DE1908548A1

DE1908548A1 - Chinolinderivate

Info

Publication number: DE1908548A1
Application number: DE19691908548
Authority: DE
Inventors: Daniel Kaminsky
Original assignee: Warner Lambert Co LLC
Current assignee: Warner Lambert Co LLC
Priority date: 1968-02-29
Filing date: 1969-02-20
Publication date: 1970-11-05
Also published as: FR2002888A1; GB1237059A

Description

Dr. F. Zumstein sen. - Dr. E. Assmann Dr.R. Koenigcberge- - Dipl. Fhys. R. Holzbaues

Dr."P. Zwn-.iioin jun.

Patentanwälte

8 München 2, Bräuhausstraße 4/HI

WARNERrLAMBERT, Morris Plains, New Jersey ,.U.S.A.

Chinolinderivate

Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind Zusammensetzungen, insbesondere befaßt sich diese Erfindung mit Zusammensetzungen, die als aktive Komponente Chinolinderivate der allgemeinen Formel I

^R3

ΛΑ,

enthalten,

worin R* Wasserstoff, Hydroxy, Halogen, -SHjS-niedrig-Alkyl,

R₂ Wasserstoff, Carboxy, -CN, -CHQ, Carboxy-nedrig-Alkyl, ^

-CONHR^ oder -CON₁^¹V bedeuten, R^ niedrig-Alkyl, Aryl, wie

Phenyl, Aralkyl, wie Phenyl-nedrig-Alkyl und Amino-niedrig-Alkyl bedeutet, R-^ kann einer oder mehrere der folgenden Substituenten seinr Wasserstoff, niedrig-Alkyl„ Aryl, vorzugsweise Phenyl, Aralkyl, vorzugsweise Phenyl-niedrig-Alkyl, nledrig-Alkoxy, Aryloxy, vorzugsweise Phenyloxy, Cyano, Nitro, Halogen, Mercapto, Amino, substituiertes Amino, beispielsweise niedrig-Alky!amino, Carboxy, Trifluormethyl, Hydroxy, Acyl, Acy-loxy, wie Acetoxy, Alkylendioxy, wie Methylend!oxy, Äthylendioxy, Alkylmercapto, vorzugsweise niedrig-AIky!mercapto und die Sulfone und Sulfoxyde der genannten Alkylmercapto-Verbindungen.' Die genannten Verbindungen zeigen antivlrale Eigenschaften und

00 98 457 1885

BAD ORJGlNAL

■ - 2 - ■■-■;_■ '

sollen als Heilmittel verwendet werden.

Unter dem Begriff "Halogen" sollen alle vier Halogenatome verstanden werden, beispielsweise Chlor, Brom, J.od und Fluor. Der Begriff "niedrig", wie er im Zusammenhang mit niedrig-Alkyl, niedrig-Alkoxy, Phenyl-niedrig-Alkyl, niedrig-Alkylmercapto und Amino-nledrig-Alkyl verwendet wird, umfaßt ,gerade oder verzweigte ' Alkylgruppen mit 1 bis 7 Kohlenstoffatomen, beispielsweise Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Isopropyl-, η-Butyl-, n-Amyl-, n-Hexyl~, 2-Ä*thylbutyl-, 2,J5-Dimethylbutyl-Gruppen u« dgl. ·

Unter dem Begriff "Acyl" werden Reste von Carbonsäuren verstanden, die weniger als 12 Kohlenstoffatome enthalten, beispielsweise niedrige Alkanearbonsäuren, wie Essigsäure, Propionsäure, Buttersäure und tertiäre Pentancarbonsäure, niedrige olefinische Carbonsäuren, monocyclische Ary!-Carbonsäuren, wie die Benzoesäure und wie die Toluolcarbonsäuren, monocyclische Aryl-niedrig-Alky!carbonsäuren wie die Phenylessigsäure und wie die ß-Phenylpropionsäure, Cycloalky!carbonsäuren und Cycloalkenylcarbonsäuren₀

Viren verursachen eine Vielzahl von Krankheiten. Eine der bekanntesten Virus-Infektionen ist die bekannte Erkältung. Obgleich die exakte Ethologie und Pathogenese der üblichen Erkältungskrankheiten genau so wie die anderer Virus-Krankheiten nicht genau bekannt sind, hat man doch Viren sowohl während der akuten Infektion als auch während der Konvaleszenz-Periode isolieren können» .Beispielsweise sind der Rhino-Virus, der Echo-Virus und der Parainfluenza-Virus einige der Viren, die man aus Kranken isoliert hat* die entweder an Erkältungskrankheiten oder anderen Krankheiten der Atmungswege litten. Bis heute kennt man nur relativ wenige Verbindungen, die in der Lage sind, solche Viruskrankheiten zu heilen oder Virus-Infektionen vorzubeugen« Es gibt einige Verbindungen _s von denen man, weiß, daß sie die Viren in vitro töten, aber fast alle von diesen sind zu toxisch, um praktische Verwendung finden zu können»

845/18 88 _ßÄn

BAD ORIGINAL

Überraschenderweise zeigen die erfindungsgemäßen Verbindungen'· nur eine geringe Toxizität und hohe Wirksamkeit gegen Virus-Infektionen bei Säugetieren wie Katzen, Hunden, Mäusen, Affen, Vieh und ähnlichen Tieren, die von übertragbaren Viren verursacht werden. So können beispielsweise Zusammensetzungen aus den erfindungsgemäßen Verbindungen>-wenn sie in Kontakt mit den genannten Viren kommen, die durch die Viren verursachte Krankheit anhalten oder sogar die Viren abtöten bei einer Konzentration bis herab zu 2 ρ g/ml.

Um Infektionen zu behandeln, die durch solche übertragbaren Viren verursacht werden, empfiehlt es sich, bei einem Körpergewicht von 70 kg ca. 10 mg bis 1 g der wirksamen Verbindungen drei- bis viermal täglich zu verabreichen. Die Verbindungen können oralappliziert werden oder auch injiziert werden, wobei die genannte Dosierung variieren kann. Die Dosierung richtet sich sowohl nach der Schwere der Erkrankung als auch nach.dem Alter, dem Geschlecht, dem Körpergewicht-und der Art des zu behandelnden Lebewesens.

Entsprechend der vorliegenden Erfindung werden die neuen physiologisch verwendbaren pharmazeutischen Mischungen zur Behandlung und Prophylaxe der Virus-Infektionen besonders solcher Virus-Infektionen, die mit dem Atmungssystem zusammenhängen und durch J den Rhino-Virus, den Echo-Virus, den Fuß- und Mund-Virus und den Parainfluenza-Virus verursacht werden, dadurch hergestellt, daß man die erfindungsgemäßen aktiven Chinolinderivate zusammen mit pharmazeutisch verwendbaren Verdünnungsmitteln und gegebenenfalls mit anderen bekannten antibakteriellen Verbindungen mischt.

Die Mischungen können oral in Form von Tabletten, Pillen, Dispersionspudern, Granulaten oder Kapseln verabreicht werden. Die Mischungen werden dadurch -hergestellt, daß man die aktiven Verbindungen in Mengen von 10 mg bis 1 g pro Dosiseinheit mit einem inerten pharmazeutischen Verdünnungsmittel wie beispielsweise ,-actose, Mannitol, Dicalciumphosphat ^ier ähnlichen in an sich bekannter Weise mischt.

098*5/ieeS

BAD ORIGINAL

■ - 4 -

Die erfindungsgemäßen Mischungen können auch in der Veterinärmedizin verwendet werden. Dabei kann man die pharmazeutisch aktive Verbindung oder aktiven Verbindungen mit dem Putter der Tiere in solchem Verhältnis mischen, daß es ungefähr 0,1 bis 1 Gew.-^ ■ anaktiver Verbindung enthält. " .

Die erfindungsgemäße Zusammensetzung für die parenteral verabreichbaren Darreichungsformen wird dadurch hergestellt, daß man die wirksame Verbindung oder die Verbindungen in einem parenteral verwendbaren Trägermittel/ wie beispielsweise Salzlösung, Wasser oder ähnlichen suspendiert oder löst.

Die Darstellung der Chinolinverbindungen erfolgt in an sich.bekannter Weise nach Verfahren,wie sie beispielsweise beschrieben

werden von: ■ .

1) Price et al., J. Am. Chem. Soc.68, 12O4 (1946)

2) Price et al., ibid., Seite 1251

3) Riegel et al., ibid. Seite 1264 :

•4) Bougdiwala et al., J. Indian Chem. Soc. ^l·, 553 (1954)■:■".--.. ibid., 20, 655 (1953) . ': .;■■■

5) Mapara et al., J. Indian Chem. Soc. j5l, 951 (1954)

6) Baker et al., J. Am. Chem. Soc. 71, 3060 (1949)

7) Miller et al., J. Org. Chem. 24, 1214 (1959) ,

8) Bredereck et al., Chem. Ber. %&, I08I (I965) · ._.'■

9) Chemistry and Industry I962, 1982. :

So können die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel I beispielsweise dadurch 'hergestellt werden, daß man 'ungefähr äquimolare Mengen von geeignet substituierten AnilinderiVaten und Diäthyläthoxymethylen-malonat in inerten Lösungsmitteln erhitzt, wobei man die entsprechenden R,-substituierten Anilinomethylenmalonate erhält. Diese .werden in Diphenylather erhitzt, dabei ; entstehen die R,-3-Carbäthoxy-4-chinolinöl-Derivate, die gege- ι benenfalls in die entsprechend substituierten Chinolinderivatie = der allgemeinen Formel I überführt werden,können. V ^ä

0 098Λ5/188S - ■

Behandelt ma.n beispielsweise R-2-3~Carbäthoxy-4-chinollnol-Verbindungen mit PhosphoroxyChlorid, so erhält man Chinolinderivate der allgemeinen Formel I, in der R₄ ein Chloratom bedeutet.

Hydrolyse der R-7-3-Carboäthoxy ~4-chinolinol--Derivate liefert R-, Rp, R^-substituierte Chinolinderivate der allgemeinen Formel I, worin R. eine Hydroxylgruppe und Rp eine Carboxygruppe bedeuten.

Verbindungen der allgemeinen Formel 1,¹WOrIn R-. ein Halogenatom, Rp eine Carboalkoxygruppe und R-, eine funktionelle Gruppe bedeuten bzw. deren Salze "sind leicht erhältlich dadurch, daß man Λ R-x-Anilinomethylen-malonate mit Phosphoroxychlorid oder einem Phosphorhalogenid in einem inerten Lösungsmittel erhitzt und die leicht flüchtigen Anteile bei 90°/lÖ mm entfernt.

^-Carboxy-if-hydroxy-öjT-methylendioxychinolin bzw. dessen- Salze iöt dadurch erhältlich, daß man Äthyl-^-chlor-ojY-methylendioxy-3-chinolin-carboxylat mit Base hydrolysiert und gegebenenfalls die erhaltene Verbindung mit Säure in die entsprechenden Salze überführt.

Die Erfindung wird, nachstehend anhand von Ausführungsbeispielen ' erläutert.

Beispiel 1

Äquimolare Mengen von geeignet substituiertem Anilin und Diäthyläthoxymethylen-malonat werden innig gemischt und 4 Stunden auf einem Dampfbad erhitzt, danach eine weitere Stunde im Wasserstrahlvakuum. Kristallisation des Rückstandes aus Ligroin(Kp. 90 12O⁰C) liefert 78 bis 98 % der Theorie des entsprechenden Aniline-methylen-malonats, vgl. Tabelle I.

009845/1885 bad original

Tabelle

Diäthyl-2-(anilinomethylen)-malorLate

COOC₂H₅

R	Fp. ⁰C
2-Br-4,5-(OCH^)₂	121-123
5-01-2,4-(0CIU)₂ ·	93-94
(Z. ™"w Jl ™"t* · \j"™ V V./v/.ii *j? / /^	120-122
2-C1-5-0CH,	110-112
3,4-Cl₂	76-77
4-CN	111-113
3,4-(0C₂H₅)₂	68-69
3,4-Äthylendioxy	72-73
2,3-Methylendioxy	88-89
3,4-Methylendioxy	101-102
3-F	44-45
4-F	77-78
4-p>5-CH, 4-F-3-CF, 2,3-(0CH,)₂	54-55 83-84 79-80
2,4-(OCH^)₂	49-50
	75-76
3,4-(QCH^)₂	58-59
3,5-(0CH₃)₂	99-101

Formel

C₁₆H₂₀ClNO₆ C₁₆H₂₀ClNO₆ C₁₅H₁₈ClNO₅ C₁₄H₁₅Cl₂NO₄ C₁₅H₁₆N₂O₄ ^C18^H25^N06 ^C16^H19^NO6 C₁₅H₁₇NO₆ C₁₅H₁₇NO₆ C₁₄H₁₆FNO₄

^C16^H21^NO6

009845/1885

R '	Fp. ⁰C
	104-105
	52-53
' 3 4-SCH, 3-0Ac-4-0CH₃ Beispiel 2	39-40 63-64 69-71 ι

Tabelle I (Fortsetzung)

Formel

Eine Mischung von 10 Teilen Anilinomethylen-malonat (vgl. Tabelle I) und 100 Teilen Diphenylather (Mineralöl oder Dowtherm A) wird 1 Stunde am Rückfluß erhitzt. Nach dem Abkühlen wird die Re- " aktionsmischung mit gleichem Volumen Petrolather versetzt und filtriert. Man erhält in 55 bis 98 % Ausbeute der Theorie das rohe 3-Carboäthoxy-4-chinolinol. Umkristallisation aus wässri·- ^% gern Dimethylformamid liefert die analysenreine Verbindung,.vgl. Tabelle II.

Tabelle!!

' 3-Carboäthoxy-4-chinollnole

0OC

5-01-6,8-(OCH₅),
6-CN

-Fp. ⁰C 269-27O 295-297

Formel

00984 5/18

Tabelle II (Fortsetzung) :

R Fp. ⁰C Formel

6,7-Cl₂ 335-337 ; C₁₂H₉Cl₂NOj

6,7-(0C₀Hp)₀ 294-296 C₁₆H₁₀NOp.

6,7-Äthylendioxy 308-3I0 ■ C₁₄H₁JNO₅

6-F . 313-314

7-F 309-310

6,7-Methylendioxy 301-302

7,8-Methylendioxy 264-266

6-F, 7-CHj 327-329

J₂ 3I5-3I6

6-SCH, 29I-293

6-F, 7-CF, 340-341 C₁^H₀

7-OAc, 6-OCH, 284-287 Cit-Hi

5,7-(OCHj)₂ 281-284 C₁₄H₁₅NO₅

5,8-(OCHj)₂ 279-28I C₁₄H₁₅NOp

6,7-(OCHj)₂ ■ 289-29I .C₁₄H₁₅NO₅

6,8-(OCHj)₂ . 243-245 .;■ C₁₄H₁₅NO₅

7,8-(OCHj)₂ 226-228 C₁₄H₁₅NOp

7-SCH 29O-29I C₁^H₁

5,6,7-(0CH,)₃ " 253-254 ^ci5^Hl

6-CF, 32I-323 O₁JI₁

J/ X^/ X.\j ^ ^₁/

Beispiel 3

Eine Lösung von 5 Teilen substituiertem 3-Carboäthoxy-4-chinolino'.l und 25 Teilen Phosphoroxychlorid wird 2 Stunden- am Rückfluß er-*? hitzt» Das überschüssige Phosphoroxychlorid wird im Vakuurri: ^iit- ^: fernt und der Rückstand mit gesättigter Natriumbiearbonatlb'sung behandelt und filtriert, y\ay\ ertojaV^den rohen Chlorester in

~""0üi8A5/18 β S

ORIGINAL

85 bis 96 /o-iger Ausbeute. Umkristalllsation aus v/ässrigem Äthanol liefert die analysenreine Verbindung, vgl. Tabelle III.

Tabelle III

COOC₂H₅

Fp. ~C	Formel
64-65	C₁₂H₉ClFNO₂
159-161	*/i ττ /^t "1 XT/\* \J. A 11 X^t A Ii \J. *i.XM KJ 11
85-87	C₁₄H₁₄ClNO₂
80-82	C₁₃H₁₂ClNO₂
107-108	C₁H₁₀ClNO₄

6,7-(MeO)₂

6,7-(Me)₂

7-SCH,

6,7-Methy1endioxy

Beispiel 4

Eine Mischung von 5 Teilen substituiertem 3-Carboalkoxy-4-chinollnol und 200 Teilen 5 $-iger wässriger Natriumhydroxydlösung wird 4 bis 8 Stunden am Rückfluß erhitzt., Die Reaktionslösung wird heiß filtriert und das Filtrat mit konzentrierter Salzsäure angesäuert, wobei die rohe Hydroxysäüre ausfällt. Umk-ristallisation aus Dimethylformamid liefert die analysenreine'Verbindung, vgl. Tabelle IV.

0098 45/188

BAD ORIGINAL

T ab el 1 e IV

COOH

6-SCH,

6-F, 7-(

6,7-Cl₂

6-OCH₃-7-OH

6,7-(MeO)₂

6,7-(0At)₂

6,7-(Me)₂

.7,8-(MeO)₂

5,6,7-(OMe)₃

6,7-Methylendioxy

7,8-Methylend1oxy

6,7-Äthylendioxy

Fp. ⁰C

27I-272 279-280 343-346

£89-293 278-280 268-269 270-271 274-276 290-291 314-315 300-302 263-264 Formel

C₁₀H₅Cl₂NO₃ C₁₁H₉NO₅ ,

C₁₂H₁₁NO₃ C₁₂H_nNO₅ C₁₃H₁₃NO₆ C₁₁H₇NO₅ C₁₁H₇NO₅ C₁₂II₉NO₅

Beispiel 5

COOC₂H₅

0098457 188B

Herstellung von A'thy1-6,7-methylendloxy-^-chinolincarboxylat und 6,7-Methylendioxy-^-chiriolincarbonsäure

Eine Mischung von 14 Teilen A'thyl-4~chlor-6,7--methylendioxy~j5-chinolincarboxylat, 150 Teilen absolutem Alkohol, 0,5 Teilen 10 $-igem Palladium auf Tierkohle und 10 Teilen Triäthylamin werden in einer Paar-Apparatur hydriert, bis die theoretische Menge an Wasserstoff aufgenommen ist (50 P.S.I. J5>52 kg/cm Anfangsdruck). Die Reaktionsmischung wird filtriert, das Lösungsmittel entfernt und der erhaltene Rückstand auf Ligroin (Kp. 90 - 110°) umkristallisiert. Man erhält 12 Teile von fast farblosem Ä^hyl-ö^-methylendioxy-J-chinolincarboxylat, Pp* 124°. Mehrfaches Umkristallisieren aus Ligroin lieferte die analysenreine Verbindung, Pp. 126 - 127°.

Beispiel 6 ".-".'

COOH

Herstellung von 6,7-Methylendioxy-^-ehlnolincarbonsäure

5 Teile des Äthylesters (erhalten nach Beispiel 5) werden zusammen mit 100 ml Ο,ΙΝ-Natriumhydroxydlösung 4 Stunden am Rückfluß erhitzt. Die Mischung wird mit Essigsäure angesäuert und filtriert. Man erhält 5,6 bis 4,2 Teile der Chinolincarbonsäure, Pp. ca. 300⁰C. -Umkristallisation aus einer Mischung Äthanol: Dimethylformamid = 1:1 liefert die analysenreirie Verbindung,

- 327°C.

Beispiel 7

Cl

COOH

0 0-3 8/· 5/1885

BAD ORIGINAL

Herstellung von ^-Chlor-a.^-methylendioxy-^-chlnolincarbonBäure

Eine Mischung von 42 Teilen von Äthyl-4-chlor-6,7~methylendioxy- 2-ehinolincarboxylat, 7 Teilen Natriumhydroxyd, 170 Teilen. Wasser und 14O Teilen Isopropylalkohol wird 2 Stunden am. Rückfluß erhitzt. Danach werden ca. 200 Teile des Lösungsmittels im Vakuum entfernt ο Die Reaktionsmischung-'wird durch'-Zugabe von'Eisessig an- · gesäuert und filtriert. Man erhält >1 bis >6 Teile ^-Chlor-ö/fmethylendioxy-jj-chinolincarbonsäure als fast farblose kristalline Verbindung, Pp* ca. J5OO°C. Umkristallisation aus Dimethylformamid liefert das analysenreine Produkt, Fp. über ;500^QC.

Beispiel 8

COOC₂Ii₅

HCl

Herstellung von Äthyl-^-äthylthio-e^-methylendioxy-jS-chinolincarboxylat-hydröchlorid ■ -

Eine Mischung von 28 Teilen fithyl-4-chlor-6,7-methylendioxy-3-Ghinolinearboxylat und 40 Teilen des Kaliumsalzes von Äthylmercaptan in 200 ml absolutem Äthanol wird 6 Stunden.am Rückfluß erhitzt. Das Lösungsmittel wird entfernt und der Rückstand dreimal mit 250 ml Äther extrahiert. Ansäuern der Xtherlösung mit gasförmigem Chlorwass erst off ergibt I9 bis 2j5 Teile des Äthyl- ' ^-äthylthio-ö^-methylendioxy-^-cninolincarboxylat-hydrochlorids, Fp. 177 - 18l°C. Umkristallisation aus Äthanol:Ligroin = 2:1 liefert die analysenreine Substanz, Fp. 181 - 182⁰C.

009845/18 S 5

BAD ORIGINAL

43 19085Λ8

Beispiel 9

SH

Herstellung von 4 -Mercapto -6 ,7 -me thy lendioxy ",^-chinoline ar bon saure

Eine Mischung von 14 Teilen Äthyl-4-chlor-6,7-methylendioxy~3-chinolincarboxylat, 26 Teilen Natriumsulfidmonohydrat und 200 ml % 95 #-igem Äthanol wird 8 Stunden am Rückfluß erhitzt. Danach wird das Äthanol abdestilliert, der Rückstand mit 200 ml 10 jg-ige:- Salzsäure verdünnt und filtriert. Man erhält 12 bis 14 Teile der 4-Mercapto-6,7-methylendioxy-3-chinolincarbonsäure als leicht braun gefärbte Kristalle, Fp. 287 - 289⁰C. Mehrmaliges Umkristallisieren aus 80 Jö-igem wässrigem Dimethylformamid liefert die analysenreine Verbindung als Monohydrat, Pp. 290 - 292°C.

Beispiel 10 '

Die in Tabelle IV aufgeführten Verbindungen wurden gemäß den folgenden Verfahren getestet.

Dabei wurden zwei verschiedene Zellkulturen verwendet: primäre Affennieren und primäre embryonale Nieren in Monoschichten. Diese Zellkulturen wurden mit dem Rhlno-Virus Typ IA' und 30 geimpft. Die Impfung erfolgte mit 0,2 ml einer 1:10 verdünnten Lösung dieser Viren. Dies entsprach ungefähr 1000 Zellkulturen» die mit einer Dosis von ca. 50 infiziert waren. Die pharmakologisch zu prüfende Verbindung wurde zu den Zellkulturen zur gleichen Zeit gegeben wie die Animpfung mit den entsprechenden Viren erfolgte . ·

Die angeimpften Proben wurden bei ca* 37⁰C inkubiert und danach mikrosko'pisch geprüft, wobei der cytopathische Effeiet an einer 1-bis 4-Skala bestimmt wurde. Eine Verbindung wurde dann als

0098A 5/18 85

,^. . BAD ORIGINAL

wirksam angesehen, wenn die Differenz der cytopathischen Effekte der unbehandelten und behandelten Kulturen größer als 1,5 war.

Es wurde gefunden, daß die geprüften Verbindungen im Bereich " von 2 jug bis 20 yug/ml wirksam waren.

9845/1885

BAD ORIGINAL

7. Mai 1969 53/30/Wei München, 1>Οςχ3$δφ»Φ0Ρ<*9&£

JS T908548

Betrifft: Patentanmeldung P 19 08 548.4-'- Case 709,180/788,101 Warner-Lambert, Morris-Pläins

Neuer Patentanspruch 1
Chinolinderivate der allgemeinen Formel I

■worin R. Wasserstoff, Hydroxy, Halogen, -SHjS-niedrig-Alkyl, R₂ Wasserstoff, Carboxy, -CN, -CHO, Carboxy-niedrig-Alkyl,

-CONHR., -GON "bedeuten, R_A niedrig-Alkyl, Aryl, wie

Phenyl, Aralkyl," wie Phenyl-niedrig-Alkyl und· Amino-riiedrig-Alkyl bedeutet, R, kann einer oder mehrere der folgenden Substituenten sein: Wasserstoff, niedrig-Alkyl, Aryl, vorzugsweise Phenyl, Aralkyl, vorzugsweise Phenyl-niedrig-Alkyl, niedrig-Alkoxy, Aryloxy, vorzugsweise Phenylpxy, Cyano, Nitro, Halogen, Mercapto, Amino, substituiertes Amino, beispielsweise niedrig-Alkylamino, Carboxy, Trifluormethyl, Hydroxy, Acyl, Acyloxy, wie Acetoxy, Alkylendioxy, wie Methyiendioxy, Äthylendioxy, Alkylmercapto, vorzugsweise niedrig-Alkylmercapto und die Sulfone und Sulfoxyde der genannten Alkylmereapto—Verbindungen und einen inerten pharmazeutischen Träger.

009845/188

Claims

Patentansprüche

%* Antivirale Zusammensetzung, gekennzeichnet durch einen Gehalt an Chinolinderivaten der allgemeinen Formel I

R₁

worin R* Wasserstoff, Hydroxy, Halogen, -SH,S-niedrig-Alkyl,:. R₀ Wasserstoff, Carboxy, -CN, -CHO, Carboxy~niedrig-AIky1> ^:'

-CONHR₂₁, -CON. bedeuten, Rh.niedrig·* Alkyl, Aryl, wie Phenyl,

Aralkyl, wie Phenyl-niedrig-Alkyl und Amino-niedrig-Alkyl bedeutet, R-z kann einer oder mehrere der folgenden Substituenten sein: Wasserstoff, niedrig-Alkyl, Aryl, vorzugsweise Phenyl, Aralkyl, vorzugsweise Phenyl-niedrig-Alkyl, niedrig-Alkoxy, Aryloxy, vorzugsweise Phenyloxy, Cyano, Nitro, Halogen, Mercapto, Amino, substituiertes Amino, beispielsweise niedrig-Alkylamino, Carboxy, Trifluormethyl, Hydroxy, Acyl, Acyloxy, wie Acetoxy, Alleylendioxy, wie Methylendioxy, Ä'thylendioxy, Alky !mercapto, vorzugsweise nledrig-Alkylmercapto und die Sulfone und SoIfoxyde der genannten Alkylmercapto-Verbindungen und einen inerten pharma·= zeutischen Träger.

J^. Eine antivirale Zusammensetzung gemäß Anspruch l_s dadurch gekennzeichnet, daß R^ Wasserstoff, Hydroxy, oder Halogen und R_g Carboxy oder Carboxy-niedrig-Alkyl und R^ niedrig-Allcylendiöxy bedeuten. ;

0 9 8 4 5/1885

BAD ORIGINAL

- 17 - '■■.■■' :·■■..■.

Eine antlvirale Zusammensetzung gemäß Anspruch 1, dadurch··, gekennzeichnet, daß R^ Hydroxy,-R₂ Carboxy oder Carboxy-niedrig-Alkyl und R^ Methylendioxy in der 6- und 7-Stellung bedeuten.

Verfahren zur Herstellung von Chinolinderivaten der allgemeinen Formel I, dadurch gekennzeichnet, daß man ungefähr äqulmolare Mengen R₇-substituierte Anilinderivate und Diäthyläthoxymethylen-malonat oder'andere reaktionsfähige Derivate der Ä'thoxymethylen-malonsäure zusammen erhitzt, die gebildeten R-*-Anilinmethylen-malonate bzw* R^-Anilinmethylenmalonsäurederivate zusammen mit Diphenylather behandelt -und die gebildeten R^-substi- (| tuierten~5i^-substituiert'en Chinolinderivate'gegebenenfalls in Chinolinderivate der allgemeinen Formel I überführt.

Verfahren zur Herstellung von Chinolinderiväten der allgemeinen Formel I, worn R^ Halogen, Hydroxyl oder Wassersto'ff, Rp Carboxy, Carboxy-niedrig-Alkyl und R, eine funktionelle Gruppe bedeuten, dadurch gekennzeichnet, daß man ungefähr äqulmolare Mengen von R,-substituierten Anilinderivaten¹ und Diäthyläthbxymethylen-malonat erhitzt, wobei die entsprechenden R-y-sübstituierten Anilinmethylen-malonate entstehen/ diese mit Diphenylather behandelt und die erhaltenen R-,-3~Carboäthoxy-4-chinolinolderivate gegebenenfalls in die entsprechenden R^-Rg-R^-substituierten Chinolinderivate überführt.

~€l·. Verfahren gemäß Anspruch 5* dadurch gekennzeichnet, daß man R^-^-Carboäthoxy-^-chinolinol mit Phosphoroxychlorid behandelt, wobei man Chinolinderivate erhält, in denen R* Chlor bedeutet,

y". Verfahren gemäß Anspruch 5* dadurch gekennzeichnet, daß man R^-^-Carboätnoxy-^-chinolinol hydrolysiert, wobei R^-Rg-R-, stituierte Chinolinderivate entstehen, wobei R^ Hydroxy und Carboxy bedeuten.

009845/ 1885 bad original

-■ 18 -

Verfahren zur Herstellung von. Chinolinderivaten der allge-r meinen Formel II

HX

worin R^ und X Halogen, R₂ Garboalkoxy und R-, eine funktioneile Gruppe bedeuten, dadurch gekennzeichnet, daß man ungefähr äquimolare Mengen von R,-Anilinomethylen-malonat mit Phosphoroxychlorid oder einem Phosphorhalogenid in einem -Inerten Lösungsmittel erhitzt und die lelchi; flüchtigen Bestandteile bei 9O⁰ ⁰ mm Druck entfernt, '

Verfahren zur Herstellung von J>-Carboxy-4-hydroxy-β,7-methy lendioxychlnolln bzw. dessen Salze., dadurch' gekennzeichnet, daß man Äthyl-^-ehlor-e^-methylendloxy-J^ehinölin-carboxylat mit Base hydrolysiert und gegebenenfalls die erhaltene Verbindung ■ mit Säuren in die entsprechenden Salze überführt. :