CN1090285A - 喹诺酮羧酸类 - Google Patents
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- C—CHEMISTRY; METALLURGY
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- C07D501/14—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7
- C07D501/16—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7 with a double bond between positions 2 and 3
Abstract
本发明涉及新的与β-内酰胺抗菌素相连的喹诺
酮羧酸和萘啶酮羧酸的衍生物、它们的盐、它们的制
备方法和含有这些衍生物的抗菌剂。
Description
本发明涉及新的与β-内酰胺抗菌素相连的喹诺酮羧酸和萘啶酮羧酸的衍生物，它们的盐，它们的制法和含这些衍生物的抗菌剂。
从欧洲专利申请0 335 297和0 492 277已经知道与头孢菌素相连的喹诺酮类化合物。但是，这类化合物对革兰氏阳性细菌显示出太低的活性。
已发现式Ⅰ化合物，它们的可药用水合物和酸加成盐以及这类基础羧酸的碱金属盐、碱土金属盐、银盐和鈲盐。这类化合物显示出很强的抗菌作用，特别是抗革兰氏阳性细菌。式Ⅰ为
（Ⅰ），
其中
X1代表囟素，
X2代表氢、氨基、C1-4烷氨基、每个烷基有1-3个碳原子的二烷氨基、羟基、C1-4烷氧基、巯基、C1-4烷硫基、芳硫基、囟素或甲基，
R1代表C1-4烷基、C2-4链烯基、C3-6环烷基、双环[1.1.1]戊-1-基、1，1-二甲基炔丙基、3-氧杂环丁烷基、2-羟基乙基、2-氟乙基、甲氧基、氨基、甲氨基、乙氨基、二甲氨基、或苯基，该苯基可任意地被1或2个氟原子取代，
R2代表氢、C1-5烷基，该烷基可任意被羟基、甲氧基、氨基、甲氨基或二甲氨基取代，或（5-甲基-2-氧代-1，3-二氧杂环戊烯-4-基）-甲基，
A代表N或C-R5，其中R5代表氢、囟素、甲基、C2-3链烯基、C2-3炔基、羟基或甲氧基，或可与R1一起形成以下结构的桥
其中R6代表氢、甲基或甲酰基，以及
Z代表以下结构的残基
其中D代表CH2或0，
R3代表甲基或乙基以及
L代表以下结构的残基
或
其中n代表0或1，
Y代表CH2、CH-CH3或S，
R4代表H、苄基、4-甲氧基苄基、二苯甲基、烯丙基、（5-甲基-2-氧代-1，3-二氧杂环戊烯-4-基）-甲基或基团
，其中R′代表H或甲基，R″代表乙氧基或叔丁基，
R7代表H或甲氧基，以及
R8代表H、三-（C1-4烷基）甲硅烷基、酰基、C1-4烷氧羰基、苄氧羰基、烯丙氧羰基或异丙烯氧基羰基。
优选的化合物是这样的式Ⅰ化合物，
其中：
X1代表氟，
X2代表氢、氨基、甲氨基、羟基、甲氧基、氟、氯、溴或甲基，
R1代表C1-3烷基、乙烯基、C3-4环烷基或苯基，该苯基可任意地被1或2个氟原子取代，
R2代表氢、C1-2烷基，该烷基可任意地被氨基、甲氨基或二甲氨基取代，或（5-甲基-2-氧代-1，3-二氧杂环戊烯-4-基）-甲基，
A代表N或C-R5，其中R5代表氢、氟、氯、甲基、乙烯基、乙炔基或甲氧基，或与R1一起形成以下结构的桥
Z代表以下结构的残基
其中D代表CH2或O，
R3代表甲基，且
L代表以下结构的残基
其中n代表0或1，
Y代表CH2或S，
R4代表H、二苯甲基、烯丙基或基团
，其中R′代表H或甲基，R″代表叔丁基，
R7代表H，以及
R8代表H，（CH3）3Si-，
，叔丁氧羰基，苄氧羰基，烯丙氧羰基，异丙烯氧基羰基，
以及它们的可药用水合物和酸加成盐，以及这类基础羧酸的碱金属盐、碱土金属盐、银盐和鈲盐。
特别优选的化合物是这样的式Ⅰ化合物，其中
X1代表氟，
X2代表氢、氨基或氟，
R1代表C1-2烷基、环丙基或苯基，该苯基可任意地被1或2个氟原子取代，
R2代表氢或C1-2烷基，
A代表N或C-R5，其中R5代表氢、氟、氯或甲氧基，或与R1一起形成以下结构的桥
Z代表以下结构的残基
其中D代表CH2或O，L代表以下结构的残基
其中n代表0或1，Y代表S，R4代表H、二苯甲基或烯丙基，R7代表H，而R8代表H，（CH3）3Si-，
，叔丁氧羰基，烯丙氧羰基，
以及它们的可药用水合物和酸加成盐，以及这类羧酸的碱金属盐、碱土金属盐、银盐和鈲盐。
还发现，如果使式Ⅱ化合物与式Ⅲ化合物，任意地在捕酸剂存在的条件下反应并脱除可能存在的保护基，能得到式Ⅰ化合物，
其中A，R1，R2，X1，X2和D定义如上且R9代表H、CH3或C2H5，
L-X3（Ⅲ）
其中L定义如上且X3代表囟素、特别是氯、溴或碘，或乙酰氧基。
举例来说，如果8-氯-1-环丙基-7-（[S，S]-2，8-二氮杂双环[4.3.0]壬-8-基）-6-氟-1，4-二氢-4-氧代-3-喹啉羧酸（2）和（6R，7R）3-氯甲基-8-氧代-7-苯基乙酰氨基-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸二苯甲基酯（1）用作起始化合物，则反应历程可用下述反应式表示：
反应式1：
举例来说，式（4）类型的活性化合物可用酰基转移酶脱酰基以得到化合物（5）。这种7-氨基头孢菌素酸（5）（7-aminocephalosporanicacid）是连接不同的酰基残基以得到新的活性化合物类（6）用的合适的起始化合物，其中（6）中喹诺酮部分也可以用本发明的其它喹诺酮残基取代。
举例来说，如果6-（1-叔丁基二甲基甲硅烷氧基乙基）-3-羟甲基-7-氧代-4-硫杂-1-氮杂双环[3.2.0]-庚-2-烯-2-羧酸烯丙基酯（7）和喹诺酮羧酸（2）用作起始化合物，则反应历程可用下述反应式表示：
反应式2：
举例来说，如果3-乙酰氧甲基-7-[2-（2-三苯甲基氨基噻唑-4-基）-2-甲氧基亚氨基乙酰氨基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸（10）和喹诺酮羧酸（2）用作起始化合物，那么反应历程可用下述反应式表示：
反应式3：
举例来说，7-氨基-3-氯甲基-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸二苯甲基酯（12）也可用作起始化合物，而且在用活化的羧酸衍生物酰化得到（13）之后，例如可与喹啉羧酸（2）反应得到（14）。脱除酯保护基之后，得到（15）：
反应式4：
如果按反应式4示出的反应顺序使化合物（12）与2-（2-氨基噻唑-4-基）-2-氧代-硫代乙酸S-（苯并噻唑-2-基）酯反应，则得到反应产物（17），它可与羟胺衍生物（18）缩合，得到活性化合物（19）：
举例来说，carbapenem连接到喹诺酮上可按照下式方案进行：
1.甲苯110°
2.NH4F
3.猪肝酯酶
从EP-A-0 350 733可部分地了解到作为外消旋的式（Ⅰ）起始化合物。式（Ⅱ）的对映异构纯的起始化合物是新的。
为制备（Ⅱ）的对映异构纯的中间体，使式（Ⅳ）化合物与式（Ⅴ）的对映异构纯的化合物任意地在捕酸剂存在下进行反应，
（Ⅳ），
其中A，R1，R2，X1和X2定义如上且X3代表囟素，特别是氟或氯，
其中D代表0或CH2且R9代表H，CH3或C2H5。
举例来说，如果8-氯-1-环丙基-6，7-二氟-1，4-二氢-4-氧代-3-喹啉羧酸和[S，S]-2，8-二氮杂双环[4.3.0]壬烷用作起始化合物，则反应过程可用下式方案表示：
这种双环胺（Ⅴ）作为对映异构纯的化合物是新的。它们可按照以下方法制备：
1.可使外消旋双环胺（a）
（a）
其中D代表0或CH2且R9代表H，CH3或C2H5，与对映异构纯的酸，例如羧酸或磺酸（如N-乙酰基-L-谷氨酸，N-苯甲酰-L-丙氨酸，3-溴-樟脑-9-磺酸，樟脑-3-羧酸，顺-樟脑酸，樟脑-10-磺酸，0，0′-二苯甲酰酒石酸，D-或L-酒石酸，扁桃酸，α-甲氧基-苯基乙酸，1-苯基乙烷磺酸或α-苯基琥珀酸）反应，得到非对映异构的盐的混合物，再通过分级结晶（见P.Newman的《化合物旋光拆分法》第1卷）分离成非对映异构纯的盐。胺与对映异构纯的酸的摩尔比可在相当宽的范围内变化。可通过用碱金属或碱土金属的氢氧化物处理这类盐而使对映异构纯的胺释放。
2.按1中介绍的类似方式，用上面所列的对映异构纯的酸对在制备外消旋双环胺期间得到的碱性中间体进行外消旋体拆分。这类碱性中间体例子是
作为外消旋体拆分的例子，下式方案中介绍了借助于酒石酸盐将8-苄基-顺-2，8-二氮杂双环[4.3.0]壬烷分离成对映体并将其转化为对映异构纯的顺-2，8-二氮杂双环[4.3.0]壬烷。
3.外消旋胺（a）和碱性中间体（b）-（e）均可任意选择地在酰化后通过在手性载体材料上层析进行分离（见例如G.Blaschke，Angew.Chem.92 14[1980]）。
4.外消旋胺（a）和碱性中间性（b），（c）和（e）均可通过化学键合到手性酰基上而转化成非对映体混合物，再通过蒸馏、结晶或层析分离成非对映异构纯的酰基衍生物，用水解的方法从该衍生物中可分离出对映异构纯的胺。用于键合到手性酰基上的试剂的例子是：α-甲氧基-α-三氟甲基苯乙酰氯，异氰酸
酯，异氰酸D-或L-α-苯基-乙基酯，氯甲酸
酯和樟脑-10-磺酰氯。
5.在双环胺（a）合成的过程中可引入手性而不是非手性保护基。这样，可得到可分离的非对映体。例如，在顺-2，8-二氮杂双环[4.3.0]壬烷的合成过程中，可用具有R或S构型的α-苯基乙基取代苄基残基：
6.对映异构纯的胺（Ⅵ）也可以由对映异构纯的前体，例如[R，R]-或[S，S]-3，4-二羟基吡咯烷形成，且在氮上应该用保护基保护。
下式方案是从对映异构纯的1-苄基-3，4-二羟基吡咯烷开始合成对映异构纯的胺的例子：
R＝例如（CH3）3C-O，
a：H2，Pd/活性炭
b：酰化
c：NaH，BrCH2COOC2H5或c：CH2＝CH-CH2Br，NaH，
d：LiBH4d：O3，NaBH4，
e：甲苯磺酰氯，NEt3，
f：苄胺，二甲苯，回流，
g：水解
h：H2，Pd/活性炭
可提到的式（Ⅴ）化合物的例子是：
顺-2，8-二氮杂双环[4.3.0]壬烷，
顺-2-氧杂-5，8-二氮杂双环[4.3.0]壬烷，
反-2-氧杂-5，8-二氮杂双环[4.3.0]壬烷，
S，S-2，8-二氮杂双环[4.3.0]壬烷，
1R，6S-2-氧杂-5，8-二氮杂双环[4.3.0]壬烷，
1S，6R-2-氧杂-5，8-二氮杂双环[4.3.0]壬烷，
1R，6R-2-氧杂-5，8-二氮杂双环[4.3.0]壬烷，
1S.6S-2-氧杂-5，8-二氮杂双环[4.3.0]壬烷。
（Ⅳ）与（Ⅴ）的反应（其中化合物（Ⅴ）也可以其盐的形式，例如盐酸盐使用）最好在稀释剂中进行，所述稀释剂的例子是二甲亚砜、N，N-二甲基甲酰胺、N-甲基吡咯烷酮、六甲基磷三酰胺、环丁砜、乙腈、水、醇（如甲醇，乙醇，正丙醇，异丙醇或甘油单甲醚）或吡啶。也可以使用这些稀释剂的混合物。
所有常用的无机和有机酸结合剂均可用作酸结合剂。这些结合剂优选包括碱金属氢氧化物、碱金属碳酸盐、有机胺和脒。可提到的特别合适的结合剂是：三乙胺，1，4-二氮杂双环[2.2.2]辛烷（DABCO），1，8-二氮杂双环[5.4.0]十一-7-烯（DBU）或过量的胺（Ⅴ）。
反应温度可在相当宽的范围内变化。一般来说采用约20-200℃、优选80-180℃的温度。
反应可在大气压下进行，但也可以在高压下进行。一般来说，采用约1-100巴、优选1-10巴的压力。
在实施该方法中，每摩尔化合物（Ⅳ）使用1-15摩尔、优选1-6摩尔的化合物（Ⅴ）。
以下给出了式（Ⅱ）中间体化合物的例子，这些化合物可以外消旋体形式使用，也可以对映异构纯的或非对映异构纯的化合物形式使用：
R1R2R9X2D A
环丙基 C2H5H H CH2C-H
F-CH2CH2H H H CH2C-F
环丙基 C2H5H H CH2C-Cl
环丙基 H H H CH2C-OCH3
环丙基 H H H CH2C-CH3
环丙基 C2H5H H CH2N
环丙基 H H Br CH2C-F
环丙基 H H Cl CH2C-F
环丙基 H H CH3CH2C-F
环丙基 C2H5H NH2CH2C-F
环丙基 H CH3H CH2C-H
环丙基 C2H5CH3H CH2C-F
环丙基 H CH3H CH2C-Cl
C2H5H C2H5H CH2C-F
环丙基 H H H O C-CH3
环丙基 H H H O N
环丙基 H H Br O C-F
环丙基 H H Cl O C-F
环丙基 H H CH3O C-F
环丙基 H H NH2O C-F-
R1R2R9X2D A
环丙基 CH3H H CH2C-H
环丙基 CH2CH2F H H CH2C-F
环丙基 CH2CH2OH H H CH2C-Cl
环丙基 H H H CH2C-OCH3
环丙基 H H H CH2C-CH3
环丙基 H H H CH2N
环丙基 H CH3H CH2C-F
环丙基 H H F CH2C-F
环丙基 H C2H5H CH2C-F
环丙基 H H NH2CH2C-F
环丙基 H H H O C-H
环丙基 CH3H H O C-F
C2H5H H H O C-Cl
环丙基 H C2H5H O C-F
环丙基 H H H O C-CH3
环丙基 H H H O N
环丙基 H CH3H O C-F
环丙基 H H Cl O C-F
环丙基 H H CH3O C-F
C2H5H H NH2O C-F
R1R2R9X2D A
环丙基 H H H CH2C-H
环丙基 H H H CH2C-F
环丙基 H H H CH2C-Cl
环丙基 H H H CH2C-OCH3
环丙基 H H H CH2C-CH3
环丙基 H H H CH2N
环丙基 H H Br CH2C-F
环丙基 H H F CH2C-F
环丙基 H H CH3CH2C-F
环丙基 H H NH2CH2C-F
环丙基 H H H O C-H
环丙基 H H H O C-F
环丙基 H H H O C-Cl
环丙基 H CH3H O C-F
环丙基 H C2H5H O C-F
环丙基 H H H O N
环丙基 H H Br O C-F
环丙基 H H F O C-F
环丙基 H H CH3O C-F
环丙基 H H NH2O C-F
R1R2R9X2D A
环丙基 H H H CH2C-H
环丙基 H H H CH2C-F
环丙基 H H H CH2C-Cl
环丙基 H H H CH2C-OCH3
环丙基 H H H CH2C-CH3
环丙基 H H H CH2N
环丙基 H H Br CH2C-F
环丙基 H H F CH2C-F
环丙基 H H CH3CH2C-F
环丙基 H H NH2CH2C-F
环丙基 H H H O C-H
环丙基 H H H O C-F
环丙基 H H H O C-Cl
环丙基 H CH3H O C-F
环丙基 H C2H5H O C-F
环丙基 H H H O N
环丙基 H H Br O C-F
环丙基 H H F O C-F
环丙基 H H CH3O C-F
环丙基 H H NH2O C-F
R1R2R9X2D A
2,4-二氟苯基 H H Cl CH2C-F
2,4-二氟苯基 H H CH3CH2C-F
2,4-二氟苯基 H CH3H CH2C-F
2,4-二氟苯基 H H H O C-F
2,4-二氟苯基 H H H O C-Cl
4-氟苯基 H H H O CH
2,4-二氟苯基 H H H O N
2,4-二氟苯基 H H H O C-OCH3
2,4-二氟苯基 H C2H5H O C-F
2,4-二氟苯基 H H H CH2C-F
2,4-二氟苯基 H H F CH2C-F
2,4-二氟苯基 H H H CH2C-Cl
2,4-二氟苯基 H H H O C-Cl
2,4-二氟苯基 H H H CH2N
2,4-二氟苯基 H H H O N
2,4-二氟苯基 H H H O C-H
2,4-二氟苯基 C2H5H H O C-F
式（Ⅲ）的起始化合物是已知的，也可以通过已知方法制备。可以提到的一个例子是：6R，7R-3-氯甲基-8-氧代-7-苯基乙酰氨基-5-硫杂-1-氮杂双环[4.3.0]辛-2-烯-2-羧酸二苯甲基酯。
（Ⅱ）与（Ⅲ）的反应最好在稀释剂中和在酸结合剂存在下进行，稀释剂的例子有二甲亚砜、N，N-二甲基甲酰胺、N-甲基吡咯烷酮、六甲基磷三酰胺、环丁砜、乙腈、丙酮、水、醇（如：甲醇，乙醇，正丙醇，异丙醇或甘油单甲醚）或吡啶。也可以使用这些稀释剂的混合物。
所有常用的无机和有机酸结合剂均可用作酸结合剂。这些结合剂优选包括碱金属氢氧化物、碱金属碳酸盐、有机胺和脒。可特别指出的特别适用的结合剂是：三乙胺，1，4-二氮杂双环[2.2.2]辛（DABCO），1，8-二氮杂双环[5.4.0]十一-7-烯（DBU）或过量的胺（Ⅵ）。
也可以在不用进一步加入辅助碱而将式（Ⅱ）化合物用诸如三甲基氯甲硅烷、双-（三甲基甲硅烷基）乙酰胺、N-（三甲基甲硅烷基）三氟乙酰胺或六甲基二硅氮烷之类的甲硅烷基化剂甲硅烷基化之后进行（Ⅱ）与（Ⅲ）的反应。
在β-内酰胺化学中常用的基团用作保护活性基团如氨基、羟基、硫羟基或羧基的保护基。通过举例的方式可提到以下保护基[详见J.W.F.McOmie，Protective Group in Organic Chemistry（1973），T.W.Greene，Protective Groups in Organic Synthesis（1981）]：
a）用于保护氨基：叔丁氧羰基，烯丙氧羰基，异丙烯氧基羰基，三氯乙氧基羰基，4-硝基苄氧羰基，三氯乙酰基，三氟乙酰基，三苯甲基和三甲基甲硅烷基;
b）用于保护羟基：乙酰基，三甲基甲硅烷基和四氢吡喃基;
c）用于保护羧基：酯基，例如二苯甲基酯、4-甲氧苄基酯、4-硝基苄基酯、乙酰氧甲基酯和叔丁基酯。
反应温度可在相当宽的范围内变化。一般来说，采用约0℃-80℃、优选20℃-50℃的温度。
反应可在大气压下进行，但也可以在加压下进行。一般来说，采用约1-100巴、优选1-10巴的压力。
在进行该方法时，每摩尔化合物（Ⅱ）使用1-5摩尔、优选1-2摩尔化合物（Ⅲ）。
按传统方式制备本发明化合物的酸加成盐，例如把内铵盐溶于酸水溶液，并用可与水混溶的有机溶剂，例如甲醇、乙醇、丙酮或乙腈沉淀出盐。也可以将等量的内铵盐和酸在水或醇（如甘油单甲醚）中加热，然后将溶液蒸干，或用吸滤的方式滤出沉淀的盐。可药用盐应理解为意指例如盐酸、硫酸、乙酸、乙醇酸、乳酸、琥珀酸、柠檬酸、酒石酸、甲磺酸、4-甲苯磺酸、半乳糖醛酸、葡糖酸、恩贝酸（embonic acid）、谷氨酸或天冬氨酸的盐。
举例来说，通过把内铵盐溶于不足等量的碱金属氢氧化物溶液或碱土金属氢氧化物溶液、滤出未溶的内铵盐并将滤液蒸干，可得到本发明的羧酸的碱金属盐或碱土金属盐。钠盐、钾盐或钙盐是药学上合适的。通过使碱金属盐或碱土金属盐与合适的银盐如硝酸银反应得到相应的银盐。
除了实施例中提到的活性化合物之外，下表中所列的化合物例如也可通过上述方法制备。本发明的化合物可以外消旋体形式存在，也可以对映体纯的或非对映异构纯的化合物形式存在：
R1A X2D
CF H CH2
CF F CH2
C-OCH3H CH2
N H CH2
CCl H O
CCl H CH2
CH H CH2
CF H CH2
R1A X2D
CH H CH2
CCl H CH2
CF H CH2
CH H CH2
CF H CH2
N H CH2
CF H O
CF H CH2
CCl H CH2
CF F CH2
CCl H CH2
R1A X2D
CH H CH2
CF H CH2
CCl H CH2
CH H CH2
CCl H CH2
N H CH2
CH H CH2
CCl H CH2
R1A X2D
CCl H CH2
CF H CH2
CF F CH2
CF H O
CH H O
CCl H O
CCl H CH2
CCl H O
CF H O
CCl H CH2
CCl H O
CF H CH2
CF H O
R1A X2D
CH H CH2
CF H CH2
CF H O
CH H CH2
CCl H CH2
N H CH2
CF H O
CF H CH2
CF NH2CH2
CCl H CH2
R1A X2D
CF H O
CF F CH2
CCl H CH2
CF H CH2
CF H O
CCl H CH2
CH H CH2
CF H O
CCl H CH2
N H CH2
CH H CH2
CF H CH2
CCl H CH2
R1A X2D
CCl H CH2
CF H CH2
CF F CH2
CF H O
CH H O
CCl H O
CCl H CH2
CCl H O
CF H CH2
CF H O
R1A X2D
CH H CH2
CH H O
CCl H CH2
CCl H O
CF H CH2
CF H O
CH H CH2
CF H CH2
CF H O
CH H CH2
CF H CH2
N H CH2
CF H O
R1A X2D
CF H CH2
CF H O
CF NH2CH2
CCl H CH2
CF H CH2
CF H O
CF F CH2
CCl H CH2
CH H CH2
CF H CH2
CF H O
CCl H CH2
CH H CH2
CF H O
CCl H CH2
N H CH2
R1A X2D
CH H CH2
CF H O
CCl H CH2
CCl H CH2
(续)
R1A X2D
CCl H CH2
CF H CH2
CF F CH2
CF H O
CH H CH2
N H CH2
CCl H O
CCl H CH2
CH H CH2
CF H CH2
R1A X2D
CH H CH2
CF H CH2
CF H O
CH H CH2
CF H CH2
CCl H CH2
N H CH2
CF H O
CF H CH2
CCl H CH2
R1A X2D
CF H CH2
CF F CH2
CCl H CH2
CF H CH2
CCl H CH2
CH H CH2
CCl H CH2
N H CH2
CH H CH2
CF H CH2
CCl H CH2
本发明化合物有很强的抗菌作用，且毒性很低，显示出对革兰阳性和革兰阴性生物有很宽的抗菌谱，特别是抗肠道细菌;尤其是抗对几种抗菌素如青霉素类、头孢菌素类、氨基苷类、磺胺类、四环素类和喹诺酮类有耐药性的细菌。
这些有价特性能使它们在药物中用作化学治疗的活性化合物，和用作保藏有机和无机物、特别是保藏各种有机物如聚合物、润滑剂、油漆、织物、皮革、纸和木制品、食品和水的化合物。
本发明的化合物能有效地抗广谱微生物。用这类化合物可以控制革兰氏阴性和革兰氏阳性细菌和类细菌的微生物，可以预防、改善和/或治疗由这些病原体造成的病症。
本发明化合物的特征在于对潜伏的和有抗性的微生物的增强作用。就潜伏的细菌，即显示出不能测出生长情况的细菌而言，本化合物以完全低于从前公知物的浓度使用便有效。这不仅涉及用量，而且涉及致死速度。就革兰氏阳性和革兰氏阴性细菌，特别是金黄色葡萄球菌、铜绿色极毛杆菌、粪肠球菌（Enterococcus faecalis）和大肠杆菌而言，能观查到这种结果。
本发明的化合物还显示出对细菌、尤其是对有耐药性的金黄色葡萄球菌、大肠杆菌、铜绿色极毛杆菌和粪肠球菌令人惊奇的作用增加，这粪细菌归类为对可比物具有低敏感性的细菌。
本发明的化合物能特别有效地抗细菌和类细菌的微生物。因此，它们特别适用于在人和兽医学中预防或化学治疗这些病原造成的局部和系统感染。
本发明的化合物可以各种药物制剂形式使用。可提到的优选药物制剂是片剂、包衣片剂、胶囊、丸剂、粒剂、栓剂、溶液、混悬液和乳剂、糊剂、油膏、凝胶、乳膏、洗剂、粉末和喷剂。
在用脑-心浸肉汤的微滴板中测定“最小抑制浓度”（MIC），以约105微生物/ml作接种物。
下表证实了本发明化合物A（实施例2的化合物）与参比化合物B（EP492277的实施例15的化合物）相比具有令人惊讶的优点：
表＝MIC值（μg/ml）
试验菌株 化合物A 参比化合物B
大肠杆菌 0.03 0.25
克氏杆菌sp.63 0.125 1
粘质赛氏杆菌16040 4 16
金色葡萄球菌ICB 25701 0.25 32
ICB 25768 2 128
1756 0.004 0.03
133 0.03 0.125
粪肠球菌 27101 0.25 8
9790 0.25 8
前体的制备
实施例A
[S，S]-2，8-二氮杂双环[4.3.0]壬烷
1）[S，S]-8-苄基-2，8-二氮杂双环[4.3.0]壬烷
方法Ⅰ：
a）分离非对映异构的盐
通过加热到80℃，使3.0g（20mmol）D（-）酒石酸溶于10ml二甲基甲酰胺，并加入2.16g（10mmol）顺-8-苄基-2，8-二氮杂双环[4.3.0]壬烷的3ml二甲基甲酰胺溶液。随后，于0℃搅拌混合物1小时，然后吸滤，用二甲基甲酰胺和甲氧基乙醇洗涤。
产量：1.93g，
熔点：146-151℃
[α]23 D＝-19.3°（c＝1，H2O）。
用甲氧基乙醇单独重结晶得到非对映异构纯的[S，S]-8-苄基-2，8-二氮杂环双环[4.3.0]壬烷D-酒石酸盐，
[α]23 D＝-22.7°（c＝1，H2O），
熔点：148-154℃。
b）碱的释放
40g[S，S]-8-苄基-2，8-二氮杂双环[4.3.0]壬烷D-酒石酸盐溶于250ml水中，加32g45%浓度的氢氧化钠溶液。析出的油溶于150ml叔丁基甲基醚中，用150ml叔丁基甲醚对水相萃取一次以上，合并的有机相在用硫酸钠干燥后浓缩。然后在真空中蒸馏。
产量：18.5g[S，S]-8-苄基-2，8-二氮杂双环[4.3.0]壬烷，
沸点：107-109℃/0.1mbar，
[α]24 D＝17.3°（未稀释）。
方法Ⅱ
于80℃将75.0g（0.5mol）L（+）-酒石酸溶于250ml二甲基甲酰胺中，并以溶于75ml二甲基甲酰胺的溶液形式滴加54.1g（0.25mol）顺-8-苄基-2，8-二氮杂双环[4.3.0]壬烷。混合物缓慢冷却到20℃，随后将结晶悬浮液搅拌1小时。吸滤出结晶（[R，R]-8-苄基-2，8-二氮杂双环[4.3.0]壬烷L-酒石酸盐），在旋转蒸发器上浓缩滤液。残余物溶于500ml水中，并用方法Ⅰ中介绍的用63g 45%浓度的氢氧化钠液后处理。
产率：25.2g[S，S]-8-苄基-2，8-二氮杂双环[4.3.0]壬烷;该产物含3.6%R R-对映体（在用氯甲酸
酯衍生之后通过气相色谱法测定）。
按方法Ⅰ使该化合物与D（-）-酒石酸反应以得到非对映异构纯的[S，S]-8-苄基-2，8-二氮杂双环[4.3.0]壬烷D-酒石酸盐。在此例中不用重结晶。
方法Ⅲ
于80-90℃，以溶于111ml二甲基甲酰胺的溶液形式，将73.6g（0.34mol）顺-8-苄基-2，8-二氮杂双环[4.3.0]壬烷滴加到102.9g（0.685mol）L（+）酒石酸溶于343ml二甲基甲酰胺的溶液中。用[R，R]-8-苄基-2，8-二氮双环[4.3.0]壬烷L-酒石酸盐接种，并将混合物缓慢冷却到18℃内温，吸滤出晶体，并将滤液用[S，S]-8-苄基-2，8-二氮杂双环[4.3.0]壬烷L-酒石酸盐接种并搅拌，直至完全结晶。（按方法Ⅰ介绍的方法浓缩和释放碱之后，通过用D（-）-酒石酸纯化，从母液中得到[S，S]-8-苄基-2，8-二氮杂双环[4.3.0]壬烷D-酒石酸盐）。随后，进行吸滤，沉淀用二甲基甲酰胺和异丙醇洗涤并空气干燥。晶体用88%浓度的乙醇重结晶。得到52g[S，S]-8-苄基-2，8-二氮杂双环[4.3.0]壬烷L-酒石酸盐三水合物。
熔点：201-204℃
[α]23 D＝+5.2°（c＝1，H2O）。
可以按方法Ⅰ介绍的方法处理该盐（释放碱）以得到对映异构纯的[S，S]-8-苄基-2，8-二氮杂双环[4.3.0]壬烷。
方法Ⅳ
a）分离顺-8-苄基-7，9-二氧代-2，8-二氮杂双环[4.3.0]壬烷对映体以得到[1S，6R]-8-苄基-7.9-二氧代-2，8-二氮杂双环[4.3.0]壬烷
该工序与实施例B类似（方法Ⅱ/a），只是D（-）-酒石酸用作手性助剂，也可以按下述方式进行该工序：
将来自[1R，6S]-8-苄基-7，9-二氧代-2，8-二氮杂双环[4.3.0]壬烷L-酒石酸盐（由实施例B的方法Ⅱ/a得到）的母液和洗液浓缩，溶于水中，并用甲苯萃取三遍。倾倒出甲苯相。往水相中加入饱和碳酸氢钠溶液，直至pH达到7-8，随后用二氯甲烷将混合物萃取四遍。合并的二氯甲烷相用硫酸镁干燥后浓缩。
产量：14.4g（为最初使用的外消旋顺-8-苄基-7，9-二氧代-2，8-二氮杂双环[4.3.0]壬烷理论值的60%）。
[α]23 D＝-4.5°（c＝5，乙醇）
按实施例B（方法Ⅱa）类似方式，用120ml乙醇将14.4g（59mmol）该产物与8.6g（57mmol）D（-）酒石酸一起结晶。
产量：8.9g（77%理论值）[1S，6R]-8-苄基-7，9-二氧代-2，8-二氮杂双环[4，3，0]壬烷D-酒石酸盐。
[α]23 D：-46.2°（c＝0.5，1NHCl）;
在用乙醇/乙二醇单甲醚混合物结晶之后进行进一步纯化：
[α]23 D＝-59.3°（c＝0.5，1NHCl）;
按实施例B方法Ⅱ/a介绍的方法，将以此方式得到的5.0g（12.7mmol）非对映异构纯的酒石酸盐转化成游离胺。
产量：3.0g（96%理论值）[1S，6R]-8-苄基-7，9-二氧代-2，8-二氮杂双环[4.3.0]壬烷，熔点：60-61℃，
[α]23 D＝-22.2°（c＝5，乙醇）。
用氯甲酸
酯衍生之后，用气相色谱法测定出对映体过量96.6%。
b）还原[1S，6R]-8-苄基-7，9-二氧代-2，8-二氮杂双环[4.3.0]壬烷以得到[S，S]-8-苄基-2，8-二氮杂双环[4.3.0]壬烷
该工序与实施例B（方法Ⅱ，b）类似，只是用[1S，6R]-8-苄基-7，9-二氧代-2，8-二氮杂双环[4.3.0]壬烷作为起始物。
用氯甲酸
酯衍生法衍生后发现，后处理后得到的粗产物是[S，S]-8-苄基-2，8-二氮杂双环[4.3.0]壬烷。还原过程中未观测到外消旋作用。
2）[S，S]-2，8-二氮杂双环[4，3，0]壬烷
于90℃和90巴下，在5小时内，在5.8g钯/活性炭（5%）上，将28.4g（0.131mol）[S，S]-8-苄基-2，8-二氮杂双环[4.3.0]壬烷于190ml甲醇中进行氢化。然后，吸滤出催化剂并用甲醇洗涤，并将滤液在旋转蒸发器上浓缩。蒸馏残余物而不分馏。
产量：15.0g（占理论量的90.5%）[S，S]-2-8-二氮杂双环[4.3.0]壬烷，熔点：44-59℃/0.18mbar。
[α]22 D＝-2.29°（未稀释），
ee＞99%（采用Mosher试剂衍生之后通过气相色谱法测定）。
方法V
于80℃，先将3.75g（25mmol）L（+）-酒石酸溶于50ml二甲基甲酰胺中，以溶于15ml二甲基甲酰胺溶液的形式滴加10.82g（50mmol）顺-8-苄基-2，8-二氮杂双环[4.3.0]壬烷。用[R，R]-8-苄基-2，8-二氮杂双环[4.3.0]壬烷L-酒石酸盐接种，于约72℃搅拌混合物1小时以便完全形成晶核。然后，将混合缓慢冷却到15℃，吸滤，用每次13ml二甲基甲酰胺洗两次。将合并的滤液加热到80℃，并与另外3.75g（25mmol）L（+）-酒石酸混合。再将混合物加热到119℃，直至得到清亮液，然后再次缓慢地冷却到室温，同时用[S，S]-8-苄基-2，8-二氮杂双环[4.3.0]壬烷L-酒石酸盐接种。吸滤出结晶，依次用二甲基甲酰胺、2-甲氧基乙醇和乙醇洗涤，空气干燥。
产量：9.59g
熔点：188-192℃
用95ml80%浓度的乙醇将该晶体重结晶。得到8.00g[S，S]-8-苄基-2，8-二氮杂双环[4，3，0]壬烷L-酒石酸盐三水合物（76%理论值），于112-118℃起沫溶融，然后再固化，并于199-201℃再次熔融。
[α]23 D＝4.5°（c＝1，水）
ee：98.0%（采用氯甲酸盖酯衍射法之后通过气相色谱法测定）。
实施例B
[R，R]-2，8-二氮杂双环[4.3.0]壬烷
1）[R，R]-8-苄基-2，8-二氮杂双环[4.3.0]壬烷
方法Ⅰ：
将按照实施例A方法Ⅱ得到的[R，R]-8-苄基-2，8-二氮杂双环[4.3.0]壬烷晶体用二甲基甲酰胺和甲氧基乙醇洗涤（49.2g）并用300ml甲氧基乙醇重结晶。得到45.6g对映异构纯的[R，R]-8-苄基-2，8-二氮杂双环[4，3，0]壬烷L-酒石酸盐（采用氯甲酸
酯衍生之后通过气相色谱法测得的对映异构的纯度）。
熔点：121-124℃
[α]23 D＝+22.3°（c＝1，H2O）。
按实施例A方法Ⅰb中介绍的方式，将盐（44.5g）转化成游离碱。得到20.2g[R，R]-8-苄基-2，8-二氮杂双环[4.3.0]壬烷。
沸点：107-111℃/0.04mbar，
[α]24 D＝-17.5°（未稀释）
方法Ⅱ
a）分离顺-8-苄基-7，9-二氧代-2，8-二氮杂双环[4.3.0]壬烷对映体以得到[1R，6S]-8-苄基-7，9-二氧代-2，8-二氮杂双环[4.3.0]壬烷
在装在三颈烧瓶中的由410ml乙醇和25ml乙腈构成的混合物中，边搅拌，边将24.1g（98.8mmol）顺-8-苄基-7，9-二氧代-2，8-二氮杂双环[4.3.0]壬烷加热回流。随后，一次性地加入14.8g（98.8mmol）L（+）酒石酸。在全部酒石酸完全溶解后，先停止加热，但烧瓶仍处于油浴上。当系统冷却到溶液不再沸腾的程度时，并掉搅拌器。在50℃的温度下，加晶种进行结晶。静置过夜和冷却到室温之后，吸滤出析出的沉淀，用少量乙醇/石油醚（1∶1）洗涤，并于80℃干燥2小时。
产量：9.8g（占理论量的50%）[1R，6S]-8-苄基-7，9-二氧代-2，8-二氮杂双环[4.3.0]壬烷L-酒石酸盐，
[α]23 D＝47.7°（c＝0.5，1NHCl）。
用乙醇和乙二醇单甲醚的混合物重结晶两遍进一步纯化该化合物：
[α]23 D＝+58.6°（c＝0.5，1N HCl）.
1H-NMR（DMSO）：7.22-7.35（2m，2H，芳基-H）;4.55（s，2H，苄基-CH2）;4.28（s，2H，酒石酸
-CH）;3.91（d，1H，1-CH）;2.97（dd，1H，6-CH）;2.53-2.66（m，2H，3-CH2）;1.78 and 1.68（2m，2H，5-CH2）;1.42和1.28ppm（2m，2H，4-CH2）.
C18H22N2O8（394）
计算值 C54.4 H5.6 N7.1 O32.5
实测值 C54.7 H5.8 N7.1 O32.4
利用X-射线结构分析测定绝对构型：
将以此方式得到的3.6g（9.1mmol）非对映异构纯的酒石酸盐溶于水中以释出碱，然后加入饱和碳酸氢钠溶液直至pH达到7-8。用每次20ml二氯甲烷对水溶液萃取四遍。合并的二氯甲烷相用硫酸镁干燥并浓缩。
产量：2.2g（99%理论值）[1R，6S]-8-苄基-7，9-二氧代-2，8-二氮杂双环[4.3.0]壬烷，
熔点：60-61℃
[α]23 D＝+21.8°（c＝5，乙醇）
采用氯甲酸
酯衍生后通过气相色谱法测定出对映体过量93.8%。
b）还原[1R，6S]-8-苄基-7，9-二氧代-2，8-二氮杂双环[4，3，0]壬烷以得到[R，R]-8-苄基-2，8-二氮杂双环[4.3.0]壬烷
先将溶于18ml无水四氢呋喃中的0.34g（9mmol）氢化铝锂加到氮气保护下的烧瓶中，并以溶于3ml无水四氢呋喃中的溶液形式滴加0.73g（3mmol）[1R，6S]-8-苄基-7，9-二氧代-2，8-二氮杂双环[4.3.0]壬烷。然后，将混合物用回流冷凝器沸腾16小时。滴加溶于10ml四氢呋喃的0.34ml水，0.34ml10%浓度氢氧化钠和1.02ml水进行处理。吸滤出沉淀，并用四氢呋喃洗涤和浓缩滤液。剩下0.7g[R，R]-8-苄基-2，8-二氮杂双环[4.3.0]壬烷粗品（GC含量：99%）。
通过采用氯甲酸
酯的气相色谱法对映体的纯度的测定不能检测出任何外消旋作用。
2）[R，R]-2，8-二氮杂双环[4.3.0]壬烷
按照实施例A2的方式氢化19.4g（0.09mol）[R，R]-8-苄基-2，8--二氮杂双环[4.3.0]壬烷。
产量：9.61（85%）[R，R]-2，8-二氮杂双环[4.3.0]壬烷，
沸点：45-58℃/0.08mbar
[α]23 D＝+2.30°（未稀释）
实施例C
[S，S]-2-甲基-2，8-二氮杂双环[4.3.0]壬烷
1）[S，S]-8-苄基-2-甲基-2，8-二氮杂双环[4.3.0]壬烷
20ml37%甲醛溶液，40ml水和24g乙酸加到43.2g（0.2mmol）[S，S]-8-苄基-2，8-二氮杂双环[4.3.0]壬烷中，并将混合物在2g钯/活性碳（5%）上于20℃和20巴氢化10小时。然后，吸滤混合物，滤液用碳酸钾碱化，并将产物用叔丁基甲醚萃取。硫酸钠干燥之后，浓缩混合物并将残余物真空蒸馏。
产量：14.8g，
沸点：114-124℃/0.14mbar。
2）[S，S]-2-甲基-2，8-二氮杂双环[4.3.0]壬烷
于90℃和90巴，在90ml甲醇中的1.1g钯/活性炭（5%）上氢化12.9g（56mmol）[S，S]-8-苄基-2-甲基-2，8-二氮杂双环[4.3.0]壬烷。然后，过滤混合物，在旋转蒸发器上浓缩滤液，真空蒸馏残余物。
产量：5.5g对映异构纯的[S，S]-2-甲基-2，8-二氮杂双环[4.3.0]壬烷（用Mosher试剂衍生后测定）。
沸点：78-81℃/14mbar.
实施例D
顺-2-氧杂-5，8-二氮杂双环[4.3.0]壬烷
1）反-1-苯甲酰-3-溴-4-（2-羟乙氧基）吡咯烷
95g（0.55mol）1-苯甲酰-3-吡咯啉溶于380g乙二醇，并于室温和2小时内，以每5克份加入101g（0.57mol）N-溴琥珀酰亚胺。之后，将溶液于室温搅拌过夜，倒入水中，用二氯甲烷萃取，硫酸镁干燥和浓缩。使用乙酸乙酯将残余物（188g）在硅胶上层析。
产量：136.5g（占理论量的78%）
GC含量：99%。
2）反-1-苯甲酰-3-溴-4-（2-甲苯磺酰氧基乙氧基）-吡咯烷
将92g（0.239mol）反-1-苯甲酰-3-溴-4-（2-羟乙氧基）吡咯烷，32g（0.316mol）三乙胺和1g4-二甲氨基吡啶溶于750ml甲苯并滴加溶于450ml甲苯中的60g（0.31mol）甲苯磺酰氯。于室温搅拌混合物两天，加水，分出水相并用甲苯萃取。将甲苯液用10%浓度盐酸洗涤、硫酸镁干燥、浓缩、溶于乙酸乙酯并用硅胶过滤。浓缩滤液。
产量：125g（占理论量的91%）
薄层色谱法证实为均一化合物。
3）顺-8-苯甲酰-5-苄基-2-氧杂-5，8-二氮杂双环[4.3.0]壬烷
在1.5L二甲苯中，将124g（0.265mol）反-1-苯甲酰-3-溴-4-（2-甲苯磺酰氧乙氧基）吡咯烷与86g（0.8mol）苄胺一起加热回流过夜。吸滤出苄胺盐，并浓缩滤液。
粗产物产量：91.2g。
4）顺-5-苄基-2-氧杂-5，8-二氮杂双环[4.3.0]壬烷
将91g（0.265mol）顺-8-苯甲酰-5-苄基-2-氧杂-5，8-二氮杂双环[4.3.0]壬烷与200ml浓盐酸和140ml水一起加热回流过夜。冷却后，吸滤出苯甲酸，将滤液的体积浓缩到1半，并将溶液用碳酸钾碱化，用氯仿萃取，碳酸钾干燥，浓缩和蒸馏。
产量：30.7g（占理论量的48.8%）
沸点：134-142℃/0.6mbar，
按照GC的含量：92%
5）顺-2-氧杂-5，8-二氮杂双环[4，3，0]壬烷二盐酸盐
在180ml乙醇和19ml浓盐酸中，于100℃和100巴氢压下，将26g（0.11mol，92%浓度）顺-5-苄基-2-氧杂-5，8-二氮杂双环[4，3，0]壬烷在3g钯/活性炭（10%钯）上进行氢化。吸滤掉催化剂，浓缩滤液，分出的晶体在干燥器中用五氧化二磷干燥。
产量：17.1g（占理论量的77%），
熔点：244-250℃。
实施例E
分离顺-5-苄基-2-氧杂-5，8-二氮杂双环[4.3.0]壬烷对映体
于60-65℃，先将150.1g（1mol）D（-）酒石酸加到700ml甲醇中，并以溶于300ml甲醇的溶液形式滴加218.3g（1mol）顺-5-苄基-2-氧杂-5，8-二氮杂双环[4.3.0]壬烷。然后，让溶液缓慢冷却到约49℃直至变混，并用以前试验得到的1R，6S-5-苄基-2-氧杂-5，8-二氮杂双环[4.3.0]壬烷D-酒石酸盐晶体接种。随后在该温度搅拌溶液30分钟以形成晶核，然后缓慢冷却到0-3℃。吸滤之后，产物用200ml乙醇和100ml甲醇的混合物（已冷却到0℃）洗涤，然后用每次300ml的乙醇洗三遍，之后空气干燥。
产量：160.3g 1R，6S-5-苄基-2-氧杂-5，8-二氧杂双环[4.3.0]壬烷酒石酸盐（占理论量的87%）
熔点：174.5-176.5℃
ee＞97%（用1-苯基乙基异氰酸酯衍生之后，用HPLC评定）
[α]23 D＝+24.0°（c＝1，甲醇），
第1批156.9g晶体用1500ml甲醇重结晶。
产量：140.0g（89%回收率）
熔点：176-177℃
[α]23 D＝25.2°（c＝1，甲醇）
在旋转蒸发器中浓缩由第1次结晶得到的甲醇母液。将糖浆状残余物溶于500ml水中，用250ml6N氢氧化钠液将pH调节到12-13，每次用350ml甲苯萃取3遍，并将萃取液硫酸钠干燥和真空浓缩。在制备1S，6R-对映体时不用纯化便可使用该残余物113.1g棕色油，按气相色谱分析，含97%顺-5-苄基-2-氧杂-二氮杂双环[4.3.0]壬烷。
将113.1g（0.518mol）富含1S，6R-5-苄基-2-氧杂-5，8-氮杂双环[4.3.0]壬烷的粗品溶于155ml甲醇并滴加到77.8g（0.518mol）L（+）酒石酸溶于363ml甲醇构成的沸腾溶液。在滴加过程中，逐渐形成晶体料浆。随后，于60℃搅拌混合物1小时，然后在2小时内缓慢冷却到0℃。吸滤出晶体，用2∶1乙醇和甲醇混合物（已冷却到0℃）洗涤，之后用乙醇洗三遍。然后将它们空气干燥。
产量：145.5g 1S，6R-5-苄基-2-氧杂-5，8-二氮杂双环[4.3.0]壬烷L-酒石酸盐（占理论量的79%）。
熔点：174.5-176.5℃
ee＞97%（用1-苯基乙基异氰酸酯衍生后，用HPLC评定）
[α]23 D＝-24.0°（c＝1，甲醇）
对映体纯的碱的释放：
将144g（0.39mol）1S，6R-5-苄基-2-氧杂-5，8-二氮杂双环[4.3.0]壬烷酒石酸盐溶于250ml水，并加入175ml（1.05mol）6N氢氧化钠液。分出的油溶于500ml甲苯，分离出有机相，且水相再用每次250ml甲苯萃取三遍。合并的有机相用碳酸钠干燥、过滤并在旋转蒸发器上浓缩。残余物在高真空下通过20cm Vigreux柱蒸馏。
产量：81.6g（96%理论值）1S.6R-5-苄基-2-氧杂-5，8-二氮杂双环[4.3.0]壬烷
沸点：120-139℃/0.04-0.07mbar，
含量：100%按气相色谱法测定，
密度：δ＝1.113g/ml，
[α]23 D＝-60.9°（未稀释）
蒸出残余物：0.12g
按类似方式，由139.2g（0.376mol）1R，6S-5-苄基-2-氧杂-5，8-二氮杂双环[4.3.0]壬烷酒石酸盐得到76.0g（93%理论值）1R，6S-5-苄基-2-氧杂-5，8-二氮杂双环[4.3.0]壬烷。
[α]23 D＝+61.2°（未稀释）
按类似方式，对反-5-苄基-2-氧杂-5，8-二氮杂双环[4.3.0]壬烷也进行对顺-5-苄基-2-氧杂-5，8-二氮杂双环[4.3.0]壬烷介绍过的对映体分离，以得到R，R-和S，S-5-苄基-2-氧杂-5，8-二氮杂双环[4.3.0]壬烷。
实施例F
1）3S，4S-4-烯丙氧基-3-羟基吡咯烷-1-羧酸叔丁酯
先将16.5g（0.55mol）80%NaH溶于500ml无水二噁烷，并于60℃滴加溶于热的无水二噁烷中的107.5g（0.53mol）S，S-3，4-二羟基吡咯烷-1-羧酸叔丁酯（DE-A-3403194）的溶液。于60℃搅拌混合1小时，然后滴加64g（0.53mol）烯丙基溴。之后，在60℃搅拌混合物3小时。然后，将其浓缩，并将残余物溶于200ml水和600ml甲醇中。将溶液用每次200ml戊烷萃取三遍，在旋转蒸发器中汽提掉甲醇，并将溶液用200ml水稀释和用二氯甲烷萃取。二氯甲烷液用MgSO干燥，浓缩并溶于叔丁基甲醚（200ml）。过液后从该溶液结晶出9g起始物（44mmol）。浓缩并蒸馏该醚溶液。
产量：83g（占理论量的80%，以得到的起始物和二烯丙基醚计）
沸点：149℃/0.7mbar-159℃/0.9mbar。
馏出物含有5%起始物和4%二烯丙基醚。
戊烷萃取液得到17g由15%所需产物和84%二烯丙基醚构成的混合物。
[α]23 D-10.5°（c＝1，甲醇）。
2）3S，4S-3-羟基-4-（2-羟基乙氧基）吡咯烷-1-羧酸叔丁酯
将64g（0.24mol，91%纯度）3S，4S-4-烯丙氧基-3-羟基吡咯烷-1-羧酸叔丁酯溶于250ml甲醇，然后将溶液冷却到0℃，并通入臭氧直至下游含碘化钾液的洗瓶显示了臭氧残余物，并于0℃用18g硼氢化钠（以每份1克加入还原所得臭氧化物。之后，于室温搅拌混合物过夜，浓缩，用水稀释，与20g碳酸钾混合，并用每次100ml二氯甲烷萃取5遍。硫酸镁干燥有机溶液并浓缩。
产量：65.8g（占理论量的100%）
按气相色谱分析，该产物的纯度为91%。
[α]20 D＝-15.2°（c＝0.97，甲醇）。
3）3S，4S-1-叔丁氧羰基-3-甲苯磺酰氧基-4-（2-甲苯磺酰氧乙氧基）吡咯烷
先将2.7g（10mmol，91%纯度）3S，4S-3-羟基-4-（2-羟基乙氧基）吡咯烷-1-羧酸叔丁酯加到30ml二氯甲烷中，加入6ml45%浓度的氢氧化钠溶液和0.1g苄基三乙基氯化铵，然后在冷却下滴加2.86g（20mmol）甲苯磺酰氯的10ml二氯甲烷溶液。之后，于室温再搅拌混合物1小时并倒加20ml水，并分离出有机相，水相用二氯甲烷萃取。有机相用硫酸镁干燥并浓缩。
产量：5g（占理论量的90%）
按照薄层色谱分析，该产物是均一的。
4）1S，6R-5-苄基-2-氧杂-5，8-二氮杂双环[4.3.0]壬烷-8-羧酸叔丁酯
在含有58g（0.54mol）苄胺的1L二甲苯中，将87g（156mmol）3S，4S-1-叔丁氧羰基-3-甲苯磺酰氧-4-（2-甲苯磺酰氧乙氧基）吡咯烷加热回流过夜。冷却混合物，吸滤出沉淀的苄胺盐，并浓缩残余物。
产量：43g（占理论量的58%），
按气相色谱分析，该产物的纯度为67%。
5）1S，6R-5-苄基-2-氧杂-5，8-二氧杂双环[4.3.0]壬烷
在35ml浓盐酸和35ml水中将43g（90mmol）1S，6R-5-苄基-2-氧杂-5，8-二氮杂双环[4.3.0]壬烷-8-羧酸叔丁酯加热回流，直至二氧化碳停止放出为止。将混合物用碳酸钾碱化并用氯仿萃取，有机溶液用硫酸镁干燥，浓缩，并用20cm Vigreux柱蒸馏两次。
产量：11g（占理论量的55%）
沸点：108-115℃/0.07mbar
[α]26 D＝-58.3°（未稀释）。
实施例G
1）3R，4R-4-烯丙氧基-3-羟基吡咯烷-1-羧酸叔丁酯
按实施例F1）类似方式进行反应，使用R，R-3，4-二羟基吡咯烷-1-羧酸叔丁酯：
沸点：145℃/0.1mbar
[α]23 D＝+9.5°（c＝1.0，甲醇）
按气相色谱分析，该产物的纯度为95%。
2）3R，4R-3-羟基-4-（2-羟基乙氧基）吡咯烷-1-羧酸叔丁酯
按实施例F2）类似方式进行反应，使用3R，4R-4-烯丙氧基-3-羟基吡咯烷-1-羧酸叔丁酯：
产量：占理论量的99%（0.175摩尔批量）
[α]20 D＝+16.5（c＝0.94，甲醇）
3）3R，4R-1-叔丁氧羰基-3-甲苯磺酰氧基-4-（2-甲苯磺酰氧基乙氧基）吡咯烷
按实施例F3类似方式进行反应，使用3R，4R-3-羟基-4-（2-羟基乙氧基）吡咯烷-1-羧酸叔丁酯：
产量：定量（0.11摩尔批量）。
4）1R，6S-5-苄基-2-氧杂-5，8-二氮杂双环[4.3.0]壬烷-8-羧酸叔丁酯
按实施例F4的类似方式进行反应，使用3R，4R-1-叔丁氧羰基-3-甲苯磺酰氧-4-（2-甲苯磺酰氧基乙氧基）吡咯烷：
产量：占理论量的40%（0.1摩尔批量）。
5）1R，6S-5-苄基-2-氧杂-5，8-二氮杂双环[4.3.0]壬烷
使用1R，6S-5-苄基-2-氧杂-5，8-二氮杂双环[4.3.0]壬烷-8-羧酸叔丁酯，按照相似于实施例F5）的方法进行反应：
收率：占理论量的63%（40毫摩尔批量）
沸点：120℃/0.06mbar，
GC测得的含量为95%，
[α]23 D＝+58.5°（未稀释）。
实施例H
1）1S，6R-2-氧杂-5，8-二氮杂双环[4.3.0]壬烷二盐酸盐
加入7ml浓盐酸后，在200ml乙醇中，在1g Pd-C（10%Pd）存在下，将7.5g（34.4mmol）1S，6R-5-苄基-2-氧杂-5，8-二氮杂双环[4.3.0]壬烷在100℃和100bar下氢化。吸滤滤掉催化剂，用水洗涤数次。浓缩含水滤液，结果残余物发生结晶。结晶物经乙醇充分研制，吸滤，空气干燥。
产量：4.6g（占理论量的66.5%）
熔点：233-235℃
2）1S，6R-2-氧杂-5，8-二氮杂双环[4.3.0]壬烷
在500ml乙醇中，在5g Pd-C（10%Pd）上，于120°和120bar条件下对59g（0.27mol）1S，6R-5-苄基-2-氧杂-5，8-二氮杂双环[4.3.0]壬烷进行氢化。吸滤滤掉催化剂，浓缩滤液，蒸馏残余物。
产量：32.9g（占理论量的95%），
沸点：65℃/0.03mbar，
[α]28 D＝+8.2°（未稀释），
ee值：≥99.5%（用Mosher试剂衍生）。
实施例I
1）1S，6R-2-氧杂-5，8-二氮杂双环[4.3.0]壬烷二盐酸盐
用1R，6S-5-苄基-2-氧杂-5，8-二氮杂双环[4.3.0]壬烷，按相似于实施例H1）的方法进行反应：
收率：占理论量的77%（23.8毫摩尔批量）
熔点：230-232℃
2）1R，6S-2-氧杂-5，8-二氮杂双环[4.3.0]壬烷
使用1R，6S-5-苄基-2-氧杂-5，8-二氮杂双环[4.3.0]壬烷，按照相似于实施例H2）的方法进行反应：
收率：占理论量的93.3%（1.58摩尔批量），
沸点：63-65℃/0.03mbar，
[α]23 D＝-8.4°（未稀释），
ee值：≥99.5%（用Mosher试剂衍生）。
按照相似的方法，可以得到1R，6R-和1S，6S-2-氧杂-5，8-二氮杂双环[4.3.0]壬烷
实施例J
1R，6S-2-氧杂-5，8-二氮杂双环[4.3.0]壬烷二氢溴酸盐
1）1R，6S-5-（1R-苯乙基）-8-甲苯磺酰基-2-氧杂-5，8-二氮杂双环[4.3.0]壬烷
将101.8g（0.196mol）反式-3-溴-1-甲苯磺酰基-4-（2-甲苯磺酰氧基-乙氧基）吡咯烷和72g（0.584mol）R-（+）-1-苯乙胺在900ml二甲苯中加热回流过夜。溶液冷却后，用2N氢氧化钠溶液洗涤，用碳酸钾干燥。然后除去干燥剂，浓缩溶液。冷却时，残余物中析出结晶物，吸滤，用750ml干净的苯和200ml正丁醇的混合物重结晶。
产量：15g（占旋光纯物质理论量的39.6%）。
熔点：188℃，
[α]28 D＝+103.7°（c＝1，CHCl3），
2）1R，6S-8-甲苯磺酰基-2-氧杂-5，8-二氮杂双环[4.3.0]壬烷
在200ml乙醇中，在2.5gPd-C（10%Pd）上，于100℃和100bar条件下对13g（33.6mmol）1R.6S-5-（1R-苯乙基）-8-甲苯磺酰基-2-氧杂-5，8-二氮杂双环[4.3.0]壬烷进行氢化。吸滤出催化剂，浓缩滤液，残余物用30ml甲苯重结晶。
产量：7.5g（占理论量的79%），
熔点：160-161℃，
[α]23 D＝+17.5°（c＝1.21，CHCl3），
3）1R，6S-2-氧杂-5，8-二氮杂双环[4.3.0]壬烷二氢溴酸盐
将7g（24.8mmol）1R，6S-8-甲苯磺酰基-2-氧杂-5，8-二氮杂双环[4.3.0]壬烷溶于25ml33%浓度的氢溴酸在冰乙酸中的溶液中，加入5g苯酚，将混合物在室温下搅拌过夜。用异丙醚稀释混合物，吸滤出结晶出的盐，空气干燥。
产量：5.5g。
用Mosher试剂衍生及GC分析表明，只有一种可检测的对映体（ee≥99.5%）。
中间体的制备
实施例Z1
A.1-环丙基-7-[S，S]-2，8-二氮杂双环[4.3.0]壬-8-基）-6，8-二氟-1，4-二氢-4-氧代-3-喹啉羧酸
在1500ml乙腈和750ml二甲基甲酰胺中，在55g（0.5mol）1，4-二氮杂双环[2.2.2]辛烷和69.25g（0.55mol）（+）-[S，S]-2，8-二氮杂双环[4.3.0]壬烷（ee 99.5%，GC99.8%纯度）存在下，将141.5g（0.5mol）1-环丙基-6，7，8-三氟-1，4-二氢-4-氧代-3-喹啉羧酸加热回流1小时。冷却该悬浮液，吸滤出沉淀物，用水洗涤，然后与1升水一起（pH7）搅拌。吸滤出沉淀，在60℃的空气循环炉中干燥。
产量：163.4g（占理论量的84%），
熔点：249-251℃（分解）。
B.（-）-1-环丙基-7-（[S，S]-2，8-二氮杂双环[4.3.0]壬-8-基）-6，8-二氟-1，4-二氢-4-氧代-3-喹啉羧盐酸盐
将6.0g（15.4mmol）1-环丙基-7-（[S，S]-2，8-二氮杂双环[4.3.0]壬-8-基）-6，8-二氟-1，4-二氢-4-氧代-3-喹啉羧酸溶于60℃的40ml半浓的盐酸中，过滤盐酸溶液。将滤液浓缩至一半体积，冰中冷却，加入40ml乙醇。吸滤出黄色结晶状产物，用乙醇洗涤，在60℃于高真空下干燥，期间颜色变浅。得到5.51g（占理论量的84%）的已经非常纯的盐酸盐。
为进一步纯化，将其溶于50ml热水中，向该黄色溶液中加入5ml半浓的盐酸，然后冰中冷却，吸滤出沉淀出的结晶状产物，用乙醇很好地洗涤，先在室温下干燥，然后在100℃于高真空下干燥。
产量：4.64g（占理论量的70.8%），
熔点：324-325℃（分解），
TLC（硅胶，二氯甲烷/甲醇/17%的氨水＝30∶8∶1）：均一，Rf值：0.3，
[α]25 D＝-256°（c＝0.5，H2O），
含量（HPLC）：99.4%纯度。
实施例Z2
A.8-氯-1-环丙基-7-（[S，S]-2，8-二氮杂双环[4.3.0]壬-8-基）-6-氟-1，4-二氢-4-氧代-3-喹啉羧酸
在150ml乙腈/75ml二甲基甲酰胺的混合物中，在8.25g（75mmol）1，4-二氮杂双环[2.2.2]辛烷（DABCO）和7.0g（55mmol）（+）-[S，S]-2，8-二氮杂双环[4.3.0]壬烷存在下，将15g（50mmol）8-氯-1环丙基-6，7-二氟-1，4-二氢-4-氧代-3-喹啉羧酸加热回流1小时。冷却该溶液，刮痕诱导结晶，有沉淀析出后，放置过夜，吸滤，用乙腈洗涤，在100℃的空气循环干燥炉中干燥。
产量：13.5g（占理论量的66.6%），
熔点：193-196℃（分解），
Rf值：（硅胶，二氯甲烷/甲醇/17%氨水＝30∶8∶1）∶0.4。
B.8-氯-1-环丙基-7-（[S，S]-2，8-二氮杂双环[4.3.0]壬-8-基）-6-氟-1，4-二氢-4-氧代-3-喹啉羧酸盐酸盐
将13.1g（32mmol）8-氯-1-环丙基-7-（[S，S]-2，8-二氮杂双环[4.3.0]壬-8-基）-6-氟-1，4-二氢-4-氧代-3-喹啉羧酸悬浮在50ml水中，加入50ml半浓的盐酸使溶解。通过玻璃滤器过滤后，真空浓缩，残余物与大约300ml无水乙醇一起搅拌。悬浮液在冰中冷却，吸滤出沉淀物，用乙醇洗涤，先在室温下干燥，然后在100℃下真空干燥。
产量：13.4g（占理论量的93.8%），
熔点：328-330℃（分解），
Rf值：（硅胶;二氯甲烷/甲醇/17%氨水＝30∶8∶1）∶0.4，
含量（HPLC）：99.9%纯度，
[α]24 D：-164.4°（c＝0.45，H2O）。
实施例Z3
使用1-环丙基-6，7-二氟-1，4-二氢-4-氧代-3-喹啉羧酸，按照相似于实施例Z1的方法得到了下列化合物：
A.1-环丙基-7-（[S，S]-2，8-二氮杂双环[4.3.0]壬-8-基）-6-氟-1，4-二氢-4-氧代-3-喹啉羧酸
熔点：256-258℃（分解）。
B.1-环丙基-7-（[S，S]-2，8-二氮杂双环[4.3.0]壬-8-基）-6-氟-1，4-二氢-4-氧代-3-喹啉羧酸盐酸盐，熔点：＞320℃（分解），
[α]26 D＝-90.6°（c＝0.48，H2O）。
实施例Z4
A.在40ml乙腈/20mlN-甲基吡咯烷酮中，在2.2g（20mmol）1，4-二氮杂双环[2.2.2]辛烷和2.7g（21.4mol）（+）-[S，S]-2，8-二氮杂双环[4.3.0]壬烷存在下，将6g（20mmol）1-环丙基-5，6，7，8-四氟-1，4-二氢-4-氧代-3-喹啉羧酸加热回流1小时。冷却产生的悬浮液，吸滤出沉淀物，用乙腈洗涤，在100℃/12mbar下干燥。
产量：6.7g（占理论量的82.3%）的1-环丙基-7-（[S，S]-2，8-二氮杂双环[4.3.0]壬-8-基）-5，6，8-三氟-1，4-二氢-4-氧代-3-喹啉羧酸，熔点：257-259℃（分解）;用乙二醇单甲醚重结晶后，熔点为260-265℃（分解）。
B.将1.5g（3.7mmol）步骤A产物引入6ml 1N盐酸中，短时间后，沉淀出盐酸盐，吸滤，用2×5ml乙醇洗涤，在100℃/12mbar下干燥。
产量：1.4g（占理论量的85.7%）的步骤A产物的盐酸盐，
熔点：＞310℃（分解），
[α]26 D＝-272°（c＝0.5，H2O）。
实施例Z5
将15ml液氨加到在高压釜中的5.2g（13mmol）实施例Z4A产物在80ml吡啶中的溶液中，将混合物在130℃加热12小时。然后，冷却反应混合物，解除高压釜压力，浓缩混合物，残余物在超声浴中用乙腈处理。吸滤出不溶的沉淀物，残余物溶于大约150ml热水中，过滤，用10ml半浓的盐酸沉淀盐酸盐，吸滤，在100℃的空气循环干燥炉中干燥。所得产物悬浮在110-115℃的100ml乙二醇单甲醚中，加入38ml半浓的盐酸使之溶解。通过玻璃滤器趁热过滤，冷却，吸滤出沉淀出的结晶状产物，用乙醇洗涤，在120℃/12mbar下干燥。
产量：2.5g（占理论量的44%）的5-氨基-1-环丙基-7-（[S，S]-2，8-二氮杂双环[4.3.0]壬-8-基）-6，8-二氟-1，4-二氢-4-氧代-3-喹啉羧酸盐酸盐，熔点＞335℃（分解;即使在335℃以下也是深颜色），[α]28 D＝-280.8°（c＝0.53，H2O）。
实施例Z6
在排水条件下，于室温下，将1.4g（5mmol）7-氯-1-环丙基-6-氟-1，4-二氢-4-氧代-1，8-二氮杂萘-3-羧酸与1.3g（10.3mmol）（+）-[S，S]-2，8-二氮杂双环[4.3.0]壬烷一起在15ml乙腈中搅拌1小时。静置过夜后，吸滤，沉淀物用乙腈洗涤，进行硅胶柱层析纯化（洗脱剂：二氯甲烷/甲醇/17%氨水＝30∶8∶1;Rf值：0.4）。将所得的1-环丙基-7-（[S，S]-二氮杂双环[4.3.0]壬-8-基）-6-氟-1，4-二氢-4-氧代-1，8-二氮杂萘-3-羧酸溶于15ml半浓的盐酸中，然后蒸发，残留物与乙醇一起搅拌。吸滤出沉淀物，用乙醇洗涤，在120℃/12mbar下干燥。
产量：960mg（占理论量的47%）的1-环丙基-7-（[S，S]-2，8-二氮杂双环[4.3.0]壬-8-基）-6-氟-1，4-二氢-4-氧代-1，8-二氮杂萘-3-羧酸盐酸盐，熔点：345-346℃（分解），[α]30 D＝+5.4°（c＝0.5，H2O）。
实施例Z7
用（-）-[R，R]-2，8-二氮杂双环[4.3.0]壬烷，按照与实施例Z1相似的方法得到了下列化合物：
A.1-环丙基-7-（[R，R]-2，8-二氮杂双环[4.3.0]壬-8-基-6，8-二氟-1，4-二氢-4-氧代-3-喹啉-羧酸，
熔点：247-249℃（分解）。
B.1-环丙基-7-（[R，R]-2，8-二氮杂双环[4.3.0]壬-8-基-6，8-二氟-1，4-二氢-4-氧代-3-喹啉-羧酸盐酸盐，
熔点：322-326℃（分解），
含量（HPLC）：99.4%纯度，ee：98.6%，
[α]24 D＝+250°（c＝0.5，H2O）。
实施例Z8
用（-）[R，R]-2，8-二氮杂双环[4.3.0]壬烷，按照相似于实施例Z2的方法，得到了下列化合物：
A.8-氯-1-环丙基-7-[R，R]-2，8-二氮杂双环[4.3.0]壬-8-基）-6-氟-1，4-二氢-4-氧代-3-喹啉羧酸，
熔点：192-195℃（分解）。
B.8-氯-1-环丙基-7-[R，R]-2，8-二氮杂双环[4.3.0]壬-8-基）-6-氟-1，4-二氢-4-氧代-3-喹啉羧酸盐酸盐，
熔点：323-324℃（分解），
含量（HPLC）：99.9%纯度，
[α]24 D＝+164.5°（c＝0.53，H2O），
C20H21ClFN3O3·HCl（442.3）
计算值：C：54.3，H：5，0，N：9.5，Cl：16.0;
实测值：C：54.2，H：5.0，N：9.5，Cl：16.1;
实施例Z9
按照与实施例Z1相似的方法从1-环丙基-6，7-二氟-1，4-二氢-4-氧代-3-喹啉羧酸和（-）-[R，R]-2，8-二氮杂双环[4.3.0]壬烷得到了下列化合物：
A.1-环丙基-7-（[R，R]-2，8-二氮杂双环｛4.3.0]壬-8-基）-6-氟-1，4-二氢-4-氧代-3-喹啉羧酸，
熔点：254-258℃（分解）。
B.1-环丙基-7-（[R，R]-2，8-二氮杂双环[4.3.0]壬-8-基）-6-氟-1，4-二氢-4-氧代-3-喹啉羧酸盐酸盐，
熔点：在320℃以上分解，
[α]24 D＝+92.5°（c＝0.53，H2O）。
实施例Z10
A.1-环丙基-6，8-二氟-1，4-二氢-7-（顺-2-氧杂-5，8-二氮杂双环[4.3.0]壬-8-基）-4-氧代-3-喹啉羧酸：
在15ml乙腈/75ml DMF的混合物中，在0.67g（6mmol）1，4-二氮杂双环[2.2.2]辛烷存在下，将1.43g（5mmol）1-环丙基-6，7，8-三氟-1，4-二氢-4-氧代-3-喹啉羧酸与0.74g（5.4mmol）93%纯的顺式-2-氧杂-5，8-二氮杂双环[4.3.0]壬烷一起加热回流1小时。浓缩悬浮液，残余物与水一起搅拌，吸滤出沉淀，在80℃真空干燥。产量1.67g（占理论量的85.4%）。熔点：210-212℃（分解）。
B.1-环丙基-6，8-二氟-1，4-二氢-7-（顺-2-氧杂-5，8-二氮杂双环[4.3.0]壬-8-基）-4-氧代-3-喹啉羧酸盐酸盐
将1.6g（4mmol）步骤A的产物在60℃溶于120ml半浓的盐酸中，浓缩该溶液，残余物与乙醇一起搅拌，吸滤出沉淀物，在90℃真空干燥。产物1.57g，熔点：300-303℃（分解），含量（HPLC）：97%纯度。
C.用1R，6S-2-氧杂-5，8-二氮杂双环[4.3.0]壬烷，按照与实施例Z10A相似的方法，得到了1-环丙基-6，8-二氟-1，4-二氢-7-（1R，6S-2-氧杂-5，8-二氮杂双环[4.3.0]壬-8-基）-4-氧代-3-喹啉羧酸，熔点204-206℃（分解）。
D.用实施例Z10C的内铵盐，按照与实施例Z10B相似的方法，得到了1-环丙基-6，8-二氟-1，4-二氢-7-（1R，6S-2-氧杂-5，8-二氮杂双环[4.3.0]壬-8-基）-4-氧代-3-喹啉羧酸盐酸盐，熔点324-325℃（分解）。
[α]24 D＝-241°（c＝0.59，H2O）。
E.用1S，6R-2-氧杂-5，8-二氮杂双环[4.3.0]壬烷，按照与实施例Z10A相似的方法，得到了1-环丙基-6，8-二氟-1，4-二氢-7-（1S，6R-2-氧杂-5，8-二氮杂双环[4.3.0]壬-8-基）-4-氧代-3-喹啉羧酸，熔点204-206℃（分解）。[α]25 D：+248°（c＝0.57，DMF）.
F.用实施例Z10E的内铵盐，按照与实施例Z10B相似的方法，得到了1-环丙基-6，8-二氟-1，4-二氢-7-（1S，6R-2-氧杂-5，8-二氮杂双环[4.3.0]壬-8-基）-4-氧代-3-喹啉羧酸盐酸盐，熔点323°（分解）。
[α]26 D＝+238°（c＝0.50，H2O）。
实施例Z11
用8-氯-1-环丙基-6，7-二氟-1，4-二氢-4-氧代-3-喹啉羧酸，按相似于实施例Z10的方法，得到了下列化合物：
A.8-氯-1-环丙基-6-氟-1，4-二氢-7-（顺式-2-氧杂-5，8-二氮杂双环[4.3.0]壬-8-基）-4-氧代-3-喹啉羧酸，
熔点：180-185℃（分解）。
B.8-氯-1-环丙基-6-氟-1，4-二氢-7-（顺式-2-氧杂-5，8-二氮杂双环[4.3.0]壬-8-基）-4-氧代-3-喹啉羧酸盐酸盐，
熔点：227-232℃（分解）。
C.8-氯-1-环丙基-6-氟-1，4-二氢-7-（1R，6S-2-氧杂-5，8-二氮杂双环[4.3.0]壬-8-基）-4-氧代-3-喹啉羧酸，
熔点：186-188℃（分解），
[α]26 D＝-269°（c＝0.5，DMF）。
D.8-氯-1-环丙基-6-氟-1，4-二氢-7-（1R，6S-2-氧杂-5，8-二氮杂双环[4.3.0]壬-8-基）-4-氧代-3-喹啉羧酸盐酸盐，
熔点：278-280℃（分解），
[α]24 D＝-208°（c＝0.5，H2O）。
E.8-氯-1-环丙基-6-氟-1，4-二氢-7-（1S，6R-2-氧杂-5，8-二氮杂双环[4.3.0]壬-8-基）-4-氧代-3-喹啉羧酸，
熔点：188-190℃（分解），
[α]25 D＝+270°（c＝0.5，DMF）。
F.8-氯-1-环丙基-6-氟-1，4-二氢-7-（1S，6R-2-氧杂-5，8-二氮杂双环[4.3.0]壬-8-基）-4-氧代-3-喹啉羧酸盐酸盐，
熔点：292-294℃（分解），
[α]27 D＝+193°（c＝0.5，H2O）。
实施例Z12
用1-环丙基-6，7-二氟-1，4-二氢-4-氧代-3-喹啉羧酸，按照相似于实施例Z10A的方法，得到了下列化合物：
A.1-环丙基-6-氟-1，4-二氢-7-（顺式-2-氧杂-5，8-二氮杂双环[4.3.0]壬-8-基）-4-氧代-3-喹啉羧酸，
熔点：246-249℃（分解）（从乙二醇单甲醚得到）。
B.1-环丙基-6-氟-1，4-二氢-7-（1R，6S-2-氧杂-5，8-二氮杂双环[4.3.0]壬-8-基）-4-氧代-3-喹啉羧酸，
熔点：243-245℃（分解）。
C.1-环丙基-6-氟-1，4-二氢-7-（1R，6S-2-氧杂-5，8-二氮杂双环[4.3.0]壬-8-基）-4-氧代-3-喹啉羧酸盐酸盐，
熔点：300℃（分解），
[α]23 D＝-99°（c＝0.5，H2O）。
实施例Z13
用1-环丙基-5，6，7，8-四氟-1，4-二氢-4-氧代-3-喹啉羧酸，以相似于实施例Z10A的方法得到了下列化合物：
A.1-环丙基-5，6，8-三氟-1，4-二氢-7-（顺式-2-氧杂-5，8-二氮杂双环[4.3.0]壬-8-基）-4-氧代-3-喹啉羧酸，
熔点：210-216℃（分解）。
B.1-环丙基-5，6，8-三氟-1，4-二氢-7-（1R，6S-2-氧杂-5，8-二氮杂双环[4.3.0]壬-8-基）-4-氧代-3-喹啉羧酸，
熔点：234-237℃（分解），
[α]24 D＝-287°（c＝0.5，DMF）。
C.1-环丙基-5，6，8-三氟-1，4-二氢-7-（1S，6R-2-氧杂-5，8-二氮杂双环[4.3.0]壬-8-基）-4-氧代-3-喹啉羧酸，
熔点：236-237℃（分解），
[α]24 D＝+282°（c＝0.5，DMF）。
实施例Z14
A.将5ml液氨加到4.1g（10mmol）实施例Z13A的产物在40ml吡啶中的溶液中，并在高压釜中将混合物在130℃下加热10小时。冷却后，吸滤出沉淀物，用水洗涤，在100℃下于空气循环干燥炉中干燥。用乙二醇单甲醚重结晶，纯化粗产物（2g），得到黄色晶状产物。
产量：1.3g（占理论量的31%）的5-氨基-1-环丙基-6，8-二氟-1，4-二氢-7-（顺式-2-氧杂-5，8-二氮杂双环[4.3.0]壬-8-基）-4-氧代-3-喹啉羧酸，熔点233-240℃（分解）。
B.用实施例Z13C的产物，按照相似的方法得到了5-氨基-1-环丙基-6，8-二氟-1，4-二氢-7-（1R，6S-2-氧杂-5，8-二氮杂双环[4.3.0]壬-8-基）-4-氧代-3-喹啉羧酸，熔点212-214℃（分解），[α]25 D＝-260°（c＝0.5，DMF）。
C.用实施例Z13C的产物，按照相似的方法得到了5-氨基-1-环丙基-6，8-二氟-1，4-二氢-7-（1S，6R-2-氧杂-5，8-二氮杂双环[4.3.0]壬-8-基）-4-氧代-3-喹啉羧酸，熔点213-215℃（分解），[α]26 D＝+261°（c＝0.5，DMF），MS：m/e 406（M+，95%），346，249，98，41，28（100%）。
实施例Z15
A.7-（2-叔丁氧羰基-2，8-二氮杂双环[4.3.0]壬-8-基）-1-环丙基-6，8-二氟-1，4-二氢-4-氧代-3-喹啉羧酸
将7.8g（20mmol）1-环丙基-7-（2，8-二氮杂双环[4.3.0]壬-8-基）-6，8-二氟-1，4-二氢-4-氧代-3-喹啉羧酸溶于60ml二噁烷/水（2∶1）和20ml 1N氢氧化钠溶液的混合物中，在用冰冷却和搅拌的同时，加入5.24g（24mmol）一水缩二碳酸二叔丁酯。然后将混合物在室温下搅拌1小时，放置过夜。吸滤出析出的沉淀物，用250ml水洗涤，在50℃于空气循环干燥炉中干燥，产量9.34g（占理论量的95.5%）。熔点216-219℃（分解）。
B.7-（2-叔丁氧羰基-2，8-二氮杂双环[4.3.0]壬-8-基）-1-环丙基-6，8-二氟-1，4-二氢-4-氧代-3-喹啉羧酸2S-甲基-1-丁基酯
将2.15g（4.4mmol）步骤A的产物在室温下悬浮在60ml四氢呋喃/水（1∶1）中，加入1.65g（5mmol）碳酸铯。将混合物置于超声浴中于大约40℃下反应20分钟，然后在40℃/12mbar下蒸掉大约40ml溶剂，将剩下的溶液冷冻干燥，得到了易溶的铯盐粗品。将3.3g该粗盐溶于40mlDMF中，加入1.4gS（+）-1-溴-2-甲基丁烷，在超声浴中于40-50℃反应过夜。浓缩所得悬浮液，残余物与水混合，用二氯甲烷提取。用硫酸钠干燥后，浓缩溶液，通过硅胶层析纯化残余物（洗脱剂：二氯甲烷/甲醇95∶5）。产量950mg（占理论量的38%），熔点：72-83℃（分解）。
C.1-环丙基-7-（2，8-二氮杂双环[4.3.0]壬-8-基）-6，8-二氟-1，4-二氢-4-氧代-3-喹啉羧酸2S-甲基-1-丁基酯三氟乙酸盐
将570mg（1mmol）步骤B的产物在室温下溶于3ml三氟乙酸中，在60℃/12mbar下浓缩该溶液。将得到的粘稠油状物与5ml乙醚一起搅拌，得到固体产物。吸滤，用乙醚洗涤，在80℃下高真空干燥。产量450mg（占理论量的78%），熔点214-216℃（分解），[α]25 D＝+2.8°（c＝0.5，DMF）。
实施例Z16
用[S，S]-2-甲基-2，8-二氮杂双环[4.3.0]壬烷，以相似于实施例Z1的方法得到了下列化合物：
A.1-环丙基-6，8-二氟-1，4-二氢-7-[S，S]-2-甲基-2，8-二氮杂双环[4.3.0]壬-8-基）-4-氧代-3-喹啉羧酸，熔点230-233℃（分解）（经乙二醇单甲醚重结晶）;
B.1-环丙基-6，8-二氟-1，4-二氢-7-[S，S]-2-甲基-2，8-二氮杂双环[4.3.0]壬-8-基）-4-氧代-3-喹啉羧酸盐酸盐，熔点258-260℃（分解），[α]25 D＝-216.3°（c＝1，H2O）。
实施例Z17
使1.52g（5mmol）1-环丙基-6，7，8-三氟-1，4-二氢-4-氧代-3-喹啉羧酸乙酯与550mg（5mmol）1，4-二氮杂双环[2.2.2]辛烷和760mg（6mmol）（+）-[S，S]-2，8-二氮杂双环[4.3.0]辛烷在30ml乙腈中于50℃反应2小时，然后在60℃反应2小时。冷却后，吸滤产生的悬浮液，用水洗涤沉淀，然后在90℃下真空干燥。产量0.99g（占理论量的47.5%）的1-环丙基-7-（[S，S]-2，8-二氮杂双环[4.3.0]壬-8-基）-6，8-二氟-1，4-二氢-4-氧代-3-喹啉羧酯乙酯，熔点194-195℃（乙腈），[α]23 D＝-188.9°（c＝0.51，CHCl3）。
实施例Z18
按照相似于实施例Z1A的方法，使1.4g（5mmol）9，10-二氟-2，3-二氢-3-甲基-7-氧代-7H-吡啶并[1，2，3-de][1，4]苯并噁嗪-6-羧酸与0.85g（7.7mmol）1，4-二氮杂双环[2.2.2]辛烷和0.7g（5.6mmol）（+）-[S，S]-2，8-二氮杂双环[4.3.0]壬烷在15ml乙腈/7.5ml DMF中反应。产量1.24g（占理论量的64%）的10-[S，S]-2，8-二氮杂双环[4.3.0]壬-8-基）-9-氟-2，3-二氢-3-甲基-7-氧代-7H-吡啶并[1，2，3-de][1，4]苯并噁嗪-6-羧酸，熔点265-268°（分解），[α]D＝-232.2°（c＝0.58，CHCl3）。
按照相似的方法，还得到了3S-10-（[S，S]-2，8-二氮杂双环[4.3.0]壬-8-基）-9-氟-2，3-二氢-3-甲基-7-氧代-7H-吡啶并[1，2，3-de][1，4]苯并噁嗪-6-羧酸。
实施例Z19
按照相似于实施例Z1A的方法使1-环丙基-6，7-二氟-1，4-二氢-8-甲氧基-4-氧代-3-喹啉羧酸反应，反应产物通过硅胶层析纯化（洗脱剂：二氯甲烷/甲醇/17%氨水＝30∶8∶1），得到了1-环丙基-7-（[S，S]-2，8-二氮杂双环[4.3.0]壬-8-基）-6-氟-1，4-二氢-8-甲氧基-4-氧代-3-喹啉羧酸，熔点203-208℃（分解），[α]23 D＝-193°（c＝0.4，CHCl3）。
实施例Z20
按照与实施例Z1A相似的方法，用1-乙基-6，7，8-三氟-1，4-二氢-4-氧代-3-喹啉羧酸进行反应，得到1-乙基-7-（[S，S]-2，8-二氮杂双环[4.3.0]壬-8-基）-6，8-二氟-1，4-二氢-4-氧代-3-喹啉羧酸，熔点236-239℃（分解）（乙二醇单甲醚重结晶）;[α]23 D＝-186.3°（c＝0.3，CHCl3）。
A.7-[S，S]-2，8-二氮杂双环[4.3.0]壬-8-基）-1-（2，4-二氟苯基）-6-氟-1，4-二氢-4-氧代-1，8-二氮杂萘-3-羧酸乙酯
在20ml乙腈中，在560mg（5mmol）1，4-二氮杂双环[2.2.2]辛烷存在下，将1.9g（5mmol）7-氯-1-（2，4-二氟苯基）-6-氟-1，4-二氢-4-氧代-1，8-二氮杂萘-3-羧酸乙酯与680mg（5.4mmol）[S，S]-2，8-二氮杂双环[4.3.0]壬烷一起在10℃下搅拌3小时。吸滤所述悬浮液，用水洗涤后，干燥。得到0.35g产物。浓缩母液，将残余物与水一起搅拌，分离未溶解的产物，通过硅胶层析纯化（洗脱剂：二氯甲烷/甲醇/17%氨水），分离另外0.7g产物。总产量1.05g（占理论量的44%），熔点184-185℃（分解），[α]23 D＝+6.8°（c＝0.46，CHCl3）。
B.7-（[S，S]-2，8-二氮杂双环[4.3.0]壬-8-基）-1-（2，4-二氟苯基）-6-氟-1，4-二氢-4-氧代-1，8-二氮杂萘-3-羧酸盐酸盐
将0.8g（1.7mmol）步骤A的产物在10ml乙酸和8ml半浓的盐酸的混合物中加热回流4小时。浓缩混合物，残余物与少量水一起搅拌，吸滤出沉淀物，用冰冷的乙醇洗涤，干燥，产量0.67g（占量论量的83%），熔点324-326℃（分解），[α]25 D＝+10.8°（c＝0.37，DMF）。
实施例Z22
将0.56g（2mmol）1-环丙基-6，7-二氟-1，4-二氢-5-甲基-4-氧代-3-喹啉羧酸与0.38g（3mmol）[S，S]-2，8-二氮杂双环[4.3.0]壬烷和0.45g（4mmol）1，4-二氮杂双环[2.2.2]辛烷在3.5ml二甲亚砜中于120℃下加热2小时。冷却后，高真空下除去溶剂。残余物用乙腈溶解。分出固体物，用乙腈洗涤，在60-80℃干燥。产量0.5g（占理论量的65%）的1-环丙基-7-（[S，S]-2，8-二氮杂双环[4.3.0]壬-8-基）-6-氟-1，4-二氢-5-甲基-4-氧代-3-喹啉羧酸，熔点217-219℃（分解），[α]D＝-119°（c＝0.5，DMF）。
实施例Z23
A.将837mg（3mmol）1-环丙基-6，7-二氟-1，4-二氢-5-甲基-4-氧代-3-喹啉羧酸与1.1g（10mmol）1，4-二氮杂双环[2.2.2]辛烷和665mg（3.3mmol）1R，6S-2-氧杂-5，8-二氮杂双环[4.3.0]壬烷二盐酸盐在10ml乙腈和5mlDMF的混合物中加热回流2小时。蒸发混合物，残余物与30ml水一起搅拌，吸滤出沉淀，在80℃真空干燥。产量400mg（占理论量的34%）的1-环丙基-6-氟-1，4-二氢-5-甲基-7-（1R，6S-2-氧杂-5，8-二氮杂双环[4.3.0]壬-8-基）-4-氧代-3-喹啉羧酸，熔点213-214°（分解）。
B.将0.4g步骤A得到的内铵盐在室温下溶于5ml半浓的盐酸中，浓缩该溶液，残余物与大约3ml乙醇一起搅拌。吸出沉淀物，在80℃/12mbar下干燥。产量290mg（占理论量的66%）的1-环丙基-6-氟-1，4-二氢-5-甲基-7-（1R，6S-2-氧杂-5，8-二氮杂双环[4.3.0]壬-8-基）-4-氧代-3-喹啉羧酸盐酸盐，熔点：305-308℃（分解），[α]23 D＝-79°（c＝0.52，H2O）。
实施例Z24
将362mg（1mmol）5-溴-1-环丙基-6，7，8-三氟-1，4-二氢-4-氧代-3-喹啉羧酸与220mg（2mmol）1，4-二氮杂双环[2.2.2]辛烷和220mg（1.1mmol）1S，6R-2-氧杂-5，8-二氮杂双环[4.3.0]壬烷二盐酸盐在3ml乙腈和1.5ml DMF的混合物中加热回流1.5小时。冷却该悬浮液，吸滤出沉淀物，与30ml水一起搅拌，在90℃于高真空下干燥。产量320mg（占理论量的68%）的5-溴-1-环丙基-6，8-二氟-1，4-二氢-7-（1S，6R-2-氧杂-5，8-二氮杂双环[4.3.0]壬-8-基）-4-氧代-3-喹啉羧酸，熔点263-264℃（分解），[α]30 D＝+251°（c＝0.3，CH2Cl2）。
活性化合物的制备：
实施例1
7-[2-（[6R，7R]-2-二苯甲氧基羰基-8-氧代-7-苯乙酰氨基-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-3-基甲基）-[1S.6S]-2，8-二氮杂双环[4.3.0]壬-8-基]-8-氯-1-环丙基-6-氟-1，4-二氢-4-氧代-3-喹啉羧酸
在N2气氛下，将160mg（0.4mmol）8-氯-1-环丙基-7-[（1S，6S）-2，8-二氮杂双环[4.3.0]壬-8-基]-6-氟-1，4-二氢-4-氧代-3-喹啉羧酸悬浮于2.25ml二氯甲烷中。加入283μl（1.6mmol）三甲基甲硅烷基三氟乙酰胺，将混合物在室温下搅拌20分钟;然后加入0.5g3
分子筛，将混合物在室温下搅拌1小时，将该溶液蒸干。然后，加入151mg（0.283mmol）[6R，7R]-3-氯甲基-8-氧代-7-苯乙酰氨基-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸二苯甲基酯在2.25ml丙酮中的溶液。加入46.6mg（0.367mmol）NaI后，将混合物搅拌过夜（20小时），倒入水中，用1N HCl调pH值至4，用乙酸乙酯萃取三遍。有机相用水洗涤，用MgSO4干燥，蒸干。用CH2Cl2/CH3OH（30∶1）洗脱进行硅胶层析后，得到96mg（0.106mmol）（占理论量的38%）的标题产物。
NMR（CDCl3）：δ＝14.65（1H），8.85（1H），7.9（1H），7.45-7.15（15H），6.9（1H），6.2（1H），5.72（1H），4.9（1H），4.25（1H），4.0-2.1（1OH），3.7（1H），3.4（1H），3.7（2H），1.9-1.5（4H），1.2（2H）和0.9ppm（2H）.
按照相似的方法，1.62g（3.60mmol）8-氯-1-环丙基-7-[（1S.6S）-2，8-二氮杂双环[4.3.0]壬-8-基]-6-氟-1，4-二氢-4-氧代-3-喹啉羧酸反应后，以40%收率得到了标题产物。
无定形粉末，从149℃开始分解，Rf＝0.12（二氯甲烷∶甲醇97∶3）。
IR（KBr）ν＝3412，2922，1780，（CO β-内酰胺），1728，1616，1496，1436，1314，1220，1177，1100，696cm-1
MS（FAB）m/z＝902（M+H）+
1H-NMR（250 MHz，DMSO-d6）
δ＝0.94（m，2H，环丙基-H），1.19（m，2H，环丙基-H），1.3-1.7（m，4H，-CH2-），2.0（m，1H），2.4（m，1H），2.90（m，1H），3.15-3.85（m，12H，SCH2，phCH2CO，CH2N，CHN），4.36（m，1H，环丙基 -H），5.17（d，J＝5 Hz，1H，H-6′），5.20（dd，J＝8，5Hz，1H，H-7′），6.95（s，1H CHPh2），7.2-7.5（m，15H，Ph），7.85（d，J＝15Hz，1H，CH＝CF），8.80（s，1H，NCH＝C），9.08（d，J＝8Hz，1H，CONH），14.82（s，1H，COOH）.
实施例2
7-[2-（[6R，7R]-2-羧基-8-氧代-7-苯乙酰氨基-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-3-基甲基）-[1S.6S]-2，8-二氮杂双环[4.3.0]壬-8-基]-8-氯-1-环丙基-6-氟-1，4-二氢-4-氧代-3-喹啉羧酸
将96mg实施例1的产物溶于1ml二氯甲烷中，加入1ml三氟乙酸和10μl苯甲醚，将混合物在室温下搅拌1小时。真空下蒸干，残余物在大约1ml乙酸乙酯/水1∶1中搅拌，将混合物的pH值调至4，吸滤。以此方法，得到了10mg（占理论量的13%）的标题产物。
NMR（CF3COOD）δ＝9.53（1H），8.22（1H），7.5-7.2（5H），5.72（1H），5.22（1H），5.03-4.5（5H），4.17（1H），3.9（3H），3.7（2H），3.45-3.1（3H），2.3-2.1（4H）和1.8-1.1ppm（4H）.
通过对滤液进行硅胶层析，可得到另外10mg产物。
实施例3
7-[2-（7-氨基-2-羧基-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-3-基甲基）-[1S.6S]-2，8-二氮杂双环[4.3.0]壬-8-基]-8-氯-1-环丙基-6-氟-1，4-二氢-4-氧代-3-喹啉羧酸
将10mg（0.0136mmol）实施例2的产物与25mg青霉素酰基转移酶树脂一起在1ml水中在pH8.0（自动滴定器）和室温条件下搅拌4小时。过滤混合物，冷冻干燥。在HP-20树脂上用水和水/丙酮4∶1洗脱进行层析，产量5.6mg（占理论量的67%）。
实施例4
7-[2-（[6R，7R]-7-[2-（氨基噻唑-4-基）-2-（1-叔丁氧羰基-1-甲基-乙氧基亚氨基）乙酰氨基]-2-羧基-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-3-基甲基）-[1S，6S]-2，8-二氮杂双环[4.2.0]壬-8-基]-8-氯-1-环丙基-6-氟-1，4-二氢-4-氧代-3-喹啉羧酸
将62mg（0.1mmol）实施例3的产物、1.5ml四氢呋喃、3mg碳酸氢钠和1.5ml水的混合物在5℃搅拌20分钟。加入78mg（0.164mmol）（Z）-2-[[[1-（2-氨基-4-噻唑基）-2-苯并噻唑-2-基硫基）-2-氧代乙基]亚氨基]氧基]-2-甲基丙酸1，1-二甲基乙酯在1ml THF中的溶液。再将混合物在5℃搅拌15分钟。在没有冷却浴条件下搅拌过夜。真空下汽提掉THF，用乙酸乙酯洗涤剩余的水溶液，用1N HCl将pH值调至5，吸滤出析出的沉淀物，用水和少量乙酸乙酯洗涤，真空干燥，产量51mg（55%）。
实施例5
7-[2-（[6R，7R）-7-[2-（2-氨基噻唑-4-基）-2-（1-羧基-1-甲基-乙氧基亚氨基）乙酰氨基]-2-羧基-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-3-基甲基）-[1S，6S]-2，8-二氮杂双环[4.2.0]壬-8-基]-8-氯-1-环丙基-6-氟-1，4-二氢-4-氧代-3-喹啉羧酸
将50mg（0.054mmol）实施例4的产物与2ml三氟乙酸、2ml二氯甲烷和0.2ml苯甲醚一起在5℃搅拌过夜。将混合物浓缩至干，残余物用乙醚处理，得到固状三氟乙酸盐。然后，用碳酸氢钠水溶液将pH值调至7，在反相柱上用水/乙腈4∶1洗脱进行层析，冷冻干燥后，产量28mg（0.031mmol），占理论量的57%。
实施例6
7-[2-（[6R，7R]-2-二苯甲氧羰基-8-氧代-7-苯乙酰氨基-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-3-基甲基）-[1S，6S]-2，8-二氮杂双环[4.3.0]壬-8-基]-1-环丙基-6，8-二氟-1，4-二氢-4-氧代-3-喹啉羧酸
按照实施例1中所述的方法，150mg（0.4mmol）1-环丙基-7-[（1S，6S）-2，8-二氮杂双环[4.3.0]壬-8-基]-6，8-二氟-1，4-二氢-4-氧代-3-喹啉羧酸反应后，以42%的收率得到了标题产物。
7-[2-（[6R，7R]-2-羧基-8-氧代-7-苯乙酰氨基-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-3-基甲基）-[1S，6S]-2，8-二氮杂双环[4.3.0]壬-8-基]-1-环丙基-6，8-二氟-1，4-二氢-4-氧代-3-喹啉羧酸
按照实施例2中所述的方法，80mg实施例6的产物反应后，以40%的收率得到了本标题化合物。
实施例8
7-[2-（[6R，7R]-2-羧基-8-氧代-7-苯乙酰氨基-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-3-基甲基）-[1S，6S]-2，8-二氮杂双环[4.3.0]壬-8-基]-8-氯-1-环丙基-6-氟-1，4-二氢-4-氧代-3-喹啉羧酸二钠
在搅拌和冷却至0℃的条件下，将50ml三氟乙酸缓慢加到9.28g（10.28mmol）实施例1的二苯甲基酯和10ml苯甲醚在60ml无水二氯甲烷中的溶液中。移去冷却浴，然后再将反应混合物在室温下搅拌30分钟。然后，加入70ml甲苯，真空下浓缩混合物。用30ml甲苯重复该过程。倾出残余物，剩余的糖浆状物用70ml乙醚研制，吸滤，再用100ml乙醚研制。重复该过程两次。得到的固体物分批用HPLC系统纯化（柱：Dynamax R-60 A，21.4×250mm，Rainin Instrument Company No.83-221-C;类型：C18，粒度：8μm;孔径60
，流速：30ml/min;洗脱剂：水：乙腈4∶6+0.025%三氟乙酸）。收集含产物的洗脱部分，冷冻干燥。冻干物悬浮在32ml冰水中，通过缓慢地加入0.1N NaOH溶液将pH值调至8.0，通过微孔膜（0.22μm）过滤，冷冻干燥。
得到5.48g（68%）的标题化合物，为无色冻干物。
Rf＝0.27（二氯甲烷∶甲醇4∶1）
IR（KBr）ν＝3434，1750（CO β-内酰胺），1668，1618，1451，1208，1134，802，725cm-1
MS（FAB）m/z＝736（M+H）+，758（M+Na）+
1H-NMR（300MHz，DMSO-d6）
δ＝0.71（m，2H，环丙基 -H），1.15（m，2H，环丙基 -H），1.35-1.60（m，4H，-CH2-），2.20（m，1H），2.32（m，1H），2.65（m，1H），3.1-3.7（m，12H，SCH2，PhCH2CO，CH2N，CHN），3.89（m，1H，CH2N），4.21（m，1H，环丙基 -H），4.92（d，J＝5 Hz，1H，H-6′），5.42（dd，J＝8，5Hz，1H，H-7′），7.32（m，5H Ph），7.75（d，J＝15Hz，1H，CH＝CF），8.70（s，1H，NCH＝C），8.97（d，J＝8Hz，1H，CONH）.
7-[2-（[6R，7R]-2-二苯甲氧羰基-8-氧代-7-苯乙酰氨基-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-3-基甲基）-[1R，6S]-2-氧杂-5，8-二氮杂双环[4.3.0]壬-8-基]-1-环丙基-6，8-二氟-1，4-二氢-4-氧代-3-喹羧酸
如实施例1所述，从876mg（1.64mmol）[6R，7R］-3-氯甲基-8-氧代-7-苯乙酰氨基-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸二苯甲酯和900mg（2.30mmol）相应的喹啉羧酸得到了562mg（39%）无定形粉状的标题化合物。
分解点：从138℃起
Rf＝0.22（二氯甲烷∶甲醇96∶4）。
IR（KBr）ν＝3420，2937，1738（CO β-内酰胺），1726（CO酯），1626，1519，1461，1411，1339，1217，699cm-1
MS（FAB）m/z＝888（M+H）+
1H-NMR（200MHz，DMSO-d6）
δ＝1.15（m，4H，环丙基 -H），3.40-3.65（m，SCH2，PhCH2CO，CH2N，CHN，CHO），3.9-4.1（m，3H，CH2O，CH2N，环丙基 -H），5.18（d，J＝5Hz，1H，H-6′），5.73（dd，J＝9.5Hz，1H，H-7′），6.95（s，1H，CHPh2），7.2-7.5（m，15H，Ph）7.24（d，J＝14H，1H，CH＝CF），8.60（s，1H，NCH＝C），9.15（d，J＝8Hz，1H，CONH），15.00（s，1H，COOH）.
实施例10
7-[2-（[6R，7R]-2-羧基-8-氧代-7-苯乙酰氨基-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-3-基甲基）-[1R，6S]-2-氧杂-5，8-二氮杂双环[4.3.0]壬-8-基]-1-环丙基-6，8-二氟-1，4-二氢-4-氧代-3-喹羧酸二钠盐
如实施例8所述，从560mg（0.63mmol）的实施例9化合物得到了317mg（66%）标题化合物，为无色冻干物。
Rf＝0.27（乙腈∶水9∶1）
IR（KBr）ν＝3424，1762（CO β-内酰胺），1662，1472，1402，1340，1206，1134，724cm-1
MS（FAB）m/z＝744（M+H）+
1H-NMR（250MHz，DMSO-d6）
δ＝1.01（m，2H，环丙基 -H），1.12（m，2H，环丙基-H），3.2-4.2（m，SCH2，PhCH2CO，CH2N，CHN，CH-O，环丙基 -H），4.93（d，J＝5 Hz，1H，H-6′），5.42（dd，J＝5 Hz，1H，H-7′），7.25（m，5H，Ph），7.60（d，J＝15 Hz，1H，CH＝CF），8.52（s，1H，NCH＝C），9.02（d，J＝8 Hz，1H，CONH）.
Claims (8)
1、式Ⅰ化合物，它们的可药用水合物和酸加成盐以及这类基础羧酸的碱金属盐、碱土金属盐、银盐和鈲盐，式Ⅰ为
其中
X1代表卤素，
X2代表氢、氨基、C1-4烷氨基、每个烷基有1-3个碳原子的二烷氨基、羟基、C1-4烷氧基、巯基、C1-4烷硫基、芳硫基、卤素或甲基，
R1代表C1-4烷基、C2-4链烯基、C3-6环烷基、双环[1.1.1]戊-1-基、1，1-二甲基炔丙基、3-氧杂环丁烷基、2-羟基乙基、2-氟乙基、甲氧基、氨基、甲氨基、乙氨基、二甲氨基、或苯基，该苯基可任意地被1或2个氟原子取代，
R2代表氢、C1-5烷基，该烷基可任意被羟基、甲氧基、氨基、甲氨基或二甲氨基取代，或(5-甲基-2-氧代-1，3-二氧杂环戊烯-4-基)-甲基，
A代表N或C-R5，其中R5代表氢、卤素、甲基、C2-3链烯基、C2-3炔基、羟基或甲氧基，或可与R1一起形成以下结构的桥
其中R6代表氢、甲基或甲酰基，以及
Z代表以下结构的残基
其中D代表CH2或O，
R3代表甲基或乙基，以及
L代表以下结构的残基
其中n代表0或1，
Y代表CH2、CH-CH3或S，
R4代表H、苄基、4-甲氧基苄基、二苯甲基、烯丙基、(5-甲基-2-氧代-1，3-二氧杂环戊烯-4-基)-甲基或基团
，其中R′代表H或甲基，R″代表乙氧基或叔丁基，
R7代表H或甲氧基，以及
R8代表H、三-(C1-4烷基)甲硅烷基、酰基、C1-4烷氧羰基、苄氧羰基、烯丙氧羰基或异丙烯氧基羰基。
2、根据权利要求1的化合物以及它们的可药用水合物和酸加成盐，以及这类羧酸的碱金属盐、碱土金属、银盐和鈲盐，其中：
X1代表氟，
X2代表氢、氨基、甲氨基、羟基、甲氧基、氟、氯、溴或甲基，
R1代表C1-3烷基、乙烯基、C3-4环烷基或苯基，该苯基可任意地被1或2个氟原子取代，
R2代表氢、C1-2烷基，该烷基可任意地被氨基、甲氨基或二甲氨基取代，或（5-甲基-2-氧代-1，3-二氧杂环戊烯-4-基）-甲基，
A代表N或C-R5，其中R5代表氢、氟、氯、甲基、乙烯基、乙炔基或甲氧基，或与R1一起形成以下结构的桥
Z代表以下结构的残基
其中D代表CH2或0，
R3代表甲基，且
L代表以下结构的残基
其中n代表0或1，
Y代表CH2或S，
R4代表H、二苯甲基、烯丙基或基团
，其中R′代表H或甲基，R″代表叔丁基，
R7代表H，以及
R8代表H，（CH3）3Si-，
，叔丁氧羰基，苄氧羰基，烯丙氧羰基，异丙烯氧基羰基，
3、根据权利要求1的式（Ⅰ）化合物以及它们的可药用水合物和酸加成盐，以及这类基础羧酸的碱金属盐、碱土金属盐、银盐和鈲盐，其中
X1代表氟，
X2代表氢、氨基或氟，
R1代表C1-2烷基、环丙基或苯基，该苯基可任意地被1或2个氟原子取代，
R2代表氢或C1-2烷基，
A代表N或C-R5，其中R5代表氢、氟、氯或甲氧基，或与R1一起形成以下结构的桥
Z代表以下结构的残基
其中D代表CH2或O，L代表以下结构的残基
其中n代表0或1，Y代表S，R4代表H、二苯甲基或烯丙基，R7代表H，而R8代表H，（CH3）3Si-，
，叔丁氧羰基，烯丙氧羰基，
4、含有权利要求1-3的化合物的药物。
5、含有权利要求1-3的化合物的抗菌剂。
6、用于控制疾病的权利要求1-3的化合物。
7、用于控制细菌感染的权利要求1-3的化合物。
8、制备权利要求1-3的化合物的方法，其特征在于使式（Ⅱ）化合物与式（Ⅲ）化合物，任意地在捕酸剂存在下进行反应，并脱除可能存在的保护基，
式中A、R1、R2、X1、X2和D具有权利要求1-3中的意义，
R9表示H、CH3或、C2H5，
L-X3（Ⅲ）
式中L3具有权利要求1-3中的意义，
X3表示囟素，特别是氯、溴或碘，或乙酰氧基。
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Cited By (3)
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Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| C06 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| C10 | Entry into substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| C01 | Deemed withdrawal of patent application (patent law 1993) | ||
| WD01 | Invention patent application deemed withdrawn after publication |