CZ9302001A3 - Quinolonecarboxylic acids - Google Patents

Description

Oblast techniky

Vynález se týká nových derivátů kyseliny chinolonkarboxylové a nafthyridonkarboxylové, které jsou spojené se β-laktamovým antibiotikem, jejich solí, způsobu jejich výroby, jakož i antibakteriálních činidel, tyto látky obsahuj ících.

Dosavadní stav techniky

Z evropské patentové přihlášky EP-A1-0 335 297 a 0 492 277 jsou již známé sloučeniny, ve kterých je chino<· Ion spoj en s cefalosporinem. Uvedené sloučeniny však vykazuj í vůči grampositivním bakteriím pouze nepatrnou účinnost.

Podstata vynálezu

Předmětem předloženého obecného vzorce I vynálezu jsou sloučeniny

COOR² (D,

ve kterém

X¹ značí atom halogenu, o

X značí vodíkový atom, aminoskupinu, alkylaminoskupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy, dialkylaminoskupinu s 1 až 3 uhlíkovými atomy v každé alkylové skupině, hydroxyskupinu, alkoxyskupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy, merkaptoskupinu, alkylthioskupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy, arylthioskupinu, atom halogenu nebo methylovou skupinu, značí alkylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy, alkenylovou skupinu se 2 až 4 uhlíkovými atomy, cykloalkylovou skupinu se 3 až 6 uhlíkovými atomy, bicyklo[l.1.l]pent-l-ylovou skupinu, 1,1-dimethylpropargylovou skupinu, 3-oxethanylovou skupinu, 2-hydroxyethylovou skupinu, 2-fluorenylovou skupinu, methoxyskupinu, aminoskupinu, methylaminoskupinu, ethylaminoskupinu, dimethylaminoskupinu a popřípadě jedním nebo dvěma atomy fluoru substituovanou fenylovou skupinu, o

R značí vodíkový atom, alkylovou skupinu s 1 až 5 uhlíkovými atomy, popřípadě substituovanou hydroxyskupinou, methoxyskupinou, aminoskupinou, methylaminoskupinou nebo dimethylaminoskupinou, nebo (5-methyl-2-oxo-l,3-dioxol-4-yl)-methylovou skupinu,

A značí dusíkový atom nebo skupinu C-R^ , přičemž

R^ značí vodíkový atom, atom halogenu, methylovou skupinu, alkenylovou skupinu se 2 až 3 uhlíkovými atomy, alkinylovou skupinu se 2 až 3 uhlíkovými atomy, hydroxyskupinu nebo methoxyskupinu nebo také společně s R^ může tvořit můstek struktury

-o-ch₂-*ch-ch₃ , -s-ch₂-‘ch-ch₃ ,

-CH₂-CH₂-*CH-CH₃ nebo -O-CH₂-N-R⁶ přičemž r6 značí vodíkový atom, methylovou skupinu nebo formylovou skupinu a

Z značí zbytek struktury

ve kterém

D značí methylenovou skupinu nebo kyslíkový atom,

R značí methylovou nebo ethylovou skupinu a

L značí zbytek struktury

ch₂-4- o — coýj

CO-O-R* *♦ nebo

R^S-NH

přičemž n značí číslo 0 nebo 1 ,

Y značí methylenovou skupinu, methyImethylenovou skupinu nebo atom síry,

R⁴ značí vodíkový atom, benzylovou skupinu,

4-methoxybenzylovou skupinu, benzhydrylovou skupinu, allylovou skupinu, (5-methyl-2-oxo-l,3-dioxol-4-yl)-methylovou skupinu nebo zbytek -CH-O-CO-R’’

R’ přičemž

R’ značí vodíkový atom nebo methylovou skupinu a

R’’ značí ethoxyskupinu nebo terc.-butylovou skupinu,

R značí vodíkový atom nebo methoxyskupinu a

R značí vodíkový atom, trialkylsilylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy v každé alkylové části, acylovou skupinu, alkoxykarbonylovou skupinu s 1 až 4 uhlíko5 vými atomy, benzyloxykarbonylovou skupinu, nebo isoprenyloxykarbonylovou skupinu, a jejich farmaceuticky použitelné hydráty a addiční soli s kyselinami, jakož i soli odpovídajících karboxylových kyselin s alkalickými kovy, kovy alkalických zemin, stříbrem a guanidinem. Uvedené sloučeniny mají vysoký antibakterální účinek obzvláště vůči grampositivním bakteriím.

Výhodné jsou sloučeniny obecného vzorce I , ve kterém

X¹ značí atom fluoru,

X značí vodíkový atom, aminoskupinu, methylaminoskupinu, hydroxyskupinu, methoxyskupinu, atom fluoru, chloru nebo bromu nebo methylovou skupinu,

Rl značí alkylovou skupinu s 1 až 3 uhlíkovými atomy, vinylovou skupinu, cykloaikylovou skupinu se 3 až 4 uhlíkovými atomy nebo fenylovou skupinu, popřípadě substituovanou jedním nebo dvěma atomy fluoru,

R značí vodíkový atom, alkylovou skupinu s 1 až 2 uhlíkovými atomy, popřípadě substituovanou aminoskupinou, methylaminoskupinou nebo dimethylaminoskupinou, nebo (5-methyl-2-oxo-l,3-dioxol-4-yl)-methylovou skupinu,

A značí dusíkový atom nebo skupinu C-R^ , přičemž r5 značí vodíkový atom, atom fluoru nebo chloru, methylovou skupinu, vinylovou skupinu, ethinylovou skupinu nebo methoxyskupinu, nebo také může společně s R''· tvořit můstek struktury

-0-CH₂-‘CH-CH₃ nebo

-O-CH₂-N-CH₃ a

Z značí zbytek struktury

L R \ /H

Γ Γ N — nebo přičemž

D značí methylenovou skupinu nebo kyslíkový atom,

R značí methylovou skupinu a

L značí zbytek struktury

R⁸-NH

R⁷ H

o ch₂-(· o — co-^CO-O-R⁴ přičemž n značí číslo 0 nebo 1 ,

Y značí methylenovou skupinu nebo atom síry

R⁴ značí vodíkový atom, benzhydrylovou skupí nu, allylovou skupinu nebo zbytek -CH-O-CO-R” ,

R’ ve kterém

R’ značí vodíkový atom nebo methylovou skupinu a

R’’ značí terč.-butylovou skupinu,

R značí vodíkový atom a

O

R značí vodíkový atom, trimethylsilylovou skupinu, terč.-butoxykarbonylovou skupinu allyloxykarbonylovou skupinu, isoprenyloxykarbonylovou skupinu nebo skupiny ch₃ (CH₃)₃C-Sí-

h₂n

co—

COOH nc-ch₂co- , chNr nc-ch₂s-ch₂co-, f₂ch-s-ch₂co-, =λ x/ n-ch₂co- ,

Cl

Cl

O N — CH₂CO— _t co— nh₂

HO CH- COnh₂

CH-CO— nh₂

CH- CO—θ

HN JJ

CO-N NSO₂CH₃

HN

CH—CO—

O \

CO- N N - (¾¾

CH-CO— OH —CH-CO— ÓCHO — CH- CO—

o-<^{co n}och₃

S-N CO—

N'^ ^H2^N~V”if

NOCH,

S-N CO— ^H2^N-^'_N’>-ť

N-O -r

H,N

CO— -CH₃ ’

a jejich farmaceuticky použitelné hydráty a addiční soli s kyselinami, jakož i soli odpovídajících karboxylových kyselin s alkalickými kovy, kovy alkalických zemin, stříbrem a guanidinem.

Obzvláště výhodné jsou sloučeniny obecného vzorce I ve kterém značí atom fluoru,

X značí vodíkový atom, aminoskupinu nebo atom fluoru, r! značí alkylovou skupinu s jedním nebo dvěma uhlíkovými atomy, cyklopropylovou skupinu nebo fenylovou skupinu, popřípadě substituovanou jedním nebo dvěma atomy fluoru,

R značí vodíkový atom nebo alkylovou skupinu s 1 až 2 uhlikovými atomy, značí dusíkový atom nebo skupinu C-R^ , přičemž r5 značí vodíkový atom, atom fluoru nebo chloru nebo methoxyskupinu, nebo také může tvořit společně s R¹ můstek struktury

-o-ch₂-*ch-ch₃ , značí zbytek struktury

H přičemž

D znáči methylenovou skupinu nebo kyslíkový atom,

L značí zbytek struktury

nebo

R⁷H _s r⁸-nh—4—Y >

^νυ^οη^ο-«ΌηCO-O-R⁴ přičemž n značí číslo 0 nebo 1 ,

Y značí atom síry,

R⁴ značí vodíkový atom, benzhydrylovou skupinu nebo allylovou skupinu,

R značí vodíkový atom a

Q

R značí vodíkový atom, trimethylsilylovou skupinu, terč.-butoxykarbonylovou skupinu allyloxykarbonylovou skupinu nebo skupiny

I ch₃ (CH₃)₃C-Si- ,

I

CH,

CO—

O-CH₂C0 , o h₂n

N, o

l—COOH

CH- CO- ^H2^{N C0} nh₂ ⁿ>_oh

N

N.

h₂n-« ,coH₂N

N

co— ‘O

NOCH₃

COOH

a jejich farmaceuticky použitelné hydráty a addiční soli s kyselinami, jakož i soli odpovídajících kařboxylových kyselin s alkalickými kovy, kovy alkalických zemin, stříbrem a guanidinem.

Předmětem předloženého vynálezu je dále způsob výroby sloučenin obecného vzorce I , jehož podstata spočívá v tom, že se nechají reagovat sloučeniny obecného vzorce II

ve kterém mají A, R , R , X, X a D výše uvedený význam a

R^y značí vodíkový atom, methylovou skupinu nebo ethylovou skupinu, se sloučeninami obecného vzorce III

Xve kterém má L výše uvedený význam a

X značí atom halogenu, obzvláště chloru, bromu nebo jodu, nebo acetoxyskupinu, popřípadě za přítomnosti činidel vázajících kyseliny a popřípadě se odštěpí přítomné ochranné skupiny.

Když se jako výchozí látky použijí například kyselina

7-([S,S)-2,8-diazabicyklo[4.3.0]non-8-yl)-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-3-chinolinkarboxylová (2) a benzhydrylester kyseliny (6R, 7R)-3-chlormethyl-8-oxo-7-fenylacetylamino14

-5-thia-l-azabicyklo[4.2.0]okt-2-en-2-karboxylové (1) , potom se může průběh reakce znázornit pomocí následujícího reakčního schéma :

Schéma 1:

COOH

(2)

1. silylace

2. NaJ/aceton

(3)

CH(C₆H5)₂

CF3COOH

acylázo^á pryskyřice

(6)

COOH

Účinná látka typu vzorce (4) se může například pomocí acylázy deacylovat na sloučeninu vzorce (5) . Tato kyselina 7-aminocefalosporanová (5) je vhodný výchozí produkt pro spojení s různými acylovými zbytky na nové účinné látky typu (6) , ve kterých může být chinolonový podíl nahrazen také jinými chinolonovými zbytky podle předloženého vynálezu.

Když se jako výchozí látky použijí například allyTester kyseliny 6-(l-terc.-butyl-dimethyl-silyloxy-ethyl)-3-hydroxymethyl-7-oxo-4-thia-l-azabicyklo[ 3.2.0]hept-2-en-2-kyrboxylové (7) a kyselina chinolonkarboxylová (2) , potom je možno průběh reakce znázornit pomocí následujícího reakčního schéma :

Schéma 2:

(7) (2)

O

O)

Když se jako výchozí látky použijí například kyselina

3-acetoxymethyl-7-[2-(2-tritylamino-thiazol-4-yl)-2-methoxyimino-acetylamino] - 8-oxo-5-thia-l-azabicyklo[4.2.0] okt-2-en-2-karboxylová (10) a kyselina chinolonkarboxylová, potom se může průběh reakce znázornit pomocí následujícího reakčního schéma :

Schéma 3:

(10)

O

COOH (2)

1. Silylace

2. CF3COOH v

(11)

Může se také například vycházet z benzhydrylesteru kyseliny 7-amino-3-chlormethyl-8-oxo-5-thia-l-azabicyklo[ 4.2.O]okt-2-en-2-karboxylové (12) , který se po acylaci může nechat reagovat s derivátem karboxylové kyseliny na sloučeninu (13) , například s kyselinou chinolinkarboxylovou na sloučeninu (14) . Po odštěpení ochranných skupin se získá sloučenina (15) .

Schéma 4:

(12) (13)

Když se nechá reagovat podle schéma 4 v udaném sledu reakcí sloučenina (12) s benzothiazol-2-yl-S-esterem kyseliny 2-(2-amino-thiazol-4-yl)-2-oxo-thiooctové (16) , potom se získá reakční produkt (17) , který se může nechat kondensovat s derivátem hydroxylaminu (18) na účinné látky (19) následujícím způsobem :

Spojení karbapenemu s chinolonem může probíhat například také podle následujícího reakčního schéma :

C1₃C-CH₂-O-CO ό

o (20)

1. CICH₂COONa

2. KHCO₃/ h₂o/ ch₃oh

3. COCI₂, Base

Br > PPt>3

CO-O-CH₂-O-CO-C(CH₃)₃

CI₃C-CH₂-O-CO ό

•N

O-CO-CI o

(21)

1. + (2) Bis-silylderivat

2. Zn/AcOH

3. (CHg)₃ SiCI / Pyridin

--.—-—► >=PPh3

CO-O-CH₂-O-CO-C(CH₃)₃

COO-Si(CH₃)₃ (22)

O

1. Toluen 110 °C

2. NH₄F

3. vepřová jaterní esteráza

COOH (23)

Výchozí sloučeniny obecného vzorce I jsou jako racemické sloučeniny částečně známé z EP-A-0 350 733 . Enantiomerně čisté výchozí sloučeniny obecného vzorce II jsou nové.

Pro výrobu enantiomerně čistých meziproduktů obecného vzorce II se nechá reagovat sloučenina obecného vzorce IV

COOR² (IV),

2 ve kterém mají A, R , R, a

X značí atom halogenu,

2

X a X výše uvedený význam obzvláště fluoru nebo chloru s enantiomerně čistými sloučeninami obecného vzorce V

ve kterých

D značí kyslíkový atom nebo methylenovou skupinu a značí vodíkový atom, methylovou skupinu nebo ethylovou skupinu, popřípadě za přítomnosti látek vázajících kyseliny.

Když se použijí jako výchozí látky například kyselina

8-chlor-1 -cyklopropyl-6,7-dif luor-1,4-díhydro-4-oxo-3-chinolinkarboxylová a [S,S]-2,8-diazabicyklo[4.3.0]nonan, potom se může průběh reakce znázornit pomocí následujícího reakčního schéma :

Bicyklické aminy obecného vzorce V jsou jako enantiomerně čisté sloučeniny nové. Mohou se vyrobit následujícím způsobem :

1. Racemické bicyklické aminy (a)

R⁹

ve kterém

D značí kyslíkový atom nebo methylenovou skupinu a

R^ značí vodíkový atom, methylovou skupinu nebo ethylovou skupinu se mohou nechat reagovat s enantiomerně čistými kyselinami, jako jssou karboxylové kyseliny nebo sulfono vé kyseliny, například kyselina N-acetyl-L-glutamová, N-benzoylalanin, kyselina 3-bromcamfer-9-sulfonová, kyselina camfer-3-karboxylová, kyselina cis-camferová, kyselina camfer-10-sulfonová, kyselina 0,0’-dibenzoyl-vinná, kyselina D-vinná nebo kyselina L-vinná, kyselina mandlová, kyselina α-methoxy-fenyloctová, kyselina 1-fe nyl-ethansulfonová nebo kyselina α-fenyl-jantarová, na směs diastereomerních solí, které se daj í frakcionovanou krystalisaci rozdělit na diasteromerně čisté soli (viz P. Newman, Optical Resolution Procedures for Chemical Compounds, díl 1) . Molární poměr mezi aminem a enantio měrně čistou kyselinou se může pohybovat v širokém rozmezí . Zpracováním uvedené soli s hydroxidem alkalického kovu nebo alkalické zeminy se dají uvolnit enantiomerně čisté aminy.

2. Podobným způsobem, jako je popsáno v odstavci 1 , se dá provádět štěpení racemátu basických mezistupňů, které se vyskytují při výrobě racemických cyklických aminů, pomocí výše uvedených enantiomerně čistých kyselin. Jako příklady takovýchto mezistupňů je možno uvést :

V následujícím reakčním schéma je jako příklad štěpení racemátu znázorněno rozdělení 8-benzyl-cis-2,8-diazabicyklo[4.3.0]nonanu přes vínany na enantiomery a jejich převedení na enantiomerně čisté cis-2,8-diazabicyklo[4.3.0]nonany :

t

1. krystalisace

1) 1 x kryst.

2) NaOH

V

2. krystalisace 1 ^x kryst.

L(+)-kyselina vinná

........~~....... Ί matečný roztol<

1) NaOH

2) D(-)-kys. vinná

NaOH

V

H₂/Pd-C

V

HyPd-C v

e.e.> 99 %

RJR-konfigurace

e.e.> 99 %

S,S-konfigurace

3. Jak racemické aminy (a) , tak také basické mezistupně (b) - (e) mohou být, popřípadě po acylaci, chromatograf icky rozděleny na chirálních nosných materiálech (viz například G. Blaschke, Angew. Chem. 92. 14 /1980/) .

4. Jak racemické aminy (a) , tak také basické mezistupně (b), (c), (e) mohou být chemickým spojením s chirálními acylovými zbytky převedeny na diastereomerní směsi, které se dají děli destilací, krystalisací nebo . chromatografií na diastereomerně čisté acylové deriváty, ze kterých se dají zmýdelněním isolovat enantiomerně čisté aminy. Jako příklady reagencií pro spojení s chirálními acylovými zbytky je možno uvést α-methoxy-a-trifluormethyl-fenylacetylchlorid, menthylisokyanát, D-a-fenyl-ethyl-isokyanát a L-a-fenyl-ethyl-isokyanát, menthylester kyseliny mravenčí nebo chlorid kyseliny camfer-10-sulfonové.

5. V průběhu syntesy bicyklických aminů (a) je možno zavést namísto achirálních také chirální ochranné skupiny. Tímto způsobem se dospěje k diastereomerům, které se dají dělit. Například se může při syntese cis-2,8-diazabicyklo(4.3.0]nonanu nahradit benzylový zbytek α-fenylovým zbytkem v R- nebo S-konfiguraci :

6. Enantiomerně čisté aminy (VI) je možno také vybudovat z enantiomerně čistých předstupňů, jako je například [ R, R]-3,4-dihydroxypyrrolidin nebo [S,S]-3,4-dihydroxypyrrolidin, které mají být na dusíkovém atomu chráněné ochrannou skupinou.

Jako příklad syntesy enantiomerního aminu,kdy se vychází z enantiomerně čistého l-benzyl-3,4-dihydroxy-pyrrolidinu, je možno uvést následující reakční schéma:

R R

R = například (CH^j^C-O a : H₂ , Pd/akt. uhlí b : acylace c : NaH , BrCH₂COOC₂H₅ d : LiBH₄ e : tosylchlorid , NEtj nebo c : CH₂=CH-CH₂Br , NaH nebo d : O3 , NaBH₄ f : benzylamin , xylen , reflux g : hydrolysa h : vodík , pd/akt. uhlí .

Jako příklady sloučenin obecného vzorce (V) je možno uvést :

cis-2,8-diazabicyklo(4.3.0]nonan , cis-2-oxa-5,8-diazabicyklo[4.3.0]nonan , trans-2-oxa-5,8-diazabicyklo[4.3.0 ]nonan S , S-2,8-diazabicyklo[4.3.0]nonan ,

IR, 6S-2-oxa-5,8-diazabicyklo[4.3.0]nonan 1S , 6R-2-oxa-5,8-diazabicyklo[4.3.0]nonan IR, 6R- 2 - oxa- 5,8- diazabicyklo [4.3.0] nonan 1S , 6S-2-oxa-5,8-diazabicyklo[4.3.0]nonan

Reakce sloučenin obecného vzorce IV se sloučeninami obecného vzorce V , při které se sloučenina obecného vzorce V může použít také ve formě své soli, se výhodně provádí ve zřeďovacím činidle, jako je například dimethylsulfoxid, N,N-dimethylformamid, N-methylpyrrolidon, triamid kyseliny hexamethylfosforečné, sulfolan, acetonitril a voda, .alkoholu, jako je například methylalkohol, ethylalkohol, n-propylalkohol nebo isopropylalkohol, glykolmonomethyletheru nebo pyridinu. Rovněž tak je možno použít směsí uvedených zřeďovacích činidel.

Jako látky vázající kyseliny se mohou použít všechna obvyklá anorganická a organická činidla, vázající kyseliny. K těmto patří výhodně hydroxidy alkalických kovů, uhličitany alkalických kovů, organické aminy a amidiny. Jako obzvláště vhodné je možno jednotlivě jmenovat triethylamin,

1,4-diazabicyklo[2.2.2]oktan (DABCO) , 1,8-diazabicyklo[5.4.0]undec-7-en (DBU) nebo přebytečný amin obecného vzorce V .

Reakční teploty se mohou pohybovat v širokém rozmezí. Všeobecně se pracuje při teplotě v rozmezí 20 až 200 °C , výhodně v rozmezí 80 až 180 °C .

Reakce se mohou provádět za normálního tlaku, může se však pracovat také za zvýšeného tlaku. Obvykle se pracuje za tlaku v rozmezí 0,1 až 10 MPa , výhodně v rozmezí 0,1 až 1,0 MPa .

Při provádění tohoto způsobu se na jeden mol sloučeni ny vzorce IV použije až 15 mol , výhodně 1 až 6 mol , sloučeniny vzorce V .

Jako příklady mezisloučenin obecného vzorce II , které se mohou použít jak jako racemáty, tak také jako enantiomerně nebo diastereomerně čisté sloučeniny, je možno jmenovat sloučeniny uvedené v následující tabulce :

X² ’ώΥ⁰“' (U)

R]

Cyclopropyl

F-CH₂CH₂

Cyclopropyl

Cyclopropyl

Cyclopropyl

Cyclopropyl 'Cyclopropyl

Cyclopropyl

Cyclopropyl

Cyclopropyl

Cyclopropyl

Cyclopropyl

Cyclopropyl

C₂H₅

Cyclopropyl

Cyclopropyl

Cyclopropyl

Cyclopropyl

Cyclopropyl

Cyclopropyl

R’ Hm^N A Ν' ^N^Ss R¹ km“

R2	R9	X2	D	• A
C2H5	H	H	ch2	C-H
H	H	H	ch2	C-F
C2H5	H	H	ch2	C-Cl
H	H	H	ch2	c-och3
H	H	H	ch2	c-ch3
C2H5	H	H	ch2	N
H	H	Br	ch2	C-F
H	H	Cl	ch2	C-F
H	H	ch3	ch2	C-F
C2H5	H	nh2	ch2	C-F
H	ch3	H	ch2	. C-H
C2H3	ch3	H	ch2	C-F
H	ch3	H	ch2	C-Cl
H	C2H5	H	ch2	C-F
H	H	H	0	C-CH3
H	H	H	0	N
H	H	Br	0	C-F
H	H	Cl	0	C-F
H	H	CH3	0	C-F
H	H	nh2	0	C-F

Tabulka

R1	R2	R9	X2	D	A
Cyclopropyl	ch3	H	H	ch2	C-H
Cyclopropyl	ch2ch2f	H	H	ch2	C-F
'Cyclopropyl	ch2ch2oh	H	H	ch2	C-Cl
Cyclopropyl	H	H	H	ch2	c-och3
Cyclopropyl	H	H	H	ch2	c-ch3
Cyclopropyl	H	H	H	ch2	N
Cyclopropyl	H	ch3	H	ch2	C-F
Cyclopropyl	H	H	F	ch2	C-F
Cyclopropyl	H	C2H5	H	ch2	C-F
Cyclopropyl	H	H	nh2	ch2	C-F
Cyclopropyl	H	H	H	0	C-H
Cyclopropyl	ch3	H	H	0	C-F
C2H5	H	H	H	0	C-Cl
Cyclopropyl	H	C2H5	H	0	C-F
Cyclopropyl	H	H	H	0	C-CH3
Cyclopropyl	H	H	H	0	N
Cyclopropyl	H	ch3	H	0	C-F
Cyclopropyl	H	H	Cl	o	C-F
Cyclopropyl	H	H	ch3	0	C-F
C2H5	H	H	nh2	0	C-F

Tabulka

COOR² (II)

R1	R2	R9	X2	D	A
Cyclopropyl	H	H	H	ch2	C-H
Cyclopropyl	H	H	H	ch2	C-F
Cyclopropyl	H	H	H	ch2	C-Cl
Cyclopropyl	H	H	H	ch2	C-OCH3
Cyclopropyl	H	H	H	ch2	c-'ch3
Cyclopropyl	H	H	H	ch2	N
Cyclopropyl	H	H	Br	ch2	C-F
Cyclopropyl	H	H	F	ch2	C-F
Cyclopropyl	H	H	ch3	ch2	C-F
Cyclopropyl	H	H	nh2	ch2	C-F
Cyclopropyl	H	H	H	0	C-H
Cyclopropyl	H	H	H	0	C-F
Cyclopropyl	H	H	H	0	C-Cl
Cyclopropyl	H	ch3	H	0	C-F
Cyclopropyl	H	c2h5	H	0	C-F
Cyclopropyl	H	H	H	0	N
Cyclopropyl	H	H	Br	0	C-F
Cyclopropyl	H	H	F	0	C-F
Cyclopropyl	H	H	ch3	0	C-F
Cyclopropyl	H	H	nh2	0	C-F

Tabulka

COOR² (II)

R1	R2	R9	X2	D	A
Cyclopropyl	H	H	H	ch2	C-H
Cyclopropyl	H	H	H	ch2	C-F
Cyclopropyl	H	H	H	ch2	C-Cl
Cyclopropyl	H	H	H	ch2	c-och3
Cyclopropyl	H	H	H	ch2	c-ch3
Cyclopropyl	H	H	H	ch2	N
Cyclopropyl	H	H	Br	ch2	C-F
Cyclopropyl	H	H	F	ch2	C-F
Cyclopropyl	H	H	ch3	ch2	C-F
Cyclopropyl	H	H	nh2	ch2	C-F
Cyclopropyl	H	H	H	0	C-H
Cyclopropyl	H	H	H	0	C-F
Cyclopropyl	H	H	H	0	C-Cl
Cyclopropyl	H	ch3	H	0	C-F
Cyclopropyl	H	c2h5	H	0	C-F
Cyclopropyl	H	H	H	0	N
Cyclopropyl	H	H	Br	0	C-F
Cyclopropyl	H	H	F	0	C-F
Cyclopropyl	H	H	ch3	0	C-F
Cyclopropyl	H	H	nh2	0	C-F

R1	R2	R9	X2	D A
2,4-Difluorphenyl	H	H	Cl	ch2 c-f
2,4-Difluoiphenyl	H	H	ch3	ch2 c-f
2,4-Difluorphenyl	H	ch3	H	ch2 c-f
2,4-Difluoiphenyl	H	H	H	0 C-F
2,4-Difluorphenyl	H	H	H	0 C-Cl
4-Fluorphenyl	H	H	H	0 CH
2,4-Difluorphenyl	H	H	H	0 N
2,4-Difluorphenyl	H	H	H	0 c-och3
2,4-Difluorphenyl	H	C2Hs	H	0 C-F
2,4-Difluorphenyl	H	H	H	ch2c-f
2,4-Difluorphenyl	H	H	F	ch2c-f
2,4-Difluorphenyl	H	H	H	ch2 C-Cl
2,4-Difluorphenyl	H	H	H	0 C-Cl
2,4-Difluorphenyl	H	H	H	ch2n
2,4-Difluorphenyl	H	H	H	0 N
2,4-Difluorphenyl	H	H	H	0 C-H
2,4-Difluorphenyl	C2H5	H	H	0 C-F

Výchozí sloučeniny obecného vzorce III jsou známé nebo se mohou pomocí známých metod vyrobit. Jako příklad je možno uvést benzhydrylester kyseliny 6R,7R-3-chlormethyl-8- oxo-7-íenylacetylamino-5-thia-l-azabicyklo[4.3.0]okt-2-en-2-karboxylové.

Reakce sloučenin obecného vzorce II se sloučeninami obecného vzorce III se výhodně provádí ve zřeďovacím činidle, jako je například dimethylsulfoxid, Ν,Ν-dimethylformamid, N-methylpyrrolidon, triamid kyseliny hexamethylfosforečné, sulfolan, acetonitril, aceton a voda, v alkoholu, jako je například methylalkohol, ethylalkohol, n-propylalkohol a isopropylalkohol, v glykolmonomethyletheru nebo pyridinu, za přítomnost látky vázající kyseliny. Rovněž tak je možno použit směsí uvedených zřeďovadel.

Jako látky vázající kyseliny se mohou použít všechna obvyklá anorganická a organická činidla, vázající kyseliny.

K těmto patří výhodně hydroxidy alkalických kovů, uhličitany alkalických kovů, organické aminy a amidiny. Jako obzvláště vhodné je možno jednotlivě jmenovat triethyiamin,

1,4-diazabicyklo[2.2.2]oktan (DABCO) , 1,8-diazabicyklo[5.4.0]undec-7-en (DBU) nebo přebytečný amin obecného vzorce VI .

Reakce sloučenin obecného vzorce II se sloučeninami obecného vzorce III se může také provádět po silylaci sloučeniny obecného vzorce II silylačním činidlem, jako je například trimethylchlorsilan, bis-(trimethylsilyl)acetamid, N-(trimethylsilyl)-trifluoracetamid nebo hexamethyldisilazan, bez další přísady pomocné base.

Jako ochranné skupiny pro blokování reaktivních sku38 pin, jako jsou například aminoskupiny, hydroxyskupiny, thiolové skupiny nebo karboxyskupiny, se používají zbytky, obvyklé v chemii β-laktamů. Příkladně je možno jmenovat (podrobnosti viz J. V. F. McOmie, Protective Groups in Organic Chemistry /1973/ ; Τ. V. Greene, Protective Groups in Organic Synthesis /1981/) :

a) pro ochranu aminoskupin : terč.-butoxykarbonylovou skupinu, allyloxykarbonylovou skupinu, isopropenyloxy karbonylovou skupinu, trichlorethoxykarbonylovou skupinu, 4-nitrobenzyloxykarbonylovou skupinu, trichlor acetylovou skupinu, trifluoracetylovou skupinu, tritylovou skupinu a trimethylsilylovou skupinu ;

b) pro ochranu hydroxyskupin : acetylovou skupinu, trimethylsilylovou skupinu a tetrahydropyranylovou skupinu ;

c) pro ochranu karboxylových skupin : esterové skupiny, jako je například benzhydrylová skupina, 4-methoxybenzylová skupina, 4-nitrobenzylová skupina, acetoxymethylová skupina a ter.-butylesterová skupina.

Reakční teploty se mohou pohybovat v širokém rozmezí.

Všeobecně se pracuje v rozmezí asi 0 °C až 80 °C , výhodně 20 °C až 50 °C .

Reakce se může provádět za normálního tlaku, může se ale pracovat také za tlaku zvýšeného. Všeobecně se pracuje za tlaku v rozmezí 0,1 až 10 MPa , výhodně v rozmezí 0,1 až 1,0 MPa.

Při provádění uvedeného způsobu se používá na jeden mol sloučeniny obecného vzorce II jeden až pět mol, výhodně jeden až dva mol, sloučeniny vzorce III .

Výroba addičních solí sloučenin podle předloženého vynálezu s kyselinami se provádí pomocí obvyklých způsobů, například rozpuštěním betainu ve vodné kyselině a vysrážením soli organickým rozpouštědlem mísitelným s vodou, jako je například methylalkohol, ethylalkohol, aceton a acetonitril. Mohou se také zahřívat ekvivalentní množství betainu a kyseliny ve vodě nebo v alkoholu, jako je glykolmonomethylether, a potom odpařit do sucha, nebo vysráženou sůl odsát. Jako farmaceuticky použitelné soli se rozumí například soli s kyselinou chlorovodíkovou, kyselinou sírovou, kyselinou octovou, kyselinou glykolovou, kyselinou mléčnou, kyselinou jantarovou, kyselinou citrónovou, kyselinou vinnou, kyselinou methansulfonovou, kyselinou

4-toluensulfonovou, kyselinou galakturonovou, kyselinou glukonovou, kyselinou embonovou, kyselinou glutamovou nebo kyselinou asparagovou.

Soli karboxylových kyselin s alkalickými kovy nebo kovy alkalických zemin se například získají rozpuštěním betainu v hydroxidech alkalických kovů nebo kovů alkalických zemin, filtrací nerozpustného betainu a odpařením filtrátu do sucha. Jako farmaceuticky vhodné je možno uvést soli sodné, draselné nebo vápenaté. Reakcí soli s alkalickým kovem nebo kovem alkalické zeminy s vhodnou stříbrnou solí, jako je například dusičnan stříbrný, se získají odpovídající stříbrné soli.

Pomocí výše popsaných způsobů je možno kromě v příkladech uvedených účinných látek vyrobit také sloučeniny, uvedené v následujících tabulkách. Sloučeniny podle předloženého vynálezu se mohou vyskytovat jak jako racemáty, tak také jako enantiomerně čisté nebo diastereomerně čisté sloučeniny.

Tabulka

Tabulka (pokračování)

HO-

	CH	H	CH2
	CF	H	ch2
N	CCI	H	ch2
och3
	N	H	ch2
	CF	H	0
	CF	H	ch2
U N. c	CF	F	ch2
Ň
o-ch2-cooh	CCI	H	ch2
	CF	H	ch2
N ?Ha	CF	F	ch2
O-C-COOH
ch3	CCI	H ·	ch2
Cu	CH	H	ch2
N-^qX-	CF	H	ch2
CH CHj-COOH	CCI	H	ch2
	CH	H	ch2
-CH-
MLJ θ 0	CF	H	ch2
i
	CCI	H	ch2

CHČOOH

N

CH

CF

CCI

H

H

H

H

CH₂

CH₂

CH₂ ch₂

Tabulka

Tabulka (pokračování)

ΗΟH₂N

	A	X2	D
	CH	H	ch2
— CH-	CCI	H	ch2
Ňh2	CF	H	ch2
	CF	H	0
	CH	H	ch2
	CF	H	ch2
I	CCI	H	ch2
OCH,
	N	H	ch2
	CF	H	0
	CF	H	ch2
«»	CF	H	0
>ch2-cooh	CF	nh2	ch2
	CCI	H	ch2
	CF	H	ch2
'C'	CF	H	o
N 9¾
O-C-COOH t	CF	F	ch2
CH,
	CCI	H	ch2
	CH	H	ch2
II CH	CF	H	ch2
'CHj-COOH	CF	H	0
	CCI	H	ch2

Tabulka (pokračování)

» R	A	X2	D
	CH	H	CH2
HO-# y-CH- MU 0 0	CF CF	H H	ch2 0
NR M
CO-N N-C-K \_y 5	CCI	H	ch2
	N	H	ch2
	CH	H	ch2
O \==/ COOH	CF CF	H H	ch2 0
	CCI	H	ch2

COOH

Μ (pokračování) h₂n-<s η N-<

CH

CF

CCI

N

H

H

H

H

CH

CH

CH

CH

H₂N

OCH,

H₂N-<\ ]1 N-\

Λ1

N>

^Η?ΙΛΧ

	CF	H	0
	CF	H	CH;
	CF	H	0
*o-ch2-cooh	CF	NH2	CH;
	CCI	H	CH;
	CF	H	CH{
z'
N ?H3	CF	H	0
O-C-COOH
ch3	CF	F·	CH;
	CCI	H	CH;
	CH	H	CHj
'Z'' II CH	CF	H	CH;
'CHj-COOH	CF	H	0
	CCI	H	CH;

Tabulka (pokračování)

HO

OCHCOOH

I^H H CO .....N N-<

A	X.2	D
CH	H	ch2
CF	H	ch2
CF	H	0
CCI	H	ch2
N	H	ch2
CH	H	ch2
CF	H	ch2
CF	H	0
CCI	H	ch2
CCI	H	ch2

Tabulka

Tabulka (pokračování)

H₂N

HO

H₂N—(\ jl N'^Js· •v-U

-u

O>-

	A	X2	D
	CH	H	CH2
	CF	H	ch2
c-* N	CCI	H	ch2
och3
	N	H	ch2
	CF	H	0
Π	CF	H	CH2
	CF	nh2	ch2
O-CHj-COOH
	CCI	H	ch2
	CF	H	ch2
''c' N	CF	F	ch2
O-C-COOH
CHj	CCI	H	ch2
i]	CH	H	ch2
	CF	H	ch2
CH
'CHj-COOH	CCI	H	ch2
	CH	H	ch2
CH·	CF	H .	ch2
? O 0
NH CO _X-CjH,	CCI	H	ch2
	N	H	ch2

Tabulka (pokračování)

R A_D

CH H CH₂

CF H CH₂

CCI H CH₂ <Qhch.

COOH

Sloučeniny podle předloženého vynálezu působí silně antibioticky a vykazují při nepatrné toxicitě široké antimikrobiální spektrum proti grampositivním a gramnegativním zárodkům, obzvláště proti enterobakteriím. Především jsou účinné také proti zárodkům, které jsou resistentní proti různým antibiotikům, jako jsou například peniciliny, cefalosporiny, aminoglykosidy, sulfonamidy, tetracykliny a jiné chinolony.

Tyto cenné vlastnosti umožňují jejich použití jako chemoterapeutických účinných látek v medicíně, jakož i jako látek pro konservaci anorganických a organických materiálů, obzvláště organických materálů všeho druhu, jako jsou například polymery, maziva, barvy, vlákna, kůže, papír, dřevo, potraviny a voda.

Sloučeniny podle předloženého vynálezu j sou účinné vůči velmi širokému spektru mikroorganismů. Pomocí těchto sloučenin podle předloženého vynálezu se mohou potírat gram negativní a grampositivní bakterie a bakteriím podobné mikroorganismy, jakož i ošetřovat, zlepšovat a/nebo léčit onemocnění, způsobená těmito původci.

Sloučeniny podle předloženého vynálezu se vyznačuj i zesíleným účinkem na klidové a resistentní zárodky. U klidových bakterií, tedy bakterií, které nevykazují žádný pozorovatelný růst, působí uvedené sloučeniny hluboko pod koncentracemi dosud známých substancí. Toto se týká nejen použitého množství, ale také rychlosti usmrcování. Takovéto výsledky mohly být pozorovány u grampositivních a gramnegativních bakterií, obzvláště u Staphylococcus aureus,

Pseudomonas aeruginosa, Enterococcus faecalis a Escherichia coli.

Také vůči bakteriím, které jsou vůči srovnatelným substancím považovány za méně citlivé, obzvláště vůči resistentnímu Staphylococcus aureus, Escherichia coli, Pseudomonas aeruginosa a Enterococcus faecalic vykazují sloučeniny podle předloženého vynálezu překvapivý vzestup j účinku.

Obzvláště účinné jsou sloučeniny podle předloženého vynálezu vůči bakteriím a bakteriím podobným mikroorganismům. Jsou proto obzvláště vhodné pro profylaxi a chemoterapii lokálních a systemických infekcí v humánní a veterinární medicíně, které byly vyvolány uvedenými původci.

Nové účinné látky podle předloženého vynálezu se mohou použít v různých farmaceutických přípravcích, jako jsou například tablety, dražé, kapsle, pilulky, granuláty, supositoria, aerosoly, sirupy, emulse, suspense a roztoky, pasty, krémy, želé, masti, vody, pudry nebo spreje.

Stanoveni minimální inhibiční koncentrace (MIK) se provádí na mikrititračních destičkách za použití Brain-Heart-Infusion-Bouillon, přičemž inokulum se použije v koncentraci asi 10⁵ zárodků/ml .

Následující tabulka dokládá překvapivé výhody sloučeniny podle vynálezu A (sloučenina podle příkladu 2) ve srovnání s refernční sloučeninou B (sloučenina z příkladu 15 EP 492 277) .

COOH

Tabulka ϊ hodnoty MHI (^ug/ml)

Testovaný kmen	slouc. A	referenční slouč. B
Escherichia coli Neumann	0,03	0,25
Klebsiella sp. 63	0,125	1
Serratía marcescens 16040	4	16
Staphylococcus aureus ICB 25701	0,25	32
ICB 25768	2	128
1756	0,004	0,03
133	0,03	0,125
Enterococcus faecalis 27101	0,25	8
1 9790	0,25	8

Příklady provedení vynálezu

Výroba předproduktů

Příklad A [S,S]-2,8 -diazabicyklo[4.3.0]nonan

1) [S,S]-8-benzyl-2,8-diazabicyklo[4.3.0]nonan

Metoda I

a) Dělení diastereomerních solí :

3,0 g (20 mmol) kyseliny D-(-)-vinné se rozpustí v 10 ml dimethylformamidu zahřátím na teplotu 80 °C a tento roztok se smísí s roztokem 2,16 g (10 mmol) cis-8-benzyl-2,8-diazabicyklo[4.3.0 ]nonanu ve 3 ml dimethylformamidu. Reakční směs se míchá po dobu jedné hodiny při teplotě 0 °C , potom se odsaje a promyje se dimethylformamidem a methoxyethanolem.

Výtěžek ; 1,93 g , teplota tání : 146 - 151 °C [a]_D ²³ - -19,3 ° (c = 1, H₂0) .

Jednonásobnou překrystalisací z methoxyethanolu se získá diastereomerně čistý [S,S]-8-benzyl-2,8-diazabicy56 klo[4.3. O]nonan-D-tartát. (a]_D ²³ = -22,7 ° (c = 1, H₂O) teplota tání : 148 - 154 °C .

b) Uvolnění base :

g [S,S]-8-benzyl-2,8-diazabicyklo[4.3.0]nonan-D-tartátu se rozpustí ve 250 ml vody a smísí se se 32 g 45% hydroxidu sodného. Vypadlá olej ovitá kapalina se vyjme do 150 ml terč.-butylmethyletherú, vodná fáze se ještě jednou extrahuje 150 ml terč.-butylmethyletherú a spojené organické fáze se po vysušení pomocí bezvodého síranu sodného zahustí a potom se destilují ve vakuu.

Výtěžek : 18,5 g [S,S]-8-benzyl-2,8-diazabicyklo[4.3.0]nonanu teplota tání : 107 - 109 °C/10 Pa [a]_D ²⁴ - 17,3 ° (neředěno) .

Metoda II :

75,0 g (0,5 mol) kyseliny L-(+)-vinné se při teplotě 80 °C rozpustí ve 250 ml dimethylformamidu a přikape se 54,1 g (0,25 mol) cis-8-benzyl-2,8-diazabicyklo[4.3.0]nonanu jako roztok v 75 ml dimethylformamidu. Směs se pomalu ochladí na teplotu 20 °C a suspense krystalů se míchá ještě po dobu jedné hodiny. Krystaly [R,R]-8-benzyl-2,8-diazabicyklo[4.3.0]nonan-L-tarátu se odsaji a filtrát se zahustí na rotační odparce. Získaný zbytek se rozpustí v 500 ml vody a zpracuje se 63 g 45% hydroxidu sodného, jak je výše popsáno v metodě I .

Výtěžek : 25,2 g [S,S]-8-benzyl-2,8-diazabicyklo[4.3.0]nonanu produkt obsahuje 3,6 % R,R-enantiomerů (zjištěno chromatograficky po derivatisaci s menthylesterem kyseliny chlor57 mravenčí) .

Uvedená sloučenina se může podle metody I nechat reagovat s kyselinou D-(-)-vinnou na diastereomerně čistý [S,S]-8-benzyl-2,8-diazabicyklo[4.3.0]nonan-D-tartát. Rekrystalisace při tom není potřebná.

Metoda III

K roztoku 102,9 g (0,685 mol) kyseliny L-(+)-vinné ve 343 ml dimethylformamidu se při teplotě v rozmezí 80 až 90 °C přikape 73,6 g (0,34 mol) cis-'8-benzyl-2,8-diazabicyklo[4.3.0]nonanu jako roztok ve 111 ml dimethylformamidu. Směs se zaočkuje [R,R] -8-benzyl-2,8-diazabicyklo[4,3, 0]nonan-L-tartátem a pomalu se ochlazuje na vnitřní teplotu 18 °C . Vytvořené krystaly se odsají, filtrát se zaočkuje [ S, S ] - 8 -benzyl-2,8-diazabicyklo[4,3,0]nonan-L-tartátem a míchá se až do úplného vykrystalisování. (Z matečného roztoku se může čištěním pomocí kyseliny D-(-)-vinné získat [S,S]-8-benzyl-2,8-diazabicyklo[4,3,0]nonan-D-tartát) . Potom se krystaly odsají, promyjí se dimethylformamidem a isopropylalkoholem a na vzduchu se usuší. Tyto krystaly se překrystalisují z 88% ethylalkoholu a získá se 52 g trihydrátu [S,S]-8-benzyl-2,8-diazabicyklo[4,3,0]nonan-L-tartátu.

Teplota tání : 201 - 204 °C [<x]_D ²³ = +5,2 ° (c = 1, H₂0) .

Sůl se může postupem popsaným v metodě I (uvolnění base) , zpracovat na enantiomerně čistý [S,S]-8-benzyl-2,8-diazabicyklo[4.3.0]nonan .

Metoda IV

a) Dělení enantiomerů cis-8-benzyl-7,9-dioxo~2,8-diazabicyklo[4.3.0]nonanu na [IS, 6R]-8-benzyl-7,9-dioxo-2,8-diazabicyklo[4.3.0]nonan

Postupuje se analogicky jako je popsáno v příkladě B (metoda II/a), přičemž jako chirálni pomocná látka se použije kyselina D-(-)-vinná, nebo se postupuje následujícím způsobem :

Matečný louh a promývací louh [IR, 6S]-8-benzyl-7,9dioxo-2,8-diazabicyklo[4.3.0]nonan-L-tartátu (z příkladu B, metoda II/a) se spojí a zahustí, získaný zbytek se vyjme do vody a třikrát se extrahuje toluenem. Toluenová fáze se vypustí. Vodná fáze se smísí s nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného tak, aby se dosáhlo hodnoty pH v rozmezí 7 až 8 a potom se extrahuje čtyřikrát methylenchloridem. Spojené methylenchloridové fáze se vysuší pomocí bezvodého síranu hořečnatého a zahustí se.

Výtěžek : 14,4 g (60 % teorie původně použitého racemického cis-8-benzyl-7,9-dioxo-2,8-diazabicyklo[4.3.0]nonanu) [a]p²³ = -4,4 ° (c = 5, ethanol) .

Těchto 14,4 g (59 mmol) se smísí s 8,6 g (57 mmol) kyseliny D-(-)-vinné a krystalisuje se ze 120 ml ethylalkoholu analogicky jako je popsáno v příkladě B (metoda II/a) .

Výtěžek : 8,9 g (77 % teorie) [IS, 6R]-8-benzyl-7,9-dioxo-2,8-diazabicyklo[4.3.0]nonan-D-tartátu (c = 0,5, ln HC1) [<x]_D ²³ - -46,2

Po rekrystalisaci ze směsi ethylalkoholu a glykolmonomethyletheru se provede další čištění :

[a]_D ²³ = -59,3 ° (c = 0,5, ln HC1) .

5,0 g (12,7 mmol) tímto způsobem získaného diastereomerně čistého tartátu se převede způsobem popsaným v příkladě B , metoda Il/a , na volný amin.

Výtěžek : 3,0 g (96 % teorie) [1S, 6R]-8-benzyl-7,9-dioxo-2,8-diazabicyklo[4.3.0]nonanu teplota tání : 60-61 °C [α]ρ²³ = -22,2 ° (c = 5, ethanol) .

Pomocí plynové chromatografie byl po derivatisaci menthylesterem kyseliny chlormravenčí zjištěn přebytek enantiomerů 96,6 % .

b) Redukce [1S, 6R]-8-benzyl-7,9-dioxo-2,8-diazabicyklo[4.3.0]nonanu na [S,S]-8-benzyl-2,8-diazabicyklo[4.3.0]nonan

Postupuje se analogicky jako je popsáno v příkladě B (metoda Il/b) , přičemž se však jako edukt použije [1S, 6R]-8-benzyl-7,9-dioxo-2,8-diazabicyklo[4.3.0 Jnonan .

Surový produkt, získaný po zpracování, se jeví při derivatisaci menthylesterem kyseliny chlormravenčí jako [S , S] -8-benzy 1-2,8-diazabicyklo[4.3.0 ]nonan. Racemisace není při redukci pozorována.

2) [S,S]-2,8-diazabicyklo[4.3.0]nonan

28,4 g (0,131 mol) [S,S]-8-benzyl-2,8-diazabicyklot4.3.0]nonanu se ve 190 ml methylalkoholu hydrogenuje za použití 5,8 g palladia na aktivním uhlí (5%) a za tlaku vodíku 9,0 MPa po dobu 5 hodin'. Potom se katalysátor odsaje, promyje se methylalkoholem a filtrát se zahustí na rotační odparce. Získaný zbytek se bez frakcionace destiluje.

Výtěžek : 15,0 g (90,5 % teorie) [S,S]-2,8-diazabicyklo[4.3.0]nonanu teplota varu : 44 - 59 °C/18 Pa [a]p^2 _ _2,29 ° (neředěno) ee > 99 % (stanoveno plynově chromatograficky pomocí Mosherova činidla).

Metoda V :

Předloží se 3,75 g (25 mmol) kyseliny L-(+)-vinné, rozpuštěné při teplotě 80 °C v 50 ml dimethylformamidu a přikape se 10,82 g (50 mmol) cis-8-benzyl-2,8-diazabicyklo[4.3.0]nonanu jako roztok v 15 ml dimethylformamidu.

Tato směs se zaočkuje [R,R]-8-benzyl-2,8-diazabicyklo[4.3.0]nonan-L-tartátem a míchá se po dobu jedné hodiny při teplotě asi 72 °C , dokud není ukončena tvorba krystalových zárodků. Potom se pomalu ochlazuje na teplotu 15 °C , odsaje se a krystaly se dvakrát promyjí vždy 13 ml dimethylformamidu. Spojené filtráty se zahřejí na teplotu 80 °C a smísí se s dalšími 3,75 g (25 mmol) kyseliny L-(+)-vinné. Směs se zahřívá na teplotu 119 °C , dokud nevznikne čirý roztok a opět se pomalu ochlazuje na teplotu místnosti za zaočkování [S,S]-8-benzyl-2,8-diazabicyklo[4.3.0]nonan-L-tartátem. Vytvořené krystaly se odsaj i, promyjí se postupně dimethylformamidem a 2-methoxy-ethano lem a na vzduchu se usuší.

Výtěžek : 9,59 g teplota tání : 188 - 192 °C

Krystaly se rekrystalisuji z 95 ml 80% ethylalkoho lu, přičemž se získá 8,00 g trihydrátu [S,S]-8-benzyl-2,8-diazabicyklo[4.3.0]nonan-L-tartátu (76 % teorie) , který při teplotě v rozmezí 112 až 20T °C za vypěnění taj potom znovu ztuhne a při teplotě v rozmezí 199 až 201 °C opět taj e.

[«Id²³ = 4,5 ° (c = 1, voda) ee : 98,0 % (stanoveno pomocí plynové chromatografie po derivatisaci menthylesterem kyseliny chlormravenčí) .

Příklad B [R,R]-2,8-diazabicyklo[4.3.0 Jnonan

NH

H

1) [R, R]- 8-benzyl-2,8-diazabicyklo[4.3.0 Jnonan

Metoda I :

Krystaly [R,R]-8-benzyl-2,8-diazabicyklo[4.3.0]nona nu, získané podle příkladu A , metodou II , se promyjí di62 methylformamidem a methoxyethanolem (49,2 g) a rekrystalisují se ze 300 ml methoxyethanolu. Získá se takto

45,6 g enantiomerně čistého [R,R]-8-benzyl-2,8-diazabicyklo[4.3.0]nonan-L-tartátu (čistota enantiomerů stanovena pomocí plynové chromatografie po derivatisaci menthylesterem kyseliny chlormravenčí) .

Teplota tání : 121 - 124 °C [a]_D ²³ = +22,3 ° (c = 1, H₂0) .

Sůl (44,5 g) se převede na volnou basi postupem popsaným v příkladě A, metoda Ib . Získá se takto 20,2 g [R, R] -8-benzyl-2,8-diazabicyklo[4.3.0 Jrionanu.

Teplota varu : 107 - 111 °C/4 MPa [α]ρ23 - _i7_t5 o (_neř_edě_no) .

Metoda II

a) Dělení enantiomerů cis-8-benzyl-7,9-dioxo-2,8-diazabicyklo[4.3.0]nonanu na [IR, 6S]-8-benzyl-7,9-dioxo-2,8-diazabicyklo[4.3.Ojnonan

24,1 g (98,8 mmol) cis-8-benzyl-7,9-dioxo2,8-diazabicyklo[4.3.0]nonanu se zahřívá za míchání k varu pod zpětným chladičem ve směsi 410 ml ethylalkoholu a 25 ml acetonitrilu ve třihrdlé baňce. Potom se ke směsi přidá najednou 14,8 g (98,8 mmol) kyseliny L-(+)-vinné. Potom, co se veškeré množství kyseliny vinné úplně rozpustí, se zyhřívání vypne, baňka se však ponechá v olejové lázni. Když se systém tak dalece ochladí, že roztok j iž nevře, vypne se míchadlo. Při teplotě 50 °C probíhá krystalisace za přídavku očkovacích krystalů. Po stání přes noc a ochlazení na teplotu místnosti se vypadlé krystaly odsaj i, promyjí se malým množstvím směsi ethylalkoholu a petrol63 etheru (1:1) a suší se po dobu 2 hodin při teplotě 80 °C .

Výtěžek : 9,8 g (50 % teorie) [IR, 6S]-8-benzyl-7,9-dioxo-2,8-diazabicyklo[4.3.0]nonan-L-tartátu [a]_D ²³ = +47,7 ° (c = 0,5, ln HCl) .

Dvojnásobnou rekrystalisací ze směsi ethylalkoholu a glykolmonomethyletheru se dá uvedená sloučenina ještě dále vyčistit [_a]_D ²³ = +58,6 ° (c = 0,5, ln HCl) .

¹H-NMR (DMSO) : 8 = 7,22-7,35 (2m, 2H, aryl-H) ; 4,55 (s,

2H, benzyl-CH₂) ; 4,28 (s, 2H, kyselina vinná-CH) ; 3,91 (d, 1H, 1-CH) ; 2,97 (dd, 1H, 6-CH) ; 2,53-2,66 (m, 2H,

3-CH₂) ; 1,78 a 1,68 (2m, 2H, 5-CH₂) ; 1,42 a 1,28 ppm (2m, 2H, 4-CH₂) .

^C18^H22^N2°8 (³⁹⁴)

Spočteno : C 54,4 H 5,6 N 7,1 0 32,5 zjištěno : C 54,7 H 5,8 N 7,1 0 32,4.

Stanovení absolutní konfigurace se provádí pomocí rentgenové strukturní analysy, přičemž se dospěje k následuj ícímu vzorci :

ho_vco₂h ho''^co₂h

3,6 g (9,1 mmol) uvedeným způsobem získaného diastereomerně čistého tartátu se pro uvolnění base rozpustí ve vodě a smísí se s nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného až do dosažení hodnoty pH 7 až 8 . Vodný roztok se čtyřikrát extrahuje vždy 20 ml methylenchloridu. Spojené methylenchloridové fáze se vysuší pomocí bezvodého síranu hořečnatého a zahustí se.

Výtěžek : 2,2 g (99 % teorie) [IR, 6S]-8-benzyl-7,9-dioxo-2,8-diazabicyklo[4.3.0]nonanu teplota tání : 60 - 61 °C [a]j)23 = +21,8 ° (c = 5, ethanol) .

Pomocí plynové chromatografie byl po derivatisaci menthylesterem kyseliny chlormravenčí zjištěn přebytek enantiomerů 93,8 % ee .

b) Redukce [IR, 6S ]-8-benzyl-7,9-di.oxo-2,8-diazabicyklo[4.3.0]nonanu na [R,R]-8-benzyl-2,8-diazabicyklo[4.3.0]nonan

Do vyhřívané baňky se pod dusíkovou atmosférou předloží 0,34 g (9 mmol) lithiumaluminiumhydridu v 18 ml bezvodého tetrahydrofuranu a přikape se 0,73 g (3 mmol) [IR, 6S] -8-benzyl-7,9-dioxo-2,8-diazabicyklo[4.3.0]nonanu jako roztok ve 3 ml bezvodého tetrahydrofuranu, načež se reakční směs po dobu 16 hodin zahřívá k varu pod zpětným chladičem. Zpracování se provede přikapáním 0,34 ml vody v 10 ml tetrahydrofuranu, 0,34 ml 10% hydroxidu sodného, jakož i 1,02 ml vody. Vytvořená sraženina se odsaje, promyje se tetrahydrofuranem a filtrát se zahustí. Získá se takto 0,7 g surového [R,R]-8-benzyl-2,8-diazabicyklo[4.3.0]nonanu (obsah zjištěný pomocí plynové chromatografie : 99 %) .

Při stanovení čistoty enantiomerů pomocí plynové chromatografie s menthylesterem kyseliny chlormravenčí nebyla zjištěna žádná racemisace.

2) [R,R]-2,8-diazabicyklo[4.3.0]nonan

19,4 g (0,09 mol) [R,R]-8-benzyl-2,8-diazabicyklo[4.3.0 ]nonanu se hydrogenuje analogicky jako je popsáno v příkladě A 2) .

Výtěžek 9,61 G (85 % teorie) [R,R]-2,8-diazabicyklo[4.3.0]nonanu teplota varu : 45 - 58 °C/8 Pa [α]ρ23 - +2,30 ° (neředěno) .

Příklad C [S , S] -2-methyl-2,8-diazabicyklo[4.3 .Ojnonan

CH₃

H

1) [S,S]-8-benzyl-2-methyl-2,8-diazabicyklo[4.3.0]nonan

43,2 g (0,2 mmol) [S,S]-8-benzyl-2,8-diazabicyklo[4.3.0]nonanu se smísí s 20 ml 37% roztoku formaldehydu, 40 ml vody a 24 g kyseliny octové a tato směs se hydrogenuje po dobu 10 hodin při teplotě 20 °C a tlaku 2,0 MPa na 2 g palladia na aktivním uhlí (5%) . potom se reakční směs přefiltruje, filtrát se zalkalisuje pomocí uhličitanu draselného a produkt se extrahuje terč.-butylmethyletherem. Extrakt se vysuší pomocí bezvodého síranu sodného, zahustí se a získaný zbytek se destiluje ve vakuu.

Výtěžek : 14,8 g teplota varu : 114 - 124 °C/14 Pa .

2) í S,S]-2-methyl-2,8-diazabicyklo[4.3.0]nonan

12,9 g (56 mmol) [S,S]-8-benzyl-2-methyl-2,8-diazabicyklo[4.3.0Jnonanu se hydrogenuje v 90 ml methylalkoholu při teplotě 90 °C a tlaku 9,0 MPa na 1,1 g palladia na aktivním uhlí (5%) . Potom se reakční směs přefiltruje, filtrát se zahustí na rotační odparce a získaný zbytek se destiluje za vakua.

Výtěžek : 5,5 g enantiomerně čistého [S,S]-2-methyl-2,8-diazabicyklo[4.3.0]nonanu (důkaz derivatisací pomocí Mosherova činidla) teplota varu : 78 - 81 °C/1400 Pa .

Příklad D

Cis-2-oxa-5,8-diazabicyklo[4.3.0]nonan

H

NH

1) Trans-l-benzoyl-3-brom-4-(2-hydroxyethoxy)-pyrrolidin

Rozpustí se 95 g (0,55 mol) l-benzoyl-3-pyrrolidinu ve 380 g ethylenglykolu a při teplotě místnosti se nechá reagovat v pětigramocých částech se 101 g (0,57 mol) N-bromsukcinimidu v průběhu 2 hodin. Potom se reakční směs míchá přes noc při teplotě místnosti, vlije se do vody, extrahuje se methylenchloridem, vysuší se pomocí bezvodého síranu hořečnatého a roztok se ve vakuu zahustí. Získaný zbytek (188 g) se chromatograf uje na silikagelu za použití ethylesteru kyseliny octové.

Výtěžek : 136,5 g (78 % teorie) obsah podle plynové chromatografie : 99 % .

2) Trans-l-benzoyl-3-brom-4-(2-tosyloxyethoxy)-pyrrolidin

Rozpustí se 92 g (0,239 mol) trans-l-benzoyl-3-brom-4-(2-hydroxyethoxy)-pyrrolidinu, 32 g (0,316 mol) triethylaminu a 1 g 4-dimethylaminopyridinu v 750 ml toluenu a přikape se 60 g (0,31 mol) tosylchloridu ve 450 ml toluenu. Reakční směs se míchá po dobu dvou dnů při teplotě místnosti, načež se smísí s vodou, vodná fáze se oddělí a extrahuje se toluenem. Toluenové roztoky se promyjí 10% kyselinou chlorovodíkovou, vysuší se pomocí bezvodého síranu hořečnatého a zahustí se. Získaný zbytek se rozpustí v ethylesteru kyseliny octové a filtruje se přes silikagel. Filtrát se znovu zahustí.

Výtěžek : 125 g (91 % teorie) .

Chromatografie na tenké vrstvě prokazuje jednotnou sloučeninu.

3) Cis-8-benzoyl-5-benzyl-2-oxa-5,8-diazabicyklo[4.3.0]nonan

Zahřívá se 124 g (0,265 mol) trans-l-benzoyl-3-brom-4-(2-tosyloxyethoxy)-pyrrolidinu s 86 g (0,8 mol) benzylaminu v 1,51 xylenu přes noc k varu pod zpětným chladičem. Soli benzylaminu se odsají a získaný filtrát se zahustí.

Surový výtěžek : 91,2 g .

4) Cis-5-benzyl-2-oxa-5,8-diazabicyklo[4.3.0]nonan

Zahřívá se 91 g (0,265 mol) cis-8-benzoyl-5-benzyl-2-oxa-5,8-diazabicyklo[4.3.0]nonanu se 200 ml koncentrované kyseliny chlorovodíkové a 140 ml vody přes noc k varu pod zpětným chladičem. Po ochlazení se kyselina benzoová odsaje, zbytek se zahusti na poloviční objem, roztok se zalkalisuje roztokem uhličitanu draselného, extrahuje se chloroformem, vysuší se pomocí bezvodého uhličitanu draselného, zahustí se a destiluje.

Výtěžek : 30,7 g (48,8 % teorie) teplota varu : 134 - 142 °C/60 Pa obsah podle plynové chromatografie : 92 % .

5) Cis-2-oxa-5,8-diazabicyklo[4.3.0]nonan-dihydrochlorid

Hydrogenuje se 26 g (0,11 mol, 92%) cis-5-benzyl-2-oxa-5,8-diazabicyklo[4.3.0]nonanu ve 180 ml ethylalkoholu a 19 ml koncentrované kyseliny chlorovodíkové za použití 3 g palladia na aktivním uhlí (10%) při teplotě 100 °C a tlaku vodíku 10,0 MPa . Katalysátor se potom odsaje, filtrát se zahustí a vyloučené krystaly se vysuší v exikátoru nad oxidem fosforečným.

Výtěžek : 17,1 g (77 % teorie) teplota tání : 244 - 250 °C .

Příklad Ε

Dělení enantiomerů cis-5-benzyl-2-oxa-5,8-diazabicyklo[4.3.0]nonanu

150,1 g (1 mol) kyseliny D-(-)-vinné se při teplotě 60 až 65 °C předloží do 700 ml methylalkoholu a přikape se 218,3 g (1 mol) cis-5-benzyl-2-oxa-5,8-diazabicyklo[4,3,0]nonanu jako roztok ve 300 ml methylalkoholu. Potom se nechá roztok pomalu zchladnout na asi 49 °C , dokud se nezakalí, zaočkuje se krystaly [IR, 6S]-5-benzyl-2-oxa-5,8-diazabicyklo[4.3.0]nonan-D-tartátu, získanými v předchozím pokuse, míchá se po dobu 30minut při této teplotě pro vytvoření krystalových zárodků a potom se pomalu ochladí na teplotu v rozmezí 0 až 3 °C . Po odsátí se krystaly promyjí 200 ml směsi 200 ml ethylalkoholu a 100 ml methylalkoholu, ochlazenou na teplotu 0 °C až 3 °C a potom třikrát vždy 300 ml ethylalkoholu a nakonec se produkt vysuší na vzduchu.

Výtěžek : 160,3 g [IR, 6S]-5-benzyl-2-oxa-5,8-diazabicyklo[4.3.0]nonan-D-tartátu (87 % teorie) teplota tání : 174,5 - 176,5 °C ee > 97 % (po derivatisaci pomocí l-fenyl-ethylisokyanátem a HPLC-vyhodnocení) [a]= +24,0 ° (c = 1, methanol) .

156,9 g prvního krystalisátu se rekrystalisuje z 1500 ml methylalkoholu.

Výtěžek : 140,0 g (89 % zpětně získáno) teplota tání : 176 - 177 °C [a]i)23 _ +25,2 ° (c = 1, methanol).

Methanolický matečný louh z první krystalisace se zahustí na rotační odparce. Sirupovitý, zbytek (236 g) se rozpustí v 500 ml vody, zalkalisuje se 250 ml 6 n hydroxidu sodného na pH 12 až 13 a třikrát se extrahuje vždy 350 ml toluenu. Získaný extrakt se vysuší pomocí bezvodého uhličitanu sodného a ve vakuu se zahustí. 113,1 g získaného zbytku ve formě hnědé olej ovité kapaliny, která podle plynové chromatografie obsahuje 97 % cis-5-benzyl-2-oxa-5,8-diazabicyklo[4.3.Ojnonanu, se bez dalšího čištění použije pro výrobu IS, 6R-enantiomerů.

113,1 g (0,518 mol) surového obohaceného [IS, 6R]-5-benzyl-2-oxa-5,8-diazabicyklo[4.3. Ojnonanu se ropzpusti ve 155 ml methylalkoholu a přikape se k vroucímu roztoku 77,8 g (0,518 mol) kyseliny L-(+)-vinné ve 363 ml methylalkoholu. Již během přikapávání se pozvolna tvoří krystalová kaše. Směs se míchá ještě po dobu jedné hodiny při teplotě 60 °C a potom se pomalu ochladí v průběhu 2 hodin na teplotu 0 °C . Krystaly se odsají a promyjí se směsí ethylalkohlolu a methylalkoholu (2:1) , ochlazenou na teplotu 0 °C a ptom třikrát ethylalkoholem, načež se na vzduchu usuší.

Výtěžek : 145,5 g [IS, 6R]-5-benzyl-2-oxa-5,8-diazabicyklo[4.3.0Jnonan-L-tartátu (79 % teorie) teplota tání : 174,5 - 176,5 °C ee > 97 % (po derivatisaci pomocí 1-fenyl-ethylisokyanátem a HPLC-vyhodnocení) [<x]jj23 _s -24,0 ° (c = 1, methanol) .

Uvolnění enantiomerně čistých basí :

144 g (0,39 mol) [IS, 6R]-5-ben'zyl-2-oxa-5,8-diazabicyklo[4.3.0]nonan-tartátu se rozpustí ve 250 ml vody a přidá se 175 ml (1,05 mol) 6 n hydroxidu sodného. Vyloučená olejovitá kapalina se vyjme do 500 ml toluenu, organická fáze se oddělí a vodná fáze se ještě třikrát extrahuje vždy 250 ml toluenu. Spojené organické fáze se vysuší pomocí bezvodého uhličitanu sodného, přefiltrují a na rotační odparce se zahustí. Získaný zbytek se destiluje za vysokého vakua na 20 cm dlouhé vigreuxkoloně.

Výtěžek : 81,6 g (96 % teorie) [1S, 6R]-5-benzyl-2-oxa-5,8-diazabicyklo[4.3.0]nonanu teplota varu : 120 - 139 °C/4 - 7 Pa obsah : 100 % (stanoveno plynovou chromatografií) hustota : δ = 1,113 g/ml [a]jj23 - -60,9 ° (neředěno) destilační zbytek : 0,12 g .

Stejným způsobem se ze 139,2 g (0,376 mol) [IR,

6S ]-5-benzyl-2-oxa-5,8-diazabicyklo[4.3.0Jnonan-tartátu získá 76,0 g (93 % teorie) [IR, 6S]-5-benzyl-2-oxa-5,8-diazabicyklo[4.3.0 J nonanu.

[ajp^3 — +61,2 ° (neředěno) .

Dělení enantiomerů, popsané pro cis-5-benzyl-2-oxa-5,8-diazabicyklo[4.3.0Jnonan , se může provádět analogicky s trans-5-benzyl-2-oxa-5,8-diazabicyklo!4.3.0Jnonanem na R, R-5-benzyl-2-oxa-5,8-diazabicyklo[4.3.0Jnonan a S,S-5-benzyl-2-oxa-5,8-diazabicyklo[4.3.0 J nonan .

Příklad F

1) Terč.-butylester kyseliny 3S, 4S-4-allyloxy-3-hydroxypyrrolidin-l-karboxylové

Ί2

Předloží se 16,5 g (0,55 mol) 80% hydridu sodného do 500 ml absolutního dioxanu a při teplotě 60 °C se přikape roztok 107,5 g (0,53 mol) terč.-butylesteru kyseliny S,S-3,4-dihydroxypyrrolidin-l-karboxylové (DE-A-3 403 194) v absolutním dioxanu za horka rozpuštěný. Reakční směs se míchá po dobu jedné hodiny při teplotě 60 °C a potom se k ní přikape 64 g (0,53 mol) allylbromidu. Dále se míchá po dobu 3 hodin při teplotě 60 °C , načež se zahustí. Získaný zbytek se rozpustí ve 200 ml vody a 600 ml ethylalkoholu a extrahuje se třikrát vždy 200 ml pentanu. Methylalkohol se na rotační odparce odtáhne, získaný zbytek se zředí 200 ml vody a extrahuje se methylenchloridem. Methylenchloridový roztok se vysuší pomocí bezvodého síranu hořečnatého, zahustí se a rozpustí se ve 200 ml terč.-butylmethyletheru. Přes noc vykrystalisuje 9 g eduktu (44 mmol) . Etherový roztok se potom zahustí a destiluj e.

Výtěžek : 83 G (80 % teorie, vztaženo na zpět získaný edukt a diallylether) teplota varu : 149 °C/70 Pa až 159 °C/90 Pa .

Destilát obsahuje 5 % eduktu a 4 % diallyletheru.

Pentanový extrakt poskytuje 17 g směsi z 15 % požadovaného produktu a 84 % diallyletheru.

[<x]j)23 = -10,5 ° (c » 1, methylalkohol).

2) Terč.-butylester kyseliny 3S, 4S-4-3-hydroxy-4-(2-hydroxyethoxy)-pyrrolidin-1-karboxylové

Rozpustí se 64 g (0,24 mol, 91%) terč.-butylesteru kyseliny 3S,4S-4-allyloxy-3-hydroxypyrrolidin-l-karboxylové ve 250 ml methylalkoholu, roztok se ochladí na teplotu 0 °C a roztokem se probublává ozon, dokud se v dále zařazené pro mývačce s roztokem jodidu draselného neobjevuje ozon, což ukazuje úplnou reakci. Zbytky ozonu se vytěsní proudem dusíku a potom se při teplotě 0 °C vzniký ozonid redukuje pomocí 18 g natriumborhydridu, který se přidává po jednogramových dávkách. Potom se reakční směs míchá přes noc př teplotě místnosti, zahustí se, získaný zbytek se zředí vodou, smísí se se 20 g uhličitanu draselného a pětkrát se extrahuje vždy 100 ml methylenchloridu. Spojené organické roztoky se vysuší pomocí bezvodého síranu hořečnátého a zahustí se.

Výtěžek : 65,8 g (100 % teorie).

Produkt je podle plynové chromatografie 91%.

[α]ρ²θ = -15,2 ° (c = 0,97, methylalkohol) .

3) 3S,4S-l-terc.-butoxykarbonyl-3-tosyloxy-4-(2-tosyloxyethoxy)-pyrrolidin

Předloží se 2,7 g (10 mmol, 91%) terč.-butylesteru kyseliny 3S, 4S-4-3-hydroxy-4-(2-hydroxyethoxy)-pyrrolidin-l-karboxylové ve 30 ml methylenchloridu, přidá se 6 ml 45% hydroxidu sodného a 0,1 g benzyltriethylamoniumchloridu a potom se za chlazení přikape roztok 2,86 g (20 mmol) tosylchloridu v 10 ml methylenchloridu. Reakční směs se míchá ještě po dobu jedné hodiny při teplotě místnosti, potom se vlije do 20 ml vody, organická fáze se oddělí a vodná fáze se extrahuje methylenchloridem. Organické fáze se potom vysuší pomocí bezvodého síranu hořečnátého a zahustí se.

Výtěžek : 5 g (90 % teorie)

Produkt je podle stanovení chromatografií na tenké vrstvě jednotný.

4) Terč.-butylester kyseliny IS,6R-5-benzyl-2-oxa-5,8-diazabicyklo[4.3.0]nonan-8-karboxylové

Zahřívá se 87 g (156 mmol) 3S,4S-l-terc.-butoxykarbonyl-3-tosyloxy-4-(2-tosyloxyethoxy)-pyrrolidinu s 58 g benzylaminu v 1000 ml xylenu přes noc k varu pod zpětným chladičem. Reakční směs se potom ochladí, odsají se vysrážené soli benzylaminu a zbytek se zahustí.

Výtěžek : 43 g (58 % teorie)

Produkt je podle plynové chromatografie 67% .

5) IS,6R-5-benzyl-2-éxa-5,8-diazabicyklo[4.3.0]nonan

Zahřívá se 43 g (90 mmol) terč.-butylesteru kyseliny IS,6R-5-benzyl-2-oxa-5,8-diazabicyklo[4.3.0] nonan-8-karboxylové ve 35 ml koncentrované kyseliny chlorovodíkové a 35 ml vody kvaru pod zpětným chladičem až do ukončení vývinu oxidu uhličitého. Reakční směs se potom zalkalisuje přídavkem uhličitanu draselného, extrahuje se chloroformem, organické roztoky se vysuší pomocí bezvodého síranu hořečnatého, zahustí se a dvakrát se destiluje na i koloně vigreux o délce 20 cm.

Výtěžek : 11,1 g (55 % teorie) teplota varu : 108 - 115 °C/7 Pa [α]ρ²6 = -58,3 ° (neředěno) .

i

Příklad G

1) Terč.-butylester kyseliny 3R,4R-4-allyloxy-3-hydroxypyrrolidin-1-karboxylové

Reakce se provádí analogicky jako je popsáno v příkla dě Fl) za použití terč.-butylesteru kyseliny R,R-3,4-dihy droxypyrrolidin-l-karboxylové.

Teplota varu : 145 °C/10 Pa [a]p²³ = +9,5 ° (c = 1,0 , methanol)

Produkt je podle stanovení plynovou chromatografií

95%.

2) Terč.-butylester kyseliny 3R,4R-3-hydroxy-4-(2-hydroxyethoxy)-pyrrolidin-1-karboxylové

Reakce se provádí analogicky jako je popsáno v příkla dě F2) za použití terč.-butylesteru kyseliny 3R,4R-4-allyloxy-3-hydroxypyrrolidin-1-karboxylové.

[α]ρ²θ « +16,5 ° (c = 0,94 , methanol).

3) 3R,4R-l-terc.-butoxykarbonyl-3-tosyloxy-4-(2-tosyloxyethoxy)-pyrrolidin

Reakce se provádí analogicky jako je popsáno v příkla dě F3) za použití terč.-butylesteru kyseliny 3R,4R-3-hydroxy-4-(2-hydroxyethoxy)-pyrrolidin-l-karboxylové.

Výtěžek : kvantitativní (0,11 molární vsázka).

4) Terč.-butylester kyseliny IR,6S-5-benzyl-2-oxa-5,8-diazabicyklo[4.3.0]nonan-8-karboxylové

Reakce se provádí analogicky jako je popsáno v příkladě F4) za použití 3R, 4R-1-terc.-butoxykarbonyl-3-tosyloxy-4- (2-tosyloxyethoxy) -pyrrolidinu.

Výtěžek : 40 % teorie (0,1 molární vsázka).

5) IR,6S-5-benzyl-2-oxa-5,8-diazabicyklo[4.3.0]nonan

Reakce se provádí analogicky jako je popsáno v příkladě F5) za použití terč.-butylesteru kyseliny lR,6S-5-benzyl-2-oxa-5,8-diazabicyklo[ 4.3.0]nonan-8-karboxylové .

Výtěžek : 63 % teorie (40 milimolární vsázka) teplota varu : 120 °C/6 Pa [a]p23 _ +58,5 ° (neředěno).

Produkt je podle stanovení plynovou chromatografií

95%.

Příklad H

1) 1S.6R-2-oxa-5,8-diazabicyklo[4.3.0]nonan-dihydrochlorid

Hydrogenuje se 7,5 g (34,4 mmol) lS,6R-5-benzyl-2-oxa-5,8-diazabicyklo[4.3.0]nonanu ve 200 ml ethylalkoholu za přídavku 7 ml koncentrované kyseliny chlorovodíkové na 1 g palladia na aktivním uhlí (10% Pd) při teplotě 100 °C a tlaku 10,0 MPa. Katalysátor se potom odsaje a promyje se několikrát vodou. Vodný filtrát se zahustí, načež získaný zbytek krystalisuje. Krystaly se rozetřou s ethylalkoholem, odsaj i se a na vzduchu se usuší.

Výtěžek : 4,6 g (66,5 % teorie) teplota tání : 233 - 235 °C .

2) 1S , 6R-2-oxa-5,8-diazabicyklo[4.3.Ojnonan

Hydrogenuje se 59 g (0,27 mol) lS,6R-5-menzyl-2-oxa-5,8-diazabicyklo[4.3.0Jnonanu v 500 ml ethylalkoholu za použití 5 g palladia na aktivním uhlí (10% Pd)při teplotě 120 °C a tlaku 12,0 MPa. Katalysátor se potom odsaje, filtrát se zahustí a získaný zbytek se destiluje.

Výtěžek : 32,9 g (95 % teorie) teplota varu : 65 °C/3 Pa [<x]j}28 β +8,2 ° (neředěno) ee : 99,5 (derivatisací s Mosherovým činidlem).

Příklad I

1) IR. 6S-2-oxa-5,8-diazabicyklo[4.3.0 Jnonan-dihydrochlorid

Reakce se provádí analogicky jako je uvedeno v příkladě Hl) za použití IR,6S-5-benzyl-2-oxa-5,8-diazabicy klo[4.3.0Jnonanu.

Výtěžek : 77 % teorie (23,8 milimolární vsázka) teplota tání : 230 - 232 °C .

2) IR,6S-2-oxa-5,8-diazabicyklo[4.3.Ojnonan

Reakce se provádí analogicky jako je uvedeno v příkladě H2) za použití IR,6S-5-benzyl-2-oxa-5,8-diazabicy klo[4.3.0]nonanu.

Výtěžek : 93,3 % teorie (1,58 molární vsázka) teplota varu : 63 - 65 °C/3 Pa [aj£)23 = -8,4 ° (neředěno) ee : ž 99,5 % (derivatisací Mosherovým činidlem).

IR, 6R-2-oxa-5,8-diazabicyklo[4.3 .Ojnonan, popřípadě 1S, 6S-2-oxa-5,8-diazabicyklo[ 4.3 . Ojnonan, se mohou získat analogicky.

Příklad J

IR, 6R-2-oxa-5,8-diazabicyklo[4.3.0jnonan-dihydrobromid

1) IR,6S-5-(lR-fenylethyl)-8-tosyl-2-oxa-5,8-diazabicyklo[4.3.0]nonan

Přes noc se zahřívá k varu pod zpětným chladičem 101,8 g (0,196 mol) trans-3-brom-l-tosyl-4-(2-tosyloxyethoxy)-pyrrolidinu a 72 g (0,584 mol) R-(+)-1-fenylethylaminu v 900 ml xylenu. Ochlazený roztok se potom promyje 2 N hydroxidem sodným, vysuší se pomocí bezvodého uhličitanu draselného, tento se odfiltruje a roztok se zahustí. Při ochlazení se ze získaného zbytku vyloučí krystaly, které se odsají a překrystalisují se ze směsi 750 ml technického benzinu a 200 ml n-butylalkoholu.

Výtěžek : 15 g (39,6 % teorie opticky čistého materiálu) teplota tání : 188 °C [a]_D ²⁸ = +103,7 ° (c-l, CHC1₃) .

2) IR,6S-8-tosyl-2-oxa-5,8-diazabicyklo[4.3.Ojnonan

Hydrogenuje se 13 g (33,6 mmol) lR,6S-5-(lR-fenylethyl)-8-tosyl-2-oxa-5,8-diazabicyklo[4.3.Ojnonanu ve 200 ml ethylalkoholu za použití 2,5 g palladia na aktivním uhlí (10% Pd) při teplotě 100 °C a tlaku 10,0 MPa. Katalysátor se potom odsaje, filtrát se zahustí a získaný zbytek se krystalisuje ze 30 ml toluenu.

Výtěžek : 7,5 g (79 % teorie) teplota tání : 160 - 161 °C [<x]_D ²³ = +17,5 ° (c = 1,21, CHC1₃).

3) IR, 6S-2-oxa-5,8 - diazabicyklo [ 4.3.0 ] nonan-dihy dr obr omid

Rozpustí se 7 g (24,8 mmol) IR,6S-8-tosyl-2-oxa-5,8 -diazabicyklo[4.3.0]nonanu ve 25 ml 33% roztoku kyseliny bromovodíkové v ledové kyselině octové, přidá se 5 g fenolu a reakční směs se míchá přes noc při teplotě místnosti. Potom se zředí diisopropyletherem, vykrystalisovaná sůl se odsaje a na vzduchu se usuší.

Výtěžek : 5,5 g.

Derivatisace pomocí Mosherova činidla a analysa plynovou chromatografií ukazuje pouze detekovatelný enantiomer (ee 2:99,5 %) .

Výroba meziproduktů

Příklad Z1

COOH

A. Kyselina l-cyklopropyl-7-([S,S]-2,8-diazabicyklo[4.3.0]non-8-yl)-6,8-difluor-1,4-dihydro-4-oxo-3-chinolinkar boxy lová

141,5 g (0,5 mol) kyseliny l-cyklopropyl-6,7,8-trifluor-1,4-dihydro-4-oxo-3-chinolinkarboxylové se zahřívá ve směsi 1500 ml acetonitrilu a 750 ml dimethylformamidu za přítomnosti 55 g (0,5 mol) 1,4-diazabicyklo[ 2.2.2] oktanu se 69,25 g (0,55 mol) (+)-[S,S]-2,8-diazabicyklo[4.3.0 ] nonanu (ee 99,5 %, pl. chrom 99,8 %) po dobu jedné hodiny k varu pod zpětným chladičem. Získaná suspense se ochladí, sraženina se odsaje, promyje se vodou a potom se ještě rozmíchá s 1000 ml vody (pH 7) . Potom se odsaje a usuší se v horkovzdušné sušárně při teplotě 60 °C .

Výtěžek : 163,4 g (84 % teorie) teplota tání : 249 - 251 °C (rozklad) .

B. Hydrochlorid kyseliny (-)-l-cyklopropyl-7-([S,S]-2,8-diazabicyklo[4.3.0]non-8-yl)-6,8-difluor-1,4-dihydro-4-oxo-3-chinolinkarboxylové

6,0 g (15,4 mmol) kyseliny l-cy.klopropyl-7-([ S , S] -2,8-diazabicyklo[4.3.0]non-8-yl)-6,8-difluor-1,4-dihydro-4-oxo-3-chinolinkarboxylové se rozpustí ve 40 ml polokoncentrované kyseliny chlorovodíkové při teplotě 60 °C a roztok hydrochloridu se přefiltruje. Filtrát se zahustí na polovinu objemu, ochladí se ledem a smísí se se 40 ml ethylalkoholu. Žlutý krystalisát se odsaje, promyje se ethylalkoholem a při teplotě 60 °C se za vysokého vakua usuší, přičemž zabarvení zesvětlá. Získá se takto 5,51 g (84 % teorie) hydrochloridu, který je již velmi čistý.

Pro další čištění se tento produkt rozpustí v 50 ml vody za horka. Žlutý roztok se smísí s 5 ml polokoncentrované kyseliny chlorovodíkové, ochladí se ledem, vysrážený krystalisát se odsaje, dobře se promyje ethylalkoholem a nejprve se suší při teplotě místnosti· a potom za vysokého vakua při teplotě 100 °C .

Výtěžek : 4,64 g (70,8 % teorie) teplota tání : 324 - 325 °C (rozklad) chromatografie na tenké vrstvě (silikagel, dichlormethan/me thylalkohol/17% vodný amoniak =30 : 8 : 1) : = 0,3 [ ct ] _D ²⁴ „ .256 (c = 0,5, H₂0) Příklad Z2

A. Kyselina 8-chlor-l-cyklopropyl-7-([S, S]-2,8-diazabicyklo[4.3.0]non-8-yl)-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-3-chinolinkarboxylová g (50 mmol) kyseliny 8-chlor-l-cyklopropyl-6,7-difluor-1,4-dihydro-4-oxo-3-chinolinkarboxylové se zahřívá po dobu jedné hodiny k varu pod zpětným chladičem ve směsi 150 ml acetonitrilu a 75 ml dimethylformamidu za přítomnosti 8,25 g (75 mmol) 1,4-diazabicyklo[2.2.2]oktanu (DABCO) se 7,0 g (55 mmol) (+)-[S,S]-2,8-diazabicyklo[4.3.0]nonanu. Roztok se potom ochladí, přivede se ke krystalisaci a vypadlá sraženina se po stání přes noc odsaje. Nakonec se promyje acetonitrilem a usuší se při teplotě 100 °C v teplovzdušné sušárně.

Výtěžek : 13,5 g (66,6 % teorie) teplotra tání : 193 - 196 °C (rozklad)

Rf = 0,4 (silikagel ; methylenchlorid/methylalkohol/17% vodný amoniak » 30 : 8 : 1) .

B. Hydrochlorid kyseliny 8-chlor-l-cyklopropyl-7-( [S , S ]-2,8-diazabicyklo[4.3.0]non-8-yl)-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-3-chinolinkarboxylové

13,1 g (32 mmol) kyseliny 8-chlor-l-cyklopropyl-7-([S,S]-2,8-diazabicyklo[4.3.0]non-8-yl)-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-3-chinolinkarboxylové se suspenduje v 50 ml vody a přídavkem 50 ml polokoncentrované kyseliny chlorovodíkové se převede do roztoku. Přefiltruje se přes skleněnou fritu, ve vakuu se zahustí a získaný zbyter se rozmíchá s asi 300 ml ansolutního ethylalkoholu. Získaná suspense se ochladí ledem, sraženina se odsaje, promyje se ethylalkoholem a suší se nejprve při teplotě místnosti a potom při teplotě 100 °C za vakua.

τ.

Výtěžek : 13,4 g (93,8 % teorie) teplota tání : 328 - 330 °C (rozklad) = 0,4 (silikagel ; methylenchlorid/methylalkohol/17% vodný amoniak - 30 : 8 : 1) . obsah (HPLC) : 99,9% [a]_D ²⁴ = -164,4 ° (c = 0,45, H₂0) .

Příklad Z3

Analogicky jako je popsáno v příkladě Z1 se získá za použití kyseliny l-cyklopropyl-6,7-difluor-1,4-dihydro-4-oxo-3-chinolinkarboxylové :

A. Kyselina l-cyklopropyl-7-([S,S]-2,8-diazabicyklo[4.3.0]non-8-yl)-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-3-chinol inkar boxy lová

Teplota tání : 256 - 258 °C (rozklad) .

B. Hydrochlorid kyseliny l-cyklopropyl-7-([S,S]-2,8-diazabicyklo[4.3.0]non-8-yl)-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-3-chinolinkarboxylové

Teplota táni : > 320 °C (rozklad) [<x]_D ²⁶ = -90,6 ° (c = 0,48, H₂0) .

Příklad Z4

COOH

A. 6 g (20 mmol) kyseliny l-cyklopropyl-5,6,7,8-tetrafluor-1,4-dihydro-4-oxo-3-chinolinkarboxylové se zahřívá po dobu jedné hodiny k varu pod zpětným chladičem ve směsi 40 ml acetonitrilu a 20 ml N-methylpyrrolidonu za přítomnosti 2,2 g (20 mmol) 1,4-diazabicyklo[2.2.2]oktanu se 2,7 g (21,4 mmol) (+)-[S,S]-2,8-diazabicyklo[4.3.0]nonanu. Získaná suspense se ochladí, sraženina se odsaje, promyje se acetonitrilem a při teplotě 100 °C se za vakua usuší.

Výtěžek : 6,7 g (82,3 % teorie) kyseliny 1-cyklopropyl-7-([S,S]-2,8-diazabicyklo[4.3.0]non-8-yl)-5,6,8-trifluor-1,4-dihydro-4-oxo-3-chinolinkarboxylové teplota tání : 257 - 259 °C (rozklad) ;· po rekrystalisací z glykolmonomethyletheru :

teplota tání : 260 - 265 °C (rozklad).

B. 1,5 g (3,7 mmol) produktu ze stupně A se vnese do 6 ml ln kyseliny chlorovodíkové. Po krátké době vypadne hydrochlorid, který se odsaje, dvakrát se promyje vždy 5 ml ethylalkoholu a při teplotě 100 °C se za vakua 1,2 kPa usuší.

Výtěžek : 1,4 g (85,7 % teorie) hydrochloridu kyseliny l-cyklopropyl-7-([S,S]-2,8-diazabicyklo[4.3.0 ]non-8-yl)-5,6,8-trifluor-1,4-dihydro-4-oxo-3-chinolinkar boxy lově teplota tání : > 310 °C (rozklad) [a]_D ²⁴ = -272 ° (c = 0,5, H₂0) .

Příklad Z5

5,2 g (13 mmol)uktu z příkladu Z4A se v autoklávu v 80 ml pyridinu smísí s 15 ml kapalného amoniaku a reakční směs se zahřívá po dobu 12 hodin na teplotu 130 °C . Potom se rakční směs ochladí, autokláv se zbaví tlaku, obsah se zahustí a získaný zbytek se zpracuje s acetonitrilem v ultrazvukové lázni. Nerozpustná sraženina se odsaj e, získaný zbytek se za horka rozpustí v asi 150 ml vody a roztok se přefiltruje. Hydrochlorid se vysráží 10 ml polokoncentrované kyseliny chlorovodíkové, odsaje se a při teplotě 100 °C se suší v teplovzdušné sušárně. Získaný produkt se při teplotě v rozmezí 110 až 115 °C suspenduje ve 100 ml glykolmonomethyletheru a přídavkem 38 ml polokoncentrované kyseliny chlorovodíkové se převede do roztoku. Tento roztok se za horka přefiltruje přes skleněnou fritu, ochladí se, vysrážený žlutý krystalisát se odsaje, promyje se ethylalkoholem a usuší se při teplotě 120 °C a za vakua 1,2 kPa .

Výtěžek : 2,5 g (44 % teorie) hydrochloridu kyseliny 5-amino-l-cyklopropyl-7-([S,S]-2,8-diazabicyklo[4.3.0]non-8-yl)-6,8-difluor-1,4-dihydro-4-oxo-3-chinolinkarboxylové teplota tání : > 335 °C (rozklad ; již pod teplotou 335 °C tmavé zbarvení) [a]_D ²⁸ = -280,8 ° (c = 0,53, H₂0) .

Příklad Z6

1,4 g (5 mmol) kyseliny 7-chlor-l-cyklopropyl-6-f luor-1,4-dihydro-4-oxo-l, 8-nafthyridin-3-karboxylové se v 15 ml acetonitrilu míchá po dobu jedné hodiny při teplotě místnosti za zamezení přístupu vody s 1,3 g (10,3 mmol) (+) - [S, S]-2,8-diazabicyklo[4.3.0]nonanu. Po stání přes noc se odsaje sraženina, promyje se acetonitrilem a pro vyčištění se chromatografuje na silikagelu (pohyblivá fáze : methylenchlorid/methylalkohol/17% vodný amoniak 30 : 8 : 1;

= 0,4). Získaná kyselina l-cyklopropyl-7-([S,S]-diazabicyklo[4.3.0]non-8-yl)-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-l,8-nafthyridin-3-karboxylová se rozpustí v 15 ml polokoncentrované kyseliny chlorovodíkové, roztok se odpaří a získaný zbytek se rozmíchá s ethylalkoholem. Získaná sraženina se odsaje, promyje se ethylalkoholem a při teplotě 120 °C a vakua 1,2 kPa se usuší.

Výtěžek : 960 mg (47 % teorie) hydrochloridu kyseliny l-cyklopropyl-7-([S,S]-diazabicyklo[4.3.0]non-8-yl)-6-fluor-l,4-dihydro-4-oxo-1,8-nafthyridin-3-karboxylové teplota tání : 345 - 346 °C (rozklad) [a]_D ³⁰ » +5,4 ° (c = 0,5, H₂0) .

Příklad Z7

Analogicky jako je popsáno v příkladě Z1 se získá za použití (-)-[R,R]-2,8-diazabicyklo[4.3.0Jnonanu :

A. Kyselina l-cyklopropyl-7-([R,R]-2,8-diazabicyklo[4.3.0]non-8-yl)-6,8-difluor-l,4-dihydro-4-oxo-3-chinolinkarboxylová teplota tání : 247 - 249 °C (rozklad) .

B. Hydrochlorid kyseliny l-cyklopropyl-7-([R,R]-2,8-diazabicyklo[4.3.0]non-8-yl)-6,8-difluor-l,4-dihydro-4-oxo-3-chinolinkarboxylové teplota tání : 322 - 326 °C (rozklad) obsah (HPLC) : 99,4 %, ee : 98,6 % [_a]_D ²⁴ = +250 ° (c = 0,5, H₂O) .

Příklad Z8

COOH

Analogicky jako je popsáno v příkladě Z2 se získá za použití (-)-[R,R]-2,8-diazabicyklo!4.3.0]nonanu :

A. Kyselina 8-chlor-l-cyklopropyl-7-([R,R]-2,8-diazabicy klo[ 4 .3.0]non-8-yl)-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-3-chinolinkarboxylová teplota tání : 192 - 195 °C (rozklad) .

B. Hydrochlorid kyseliny 8-chlor-l-cyklopropyl-7-([R,R] -2,8-diazabicyklo[4.3.0]non-8-yl)-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-3-chinolinkarboxylové teplota tání : 323 - 324 °C (rozklad) obsah (HPLC) : 99,9 %

[a]D 24 = +164,5 ° (c	= 0,53,	h2°)
C20H21C1FN3°3 · HC1	(442,3)
spočteno : C 54,3	H 5,0	N 9,5	Cl	16,0
zjištěno : C 54,2	H 5,0	N 9,5	Cl	16,1

Příklad Z9

COOH

Analogicky jako je popsáno v příkladě Z1 se získá z kyseliny l-cyklopropyl-6,7-difluor-l,4-dihydro-4-oxo-3-chinolinkarboxylové a (-)-[R,R]-2,8-diazabicyklo[4.3.0] nonanu :

A. Kyselina l-cyklopropyl-7-([R,R]-2,8-diazabicyklo[4.3.0]non-8-yl)-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-3-chinolinkarboxylová teplota tání : 254 - 258 °C (rozklad) .

B. Hydrochlorid kyseliny l-cyklopropyl-7-([R,R]-2,8-diazabicyklo[4.3.0]non-8-yl)-6-fluor-1,4-dihydr0-4-oxo-3-chinolinkarboxylové teplota tání : > 320 °C (rozklad) [a]_D ²⁴ - +92,5 ° (c = 0,53, H₂0) .

Příklad Z10

COOH

A. Kyselina l-cyklopropyl-6,8-difluor-1,4-dihydro-7-(cis-2-oxa-5,8-diazabicyklo[4.3.0]non-8-yl)-4-oxo-3-chinolinkarboxylová

1,43 g (5 mmol) kyseliny l-cyklopropyl-6,7,8-trif luor-1,4-dihydro-4-oxo-3-chinolinkarboxylové se zahřívá po dobu jedné hodiny k v aru pod zpětným chladičem ve směsi 15 ml acetonitrilu a 75 ml dimethylformamidu za přítomnosti 0,67 g (6 mmol) 1,4-diazabicyklo[2.2.2]oktanu s 0,74 g cis-2-oxa-5,8-diazabicyklo[4.3.0]nonanu. Vytvořená suspense se zahustí, získaný zbytek se rozmíchá s vodou, sraženina se odsaje a při teplotě 80 °C se za vakua usuší.

Výtěžek : 1,67 g (85,4 % teorie) teplota tání : 210 - 212 °C (rozklad) .

B. Hydrochlorid kyseliny l-cyklopropyl-6,8-difluor-1,4-dihydro-7-(cis-2-oxa-5,8-diazabicyklo[4.3.0]non-8-yl)-4-oxo-3-chinolinkarboxylové

1,6 g (4 mmol) produktu ze stupně A se rozpustí ve 120 ml polokoncentrované kyseliny chlorovodíkové při teplotě 60 °C , tento roztok se zahustí, získaný zbytek se smísí s ethylalkoholem, vytvořená sraženina se odsaje a za vakua se usuší při teplotě 90 °C .

Výtěžek : 1,57 g teplota tání : 300 - 303 °C (rozklad) obsah (HPLC) : 97 % .

C. Analogicky jako je popsáno v příkladě Z10A se získá za použití IR,6S-2-oxa-5,8-diazabicyklo[4.3.0Jnonanu kyselina l-cyklopropyl-6,8-difluor-1,4-dihydro-7-(IR,6S-2-oxa-5,8-diazabicyklo[4.3.0]non-8-yl)-4-oxo-3-chinolinkarboxylová.

Teplota tání : 204 - 206 °C (rozklad)

D. Analogicky jako je popsáno v příkladě Z10B se získá z betainu z příkladu Z10C hydrochlorid kyseliny l-cyklopropyl-6,8-difluor-1,4-dihydro-7-(IR,6S-2-oxa-5,8-diazabicyklo[4.3.0 ]non-8-yl)-4-oxo-3-chinolinkarboxylové.

Teplota tání : 324 - 325 °C (rozklad) [a]_D ²⁴ = -241 ° (c = 0,59, H₂0) .

E. Analogicky jako je popsáno v příkladě Z10A se získá za použití IS,6R-2-oxa-5,8-diazabicyklo[4.3.0Jnonanu kyselina l-cyklopropyl-6,8-difluor-1,4-dihydro-7-(IS,6R-2-oxa-5,8-diazabicyklo[4.3.0]non-8-yl)-4-oxo-3-chinolinkarboxylová.

Teplota tání : 204 - 206 °C (rozklad) [_a]_D ²⁵ = +248 ° (c = 0,57, DMF) .

F. Analogicky jako je popsáno v příkladě Z10B se získá z betainu z příkladu Z10E hydrochlorid kyseliny l-cyklopropyl-6,8-difluor-1,4-dihydro-7-(IS,6R-2-oxa-5,8-diazabicyklo[4.3.0]non-8-yl) -4-oxo-3-chinolinkarboxylové.

Teplota tání : 323 °C (rozklad) [a]_D ²⁶ = +238 ° (c = 0,5, H₂0) .

Příklad Zll

Analogicky jako je popsáno v příkladě Z10B se získá z kyseliny 8-clor-l-cyklopropyl-6,7-difluor-l,4-dihydro-4-oxo-3-chinolinkarboxylové :

A. Kyselina 8-chlor-l-cyklopropyl-6-fluor-l,4-dihydro-7-(cis-2-oxa-5,8-diazabicyklo[4.3.0}non-8-yl)-4-oxo-3-chinolinkarboxylová .

Teplota tání : 180 - 185 °C (rozklad).

B. Hydrochlorid kyseliny 8-chlor-l-cyklopropyl-6-fluor-1,4-dihydro-7-(cis-2-éxa-5,8-diazabicyklo[4.3.0]non-8-yl)-4-oxo-3-chinolinkarboxylové .

Teplota tání : 227 - 232 °C (rozklad).

C. Kyselina 8-chlor-l-cyklopropyl-6-fluor-l,4-dihydro-7-(IR,6S-2-oxa-5,8-diazabicyklo[4.3.0]non-8-yl)-4-oxo-3-chinolinkarboxylová .

Teplota tání : 186 - 188 °C (rozklad) [_a]_D ²⁶ = -269 ° (c = 0,5, DMF).

D. Hydrochlorid kyseliny 8-chlor-l-cyklopropyl-6-fluor-1,4-dihydro-7-(IR,6S-2-oxa-5,8-diazabicyklo[4.3.0 ]non-8-yl)-4-oxo-3-chinolinkarboxylové .

Teplota tání : 278 - 280 °C (rozklad) [«]_D ²⁴ ₌ _208 ° (c = 0,5, H₂0) .

E. Kyselina 8-chlor-l-cyklopropyl-6-fluor-1,4-dihydro-7-(1S,6R-2-oxa-5,8-diazabicyklo(4.3.0]non-8-yl)-4-oxo-3-chinolinkarboxylová .

Teplota tání : 188 - 190 °C (rozklad) [a]_D ^{2 5} = +270 ° (c = 0,5, DMF).

D. Hydrochlorid kyseliny 8-chlor-l-cyklopropyl-6-fluor-1,4-dihydro-7-(1S,6R-2-oxa-5,8-diazabicyklo[4.3.0 ]non-8-yl)-4-oxo-3-chinolinkarboxylové .

Teplota tání : 292 - 294 °C (rozklad) [_a]_D ²⁷ « +193 ° (c = 0,5, H₂0) .

Analogicky jako je popsáno v příkladě Z10A se získá za použití kyseliny l-cyklopropyl-6,7-difluor-1,4-dihydro-4-oxo-3-chinolinkarboxylové :

A. Kyselina l-cyklopropyl-6-fluor-l,4-dihydro-7-(cis-2-oxa-5,8-diazabicyklo[4.3.0]nan-8-yl)-4-oxo-3-chinolinkarboxylová .

Teplota tání : 246 - 249 °C (rozklad) (z glykolmonomethyletheru) .

B. Kyselina l-cyklopropyl-6-fluor-1,4-dihydro-7-(IR,6S-2-oxa-5,8-diazabicyklo[4.3.0]non-8-yl)-4-oxo-3-chinolinkarboxylová .

Teplota tání : 243 - 245 °C (rozklad).

C. Hydrochlorid kyseliny l-cyklopropyl-6-fluor-1,4-dihydro-7-(IR,6S-2-oxa-5,8-diazabicyklo[4.3.0]non-8-yl)-4-oxo-3-chinolinkarboxylové.

Teplota tání : 300 °C (rozklad) [a]_D ²³ - -99 ° (c = 0,5, H₂0) .

Příklad Z13

COOH

Analogicky jako je popsáno v příkladě Z10A se získá za použití kyseliny l-cyklopropyl-5,6,7,8-tetrafluor-1,4-dihydro-4-oxo-3-chinolinkarboxylové ;

A. Kyselina l-cyklopropyl-5,6,8-trifluor-1,4-dihydro-7-(cis-2-oxa-5,8-diazabicyklo[4.3.0]non-8-yl)-4-oxo-3-chinolinkarboxylová .

Teplota tání : 210 - 216 °C (rozklad)

B. Kyselina l-cyklopropyl-5,6,8-trifluor-1,4-dihydro-7-(IR,6S-2-oxa-5,8-diazabicyklo[4.3.0]non-8-yl)-4-oxo-3-chinolinkarboxylová .

Teplota tání : 234 - 237 °C (rozklad) [a]_D ²⁴ = -287 ° (c = 0,5, DMF).

C. Hydrochlorid kyseliny l-cyklopropyl-5,6,8-trifluor-1,4-dihydro-7-(IR,6S-2-oxa-5,8-diazabicyklo[4.3.0]non-8-yl)-4-oxo-3-chinolinkarboxylové.

Teplota tání : 236 - 237 °C (rozklad) [«] +282 ° (c = 0,5, DMF) .

Příklad Z14

A. 4,1 g (10 mmol) produktu z příkladu Z13A se ve 40 ml pyridinu smísí s 5 ml kapalného amoniaku a v autoklávu se zahřívá po dobu 10 hodin na teplotu 130 °C . Po ochlazení se vytvořená sraženina odsaje, promyje se vodou a při teplotě 100 °C se usuší v horkovzdušné sušárně. Surový produkt (2 g) se čistí rekrystalisací z glykolmonomethyletheru, přičemž se získá žlutý krystalisát.

Výtěžek : 1,3 g (31 % teorie) kyseliny 5-amino-l-cyklopropy1-6,8-difluor-1,4-dihydro-7-(cis-2-oxa-5,8-diazabicyklo[4.3.0]non-8-yl)-4-oxo-3-chinolinkarboxylové teplota tání : 233 - 240 °C (rozklad) .

B. Analogicky se získá s produktem z příkladu Z13C kyselina 5-amino-l-cyklopropyl-6,8-difluor-1,4-dihydro-7-(IR,6S-2-oxa-5,8-diazabioyklo[4.3.0]non-8-yl)-4-oxo-3-chinolinkarboxylová.

Teplota tání : 212 - 214 °C (rozklad) [a]_D ²⁵ ₌ -260 ° (c « 0,5, DMF) .

C. Analogicky se získá s produktem z příkladu Z13C kyselina 5-amino-l-cyklopropyl-6,8-difluor-l,4-dihydro-7-(1S,6R-2-oxa-5,8-diazabicyklo[4.3.0]non-8- y 1)-4-oxo-3-chinolinkarboxylová.

Teplota tání : 213 - 215 °C (rozklad) [a]_D ²⁶ = +261 ° (c = 0,5, DMF) hmotové spektrum : m/e 406 (M⁺, 95 %), 346, 249, 98, 41, 28 (100 %) .

Příklad Z15

A. Kyselina 7-(2-terc.-butoxykarbonyl-2,8-diazabicyklo[4.3.0]non-8-yl)-l-cyklopropyl-6,8-difluor-l,4-dihydro-4-oxo-3-chinolinkarboxylová

7,8 g (20 mmol) kyseliny l-cyklopropyl-7-(2,8-diazabicyklo[4.3.0]non-8-yl)-6,8-difluor-l,4-dihydro-4-oxo-3-chinolinkarboxylové se rozpustí ve směsi 60 ml dioxanu a vody (2:1) a 20 ml 1 n hydroxidu sodného a za chlazení ledem a míchání se smísí s 5,24 g (24 mmol) di-terc.butylesteru kyseliny pyrouhličité. Reakční směs se míchá po dobu jedné hodiny při teplotě místnosti· a potom se nechá stát přes noc. Vypadlá sraženina se odsaje, promyje se 250 ml vody a nechá se usušit přes noc v horkovzdušné su98 šárně při teplotě 50 °C .

Výtěžek : 9,34 g (95,5 % teorie) teplota tání : 216 - 219 °C (rozklad) .

B. 2S-methyl-l-butylester kyseliny 7-(2-terc.-butoxykarbonyl-2,8-diazabicyklo[4.3.0]non-8-yl)-1-cyklopropyl-6,8-difluor-1,4-dihydro-4-oxo-3-chinolinkarboxylově

2,15 g (4,4 mmol) produktu ze stupně A se při teplotě místnosti suspenduje v 60 ml směsi tetrahydrofuranu a vody (1:1) a přidá se 1,65 g (5 mmol) uhličitanu česného. Směs se nechá reagovat po dobu 20 minut v ultrazvukové lázni při teplotě asi 40 °C , oddestiluje se asi 40 ml rozpouštědla při teplotě 40 °C/1,2 kPa a zbylý roztok se lyofilisuje, přičemž se získá lehce rozpustná česná sůl. 3,3 g této surové soli se rozpustí ve 40 ml dimethylformamidu, smísí se s 1,4 g S-(+)-l-brom-2-methylbutanu a směs se nechá reagovat přes noc v ultrazvukové lázni při teplotě v rozmezí 40 až 50 °C . Získaná suspense se zahustí, zbytek se smísí s vodou a extrahuje se methylenchloridem. Po vysušení pomocí bezvodého síranu sodného se roztok zahustí a získaný zbytek se chromatograficky čistí (silikagel ; pohyblivá fáze : methylenchlorid/methylalkohol 95 : 5) .

Výtěžek : 950 mg (38 % teorie) teplota tání : 72 až 83 °C (rozklad) .

C. Trifluoracetát 2S-methyl-l-butylesteru kyseliny l-cyklopropyl-7-(2,8-diazabicyklo[4.3.0]non-8-yl)-6,8-difluor-1,4-dihydro-4-oxo-3-chinolinkarboxylové

570 mg (1 mmol) produktu ze stupně B se při teplotě místností rozpustí ve 3 ml kyseliny trifluoroctové a roztok se při teplotě 60 °C/1,2 kPa zahustí. Získaná olej ovitá vazká kapalina se rozmíchá s 5 ml diethyletheru, přičemž vypadne pevný produkt. Tento se odsaje, promyje se diethyletherem a při teplotě 80 °C se za vysokého vakua usuší.

Výtěžek : 450 mg (78 % teorie) teplota tání : 214 - 216 °C (rozklad) [a]_D ²⁵ - +2,8 ° (c = 0,5, DMF) .

Příklad Z16

O

CHCOOH

Analogicky jako je popsáno v příkladě Z1 se získá s [S , S]-2-methyl-2,8-diazabicyklo[4.3.0]nonanem :

A. Kyselina l-cyklopropyl-6,8-difluor-l,4-dihydro-7-([S,S]-2-methyl-2,8-diazabicyklo[4.3.0]non-8-yl)-4-oxo-3-chinolinkarboxylová

Teplota tání : 230 - 233 °C (rozklad)(rekrystalisováno z glykolmonomethyletheru)

B. Hydrochlorid kyseliny l-cyklopropyl-6,8-difluor-1,4-dihydro-7-([S,S]-2-methyl-2,8-diazabicyklo[4.3.0]non-8-yl)-4-oxo-3-chinolinkarboxylové

100

Teplota tání : 258 - 260 °C (rozklad) [<x]_D ²⁵ = -216.3 ° (c * 1, H₂0) .

Přiklad Z17

CO2C2H5

1,52 g (5 mmol) ethylesteru kyseliny 1-cyklopropyl-6,7,8-trif luor-1,4-dihydro-4-oxo-3-chinolinkarboxylové se ve 30 ml acetonitrilu nechá reagovat s 550 mg (5 mmol) l,4-diazabicyklo[2.2.2]oktanu a 760 mg (6 mmol) (-+)- [S,S]-2,8-diazabicyklo[4.3.0]nonanu po dobu 2 hodin při teplotě 50 °C a po dobu 2 hodin při teplotě 60 °C . Po ochlazení se získaná suspense odsaje, sraženina se promyje vodou a při teplotě 90 °C se za vakua usuší.

Výtěžek : 0,99 g (47,5 % teorie) ethylesteru kyseliny

1-cyklopropyl-7-[S,S]-2,8-diazabicyklo(4.3.0]non-8-yl)-6,8-difluor-1,4-dihydro-4-oxo-3-chinolinkarboxylové teplota táni : 194 - 195 °C (z acetonitrilu) [a] » -188,9 ⁰ (c = 0,51, CHC1₃)

101

Příklad Z18

1,4 g (5 mmol) kyseliny 9,10-difluor-2,3-dihydro-3methyl-7-oxo-7H-pyrido[ 1,2,3-de] [1,4] -benzoxacin-6-karboxylové se nechá v 15 ml acetonitrilu a 7,5 ml dimethylformamidu reagovat s 0,85 g (7,7 mmol) 1·, 4-diazabicyklo[ 2.2.2]oktanu a 0,7 g (5,6 mmol) (+)-[S,S]-2,8-diazabicyklo[4.3.0]nonanu analogicky jako je popsáno v příkladě Z1A.

Výtěžek : 1,24 g (64 % teorie) kyseliny 10-([S,S]-2,8-diazabicyklo[4.3.0]non-8-yl)-9-fluor-2,3-dihydro-3-methyl-7-oxo-7H-pyrido[ 1,2,3-de] [1,4]benzoxacin-6-karboxylové teplota tání : 265 - 268 °C (rozklad) [a]_D ²³ = -232,2 ° (c = 0,58, CHC1₃) .

Analogicky se také získá kyselina 3S-10-([S , S ]-2,8-diazabicyklo[4.3.0]non-8-yl)-9-fluor-2,3-dihydro-3-methyl-7-oxo-7H-pyrido[1,2,3-de][1,4]benzoxacin-6-karboxylová .

Příklad Z19

102

O

COOH

Kyselina l-cyklopropyl-6,7-dif luor-1,4-dihydro-8-methoxy-4-oxo-3-chinolinkarboxylová se nechá reagovat analogicky jako je popsáno v příkladě Z1A , načež se reakční produkt chromatograficky čistí (silikagel ; pohyblivá fáze: methy lenchlorid/methylalkohol/17% vodný amoniak 30 : 8 : 1) .

Získá se kyselina l-cyklopropyl-7-([S,S]-2,8-diazabicyklo[4.3.0]non-8-yl) -6-f luor-1,4-dihydro-8-methoxy-4-oxo-3-chinolinkarboxylová s teplotou tání 203 - 208 °C (rozklad) .

[a]_D ²³ - -193 ° (c = 0,4, CHC1₃) .

Příklad Z20

O

H

COOH

Reakce se provádí analogicky jako je popsáno v

103 příkladě Z1A s kyselinou l-ethyl-6,7,8-trifluor-1,4-dihydro-4-oxo-3-chinolinkarboxylovou a získá se kyselina 1-ethyl-7-([S,S]-2,8-diazabicyklo[4.3.0]non-8-yl)-6,8-difluor-1,4-dihydro-4-oxo-3-chinolinkarboxylová s teplotou tání 236 - 239 °C (rozklad) (překrystalováno z glykolmonomethyletheru) [a]_D ²³ = -186,3 ° (c = 0,3, CHC1₃) .

Příklad Z21

A. Ethylester kyseliny 7-([S,S]-2,8-diazabicyklo[4.3.0 ]non-8-yl)-1-(2,4-difluorfenyl)-6-fluor-l,4-dihydro-4-oxo-1,8-nafthyridin-3-karboxylové

1,9 g (5 mmol) ethylesteru kyseliny 7-chlor-l-(2,4-difluorfenyl)-6-fluor-l,4-dihydro-4-oxo-l,8-nafthyridin-3-karboxylové se ve 20 ml acetonitrilu míchá za přítomnosti 560 mg (5 mmol) 1,4-diazabicyklo[2.2.2]oktanu se 680 mg (5,4 mmol) [S,S]-2,8-diazabicyklo[4.3.0Jnonanu po dobu 3 hodin při teplotě 10 °C . Vytvořená suspense se potom odsaje, promyje se vodou a usuší. Získá se takto 0,35 g produktu. Zahuštěním matečného roztoku, rozmícháním získaného zbytku s vodou, isolaci nerozpuštěného produktu a chromatografickým čištěním (silikagel ; pohyblivá fáze : dichlormethan/methylalkohol/17% vodný amoniak) se získá

104 dalších 0,7 g produktu.

Celkový výtěžek ; 1,05 g (44 % teorie) teplota tání : 184 - 185 °C (rozklad) [α]θ²³ “ +6,8 ° (c =0,46, chci₃) .

B. Hydrochlorid kyseliny 7-([S,S]-2,8-diazabicyklo[4.3.0] non-8-yl)-1-(2,4-difluorfenyl)-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-1,8-nafthyridin-3-karboxylové

0,8 g (1,7 mmol) produktu ze stupně A. se zahřívá ve směsi 10 ml kyseliny octové a 8 ml polozředěné kyseliny chlorovodíkové po dobu 4 hodin k varu pod zpětným chladičem. Reakční směs se potom zahustí, získaný zbytek se rozmíchá s malým množstvím vody, sraženina se odsaje, promyje se ledovým ethylalkoholem a usuší se.

Výtěžek : 0,67 g (83 % teorie) teplota tání : 324 - 326 °C (rozklad) (αϊβ²⁵ +10,8 (c - 0,37, DMF) .

Příklad Z22

CH₃ O

COOH

HN

0,56 g (2 mmol) kyseliny l-cyklopropyl-6,7-difluor~1»⁴*dihydro-5-methyl-4-oxo-3-chinolinkarboxylové se zahřívá po dobu 2 hodin s 0,38 g (3 mmol) [S,S]-2,8-diazabicyklo[4.3.0Jnonanu a 0,45 g (4 mmol) 1,4-diazabicyklo105 [ 2,2,2]oktanu ve 3,5 ml dimethylsulfoxidu na teplotu 120 °C . Po ochlazení se rozpouštědlo za vysokého vakua odstraní a získaný zbytek se vyjme do acetonitrilu. Pevná látka se oddělí, promyje se acetonitrilem a usuší se při teplotě 60 až 80 °C .

Výtěžek : 0,5 g (65 % teorie) kyseliny l-cyklopropyl-7-([S,S]-2,8-diazabicyklo[4.3.0]non-8-yl)-6-fluor-1,4-dihydro-5-methyl-4-oxo-3-chinolinkarboxylové teplota tání : 217 - 219 °C (rozklad) [<x]_D ²³ « -119 ° (c = 0,5, DMF) .

Příklad Z23

COOH

A. 837 mg (3 mmol) kyseliny l-cyklopropyl-6,7-difluor-1,4-dihydro-5-methyl-4-oxo-3-chinolinkarboxylové se zahřívá po dobu 2 hodin se 665 mg (3,3 mmol) IR,6S,-2-oxa-5,8-diazabicyklo[4.3.0]nonan-dihydrochloridu a 1,1 g (10 mmol) 1,4-diazabicyklo[2,2,2]oktanu vé směsi 10 ml acetonitrilu a 5 ml dimethylformamisu k varu pod zpětným chladičem. Po ochlazení se rozpouštědlo odpaří a získaný zbytek se rozmíchá s vodou. Pevná látka se oddělí a usuší se ve vakuu při teplotě 80 °C .

Výtěžek : 400 mg (34 % teorie) kyseliny l-cyklopropyl-6-fluor-1,4-dihydro-5-methyl-7-([IR,6S] -2106

-oxa-5,8-diazabicyklo[4.3.0]non-8-yl)-4-oxo-3-chinolinkarboxylová teplota tání : 213 - 214 °C (rozklad) .

B. 0,4 g betainu ze stupně B. se při teplotě místnosti rozpustí v 5 ml polokoncentrované kyseliny chlorovodíkové, získaný roztok se zahustí a zbytek se rozmíchá s asi 3 ml ethylalkoholu. Vytvořená sraženina se odsaje a při teplotě 80 °C/1,2 kPa se usuší.

Výtěžek : 290 mg (66 % teorie) hydrochloridu kyseliny 1-cyklopropyl-6-fluor-1,4-dihydro-5-methyl-7-(IR, 6S-2-oxa-5,8-diazabicyklo[4.3.0]non-8-yl)-4-oxo-3-chinolinkarboxylové teplota tání : 305 - 308 °C (rozklad) [a]_D ²³ - -79 ° (c - 0,52, H₂0) .

Příklad Z24

362 mg (1 mmol) kyseliny 5-brom-l-cyklopropyl-6,7,8-trifluor-1,4-dihydro-4-oxo-3-chinolinkarboxylové se ve směsi 3 ml acetonitrilu a 1,5 ml dimethylformamidu zahřívá po dobu 1,5 hodiny k varu pod zpětným chladičem se 220 mg (2 mmol) 1,4-diazabicyklo[2.2.2]oktanu a 220 mg (1,1 mmol) 1S,6R-2-oxa-5,8.diazabicyklo[4.3.0]nonan-dihydrochloridu. Získaná suspense se ochladí, vytvořená

107 sraženina se odsaje, rozmíchá se se 30 ml vody a usuší se za vysokého vakua při teplotě 90 °C .

Výtěžek : 320 mg (68 % teorie) kyseliny 5-brom-l-cyklopropyl-6,8-difluor-l,4-dihydro-7-(1S,6R-2-oxa-5,8-diazabicyklo!4.3.0]non-8-yl)-4-oxo-3-chinolinkarboxylové teplota tání : 263 - 264 °C (rozklad) [a]_D ³⁰ = +251 ° (c = 0,3, CH₂C1₂) .

108

Výroba účinných látek

Příklad 1

Kyselina 7-{2-([6R,7R]-2-benzhydryloxykarbonyl-8-oxo-7-fenyl-acetylamino-5-thia-l-azabicyklo[4.2. 0]okt-2-en-3-ylmethyl) - (lS,6S]-2,8-diazabicyklo[4.3.0 ]non-8-yl} -8-chlor-l-cyklopropyl-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-3-chinolinkarboxylová

Pod dusíkovou atmosférou se suspenduje 160 mg (0,4 mmol) kyseliny 8-chlor-l-cyklopropyl-7-{(1S,6S)-2,8-diazabicyklo[4.3.0] non-8-yl}-6-f luor-1,4-dihydro-4-oxo-3-chinolinkarboxylové ve 2,25 ml dichlormethanu. K této suspensi se přivede 283 μΐ (1,6 mmol) trimethylsilyltrifluoracetamidu a míchá se po dobu 20 minut při teplotě místnosti, načež se přidá 0,5 g 3 Á molekulového síta, míchá se po dobu jedné hodiny při teplotě místnosti a roztok se odpaří do sucha. Potom se přidá roztok 151 mg (0,283 mmol) benzhydrylesteru kyseliny [6R,7R]-3-chlormethyl-8-oxo-7-fenylacetylaraino-5-thia-l-azabicyklo[4.2.0]109 okt-2-en-2-karboxylové ve 2,25 ml acetonu. Po přídavku

46,6 mg (0,367) jodidu sodného se reakční směs přes noc míchá (20 hodin) , potom se vlije do vody, okyselí se 1 n kyselinou chlorovodíkovou na pH 4 a třikrát se extrahuje ethylesterem kyseliny octové. Spojené organické fáze se promyjí vodou, vysuší se pomocí bezvodého síranu hořečnatého a odpaří se do sucha. Po chromatografií na silikagelu za použití CH₂C1₂/CH₃OH (30 : 1) se získá 96 mg (0,106 mmol)(38 % teorie) v názvu uvedené sloučeniny.

¹H-NMR (CDC1₃): δ = 14,65 (1H) ; 8,85 (1H) ; 7,9 (1H) ;

7,45-7,15 (15H) ; 6,9 (1H) ; 6,2 (1H); 5,72 (1H) ; 4,25 (1H) ; 4,0-2,1 (10H); 3,7 (1H) ; 3,4 (1H) ; 3,7 (2H) ; 1,9-1,5 (4H) ; 1,2 (2H) a 0,9 ppm (2H) .

Stejným způsobem se nechá reagovat 1,62 g (3,60 mmol) kyseliny 8-chlor-l-cyklopropyl-7-[(IS,6S)-2,8-diazabicyklo[4.3.0]non-8-yl]-6-fluor-l,4-dihydro-4-oxo-3-chinolinkarboxylové na sloučeninu uvedenou v názvu ve 40% výtěžku. Získá se ve formě amorfního prášku.

Teplota rozkladu : od 149 °C

Rf = 0,12 (dichlormethan/methylalkohol 97 : 3)

IR (KBr) gama = 3412, 2922, 1780, (CO β-laktam), 1728, 1616, 1496, 1436, 1314, 1220, 1177, 1100, 696 cm'¹

MS (FAB) m/z = 902 (M+H)^{+ 1}H-NMR (250 MHz,DMSO-d₆):

δ = 0,94 (m, 2H, cyklopropyl-H) ; 1,19 (m, 2H, cyklopropyl-H) ; 1,3-1,7 (m, 4H, -CH₂-) ; 2,0 (m, 1H) ; 2,4 (m, 1H) ; 2,90 (m, 1H) ; 3,15-3,85 (m, 12H, SCH₂, phCH₂C0, CH₂NB, CHN) ; 4,36 (m, 1H, cyklopropyl-H);

110

5,17 (d, J=5 Hz, 1H, H-6) ; 5,20 (dd, J=8,5 Hz, 1H, H-7’) ; 6,95 (s, 1H, CHph₂) ; 7,2-7,5 (m, 15H, ph) ; 7,85 (d, J=15 Hz, 1H, CH=CF) ; 8,80 (s, 1H, NCH=C) ; 9,08 (d, J=8 Hz, 1H, CONH) ; 14,82 (s, 1H, COOH).

Příklad 2

Kyselina 7-{2-([6R,7R]-2-karboxy-8-oxo-7-fenylacetylamino-5-thia-l-azabicyklo[4.2.0]okt-2-en-3-ylmethyl) -[1S,6S]-2,8-diazabicyklo[4.3.0]non-8-yl}-8-chlor-l-cyklopropyl-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-3-chinolinkarboxylová

O

COOH mg produktu z příkladu 1 se rozpustí v 1 ml dichiormethanu , smísí se s 1 ml kyseliny trifluoroctové a s 10 μΐ anisolu a reakční směs se míchá po dobu jedné hodiny při teplotě místnosti. Potom se za vakua odpaří do sucha, získaný zbytek se rozmíchá s asi 1 ml směsi ethylesteru kyseliny octové a vody 1:1, hodnota pH se nastaví na 4 a odsaje se. Získá se takto 10 mg (13 % teorie) v názvu uvedené sloučeniny.

NMR (CF₃COOD): δ = 9,53 (1H) ; 8,22 (1H) ; 7,5-7,2 (5H) ;

111

5,72	(1H)	5,22 (1H) ; 5,03-4,5 (5H) ;
4,17	(1H)	3,9 (3H) ; 3,7 (2H) ; 3,45-
-3,1 (4H)	(3H)	2,3-2,1 (4H) ; 1,8-1,1 ppm

Z odsátého roztoku se dá získat dalších tu chromatografií na silikagelu.

mg produk

Příklad 3

Kyselina 7 - {2 - (7-amino-2-karboxy-8-oxo-5-thia-l-azabicyklo[4.2.0] okt-2-en-3-ylmethyl) -[1S,6S] -2,8-diazabicyklo[4.3.0]non-8-yl}-8-chlor-l-cyklopropyl-6-fluor-l, 4-dihydro-4-oxo-3-chinolinkarboxylová

COOH mg (0,0136 mmol) produktu z příkladu 2 se v 1 ml vody míchá s 25 mg penicilinacylázové pryskyřice při pH 8,0 (autotitrátor) po dobu 4 hodin při teplotě místnosti. Potom se přefiltruje a lyofilisuje, načež se chromatografuje na pryskyřici HP-20 za použití vody a směsi vody a acetonu 4:1.

112

Výtěžek : 5,6 mg (67 % teorie) . j

Příklad 4

Kyselina 7-{2-([6R,7R]-7-[2-(amino-thiazol-4-yl)-2-(1-terc.-butoxykarbonyl-l-methyl-ethoxyimino)-acetylamino]-2-karboxy-8-oxo-7-fenyl-5-thia-l-azabicyklo[4.2.0]okt-2-en- [

-3-ylmethyl)-[lS,6S]-2,8-diazabicyklo[4.3.0]non-8-yl}-8-chlor-l-cyklopropyl-6-fluor-l,4-dihydro-4-oxo-3-chinolinkarboxylová

Směs 62 mg (0,1 mmol) produktu z příkladu 3 , 1,5 ml tetrahydrofuranu, 3 mg hydrogenuhličitanu sodného a 1,5 ml vody se míchá po dobu 20 minut při teplotě 5 °C . K této směsi se přidá roztok 78 mg (0,164 mmol) 1,1-dimethylesteru kyseliny (Z)-2-[[[1-(2-amino-4-thiazolyl)-2-benzothiazol-2-ylthio]-2-oxoethyl]imino]oxy]-2-methylpropionové v 1 ml tetrahydrofuranu a reakční směs se dále míchá po dobu 15 minut při teplotě S °C . Bez· chladící lázně se potom míchá přes noc. Po odtažení tetrahydrofuranu ve vakuu

113 se zbylý roztok promyje ethylesterem kyseliny octové, okyselí se 1 n kyselinou chlorovodíkovou na pH 5 a vypadlá sraženina se odsaje. Tato se potom promyje vodou a malým množstvím ethylesteru kyseliny octové a ve vakuu se usuší.

Výtěžek : 51 mg (55 % teorie) .

Příklad 5

Kyselina 7-{2-([6R,7R]-7-[2-(2-amino-thiazol-4-yl)-2-(1-karboxy-l-methyl-ethoxyimino)-acetylamino]-2-karboxy-8-oxo-7-fenyl-5-thia-l-azabicyklo[4.2.0]okt-2-en-3-ylmethyl)-[1S,6S]-2,8-diazabicyklo[4.3.0]non-8-yl}-8-chlor-1-cyklopropy1-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-3-chinolinkarboxylová

O

mg (0,054 mmol) produktu z příkladu 4 se při teplotě 5 °C míchá přes noc se 2 ml kyseliny triflouroctové, 2 ml methylenchloridu a 0,2 ml anisolu. Reakční směs se potom zahustí do sucha a získaný zbytek se zpracuje diethyletherem, přičemž sůl kyseliny trifluoroctové vypadne

114 v pevné formě. Potom se pomocí vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného nastaví hodnota pH na 7 a chromatografuje se na reversním fázovém sloupci za použití vody a směsi vody a acetonitrilu 4:1. Výtěžek po lyofilisaci je 28 mg (0,031 mmol) , což je 57 % teorie..

Příkladó

Kyselina 7-{2-([6R,7R]-2-benzhydryloxykarbonyl-8-oxo- 7 - feny lacety lamino- 5 - thia-1 - azabicyklo [4.2.0] okt -2-en-3-ylmethyl) - [lS,6S]-2,8-diazabicyklo[ 4.3.0]non-8-yl}-l-cyklopropyl-6,8-difluor-l,4-dihydro-4-oxo-3-chinolinkarboxylová

O

COOH

COO

Způsobem popsaným v příkaldu 1 se nechá reagovat 150 mg kyseliny l-cyklopropyl-7-[(1S,6S)-2,8-diazabicyklo[4.3.0]non-8-yl]6,8-difluor-1,4-dihydro-4-oxo-3-chinolinkarboxylové na sloučeninu uvedenou v názvu. Výtěžek : 42 % teorie .

115

Příklad 7

Kyselina 7-{2-([6R,7R]-2-karboxy-8-oxo- 7-fenylacetylamino-5-thia-l-azabicyklo!4.2.0]okt-2-en-3-yImethy1)-[1S,6S]-2,8-diazabicyklo[4.3.0]non-8-yl}-l-cyklopropyl-6,8-difluor-l,4-dihydro-4-oxo-3-chinolinkarboxylová

O

COOH

COOH

Způsobem popsaným v příkladě 2 se nechá reagovat 80 mg produktu z příkladu 6 , přičemž se získá sloučenina uvedená v názvu ve 40% výtěžku.

Příklad 8

Dvoj sodná sůl kyseliny 7-{2-([6R,7R]-2-karboxy-8-oxo-7-fenylacetylamino-5-thia-l-azabicyklo[4.2.0]okt-2-en-3-ylmethyl)-[1S,6S]-2,8-diazabicyklo[4.3.0]non-8-yl}-8-chlor-l-cyklopropyl-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-3-chinolinkar boxy lové

116

Míchaný roztok 9,28 g (10,28 mmol) benzhydrylesteru z příkladu 1 a 10 ml anisolu v 60. ml dichlormethanu, ochlazený na teplotu 0 °C , se pomalu smísí s 50 ml kyseliny trifluoroctové. Chladící lázeň se potom odstraní a reakční směs se míchá po dobu 30 minut při teplotě místnosti. Potom se přidá 70 ml toluenu a reakční směs se ve vakuu zahustí. Tento postup se opakuje s 30 ml toluenu. Získaný zbytek se oddekantuje a zbylá sirupovitá látka se rozetře se 70 ml diethyletheru, odsaje se a znovu se rozetře se 100 ml diethyletheru. Tento postup se ještě dvakrát opakuje. Uvedeným způsobem získaná pevná látka se v několika dávkách čistí pomocí zařízení HPLC (sloupec : Dynamax R-60 A, 21,4 x 250 mm, Rainin Instrument Company Nr. 83-221-C ; typ : C 18, velikost částic : 8 gm ; velikost pórů : 60 Á ; tok : 30 ml/min ; eluent : voda/acetonitril 4:6+ 0,025 % kyseliny trifluoroctové) . Frakce, obsahující produkt, se spojí a lyof ilisuj i.. Lyofilisát se suspenduje ve 32 ml ledové vody a pomalým přídavkem 0,1 N roztoku hydroxidu sodného se zalkalisuje na pH 8,0 . Získaný roztok se filtruje přes membránu (0,22 gm) a lyofilisuje se.

Výtěžek : 5,48 g (68 % teorie) v názvu uvedené sloučeni117 ny ve formě bezbarvého lyofilisátu

Rf = 0,27 (dichlormethan/methylalkohol 4 : 1)

IR (KBr) gama = 3434, 1750 (CO β-laktam), 1668, 1618, 1451, 1208, 1134, 802, 725 cm'¹

MS (FAB) m/z = 736 (M+H) ⁺ , 758 (M+Na) ^{+ X}H-NMR (300 MHz, DMSO-d₆) :

δ = 0,71 (m, 2H, cyklopropyl-H) ; 1,15 (m, 2H, cyklopropyl-H) ; 1,35-1,60 (m, 4H, -CH₂-) ; 2,20 (m, 1H) ;

2,32 (m, 1H) ; 2,65 (m, 1H) ; 3,1-3,7 (m, 12H, SCH₂, phCH_{2C0> CH2}N, CHN) ; 3,89 (m, 1H, CH₂N) ; 4,21 (m,

1H, cyklopropyl-H) ; 4,92 (d, J=5 Hz, 1H, H-6’) ; 5,42 (dd, J=8,5 Hz, 1H, H-7’) ; 7,32 (m, 5H-ph) ; 7,75 (d, J=15 Hz, 1H, CH=CF) ; 8,70 (s, 1H, NCH=C) ; 8,97 (d, J=8 Hz, 1H, CONH) .

Příklad 9

Kyselina 7-{2-([6R,7R]-2-benzhydryloxykarbonyl-8-oxo-7-f enylacetylamino-5-thia-l-azabicyklo[4.2.0]okt-2-en-3-ylmethyl) - [IR, 6S] -2-oxa-2,8-diazabicyklo[4.3.0 ]non-8-yl}-l-cyklopropyl-6,8-dif luor-1,4-dihydro-4-oxo-3-chinolinkarboxylová

COOH

COO

118

Jak je popsáno v příkladě 1 , získá se z 876 mg (1,64 mmol) benzhydrylesteru kyseliny [6R,7R]-3-chlormethyl-8-oxo-7-fenylacetylamino-5-thia-l-azabicyklo[4.2.0]okt-2-en-2-karboxylové a 900 mg (2,30. mmol) odpovídající chinolonkarboxylové kyseliny 562 mg (39 % teorie) sloučeniny uvedené v názvu ve formě amorfního prášku.

Teplota rozkladu : od 138 °C

Rf = 0,22 (dichlormethan/methylalkohol 96 : 4)

IR (KBr) gama = 3420, 2937, 1738 (CO β-laktam), 1726 (CO-ester), 1626, 1519, 1461, 1411, 1339, 1217, 699 cm-1

MS (FAB) m/z : 888 (M+H)^{+ 1}H-NMR (200 MHz, DMSO-d₆) :

δ = 1,15 (m, 4H, cyklopropyl-H) ; 3,40-3,65 (m, SCH₂, phCH₂C0, CH₂N, CHN, CHO) ; 3,9-4,1 (m, 3H, CH₂0, CH₂N, cyklopropyl-H) ; 5,18 (d, J=5 Hz, 1H, H-6’) ; 5,73 (dd, J=9,5 Hz, 1H, H-7’) ; 6,95 (s, 1H, CHph₂) ; 7,2-7,5 (m, 15H, ph) ; 7,24 (d, J=14H, 1H, CH=CF) ; 8,60 (s, 1H, NCH=C) ; 9,15 /d, J=8 Hz, 1H, CONH) ; 15,00 (s, 1H, COOH) .

Příklad 10

Dvojsodná sůl kyseliny 7-{2-([6R,7R]-2-karboxy-8-oxo-7-fenylacetylamino-5-thia-l-azabicyklo[4.2.0]okt-2-en-3-ylmethyl)-[IR, 6S]-2-oxa-5,8-diazabicyklo[4.3.0]non-8-yl}-l-cyklopropyl-6,8-difluor-1,4-dihydro-4-oxo-3 -chinolinkar boxylové

119

COONa

Způsobem popsaným v příkladě 8 se získá z 560 mg (0,63 mmol) sloučeniny z příkladu 9 317 mg (66 % teorie) v názvu uvedené sloučeniny ve formě bezbarvého lyofilisátu.

R.f? = 0,27 (acetonitril/voda 9:1)

IR (KBr) gama - 3424, 1762 (CO β-laktam), 1662, 1472, 1402, 1340, 1206, 1134, 724 cm'¹

MS (FAB) m/z = 744 (M+H)^{+ 1}H-NMR (250 MHz, DMSO-d₆ :

= 1,01 (m, 2H, cyklopropyl-H) ; 1,12 (m, 2H, cyklopropyl-H) ; 3,2-4,2 (m, SCH₂, phCH₂N, CHN, CH-O, cyklopropyl-H) ; 4,93 (d, J=5 Hz, 1H, H-6’) ; 5,42 (dd, J=5 Hz, 1H, H-7’) ; 7,25 (m, 5H, ph) ; 7,60 (d, J=15 Hz, 1H, CH=CF) ; 8,52 (s, 1H, NCH=C) ; 9,02 (d, J=8 Hz, 1H, CONH) .

Claims (8)

1. PATENTOVÉ NÁROKY

   1.

   Kyseliny chinolonkarboxylové obecného vzorce I ve kterém χΐ značí atom halogenu,

   X značí vodíkový atom, aminoskupinu, alkylaminoskupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy, dialkylaminoskupinu s 1 až 3 uhlíkovými atomy v každé alkylové skupině, hydroxyskupinu, alkoxyskupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy, merkaptoskupinu, alkylthioskupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy, arylthioskupinu, atom halogenu nebo methylovou skupinu, r1 značí alkylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy, alkenylovou skupinu se 2 až 4 uhlíkovými atomy, cykloalkylovou skupinu se 3 až 6 uhlíkovými atomy, bicyklo[1.1.1]pent-l-ylovou skupinu, 1,l-dimethylpropargylovou skupinu, 3-oxethanylovou skupinu, 2-hydroxyethylovou skupinu, 2-fluorenylovou skupinu, methoxyskupinu, aminoskupinu, methylaminoskupinu, ethylaminoskupinu, dimethylaminoskupinu a popřípadě jedním nebo dvěma atomy fluoru substituovanou feny121 lovou skupinu,

   R značí vodíkový atom, aikylovou skupinu s 1 až 5 uhlíkovými atomy, popřípadě substituovanou hydroxyskupinou, methoxyskupinou, aminoskupinou, methylaminoskupinou nebo dimethylaminoskupinou, nebo (5-methyl-2-oxo-l,3-dioxol-4-yl)-methylovou skupinu,

   A značí dusíkový atom nebo skupinu C-R³ , přičemž

   R³ značí vodíkový atom, atom halogenu, methylovou skupinu, alkenylovou skupinu se 2 až 3 uhlíkovými atomy, alkinylovou skupinu se 2 až 3 uhlíkovými atomy, hydroxyskupinu nebo methoxyskupinu nebo také společně s R¹ může tvořit můstek struktury

   -o-ch₂-*ch-ch₃ , -s-ch₂-*ch-ch₃ ,

   -CH₂-CH₂-*CH-CH₃ nebo -O-CH₂-N-R⁶ , přičemž r6 značí vodíkový atom, methylovou skupinu nebo formylovou skupinu a

   Z značí zbytek struktury

   H

   122 ve kterém

   D značí methylenovou skupinu nebo kyslíkový atom,

   R³ značí methylovou nebo ethylovou skupinu a

   L značí zbytek struktury nebo přičemž n značí číslo 0 nebo 1 ,

   Y značí methylenovou skupinu, methylmethylenovou skupinu nebo atom síry,

   R⁴ značí vodíkový atom, benzylovou skupinu,

   4-methoxybenzylovou skupinu, benzhydrylovou skupinu, allylovou skupinu, (5-methyl-2-oxo-l,3-dioxol-4-yl)-methylovou sku

   123 pinu nebo zbytek -CH-O-CO-R’’

   I

   R’ přičemž

   R’ značí vodíkový atom nebo methylovou skupinu a

   R’’ značí ethoxyskupinu nebo terc.-butylovou skupinu,

   R značí vodíkový atom nebo methoxyskupinu a

   Q

   R značí vodíkový atom, trialkylsilylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy v každé alkylové části, acylovou skupinu, alkoxykarbonylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy, benzyloxykarbonylovou skupinu, nebo isoprenyloxykarbonylovou skupinu, a jejich farmaceuticky použitelné hydráty a addiční soli s kyselinami, jakož i soli odpovídajících karboxylových kyselin s alkalickými kovy, kovy alkalických zemin, stříbrem a guanidinem.
2. 2. Sloučeniny podle nároku 1 obecného vzorce I ve kterém

   X¹ značí atom fluoru,

   X značí vodíkový atom, aminoskupinu, methylaminoskupinu, hydroxyskupinu, methoxyskupinu, atom fluoru, chloru nebo bromu nebo methylovou skupinu,

   R¹ značí alkylovou skupinu s 1 až 3 uhlíkovými atomy, vinylovou skupinu, cykloalkylovou skupinu se 3 až 4 uhlíkovými atomy nebo fenylovou skupinu, popřípadě

   124 substituovanou jedním nebo dvěma atomy fluoru,

   R značí vodíkový atom, alkylovou skupinu s 1 až 2 uhlíkovými atomy, popřípadě substituovanou aminoskupinou, methylaminoskupinou nebo dimethylaminoskupinou, nebo (5-methyl-2-oxo-l,3-dioxol-4-yl)-methylovou skupinu,

   A značí dusíkový atom nebo skupinu C-R⁵ , přičemž

   R⁵ značí vodíkový atom, atom fluoru nebo chloru, methylovou skupinu, vinylovou skupinu, ethinylovou skupinu nebo methoxyskupinu, nebo také může společně s R^ tvořit můstek struktury -0-CH₂-*CH-CH₃ nebo -O-CH₂-N-CH₃ a

   Z značí zbytek struktury přičemž

   D značí methylenovou skupinu nebo kyslíkový atom,

   R značí methylovou skupinu a

   L značí zbytek struktury

   125 nebo přičemž n značí číslo 0 nebo 1 ,

   Y značí methylenovou skupinu nebo atom síry

   R⁴ značí vodíkový atom, benzhydrylovou skupí nu, allylovou skupinu nebo zbytek -CH-O-CO-R’’ ,

   I

   R’ ve kterém

   R’ značí vodíkový atom nebo methylovou skupinu a

   R’’ značí terč.-butylovou skupinu,

   R značí vodíkový atom a r8 značí vodíkový atom, trimethylsilylovou

   126 skupinu, terč.-butoxykarbonylovou skupinu allyloxykarbonylovou skupinu, isoprenyloxykarbonylovou skupinu nebo skupiny

   ch₃ 1 (CH₃)₃C-Si- 1 ch₃ <^~ch₂-co , O— ch₂-co, o nc-ch₂co- , ^Hch-co— ňh₂ NC-CH₂S-CH₂CO-, HO CO- ňh₂ f₂ch-s-ch₂co-, (ílU CH- CO- > nh₂

   €>CH-CO-_o | n-ch₂co- , _N=/

   HN J-L 'CO-N NSO,CH₃

   HO

   -O-CHHN

   CO—

   0 o \

   CO—N N-CjHj \_/

   N^— SCHíCO- , o-™co—

   127 h₂n ch₂co ,

   CH- CO—

   CH- CO—

   OCHO

   CH-CO—

   COOH

   S h₂n-U-_n

   COOCH₃

   S-N CO— noch₃

   128 π₂ν-<_ν co—

   Ν.

   S-N cOΗ,Ν-^’ΛΝ-0

   COOH

   Η,Ν

   CO— 'Ν Π Ν.

   ‘0 η₂ν

   Ν

   CO—

   COOH

   CH, a jejich farmaceuticky použitelné hydráty a addiční soli s kyselinami, jakož i soli odpovídajících karboxylových kyselin s alkalickými kovy, kovy alkalických zemin, stříbrem a guanidinem.
3. 3. Sloučeniny podle nároku 1 obecného vzorce I ve kterém

   X¹ značí atom fluoru,

   129

   X² značí vodíkový atom, aminoskupínu nebo atom fluoru,

   R¹ značí alkylovou skupinu s jedním nebo dvěma uhlíkovými atomy, cyklopropylovou skupinu nebo fenylovou skupinu, popřípadě substituovanou jedním nebo dvěma atomy fluoru,

   O

   R značí vodíkový atom nebo alkylovou skupinu s 1 až 2 uhlíkovými atomy,

   A značí dusíkový atom nebo skupinu C-R$ , přičemž r5 značí vodíkový atom, atom fluoru nebo chloru nebo methoxyskupinu, nebo také může tvořit společně s R¹ můstek struktury

   -o-ch₂-*ch-ch₃ ,

   I

   Z značí zbytek struktury přičemž

   D značí methylenovou skupinu nebo kyslíkový atom,

   L značí zbytek struktury

   130 nebo

   R⁷ H _s r⁸-nh —!—γ >

   _o>ⁿY<c_Mo-co^

   CO-O-R⁴ !

   přičemž n značí číslo 0 nebo 1· ,

   Y značí atom síry, ’

   R^# značí vodíkový atom, benzhydrylovou skupinu nebo allylovou skupinu, *7

   R' značí vodíkový atom a r8 značí vodíkový atom, trimethylsilylovou skupinu, terč.-butoxykarbonylovou skupinu, allyloxykarbonylovou skupinu nebo skupiny j

   131 ch₃ (CH₃)₃C-SÍI ch₃ ch₂co , «- COOH

   COOH a jejich farmaceuticky použitelné hydráty a addiční soli s kyselinami, jakož i soli odpovídajících karboxylových kyselin s alkalickými kovy, kovy alkalických zemin, stříbrem

   132 a guanidinem.
4. 4. Léčivo, obsahující sloučeniny podle nároků 1 až 3 .
5. 5. Antimikrobiální činidlo, obsahující sloučeniny podle nároků 1 až 3 .
6. 6. Sloučeniny podle nároků 1 až 3 pro potírání nemocí.
7. 7. Sloučeniny podle nároků 1 až 3 pro potírání bakteriálních infekcí.
8. 8. Způsob výroby sloučenin podle nároků 1 až 3 , vyznačující se tím, že se nechaj i reagovat sloučeniny obecného vzorce II (Π)

   19 19 ve kterém mají A, R^A, R , X , X a D výše uvedený význam a

   R^y značí vodíkový atom, methylovou skupinu nebo ethylovou skupinu, se sloučeninami obecného vzorce III

   L - X* (ΠΙ),

   133 ve kterém má L výše uvedený význam a

   X³ značí atom halogenu, obzvláště chloru, bromu nebo jodu, nebo acetoxyskupinu, popřípadě za přítomnosti činidel vázajících kyseliny a po případě se odštěpí přítomné ochranné skupiny.