CN1191252C - 3－位取代的喹诺酮衍生物及其在药学上的应用 - Google Patents

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CN1191252C CNB031322964A CN03132296A CN1191252C CN 1191252 C CN1191252 C CN 1191252C CN B031322964 A CNB031322964 A CN B031322964A CN 03132296 A CN03132296 A CN 03132296A CN 1191252 C CN1191252 C CN 1191252C
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Abstract

本发明公开了新的具有抗肿瘤活性的通式(I)的喹诺酮3-位被苯并咪唑、苯并噁唑和苯并噻唑取代化合物，本发明还公开了该类化合物的制备方法。

Description

3-位取代的喹诺酮衍生物及其在药学上的应用
技术领域
本发明涉及新的3-位取代喹诺酮类化合物，以及其在制备治疗肿瘤的药物中的应用。
背景技术
喹诺酮类化合物常见的药理活性为抗菌。另据文献报道，苯并咪唑、苯并噁唑和苯并噻唑类化合物可能具有拓扑异构酶I抑制活性。俄罗斯学者报道了3-(2-苯并咪唑)-1-甲基-4-喹诺酮的制备，并以此为原料合成相应的五环稠合的化合物，但未报道有抗肿瘤活性[Ukr.Khim.Zh.(Russ.)，1986，52(7)：742-6]。
发明内容
本发明要解决的技术问题是提供新的具有抗肿瘤活性的喹诺酮3-位被取代或无取代的苯并咪唑、苯并噁唑及苯并噻唑取代的化合物，同时提供其在制备治疗肿瘤的药物中的应用。
本发明用各种取代的喹诺酮-3-甲酸为起始原料，与邻苯二胺、邻氨基苯酚、邻氨基硫酚、取代的邻苯二胺、取代的邻氨基苯酚或取代的邻氨基硫酚反应制备了一系列新的喹诺酮3-位被苯并咪唑、苯并噁唑和苯并噻唑取代的化合物，这些化合物具有强烈的抗肿瘤活性。
为解决上述技术问题本发明提供如下技术方案：
下述通式(I)化合物
Figure C0313229600051
其中，R1代表H、取代的或无取代的烃基、取代的或无取代的芳烃基、取代的或无取代的杂环基、取代的或无取代的芳基；
R3和R5相同或不同，各自独立地代表H、卤素、硝基、氨基、腈基、羟基、烷氧基、取代的或无取代的烃基、取代的或无取代的芳烃基、取代的或无取代的杂环基、取代的或无取代的芳基；
R6和R7相同或不同，各自独立地代表H、卤素、羟基、烃基、烷氧基、芳烷氧基、杂环烷氧基、芳基、取代或无取代的芳杂环基、硝基、氨基；
R8代表H、卤素、烃基、卤素取代的烃基、硝基、氨基、腈基、羟基、烷氧基、芳烷氧基、杂环烷氧基；
X代表O、S、NH；
其中通式(I)不包括R1＝Me，R3＝H，R5＝H，R6＝H，R7＝H，R8＝H，X＝NH的化合物。
所述通式(I)化合物中：R1、R3、R5、R6、R7或R8代表的芳基、芳烃基、芳烷氧基或芳杂环基中的芳基，是苯基，或者是F、Cl、Br、I、C1～10烷基、C1～10烷氧基、硝基或氨基单取代的苯基；R1、R3、R5、R6、R7或R8代表的烃基或芳烃基中的烃基，指具有1-10个碳原子的直链或支链的烷基，或3-10个碳原子的环烷基；R3、R5、R6、R7或R8代表的烷氧基或芳烷氧基或杂环烷氧基中的烷基指具有1-10个碳原子的直链或支链的烷基；
R1、R3、R5、R6、R7或R8代表的杂环基、杂环烷氧基或芳杂环基中的杂环基指含有从氧、氮、硫原子中任选的一个或一个以上的杂原子的饱和杂环基或芳香杂环基；R1、R3、R5中取代的烃基、取代的芳烃基、取代的杂环基或取代的芳基，其取代基是卤素、硝基、氨基、羟基、醚基、羧基、酯基或酰氨基；R6、R7代表的取代的或无取代的芳杂环基是F、Cl、Br、I、C1～10烷基、C1～10酰基、C1～10烷氧基、C1～10烷氨基、硝基、氨基取代的或无取代的含1～4个氮原子的三元～八元杂环。
所述通式(I)化合物，其特征在于：R1、R3、R5、R6、R7代表的芳基是苯环基，或者为F、Cl、Br、I、C1～10烷基、C1～10烷氧基、硝基、氨基取代的苯基；芳杂环基是含有1～3个杂原子的芳香杂环基，或者为F、Cl、Br、I、C1～10烷基、C1～10烷氧基、硝基、氨基取代的含有1～3个杂原子的芳香性杂环基。
所述通式(I)化合物，其特征在于：氨基为NH2、R9NH、R10R11N；其中R9、R10或R11为权利要求2所述的烃基，或者R10R11连接成环状。
所述通式(I)化合物中，其特征在于：R1、R3、R5、R6、R7或R8代表的芳基、芳烃基、芳烷氧基或芳杂环基中的芳基，是C1～6烷基、C1～6烷氧基取代的苯基；R1、R3、R5、R6、R7或R8代表的烃基或芳烃基中的烃基，指具有1-6个碳原子的直链或支链的烷基，或3-6个碳原子的环烷基；R3、R5、R6、R7或R8代表的烷氧基或芳烷氧基或杂环烷氧基中的烷基指具有1-6个碳原子的直链或支链的烷基；R1、R3、R5、R6、R7或R8代表的杂环基、杂环烷氧基或芳杂环基中的杂环基指含有从氧、氮、硫原子中任选的一个、二个或三个的杂原子的饱和杂环基或芳香杂环基；R6、R7代表的取代的或无取代的芳杂环基是C1～6烷基、C1～6酰基、C1～6烷氧基、C1～6烷氨基、硝基、氨基取代的或无取代的含1～3个氮原子的三元～六元杂环。
前述通式(I)化合物，其特征在于：其中烷基是甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、仲丁基、戊基、新戊基、己基、庚基、辛基、壬基、癸基；其中环烷基是环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、环壬基、环癸基；其中卤素为F、Cl、Br或I。
所述通式(I)化合物中：其中烷基是具有1-4个碳原子的直链或支链的烷基；环烷基是具有3～6个碳原子的环烷基；杂环基是含有3～6个原子的饱和杂环或芳香杂环；卤素是F和Cl原子；R6、R7代表的取代的含1～4个氮原子的三元～八元杂环是含有1～2个氮原子的未取代和单取代的五元～六元杂环。其较好的化合物是：R1表示H、C1-C4的支链或直链的烷基或环状烷烃、卤素取代的C1-C4的支链或直链烷基；R8表示H、卤素、C1-C4支链或直链的烷基；或者R1与R8之间经-CH(CH3)nCH2O-联结成环，式中n为1～3；R3代表在芳环的5位和/或6位上分别或同时被卤素、硝基、氨基或H取代；R5和R6相同或不同，各自独立地代表示H、氨基或卤素；R7表示H，卤素，羟基，C1-C4的支链或直链烷基、氨基或C1-C4的支链或直链烷基取代的氨基，C1-C4支链或直链烷基取代或无取代的含1-2个氮原子的五元或六元杂环、C1-C4酰基取代或无取代的含1-2个氮原子的五元或六元杂环；X表示O、S、NH。
所述通式(I)化合物中，更为理想的化合物为：R1表示H、甲基、乙基、丙基、异丙基、环丙基、氟代乙基；R8表示H、Cl、F、甲基、乙丙、丙基、异丙基；或者R1与R8之间经-CH(CH3)nCH2O-联结成环，式中n为1～2；R3代表在芳环5位和/或6位上同时或分别被氯、硝基、氨基或H取代；R5和R6相同或不同，各自独立地代表示H、氨基或氟；R7代表H，Cl，羟基，甲基，乙丙，丙基，异丙基，氨基，二甲基氨基，二乙基氨基，哌嗪基，3、4或5位上被甲基、乙基或乙酰基取代的哌嗪基，或者3、5位被甲基、乙基和/或乙酰基取代的哌嗪基。
前述任意一项的化合物在制备治疗肿瘤的药物中的应用。
本发明涉及的通式(I)3-位取代的喹诺酮类化合物的制备方法可由合成示意图表示：
a.取各种取代的喹诺酮-3-甲酸(A)，与取代或无取代的邻苯二胺、取代或无取代的邻氨基苯酚或取代或无取代的邻氨基硫酚(B)，在多聚磷酸(简称PPA)中缩合，缩合反应产物为通式(I)目标化合物。
b.将缩合反应所得产物经柱层析(柱层析条件为：青岛海洋化工厂产柱层析用硅胶，100目；展开剂：醋酸乙酯和甲醇的混合液中加1％三乙胺)纯化，得通式(I)目标化合物。
合成示意图
Figure C0313229600081
通式(I)
上述合成示意图中，R1表示H、烃基、芳烃基、杂环基、芳基；以及上述取代了的烃基、芳烃基、杂环基、芳基。R3表示H、卤素、硝基、氨基、腈基、羟基、烷氧基、烃基、芳烃基、杂环基、芳基；以及上述取代了的烃基、芳烃基、杂环基、芳基。R5表示H、卤素、硝基、氨基、腈基、羟基、烷氧基、烃基、芳烃基、杂环基、芳基；以及上述取代了的烃基、芳烃基、杂环基、芳基。R6表示H、卤素、羟基、烃基、烷氧基、芳烷氧基、杂环烷氧基、芳基、芳杂环、NO2、氨基、含1-4个氮原子的三元----八元杂环、取代的含1~4个氮原子的三元----八元杂环；R7表示H、卤素、羟基、烷氧基、芳烷氧基、杂环烷氧基、烃基、芳基、芳杂环、NO2、氨基、含1-4个氮原子的三元----八元杂环、取代的含1~4个氮原子的三元----八元杂环；R8表示H、卤素、烃基、卤素取代的烃基、硝基、氨基、腈基、羟基、烷氧基、芳烷氧基、杂环烷氧基、；X表示O、S、NH。
上述R1、R3、R5、R6、R7或R8代表的烃基指具有1-10个碳原子的直链或支链的烷基或3-10个碳原子的环烷基。其中烷基可以是甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、仲丁基、戊基、新戊基、己基、庚基、辛基、壬基、癸基。优选具有1-4个碳原子的直链或支链的烷基。其中环烷基可以是环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、环壬基、环癸基。优选具有3-6个碳原子的环烷基。上述R1、R3、R5、R6、R7或R8代表的杂环基指含有从氧、氮、硫原子中任选的一个或一个以上的杂原子的饱和杂环或芳香杂环。优选含有3-6个原子的饱和杂环或芳香杂环。上述R1、R3、R5、R6、R7或R8代表的芳烃基或芳烷基中的烃基或烷基的定义与上述相同。其中所述的芳基可以为苯，也可以为F、Cl、Br、I、C1-10的烷基、C1-10的烷氧基、硝基、氨基取代的苯。上述R1、R3、R5、R6、R7或R8代表的卤素为F、Cl、Br或I。优选F和Cl原子。上述R6、R7代表的取代的含1-4个氮原子的三元----八元杂环可以为F、Cl、Br、I、C1-10的烷基、C1-10的酰基、C1-10的烷氧基、C1~10的烷氨基、硝基、氨基取代的含1-4个氮原子的三元----八元杂环；优选含有1-2个氮原子的未取代和取代的五元----六元杂环。上述R1、R3、R5中取代的烃基、芳烃基、杂环基、芳基，其取代基可以是卤素、硝基、氨基、羟基、醚基、羧基、酯基和酰氨基。上述R1、R3、R5、R6、R7代表的芳基可以是苯环可以为F、Cl、Br、I、C1-10的烷基、C1-10的烷氧基、硝基、氨基取代的苯；芳杂环可以是含有一个以上杂原子的芳香性杂环可以为F、Cl、Br、I、C1~10的烷基、C1-10的烷氧基、硝基、氨基取代的含有一个以上杂原子的芳香性杂环。上文所指的氨基为NH2、R9NH、R10R11N。其中R9、R10或R11为上文所提及的烃基，R10R11可以连接成环状。
其中，氨基取代的通式(I)化合物是将相应的硝基化合物还原得到的；而羟基取代的通式(I)化合物是由相应的取代的哌嗪基水解得到的。
目前，抗肿瘤化合物的筛选按常规是以化合物的细胞毒活性来体现的。实验数据表明：本发明化合物对人口腔表皮样癌细胞(KB)、人卵巢癌细胞2780系(A2780)和人肝癌细胞7402系(Bel7402)有较强的细胞毒作用。
下面的实施例可使本专业技术人员更全面地理解本发明，但不以任何方式限制本发明。
具体实施方式
下述实施例中所用试剂均为市售。本发明所涉及的取代的喹诺酮-3-甲酸市场有售。本发明涉及的取代的喹诺酮-3-甲酸(A)与取代或无取代的邻苯二胺、邻氨基苯酚或邻氨基硫酚(B)，在多聚磷酸(简称PPA)中缩合反应，亦为常规缩合反应，参见J Org Chem 1997，62：3552。
实施例1
1-乙基-3-(2-苯并咪唑基)-6-氟-7-(1-哌嗪基)-4(1H)-喹诺酮(1)
诺氟沙星(氟哌酸)(3.19克，0.1mol)，邻苯二胺(1.08克0.1mol)研钵中混合研细，加到反应瓶中，加入多聚磷酸40毫升，减压抽除反应瓶内空气至无气泡产生，通入氮气，搅拌缓慢升温至140℃保温到反应液呈均相，再升温到180℃反应4小时后，降温到100C左右，将反应液搅拌下倾入250克碎冰中，静置冷却，调pH值为9，抽滤，烘干得粗品，DMF重结晶，再以甲醇-三乙胺为展开剂柱层析，得类白色结晶0.90克，mp260-2℃，收率23.4％。IR(cm-1)：3923，2947，1630，1563，1542，1527，1492，1255，879；1HNMR(δ，ppm，DMSO-d6)：1.44(t，3H，-CH3)，2.91(d，4H，-CH2-*2)，3.17(d，4H，-CH2-*2)，4.57(q，2H，-CH2-)，7.13(m，3H，8-H and 5’-Hand 6’-H)，7.61(m，2H，4’-H and 7’-H)，7.95(d，1H，5-H)，9.17(s，1H，2-H)，12.69(s，1H，1’-H)；Formula：C22H22N5OF MW：391.44，Anal(C％，H％，N％，)Calc：67.50，5.66，17.89；Found：67.01，17.79，5.77；HRMS：M+Meas 391.180167 Calcmass 391.180824 Error 0.657，MS(EI，m/s)：391(M+)，349(base peak)，306
实施例2
1-乙基-3-(2-苯并咪唑基)-6-氟-7-(4-甲基-1-哌嗪基)-4(1H)-喹诺酮(2)
以哌氟沙星为原料，制备方法同实施例1，用DMF重结晶。柱层析得类白色固体，mp239-42℃(分解)，收率26.4％。IR(cm-1)：3329，2925，1620，1550，1473，1284，789；1HNMR(δ，ppm，DMSO-d6)：1.44(t，3H，-CH3)，2.25(s，3H，-CH3)，2.50(m，4H，-CH2-*2)，3.27(m，4H，-CH2-*2)，4.56(q，2H，-CH2-)，7.12(m，3H，8-H and 5’-Hand 6’-H)，7.61(m，2H，4’-H and 7’-H)，7.95(d，1H，5-H)，9.17(s，1H，1-H)，12.67(s，1H，1’-H)；Formula：C23H24N5OF.2H2O MW：441.50，Anal(C％，H％，N％，)Calc：62.57，6.34，15.86 Found：62.02，6.13，16.26；HRMS：M+ Meas 405.197192 Calc mass 405196474 Error -0.718，MS(EI，m/s)：(M+)：405(base peak)，306
实施例3
(±)6-(2-苯并咪唑基)-9-氟-2，3-二氢-3-甲基-10-(4-甲基-1-哌嗪基)-7-氧-7H-吡啶并[1，2，3-de][1，4]苯并噁嗪(3)
以氧氟沙星为原料，制备方法同实施例1，用DMF重结晶。柱层析得类白色固体，mp230-2℃，收率21.3％。
IR(cm-1)：3332，2930，1620，1575，1550，1473，1285，1259，789；1HNMR(δ，ppm，DMSO-d6)：1.48(d，3H，-CH3)，2.32(s，3H，-CH3)，2.51(s，4H，-CH2-*2)，3.33(s，4H，-CH2-*2)，4.39-4.59(m，2H，-CH2-)，4.92(m，1H，-CH-)，7.14(m，2H，5’-Hand 6’-H)，7.60(d，3H，4’-H，7’-H and8-H)，9.15(s，1H，5-H)，12.67(s，1H，1’-H)；Formula：C24H24N5O2F.1.5 H2O MW：460.51，Anal(C％，H％，N％，)Calc：62.60 5.90，15.21 Found；62.94，5.46，15.00；HRMS：M+Meas433.191533 Calc mass 433.191388 Error -0.145mu，MS(EI，m/s)：433(M+base peak)。
实施例4
(s)-6-(2-苯并咪唑基)-9-氟-2，3-二氢-3-甲基-10-(4-甲基-1-哌嗪基)-7-氧代-7H-吡啶并[1，2，3-de][1，4]苯并噁嗪(4)
以左旋氧氟沙星为原料，制备方法同实施例1，用DMF重结晶。柱层析得类白色固体，收率24.3％，mp278℃。IR(cm-1)：3327，2931，1619，1576，1550，1473，1449，1285，1049，790；1HNMR(δ，ppm，DMSO-d6)：1.48(d，3H，-CH3)，2.24(s，3H，-CH3)，2.48(s，4H，-CH2-*2)，3.28(s，4H，-CH2-*2)，4.37-4.59(m，2H，-CH2-)，4.92(m，1H，-CH-)，7.14(m，2H，5’-H and 6’-H)，7.60(m，3H，4’-H，7’-H and 8-H)，9.16(s，1H，5-H)，12.66(s，1H，1’-H)；Formula：C24H24N5OF.1.5H2O MW：460.51，Anal(C％，H％，N％，)Calc：62.60 5.90，15.21 Found：62.70，5.80，15.71；MS(EI，m/s)：433(M+base peak)。
实施例5
1-(2-氟乙基)-3-(2-苯并咪唑基)-6，8-二氟-7-(4-甲基-1-哌嗪基)-4(1H)-喹诺酮(5)
以氟罗沙星为原料，制备方法同实施例1，用DMF重结晶。柱层析得黄色固体，mp255℃收率15.4％。IR(cm-1)：3444，3066，1627，1476，1283，1028，789；1HNMR(δ，ppm，DMSO-d6)：2.26(s，3H，-CH3)，2.48(s，4H，-CH2-*2)，3.32(s，4H，-CH2-*2)，4.86(d，2H，-CH2-F)，4.99(d，2H，-CH2-)，7.16(dd，2H，5’-H and 6’-H)7.63(d，2H，4’-H，7’-H)，7.90(d，1H，5-H)，9.06(s，1H，2-H)，12.61(s，1H，1’-H)；Formula：C23H22N5OF3.H2O MW：459.44，Anal(C％，H％，N％，)Calc：60.13，5.27，15.24  Found：60.24，5.38，15.22；MS(EI，m/s)：441(M+base peak)，324。
实施例6
1-乙基-3-(2-苯并咪唑基)-6-氟-7-氯-4(1H)-喹诺酮(6)
以1-乙基--6-氟-7-氯-1，2-二氢-4-氧-喹啉-3-羧酸为原料，制备方法同实施例1，用甲醇重结晶。柱层析得淡黄色固体，mp285-9℃，收率25.7％。IR(cm-1)：3411，3059，1637，1616，1493，1466，1263，745；1HNMR(δ，ppm，DMSO-d6)：1.42(t，3H，-CH3)，4.60(q，2H，-CH2-)，7.61(s，2H，5’-H and 6’-H)，7.62(s，2H，4’-H and 7’-H)，8.21(d，1H，5-H)，8.30(s，1H，8-H)，9.26(s，1H，2-H)，12.65(s，1H，1’-H)；Formula：C18H13N3OClF.1.5H2O MW：368.81，Anal(C％，H％，N％，)Calc：58.62，4.37，11.39 Found：58.68，4.00，11.45；MS(EI，m/s)：341(M+)，313(base peak)。
实施例7
1-环丙基-3-(2-苯并咪唑基)-6-氟-7-氯-4(1H)-喹诺酮(7)
反应瓶中加入1-环丙基-6-氟-7-氯-4-氧喹啉-3-羧酸(2.81克，0.01mol)，五氯化磷(2.09克，0.01mol)及甲苯(75ml)，干燥条件下，加热至75-80℃，至无氯化氢气体放出为止。稍冷，回收甲苯，残留物为酰氯，将其溶于无水四氢呋喃中，在5℃下缓慢滴加至邻苯二胺(1.08克，0.01mo1)的四氢呋喃溶液中，同时滴加三乙胺保持反应混合物呈碱性，加毕，室温搅拌12小时。过滤，水洗，四氢呋喃重结晶，得红色固体酰胺中间体。2.6g，收率70％。酰胺中间体(2.6g，0.007mol)和PPA(20ml)，N2保护下于160℃反应3.5小时。然后冷却至100℃，缓慢倾入盛有大量碎冰的烧杯中，并剧烈搅拌，析出褐色固体，过滤，水洗，干燥，柱层析，得白色固体0.4g，mp290-2℃，收率15.7％。IR(cm-1)：3318，3248，1635，1614，1552，1476，1464，1317，1256，1037，748；1HNMR(δ，ppm，DMSO-d6)：1.23(m，2H，-CH2-)，1.38(m，2H，-CH2-)，3.83(m，1H，-CH-)，7.163(q，2H，  5’-H and 6’-H)，7.64(q，2H，4’-H and 7’-H)，8.22(d，1H，5-H)，8.42(d，1H，8-H)，9.07(s，1H，2-H)，12.60(b，1H，1’-H)；Formula：C19H13N3OFCl.1/2H2OMW：362.90，Anal(C％，H％，N％，)Calc：62.89，3.88，11.57 Found：63.34，3.91，11.52；MS(EI，m/s)：353(M+)，327(base peak)。
实施例8
1，4-二氢-4-氧-6-(2-苯并咪唑基)-3-喹啉羧酸(8)
对氨基苯甲酸13.7克(0.1mol)，乙氧甲叉丙二酸二乙酯21.6克(0.1mol)加到反应瓶中，搅拌升温到120℃保温反应1小时，即得缩合产品，加入石蜡油150ml，升温到270℃，半小时后，冷却，过滤，乙醇重结晶得，1，4-二氢-4氧代-3，6-喹啉二羧酸单乙酯，土黄色粉末，19.7克，收率72.5％。
上步反应产品(3.8克，0.02mol)与邻苯二胺(2.16克，0.02mol)混合，研钵中研细后，加到反应瓶中，再加入50ml PPA，充入氮气，170℃反应3小时，冷却，倾入冰水中，抽滤，干燥，乙醇重结晶，以乙酸乙酯为流动相柱层析，得类白色粉末0.6克。mp273-4℃，收率9.8％。IR(cm-1)：3410，3224，3059，2960，1697，1621，1589，1467，745；1HNMR(δ，ppm，DMSO-d6)：7.24(m，2H，5’-H and 6’-H)，7.57(m，1H，7’-H)，7.69(m，1H，4’-H)，7.97(d，1H，5-H)，8.69(d，1H，6-H)，8.95(s，1H，8-H)，9.10(s，1H，2-H)，13.32(s，1H，1’-H)，15.35(s，，1H，1-H)；
Formula：C17H11N3O3；MW：305.31，Anal(C％，H％，N％，)Calc：66.87，3.63，13.77；Found：66.78，3.60，13.82；MS(EI，m/s)：305(M+)，261(base peak，M+-CO2)。
实施例9
1-乙基-3-(5-氯-2-苯并咪唑基)-6-氟-7-(1-哌嗪基)-4(1H)-喹诺酮(9)
诺氟沙星(氟哌酸)(3.19克，0.01mol)，5-氯邻苯二胺盐酸盐(2.14克0.01mol)研钵中混合研细，加入多聚磷酸40毫升，减压抽除反应瓶内空气至无气泡产生，通入氮气，搅拌缓慢升温，有大量HCl气体产生，于140℃保温到反应液呈均相，升温到170℃反应2小时后，降温到100℃左右，将反应液搅拌下倾入250克碎冰中，静置冷却，调pH值为9，抽滤，烘干得粗品，甲醇重结晶，再以甲醇-三乙胺为展开剂柱层析，得黄色结晶1.1克，mp260-2℃，mp241-5℃，收率25.8％。IR(cm-1)：3422，1629，1492，1255，791；1HNMR(δ，ppm，DMSO-d6)：1.44(t，3H，-CH3)，2.92(d，4H，-CH2-*2)，3.20(d，4H，-CH2-*2)，4.57(q，2H，-CH2-)，7.13(m，2H，8-H and 7’-H)，7.56(d，1H，4’-H)，7.69(m，1H，6’-H)，7.94(d，1H，5-H)，9.14(s，1H，2-H)，12.84(b，1H，1’-H)；Formula：C22H21N5OClF.2H2O MW：425.89，Anal(C％，H％，N％，)Calc：57.20，4.58，15.16 Found：56.87，5.27，15.57；HRMS：M+ Meas 425.142062 Calc mass 425.141853 Error -0.209；MS(EI，m/s)：425(M+)，383(base peak)
实施例10
1-乙基-3-(5-氯-2-苯并咪唑基)-6-氟-7-(4-甲基-1-哌嗪基)-4(1H)-喹诺酮(10)
以哌氟沙星为原料，制备方法同实施例9，用甲醇重结晶。柱层析得淡黄色固体，mp：237-40℃，收率35.6％。IR(cm-1)：3428，2936，1629，1492，1258，1140，791；1HNMR(δ，ppm，DMSO-d6)：1.44(t，3H，-CH3)，2.27(s，3H，-CH3)，2.52(s，2H，-CH2-*2)，3.29(m，4H，-CH2-*2)，4.57(q，2H，-CH2-)，7.12(m，2H，8-H and 7’-H)，7.56(s，1H，4’-H)，7.70(d，1H，6’-H)，7.96(d，1H，5-H)，9.15(s，1H，2-H)，12.82(d，1H，1’-H)
Formula：C23H23N5OClF.1.5H2O MW：466.94，Anal(C％，H％，N％，)Calc：59.16，5.39，14.99Found：59.20，5.16，14.75；HRMS：M+Meas 439.157485 Calc mass 439.157502 Error 0.007；MS(EI，m/s)：439(M+base peak)，306。
实施例11
(±)6-(5-氯-2-苯并咪唑基)-9-氟-2，3-二氢-3-甲基-10-(4-甲基-1-哌嗪基)-7-氧代-7H-吡啶并[1，2，3-de][1，4]苯并噁嗪(11)
以氧氟沙星为原料，制备方法同实施例9，用甲醇重结晶。柱层析得黄色固体，mp272-3℃，收率32.9％。IR(cm-1)：3222，3088，1638，1612，1579，1480，1466，1311，1257，792；1HNMR(δ，ppm，DMSO-d6)：1.48(d，3H，-CH3)，2.24(s，3H，-CH3)，2.45(m，4H，-CH2-*2)，3.26(m，4H，-CH2-*2)，4.39-4.59(dd，2H，-CH2-)，4.90(m，1H，-CH-)，7.18(m，1H，5-H)，7.54-7.71(m，3H，6’-H，4’-Hand，7’-H)，9.12(s，1H，2-H)，12.79(d，1H，1’-H，exchangedwith D20)；
Formula：C24H23N5O2ClF.1.5H2O MW：494.92 Anal(C％，H％，N％，)Calc：58.19，5.25，14.14Found：57.94，5.55，14.24；HRMS：M+Meas 467.151736 Calc mass 467.152416 Error0.68mu；MS(EI，m/s)：467(M+base peak)。
实施例12
1-(1-氟乙基)-3-(5-氯-2-苯并咪唑基)-6，8-二氟-7-(4-甲基-1-哌嗪基)-4(1H)-喹诺酮(12)
以氟罗沙星为原料，制备方法同实施例9，用甲醇重结晶。柱层析得土黄色固体，mp212-4℃，收率34.8％。IR(cm-1)：3314，2933，1622，1551，1475，1448，1295，1006，789；1HNMR(δ，ppm，DMSO-d6)：2.24(s，3H，-CH3)，2.50(s，4H，-CH2-*2)，3.38(s，4H，-CH2-*2)，4.85(d，2H，-CH2-F)，4.98(d，2H，-CH2-)，7.17(d，1H，7’-H)，7.59(d，1H，4’-H，)，7.67(m，1H，6’-H)，7.87(d，1H，5-H)，9.04(s，1H，2-H)，12.77(d，1H，1’-H)；Formula：C23H21N5OClF3.H2O MW：493.92，Anal(C％，H％，N％，)Calc：55.93，4.27，14.17 Found：55.99，4.90，14.41；MS(EI，m/s)：475(M+base peak)。
实施例13
1-乙基-3-(5-氯-2-苯并咪唑基)-6-氟-7-氯-4(1H)-喹诺酮(13)
以1-乙基--6-氟-7-氯-1，2-二氢-4-氧-喹啉-3-羧酸为原料制备方法同实施例9，用甲醇重结晶。柱层析得土黄色固体，mp298-301℃，收率35.7％。IR(cm-1)：3252，1614，1578，1493，1257，1033，922；
1HNMR(δ，ppm，DMSO-d6)：1.42(t，3H，-CH3)，4.60(q，2H，-CH2-)，7.16(m，1H，7’-H)，7.56(m，1H，4’-H)，7.67(m，1H，6’-H)，8.18(d，1H，5-H)，8.28(d，1H，8-H)，9.23(s，1H，2-H)，12.77(d，1H，1’-H)；Formula：C18H12N3OC12F.1/2H2O MW：385.24，Anal(C％，H％，N％，)Calc：56.12，3.40，10.90 Found：56.39，3.58，10.89；HRMS：M+Meas 375.034036 Calc mass 375.034137Error 0.101mu；MS(EI，m/s)：375(M+base peak)，347。
实施例14
1-环丙基-3-(5-氯-2-苯并咪唑基)-6-氟-7-氯-4(1H)-喹诺酮(14)
以1-环丙基-6-氟-7-氯-1，4-二氢-4-氧喹啉-3-羧酸为原料，制备方法同实施例9，用甲醇重结晶。柱层析得白色固体，mp293-5℃，收率33.5％。IR(cm-1)：3322，3088，1638，1612，1480，1466，1311，1257，792；1HNMR(δ，ppm，DMSO-d6)：1.23(m，2H，-CH2-)，1.37(m，2H，-CH2-)，3.82(m，1H，-CH-)，7.16(q，1H，7’-H)，7.63(m，2H，4’-H and 6’-H)，8.15(d，1H，5-H)，8.36(d，1H，8-H)，9.00(s，1H，2-H)，12.70(b，1H，1’-H)。Formula：C19H12N3OFC12.1/2H2O MW：397.23；Anal(C％，H％，N％，)Calc：57.45，3.34，10.71 Found：57.51，3.47，10.95；HRMS：M+Meas 387.034149 Calc mass 387.034137 Error-0.012mu；MS(EI，m/s)：387(M+ base peak)。
实施例15
1-乙基-3-(5-硝基-2-苯并咪唑基)-6-氟-7-(4-甲基-1-哌嗪基)-4(1H)-喹诺酮(15)
1-乙基-3-(2-苯并咪唑基)-6-氟-7-(4-甲基-1-哌嗪基)-4(1H)-喹诺酮(2)(0.39克，0.001mol)加入浓硫酸15ml中，搅拌，于5℃滴加浓硝酸(0.1ml，0.0013mol)，室温搅拌2小时，反应液倾入冰水中，抽滤，滤饼用Na2CO3调pH值至9，抽滤，干燥，DMF重结晶，得黄色固体0.31克，mp230-2℃，收率68％。
IR(cm-1)：3249，2937，1629，1492，1310，1256，1139，1006，790；
1HNMR(δ，ppm，DMSO-d6)：1.45(t，3H，-CH3)，3.06(s，3H，-CH3)，2.58(s，4H，-CH2-*2)，3.29(s，4H，-CH2-*2)，4.59(q，2H，-CH2-)，7.10(d，1H，6’-H)，7.8(dd，1H，7’-H)，7.93(m，1H，5-H)，8.05(m，1H，8-H)，8.78(d，1H，4’-H)，9.18(d，1H，2-H)，13.23(s，1H，1’-H)；Formula：C23H23N6O3F MW450.47；HRMS：M+Meas 450.181602 Calc mass 450.181551 Error 0.101mu；MS(EI，m/s)：450(M+base peak)，405。
实施例16
1-乙基-3-(5-氨基-2-苯并咪唑基)-6-氟-7-(4-甲基-1-哌嗪基)-4(1H)-喹诺酮(16)
1-乙基-3-(5-硝基-2-苯并咪唑基)-6-氟-7-(4-甲基-1-哌嗪基)-4(1H)-喹诺酮(15)(0.45克，0.001mol)溶于1N盐酸(25ml)中，加入钯碳，通入H2，反应至不吸氢为止，滤除钯碳，调pH值至9，抽滤，干燥，得黄绿色固体0.32克，mp：350℃收率73.3％。
IR(cm-1)：3410，3334，1629，1495，1258，1139，790；
1HNMR(δ，ppm，DMSO-d6)：1.43(t，3H，-CH3)，2.29(s，3H，-CH3)，2.50(s，2H，-NH2)，2.57(m，4H，-CH2-*2)，3.28(m，4H，-CH2-*2)，4.55(q，2H，-CH2-)，6.50(s，1H，6’-H)6.77(s，1H，4’-H)，712(d，1H，7’-H)，7.26(d，1H，8-H)，7.94(d，1H 5-H)，9.05(s，1H，2-H)；Formula：C23H25N6OFMW：420.49，HRMS：M+Meas 420.207218 Calc mass 420.207372 Error 0.154；MS(EI，m/s)：420(M+base peak)。
实施例17
1-乙基-3-(2-苯并咪唑基)-6，8-二氟-7-(3-甲基-1-哌嗪基)-4(IH)-喹诺酮(17)
将1-乙基-6，8-二氟-4-氧代-1，4-二氢-7-(3-甲基-1-哌嗪基)-3-喹啉羧酸(洛美沙星)(9g，0.0212mol)，邻苯二胺(2.3g，0.0212mol)和PPA(90ml)加入250ml三颈瓶中，氮气保护下升温至130--140℃保温到反应液呈均相，再升温到180℃反应4小时后，冷却到100℃左右，将反应液在剧烈搅拌下缓慢倾入约350克碎冰中，用氢氧化钠中和至中性，析出大量类白色固体，抽滤，干燥，柱层析，得类白色粉末1.2g，收率13.4％，mp272-5℃；IR(cm-1)：3313，3057，2980，2936，2736，1626，1574，1544，1527，1477，1385，1282，1250，1143，1051，924，790；HR-ESIMS(M+1)：Found 424.1938 C23H24N5OF2 Requires 424.1943；1HNMR(δ，ppm，DMSO-d6)：1.19(d，3H，-CH3)，1.46(t，3H，-CH3)，3.13(m，4H，-CH2-*2)，3.39(m，3H，-CH2-、CH)，4.57(q，2H，-CH2-)，7.14(m，2H，5′、6′-H)，7.61(m，2H，4′、7′-H)，7.88(d，1H，5-H)，9.08(s，1H，2-H)，12.59(br，NH)。
实施例18
1-乙基-3-(2-苯并噁唑基)-6-氟-7-(1-哌嗪基)-4(1H)-喹诺酮(18)
诺氟沙星(氟哌酸)(3.19克，0.1mol)，邻氨基苯酚(1.08克，0.1mol)研钵中混合研细，加到反应瓶中，加入多聚磷酸(40毫升)，减压抽除反应瓶内空气至无气泡产生，通入氮气，搅拌缓慢升温至140℃保温到反应液呈均相，再升温到170℃反应4小时后，降温到120℃左右，将反应液搅拌下倾入250克碎冰中，静置冷却，调pH值为9，抽滤，烘干得粗品，DMF重结晶，再以甲醇-三乙胺(100∶1)为展开剂柱层析，得类白色结晶0.80克，mp285-90℃，收率20.0％。IR(cm-1)：3413，2935，16281479，1453，1257，744；1HNMR(δ，ppm，DMSO-d6)：1.43(t，3H，-CH3)，2.98(d，4H，-CH2-*2)，3.25(d，4H，-CH2-*2)，4.54(q，2H，-CH2-)，7.13(d，1H，8-H)，7.38(m，2H，5’-H and 6’-H)，7.72(m，2H，4’-H and7’-H)，7.93(d，1H，5-H)，8.95(s，1H，2-H)；Formula：C22H21N4O2F MW：392.44，HRMS：M+Meas392.165073 Calc mass 392.164840 Error -0.233mu；MS(EI，m/s)：392(M+)，350(basepeak)
实施例19
1-乙基-3-(2-苯并噁唑基)-6-氟-7-(4-甲基-1-哌嗪基)-4(1H)-喹诺酮(19)
其制备方法同实施例18，1-乙基-6-氟-4-氧代-1，4-二氢-7-(4-甲基-1-哌嗪基)-3-喹啉羧酸(培氟沙星)(0.0212mol)，邻羟基苯胺(0.0212mol)和PPA(90ml)，反应后柱层析得类白色固体，mp263℃，收率28.4％。IR(cm-1)：2930，1626，1487，1450，1376，1255，1145，1012，742；1HNMR(δ，ppm，DMSO-d6)：1.43(t，3H，-CH3)，2.25(s，3H，-CH3)，2.50(m，4H，-CH2-*2)，3.27(m，4H，-CH2-*2)，4.51(q，2H，-CH2-)，7.10(d，1H，5-H)，7.37(m，2H，5’-Hand 6’-H)，7.72(m，2H，4’-H and 7’-H)，7.87(d，1H，8-H)，8.94(s，1H，1-H)。Formula：C23H23N4O2F.1/2H2O MW：415.47，Anal(C％，H％，N％，)Calc：66.49，5.82，13.48Found：66.11，5.72，13.80；HRMS：M+Meas 406.181284 Calc mass 406.180489 Error：-0.795mu；MS(EI，m/s)：406(M+base peak)307，70。
实施例20
(±)6-(2-苯并噁唑基)-9-氟-2，3-二氢-3-甲基-10-(4-甲基-1-哌嗪基)-7-氧代-7H-吡啶并[1，2，3-de][1，4]苯并噁嗪(20)
以氧氟沙星为原料，制备方法同实施例18，用DMF重结晶。柱层析得类白色固体，mp284-7℃，收率30.5％。IR(cm-1)：3458，2933，1630，1589，1476，1453，1298，1241，1093，787；1HNMR(δ，ppm，DMSO-d6)：1.47(d，3H，-CH3)，2.25(s，3H，-CH3)，2.46(s，4H，-CH2-*2)，3.17(s，4H，-CH2-*2)，4.37-4.55(dd，2H，-CH2-)，4.82(m，1H，-CH-)，7.38(m，2H，5’-H和6’-H)，7.50(d，1H，5-H)，7.73(m，2H，4’-H，7’-H)，8.93(s，1H，2-H)；
Formula：C24H23N4O3F MW：434.43，Anal(C％，H％，N％，)Calc：66.35 5.57 13.48 Found：65.63，4.91，12.82；HRMS：M+Meas 434.175014 Calc mass 434.175403 Error 0.389；MS(EI，m/s)：434(M+，base peak)。
实施例21
1-环丙基-3-(2-苯并噁唑基)-6-氟-7-(1-哌嗪基)-4(1H)-喹诺酮(21)
以环丙沙星为原料，制备方法同实施例18，用甲醇重结晶。柱层析得黄色固体，mp316-7℃，收率33.6％。IR(cm-1)：3437，2934，1626，1553，1492，1478，1247，743
1HNMR(δ，ppm，DMSO-d6)：1.18(m，2H，-CH2-)，1.31(m，2H，-CH2-)，3.08(d，4H，-CH2-*2)，3.32(m，4H，-CH2-*2)，3.80(m，1H，-CH-)，7.37(m，2H，5’-H and 6’-H)，7.50(d，1H，8-H)，7.73(m，2H，4’-H and 7’-H)，7.86(m，1H，5-H)，8.71(s，1H，2-H)；
Formula：C23H21N4O2F MW：404.45；HRMS：M+Meas 404.164916 Calc mass 404.164840Error-0.076；MS(EI，m/s)：404(M+)，362(base peak)，322。
实施例22
1-乙基-3-(2-苯并噁唑基)-6，8-二氟-7-(3-甲基-1-哌嗪基)-4(1H)-喹诺酮(22)
以洛美沙星为原料，制备方法同实施例18。1-乙基-6，8-二氟-4-氧代-1，4-二氢-7-(3-甲基-1-哌嗪基)-3-喹啉羧酸(洛美沙星)(0.0212mol)，邻胺基苯酚(0.0212mol)和PPA(90ml)，反应后柱层析得棕色固体，甲醇重结晶。柱层析得棕色固体，mp257℃，收率32.0％。 IR(cm-1)：3468，2929，1646，1623，1477，1238，1053，1014，833，788；1HNMR(δ，ppm，DMSO-d6)：0.99(d，3H，-CH3)，1.44(t，3H，-CH3)，2.79-2.94(m，4H，-CH2-*2)，3.13(m，1H，-CH-)，3.30(m，2H，-CH2-)，4.52(q，2H，-CH2-)，7.38(q，2H，5’-H and 6’-H)，7.74(m，2H，4’-H and7’-H)，  7.80(d，1H，5-H)，  8.91(s，1H，2-H)；Formula：C23H22N4O2F2 MW：424.45，Anal(C％，H％，N％，)Calc：65.08，5.22，13.20 Found：65.20，5.74，12.95；HRMS：M+Meas424.170881 Calc mass 424.171065 Error 0.184mu；MS(EI，m/s)：424(M+)，368(base peak)。
实施例23
5-氨基-1-环丙基-3-(2-苯并噁唑基)-6，8-二氟-7-(3，5-二甲基1-哌嗪基)-4(1H)-喹诺酮(23)
以司帕沙星为原料，制备方法同实施例18，用DMF重结晶。柱层析得土黄色固体，mp225-7℃，收率27.8％。
IR(cm-1)：3420，3305，29621648，1626，1577，1524，1453，1287，1242，1082，742；1HNMR(δ，ppm，DMSO-d6)：0.98(s，3H，-CH3)，1.00(s，3H，-CH3)，1.09(m，4H，-CH2-*2)，2.73(m，2H，-CH2-)，2.89(m，2H，-CH2-)，3.22(m，2H，-CH-*2)，3。97(m，1H，-CH-)，7.36(m，4H，4’-H and5’-H and 6’-H and 7’-H)，7.71(m，2H，-NH2)，8.55(s，1H，2-H)；Formula：C25H25N5O2F2 MW：465.51，HRMS：M+Meas 465.197691 Calc mass 465.197612 Error-0.079；MS(EI，m/s)：465(M+)，395(base peak)。
实施例24
1-(2-氟乙基)-3-(2-苯并噁唑基)-6，8-二氟-7-(4-甲基-1-哌嗪基)-4(1H)-喹诺酮(24)
以氟罗沙星为原料，制备方法同实施例18，用DMF重结晶。柱层析得淡黄色针状晶体，mp260-2℃，收率27.4％。IR(cm-1)：2789，1639，1623，1476，1448，1375，1239，1043，743；1HNMR(δ，ppm，DMSO-d6)：2.26(s，3H，-CH3)，2.50(s，4H，-CH2-*2)，3.32(s，4H，-CH2-*2)，4.82(s，2H，-CH2-)，4.95(d，2H，-CH2-F)，7.40(m，2H，5’-H and 6’-H)，7.75(m，2H，4’-H，7’-H)，7.83(d，1H，5-H)，8.86(s，1H，2-H)；Formula：C23H21N4O2F3 MW：442.45，Anal(C％，H％，N％，)Calc：62.44，4.78，12.66 Found：62.30，4.95，12.40；MS(EI，m/s)：442(M+base peak)，71。
实施例25
1-乙基-3-(2-苯并噁唑基)-6-氟-7-氯-4(1H)-喹诺酮  (25)
1-乙基-6-氟-4-氧代-1，4-二氢-7-氯-3-喹啉羧酸(0.0212mol)，邻羟基苯胺(0.0212mol)和PPA(90ml)，制备方法同实施例18，用DMF重结晶。柱层析得白色固体，mp292-5℃，收率31.6％。IR(cm-1)：1651，1612，1487，1262，1018，749；1HNMR(δ，ppm，DMSO-d6)：1.41(t，3H，-CH3)，4.54(q，2H，-CH2-)，7.38(m，2H，5’-H and6’-H)，7.73(m，2H，4’-H and 7’-H)，8.13(d，1H，5-H)，8.27(d，1H，8-H)，9.05(s，1H，2-H)；Formula：C18H12N2O2ClF MW：342.75，Anal(C％，H％，N％，)Calc：63.08，3.53，8.17 Found：63.27，3.61，8.06；HRMS：M+Meas 342.057420 Calc mass 342.057124 Error-0.296；MS(EI，m/s)：342(M+base peak)，314。
实施例26
3-(2-苯并噁唑基)-6-氟-7-氯-4(1H)-喹诺酮(26)
以6-氟-7-氯-1，2-二氢-4-氧-喹啉-3-羧酸为原料，制备方法同同实施例18，用DMF重结晶。柱层析得白色固体，mp330℃，收率26.9％。IR(cm-1)：3434，3066，1624，1586，1472，1382，1160，741；1HNMR(δ，ppm，DMSO-d6)：7.26(m，2H，5’-H and 6’-H)，7.65(m，2H，4’-H and 7’-H)，7.72(d，1H，8-H)，7.97(d，1H，5-H)，8.91(s，1H，2-H)；
Formula：C16H8N2O2ClF.1/2H2O MW：323.71，Anal(C％，H％，N％，)Calc：59.36，2.72，8.41Found：58.72，2.46，8.70；HRMS：M+Meas 314.025795 Calc mass：314.025826 Error0.031；MS(EI，m/s)：314(M+ base peak)。
实施例27
1-环丙基-3-(2-苯并噁唑基)-6-氟-7-氯-4(1H)-喹诺酮(27)
以1-环丙基-6-氟-7-氯-1，2-二氢-4-氧-喹啉-3-羧酸为原料，制备方法同实施例18，用DMF重结晶。柱层析得白色固体，mp200-4℃，收率21.8％。IR(cm-1)：3436，1649，1617，1600，1458，1474，1263，771；1HNMR(δ，ppm，DMSO-d6)：1.22(m，2H，-CH2-)，1.31(m，2H，-CH2-)，3.77(m，1H，-CH-)，7.38(q，2H，5’-H and 6’-H)，7.75(q，2H，4’-Hand 7’-H)，8.13(d，1H，8-H)，8.37(d，1H，5-H)，9.79(s，1H，2-H)；Formula：C19H12N2O2F MW：354.76，Anal(C％，H％，N％，)Calc：64.32，3.41，7.90 Found：63.94，3.45，7.83；HRMS：M+Meas354.056947 Calc mass 354.057124 Error 0.177；MS(EI，m/s)：354(M+ base peak)，354(M+)。
实施例28
(s)-6-(2-苯并噁唑基)-9-氟-2，3-二氢-3-甲基-10-(4-甲基-1-哌嗪基)-7-氧代-7H-吡啶并[1，2，3-de][1，4]苯并噁嗪(28)
(s)-(-)-9-氟-2，3-二氢-3-甲基-10-(4-甲基-1-哌嗪基)-7-氧代-7H-吡啶并[1，2，3-de][1，4]苯并噁嗪-6-羧酸(左氧氟沙星)(1g，2.7mmol)，邻氨基酚(0.3g，2.7mmol)和PPA(10ml)加入100ml三颈瓶中，氮气保护下升温至130--140℃保温到反应液呈均相，再升温到190℃反应4小时后，冷却到100℃左右，将反应液在剧烈搅拌下缓慢倾入约350克碎冰中，用氢氧化钠中和至pH6-7，析出大量类黄色固体，抽滤，干燥，柱层析，得黄色粉末0.32g，收率26.8％，mp254-8℃。IR(cm-1)：3091，3005，2933，2842，2791，2746，2685，1631，1590，1555，1540，1476，1454，1391，1349，1299，1241，1152，1086，1050，985，914，787，748；HR-ESIMS(M+1)：Found 435.1868  C24H24FN4O3 Requires 435.1827；1HNMR(δ，ppm，DMSO-d6)：46(d，3H，CH3)，2.29(s，3H，NCH3)，2.51(m，4H，CH2*2)，3.51(m，4H，CH2*2)，4.39(d，1H，NCH)，4.56(d，1H，OCH)，4.82(m，1H，OCH)，7.38(m，2H，5’，6’-H)，7.49(d，1H，5-H)，7.71(m，2H，4’，7’-H)，8.92(s，1H，2-H)；
实施例29
1-乙基-3-(2-苯并噁唑基)-6-氟-7-(4-乙基-1-哌嗪基)-4(1H)-喹诺酮(29)
将1-乙基-3-(2-苯并噁唑基)-6-氟-7-(1-哌嗪基)-4(1H)-喹诺酮(18)(0.54g，1.37mmol)混悬于DMSO(8ml)中，然后加入碳酸钾(1.1g)，加热至60℃后，缓慢滴加EtI(0.12ml，1.47mmol)，保温1.5小时，反应完全。浓缩，加入适量水，过滤，干燥，柱层析，得0.15g淡黄色产品，收率25.9％。mp206-9℃。IR(cm-1)：3050，2968，2933，2809，1628，1550，1491，1453，1381，1356，1251，1152，1127，1022，836，788，745；HR-ESIMS(M+1)：Found421.2015 C24H26N4O2F Requires 421.2034；1HNMR(δ，ppm，DMSO-d6)：1.03(t，3H，CH3)，1.42(t，3H，CH3)，2.42(q，2H，CH2)，2.57(m，4H，CH2*2)，3.62(m，4H，CH2*2)，4.47(q，2H，CH2)，7.07(d，1H，7′-H)，7.36(m，2H，5′、6′-H)，7.71(t，2H，8、4′-H)，7.87(d，1H，5-H)，8.89(s，1H，2-H)。
实施例30
1-乙基-3-(2-苯并噻唑基)-6-氟-7-(1-哌嗪基)-4(1H)-喹诺酮(30)
诺氟沙星(氟哌酸)(3.19克，0.1mol)加到反应瓶中，用邻氨基硫酚(1.08克0.1mol)润湿，加入多聚磷酸40毫升，减压抽除反应瓶内空气至无气泡产生，通入氮气，搅拌缓慢升温至140℃保温到反应液呈均相，再升温到170℃反应2小时后，降温到120℃左右，将反应液搅拌下倾入250克碎冰中，静置冷却，调pH值为9，抽滤，烘干得粗品，DMF重结晶，再以甲醇-三乙胺为展开剂柱层析，得黄色结晶0.90克，mp290-5℃，收率22.0％。IR(cm-1)：3429，2938，1615，1493，1254，1010，759；1HNMR(δ，ppm，DMSO-d6)：1.46(t，3H，-CH3)，3.08(d，4H，-CH2-*2)，3.35(d，4H，-CH2-*2)，4.62(m，2H，-CH2-)，7.15(d，1H，8-H)，7.38(t，1H，5’-H)，7.49(t，1H，6’-H)，7.95(m，2H，5-Hand 7′-H)，8.09(d，1H，4’-H)，9.23(s，1H，2-H)；Formula：C22H21N4OSF MW：408.44；HRMS：M+Meas 408.141773 Calc mass 408.141999 Error 0.226；MS(EI，m/s)：408(M+)，366(basepeak)。
实施例31
1-乙基-3-(2-苯并噻唑基)-6-氟-7-(4-甲基-1-哌嗪基)-4(1H)-喹诺酮(31)1-乙基-6-氟-4-氧代-1，4-二氢-7-(4-甲基-1-哌嗪基)-3-喹啉羧酸(培氟沙星)(0.0212mol)，邻氨基硫酚(0.0212mol)和PPA(90ml)，制备方法同实施例30，用甲醇重结晶。柱层析得黄色固体，mp260-5℃，收率25.7％。IR(cm-1)：3417，2931，1617，1570，1497，1452，1259，1009，758。1H NMR(δ，ppm，DMSO-d6)：1.47(t，3H，-CH3)，2.28(s，3H，-CH3)，2.54(s，4H，-CH2-*2)，3.33(m，4H，-CH2-*2)，4.61(q，2H，-CH2-)，7.16(d，1H，8-H)，7.37(t，1H，5’-H)，7.50(t，1H，6’-H)，7.92-7.97(m，2H，5-H and 7’-H)，8.10(d，1H，4’-H)，9.24(s，1H，1-H)；Formula：C23H23N4OSF.1/2H2O MW：431.47，Anal(C％，H％，N％，)Calc：64.03，5.61，12.98 Found：63.63，13.25，5.43；HRMS：M+Meas 422.157394 Calc mass422.157648 Error 0.254；MS(EI，m/s)：422(M+ base peak)，323。
实施例32
(±)6-(2-苯并噻唑基)-9-氟-2，3-二氢-3-甲基-10-(4-甲基-1-哌嗪基)-7-氧代-7H-吡啶并[1，2，3-de][1，4]苯并噁嗪(32)
(±)-9-氟-2，3-二氢-3-甲基-10-(4-甲基-1-哌嗪基)-7-氧代-7H-吡啶并[1，2，3-de][1，4]苯并噁嗪-6-羧酸(氧氟沙星)(0.0212mol)，邻氨基硫酚(0.0212mol)和PPA(90ml)，制备方法同实施例30，用甲醇重结晶。柱层析得橙黄色固体，mp239-42℃，收率25.4％。IR(cm-1)：3495，2932，1611，1544，1473，1296，1233，1046，757；1HNMR(δ，ppm，DMSO-d6)：1.49(d，3H，-CH3)，2.25(s，3H，-CH3)，2.50(m，4H，-CH2-*2)，3.29(s，4H，-CH2-*2)，4.35-4.62(dd，2H，-CH2-)，4.98(m，1H，-CH-)，7.38(t，1H，5’-H)，7.50(t，1H，6’-H)，7.59(d，1H，5-H)，7.96(d，1H，7’-H)，8.11(d，1H，4’-H)，9.23(s，1H，2-H)；Formula：C24H23N4O2SF.H2O MW：468.45，Anal(C％，H％，N％，)Calc：61.53，5.37，11.96 Found：61.22，5.04，11.85；HRMS：M+Meas 450.152205 Calc mass 450.152562 Error 0.357；MS(EI，m/s)：450(M+base peak)。
实施例33
1-环丙基-3-(2-苯并噻唑基)-6-氟-7-(1-哌嗪基)-4(1H)-喹诺酮(33)以环丙沙星为原料，制备方法同实施例30，用甲醇重结晶。柱层析得亮黄色固体，mp302-3℃，收率33.2％。IR(cm-1)：3422，2944，1629，1492，1255，1146，791；1HNMR(δ，ppm，DMSO-d6)：1.22(m，2H，-CH2-)，1.35(m，2H，-CH2-)，2.92(m，4H，-CH2-*2)，3.20(m，4H，-CH2-*2)，3.80(m，1H，-CH-)，7.37(m，1H，5’-H)，7.50(m，2H，8-H and 6’-H)，7.88(d，1H，5-H)，7.97(d，1H 7’-H)，8.09(d，1H，4’-H)，9.04(s，1H，2-H)；Formula：C23H21N4OSF.H2O MW：438.47，Anal(C％，H％，N％，)Calc：63.00，5.29，12.79 Found：63.70，5.10，13.14；HRMS：M+Meas 420.142591 Calc mass 420.141999 Error-0.592；MS(EI，m/s)：420(M+)，378(basepeak)。
实施例34
1-乙基-3-(2-苯并噻唑基)-6，8-二氟-7-(3-甲基-1-哌嗪基)-4(1H)-喹诺(34)1-乙基-6，8-二氟-4-氧代-1，4-二氢-7-(3-甲基-1-哌嗪基)-3-喹啉羧酸(洛美沙星)(0.0212mol)，邻氨基硫酚(0.0212mol)和PPA(90ml)，制备方法同实施例30，用甲醇重结晶。柱层析得深黄色固体，mp223-9℃，收率35.2％。IR(cm-1)：3428，2956，1611，1491，1323，1054，755；1H NMR(δ，ppm，DMSO-d6)：0.99(d，3H，-CH3)，1.44(t，3H，-CH3)，2.80-2.91(m，4H，-CH2-*2)，3.24-3.33(m，3H，-CH- and -CH2-)，4.59(q，2H，-CH3-)，7.39(t，1H，5’-H)，7.50(t，1H，6’-H)，7.83(d，1H，5-H)，7.90(d，1H，7’-H)，8.11(d，1H，4’-H)，9.16(s，1H，2-H)；Formula：C23H22N4OSF2.H2O MW：458.54，Anal(C％，H％，N％，)Calc：60.24，4.83，15.27 Found：60.30，5.06，11.84；HRMS：M+Meas440.148452 Calc mass 440.148223 Error-0.229mu；MS(EI，m/s)：440(M+)，384(base peak)。
实施例35
1-环丙基-3-(2-苯并噻唑基)-5-氨基-6，8-二氟-7-(3，5-二甲基1-哌嗪基)-4(1H)-喹诺酮(35)
以司帕沙星为原料，制备方法同实施例30，用甲醇重结晶。柱层析得黄绿色固体，mp207℃(分解)，收率27.6％。
IR(cm-1)：3467，3401，2958，1629，1570，1485，1453，1294，1081，1054，761；
1HNMR(δ，ppm，DMSO-D6)：0.98(s，3H，-CH3)，1.00(s，3H，-CH3)，1.14(m，4H，-CH2-*2)，2.73(m，2H，-CH2-)，2.89(m，2H，-CH2-)，3.22(m，2H，-CH-*2)，4.01(m，1H，-CH-)，7.33(m，2H，5’-H and6’-H)，7.51(m，2H，4’-H and 7’-H)，7.95-8.08(dd，2H，-NH2)8.92(s，1H，2-H)；Formula：C25H25N5OSF2MW：481.58；HRMS：M+Meas 481.174771 Calc mass 481.176599 Error 0.183；MS(EI，m/s)：481(M+)，411(base peak)。
实施例36
1-(1-氟-乙基)-3-(2-苯并噻唑基)-6，8-二氟-7-(4-甲基-1-哌嗪基)-4(1H)-喹诺酮(36)
以氟罗沙星为原料，制备方法同实施例30，用甲醇重结晶。柱层析得黄色固体，mp243-6℃，收率30.8％。IR(cm-1)：3428，2932，1614，1475，1374，1041，758；1HNMR(δ，ppm，DMSO-d6)：2.25(s，3H，-CH3)，2.50(s，4H，-CH2-*2)，3.33(s，4H，-CH2-*2)，4.89(d，2H，-CH2-F)，5.01(s，2H，-CH2-)，7.40(t，1H，5’-H)，7.54(t，1H，6’-H)，7.90(d，1H，5-H)，7.94(d，1H，7’-H)，8.12(d， 1H，4’-H)，9.14(s，1H，2-H)；Formula：C23H21N4OSF3.1/2H2O MW：467.53，Anal(C％，H％，N％，)Calc：59.09，4.74，11.98Found：58.63，4.84.11.50；MS(EI，m/s)：458(M+base peak)，341，71。
实施例37
1-乙基-3-(2-苯并噻唑基)-6-氟-7-氯-4(1H)-喹诺酮(37)
以1-乙基--6-氟-7-氯-1，2-二氢-4-氧-喹啉-3-羧酸为原料，制备方法同实施例30，用甲醇重结晶。柱层析得黄色固体，mp311-3℃，收率30.2％。IR(cm-1)：3500，2979，1628，1609，1497，1262，990，769；1HNMR(δ，ppm，DMSO-d6)：1.45(t，3H，-CH3)，4.65(q，2H，-CH2-)，7.40(t，1H，5’-H)，7.52(t，1H，6’-H)，7.98(d，1H，7’-H)，8.13(d，1H，4’-H)，8.23(d，1H，5-H)，8.34(d，1H，8-H)，9.35(s，1H，2-H)；Formula：C18H12N2OSClF MW：358.82，Anal(C％，H％，N％，)Calc：60.25，3.37，7.81 Found：60.77，3.40，7.82；HRMS：M+Meas 358.033507 Calc mass358.034283  Error 0.776
MS(EI，m/s)：358(M+)，330(base peak)。
实施例38
1-环丙基-3-(2-苯并噻唑基)-6-氟-7-氯-4(1H)-喹诺酮(38)
以1-环丙基--6-氟-7-氯-1，2-二氢-4-氧-喹啉-3-羧酸为原料制备方法同实施例30，用甲醇重结晶。柱层析得黄色针状晶体，mp328-31℃，收率33.7％。IR(cm-1)：3082，1610，1577，1492，1470，1458，1258，991，769；1HNMR(δ，ppm，DMSO-d6)：1.25(m，2H，-CH2-)，1.39(m，2H，-CH2-)，3.85(m，1H，-CH-)，7.40(t，1H，5’-H)，7.51(t，1H，6’-H)，8.02(d，1H，7’-H)，8.12(d，1H，4’-H)，8.18(d，1H，5-H)，8.43(d，1H，8-H)，9.14(s，1H，2-H)。Formula：C19H12N2O2F MW：370.83，Anal(C％，H％，N％，)Calc：61.54，3.23，7.55 Found：61.54，3.24，7.75；HRMS：M+Meas 370.034367 Calc mass 370.034283  Error -0.084；MS(EI，m/s)：370(M+)，369(M+base peak)。
实施例39
(s)-6-(2-苯并噻唑基)-9-氟-2，3-二氢-3-甲基-10-(4-甲基-1-哌嗪基)-7-氧代-7H-吡啶并[1，2，3-de][1，4]苯并噁嗪(39)
(s)-(-)-9-氟-2，3-二氢-3-甲基-10-(4-甲基-1-哌嗪基)-7-氧代-7H-吡啶并[1，2，3-de][1，4]苯并噁嗪-6-羧酸(左氟沙星)(8g，0.0231mol)，邻氨基硫酚(2.9g，0.0231mol)和PPA(90ml)加入250ml三颈瓶中，氮气保护下升温至130--140℃保温到反应物呈均相，再升温到192℃反应4小时后，冷却到100℃左右，将反应液在剧烈搅拌下缓慢倾入约350克碎冰中，用氢氧化钠中和至pH5-6，析出大量类黄色固体，抽滤，干燥，柱层析，得黄色粉末5.3g，收率50.9％，mp259-62℃。元素分析：Found C 64.12％ H 5.21％ N 11.93％requires C 64.03％ H 5.14％ N 12.35％；IR(cm-1)：3010，2976，2924，2797，1611，1585，1547，1479，1468，1452，1296，1236，1133，1046，1011，786，760；HR-ESIMS(M+1)：Found 451.1580C24H24N4O2FS Requires 451.1599；1HNMR(δ，ppm，DMSO-d6)：1.49(d，1H，CH3)，2.25(s，3H，CH3)，2.46(m，4H，CH2*2)，3.28(m，4H，CH2*2)，4.40(m，1H，NCH)，4.60(m，1H，OCH)，4.97(m，1H，OCH)，7.38(m，1H，6′-H)，7.50(m，1H，5′-H)，7.58(d，1H，7′-H)，7.95(d，1H，4′-H)，8.10(d，1H，5-H)，9.22(s，1H，2-H)。
实施例40
1-环丙基-3-(2-苯并噻唑基)-6-氟-7-(4-乙基-1-哌嗪基)-4(1H)-喹诺酮(40)
1-环丙基-6-氟-4-氧代-1，4-二氢-7-(4-乙基-1-哌嗪基)-3-喹啉羧酸(蒽氟沙星)(5g，0.0139mol)，邻氨基硫酚(1.74g，0.0139mol)和PPA(55ml)，其他操作同实施例30。柱层析，得0.65g淡黄色固体，收率10％，mp256℃(dec.)。IR(cm-1)：3100，2974，2945，2814，1613，1568，1494，1453，1255，1198，1127，1018，787，762，727；HR-ESIMS(M+1)：Found449.1782 C25H26N4OFS Requires 449.1806；1HNMR(δ，ppm，DMSO-d6)：1.06(t，3H，CH3)，1.23(m，2H，CH2)，1.37(m，2H，CH3)，2.41(q，2H，CH2)，2.57(m，4H，CH2*2)，3.19(m，1H，CH)，3.29(m，4H，CH2*2)，7.09(d，1H，7′-H)，7.38(m，1H，6′-H)，7.51(m，2H，5′、8-H)，7.95(d，1H，5-H)，8.10(d，1H，4′-H)，9.06(s，1H，2-H)。
实施例41
1-乙基-3-(2-苯并噻唑基)-6-氟-7-(4-乙基-1-哌嗪基)-4(1H)-喹诺酮(41)
原料1-乙基-3-(2-苯并噻唑基)-6-氟-7-(1-哌嗪基)-4(1H)-喹诺酮(0.25g，0.613mmol)，其他操作同实施例29。柱层析，得淡黄色产品0.08g，收率29.9％，mp210-3℃。IR(cm-1)：3059，2973，2936，2817，2764，1617，1570，1496，1473，1452，1254，1196，1125，1011，946，761，728；HR-ESIMS(M+1)：Found 437.1803 C24H26N4OFS Requires 437.1806；1HNMR(δ，ppm，DMSO-d6)：1.05(t，3H，CH3)，1.47(t，3H，CH3)，2.41(q，2H，CH2)，2.57(m，4H，CH2*2)，3.34(m，4H，CH2*2)，4.62(q，2H，CH2)，7.14(d，1H，7′-H)，7.37(m，1H，6′-H)，7.50(m，1H，5′-H)，7.93(d，1H，4′-H)，7.97(s，1H，8-H)，8.10(d，1H，5-H)，9.25(s，1H，2-H)。
实施例42
1-乙基-3-(2-苯并噻唑基)-6，8-二氟-7-(4-乙基-3-甲基-1-哌嗪基)-4(1H)-喹诺酮(42)
1-乙基-3-(2-苯并噻唑基)-6，8-二氟-7-(3-甲基-1-哌嗪基)-4(1H)-喹诺酮(34)(0.3g，0.68mmol)，其他操作同实施例29。柱层析，得淡黄色产品0.06g，收率14.1％，mp172-6℃。元素分析：Found C 64.35％ H 5.84％ N 12.37％ requires C 64.10％ H 5.62％ N 12.08％；IR(cm-1)：3058，2967，2932，2875，2819，1613，1585，1541，1492，1474，1453，1380，1325，1241，1088，1054，1011，930，786，757，727；HR-ESIMS(M+1)：Found 469.1843 C25H27N4OF2SRequires 469.1868；1HNMR(δ，ppm，DMSO-d6)：0.98(s，3H，CH3)，1.03(t，3H，CH3)，1.48(t，3H，CH3)，2.41(m，2H，CH2)，2.50(q，2H，CH2(CH3))，2.51(m，2H，CH2)，2.83(m，2H，CH2)，2.99(m，1H，CH)，4.61(q，2H，CH2)，7.40(m，1H，6′-H)，7.49(m，1H，5′-H)，7.87(d，1H，7′-H)，7.96(d，1H，4′-H)，8.11(d，5-H)，9.17(s，1H，2-H)。
实施例43
(S)-6-[2-(6-氯-苯并咪唑基)]-9-氟-2，3-二氢-3-甲基-10-(4-甲基-1-哌嗪基)-7-氧代-7H-吡啶并[1，2，3-de][1，4]苯并噁嗪(43)
制备方法同实施例17。(s)-(-)-9-氟-2，3-二氢-3-甲基-10-(4-甲基-1-哌嗪基)-7-氧代-7H-吡啶并[1，2，3-de][1，4]苯并噁嗪-6-羧酸(左氟沙星)(6g，0.017mol)，4-氯-1，2-苯二胺(2.46g，0.017mol)和PPA(70ml)反应温度为188℃，柱层析，得黄褐色固体1.3g，收率16％，mp232-6℃(dec.)。IR(cm-1)：3423，3100，2987，2858，1623，1567，1553，1476，1396，1300，1090，1055，982，920，787，501；HR-ESIMS(M+1)：Found 468.1580 C24H24N5O2FCl Requires468.1597；1HNMR(δ，ppm，DMSO-d6)：1.23(d，3H，CH3)，2.40(s，3H，CH3)，2.68(m，4H，CH2*2)，3.35(m，4H，CH2*2)，4.39(d，1H，NCH)，4.58(d，1H，OCH)，4.94(m，1H，OCH)，7.17(dd，1H，5′-H)，7.60(m，3H，4′、7′、5-H)，9.15(s，1H，2-H)。
实施例44
1-乙基-3-[2-(6-氯-苯并咪唑基)-6，8-二氟-7-(3-甲基-1-哌嗪基)-4(1H)-喹诺酮(44)
制备方法同实施例17。1-乙基-6，8-二氟-4-氧代-1，4-二氢-7-(3-甲基-1-哌嗪基)-3-喹啉羧酸(洛美沙星)(7g，0.0165mol)，4-氯-1，2-苯二胺(2.35g，0.0165mol)和PPA(75ml)，反应温度为190℃，柱层析，得黄褐色固体1g，收率13.2％，mp269℃(dec.)。IR(cm-1)：3421，3229，3112，3067，2980，2936，2856，2471，1626，1574，1545，1524，1480，1455，1253，1054，919，790；HR-ESIMS(M+1)：Found 458.1540 C23H23N5OF2Cl Requires 458.1554；1HNMR(δ，ppm，DMSO-d6)：1.21(d，3H，CH3)，1.47(t，3H，CH3)，3.16(m，4H，CH2*2)，3.42(m，3H，CH2、CH)，4.58(q，2H，CH2)，7.17(dd，1H，5′-H)，7.61(m，2H，4′、7′-H)，7.88(d，1H，5-H)，9.08(s，1H，2-H)。
实施例45
1-乙基-3-[2-(6-氯苯并咪唑基)]-6-氟-7-(1-哌嗪基)-4(1H)-喹诺酮(45)
其制备方法同实施例17，1-乙基-6-氟-4-氧代-1，4-二氢-7-(1-哌嗪基)-3-喹啉羧酸(诺氟沙星)(0.025mol)，4-氯-1，2-苯二胺(0.025mol)和PPA(90ml)，反应后柱层析后得黄色固体，收率21％，mp 261-2℃；IR(cm-1)：3422，1629，1492，1255，791；1HNMR(δ，ppm，DMSO-d6)：1.44(t，3H，-CH3)，2.92(d，4H，-CH2-*2)，3.20(d，4H，-CH2-*2)，4.57(q，2H，-CH2-)，7.13(m，2H，8-H and 7′-H)，7.56(d，1H，4′-H)，7.69(m，1H，6′-H)，7.94(d，1H，5-H)，9.14(s，1H，2-H)，12.84(b，1H，1′-H)；Anal(C％，H％，N％，)Calc：57.20，4.58，15.16 Found：56.87，5.27，15.57；HRMS(M)：found 425.142062 C22H21N5OClF requires425.141853；MS(EI，m/s)：425(M+)，383(base peak)。
实施例46
1-乙基-3-[2-(6-硝基苯并咪唑基)]-6-氟-7-(1-哌嗪基)-4(1H)-喹诺酮(46)
将以上所得1-乙基-3-(2-苯并咪唑基)-6-氟-7-(1-哌嗪基)-4(1H)-喹诺酮(1)(0.8g，0.0025mol)完全溶解到适量浓硫酸中，冰盐浴冷至0℃左右，缓慢滴加浓硝酸(0.26ml，0.0037mol)，内温不超过5℃搅拌。加完后继续搅拌，自然升温至室温后再搅拌1小时，然后用35-40℃水浴加热2小时。将反应液搅拌下倾入大量碎冰中，用氢氧化钠中和至pH8，析出大量黄色固体，抽滤，水洗，干燥。柱层析，得金黄色固体0.3克，收率33％，mp236-40℃。IR(cm-1)：3414，2978，2841，1628，1568，1524，1493，1451，1385，1311，1269，1191，1140，1057，828；HR-ESIMS(M+1)：Found 437.1725 C22H22N6O3F Requires 437.1732；1HNMR(δ，ppm，DMSO-d6)：1.46(t，3H，CH3)，3.07(m，4H，CH2*2)，3.17(m，4H，CH2*2)，4.59(q，2H，CH2)，7.16(s，1H，8-H)，7.68、7.84(dd，1H，5′-H)，7.96(d，1H，4′-H)，8.07(d，1H，5-H)，8.38、8.59(d，1H，7′-H)，9.22(s，1H，2-H)，13.23(NH)。
实施例47
1-乙基-3-[2-(6-硝基苯并咪唑基)-6，8-二氟-7-(3-甲基-1-哌嗪基)-4(1H)-喹诺酮(47)
1-乙基-3-(2-苯并咪唑基)-6，8-二氟-7-(3-甲基-1-哌嗪基)-4(1H)-喹诺酮(17)(1g，0.00236mol)，浓硝酸(0.3ml，0.0043mol)，其他操作同实施例46。柱层析后得黄色固体0.3g黄色固体，收率27.1％，mp269℃(dec.)。IR(cm-1)：3420，3069，2982，2937，2853，2733，1622，1580，1526，1477，1389，1333，1249，1143，1089，1053，829，736；HR-ESIMS(M+1)：Found 469.1785 C23H23N6O3F2 Requires 469.1794；1HNMR(δ，ppm，DMSO-d6)：1.06(d，3H，CH3)，1.48(t，3H，CH3)，3.16、3.33(m，7H，CH2*3、CH)，4.57(q，2H，CH2)，7.65(d，0.5H)，7.80(d，0.5H)(4′-H)，7.84(dd，1H，5′-H)，8.03(d，1H，5-H)，8.31(d，0.5H)，8.54(d，0.5H)(7′-H)，9.10(s，1H，2-H)，13.11(br，NH)。
实施例48
(s)-6-[2-(6-硝基苯并咪唑基)-9-氟-2，3-二氢-3-甲基-10-(4-甲基-1-哌嗪基)-7-氧代-7H-吡啶并[1，2，3-de][1，4]苯并噁嗪(48)
(s)-6-(2-苯并咪唑基)-9-氟-2，3-二氢-3-甲基-10-(4-甲基-1-哌嗪基)-7-氧代-7H-吡啶并[1，2，3-de][1，4]苯并噁嗪(4)(2.2g，0.005mol)，浓硝酸(0.3ml，0.006mol)，其他操作同实施例46。柱层析后得黄色固体1.3g，收率53.3％，mp243-245℃。
IR：3409.11，2931.30，1620.43，1553.18，1477.71，1339.41，1304.89，1264.66，1051，790.66cm-1；Formula：C24H23FN604·4.5H20MW：559.5，元素分析：Anal(C％，H％，N％)Calc：51.47，5.72，15.01 Found：51.42，5.72，14.851HNMR(δ，ppm，DMSO-d6)：1.49(d，3H，-CH3，J＝6.63HZ)，2.88(m，3H，-CH3)，3.38-3.52(m，8H，-CH2*4)，4.40-4.61(dd，2H，O-CH2-)，4.95(d，1H，-CH-，J＝6.69Hz)，7.62(d，1H，5-H，J＝12.15HZ)，7.74(s，1H，4’-H)，8.07(m，1H，5’-H)，8.51(s，1H，7’-H)，9.21(s，1H，2-H)，13.21(s，1H，-NH-)MS[ESI(+)70V，m/z]：479.2
实施例49
1-乙基-3-[2-(6-硝基苯并噁唑基)]-6-氟-7-(4-甲基-1-哌嗪基)-4(1H)-喹诺酮(49)
1-乙基-3-(2-苯并噁唑基)-6-氟-7-(4-甲基-1-哌嗪基)-4(1H)-喹诺酮(19)(2g，4.93mmol)，浓硝酸(0.48ml，6.90mmol)，其他操作同实施例46。柱层析，得深黄色固体0.12g，收率5.4％，mp245-8℃。IR(cm-1)：3100，3050，2926，1628，1606，1551，1535，1489，1453，1341，1268，1168，1042，998，829，790，762；HR-ESIMS(M+1)：Found 452.1721 C23H23FN5O4 Requires452.1728；1HNMR(δ，ppm，DMSO-d6)：1.44(t，3H，CH3)，2.26(s，3H，NCH3)，2.50(m，4H，CH2*2)，3.56(m，4H，CH2*2)，4.53(q，2H，CH2)，7.08(d，1H，5-H)，7.83(s，1H，8-H)，7.87(dd，1H，5’-H)，8.27(d，1H，4’-H)，8.60(d，1H，7’-H)，9.02(s，1H，2-H)。
实施例50
(s)-6-[2-(6-硝基苯并噁唑基)-9-氟-2，3-二氢-3-甲基-10-(4-甲基-1-哌嗪基)-7-氧代-7H-吡啶并[1，2，3-de][1，4]苯并噁嗪(50)
(s)-6-(2-苯并噁唑基)-9-氟-2，3-二氢-3-甲基-10-(4-甲基-1-哌嗪基)-7-氧代-7H-吡啶并[1，2，3-de][1，4]苯并噁嗪(28)(4g，0.0092mol)，浓硝酸(0.82ml，0.0118mol)，其他操作同实施例46。柱层析后得黄色固体0.53g，收率14.6％，mp287℃。IR(cm-1)：3430，3100，2935，2883，2840，2741，1631，1619，1553，1538，1476，1450，1342，1302，1249，1130，1050，825，788；HR-ESIMS(M+1)：Found 480.1678 C24H23N5O5F Requires 480.1678；1HNMR(δ，ppm，DMSO-d6)1.47(d，3H，CH3)，2.43(s，3H，NCH3)，2.43～2.51(m，4H，CH2*2)，3.26～3.30(m，4H，CH2*2)，4.37～4.41(m，1H，NCH)，4.55～4.59(m，1H，OCH)，4.85～4.88(m，1H，OCH)，7.47(d，1H，5-H)，7.89(d，1H，4′-H，J＝8.6)，8.30(dd，1H，5′-H)，8.63(d，1H，7′-H，J＝2.1)
实施例51
(s)-6-[2-(6-硝基苯并噁唑基)-9-氟-2，3-二氢-3-甲基-10-羟基-7-氧代-7H-吡啶并[1，2，3-de][1，4]苯并噁嗪(51)
实施例50反应中分离得到的一个较小极性的硝基物，mp271℃(dec.)。IR(cm-1)：3429，3107，2999，2954，1636，1624，1598，1540，1478，1341，1304，1264，1081，1057，826，785，733；HR-ESIMS(M+1)：Found 398.0785 C19H13N3O6F Requires 398.0783；1HNMR(δ，ppm，DMSO-d6)：1.48(d，3H，CH3)，4.37(m，1H，NCH)，4.54(m，1H，OCH)，4.87(m，1H，OCH)，7.56(d，1H，5-H)，7.92(d，1H，4′-H，J＝8.7)，8.31(dd，1H，5′-H)，9.03(d，1H，7′-H，J＝2.1)。
实施例52
1-乙基-3-[2-(6-硝基苯并噁唑基)]-6，8-二氟-7-(3-甲基-1-哌嗪基)-4(1H)-喹诺酮(52)
1-乙基-3-(2-苯并噁唑基)-6，8-二氟-7-(3-甲基-1-哌嗪基)-4(1H)-喹诺酮(22)(4.2g，0.0093mol)，浓硝酸(0.82ml，0.0118mol)，其他操作同实施例46。柱层析后得黄色固体1.2g黄色固体，收率25.8％，mp218℃(dec.)。IR(cm-1)：3423，3100，3062，2975，2931，2849，2727，1644，1623，1539，1521，1476，1340，1269，1057，827，788，734；HR-ESIMS(M+1)：Found470.1621 C23H22N5O4F2 Requires 470.1634；1HNMR(δ，ppm，DMSO-d6)：1.06(d，3H，CH3)，1.45(t，3H，CH3)，2.90(m，4H，CH2*2)，3.46(m，3H，CH2、CH)，4.53(q，2H，CH2)，7.80(d，1H，4′-H)，7.91(d，1H，5-H)，8.27(d，1H，5′-H)，8.62(dd，1H，7′-H)，8.99(s，1H，2-H)。
实施例53
1-乙基-3-[2-(6-硝基苯并噁唑基)]-6-氟-7-(1-哌嗪基)-4(1H)-喹诺酮(53)
1-乙基-3-[2-(苯并噁唑基)]-6-氟-7-(1-哌嗪基)-4(1H)-喹诺酮(18)(1.08g，0.0315mol)，浓硝酸(0.26ml，0.00375mol)，其他操作同实施例46。柱层析后得黄色固体0.8，收率65.6％，mp 291-4℃。IR(cm-1)：3010，2930，1648，1609，1537，1482，1340，1328，1278，1265，1055，1013，827，790，760；HR-ESIMS(M+1)：Found 388.0509 C18H12N3O4FCL Requires388.0495；1HNMR(δ，ppm，DMSO-d6)：1.43(t，3H，CH3)，4.51(q，2H，CH2)，7.80(d，1H，4′-H)，8.00(d，1H，5-H)，8.16(dd，1H，5′-H)，8.20(d，1H，7′-H)，8.48(s，1H，8-H)，9.00(s，1H，2-H)。
实施例54
1-乙基-3-[2-(6-硝基苯并噻唑基)]-6-氟-7-(1-哌嗪基)-4(1H)-喹诺酮(54)1-乙基-3-(2-苯并噻唑基)-6-氟-7-(1-哌嗪基)-4(1H)-喹诺酮(30)(1.75g，0.0043mol)，浓硝酸(0.35ml，0.0051mol)，其他操作同实施例46。柱层析后得黄色固体0.6g黄色固体，收率31.4％，mp244℃(dec.)。IR(cm-1)：3416，3026，2944，2839，1616，1573，1496，1444，1328，1264，1126，894，752；HR-ESIMS(M+1)：Found 454.1344 C22H21N5O3FS Requires 454.1344；1HNMR(δ，ppm，DMSO-d6)：1.48(t，3H，CH3)，3.08(m，4H，CH2*2)，3.32(m，4H，CH2*2)，4.61(q，2H，CH2)，7.12(d，1H，8-H)，7.88(d，1H，4′-H)，7.98(d，1H，5-H)，8.24(dd，1H，5′-H)，9.08(d，1H，7′-H)，9.24(s，1H，2-H)。
实施例55
1-乙基-3-[2-(6-硝基苯并噻唑基)]-6-氟-7-(4-甲基-1-哌嗪基)-4(1H)-喹诺酮(55)
1-乙基-3-(2-苯并噻唑基)-6-氟-7-(4-甲基-1-哌嗪基)-4(1H)-喹诺酮(31)(1g，0.00237mol)，浓硝酸(0.2ml，0.0029mol)，其他操作同实施例46。柱层析后得黄色固体0.23g黄色固体，收率20.8％，mp248℃(dec.)。IR(cm-1)：3050，2972，2934，2838，1617，1568，1511，1494，1334，1306，1294，1260，1195，1121，1009，896，756；HR-ESIMS(M+1)：Found468.1495 C23H23N5O3FS Requires 468.1500；1HNMR(δ，ppm，DMSO-d6)：9.28(s，1H，2-H)，9.11(s，1H，8-H)，8.28(dd，1H，5′-H)，8.04(d，1H，7′-H)，7.92(d，1H，5-H)，7.14(d，1H，4′-H)，4.63(q，2H，CH2)，3.71(m，4H，CH2*2)，2.63(m，4H，CH2*2)，2.34(s，3H，CH3)，1.40(t，3H，CH3)。
实施例56
(±)-6-[2-(6-硝基苯并噻唑基)-9-氟-2，3-二氢-3-甲基-10-(4-甲基-1-哌嗪基)-7-氧代-7H-吡啶并[1，2，3-de][1，4]苯并噁嗪(56)
(±)-6-(2-苯并噻唑基)-9-氟-2，3-二氢-3-甲基-10-(4-甲基-1-哌嗪基)-7-氧代-7H-吡啶并[1，2，3-de][1，4]苯并噁嗪(32)(7.24g，0.016mol)，浓硝酸(1.3ml，0.0194mol)，其他操作同实施例46。柱层析后得黄色固体1.1g黄色固体，收率14％，mp265℃(dec.)。IR(cm-1)：3100，3010，2791，1614，1571，1547，1513，1476，1331，1295，1235，1127，1047，1006，784，754；HR-ESIMS(M+1)：Found 496.1444 C24H23N5O4FS Requires 496.1449；1HNMR(δ，ppm，DMSO-d6)：1.56(d，3H，CH3)，2.29(s，3H，NCH3)，2.50(m，4H，CH2*2)，3.30(m，4H，CH2*2)，4.42(d，1H，NCH)，4.59(d，1H，OCH)，4.98(m，1H，OCH)，7.49(d，1H，4′-H)，7.92(d，1H，5-H)，8.22(dd，1H，5′-H)，9.02(d，1H，7′-H)，9.21(s，1H，2-H)。
实施例57
(±)-6-[2-(6-硝基苯并噻唑基)-9-氟-2，3-二氢-3-甲基-10-羟基-7-氧代-7H-吡啶并[1，2，3-de][1，4]苯并噁嗪(57)
实施例56反应中分离得到一较小极性的硝基物0.7g，收率10％，mp254℃(dec.)。IR(cm-1)：3449，3010，1619，1581，1509，1477，1332，1293，1250，1126，1089，1053，889，784；HR-ESIMS(M+1)：Found 414.0579 C19H13N3O5FS Requires 414.0555；1HNMR(δ，ppm，DMSO-d6)：1.51(d，3H，CH3)，4.41(d，1H，NCH)，4.60(d，1H，OCH)，5.01(m，1H，OCH)，7.62(d，1H，4′-H)，8.05(d，1H，5-H)，8.32(dd，1H，5′-H)，9.13(d，1H，7′-H)，9.29(s，1H，2-H)。
实施例58
(s)-6-[2-(6-硝基苯并噻唑基)]-9-氟-2，3-二氢-3-甲基-10-(4-甲基-1-哌嗪基)-7-氧代-7H-吡啶并[1，2，3-de][1，4]苯并噁嗪(58)
(s)-6-(2-苯并噻唑基)-9-氟-2，3-二氢-3-甲基-10-(4-甲基-1-哌嗪基)-7-氧代-7H-吡啶并[1，2，3-de][1，4]苯并噁嗪(39)(2.56g，5.69mmol)，浓硝酸(0.56ml，8.04mmol)，其他操作同实施例46。柱层析后得0.47g黄色固体，收率17％，mp266℃。IR(cm-1)：3100，3010，2973，2931，2840，1614，1573，1513，1476，1440，1332，1294，1235，1126，1047，1006，784，753；HR-ESIMS(M+1)：Found 496.1456 C24H23N5O4FS Requires 496.1449；1HNMR(δ，ppm，DMSO-d6)：1.51(d，3H，CH3)，2.26(s，3H，CH3)，2.48(m，4H，CH2*2)，3.24(m，4H，CH2*2)，4.42(m，1H，NCH)，4.60(m，1H，OCH)，4.99(m，1H，OCH)，7.54(d，1H，4′-H)，8.02(d，1H，5-H)，8.29(dd，1H，5′-H)，9.12(d，1H，7′-H)，9.26(s，1H，2-H)。
实施例59
(s)-6-[2-(6-硝基苯并噻唑基)]-9-氟-2，3-二氢-3-甲基-10-羟基-7-氧代-7H-吡啶并[1，2，3-de][1，4]苯并噁嗪(59)
实施例58反应中分离得到一极性较小的硝基物0.3g，收率13％，mp284℃；IR(cm-1)：3378，3081，2903，1618，1571，1514，1481，1334，1320，1290，1254，1092，1057，890，786，753；HR-ESIMS(M+1)：Found 414.0583 C19H13FN3O5S Requires 414.0554；1HNMR(δ，ppm，DMSO-d6)：1.51(d，3H，CH3)，4.42(d，1H，NCH)，4.62(d，1H，OCH)，5.01(m，1H，OCH)，7.61(d，1H，5-H)，8.03(d，1H，4’-H)，8.29(dd，1H，5’-H)，9.13(d，1H，7’-H)，9.28(s，1H，2-H)，10.88(s，1H，OH)。
实施例60
1-乙基-3-[2-(6-氯-5-硝基苯并咪唑基)]-6-氟-7-(1-哌嗪基)-4(1H)-喹诺酮(60)
1-乙基-3-[2-(6-氯苯并咪唑基)]-6-氟-7-(1-哌嗪基)-4(1H)-喹诺酮(45)(4.11g，0.00966mol)，浓硝酸(0.81ml，0.0116mol)，其他操作同实施例46。柱层析后得黄褐色固体0.68g，收率14.9％，mp℃。IR(cm-1)：3407，3037，2955，2843，2725，1628，1570，1528，1494，1455，1327，1309，1271，1193，1138，1088，999，913，829，792；HR-ESIMS(M+1)：Found471.1378 C22H21N6O3FCL Requires 471.1342；1HNMR(δ，ppm，DMSO-d6)：46(t，3H，CH3)，3.32(m，4H，CH2*2)，3.52(m，4H，CH2*2)，4.61(q，2H，CH2)，7.84(s，1H，8-H)，7.96(d，1H，5-H)，8.24(s，1H，2-H)，9.31(s，1H，7’-H)，9.61(s，1H，4’-H)
实施例61
1-乙基-3-[2-(6-硝基苯并噻唑基)-6，8-二氟-7-(3-甲基-1-哌嗪基)-4(1H)-喹诺酮(61)
1-乙基-3-(2-苯并噻唑基)-6，8-二氟-7-(3-甲基-1-哌嗪基)-4(1H)-喹诺酮(34)(1.74g，0.0039mol)，浓硝酸(0.33ml，0.0048mol)，其他操作同实施例46。柱层析后得深黄色固体0.28g，收率14.6％，mp217℃(dec.)。IR(cm-1)：3418，3081，3055，2981，2841，1609，1546，1509，1482，1381，1333，1250，1124，1056，787，753；HR-ESIMS(M+1)：Found 486.1398 C23H22N5O3F2SRequires 486.1406；1HNMR(δ，ppm，DMSO-d6)：1.04(d，3H，CH3)，1.48(t，3H，CH3)，2.78(m，4H，CH2*2)，3.03(m，3H，CH2、CH)，4.65(q，2H，CH2)，7.88(d，1H，4′-H)，8.08(d，1H，5′-H)，8.18(s，1H，5-H)，8.31(d，1H，7′-H)，9.25(s，1H，2-H)。
实施例62
1-乙基-3-[2-(6-氨基苯并咪唑基)]-6-氟-7-(1-哌嗪基)-4(1H)-喹诺酮(62)
1-乙基-3-[2-(6-硝基苯并咪唑基)]-6-氟-7-(1-哌嗪基)-4(1H)-喹诺酮(46)(0.3g，0.00069mol)混悬于1N盐酸(6ml)中，加入催化量的Pd-C，常压氢化至不再吸氢气。过滤，滤液用氢氧化钠中和至pH9，析出大量黄绿色固体，过滤，水洗，干燥。柱层析，得黄色固体0.15g，收率65.1％，mp244-6℃。IR(cm-1)：3408，3310，3211，2926，2815，2769，2719，2655，2488，1632，1571，1520，1496，1272，1186，1124，1035，828；HR-ESIMS(M+1)：Found 407.1991 C22H24N6OFRequires 407.1990；1HNMR(δ，ppm，DMSO-d6)：1.50(t，3H，CH3)，2.51(m，4H，CH2*2)，3.55(m，4H，CH2*2)，4.55(q，2H，CH2)，6.82(dd，1H，5′-H)，6.99(s，1H，8-H)，7.26(d，1H，7′-H)，7.50(d，1H，4′-H)，8.00(d，1H，5-H)，9.37(br)，9.46(s，1H，2-H)。
实施例63
1-乙基-3-[2-(6-氨基苯并噁唑基)]-6-氟-7-(4-甲基-1-哌嗪基)-4(1H)-喹诺酮(63)
1-乙基-3-[2-(6-硝基苯并噁唑基)]-6-氟-7-(4-甲基-1-哌嗪基)-4(1H)-喹诺酮(48)(0.8g)，常压催化氢化(同62)，柱层析，德0.21g黄色固体，收率28.1％，mp173℃(dec.)。IR(cm-1)：3415，2928，2882，1628，1600，1492，1384，1355，1260，790；HR-ESIMS(M+1)：Found422.1963 C23H25N5O2F Requires 422.1987；1HNMR(δ，ppm，DMSO-d6)：1.41(t，3H，CH3)，2.26(s，3H，CH3)，2.51(m，4H，CH2*2)，3.26(m，4H，CH2*2)，4.47(q，2H，CH2)，6.71(d，1H，7′-H)，6.79(s，1H，8-H)，7.07(dd，1H，5′-H)，7.42(d，1H，4′-H)，7.86(d，J＝13.7，1H，5-H)，8.27(s，1H，2-H)，8.79(NH2)。
实施例64
(s)-6-[2-(6-氨基苯并噁唑基)-9-氟-2，3-二氢-3-甲基-10-(4-甲基-1-哌嗪基)-7-氧代-7H-吡啶并[1，2，3-de][1，4]苯并噁嗪(64)
(s)-6-[2-(6-硝基苯并噁唑基)-9-氟-2，3-二氢-3-甲基-10-(4-甲基-1-哌嗪基)-7-氧代-7H-吡啶并[1，2，3-de][1，4]苯并噁嗪(49)(0.4g，0.00084mol)，按实施例62过程操作。柱层析，得0.17g棕黄色固体，收率45.4％，mp200-5℃；IR(cm-1)：3418，3352，3224，3056，2932，2886，2803，1630，1588，1476，1342，1297，1246，1088，1074，786；HR-ESIMS(M+1)：Found 450.1929 C24H25N5O3F Requires 450.1936；1HNMR(δ，ppm，DMSO-d6)：1.42(d，3H，CH3)，2.36(s，3H，NCH3)，2.61(m，4H，CH2*2)，3.30(m，4H，CH2*2)，4.36(d，1H，NCH)，4.54(d，1H，OCH)，4.79(m，1H，OCH)，6.62(dd，1H，5’-H)，6.79(d，1H，7’-H)，7.35(d，1H，4’-H)，7.48(d，1H，5-H)，8.77(s，1H，2-H)；
实施例65
1-乙基-3-[2-(6-氨基苯并噻唑基)]-6-氟-7-(1-哌嗪基)-4(1H)-喹诺酮(65)
1-乙基-3-[2-(6-硝基苯并噻唑基)]-6-氟-7-(1-哌嗪基)-4(1H)-喹诺酮(53)(0.4g，0.00088mol)用铁粉(0.8g)还原，其他后处理操作同实施例62并柱层析后得0.29g黄色产品，收率77.6％，mp 262℃(dec.)。IR(cm-1)：3342，3266，2981，2843，2803，1628，1615，1566，1490，1454，1383，1269，1256，1189，1013，787；HR-ESIMS(M+1)：Found 424.1590 C22H23N5OFSRequires 424.1602；1HNMR(δ，ppm，DMSO-d6)：1.45(t，3H，CH3)，2.71(m，4H，CH2*2)，3.17(m，4H，CH2*2)，4.59(q，2H，CH2)，5.30(br)，6.78(dd，1H，5′-H)，7.09(s，1H，8-H)，7.17(d，1H，7′-H)，7.62(d，1H，4′-H)，8.10(d，1H，5-H)，9.09(s，1H，2-H)。
实施例66
1-乙基-3-[2-(6-氨基苯并噻唑基)]-6-氟-7-(4-甲基-1-哌嗪基)-4(1H)-喹诺酮(66)
1-乙基-3-[2-(6-硝基苯并噻唑基)]-6-氟-7-(4-甲基-1-哌嗪基)-4(1H)-喹诺酮(54)(0.4g，0.88mmol)用铁粉(0.8g)还原，其他后处理操作同实施例62，柱层析，得0.19g黄色固体，收率25.8％，mp244℃(dec.)。IR(cm-1)：3421，3334，3214，3054，2971，2935，2805，1618，1566，1492，1454，1376，1296，1258，1196，1140，1010，833，810，785，761；HR-ESIMS(M+1)：Found 438.1728 C23H25N5OFS Requires 438.1758；1HNMR(δ，ppm，DMSO-d6)：9.07(s，1H，2-H)，7.92(d，J＝13.5，1H)，7.62(1H，8-H)，7.13(d，J＝7.1，1H，4′-H)，7.09(d，J＝2.0，1H，7′-H)，6.778(dd，1H，5′-H)，4.57(q，2H，CH2)，3.32(m，4H，CH2*2)，2.63(m，4H，CH2*2)，2.33(s，3H，NCH3)，1.44(t，3H，CH3)。
实施例67
(±)-6-[2-(6-氨基苯并噻唑基)-9-氟-2，3-二氢-3-甲基-10-(4-甲基-1-哌嗪基)-7-氧代-7H-吡啶并[1，2，3-de][1，4]苯并噁嗪(67)
(±)-6-[2-(6-硝基苯并噻唑基)-9-氟-2，3-二氢-3-甲基-10-(4-甲基-1-哌嗪基)-7-氧代-7H-吡啶并[1，2，3-de][1，4]苯并噁嗪(56)(0.95g，0.00192mol)用铁粉(0.4g)还原，其他后处理操作同实施例62。柱层析后得黄色固体0.37g黄色固体，收率41％，mp141℃(dec.)。IR(cm-1)：3413，3336，3219，3030，2974，2936，2884，2799，2676，2494，1609，1577，1547，1472，1398，1297，1272，1132，1049，784；HR-ESIMS(M+1)：Found 466.1710 C24H25N5O2FSRequires 466.1708；1HNMR(δ，ppm，DMSO-d6)：1.47(d，3H，CH3)，2.44(s，3H，CH3)，2.73(m，4H，CH2*2)，3.08(m，4H，CH2*2)，4.39(m，1H，NCH)，4.58(m，1H，OCH)，4.94(m，1H，OCH)，7.09(d，1H，7′-H)，7.59(m，2H，4′、5′-H)，8.14(s，1H，5-H)，9.08(s，1H，2-H)。
实施例68
(s)-6-[2-(6-氨基苯并噻唑基)-9-氟-2，3-二氢-3-甲基-10-(4-甲基-1-哌嗪基)-7-氧代-7H-吡啶并[1，2，3-de][1，4]苯并噁嗪(68)
(s)-6-[2-(6-硝基苯并噻唑基)]-9-氟-2，3-二氢-3-甲基-10-(4-甲基-1-哌嗪基)-7-氧代-7H-吡啶并[1，2，3-de][1，4]苯并噁嗪(58)(2.54g)，用铁粉(0.8g)还原，其他后处理操作同实施例62，柱层析，得0.7g黄色产品，收率29.3％，mp266℃(dec.)。元素分析：Found C 61.98％ H 5.25％ N 15.22％ requires C 61.91％ H 5.20％ N 15.12％；IR(cm-1)：3402.3234，3010，2916，2810，2580，1623，1592，1513，1489，1478，1440，1354，1305，1247，1050，987，779，629；HR-ESIMS(M+1)：Found 466.1710 C24H25N5O2FS Requires 466.1708；1HNMR(δ，ppm，DMSO-d6)：1.48(d，3H，CH3)，2.39(s，3H，NCH3)，2.66(m，4H，CH2*2)，3.34(m，4H，CH2*2)，4.39(m，1H，NCH)，4.58(m，1H，OCH)，4.93(m，1H，OCH)，5.32(br)，6.78(dd，1H，5′-H)，7.10(d，1H，7′-H)，7.55(d，1H，4′-H)，7.65(d，1H，5-H)，9.08(s，1H，2-H)。
实施例69
(s)-6-[2-(6-氨基苯并噻唑基)]-9-氟-2，3-二氢-3-甲基-10-羟基-7-氧代-7H-吡啶并[1，2，3-de][1，4]苯并噁嗪(69)
制备方法同实施例67。(s)-6-[2-(6-硝基苯并噻唑基)]-9-氟-2，3-二氢-3-甲基-10-羟基-7-氧代-7H-吡啶并[1，2，3-de][1，4]苯并噁嗪(59)(0.5g，0.0012mol)，铁粉还原得0.21g氨基物，收率45.7％ mp 246℃(dec.)。IR(cm-1)：3406，3 142，3060，2980，2916，2848，2594，1622，1593，1489，1479，1354，1248，1050，779，689；HR-ESIMS(M+1)：Found 384.0838C19H15N3O3FS Requires 384.0813；1HNMR(δ，ppm)：1.50(d，3H，CH3)，4.40(m，1H，NCH)，4.60(m，1H，OCH)，4.99(m，1H，OCH)，7.50(dd，1H，5′-H)，7.64(d，1H，5-H)，8.03(d，1H，4′-H)，8.13(d，1H，7′-H)，9.25(s，1H，2-H)，10.50(br)。
实施例70
1-乙基-3-(2-苯并咪唑基)-6-氟-7-(4-乙酰基-1-哌嗪基)-4(1H)-喹诺酮(70)
将1-乙基-3-(2-苯并咪唑基)-6-氟-7-(1-哌嗪基)-4(1H)-喹诺酮(1)(0.2g，0.51mmol)混悬于DMSO(8ml)中，然后加入醋酐(0.067ml，0.71mmol)，加热至120℃保温2小时，浓缩，加入适量水，过滤，干燥，柱层析，得0.058g灰白色产品，收率26.4％，mp224-6℃。IR(cm-1)：3450，3087，3062，2983，2821，1650，1628，1566，1544，1525，1496，1478，1429，1248，1193，1141，1001，987，895，793，742；HR-ESIMS(M+1)：Found 434.1961 C24H25N5O2F Requires434.1987；1HNMR(δ，ppm，DMSO-d6)：1.47(t，3H，CH3)，2.07(s，3H，COCH3)，3.25(m，4H，CH2*2)，3.67(m，4H，CH2*2)，4.57(q，2H，CH2)，7.15(1H，8-H)，7.15(m，2H，5′-H，6′-H)，7.62(m，2H，4′-H，7′-H)，7.98(d，1H，5-H)，9.17(s，1H，2-H)，12.73(br，NH)。
实施例71
1-乙基-3-(2-苯并噁唑基)-6-氟-7-(4-乙酰基-1-哌嗪基)-4(1H)-喹诺酮(71)
1-乙基-3-(2-苯并噁唑基)-6-氟-7-(1-哌嗪基)-4(1H)-喹诺酮(18)(1.4g，3.6mol)，醋酐(0.48ml，5.1mol)，其他操作同实施例70。以乙酸乙酯和石油醚重结晶，得灰白色产品0.82g，收率54.4％，mp258-61℃。IR(cm-1)：3100，3010，2950，1650，1627，1593，1550，1488，1453，1440，1387，1248，1187，1028，996，832，790，771；HR-ESIMS(M+1)：Found 435.1824C24H24N4O3F Requires 435.1827；1HNMR(δ，ppm，DMSO-d6)：1.43(t，3H，CH3)，2.07(s，3H，CH3)，3.23(m，4H，CH2*2)，3.66(m，4H，CH2*2)，4.51(q，2H，CH3)，7.13(d，1H，7′-H)，7.38(m，2H，8、4′-H)，7.73(m，2H，5′、6′-H)，7.91(d，1H，5-H)，8.95(s，1H，2-H)。
实施例72
1-乙基-3-(2-苯并噻唑基)-6-氟-7-(4-乙酰基-1-哌嗪基)-4(1H)-喹诺酮(72)
1-乙基-3-(2-苯并噻唑基)-6-氟-7-(1-哌嗪基)-4(1H)-喹诺酮(30)(0.25g，0.61mmol)，醋酐(0.086ml，0.98mmol)，其他操作同实施例70。柱层析，得淡黄色产品0.12g，收率43.5％，mp268-71℃。IR(cm-1)：3100，3050，2900，1647，1620，1571，1543，1500，1438，1246，1203，1152，1011，1001，979，789，764，728；HR-ESIMS(M+1)：Found 451.1606 C24H24N4O2FS Requires451.1599；1HNMR(δ，ppm，DMSO-d6)：1.47(t，3H，CH3)，2.07(s，3H，COCH3)，3.25(m，4H，CH2*2)，3.66(m，4H，CH2*2)，4.61(q，2H，CH2)，7.17(d，1H，7′-H)，7.38(m，1H，6′-H)，7.51(m，1H，5′-H)，7.95(d，1H，4′-H)，8.00(s，1H，8-H)，8.10(d，1H，5-H)，9.25(s，1H，2-H)。
实施例73
1-乙基-3-(2-苯并噻唑基)-6，8-二氟-7-(4-乙酰基-3-甲基-1-哌嗪基)-4(1H)-喹诺酮(73)
1-乙基-3-(2-苯并噻唑基)-6，8-二氟-7-(3-甲基-1-哌嗪基)-4(1H)-喹诺酮(34)(0.3g，0.68mmol)，醋酐(0.08ml，0.91mmol)，其他操作同实施例70。柱层析，得淡黄色产品0.16g，收率49.7％，mp 227-31℃。IR(cm-1)：3058，2973，2931，2841，1630，1613，1586，1542，1474，1454，1386，1327，1225，1169，1087，1056，1011，787，759，729；HR-ESIMS(M+1)：Found 483.1642C25H25N4O2F2S Requires 483.1661；1HNMR(δ，ppm，DMSO-d6)：1.48(t，3H，CH3)，2.06(d，3H，CH3)，3.11(m，4H，CH2*2)，3.32(m，3H，CH2、CH)，4.61(q，2H，CH2)，7.40(m，1H，6′-H)，7.49(m，1H，5′-H)，7.89(d，1H，5-H)，7.96(d，1H，7′-H)，8.10(d，1H，4′-H)，9.17(s，1H，2-H)。
实施例74
1-乙基-3-[2-(6-氯苯并咪唑基)]-6，8-二氟-7-(4-乙酰基-3-甲基-1-哌嗪基)-4(1H)-喹诺酮(74)
1-乙基-3-[2-(6-氯-苯并咪唑基)]-6，8-二氟-7-(3-甲基-1-哌嗪基)-4(1H)-喹诺酮(44)(0.2g，0.437mmol)，醋酐(0.06ml，0.64mmol)，其他操作同实施例70。柱层析，得褐色产品0.16g，收率73.2％，mp169-71℃。IR(cm-1)：3438，3068，2974，2930，2846，1650，1625，1574，1544，1476，1454，1389，1335，1291，1249，1148，1054，1010，916，790，597；HR-ESIMS(M+1)：Found 500.1638 C25H25N5O2F2CL Requires 500.1659；1HNMR(δ，ppm，DMSO-d6)：1.24(d，3H，CH3)，1.46(t，3H，CH3)，2.05(s，3H，CH3)，3.26(m，4H，CH2*2)，3.73(m，2H，CH2)，4.13(m，1H，CH)，4.57(q，2H，CH2)，7.18(dd，1H，5′-H)，7.60(d，1H，4′-H)，7.64(d，1H，7′-H)，7.89(d，1H，5-H)，9.07(s，1H，2-H)。
实施例75
实施例中目标化合物的细胞毒活性数据。
本测定按常规采用溴化四氮唑蓝(MTT)法，即用胰酶消化肿瘤细胞，以含10％小牛血清的RPMI 1640培养液配制细胞悬液，浓度为10000细胞/ml，于96孔培养板内每孔接种100μl(含1000个细胞/孔)。设不同药物浓度，每组设三个平行孔。置37℃、5％CO2温箱中培养4天后弃去培养液，每孔加入100μl 0.5％MTT溶液(RPMI 1640配制)。37℃保温4小时，弃上清，每孔加入DMSO 150μl溶解Formazan颗粒，振荡，用酶标仪检测(参比波长450nm、检测波长570nm)，计算药物对细胞生长的抑制率。以药物浓度对数值对抑制率作线性回归，得直线方程，从中求出药物对癌细胞的半数抑制浓度(IC50)。
试剂来源：MTT：溴化四氮唑蓝(Thiazolyl Blue Tetrazolum Bromide)，Sigma公司进口；RPMI 1640培养基：GIBCO公司产品；胰酶(Trypsin)：GIBCO公司产品DMSO：二甲基亚砜，北京化工厂生产；小牛血清：军区兽医防治中心
    编号                                     通式(I)化合物              IC50(μM)
    R1     R3     R3   R5   R6   R7 X   KB     A2780  Bel7402
    1     Et     H     H   H   F   哌嗪基-1- NH  4.1     0.31  10.7
    2     Et     H     H   H   F   4-甲基哌嗪基-1- NH  36.2     0.29  5.34
    3     (±)-CH(CH3)CH2O-     H   H   F   4-甲基哌嗪基-1- NH  3.56     0.89  8.30
    4     (S)-CH(CH3)CH2O-     H   H   F   4-甲基哌嗪基-1- NH  3.47     0.48  9.92
    5     -CH2CH2F     F     H   H   F   4-甲基哌嗪基-1- NH  3.70     3.13  11.08
    6     Et     H     H   H   F   Cl NH  11.93     2.20  4.37
    7     环丙基     H     H   H   F   Cl NH  28.11     0.85  55.38
    8     H     H     H   H   H   H NH  52.08     9.24  ＞164
    9     Et     H     5’-Cl   H   F   哌嗪基-1- NH  0.73     2.07  1.22
    10     Et     H     5’-Cl   H   F   4-甲基哌嗪基-1- NH  67.18     85.92  9.96
    11     (±)-CH(CH3)CH2O-     5’-Cl   H   F   4-甲基哌嗪基-1- NH  19.98     1.15  2.02
    12     -CH2CH2F     F     5’-Cl   H   F   4-甲基哌嗪基-1- NH  8.54     5.28  5.49
    13     Et     H     5’-Cl   H   F   Cl NH  ＞130     146.7  ＞130
    14     环丙基     H     5’-Cl   H   F   Cl NH  36.4     5.13  12.29
  15     Et     H     5’-NO2   H   F   4-甲基哌嗪基-1-   NH   ＜1.11   ＜1.11     1.18
  16     Et     H     5’-NH2   H   F   4-甲基哌嗪基-1-   NH   35.5   25.2     3.64
  17     Et     F     H   H   F   3-甲基哌嗪基-1-   NH   8.2   4.9     12.8
  18     Et     H     H   H   F   哌嗪基-1-   O   10.95   7.56     10.95
  19     Et     H     H   H   F   4-甲基哌嗪基-1-   O   34.7   0.82     13.47
  20   (±)-CH(CH3)CH2O-     H   H   F   4-甲基哌嗪基-1-   O   8.06   0.64     22.79
  21   环丙基     H     H   H   F   哌嗪基-1-   O   10.68   40.12     4.50
  22     Et     F     H   H   F   3-甲基哌嗪基-1-   O   8.0   35.5     2.4
  23   环丙基     F     H   NH2   F 3，5-二甲基哌嗪基-1-   O   7.95   10.44     7.56
  24   -CH2CH2F     F     H   H   F   4-甲基哌嗪基-1-   O   14.46   10.17     14.01
  25     Et     H     H   H   F   Cl   O   3.5   26.8     9.9
  26     H     H     H   H   F   Cl   O   56.22   10.63     51.28
  27   环丙基     H     H   H   F   Cl   O   37.77   10.46     19.73
  28   (S)-CH(CH3)CH2O-     H   H   F   4-甲基哌嗪基-1-   O   1.6   ND     2.4
  29     Et     H     H   H   F   4-乙基哌嗪基-1-   O   16.5   59.5     47.0
  30     Et     H     H   H   F   哌嗪基-1-   S   11.7   4.6     9.84
  31     Et     H     H   H   F   4-甲基哌嗪基-1-   S   8.0   47.9     11.4
  32   (±)-CH(CH3)CH2O-     H   H   F   4-甲基哌嗪基-1-   S   9.2   24.4     33.5
  33   环丙基     H     H   H   F   哌嗪基-1-   S   42.76   48.53     30.90
  34     Et     F     H   H   F   3甲基哌嗪基-1-   S   10.3   4.1     6.3
  35   环丙基     F     H   NH2   F 3，5-二甲基哌嗪基-1-   S   35.69   16.90     10.13
  36   -CH2CH2F     F     H   H   F   4-甲基哌嗪基-1-   S   45.62   27.36     44.68
  37     Et     H     H   H   F   Cl   S   8.01   35.36     2.40
  38   环丙基     H     H   H   F   Cl   S   ＞135   ＞135     ＞135
  39     (S)-CH(CH3)CH2O-     H   H   F   4-甲基哌嗪基-1-   S   27.1   10.6     41.6
  40   环丙基     H     H   H   F   4-乙基哌嗪基-1-   S   34.2   65.2     34.8
  41     Et     H     H   H   F   4-乙基哌嗪基-1-   S   4.4   56.5     10.6
  42     Et     F     H   H   F   4-乙基-3-甲基哌嗪基-1-   S   6.6   70.1     20.1
  43   (S)-CH(CH3)CH2O-     6’-Cl   H   F   4-甲基哌嗪基-1-   NH   3.1   0.19     4.8
  44     Et     F     6’-Cl   H   F   3-甲基哌嗪基-1-   NH   4.3   1.5     4.9
  45     Et     H     6’-Cl   H   F   哌嗪基-1-   NH   0.72   2.1     1.2
  46     Et     H     6’-NO2   H   F   哌嗪基-1-   NH   0.55   0.66     0.94
  47     Et     F     6’-NO2   H   F   3-甲基哌嗪基-1-   NH   ＜1.1   ＜11     0.47
  48   (S)-CH(CH3)CH2O-     6’-NO2   4-甲基哌嗪基-1-   NH   ND   ND     ND
  49     Et     H     6’-NO2   H   F   4-甲基哌嗪基-1-   O   0.22   ND     0.71
  50   (S)-CH(CH3)CH2O-     6’-NO2   H   F   4-甲基哌嗪基-1-   O   11.7   34.6     23.2
  51   (S)-CH(CH3)CH2O-     6’-NO2   H   F   OH   O   122.4   125.9     131.4
  52     Et     F     6’-NO2   H   F   3-甲基哌嗪基-1-   O   0.26   0.15     0.15
  53     Et     H     6’-NO2   H   F   哌嗪基-1-   O   18.2   17.9     22.7
  54     Et     H   6’-NO2   H   F   哌嗪基-1-   S     0.31     0.26     0.83
  55     Et     H   6’-NO2   H   F   4-甲基哌嗪基-1-   S     81.8     91.3     112.2
  56   (±)-CH(CH3)CH2O-   6’-NO2   H   F   4-甲基哌嗪基-1-   S     8.1     8.3     36.6
  57   (±)-CH(CH3)CH2O-   6’-NO2   H   F   OH   S     18.7     11.9     27.1
  58   (S)-CH(CH3)CH2O-   6’-NO2   H   F   4-甲基哌嗪基-1-   S     2.7     2.0     3.6
  59   (S)-CH(CH3)CH2O-   6’-NO2   H   F   OH   S     7.4     ND     ＞24.2
  60     Et     H   5’-NO26’-Cl   H   F   哌嗪基-1-   NH     3.7     4.5     2.9
  61     Et     F   6’-NO2   H   F   3-甲基哌嗪基-1-   S     0.33     0.58     1.0
  62     Et     H   6’-NH2   H   F   哌嗪基-1-   NH     35.3     51.2     91.5
  63     Et     H   6’-NH2   H   F   4-甲基哌嗪基-1-   O     39.0     93.5     35.8
  64   (S)-CH(CH3)CH2O-   6’-NH2   H   F   4-甲基哌嗪基-1-   O     29.7     5.6     31.8
  65     Et     H   6’-NH2   H   F   哌嗪基-1-   S     3.7     3.6     10.0
  66     Et     H   6’-NH2   H   F   4-甲基哌嗪基-1-   S     8.9     37.4     42.2
  67   (±)-CH(CH3)CH2O-   6’-NH2   H   F   4-甲基哌嗪基-1-   S     35.4     4.6     39.8
  68   (S)-CH(CH3)CH2O-   6’-NH2   H   F   4-甲基哌嗪基-1-   S     12.5     7.5     16.9
  69   (S)-CH(CH3)CH2O-   6’-NH2   H   F   OH   S     130.5     130.5     140.1
  70     Et     H   H   H   F   4-乙酰基哌嗪基-1-   NH     111.4     11.7     78.3
  71     Et     H   H   H   F   4-乙酰基哌嗪基-1-   O     82.1     57.2     65.8
  72     Et     H   H   H   F   4-乙酰基哌嗪基-1-   S     21.6     11.2     50.2
  73     Et     F   H   H   F   4-乙酰基-3-甲基-哌嗪基-1-   S     14.3     13.5     41.8
  74     Et     F   Cl   H   F   4-乙酰基-3-甲基-哌嗪基-1-   NH     100.2     ＞110.2     ＞100.2
                                      10-羟基喜树碱     1.18     ND     1.51
ND：未测定
上述实验数据表明：本发明化合物对人口腔表皮样癌细胞(KB)、人卵巢癌细胞2780系(A2780)和人肝癌细胞7402系(Bel7402)有强的细胞毒作用。其中，化合物4和14的细胞毒活性与阳性对照药10-羟基喜树碱相当。因为按常规抗肿瘤化合物的筛选是以化合物的细胞毒活性来体现的，所以本发明化合物具有抗肿瘤活性，可以与药用载体混合，制备抗肿瘤药物。

Claims (10)

1、下述通式(I)化合物
其中，R1代表H，无取代的或者卤素、硝基、氨基、羟基、醚基、羧基、酯基或酰氨基取代的烃基，无取代的或者卤素、硝基、氨基、羟基、醚基、羧基、酯基或酰氨基取代的芳烃基，无取代的或者卤素、硝基、氨基、羟基、醚基、羧基、酯基或酰氨基取代的杂环基，无取代的或者卤素、硝基、氨基、羟基、醚基、羧基、酯基或酰氨基取代的芳基；
R3和R5相同或不同，各自独立地代表H，卤素，硝基，氨基，腈基，羟基，烷氧基，无取代的或者卤素、硝基、氨基、羟基、醚基、羧基、酯基或酰氨基取代的烃基，无取代的或者卤素、硝基、氨基、羟基、醚基、羧基、酯基或酰氨基取代的芳烃基，无取代的或者卤素、硝基、氨基、羟基、醚基、羧基、酯基或酰氨基取代的杂环基，无取代的或者卤素、硝基、氨基、羟基、醚基、羧基、酯基或酰氨基取代的芳基；
R6和R7相同或不同，各自独立地代表H、卤素、羟基、烃基、烷氧基、芳烷氧基、杂环烷氧基、芳基、硝基、氨基，以及无取代的或者F、Cl、Br、I、C1～10烷基、C1～10酰基、C1～10烷氧基、C1～10烷氨基、硝基、氨基取代的芳杂环基；
R8代表H、卤素、烃基、卤素取代的烃基、硝基、氨基、腈基、羟基、烷氧基、芳烷氧基、杂环烷氧基；
X代表O、S、NH；
其中通式(I)不包括R1＝Me，R3＝H，R5＝H，R6＝H，R7＝H，R8＝H，X＝NH的化合物。
2、根据权利要求1所述通式(I)化合物，其特征在于：R1、R3、R5、R6、R7或R8代表的芳基、芳烃基、芳烷氧基或芳杂环基中的芳基，是苯基，或者是F、Cl、Br、I、C1～10烷基、C1～10烷氧基、硝基或氨基单取代的苯基；
R1、R3、R5、R6、R7或R8代表的烃基或芳烃基中的烃基，指具有1-10个碳原子的直链或支链的烷基，或3-10个碳原子的环烷基；
R3、R5、R6、R7或R8代表的烷氧基或芳烷氧基或杂环烷氧基中的烷基指具有1-10个碳原子的直链或支链的烷基；
R1、R3、R5、R6、R7或R8代表的杂环基、杂环烷氧基或芳杂环基中的杂环基指含有从氧、氮、硫原子中任选的一个或一个以上的杂原子的饱和杂环基或芳香杂环基；
R6、R7代表的无取代的或者F、Cl、Br、I、C1～10烷基、C1～10酰基、C1～10烷氧基、C1～10烷氨基、硝基、氨基取代的含1～4个氮原子的三元～八元杂环。
3、根据权利要求1所述通式(I)化合物，其特征在于：R1、R3、R5、R6、R7代表的芳基是苯环基，或者为F、Cl、Br、I、C1～10烷基、C1～10烷氧基、硝基、氨基取代的苯基；芳杂环基是含有1～3个杂原子的芳香杂环基，或者为F、Cl、Br、I、C1～10烷基、C1～10烷氧基、硝基、氨基取代的含有1～3个杂原子的芳香性杂环基。
4、根据权利要求1所述通式(I)化合物，其特征在于：氨基为NH2、R9NH、R10R11N；其中R9、R10或R11为权利要求2所述的烃基，或者R10R11连接成环状。
5、根据权利要求1所述通式(I)化合物，其特征在于：R1、R3、R5、R6、R7或R8代表的芳基、芳烃基、芳烷氧基或芳杂环基中的芳基，是C1～6烷基、C1～6烷氧基取代的苯基；
R1、R3、R5、R6、R7或R8代表的烃基或芳烃基中的烃基，指具有1-6个碳原子的直链或支链的烷基，或3-6个碳原子的环烷基；
R3、R5、R6、R7或R8代表的烷氧基或芳烷氧基或杂环烷氧基中的烷基指具有1-6个碳原子的直链或支链的烷基；
R1、R3、R5、R6、R7或R8代表的杂环基、杂环烷氧基或芳杂环基中的杂环基指含有从氧、氮、硫原子中任选的一个、二个或三个的杂原子的饱和杂环基或芳香杂环基；
R6、R7代表的取代的或无取代的芳杂环基是C1～6烷基、C1～6酰基、C1～6烷氧基、C1～6烷氨基、硝基、氨基取代的或无取代的含1～3个氮原子的三元～六元杂环。
6、根据权利要求1-5之一所述通式(I)化合物，其特征在于：其中烷基是甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、仲丁基、戊基、新戊基、己基、庚基、辛基、壬基、癸基；其中环烷基是环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、环壬基、环癸基；其中卤素为F、Cl、Br或I。
7、根据权利要求6所述通式(I)化合物，其特征在于：其中烷基是具有1-4个碳原子的直链或支链的烷基；环烷基是具有3～6个碳原子的环烷基；杂环基是含有3～6个原子的饱和杂环或芳香杂环；卤素是F和Cl原子；R6、R7代表的取代的含1～4个氮原子的三元～八元杂环是含有1～2个氮原子的未取代和C1-C4支链或直链烷基取代或者C1-C4酰基取代的五元～六元杂环。
8、根据权利要求7所述通式(I)化合物，其特征在于：
其中，R1表示H、C1-C4的支链或直链的烷基或环状烷烃基、卤素取代的C1-C4的支链或直链烷基；
R8表示H、卤素、C1-C4支链或直链的烷基；
或者R1与R8之间经-CH(CH3)nCH2O-联结成环，式中n为1～3；
R3代表在芳环的5位和/或6位上分别或同时被卤素、硝基、氨基或H取代；
R5和R6相同或不同，各自独立地代表示H、氨基或卤素；
R7表示H，卤素，羟基，C1-C4的支链或直链烷基、氨基或C1-C4的支链或直链烷基取代的氨基；
X表示O、S、NH。
9、根据权利要求8所述通式(I)化合物，其特征在于：
其中，R1表示H、甲基、乙基、丙基、异丙基、环丙基、氟代乙基；
R8表示H、Cl、F、甲基、乙丙、丙基、异丙基；
或者R1与R8之间经-CH(CH3)nCH2O-联结成环，式中n为1～2；
R3代表在芳环5位和/或6位上同时或分别被氯、硝基、氨基或H取代；
R5和R6相同或不同，各自独立地代表示H、氨基或氟；
R7代表H，Cl，羟基，甲基，乙丙，丙基，异丙基，氨基，二甲基氨基，二乙基氨基，哌嗪基，3、4或5位上被甲基、乙基或乙酰基取代的哌嗪基，或者3、5位被甲基、乙基和/或乙酰基取代的哌嗪基。
10、权利要求1～9项中任意一项的化合物在制备治疗肿瘤的药物中的应用。
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US20100074949A1 (en) 2008-08-13 2010-03-25 William Rowe Pharmaceutical composition and administration thereof
RU2528046C2 (ru) * 2004-06-24 2014-09-10 Вертекс Фармасьютикалз Инкорпорейтед Модуляторы транспортеров атф-связывающей кассеты
PL1773816T3 (pl) * 2004-06-24 2015-06-30 Vertex Pharma Modulatory transporterów posiadających kasetę wiążącą ATP
CN1325494C (zh) * 2005-08-18 2007-07-11 中国药科大学 3－位取代的萘啶酮类化合物及其制备方法和在制药中的应用
WO2007079139A2 (en) 2005-12-28 2007-07-12 Vertex Pharmaceuticals, Inc. Solid forms of n-[2,4-bis(1,1-dimethylethyl)-5-hydroxyphenyl]-1,4-dihydro-4-oxoquinoline-3-carboxamide
CN100488960C (zh) * 2006-03-09 2009-05-20 中国药科大学 2-位取代的喹诺酮类化合物及其在制药中的应用
EP2408750B1 (en) 2009-03-20 2015-08-26 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Process for making modulators of cystic fibrosis transmembrane conductance regulator
CN101921271B (zh) * 2010-09-07 2013-05-08 中国药科大学 吡啶并[2,3-d]嘧啶酮类化合物及其在制药中的应用
EP2524915A1 (en) * 2011-05-20 2012-11-21 Sanofi 2-Amino-3-(imidazol-2-yl)-pyridin-4-one derivatives and their use as VEGF receptor kinase inhibitors
CA2865519C (en) 2012-02-27 2018-01-02 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Pharmaceutical compositions comprising a solid dispersion of n-[2,4-bis(1,1-dimethylethyl0-5-hydroxyphenyl-1]-1,4-dihydro-4-oxoquinolone-3-carboxamide for treating cystic fibrosis
LT2874625T (lt) * 2012-07-17 2017-08-25 Sanofi Vegfr-3 slopiklių panaudojimas hepatoceliulinės karcinomos gydymui
MX370450B (es) 2014-10-07 2019-12-13 Vertex Pharma Co-cristales de moduladores de regulador de conductancia de transmembrana en fibrosis quistica.
CN108516973A (zh) * 2018-03-30 2018-09-11 广西师范大学 3-苯并噻唑-1-(3-二甲氨基)丙基喹啉-4-酮衍生物及其制备方法和应用
CN109651354A (zh) * 2019-01-24 2019-04-19 广西师范大学 3-(2-苯并噻唑基)-4(1h)喹啉酮衍生物及其制备方法和应用

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