrovan. Ostatak je prečišćen hromatorgafijom na koloni i dobijen je 1-(8-nitro-2,3,4,5-tetrahidro-benzo[b]azepin-1-il)-etanon kao žuta čvrsta supstanca (1.3 g, 80 %).
DC-9; 1-(8-Amino-2,3,4,5-tetrahidro-benzo[b]azepin-1-il)-etanon
[0590] Smeša 1-(8-nitro-2,3,4,5-tetrahidro-benzo[b]azepin-1-il)-etanona (1.3 g, 5.4 mmol) i Pd-C (10 %, 100 mg) u EtOH (200 mL) je mešana pod H2(1 atm) na sobnoj temperaturi u toku 1.5 h. Smeša je procešena kroz sloj Celite i filtrat je koncentrovan da se dobije 1-(8-amino-2,3,4,5-tetrahidrobenzo[b]azepin-1-il)-etanon (DC-9) kao bela čvrsta supstanca (1 g, 90 %).<1>H NMR (CDCl3) δ 7.01 (d, J = 6.0 Hz, 1 H), 6.56 (dd, J = 6.0, 1.8 Hz, 1 H), 6.50 (d, J = 1.8 Hz, 1 H), 4.66-4.61 (m, 1 H), 3.50 (br s, 2 H), 2.64-2.55 (m, 3 H), 1.94-1.91 (m, 5 H), 1.77-1.72 (m, 1 H), 1.32-1.30 (m, 1 H); ESI-MS 204.1 m/z (MH<+>).
Primer 9:
[0591]
6-Nitro-4H-benzo [1,4] oksazin-3-on
[0592] Na 0 °C, hloroacetil hlorid (8.75 mL, 0.11 mol) dodat je u kapima u smešu 4-nitro-2-<aminofenola (15.4 g, 0.1 mol), benziltrimetilamonijum hlorida (18.6 g, 0.1 mol) i NaHCO>3<(42 g, 0.5>mol) u hloroformu (350 ml) u toku perioda od 30 min. Posle dodavanja, reakciona smeša je mešana na 0 °C u toku 1 h, zatim na 50 °C u toku noći. Rastvarač je uklonjen pod sniženim pritiskom i ostatak je tertian sa vodom (50 ml). Čvrsta supstanca je sakupljena ceđenjem, isprana sa vodom i rekristalisana iz etanola da bi se dobio 6-nitro-4H-benzo[1,4]oksazin-3-on kao bela žuta čvrsta supstanca (8 g, 41 %).
6-Nitro-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oksazin
[0593] Rastvor BH3-Me2S u THF (2 M, 7.75 mL, 15.5 mmol) dodat je u kapima u suspenziju 6-nitro-4H-benzo[1,4]oksazin-3-ona (0.6 g, 3.1 mmol) u THF (10 mL). Smeša je mešana na sobnoj temperaturi u toku noći. Reakcija je zasustavljena sa MeOH (5 mL) na 0 °C i zatim je dodata voda (20 mL). Smeša je ekstrahovana sa Et2O i spojeni organski slojevi su isprani sa rastvorom soli, osušeni iznad Na2SO4i koncentrovani da bi se dobio 6-nitro-3,4dihidro-2H-benzo[1,4]oksazin kao crvena čvrsta supstanca (0.5 g, 89 %), koja je korišćena bez daljeg prečišćavanja.
4-Acetil-6-nitro-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oksazin
[0594] Uz intenzivno mešanje na sobnoj temperaturi, dodat je acetil hlorid (1.02 g, 13 mmol) u kapima u smešu 6-nitro-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oksazina (1.8 g, 10 mmol) i NaHCO3(7.14 g, 85 mmol) u CH2C2(50 mL). Posle dodavanja, reakcija je mešana u toku 1 h na ovoj temepraturi. Smeša je proceđena i filtrat je koncentrovan pod vakuumom. Ostatak je tretiran sa Et2O: heksan (1:2, 50 mL) uz mešanje u toku 30 min i zatim proceđen da bi se dobio 4-acetil-6-nitro-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oksazin kao blede žute supstance (2 g, 90 %).
DC-10; 4-Acetil-6-amino-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oksazin
[0595] Smeša 4-acetil-6-nitro-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oksazina (1.5 g, 67.6 mmol) i Pd-C (10 %, 100 mg) u EtOH (30 mL) je mešana pod H2(1 atm) u toku noći. Katalizator je proceđen i filtrat je koncentrovan. Ostatak je tertian sa HCl / MeOH da bi se dobio 4-acetil-6-amino-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oksazin hidrohlorid (DC-10) kao beličasta čvrsta supstanca (1.1 g, 85 %).<1>H NMR (DMSO-d6) δ 10.12 (br s, 2H), 8.08 (br s, 1H), 6.90-7.03 (m, 2 H), 4.24 (t, J = 4.8 Hz, 2 H), 3.83 (t, J = 4.8 Hz, 2H), 2.23 (s, 3 H); ESI-MS 192.1 m/z (MH<+>).
Primer 10:
[0596]
1,2,3,4-Tetrahidro-7-nitroizohinolin hidrohlorid
[0597] 1,2,3,4-Tetrahidroizohinolin (6.3 mL, 50.0 mmol) dodat je u kapima u ledeno hladan rastvor<koji se meša koncentrovane H>2<SO>4<(25 mL). KNO>3<(5.6 g, 55.0 mmol) dodat je u porcijama dok je>temperatura održavana ispod 5 °C. Smeša je mešana na sobnoj temperaturi u toku noći, pažljivo sipana na ledeno hladan rastvor koncentrovanog NH4OH, i zatim ekstrahovan tri puta sa CHCl3. Spojeni organski slojevi su isprani sa rastvorom soli, osušeni iznad Na2SO4i koncentrovani. Dobijeno tamno braon ulje je sakupljeno u EtOH, ohlađeno u hladnom kupatilu i tretirano sa koncentrovanim HCl. Žuti talog je sakupljen ceđenjem i rekristalisan iz metanola da se dobije 1,2,3,4tetrahidro-7-nitroizohinolin hidrohlorid kao žuto ulje (2.5 g, 23 %).<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.86 (s, 2H), 8.22 (d, J= 1.6 Hz, 1H), 8.11 (dd, J= 8.5, 2.2 Hz, 1H), 7.53 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 4.38 (s, 2H), 3.38 (s, 2H), 3.17-3.14 (m, 2H); HPLC ret.vreme 0.51 min, 10-99 % CH3CN, 5 min run; ESI-MS 179.0 m/z (MH<+>).
terc-Butil 3,4-dihidro-7-nitroizohinolin-2(1H)-karboksilat
[0598] Smeša 1,2,3,4-tetrahidro-7-nitroizohinolina (2.5 g, 11.6 mmol), 1,4-dioksana (24 mL), H2O (12 mL) i 1N NaOH (12 mL) je ohlađena u ledenom kupatilu i dodat je Boc2O (2.8 g, 12.8 mmol). Smeša je mešana na sobnoj temperaturi u toku 2.5 h, zakišeljena sa 5% KHSO4rastvorom na pH 2-3, i zatim ekstrahovana sa EtOAc. Organski sloj je osušen iznad MgSO4i koncentrovan da bi se dobio terc-butil 3,4-dihidro-7-nitroizohinolin-2(1H)-karboksilat (3.3 g, kvant.), koji je korišćen bez daljeg prečišćavanja.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.13 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.03 (dd, J = 8.4, 2.5 Hz, 1H), 7.45 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 4.63 (s, 2H), 3.60-3.57 (m, 2H), 2.90 (t, J = 5.9 Hz, 2H), 1.44 (s, 9H); HPLC ret.vreme 3.51 min, 10-99 % CH3CN, 5 min run; ESI-MS 279.2 m/z (MH<+>).
DC-6; terc-Butil 7-amino-3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-karboksilat
[0599] Pd(OH)2(330.0 mg) dodat je u rastvor koji se meša terc-butil 3,4-dihidro-7-nitroizohinolin-2(1H)-karboksilata (3.3 g, 12.0 mmol) u MeOH (56 mL) u atmosferi N2. Reakciona smeša je mešana pod H2(1 atm) na sobnoj temperaturi u toku 72 h. Čvrsta supstanca je uklonjena ceđenjem preko Celite. Filtrat je koncentrovan i prečišćen hromatografijomna koloni (15-35 % EtOAc -Heksani) da bi se dobio terc-butil 7-amino-3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-karboksilat (DC-6) kao roze ulje (2.0 g, 69 %).
<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 6.79 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.40 (dd, J = 8.1, 2.3 Hz, 1H), 6.31 (s, 1H), 4.88 (s, 2H), 4.33 (s, 2H), 3.48 (t, J = 5.9 Hz, 2H), 2.58 (t, J = 5.9 Hz, 2H), 1.42 (s, 9H); HPLC ret.vreme 2.13 min, 10-99 % CH3CN, 5 min run; ESI-MS 249.0 m/z (MH<+>).
Ostali amini
Primer 1:
[0600]
4-bromo-3-nitrobenzonitril
[0601] Rastvoru 4-bromobenzonitrila (4.0 g, 22 mmol) u koncentrovanoj H2SO4(10 ml) dodaje se kap po kap azotna kiselina (6 ml) na 0°C. Reakciona smeša se meša 30 minuta na 0°C i onda se meša 2.5 sata na sobnoj temperaturi. Rezultujući rastvor se sipa u ledenu vodu. Beli talog se skuplja filtracijom i spira vodom, dok ispiranjem ne postane neutralan. Čvrsta supstanca se rekristalizuje iz smeše etanol/voda (1:1, 20 ml) dvaput da bi se dobio 4-bromo-3-nitrobenzonitril kao bela kristalinična čvrsta supstanca (2.8 g, 56%).<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.54 (s, 1H), 8.06 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 7.99 (d, J= 8.4 Hz, 1H);<13>C NMR (75 MHz, DMSO-d6) δ 150.4, 137.4, 136.6, 129.6, 119.6, 117.0, 112.6; HPLC retenciono vreme 1.96 min, 10-100 % CH3CN, 5 min gradijent; ESI-MS 227.1 m/z (MH<+>).
2’-etoksi-2-nitrobifenil-4-karbonitril
[0602] Balon sa okruglim dnom od 50 ml napunjen je 4-bromo-3-benzonitrilom (1.0 g, 4.4 mmol), 2-etoksifenilboronskom kiselinom (731 mg, 4.4 mmol), Pd2(dba)3(18 mg, 0.022 mmol) i kalijum fluoridom (786 mg, 13.5 mmol). Reakcioni sud se prazni i puni se argonom. Suvi THF (300 ml) dodaje se praćen adicijom P(t-Bu)3(0.11 ml, 10 mas % u heksanu). Reakciona smeša meša se na sobnoj temperaturi 30 minuta i onda se zagreva 16 sati na 80°C. Posle hlađenja do sobne temperature, rezultujuća smeša se filtrira kroz filter celita i koncentruje. Izoluje se 2’-etoksi-2-nitrobifenil-4-karbonitril kao žuta čvrsta supstanca (1.12 g, 95%).<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.51 (s, 1H), 8.20 (d, J= 8.1 Hz, 1H), 7.68 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 7.41 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 7.37 (d, J= 7.5 Hz, 1H), 7.08 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.03 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 3.91 (q, J= 7.2 Hz, 2H), 1.12 (t, J= 7.2 Hz, 3H);<13>C NMR (75 MHz, DMSO-d6) δ 154.9, 149.7, 137.3, 137.2, 134.4, 131.5, 130.4, 128.4, 125.4, 121.8, 117.6, 112.3, 111.9, 64.1, 14.7; HPLC retenciono vreme 2.43 min, 10-100 % CH3CN, 5 min gradijent; ESI-MS 269.3 m/z (MH<+>).
4-aminometil-2’-etoksi-bifenil-2-il-amin
[0603] Rastvoru 2’-etoksi-2-nitrobifenil-4-karbonitrila (500 mg, 1.86 mmol) u THF (80 ml) dodaje se rastvor BH3(5.6 ml, 10 mas % u THF, 5.6 mmol) na 0°C 30 minuta. Reakciona smeša meša se 3 sata na 0°C i onda 15 sati na sobnoj temperaturi. Reakcioni rastvor se ohladi do 0°C i dodaje se smeša<H>2<O/THF (3 ml). Posle mućkanja 6 sati na sobnoj temperaturi, isparljive supstance se uklanjaju pod>sniženim pritiskom. Ostatak se rastvara u EtOAc (100 ml) i ekstrahuje sa 1N HCl (2 x 100 ml). Vodena faza se bazifikuje sa 1N rastvorom NaOH do pH 1 i ekstrahuje pomoću EtOAc (3 x 50 ml). Kombinovani organski slojevi se spiraju vodom (50 ml), suše pomoću Na2SO4, filtriraju i uparavaju. Posle sušenja u vakuumu, izoluje se 4-aminometil-2’-etoksi-bifenil-2-il-amin kao braon ulje (370 mg, 82%).<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 7.28 (dt, J= 7.2 Hz, J=1.8 Hz, 1H), 7.09 (dd, J= 7.2 Hz, J= 1.8 Hz, 1H), 7.05 (d, J= 7.5 Hz, 1H), 6.96 (dt, J= 7.2 Hz, J= 0.9 Hz, 1H), 6.83 (d, J= 7.5 Hz, 1H), 6.66 (d, J= 1.2 Hz, 1H), 6.57 (dd, J= 7.5 Hz, J= 1.5 Hz, 1H), 4.29 (s, 2H), 4.02 (q, J= 6.9 Hz, 2H), 3.60 (s, 2H), 1.21 (t, J= 6.9 Hz, 3H); HPLC retenciono vreme 1.54 min, 10-100 % CH3CN, 5 min gradijent; ESI-MS 243.3 m/z (MH<+>).
E-1; terc-butil estar (2-amino-2’-etoksi-bifenil-4-il-metil)karbamske kiseline
[0604] Rastvor Boc2O (123 mg, 0.565 mmol) u 1,4-dioksanu (10 ml) se dodaje u periodu od 30 minuta rastvoru 4-aminometil-2’-etoksi-bifenil-2-il-aminu (274 mg, 1.13 mmol) u 1,4-dioksanu (10 ml). Reakciona smeša se meša 16 sati na sobnoj temperaturi. Isparljive supstance se uklanjaju na rotornom isparivaču. Ostatak se prečišćava pomoću ‘flash’ hromatografije (silika gel, EtOAc – CH2Cl2, 1:4) da bi se nagradio terc-butil estar (2-amino-2’-etoksi-bifenil-4-il-metil)karbamske kiseline (E-1) kao bledo žuto ulje (119 mg, 31%).<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 7.27 (m, 2H), 7.07 (dd, J= 7.2 Hz, J=1.8 Hz, 1H), 7.03 (d, J= 7.8 Hz, 1H), 6.95 (dt, J=7.2 Hz, J= 0.9 Hz, 1H), 6.81 (d, J=7.5 Hz, 1H), 6.55 (s, 1H), 6.45 (dd, J= 7.8 Hz, J= 1.5 Hz, 1H), 4.47 (s, 2H), 4.00 (q, J= 7.2 Hz, 2H), 1.38 (s, 9H), 1.20 (t, J= 7.2 Hz, 3H); HPLC retenciono vreme 2.34 min, 10-100 % CH3CN, 5 min gradijent; ESI-MS 343.1 m/z (MH<+>).
Primer 2:
[0605]
2-bromo-1-terc-butil-4-nitrobenzen
[0606] Rastvoru 1-terc-butil-4-nitrobenzena (8.95 g, 50 mmol) i srebro sulfata (10 g, 32 mmol) u 50 ml 90% sumporne kiseline dodaje se kap po kap brom (7.95 g, 50 mmol). Mešanje se nastavlja na sobnoj temperaturi preko noći i onda se smeša sipa u razblažen rastvor natrijum bisulfita i ekstrahuje pomoću EtOAc tri puta. Kombinovani organski slojevi se spiraju zasićenim vodenim rastvorom soli i suše preko MgSO4. Posle filtracije, filtrat se koncentruje da bi se dobio 2-bromo-1-terc-butil-4-nitrobenzen (12.7 g, 98%) koji se koristi bez daljeg prečišćavanja.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.47 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 8.11 (dd, J = 8.8, 2.5 Hz, 1H), 7.63 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 1.57 (s, 9H); HPLC retenciono vreme 4.05 min, 10-100 % CH3CN, 5 min gradijent.
2-terc-butil-5-nitrobenzonitril
[0607] Rastvoru 2-bromo-1-terc-butil-4-nitrobenzena (2.13 g, 8.2 mmol) i Zn(CN)2(770 mg, 6.56 mmol) u DMF (10 ml) dodaje se Pd(PPh3)4(474 mg, 0.41 mmol) pod atmosferom azota. Smeša se zagreva u zatvorenom sudu 5 sati na 205°C. Posle hlađenja do sobne temperature, smeša se spira vodom i ekstrahuje dvaput pomoću EtOAc. Kombinovani organski slojevi se spiraju zasićenim vodenim rastvorom soli i suše preko MgSO4. Posle uklanjanja rastvarača ostatak se prečišćava preko hromatografske kolone (0-10% EtOAc – heksan) da bi se dobio 2-terc-butil-5-nitrobenzonitril (1.33 g, 80%).<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.55 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.36 (dd, J = 8.8, 2.2 Hz, 1H), 7.73 (d, J= 8.9 Hz, 1H), 1.60 (s, 9H); HPLC retenciono vreme 3.42 min, 10-100 % CH3CN, 5 min gradijent.
E-2; 2-terc-butil-5-aminobenzonitril
[0608] Refluksnom rastvoru 2-terc-butil-5-nitrobenzonitrila (816 mg, 4.0 mmol) u EtOH (20 ml) dodaje se amonijum format (816 mg, 12.6 mmol) praćen sa 10% Pd-C (570 mg). Reakciona smeša refluksuje se dodatnih 90 minuta, hladi do sobne temperature i filtrira kroz celit. Filtrat se koncentruje da bi se dobio 2-terc-butil-5-aminobenzonitril (E-2) (630 mg, 91%) koji se koristi bez daljeg prečišćavanja. HPLC retenciono vreme 2.66 min, 10-99 % CH3CN, 5 min run; ESI-MS 175.2 m/z (MH<+>).
Primer 3:
[0609]
(2-terc-butil-5-nitrofenil)metanamin
[0610] Rastvoru 2-terc-butil-5-aminobenzonitrila (612 mg, 3.0 mmol) u THF (10 ml) dodaje se rastvor BH3.THF (12 ml, 1M u THF, 12.0 mmol) pod azotom. Reakciona smeša se meša na 70°C preko noći i hladi se do 0°C. Metanol (2 ml) se dodaje praćen adicijom 1N HCl (2 ml). Posle refluksovanja 30 minuta, rastvor se razblažuje vodom i ekstrahuje pomoću EtOAc. Vodeni sloj se bazifikuje sa 1N NaOH i ekstrahuje dvaput sa EtOAc. Kombinovani organski slojevi se spiraju zasićenim vodenim rastvorom soli i suše pomoću Mg2SO4. Posle uklanjanja rastvarača, ostatak se prečišćava preko hromatografske kolone (0-10% MeOH-CH2Cl2) da bi se dobio (2-terc-butil-5-nitrofenil)metanamin (268 mg, 43%).<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.54 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 7.99 (dd, J = 8.8, 2.8 Hz, 1H), 7.58 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 4.03 (s, 2H), 2.00 (t, J = 2.1 Hz, 2H), 1.40 (s, 9H); HPLC retenciono vreme 2.05 min, 10-100 % CH3CN, 5 min gradijent; ESI-MS 209.3 m/z (MH<+>).
terc-butil 2-terc-butil-5-nitrobenzilkarbamat
[0611] Rastvor (2-terc-butil-5-nitrofenil)metanamina (208 mg, 1 mmol) i Boc2O (229 mg, 1.05 mmol) u THF (5 ml) refluksuje se 30 minuta. Posle hlađenja do sobne temperature, rastvor se rastvara vodom, i ekstrahuje sa EtOAc. Kombinovani organski slojevi se spiraju zasićenim vodenim rastvorom soli, suše preko MgSO4. Posle filtracije, filtrat se koncentruje da bi se dobio terc-butil 2-terc-butil-5-nitrobenzilkarbamat (240 mg, 78%) koji se koristi bez daljeg prečišćavanja.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.26 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.09 (dd, J = 8.8, 2.5 Hz, 1H), 7.79 (t, J = 5.9 Hz, 1H), 7.68 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 4.52 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 1.48 (s, 18H); HPLC retenciono vreme 3.72 min, 10-100 % CH3CN, 5 min gradijent.
E-4; terc-butil 2-terc-butil-5-aminobenzilkarbamat
[0612] Rastvoru terc-butil 2-terc-butil-5-nitrobenzilkarbamata (20 mg, 0.065 mmol) u 5% AcOH-MeOH (1 ml) dodaje se 10% Pd-C (14 mg) pod atmosferom azota. Smeša se meša pod H2(1 atm) na sobnoj temperaturi 1 sat. Katalizator se uklanja preko filtracije kroz celit i filtrat se koncentruje da bi se dobio terc-butil 2-terc-butil-5-aminobenzilkarbamat (E-4) koja se koristi bez daljeg prečišćavanja.
<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.09 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.62 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 6.47 (dd, J = 8.5, 2.6 Hz, 1H), 4.61 (br s, 1H), 4.40 (d, J = 5.1 Hz, 2H), 4.15 (br s, 2H), 1.39 (s, 9H), 1.29 (s, 9H); HPLC retenciono vreme 2.47 min, 10-100 % CH3CN, 5 min gradijent; ESI-MS 279.3 m/z (MH<+>).
Primer 4:
[0613]
2-terc-butil-5-nitrobenzoeva kiselina
[0614] Rastvor 2-terc-butil-5-nitrobenzonitrila (204 mg, 1 mmol) u 5 ml 75% H2SO4greje se u mikrotalasnoj rerni 30 minuta na 200°C. Reakciona smeša sipa se u led, ekstrahuje sa EtOAc, spira se zasićenim vodenim rastvorom soli i suši preko MgSO4. Posle filtracije, filtrat se koncentruje da bi se dobila 2-terc-butil-5-nitrobenzoeva kiselina (200 mg, 90%) koja se koristi bez daljeg prečišćavanja.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.36 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 8.24 (dd, J = 8.9, 2.6 Hz, 1H), 7.72 (d, J = 8.9 Hz, 1H) 1.51 (s, 9H); HPLC retenciono vreme 2.97 min, 10-100 % CH3CN, 5 min gradijent.
Metil 2-terc-butil-5-nitrobenzoat
[0615] Smeši 2-terc-butil-5-nitrobenzoeve kiseline (120 mg, 0.53 mmol) i K2CO3(147 mg, 1.1 mmol) u DMF (5.0 ml) dodaje se CH3I (40 μl, 0.64 mmol). Reakciona smeša se meša na sobnoj temperaturi 10 minuta, rastvara vodom i ekstrahuje sa EtOAc. Kombinovani organski slojevi se spiraju zasićenim vodenim rastvorom soli, suše preko MgSO4. Posle filtracije, filtrat se koncentruje da bi se dobio metil 2-terc-butil-5-nitrobenzoat koji se koristi bez daljeg prečišćavanja.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.20 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 8.17 (t, J = 1.8 Hz, 1H), 7.66 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 4.11 (s, 3H), 1.43 (s, 9H).
E-6; Metil 2-terc-butil-5-aminobenzoat
[0616] Refluksnom rastvoru 2-terc-butil-5-nitrobenzoatu (90 mg, 0.38 mmol) u EtOH (2.0 ml) dodaje se kalijum format (400 mg, 4.76 mmol) u vodi (1 ml); praćen sa 20 mg 10% Pd-C. Reakciona smeša refluksuje se dodatnih 40 minuta, hladi do sobne temperature i filtrira kroz celit. Filtrat se koncentruje da bi se dobio metil 2-terc-butil-5-aminobenzoat (E-6) (76 mg, 95%) koji se koristi bez daljeg prečišćavanja.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.24 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 6.67 (dd, J = 8.6, 2.7 Hz, 1H), 6.60 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 3.86 (s, 3H), 1.34 (s, 9H); HPLC retenciono vreme 2.19 min, 10-99 % CH3CN, 5 min run; ESI-MS 208.2 m/z (MH<+>).
Primer 5:
[0617]
2-terc-butil-5-nitrobenzen-1-sulfonil hlorid
[0618] Suspenziji 2-terc-butil-5-nitrobenzenamina (0.971 g, 5 mmol) u koncentrovanoj HCl (5 ml) hladi se do 5-10°C i i rastvor NaNO2(0.433 g, 6.3 mmol) u H2O (0.83 ml) dodaje se kap po kap. Mešanje se nastavlja 0.5 sati, posle čega se smeša filtrira u vakuumu. Filtrat se dodaje simultano sa rastvorom Na2SO3(1.57 g, 12.4 mmol) u HCl (11.7 ml) i H2O (2.7 ml) na 3-5°C. Mešanje se nastavlja 0.5 sati i rezultujući talog se isfiltrira, spira vodom i suši da bi se dobio 2-terc-butil-5-nitrobenzen-1-sulfonil hlorid (0.235 g, 17%).<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.13 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 8.36 (dd, J = 8.9, 2.5 Hz, 1H), 7.88 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 1.59 (s, 9H).
2-terc-butil-5-nitrobenzen-1-sulfonamid
[0619] Rastvoru 2-terc-butil-5-nitrobenzen-1-sulfonil hlorida (100 mg, 0.36 mmol) u etru (2 ml) dodaje se vodeni NH4OH (128 μl, 3.6 mmol) na 0°C. Smeša se meša na sobnoj temperaturi preko noći, razblažuje vodom i ekstrahuje etrom. Kombinovani ekstrakti etra spiraju se zasićenim vodenim rastvorom soli i suše preko Na2SO4. Posle uklanjanja rastvarača, ostatak se prečišćava preko hromatografske kolone (0-50% EtOAc-heksan) da bi se dobio 2-terc-butil-5-nitrobenzen-1-sulfonamid (31.6 mg, 34%).
E-7; 2-terc-butil-5-aminobenzen-1-sulfonamid
[0620] Rastvor 2-terc-butil-5-nitrobenzen-1-sulfonamida (32 mg, 0.12 mmol) i SnCl2· 2H2O (138 mg, 0.61 mmol) u EtOH (1.5 ml) zagreva se u mikrotalasnoj rerni 30 minuta na 100°C. Smeša se razblažuje sa EtOAc i vodom, bazifikuje zasićenim NaHCO3i filtrira kroz celit. Organski sloj izdvaja se iz vode i suši preko Na2SO4. Rastvarač se uklanja uparavanjem da bi se dobio 2-terc-butil-5-aminobenzen-1-sulfonamid (E-7) (28 mg, 100%) koji se koristi bez daljeg prečišćavanja. HPLC retenciono vreme 1.99 min, 10-99 % CH3CN, 5 min run; ESI-MS 229.3 m/z (MH<+>).
Primer 6:
[0621]
E-8; (2-terc-butil-5-aminofenil)metanol
[0622] Rastvoru 2-terc-butil-5-aminobenzoata (159 mg, 0.72 mmol) u THF (5 ml) dodaje se kap po kap LiAlH4(1.4 ml, 1M u THF, 1.4 mmol) na 0°C. Reakciona smeša refluksuje se 2 sata, razblažuje vodom i ekstrahuje sa EtOAc. Kombinovani organski slojevi spiraju se zasićenim vodenim rastvorom soli i suše preko MgSO4. Posle filtracije, filtrat se koncentruje da bi se dobio (2-terc-butil-5-aminofenil)metanol (E-8) (25 mg, 20%) koja se koristi bez daljeg prečišćavanja.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.17 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.87 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 6.56 (dd, J = 8.4, 2.7 Hz, 1H), 4.83 (s, 2H), 1.36 (s, 9H).
Primer 7:
[0623]
so 1-metil-piridinijum monometil sumporne kiseline
[0624] Metil sulfat (30 ml, 39.8 g, 0.315 mol) dodaje se kap po kap suvom piridinu (25.0 g, 0.316 mol). Smeša se meša na sobnoj temperaturi 10 minuta, onda 2 sata na 100°C. Smeša se hladi do sobne temperature da bi se dobila sirova so 1-metil-piridinijum monometil sumporne kiseline (64.7 g, kvant.), koja se koristi bez daljeg prečišćavanja.
1-metil-2-piridon
[0625] Rastvor soli 1-metil-piridinijum monometil sumporne kiseline (50 g, 0.243 mol) u vodi (54 ml) hladi se do 0°C. Odvojeni rastvori kalijum fericijanida (160 g, 0.486 mol) u vodi (320 ml) i natrijum hidroksida (40 g, 1.000 mol) u vodi (67 ml) priprema se i dodaje kap po kap iz dva različita levka dobro izmešanom rastvoru soli 1-metil-piridinijum monometil sumporne kiseline takvom brzinom da temperatura reakcione smeše ne raste iznad 10°C. Brzina dodavanja ova dva rastvora je regulisana tako da se rastvor natrijum hidroksida uvodi u reakcionu smešu kada je dodata polovina kalijum fericijanida. Posle završene adicije, dozvoljeno je da se smeša zagreje do sobne temperature i da se meša preko noći. Dodaje se suvi natrijum karbonat (91.6 g) i smeša se meša 10 minuta. Organski slojevi se odvajaju i vodeni sloj se ekstrahuje pomoću CH2Cl2(100 ml x 3). Kombinovani organski slojevi se suše i koncentruju da bi se dobio prinos 1-metil-2-piridona (25.0 g, 94%) koji se koristi bez daljeg prečišćavanja.
1-metil-3,5-dinitro-2-piridon
[0626] 1-metil-2-piridon (25.0 g, 0.229 mol) dodaje se sumpornoj kiselini (500 ml) na 0°C. Posle 5 minuta mešanja, dodaje se kap po kap azotna kiselina (200 ml) na 0°C. Posle adicije, reakciona temperatura se polako podiže do 100°C i održava se tako 5 sati. Reakciona smeša se sipa u led, bazifikuje kalijum karbonatom do pH 8 i ekstrahuje sa CH2Cl2(100 ml x 3). Kombinovani organski slojevi suše se preko Na2SO4i koncentruju da bi se dobio prinos 1-metil-3,5-dinitro-2-piridona (12.5 g, 28%) koji se koristi bez daljeg prečišćavanja.
2-izopropil-5-nitro-piridin
[0627] Rastvoru 1-metil-3,5-dinitro-2-piridona (8.0 g, 40 mmol) u metil alkoholu (20 ml) dodaje se kap po kap 3-metil-2-butanon (5.1 ml, 48 mmol) praćen amonijačnim rastvorom u metil alkoholu (10.0 g, 17%, 100 mmol). Reakciona smeša se zagreva 2.5 sata na 70°C na atmosferskom pritisku. Rastvarač se uklanja pod vakuumom i ostatak u vidu ulja se rastvara u CH2Cl2i onda filtrira. Filtrat se suši preko Na2SO4i koncentruje da bu se nagradio 2-izopropil-5-nitro-piridin (1.88 g, 28%).
E-9; 2-izopropil-5-amino-piridin
[0628] 2-izopropil-5-nitro-piridin (1.30 g, 7.82 mmol) rastvara se u metil alkoholu (20 ml) i dodaje se Reni Ni (0.25 g). Smeša se meša pod H2(1 atm) 2 sata na sobnoj temperaturi. Katalizator se isfiltrira i filtrat se koncentruje pod vakuumom da bi se dobio 2-izopropil-5-amino-piridin (E-9) (0.55 g, 52%).
<1>H NMR (CDCl3) δ 8.05 (s, 1 H), 6.93-6.99 (m, 2 H), 3.47 (br s, 2 H), 2.92-3.02 (m, 1 H), 1.24-1.26 (m, 6 H). ESI-MS 137.2 m/z (MH<+>).
Primer 8:
[0629]
Fosforna kiselina 2,4-di-terc-butil-fenil estar dietil estar
[0630] Suspenziji NaH (60% u mineralnom ulju, 6.99 g, 174.7 mmol) u THF (350 ml) dodaje se kap po kap rastvor 2,4-di-terc-butilfenol (35 g, 169.6 mmol) u THF (150 ml) na 0°C. Smeša se meša 15 minuta na 0°C i onda se dodaje kap po kap dietil estar H2ClO3P (30.15 g, 174.7 mmol) na 0°C. Posle adicije, smeša se meša na ovoj temperaturi 15 minuta. Reakcija se usporava zasićenim NH4Cl (300 ml). Organski sloj se odvaja i vodena faza se ekstrahuje sa Et2O (350 ml x 2). Kombinovani organski slojevi spiraju se zasićenim vodenim rastvorom soli, suše preko anhidrovanog Na2SO4i koncentruju pod vakuumom da bi se dobila sirova fosforna kiselina 2,4-di-terc-butil-fenil estar dietil estar kao žuto ulje (51 g, kontaminiran izvesnom količinom mineralnog ulja) koji se direktno koristi u sledećem koraku.
1,3-di-terc-butil-benzen
[0631] U NH3(tečni, 250 ml) dodaje se rastvor fosforne kiseline 2,4-di-terc-butil-fenil estar dietil estra (51 g, sirov iz prethodnog koraka, oko 0.2 mol) u Et2O (anhidrovani, 150 ml) na -78°C pod atmosferom N2. Metal litijum se dodaje rastvoru u malim delovima dok se ne dobije plava boja. Reakciona smeša se meša 15 minuta na -78°C i onda se usporava zasićenim rastvorom NH4Cl, dok smeša ne postane bezbojna. Tečni NH3isparava i ostatak se rastvara u vodi, ekstrahuje sa Et2O (300 ml x 2). Kombinovane organske faze suše se preko Na2SO4i koncentruju da bi se dobio sirov 1,3-diterc-butil-benzen kao žuto ulje (30.4 g, 94% preko 2 koraka, kontaminiran izvesnom količinom mineralnog ulja) koji se direktno koristi u narednom koraku.
2,4-di-terc-butil-benzaldehid i 3,5-di-terc-butil-benzaldehid
[0632] Izmešanom rastvoru 1,3-di-terc-butil-benzena (30 g, 157.6 mmol) u suvom CH2Cl2(700 ml) dodaje se TiCl4(37.5 g, 197 mmol) na 0°C i praćenim dodatkom kap po kap MeOCHCl2(27.3 g, 236.4 mmol). Dozvoljeno je da se reakcija zagreje do sobne temperature i meša 1 sat. Smeša se sipa u ledenu vodu i koncentruje sa CH2Cl2. Kombinovane organske faze spiraju se pomoću NaHCO3i zasićenim vodenim rastvorom soli, suše preko Na2SO4i koncentruju. Ostatak se prečišćava preko hromatografske kolone (petroleum etar) da bi se dobila smeša 2,4-di-terc-butil-benzaldehida i 3,5-terc-butil-benzaldehida (21 g, 61 %).
2,4-Di-terc-butil-5-nitro-benzaldehid i 3,5-di-terc-butil-2-nitro-benzaldehid
[0633] Smeši 2,4-di-terc-butil-benzaldehida i 3,5-di-terc-butil-benzaldehida u H2SO4(250 ml) dodaje se KNO3(7.64 g, 75.6 mmol) u porcijama na 0°C. Reakciona smeša se meša na ovoj temperaturi 20 minuta i onda se sipa u smrvljen led. Smeša se bazifikuje rastvorom NaOH do pH 8 i ekstrahuje pomoću Et2O (10 ml x 3). Kombinovani organski slojevi spiraju se vodom, zasićenim vodenim rastvorom soli i koncentruju. Ostatak se prečišćava preko hromatografske kolone (petroleum etar) da bi se dobila smeša 2,4-di-terc-butil-5-nitro-benzaldehida i 3,5-di-terc-butil-2-nitro-benzaldehida (2:1 preko NMR) kao žuta čvrsta supstanca (14.7 g, 82%). Posle daljeg prečišćavanja preko hromatografske kolone (petroleum etar) izoluje se 2,4-di-terc-butil-5-nitro-benzaldehida (2.5 g, koji sadrži 10% 3,5-di-terc-butil-2-nitro-benzaldehida).
1,5-di-terc-butil-2-difluorometil-4-nitro-benzen i 1,5-di-terc-butil-3-difluorometil-2-nitro-benzen
[0634] 2,4-di-terc-butil-5-nitro-benzaldehid (2.4 g, 9.11 mmol, kontaminiran 3,5-di-terc-butil-nitrobenzaldehidom) u čistom deoksofluor rastvoru meša se 5 sati na sobnoj temperaturi. Reakciona smeša se sipa u ohlađen rastvor NaHCO3i ekstrahuje se dihlormetanom. Kombinovani organski slojevi suše se preko Na2SO4, koncentruju i prečišćavaju preko hromatografske kolone (petroleum etar) da bi se dobio 1,5-di-terc-butil-2-difluorometil-4-nitro-benzen (1.5 g) i smeša 1,5-di-terc-butil-2-difluorometil-4-nitro-benzena i 1,5-di-terc-butil-3-difluorometil-2-nitro-benzena (0.75 g, koji sadrži 28% 1,5-di-terc-butil-3-difluorometil-2-nitro-benzena).
E-10; 1,5-di-terc-butil-2-difluorometil-4-amino-benzen
[0635] Suspenziji sprašenog gvožđa (5.1 g, 91.1 mmol) u 50% acetatnoj kiselini (25 ml) dodaje se 1,5-di-terc-butil-2-difluorometil-4-nitro-benzen (1.3 g, 4.56 mmol). Reakciona smeša se zagreva 15 minuta na 115°C. Čvrsta supstanca se isfiltrira i spira pomoću acetatne kiseline i CH2Cl2. Kombinovani filtrat se koncentruje i tretira pomoću HCl/MeOH. Talog se skuplja filtracijom, spira pomoću MeOH i suši da bi se dobio 1,5-di-terc-butil-2-difluorometil-4-amino-benzenova HCl so (E-10) kao bela čvrsta supstanca (1.20 g, 90%).<1>H NMR (DMSO-d6) δ 7.35-7.70 (t, J= 53.7 Hz, 1 H), 7.56 (s, 1 H), 7.41 (s, 1 H), 1.33-1.36 (d, J= 8.1 Hz, 1H); ESI-MS 256.3 m/z (MH<+>).
Primer 9
[0636]
Opšta šema:
A) Pd(PPh3)4, K2CO3, H2O, THF; B) Pd2(dba)3, P(tBu)3, KF, THF
Metod A
[0637] U bočicu sa poklopcem, 2-bromanilin (100 mg, 0.58 mmol) u korespodenciji sa aril boronskom kiselinom (0.82 mmol) rastvara se u THF (1 ml). Dodaje se H2O (500 μl) praćena K2CO3(200 mg, 1.0 mmol) i Pd(PPh3)4(100 mg, 0.1 mmol). Bočica se čisti argonom i zatvara. Bočica se onda zagreva 18 sati na 75°C. Sirov uzorak se razblažuje u EtOAc i filtrira kroz čep silika gela. Organski slojevi se koncentruju preko Savant Speed-vakuuma. Sirov amin se koristi bez daljeg prečišćavanja.
Metod B
[0638] U u bočicu sa poklopcem, korespondujuća aril boronska kiselina (0.58 mmol) dodaje se praćena sa KF (110 mg, 1.9 mmol). Čvrste supstance suspenduju se u THF (2 ml) i onda se dodaje 2-bromanilin (70 μl, 0.58 mmol). Bočica se čisti argonom 1 minut. Dodaje se P(tBu)3(100 μl, 10% sol u heksanu) praćen sa Pd2(dba)3(900 μl, 0.005 M u THF). Bočica se čisti ponovo argonom i zatvara. Bočica se stavlja na orbitalni mešač na sobnoj temperaturi 30 minuta i zagreva u bloku za zagrevanje 16 sati na 80°C. Bočica se onda ohladi do 20°C i suspenzija se propušta kroz filter od celita. Filter se spira pomoću EtOAc (5 ml). Organski slojevi se kombinuju i koncentruju pod vakuumom da bi se dobio sirovi amin koji se koristi bez daljeg prečišćavanja.
[0639] Tabela ispod uključuje amine dobijene prateći opštu šemu.
Primer 10:
[0640]
Etil 2-(4-nitrofenil)-2-metilpropanoat
[0641] Natrijum t-butoksid (466 mg, 4.85 mmol) dodaje se u DMF (20 ml) na 0°C. Mutan rastvor se ponovo hladi do 5°C. Dodaje se etil 4-nitrofenilacetat (1.0 g, 4.78 mmol). Gusta ljubičasta supstanca hladi se do 5°C i dodaje se metil jodid (0.688 ml, 4.85 mmol) 40 minuta. Smeša se meša 20 minuta na 5-10°C i onda se ponovo puni natrijum t-butoksidom (466 mg, 4.85 mmol) i metil jodidom (0.699 ml, 4.85 mmol). Smeša se meša 20 minuta na 5-10°C i treće punjenje natrijum t-butoksidom (47 mg, 0.48 mmol) je praćeno metil jodidom (0.057 ml, 0.9 mmol). Dodaju se etil acetat (100 ml) i HCl (0.1 N, 50 ml). Organski sloj se odvaja, spira zasićenim vodenim rastvorom soli i suši preko Na2SO4. Posle filtracije, filtrat se koncentruje da bi se dobio etil 2-(4-nitrofenil)-2-metilpropanoat (900 mg, 80 %).
G-1; Etil 2-(4-aminofenil)-2-metilpropanoat
[0642] Rastvor etil 2-(4-nitrofenil)-2-metilpropanoata (900 mg, 3.8 mmol) u EtOH (10 ml) tretira se<10% Pd-C (80 mg) i zagreva do 45°C. Rastvor kalijum formata (4.10 g, 48.8 mmol) u H>2<O (11 ml)>dodaje se u vremenskom periodu od 15 minuta. Reakciona smeša se meša 2 sata na 65°C i onda se tretira sa dodatnih 300 mg Pd/C. Reakcija se meša 1.5 sat i onda se filtrira kroz celit. Jačina rastvarača se redukuje otprilike do 50% pod sniženim pritiskom i ekstrahuje pomoću EtOAc. Organski slojevi suše se preko Na2SO4i onda se rastvarač uklanja pod sniženim pritiskom da bi se dobio prinos etil 2-(4-aminofenil)-2-metilpropanoata (G-1) (670 mg, 85%).<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.14 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 6.65 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 4.10 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 1.53 (s, 6H), 1.18 (t, J = 7.1 Hz, 3H).
Primer 11:
[0643]
G2; 2-(4-aminofenil)-2-metilpropan-1-ol
[0644] Rastvor etil 2-(4-aminofenil)-2-metilpropanoata (30 mg, 0.145 mmol) u THF (1 ml) tretiran je sa LiAlH4(1M rastvor u THF, 0.226 ml, 0.226 mmol) na 0°C i meša se 15 minuta. Reakcija je tretirana sa 0.1N NaOH, ekstrahovana sa EtOAc i organski slojevi se suše preko Na2SO4. Rastvarač se uklanja pod sniženim pritiskom da bi se dobio prinos 2-(4-aminofenil)-2-metilpropan-1-ola (G-2), koji se koristi bez daljeg prečišćavanja:<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.17 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 6.67 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 3.53 (s, 2H), 1.28 (s, 6H).
Primer 12:
[0645]
2-metil-2-(4-nitrofenil)propannitril
[0646] Suspenzija natrijum terc-butoksida (662 mg, 6.47 mmol) u DMF (20 ml) na 0°C tretira se pomoću 4-nitrofenilacetonitrila (1000 mg, 6.18 mmol) i meša se 10 minuta. Metiljodid (400 μl, 6.47 mmol) dodaje se kap po kap 15 minuta. Rastvor se meša 15 minuta na 0-10°C i onda na sobnoj temperaturi dodatnih 15 minuta. Ovom ljubičastom rastvoru dodaje se natrijum terc-butoksid (662 mg, 6.47 mmol) i reakcija se meša 15 minuta. Metil jodid (400 μl, 6.47 mmol) se dodaje kap po kap 15 minuta i rastvor se meša preko noći. Dodaje se natrijum terc-butoksid (192 mg, 1.94 mmol) i reakcija se meša 10 minuta na 0°C. Dodaje se metil jodid (186 μl, 2.98 mmol) i reakcija se meša 1 sat. Reakciona smeša se onda deli između 1N HCl (50 ml) i EtOAc (75 ml). Organski sloj se spira 1N HCl, zasićenim vodenim rastvorom soli, suši preko Na2SO4i koncentruje da bi se dobio 2-metil-2-(4-nitrofenil)propannitril kao zelena voskasta čvrsta supstanca (1.25 g, 99%).<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.24 (d, J =8.9 Hz, 2H), 7.66 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 1.77 (s, 6H).
2-metil-2-(4-nitrofenil)propan-1-amin
[0647] Ohlađenom rastvoru 2-metil-2-(4-nitrofenil)propannitrila (670 mg, 3.5 mmol) u THF (15 ml) dodaje se BH3(1M u THF, 14 ml, 14 mmol) kap po kap na 0°C. Smeša se meša do sobne temperature i greje se 2 sata na 70°C. Dodaje se 1N rastvoru HCl (2 ml) praćen adicijom NaOH dok pH > 7. Smeša se ekstrahuje etrom i ekstrakt etra se koncentruje da bi se dobio 2-metil-2-(4-nitrofenil)propan-1-amin (610 mg, 90%) koji se koristi bez daljeg prečišćavanja.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.20 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 7.54 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 2.89 (s, 2H), 1.38 (s, 6H).
terc-butil 2-metil-2-(4-nitrofenil)propilkarbamat
[0648] Ohlađenom rastvoru 2-metil-2-(4-nitrofenil)propan-1-amina (600 mg, 3.1 mmol) i 1N NaOH (3 ml, 3 mmol) u 1,4-dioksanu (6 ml) i vodi (3 ml) dodaje se Boc2O (742 mg, 3.4 mmol) na 0°C. Dozvoljeno je da se reakcija zagreje do sobne temperature i meša preko noći. Reakcija se zakišeljava pomoću 5% rastvora KHSO4i onda ekstrahuje etil acetatom. Organski sloj se suši preko MgSO4i koncentruje da bi se dobio terc-butil 2-metil-2-(4-nitrofenil)propilkarbamat (725 mg, 80%) koji se koristi bez daljeg prečišćavanja.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3)δ 8.11 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 7.46 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 3.63 (s, 2H), 1.31-1.29 (m, 15H).
G3; terc-butil 2-metil-2-(4-aminofenil)propilkarbamat
[0649] Refluksnom rastvoru terc-butil 2-metil-2-(4-nitrofenil)propilkarbamata (725 mg, 2.5 mmol) i amonijum formata (700 mg, 10.9 mmol) u EtOH (25 ml) dodaje se Pd-5 mas % na ugljeniku (400 mg). Smeša se refluksuje 1 sat, hladi i filtrira kroz celit. Filtrat se koncentruje da bi se dobio terc-butil 2-metil-2-(4-aminofenil)propilkarbamat (G-3) (550 mg, 83%) koji se koristi bez daljeg prečišćavanja.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 6.99 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 6.49 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 4.85 (s, 2H), 3.01 (d, J = 6.3 Hz, 2H), 1.36 (s, 9H), 1.12 (s, 6H); HPLC retenciono vreme 2.02 min, 10-99 % CH3CN, 5 min run; ESI-MS 265.2 m/z (MH<+>).
Primer 15:
[0650]
N-(2-bromo-benzil)-2,2,2-trifluoro-acetamid
[0651] Rastvoru 2-bromobenzilaminu (1.3 ml, 10.8 mmol) u metanolu (5 ml) dodaje se etil trifluoroacetat (1.54 ml, 21.6 mmol) i trietilamin (1.4 ml, 10.8 mmol) pod atmosferom azota. Reakcija se meša na sobnoj temperaturi 1 sat. Reakciona smeša koncentruje se pod vakuumom da bi se dobio prinos N-(2-bromo-benzil)-2,2,2-trifluoro-acetamida (3.15 g, kvant.). HPLC retenciono vreme 2.86 min, 10-99 % CH3CN, 5 min run; ESI-MS 283.9 m/z (MH<+>).
I-1; N- amino-bifenil-2-ilmetil)-2,2,2-trifluoro-acetamid
[0652] Smeša N-(2-bromo-benzil)-2,2,2-trifluoro-acetamida (282 mg, 1.0 mmol), 4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)anilina (284 mg, 1.3 mmol), Pd(OAc)2(20 mg, 0.09 mmol) i PS-PPh3(40 mg, 3 mmol/g, 0.12 mmol) rastvara se u DMF (5 ml) i dodaje se 4M rastvora K2CO3(0.5 ml). Reakcija se zagreva preko noći na 80°C. Smeša se filtrira, koncentruje i prečišćava preko hromatografske kolone (0-50% etil acetat-heksan) da bi se dobio prinos N- amino-bifenil-2-ilmetil)-2,2,2-trifluoro-acetamida (I-1) (143 mg, 49%). HPLC retenciono vreme 1.90 min, 10-99 % CH3CN, 5 min run; ESI-MS 295.5 m/z (MH<+>).
Primer 14:
[0653] 7-Nitro-3,4-dihidro-2H-nafthalen-1-on oksim
[0654] U rastvor 7-nitro-3,4-dihidro-2H-naftalen-1-ona (500 mg, 2.62 mmol) u piridinu (2 mL) dodat je rastvor hidroksilamina (1 mL, ∼50% rastvor u voodi). Reakcija je mešana na sobnoj temperaturi u toku 1 h, zatim koncentrovana i prečišćena hromatografijom na koloni (10-50 % etil acetat -heksani) da bi se dobio 7-nitro-3,4-dihidro-2Hnaftalen-1-on oksim (471 mg, 88 %). HPLC ret.vreme 2.67 min, 10-99 % CH3CN, 5 min trajannje; ESI-MS 207.1 m/z (MH<+>).
1,2,3,4-Tetrahidro-naftalen-1,7-diamin
[0655] 7-Nitro-3,4-dihidro-2H-naftalen-1-on oksim (274 mg, 1.33 mmol) je rastvoren u metanolu (10 mL) i balon je ispriran sa N2(g). Dodat je 10 % Pd-C (50 mg) i reakcija je mešana pod H2(1 atm) na sobnoj temperaturi u toku noći. Reakcija je proceđena i filtrate je koncentrovan da bi se dobilo 1,2,3,4-tetrahidro-naftalen1,7-diamin (207 mg, 96 %).<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 6.61-6.57 (m, 2H), 6.28 (dd, J = 8.0, 2.4 Hz, 1H), 4.62 (s, 2H), 3.58 (m, 1H), 2.48-2.44 (m, 2H), 1.78-1.70 (m, 2H), 1.53-1.37 (m, 2H).
H-2; terc-Butil estar (7-amino-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-1-il)-karbaminske kiseline
[0656] U rastvor 1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-1,7-diamina (154 mg, 0.95 mmol) i trietilamina (139 mL, 1.0 mmol) u metanolu (2 mL) ohlađenom na 0 °C dodat je di-terc-butil dikarbonat (207 mg, 0.95 mmol). Reakcija je mešana na 0 °C i zatim koncentrovana i prečišćena hromatografijom na koloni (5-50 % metanol -dihlorometan) da bi se dobio terc-butil estar (7-amino-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-1-il)-karbaminske kiseline (H-2) (327 mg, kvant.). HPLC ret.vreme 1.95 min, 10-99 % CH3CN, 5 min trajanje; ESI-MS 263.1 m/z (MH<+>).
Primer 15:
N-(2-Bromo-benzil)-2,2,2-trifluoro-acetamide
[0658] U rastvor 2-bromobenzilamina (1.3 mL, 10.8 mmol) u metanolu (5 mL) dodat je etil trifluoroacetat (1.54 mL, 21.6 mmol) i trietilamin (1.4 mL, 10.8 mmol) u atmosferi azota. Reakcija je mešana na sobnoj temperaturi u toku 1 h. Reakciona smeša je zatim koncentrovana pod vakuumom i dobijen je N-(2-bromo-benzil)-2,2,2trifluoro-acetamid (3.15g, kvant.). HPLC ret.vreme 2.86 min, 10-99 % CH3CN, 5 min trajanje; ESI-MS 283.9 m/z (MH<+>).
I-1; N- Amino-bifenil-2-ilmetil)-2,2,2-trifluoro-acetamid
[0659] Smeša N-(2-bromo-benzil)-2,2,2-trifluoro-acetamida (282 mg, 1.0 mmol), 4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2dioksaborolan-2-il)anilina (284 mg, 1.3 mmol), Pd(OAc)2(20 mg, 0.09 mmol) i PS-PPh3(40 mg, 3 mmol / g, 0.12 mmol) je rastvorena u DMF (5 mL) i dodat je rastvor 4M K2CO3(0.5 mL). Reakcija je zagrejana na 80 °C u toku noći. Smeša je proceđena, koncentrovana i prečišćena hromatografijom na koloni (0-50 %etil acetat -heksani) da bi se dobilo N- amino-bifenil-2-ilmetil)-2,2,2-trifluoro-acetamid (I-1) (143 mg, 49 %). HPLC ret.vreme 1.90 min, 10-99 % CH3CN, 5 min trajanje; ESI-MS 295.5 m/z (MH<+>).
Komercijalno dostupni amini
[0660]
Amidi (jedinjenja formule I)
[0661].
Opšta šema:
a) Ar1R7NH, kuplujući reagens, baza, rastvarač. Primeri korišćenih uslova: HATU, DIEA, DMF; BOP, DIEA, DMF; HBTU, Et3N, CH2Cl2; PFP-TFA, piridin
Specifični primeri:
[0662]
215; 4-okso-N-fenil-1H-hinolin-3-karboksamid
[0663] Rastvoru 4-hidroksi-hinolin-3-karboksilne kiseline (A-1) (19 mg, 0.1 mmol), HATU (38 mg, 0.1 mmol) i DIEA (34.9 ml, 0.2 mmol) u DMF (1 ml) dodaje se anilin (18.2 ml, 0.2 mmol) i reakciona smeša se meša 3 sata na sobnoj temperaturi. Rezultujući rastvor se filtrira i prečišćava pomoću HPLC (10-99% CH3CN/H2O) da bi se dobio prinos 4-okso-N-fenil-1H-hinolin-3-karboksamida (215) (12 mg, 45%).
<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.97 (s, 1H), 12.50 (s, 1H), 8.89 (s,1H), 8.34 (dd, J = 8.1,1.1 Hz, 1H), 7.83 (t, J = 8.3 Hz, 1H), 7.75 (m, 3H), 7.55 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 7.37 (t, J = 7.9 Hz, 2H), 7.10 (t, J = 6.8 Hz, 1H); HPLC retenciono vreme 3.02 min, 10-99 % CH3CN, 5 min run; ESI-MS 265.1 m/z (MH<+>).
[0664] Tabela ispod pokazuje ostale primere sintetizovane pomoću opšte šeme iznad.
Indoli Primer 1
[0665]
Specifičan primer :
Opšta šema:
[0666]
188-I; 6-[(4-Okso-1H-hinolin-3-il)karbonilamino]-1H-indol-5-karboksilna kiselina
[0667] Smeša etil estra 6-[(4-okso-1H-hinolin-3-il)karbonilamino]-1H-indol-5-karboksilne kiseline (188) (450 mg, 1.2 mmol) i IN NaOH rastvora (5 mL) u THF (10 mL je zagrevana na 85 °C u toku noći. Reakciona smeša je razdeljena između EtOAc i vode. Vodeni sloj je zakišeljen sa IN HCl rastvorom na pH 5, i talog je proceđen, ispran sa vodom i osušen na vazduhu da bi se dobila 6-[(4-okso-1H-hinolin-3-il)karbonilamino]-1H-indol-5-karboksilna kiselina (188-I) (386 mg, 93 %).<1>H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.92-12.75 (m, 2H), 11.33 (s, 1H), 8.84 (s, 1H), 8.71 (s, 1H), 8.30 (dd, J = 8.1, 0.9 Hz, 1H), 8.22 (s, 1H), 7.80-7.72 (m, 2H), 7.49 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.41 (t, J = 2.7 Hz, 1H), 6.51 (m, 1H); HPLC ret.vreme 2.95 min, 10-99 % CH3CN, 5 min run; ESI-MS 376.2 m/z (MH<+>).
343; N-[5-(Izobutilkarbamoil)-1H-indol-6-il]-4-okso-1H-hinolin-3-karboksamid
[0668] U rastvor 6-[(4-okso-1H-hinolin-3-il)karbonilamino]-1H-indol-5-karboksilne kiseline (188-I) (26 mg, 0.08 mmol), HATU (38 mg, 0.1 mmol) i DIEA (35 mL, 0.2 mmol) u DMF (1 mL) dodat je izobutilamin (7 mg, 0.1 mmol) i reakciona smeša je mešana na 65 °C u toku noći. Dobijeni rastvor je proceđen i prečišćen sa HPLC (10-99 % CH3CN / H2O) da bi se dobio proizvod, N-[5-(izobutilkarbamoil)-1H-indol-6-il]-4-okso-1H-hinolin-3-karboksamid (343) (20 mg, 66 %).<1>H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.66 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 12.42 (s, 1H), 11.21 (s, 1H), 8.81 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 8.47 (s, 1H), 8.36 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 8.30 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.79 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.72-7.71 (m, 2H), 7.51 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 7.38 (m, 1H), 6.48 (m, 1H), 3.10 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 1.88 (m, 1H), 0.92 (d, J = 6.7 Hz, 6H); HPLC ret.vreme 2.73 min, 10-99 % CH3CN, 5 min trajanje; ESI-MS 403.3 m/z (MH<+>).
Drugi primer:
[0669]
148; 4-Okso-N-[5-(1-piperidilkarbonil)-1H-indol-6-il]-1H-hinolin-3-karboksamid
[0670] 4-Okso-N-[5-(1-piperidilkarbonil)-1H-indol-6-il]-1H-hinolin-3-karboksamid (148) je sintetisan pomoću gornje opšte šeme , kuplovanjem kiseline (188-I) sa piperidinom. Ukupni prinos (12 %). HPLC ret.vreme 2.79 min, 10-99 % CH3CN, 5 min trajanje; ESI-MS 415.5 m/z (MH<+>).
Primer 2:
[0671]
Opšta šema:
Specifični primer:
[0672]
158; 4-Okso-N-(5-fenil-1H-indol-6-il)-1H-hinolin-3-karboksamid
[0673] Smeša N-(5-bromo-1H-indol-6-il)-4-okso-1H-hinolin-3-karboksamida (B-27-I) (38 mg, 0.1 mol), fenil boronske kiseline (18 mg, 0.15 mmol), (dppf)PdCl2(cat.), i K2CO3(100 mL, 2M rastvor) u DMF (1 mL) je zagrevana u mikro talasnoj peći na 180 °C u toku 10 min. Reakcija je proceđena i prečišćena sa<HPLC (10-99 % CH>3<CN / H>2<O) da bi se dobio proizvod , 4-okso-N-(5-fenil-1H-indol-6-il)-1H-hinolin-3->karboksamid (158) (5 mg, 13 %). HPLC ret.vreme 3.05 min, 10-99 % CH3CN, 5 min trajanja; ESI-MS 380.2 m/z (MH<+>).
[0674] Donja tabela prikazuje druge primere sinteze prema opšto gornjoj šemi.
Primer 3:
[0675]
N-[1-[2-]Metil-(2-metilaminoacetil)-amino]acetil]-1H-indol-6-il]-4-okso-1H-hinolin-3-karboksamid
[0676] U rastvor terc-butil estra metil-{[metil-(2-okso-2-{6-[(4-okso-1,4-dihidro-hinolin-3-karbonil)-amino]-indol-1il}-etil)-karbamoil]-metil}-karbaminske kiseline (B-26-I) (2.0 g, 3.7 mmol) rastvorene u smeši CH2Cl2(50 mL) i metanola (15 mL) dodat je rastvor HCl (60 mL, 1.25 M u metanolu). Reakcija je mešana na sobnoj temperaturi u toku 64 h. Staložen proizvod je sakupljen ceđenjem, ispran sa dietil etrom i osušen pod visokim vakumom i dobijena je HCl so proizvoda, N-[1-[2-[metil-(2-metilaminoacetil)-amino]acetil]-1H-indol-6-il]4-okso-1H-hinolin-3-karboksamida (27) kao sivkasto bela čvrsta supstanca (1.25 g, 70 %).<1>H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.20 (d, J = 6.7 Hz, 1H), 12.68 (s, 1H), 8.96-8.85 (m, 1H), 8.35 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.91-7.77 (m, 3H), 7.64-7.54 (m, 3H), 6.82 (m, 1H), 5.05 (s, 0.7H), 4.96 (s, 1.3H), 4.25 (t, J = 5.6 Hz, 1.3H), 4.00 (t, J = 5.7 Hz, 0.7H), 3.14 (s, 2H), 3.02 (s, 1H), 2.62 (t, J = 5.2 Hz, 2H), 2.54 (t, J = 5.4 Hz, 1H); HPLC ret. vreme 2.36 min, 10-99 % CH3CN, 5 min trajanje; ESI-MS 446.5 m/z (MH<+>).
Fenoli
Primer 1:
[0677]
Opšta šema:
Specifični primer:
[0678]
275; 4-benziloksi-N-(3-hidroksi-4-terc-butil-fenil)-hinolin-3-karboksamid
[0679] Smeši N-(3-hidroksi-4-terc-butil-fenil)-4-okso-1H-hinolin-3-karboksamida (428) (6.7 mg, 0.02 mmol) i Cs2CO3(13 mg, 0.04 mmol) u DMF (0.2 ml) dodaje se BnBr (10 ul, 0.08 mmol). Reakciona smeša meša se 3 sata na sobnoj temperaturi. Reakciona smeša se filtrira i prečišćava koristeći HPLC da bi se dobio 4-benziloksi-N-(3-hidroksi-4-terc-butil-fenil)-hinolin-3-karboksamid (275).<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.23 (s, 1H), 9.47 (s, 1H), 9.20 (s, 1H), 8.43 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.79 (t, J = 2.0 Hz, 2H), 7.56 (m, 1H), 7.38-7.26 (m; 6H), 7.11 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.99 (dd, J = 8.4,2.1 Hz, 1H), 5.85 (s, 2H), 1.35 (s, 9H). HPLC retenciono vreme 3.93 min, 10-99 % CH3CN, 5 min run; ESI-MS 427.1 m/z (MH<+>).
Sledeći primer:
[0680]
415; N-(3-hidroksi-4-terc-butil-fenil)-4-metoksi-hinolin-3-karboksamid
[0681] N-(3-hidroksi-4-terc-butil-fenil)-4-metoksi-hinolin-3-karboksamid (415) sintetiše se prateći opštu šemu iznad tako što N-(3-hidroksi-4-terc-butil-fenil)-4-okso-1H-hinolin-3-karboksamid (428) reaguje sa metiljodidom.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.26 (s, 1H), 9.46 (s, 1H), 8.99 (s, 1H), 8.42 (t, J = 4.2 Hz, 1H), 7.95-7.88 (m, 2H), 7.61-7.69 (m, 1H), 7.38 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.10 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.96 (dd, J = 8.4, 2.1 Hz, 1H), 4.08 (s, 3H), 1.35 (s, 9H); HPLC retenciono vreme 3.46 min, 10-99 % CH3CN, 5 min run; ESI-MS 351.5 m/z (MH<+>).
Primer 2:
[0682]
476; N-(4-terc-butil-2-cijano-5-hidroksifenil)-1,4-dihidro-4-oksohinolin-3-karboksamid
[0683] Suspenziji N-(4-terc-butil-2-bromo-5-hidroksifenil)-1,4-dihidro-4-oksohinolin-3-karboksamida (C-27-I) (84 mg, 0.2 mmol), Zn(CN)2(14 mg, 0.12 mmol) u NMP (1 ml) dodaje se Pd(PPh3)4(16 mg, 0.014 mmol) pod azotom. Smeša se zagreva u mikrotalasnoj rerni 1 sat na 200°C, filtrira i prečišćava koristeći preparativnu HPLC da bi se dobio N-(4-terc-butil-2-cijano-5-hidroksifenil)-1,4-dihidro-4-oksohinolin-3-karboksamid (476).<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.00 (d, J =6.4 Hz, 1H), 12.91 (s, 1H), 10.72 (s, 1H), 8.89 (d, J =6.8Hz, 1H), 8.34 (d, J =8.2Hz, 1H), 8.16 (s, 1H), 7.85-7.75 (m, 2H), 7.56-7.54 (m, 1H), 7.44 (s, 1H), 1.35 (s, 9H); HPLC retenciono vreme 3.42 min, 10-100 % CH3CN, 5 min gradijent; ESI-MS 362.1 m/z (MH<+>).
Anilini
Primer 1:
[0684]
Opšta šema:
Specifični primer:
260; N-(5-amino-2-terc-butil-fenil)-4-okso-1H-hinolin-3-karboksamid
[0686] Smeša terc butil estra [3-[(4-okso-1H-hinolin-3-il)karbonilamino]-4-terc-butilfenil]aminoformijatne kiseline (353) (33 mg, 0.08 mmol), TFA (1 ml) i CH2Cl2(1 ml) meša se preko noći na sobnoj temperaturi. Rastvor se koncentruje i ostatak se rastvara u DMSO (1 ml) i prečišćava pomoću HPLC (10-99% CH3CN/H2O da bi se dobio proizvod N-(5-amino-2-terc-butil-fenil)-4-okso-1H-hinolin-3-karboksamid (260) (15 mg, 56%).<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.23 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 12.20 (s, 1H), 10.22 (br s, 2H), 8.88 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 8.34 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.86-7.80 (m, 3H), 7.56-7.52 (m, 2H), 7.15 (dd, J = 8.5, 2.4 Hz, 1H), 1.46 (s, 9H); HPLC retenciono vreme 2.33 min, 10-99 % CH3CN, 5 min run; ESI-MS 336.3 m/z (MH<+>).
[0687] Tabela ispod prikazuje ostale primere sintetizovanja prateći opštu šemu iznad.
Primer 2:
[0688]
Opšta šema:
Specifični primer:
[0689]
485; N-(3-dimetilamino-4-terc-butil-fenil)-4-okso-1H-hinolin-3-karboksamid
[0690] Suspenziji N-(3-amino-4-terc-butil-fenil)-4-okso-1H-hinolin-3-karboksamida (271) (600 mg, 1.8 mmol u CH2Cl2(15 ml) i metanola (5 ml) dodaje se acetatna kiselina (250 μl) i formaldehid (268 μl, 3.6 mmol, 37 mas % u vodi). Posle 10 minuta, natrijum cijanoborohidrid (407 mg, 6.5 mmol) dodaje se u jednoj porciji. Dodaje se dodatni formaldehid (135 μl, 1.8 mmol, 37 mas % u vodi) na 1.5 i 4.2 sata. Posle 4.7 sati, smeša se razblažuje etrom (40 ml), spira vodom (25 ml) i zasićenim vodenim rastvorom soli (25 ml), suši (Na2SO4), filtrira i koncentruje. Rezultujuća crvena-braon pena se prečišćava preko preparativne HPLC da bi se nagradio N-(3-dimetilamino-4-terc-butil-fenil)-4-okso-1H-hinolin-3-karboksamid (485) (108 mg, 17%).<1>H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 13.13 (br s, 1H), 12.78 (s, 1H), 8.91 (br s, 1H), 8.42 (br s, 1H), 8.37 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.72-7.58 (m, 2H), 7.47-7.31 (m, 3H), 3.34 (s, 6H), 1.46 (s, 9H); HPLC retenciono vreme 2.15 min, 10-100 % CH3CN, 5 min run; ESI-MS 364.3 m/z (MH<+>).
[0691] Tabela ispod predstavlja ostale primere sintetisane prateći opštu šemu iznad.
Primer 3:
[0692] Opšta šema:
Specifični primer:
[0693]
94; N-(5-amino-2-metil-fenil)-4-okso-1H-hinolin-3-karboksamid
[0694] Rastvoru 4-hidroksi-hinolin-3-karboksilne kiseline (A-1) (50 mg, 0.26 mmol), HBTU (99 mg, 0.26 mmol) i DIEA (138 μl, 0.79 mmol) u THF dodaje se 2-metil-5-nitro-fenilamin (40 mg, 0.26 mmol). Smeša se zagreva na 150°C u mikrotalasnoj rerni 20 minuta i rezultujući rastvor se koncentruje. Ostatak se rastvara u EtOH (2 ml) i dodaje se SnCl2·2H2O (293 mg, 1.3 mmol). Reakcija se meša preko noći na sobnoj temperaturi. Reakciona smeša se bazifikuje zasićenim rastvorom NaHCO3do pH 7-8 i ekstrahuje etil acetatom. Kombinovani organski slojevi spiraju se zasićenim vodenim rastvorom soli, suše preko Na2SO4, filtriraju i koncentruju. Ostatak se rastvara u DMSO i prečišćava preko HPLC (10-99% CH3CN/H2O) da bi se dobio proizvod N-(5-amino-2-metil-fenil)-4-okso-1H-hinolin-3-karboksamid (94) (6 mg, 8%). HPLC retenciono vreme 2.06 min, 10-99 % CH3CN, 5 min run; ESI-MS 294.2 m/z (MH<4>).
Sledeći primer:
[0695]
17; N-(5-amino-2-propoksi-fenil)-4-okso-1H-hinolin-3-karboksamid
[0696] N-(5-amino-2-propoksi-fenil)-4-okso-1H-hinolin-3-karboksamid (17) dobija se prateći opštu šemu polazeći od 4-hidroksihinolin-3-karboksilne kiseline (A-1) i 5-nitro-2-propoksi-fenilamina. Prinos (9 %). HPLC retenciono vreme 3.74 min, 10-99 % CH3CN, 5 min run; ESI-MS 338.3 m/z (MH<+>).
Primer 4:
[0697]
Opšta šema:
X= CO, CO2, SO2: a) R2XCl, DIEA, THF ili R2XCl, NMM, 1,4-dioksan ili R2XCl, Et3N, CH2Cl2, DMF.
Specifičan primer:
[0698]
248; N-(3-acetilamino-4-metil-fenil)-4-okso-1H-hinolin-3-karboksamid
[0699] Rastvoru N-(3-amino-4-metil-fenil)-4-okso-1H-hinolin-3-karboksamida (167) (33 mg, 0.11 mmol) i DIEA (49 μl, 0.28 mmol) u THF (1 ml) dodaje se acetil hlorid (16 μl, 0.22 mmol). Reakcija se meša 30 minuta na sobnoj temperaturi. LCMS analiza pokazuje da dolazi do diacilovanja. Rastvor piperidina (81 μl, 0.82 mmol) dodaje se u CH2Cl2(2 ml) i reakcija se meša još 30 minuta što je vreme za koje se detektuje samo željeni proizvod pomoću LCMS. Reakcioni rastvor koncentruje se i ostatak se rastvara u DMSO i prečišćava preko HPLC (10-99% CH3CN/H2O) da bi se dobio proizvod N-(3-acetilamino-4-metil-fenil)-4-okso-1H-hinolin-3-karboksamid (248) (4 mg, 11%).<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.95 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 12.42 (s, 1H), 9.30 (s, 1H), 8.86 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 8.33 (dd, J = 8.1, 1.3 Hz, 1H), 7.85-7.81 (m, 2H), 7.76 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.55 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 7.49 (dd, J = 8.2, 2.2 Hz, 1H), 7.18 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 2.18 (s, 3H), 2.08 (s, 3H); HPLC retenciono vreme 2.46 min, 10-99 % CH3CN, 5 min run; ESI-MS 336.3 m/z (MH<+>).
[0700] Tabela ispod pokazuje primere sintetisanja prateći opštu šemu iznad.
Primer 5:
[0701]
Opšta šema:
Specifični primer:
[0702]
4-okso-N-[3-(trifluorometil)-5-(vinilsulfonamido)fenil]-1,4-dihidrohinolin-3-karboksamid
[0703] Suspenziji N-[3-amino-5-(trifluorometil)fenil]-4-okso-1H-hinolin-3-karboksamida (429) (500 mg, 1.4 mmol) u 1,4-dioksanu (4 ml) dodaje se NMM (0.4 ml, 3.6 mmol). Dodaje se 3-hloroetilsulfonil hlorid (0.16 ml, 1.51 mmol) pod atmosferom argona. Smeša se meša na sobnoj temperaturi 6 i po sati posle čega TLC (CH2Cl2– EtOAc, 8:2) pokazuje novo mesto koje je veoma slično kao Rfpočetnog materijala. Dodaje se 0.5 ekviv. NMM i smeša se meša preko noći na sobnoj temperaturi. LCMS analiza sirovog materijala pokazuje >85% konverziju u željeni proizvod. Smeša se koncentruje, tretira 1M HCl (5 ml) i ekstrahuje sa EtOAc (3 x 10 ml) i CH2Cl2(3 x 10 ml). Kombinovani organski ekstrakti suše se preko Na2SO4, filtriraju i koncentruju da bi se dobio 4-okso-N-[3-(trifluorometil)-5-(vinilsulfonamido)fenil]-1,4-dihidrohinolin-3-karboksamid kao narandžasta pena (0.495 g, 79%) koja se koristi u sledećem koraku bez daljeg prečišćavanja.<1>H-NMR (d6-aceton, 300 MHz) δ 8.92 (s, 1H), 8.41-8.38 (m, 1H), 7.94 (m, 2H), 7.78 (br s, 2H), 7.53-7.47 (m, 1H), 7.30 (s, 1H), 6.87-6.79 (dd, J = 9.9 Hz, 1H), 6.28 (d, J = 16.5 Hz, 1H), 6.09 (d, J = 9.9 Hz, 1H); ESI-MS 436.4 m/z (MH-)
318; 4-okso-N-[3-[2-(1-piperidil)etilsulfonilamino]-5-(trifluorometil)fenil]-1H-hinolin-3-karboksamid
[0704] Smeša 4-okso-N-[3-(trifluorometil)-5-(vinilsulfonamido)fenil]-1,4-dihidrohinolin-3-karboksamida (50 mg, 0.11 mmol), piperidina (18 μL, 1.6 eq) u LiClO4(20 mg, 1.7 ekviv) je suspendovana u 1:1 rastvoru CH2Cl2:izopropanol (1.5 ml). Smeša se refluksuje 18 sati na 75°C. Posle ovog vremena, LCMS analiza pokazuje >95% konverziju željenog proizvoda. Sirova smeša se prečišćava reverznom fazom HPLC da bi se dobio 4-okso-N-[3-[2-(1-piperidil)etilsulfonilamino]-5-(trifluorometil)fenil]-1H-hinolin-3-karboksamid (318) kao žućkasta čvrsta tečnost (15 mg, 25%).<1>H-NMR (d6-aceton, 300 MHz) δ 8.92 (br s, 1H), 8.4 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 8.05 (br s, 1H), 7.94 (brs, 1H), 7.78 (br s, 2H), 7.53-751 (m, 1H), 7.36 (br s, 1H), 3.97 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 3.66 (t, J = 8 Hz, 2H), 3.31-3.24 (m, 6H), 1.36-1.31 (m, 4H); ESI-MS 489.1 m/z (MH<+>).
[0705] Tabela ispod pokazuje primere sinteza prateći opštu šemu iznad.
Primer6:
[0706]
Opšta šema:
Specifični primer:
[0707]
258; N-Indolin-6-il-4-okso-1H-hinolin-3-karboksamid
[0708] Smeša N-(1-acetilindolin-6-il)-4-okso-1H-hinolin-3-karboksamida (233) (43mg, 0.12 mmol), IN NaOH rastvora (0.5 mL) i etanola (0.5 mL) je zagrevana do refluksa u toku 48 h. Rastvor je koncentrovan i ostatak je rastvoren u DMSO (1 mL) i prečišćen sa HPLC (10-99 % CH3CN -H2O da bi se dobio proizvod, N-indolin-6-il-4-okso1H-hinolin-3-karboksamid (258) (10 mg, 20 %). HPLC ret.vreme 2.05 min, 10-99 % CH3CN, 5 min trajanje; ESI-MS 306.3 m/z (MH<+>).
[0709] Donja tabela prikazuje druge primer sinteze prema gorenjoj opštoj šemi.
Primer 2:
[0710]
Specifični primer:
[0711]
299; 4-Okso-N-(1,2,3,4-tetrahidrohinolin-7-il)-1H-hinolin-3-karboksamid
[0712] Smeša terc-butil estra 7-[(4-okso-1H-hinolin-3-il)karbonilamino]-1,2,3,4-tetrahidrohinolin-1-karboksilne kiseline (183) (23 mg, 0.05 mmol), TFA (1 mL) i CH2Cl2(1 mL) je mešana na sobnoj temperaturi u toku noći. Rastvor je koncentrovan i ostatak je rastvoren u DMSO (1 mL) i prečišćen sa HPLC (10-99 % CH3CN -H2O) da bi se dobio proizvod, 4-okso-N-(1,2,3,4-tetrahidrohinolin-7-il)-1H-hinolin-3-karboksamid (299) (7 mg; 32 %). HPLC ret.vreme 2.18 min, 10-99 % CH3CN, 5 min trajanje; ESI-MS 320.3 m/z (MH<+>).
Drugi primer:
[0713]
300; N-(4,4-Dimetil-1,2,3,4-tetrahidrohinolin-7-il)-4-okso-1H-hinolin-3-karboksamid
[0714] N-(4,4-Dimetil-1,2,3,4-tetrahidrohinolin-7-il)-4-okso-1H-hinolin-3-karboksamid (300) je sintetisan prema gornjoj opštoj šemi polazeći od terc-butil estra 4,4-dimetil-7-[(4-okso-1H-hinolin-3-il)karbonilamino]-1,2,3,4-tetrahidrohinolin-1-karboksilne kiseline (108). Prinos (33 %).<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 13.23 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 12.59 (s, 1H), 8.87 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 8.33 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.86-7.79 (m, 3H), 7.58-7.42 (m, 3H), 3.38 (m, 2H), 1.88 (m, 2H), 1.30 (s, 6H); HPLC ret.vreme 2.40 min, 10-99 % CH3CN, 5 min trajanje; ESI-MS 348.2 m/z (MH<+>).
Primer 1:
[0715]
Opšta šema:
Specifični primer:
163; 4-okso-1,4-dihidro-hinolin-3-karboksilna kiselina (4-aminometil-2’-etoksi-bifenil-2-il)-amid
[0717] terc-butil estar {2’-etoksi-2-[(4-okso-1,4-dihidrohinolin-3-carbonil)-amino]-bifenil-4-ilmetil}-karbamske kiseline (304) (40 mg, 0.078 mmol) meša se u smeši CH2Cl2/TFA (3:1, 20 ml) 1 sat na sobnoj temperaturi. Isparljive supstance se uklanjaju na rotorskom isparivaču. Sirovi proizvod se prečišćava preko preparativne HPLC da bi se nagradio 4-okso-1,4-dihidro-hinolin-3-karboksilna kiselina (4-aminometil-2’-etoksi-bifenil-2-il)-amid (163) kao tamno žuta čvrsta supstanca (14 mg, 43%).<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 12.87 (d, J= 6.3 Hz, 1H), 11.83 (s, 1H), 8.76 (d, J= 6.3 Hz, 1H), 8.40 (s, 1H), 8.26 (br s, 2H), 8.01 (dd, J = 8.4 Hz, J = 1.5 Hz, 1H), 7.75 (dt, J= 8.1 Hz, J= 1.2 Hz, 1H), 7.67 (d, J= 7.8 Hz, 1H), 7.47-7.37 (m, 2H), 7.24 (s, 2H), 7.15 (dd, J = 7.5 Hz, J= 1.8 Hz, 1H), 7.10 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.02 (dt, J= 7.5 Hz, J = 0.9 Hz, 1H), 4.09 (m, 2H), 4.04 (q, J = 6.9 Hz, 2H), 1.09 (t, J = 6.9 Hz, 3H); HPLC retenciono vreme 1.71 min, 10-100 % CH3CN, 5 min gradijent; ESI-MS 414.1 m/z (MH+).
Sledeći primer:
[0418]
390; N-[3-(aminometil)-4-terc-butil-fenil]-4-okso-1H-hinolin-3-karboksamid
[0719] N-[3-(aminometil)-4-terc-butil-fenil]-4-okso-1H-hinolin-3-karboksamid (390) sintetiše se prateći opštu šemu iznad polazeći od terc-butil estra [5-[(4-okso-1H-hinolin-3-il)karbonilamino]-2-terc-butil-fenil]metilaminoformijatne kiseline (465). HPLC retenciono vreme 2.44 min, 10-99 % CH3CN, 5 min gradijent; ESI-MS m/z 350.3 (M H)4.
Primer 2:
[0720]
Opšta šema:
Specifični primer:
[0721]
3-(2-(4-(1-amino-2-metilpropan-2-il)fenil)acetil)hinolin-4(1H)-on
[0722] terc-butil estar (2-metil-2-{4-[2-okso-2-(4-okso-1,4-dihidro-hinolin-3-il)-etil]-fenil}-propil)-karbamska kiselina (88) (0.50 g, 1.15 mmol), TFA (5 mL) i CH2Cl2(5 mL) kombinuju se i mešaju na sobnoj temperaturi preko noći. Reakciona smeša se onda neutrališe sa 1N NaOH. Talog se skuplja filtracijom da bi se dobio proizvod 3-(2-(4-(1-amino-2-metilpropan-2-il)fenil)acetil)hinolin-4(1H)-on kao braon čvrsta supstanca (651 mg, 91%). HPLC retenciono vreme 2.26 min, 10-99 % CH3CN, 5 min run; ESI-MS 336.5 m/z (MH<+>).
323; metil estar [2-metil-2-[4-[(4-okso-1H-hinolin-3-il)karbonilamino]fenil]-propil] aminoformijatne kiseline
[0723] Metil hloroformijat (0.012 g, 0.150 mmol) dodaje se rastvoru 3-(2-(4-(1-amino-2-metilpropan-2-il)fenil)acetil)hinolin-4(1H)-on (0.025 g, 0.075 mmol), TEA (0.150 mmol, 0.021 ml) i DMF (1 ml) i mešaju se 1 sat na sobnoj temperaturi. Onda se dodaje piperidin (0.074 ml, 0.750 mmol) i reakcija se meša još 30 minuta. Reakciona smeša se filtrira i prečišćava preko preparativne HPLC (10-99% CH3CN-H2O) da bi se dobio prinos proizvoda metil estra [2-metil-2-[4-[(4-okso-1H-hinolin-3-il)karbonilamino]fenil]-propil] aminoformijatne kiseline (323).<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.94 (br s, 1H), 12.44 (s, 1H), 8.89 (s, 1H), 8.33 (dd, J= 8.2, 1.1 Hz, 1H), 7.82 (t, J = 8.3 Hz, 1H), 7.76 (d, J= 7.7 Hz, 1H), 7.67 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.54 (t, J= 8.1 Hz, 1H), 7.35 (d, J= 8.7 Hz, 2H), 7.02 (t, J = 6.3 Hz, 1H), 3.50 (s, 3H), 3.17 (d, J= 6.2 Hz, 2H), 1.23 (s, 6H); HPLC retenciono vreme 2.93 min, 10-99 % CH3CN, 5 min run; ESIMS 394.0 m/z (MH<+>).
[0724] Tabela ispod predstavlja ostale primere sintetisanja prateći opštu šemu iznad. .
Primer 3:
[0725]
Opšta šema:
Specifični primer:
[0726]
273-I; N-(1-Aminotetralin-7-il)-4-okso-1H-hinolin-3-karboksamid
[0727] U rastvor terc-butil estar [7-[(4-okso-1H-hinolin-3-il)karbonilamino]tetralin-1-il]aminomravlje kiseline (273) (250 mg, 0.6 mmol) u dihlorometanu (2 mL) dodat je TFA (2 mL). Reakcija je mešana na sobnoj temperaturi u tokur 30 min. Dodato je još dihlorometan (10 mL) u reakcionu smešu i rastvor<je ispran sa zas. NaHCO>3<rastvorom (5 mL). Talog je počeo da se obrazuje u organskom sloju tako da>su sakupljeni organski slojevi koncentrovani da bi se dobio N-(1-aminotetralin-7-il)-4-okso-1H-hinolin-3-karboksamid (273-I) (185 mg, 93 %). HPLC ret.vreme 1.94 min, 10-99 % CH3CN, 5 min trajanje; ESI-MS 334.5 m/z (MH<+>).
159; metil estar [7-[(4-okso-1H-hinolin-3-il)karbonilamino]tetralin-1-il]aminomravlje kiseline
[0728] U rastvor N-(1-aminotetralin-7-il)-4-okso-1H-hinolin-3-karboksamida (273-I) (65 mg, 0.20 mmol) i DIEA (52 µL, 0.29 mmol) u metanolu (1 mL) dodat je metil hloroformijat (22 µL, 0.29 mmol).
Reakcija je mešana na sobnoj temperaturi u toku 1 h. LCMS analiza reakcione smeše je pokazala signale koji odgovaraju i pojedinačnim i bis adicionim proizvodima. Piperidin (2 mL) je dodat i reakcija je mešana u toku noći posle čega je primećen samo pojeinačani adicioni proizvod. Dobijeni rastvor je proceđen i prečišćen sa HPLC (10-99 % CH3CN H2O) da bi se dobio proizvod, metil estar [7-[(4-okso-1H-hinolin-3-il)karbonilamino]tetralin-1-il]aminomravlje kiseline (159) (27 mg, 35 %). HPLC ret.vreme 2.68 min, 10-99 % CH3CN, 5 min trajanje; ESI-MS 392.3 m/z (MH<+>).
Drugi primer:
[0729]
482; Etil estar [7-[(4-okso-1H-hinolin-3-il)karbonilamino]tetralin-1-il]aminomravlje kiseline
[0730] Etil estar [7-[(4-okso-1H-hinolin-3-il)karbonilamino]tetralin-1-il]aminomravlje ksieline (482) je sintetisan prema gornjoj opštoj šemi, iz amina (273-I) i etil hloroformijata. Ukupan prinos (18 %). HPLC ret.vreme 2.84 min, 10-99 % CH3CN, 5 min trajanje; ESI-MS 406.5 m/z (MH<+>).
[0731] Dalje su prikazani karakteristični podaci za jedinjenja ovog pronalaska i jedinjenja ovde opisana pripremljena prema gornjim primerima
Tabela 2
[0732] NMR podaci za izabrana jedinjenja prikazani su ispod u tabeli 2-A:
208
B) Testovi za detektovanje i merenja ΔF508-CFTR modulacionih osobina jedinjenja
Optičke metode membranskog potencijala za testiranje ΔF508-CFTR modulacionih osobina jedinjenja
[0733] Kod testova potencijala optičke membrane iskorišćen je naponski osetljiv FRET senzor opisan od strane Gonzalez and Tsien (videti Gonzalez, J. E. i R. Y. Tsien (1995) "Voltage sensing by fluorescence resonance energy transfer in singlecells" Biophys J 69(4): 1272-80, and Gonzalez, J. E. and R. Y. Tsien (1997) "Improved indicators of cell membrane potential that use fluorescence resonance energy transfer" Chem Biol 4(4): 269-77) u kombinaciji sa instrumentacijom za merenje fluorescentnih promena kao što je Voltage/Ion Probe Reader (VIPR) (videti Gonzalez, J. E., K. Oades, et al. (1999) "Cell-based assays and instrumentation for screening ion-channel targets" Drug Discov Today 4(9): 431-439).
[0734] Ovi naponski osetljivi testovi baziraju se na promeni transfera fluorescentne rezonantne energije (FRET) između propustljive membrane, naponski osetljive boje, DiSBAC2(3) i fluorescentnog fosfolipida, CC2-DMPE koji se vezuje za spoljni deo plazmatične membrane i ponaša se kao FRET donor. Promene u membranskom potencijalu (Vm) izazivaju da se negativno naelektrisan DiSBAC2(3) ponovo prenosi preko plazme i takođe da bi se transportovala količina energije sa CC2-DMPE. Promene u emisiji fluorescencije prate se pomoću VIPR™ II koji je integrisan tečni regulator i fluorescentni detektor napravljen da provodi ćelijski bazirane ekrane mikrotitarske pločice sa 96- i 384- udubljenja.
Identifikacija korekcionih jedinjenja
[0735] Da bi se identifikovali mali molekuli koji ispravljaju praćeni defekt koji je povezan sa ΔF508-CFTR razvija se pojedinačna adicija testova HTS formata. Ćelije se inkubiraju u medijumu bez seruma 16 sati na 37°C u prisustvu ili odsustvu jedinjenja (negativna kontrola) koje se testira. Kao pozitivna kontrola, ćelije postavljene u pločicu sa 384 udubljenja inkubiraju se 16 sati na 27°C da bi se korigovala temperatura ΔF508-CFTR. Ćelije se zatim ispiraju 3x sa Krebs Ringers-ovim rastvorom i pune naponski osetljivim bojama. Da bi se aktivirao ΔF508-CFTR, dodaju se 10 μM forskolin i potencijator CFTR, genstein (20 μM) dodaje se zajedno u medijum bez Cl svakom udubljenju. Adicija medijuma bez Cl pospešuje isticanje Cl<->kao odgovor na aktivaciju i rezultujuća depolarizacija membrane prati se koristeći napon-senzorna obojenja na bazi FRET-a.
Identifikacija jedinjenja potencijatora
[0736] Da bi se identifikovao potencijator ΔF508-CFTR, razvija se dvostruka adicija HTS testa. Tokom prve adicije, medijum bez Cl sa ili bez test jedinjenja dodaje se svakom udubljenju. Posle 22 sekunde, druga adicija medijuma bez Cl sadrži 2-10 μM forskolina i dodaje se kako bi se aktivirao ΔF508-CFTR. Ekstracelularna koncentracija Cl koja prati obe adicije je 28 mM i pospešuje isticanje Cl<->kao reakciju na aktivaciju ΔF508-CFTR, a rezultujuća depolarizacija membrane prati se koristeći napon-senzorna obojenja na bazi FRET-a.
Rastvori
[0737]
Rastvor u posudi #1: (u mM) NaCl 160, KCl 4.5, CaCl22, MgCl21, HEPES 10, pH 7.4 sa NaOH.
Rastvor u posudi bez hlorida: hloridne soli u Bath Solution #1 zamenjene su solima glukonata.
CC2-DMPE: Priprema se kao 10 mM standardizovan rastvor u DMSO i čuva na -20°C.
DiSBAC2(3): Priprema se kao 10 mM standardizovan rastvor u DMSO i čuva na -20°C.
Ćelijske kulture
[0738] Fibroblasti NIH3T3 miševa koji stabilno ispoljavaju ΔF508-CFTR koriste se za optička merenja potencijala membrane. Ćelije se održavaju na 37°C u 5% CO2i 90% vlažnom Dulbecco-vom modifikovanom Eagle-ovom medijumu dopunjen sa 2 mM glutamina, 10% seruma goveđeg fetusa, 1 x NEAA, β-ME, 1x pen/strep i 25 mM HEPES u 175 cm<2>erlenmajerima kultura. Za sve optičke testove, ćelije se seju 30000/po udubljenju u pločice sa 384 udubljenja obloženim matrigelom i gaje se 2 sata na 37°C pre nego što se gaje na 27°C 24 sata za potencijatorski test. Za korekcione testove, ćelije se gaje na 27°C ili 37°C sa ili bez jedinjenja 16- 24 časa. b) Elektrofiziološki testovi za testiranje ΔF508-CFTR modulacionih osobina jedinjenja
1.Test pomoću Ussing-ove aparature
[0739] Ovi eksperimenti vrše se na polarizovanim epitelnim ćelijama koje ispoljavaju ΔF508-CFTR da bi se dalje okarakterisali ΔF508-CFTR modulatori identifikovani u optičkim testovima. Ubacuju se FRT ΔF508-CFTR epitelne ćelije koje rastu na Costar Snapwell ćelijskoj kulturi i postavljaju se u Ussing-ovu aparaturu (Physiologic Instruments, Inc., San Diego, CA), i monoslojevi se kontinualno kratko spajaju koristeći Voltage-clamp System Department of Bioengineering, University of Iowa, IA, and, Physiologic Instruments, Inc., San Diego, CA). Transepitelni otpor meri se primenjujući 2-mV puls. Pod ovim uslovima, FRT epitel pokazuje otpornost od 4 KΩ/ cm<2>ili više. Rastvor se održava na 27°C i vazduhom sa mehurićima. Elektrodni ofset potencijal i otpornost fluida koriguju se unošenjem slobodnih ćelija. Pod ovim uslovima, struja odražava protok Cl<->kroz ΔF508-CFTR koji se javlja u apikalnoj membrani. ISC se digitalno koristi pomoću MP100A-CE interfejsa i AcqKnowledge softvera (ν3.2.6; BIOPAC Systems, Santa Barbara, CA).
Identifikacija korekcionih jedinjenja
[0740] Tipični protokol korišćen je za koncentracioni gradijent Cl<->bazolateralne do apikalne membrane. Da bi se dobio gradijent, normalni Ringerov rastvor se koristi na bazolateralnoj membrani gde se apikalni NaCl zamenjuje ekvimolarnim natrijum glukonatom (titrisanim do pH 7.4 sa NaOH) da bi se dobio veliki Cl<->koncentracioni gradijent kroz epitel. Svi eksperimenti se vrše sa netaknutim monoslojevima. Da bi se potpuno aktivirao ΔF508-CFTR, forskolin (10 μM) i PDE inhibitor, IBMX (100 μM) primenjuju se praćeni adicijom CFTR potencijatora, genistein (50 μM).
[0741] Kao što je posmatrano u drugim ćelijskim tipovima, inkubacija na niskim temperaturama FRT ćelija koje stabilno izražavaju ΔF508-CFTR povećava se funkcionalna gustina CFTR u plazmi membrane. Da bi se utvrdila aktivnost korekcionih jedinjenja, ćelije se inkubiraju sa 10 μM test jedinjenja 24 sata na 37°C i zatim se spiraju 3x pre beleženja. cAMP- i genistein-posredujuće ISC u jedinjenjima tretiranih ćelija normalizuju se na 27°C i 37°C i kontrolišu i ispoljavaju kao procentna aktivnost. Preinkubacija ćelija sa korekcionim jedinjenjem znatno povećava cAMP- i genisteinposredujući ISC poredeći ih sa onima koji se kontrolišu na 37°C.
Identifikacija potencijatora jedinjenja
[0742] Tipični protokol korišćen je za koncentracioni gradijent Cl<->bazolateralne do apikalne membrane. Da bi se uspostavio gradijent, normalni Ringerov rastvor koriste se na bazolateralnoj membrani i permeabilizuju sa nistatinom (360 μg/ml) gde se apikalni NaCl zamenjuje ekvimolarnim natrijum glukonatom (titrisanim do pH 7.4 sa NaOH) da bi se dobila velika količina Cl<->gradijenta preko epitela. Svi eksperimenti se vrše 30 minuta nakon permeabilizacije nistatina. Dodaje se forskolin (10 μM) i sva test jedinjenja sa obe strane ćelijske kulture. Efikasnost pretpostavljenih ΔF508-CFTR potencijatora poredi se sa poznatim potencijatorom, genisteinom.
Rastvori
[0743]
Bazolateralni rastvor (u mM): NaCl (135), CaCl2(1.2), MgCl2(1.2), K2HPO4(2.4), KHPO4(0.6), N-2-hidroksietilpiperazin-N’-2-etanesulfonska kiselina (HEPES) (10), i dekstroza (10). Rastvor se titriše do pH 7.4 sa NaOH. Apikalni rastvor (u mM): Isto kao bazolateralni rastvor sa NaCl koji je zamenjen sa Na glukonatom (135).
Ćelijske kulture
[0744] Fisher-ove epitelne ćelije pacova (FRT) ispoljavaju ΔF508-CFTR (FRTΔF508-CFTR) i koriste se za eksperimente Ussing-ovom aparaturom za pretpostavljeni modulator ΔF508-CFTR identifikovan iz našeg optičkog testa. Ćelije se gaje na Costar Snapwell ćelijskoj kulturi gde su ubačene i gaje se pet dana na 37°C i 5% CO2u Coon-ovom modifikovanom Ham-ovom F-12 medijumu u koji je ubačeno 5% fetalnog seruma teleta, 100 U/ml penicilina i 100 mg/ml streptomicina. Primarno za korišćenje za karakterizaciju potencijatorskih aktivnosti jedinjenja, ćelije se inkubiraju na 27°C ili 37°C sa ili bez jedinjenja 24 sata.
2. Beleženje prolaska struje kroz višestruke kanale ćelija simultano
[0745] Makroskopska ΔF508-CFTR struja (IΔF508) u temperaturnoj i korekciji test jedinjenja NIH3T3 ćelija pokazuju stabilnost ΔF508-CFTR koja se prati koristeći perforiranu “patch clamp” tehniku. Ukratko, IΔF508 se beleži metodom “voltage clamp” i to na sobnoj temperaturi koristeći Axopatch 200B patch-clamp amplifier (Axon Instruments Inc., Foster City, CA). Sva beleženja se vrše na frekvenciji uzorka od 10 kHz i kroz filter koji prenosi signal na niskoj frekvenciji od 1 kHz. Pipete imaju otpornost od 5-6 MΩ kada se napune intracelularnim rastvorom. Pod ovim uslovima pri kojima se beleži, izračunati reverzni napon za Cl<->(ECl) na sobnoj temperaturi je -28 mV. Sva beleženja imaju otpor >20 GΩ i seriju otpora <15 MΩ. Pulsna generacija, prikupljanje podataka i analiza vrši se koristeći kompjuter opremljenim Digidata 1320 A/D interfejsom u sprezi sa Clampex 8 (Axon Instruments Inc.). Posuda sadrži < 250 ml rastvora i kontinualno se prenosi protokom od 2 ml/min koristeći gravitacioni perfuzioni sistem.
Identifikacija korekcionih jedinjenja
[0746] Da bi se utvrdila aktivnost korekcionih jedinjenja za povećavanje gustine funkcionalnog ΔF508-CFTR u plazmatičnoj membrani, koristili smo gore opisane perforirane-patch-beleženje tehnike da bi se izmerila trenutna gustina praćena 24-očasovnim tretmanom korekcionim jedinjenjem. Da bi se potpuno aktivirao ΔF508-CFTR ćeliji se dodaju 10 μM forskolina i 20 μM geinsteina. Pod ovim uslovima, trenutna gustina praćena 24-očasovnom inkubacijom na 27°C je viša nego ona praćena 24-oročasovnom inkubacijom na 37°C. Ovi rezultati su konzistentni sa poznatim efektima inkubacije na niskim temperaturama na gustinu ΔF508-CFTR plazmatične membrane. Da bi se utvrdili efekti korekcionih jedinjenja na trenutnu CFTR gustinu, ćelije se inkubiraju sa 10 μM test jedinjenja 24 sata na 37°C i gustina se poredi na 27°C i 37°C (% aktivnost). Pre beleženja, ćelije se ispiraju 3 puta sa ekstracelularnim medijumom da bi se uklonili mogući ostaci test jedinjenja. Preinkubacija sa 10 μM korekcionog jedinjenja značajno povećava cAMP- i genistein zavisne struje na 37°C.
Identifikacija potencijatorskih jedinjenja
[0747] Sposobnost ΔF508-CFTR potencijatora da povećaju makroskopsku ΔF508-CFTR Cl<->struju (IΔF508) u NIH3T3 ćelijama stabilno ispoljavajući ΔF508-CFTR se takođe istražuje koristeći perforirane-patch-beležničke tehnike. Potencijatori identifikovani iz optičkih testova izazivaju povećanje u IΔF508 zavisnih od doza sa sličnom snagom i efikasnošću posmatranim u optičkim testovima. Pregledanjem svih ćelija reverzni potencijal pre i posle ubacivanja potencijatora su otprilike oko -30 mV što je i izračunato ECl (-28 mV).
Rastvori
[0748]
Intracelularni rastvor (in mM): Cs-aspartat (90), CsCl (50), MgCl2(1), HEPES (10), i 240 µg/ml amfotericin-B (pH podešen na 7.35 sa CsOH). Ekstracelularni rastvor (u mM): N-metil-D-glukamine(NMDG)-Cl (150), MgCl2(2), CaCl2(2), HEPES (10) (pH podešen na 7,35 sa HCl).
Ćelijske kulture
[0749] NIH3T3 fibroblasti miševa koji stabilno ispoljavaju ΔF508-CFTR koriste se za beleženje prolaska struje kroz višestruke kanale ćelija simultano. Ćelije se održavaju na 37°C u 5% CO2i 90% vlažnom Dulbecco-vom modifikovanom Eagle-ovom medijumu suplementiranim sa 2 mM glutamina, 10% fetalnim goveđim serumom, 1 x NEAA, β-ME, 1 x pen/strep i 25 mM HEPES u erlenmajerima od 175 cm<2>sa kulturama. Za beleženje prolaska struje kroz višestruke kanale ćelija simultano, 2500 do 5000 ćelija se seje na poli-L-lizin-obloženoom staklu i gaji 28 – 48 sati na 27°C pre testa aktivnosti potencijatora; i inkubirani su sa ili bez korekcionog jedinjenja na 37°C za merenje aktivnosti korekcija.
3.Beleženje jednog kanala
[0750] Aktivnosti pojedinačnog kanala temeraturno korigovanog ΔF508-CFTR stabilno se ispoljavaju u NIH3T3 ćelijama i posmatraju se aktivnosti potencijatora koristeći prerezani inside-out membranski patch. Ukratko, “voltage-clamp” beleženja aktivnosti pojedinačnog kanala izvode se na sobnoj temperaturi pomoću Axopatch 200B patch-clamp amplifier (Axon Instruments Inc.). Sva beleženja se vrše na frekvenciji uzorka od 10 kHz i kroz filter koji prenosi signal na niskoj frekvenciji od 400 Hz. Patch pipete se izrađuju od Coming Kovar Sealing #7052 glass (World Precision Instruments, Inc., Sarasota, FL) i imaju otpornost od 5-8 MΩ kada su ispunjene ekstracelularnim rastvorom. ΔF508-CFTR se aktivira posle izrezivanja dodavanjem 1 mM Mg-ATP i 75 nM cAMP-zavisnog proteina kinaze, katalitička podjedinica. (PKA; Promega Corp. Madisom, WI). Posle stabilizovanja aktivnosti kanala, patch se prenosi pomoću gravitacionog mikroperfuzionog sistema. Priticanje se podešava prema patch-u rezultujući u potpunoj izmeni rastvora za 1-2 sekunde. Da bi se održala aktivnost ΔF508-CFTR tokom brzog proticanja, nespecifični inhibitor fosfataze F<->(10 mM NaF) dodaje se u rastvor u posudi. Pod ovim uslovima, aktivnost kanala ostaje konstantan u periodu beleženja (do 60 min). Struje koje proizvodi pozitivno naelektrisanje pomeraju se iz intra- u ekstracelularne rastvore ( anjoni se pomeraju u suprotnom pravcu) predstavljaju pozitivne struje. Napon pipeta (Vp) ostaje na 80 mV.
[0751] Ćelijska aktivnost se analizira iz membrane koja sadrži ≤ 2 aktivna kanala. Maksimalan broj simultanih otvaranja određen je brojem aktivnih kanala tokom napredovanja eksperimenta. Da bi se odredila amplituda pojedinačnog kanala, podaci zabeleženi iz 120 pokazuju da je ΔF508-CFTR aktivnost isfiltrirana na 100 Hz i onda se koristi za konstruisanje histograma svih tačaka amplituda koji fituju multi gausovoj funkciji koristeći Bio-Patch Analysis software (Bio-Logic Comp. France). Ukupna mikroskopska struja i otvorena mogućnost (Po) određuje se pomoću aktivnosti kanala tokom 120 sekundi. Po se određuje koristeći Bio-Patch softver ili iz veze Po=I/i(N), gde je I struja, i amplituda pojedinačnog kanala i N je broj aktivnih kanala.
Rastvori
[0752]
Ekstracelularni rastvor (in mM): NMDG (150), aspartatna kiselina (150), CaCl2(5), MgCl2(2) i HEPES (10) (pH podešeni na 7.35 pomoću Tris baze).
Intracelularni rastvor (in mM): NMDG-Cl (150), MgCl2(2), EGTA (5), TES (10), i Tris baza (14) (pH podešeno na 7.35 sa HCl).
Ćelijske kulture
[0753] NIH3T3 fibroblasti miševa koji ispoljavaju ΔF508-CFTR koriste se za ekscitovane membrane beleženje “patch clamp-om”. Ćelije se održavaju na 37°C u 5% CO2i 90% vlažnom Dulbecco-vom modifikovanom Eagle-ovom medijumu suplementiranim sa 2 mM glutamina, 10% fetalnim goveđim serumom, 1 x NEAA, β-ME, 1 x pen/strep i 25 mM HEPES u erlenmajerima od 175 cm<2>sa kulturama. Za beleženje prolaska struje kroz višestruke kanale ćelija simultano, 2500 do 5000 ćelija se seje na poli-L-lizin-obloženoom staklu i gaji 28 – 48 sati na 27°C pre korišćenja.
[0754] Jedinjenja pronalaska su korisna kao modulatori ATP vezujućih kasetnih transportera. Tabela 3 ispod ilustruje EC50 i relativne efikasnosti određenih primera u tabeli 1. U tabeli 3, jedinjenje broj 433 je jedinjenje prema pronalasku. Sva ostala jedinjenja su komparativna jedinjenja.
[0755] U tabeli 3 ispod, sledeće oznake odnose se na:
EC50: "+++" znači <10 uM; "++" znači između 10uM i 25 uM; "+" znači između 25 uM i 60uM.
% Efikasnost: "+" znači < 25%; "++" znači između 25% i 100%; "+++" znači > 100%.
Tabela 3
% aktivnosti

Claims (21)

  1. Patentni zahtevi 1. Jedinjenje formule VA-1:
    ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, gde je svaki od WR<W2>i WR<W4>nezavisno izabran između vodonika, CN, CF3, halo, C1-C6ravnog ili razgranatog alkila, 3-12očlanog cikoalifatičnog ostatka, fenila, C5-C10heteroarila ili C3-C7heterocikličnog ostatka, gde pomenuti heteroaril ili heterociklil, imaju do 3 heteroatoma izabranih između O, S, ili N, gde su pomenuti WR<W2>i WR<W4>nezavisno i opciono supstitusiani sa do tri supstituenta izabrana između -OR’, -CF3, -OCF3, SR’, S(O)R’, SO2R’, -SCF3, halo, CN, -COOR’, -COR’, -O(CH2)2N(R’)(R’), -O(CH2)N(R’)(R’), -CON(R’)(R’), -(CH2)OR’,-(CH2)OR’, CH2CN, opciono supstitusani fenil ili fenoksi , -N(R’)(R’), -NR’C(O)OR’, -NR’C(O)R’, -(CH2)2N(R’)(R’), ili-(CH2)N(R’)(R’) ; i WR<W5>je izabran između vodonika, -OH, NH2, CN, CHF2, NHR’ , N(R’)2, -NHC(O)R’, -NHC(O)OR’, NHSO2R’, -OR’, CH2OH, CH2N(R’)2, C(O)OR’, SO2NHR’, SO2N(R’)2, CH2O(C1-C6alkil), -CH2C(O)(C1-C6) alkila), ilil CH2NHC(O)OR’; i X je veza: R<X>je vodonik; R’ je nezavisno izabran između vodonika ili opciono supstituisane grupe izabrane između C1-C8alifatične grupe, 3-8-članog zasićenog, delimično zasićenog, ili potpuno nezasićenog monocikličnog prstena koji ima 0-3 heteroatoma nezavisno izabranih između azota, kiseonika, ili sumpora, ili 8-12 očlanog zasićenog, parcijalno nezasićenog, ili potpuno nezasićenog bicikličnog sistema prstenova koji ima 0-5 heteroatoma nezavisno izabranih između azota, kiseonika ili sumpora; ili dva R’ uzeta zajedno sa atom(ima) za koje su vezani obrazuju opciono supstituisani 3-12 očlan zasićen, parcijalno nezasićeni, ili potpuno nezasićeni monociklični ili biciklični prsten koji ima 0-4 heteroatoma nezavisno izabranih između azota, kiseonika, ili sumpora; uz uslov da: i)
    formula VA-1 nije fenil, 2-metilfenil, 2,4-dihlorofenil, 2-bromofenil, 4-bromofenil, 2,4-dimetilfenil, 2-etilfenil, 3-karboksilna kiselina fenil, 2-fluorofenil, 3-etoksifenil, 4-hlorofenil, ili 3-metoksifenil; i ii)
    formule VA-1 nije fenil supstituisan sa -OCH2CH2Ph, -OCH2CH2(2-trifluorometil-fenil, -OCH2CH2-(6,7-dimetoksi-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-2-il), ili supstituisani 1H-pirazol-3-il.
  2. 2. Jedinjenje prema zahtevu 1, ili njegova farmaceutski prihvatljiv so, gde: svaki od WR<W2>i WR<W4>je nezavisno izabran između vodonika, CN, CF3, halo, C1-C6ravnolančanog ili razgranatog alkila, 3-12 očlani cikloalifatični, ili fenil, gde pomenuti WR<W2>i WR<W4>su nezavisno i opciono supstituisani sa do tri supstituenta izabrana između -OR’, -CF3, -OCF3, -SCF3, halo, -COOR’, -COR’, -O(CH2)2N(R’)(R’), -O(CH2)N(R’)(R’), -CON(R’)(R’), -(CH2)2OR’, -(CHz)OR’, opciono supstituisani fenil, -N(R’)(R’), -NR’C(O)OR’, -NR’C(O)R’, -(CH2)2N(R’)(R’), ili -(CH2)N(R’)(R’); i WR<W5>je izabran između vodonika, -OH, NH2, CN, NHR’, N(R’)2, -NHC(O)R’, -NHC(O)OR’, NHSO2R’, -OR’, CH2OH, C(O)OR’, SO2NHR’, ili CH2NHC(O)OR’.
  3. 3. Jedinjenje prema zahtevu 1, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, gde: WR<W2>je fenil prsten opciono supstituisan sa do tri supstituenta izabrana između -OR’, -CF3, -OCF3, SR’, S(O)R’, SO2R’, -SCF3, halo, CN, -COOR’, -COR’, -O(CH2)2N(R’) (R’), -O(CH2)N(R’)(R’), -CON(R’)(R’), -(CH2)2OR’, -(CH2)OR’, CH2CN, opciono supstituisani fenil ili fenoksi, -N(R’)(R’), -NR’C(O)OR’, -NR’C(O)R’, -(CH2)2N(R’) (R’), ili -(CH2)N(R’) (R’); WR<W4>je C1-C6ravnolančani ili razgranati alkil; i WR<W5>je OH.
  4. 4. Jedinjenje prema zahtevu 2, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, gde je svaki od WR<W2>i WR<W4>nezavisno izabran između CF3, halo, CN, ili C1-C6ravnolančanog ili razgranatog alkila.
  5. 5. Jedinjenje prema zahtevu 1, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, gde je svaki od WR<W2>i WR<W4>nezavisno izabran između opciono supstituisanih n-propil, izopropil, n-butil, sek-butil, t-butil, 1,1dimetil-2hidroksietil, 1,1-dimetil-2-(etoksikarbonil)-etil, 1,1-dimetil-3-(t-butoksikarbonil-amino) propil, ili n-pentil.
  6. 6. Jedinjenje prema zahtevu 4, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, gde je svaki od WR<W2>i WR<W4>C1-C6ravnolančani ili razgranati alkil.
  7. 7. Jedinjenje prema zahtevu 1, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, gde je WR<W5>izabran između vodonika, CHF2, NH2, CN, NHR’, N(R’)2, CH2N(R’)2, -NHC(O)R’, -NHC(O)OR’, -OR’, C(O)OR’, ili SO2NHR’.
  8. 8. Jedinjenje prema zahtevu 1, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, gde je WR<W5>izabran između vodonika, NH2, CN, CHF2, NH(C1-C6alkil), N(C1-C6alkil)2, -NHC(O) (C1-C6alkil), -CH2NHC(O)O(C1-C6alkil), -NHC(O)O(C1-C6alkil), -OH, -O(C1-C6alkil), C(O)O(C1-C6alkil), CH2OC1-C6alkil), ili SO2NH2.
  9. 9. Jedinjenje prema zahtevu 1, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, gde je WR<W5>izabran između -OH, OMe, NH2, -NHMe, -N(Me)2, -CH2NH2, CH2OH, NHC(O)OMe, NHC(O)OEt, CN, CHF2, -CH2NHC(O)O(t-butil), -O-(etoksietil), -O-(hidroksietil), -C(O)OMe, ili -SO2NH2.
  10. 10. Jedinjenje prema zahtevu 1, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, gde pomenuto jedinjenje ima jednu ili više sledećih karakteristika: a. WR<W2>je vodonik; b. WR<W4>je C1-C6ravan ili razgranati alkil ili monociklični ili biciklični alifatični ostatak; i c. WR<W5>je izabran između vodonika, CN, CHF2, NH2, NH(C1-C6alkil), N(C1-C6alkil)2, -NHC(O) (C1-C6alkil), -NHC(O)O(C1-C6alkil), -CH2C(O)O(C1-C6alkil), -OH, - O(C1-C6alkil), C(O)O(C1-C6alkil), ili SO2NH2.
  11. 11. Jedinjenje prema zahtevu 1, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, gde pomenuto jedinjenje ima jednu ili više sledećih karakteristika: a. WR<W2>je halo, C1-C6alkil, CF3, CN, ili fenil opciono supstituisan sa do 3 supstituenta izabrana između -O(C1-C4alkil), ili halo; b. WR<W4>je CF3, halo, C1-C6alkil, ili C6-C10cikloalifatični ostatak; i c. WR<W5>je OH, NH2, NH(C1-C6alkil), ili N(C1-C6) alkil).
  12. 12. Jedinjenje prema zahtevu 1, gde je jedinjenje izabrano između:
    ili farmaceutski prihvatljiva so bilo koga od gore pomenutih.
  13. 13. Jedinjenje prema zahtevu 10, gde je jedinjenje izabrano između:
    ili farmaceutski prihvatljiva so bilo koga od gore pomenutih.
  14. 14. Jedinjenje prema zahtevu 11, gde je jedinjenje izabrano između:
    ili farmaceutski prihvatljiva so bilo koga od gore pomenutih
  15. 15. Farmaceutska: kompozicija koja sadrži jedinjenje prema bilo kom od zahteva 1 do 14, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so i farmaceutski prihvatljiv nosač ili adjuvant.
  16. 16. Kompozicija prema zahtevu 15, gde pomenuta kompozicija sadrži dodatno sredstvo izabrano između mukolitičkog sredstva, bronhodilatatora, antibiotika, antiinfektivnog sredstva i antiinflamatornog sredstva , CFTR modulatora ili nutricionog sredstva.
  17. 17. Jedinjenje formule VA-1:
    ili njegova farmaceutski prihvatljiva so gde je svaki od WR<W2>i WR<W4>nezavisno izabran između vodonika, CN, CF3, halo, C1-C6ravnolančanog ili razgranatog alkila, 3-12 očlanog cikloalifatičkog ostatka, fenila, C5-C10heteroarila ili C3-C7heterocikličnog ostatka, gde pomenuti heteroaril ili heterociklični ostatak imaju do 3 heteroatoma izabrana između O, S, ili N, gde pomenuti WR<W2>i WR<W4>je nezavisno i opciono supstituisan sa do tri supstituenta izabrana između -OR’, -CF3, -OCF3, SR’, S(O)R’, SO2R’, -SCF3, halo, CN, -COOR’, -COR’,-O(CH2)2N(R’)(R’), -O(CH2)N(R’)(R’), -CON(R’)(R’), (CH2)2OR’,-(CH2)OR’, CH2CN, opciono supstituisani fenil ili fenoksi, -N(R’)(R’), -NR’C(O)OR’, -<NR’C(O)R’, -(CH>2<)>2<N(R’)(R’), ili-(CH>2<)N(R’)(R’); i> WR<W5>je izabran između vodonika, -OH, NH2, CN, CHF2, NHR’, N(R’)2, -NHC(O)R’, -NHC(O)OR’, NHSO2R’, -OR’, CH2OH, CH2N(R’)2, C(O)OR’, SO2NHR’, SO2N(R’)2, CH2O(C1-C6alkil), -CH2C(O)O(C1-C6alkil), ili CH2NHC(O)OR’; i X je veza: R<X>je vodonik; R’ je nezavisno izabran između vodonika ili opciono supstiuisane grupe izabrane između C1-C8alifatične grupe, 3-8-očlane zasićene, delimično nezasićene, ili potpuno nezasićenog monocikličnog prstena koji ima 0-3 heteroatoma, nezavisno izabranih između azota, kiseonika ili sumpora, ili 8-12očlani zasićeni, delimično zasićeni ili potpuno nezasićen biciklični prsten koji ima 0-5 heteroatoma nezavisno izabranih između azota, kiselonika ili sumpora; ili dva R’ uzeta zajedno sa atomima za koje su vezani obrazuju opciono supstituisani 3-12 očalani zasićeni, delimično nezasićeni, ili potpuno zasićeni monociklični ili biciklični prsten koji ima 0-4 heteroatoma nezavisno izabrana između azota, kiselinika ili sumpora; ili kompozcija prema bilo kom od zahteva 15 do 16, za upotrebu lečenju ili ublažavanju ozbiljnosti bolesti kod pacijenta , gde je pomenuta bolest izabrana između cistične fibroze, naslednog emfizema, nasledne hemohromatoze, fibrinolize (koagulacija), kao što je nedostatak proteina C, tipa 1 naslednog angioedema, nedostatak procesnih lipida, kao što je familijarna hiperholestarolemija, Tip 1 hilomikronemija, abetalipoproteinemija, bolest skladištenja lizozoma, kao što je bolest I-ćelija/pseudo-Hurler, mukopolisaharidoza, Sandhof/Tay-Sachs, Crigler-Naiiar tip II, poliendokrinopatija/hiperinsulinemija, Diabetes mellitus, Laronov patuljast rast, nedostatak mieloperoksidaze, primarni hipoparatiroidizam, melanom, glikanoza CDG tip 1, kogenitalni hipertiroidizam, osteogenesis imperfecta, nasledna hipofibrinogenemija, nedostatak ACT, Diabetes insipidus (DI), neurohipofizijalni DI, nefronski DI, Charcot-Marie-Tooth sindrom, Pelizaeus-Merzbacher-ova bolest, neurodegenerativne bolesti kao što su Alchajmerova bolest, Parkinsonova bolest, amiotrofna lateralna skleroza, progresivna supranuklearna paraliza, Pikova bolest, nekoliko poliglutaminskih neuroloških poremećaja kao što su Hantington, spinocerebralna ataksija tip I, kičmena ili bulbarna mišićna atrofija, dentatorubralna Pallidolusieva atrofija i miotonična distrofija, kao i spongifolm encefalitisi kao što je nasledna Creutzfeldt-Jakob-ljeva bolest (zbog defekta procesnih proteina priona), Fabrijeva bolest, Gerstmann-Sträussler-Scheinkerov sindrom, COPD, sindrom suvog oka ili Sjorgenova bolest.
  18. 18. Jedinjenje ili kompozicija za upotrebu prema zahtevu 17, što je bolest cistična firoza, nasledni emfizem, COPD ili bolest suvog oka.
  19. 19. Jedinjenje ili kompozicija za upotrebu prema zahtevu 18, gde je bolest cistična fibroza.
  20. 20. N-(5-hidroksi-2,4-diterc-butil-fenil)-4-okso-1H-hinolin-3-karboksamid ili njegova farmaceutski prihvatljiva so za lečenje ili ublažavanje ozbiljnosti bolesti kod pacijenta, gde je bolest izabrana između cistične fibroze, naslednog emfizema, nasledne hemohromatoze, fibrinolize (koagulacija), kao što je nedostatak proteina C, tipa 1 naslednog angioedema, nedostatak procesnih lipida, kao što je familijarna hiperholestarolemija, Tip 1 hilomikronemija, abetalipoproteinemija, bolest skladištenja lizozoma, kao što je bolest I-ćelija/pseudo-Hurler, mukopolisaharidoza, Sandhof/Tay-Sachs, Crigler-Naiiar tip II, poliendokrinopatija/hiperinsulinemija, Diabetes mellitus, Laronov patuljast rast, nedostatak mieloperoksidaze, primarni hipoparatiroidizam, melanom, glikanoza CDG tip 1, kogenitalni hipertiroidizam, osteogenesis imperfecta, nasledna hipofibrinogenemija, nedostatak ACT, Diabetes insipidus (DI), neurohipofizijalni DI, nefronski DI, Charcot-Marie-Tooth sindrom, Pelizaeus-Merzbacher-ova bolest, neurodegenerativne bolesti kao što su Alchajmerova bolest, Parkinsonova bolest, amiotrofna lateralna skleroza, progresivna supranuklearna paraliza, Pikova bolest, nekoliko poliglutaminskih neuroloških poremećaja kao što su Hantington, spinocerebralna ataksija tip I, kičmena ili bulbarna mišićna atrofija, dentatorubralna Pallidolusieva atrofija i miotonična distrofija, kao i spongifolm encefalitisi kao što je nasledna Creutzfeldt-Jakob-ljeva bolest (zbog defekta procesnih proteina priona), Fabrijeva bolest, Gerstmann-Sträussler-Scheinker-ov sindrom, COPD, sindrom suvog oka ili Sjorgenova bolest.
  21. 21. N-(5-hidroksi-2,4-diterc-butil-fenil)-4-okso-1H-hinolin-3-karboksamid ili njegova farmaceutski prihvatljiva so za upotrebu prema zahtevu 20, gde je bolest izabrana između naslednog efizema, COPD ili sindroma suvog oka. Izdaje i štampa: Zavod za intelektualnu svojinu, Beograd, Kneginje Ljubice 5
RS20170557A 2004-06-24 2005-06-24 Modulatori atp-vezujućih kasetnih transportera RS56037B1 (sr)

Applications Claiming Priority (5)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US58267604P 2004-06-24 2004-06-24
US63012704P 2004-11-22 2004-11-22
US63567404P 2004-12-13 2004-12-13
US65821905P 2005-03-03 2005-03-03
US66131105P 2005-03-11 2005-03-11

Publications (1)

Publication Number Publication Date
RS56037B1 true RS56037B1 (sr) 2017-09-29

Family

ID=35429349

Family Applications (3)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RS20170557A RS56037B1 (sr) 2004-06-24 2005-06-24 Modulatori atp-vezujućih kasetnih transportera
RS20180153A RS56873B1 (sr) 2004-06-24 2005-06-24 Modulatori atp-vezujućih kasetnih transportera
RS20150171A RS53895B1 (sr) 2004-06-24 2005-06-24 Modulatori atp-vezujućih kasetnih transportera

Family Applications After (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RS20180153A RS56873B1 (sr) 2004-06-24 2005-06-24 Modulatori atp-vezujućih kasetnih transportera
RS20150171A RS53895B1 (sr) 2004-06-24 2005-06-24 Modulatori atp-vezujućih kasetnih transportera

Country Status (25)

Country Link
US (14) US7495103B2 (sr)
EP (6) EP1773816B1 (sr)
JP (8) JP4947658B2 (sr)
CN (6) CN101935301B (sr)
AU (4) AU2005258320B2 (sr)
BR (2) BR122018075478B8 (sr)
CA (3) CA2881078C (sr)
CY (4) CY1116116T1 (sr)
DK (3) DK2502911T3 (sr)
ES (4) ES2534606T3 (sr)
HR (3) HRP20150277T1 (sr)
HU (3) HUE036512T2 (sr)
IL (9) IL180224A (sr)
LT (3) LT2502911T (sr)
LU (1) LU92761I2 (sr)
ME (3) ME02156B (sr)
MX (3) MX341797B (sr)
NL (1) NL300748I1 (sr)
NZ (6) NZ587548A (sr)
PL (3) PL2502911T3 (sr)
PT (3) PT1773816E (sr)
RS (3) RS56037B1 (sr)
SI (1) SI2489659T1 (sr)
WO (1) WO2006002421A2 (sr)
ZA (1) ZA200700601B (sr)

Families Citing this family (264)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
MXPA06002567A (es) 2003-09-06 2006-09-04 Vertex Pharma Moduladores de transportadores con casete de union de atp.
EP1682127B1 (en) * 2003-11-14 2009-07-29 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Thiazoles and oxazoles useful as modulators of atp-binding cassette transporters
US7977322B2 (en) 2004-08-20 2011-07-12 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Modulators of ATP-binding cassette transporters
US8354427B2 (en) * 2004-06-24 2013-01-15 Vertex Pharmaceutical Incorporated Modulators of ATP-binding cassette transporters
MX341797B (es) * 2004-06-24 2016-09-02 Vertex Pharmaceuticals Incorporated * Moduladores de transportadores con casete de union con atp.
US20140343098A1 (en) * 2004-06-24 2014-11-20 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Modulators of atp-binding cassette transporters
CA2618370A1 (en) * 2005-08-04 2007-02-15 Sirtris Pharmaceuticals, Inc. Oxazolopyridine derivatives as sirtuin modulators
US7855289B2 (en) * 2005-08-04 2010-12-21 Sirtris Pharmaceuticals, Inc. Sirtuin modulating compounds
US8088928B2 (en) * 2005-08-04 2012-01-03 Sirtris Pharmaceuticals, Inc. Sirtuin modulating compounds
US8093401B2 (en) * 2005-08-04 2012-01-10 Sirtris Pharmaceuticals, Inc. Sirtuin modulating compounds
MX2008002019A (es) 2005-08-11 2008-04-16 Vertex Pharma Moduladores del regulador de conductancia transmembrana de fibrosis quistica.
ES2778846T3 (es) 2005-11-08 2020-08-12 Vertex Pharma Moduladores heterocíclicos de transportadores de casete de unión a ATP
ZA200804679B (en) 2005-12-08 2010-02-24 Millenium Pharmaceuticals Inc Bicyclic compounds with kinase inhibitory activity
EP1979367A2 (en) * 2005-12-24 2008-10-15 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Quinolin-4-one derivatives as modulators of abc transporters
EP1974212A1 (en) * 2005-12-27 2008-10-01 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Compounds useful in cftr assays and methods therewith
AU2006336504C9 (en) * 2005-12-28 2015-05-14 Vertex Pharmaceuticals Incorporated 1-(benzo [D] [1,3] dioxol-5-yl) -N- (phenyl) cyclopropane- carboxamide derivatives and related compounds as modulators of ATP-Binding Cassette transporters for the treatment of Cystic Fibrosis
AU2013201426B2 (en) * 2005-12-28 2016-06-02 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Solid forms of n-[2,4-bis(1,1-dimethylethyl)-5-hydroxyphenyl]-1,4-dihydro-4-oxoquinoline-3-carboxamide
US7671221B2 (en) * 2005-12-28 2010-03-02 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Modulators of ATP-Binding Cassette transporters
LT1993360T (lt) * 2005-12-28 2017-06-12 Vertex Pharmaceuticals Incorporated N-[2,4-bis(1,1-dimetiletil)-5-hidroksifenil]-1,4-dihidro-4-oksochinolin-3-karboksamido kieta forma
AU2016219571B2 (en) * 2005-12-28 2018-03-15 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Solid forms of n-[2,4-bis(1,1-dimethylethyl)-5-hydroxyphenyl]-1,4-dihydro-4-oxoquinoline-3-carboxamide
US7645789B2 (en) 2006-04-07 2010-01-12 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Indole derivatives as CFTR modulators
USRE50453E1 (en) 2006-04-07 2025-06-10 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Indole derivatives as CFTR modulators
US10022352B2 (en) 2006-04-07 2018-07-17 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Modulators of ATP-binding cassette transporters
NZ596889A (en) 2006-04-07 2013-06-28 Vertex Pharma Use of amide indole derivatives as modulators of ATP-binding cassette transporters
ES2377840T3 (es) * 2006-05-12 2012-04-02 Vertex Pharmaceuticals, Inc. Composiciones de N-[2,4-bis(1,1-dimetiletil)-5-hidroxifenil]-1,4-dihidro-4-oxoquinolina-3-carboxamida
WO2008053764A1 (en) * 2006-10-30 2008-05-08 Nagoya City University Anti-prion active compound, anti-prion active agent, and method for inhibition of the production of abnormal prion protein
US8563573B2 (en) 2007-11-02 2013-10-22 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Azaindole derivatives as CFTR modulators
EP2142498A2 (en) * 2007-04-02 2010-01-13 Institute for Oneworld Health Cftr inhibitor compounds and uses thereof
CA2687715A1 (en) * 2007-05-09 2008-11-20 Traffick Therapeutics Inc. Screening assay to identify correctors of protein trafficking defects
CN102863432B (zh) 2007-05-09 2016-09-07 沃泰克斯药物股份有限公司 Cftr调节剂
HUE025553T2 (en) * 2007-05-25 2016-02-29 Vertex Pharma CFTR modulators
CN101784274A (zh) * 2007-06-15 2010-07-21 米申制药公司 抑制水肿因子和腺苷酸环化酶的方法和组合物
CL2008001822A1 (es) * 2007-06-20 2009-03-13 Sirtris Pharmaceuticals Inc Compuestos derivados de tiazolo[5,4-b]piridina; composicion farmaceutica que comprende a dichos compuestos; y uso del compuesto en el tratamiento de la resistencia a la insulina, sindrome metabolico, diabetes, entre otras.
WO2009023509A2 (en) * 2007-08-09 2009-02-19 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Therapeutic combinations useful in treating cftr related diseases
HUE028426T2 (en) * 2007-08-24 2016-12-28 Vertex Pharma Isothiazolopyridinones for (inter alia) treating cystic fibrosis
CN101821266B (zh) 2007-09-14 2014-03-12 沃泰克斯药物股份有限公司 囊性纤维化跨膜通道调节因子的调节剂
RU2010114732A (ru) * 2007-09-14 2011-10-20 Вертекс Фармасьютикалз Инкорпорейтед (Us) Твердые формы n-[2,4-бис(1,1-диметилэтил)-5-гидроксифенил]-1,4-дигидро-4-оксохинолин-3-карбоксамида
EP2212280B1 (en) * 2007-10-19 2013-12-04 Janssen Pharmaceutica, N.V. Amide linked modulators of y-secretase
WO2009058348A1 (en) * 2007-11-01 2009-05-07 Sirtris Pharmaceuticals, Inc. Amide derivatives as sirtuin modulators
CN101910184A (zh) * 2007-11-08 2010-12-08 西特里斯药业公司 可溶性噻唑并吡啶
ES2556080T3 (es) 2007-11-16 2016-01-12 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Moduladores de isoquinolina de transportadores de casete de unión a ATP
KR20150063170A (ko) 2007-12-07 2015-06-08 버텍스 파마슈티칼스 인코포레이티드 3-(6-(1-(2,2-디플루오로벤조[ｄ][1,3]디옥솔-5-일)사이클로프로판카복스아미도)-3-메틸피리딘-2-일)벤조산의 고체 형태
US20100036130A1 (en) 2007-12-07 2010-02-11 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Processes for producing cycloalkylcarboxamido-pyridine benzoic acids
EA201070699A1 (ru) * 2007-12-07 2011-02-28 Вертекс Фармасьютикалз Инкорпорейтед Композиции 3-(6-(1-2,2-дифторбензо[d][1,3]диоксол-5-ил)циклопропанкарбоксамидо)-3-метилпиридин-2-ил)бензойной кислоты
WO2009076142A2 (en) 2007-12-07 2009-06-18 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Processes for producing cycloalkylcarboxiamido-pyridine benzoic acids
WO2009076593A1 (en) * 2007-12-13 2009-06-18 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Modulators of cystic fibrosis transmembrane conductance regulator
CN106432213A (zh) * 2008-02-28 2017-02-22 沃泰克斯药物股份有限公司 作为cftr调节剂的杂芳基衍生物
EP2615085B1 (en) * 2008-03-31 2015-08-26 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Pyridyl derivatives as CFTR modulators
WO2009131952A1 (en) * 2008-04-21 2009-10-29 Institute For Oneworld Health Compounds, compositions and methods comprising thiazole derivatives
US8207205B2 (en) 2008-04-21 2012-06-26 Institute For Oneworld Health Compounds, compositions and methods comprising oxadiazole derivatives
WO2009131948A2 (en) * 2008-04-21 2009-10-29 Institute For Oneworld Health High-throughput cell-based cftr assay
WO2009131958A2 (en) * 2008-04-21 2009-10-29 Institute For Oneworld Health Compounds, compositions and methods comprising triazine derivatives
WO2009131954A2 (en) * 2008-04-21 2009-10-29 Institute For Oneworld Health Compounds, compositions and methods comprising oxadiazole derivatives
US8236838B2 (en) * 2008-04-21 2012-08-07 Institute For Oneworld Health Compounds, compositions and methods comprising isoxazole derivatives
US20090270398A1 (en) * 2008-04-21 2009-10-29 Institute For Oneworld Health Compounds, Compositions and Methods Comprising Pyridazine Derivatives
WO2009131956A1 (en) * 2008-04-21 2009-10-29 Institute For Oneworld Health Compounds, compositions and methods comprising triazole derivatives
WO2010033626A1 (en) * 2008-09-19 2010-03-25 Institute For Oneworld Health Compounds, compositions and methods comprising imidazole and triazole derivatives
US20100074949A1 (en) 2008-08-13 2010-03-25 William Rowe Pharmaceutical composition and administration thereof
US12458635B2 (en) 2008-08-13 2025-11-04 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Pharmaceutical composition and administrations thereof
US20100256184A1 (en) * 2008-08-13 2010-10-07 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Pharmaceutical composition and administrations thereof
AU2009296271A1 (en) * 2008-09-29 2010-04-01 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Dosage units of 3-(6-(1-(2,2-difluorobenzo [d] [1,3] dioxol-5-yl) cyclopropanecarboxamido)-3-methylpyridin-2-yl)benzoic acid
DK2358680T3 (da) * 2008-10-23 2013-06-24 Vertex Pharma Faste former af n-(4-(7-azabicyclo[2.2.1]heptan-7-yl)-2-(trifluormethyl)phenyl)-3-oxo-5-(trifluormethyl)-1,4-dihydroquinolin-3-carboxamid
NZ592685A (en) * 2008-10-23 2013-04-26 Vertex Pharma Modulators of cystic fibrosis transmembrane conductance regulator
AU2009308232B2 (en) 2008-10-23 2016-02-04 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Modulators of cystic fibrosis transmembrane conductance regulator
UA104876C2 (uk) 2008-11-06 2014-03-25 Вертекс Фармасьютікалз Інкорпорейтед Модулятори atф-зв'язувальних касетних транспортерів
HRP20150288T1 (hr) 2008-11-06 2015-04-24 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Modulatori atp-vezujuä†ih kasetnih transportera
JP5628828B2 (ja) 2008-12-19 2014-11-19 サートリス ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド チアゾロピリジンサーチュイン調節化合物
US8367660B2 (en) 2008-12-30 2013-02-05 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Modulators of cystic fibrosis transmembrane conductance regulator
TWI461197B (zh) * 2009-03-12 2014-11-21 2-mercaptoquinoline-3-carboxamide as a KCNQ2 / 3 modifier
HUE038854T2 (hu) 2009-03-20 2018-12-28 Vertex Pharma Cisztás fibrózis transzmembrán konduktancia regulátor modulátorai
MX384179B (es) 2009-03-20 2025-03-14 Vertex Pharma Proceso para producir moduladores del regulador de conductancia transmembrana de fibrosis quística.
US8511216B2 (en) * 2009-03-30 2013-08-20 Kanzaki Kokyukoki Mfg. Co., Ltd. Hydraulic actuator unit
US8343976B2 (en) * 2009-04-20 2013-01-01 Institute For Oneworld Health Compounds, compositions and methods comprising pyrazole derivatives
EP2266562A1 (en) * 2009-06-23 2010-12-29 Centre National de la Recherche Scientifique Use of derivatives of indoles for the treatment of cancer
US8703808B2 (en) 2009-06-23 2014-04-22 Centre National De La Recherche Scientifique Use of derivatives of indoles for the treatment of cancer
CA2772792A1 (en) * 2009-09-17 2011-03-24 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Process for preparing azabicyclic compounds
EP2813227A1 (en) 2009-10-22 2014-12-17 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Compositions for treatment of cystic fibrosis and other chronic diseases
UA108087C2 (uk) 2009-10-23 2015-03-25 Вертекс Фармасьютікалз Інкорпорейтед Тверді форми n-(4-(7-азабіцикло[2.2.1]гептан-7-іл)-2-(трифторметил)феніл)-4-оксо-5-(трифторметил)-1,4-дигідрохінолін-3-карбоксаміду
KR20120104554A (ko) 2009-10-23 2012-09-21 버텍스 파마슈티칼스 인코포레이티드 낭성 섬유증 막횡단 전도도 조절자의 조정자의 제조 방법
WO2011069298A1 (en) * 2009-12-11 2011-06-16 F. Hoffmann-La Roche Ag Novel cyclopropane indolinone derivatives
CN103180298A (zh) 2010-03-19 2013-06-26 沃泰克斯药物股份有限公司 N-[2,4-双(1,1-二甲基乙基)-5-羟基苯基]-1,4-二氢-4-氧代喹啉-3-甲酰胺的固体形式
US8802868B2 (en) 2010-03-25 2014-08-12 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Solid forms of (R)-1(2,2-difluorobenzo[D][1,3]dioxo1-5-yl)-N-(1-(2,3-dihydroxypropyl-6-fluoro-2-(1-hydroxy-2-methylpropan2-yl)-1H-Indol-5-yl)-Cyclopropanecarboxamide
NZ603332A (en) 2010-04-02 2014-11-28 Senomyx Inc Sweet flavor modifier
BR112012026255A2 (pt) 2010-04-07 2017-03-14 Vertex Pharma composições farmacêuticas de ácido 3-(6-(1-(2-,2-difluorbenzo[d][1,3]dioxol-5-il)ciclopropanocarboxamido)-3-metilpiridin-2-il)benzóico e administração das mesmas
CN102933206A (zh) 2010-04-07 2013-02-13 弗特克斯药品有限公司 3-(6-(1-(2，2-二氟苯并[d][1，3]二氧杂环戊烯-5-基)环丙烷甲酰胺基)-3-甲基吡啶-2-基)苯甲酸的固体形式
RU2745977C2 (ru) 2010-04-22 2021-04-05 Вертекс Фармасьютикалз Инкорпорейтед Способ получения циклоалкилкарбоксамидо-индольных соединений
AU2011242452A1 (en) 2010-04-22 2012-11-08 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Pharmaceutical compositions and administrations thereof
NZ603044A (en) 2010-04-22 2015-08-28 Vertex Pharma Pharmaceutical compositions comprising cftr modulators and administrations thereof
WO2011133953A1 (en) 2010-04-22 2011-10-27 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Pharmaceutical compositions and administrations thereof
AR081920A1 (es) 2010-05-20 2012-10-31 Vertex Pharma Procesos de produccion de moduladores del regulador de conductancia transmembrana de fibrosis quistica
CA2798412A1 (en) 2010-05-20 2011-11-24 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Pharmaceutical compositions and administrations thereof
US8563593B2 (en) 2010-06-08 2013-10-22 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Formulations of (R)-1-(2,2-difluorobenzo[D] [1,3] dioxol-5-yl)-N-(1-(2,3-dihydroxypropyl)-6-fluoro-2-(1-hydroxy-2-methylpropan-2-yl)-1H-indol-5-yl)cyclopropanecarboxamide
WO2012011548A1 (ja) * 2010-07-23 2012-01-26 国立大学法人 東京大学 含窒素複素環誘導体
AU2015201409B2 (en) * 2010-09-14 2016-11-03 Instytut Biochemii I Biofizyki Pan Compounds as modulators of a mutant CFTR protein and their use for treating diseases associated with CFTR protein malfunction
EP2816034B1 (en) * 2010-09-14 2018-12-12 Instytut Biochemii I Biofizyki Polskiej Akademii Nauk Compounds as modulators of a mutant cftr protein and their use for treating diseases associated with cftr protein malfunction
US8802700B2 (en) * 2010-12-10 2014-08-12 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Modulators of ATP-Binding Cassette transporters
PL2709986T3 (pl) * 2011-05-18 2017-09-29 Concert Pharmaceuticals Inc. Deuterowane pochodne iwakaftoru
HUE047354T2 (hu) 2011-05-18 2020-04-28 Vertex Pharmaceuticals Europe Ltd Ivacaftor deuterizált származékai
CN102816175B (zh) * 2011-06-09 2015-12-16 上海汇伦生命科技有限公司 一种杂环并吡啶酮类化合物,其中间体、制备方法和用途
MX336378B (es) 2011-08-12 2016-01-15 Senomyx Inc Modificador del sabor dulce.
AU2012332225A1 (en) 2011-11-02 2014-05-15 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Use of (N- [2, 4 -bis (1, 1 -dimethylethyl) - 5 - hydroxyphenyl] - 1, 4 - dihydro - 4 - oxoquinoline - 3 - ca rboxamide) for treating CFTR mediated diseases
KR101985044B1 (ko) 2011-11-08 2019-05-31 버텍스 파마슈티칼스 인코포레이티드 Atp-결합 카세트 수송체의 조절제
DK2806859T3 (da) 2012-01-25 2019-08-05 Vertex Pharma Formuleringer af 3-(6-(1-(2.2-difluorbenzo[d][1,3]dioxol-5-yl) cyclopropancarboxamido)-3-methylpyridin-2-yl)benzoesyre
JP2015511583A (ja) 2012-02-27 2015-04-20 バーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッドＶｅｒｔｅｘ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ Ｉｎｃｏｒｐｏｒａｔｅｄ 薬学的組成物およびその投与
WO2013158121A1 (en) 2012-04-20 2013-10-24 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Solid forms of n-[2,4-bis(1,1-dimethylethyl)-5-hydroxyphenyl]-1,4-dihydro-4-oxoquinoline-3-carboxamide
US8674108B2 (en) 2012-04-20 2014-03-18 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Solid forms of N-[2,4-bis(1,1-dimethylethy)-5-hydroxyphenyl]-1,4-dihydro-4-oxoquinoline-3-carboxamide
EP2858645A1 (en) 2012-06-08 2015-04-15 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Pharmaceuticl compositions for the treatment of cftr -mediated disorders
AU2013290444B2 (en) 2012-07-16 2018-04-26 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Pharmaceutical compositions of (R)-1-(2,2-diflurorbenzo[d][1,3]dioxol-5-yl)-N-(1-(2,3-dihydroxypropyl)-6-fluoro-2-(1-hydroxy-2-methylpropan-2-yl)-1H-indol-5-yl) cyclopropanecarboxamide and administration thereof
WO2015042685A1 (en) * 2013-09-25 2015-04-02 Valorisation-Recherche Inhibitors of polynucleotide repeat-associated rna foci and uses thereof
US10092574B2 (en) 2012-09-26 2018-10-09 Valorisation-Recherche, Limited Partnership Inhibitors of polynucleotide repeat-associated RNA foci and uses thereof
SMT202500078T1 (it) 2012-11-02 2025-03-12 Vertex Pharma Composizioni farmaceutiche per il trattamento di malattie mediate da cftr
JP6146990B2 (ja) * 2012-11-16 2017-06-14 コンサート ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド 重水素化されたｃｆｔｒ増強物質
WO2014078842A1 (en) 2012-11-19 2014-05-22 Concert Pharmaceuticals, Inc. Deuterated cftr potentiators
CN103833630B (zh) * 2012-11-21 2018-11-13 顶点制药（欧洲）有限公司 氘化cftr增效剂
CN103044263A (zh) * 2013-01-14 2013-04-17 中国药科大学 一种治疗囊性纤维化药物的中间体的制备方法
WO2014118805A1 (en) 2013-01-31 2014-08-07 Glenmark Pharmaceuticals Limited; Glenmark Generics Limited Process for the preparation of ivacaftor and solvates thereof
US9573902B2 (en) 2013-02-15 2017-02-21 Laurus Labs Private Ltd. Process for the preparation of Ivacaftor and its intermediates
WO2014141064A1 (en) 2013-03-13 2014-09-18 Novartis Ag Notch2 binding molecules for treating respiratory diseases
US9783529B2 (en) 2013-03-13 2017-10-10 Flatley Discovery Lab, Llc Pyridazinone compounds and methods for the treatment of cystic fibrosis
JP2016516761A (ja) * 2013-04-09 2016-06-09 クレスセット バイオモレキュラー ディスカバリー リミテッド 炎症性眼疾患の局所治療
EP2815749A1 (en) 2013-06-20 2014-12-24 IP Gesellschaft für Management mbH Solid form of 4-amino-2-(2,6-dioxopiperidine-3-yl)isoindoline-1,3-dione having specified X-ray diffraction pattern
US9475809B2 (en) * 2013-07-23 2016-10-25 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Substituted oxopyridine derivatives and use thereof as factor xia/plasma
DK3068392T5 (da) 2013-11-12 2021-09-20 Vertex Pharma Fremgangsmåde til fremstilling af farmaceutiske sammensætninger til behandlingen af cftr-medierede sygdomme
CA2927661A1 (en) 2013-11-13 2015-05-21 Apotex Inc. Solid forms of ivacaftor and processes for the preparation thereof
WO2015128882A2 (en) * 2014-02-27 2015-09-03 Msn Laboratories Private Limited Crystalline forms of n-(2,4-di-tert-butyl-5-hydroxyphenyl)-1,4-dihydro-4-oxoquinoline-3-carboxamide and process for the preparation thereof
SG10201913575VA (en) 2014-04-15 2020-02-27 Vertex Pharma Pharmaceutical compositions for the treatment of cystic fibrosis transmembrane conductance regulator mediated diseases
EP2932966A1 (en) 2014-04-16 2015-10-21 Novartis AG Gamma secretase inhibitors for treating respiratory diseases
SI3142701T1 (en) 2014-05-12 2018-08-31 Verona Pharma Plc NEW TREATMENT
WO2015176168A1 (en) * 2014-05-23 2015-11-26 UNIVERSITé LAVAL Fluorescent nanosensors and uses thereof
ES2731802T3 (es) * 2014-06-03 2019-11-19 Novartis Ag Derivados de naftiridinodiona como supresores de mutaciones sin sentido
AR101198A1 (es) 2014-07-16 2016-11-30 Gruenenthal Gmbh Pirimidinas 2,5-sustituidas como inhibidores de pde4b
AR101196A1 (es) 2014-07-16 2016-11-30 Gruenenthal Gmbh Compuestos de pirimidina sustituidos
AR101704A1 (es) * 2014-08-28 2017-01-04 Otsuka Pharma Co Ltd Compuestos heterocíclicos fusionados
GB201415381D0 (en) 2014-08-29 2014-10-15 Algipharma As Inhalable powder formulations of alginate oligomers
EP3798214B1 (en) 2014-10-06 2022-09-14 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Modulators of cystic fibrosis transmembrane conductance regulator
EP3204358B1 (en) 2014-10-07 2018-09-19 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Co-crystals of modulators of cystic fibrosis transmembrane conductance regulator
MX2017005663A (es) 2014-10-31 2018-03-01 Abbvie Sarl Tetrahidropiranos sustituidos y metodo de uso.
AU2015343463A1 (en) 2014-11-07 2017-06-15 Senomyx, Inc. Substituted 4-amino-5-(cyclohexyloxy)quinoline-3-carboxylic acids as sweet flavor modifiers
WO2016081556A1 (en) 2014-11-18 2016-05-26 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Process of conducting high throughput testing high performance liquid chromatography
AU2016219231B2 (en) 2015-02-11 2020-08-20 Icahn School Of Medicine At Mount Sinai Benzenesulfonamide upregulators of NPC1 for neimann-pick disease and other lysosomal storage disorders
GB201504878D0 (en) 2015-03-23 2015-05-06 Algipharma As Use of alginate oligomers and CFTR modulators in the treatment of conditions associated with CFTR dysfuntion
US10336703B2 (en) 2015-05-12 2019-07-02 Council Of Scientific And Industrial Research Process for the synthesis of ivacaftor and related compounds
US10512636B2 (en) 2015-05-29 2019-12-24 Emory University 3-(phenyl)-N-(4-phenoxybenzyl)-1,2,4-oxadiazole-5-carboxamide compounds for the management of CFTR protein mediated diseases
WO2016196297A1 (en) 2015-05-29 2016-12-08 Emory University 2-amino-n'-benzylideneacetohydrazides and derivatives for the management of cftr protein mediated diseases
CN107922338A (zh) 2015-06-02 2018-04-17 艾伯维公司 经取代的吡啶及使用方法
US9840513B2 (en) 2015-07-16 2017-12-12 Abbvie S.Á.R.L. Substituted tricyclics and method of use
CN105130872B (zh) * 2015-08-25 2018-01-30 江西师范大学 一种3位三氟甲基取代吲哚的制备方法
WO2017037672A1 (en) 2015-09-02 2017-03-09 Laurus Labs Private Limited Processes for the preparation of ivacaftor
MA42954A (fr) 2015-09-25 2018-08-01 Vertex Pharmaceuticals Europe Ltd Potentialisateurs cftr deutérés
WO2017060779A1 (en) 2015-10-06 2017-04-13 Optimus Drugs (P) Limited Industrial process for making an ivacaftor and its intermediates
GB201517639D0 (en) 2015-10-06 2015-11-18 Algipharma As Use of alginate oligomers to treat or prevent microbial overgrowth in the intestinal tract
JP2018530557A (ja) 2015-10-09 2018-10-18 アッヴィ・エス・ア・エール・エル 置換ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸およびこの使用
EP3359540A1 (en) 2015-10-09 2018-08-15 AbbVie S.À.R.L. Novel compounds for treatment of cystic fibrosis
KR20180083323A (ko) 2015-10-09 2018-07-20 애브비 에스.에이.알.엘. N-설포닐화 피라졸로[3,4-b]피리딘-6-카복스아미드 및 사용 방법
PL3416964T3 (pl) 2016-02-19 2021-10-18 Phoenix Molecular Designs Pochodne 6-okso-n-(1-(benzylo)-1h-pirazol-4-ilo)-6,7,8,9-tetrahydropirydo[3’,2’:4,5]pirolo[1,2-a]pirazyno-2-karboksyamidu jako inhibitory kinazy rybosomalnej s6 p90 (rsk) do leczenia nowotworu złośliwego
HUP1600271A2 (hu) 2016-04-25 2017-10-30 Druggability Tech Ip Holdco Ltd Ivacaftor és Lumacaftor sóinak és származékainak komplexei, eljárás azok elõállítására és azok gyógyszerészetileg elfogadható készítményei
HUP1600270A2 (hu) 2016-04-25 2017-10-30 Druggability Tech Ip Holdco Ltd Ivacaftornak, sóinak és származékainak komplexei, eljárás azok elõállítására és azok gyógyszerészetileg elfogadott készítményei
US10383865B2 (en) 2016-04-25 2019-08-20 Druggability Technologies Ip Holdco Limited Pharmaceutical combination composition comprising complex formulations of Ivacaftor and Lumacaftor and their salts and derivatives, process for their preparation thereof and pharmaceutical compositions containing them
HUP1600269A2 (hu) 2016-04-25 2017-10-30 Druggability Tech Ip Holdco Ltd Lumacaftornak, sóinak és származékainak komplexei, eljárás azok elõállítására és azok gyógyászati készítményei
US10376501B2 (en) 2016-04-25 2019-08-13 Druggability Technologies Ip Holdco Limited Complexes of lumacaftor and its salts and derivatives, process for the preparation thereof and pharmaceutical compositions containing them
US10206915B2 (en) 2016-04-25 2019-02-19 Druggability Technologies Ip Holdco Limited Complexes of Ivacaftor and its salts and derivatives, process for the preparation thereof and pharmaceutical compositions containing them
EP3448842A1 (en) 2016-04-26 2019-03-06 AbbVie S.À.R.L. Modulators of cystic fibrosis transmembrane conductance regulator protein
EP4043439B1 (en) 2016-05-30 2025-03-12 Council of Scientific and Industrial Research An improved process for the synthesis of ivacaftor
US10138227B2 (en) 2016-06-03 2018-11-27 Abbvie S.Á.R.L. Heteroaryl substituted pyridines and methods of use
CN105884628B (zh) * 2016-06-06 2018-06-29 上海工程技术大学 2,4-二叔丁基-5-氨基酚的制备方法
CN106046376B (zh) * 2016-06-16 2019-02-22 上海交通大学 含叔丁基b′b2型三胺单体和其超支化聚酰亚胺及制备方法
SG10201913595YA (en) 2016-09-30 2020-02-27 Vertex Pharma Modulator of cystic fibrosis transmembrane conductance regulator, pharmaceutical compositions, methods of treatment, and process for making the modulator
US10399940B2 (en) 2016-10-07 2019-09-03 Abbvie S.Á.R.L. Substituted pyrrolidines and methods of use
US9981910B2 (en) 2016-10-07 2018-05-29 Abbvie S.Á.R.L. Substituted pyrrolidines and methods of use
JOP20190086A1 (ar) 2016-10-21 2019-04-18 Novartis Ag مشتقات نافثيريدينون جديدة واستخدامها في معالجة عدم انتظام ضربات القلب
MA49235B1 (fr) 2016-12-09 2021-02-26 Vertex Pharma Modulateur de régulateur de conductance transmembranaire de fibrose kystique, compositions pharmaceutiques, procédés de traitement et procédé de fabrication du modulateur
EP3558982A1 (en) 2016-12-20 2019-10-30 AbbVie S.À.R.L. Deuterated cftr modulators and methods of use
JP2017105824A (ja) * 2017-02-10 2017-06-15 コンサート ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド 重水素化されたｃｆｔｒ増強物質
TW201831471A (zh) 2017-02-24 2018-09-01 盧森堡商艾伯維公司 囊腫纖化症跨膜傳導調節蛋白的調節劑及其使用方法
CN108623561B (zh) * 2017-03-24 2025-04-01 中国海洋大学 一种制备哌尼诺酸化合物的方法
WO2018183367A1 (en) 2017-03-28 2018-10-04 Van Goor Fredrick F Methods of treating cystic fibrosis in patients with residual function mutations
EP3634402B1 (en) 2017-06-08 2026-01-21 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Methods of treatment for cystic fibrosis
BR112020000941A2 (pt) 2017-07-17 2020-07-21 Vertex Pharmaceuticals Incorporated métodos de tratamento para fibrose cística
TWI799435B (zh) 2017-08-02 2023-04-21 美商維泰克斯製藥公司 製備化合物之製程
US11505528B2 (en) 2017-08-04 2022-11-22 Axial Therapeutics, Inc. Inhibitors of microbially induced amyloid
US10988454B2 (en) 2017-09-14 2021-04-27 Abbvie Overseas S.À.R.L. Modulators of the cystic fibrosis transmembrane conductance regulator protein and methods of use
CA3078504A1 (en) 2017-10-04 2019-04-11 Ohio State Innovation Foundation Bicyclic peptidyl inhibitors
US20210369749A1 (en) * 2017-10-06 2021-12-02 Proteostasis Therapeutics, Inc. Compounds, compositions, and methods for increasing cftr activity
IL273831B2 (en) 2017-10-19 2024-10-01 Vertex Pharma Crystalline forms and compositions of cftr modulators
SG11202004264VA (en) 2017-12-01 2020-06-29 Vertex Pharma Processes for making modulators of cystic fibrosis transmembrane conductance regulator
CN111757874B (zh) 2017-12-08 2024-03-08 弗特克斯药品有限公司 用于制备囊性纤维化跨膜传导调节因子的调节剂的方法
EP3723762A4 (en) 2017-12-13 2021-12-08 Praxis Biotech LLC STRESS INTEGRATED RESPONSE PATH INHIBITORS
WO2019136314A1 (en) 2018-01-05 2019-07-11 The Curators Of The University Of Missouri Compounds and methods for treatment of cystic fibrosis
US11793884B2 (en) 2018-01-29 2023-10-24 Ohio State Innovation Foundation Cyclic peptidyl inhibitors of CAL-PDZ binding domain
TWI810243B (zh) 2018-02-05 2023-08-01 美商維泰克斯製藥公司 用於治療囊腫纖化症之醫藥組合物
EP3752510B1 (en) 2018-02-15 2022-12-07 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Macrocycles as modulators of cystic fibrosis transmembrane conductance regulator, pharmaceutical compositions thereof, their use in the treatment of cycstic fibrosis, and process for making them
WO2019193062A1 (en) 2018-04-03 2019-10-10 Abbvie S.Á.R.L Substituted pyrrolidines and their use
US11414439B2 (en) 2018-04-13 2022-08-16 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Modulators of cystic fibrosis transmembrane conductance regulator, pharmaceutical compositions, methods of treatment, and process for making the modulator
BR112020023115A2 (pt) 2018-06-05 2021-02-02 Praxis Biotech LLC inibidores da via integrada de resposta a tensão
JP6654223B2 (ja) * 2018-08-13 2020-02-26 バーテックス ファーマシューティカルズ （ヨーロッパ） リミテッド 重水素化されたｃｆｔｒ増強物質
CN111056950A (zh) * 2018-10-16 2020-04-24 广东石油化工学院 一种制备3’,4’-二氯-2-氨基联苯的方法
JP7402467B2 (ja) * 2019-01-30 2023-12-21 慶應義塾 パーキンソン病治療薬
CN113677681A (zh) 2019-02-11 2021-11-19 凤凰分子设计公司 Rsk抑制剂的结晶形式
TWI848092B (zh) 2019-04-03 2024-07-11 美商維泰克斯製藥公司 囊腫纖維化跨膜傳導調節蛋白調節劑
CZ309045B6 (cs) * 2019-04-08 2021-12-22 Univerzita Palackého v Olomouci Způsob přípravy 6-amino-2,3-difluorbenzonitrilu
WO2020214921A1 (en) 2019-04-17 2020-10-22 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Solid forms of modulators of cftr
EP3968955B1 (en) 2019-04-18 2025-08-27 Kinedexe UK Limited Pharmaceutical oral liquid solution of ivacaftor
EP3747882A1 (en) 2019-06-03 2020-12-09 AbbVie Overseas S.à r.l. Prodrug modulators of the cystic fibrosis transmembrane conductance regulator protein and methods of use
CA3142748A1 (en) * 2019-06-12 2020-12-17 Praxis Biotech LLC Modulators of integrated stress response pathway
TW202115014A (zh) 2019-07-12 2021-04-16 美商奧佛麥德公司 用於治療囊腫纖維化之化合物
TWI899097B (zh) 2019-08-14 2025-10-01 美商維泰克斯製藥公司 製備cftr調節劑之方法
TWI867024B (zh) 2019-08-14 2024-12-21 美商維泰克斯製藥公司 囊腫纖維化跨膜傳導調節蛋白之調節劑
KR20220064366A (ko) 2019-08-14 2022-05-18 버텍스 파마슈티칼스 인코포레이티드 Cftr 조절제의 결정질 형태
MX2022001827A (es) 2019-08-14 2022-06-09 Vertex Pharma Moduladores del regulador de conductancia transmembrana de la fibrosis quistica.
CA3157798A1 (en) 2019-11-12 2021-05-20 Zhongli Gao 6-membered heteroarylaminosulfonamides for treating diseases and conditions mediated by deficient cftr activity
WO2021113806A1 (en) 2019-12-05 2021-06-10 Genzyme Corporation Arylamides and methods of use thereof
WO2021113809A1 (en) 2019-12-05 2021-06-10 Genzyme Corporation Arylamides and methods of use thereof
CN111012782B (zh) * 2019-12-27 2023-08-04 郑州大学第一附属医院 一种g蛋白偶联受体gpr84抑制剂及其应用
WO2022013360A1 (en) 2020-07-17 2022-01-20 Synthon B.V. Pharmaceutical composition comprising ivacaftor
CR20230120A (es) 2020-08-07 2023-09-01 Vertex Pharma Moduladores del regulador de la conductancia transmembrana de la fibrosis quística
CA3188787A1 (en) 2020-08-13 2022-02-17 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Crystalline forms of cftr modulators
BR112023002651A2 (pt) 2020-08-20 2023-04-04 Univ Leland Stanford Junior Métodos de tratamento de doenças respiratórias definidas por hipersecreção de muco
MX2023002947A (es) * 2020-09-11 2023-06-06 Univ California Composiciones y métodos para el tratamiento de distrofias musculares.
EP3970718A1 (en) 2020-09-18 2022-03-23 Charité - Universitätsmedizin Berlin New medical use of cystic fibrosis transmembrane conductance regulator (cftr) modulators
CR20230198A (es) 2020-10-07 2023-07-03 Vertex Pharma Moduladores del regulador de la conductancia transmembrana de la fibrosis quística
EP4225748A1 (en) 2020-10-07 2023-08-16 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Modulators of cystic fibrosis transmembrane conductance regulator
WO2022076618A1 (en) 2020-10-07 2022-04-14 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Modulators of cystic fibrosis transmembrane conductance regulator
EP4225750A1 (en) 2020-10-07 2023-08-16 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Modulators of cystic fibrosis transmembrane conductance regulator
US20230374038A1 (en) 2020-10-07 2023-11-23 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Modulators of cystic fibrosis transmembrane conductance regulator
WO2022076626A1 (en) 2020-10-07 2022-04-14 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Modulators of cystic fibrosis transmembrane conductance regulator
EP4225737A1 (en) 2020-10-07 2023-08-16 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Modulators of cystic fibrosis transmembrane conductance regulator
US20230382924A1 (en) 2020-10-07 2023-11-30 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Modulators of cystic fibrosis transmembrane conductance regulator
TW202233635A (zh) 2020-10-07 2022-09-01 美商維泰克斯製藥公司 囊腫纖維化跨膜傳導調節蛋白之調節劑
CN116670143A (zh) 2020-10-07 2023-08-29 弗特克斯药品有限公司 囊性纤维化跨膜传导调控因子的调节剂
US12324802B2 (en) 2020-11-18 2025-06-10 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Modulators of cystic fibrosis transmembrane conductance regulator
CA3204725A1 (en) 2020-12-10 2022-06-16 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Methods of treatment for cystic fibrosis
US20220213041A1 (en) 2021-01-06 2022-07-07 AbbVie Global Enterprises Ltd. Modulators of the Cystic Fibrosis Transmembrane Conductance Regulator Protein and Methods of Use
WO2022150174A1 (en) 2021-01-06 2022-07-14 AbbVie Global Enterprises Ltd. Modulators of the cystic fibrosis transmembrane conductance regulator protein and methods of use
CN113149881B (zh) * 2021-03-04 2022-07-19 宁波大学 一种手性衍生化试剂及其制备方法和应用
CN113461612B (zh) * 2021-07-20 2022-10-14 上海应用技术大学 一种喹诺酮类端锚聚合酶2抑制剂及其制备方法和应用
CN113683590B (zh) * 2021-08-23 2023-05-09 南京大学 具有阿扎菲酮结构的偶联试剂及其在制备多肽、蛋白质偶联物中的应用
PE20241330A1 (es) 2021-09-03 2024-06-26 Genzyme Corp Compuestos de indol y metodos de uso
WO2023034946A1 (en) 2021-09-03 2023-03-09 Genzyme Corporation Indole compounds and uses thereof in the treatement of cystic fibrosis
WO2023044556A1 (en) 2021-09-24 2023-03-30 Enveric Biosciences Canada Inc. Aminated psilocybin derivatives and methods of using
JP2025506382A (ja) 2022-02-03 2025-03-11 バーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド 嚢胞性線維症の治療方法
KR20240155228A (ko) 2022-02-03 2024-10-28 버텍스 파마슈티칼스 인코포레이티드 (6a,12a)-17-아미노-12-메틸-6,15-비스(트리플루오로메틸)-13,19-디옥사-3,4,18-트리아자트리시클로[12.3.1.12,5]노나데카-1(18),2,4,14,16-펜타엔-6-올의 결정질 형태를 제조하는 방법
AU2023218262A1 (en) 2022-02-08 2024-08-22 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Modulators of cystic fibrosis transmembrane conductance regulator
CA3252194A1 (en) 2022-02-14 2023-08-17 Accent Therapeutics, Inc. DHX9 HELICASE RNA INHIBITORS AND THEIR USES
KR20250008540A (ko) 2022-04-06 2025-01-14 버텍스 파마슈티칼스 인코포레이티드 낭성 섬유증 막관통 전도도 조절자의 조절제
CA3253026A1 (en) 2022-05-16 2023-11-23 Vertex Pharmaceuticals Incorporated TREATMENT METHODS FOR CYSTIC FIBROSIS
US20250340568A1 (en) 2022-05-16 2025-11-06 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Solid forms of a macrocyclic compounds as cftr modulators and their preparation
WO2024031081A1 (en) 2022-08-04 2024-02-08 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Compositions for the treatment of cftr-mediated diseases
EP4321162A1 (en) 2022-08-08 2024-02-14 Consejo Superior de Investigaciones Científicas (CSIC) Antiviral agents for the treatment of infections by coronaviruses
CN115353478B (zh) * 2022-08-17 2023-10-27 南京工业大学 一种吲哚类化合物的制备方法
EP4335434A1 (en) 2022-08-17 2024-03-13 Sanovel Ilac Sanayi Ve Ticaret A.S. Pharmaceutical compositions comprising ivacaftor
WO2024054851A1 (en) 2022-09-07 2024-03-14 Sionna Therapeutics Macrocyclic compounds, compositions and methods of using thereof
KR20250091331A (ko) 2022-09-07 2025-06-20 시오나 테라퓨틱스 인크. 거대환식 화합물, 조성물, 및 이의 사용 방법
WO2024054845A1 (en) 2022-09-07 2024-03-14 Sionna Therapeutics Macrocycic compounds, compositions, and methods of using thereof
CN119894906A (zh) 2022-09-15 2025-04-25 爱杜西亚药品有限公司 大环cftr调节剂
WO2024056791A1 (en) 2022-09-15 2024-03-21 Idorsia Pharmaceuticals Ltd Combination of macrocyclic cftr modulators with cftr correctors and / or cftr potentiators
CN115961298B (zh) * 2022-12-31 2024-10-01 广西师范大学 一种电化学介导乙烯基苯胺与醇合成2，3-二烷氧基取代吲哚啉化合物、合成方法及应用
CN116082163B (zh) * 2023-01-06 2023-10-13 河北凡克新材料有限公司 一种3’,4’-二氟-2’-胺基联苯的制备方法
WO2025076235A1 (en) 2023-10-04 2025-04-10 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Modulators of cystic fibrosis transmembrane conductance regulator
WO2025076240A1 (en) 2023-10-04 2025-04-10 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Solid forms of modulators of cystic fibrosis transmembrane conductance regulator
WO2025132358A1 (en) 2023-12-21 2025-06-26 Galapagos Nv Novel compounds and pharmaceutical compositions thereof for the treatment of infectious diseases
WO2025166342A1 (en) 2024-02-04 2025-08-07 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Combination of vanzacaftor, tezacaftor, deutivacaftor for use in treating cystic fibrosis
WO2025186214A1 (en) 2024-03-05 2025-09-12 Idorsia Pharmaceuticals Ltd Macrocyclic cftr modulators
WO2025217513A1 (en) * 2024-04-11 2025-10-16 The Trustees Of Indiana University Activation of plcg2 as a therapeutic strategy for the treatment of alzheimer's disease
WO2026006653A1 (en) 2024-06-28 2026-01-02 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Combination comprising exacaftor/tezacaftor/ivacaftor for use in treating cystic fibrosis where the patient has at least one cftr mutation

Family Cites Families (332)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR960299A (sr) 1950-04-15
US574471A (en) * 1897-01-05 Corn-harvester
DE279887C (sr)
US3830797A (en) 1964-11-05 1974-08-20 Pennwalt Corp Tertiary-aliphatic-alpha-(peracyl)azo compounds
US5874424A (en) 1995-12-20 1999-02-23 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Inhibitors of interleukin-1β converting enzyme
US3524858A (en) * 1967-05-18 1970-08-18 Warner Lambert Pharmaceutical 1,4 - dihydro-1-substituted alkyl-6,7-methylenedioxy - 4 - oxoquinoline-3-carboxylic acid
US3443939A (en) * 1967-07-24 1969-05-13 Polaroid Corp Differential mobility of color moiety in color transfer
DE1908548A1 (de) 1968-02-29 1970-11-05 Warner Lambert Co Chinolinderivate
BE757639A (fr) 1969-10-17 1971-04-16 Roussel Uclaf Nouveaux derives de la cephalosporine et procede de preparation
AT308173B (de) 1970-02-03 1973-06-25 Maurer Friedrich Soehne Überbrückungsvorrichtung für Dehnungsfugen in Brücken od. dgl.
JPS5146719B2 (sr) * 1972-06-29 1976-12-10
US4110355A (en) * 1972-12-26 1978-08-29 Polaroid Corporation Anthraquinone compounds useful in photographic processes
US3931145A (en) 1972-12-27 1976-01-06 Gaf Corporation Keto-amido containing phenylazophenyl dyestuffs
GB1433774A (en) * 1973-02-26 1976-04-28 Allen & Hanburys Ltd Heterocyclic compounds apparatus for conveying articles
GB1433151A (en) * 1973-04-05 1976-04-22 Allen & Hanburys Ltd Benzo-ij-quinolizines
FR2281761A1 (fr) 1974-08-13 1976-03-12 Roussel Uclaf Nouveaux derives de l'acide 3-quinoleine carboxylique, leur procede de preparation et leur application comme medicament
FR2324304A2 (fr) 1975-09-22 1977-04-15 Roussel Uclaf Nouveaux derives de l'acide 3-quinoleine carboxylique, leur procede de preparation et leur application comme medicament
FR2340092A2 (fr) 1976-02-09 1977-09-02 Roussel Uclaf Nouveaux derives de l'acide 3-quinoleine carboxylique, leur procede de preparation et leur application comme medicament
FR2340735A1 (fr) 1976-02-11 1977-09-09 Roussel Uclaf Nouveaux derives de l'acide 3-quinoleine carboxylique, leur procede de preparation et leur application comme medicament
DE2861226D1 (en) 1977-06-28 1981-12-10 Univ Strathclyde A pharmaceutical composition for tropical diseases
DE2808070A1 (de) 1978-02-24 1979-08-30 Bayer Ag Verfahren zur herstellung von 4-pyridon-3-carbonsaeuren und/oder deren derivaten
FR2443467A1 (fr) * 1978-12-08 1980-07-04 Roussel Uclaf Nouveaux derives de l'acide 3-quinoleine carboxylique, leur procede de preparation et leur application comme medicament
US4312870A (en) 1979-06-21 1982-01-26 Ciba-Geigy Corporation Pyrazoloquinolines
JPS56110612A (en) 1980-02-08 1981-09-01 Yamanouchi Pharmaceut Co Ltd Readily disintegrable and absorbable compression molded article of slightly soluble drug
US4390541A (en) * 1980-12-19 1983-06-28 Lilly Industries Limited Quinolone derivatives and their use in a method of controlling an immediate hypersensitivity disease
HU190796B (en) 1981-06-12 1986-11-28 Roussel Uclaf,Fr Process for producing n-dihydrothiazolyl-3-quinoline-carboxamide derivatives
FR2509728A1 (fr) 1981-07-17 1983-01-21 Roussel Uclaf Nouveaux derives de la quinoleine, leurs sels, procede de preparation, application a titre de medicaments et compositions les renfermant
US5281612A (en) 1982-09-09 1994-01-25 Warner-Lambert Company Naphthyridine antibacterial agents
US4638067A (en) 1982-09-09 1987-01-20 Warner-Lambert Co. Antibacterial agents
FR2537140B1 (fr) 1982-12-07 1986-07-18 Roussel Uclaf Nouveaux derives de la 4-hydroxy-3-quinoleine carboxamide, leur sels, procede de preparation, application a titre de medicaments, et compositions les renfermant
SU1360584A3 (ru) 1983-08-12 1987-12-15 Варнер-Ламберт Компани (Фирма) Способ получени нафтиридинхинолин-или бензоксазинкарбоновых кислот или их фармацевтически допустимых солей присоединени кислоты
US4845105A (en) 1984-10-30 1989-07-04 Roussel Uclaf 4-OH-quinoline carboxylic acid amides having analgesic and anti-inflammatory activity
DE3571251D1 (en) * 1984-11-01 1989-08-03 Ciba Geigy Ag Coatings stabilized against the action of light
JPH0620877B2 (ja) * 1986-04-23 1994-03-23 トヨタ自動車株式会社 車両の加速スリツプ制御方法
US4687539A (en) 1986-10-29 1987-08-18 International Business Machines Corp. End point detection and control of laser induced dry chemical etching
DE3702393A1 (de) 1987-01-28 1988-08-11 Bayer Ag 8-cyano-1-cyclopropyl-1,4-dihydro-4-oxo- 3-chinolincarbonsaeuren, verfahren zu ihrer herstellung und diese enthaltende antibakterielle mittel
DD279887A1 (de) 1987-07-03 1990-06-20 Inst Pharmakologische Forschun Verfahren zur herstellung von d-alpha-(4(1h)-1,5-naphthyridon-3-carboxamido)-benzylpenicillin und anderen beta-lactamantibiotika
US4777252A (en) 1987-08-13 1988-10-11 E. R. Squibb & Sons, Inc. 2-oxo-1-[[(substituted sulfonyl)amino]-carbonyl]azetidines
DE3827253A1 (de) 1987-08-20 1989-03-02 Sandoz Ag Ester und amide von cyclischen carbonsaeuren und cyclischen alkoholen und aminen sowie verfahren zu deren herstellung und sie enthaltende therapeutische zusammensetzungen
DE3731516A1 (de) * 1987-09-18 1989-03-30 Bayer Ag N-aryl-stickstoffheterocyclen
DE3811341A1 (de) 1987-10-09 1989-04-27 Bayer Ag In 7-stellung c-verknuepfte chinolon- und 1,8-naphthyridin-4-on-carbonsaeure und ein verfahren zu ihrer herstellung
JPH01116431A (ja) 1987-10-30 1989-05-09 Saginomiya Seisakusho Inc 複合力試験機における相互干渉補正方法
US4786644A (en) * 1987-11-27 1988-11-22 Hoechst-Roussel Pharmaceuticals Inc. 1-aryl-3-quinolinecarboxamide
DE3808117A1 (de) 1988-03-11 1989-09-21 Bayer Ag N-cyclopropylaniline und deren verwendung in verfahren zur herstellung von 1-cyclopropyl-chinoloncarbonsaeuren und deren derivaten
DE3808118A1 (de) 1988-03-11 1989-09-21 Bayer Ag Verfahren zur herstellung von 1-cyclopropyl-chinoloncarbonsaeuren und deren derivaten
DE3816119A1 (de) 1988-05-11 1989-11-23 Bayer Ag 7-substituierte chinolon- und naphthyridoncarbonsaeure-derivate
JPH01287066A (ja) 1988-05-13 1989-11-17 Fujimoto Seiyaku Kk 新規なアントラニル酸誘導体
DK273689A (da) 1988-06-06 1989-12-07 Sanofi Sa 4-amino-3-carboxyquinoliner og -naphthyridiner, fremgangsmaade til deres fremstilling og anvendelse deraf i laegemidler
DE3827221A1 (de) 1988-08-11 1990-02-15 Bayer Ag Substituierte n-phenyl-stickstoff- bzw. stickstoff-schwefel-heterocyclen, verfahren sowie entsprechende heterocyclische phenolderivate, phenyliso(thio)cyanate und -carbamate als zwischenprodukte zu ihrer herstellung, ihre verwendung in herbiziden und pflanzenwuchsregulierenden mitteln
US5491139A (en) 1988-10-24 1996-02-13 The Procter & Gamble Company Antimicrobial quinolonyl lactams
DE3903799A1 (de) 1989-02-09 1990-08-16 Bayer Ag N-aryl-stickstoffheterocyclen
JPH0334977A (ja) 1989-06-29 1991-02-14 Yoshitomi Pharmaceut Ind Ltd イミダゾリルベンゾラクタム化合物
DE3924052A1 (de) * 1989-07-21 1991-01-24 Bayer Ag N- (indol-6-yl)-heterocyclen
GB2236751B (en) 1989-10-14 1993-04-28 Wyeth John & Brother Ltd Heterocyclic compounds
LU87611A1 (fr) * 1989-10-20 1991-05-07 Oreal Composition tinctoriale pour fibres keratiniques contenant des precurseurs de colorants par oxydation et des coupleurs amino indoliques,procedes de teinture mettant en oeuvre ces compositions et composes nouveaux
US5254135A (en) 1989-10-20 1993-10-19 L'oreal Methods for dyeing keratinous fibres with aminoindoles, compositions and devices for use
FR2659552B2 (fr) * 1989-10-20 1994-11-04 Oreal Procede de teinture des fibres keratiniques avec des aminoindoles, composition et dispositif de mise en óoeuvre.
US5304121A (en) 1990-12-28 1994-04-19 Boston Scientific Corporation Drug delivery system making use of a hydrogel polymer coating
FR2662713B1 (fr) * 1990-05-29 1994-04-08 Oreal Procede de teinture de fibres keratiniques avec un aminoindole associe a un derive quinonique.
DE4017516A1 (de) * 1990-05-31 1991-12-05 Wella Ag Oxidationshaarfaerbemittel mit einem gehalt an 3-aminophenol-derivaten, verfahren zum oxidativen faerben von haaren sowie neue 3-aminophenol-derivate
US5409503A (en) 1990-05-31 1995-04-25 Wella Aktiengesellschaft Oxidation hair dye with a content of 5-aminophenyl derivatives, process for oxidative dyeing of hair and new 5-aminophenol derivatives
DE4026530A1 (de) 1990-08-22 1992-02-27 Basf Ag Synergistische mittel zur regulierung des pflanzenwachstums
DE69128481T2 (de) 1990-09-07 1998-04-09 Schering Corp Antivirale und antihypertensive verbindungen
US5175151A (en) 1990-09-07 1992-12-29 Schering Corporation Antiviral compounds and antihypertensive compounds
CA2091173A1 (en) 1990-09-07 1992-03-08 Adriano Afonso Antiviral compounds and antihypertensive compounds
JPH04171521A (ja) 1990-11-05 1992-06-18 Fujitsu Ltd タッチパネル
IL100917A0 (en) 1991-02-16 1992-11-15 Fisons Plc Pyridinone and pyrimidinone derivatives,their preparation and pharmaceutical compositions containing them
CA2065106A1 (en) 1991-04-04 1992-10-05 Junichi Fukawa Silver halide photographic light-sensitive material and photographic product for film-making process
US5938792A (en) * 1991-04-18 1999-08-17 L'oreal Process for dyeing keratinous fibers with aminoindoles and oxidation dye precursors at basic Ph's and dyeing agents
FR2675380A1 (fr) 1991-04-18 1992-10-23 Oreal Procede de teinture des fibres keratiniques avec des aminoindoles, a ph basique, compositions mises en óoeuvre et nouveaux composes.
GB9108547D0 (en) 1991-04-22 1991-06-05 Fujisawa Pharmaceutical Co Quinoline derivatives
CA2075154A1 (en) 1991-08-06 1993-02-07 Neelakantan Balasubramanian Peptide aldehydes as antithrombotic agents
JPH05345780A (ja) 1991-12-24 1993-12-27 Kumiai Chem Ind Co Ltd ピリミジンまたはトリアジン誘導体及び除草剤
JPH05184185A (ja) 1991-12-27 1993-07-23 Copal Electron Co Ltd Ｄｃブラシレスモータ速度制御方法
JPH05231760A (ja) 1992-02-24 1993-09-07 Sanyo Electric Co Ltd 冷蔵庫の温度制御装置
ATE195530T1 (de) 1992-05-20 2000-09-15 Merck & Co Inc 17-ether und thioether von 4-aza-steroiden
CA2135173A1 (en) 1992-05-20 1993-11-25 Bruce E. Witzel Ester derivatives of 4-aza-steroids
JPH0672979A (ja) 1992-06-08 1994-03-15 Hiroyoshi Hidaka アミノベンジル誘導体
US5352690A (en) 1992-07-01 1994-10-04 Eli Lilly And Company 1,2,4-trioxygenated benzene derivatives useful as leukotriene antagonists
DE69310367T2 (de) 1992-07-10 1997-08-14 Glaxo Lab Sa Anilide-derivate
US5322847A (en) 1992-11-05 1994-06-21 Pfizer Inc. Azabenzimidazoles in the treatment of asthma, arthritis and related diseases
JPH06171521A (ja) 1992-12-07 1994-06-21 Mitsubishi Motors Corp 油圧パワーステアリング装置
WO1994014797A1 (en) 1992-12-23 1994-07-07 Smithkline Beecham Corporation Quinoline compounds and the treatment of leucotriene related diseases therewith
JPH06278180A (ja) 1993-03-26 1994-10-04 Mitsubishi Heavy Ind Ltd 型盤開限度ストッパ装置
US5750754A (en) 1993-03-29 1998-05-12 Zeneca Limited Heterocyclic compounds
JP3760474B2 (ja) 1993-04-22 2006-03-29 ダイキン工業株式会社 電気エネルギーを発生させる方法、装置およびそれに用いるｎ−ｆ結合を有する化合物
US5886026A (en) 1993-07-19 1999-03-23 Angiotech Pharmaceuticals Inc. Anti-angiogenic compositions and methods of use
JPH0733729A (ja) 1993-07-26 1995-02-03 Kirin Brewery Co Ltd Ｎ−シアノ−ｎ′−置換−アリールカルボキシイミダミド化合物の製造法
JPH0782498A (ja) 1993-09-17 1995-03-28 Fuji Photo Film Co Ltd ビスアゾ化合物
IL111266A (en) 1993-10-22 2002-03-10 Zeneca Ltd 2-HETEROARYL OR 2-ARYLPYRIDAZINO [4,5-b] QUINOLINE - 1, 10 - DIONES, THEIR PREPARATION AND PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS CONTAINING THEM
JPH07179407A (ja) 1993-11-12 1995-07-18 Green Cross Corp:The 新規縮合環系化合物またはその塩、およびその医薬用途
JP3319838B2 (ja) 1993-11-12 2002-09-03 本田技研工業株式会社 車両のトラクション制御装置
AU7706394A (en) 1994-02-25 1995-09-11 Arrieta Munguia, Judith Marcia Quinolonylcarboxamidocephalosporin derivatives and pharmaceutical compositions containing them
FR2720397B1 (fr) 1994-05-24 1996-08-23 Laphal Laboratoires Sa Nouveaux oxathiolanes, leur procédé de préparation et les compositions pharmaceutiques qui en renferment.
ES2227769T3 (es) 1994-05-27 2005-04-01 Glaxosmithkline S.P.A. Derivados de quinolina como antagonistas del receptor nk3 de taquiquinina.
ITMI941099A1 (it) 1994-05-27 1995-11-27 Smithkline Beecham Farma Derivati chinolinici
EP0705835A1 (de) 1994-09-01 1996-04-10 Ciba-Geigy Ag Oxa- oder thiaaliphatisch überbrückte Chinoxalin-2,3-dione
AU1106195A (en) 1994-11-09 1996-06-06 Novo Nordisk A/S Heterocyclic compounds, their preparation and use
JP3556982B2 (ja) 1994-12-15 2004-08-25 小島プレス工業株式会社 ラゲ−ジトレイ
AU4314196A (en) 1994-12-21 1996-07-10 Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. Solid composition with improved solubility and absorbability
GB9501567D0 (en) 1995-01-26 1995-03-15 Pharmacia Spa Hydrosoluble 3-arylidene-2-oxindole derivatives as tyrosine kinase inhibitors
US6099562A (en) 1996-06-13 2000-08-08 Schneider (Usa) Inc. Drug coating with topcoat
JPH08301849A (ja) 1995-05-01 1996-11-19 Takeda Chem Ind Ltd ヘテロ環化合物およびその製造法
JPH0971534A (ja) 1995-06-26 1997-03-18 Tanabe Seiyaku Co Ltd 医薬組成物
DE19601142A1 (de) 1995-07-13 1997-01-16 Agfa Gevaert Ag Verfahren zur Erzeugung eines farbigen Bildes
MX9800922A (es) 1995-08-02 1998-05-31 Darwin Discovery Ltd Quinolonas y su uso terapeutico.
JPH11510156A (ja) 1995-08-02 1999-09-07 カイロサイエンス・リミテッド キノロン類およびその医療上の使用
US5721474A (en) 1995-08-11 1998-02-24 Samsung Electronics Co., Ltd. Method and apparatus for preventing excessive current flow in a motor
DE19532235A1 (de) 1995-08-31 1997-03-06 Keppler Bernhard K Priv Doz Dr An Phosphonsäuren gekoppelte antibakteriell wirksame Verbindungen zur Therapie von Infektionen im Bereich des Knochens
CN1200114A (zh) 1995-10-19 1998-11-25 武田药品工业株式会社 作为gnrh拮抗剂的喹啉衍生物
GB9526546D0 (en) * 1995-12-23 1996-02-28 Pfizer Ltd Compounds useful in therapy
WO1997030999A1 (en) * 1996-02-21 1997-08-28 Darwin Discovery Limited Quinolones and their therapeutic use
US6215016B1 (en) 1996-03-27 2001-04-10 Toray Industries, Inc. Ketone derivatives and medical application thereof
DE19615262A1 (de) 1996-04-18 1997-10-23 Bayer Ag Heteroverknüpfte Phenylglycinolamide
TR199802385T2 (xx) 1996-05-20 1999-04-21 Darwin Discovery Limited TNF inhibit�rleri ve FDE-IV inhibit�rleri olarak kinolin karboksamidler.
WO1997044322A1 (en) 1996-05-20 1997-11-27 Darwin Discovery Limited Quinoline sulfonamides as tnf inhibitors and as pde-iv inhibitors
BR9711805A (pt) 1996-06-20 2002-01-15 Regents The Univesity Of Texas Compostos e métodos para providenciar preparações farmacologicamente ativas e uso dos mesmos
DE69721541T2 (de) 1996-07-23 2004-03-18 Neurogen Corp., Branford Einige amido-und amino-substituierte benzylaminderivate: eine neue klasse von neuropeptid y1 spezifischen liganden
GB9717576D0 (en) 1997-08-19 1997-10-22 Xenova Ltd Pharmaceutical compounds
US6069151A (en) 1996-11-06 2000-05-30 Darwin Discovery, Ltd. Quinolines and their therapeutic use
DE19651099A1 (de) 1996-12-09 1998-06-10 Consortium Elektrochem Ind Mehrkomponentensystem zum Verändern, Abbau oder Bleichen von Lignin, ligninhaltigen Materialien oder ähnlichen Stoffen sowie Verfahren zu seiner Anwendung
DE19654147A1 (de) * 1996-12-23 1998-06-25 Basf Ag Verwendung von Aminoisothiazolen als Mikrobizide
WO1998031226A1 (de) 1997-01-15 1998-07-23 Novartis Ag Herbizides mittel
US5948814A (en) 1997-02-20 1999-09-07 The Curators Of The University Of Missouri Genistein for the treatment of cystic fibrosis
ZA986594B (en) 1997-07-25 1999-01-27 Abbott Lab Urokinase inhibitors
US6258822B1 (en) 1997-08-06 2001-07-10 Abbott Laboratories Urokinase inhibitors
DE69837903T2 (de) 1997-08-11 2008-02-14 Pfizer Products Inc., Groton Feste pharmazeutische Dispersionen mit erhöhter Bioverfügbarkeit
PT998272E (pt) 1997-08-26 2003-09-30 Aventis Pharma Inc Composicao farmaceutica para combinacao do descongestionante piperidinoalcanol
US6429207B1 (en) 1997-11-21 2002-08-06 Nps Pharmaceuticals, Inc. Metabotropic glutamate receptor antagonists and their use for treating central nervous system diseases
EP1449834A3 (en) 1997-12-22 2004-12-22 Bayer Corporation Inhibition of raf kinase using symmetrical and unsymmetrical substituted diphenyl ureas
WO1999046267A1 (en) 1998-03-12 1999-09-16 Novo Nordisk A/S Modulators of protein tyrosine phosphatases (ptpases)
WO1999046237A1 (en) 1998-03-12 1999-09-16 Novo Nordisk A/S Modulators of protein tyrosine phosphatases
CN1300279A (zh) * 1998-03-12 2001-06-20 诺沃挪第克公司 蛋白质酪氨酸磷酸酶的调节物
AU2713599A (en) * 1998-03-12 1999-09-27 Novo Nordisk A/S Modulators of protein tyrosine phosphatases (ptpases)
DE19818614A1 (de) 1998-04-20 1999-10-21 Basf Ag Neue substituierte Amide, deren Herstellung und Anwendung
JP2000016982A (ja) 1998-06-30 2000-01-18 Kumiai Chem Ind Co Ltd キノリン誘導体及びこれを有効成分とする除草剤
US6133285A (en) 1998-07-15 2000-10-17 Active Biotech Ab Quinoline derivatives
CN1311778A (zh) 1998-07-28 2001-09-05 日本农药株式会社 稠杂环二羧酸二酰胺衍生物或其盐,应用上述物质的除草剂及其使用方法
BR9912870A (pt) 1998-08-03 2001-10-16 Applied Research Systems Processo para sìntese de derivados de (1h) - benzo (c)quinolizina-3-onas
US7001770B1 (en) 1998-10-15 2006-02-21 Canji, Inc. Calpain inhibitors and their applications
FR2786483B1 (fr) 1998-12-01 2001-02-16 Rhodia Chimie Sa Procede de preparation de 4-hydroxyquinoleines et/ou formes tautomeres
US6248736B1 (en) 1999-01-08 2001-06-19 Pharmacia & Upjohn Company 4-oxo-1,4-dihydro-3-quinolinecarboxamides as antiviral agents
US6248739B1 (en) 1999-01-08 2001-06-19 Pharmacia & Upjohn Company Quinolinecarboxamides as antiviral agents
ATE289586T1 (de) 1999-03-01 2005-03-15 Pfizer Prod Inc Oxamsäuren mit einer cyanogruppe als liganden für den thyroidrezeptor
JP2000256358A (ja) * 1999-03-10 2000-09-19 Yamanouchi Pharmaceut Co Ltd ピラゾール誘導体
JP2002544197A (ja) 1999-05-06 2002-12-24 ニューロゲン コーポレイション 置換４−オキソ−キノリン−３−カルボキサミド：ｇａｂａ脳受容体リガンド
CO5200844A1 (es) 1999-09-17 2002-09-27 Novartis Ag Una combinacion que comprende nateglinida y cuando por menos otro compuesto antidiabetico usada para el tratamiento de desordenes metabolicos, especialmente diabetes, o de una enfermedad o condicion asociada con dibetes
SE0002320D0 (sv) 1999-10-25 2000-06-21 Active Biotech Ab Malignant tumors
US6395750B1 (en) 1999-10-25 2002-05-28 Active Biotech Ab Drugs for the treatment of malignant tumors
DE19951671A1 (de) 1999-10-27 2001-05-03 Basf Ag 2-(4,6-Dimethyl-pyrimidin-2-yloxy)-3-(2-(3,4-dimethoxyphenyl)ethoxy)-3,3-diphenylpropionssäure-Natriumsalz und seine Verwendung als Endothelinantagonist
EP1652839A3 (en) * 1999-10-28 2006-07-05 Daiichi Pharmaceutical Co., Ltd. Drug efflux pump inhibitor
JP2001199965A (ja) * 1999-11-08 2001-07-24 Sankyo Co Ltd 含窒素複素環誘導体
WO2001034570A1 (en) * 1999-11-08 2001-05-17 Sankyo Company, Limited Nitrogenous heterocycle derivatives
UA75055C2 (uk) 1999-11-30 2006-03-15 Пфайзер Продактс Інк. Похідні бензоімідазолу, що використовуються як антипроліферативний засіб, фармацевтична композиція на їх основі
DOP2000000107A (es) 1999-12-01 2002-09-16 Agouron Pharmaceutical Inc Compuestos, composiciones y metodos para estimular el crecimiento y alongamiento de las neuronas
US20030181449A1 (en) * 1999-12-23 2003-09-25 Urbanek Rebecca Ann Methods and compositions for the treatment of pain
JP2001233859A (ja) 2000-02-23 2001-08-28 Yamanouchi Pharmaceut Co Ltd 抗ヘリコバクター・ヒ゜ロリ化合物の新規製造法及びその中間体
CA2399991A1 (en) * 2000-03-21 2001-09-27 Pharmacia & Upjohn Company 4-hydroxy-1,8-naphthyridine-3-carboxamides as antiviral agents
GB0011409D0 (en) 2000-05-11 2000-06-28 Smithkline Beecham Plc Novel compounds
RU2270186C2 (ru) 2000-05-17 2006-02-20 Зингента Партисипейшнс Аг Способ получения анилиновых производных и 3-метил-7-нитро-3н-изобензофуран-1-он
US6800297B2 (en) 2000-06-15 2004-10-05 Acusphere, Inc. Porous COX-2 inhibitor matrices and methods of manufacture thereof
WO2002003938A1 (en) 2000-06-29 2002-01-17 Clairol Incorporated Iodo-containing organic couplers for use in oxidative hair dyeing
US6974806B2 (en) 2000-07-13 2005-12-13 Takeda Pharmaceutical Company Limited Lipid-rich plaque inhibitors
US7112594B2 (en) 2000-08-09 2006-09-26 Mitsubishi Pharma Corporation Fused bicyclic amide compounds and medicinal use thereof
WO2002038126A2 (en) 2000-11-08 2002-05-16 Aeromatic-Fielder Ag A process for production of particles for pharmaceutical compositions having increased bioavailability
JP2002212179A (ja) 2001-01-15 2002-07-31 Wakunaga Pharmaceut Co Ltd 新規アニリド誘導体又はその塩及びこれを含有する医薬
GB2372986A (en) 2001-01-17 2002-09-11 Xenova Ltd 2-oxo, 4-hydroxy pyrroles and quinolines
GB0102687D0 (en) * 2001-02-02 2001-03-21 Pharmacia & Upjohn Spa Oxazolyl-pyrazole derivatives active as kinase inhibitors,process for their preparation and pharmaceutical compositions comprising them
TWI243164B (en) 2001-02-13 2005-11-11 Aventis Pharma Gmbh Acylated indanyl amines and their use as pharmaceuticals
DE10108271A1 (de) 2001-02-21 2002-08-22 Schering Ag Chinolin-, Isochinolin- und Phthalazinderivate als Antagonisten des Gonadotropin freisetzenden Hormons
US6515001B2 (en) 2001-03-05 2003-02-04 Chemokine Therapeutic Corporation IL-8 receptor ligands-drugs for inflammatory and autoimmune diseases
DE10110750A1 (de) 2001-03-07 2002-09-12 Bayer Ag Neuartige Aminodicarbonsäurederivate mit pharmazeutischen Eigenschaften
CZ305838B6 (cs) * 2001-03-29 2016-04-06 Eli Lilly And Company N-(2-arylethyl)benzylaminy jako antagonisté receptoru 5-HT6
US6878713B2 (en) 2001-04-25 2005-04-12 Wockhardt Limited Generation triple-targeting, chiral, broad-spectrum antimicrobial 7-substituted piperidino-quinolone carboxylic acid derivatives, their preparation, compositions and use as medicaments
JP2002322054A (ja) 2001-04-26 2002-11-08 Dai Ichi Seiyaku Co Ltd 薬剤排出ポンプ阻害薬
JP2002322154A (ja) 2001-04-27 2002-11-08 Dai Ichi Seiyaku Co Ltd 抗真菌化合物
JP2002326935A (ja) * 2001-05-07 2002-11-15 Sankyo Co Ltd 含窒素複素環誘導体を含有する医薬
US20050090498A1 (en) 2001-05-24 2005-04-28 Kiyohiro Samizu 3-Quinolin-2(1h)-ylideneindolin-2-one derivative
JP2003012667A (ja) 2001-06-26 2003-01-15 Rrf Kenkyusho:Kk キノリンカルボキサミド骨格を有する抗菌剤
JP4047658B2 (ja) 2001-09-18 2008-02-13 株式会社リコー 単層型電子写真感光体、電子写真方法、電子写真装置、及び電子写真装置用プロセスカートリッジ
WO2003024409A2 (en) 2001-09-21 2003-03-27 Case Western Reserve University Q4n2neg2 enhances cftr activity
EP1434585A1 (en) 2001-10-12 2004-07-07 Warner-Lambert Company LLC Alkyne matrix metalloproteinase inhibitors
TW200300349A (en) * 2001-11-19 2003-06-01 Sankyo Co A 4-oxoqinoline derivative
US7084156B2 (en) 2001-11-27 2006-08-01 Merck & Co., Inc. 2-Aminoquinoline compounds
AU2002364549B2 (en) 2001-12-10 2007-11-22 Amgen, Inc Vanilloid receptor ligands and their use in treatments
PL371593A1 (en) 2002-02-01 2005-06-27 Pfizer Products Inc. Method for making homogeneous spray-dried solid amorphous drug dispersions using pressure nozzles
JP2003238413A (ja) 2002-02-14 2003-08-27 Kyowa Hakko Kogyo Co Ltd ステロイドスルファターゼ阻害剤
DE20221945U1 (de) 2002-03-15 2009-10-15 Wella Aktiengesellschaft Chinolinium-Salze enthaltende Färbemittel
US6930131B2 (en) 2002-04-10 2005-08-16 Wyeth Aryl substituted 3-ethoxy phenyl trifluoromethane sulfonamides for the treatment of non-insulin dependent diabetes mellitus (NIDDM)
WO2003091224A1 (en) 2002-04-26 2003-11-06 Nippon Shinyaku Co., Ltd. Quinazoline derivative and medicine
US7037913B2 (en) 2002-05-01 2006-05-02 Bristol-Myers Squibb Company Bicyclo 4.4.0 antiviral derivatives
MXPA04011156A (es) 2002-05-14 2005-02-17 Univ California Acidos quinoloncarboxilicos sustituidos, sus derivados, sitio de accion y usos de los mismos.
JP4464814B2 (ja) 2002-05-14 2010-05-19 アバーント・ファーマシューティカルズ・（インディア）・リミテッド アントラニル酸誘導体の水和物の製造方法
DE10222968A1 (de) * 2002-05-23 2003-12-04 Basf Ag Verfahren zur Herstellung von Isocyanaten
SE0201669D0 (sv) 2002-06-03 2002-06-03 Pharmacia Ab New formulation and use thereof
CA2492593A1 (en) 2002-07-15 2004-01-22 Myriad Genetics, Inc. Compounds, compositions, and methods employing same
US20040033959A1 (en) 2002-07-19 2004-02-19 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. Pharmaceutical compositions for hepatitis C viral protease inhibitors
BR0313460A (pt) 2002-08-13 2005-07-05 Warner Lambert Co Derivados de naftaleno como inibidores de metaloproteinase da matriz
TWI314041B (en) 2002-10-21 2009-09-01 Sankyo Agro Co Ltd Quinolyl-3-carboxamide compound
AR042206A1 (es) * 2002-11-26 2005-06-15 Novartis Ag Acidos fenilaceticos y derivados
JP2004189738A (ja) * 2002-11-29 2004-07-08 Nippon Nohyaku Co Ltd 置換アニリド誘導体、その中間体及び農園芸用薬剤並びにその使用方法
US20050113423A1 (en) 2003-03-12 2005-05-26 Vangoor Frederick F. Modulators of ATP-binding cassette transporters
WO2004105779A2 (en) 2003-05-27 2004-12-09 Cesare Montecucco Green tea and oplyphenol inhibitors of bacterial proteases
EP1646615B1 (en) 2003-06-06 2009-08-26 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Pyrimidine derivatives as modulators of atp-binding cassette transporters
CN100471842C (zh) 2003-07-24 2009-03-25 安斯泰来制药有限公司 喹诺酮衍生物或其盐
CN1191252C (zh) 2003-08-11 2005-03-02 中国药科大学 3－位取代的喹诺酮衍生物及其在药学上的应用
MXPA06002567A (es) 2003-09-06 2006-09-04 Vertex Pharma Moduladores de transportadores con casete de union de atp.
US20050059035A1 (en) 2003-09-09 2005-03-17 Quest Diagnostics Incorporated Methods and compositions for the amplification of mutations in the diagnosis of cystic fibrosis
EP1663182B2 (en) 2003-09-12 2019-11-20 Amgen Inc. RAPID DISSOLUTION FORMULATION OF CINACALCET HCl
WO2005028467A1 (en) 2003-09-15 2005-03-31 Anadys Pharmaceuticals, Inc. Antibacterial 3,5-diaminopiperidine-substitute aromatic and heteroaromatic compounds
AU2004279855A1 (en) 2003-10-08 2005-04-21 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Modulators of ATP-binding cassette transporters containing cycloalkyl or pyranyl groups
ES2360064T3 (es) 2003-11-14 2011-05-31 Ajinomoto Co., Inc. Dispersión sólida o preparación de dispersión sólida medicinal de un derivado de fenilalanina.
EP1682127B1 (en) 2003-11-14 2009-07-29 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Thiazoles and oxazoles useful as modulators of atp-binding cassette transporters
US20050208095A1 (en) 2003-11-20 2005-09-22 Angiotech International Ag Polymer compositions and methods for their use
JP2007516259A (ja) 2003-12-09 2007-06-21 メッドクリスタルフォームズ、エルエルシー 活性剤との混合相共結晶の調製方法
JP4960708B2 (ja) 2004-01-30 2012-06-27 バーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド Ａｔｐ結合カセットトランスポーターのモジュレーター
US7977322B2 (en) 2004-08-20 2011-07-12 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Modulators of ATP-binding cassette transporters
CA2536096A1 (en) 2004-01-30 2005-08-18 Angiotech International Ag Compositions and methods for treating contracture
SE0400235D0 (sv) 2004-02-06 2004-02-06 Active Biotech Ab New composition containing quinoline compounds
WO2005094805A1 (ja) * 2004-04-01 2005-10-13 Institute Of Medicinal Molecular Design. Inc. イミン誘導体及びアミド誘導体
JP2006206612A (ja) 2004-05-27 2006-08-10 Ono Pharmaceut Co Ltd 固形製剤用組成物
AU2005251745A1 (en) 2004-06-04 2005-12-22 The Regents Of The University Of California Compounds having activity in increasing ion transport by mutant-CFTR and uses thereof
US8354427B2 (en) * 2004-06-24 2013-01-15 Vertex Pharmaceutical Incorporated Modulators of ATP-binding cassette transporters
US20140343098A1 (en) 2004-06-24 2014-11-20 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Modulators of atp-binding cassette transporters
MX341797B (es) 2004-06-24 2016-09-02 Vertex Pharmaceuticals Incorporated * Moduladores de transportadores con casete de union con atp.
AU2005269981A1 (en) 2004-07-02 2006-02-09 Bonck, John A Tablet for pulsed delivery
EP1804814B1 (en) 2004-09-21 2013-12-11 Thomas Joseph Lally Multi-purpose bio-material composition
EP1865949B1 (en) 2005-03-11 2012-11-14 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Modulators of ATP-binding cassette transporters
CA2600869A1 (en) 2005-03-18 2006-09-28 The Regents Of The University Of California Compounds having activity in correcting mutant-cftr processing and uses thereof
AU2006242067B2 (en) 2005-04-28 2012-03-29 Eisai R & D Management Co., Ltd. Stabilized composition
JP5426878B2 (ja) 2005-05-24 2014-02-26 バーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド Ａｔｐ−結合カセットトランスポーターのモジュレーター
MX2008002019A (es) 2005-08-11 2008-04-16 Vertex Pharma Moduladores del regulador de conductancia transmembrana de fibrosis quistica.
CN101287732A (zh) 2005-08-11 2008-10-15 沃泰克斯药物股份有限公司 囊性纤维化跨膜电导调节剂的调控剂
CN101312722A (zh) 2005-10-06 2008-11-26 沃泰克斯药物股份有限公司 Atp-结合弹夹转运蛋白的调控剂
ES2778846T3 (es) 2005-11-08 2020-08-12 Vertex Pharma Moduladores heterocíclicos de transportadores de casete de unión a ATP
US20120232059A1 (en) 2005-11-08 2012-09-13 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Modulators of ATP-Binding Cassette Transporters
US20080057047A1 (en) 2005-11-29 2008-03-06 Benedikt Sas Use of bacillus amyloliquefaciens PB6 for the prophylaxis or treatment of gastrointestinal and immuno-related diseases
EP1960518A2 (en) 2005-12-06 2008-08-27 Regents Of The University Of Minnesota Antibacterial agents
EP1979367A2 (en) 2005-12-24 2008-10-15 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Quinolin-4-one derivatives as modulators of abc transporters
EP1974212A1 (en) 2005-12-27 2008-10-01 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Compounds useful in cftr assays and methods therewith
WO2007074472A2 (en) 2005-12-27 2007-07-05 Jubilant Organosys Limited Mouth dissolving pharmaceutical composition and process for preparing the same using a high amount of silicon dioxide
AU2006336504C9 (en) 2005-12-28 2015-05-14 Vertex Pharmaceuticals Incorporated 1-(benzo [D] [1,3] dioxol-5-yl) -N- (phenyl) cyclopropane- carboxamide derivatives and related compounds as modulators of ATP-Binding Cassette transporters for the treatment of Cystic Fibrosis
LT1993360T (lt) 2005-12-28 2017-06-12 Vertex Pharmaceuticals Incorporated N-[2,4-bis(1,1-dimetiletil)-5-hidroksifenil]-1,4-dihidro-4-oksochinolin-3-karboksamido kieta forma
US7671221B2 (en) 2005-12-28 2010-03-02 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Modulators of ATP-Binding Cassette transporters
KR101419554B1 (ko) 2006-03-13 2014-07-17 교린 세이야꾸 가부시키 가이샤 Ｇｓｋ­３ 억제제로서 아미노퀴놀론
WO2007106957A1 (en) 2006-03-21 2007-09-27 Laboratoires Smb S.A. Multiple units controlled-release floating dosage forms
US10022352B2 (en) 2006-04-07 2018-07-17 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Modulators of ATP-binding cassette transporters
US7645789B2 (en) 2006-04-07 2010-01-12 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Indole derivatives as CFTR modulators
NZ596889A (en) 2006-04-07 2013-06-28 Vertex Pharma Use of amide indole derivatives as modulators of ATP-binding cassette transporters
CA2649919C (en) 2006-04-20 2019-06-18 Janssen Pharmaceutica N.V. Phenyl-or pyridinyl amides as inhibitors of protein tyrosine kinases
ES2377840T3 (es) 2006-05-12 2012-04-02 Vertex Pharmaceuticals, Inc. Composiciones de N-[2,4-bis(1,1-dimetiletil)-5-hidroxifenil]-1,4-dihidro-4-oxoquinolina-3-carboxamida
EA200970267A1 (ru) 2006-09-12 2009-08-28 Глэксо Груп Лимитед ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ, ВКЛЮЧАЮЩАЯ МНОЖЕСТВО МИНИ-ТАБЛЕТОК, СОДЕРЖАЩИХ ИНГИБИТОР ФАКТОРА Xa
US8563573B2 (en) 2007-11-02 2013-10-22 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Azaindole derivatives as CFTR modulators
HUE034579T2 (en) 2006-11-03 2018-02-28 Vertex Pharma Azaindole derivatives as CFTR modulators
US7754739B2 (en) 2007-05-09 2010-07-13 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Modulators of CFTR
WO2008083130A2 (en) 2006-12-26 2008-07-10 Dr. Reddy's Laboratories Limited Amorphous and crystalline form a of carvedilol phosphate
CN102863432B (zh) 2007-05-09 2016-09-07 沃泰克斯药物股份有限公司 Cftr调节剂
HUE025553T2 (en) 2007-05-25 2016-02-29 Vertex Pharma CFTR modulators
WO2009023509A2 (en) 2007-08-09 2009-02-19 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Therapeutic combinations useful in treating cftr related diseases
HUE028426T2 (en) 2007-08-24 2016-12-28 Vertex Pharma Isothiazolopyridinones for (inter alia) treating cystic fibrosis
RU2010114732A (ru) * 2007-09-14 2011-10-20 Вертекс Фармасьютикалз Инкорпорейтед (Us) Твердые формы n-[2,4-бис(1,1-диметилэтил)-5-гидроксифенил]-1,4-дигидро-4-оксохинолин-3-карбоксамида
CN101821266B (zh) 2007-09-14 2014-03-12 沃泰克斯药物股份有限公司 囊性纤维化跨膜通道调节因子的调节剂
ES2556080T3 (es) 2007-11-16 2016-01-12 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Moduladores de isoquinolina de transportadores de casete de unión a ATP
EA201070699A1 (ru) 2007-12-07 2011-02-28 Вертекс Фармасьютикалз Инкорпорейтед Композиции 3-(6-(1-2,2-дифторбензо[d][1,3]диоксол-5-ил)циклопропанкарбоксамидо)-3-метилпиридин-2-ил)бензойной кислоты
WO2009076142A2 (en) 2007-12-07 2009-06-18 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Processes for producing cycloalkylcarboxiamido-pyridine benzoic acids
KR20150063170A (ko) 2007-12-07 2015-06-08 버텍스 파마슈티칼스 인코포레이티드 3-(6-(1-(2,2-디플루오로벤조[ｄ][1,3]디옥솔-5-일)사이클로프로판카복스아미도)-3-메틸피리딘-2-일)벤조산의 고체 형태
US20100036130A1 (en) 2007-12-07 2010-02-11 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Processes for producing cycloalkylcarboxamido-pyridine benzoic acids
WO2009076593A1 (en) * 2007-12-13 2009-06-18 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Modulators of cystic fibrosis transmembrane conductance regulator
CN106432213A (zh) 2008-02-28 2017-02-22 沃泰克斯药物股份有限公司 作为cftr调节剂的杂芳基衍生物
EP2615085B1 (en) 2008-03-31 2015-08-26 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Pyridyl derivatives as CFTR modulators
US20100074949A1 (en) 2008-08-13 2010-03-25 William Rowe Pharmaceutical composition and administration thereof
US20100256184A1 (en) 2008-08-13 2010-10-07 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Pharmaceutical composition and administrations thereof
LT3345625T (lt) 2008-08-13 2021-02-10 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Farmacinė kompozicija ir jos vartojimas
EP2328609A1 (en) 2008-08-26 2011-06-08 Cystic Fibrosis Foundation Therapeutics, Inc. Rapidly disintegrating tablets comprising lipase, amylase, and protease
AU2009296271A1 (en) 2008-09-29 2010-04-01 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Dosage units of 3-(6-(1-(2,2-difluorobenzo [d] [1,3] dioxol-5-yl) cyclopropanecarboxamido)-3-methylpyridin-2-yl)benzoic acid
US20110257223A1 (en) 2008-10-23 2011-10-20 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Modulators of Cystic Fibrosis Transmembrane Conductance Regulator
AU2009308232B2 (en) 2008-10-23 2016-02-04 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Modulators of cystic fibrosis transmembrane conductance regulator
DK2358680T3 (da) 2008-10-23 2013-06-24 Vertex Pharma Faste former af n-(4-(7-azabicyclo[2.2.1]heptan-7-yl)-2-(trifluormethyl)phenyl)-3-oxo-5-(trifluormethyl)-1,4-dihydroquinolin-3-carboxamid
NZ592685A (en) * 2008-10-23 2013-04-26 Vertex Pharma Modulators of cystic fibrosis transmembrane conductance regulator
HRP20150288T1 (hr) 2008-11-06 2015-04-24 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Modulatori atp-vezujuä†ih kasetnih transportera
UA104876C2 (uk) 2008-11-06 2014-03-25 Вертекс Фармасьютікалз Інкорпорейтед Модулятори atф-зв'язувальних касетних транспортерів
US8321242B1 (en) * 2008-12-02 2012-11-27 Fox Chase Bank Personalized time release messaging
US8367660B2 (en) 2008-12-30 2013-02-05 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Modulators of cystic fibrosis transmembrane conductance regulator
MX384179B (es) * 2009-03-20 2025-03-14 Vertex Pharma Proceso para producir moduladores del regulador de conductancia transmembrana de fibrosis quística.
HUE038854T2 (hu) 2009-03-20 2018-12-28 Vertex Pharma Cisztás fibrózis transzmembrán konduktancia regulátor modulátorai
CA2772792A1 (en) 2009-09-17 2011-03-24 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Process for preparing azabicyclic compounds
EP2813227A1 (en) 2009-10-22 2014-12-17 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Compositions for treatment of cystic fibrosis and other chronic diseases
KR20120104554A (ko) 2009-10-23 2012-09-21 버텍스 파마슈티칼스 인코포레이티드 낭성 섬유증 막횡단 전도도 조절자의 조정자의 제조 방법
UA108087C2 (uk) 2009-10-23 2015-03-25 Вертекс Фармасьютікалз Інкорпорейтед Тверді форми n-(4-(7-азабіцикло[2.2.1]гептан-7-іл)-2-(трифторметил)феніл)-4-оксо-5-(трифторметил)-1,4-дигідрохінолін-3-карбоксаміду
CN103180298A (zh) 2010-03-19 2013-06-26 沃泰克斯药物股份有限公司 N-[2,4-双(1,1-二甲基乙基)-5-羟基苯基]-1,4-二氢-4-氧代喹啉-3-甲酰胺的固体形式
SMT202100051T1 (it) 2010-03-25 2021-03-15 Vertex Pharma Dispersione solida di una forma amorfa di (r)-1-(2,2-difluorobenzo[d][1,3]diossol-5-il)-n-(1-(2,3-diidrossipropil)-6-fluoro-2-(1-idrossi-2-metilpropan-2-il)-1h-indol-5-il)ciclopropan-carbossamide
US8802868B2 (en) 2010-03-25 2014-08-12 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Solid forms of (R)-1(2,2-difluorobenzo[D][1,3]dioxo1-5-yl)-N-(1-(2,3-dihydroxypropyl-6-fluoro-2-(1-hydroxy-2-methylpropan2-yl)-1H-Indol-5-yl)-Cyclopropanecarboxamide
CN102933206A (zh) 2010-04-07 2013-02-13 弗特克斯药品有限公司 3-(6-(1-(2，2-二氟苯并[d][1，3]二氧杂环戊烯-5-基)环丙烷甲酰胺基)-3-甲基吡啶-2-基)苯甲酸的固体形式
BR112012026255A2 (pt) 2010-04-07 2017-03-14 Vertex Pharma composições farmacêuticas de ácido 3-(6-(1-(2-,2-difluorbenzo[d][1,3]dioxol-5-il)ciclopropanocarboxamido)-3-metilpiridin-2-il)benzóico e administração das mesmas
NZ603044A (en) 2010-04-22 2015-08-28 Vertex Pharma Pharmaceutical compositions comprising cftr modulators and administrations thereof
AU2011242452A1 (en) 2010-04-22 2012-11-08 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Pharmaceutical compositions and administrations thereof
RU2745977C2 (ru) 2010-04-22 2021-04-05 Вертекс Фармасьютикалз Инкорпорейтед Способ получения циклоалкилкарбоксамидо-индольных соединений
WO2011133953A1 (en) 2010-04-22 2011-10-27 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Pharmaceutical compositions and administrations thereof
CA2798412A1 (en) 2010-05-20 2011-11-24 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Pharmaceutical compositions and administrations thereof
AR081920A1 (es) 2010-05-20 2012-10-31 Vertex Pharma Procesos de produccion de moduladores del regulador de conductancia transmembrana de fibrosis quistica
US8563593B2 (en) 2010-06-08 2013-10-22 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Formulations of (R)-1-(2,2-difluorobenzo[D] [1,3] dioxol-5-yl)-N-(1-(2,3-dihydroxypropyl)-6-fluoro-2-(1-hydroxy-2-methylpropan-2-yl)-1H-indol-5-yl)cyclopropanecarboxamide
FR2961171B1 (fr) 2010-06-10 2013-03-08 Messier Bugatti Aeronef equipe d'un dispositif de deplacement autonome.
WO2011163614A2 (en) 2010-06-24 2011-12-29 Meritage Pharma, Inc. Methods of treatment for esophageal inflammation
JP2013536231A (ja) 2010-08-23 2013-09-19 バーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド （ｒ）−１−（２，２−ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）−ｎ−（１−（２，３−ジヒドロキシプロピル）−６−フルオロ−２−（１−ヒドロキシ−２−メチルプロパン−２−イル）−１ｈ−インドール−５−イル）シクロプロパンカルボキサミドを含む医薬組成物およびその投与
CA2809263A1 (en) 2010-08-27 2012-03-01 Eleni Dokou Pharmaceutical composition and administrations thereof
CN102487499B (zh) * 2010-12-01 2015-05-27 华为技术有限公司 隧道重定向的方法及互通功能实体
US8802700B2 (en) * 2010-12-10 2014-08-12 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Modulators of ATP-Binding Cassette transporters
AR086745A1 (es) 2011-06-27 2014-01-22 Parion Sciences Inc 3,5-diamino-6-cloro-n-(n-(4-(4-(2-(hexil(2,3,4,5,6-pentahidroxihexil)amino)etoxi)fenil)butil)carbamimidoil)pirazina-2-carboxamida
AU2012332225A1 (en) 2011-11-02 2014-05-15 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Use of (N- [2, 4 -bis (1, 1 -dimethylethyl) - 5 - hydroxyphenyl] - 1, 4 - dihydro - 4 - oxoquinoline - 3 - ca rboxamide) for treating CFTR mediated diseases
KR101985044B1 (ko) 2011-11-08 2019-05-31 버텍스 파마슈티칼스 인코포레이티드 Atp-결합 카세트 수송체의 조절제
US20140127901A1 (en) 2012-11-08 2014-05-08 Taiwan Semiconductor Manufacturing Company, Ltd. Low-k damage free integration scheme for copper interconnects
DK2806859T3 (da) 2012-01-25 2019-08-05 Vertex Pharma Formuleringer af 3-(6-(1-(2.2-difluorbenzo[d][1,3]dioxol-5-yl) cyclopropancarboxamido)-3-methylpyridin-2-yl)benzoesyre
JP2015511583A (ja) 2012-02-27 2015-04-20 バーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッドＶｅｒｔｅｘ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ Ｉｎｃｏｒｐｏｒａｔｅｄ 薬学的組成物およびその投与
US8674108B2 (en) 2012-04-20 2014-03-18 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Solid forms of N-[2,4-bis(1,1-dimethylethy)-5-hydroxyphenyl]-1,4-dihydro-4-oxoquinoline-3-carboxamide
EP2858645A1 (en) 2012-06-08 2015-04-15 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Pharmaceuticl compositions for the treatment of cftr -mediated disorders
AU2013290444B2 (en) 2012-07-16 2018-04-26 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Pharmaceutical compositions of (R)-1-(2,2-diflurorbenzo[d][1,3]dioxol-5-yl)-N-(1-(2,3-dihydroxypropyl)-6-fluoro-2-(1-hydroxy-2-methylpropan-2-yl)-1H-indol-5-yl) cyclopropanecarboxamide and administration thereof
SMT202500078T1 (it) 2012-11-02 2025-03-12 Vertex Pharma Composizioni farmaceutiche per il trattamento di malattie mediate da cftr
US20140221424A1 (en) 2013-01-30 2014-08-07 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Pharmaceutical compositions for use in the treatment of cystic fibrosis
DK3068392T5 (da) 2013-11-12 2021-09-20 Vertex Pharma Fremgangsmåde til fremstilling af farmaceutiske sammensætninger til behandlingen af cftr-medierede sygdomme
SG10201913575VA (en) 2014-04-15 2020-02-27 Vertex Pharma Pharmaceutical compositions for the treatment of cystic fibrosis transmembrane conductance regulator mediated diseases
EP3204358B1 (en) 2014-10-07 2018-09-19 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Co-crystals of modulators of cystic fibrosis transmembrane conductance regulator
WO2016081556A1 (en) 2014-11-18 2016-05-26 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Process of conducting high throughput testing high performance liquid chromatography
WO2016086136A1 (en) 2014-11-26 2016-06-02 Catabasis Pharmaceuticals, Inc. Fatty acid cysteamine conjugates of cftr modulators and their use in treating medical disorders
MA41031A (fr) 2014-11-26 2017-10-03 Catabasis Pharmaceuticals Inc Conjugués cystéamine-acide gras et leur utilisation comme activateurs de l'autophagie
US10414768B2 (en) 2014-12-05 2019-09-17 Centre National De La Recherche Scientifique (Cnrs) Compounds for treating cystic fibrosis
US9957234B2 (en) 2014-12-09 2018-05-01 Laurus Labs Limited Polymorphs of Ivacaftor, process for its preparation and pharmaceutical composition thereof
WO2016160945A1 (en) 2015-03-31 2016-10-06 Concert Pharmaceuticals, Inc. Deuterated vx-661
GB201507926D0 (en) 2015-05-08 2015-06-24 Proqr Therapeutics N V Improved treatments using oligonucleotides
US10336703B2 (en) 2015-05-12 2019-07-02 Council Of Scientific And Industrial Research Process for the synthesis of ivacaftor and related compounds
TWI730959B (zh) 2015-05-19 2021-06-21 英商葛蘭素史克智慧財產發展有限公司 作為激酶抑制劑之雜環醯胺
WO2016199085A1 (en) 2015-06-11 2016-12-15 Aizant Drug Research Solutions Private Limited Nanoparticulate ivacaftor formulations
WO2018183367A1 (en) 2017-03-28 2018-10-04 Van Goor Fredrick F Methods of treating cystic fibrosis in patients with residual function mutations

Also Published As

Publication number Publication date
LT2489659T (lt) 2018-03-26
PL1773816T3 (pl) 2015-06-30
IL221828B (en) 2018-08-30
CN101935301B (zh) 2013-10-16
US20140155431A1 (en) 2014-06-05
DK1773816T3 (en) 2015-01-26
ME02799B (me) 2018-01-20
NL300748I2 (sr) 2016-01-12
IL180224A0 (en) 2007-07-04
DK2502911T3 (en) 2017-06-06
IL273332A (en) 2020-04-30
JP6285004B2 (ja) 2018-02-28
EP2530075A2 (en) 2012-12-05
IL245365A0 (en) 2016-06-30
IL221827A0 (en) 2012-10-31
WO2006002421A2 (en) 2006-01-05
NZ552543A (en) 2010-09-30
LU92761I2 (en) 2016-07-02
CA2571949A1 (en) 2006-01-05
HK1105970A1 (en) 2008-02-29
ES2534606T3 (es) 2015-04-24
SI2489659T1 (en) 2018-04-30
AU2005258320B2 (en) 2010-09-16
CN101006076A (zh) 2007-07-25
NZ587547A (en) 2012-09-28
IL213155B (en) 2018-02-28
NZ587551A (en) 2012-01-12
EP1773816B1 (en) 2015-01-07
AU2010251787A1 (en) 2011-01-06
AU2010251787B2 (en) 2012-08-16
CN101891680B (zh) 2014-10-29
IL221828A0 (en) 2012-10-31
US20130035327A1 (en) 2013-02-07
AU2010249302A1 (en) 2011-01-06
BR122018075478B1 (pt) 2019-05-28
BRPI0511321B8 (pt) 2021-05-25
BR122018075478B8 (pt) 2023-10-31
NL300748I1 (sr) 2016-01-12
CA2810655A1 (en) 2006-01-05
HUE036512T2 (hu) 2018-07-30
PT1773816E (pt) 2015-04-29
PT2502911T (pt) 2017-07-10
US8741925B2 (en) 2014-06-03
US20150065487A1 (en) 2015-03-05
US20160318931A1 (en) 2016-11-03
CY2015026I2 (el) 2017-04-05
RU2007102578A (ru) 2008-07-27
US20060074075A1 (en) 2006-04-06
US7495103B2 (en) 2009-02-24
IL257540B (en) 2020-04-30
CN103641765A (zh) 2014-03-19
AU2010251789B2 (en) 2012-11-15
US20150315186A2 (en) 2015-11-05
US20090227797A1 (en) 2009-09-10
US20150031722A1 (en) 2015-01-29
NZ587548A (en) 2012-05-25
US20130331567A1 (en) 2013-12-12
IL213158A0 (en) 2011-07-31
JP4947658B2 (ja) 2012-06-06
PL2489659T3 (pl) 2018-06-29
CN104788328A (zh) 2015-07-22
AU2005258320A1 (en) 2006-01-05
JP2012056963A (ja) 2012-03-22
HK1212672A1 (zh) 2016-06-17
IL213158A (en) 2016-05-31
CN104788328B (zh) 2017-09-12
EP2530075A3 (en) 2014-12-24
AU2010249302B2 (en) 2013-01-17
PT2489659T (pt) 2018-03-07
AU2010251789C1 (en) 2013-05-23
LTPA2015028I1 (lt) 2015-08-25
ES2628026T3 (es) 2017-08-01
LTC1773816I2 (lt) 2017-06-26
CN101891680A (zh) 2010-11-24
EP2489659B1 (en) 2017-12-13
MX341797B (es) 2016-09-02
HK1150602A1 (en) 2012-01-06
IL257540A (en) 2018-04-30
HRP20170847T1 (hr) 2017-08-25
JP2012107069A (ja) 2012-06-07
US20140163011A1 (en) 2014-06-12
EP2532650A3 (en) 2013-11-06
JP5712117B2 (ja) 2015-05-07
JP2008504291A (ja) 2008-02-14
JP5762940B2 (ja) 2015-08-12
CA2881078A1 (en) 2006-01-05
HUE032540T2 (en) 2017-09-28
HRP20180300T1 (hr) 2018-04-20
NZ598393A (en) 2014-05-30
PL2502911T3 (pl) 2017-09-29
US20140187770A9 (en) 2014-07-03
IL213155A0 (en) 2011-07-31
EP2522659A2 (en) 2012-11-14
US10662192B2 (en) 2020-05-26
US20090298876A1 (en) 2009-12-03
MX2007000095A (es) 2007-03-21
US8324242B2 (en) 2012-12-04
CN107501099B (zh) 2021-03-19
ES2656017T3 (es) 2018-02-22
JP2014156468A (ja) 2014-08-28
HK1152707A1 (en) 2012-03-09
BRPI0511321B1 (pt) 2019-03-26
AU2010251789A1 (en) 2011-01-06
CY1119100T1 (el) 2018-02-14
EP2532650A2 (en) 2012-12-12
WO2006002421A3 (en) 2006-09-21
JP2012062319A (ja) 2012-03-29
RS53895B1 (sr) 2015-08-31
US20190144450A1 (en) 2019-05-16
ME02156B (me) 2015-10-20
JP2017061565A (ja) 2017-03-30
LT2502911T (lt) 2017-09-11
JP2012056962A (ja) 2012-03-22
HUS1500035I1 (hu) 2017-10-30
EP2522659A3 (en) 2013-11-27
EP2502902A2 (en) 2012-09-26
US8829204B2 (en) 2014-09-09
EP2489659A1 (en) 2012-08-22
CA2881078C (en) 2018-10-02
CY1119963T1 (el) 2018-12-12
RS56873B1 (sr) 2018-04-30
MX365890B (es) 2019-06-19
IL221826A0 (en) 2012-10-31
RU2382779C2 (ru) 2010-02-27
CN107501099A (zh) 2017-12-22
US20140343315A1 (en) 2014-11-20
CN101006076B (zh) 2010-09-29
HRP20150277T1 (hr) 2015-04-10
US20140051724A1 (en) 2014-02-20
NZ587549A (en) 2012-10-26
BRPI0511321A (pt) 2007-07-31
JP5654979B2 (ja) 2015-01-14
CY1116116T1 (el) 2017-02-08
CN103641765B (zh) 2016-08-17
US8629162B2 (en) 2014-01-14
US9090619B2 (en) 2015-07-28
ZA200700601B (en) 2008-11-26
US8101767B2 (en) 2012-01-24
CA2810655C (en) 2013-12-10
JP2015172087A (ja) 2015-10-01
EP1773816A2 (en) 2007-04-18
US20080071095A1 (en) 2008-03-20
ES2786563T3 (es) 2020-10-13
DK2489659T3 (en) 2018-02-12
IL180224A (en) 2012-10-31
CN101935301A (zh) 2011-01-05
CY2015026I1 (el) 2017-04-05
CA2571949C (en) 2015-05-12
EP2502902A3 (en) 2013-11-20
ME02970B (me) 2018-07-20

Similar Documents

Publication Publication Date Title
DK2502911T3 (en) Modulators of ATP-binding cassette transporters
EP2502911B1 (en) Modulators of ATP-binding cassette transporters
HK40035481A (en) Modulators of atp-binding cassette transporters
HK1175167A (en) Modulators of atp-binding cassette transporters
HK1242682A1 (en) Intermediates for the preparation of modulators of atp-binding cassette transporters
HK1242682B (en) Intermediates for the preparation of modulators of atp-binding cassette transporters