HUT66376A - Quinolone-carboxylic acids - Google Patents

Quinolone-carboxylic acids Download PDF

Info

Publication number
HUT66376A
HUT66376A HU9302843A HU9302843A HUT66376A HU T66376 A HUT66376 A HU T66376A HU 9302843 A HU9302843 A HU 9302843A HU 9302843 A HU9302843 A HU 9302843A HU T66376 A HUT66376 A HU T66376A
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
diazabicyclo
cyclopropyl
methyl
oxo
nonane
Prior art date
Application number
HU9302843A
Other languages
English (en)
Other versions
HU9302843D0 (en
Inventor
Karl-Georg Metzger
Klaus Grohe
Thomas Philipps
Uwe Petersen
Andreas Krebs
Thomas Schenke
Rainer Endermann
Wilfried Schroeck
Klaus-Dieter Bremm
Dieter Haebich
Original Assignee
Bayer Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Bayer Ag filed Critical Bayer Ag
Publication of HU9302843D0 publication Critical patent/HU9302843D0/hu
Publication of HUT66376A publication Critical patent/HUT66376A/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D477/00—Heterocyclic compounds containing 1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. carbapenicillins, thienamycins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulphur-containing hetero ring
    • C07D477/10—Heterocyclic compounds containing 1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. carbapenicillins, thienamycins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulphur-containing hetero ring with hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached in position 4, and with a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. an ester or nitrile radical, directly attached in position 2
    • C07D477/12—Heterocyclic compounds containing 1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. carbapenicillins, thienamycins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulphur-containing hetero ring with hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached in position 4, and with a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. an ester or nitrile radical, directly attached in position 2 with hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, attached in position 6
    • C07D477/14—Heterocyclic compounds containing 1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. carbapenicillins, thienamycins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulphur-containing hetero ring with hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached in position 4, and with a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. an ester or nitrile radical, directly attached in position 2 with hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, attached in position 6 with hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, attached in position 3
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D499/00—Heterocyclic compounds containing 4-thia-1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. penicillins, penems; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
    • C07D499/88—Compounds with a double bond between positions 2 and 3 and a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. an ester or nitrile radical, directly attached in position 2
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D501/00—Heterocyclic compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D501/00—Heterocyclic compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
    • C07D501/14—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7
    • C07D501/16—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7 with a double bond between positions 2 and 3

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)

Description

A találmány új kinolon és naftiridon-karbonsav-származékokra vonatkozik, melyek egy β-laktám antibiotikummal vannak összekapcsolva, valamint kiterjed a találmány ezen vegyületek sóira, a vegyületek előállítására, és a vegyületeket tartalmazó antibakteriális szerekre.
A 0 335 297 és 0 492 277 számú európai szabadalmi bejelentésekből ismeretessé váltak olyan vegyületek, amelyekben egy kinolon cefalosproinnal van összekapcsolva. A vegyületek azonban csekély hatást mutatnak gram-pozitív baktériumok ellen.
(I) általános képletű vegyületeket találtunk gyógyászatilag elfogadható hidrátjaikkal, savaddíciós sóival, valamint az alapkarbonsavak alkálifém, alkáliföldfém, ezüst és guanidium sóival együtt, ahol
X1 jelentése halogénatom,
X2 jelentése hidrogénatom, aminocsoport, 1-4 szénatomos alkil-amino-, alkilcsoportonként 1-3 szénatomos dialkil-amino-, hidroxil-, 1-4 szénatomos alkoxi-, merkapto-,
1-4 szénatomos alkil-tio-, aril-tio-, halogénatom vagy metilesöpört,
RÍ jelentése 1-4 szénatomos alkil-, 2-4 szénatomos alkenil-, 3-6 szénatomos cikloalkilcsoport, biciklo[l,1,l]pent-l-il-, 1,1-dimetil-propargil-, 3-oxetanil-, 2-hidroxi-etil-, 2-fluor-etil-, metoxi-, amino-, metil-amino-, etil-amino-, dimetil-amino-csoport, adott esetben egy vagy két fluoratommal szubsztituált fenilcsoport,
R2 jelentése hidrogénatom, adott esetben hidroxil-, metoxi-, • · amino-, metil-amino- vagy dimetil-amino-csoportal szubsztituált 1-5 szénatomos alkilcsoport, vagy (5-metil-2-oxo-l,3-dioxol-4-il)-metil-csoport,
A jelentése nitrogénatom vagy C-R5, ahol
R5 jelentése hidrogénatom, halogénatom, metil- vagy
2-3 szénatomos alkenil-csoport, 2-3 szénatomos alkinil-, hidroxi- vagy metoxicsoport, vagy R1-gyei együtt egy
-o-ch2-*ch-ch3, -s-ch2-*ch-ch3, -ch2-ch2-*ch-ch3, vagy -O-CH2-N-R6 képletű hidat képez, ahol
I
R6 jelentése hidrogénatom, metil- vagy formilcsoport,
Z jelentése (a) vagy (b) általános képletű csoport, ahol
D jelentése CH2 vagy oxigénatom,
R3 jelentése metil- vagy etilcsoport,
L jelentése (c) vagy (d) általános képletű csoport, ahol n értéke 0 vagy 1,
Y jelentése CH2, CH-CH3 vagy S,
R4 jelentése hidrogénatom, benzil-, 4-metoxi-benzil-, benzhidril-, allil-, (5-metil-2-oxo-l,3-dioxolR·
I
-4-il)-metil-csoport, vagy -CH-O-CO-R csoport, ahol R' jelentése hidrogénatom vagy metilcsoport és
R jelentése etoxi- vagy terc-butil-csoport,
R7 jelentése hidrogénatom vagy metoxicsoport és
R8 jelentése hidrogénatom, tri-(l-4 szénatomos alkil)-szilil-, acil-, 1-4 szénatomos alkoxi-karbonil-, benziloxi-karbonil-, alliloxi-karbonilvagy izopropenil-oxi-karbonil-csoport.
A vegyületek igen jó antibakteriális hatással rendelkeznek, különösen gram-pozitív baktériumok ellen.
Előnyösek azok az (I) általános képletű vegyületek, és gyógyászatilag elfogadható hidrátjai, savaddíciós sói, valamint alkálifém, alkáliföldfém, ezüst és guanidium-sói, ahol X1 jelentése fluoratom,
X2 jelentése hidrogénatom, aminocsoport, metil-amino-, hidroxil-, metoxi-csoport, fluor-, klór- vagy brőmatom vagy metilesöpört,
R1 jelentése 1-3 szénatomos alkilcsoport, vinil-, vagy
3-4 szénatomos cikloalkilcsoport, adott esetben egy vagy két fluoratommal szubsztituált fenilcsoport,
R2 jelentése hidrogénatom, adott esetben amino-, metil-aminovagy 1-2 szénatomos alkilcsoportot tartalmazó dimetil-amino-csoporttal szubsztituált alkilcsoport, vagy (5-metil-2-oxo-l,3-dioxol-4-il)-metil-csoport,
A jelentése nitrogénatom vagy C-R5, ahol r5 jelentése hidrogénatom, fluor- vagy klóratom, metil-, vinil-, etinil- vagy metoxicsoport, vagy R^-gyel együtt
-O-CH2-*CH-CH3 vagy -O-CH2-N-CH3
• · ♦
--. 5 képletű hidat képezhet, és
Z jelentése (a) vagy (b) általános képletű csoport, ahol
D jelentése CH2 vagy 0,
R3 jelentése metilcsoport, és
L jelentése (c) általános képletű csoport, vagy (d) általános képletű csoport, ahol n értéke 0 vagy 1,
Y jelentése CH2 vagy S,
R4 jelentése hidrogénatom, benzhidril-, allil- vagy
R’
I
-CH-O-CO-R képletű csoport, ahol
R' jelentése hidrogénatom vagy metilcsoport és
R” jelentése terc-butil-csoport,
R7 jelentése hidrogénatom,
R8 jelentése hidrogénatom vagy trimetil-szilil-csoport,
CH3
I vagy (CH3)3C-SiCH3 terc-butoxi-karbonil-, benziloxi-karbonil-, alliloxi-karbonil-, izopropenil-oxi-karbonil-csoport, ^\-CH2-CO,
Q-CH2-CO ,
• · ··
nc-ch2co- , CH- CO— nh2
NC-CH2S-CH2CO-, HO CH- CO- nh2
f2ch-s-ch2co-, θ- CH- CO— nh2
1 N - CH2CO- , N^7 CH- CO-θ HN * CO-N NSO2CH3 V_7
CH-CO—
CH-CO—
I
OCHO
COOH
CH—CO— nh2
S-N CO— noch3
COoch3
•—COOH
j—COOH
COOH
• ·««
Különösen előnyösek azok az (I) általános képletű vegyületek és gyógyászatilag elfogadható hidrátjai és savaddíciós sói, valamint a karbonsavak alkáli, alkáliföldfém, ezüst és guanidium-sói, ahol
X1 jelentése fluoratom,
X2 jelentése hidrogénatom vagy fluoratom vagy aminocsoport,
R1 jelentése 1-2 szénatomos alkilcsoport, ciklopropilcsoport, adott esetben egy vagy két fluoratommal szubsztituált fenilcsoport,
R2 jelentése hidrogénatom, vagy 1-2 szénatomos alkilcsoport,
A jelentése nitrogénatom vagy C-R5, ahol
R5 jelentése hidrogénatom, fluor- vagy klóratom vagy metoxicsoport, vagy Ri-gyel együtt
-o-ch2-*ch-ch3 képletű hidat képezhet,
Z jelentése (a) általános képletű csoport, ahol
D jelentése CH2 vagy 0,
L jelentése (c) vagy (d) képletű csoport, ahol n értéke 0 vagy 1,
Y jelentése kénatom,
R4 jelentése hidrogénatom, benzhidril- vagy allilcsoport,
R7 jelentése hidrogénatom,
R® jelentése hidrogénatom vagy trimetil-szilil* · · ch3
-csoport, vagy (CH3)3C-Sich3 vagy terc-butoxi-karbonil-, alliloxi-karbonilcsoport vagy
CH2CO
S 2
lCOOH
COOH
co— noch3
csoport.
Azt találtuk, hogy az (I) általános képletű vegyületeket úgy állíthatjuk elő, hogyha egy (II) általános képletű vegyületet - ahol
A, R1, R2, X1, X2 és D jelentése a fenti, és
R9 jelentése hidrogénatom, metil- vagy etilcsoport (III) általános képletű vegyülettel - ahol
L jelentése a fenti és
X3 jelentése halogénatom, különösen klór-, bróm- vagy jódatom vagy acetoxi-csoport, adott esetben savmegkötőszer jelenlétében reagáltatunk és adott esetben a védőcsoportot lehűtjük.
Ha például 8-klór-l-ciklopropil-7-([S,S]-2,8-diazabiciklo[4.3.0]non-8-il)-6-fluor-1,4-dihidro-4-oxo-3-kinolin-karbonsavat (2) és (6R,7R)-3-klór-metil-8-oxo-7-fenilacetil-amino-5-tia-l-azabiciklo[4.2.0]okt-2-én-2-karbonsav-benzhidril-észtert (1) használunk kiindulási anyagként, akkor a reakció lefolyását az 1. reakcióvázlat szemlélteti.
A (4) képletű hatóanyagot például acilázzal (5) képletű vegyületté dezacilezhetjük. Ezt az (5) képletű 7-amino-cefalosporánsavat kiindulási anyagként használhatjuk különböző acilcsoportokkal történő összekapcsoláshoz, és a reakció során (6) típusú új hatóanyag keletkezik, amelyben a kinolon-rész helyettesítve lehet a találmány szerinti egyéb kinolon-csoportokkal.
Ha például 6-(1-terc-butil-dimetil-szilil-oxi-etil)-3-hidroxi-metil-7-oxo-4-tia-l-aza-biciklo[3.2.0]hept-2-én-2-karbonsav-allil-észtert (7) és (2) képletű kinolon-karbonsavat használunk kiindulási anyagként, akkor a reakció lefolyását a
2. reakcióvázlat szemlélteti.
Ha például 3-acetoxi-metil-7-[2-(2-tritil-amino-tiazol-4-il)-2-metoxi-imino-acetil-amino]-8-oxo-5-tia-l-azabiciklo[4.2.0]okt-2-én-2-karbonsavat (10) és (2) képletű kinolon-karbonsavat használunk kiindulási anyagként, akkor a reakció lefolyását a 3. reakcióvázlat szemlélteti.
Ha például (12) képletű 7-amino-3-klór-metil-8-oxo-5-tia-1-azabiciklo[4.2.0]okt-2-én-2-karbonsav-benzhidril-észterből indulunk ki, melyet (13) képletű aktivált karbonsav-származékkal acilezve például (2) képletű kinolin-karbonsawal reagáltatunk, így (14) képletű vegyületet kapunk, melyből az észter védőcsoportot lehasítva (15) képletű vegyület keletkezik. Ezt a reakciót a 4. reakcióvázlat szemlélteti.
Ha a 4. reakcióvázlatban megadott reakció sor alapján a (12) képletű vegyületet (16) képletű 2-(2-amino-tiazol-4-il)-2-oxo-tioecetsav-benzotiazol-2-il-S-észterrel reagáltatunk, akkor a (17) képletű terméket kapjuk, melyet (18) képletű hidroxil-amin-származékkal (19) képletű hatóanyaggá kondenzálhatunk. Ezt a reakciót az 5. reakcióvázlat szemlélteti.
Egy karbapenem kinolonnal történő összekapcsolását például a 6. reakcióvázlat szerint hajthatjuk végre.
A (I) általános képletű kiindulási vegyületek racém vegyületként részben ismertek a 0 350 733 számú európai közzétételi iratból. A (II) képletű enantiomer-tiszta kiindulási vegyületek újak.
A (II) képletű enantiomer-tiszta közbenső termékek előállításához egy (IV) általános képletű vegyületet - ahol
A, R1, R2, X1 és X2 jelentése a fenti és
X3 jelentése halogénatom, különösen fluor- vagy klóratom (V) általános képletű enantiomer-tiszta vegyülettel reagáltatunk, ahol
D jelentése oxigénatom vagy CH2 és
R9 jelentése hidrogénatom, CH3 vagy C2H5, adott esetben savmegkötőszer jelenlétében.
Ha például 8-klór-l-ciklopropil-6,7-difluor-l, 4-dihidro-4oxo-3-kinolin-karbonsavat és [S,S]-2,8-diazabiciklo[4.3.0Jnonán-nal reagáltatunk mint kiindulási vegyülettel, akkor a reakció lefolyását a 7. reakcióvázlat szemlélteti.
Az (V) általános képletű biciklusos aminok újak, mint enantiomer-tiszta vegyületek. Előállíthatok úgy, hogy
1. (e) racém biciklusos aminokat, ahol
D jelentése oxigénatom vagy CH2 és
R9 jelentése hidrogénatom, metil- vagy etilcsoport enantiomer-tiszta savval, például karbonsavval vagy szulf onsawal, például N-acetil-L-glutaminsawal, N-benzoil-L-alaninnal, 3-bróm-kámfor-9-szulfonsawal, kámfor-3-karbonsawal, cisz-kámforsawal, kámfor-10-szulfonsawal, 0,0’-dibenzoil-borkősawal, D- vagy L-borkősawal, mandulasavval, a-metoxi-fenilecetsawal, 1-fenil-etánszulfonsawal, α-fenil-borostyánkősawal reagáltatunk diasztereomer sóvá, amely frakcionált kristályosítással elválasztható diasztereomer-tiszta sókká [lásd például P. Newman, Optical Resolution Procedures fór Chemical Compounds, 1. kötet). A moláris arány az amin és az enan13 tiomer-tiszta sav között tág határokon belül változhat. Ezen sókat alkáli- vagy alkáliföldfém-hidroxiddal kezelve enantiomer-tiszta aminokat szabadíthatunk fel.
2. Az 1. pontban leírtakhoz hasonlóan a bázikus közbenső lépések termékeit racemát hasításnak lehet alávetni. Ezek a termékek a racém biciklusos aminok előállításánál keletkeznek, és a racemát hasítást a fent felsorolt enantiomertiszta savakkal hajthatjuk végre. Ilyen bázikus közbenső termékek a következők: (f), (g), (h) és (i) képletű vegyületek.
A 8. reakcióvázlatban példát találhatunk a 8-benzil-cisz—2,8-diazabiciklo[4.3.O]nonán racemát hasítására tartarátokon keresztül, és a kapott enantiomerek enantiomer-tiszta cisz-2,8-diazabiciklo[4.3.0]nonánokká történő alakítására.
3. Mind a racém (e) képletű aminokat, mind pedig az (f) - (i) képletű bázikus közbenső lépéseket adott esetben acilezés után asszimetrikus hordozóanyagokon kromatográfiásan lehet szétválasztani [lásd például G. Blaschke, Angew. Chem. 92. 14 (1980)].
4. Mind az (e) képletű racém aminokat, valamint a (b) , (g) és (i) képletű bázikus közbenső lépéseket át lehet alakítani diasztereomer elegyekké asszimetrikus acilcsoportokkal történő kémiai összekapcsolással, és ezeket desztillációval, kristályosítással vagy kromatografálássál lehet szétválasztani diasztereomer-tiszta aci1-származékokká, melyekből izolálhatók elszappanosítással az enantiomer- tiszta aminok. Asszimetrikus acilesöpörtokkal történő összekapcsolásra reagensként használhatunk például a-metoxi-a-trifluor-metil-fenil-acetil-kloridőt, mentil-izocianátot, D- vagy L-a-fenil-etil-izocianátot, klórhangyasav-mentil-észtert, kámfor-10-szulfonsav-kloridot.
5. Az (e) képletű biciklusos aminok szintézise során akirális védőcsoportok helyett asszimetrikus védőcsoportokat is vezethetünk be. Ily módon diasztereomereket kapunk, melyek elválaszthatók. Például a cisz-2,8-diazabiciklo[4.3.0]nonán szintézisénél a benzilcsoportot helyettesíthetjük R vagy S konfigurációjú a-fenil-etil-csoporttal (9. reakcióvázlat) .
6. A (VI) képletű enantiomer-tiszta aminokat az enantiomertiszta előző lépések termékeiből, például [R,R]- vagy [S,S]-3,4-dihidroxi-pirrolidinből építhetjük fel, mely utóbbi nitrogénatomját védőcsoporttal kell védeni.
Az enantiomer-tiszta aminok szintézisénél enantiomertiszta l-benzil-3,4-dihidroxi-pirrolidinből kiindulva a 10. reakcióvázlat szerint járhatunk el. A reakcióvázlatban az alábbi rövidítéseket alkalmazzuk:
R jelentése például (CH3 )300, a: H, Pd/A csontszén b: acilezés c: NaH, BrCH2COOC2H5 vagy c: CH2=CH-CH2Br, NaH d: LiBH4 d: 03, NaBH4, e: tozil-klorid, NEt3, f: benzil-amin, xilol, visszafolyatás • · ··· ···
- 15 g: hidrolízis h: H2, Pd/A csontszén
Az (V) képletű vegyületekre a következő példákat nevezzük meg: cisz-2,8-diazabiciklo[4.3.0]nonán, cisz-2-oxa-5,8-diazabiciklo[4.3.0] nonán, transz-2-oxa-5,8-diazabiciklo[4.3.0]nonán,
S, S, -2,8-diazabiciklo[4.3.0]nonán,
ÍR, 6S-2-oxa-5,8-diazabiciklo[4.3.0]nonán,
IS, 6R-2-oxa-5,8-diazabiciklo[4.3.0]nonán, ÍR, 6R-2-oxa-5,8-diazabiciklo[4.3.0]nonán, IS, 6S-2-oxa-5,8-diazabiciklo[4.3. OJnonán.
A (IV) és (V) általános képletű vegyületek reakciójánál, melynek során a (V) általános képletű vegyületek sóik formájában, például hidroklorid formájában is alkalmazhatók, előnyösen hígítószert alkalmazunk, például dimetil-szulfoxidot, N,N-dimetil-formamidot, N-metil-pirrolidont, hexametil-foszforsav-.trisz-amidot, szulfolánt, acetonitrilt, vizet, alkoholt, például metanolt, etanolt, N-propanolt, izopropanolt, glikol-monometil-étert vagy piridint. Ezen hígítószerek elegyei is alkalmazhatók.
Savmegkötőszerként valamennyi szokásos szervetlen vagy szerves savmegkötőszer használható. Ide tartoznak előnyösen az alkáli-hidroxidok, alkáli-karbonátok, szerves aminok és amidinek. Különösen megfelelők a trietil-amin, 1,4-diaza• · ·· · · ·· ···· • ♦ · · · • · *· · ··· biciklo[2.2.2]oktán (DABCO), 1,8-diazabiciklo[5.4.0]undec-7-én (DBU) vagy feleslegben lévő (V) képletű amin.
A reakció hőmérsékletét tág határokon belül változtathatjuk. Általában 20 és 200, előnyösen 80 és 180 °C közötti hőmérsékleten dolgozunk.
A reakciót atmoszférikus nyomáson végezzük, de dolgozhatunk magasabb nyomáson is. Általában 1 - 100 bar, előnyösen 1 - 10 bar közötti nyomáson dolgozunk.
Az eljárás során 1 mól (IV) képletű vegyületre 1-15 mól, előnyösen 1-6 mól (V) képletű vegyületet használunk.
A (II) képletű közbenső termékekre, valamint racemátjaikra és enantiomer-tiszta vagy diasztereomer-tiszta vegyületekre példák a következők:
(II) általános képletű vegyületek
R1 R2 R9 X2 D A
ciklopropil c2h5 H H ch2 C-H
f-ch2-ch2 H H H ch2 C-F
ciklopropil C2»5 H H ch2 C-Cl
ciklopropil H H H ch2 c-och3
ciklopropil H H H ch2 c-ch3
ciklopropil C2H5 H H ch2 N
ciklopropil H H Br ch2 C-F
ciklopropil H H Cl ch2 C-F
ciklopropil H H ch3 ch2 C-F
ciklopropil C2H5 H nh2 ch2 C-F
»9 »9 ··
R1 R2 R9 X2 D A
ciklopropil H ch3 H ch2 C-H
ciklopropil c2h5 ch3 H ch2 C-F
ciklopropil H ch3 H ch2 C-Cl
c2h5 H C2H5 H ch2 C-F
ciklopropil H H H 0 c-ch3
ciklopropil H H H 0 N
ciklopropil H H Br 0 C-F
ciklopropil H H Cl 0 C-F
ciklopropil H H ch3 0 C-F
ciklopropil H H nh2 0 C-F
ciklopropil ch3 H H ch2 C-H
ciklopropil ch2ch2f H H ch2 C-F
ciklopropil ch2ch2oh H H ch2 C-Cl
ciklopropil H H H ch2 C-OCH3
ciklopropil H H H ch2 c-ch3
ciklopropil H H H ch2 N
ciklopropil H ch3 H ch2 C-F
ciklopropil H H F ch2 C-F
ciklopropil H c2h5 H ch2 C-F
ciklopropil H H nh2 ch2 C-F
ciklopropil H H H 0 C-H
ciklopropil ch3 H H 0 C-F
c2h5 H H H 0 C-Cl
ciklopropil H c2h5 H 0 C-F
ciklopropil H H H 0 c-ch3
♦·*· ·· 4 · ··«· • · · · · • · » · 4 ···
R1 R2 R9 X2 D A
ciklopropil H H H 0 N
ciklopropil H ch3 H 0 C-F
ciklopropil H H Cl 0 C-F
ciklopropil H H ch3 0 C-F
C2H5 H H nh2 0 C-F
(IIB) általános képletű vegyületek
R1 R2 R9 X2 D A
ciklopropil H H H ch2 C-H
ciklopropil H H H ch2 C-F
ciklopropil H H H ch2 C-Cl
ciklopropil H H H ch2 c-och3
ciklopropil H H H ch2 c-ch3
ciklopropil H H H ch2 N
ciklopropil H H Br ch2 C-F
ciklopropil H H F ch2 C-F
ciklopropil H H ch3 ch2 C-F
ciklopropil H H nh2 ch2 C-F
ciklopropil H H H 0 C-H
ciklopropil H H H 0 C-F
ciklopropil H H H 0 C-Cl
ciklopropil H ch3 H 0 C-F
ciklopropil H c2h5 H 0 C-F
·· *» ·· «.···« • · · rf • t In··«
R1 R2 R9 X2 D A
ciklopropil H H H 0 N
ciklopropil H H Br 0 C-F
ciklopropil H H F 0 C-F
ciklopropil H H ch3 0 C-F
ciklopropil H H nh2 0 C-F
(IIC) általános képletű vegyületek
R1 R2 R9 X2 D A
ciklopropil H H H ch2 C-H
ciklopropil H H H ch2 C-F
ciklopropil H H H ch2 C-Cl
ciklopropil H H H ch2 c-och3
ciklopropil H H H ch2 c-ch3
ciklopropil H H H ch2 N
ciklopropil H H Br ch2 C-F
ciklopropil H H F ch2 C-F
ciklopropil H H ch3 ch2 C-F
ciklopropil H H nh2 ch2 C-F
ciklopropil H H H 0 C-H
ciklopropil H H H 0 C-F
ciklopropil H H H 0 C-Cl
ciklopropil H ch3 H 0 C-F
ciklopropil H c2h5 H 0 C-F
R1 R2 R9 X2 D A
ciklopropil H H H 0 N
ciklopropil H H Br 0 C-F
ciklopropil H H F 0 C-F
ciklopropil H H ch3 0 C-F
ciklopropil H H nh2 0 C-F
(IID) általános képletű vegyületek
R1 R2 R9 X2 D A
2,4-difluor-fenil H H Cl ch2 C-F
2,4-difluor-fenil H H ch3 ch2 C-F
2,4-difluor-fenil H ch3 H ch2 C-F
2,4-difluor-fenil H H H 0 C-F
2,4-difluor-fenil H H H 0 C-Cl
4-fluor-fenil H H H 0 CH
2,4-difluor-fenil H H H 0 N
2,4-difluor-fenil H H H 0 c-och3
2,4-difluor-fenil H C2H5 H 0 C-F
2,4-difluor-fenil H H H ch2 C-F
2,4-difluor-fenil H H F ch2 C-F
2,4-difluor-fenil H H H ch2 C-Cl
2,4-difluor-fenil H H H 0 C-Cl
2,4-difluor-fenil H H H ch2 N
2,4-difluor-fenil H H H 0 N
2,4-difluor-fenil H H H 0 C-H
2,4-difluor-fenil C2H5 H H 0 C-F
- 21 A (III) általános képletű kiindulási vegyületek ismertek, vagy ismert módon állíthatók elő. Megemlíthető példaképpen a 6R, 7R-3-klór-metil-8-oxo-7-fenil-acetilamino-5-tia-l-azabiciklo[4.3.0]okt-2-én-2-karbonsav-benzhidril-észter.
A (II) és (III) általános képletű vegyületeket előnyösen hígítószerben reagáltatjuk egymással, például dimetil-szulfoxidban, Ν,Ν-dimetil-formamidban, N-metil-pirrolidonban, hexametil-foszforsav-trisz-amidban, szulfolánban, acetonitrilben, acetonban, vízben, alkoholban, például metanolban, etanolban, N-propanolban, izopropanolban, glikol-monometil-éterben vagy piridinban, savmegkötőszer jelenlétében. Ezen hígítószerek elegye is alkalmazhatók.
Savmegkötőszerként használhatjuk a szokásos szerves vagy szervetlen savmegkötőszereket, előnyösen alkáli-hidroxidokat, alkáli-karbonátokat, szerves aminokat és amidineket. Különösen megfelelők a trietil-amin, az l,4-diazabiciklo[2.2.2]oktán (DABCO) , az l,8-diazabiciklo[5.4.0]undec-7-én (DBU) vagy feleslegben lévő (VI) képletű amin.
A (II) és (III) általános képletű vegyületeket reagáltathatjuk a (II) általános képletű vegyület szililezése után is, ahol szililezőszerként például trimetil-klór-szilánt, bisz(trimetil-szilil)-acetamidot, N-(trimetil-szilil)-trifluor-acetamidot vagy hexametil-diszilazánt használhatunk további segéd bázis hozzáadása nélkül.
A reaktív csoportok védelmére használhatunk például védőcsoportot, például amino-, hidroxil-, tiol- vagy karboxilcsoportok védelmére, a β-laktám kémiában szokásos csoportok alkalmazhatók. Példaképpen a következőket nevezzük meg (a részleteket illetően lásd J.W.F. McOmie, Protective Groups in Organic Chemistry (1973), T.W. Greene, Protective Groups in Organic Synthesis (1981):
a) aminocsoportok védelmére: terc-butoxi-karbonil-, alliloxi-karbonil-, izopropenil-oxi-karbonil-, triklór-etoxi-karbonil-, 4-nitro-benziloxi-karbonil-, triklór-acetil-, trifluor-acetil-, tritil-, trimetil-szilil-csoport.
b) hidroxilcsoportok védelmére: acetil-, trimetil-szilil-, tetrahidropiranil-csoport.
c) karboxilesöpörtök védelmére: észtercsoportok, például benzhidril-, 4-metoxi-benzil-, 4-nitro-benzil-, acetoxi-metil-, terc-butil-észter-csoport.
A reakció hőmérséklete tág határokon belül változtatható, általában 0-80 °C, előnyösen 20 - 50 °C hőmérsékleten dolgozunk.
A reakciót atmoszférikus nyomáson vagy magasabb nyomáson hajthatjuk végre. Általában 1 - 100, előnyösen 1-10 bar nyomáson dolgozunk.
A találmány szerinti eljárásnál 1 mól (II) képletű vegyületre 1-5 mól, előnyösen 1-2 mól (III) képletű vegyületet használhatunk.
A találmány szerinti vegyületek savaddíciós sóinak előállítását ismert módon végezhetjük, például úgy, hogy a betaint vizes savban feloldjuk, és a sót vízzel elegyedő szerves oldószerrel kicsapjuk, például metanollal, etanollal, acetonnal, acetonitrillel. Ekvivalens mennyiségű betaint és savat is reagáItathatunk vízben, vagy alkoholban, például glikol-monometil-éterben melegítve, majd szárazra párolva, és a kivált sót leszivatva. Gyógyászatilag elfogadható sókként említhetők például a sósav, kénsav, ecetsav, glikolsav, tejsav, borostyánkősav, citromsav, borkősav, metánszulfonsav, 4-toluol-szulfonsav, galakturonsav, glükonsav, embonsav, glutaminsav vagy aszparaginsav sói.
A találmány szerinti karbonsavak alkáli- vagy alkáliföldfémsóit például úgy kapjuk, hogy a betaint az ekvivalensnél kisebb mennyiségű alkáli- vagy alkáliföldfém lúgban feloldjuk, a nem feloldódott betaint leszűrjük, a szűrletet szárazra pároljuk. Gyógyászatilag megfelelők a nátrium-, kálium- vagy kalciumsók. Az alkáli- vagy alkáliföldfémsót megfelelő ezüstsóval, például ezüst-nitráttal reagáltatva a megfelelő ezüstsókat kapjuk.
A leírt eljárással a példákban megnevezett hatóanyagokon kívül az alábbi táblázatban felsorolt vegyületek állíthatók elő. A találmány szerinti vegyületeket mind racemátok, mind enantiomer vagy diasztereomer-tiszta vegyületek formájában kaphatjuk:
· · 4 4 (I*) általános képletű vegyületek
R' A
X2
CF H ch2
O“chí CF CF F nh2 ch2 ch2
C-OCH3 H ch2
N H ch2
CCI H 0
^S^~CH2 CCI H ch2
CF H ch2
CH H ch2
CH- CCI H ch2
nh2
£ CF H ch2
CH H ch2
CCI H ch2
NKj CF H ch2
R' A X2 D
CH H ch2
h2n-< Π NAc KJ CF H ch2
CCI H ch2
OCH3
N H ch2
CF H O
CF H ch2
h2n-(xS11 nac- CF F ch2
no-ch2-cooh CCI H ch2
s> ΗζΝ-ζχ jl CF H ch2
N ?H3 CF F ch2
Ö-C-COOH
ch3 CCI H ch2
H2N-<x J] CH H ch2
CF H ch2
CH
ch2-cooh
CCI H ch2
CH H ch2
HO“\ / CH_ ’ 0 O CF H ch2
ΝΠ
C°—N^N-C^j CCI H ch2
N H ch2
CH H ch2
O-CH\=S ÓOOH CF H ch2
CCI H ch2
···· ·· ·· ···· • · * · · • · ··« · · ·
- 26 (I) általános képletű vegyületek
R' A X2 D
CCI H ch2
CF H ch2
O~CH2 CF F ch2
CF nh2 ch2
CF H 0
CH H 0
CCI H 0
CCI H ch2
S^CHa CCI H o
CF H ch2
CF H o
CCI H ch2
^-CH- CCI H 0
NHj CF H ch2
CF H 0
···« ·« ·· ···· • « ♦ · * * · ··· ··«
- 27 R'
X2 D
CH H ch2
ho—ς p-cH- CCI H ch2
NHj CF H ch2
CF H 0
CH H ch2
h/j-c 11 ki CF H ch2
CCI H ch2
OCH, N H ch2
CF H o
CF H ch2
h2n-$ 11 nAC CF H 0
no-ch2-cooh CF nh2 ch2
CCI H ch2
s> h2n~(\ Q CF H CH,
CF H 2 - 0
N 9H3 ’O-C-COOH | CF F ch2
CH3 CCI H ch2
s> jl It CH CF H H ch2 ch2
CH vch2cooh CF H o
CCI H ch2
R'
X2
CH H ch2
CF H ch2
MM ° 0 ΪΗ M CF H 0
CO---__^N-C2Hs CCI H ch2
N H ch2
CH H ch2
COOH CF CF H H ch2 O
CCI H ch2
• · ·
R' A X2 D
CH H ch2
ho-^^ch- CF H ch2
IH M CF H 0
CO---N N-C_H. \__/ 2 5 CCI H ch2
N H ch2
CH H ch2
θ-?Η· x=/ COOH CF CF H H ch2 0
CCI H ch2
- 30 R'
X2
CH H ch2
CF H ch2
η*νΛΛ
N-^c'· CCI H ch2
NOCH3
N H ch2
CF H 0
CF H ch2
«/<-<? ]1 CF H O
no-ch2-cooh CF nh2 ch2
CCI Η ch2
S-. ύΗ 11 N-kc^ CF H ch2
N ?K3 CF H 0
O-C-COOH
ch3 CF F ch2
CCI H ch2
S> H2N Jl CH H ch2
N ''Q'' M CH CF H ch2
'ch2-cooh CF H o
CCI H ch2
»· ·· • · · 9 « V · • · *·····« • * · · · *
R' A X2 D
CH H ch2
HO—7 y-CH- MM O 0 r m CF CF H H ch2 0
CO---__^N-CjHg CCI H ch2
N H ch2
CH H ch2
θ-CH- COOH CF CF H H ch2 O
CCI H ch2
CCI H ch2
»·»· <··«
- 32 Folytatás (IIV) általános képletű vegyületek
R'
X2
CCI H ch2
CF CF H F ch2 ch2
CF H 0
CH H ch2
N H ch2
CCI H 0
ζΚ, CCI CF H H ch2 ch2
—ch- CH CCI H H ch2 ch2
nh2
CF H ch2
ho—CZ^—CH CH CCI H H ch2 ch2
nh2
CF H ch2
CF H o
- 33 Folytatás
R' A X2 D
CH H CH2
H/I-Cs ]1 CF H ch2
CCI H ch2
Hochs N H ch2
CF H 0
HjN-Cx ΪΙ CF H ch2
CF nh2 ch2
no-ch2-cooh CCI H ch2
h2n-<\ 11 N*V^ CF H CH2
CF F ch2
O-C-COOH CHj CCI H ch2
S> ι N\^ CH CF H H ch2 ch2
CH H ch2
'CHj-COOH CCI
CH H ch2
ηο-ΛΥοη. X=/ Ϊ o o CF H ch2
NH CCI H CHo
COf/__^nc2hs
N H ch2
Folytatás
R*
X2
CHCOOH
CH H ch2
CF H ch2
CCI H ch2
A találmány szerinti vegyületek erős antibiotikus hatást mutatnak, és csekély toxicitás mellett széles antibakteriális spektrumban hatnak gram-pozitív és gram-negatív csírák ellen, különösen enterobaktériumok ellen, mindenekelőtt azonban olyan baktériumok ellen is hatásosak, amelyek különböző antibiotikumokkal szemben rezisztensek, például penicillinekkel, cefalosporinokkal, aminoglükozidokkal, szulfonamidokkal, tetraciklinekkel és kinolonokkal szemben rezisztensek.
Ezen értékes tulajdonságok alapján kemoterápiás hatóanyagként használhatók a gyógyászatban, valamint szervetlen és szerves anyagok konzerválására, különösen szerves anyagok konzerválására alkalmasak, mint amilyenek például a polimerek, kenőanyagok, színezékek, szálak, bőr, papír, fa, élelmiszer és víz.
A találmány szerinti vegyületek széles spektrumban hatnak mikroorganizmusok ellen. Segítségükkel gram-negatív és gram35 pozitív baktériumok és baktérium-szerű mikroorganizmusok legyőzhetők, valamint ezen kórokozók által előidézett betegségeket lehet megakadályozni, gyógyítani és/vagy javítani.
A találmány szerinti vegyületek a nyugalomban lévő és reziszens csírák ellen fokozott hatást mutatnak. A nyugalomban lévő, azaz kifejezett növekedést nem mutató baktériumok esetében a vegyületek az eddig ismert anyagoknál kisebb koncentrációban hatékonyak. Ez nemcsak az alkalmazandó mennyiségre vonatkozik, hanem a baktériumok elpusztításának sebességére is. Ilyen eredményeket gram-pozitív és gram-negatív baktériumok ellen különösen Staphylococcus aureus, Pseudomonas aeruginosa, Enterococcus faecalis és Escherichia coli esetében lehetett megfigyelni.
Az összehasonlító anyagokkal szemben kevésbé érzékenynek besorolt baktériumokkal szemben különösen rezisztens Staphylococcus aureus, Escherichia coli, Pseudomonas aeruginosa és Enterococcus faecalis esetében meglepő hatásnövekedést lehetett tapasztalni a találmány szerinti vegyületeknél.
Különösen hatékonyak a találmány szerinti vegyületek baktériumok és baktérium-szerű mikroorganizmusok ellen. Ezért különösen alkalmasak a humán- és állatgyógyászatban az ilyen kórokozók által előidézett lokális és szisztémikus fertőzések megelőzésére és kemoterápiás gyógyítására.
A találmány szerinti vegyületeket különböző gyógyszerkészítményekben alkalmazhatjuk. Előnyös gyógyszerkészítmények a tabletta, drazsé, kapszula, pirula, granulátum, kúp, oldat, szuszpenzió, emulzió, pép, kenőcs, gél, krém, lotion, púder és • · · · · · spray.
A minimális gátló koncentráció, azaz MHK meghatározását mikrotiter lemezeken végeztük agy-szív-infúziós-buoillon alkalmazásával, ennek során körülbelül 105 csíra/ml-t használtunk oltóanyagként.
Az alábbi táblázat alátámasztja a találmány szerinti (A) vegyület meglepő előnyeit (a 2. példa szerinti vegyület), az összehasonlító (B) vegyülettel összevetve (a 492 277 számú európai szabadalmi leírás 15. példája szerinti vegyület):
O
Táblázat = MHK-értékek (gg/ml)
Teszttörzs A vegyület B összehasonlító veqvület
Escherichia coli Neumann 0,03 0,25
Klebsiella spp. 63 0,125 1
Serratia marcesens 16040 4 16
Staphylococcus aureus ICB 25701 0,25 32
ICB 25768 2 128
1756 0,004 0,03
133 0,03 0,125
Enterococcus faecalis 27101 0,25 8
9790 0,25 8
Kiindulási anyagok előállítása
A példa [8,8]-2,8-diazabiciklo[4.3.0]nonán (aa) képletű vegyület
1) [S,S]-8-Benzil-2,8-diazabiciklo[4.3.0]nonán
I. Módszer
a) Diasztereomer sók elválasztása g, 20 mmól D(-)-borkősavat 10 ml dimetil-formamidban 80 °C-ra történő melegítés közben feloldunk, és 2,16 g, 10 mmól cisz-8-benzil-2,8-diazabiciklo[4.3.0]non 3 ml dimetil-formamiddal készített oldatával elegyítjük. 1 óra hosszat keverjük 0 °C-on, majd leszivatjuk, és dimetil-formamiddal és
- 38 metoxi-etanollal mossuk.
Kitermelés: 1,93 g Olvadáspont; 146-151 ®c.
[a]D 23 = -19,3° (c = 1, H20)
Metoxi-etanolból egyszeri átkristályosítással kapjuk a diasztereomer-tiszta [S,S]-8-benzil-2,8-diazabiciklo[4.3.0]nonán-D-tartarátot.
[a]D 23 = -22,7» (c = 1, H20) olvadáspont: 148-154 »C.
b) A bázis felszabadítása g [S,S]-8-benzil-2,8-diazabiciklo[4.3.0]nonán-D-tartarátot feloldunk 250 ml vízben és 32 g, 45 %-os nátrium-hidroxiddal elegyítjük. A kiváló olajat 150 ml terc-butil-metil-észterben felvesszük, a vizes fázist mégegyszer extraháljuk 150 ml terc-butil-metil-észterrel, és az egyesített szerves fázisokat nátrium-szulfát felett szárítva bepároljuk. Ezután vákuum-des z tilláljuk.
Kitermelés: 18,5 g [S,S]-8-benzil-2,8-diazabiciklo[4.3.0]nonán, Forráspont: 107 - 109 °C/0,l mbar [chJd24 = 17,3° (hígítás nélkül).
II. Módszer
75,0 g, 0,5 mól L(+)-borkősavat 80 »C hőmérsékleten feloldunk 250 ml dimetil-formamidban, és hozzácsepegtetünk 54,1 g, 0,25 ml cisz-8-benzil-2,8-diazabiciklo[4.3.0]nonánt 75 ml dimetil-formamidban oldva. Lassan Lehűtjük 20 »C-ra, és 1 óra hosszat keverjük a kristály szuszpenziót. A ([R,R]-8-benzil39
2,8-diazabiciklo[4.3.0)nonán-L-tartarát) kristályokat leszivatjuk, és a szűrletet rotációs bepárlón bepároljuk. A maradékot feloldjuk 500 ml vízben, és 63 g 45 %-os nátrium-hidroxiddal az I. módszer szerint leírt módon feldolgozzuk.
Kitermelés: 25,2 g [S,S]-8-benzil-2,8-diazabiciklo[4.3.0]nonán; a termék 3,6 % R,R-enantiomert tartlamaz (klór-hangyasav-mentil-észterrel reagáltatva gázkromatográfiásán határozzuk meg).
A vegyületet az I. módszer szerint D (-)-borkősawal átalakítjuk diasztereomer-tiszta [S,S]-8-benzil-2,8-diazabiciklo[4.3.0]nonán-D-tartaráttá. Átkristályosítás nem szükséges .
III. Módszer
102,9 g, 0,685 mól L(+)-borkősav 343 ml dimetil-formamiddal készített oldatához 80 - 90 °C hőmérsékleten hozzácsepegtetjük 73,6 g, 0,34 mól cisz-8-benzil-2,8-diazabiciklo[4.3.OJnonán 111 ml dimetil-formamiddal készített oldatát. Beoltjuk [R,R]-8-benzil-2,8-diazabiciklo[4.3.0]nonán-L-tartaráttal, és lassan 18 °C-os belső hőmérsékletre lehűtjük. A kristályokat leszivatjuk, a szűrletet [S,S]-8-benzil-2,8-diazabiciklo[4.3.0]nonán-L-tartaráttal beoltjuk és teljes kristályosodásig keverjük. Az anyalúgból bepárlás és a bázis felszabadítása után az I. módszer szerint D(-)-borkősavval történő tisztítás után [S,S]-8-benzil-2,8-diazabiciklo[4.3.0Jnonán-D-tartarátot kapunk. Ezután leszivatjuk, dimetil-formamiddal és izopropanollal mossuk és levegőn szárítjuk. A kristályokat 88 %-os etanolból átkristályosítjuk. 52 g [S,S]-8-
-benzil-2,8-diazabiciklo[4.3.0] nonán-L-tartarát-trihidrátot kapunk.
Olvadáspont: 201 - 204 ’C.
[a]D 23 = +5,2° (c = 1, H2O) .
A sót az I. módszer szerint leírva a bázis felszabadításával enantiomer-tiszta [S,S]-8-benzil-2,8-diazabiciklo[4.3.0]nonánná dolgozzuk fel.
IV. Módszer
a) cisz-8-Benzil-7,9-dioxo-2,8-diazabiciklo[4.3.0]nonán enantiomer elválasztása [18,6R]-8-Benzil-7,9-dioxo-2,8-diazabiciklo [4.3.0] nonánná
A ΙΙ/a módszer és a B. példa analógiájára járunk el, miközben királis segédreagensként D(-)-borkősavat használunk, vagy pedig a következő módon járunk el:
[ ÍR,6S]-8-benzil-7,9-dioxo-2,8-diazabiciklo[4.3.0]nonán-L-tartarát (B példa, ΙΙ/a módszer) anyalúgját és mosófolyadékját együtt bepároljuk, vízben felvesszük és háromszor extraháljuk toluollal. A toluolos fázist eltávolítjuk, a vizes fázist telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal elegyítjük, amíg a pH
7- 8 értéket el nem éri, majd négyszer extraháljuk metilén-kloriddal. Az egyesített metilén-klórid fázisokat magnézium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk.
Kitermelés: 14,4 g (60 % az eredetileg alkalmazott racém cisz-
8- benzil-7,9-dioxo-2,8-diazabiciklo[4.3. OJnonánhoz viszonyítva) .
[aJo23 = -4,5° (c = 5, etanol).
Ezt a 14,4 g, 59 mmól fenti vegyületet 8,6 g, 57 mmól
D (-)-borkősawal 120 ml etanolból kristályosítjuk a B példa (ΙΙ/a módszer) analógiájára^
Kitermelés: 8,9 g (77 %) [lS,6R]-8-benzil-7,9-dioxo-2,8-diazabiciklo[4.3.0]nonán-D-tartarát.
[a]D 23 = -46,2° (c = 0,5, 1 n HC1).
Etanol és glikol-monometil-éter elegyéből átkristályosítva további tisztítás következik:
[a]D 23 = -59,3° (C = 0,5, 1 n HC1).
5,0 g, 12,7 mmól ily módon kapott diasztereomer tartarátot a B példa ΙΙ/a módszere szerint a szabad aminná alakítjuk. Kitermelés: 3,0 g(96 %) [IS,6R]-8-benzil-7,9-dioxo-2,8-diazabiciklo[4.3.OJnonán, olvadáspont: 60-61 °C.
[aJo23 = -22,2° (c = 5, etanol).
Klórhangyasav-mentil-észterrel reagáltatva a gázkromatográfiás vizsgálat szerint 96,6 % ee enantiomer-felesleget kapunk.
b) [IS, 6R]-8-Benzil-7,9-dioxo-2,8-diazabiciklo[4.3.0]nonán redukciója [S,S]-8-benzil~2,8-diazabiciklo[4.3.0]nonánná
A B példa (II, b módszer) szerint járunk el, miközben eduktumként azonban a [IS,6R]-8-benzil-7,9-dioxo-2,8-diazabiciklo[4.3.OJnonánt használjuk.
A feldolgozás után kapott nyerstermék klór-hangyasav-mentil-észterrel történő átalakítás után [S,S]-8-benzil-2,8-diazabiciklo[4.3.0]nonán. A redukció során racemizálódást nem figyeltünk meg.
♦ ··
2) [S,8]-2,8-Diazabiciklo[4.3.0]nonán
28,4 g, 0,131 mól [S,S]-8-benzil-2,8-diazabiciklo[4.3.0]nonánt 190 ml metanolban hidrogénezünk 5,8 g 5 %-os palládium csontszén katalizátoron 90 °C hőmérsékleten és 90 bar nyomáson 5 óra hosszat. Ezután a katalizátort leszivatjuk, metanollal mossuk, a szűr letet rotációs bepárlón bepároljuk. A maradékot frakcionálás nélkül desztilláljuk.
Kitermelés: 15 g (90,5 %) [S,S]-2,8-diazabiciklo[4.3.0]nonán. Forráspont: 44-59 °C/0,18 mbar [a]D 22 = -2,29° (hígítás nélkül), ee > 99 % (gázkromatográfiásán Mosher-féle reagenssel reagáltatva határozzuk meg).
V. Módszer
3,75 g, 25 mmól L(+)-borkősavat 80 °C hőmérsékleten feloldunk 50 ml dimetil-formamidban és 10,82 g, 50 mmól cisz-8-benzil-2,8-diazabiciklo[4.3.OJnonánt csepegtetünk hozzá 15 ml dimetil-formamidban oldva. Beoltjuk [R,R]-8-benzil-2,8diazabiciklo[4.3.0]nonán-L-tartaráttal és még 1 óra hosszat keverjük körülbelül 72 °C hőmérsékleten, hogy a kristály csírák képződését tökéletesítsük. Ezután 15 °C-ra lassan lehűtjük, leszivatjuk és kétszer mossuk egyenként 13 ml dimetil-formamiddal. Az egyesített szőrieteket 80 °C-ra melegítjük, további 3,75 g, 25 mmól L(+)-borkősavval elegyítjük, majd 119 °C-ig melegítjük, amíg tiszta oldat nem keletkezik, és lassan ismét szobahőmérsékletre hűtjük, miközben beoltjuk [S,S]-8-benzil-2,8-diazabiciklo[4.3.0]nonán-L-tartaráttal. A kristá43 lyokat leszivatjuk, majd dimetil-formamiddal 2-metoxi-etanollal, végül etanollal mossuk, és levegőn szárítjuk.
Kitermelés: 9,59 g.
Olvadáspont: 188 - 192 °C.
A kristályokat 95 ml 80 %-os etanolból átkristályosítjuk, így θ/0 g, 76 % [S,S]-8-benzil-2,8-diazabiciklo[4.3.0]nonán-L-tartarát-trihidrátot kapunk, amely 112 - 118 °C-on olvad habzás közben, majd ismét megmerevedik, és 199 - 201 °C-on újra olvad.
[a]D 23 = 4,5° (c = 1, víz) .
ee: 98,0 % (klórhangyasav-mentil-észterrel reagáltatva gázkromatográfiásán határozzuk meg).
B. példa [R, R]-2,8-diazabiciklo[4.3.0]nonán (ab) képletű vegyület
1) [R, R]-8-Benzil-2,8-diazabiciklo[4.3.0]nonán
I. Módszer
Az A példa II. módszere szerint kapott [R,R]-8-benzil-2,8-diazabiciklo[4.3.0]nonánt dimetil-formamiddal és 49,2 g metoxi-etanollal mossuk és 300 ml metoxi-etanollal kristályosítjuk át. 45,6 g enantiomer-tiszta [R,R]-8-benzil-2,8-diazabiciklo[4.3.0]nonán-L-tartarátot kapunk (az enantiomer tisztaságát gázkromatográfiásán határozzuk meg klórhangyasav-mentil-észterrel történő reagáltatás után).
Olvadáspont: 121 - 124 °C.
[a]D 23 = +22,3° (c = 1, H2O) .
A 44,5 g sót aki A' példa Ib módszere szerint alakítjuk szabad bázissá. 20,2 g [R,R]-8-benzil-2,8-diazabiciklo[4.3.0]nonánt kapunk.
Forráspont: 107 - 111 °C/0,04 mbar. [a]D24 = “17,5° (hígítás nélkül).
II. Módszer
a) Cisz-8-Benzil-7,9-dioxo-2,8-diazabiciklo[4.3.OJnonán enantiomer elválasztása [ÍR,6S]-8-enzil—7,9-dioxo—2,8— -diazabiciklo[4.3.0]nonánná
24,1 g, 98,8 mmól cisz-8-benzil-7,9-dioxo-2,8-diazabiciklo[4.3.0]nonánt 410 ml etanol és 25 ml acetonitril elegyében melegítünk egy háromnyakú lombikban keverés közben visszafolyató hűtő alatt. Ezt követően egyszerre hozzáadunk 14,8 g, 98,8 mmól L(+)-borkősavat. Miután az ossz borkősav mennyiség teljesen feloldódott, először a melegítést megszüntetjük, és a lombikot azonban olajfürdőben hagyjuk. Amikor a rendszer annyira lehűlt, hogy az oldat már nem forr, a keverést is megszüntetjük. 50 °C hőmérsékleten oltókristályok hozzáadása után az elegy kristályosodik. Egész éjjel állni hagyjuk, eközben szobahőmérsékletre hűl, és a kivált kristályokat leszivatjuk, kevés etanol és petroléter 1:1 arányú elegyével mossuk, 2 óra hosszat szárítjuk 80 °C hőmérsékleten.
Kitermelés: 9,8 g (50 %) [lR,6S]-8-benzil-7,9-dioxo-2,8-diazabiciklo[4.3.0]nonán-L-tartarát.
[a]D 23 = +47,7° (c = 0,5, In HC1).
Etanol és glikol-monometil-éter elegyéből történő kétszeri átkristályosítás után még tovább tisztítjuk a vegyületet.’ [a]D 23 = +58,6° (c = 0,5, 1 n HC1).
iH-NMR (DMSO): 7,22-7,35 (2H, m, aril-H), 4,55 (s, 2H, benzilCH2); 4,28 (s, 2H, borkősav-CH); 3,91 (d, 1H, 1-CH), 2,97 (dd, 1H, 6-CH); 2,53-2,66 (m, 2H, 3-CH2), 1,78 és 1,68 (2H, m, 5CH2)_, 1,42 és 1,28 ppm (2m, 2H, 4-CH2).
Elemanalízis a CigH22N20g (394) képletre számítva: Számított: C % = 54,4, H % = 5,6, N % = 7,1, 0 % = 32,5; Talált: C % = 54,7, H % = 5,8, N % = 7,1, 0 % = 32,4;
Az abszolút konfiguráció meghatározását röntgenszerekezet analízissel végezzük, melyet a (ba) képletű vegyület szemléltet.
3,6 g, 9,1 mmól ily módon kapott diasztereomer-tiszta tartarátot a bázis felszabadítása céljából vízben oldunk, és telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal elegyítünk, amíg a pH-értéke 7-8 nem lesz. A vizes oldatot négyszer extraháljuk egyenként 20 ml metilén-kloriddal, az egyesített metilén-klorid fázisokat magnézium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. Kitermelés: 2,2 g (99 %) [ÍR,6S]-8-benzil-7,9-dioxo-2,8-diazabicikllo[4.3.OJnonán, Olvadáspont: 60-61 °C.
[a]D 23 = +21,8° (c = 5, etanol).
Gázkromatográfiásán 93,8 % ee enantiomer-felesleget határozunk meg klór-hangyasav-mentil-észteres reakció után.
b) [ÍR,68]-8-Benzil-7,9-dioxo-2,8-diazabiciklo[4.3.0]nonán redukciója [R,R]-8-Benzil-2,8-diazabiciklo[4.3.0]nonánná
Nitrogén atmoszférában egy hűtött lombikban 0,34 g, 9 mmól lítium-alumínium-hidridet elegyítünk 18 ml vízmentes tetrahidrofuránnal és hozzácsepegtetünk 0,73 g, 3 mmól [lR,6S]-8benzil-7,9-dioxo-2,8-diazabiciklo[4.3.0]nonánt 3 ml vízmentes tetrahidrofuránban oldva. Ezt követően az elegyet visszafolyató hűtő alatt forraljuk 16 óra hosszat, majd feldolgozzuk oly módon, hogy hozzácsepegtetünk 0,34 ml vizet 10 ml tetrahidrofuránban, 0,34 ml 10 %-os nátrium-hidroxidot, valamint 1,02 ml vizet. A csapadékot leszivatjuk, tetrahidrofuránnal mossuk és a szűrletet bepároljuk. Visszamarad 0,7 g nyers [R,R]-8-benzil-2,8-diazabiciklo[4.3.0]nonán (gázkromatográfiásán 99 %-os).
Az enantiomer-tisztaság gázkromatográfiás meghatározásánál klór-hangyasav-mentil-észter alkalmazásával racemizálódást nem lehetett megállapítani.
2) [R,R]-2,8-Diazabiciklo[4.3.0]nonán
Az a) példa előírása szerint hidrogénezünk 19,4 g, 0,09 mól [R,R]-8-benzil-2,8-diazabiciko[4.3.0]nonánt.
Kitermelés: 9,61 g (85 %) [R,R]-2,8-diazabiciklo[4.3.OJnonán,
Forráspont: 45-58 °C/0,08 mbar.
[a]D 23 = +2,30° (hígítás nélkül).
C. Példí’ [8,8-2-Metil-2,8-diazabiciklo[4.3.0]nonán (acj képletű vegyület
1) [8,8]-8-Benz il-2-metil-2,8-diazabiciklo[4.3.0]nonán
43,2 g, 0,2 mmól [S,S]-8-benzil-2,8-diazabiciklo[4.3.0]nonánt 20 ml 37 %-os formaldehid oldattal, 40 ml vízzel és 24 g ecetsavval elegyítünk, és 10 óra hosszat hidrogénezünk. 20 °C hőmérsékleten 20 bar nyomáson 2 g 5 %-os palládium/csontszén katalizátoron leszivatjuk, a szűrletet kálium-karbonáttal meglúgosítjuk, és a terméket terc-butil-metil-éterrel extraháljuk. Nátrium-szulfát felett szárítva bepároljuk, a maradékot vákuum desztilláljuk.
Kitermelés: 14,8 g. Forráspont: 114 - 124 °C/0,14 mbar.
2) [8,8]-2-Metil-2,8-diazabiciklo[4.3.0]nonán
12,9 g, 56 mmól [S,S]-8-benzil-2-metil-2,8-diazabiciklo[4.3.0]nonánt 90 ml metanolban 90 °C hőmérsékleten és 90 bar nyomáson hidrogénezünk 1,1 g, 5 %-os palládium/csontszén katalizátoron. Leszűrjük, a szűrletet rotációs bepárlón bepároljuk, a maradékot vákuumban desztilláljuk.
Kitermelés: 5,5 g enantiomer-tiszta [S,S]-2-metil-2,8-diazabiciklo[4.3.0]nonán [Mosher-féle reagenssel reagáltatva történik az azonosítás].
Forráspont: 78 - 81 °C/14 mbar.
• ··♦ ·· ·· ·»·· ·· 1 · · · · • · · 4·· »«· • ® · · · · · ·♦· ·· ···» ·· ···
- 48 D Példa cisz-2-0xa-5,8-diazabiciklo[4.3.0]nonán (ad) képletű vegyület
1) Transz-l-Benzoil-3-bróm-4-(2-hidroxi-etoxi)-pirrolidin g, 0,55 mól l-benzoil-3-pirrolint 380 g etilén-glikolban feloldunk, és szobahőmérsékleten hozzáadunk 101 g (0,57 mól) N-bróm-szukcinimidet 5 g-os részletekben 2 óra leforgása alatt. Ezt követően egész éjjel keverjük szobahőmérsékleten, vízre öntjük, metilén-kloriddal extraháljuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk, az oldatot bepároljuk. A kapott 188 g maradékot ecetsav-etil-észterrel kromatográfáljuk kovasavgélen. Kitermelés: 136,5 g (78 %). Gázkromatográfiásán 99 %-os.
2) transz-l-Benzoil-3-bróm-4-(2-toziloxi-etoxi)-pirrolidin g, 0,239 mól transz-l-benzoil-3-bróm-4-(2-hidroxi-etoxi)-pirrolidint feloldunk 32 g, 0,316 mól trietil-aminnal és 1 g 4-dimetil-amino-piridinnel együtt 750 ml toluolban, és hozzácsepegtetünk 60 g, 0,31 mósl tozil-kloridot 450 ml toluolban. Az elegyet 2 napig keverjük szobahőmérsékleten, hozzáadunk vizet, a vizes fázist elválasztjuk és toluollal extraháljuk. A toluolos oldatokat 10 %-os sósavval mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk, bepároljuk, ecetsav-etil-észterben feloldjuk, és kovasavgélen leszűrjük. A szűrletet bepároljuk.
Kitermelés: 125 g (91 %) .
A vékonyrétegkromatogramm egységes vegyületre utal.
V «··* ·· ♦ · ···· ·· · · · · i • ν «4·» · w · • « · · · » ·
3) cisz-8-Benzoil-5-benzil-2-oxa-5,8-diazabiciklo [4.3.0]nonán
124 g (0,265 mól) transz-l-benzoil-3-bróm-4-(2-toziloxi-etoxi)-pirrolidint visszafolyató hűtő alatt 86 g, 0,8 mól benzilaminnal egész éjjel melegítünk 1,5 liter xilsolban. A benzil-amin sókat leszivatjuk, és a szűrletet bepároljuk,
Kitermelés: 91,2 g.
4) cisz-5-Benzil-2-oxa-5,8-diazabiciklo[4.3.0]nonán g, 0,265 mól cisz-8-benzoil-5-benzil-2-oxa-5,8-diazabiciklo[4.3.0]nonánt 200 ml koncentrált sósavval és 140 ml vízzel melegítünk egész éjjel visszafolyató hűtő alatt. Lehűlés után a benzoesavat leszivatjuk, fele térfogatra bepároljuk, az oldatot kálium-karbonáttal meglúgosítjuk, kloroformmal extraháljuk, kálium-karbonáttal szárítjuk és bepároljuk, majd desztilláljuk.
Kitermelés: 30,7 g (48,8 %) .
Forráspont: 134 - 142 °C/0,6 mbar.
Gázkromatográfiásán a tartalom 92 %-os.
5) cisz-2-Oxa-5,8-diazabiciklo [4.3.0]nonán-dihidroklorid g, 0,11 mól 92 %-os cisz-5-benzil-2-oxa-5,8-diazabiciklo[4.3.OJnonánt 180 ml etanolban és 19 ml koncentrált sósavban hidrogénezünk 3 g 10 %-os palládium csontszén katalizátoron 100 °C hőmérsékleten 100 bar hidrogén nyomás mellett. A katalizátort leszűrjük, a szűrletet bepároljuk, és a kivált kristályokat exszikkátorban foszfor-pentoxid felett szárítjuk.
Kitermelés: 17,1 g (77 %) .
Olvadáspont: 244 - 250 °C.
*·*·ν· 99 • · 9 ·· • · ···«V» • · · » · ·
Ε példa cisz-5-Benzil-2-oxa-5,8-diazabiciklo[4.3.OJnonán enantiomer-elválasztása
150,1 g, 1 mól D(-)-borkősavat 60 - 65 °C hőmérsékleten elegyítünk 700 ml metanollal és hozzácsepegtetünk 218,3 g, 1 mól cisz-5-benzil-2-oxa-5,8-diazabiciklo[4.3.0]nonánt 300 ml metanolban oldva. Ezután hagyjuk az elegyet lassan 49 ’C-ra hűlni, ameddig az oldat zavaros nem lesz, majd beoltjuk 1R,6S-5-benzil-2-oxa-5,8-diazabiciklo[4.3.0]nonán-D-tartarát előkísérletileg kapott kristályaival, majd 30 percig ezen a hőmérsékleten keverjük, ameddig kristály csíra nem képződik, és lassan 0-3 °C-ra lehűtjük. Leszivatás után 200 ml etanol és 100 ml metanol 0 °C-ra hűtött elegyével, majd egyenként 3 x 300 ml etanollal mossuk, végül a terméket levegőn szárítjuk. Kitermelés: 160,3 g ÍR,6S-5-benzil-2-oxa-5,8-diazabiciklo- [4.3.OJnonán-tartarát (87 %)
Olvadáspont: 174,5 - 176,5 °C.
ee > 97% (1-fenil-etilizocianáttal reagáltatva és HPLC-vel kiértékelve) [a]D 23 = +24,0 (c = 1, metanol).
Az 1. kristályokból 156,9 g-ot 1500 ml metanolból átkristályosítunks.
Kitermelés: 140,0 g (89 %-ot visszanyertünk). Olvadáspont: 176 - 177 °C.
[aJo23 = +25,2 (c = 1, metanol).
AZ első kristályosítás metanolos anyalúgját bepároljuk rotációs bepárlón, 236 g szirupszerű maradékot feloldunk 500 ml >· ·· ····** • · e ·· • ······ • · · · · vízben, 250-ml 6 n nátrium-hidroxiddal a pH-t 12-13-ra állítjuk, 3 x 350 ml toluollal extraháljuk, az extraktumot nátrium-karbonát felett szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A maradékot, azaz 113,1 g barna olajat, amely gázkromatográfiás vizsgálat szerint 97 % cisz-5-benzil-2-oxa-5,8-diazabiciklo[4.3.0Jnonánt tartalmaz, tisztítás nélkül alkalmazzuk az lS,6R-enantiomer előállításához.
113,1 g, 0,518 mól nyers dúsított IS,6R-5-benzil-2-oxa-5,8-diazabiciklo[4.3.0]nonánt feloldunk 155 ml metanolban, és hozzácsepegtetjük 77,8 g, 0,518 mól L(+)-borkősav 363 ml metanollal készített forrásban lévő oldatához. Már a csepegtetés közben lassan kristály kása keletkezik. 1 óra hosszat keverjük 60 °C-on, majd lassan lehűtjük 2 órán belül 0 °C-ra. A kristályokat leszivatjuk, és egy 0 °C-ra hűtött etanol és metanol 2:1 arányú elegyéhez, és ezt követően háromszor mossuk etanollal. Ezután levegőn szárítjuk.
Kitermelés: 145,5 g IS,6R-5-benzil-2-oxa-5,8-diazabiciklo[4.3.0]nonán-L-tartarát (79 %)
Olvadáspont: 174,5-176,5 °C ee > 97 % (1-fenil-izocianáttal reagáltatva és HPLC-vel kiértékelve) .
[aJo23 - -24,0° (c = 1, metanol).
Az enantiomer-tiszta bázis felszabadítása
144 g, 0,39 mól IS,6R-5-benzil-2-oxa-5,8-diazabiciklo[4.3.0]nonán-tartarátot feloldunk 250 ml vízben, és hozzáadunk
175 ml, 1,05 mól 6 n nátrium-hidroxidot. A kivált olajat 500 ml toluolban felvesszük, a szerves fázist elválasztjuk, és a vizes fázist még háromszor extraháljuk egyenként 250 ml toluollal. Az egyesített szerves fázisokat nátrium-karbonát fölött szárítjuk, szűrjük, rotációs bepárlón bepároljuk. A maradékot magas vákuumban 20 cm-es Vigreux-oszlopon desztilláljuk.
Kitermelés: 81,6 g (96 %) IS,6R-5-benzil-2-oxa-5,8-diazabiciklo[4.3.0]nonán
Forráspont: 120 - 139 °C/0,04 - 0,07 mbar
Tartalom: Gázkromatográfiás analízis szerint 100 %.
Sűrűség: δ = 1,113 g/ml [a]D 23 = -60,9° (hígítás nélkül)
Desztillációs maradék: 0,12 g.
Hasonló módon kapjuk 139,2 g, 0,376 mól l(J,6S-5-benzil-2-oxa-5,8-diazabiciklo[4.3.0]nonán-tartarátból a 76 g, 93 % ÍR, 6S-5-benzil-2-oxa-5,8-diazabiciklo[4.3.0]nonánt.
[α]ο23 = +61,2° (hígítás nélkül).
A cisz-5-nbenzil-2-oxa-5,8-diazabiciklo[4.3.0]nonánra leírt enantiomer szétválasztást analóg hajthatjuk végre a transz-5-benzil-2-oxa-5,8-diazabiciklo[4.3.0]nonánnal R,R- és S, S-5-benzil-2-oxa-5,8-diazabiciklo[4.3.0]nonánná.
F. példa
1) 3S, 4S-4-Alliloxi-3-hidroxi-pirrolidin-l-karbonsav-terc-butil-észter
16,5 g, 0,55 mól 80 %-os nátrium-hidridet 500 ml vízmentes
- 53 dioxánba helyezünk, és 60 °C-on hozzácsepegtetjük 107,5 g, 0,53 mól S,S,-3,4-dihidroxi-pirrolidin-l-karbonsav-terc-butil-észtert (3 403 194 számú német szövetségi köztársaságbeli közzétételi irat) vízmentes dioxánnal készített forró oldatát. 60 °C hőmérsékleten 1 órát keverjük, majd hozzácsepegtetünk 64 g, 0,53 mól allil-bromidot. Ezt követően 3 óra hosszat keverjük 60 °C-on, bepároljuk, a maradékot feloldjuk 200 ml vízben és 600 ml metanolban. Egyenként 200 ml pentánnal háromszor extraháljuk, a metanolt rotációs bepárlón leszivatjuk, 200 ml vízzel hígítjuk és metilén-kloriddal extraháljuk. A metilén-klorid oldatot magnézium-szulfát felett szárítjuk, bepároljuk, és 200 ml terc-butil-metil-éterben oldjuk. Éjjel 9 g, 44 mmól edukt kristályosodik. Az éteres oldatot bepároljuk, és desztilláljuk.
Kitermelés: 83 g (80 % a visszanyert eduktra és diallil-éterre vonatkoztatva).
Forráspont: 149 °C/0,7 mbar - 159 °C/0,9 mbar.
A desztillátum 5 % eduktot és 4 % diallil-étert tartalmaz.
A pentán extraktumból 17 g 15 % kívánt terméket és 84 % diallil-étert tartalmazó elegyet kapunk.
[a)D23 = -10,5° (c = 1, metanol).
2) 38,4S-33-Hidroxi-4-(2-hidroxi-etoxi)-pirrolidin-1-karbonsav-terc-butil-észter g (0,24 mól, 91 %-os) 3S,4S-4-allil-oxÍ-3-hidroxi-pirrolidin-1-karbonsav-terc-butil-észtert feloldunk 250 ml metanolban, lehűtjük 0 °C-ra. Az oldaon ózont vezetünk kérész54 tül, amíg egy utánkapcsolt kálium-jodid oldatot tartalmazó mosóedény az ózon megjelenését és ezzel a reakció teljessé válását nem mutatja. Az ózon maradékot egy nitrogénárammal elvezetjük, majd 0 °C hőmérsékleten a keletkezett ozonidot 18 g nátrium-bórhidriddel redukáljuk, melyet 1 g-os adagokban teszünk hozzá. Ezt követően szobahőmérsékleten egész éjjel keverjük, az elegyet bepároljuk, vízzel hígítjuk, 20 g kálium-karbonáttal elegyítjük, ötször egyenként 100 ml metilén-kloriddal extraháljuk. A szerves oldatokat magnézium-szulfát felett szárítjuk, bepároljuk.
Kitermelés: 65,8 g (100 %) .
A termék gázkromatográfiás vizsgálat szerint 91 %-os. [űíJd20 = -15,2° (c = 0,97, metanol).
3) 38,48-1—terc-butoxi-karbonil-3-tozil-oxi-4-(2-tozil-oxi-etoxi)-pirrolidin
2,7 g, 10 mmól 91 %-os 3S,4S-3-hidroxi-4-(2-hidroxi-etoxi)-pirrolidin-l-karbonsav-terc-butil-észtert 30 ml metilén-kloridba helyezünk, hozzáadunk 6 ml 45 %-os nátrium-hidroxidot és 0,1 g benzil-trietil-ammónium-kloridot, majd hűtés közben hozzácsepegtetünk 2,86 g, 20 mmól tozil-kloridot 10 ml metilén-kloridban oldva. Ezt követően szobahőmérsékleten még 1 órát keverjük, 20 ml vízre öntjük. A szerves fázist elválasztjuk, a vizes fázist metilén-kloriddal extraháljuk. A szerves fázisokat magnézium-szulfát felett szárítjuk, bepároljuk. Kitermelés: 5 g (90 %).
A termék vékonyrétegkromatográfiásan egységes.
1) IS, 6R-5-benz il-2 -oxa-5,8-diazabiciklo [4.3.0] nonán-8-karbonsav-terc-butil-észter g (156 mmól) 3S, 4S-l-terc-butoxi-karbonil-3-toziloxi-4-(2-toziloxi-etoxi)-pirrolidint visszafolyató hűtő alatt egész éjjel melegítünk 58 g, 0,54 mól benzil-aminnal 1 liter xilolban. Lehűtjük, a kivált benzil-amin sókat leszivatjuk, a maradékot bepároljuk.
Kitermelés: 43 g (58 %).
A termék gázkromatográfiás vizsgálat alapján 67 %-os.
5) IS, 6R—5—Benzi1—2 -oxa-5,8-diazabiciklo [4.3.0] nonán g, 90 mmól ls,6R-5-benzil-2-oxa-5,8-diazabiciklo[4.3.0]nonán-8-karbonsav-terc-butil-észtert 35 ml koncentrált sósavban melegítünk, és a szén-dioxid fejlődés befejeződéséig visszafolyató hűtő alatt 35 ml vizet adunk hozzá. Kálium-karbonáttal meglúgosítjuk, kloroformmal extraháljuk. A szerves oldatokat magnézium-szulfát felett szárítjuk, bepároljuk, és kétszer desztilláljuk 20 cm-es Vigreux oszlopon.
Kitermelés: 11,1 g (55 %).
Forráspont: 108 - 115 °C/0,07 mbar.
[a]D 26 = -58,3° (hígítás nélkül).
G példa
1) 3R, 4R-4-Allil-oxi-3-hidroxi-pirrolidin-l-karbonsav-terc-butil-észter
A reakciót az FI) példa analógiájára R,R-3,4-dihidroxi-pirrolidin-l-karbonsav-terc-butil-észterrel végezzük:
Forráspont: 145 °C/O,1 mbar.
[a]ö23 ~ +9,5° (c = 1,0, metanol).
A termék gázkromatográfiás analízis szerint 95 %-os.
2) 3R, 4R-3-Hidroxi-4- (2-hidroxi-etoxi) -pirrolidin-1-karbonsav-terc-butil-észter
A reakciót az F2) példa analógiájára 3R,4R-4-alliloxi-3-hidroxi-pirrolidin-l-karbonsav-terc-butil-észterrel végezzük. Kitermelés: 99 % (0,175 mólos kiindulási anyagra).
[a]D 20 = +16,5° (c = 0,94, metanol).
3) 3R, 4R-l-terc-Butoxi-karbonil-3-tozil-oxi-4- (2-tozil-oxi-etoxi)-pirrolidin
A reakciót az F3) példa analógiájára a 3R,4R-3-hidroxi-4- (2-hidroxi-etoxi) -pirrolidin-l-karbonsav-terc-butil-észterrel végezzük.
Kitermelés: kvantitatív (0,11 mólos kiindulási anyagra).
4) ÍR, 6S-5-Benzil-2-oxa-5,8-diazabiciklo [4.3.0]nonán-8-karbonsav-terc-butil-észter
A reakciót az F4) példa analógiájára 3R, 4R-l-terc-butoxi-karbonil-3-toziloxi-4- (2-toziloxi-etoxi) -pirrolidinnel végezzük:
Kitermelés: 40 % (0,1 mólos kiindulási anyagra).
5) ÍR,6S-5-Benzil-2-oxa-5,8-diazabiciklo[4.3.0] nonán
A reakciót az F5) példa analógiájára végezzük lR,6S-5-benzil-2-oxa-5,8-diazabiciklo [4.3.0]nonán-8-karbonsav-terc-butil-észterrel.
Kristályosítjuk: 63 % (40 mmól-os kiindulási anyagra). Forráspont: 120 °C/0,06 mbar
A termék gázkromatográfiásán 95 %-os.
[a]D 23 = +58,5° (hígítás nélkül).
H példa
1) IS, 6R-2 -Oxa-5,8-diazabiciklo [4.3.0] nonán-dihidroklorid
7,5 g, 34,4 mmól IS, 6R-5-benzil-2-oxa-5,8-diazabiciklo- [4.3.0]nonánt 200 ml etanolban hidrogénezünk 7 ml koncentrált sósav hozzáadása közben 1 g 10 %-os palládium csontszén katalizátoron 100 °C hőmérsékleten 100 bar nyomáson. A katalizátort leszivatjuk, vízzel többször mossuk. A vizes szűrletet bepároljuk, erre a maradék kikristályosodik. A kristályokat etanollal alaposan eldörzsöljük, leszivatjuk, és levegőn szárítjuk.
Kitermelés: 4,6 g (66,5 %) .
Olvadáspont. 233 - 235 °C.
2) IS,6R-2-Oxa-5,8-diazabiciklo[4.3.OJnonán g, 0,27 mól IS, 6R-5-benzil-2-oxa-5,8-diazabiciklo[4.3.0]nonánt 500 ml etanolban hidrogénezünk 5 g 10 %-os palládium csontszén katalizátoron 120 °C hőmérsékleten 120 bar nyomáson. A katalizátort leszivatjuk, a szűrletet bepároljuk, a maradékot desztilláljuk.
Kitermelés: 32,9 g (95 %).
Forráspont: 65 °C/0,03 mbar.
[aJö28 = +8,2° (hígítás nélkül).
ee-érték: >99,5 % (Mosher-reagenssel reagáltatva).
• · · « • « · • *·« >· ·
I Példa
1) ÍR,68-2-Oxa-5,8-diazabiciklo[4.3.0]nonán-dihidroklorid
A reakciót a Hl) példa analógiájára végezzük lR,6S-5benzi1-2-oxa-5,8-diazabiciklo[4.3.OJnonánnal.
Kitermelés: 77 % (23,8 mmólos kiindulási anyagra). Olvadáspont: 230 - 232 °C.
2) ÍR,68-2-Oxa-5,8-diazabiciklo[4.3.0]nonán
A reakciót a H2) példa analógiájára ÍR,6S-5-benzil-2-oxa-5,8-diazabiciklo[4.3.0]nonánnal végezzük.
Kitermelés: 93,3 % (1,58 mólos kiindulási anyagra)
Forráspont: 63 - 65 °C/0,03 mbar [aJo23 = -8,4° (hígítás nélkül) ee-érték: >99,5 % (Mosher-reagenssel reagáItatva).
Analóg kaphatjuk az 1R,6R- illetve IS,6S-2-oxa-5,8-diazabiciklo [4.3.0]nonánt.
J példa
ÍR,6S-2-Oxa-5,8-diazabiciklo[4.3.0]nonán-dihidrobromid
1) ÍR,6S-5-(lR-fenil-etil)-8-tozil-2-oxa-5,8-diazabiciklo[4.3.0]nonán
11,8 g, 0,196 mól transz-3-bróm-l-tozil-4-(2-toziloxi-
-etoxi)-pirrolidint és 72 g, 0,584 mól R-(+)-1-fenil-etil-amint egész éjjel melegítünk 900 ml xilolban visszafolyató hűtő alatt. A lehűtött oldatot 2 n nátrium-hidroxiddal mossuk, kálium-karbonáttal szárítjuk, a szárítószert eltávolítjuk, az oldatot bepároljuk. Lehűléskor a maradékból kristályok válnak ki, melyeket leszivatunk és 750 ml mosóbenzin és 200 ml n-buta-
nol elegyéből átkristályosítjuk.
Kitermelés: 15 g (39,6 % optikailag tiszta anyag). Olvadáspont: 188 °C.
[a]D 28 = +103,7° (c = 1, CHC13).
2) ÍR,68—8—Tozil—2-oxa—5,8—diazabiciklo[4.3.OJnonán g, 33,6 mmól lR,6S-5-(lR-fenil-etil)-8-tozil-2-oxa-5,8-diazabiciklo[4.3.0]nonán 200 ml etanollal készített oldatát
2,5 g 10 %-os palládium csontszén katalizátoron hidrogénezünk, 100 °C-on 100 bar nyomáson. A katalizátort leszivatjuk, a szűrletet bepároljuk, és 30 ml toluolból átkristályosítjuk. Kitermelés: 7,5 g (79 %).
Olvadáspont: 160 - 161 °C.
[a]D 23 = +17,5° (c = 1,21, CHCI3).
3) ÍR,68-2-Oxa-5,8-diazabiciklo[4.3.0]nonán-dihidrobromid g, 24,8 mmól ÍR,6S-8-tozil-2-oxa-5,8-diazabiciklo- [4.3.0]nonánt feloldunk 25 ml 33 %-os hidrogén-bromid jégecetes oldatában. Hozzáadunk 5 g fenolt, és egész éjjel szobahőmérsékleten keverjük. Diizopropil-éterrel hígítjuk, a kikristályosodott sót leszivatjuk és levegőn szárítjuk.
Kitermelés: 5,5 g.
Mosher-reagenssel reagáltatva gázkromatográfiásán csak egy kimutatható enantiomer keletkezik (ee > 99,5 %).
A közbenső termékek előállítása
Zl. Példa (1) képletű vegyület
A. l-Ciklopropil-7-([8,8)-2,8-diazabiciklo[4.3.0]non-8-il) -6,8-difluor-1,4-dihidro-4-oxo-3-kinolinkarbonsav
141,5 g, 0,5 mól l-ciklopropil-6,7,8-trifluor-l,4-dihidro-
-4-oxo-3-kinolin-karbonsavat 1500 ml acetonitril és 750 ml dimetil-formamid elegyében melegítünk visszafolyató hűtő alatt 1 óra hosszat 55 g, 0,5 mól l,4-diazabiciklo[2.2.2]oktán jelenlétében 69,25 g, 0,55 mól (+)-[S,S]-2,8-diazabiciklo[4.3.0]nonánnal (ee 99,5 %, gázkromatográfiásán 99,8 %-os). A szuszpenziót lehűtjük, a csapadékot leszivatjuk, vízzel mossuk, majd 1 liter vízzel pH 7-ig keverjük. Leszivatjuk, 60 °C-on levegőztetőszekrényben szárítjuk.
Kitermelés: 163,4 g (84 %) . Olvadáspont: 249 - 251 °C (bomlás közben).
B. (-)-l-Ciklopropil-7-([8,8]-2,8-diazabiciklo[4.3.0]non-8-il)—6,8-difluor-l,4-dihidro-4-oxo-3-kinolinkarbonsav-hidroklorid
6,0 g, 15,4 mmól l-ciklopropil-7-([S,S]-2,8-diazabiciklo[4.3.0]non-8-il)-6,8-difluor-l,4-dihidro-4-oxo-3-kinolin-karbonsavat 60 °C hőmérsékleten 40 ml félig koncentrált sósavban oldunk, és a hidroklorid oldatát leszűrjük. A szűrletet a felére pároljuk, jégben hűtjük és 40 ml etanollal elegyítjük. A sárga kristályokat leszivatjuk, etanollal mossuk, 60 ’C-on magas vákuumban szárítjuk, miközben a szín kivilágosodik. 5,51 g, 84 % hidrokloridot kapunk, amely már igen tiszta.
• ·
- 61 További tisztításhoz feloldjuk az anyagot 50 ml vízben melegen. A sárga oldatot 5 ml félig koncentrált sósavval elegyítjük, jéggel hűtjük, a kivált kristályokat leszivatjuk, etanollal jól átmossuk, és először szobahőmérsékleten, majd magas vákuumban 100 °C-on szárítjuk.
Kitermelés: 4,64 g (70,8 %) .
Olvadáspont: 324 - 325 °C (bomlik). Vékonyrétegkromatográfiásan kovasavgélen diklór-metán/metanol/17 %-os vizes ammónia 30:8:1 arányú elegyével eluálva): egységes, Rf érték 0,3.
[a)D25 = 256° (c = °'5' h2°) ·
HPLC szerint a tartalom 99,4 %-os.
Z2 Példa
1(2) képletű vegyület
A. 8-Klór-l-ciklopropil-7-([8,S]-2,8-diazabiciklo[4.3.0]ηοη-8-il) -6-fluor-l,4-dihidro-4-oxo-3-kinolinkar bonsav g, 50 mmól 8-klór-l-ciklopropil-6,7-difluor-1,4-dihidro-4-oxo-3-kinolin-karbonsavat 150 ml acetonitril és 75 ml dimetil-formamid elegyében visszafolyató hűtő alatt 1 óra hosszat melegítünk 8,25 g, 75 mmól 1,4-diazabiciklo[2.2.2Joktán (DABCO) jelenlétében, 7 g, 55 mól (+)-[S,S]-2,8-diazabiciklo[4.3.OJnonánnal. Az oldatot lehűtjük, kristályosításig dörzsöljük és a kívánt csapadékot egész éjjel történő állás után leszivatjuk, acetonitrillel mossuk és 100 °C-on levegőztető szárítószekrényben szárítjuk.
Kitermelés: 13,5 g (66,6 %).
Olvadáspont: 193 - 196 °C (bomlik) .
* ·· :·· • · ·
Rf-érték (kovasavgélen; metilén-klorid/metanol/17 %-os vizes ammónia: 30:8:1 = 0,4).
B. 8-Klór-l-ciklopropil-7-((8,8)-2,8-diazabiciklo[4.3.0]ηοη-8-il)-6-fluor-1,4-dihidro-4-oxo-3-kinolinkarbonsav-hidroklorid
13,1 g, 32 mmól 8-klór-l-ciklopropil-7-([S,S]-2,8-diazabiciklo[4.3.0]non-8-il)-6-fluor-1,4-dihidro-4-oxo-3-kinolinkarbonsavat 50 ml vízben szuszpendálunk és 50 ml félig koncentrált sósav hozzáadásával feloldunk. Zsugorított üvegszűrőn keresztül leszűrjük, vákuumban bepároljuk, a maradékot körülbelül 300 ml abszolút etanollal eldörzsöljük. A szuszpenziót jéggel hűtjük, a csapadékot leszivatjuk, etanollal mossuk, először szobahőmérsékleten, majd 100 °C-on vákuumban szárítjuk.
Kitermelés: 13,4 g (93,8 %) .
Olvadáspont: 328-330 °C (bomlik).
Rf-érték (kovasavgélen, metilén-klorid/metanol/17 %-os vizes ammónia: 30:8:1 = 0,4).
Tartalom (HPLC szerint): 99,9 %-os [a]D24 = -164,4° (c = 0,45, H2O).
Z3. Példa (3) képletű vegyület
A Z1 példa analógiájára l-ciklopropil-6,7-difluor-1,4-dihidro-4-oxo-3-kinolin-karbonsawal kapjuk.
A. l-Ciklopropil-7-([S,S]-2,8-diazabiciklo[4.3.0]non-8-il)-
-6-fluor-1,4-dihidro-4-oxo-3-kinolinkarbonsavat.
Olvadáspont: 256 - 258 °C (bomlik).
B. l-Ciklopropil-7-([s,S]-2,8-diazabiciklo[4.3.0]non-8-il)- —6—fluor-1,4-dihidro-4-oxo-3-kinolinkarbonsav-hidrokloridot.
Olvadáspont: > 320 eC (bomlik), [a]D 26 = ~90,6° (c = 0,48, H20).
Z4. példa (4) képletű vegyület
A. 6 g (20 mmól) l-ciklopropil-5,6,7,8-tetrafluor-1,4-dihidro-4-oxo-3-kinolin-karbonsavat 40 ml acetonitrilben és 20 ml N-metil-pirrolidonban 2,2 g, 20 mmól 1,4-diazabiciklo[2.2.2]oktán jelenlétében melegítünk 2,7 g, 21,4 mmól (+)- [S,S]—2,8-diazabiciklo[4.3.OJnonánnal 1 óra hosszat visszafolyató hűtő alatt. A kapott szuszpenziót lehűtjük, a csapadékot leszivatjuk, acetonitrillel mossuk, 100 °C-on 12 mbar nyomáson szárítjuk.
Kitermelés: 6,7 g (82,3 %) l-ciklopropil-7-([S,S]-2,8-diazabiciklo[4.3.0]ηοη-8-il)-5,6,8-trifluor-1,4-dihidro-4-oxo-3-k ino1inkarbonsav,
Olvadáspont: 257 - 259 °C (bomlik); glikol-monometil-éterből átkristályosítva: olvadáspont: 260 - 265 °C (bomlik).
B. 1,5 g, 3,7 mmól A lépés szerinti terméket 6 ml 1 n sósavba viszünk. Rövid idő múlva kiválik a hidroklorid. Ezt leszivatjuk, kétszer egyenként 5 ml etanollal mossuk, 100 °Con 12 mbar-on szárítjuk.
Kitermelés: 1,4 g (85,7 %) l-ciklopropil-7-([S,S]-2,8diazabiciklo[4.3.0]ηοη-8-il)-5,6,8-trifluor-1,4-dihidro-4-oxo-3-kinolinkarbonsav-hidroklorid, • · « «
- 64 Olvadáspont: >310 ’C (bomlik). [a]D 26: -272’ (c = 0,5, H2O).
Z5. Példa (5) képletű vegyület
5,2 g (13 mmól) Z4A példa szerinti terméket feloldunk 80 ml piridinben, autoklávban, elegyítjük 15 ml folyékony ammóniával, és 12 óra hosszat melegítjük 130 ’C-on. Ezt követően lehűtjük, az autokláv nyomását kiengedjük, az elegyet bepároljuk, a maradékot acetonitrillel ultrahang fürdőn kezeljük. Az oldhatatlan csapadékot leszivatjuk, a maradékot 150 ml vízben forrón feloldjuk. Az oldatot leszűrjük, a hidrokloridot 10 ml félig koncentrált sósavval kicsapjuk, leszivatjuk, és 100 ’C-on levegőztető szárítószekrényben szárítjuk. A kapott terméket 100 ml glikol-monometil-éterben szuszpendáljuk 110 - 115 ’C-on, és 38 ml félig koncentrált sósav hozzáadásával feloldjuk. Az oldatot forrón leszűrjük zsugorított üvegen keresztül, lehűtjük, és a kivált sárga kristályokat leszivatjuk, etanollal mossuk, és 120 ’C hőmérsékleten 12 mbar nyomáson szárítjuk.
Kitermelés: 2,5 g (44 %) 5-amino-l-ciklopropil-7-([S,S]-2,8diazabiciklo[4.3.0]non-8-il0-6,8-dif luor-1,4-dihidro-4-oxo-3-kinolinkarbonsav-hidroklorid.
Olvadáspont: >335 ’C (bomlás közben, és már 335 ’C alatt sötét elszíneződés).
[a]D 28: -280,8’ (C = 0,53, H2O).
Ζ6. Példa (6) képletű vegyület
1,4 g, 5 mmól 7-kl6r-l-ciklopropil-6-fluor-1,4-dihidro-4oxo-1,8-naftiridin-3-karbonsavat 15 ml acetonitrilben keverünk
1,3 g, 10,3 mmól (+)-[S,S]-2,8-diazabiciklo[4.3.0]nonánnal víz kizárása mellett szobahőmérsékleten 1 óra hosszat. Egész éjjel állni hagyjuk, majd leszivatjuk, acetonitrillel mossuk és tisztításhoz kovasavgélen kromatográfáijuk. (Futtatószer: metilén-klorid és metanol, valamint 17 %-os vizes ammónia 30:8:1 arányú elegye; Rf-érték 0.4). A kapott l-ciklopropil-6-([S,S]-diazabiciklo[4.3.0]non-8-il)-6-fluor-1,4-dihidro-4-oxo-l,8-naftiridin-3-karbonsavat feloldjuk 15 ml félig koncentrált sósavban. AZ oldatot bepároljuk, és a maradékot etanollal elkeverjük. A csapadékot leszivatjuk, etanollal mossuk és 120 ’C-on 12 mbar nyomáson szárítjuk.
Kitermelés: 960 mg (47 %) l-ciklopropil-7-([S,S]-2,8-diazabiciklo [4.3.0]non-8-il)-6-fluor-1,4-dihidro-4-oxo-l,8-naftiridin-3-karbonsav-hidroklorid.
Olvadáspont: 345 - 346 °C (bomlik).
[a]D 30: +5,4» (c = 0,5, H2O).
Z7. Példa (7) képletű vegyület
A Z1 példa analógiájára (-)-[R,R]-2,8-diazabiciklo[4.3.0]nonánnal kapjuk:
A. l-Ciklopropil-7-([R,R]-2,8-diazabiciklo[4.3.0]non-8-il)-
-6,8-difluor-1,4-dihidro-4-oxo-3-kinolinkarbonsavat, Olvadáspont: 247 - 249 °C (bomlik).
:···
B. l-Ciklopropil-7-([R,R]-2,8-diazabiciklo[4.3.0]non-8-il)-
-6,8-difluor—1,4-dihidro-4-oxo-kinolinkarbonsav-hidrokloridot,
Olvadáspont: 322 - 326 °C (bomlik).
Tartalom (HPLC): 99,4 %-os, ee: 98,6 %, [a]D 24: +250° (c = 0,5, H2O).
Z8. Példa (8) képletű vegyület
A Z2 példa analógiájára (-)-[R,R]-2,8-diazabiciklo[4.3.0]-nonánnal kapjuk:
A. 8-Klór-l-ciklopropil-7- [R, R] -2,8-diazabiciklo [4.3.0] non-8-il) -6-f luor-1,4-dihidro-4-oxo-kinolinkarbonsavat, Olvadáspont: 192 - 195 °C (bomlik).
B. 8-Klór-l-ciklopropil-7-[R,R]-2,8-diazabiciklo[4.3.0]non-8-il) -6-f luor-1,4-dihidro-4-oxo-kinolinkarbonsav-hidrokloridot,
Olvadáspont: 323 - 324 °C (bomlik).
Tartalom (HPLC): 99,9 %-os.
[0t]D 24: +164,5° (C = 0,53, H20) .
Elemanalízis a C2oH21CFN3O3«HCl (442,3) képletre számítva:
Számított: C % = 54,3, H % = 5,0, N % = 9,5, O % = 16,0;
Talált: C % = 54,2, H % = 5,0, N % = 9,5, O % = 16,1.
Z9. Példa (9) képletű vegyület
A Z1 példa analógiájára l-ciklopropil-6,7-difluor-1,4dihidro-4-oxo-3-kinolinkarbonsavból és (-)-[R,R]-2,8-diazabiciklo[4.3.0]nonánból kapjuk a következő vegyületeket:
A. l-Ciklopropil-7-([R,R]-2,8-diazabiciklo[4.3.0]non-8-
-il) -6-f luor-1,4-dihidro-4-oxo-3-kinolinkarbonsavat, Olvadáspont: 254 - 258 °C (bomlik).
B. l-Ciklopropil-7-([R,R] -2,8-diazabiciklo[4.3.0]non-8-
-il) -6-f luor-1,4-dihidro-4-oxo-3-kinolinkarbonsavat, Olvadáspont: 320 ’C alatt (bomlik).
[a]D24: +92,5° (c = 0,53, H2O).
Z10. Példa (10) képletű vegyület
A. l-ciklopropil-6,8-difluor-1,4-dihidro-7- (cisz-2-oxa-5,8-diazabiciklo[4.3.0]non-8-il)-4-oxo-3-kinolinkarbonsav
1,43 g, 5 mmól l-ciklopropil-6,7,8-trifluor-1,4-dihidro-4-oxo-3-kinolin-karbonsavat 15 ml acetonitril és 75 ml dimetil-formamid elegyében 0,67 g, 6 mmól l,4-diazabiciklo[2.2.2]oktán jelenlétében 0,74 g, 5,4 mmól 93 %-os cisz-2-oxa-5,8-diazabiciklo[4.3.0]nonánnal melegítünk 1 óra hosszat visszafolyató hűtő alatt. A szuszpenziót bepároljuk, a maradékot vízzel elkeverjük. A csapadékot leszivatjuk és 80 °C-on szárítjuk vákuumban.
Kitermelés: 1,67 g (85,4 %).
Olvadáspont: 210 - 212 ’C (bomlás közben) .
1B. l-Ciklopropil-6,8-difluor-1,4-dihidro-7-(cisz-2-oxa-5,8-diazabiciklo [4.3.0]non-8-il) -4-oxo-3-kinolinkarbonsav-hidroklorid
1,6 g, 4 mmól A. lépés szerinti terméket feloldunk 120 ml félig koncentrált sósavban 60 °C-on. Az oldatot bepároljuk, a :
- 68 maradékot etanollal elkeverjük, a csapadékot leszivatjuk, 90 °C hőmérsékleten vákuumban szárítjuk.
Kitermelés: 1,57 g.
Olvadáspont: 300 - 303 °C (bomlik).
Tartalom (HPLC): 97 %-os.
C. A Z10A példa analógiájára ÍR,6S-2-oxa-5,8-diazabiciklo[4.3.OJnonánnal l-ciklopropil-6,8-difluor-1,4-dihidro-7-(lR,6S-
2-oxa-5,8-diazabiciklo[4.3.0]non-8-il)-4-oxo-3-kinolin-karbonsavat kapunk, amley bomlás közben 204 - 206 °C-on olvad.
D. A Z10B. példa analógiájára a Z10C. példa szerinti betainnal l-ciklopropil-6,8-difluor-1,4-dihidro-7-(ÍR,6S-2-oxa-
5,8-diazabiciklo[4.3.0]non-8-il)-4-oxo-3-kinolinkarbonsav-hidrokloridot kapunk, amley bomlás köpzben 324 - 325 °C hőmérsékleten olvad.
[a]D 24: -241° (c = 0,59, H20).
E. A Z10A. példa analógiájára lS,6R-2-oxa-5,8-diazabiciklo[4.3.OJnonánnal állítjuk elő az l-ciklopropil-6,8- difluor-7-(IS,6R-2-oxa-5,8-diazabiciklo[4.3.0]ηοη-8-il)-4-oxo-3-kinolin-karbonsavat, amely bomlás közben 204 - 206 °C-on olvad.
[α]ο25; +248° (c = 0,57, dimetil-formamid).
F. A Z10B. példa analógiájára a Z10E. példa szerinti betainból l-ciklopropil-6,8-difluor-1,4-dihidro-7-(IS,6R-2-oxa-5,8-diazabiciklo[4.3.0]non-8-il)-4-oxo-3-kinolin-karbonsavhidrokloridot kapunk, amely bomlás közben 323 °C hőmérsékleten olvad.
[a]D 26: +238° (c = 0,5, H2O) .
··<·» « « »··
- 69 311. Példa (11) képletű vegyület
A Z10. példa analógiájára 8-klór-l-ciklopropil-6,7-difluor-1,4-dihidro-4-oxo-3-kinolin-karbonsavból kapjuk az alábbi vegyületeket:
A. 8-klór-l-ciklopropil-6-f luor-1,4-dihidro-7- (cisz-2-oxa-
-5,8-diazabiciklo[4.3.0]non-8-il) -4-oxo-3-kinolin-karbonsav,
Olvadáspont: 180 - 185 °C (bomlik) .
B. 8-klór-l-ciklopropil-6-f luor-1,4-dihidro-7- (cisz-2-oxa-
-5,8-diazabiciklo[4.3.0]non-8-il) -4-oxo-3-kinolin-karbonsav-hidroklorid,
Olvadáspont: 227 - 232 °C (bomlik).
C. 8-klór-l-ciklopropil-6-f luor-1,4-dihidro-7- (ÍR, 6S-2-oxa-
5,8-diazabiciklo[4.3.0]non-8-il) -4-oxo-3-kinolinkarbonsav, Olvadáspont: 186 - 188 °C (bomlik) .
[a]D 26: -269° (C = 0,5, DMF).
D. 8-klór-l-ciklopropil-6-f luor-1,4-dihidro-7- (ÍR, 6S-2-oxa-
5,8-diazabiciklo[4.3.0]non-8-il) -4-oxo-3-kinolinkarbonsav-hidroklorid.
Olvadáspont: 278 - 280 °C (bomlik).
[a]D 24: -208° (c = 0,5, H2O) .
E. 8-klór-l-ciklopropil-6-f luor-1,4-dihidro-7- (IS, 6R-2-oxa-
5,8-diazabiciklo[4.3.0]non-8-il) -4-oxo-3-kinolinkarbonsav, Olvadáspont: 188 - 190 °C (bomlik).
[tt]D 25: +270° (C = 0,5, DMF).
F. 8-klór-l-ciklopropil-6-f luor-1,4-dihidro-7- (IS, 6R-2-oxa-
5,8-diazabiciklo[4.3.0]non-8-il)-4-oxo-3-kinolinkarbonsav-hidroklorid.
Olvadáspont: 292-294 ’C (bomlik).
[a]D27: +193’ (c = 0,5, H2O).
Z12. Példa (12) képletű vegyület
A Z10A. példa analógiájára l-ciklopropil-6,7-difluor-1,4-dihidro-4-oxo-3-kinolin-karbonsavból az alábbi vegyületeket kapjuk:
A. l-ciklopropil-6-fluor-1,4-dihidro-7-(cisz-2-oxa-5,8-diazabiciklo[4.3.0]non-8-il)-4-oxo-3-kinolinkarbonsav, Olvadáspont: 246 - 249 ’C (bomlik) (glikol-monometil-éterből).
B. l-ciklopropil-6-fluor-1,4-dihidro-7-(ÍR,6S-2-oxa-5,8diazabiciklo[4.3.0]non-8-il)-4-oxo-3-kinolinkarbonsav, Olvadáspont: 243 - 245 ’C (bomlik).
C. l-ciklopropil-6-fluor-1,4-dihidro-7-(ÍR,6S-2-oxa-5,8diazabiciklo[4.3.0]non-8-il)-4-oxo-3-kinolinkarbonsav-hidroklorid,
Olvadáspont: 300 ’C (bomlik).
[a]D23: -99’ (c = 0,5, H2O).
Z13. Példa (13) képletű vegyület
A Z10A. példa analógiájára l-ciklopropil-5,6,7,8-tetrafluor-1,4-dihidro-4-oxo-3-kinolin-karbonsavból kapjuk az alábbi : .·· vegyületeket:
A. l-ciklopropil-5,6,8-trifluor-1,4-dihidro-7-(cisz-2-oxa-
5,8-diazabiciklo[4.3.0]non-8-il)-4-oxo-3-kinolinkarbonsav, Olvadáspont: 210 - 216 °C (bomlik).
B. l-ciklopropil-5,6,8-trifluor-1,4-dihidro-7-(ÍR,6S-2-oxa-5,8-diazabiciklo[4.3.0]non-8-il)-4-oxo-3-kinolin- karbonsav,
Olvadáspont: 234 - 237 °C (bomlik).
[ű]D 24: -287° (C = 0,5, DMF).
C. l-ciklopropil-5,6,8-trifluor-1,4-dihidro-7-(IS,6R-2-oxa-5,8-diazabiciklo[4.3.0]non-8-il)-4-oxo-3-kinolin- karbonsav,
Olvadáspont: 236 - 237 °C (bomlik).
[a]D 24: +282° (c = 0,5, DMF).
Z14. Példa (14) képletű vegyület
A. 4,1 g (10 mmól) Z13A. példa szerinti terméket 40 ml piridinben elegyítünk 5 ml vizes ammóniával és autoklávban 10 óra hosszat melegítjük 130 °C hőmérsékleten. Lehűlés után a csapadékot leszivatjuk, vízzel mossuk, 100 °C-on levegőztető szárítószekrényben szárítjuk. 2 g nyersterméket glikol-monometil-éterből átkristályosítva tisztítjuk. Sárga kristályokat kapunk.
Kitermelés: 1,3 g (31 %) 5-amino-l-ciklopropil-6,8-difluor-1,4-dihidro-7-(cisz-2-oxa-5,8-diazabiciklo[4.3.0]ηοη-8-il)-4-oxo-3 -kinolin-karbonsav.
í ··*«
- 72 Olvadáspont: 233 - 240 °C (bomlik) .
B. A Z13C. példa analógiájára kapjuk az 5-amino-l-ciklopropil-6,8-dif luor-1,4-dihidro-7-[lR, 6S-2-oxa-5,8-diazabiciklo[4.3.0] ηοη-8-il) -4-oxo-3-kinolin-karbonsavat. Olvadáspont: 212 - 214 °C (bomlik).
[a]D 25: -260° (C = 0,5, DMF).
C. A Z13C. példa analógiájára kapjuk az 5-amino-l-ciklopropil-6,8-dif luor-1,4-dihidro-7-(IS, 6R-2-oxa-5,8-diazabiciklo[4.3.0]non-8-il) -4-oxo-3-kinolin-karbonsavat.
Olvadáspont: 213 - 215 °C (bomlik).
[a]D 26: +261° (c = 0,5, DMF). Tömegspektrum: m/e 406 (M+, 95 %), 346, 249, 98, 41, 28 (100 %).
Z15. Példa (15) képletű vegyület
A. 7—(2-tere—Butoxi—karbonil-2,8-diazabiciklo[4.3.0]non-8-il) -l-ciklopropil-6,8-dif luor-1,4-dihidro-4-oxo-3-kinolin-karbonsav
7,8 g, 20 mmól l-ciklopropil-7-(2,8-diazabiciklo[4.3.0]ηοη-8-il) -6,8-dif luor-1,4-dihidro-4-oxo-3-kinolin-karbonsavat feloldunk 60 ml dioxán és víz 2:1 arányú elegyében, és 20 ml 1 n nátrium-hidroxidban, és jeges hűtéses keverés közben elegyítjük 5,24 g, 24 mmól piroszénsav-di-terc-butil-észterrel. Az elegyet szobahőmérsékleten 1 óra hosszat keverjük, és egész éjjel állni hagyjuk. A kivált csapadékot leszivatjuk, 250 ml vízzel mossuk, egész éjjel 50 °C-on levegőztetve szárítószekrényben szárítjuk.
Kitermelés: 9,34 g (95,5 G) . Olvadáspont: 216 - 219 °C (bomlik).
B. 7-(2-terc-Butoxi-karbonil-2,8-diazabiciklo[4.3.0]non-8-il)-l-ciklopropil-6,8-difluor-1,4-dihidro-4-oxo-3-kinolin-karbonsav-(2S-metil-l-butil-észter)
2,15 g, 4,4 mmól A. lépés szerinti terméket 60 ml tetrahidrofurán és víz 1:1 arányú elegyében szobahőmérsékleten szuszpendálunk, és hozzáadunk 1,65 g, 5 mmól cézium-karbonátot. 20 percig ultrahang fürdőn 40 °C-on hagyjuk reagálni, majd 40 ml oldószert 12 mbar nyomáson 40 °C hőmérsékleten ledesztillálunk, és a visszamaradó oldatot liofilizáljuk, miközben a könnyen oldódó nyers cézium-sót kapjuk. 3,3 g nyers sót feloldunk 40 ml dimetil-formamidban, és 1,4 g S(+)-l-bróm-2-metil-butánnal elegyítjük, egész éjjel reagáltatjuk ultrahang fürdőn 40-50 °C hőmérsékleten. A kapott szuszpenziót bepároljuk, a maradékot vízzel elegyítjük és metilén-kloriddal extraháljuk. Nátrium-szulfáttal szárítva az oldatot bepároljuk, és a maradékot kromatográfiásan tisztítjuk kovasavgélen futtatószerként metilén-klorid és metanol 95:5 arányú elegyét használva.
Kitermelés: 950 mg (38 %). Olvadáspont: 72-83 °C (bomlik).
C. l-Ciklopropil-7-(2,8-diazabiciklo[4.3.0]ηοη-8-il)-6,8-difluor-1,4-dihidro-4-oxo-3-kinolinkarbonsav-(28-metil-l-butil-észter)-trifluor-acetát
570 mg, 1 mmól B lépés szerinti terméket 3 ml trifluor-ecetsavban oldunk szobahőmérsékleten. Az oldatot 60 °C hőmér•χ ···< .··. .·· >··· ; . · » ··· «·· sékleten 12 mbar nyomáson bepároljuk. A kapott nyúlós olajat 5 ml éterrel elkeverjük, és ennek során szilárd terméket kapunk. Ezt leszivatjuk, éterrel mossuk és 80 °C hőmérsékleten szárítjuk magas vákuumban.
Kitermelés: 450 mg (78 %) .
Olvadáspont: 214 - 216 °C (bomlik).
[a]D 25: +2,8 (c = 0,5, DMF) .
Z16. Példa (16) képletű vegyület
A Z1 példa analógiájára [S,S]-2-metil-2,8-diazabiciklo[4.3.OJnonánnal kapjuk a következő vegyületeket:
A: l-ciklopropil-6,8-difluor-l, 4-dihidro-7-( [S,S]-2-metil—2,8-diazabiciklo[4.3.0]non-8-il)-4-oxo-3-kinolin-karbonsav,
Olvadáspont: 230 - 233 °C (bomlik) (glikol-monometiléterből átkristályosítva);
B: l-Ciklopropil-6,8-difluor-l,4-dihidro-7-([S,S]-2-metil—2,8-diazabiciklo[4.3 · 0]non-8-il) -4-oxo-3-kinolinkarbonsav-hidroklorid,
Olvadáspont: 258 - 260 °C (bomlik), [a]D 25: -216,3° (c = 1, H2O).
Z17. Példa (17) képletű vegyület
1,52 g (5 mmól) l-Ciklopropil-6,7,8-trifluor-l,4-dihidro-4-oxo-3-kinolin-karbonsav-etil-észtert 30 ml acetonitrilben reagáltatunk 550 mg (5 mmól) 1,4-diazabiciklo[2.2.2]oktánnal és 760 mg, 6 mmól (+) - [S, S]-2,8-diazabiciklo[4.3.0] nonánnal 2 óra
♦· ···· '··*
J*** ··· a
hosszat 50 ’C-on és 2 óra hosszat 60 °C-on. Lehűlés után a kapott szuszpenziót leszivatjuk, a csapadékot vízzel mossuk és 90 °C-on vákuumban szárítjuk.
Kitermelés: 0,99 g (47,5 %) l-ciklopropil-7-([S,S]-2,8-diazabiciklo [4.3.0]ηοη-8-il)-6,8-difluor-1,4-dihidro-4-oxo-3kinolinkarbonsav-etil-észter,
Olvadáspont: 194 - 195 °C (acetonitrilből) . [a]D 23: -188,9° (c = 0,51, CHC13) .
Z18. Példa (18) képletű vegyület
1,4 g, 5 mmól 9,10-difluor-2,3-dihidro-3-metil-7-oxo-7H-piridő[1,2,3-de] [1,4]benzoxazin-6-karbonsavat 15 ml acetonitril és 7,5 ml dimetil-formamid elegyében 0,85 g, 7,7 mmól 1,4diazabiciklo[2.2.2]oktánnal és 0,7 g, 5,6 mmól (+)-[S,S]-2,8diazabiciklo[4.3.0]nonánnal reagáltatunk a Z1A példa analógiájára.
Kitermelés: 1,24 g (64 %) 10-([S,S]-2,8-diazabiciklo[4.3.0]nonán-8-il) -9-f luor-2,3-dihidro-3-metil-7-oxo-7H-pirido[1,2,3-de] [1,4] benzoxazin-6-karbonsav,
Olvadáspont: 265 - 268 °C (bomlik) .
[a]D: -232,2° (c = 0,58, CHC13) .
Analóg kapjuk a következő vegyületet is: 3S-10-([S,S]-2,8diazabiciklo[4.3.0]non-8-il) -9-f luor-2,3-dihidro-3-metil-7-oxo-7H-piridő [1,2,3-de] [ 1,4 ] enzoxazin-6-karbonsav.
Z19. Példa (19) képletű vegyület l-Ciklopropil-6,7-dif luor-1,4-dihidro-8-metoxi-4-oxo-3-ki.: ’··:.··..·« :··· : . .· :··. *·% ·*· ·· »··· ·· ···
- 76 nolin-karbonsavat reagáltatunk a Z1A. példa analógiájára, és a terméket kromatográfiásan tisztítjuk. (Kovasavgél, futtatószer: metilén-klorid/metanol/17 %-os vizes ammónia 30:8:1).
l-Ciklopropil-7-([S,S]-2,8-diazabiciklo[4.3.0]non-8-il)-6fluor-1,4-dihidro-8-metoxi-4-oxo-3-kinolinkarbonsavat kapunk, amely bomlás közben 203 - 208 ’C hőmérsékleten olvad.
[a]D 23: -193° (c = 0,4, CHC13).
Z20. Példa (20) képletű vegyület
A Z1A. példa analógiájára l-etil-6,7,8-trifluor-l,4-dihidro-4-oxo-3-kinolinkarbonsavat reagáltatunk és l-etil-7-([S,S]-2,8-diazabiciklo[4.3.0]non-8-il)-6,8-difluor-1,4-dihidro-4-oxo-3-kinolin-karbonsavat kapunk, amely 236 - 239 °C hőmérsékleten olvad bomlás közben glikol-monometil-éterből átkristályosítva .
[a]D 23: -186,3° (c = 0,3, CHCI3).
Z21. Példa (21) képletű vegyület
A. 7-([S,S]-2,8-diazabiciklo[4.3.0]non-8-il)-l-(2,4-difluor-fenil)-6-fluor-1,4-dihidro-4-oxo-l,8-naftiridin-3-karbonsav-etil-észter
1,9 g, 5 mmól 7-klór-l-(2,4-difluor-fenil)-6-fluor-1,4-dihidro-4-oxo-l,8-naftiridin-3-karbonsav-etil-észtert 20 ml acetonitrilben 506 mg, 5 mmól l,4-diazabiciklo[2.2.2]oktán jelenlétében 10 °C-on 3 óra hosszat keverünk 680 mg, 5,4 mmól [S,S]~ -2,8-diazabiciklo[4.3.0]nonánnal. A szuszpenziót leszivatjuk, vízzel mossuk, szárítjuk. 0,35 g terméket kapunk. AZ anyalúgok bepárlásával és a maradék vízzel történő elkeverésével az oldhatatlan termék izolálásával és kromatográfiás kovasavgélen végzett tisztításával futtatószerként diklór-metán és metanol, valamint 17 %-os vizes ammónia alkalmazásával további 0,7 g terméket izolálunk.
Össz-termelés: 1,05 g (44 %) Olvadáspont: 184 - 185 °C (bomlik) .
[a]D 23: +6,8° (c = 0,46, CHC13).
B. 7-([8,8]-2,8-diazabiciklo[4.3.0]non-8-il)-1-(2,4-difluor-fenil)-6-fluor-1,4-dihidro-4-oxo-l,8-naftiridin-3-karbonsav-hidroklorid
0,8 g, 1,7 mmól A lépés szerinti terméket 10 ml ecetsav és ml félig hígított sósav elegyében visszafolyató hűtő alatt melegítünk. AZ elegyet bepároljuk, a maradékot kevés vízzel elkeverjük. A csapadékot leszivatjuk, jéghideg etanollal mossuk és szárítjuk.
Kitermelés: 0,67 g (83 %) .
Olvadáspont: 324 - 326 ’C (bomlik) .
[a]D 25: +10,8° (c = 0,37, DMF) .
Z22. Példa (22) képletű vegyület
0,56 g, 2 mmól l-Ciklopropil-6,7-difluor-1,4-dihidro-5-metil-4-oxo-3-kinolin-karbonsavat 120 °C hőmérsékleten melegítünk 0,38 g, 3 mmól [S,S]-2,8-diazabiciklo[4.3.OJnonánnal és 0,45 g, 4 mmól l,4-diazabiciklo[2.2.2]oktánnal 3,5 ml dimetil-szulfoxidban. Lehűtés után az oldószert magas vákuummal eltá78 volítjuk. A maradékot acetonitrilben felvesszük, a szilárd anyagot elválasztjuk, acetonitrillel mossuk és 60 - 80 °C hőmérsékleten szárítjuk.
Kitermelés: 0,6 g (65 %) l-ciklopropil-7-([S,S]-2,8-diazabiciklo [4.3.0]ηοη-8-il)-6-fluor-1,4-dihidro-5-metil-4-oxo-3-kinolinkarbonsav,
Olvadáspont: 217 - 219 °C (bomlik).
[a]g: 119° (c = 0,5, dimetil-formamid).
Z23. Példa (23) képletű vegyület
A. 837 mg, 3 mmól l-Ciklopropil-6,7-difluor-1,4-dihidro-5metil-4-oxo-3-kinolin-karbonsavat 10 ml acetonitril és 5 ml dimetil-formamid elegyében 1,1 g, 10 mmól 1,4-diazabiciklo- [2.2.2]oktánnal és 665 mg, 3,3 mmól lR,6S-2-oxa-5,8-diazabiciklo[4.3.Ojnonán-dihidrokloriddal melegítünk 2 óra hosszat visszafolyató hűtő alatt. Az elegyet bepároljuk, a maradékot elkeverjük 30 ml vízzel, a csapadékot leszivatjuk és 80 ’C-on vákuumban szárítjuk.
Kitermelés: 400 mg (34 %) l-Ciklopropil-6-fluor-1,4-dihidro-5-metil-7-(ÍR,6S-2-oxa-5,8-diazabiciklo[4.3.0]non-8-il)-4-oxo-3-kinolin-karbonsav.
Olvadáspont: 213 - 214 °C (bomlik).
B. 0,4 g A lépés szerinti betaint 5 ml félig koncentrált sósavban feloldunk szobahőmérsékleten, az oldatot bepároljuk, és a maradékot 3 ml etanollal elkeverjük. A csapadékot leszivatjuk, és 80 °C hőmérsékleten 12 mbar nyomáson szárítjuk. Ki- termelés: 290 mg (66 %) l-Ciklopropil-6-fluor-l,4-dihidro-5-metil-7-(ÍR,6S-2-oxa-5,8-diazabiciklo[4.3.0]non-8-il)-4-oxo-3-kinolin-karbonsav-hidroklorid.
Olvadáspont: 305 - 308 °C (bomlik).
[a]D23; -790 (c = 0,52, H2O).
Z24. Példa (24) képletű vegyület
362 mg, 1 mmól 5-Bróm-l-ciklopropil-6,7,8-trifluor-1,4-dihidro-4-oxo-3-kinolin-karbonsavat visszafolyató hűtő alatt melegítünk 1,5 óra hosszat 3 ml acetonitril és 1,5 ml dimetil-formamid, 220 mg, 2 mmól 1,4-diazabiciklo[2.2.2Joktánnal és 220 mg, 1,1 mmől IS,6R-2-oxa-5,8-diazabiciklo[4.3.0]nonán-dihidroklorid elegyével együtt. A szuszpenziót lehűtjük, a csapadékot leszivatjuk, 30 ml vízzel elkeverjük és 90 °C-on magas vákuumban szárítjuk.
Kitermelés: 320 mg (68 %) 5-bróm-l-ciklopropil-6,8-difluor-1,4dihidro-7-(lS,6R-2-oxa-5,8-diazabiciklo[4.3.0]non-8-il)-4-oxo-3-kinolinkarbonsav,
Olvadáspont: 263 - 264 °C (bomlik).
[a]D 30: +251° (c = 0,3, CH2C12).
A hatóanyagok előállítása
1. Példa (25) képletű vegyület
7-(-2-( [6R,7R]-2-Benzhidriloxi-karbonil-8-oxo-7-f enil-acetilamino-5-tia-l-azabiciklo [4.2.0] okt-2-én-3-il-metil)-[18,68]-2,8-diazabiciklo[4.3.0]non-8-i1]-8-klór-l-ciklopropil-6-fluor-l,4-dihidro-4-oxo-3-kinolinkarbonsav
Nitrogénatmoszférában 160 mg, 0,4 mmól 8-klór-l-ciklopropil-7-[(IS,6S)-2,8-diazabiciklo[4.3.0]non-8-il]-6-fluor-l,4-dihidro-4-oxo-3-kinolin-karbonsavat 2,25 ml diklór-metánban szuszpendálunk. Hozzáadunk 283 μΐ, 1,6 mmól trimetil-szilil-trifluor-acetamidot, és 20 percig szobahőmérsékleten keverjük, majd hozzáadunk 0,5 g 3 A molekulaszitát, szobahőmérsékleten 1 óra hosszat keverjük, majd az oldatot szárazra pároljuk. Ezt követően hozzáadjuk 151 mg, 0,283 mmól [6R,7R]-3-klór-metil-8oxo-7-fenil-acetil-amino-5-tia-l-aza-biciklo[4.2.0]okt-2-én-2-karbonsav-benzhidril-észter 2,25 ml acetonnal készített oldatát. 46,6 mg, 0,3367 mmól nátrium-jodid hozzáadása után 20 óra hosszat egész éjjel keverjük, vízbe öntjük, 1 n sósavval a pH-t 4-re állítjuk, és háromszor extraháljuk etil-acetáttal. A szerves fázist vízzel mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk, és szárazra pároljuk. Kovasavgélen kromatografáljuk, diklór-metán és metanol 30:1 arányú elegyével eluálva 96 mg, 0,106 mmól 38 % cím szerinti terméket kapunk.
XH-NMR (CDC13): δ = 14,65 (1H), 8,85 (1H), 7,9 (1H), 7,45-7,15 (15H), 6,9 (1H), 6,2 (1H), 5,72 (1H), 4,9 (1H), 4,25 (1H), 4,081
2,1 (10Η), 3,7 (ΙΗ), 3,4 (1H), 3,7 (2H), 1,9-1,5 (4H), 1,2 (2H) és 0,9 ppni (2H).
Hasonló módon 1,62 g, 3,60 mmól 8-klór-l-ciklopropil-7[(IS,6S)-2,8-diazabiciklo[4.3.0]ηοη-8-il] -6-fluor-1,4-dihidro-4-oxo-3-kinolin-karbonsavat reagáltatunk cím szerinti termékké 40 %-os kitermeléssel.
Amorf port kapunk, amely 149 °C-tól bomlik.
Rf = 0,12 (diklór-metán:metanol 97:3).
IR (KBr) gamma = 3412, 2922, 1780 (CO B-laktám), 1728, 1616, 1496, 1436, 1314, 1220, 1177, 1100, 696 cm-1.
MS (FAB) m/z = 902 (M+H)+ 1H-NMR (240 MHz, DMSO-d6) : 5 =
0,94 (m, 2H, ciklopropil-H) , 1,19 (m, 2H, ciklopropil-H) , 1,3-1,7 (m, 4H, -CH2-), 2,0 (m, 1H) , 2,4 (m, 1H), 2,90 (m, 1H), 3,15-3,85 (m, 12H, SCH2, PhCH2CO, CH2N, CHN), 4,36 (m, 1H, ciklopropil-H), 5,17 (d, J = 5 Hz, 1H, H-6'), 5,20 (dd, J = 8,5 Hz, 1H, H-7'), 6,95 (s, 1H, CHPh2), 7,2-7,5 (m, 15H, Ph), 7,85 (d, J = 15 Hz, 1H, CH=CF), 8,80 (s, 1H, NCH=C), 9,08 (d, J = 8 Hz, 1H, CONH), 14,82 (s, 1H, COOH).
2. Példa (26) képletű vegyület
7-[2-([6R, 7R]-2-Karboxi-8-oxo-7-fenil-acetil-amino-5-zia-1-aza-biciklo[4.2.0]okt-2-én-3-il-metil)-[18,68]-2,8diazabiciklo [4.3.0]non-8-il] -8-klór-l-ciklopropil-6-f luor-1,4-dihidro-4-oxo-kinolin-karbonsav
Az 1. példa szerinti termék 96 mg-ját feloldjuk 1 ml diklór-metánban, elegyítjük 1 ml trifluor-ecetsawal és 10 μΐ anizollal, 1 óra hosszat keverjük szobahőmérsékleten. Vákuumban szárazra pároljuk, a maradékot 1 ml etil-acetát és víz 1:1 arányú elegyével elkeverjük. A pH-t 4-re állítjuk és leszivatjuk. így 10 mg, 13 % cím szerinti vegyületet kapunk.
NMR (CF3C0D) δ = 9,53 (1H), 8,22 (1H), 7,5 - 7,2 (5H),5,72 (1H), 5,22 (1H), 5,03 - 4,5 (5H), 4,17 (1H), 3,9 (3H),3,7 (2H), 3,45 - 3,1 (3H), 2,3 - 2,1 (4H) és 1,8 - 1,1 ppm(4H).
A leszivatott oldatból még további 10 mg terméket kapunk kovasavgélen végzett kromatografálással.
3. Példa (27) képletű vegyület
7-[2-(7-Amino-2-karboxi-8-oxo-5-tia-l-aza-biciklo[4.2.0]okt-2-én-3-il-metil)-[18,68]-2,8-diazabiciklo[4.3.0]non-8-il]-8-klór-l-ciklopropil-6-fluor-1,4-dihidro-4-oxo-3-kinolin-karbonsav mg, 0,0136 mmól 2. példa szerinti terméket 1 ml vízben mg penicillin-alciláz gyantával keverünk pH 8 értéken (Autotitráló) , 4 óra hosszat szobahőmérsékleten. Az elegyet leszűrjük, és liofilizáljuk, majd ΗΡ-20-gyantán vízzel és víz és aceton 4:1 arányú elegyével kromatografáljuk.
Kitermelés: 5,6 mg (67 %) .
4. Péld»:
(28) képletű vegyület
7-[2-([6R, 7R]-[2-(Amino-tiazol-4-il) -2-(1-terc-butoxi-karbonil-l-metil-etoxi-imino) -acetil-amino] -2-karboxi-8oxo-5-tia-l-aza-biciklo[4.2.0]okt-2-én-3-il-metil)-[18,68]-2,8-diazabiciklo[4.3.0]ηοη-8-il]-8-klór-l-ciklopropil-6-f luor-1,4-dihidro-4-oxo-3-kinolin-karbonsav mg, 0,1 mmól 3. példa szerinti termék, 1,5 ml tetrahidrofurán, 3 mg nátrium-hidrogén-karbonát és 1,5 liter víz elegyét 20 percig keverjük 5 °C hőmérsékleten. 78 mg, 0,164 mmól (Z) -2-[ [ [l-(2-amino-4-tiazolil)-2-benzotiazol-2-il-tio) -2-oxoetil]-imino]-oxi]-2-metil-propionsav-l,1-dimetil-etilészter 1 ml tetrahidrofuránnal készített oldatát adjuk hozáz, és 15 percig keverjük 5 °C-on. Hűtőfürdő nélkül egész éjjel keverjük, majd a tetrahidrofuránt vákuumban leszivatjuk, és a visszamaradó vizes oldatot etil-acetáttal mossuk, a pH-t 1 n sósavval 5-re állítjuk, a kivált csapadékot leszivatjuk, vízzel és kevés etil-acetáttal mossuk, majd vákuumban szárítjuk. Kitermelés: 51 mg (55 %).
5. Példa (29) képletű vegyület
7-[2-( [6R,7R]-7-[2-(2-Amino-tiazol-4-il)-2-(1-karboxi-l-metil-etoxi-imino) -acetil-amino] -2-karboxi-8-oxo-5-tia-laza-biciklo[4.2.0]okt-2-én-3-il-metil)-[18,6S]-2,8-diazabiciklo[4.3.0]non-8-il]-8-klór-l-ciklopropil-6-f luor-1,4-dihidro-4-oxo-3-kinolinkarbonsav mg, 0,054 mmól 4. példa szerinti vegyületet egész éjjel keverünk 5 °C hőmérsékleten 2 ml trifluor-ecetsawal, 2 ml metilén-kloriddal és 0,2 ml anizollal. Szárazra pároljuk, a maradékot éterrel kezeljük, miközben a trifluor-ecetsav só szilárd formában kiválik. Ezt követően vizes nátrium-hidrogén-karbonáttal a pH-t 7-re állítjuk, és egy reverz fázisú oszlopon vízzel és víz és acetonitril 4:1 arányú elegyével kromatograf ál juk. Liofilizálás után a termelés 28 mg (0,031 mmól) = 57 %.
6. Példa (30) képletű vegyület
7-[2-([6R,7R]-2-Benzhidril-oxi-karbonil-8-oxo-7-fenil-acetil-amino-5-tia-l-azabiciklo[4.2.0]okt-2-én-3-il-metil)-[is,68]-2,8-diazabiciklo[4.3.0]non-8-il]-1-ciklopropil-6,8-difluor-1,4-dihidro-4-oxo-3-kinolin-karbonsav Az 1. példában leírt módon 150 mg, 0,04 mmól 1-ciklopropil-6-[(IS,6S)-2,8-diazabiciklo[4.3.0]non-8-il]-6,8-difluor-1,4-dihidro-4-oxo-3-kinolin-karbonsavat 42 %-os termeléssel reagáltatunk a cím szerinti termékké.
7. Példa (31) képletű vegyület [7-2-([6R,7R]-2-Karboxi-8-oxo-7-fenil-acetil-amino-5-tia-l-aza-biciklo[4.3.0]non-8-il]-l-ciklopropxl-6,8-dxfluor1,4-dihidro-4-oxo-3-kinolin-karbonsav
A 2. példában leírt módon 80 mg 6. példa szerinti terméket %-os termeléssel reagáltatunk a cím szerinti vegyületté.
.: ’··; .·· ;···
J.
8. Példa (32) képletű vegyület
7-[2-[6R,7R]-2-Karboxi-8-oxo-7-fenil-acetil-ainino-5-tia-l-aza-biciklo[4.2.0]okt-2-én-3-il-metil)-[18,68]-2,8-diazabiciklo[4.3.0]non-8-il]-8-klór-l-ciklopropil-6-fluor-1,4-dihidro-4-oxo-3-kinolin-karbonsav-bisznátriumsó °C-ra lehűtött 9,28 g, 10,28 mmól 1. példa szerinti benzhidril-észter és 10 ml anizol 60 ml vízmentes diklór-metánnal készített oldatát lassan 50 ml trif luor-ecetsawal elegyítjük. A hűtőfürdőt eltávolítjuk, az elegyet 30 percig keverjük szobahőmérsékleten. Ezután hozzáadunk 70 ml toluolt, az elegyet vákuumban bepároljuk. Ezt a folyamatot 30 ml toluollal megismételjük. A maradékot dekantáljuk, és a visszamaradó szirupot 70 ml éterrel eldörzsöljük, leszivatjuk és 100 ml éterrel ismét eldörzsöljük. Ezt az eljárást kétszer megismételjük. Az így kapott szilárd anyagot több részletben Dynamax R-60 A,
21,4 x 250 mm-es Rainin Insrument Company 83-221-C; C-18 típusú, 8 Mm részecskenagyságú, 60 Á pórusnagyságú, 30 ml/perc átfolyási sebességű HPLC oszlopon tisztítjuk, eluálószerként víz és acetonitril 4:6 arányú elegyét + 0,025 % trifluor-ecetsavat használunk. A terméket tartalmazó frakciókat összegyűjtjük és fagyasztva szárítjuk. A liofilizátumot 32 ml jéghideg vízben szuszpendáljuk, és lassan hozzáadunk 0,1 n nátrium-hidroxid-oldatot, ezáltal a pH-t 8-ra állítjuk. Az oldatot 0,22 μιη millipórusú membránon át leszűrjük, és fagyasztva szárítjuk.
5,48 g (68 %) színtelen liofilizátot kapunk cím szerinti vegyületként.
• ·
- 86 Rf = 0,27 (diklór-metán:metanol 4:1)
IR (KBr) gamma = 3434, 1750 (CO β-laktám), 1668, 1618, 1451, 1208, 1134, 802, 725 cm-1.
MS (FAB) m/z = 736 (M+H)+, 758 (M+Na)+ l-H-NMR (300 MHZ, DMSO-dg):
δ = 0,71 (m, 2H, ciklopropil-H), 1,15 (m, 2H, ciklopropil-H) ,
1,35-1,60 (m, 4H, -CH2~) , 2,20 (m, 1H) , 2,32 (m, 1H), 2,65 (m, 1H), 3,1-3,7 (m, 12H, SCH2, PhCH2CO, CH2N, CHN), 3,89 (m, 1H, CH2N), 4,21 (m, 1H, ciklopropil-H), 4,92 (d, J = 5 Hz, 1H, H-6'), 5,42 (dd, J = 8,5 Hz, 1H, H-7'), 7,32 (m, 5H, Ph), 7,75 (d, J = 15 Hz, 1H, CH=CF), 8,70 (s, 1H, NCH=C) , 8,97 (d, J = 8 Hz, 1H, CONH) .
9. Példa (33) képletű vegyület
7-[2- ([6R,7R]-2-Benzhidriloxi-karbonil-8-oxo-7-fenil-acetilamino-5-tia-l-azabiciklo [4.2.0]okt-2-én-3-il-metil)-[ÍR,68]-2-oxa—5,8-diazabiciklo[4.3.0]non-8-il]-l-ciklopropil-6,8-dif luor-1,4-dihidro-4-oxo-3-kinolinkarbonsav
Az 1. példában leírt módon 876 mg, 1,64 mmól [6R,7R]-3-klór-metil-8-oxo-7-fenil-acetil-amino-5-tia-l-aza-biciklo[ 4.2.0] okt—2-én-2—karbonsav-benzhidril-észterből és 900 mg, 2,30 mmól megfelelő kinolon-karbonsavból 562 mg, 39 % cím szerinti vegyületet kapunk amorf por formájában.
Bomláspont: 138 °C-tól.
Rf = 0,22 (diklór-metán:metanol 96:4))
IR (KBr) gamma = 3420, 2937, 1738 (CO B-laktám), 1726 (CO-észter), 1625, 1519, 1461, 1411, 1339, 1217, 699 cm-1.
- 87 MS (FAB) m/z = 888 (M+H)+ 1H-NMR (200 MHZ, DMSO-d6):
S = 1,15 (m, 4H, ciklopropil-H), 3,40-3,65 (m, SCH2, PhCH2CO,
CH2N, CHN, CHO), ,9-4,1 (m, 3H, CH20, CH2N, ciklopropil-H), 5,18 (d, J = 5 Hz, 1H, H-6‘), 5,73 (dd, J = 9,5 Hz.
1H, H-7'), 6,95 (s, 1H, CHPh2), 7,2-7,5 (m, 15H, Ph) , 7,24 (d, J = 14 Η, 1H, CH=CF), 8,60 (s, 1H, NCH=C), 9,15 (d, J = 8 HZ, 1H, CONH), 15,00 (s, 1H, COOH).
10. Példa (34) képletü vegyület
7-[2- ([6R, 7R] -2-karboxi-8-oxo-7-fenil-acetil-amino-5-tia- l-aza-biciklo[4.2.0]okt-2-én-3-il-metil)-[ÍR,6S]-2-oxa-5,8-diazabiciklo[ 4.3.0]non-8-il]-l-ciklopropil-6,8-di- f luor-1,4-dihidro-4-oxo-3-kinolin-karbonsav-bisz-nátriumsó
A 8. példában leírt módon 560 mg, 0,63 mmól 9. példa szerinti vegyületből 317 mg, 66 % cím szerinti vegyületet kapunk színtelen liofilizátum formájában.
Rf = 0,27 (acetonitril:víz 9:1).
IR (KBr) gamma = 3424, 1762 (CO β-laktám), 1662, 1472, 1402,
1340, 1206, 1134, 724 cm-1.
MS (FAB) m/z = 744 (M+H)+
ÍH-NMR (250 MHZ, DMS0-d6) :
δ = 1,01 (m, 2H, ciklopropil-H), 1,12 (m, 2H, ciklopropil-H),
3,2-4,2 (m, SCH2, PhCH2CO, CH2N, CHN, CH-O, ciklopropilH) , 4,93 (d, J = 5 Hz, 1H, H-6'), 5,42 (dd, J = 5 Hz, 1H,
H-7'), 7,25 (m, H, Ph), 7,60 (d, J = 15 Hz, 1H, CH=CF),
8,52 (s, 1H, NCH=C), 9,02 (d, J = 8 Hz, 1H, CONH).

Claims (3)

1-4 szénatomos alkil-tio-, aril-tio-, halogénatom vagy metilcsoport,
R1 jelentése 1-4 szénatomos alkil-, 2-4 szénatomos alkenil-, 3-6 szénatomos cikloalkilcsoport, biciklo[l,1,l]pent-l-il-, 1,1-dimetil-propargil-, 3-oxetanil-, 2-hidroxi-etil-, 2-fluor-etil-, metoxi-, amino-, metil-amino-, etil-amino-, dimetil-amino-csoport, adott esetben egy vagy két fluoratommal szubsztituált fenilcsoport,
R2 jelentése hidrogénatom, adott esetben hidroxil-, metoxi-, amino-, metil-amino- vagy dimetil-amino-csoportal szubsztituált 1-5 szénatomos alkilcsoport, vagy (5-metil-2-oxo-l,3-dioxol-4-il)-metil-csoport,
A jelentése nitrogénatom vagy C-R^, ahol
R5 jelentése hidrogénatom, halogénatom, metil- vagy
1. (I) általános képletű vegyületek - ahol
X1 jelentése halogénatom,
X2 jelentése hidrogénatom, aminocsoport, 1-4 szénatomos alkil-amino-, alkilcsoportonként 1-3 szénatomos dialkil-amino-, hidroxil-, 1-4 szénatomos alkoxi-, merkapto-,
2. Az 1. igénypont szerinti vegyületek, azzal jellemezve, hogy
X1 jelentése fluoratom,
X2 jelentése hidrogénatom, aminocsoport, metil-amino-, hidroxil-, metoxi-csoport, fluor-, klór- vagy brómatom vagy metilcsoport,
R1 jelentése 1-3 szénatomos alkilcsoport, vinil-, vagy
2-3 szénatomos alkenil-csoport, 2-3 szénatomos alkinil-, hidroxi- vagy metoxicsoport, vagy RÍ-gyel együtt egy
- 89 -O-CH2- CH-CH3, -S-CH2- CH-CH3, -CH2-CH2- CH-CH3, vagy -O-CH2-N-R6 képletű hidat képez, ahol
R6 jelentése hidrogénatom, metil- vagy formilcsoport,
Z jelentése (a) vagy (b) általános képletű csoport, ahol
D jelentése CH2 vagy oxigénatom,
R3 jelentése metil- vagy etilcsoport,
L jelentése (c) vagy (d) általános képletű csoport, ahol n értéke 0 vagy 1,
Y jelentése CH2, CH-CH3 vagy S,
R4 jelentése hidrogénatom, benzil-, 4-metoxi-benzil-, benzhidril-, allil-, (5-metil-2-oxo-l, 3-dioxolR'
I
-4-il)-metil-csoport, vagy -CH-O-CO-R csoport, ahol
R' jelentése hidrogénatom vagy metilcsoport és
R jelentése etoxi- vagy terc-butil-csoport,
R7 jelentése hidrogénatom vagy metoxicsoport és
R8 jelentése hidrogénatom, tri-(l-4 szénatomos alkil)-szilil-, acil-, 1-4 szénatomos alkoxi-karbonil-, benziloxi-karbonil-, alliloxi-karbonilvagy izopropenil-oxi-karbonil-csoport és gyógyászatilag elfogadható hidrátjai és savaddíciós sói, valamint alkáli-, alkáliföldfém-, ezüst- és guanidinium-sói.
3-4 szénatomos cikloalkilcsoport, adott esetben egy vagy két fluoratommal szubsztituált fenilcsoport,
R2 jelentése hidrogénatom, adott esetben amino-, metil-aminovagy 1-2 szénatomos alkilcsoportot tartalmazó dimetil-amino-csoporttal szubsztituált alkilcsoport, vagy (5-metil-2-oxo-l,3-dioxol-4-il)-metil-csoport,
A jelentése nitrogénatom vagy C-R5, ahol
R5 jelentése hidrogénatom, fluor- vagy klóratom, metil-, vinil-, etinil- vagy metoxicsoport, vagy R3-gyel együtt
-O-CH2- CH-CH3 vagy -O-CH2-N-CH3 képletű hidat képezhet, és
Z jelentése (a) vagy (b) általános képletű csoport, ahol
D jelentése CH2 vagy 0,
R3 jelentése metilcsoport, és
L jelentése (c) általános képletű csoport, vagy (d) általános képletű csoport, ahol
HU9302843A 1992-10-09 1993-10-08 Quinolone-carboxylic acids HUT66376A (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE4234078A DE4234078A1 (de) 1992-10-09 1992-10-09 Chinoloncarbonsäuren

Publications (2)

Publication Number Publication Date
HU9302843D0 HU9302843D0 (en) 1993-12-28
HUT66376A true HUT66376A (en) 1994-11-28

Family

ID=6470084

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU9302843A HUT66376A (en) 1992-10-09 1993-10-08 Quinolone-carboxylic acids

Country Status (19)

Country Link
US (1) US5480879A (hu)
EP (1) EP0591808A1 (hu)
JP (1) JPH0820587A (hu)
KR (1) KR940009193A (hu)
CN (1) CN1090285A (hu)
AU (1) AU666772B2 (hu)
CA (1) CA2107812A1 (hu)
CZ (1) CZ9302001A3 (hu)
DE (1) DE4234078A1 (hu)
FI (1) FI934411A (hu)
HU (1) HUT66376A (hu)
IL (1) IL107188A0 (hu)
MX (1) MX9306023A (hu)
NO (1) NO933393L (hu)
NZ (1) NZ248871A (hu)
PL (1) PL300628A1 (hu)
SK (1) SK109293A3 (hu)
TW (1) TW288018B (hu)
ZA (1) ZA937474B (hu)

Families Citing this family (24)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ES2132430T3 (es) * 1994-02-25 1999-08-16 Aranda Lab Sa De Cv Derivados de la quinolonilcarboxamidocefalosporina y composiciones farmaceuticas que los contienen.
ATE253070T1 (de) * 1995-02-17 2003-11-15 Daiichi Suntory Pharma Co Ltd Penem-derivate und sie enthaltende anti- mikrobische mittel
DE19546249A1 (de) * 1995-12-12 1997-06-19 Bayer Ag Neue Kristallmodifikation des 1-Cyclopropyl-7-([S,S]-2,8-diazabicyclo[4,3,0]non-8-yl)-6-fluor-1,4-dihydro-8-methoxy-4-oxo-3-chinolincarbonsäure Hydrochlorid (CDCH), Verfahren zu dessen Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische Zubereitungen
TR200001435T2 (tr) * 1997-09-15 2000-08-21 The Procter & Gamble Company Antimikrobiyal kuinolonlar, bunların bileşimleri ve kullanımları
DE19751948A1 (de) * 1997-11-24 1999-05-27 Bayer Ag Verfahren zur Herstellung von 8-Methoxy-Chinoloncarbonsäuren
DE19821039A1 (de) * 1998-05-11 1999-11-18 Bayer Ag Verfahren zur Herstellung von (S,S)-Benzyl-2,8-diazabicyclo[4.3.0]nonan
US6395746B1 (en) 1998-09-30 2002-05-28 Alcon Manufacturing, Ltd. Methods of treating ophthalmic, otic and nasal infections and attendant inflammation
US6509327B1 (en) * 1998-09-30 2003-01-21 Alcon Manufacturing, Ltd. Compositions and methods for treating otic, ophthalmic and nasal infections
US6716830B2 (en) 1998-09-30 2004-04-06 Alcon, Inc. Ophthalmic antibiotic compositions containing moxifloxacin
DE19927412A1 (de) * 1999-06-16 2000-12-21 Bayer Ag Verfahren zur Enantiomerenanreicherung von cis-8-Benzyl-7,9-dioxo-2,8-diazabicyclo [4.3.0]nonan
DE19931115A1 (de) * 1999-07-06 2001-01-11 Bayer Ag Racemisierung von R, S-Dioxo-Benzylpyrrolopiperidin
AU2001261748A1 (en) * 2000-05-19 2001-12-03 Alcon Laboratories Inc. Antibiotic compositions for treatment of the eye, ear and nose
US7632828B2 (en) * 2004-06-10 2009-12-15 Fob Synthesis, Inc. Gram-positive carbapenem antibacterials and processes for their preparation
CN1325494C (zh) * 2005-08-18 2007-07-11 中国药科大学 3－位取代的萘啶酮类化合物及其制备方法和在制药中的应用
KR20110082635A (ko) 2006-03-28 2011-07-19 워너 칠콧 컴퍼니 엘엘씨 퀴놀론 중간체를 제조하기 위한 커플링 방법
JP5097967B2 (ja) 2006-03-28 2012-12-12 タイゲン バイオテクノロジー カンパニー，リミテッド リンゴ酸塩類、及び（３ｓ，５ｓ）−７−［３−アミノ−５−メチルーピペリジニル］−１−シクロプロピル−１，４−ジヒドロ−８−メトキシ−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸の多形体類
US7692015B2 (en) * 2007-01-05 2010-04-06 Zheqing Wang Economical process for preparing (S, S)-2, 8-diazabicyclo[4.3.0]nonane and its enantiomer
FR2928150A1 (fr) * 2008-02-29 2009-09-04 Vetoquinol Sa Sa Nouveaux derives 7-substitues de 3-carboxy-oxadiazino-quinolones, leur preparation et leur application comme anti-bacteriens
EP2145891A1 (en) 2008-07-09 2010-01-20 Vetoquinol S.A. 9-substituted-5-carboxy-oxadiazino-quinolone derivatives, their preparation and their application as anti-bacterials
EP2154137A1 (en) 2008-08-04 2010-02-17 Chemo Ibérica, S.A. Crystalline form of moxifloxacin base
IT1393337B1 (it) 2009-03-06 2012-04-20 Italiana Sint Spa Sintesi di (4as, 7as)-ottaidro-1h-pirrolo[3,4-b]piridina
KR20120025519A (ko) 2009-05-15 2012-03-15 레드엑스 파마 리미티드 산화환원 약물 유도체
EP2590978B1 (en) 2010-06-18 2017-09-20 FOB Synthesis, Inc. Carbapenem antibacterials with gram-negative activity
CN102952130B (zh) * 2011-08-24 2016-03-23 重庆华邦胜凯制药有限公司 手性合成(s,s)-2,8-二氮杂双环壬烷的方法

Family Cites Families (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CS273349B2 (en) * 1988-03-31 1991-03-12 Hoffmann La Roche Method of cephalosporin's new derivatives production
YU63689A (en) * 1988-03-31 1991-06-30 Hoffmann La Roche Acyl derivatives
DE3906365A1 (de) * 1988-07-15 1990-01-18 Bayer Ag 7-(1-pyrrolidinyl)-3-chinolon- und -naphthyridoncarbonsaeure-derivate, verfahren sowie substituierte (oxa)diazabicyclooctane und -nonane als zwischenprodukte zu ihrer herstellung, und sie enthaltende antibakterielle mittel und futterzusatzstoffe
EP0366189A3 (en) * 1988-10-24 1992-01-02 Norwich Eaton Pharmaceuticals, Inc. Novel antimicrobial lactam-quinolones
DE3910663A1 (de) * 1989-04-03 1990-10-04 Bayer Ag 5-alkylchinoloncarbonsaeuren
JPH03188080A (ja) * 1989-12-15 1991-08-16 Banyu Pharmaceut Co Ltd ピリドンカルボン酸誘導体
ZA912279B (en) * 1990-04-09 1992-02-26 Hoffmann La Roche Carbapenem compounds
EP0492277A3 (en) * 1990-12-20 1992-10-14 F. Hoffmann-La Roche Ag Cephalosporin derivatives

Also Published As

Publication number Publication date
US5480879A (en) 1996-01-02
HU9302843D0 (en) 1993-12-28
EP0591808A1 (de) 1994-04-13
IL107188A0 (en) 1994-01-25
AU666772B2 (en) 1996-02-22
CZ9302001A3 (en) 1994-04-13
TW288018B (hu) 1996-10-11
FI934411A (fi) 1994-04-10
KR940009193A (ko) 1994-05-20
MX9306023A (es) 1994-05-31
NO933393L (no) 1994-04-11
FI934411A0 (fi) 1993-10-07
AU4864493A (en) 1994-04-21
CN1090285A (zh) 1994-08-03
NZ248871A (en) 1995-12-21
ZA937474B (en) 1994-04-26
CA2107812A1 (en) 1994-04-10
NO933393D0 (no) 1993-09-23
SK109293A3 (en) 1994-09-07
PL300628A1 (en) 1994-05-16
DE4234078A1 (de) 1994-04-14
JPH0820587A (ja) 1996-01-23

Similar Documents

Publication Publication Date Title
HUT66376A (en) Quinolone-carboxylic acids
JP4111431B2 (ja) キノロン−およびナフチリドン−カルボン酸誘導体類
US5091384A (en) Anti-bacterial quinolone- and naphthyridone-carboxylic acid compounds
CZ288493B6 (en) Derivatives of 7-isoindolinylquinolone and 7-isoindolinylnaphthyridone, process of their preparation, intermediates for their preparation, their use as well as medicaments in which the derivatives are comprised
HU219910B (hu) Eljárás 8-vinil- és 8-etinil-kinolon-karbonsavak és a vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
HUT57769A (en) Process for producing coarbapenem compounds and pharmaceutical compositions comprising same
JPH06228154A (ja) キノロンカルボン酸
EP0516861A1 (en) Pyridonecarboxylic acid derivative
HU206702B (en) Process for producing substituted azetidinyl-carboxylic acid derivatives and pharmaceutical compositions containing them
US5545642A (en) Derivatives of 1-(2-fluorocyclopropyl)-quinolonecarboxylic acid and 1-(2-fluorocyclopropyl)-naphthridonecarboxylic acid
SK280877B6 (sk) Deriváty kyseliny chinolónkarboxylovej a naftyridónkarboxylovej, spôsob ich výroby, liečivá tieto látky obsahujúce a ich použitie
RU2105770C1 (ru) Производные хинолон- и нафтиридонкарбоновой кислоты в виде смеси изомеров или отдельных изомеров, их гидраты и соли, фармацевтическая композиция
KR100270898B1 (ko) 퀴놀론- 및 나프티리돈-카르복실산 유도체
CA2443307C (en) Quinolone- and naphthyridone-carboxylic acid derivatives
US5776948A (en) Fluoroquinoline derivative
JPH0859656A (ja) キノロン−及びナフチリドンカルボン酸誘導体

Legal Events

Date Code Title Description
DFA9 Temporary protection cancelled due to abandonment