CN1325494C - 3－位取代的萘啶酮类化合物及其制备方法和在制药中的应用 - Google Patents

Abstract

本发明公开了3-位取代的萘啶酮类化合物及其制备方法和在制药中的应用。该化合物是具有抗肿瘤活性的通式(I)的萘啶酮3-位被苯并咪唑、苯并噁唑和苯并噻唑取代化合物，该化合物的制备方法为取各种取代的萘啶酮-3-甲酸，与邻苯二胺、邻氨基苯酚或邻氨基硫酚，在多聚磷酸中缩合即得所述化合物；或者以通式(I)中R₂＝H的化合物为原料，直接进行硝化即得所述化合物，也可再将硝基还原亦得所述化合物。该化合物可用于制备抗肿瘤药物。

Description

3-位取代的萘啶酮类化合物及其制备方法和在制药中的应用

技术领域

本发明属于药物领域，涉及新的3-位取代的萘啶酮类化合物，本发明还涉及该化合物的制备方法及其在制备抗肿瘤药物中的应用。

背景技术

喹诺酮类药物作为抗菌药已有三十多年的历史，主要是通过抑制细菌DNA拓扑异构酶，即回旋酶而发挥抗菌作用的。但是最近Wentland等人发现，3-喹啉酮羧酸衍生物WIN57294也能与哺乳动物的Top II相互作用。利用Hela细胞Top II进行的DNA断裂测试中发现其EC₅₀达7.6μM。而且研究还发现，一些3-位非羧酸衍生物也有相似的抗肿瘤活性，如3-(2，6-二羟基苄基)衍生物(WIN64593)的EC₅₀值为96μM。另外，喹啉酮的7-位用其他吡啶、4-甲基-1-哌嗪基或吡咯取代，或用NH₂或F取代5-位氢活性仍然保留，8-位氟或甲氧基取代可增强抗肿瘤活性(参见中国药学杂志，1997，32，4529；药学学报，1998，33，121)。

在专利文献CN03132296.4中，我们制备了喹啉酮3位被苯并咪唑、苯并噁唑及苯并噻唑取代的化合物，在体外抗肿瘤活性测试中表现了较强的抗肿瘤活性。但对萘啶酮3-位取代是否具有相应的特征尚未有报导。

发明内容

本发明的目的是提供一种新的具有抗肿瘤活性的萘啶酮3-位被取代或无取代的苯并咪唑、苯并噁唑及苯并噻唑取代的化合物。

本发明另一个目的是提供上述化合物的制备方法。

本发明还有一个目的是提供上述化合物在制备抗肿瘤药物中的应用。

本发明用各种取代的萘啶酮-3-甲酸为起始原料，与邻苯二胺、邻氨基苯酚、邻氨基硫酚、取代的邻苯二胺、取代的邻氨基苯酚或取代的邻氨基硫酚反应制备了一系列新的萘啶酮3-位被苯并咪唑、苯并噁唑和苯并噻唑取代的化合物，这些化合物具有较强的抗肿瘤活性。

为解决上述技术问题本发明提供如下技术方案：

下述通式(I)表示的萘啶酮类化合物：

其中，R₁代表H、取代的或无取代的烃基、取代的或无取代的芳烃基、取代的或无取代的杂环基或者取代的或无取代的芳基；

R₂代表H、卤素、硝基或者氨基；

R₅代表H、卤素、硝基、氨基、腈基、羟基、烷氧基、取代的或无取代的烃基、取代的或无取代的芳烃基、取代的或无取代的杂环基或者取代的或无取代的芳基；

R₆和R₇相同或不同，各自独立地代表H、卤素、羟基、烃基、烷氧基、芳烷氧基、杂环烷氧基、芳基、取代或无取代的芳杂环基、硝基、氨基；

X代表O、S或者NH。

所述的萘啶酮类化合物，其中R₁、R₅、R₆、R₇代表的芳基、芳烃基、芳烷氧基或芳杂环基中的芳基是苯基，或者是由F、Cl、Br、I、C_1-10烷基、C_1-10烷氧基、硝基或氨基单取代的苯基；

R₁、R₅、R₆、R₇代表的烃基或芳烃基中的烃基，指具有1-10个碳原子的直链或支链的烷基或3-10个碳原子的环烷基；

R₅、R₆、R₇代表的烷氧基、芳烷氧基或杂环烷氧基中的烷基指具有1-10个碳原子的直链或支链的烷基；

R₁、R₅、R₆、R₇代表的杂环基、杂环烷氧基或芳杂环基中的杂环基指含有从氧、氮、硫原子中任选的一个或一个以上的杂原子的饱和杂环基或芳香杂环基；

R₁、R₅中取代的烃基、取代的芳烃基、取代的杂环基或取代的芳基，其取代基是卤素、硝基、氨基、羟基、醚基、羧基、酯基或者酰胺基；

R₆、R₇代表的取代的或无取代的芳杂环基是由F、Cl、Br、I、C_1～10烷基、C_1～10酰基、C_1～10烷氧基、C_1～10烷氨基、硝基或者氨基取代的或无取代的含1～4个氮原子的三元～八元杂环的芳杂环基。

所述的萘啶酮类化合物，其中R₁、R₅、R₆、R₇代表的芳基是苯环基，或者为F、Cl、Br、I、C_1～10烷基、C_1～10烷氧基、硝基或氨基取代的苯基；芳杂环基是含有1～3个杂原子的芳香杂环基，或者为F、Cl、Br、I、C_1～10烷基、C_1～10烷氧基、硝基或氨基取代的含有1～3个杂原子的芳香性杂环基。

所述的萘啶酮类化合物，其中氨基为NH₂、R₈NH、R₉R₁₀N；其中R₈、R₉或R₁₀为具有1-10个碳原子的直链或支链的烷基或3-10个碳原子的环烷基，或者R₉R₁₀连接成环状。

所述的萘啶酮类化合物，其中R₁、R₅、R₆、R₇代表的芳基、芳烃基、芳烷氧基或芳杂环基中的芳基是C_1～6烷基或C_1～6烷氧基取代的苯基；

R₁、R₅、R₆、R₇代表的烃基或芳烃基中的烃基，指具有1-6个碳原子的直链或支链的烷基，或3-6个碳原子的环烷基；

R₅、R₆、R₇代表的烷氧基、芳烷氧基或杂环烷氧基中的烷基指具有1-6个碳原子的直链或支链的烷基；

R₁、R₅、R₆、R₇代表的杂环基、杂环烷氧基或芳杂环基中的杂环基指含有从氧、氮、硫原子中任选的一个、二个或三个的杂原子的饱和杂环基或芳香杂环基；

R₆、R₇代表的取代的或无取代的芳杂环基是C_1～6烷基、C_1～6酰基、C_1～6烷氧基、C_1～6烷氨基、硝基、氨基取代的或无取代的含1～3个氮原子的三元～六元杂环的芳杂环基。

上述萘啶酮类化合物，其中烷基是甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、仲丁基、戊基、新戊基、己基、庚基、辛基、壬基或癸基；环烷基是环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、环壬基或环癸基；卤素为F、Cl、Br或I。

所述的萘啶酮类化合物，其中烷基是具有1-4个碳原子的直链或支链的烷基；环烷基是具有3～6个碳原子的环烷基；杂环基是含有3～6个原子的饱和杂环或芳香杂环；卤素是F或Cl；R₆、R₇代表的取代的含1～4个氮原子的三元～八元杂环是含有1～2个氮原子的未取代和单取代的五元～六元杂环。

所述的萘啶酮类化合物，其中：

R₁表示H、C₁-C₄的支链或直链的烷基或环状烷烃、卤素取代的C₁-C₄的支链或直链烷基；

R₂代表在芳环的5位和/或6位上分别或同时被卤素、硝基、氨基或H取代；

R₅和R₆相同或不同，各自独立地代表示H、氨基或卤素；

R₇表示H，卤素，羟基，C₁-C₄的支链或直链烷基、氨基或C₁-C₄的支链或直链烷基取代的氨基，C₁-C₄支链或直链烷基取代或无取代的含1-2个氮原子的五元或六元杂环、C₁-C₄酰基取代或无取代的含1-2个氮原子的五元或六元杂环；

X表示O、S、NH。

所述萘啶酮类化合物中，更为理想的化合物为：R₁表示H、甲基、乙基、丙基、异丙基、环丙基、氟代乙基；R₂代表在芳环5位和/或6位上同时或分别被氯、硝基、氨基或H取代；R₅和R₆相同或不同，各自独立地代表示H、氨基或氟；R₇代表H，Cl，羟基，甲基，乙丙，丙基，异丙基，氨基，二甲基氨基，二乙基氨基，哌嗪基，3、4或5位上被甲基、乙基或乙酰基取代的哌嗪基，或者3、5位被甲基、乙基和/或乙酰基取代的哌嗪基。

所述的萘啶酮类化合物的制备方法：

当通式(I)中R₂＝H或F、Cl、Br、I时，其制备方法可由反应式1表示：

通式(A)                               通式(I)

                  反应式1

即取符合通式(A)的各种取代的萘啶酮-3-甲酸，与取代或无取代的邻苯二胺、取代或无取代的邻氨基苯酚或取代或无取代的邻氨基硫酚，在多聚磷酸(简称PPA)中缩合，缩合反应产物为通式(I)目标化合物；

当通式(I)中R₂为NO₂或NH₂时，其制备方法可由反应式2表示：

反应式2

即以通式(I)中R₂＝H的化合物为原料，直接进行硝化，得通式(I)中R₂＝NO₂的化合物；将硝基还原，得通式(I)中R₂＝NH₂的化合物。

反应式1、2中，R₁、R₅、R₆、R₇、X与上述定义相同，具体地说R₁表示H、烃基、芳烃基、杂环基、芳基；以及上述取代了的烃基、芳烃基、杂环基、芳基。R₂表示H、卤素、硝基、氨基。R₅表示H、卤素、硝基、氨基、腈基、羟基、烷氧基、烃基、芳烃基、杂环基、芳基；以及上述取代了的烃基、芳烃基、杂环基、芳基。R₆表示H、卤素、羟基、烃基、烷氧基、芳烷氧基、杂环烷氧基、芳基、芳杂环、NO₂、氨基、含1-4个氮原子的三元～八元杂环、取代的含1～4个氮原子的三元～八元杂环；R₇表示H、卤素、羟基、烷氧基、芳烷氧基、杂环烷氧基、烃基、芳基、芳杂环、NO₂、氨基、含1-4个氮原子的三元～八元杂环、取代的含1～4个氮原子的三元～八元杂环；X表示O、S、NH。

更进一步，上述R₁、R₅、R₆、R₇代表的烃基指具有1-10个碳原子的直链或支链的烷基或3-10个碳原子的环烷基；其中烷基是甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、仲丁基、戊基、新戊基、己基、庚基、辛基、壬基或癸基，优选具有1-4个碳原子的直链或支链的烷基；其中环烷基是环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、环壬基或环癸基，优选具有3-6个碳原子的环烷基；上述R₁、R₅、R₆、R₇代表的杂环基指含有从氧、氮、硫原子中任选的一个或一个以上的杂原子的饱和杂环或芳香杂环，优选含有3-6个原子的饱和杂环或芳香杂环；上述R₁、R₅、R₆、R₇代表的芳烃基或芳烷基中的烃基或烷基的定义与上述相同，其中所述的芳基可以为苯，也可以为F、Cl、Br、I、C1-10的烷基、C1-10的烷氧基、硝基、氨基取代的苯；上述R₁、R₂、R₅、R₆、R₇代表的卤素为F、Cl、Br或I，优选F和Cl原子；上述R₆、R₇代表的取代的含1-4个氮原子的三元～八元杂环可以为F、Cl、Br、I、C_1-10的烷基、C_1-10的酰基、C_1-10的烷氧基、C_1-10的烷氨基、硝基、氨基取代的含1-4个氮原子的三元～八元杂环，优选含有1～2个氮原子的未取代和取代的五元～六元杂环；上述R₁、R₃、R₅中取代的烃基、芳烃基、杂环基、芳基，其取代基是卤素、硝基、氨基、羟基、醚基、羧基、酯基和酰胺基；上述R₁、R₅、R₆、R₇代表的芳基是苯，可以为F、Cl、Br、I、C_1-10的烷基、C_1-10的烷氧基、硝基、氨基取代的苯；芳杂环是含有一个以上杂原子的芳香性杂环，可以为F、Cl、Br、I、C_1-10的烷基、C_1-10的烷氧基、硝基、氨基取代的含有一个以上杂原子的芳香性杂环；上文所指的氨基为NH₂、R₈NH、R₉R₁₀N，其中R₈、R₉或R₁₀为上文所提及的烃基(即具有1-10个碳原子的直链或支链的烷基或3-10个碳原子的环烷基)，R₉R₁₀可以连接成环状。

所述的萘啶酮类化合物在制备抗肿瘤药物中的应用。

本发明的有益效果：

本发明提供的化合物具有较强的抗肿瘤活性，可用于制备抗肿瘤药，本发明提供的该化合物的制备方法简单、有效。

目前，抗肿瘤化合物的筛选按常规是以化合物的细胞毒活性来体现的。

本发明化合物的细胞毒活性数据：

本测定按常规采用溴化四氮唑蓝(MTT)法，即用胰酶消化肿瘤细胞，以含10％小牛血清的RPMI1640培养液配制细胞悬液，浓度为10000细胞/ml，于96孔培养板内每孔接种100μl(含1000个细胞/孔)。设不同药物浓度，每组设三个平行孔。置37℃、5％CO2温箱中培养4天后弃去培养液，每孔加入100μl 0.5％MTT溶液(RPMI1640配制)。37℃保温4小时，弃上清，每孔加入DMSO 150μl溶解Formazan颗粒，振荡，用酶标仪检测(参比波长450nm、检测波长570nm)，计算药物对细胞生长的抑制率。以药物浓度对数值对抑制率作线性回归，得直线方程，从中求出药物对癌细胞的半数抑制浓度(IC₅₀)。

试剂来源：

MTT：溴化四氮唑蓝(Thiazolyl Blue Tetrazolum Bromide)，Sigma公司进口；RPMI1640培养基：GIBCO公司产品；胰酶(Trypsin)：GIBCO公司产品；DMSO(二甲基亚砜)：北京化工厂生产；小牛血清：军区兽医防治中心提供。

通式(I)

编号	通式(I)化合物						IC50(μM)
										R1	R2	R5	R6	R7	X	KB	A2780	Bel7402
	1	Et	H	H	F	哌嗪基-1-	NH
2										Et	H	H	F	哌嗪基-1-	O	1.80	2.35	2.60
	3	Et	H	H	F	哌嗪基-1-	S	0.42	0.43										0.39
4										Et	6’-Cl	H	F	哌嗪基-1-	NH	1.87	1.13	3.91
	5	Et	6’-NO2	H	F	哌嗪基-1-	NH	4.30	2.35										2.06
6										Et	6’-NO2	H	F	哌嗪基-1-	O	0.35		0.57
	7	Et	6’-NO2	H	F	哌嗪基-1-	S	1.03	0.71										0.93
8										Et	6’-NH2	H	F	哌嗪基-1-	NH	9.63	17.73	39.03
	9	Et	6’-NH2	H	F	哌嗪基-1-	S	3.64	2.93										1.75
10										Et	6’-NO2	H	F	4-乙酰-1-哌嗪基	NH	1.16	9.83	2.27
	11	Et	H	H	F	4-乙酰-1-哌嗪基	O	28.63	＞50										28.8
12										Et	H	H	F	4-乙酰-1-哌嗪基	S	＞50	＞50	＞50
	13	2，4-二氟苯基	H	H	F	3-氨基吡咯啶基	NH	0.18											＞1
14										2，4-二氟苯基	H	H	F	3-氨基吡咯啶基	O	0.19		＞1
	15	2，4-二氟苯基	H	H	F	3-氨基吡咯啶基	S	0.18											0.18

上述实验数据表明：本发明化合物对人口腔表皮样癌细胞(KB)、人卵巢癌细胞2780系(A2780)和人肝癌细胞7402系(Bel7402)有强的细胞毒作用。其中，化合物4和14的细胞毒活性与阳性对照药10-羟基喜树碱相当。因为按常规抗肿瘤化合物的筛选是以化合物的细胞毒活性来体现的，所以本发明化合物具有较强的抗肿瘤活性，可以与药用载体混合，制备抗肿瘤药物。

具体实施方式

下面的实施例可使本专业技术人员更全面地理解本发明，但不以任何方式限制本发明。

下述实施例中所用试剂均为市售。本发明所涉及的取代的萘啶酮-3-甲酸市场有售。本发明涉及的取代的萘啶酮-3-甲酸(A)与取代或无取代的邻苯二胺、邻氨基苯酚或邻氨基硫酚(B)，在多聚磷酸(简称PPA)中缩合反应，亦为常规缩合反应，参见J Org Chem1997，62：3552。

实施例1：1-乙基-3-(2-苯并咪唑基)-6-氟-1，4-二氢-4-氧-7-(1-哌嗪基)-1，8-萘啶(1)

依诺沙星(3.19克，0.01mol)，邻苯二胺(1.08克0.01mol)研钵中混合研细，加到反应瓶中，加入多聚磷酸40毫升，减压抽除反应瓶内空气至无气泡产生，通入氮气，搅拌缓慢升温至140℃保温到反应液呈均相，再升温到180℃反应4小时后，降温到100℃左右，将反应液搅拌下倾入250克碎冰中，静置冷却，调pH值为9，抽滤，烘干得粗品，DMF重结晶，再以甲醇-三乙胺为展开剂柱层析，得类白色结晶0.90克，用甲醇重结晶。柱层析得黄色固体，收率22.9％，mp225℃。

IR(cm-1)：3488，3058，2979，1634，1474，1445，1257，1139，793，738，567

1HNMR(δ，ppm，DMSO-d6)：

1.42(t，3H，-CH3)，2.98(m，4H，-CH2-*2)，3.90(m，4H，-CH2-*2)，4.51(q，2H，-CH2-)，7.14(m，2H，5`-H and 6`-H)，8.13(d，2H，4`-H and 7`-H)，9.17(s，1H，2-H)，12.70(b，1H，1-H)

Formula：C21H21N6OF MW：392.44

Anal(C％，H％，N％，)Calc：64.27，5.39，21.41 Found：64.70，5.55，20.03

MS(EI，m/s)：392(M+base peak)，350

实施例2：1-乙基-3-(2-苯并噁唑基)-6-氟1，4-二氢-4-氧-7-(1-哌嗪基)-1，8-萘啶(2)

以依诺沙星及邻氨基苯酚为原料，制备方法同实施例1，用DMF重结晶。柱层析得淡黄色固体，收率28.9％，mp233-5℃

IR(cm-1)：3412，3289，2981，1637，1473，1445，1265，792

1HNMR(δ，ppm，DMSO-d6)：

1.40(t，3H，-CH3)，2.85(m，4H，-CH2-*2)，3.67(d，4H，-CH2-*2)，4.41(q，2H，-CH2-)，7.37(m，2H，5`-H and 6`-H)，7.71(m，2H，4`-H and 7`-H)，7.98(d，1H，5-H)，8.93(s，1H，2-H)

Formula：C21H20N5O2F MW：393.42

Anal(C％，H％，N％，)Calc：64.11，5.12，17.80 Found：63.76，5.34，17.97

MS(EI，m/s)：393(M+)，351(base peak)

实施例3：

1-乙基-3-(2-苯并噻唑基)-6-氟-1，4-二氢-4-氧-7-(1-哌嗪基)-1，8-萘啶[1-Ethyl-3-(benzothiazol-2-yl)-6-fluro-1，4-dihydro-4-oxo-7-(1-piperazinyl)-1，8-naphthyridine](IVf)

以依诺沙星及邻氨基硫酚为原料，制备方法同实施例1，用甲醇重结晶。柱层析得黄色固体，mp257-9℃，收率26.6％。

IR(cm-1)：3419，1627，1474，1446，1372，1276，792

1HNMR(δ，ppm，DMSO-d6)：

1.44(t，3H，-CH3)，2.87(m，4H，-CH2-*2)，3.71(m，4H，-CH2-*2)，4.53(q，2H，-CH2-)，7.37(t，1H，5`-H)，7.50(t，1H，6`-H)，7.96(d，1H，7`-H)，8.07(m，2H，5-H and 4`-H)，9.24(s，1H，2-H)

Formula：C21H20N5OSF.H2O MW：427.49

Anal(C％，H％，N％，)Calc：59.00，5.15，16.38 Found：58.08，4.77，16.26

MS(EI，m/s)：409(M+)，367(base peak)。

实施例4

1-乙基-3-[2-(6-氯苯并咪唑基)]-6-氟-1，4-二氢-4-氧-7-(1-哌嗪基)-1，8-萘啶(I21)

制备方法同实施例1，依诺沙星(8g，0.025mol)，4-氯-邻苯二胺(2.7g，0.025mol)和PPA(90ml)，反应温度为190℃，柱层析，得黄褐色固体1.7g，收率18.1％，mp261-4℃。IR(cm-1)：3408，3067，2982，2867，2462，1632，1565，1525，1477，1446，1275，1256，1141，1055，921，794；HR-ESIMS(M+1)：Found 427.1444 C21H21N6OFClRequires 427.1444；1HNMR(δ，ppm，DMSO-d6)：1.41(t，3H，CH3)，2.97(m，4H，CH2*2)，3.78(m，4H，CH2*2)，4.47(q，2H，CH2)，7.16(d，1H，4′-H)，7.61(m，2H，5′、7′-H)，8.03(d，1H，5-H)，9.11(s，1H，2-H)，12.79(br，NH)。

实施例5

1-乙基-3-[2-(6-硝基苯并咪唑基)]-6-氟-1，4-二氢-4-氧-7-(1-哌嗪基)-1，8-萘啶(依诺硝咪)(I24)

将实施例1所得化合物(0.8g，0.0025mol)完全溶解到适量浓硫酸中，冰盐浴冷至0℃左右，缓慢滴加浓硝酸(0.26ml，0.0037mol)，内温不超过5℃搅拌。加完后继续搅拌，自然升温至室温后再搅拌1小时，然后用35-40℃水浴加热2小时。将反应液搅拌下倾入大量碎冰中，用氢氧化钠中和至pH8，析出大量黄色固体，抽滤，水洗，干燥。柱层析，所得诺氟咪唑(0.8g，0.0025mol)完全溶解到适量浓硫酸中，冰盐浴冷至0℃左右，缓慢滴加浓硝酸(0.26ml，0.0037mol)，内温不超过5℃搅拌。加完后继续搅拌，自然升温至室温后再搅拌1小时，然后用35-40℃水浴加热2小时。将反应液搅拌下倾入大量碎冰中，用氢氧化钠中和至pH8，析出大量黄色固体，抽滤，水洗，干燥。柱层析，柱层析得为黄色固体，mp230-33℃，收率24％。

IR(cm-1)：3401，3307，2979，1633，1529，1477，1446，1310，1139，795；1HNMR(δ，ppm，DMSO-d6)：1.42(t，3H，-CH3)，3.07(m，4H，-CH2-*2)，3.82(m，4H，-CH2-*2)，4.52(q，2H，-CH2-)，7.80(m，1H，6`-H)，8.10(m，2H，7`-H and 5-H)，8.48(m，1H，4`-H)9.24(s，1H，2-H)；

Anal(C％，H％，N％，)Calc：57.66，4.61，22.41 Found：58.01，4.78，22.32；MS(EI，m/s)：437(M+base peak)，395；

Formula：C21H20N7O3F

实施例6

1-乙基-3-[2-(6-硝基苯并噁唑基)]-6-氟-1，4-二氢-4-氧-7-(1-哌嗪基)-1，8-萘啶(I31)

实施例2所得化合物为原料，其他操作同实施例5。柱层析后得黄色固体0.3g黄色固体，收率17％，mp258℃(dec.)。

IR(cm^-1)：3411，3099，3059，2983，2934，1632，1606，1584，1540，1477，1446，1383，1341，1271，1233，1163，1128，1091，1054，1003，828，794，735；

HR-ESIMS(M+1)：Found 439.1538 C₂₁H₂₀FN₆O₄ Requires 439.1524；

¹HNMR(δ，ppm，DMSO-d6)：1.39(t，3H，CH₃)，3.00(m，4H，CH₂*2)，3.75(m，4H，CH₂*2)，4.42(q，2H，CH₂)，7.83(d，1H，5-H)，7.92(d，1H，4’-H)，8.23(dd，1H，5’-H)，8.49(d，1H，7’-H)，8.98(s，1H，2-H)；

实施例7

1-乙基-3-[2-(6-硝基苯并噻唑基)]-6-氟-1，4-二氢-4-氧-7-(1-哌嗪基)-1，8-萘啶[1-Ethyl-3-(6-nitrobenzothiazol-2-yl)-6-fluro-1，4-dihydro-4-oxo-7-(piperazin-1-yl)-1，8-naphthyridine](I₄₀)

实施例2所得化合物为原料，其他操作同实施例5。柱层析后得黄色固体0.51g，收率10.2％，mp298℃(dec.)。

IR(cm^-1)：3413，3262，3057，2931，2712，1626，1574，1508，1477，1442，1371，1331，1276，1263，1123，792；

HR-ESIMS(M+1)：Found 455.1312 C₂₁H₂₀N₆O₃FS Requires 455.1296；

¹HNMR(δ，ppm，DMSO-d6)：1.46(t，3H，CH₃)，3.30(m，1H，CH₂*2)，3.96(m，4H，CH₂*2)，4.57(q，2H，CH2)，8.04(d，1H，5-H)，8.16(d，1H，4′-H)，8.30(dd，1H，5′-H)，9.14(d，1H，7′-H)，9.35(s，1H，2-H).

实施例8

1-乙基-3-[2-(6-氨基苯并咪唑基)]-6-氟-1，4-二氢-4-氧-7-(1-哌嗪基)-1，8-萘啶[1-Ethyl-3-(6-aminobenzimidazol-2-yl)-6-fluro-1，4-dihydro-4-oxo-7-(piperazin-1-yl)-1，8-naphthyridine](I₄₂)

将实施例5所得化合物(1.2g，0.0027mol)混悬于1N盐酸(15ml)中，加入适量Pd-C，常压氢化至不再吸氢气。过滤，滤液用氢氧化钠中和至pH9，析出大量黄绿色固体，过滤，水洗，干燥。柱层析，得黄色固体0.45g，收率40.3％，mp291℃(dec.)。

IR(cm^-1)：3414，3330，3222，3039，2965，2934，2722，1631，1570，1555，1473，1444，1273，1135，792；

HR-ESIMS(M+1)：Found 408.1938 C₂₁H₂₃N₇OF Requires 408.1943；

¹HNMR(δ，ppm，DMSO-d6)：1.44(t，3H，CH₃)，3.33(m，4H，CH₂*2)，3.98(m，4H，CH₂*2)，4.52(q，2H，CH₂)，6.65(dd，1H，5′-H)，6.87(1H，7′-H)，7.36(d，1H，4′-H)，8.17(d，1H，5-H)，9.24(s，1H，2-H).

实施例9

1-乙基-3-[2-(6-氨基苯并噻唑基)]-6-氟-1，4-二氢-4-氧-7-(1-哌嗪基)-1，8-萘啶(I₅₀)

向反应瓶中加实施例7所得化合物(0.4g，0.00104mol)，1N盐酸(5ml)，搅拌并加热至95℃分几次缓慢加入用稀盐酸处理过的铁粉(0.25g，0.00446)，加完后加热至沸并保温2小时，直至无硝基物为止。趁热过滤，滤液用氢氧化钠中和至pH8-9，析出固体，过滤，水洗，真空干燥，柱层析，德0.2g黄色固体，收率53.5％，mp266℃(dec.)。

IR(cm^-1)：3428，3326，3214，3044，2963，2931，2710，2464，1723，1625，1567，1473，1443，1371，1271，1197，1012，790；

HR-ESIMS(M+1)：Found 425.1525 C₂₁H₂₂N₆OFS Requires 425.1554；

元素分析：Found C 59.51％ H 5.43％ N 20.27％ requires C 59.40％ H 5.08％ N19.98 ％；IR(cm-1)；

¹HNMR(δ，ppm，DMSO-d6)：1.41(t，3H，CH₃)，2.98(m，4H，CH₂*2)，3.75(m，4H，CH₂*2)，4.50(q，2H，CH₂)，5.32(br)，6.78(dd，1H，5′-H)，7.09(d，1H，7′-H)，7.62(d，1H，4′-H)，8.07(d，1H，5-H)，9.08(s，1H，2-H).

实施例10

1-乙基-3-[2-(6-硝基苯并咪唑基)]-6-氟-1，4-二氢-4-氧-7-(4-乙酰基-1-哌嗪基)-1，8-萘啶[1-Ethyl-3-(6-nitrobenzimidazol-2-yl)-6-fluro-1，4-dihydro-4-oxo-7-(4-acetyl piperazin-1-yl)-1，8-naphthridine](II₈)

将实施例1中所得化合物(0.18g，0.46mmol)混悬于DMSO(8ml)中，然后加入醋酐(0.06ml，0.64mmol)，加热至120℃保温2小时，浓缩，加入适量水，过滤，干燥，柱层析，得淡黄色产品0.2g，收率60.8％，mp289-92℃。

IR(cm^-1)：3416，3068，2940，1632，1566，1529，1477，1443，1339，1310，1249，1187，1146，1060，995，831，795，739，589；

HR-ESIMS(M+1)：Found 480.1777 C₂₃H₂₃N₇O₄F Requires 480.1790；

¹HNMR(δ，ppm，DMSO-d6)：1.43(t，3H，CH₃)，2.06(s，3H，COCH₃)，3.52(m，4H，CH₂*2)，3.78(m，4H，CH₂*2)，4.51(q，2H，CH₂)，7.66、7.70(d，1H，4′-H)，8.09(d，1H，5-H)，8.12(dd，1H，5′-H)，8.37、8.59(d，1H，7′-H)，9.18、9.22(s，1H，2-H)，13.20(s，1H，NH).

实施例11

1-乙基-3-(2-苯并噁唑基)]-6-氟-1，4-二氢-4-氧-7-(4-乙酰基-1-哌嗪基)-1，8-萘啶[1-Ethyl-3-(benzoxazol-2-yl)-6-fluro-1，4-dihydro-4-oxo-7-(4-acetylpiperazin-1-yl)-1，8-naphthyridine](II₃)

将依诺噁唑(0.18g，0.46mmol)混悬于DMSO(8ml)中，然后加入醋酐(0.06ml，0.64mmol)，加热至120℃保温2小时，浓缩，加入适量水，过滤，干燥，柱层析，得淡黄色固体0.085g，收率42.7％，mp234-6℃。

IR(cm^-1)：3056，2981，2929，1650，1626，1583，1538，1474，1440，1372，1357，1246，1158，1079，1031，995，909，834，791，742，641；

HR-ESIMS(M+1)：Found 435.1824 C₂₄H₂₄N₄O₃F Requires 435.1827；

¹HNMR(δ，ppm，DMSO-d6)：1.42(t，3H，CH₃)，2.06(s，3H，CH₃)，3.65(m，4H，CH₂*2)，3.88(m，4H，CH₂*2)，4.44(q，2H，CH₂)，7.38(m，2H，5′、6′-H)，7.73(m，2H，4′、7′-H)，8.05(d，1H，5-H)，8.97(s，1H，2-H).

实施例12

1-乙基-3-(2-苯并噻唑基)]-6-氟-1，4-二氢-4-氧-7-(4-乙酰基-1-哌嗪基)-1，8-萘啶[1-Ethyl-3-(benzothiazol-2-yl)-6-fluro-1，4-dihydro-4-oxo-7-(4-acetylpiperazin-1-yl)-1，8-naphthyridine](II₆)

依诺噻唑(0.35g，0.86mmol)，醋酐(0.12ml，1.28mmol)，其他操作同实施例11。柱层析，得淡黄色产品0.21g，收率54.4％，mp223-5℃。

IR(cm^-1)：3100，3030，2981，2933，2870，1648，1628，1566，1492，1472，1435，1372，1252，1199，997，983，790，767，732，639，557；

HR-ESIMS(M+1)：Found 452.1532 C₂₃H₂₃N₅O₂FS Requires 452.1551；¹HNMR(δ，ppm，DMSO-d6)：1.44(t，3H，CH₃)，2.06(s，3H，CH₃)，3.65(m，4H，CH₂*2)，3.78(m，4H，CH₂*2)，4.53(q，2H，CH₂)，7.38(m，1H，6′-H)，7.50(m，1H，5′-H)，7.95(d，1H，7′-H)，8.08(s，1H，5-H)，8.11(d，1H，4′-H)，9.23(s，1H，2-H).

实施例13

1-(2，4二氟苯基)-3-(2-苯并咪唑基)-6-氟-1，4-二氢-4-氧-7-(3-氨基吡咯啶基)-1，8-萘啶(T5)

托氟沙星(10g，0.025mol)，邻苯二胺(2.8g，0.025mol)and多聚磷酸(100ml)于190℃下搅拌4小时.降温至80℃后.倾入到冰水中，氢氧化钠中和至中性过滤，得粗品9.8g，真空干燥，柱层析，得4.9g黄色固体，收率44％，mp185-188℃。

IR：3288.23，3065.34，1641.57，1558.1，1530.38，1507.71，1456.81，132 1.87，1270.10，1141.67，972.99，792.58cm^-1

¹HNMR，δ：1.65-1.91(m，2H，-CH₂-)，3.42-3.46(m，7H，N-CH₂*2 andCH-NH₂)，7.13(s，2H，4’-H and 7’-H)，7.34(s，1H，2”-H)，7.57(s，3H，5’-H，6’-Hand 3”-H)，7.86-7.97(m，2H，5-H and 5”-H)，8.86(s，1H，2-H)，12.35(s，1H，-NH-)ppm.

Formula：C₂₅H₁₉F₃N₆O·3H₂O  MW：530.5

Anal(C％，H％，N％)Calc：56.60，4.71，15.83 Found：56.88，4.53，15.09

MS[ESI(+)70V，M/Z]：477.1

实施例14

1-(2，4二氟苯基)-3-(2-苯并噁唑基)-6-氟-1，4-二氢-4-氧-7-(3-氨基吡咯啶基)-1，8-萘啶(L8)

以托氟沙星及邻氨基苯酚为原料，制备方法同实施例13。柱层析得淡黄色固体6.2克，收率52％，mp.245-247℃

IR：3433.14，3069.45，1644.16，1613.69，1543.90，1511.38，1452.67，1381.33，1359.03，1245.11，1145.71，1098.34，791.17cm^-1

¹HNMR，δ1.67-1.96(m，2H，-CH₂-)，3.44-3.54(m，7H，N-CH₂*2 and-CH-NH₂)，7.36(m，3H，4’-H 7’-H and 2”-H)，7.56(d，1H，3”-H，J＝8.2HZ)，7.71(m，2H，5’-H and 6’-H)，7.84-7.96(m，2H，5-H and 5”-H)，8.71(d，1H，2-H，J＝4.1HZ)ppm

Formula：C₂₅H₁₈F₃N₅O₂·H₂O  MW：495.5

Anal(C％，H％，N％)Calc：60.54，4.04，14.12 Found：60.32，4.05，13.67

MS[ESI(+)70V，m/z]：478.1

实施例15：

1-(2，4二氟苯基)-3-(2-苯并噻唑基)-6-氟-1，4-二氢-4-氧-7-(3-氨基吡咯啶基)-1，8-萘啶(B1)

以托氟沙星及邻氨基苯酚为原料，制备方法同实施例13。粗品以DMF重结晶，柱层析得淡黄色固体6.7克，收率54％，mp.275-277℃

IR：3444.44，3059.26，1632.59，1601.39，1561.99，1460.40，1341.02，1211.89，1147.69，1094.89，945.32，770.47cm^-1

¹HNMR，δ：2.03-2.26(m，2H，-CH₂-)，3.36-3.83(m，7H，N-CH₂*2 and-CH-NH₂)，7.38(m，2H，4’-H 7’-H)，7.49(m，1H，2”-H)，7.59(s，1H，3”-H)，7.90(m，2H，5’-H and 6’-H)，8.091(m，2H，5-H and 5”-H)，9.02(s，1H，2-H)ppm

Formula：C₂₅H₁₈F₃N₅OS·2.5H₂O  MW：538g/mol

Anal(C％，H％，N％)Calc：55.81，4.27，13.01 Found：56.07，3.68，12.61

MS[ESI(+)70V，m/z]：494.0

实施例16

取实施例1所得化合物0.5g，加入片剂常规辅料，按片剂常规工艺制成片剂。

实施例17

取实施例1所得化合物0.5g，加入颗粒剂常规辅料，按颗粒剂常规工艺制成颗粒剂。

Claims (8)

1、下述通式(I)表示的萘啶酮类化合物

其中，R₁代表H，无取代的或由卤素、硝基、氨基、羟基或羧基取代的1-10个碳原子的直链或支链的烷基或3-10个碳原子的环烷基，苯基或由F、Cl、Br、I、C_1-10烷基、C_1-10烷氧基、硝基或氨基单取代的苯基；

R₂代表H，卤素，硝基或者氨基；

R₅代表H，卤素，硝基，氨基，氰基，羟基，具有1-10个碳原子的直链或支链的烷氧基，无取代的或由卤素、硝基、氨基、羟基或羧基取代的1-10个碳原子的直链或支链的烷基或3-10个碳原子的环烷基，苯基或由F、Cl、Br、I、C_1-10烷基、C_1-10烷氧基、硝基或氨基单取代的苯基；

R₆代表H，卤素，羟基，具有1-10个碳原子的直链或支链烷基的烷氧基，硝基，氨基；

R₇代表H，卤素，羟基，无取代的或由卤素、硝基、氨基、羟基或羧基取代的1-10个碳原子的直链或支链的烷基或3-10个碳原子的环烷基，苯基或由F、Cl、Br、I、C_1-10烷基、C_1-10烷氧基、硝基或氨基单取代的苯基，具有1-10个碳原子的直链或支链烷基的烷氧基、芳烷氧基或杂环烷氧基，由F、Cl、Br、I、C_1～10烷基、C_1-10酰基、C_1～10烷氧基、C_1-10烷氨基、硝基或者氨基取代的或无取代的含1～4个氮原子的三元～八元杂环的芳香杂环基，硝基，氨基；其中，芳烷氧基中的芳基是苯基或由F、Cl、Br、I、C_1-10烷基、C_1-10烷氧基、硝基或氨基单取代的苯基；X代表O、S或者NH。

2、根据权利要求1所述的萘啶酮类化合物，其特征在于R₇代表的芳烷氧基中的芳基是C_1～6烷基或C_1～6烷氧基取代的苯基；

R₁、R₅、R₇代表的烷基是具有1-6个碳原子的直链或支链的烷基，R₁、R₅、R₇代表的环烷基是3-6个碳原子的环烷基；

R₅、R₆代表的烷氧基中的烷基指具有1-6个碳原子的直链或支链的烷基；

R₇定义中烷氧基、芳烷氧基或杂环烷氧基中的烷基指具有1-6个碳原子的直链或支链的烷基；

R₇代表的杂环烷氧基中的杂环基指含有从氧、氮、硫原子中任选的一个或一个以上的杂原子的饱和杂环基或者芳香杂环基；

R₇代表的芳香杂环基是C_1～6烷基、C_1～6酰基、C_1～6烷氧基、C_1～6烷氨基、硝基、氨基取代的或无取代的含1～3个氮原子的三元～六元杂环的芳香杂环基。

3、根据权利要求1-2任一所述的萘啶酮类化合物，其特征在于烷基是甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、仲丁基、戊基、新戊基、己基、庚基、辛基、壬基或癸基；环烷基是环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、环壬基或环癸基；卤素为F、Cl、Br或I。

4、根据权利要求2所述的萘啶酮类化合物，其特征在于：其中烷基是具有1-4个碳原子的直链或支链的烷基；杂环基是含有3～6个原子的饱和杂环或芳香杂环；卤素是F和Cl原子；R₇代表的芳香杂环基是C_1～6烷基、C_1～6酰基、C_1～6烷氧基、C_1～6烷氨基、硝基、氨基取代的或无取代的含1～2个氮原子的五元～六元杂环的芳香杂环基。

5、根据权利要求4所述的萘啶酮类化合物，其特征在于：

R₁表示H、C₁-C₄的支链或直链的烷基或环烷烃、卤素取代的C₁-C₄的支链或直链烷基；

R₂代表在芳环的5位和/或6位上分别或同时被卤素、硝基、氨基或H取代；

R₅和R₆相同或不同，各自独立地代表H、氨基或卤素；

R₇表示H、卤素、羟基、C₁-C₄的支链或直链烷基、氨基、C₁-C₄支链或直链烷基取代或无取代的含1-2个氮原子的五元或六元杂环、C₁-C₄酰基取代的含1-2个氮原子的五元或六元杂环；

X表示O、S或NH。

6、根据权利要求5所述的萘啶酮类化合物，其特征在于：

R₁表示H、甲基、乙基、丙基、异丙基、环丙基或氟代乙基；

R₂代表在芳环5位和/或6位上同时或分别被氯、硝基、氨基或H取代；

R₅和R₆相同或不同，各自独立地代表H、氨基或氟；

R₇代表H，Cl，羟基，甲基，丙基，异丙基，氨基，二甲基氨基，二乙基氨基，哌嗪基，3、4或5位上被甲基、乙基或乙酰基取代的哌嗪基，或者3、5位被甲基和乙基、甲基和乙酰基或者乙基和乙酰基取代的哌嗪基。

7、如权利要求1所述的萘啶酮类化合物的制备方法，其特征在于：

当通式(I)中R₂＝H或F、Cl、Br、I时，其制备方法可由反应式1表示：

反应式1

其中R₁、R₅、R₆、R₇、X与权利要求1中定义相同；

即取符合通式(A)的各种取代的萘啶酮-3-甲酸，与取代或无取代的邻苯二胺、取代或无取代的邻氨基苯酚或取代或无取代的邻氨基硫酚，在多聚磷酸中缩合，缩合反应产物为通式(I)目标化合物；

当通式(I)中R₂为NO₂或NH₂时，其制备方法可由反应式2表示：

反应式2

其中R₁、R₅、R₆、R₇、X与权利要求1中定义相同；

即以通式(I)中R₂＝H的化合物为原料，直接进行硝化，得通式(I)中R₂＝NO₂的化合物；将硝基还原，得通式(I)中R₂＝NH₂的化合物。

8、权利要求1～6项中任一所述萘啶酮类化合物在制备抗肿瘤药物中的应用。