HU219910B - Eljárás 8-vinil- és 8-etinil-kinolon-karbonsavak és a vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására - Google Patents

Eljárás 8-vinil- és 8-etinil-kinolon-karbonsavak és a vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására Download PDF

Info

Publication number
HU219910B
HU219910B HU9202349A HU9202349A HU219910B HU 219910 B HU219910 B HU 219910B HU 9202349 A HU9202349 A HU 9202349A HU 9202349 A HU9202349 A HU 9202349A HU 219910 B HU219910 B HU 219910B
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
hydrogen
methyl
dihydro
oxo
cyclopropyl
Prior art date
Application number
HU9202349A
Other languages
English (en)
Other versions
HUT61741A (en
HU9202349D0 (en
Inventor
Klaus-Dieter Bremm
Rainer Endermann
Klaus Grohe
Thomas Himmler
Andreas Krebs
Karl-Georg Metzger
Uwe Petersen
Thomas Schenke
Hans-Joachim Zeiler
Original Assignee
Bayer Ag.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Bayer Ag. filed Critical Bayer Ag.
Publication of HU9202349D0 publication Critical patent/HU9202349D0/hu
Publication of HUT61741A publication Critical patent/HUT61741A/hu
Publication of HU219910B publication Critical patent/HU219910B/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/20—Oxygen atoms
    • C07D215/22—Oxygen atoms attached in position 2 or 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/48—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C07D215/54—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen attached in position 3
    • C07D215/56—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen attached in position 3 with oxygen atoms in position 4
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P33/00—Antiparasitic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P33/00—Antiparasitic agents
    • A61P33/02—Antiprotozoals, e.g. for leishmaniasis, trichomoniasis, toxoplasmosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P33/00—Antiparasitic agents
    • A61P33/10—Anthelmintics
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/08—Bridged systems

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Quinoline Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Addition Polymer Or Copolymer, Post-Treatments, Or Chemical Modifications (AREA)
  • Indole Compounds (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Paints Or Removers (AREA)
  • Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
  • Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)

Description

A találmány tárgya eljárás 8-vinil- és 8-etinil-kinolonkarbonsavak és a vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására.
Ismeretes, hogy 8-alkil-kinolin-karbonsavak antibakteriális hatásúak. így például a 237 955 számú európai szabadalmi leírásban és a 2 019 377 számú japán szabadalmi leírásban 8-metil-kinolin-karbonsavakat, és a 4 780 468, 4 803 205 és 4 933 335 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásokban 8-trifluormetil-kinolin-karbonsavakat írtak le.
Azt találtuk, hogy az új (I) általános képletű vegyületek, ahol
R* jelentése 3-6 szénatomos cikloalkilcsoport, vagy adott esetben 1-2 halogénatommal szubsztituált fenilcsoport,
R2 jelentése hidrogénatom,
X1 jelentése hidrogénatom,
X2 jelentése -C=CH-R3 vagy -C=C-R5 csoport,
R4 ahol
R3 jelentése hidrogénatom vagy 1-3 szénatomos alkilcsoport,
R4 jelentése hidrogén- vagy halogénatom,
R5 jelentése hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkil-,
2-3 szénatomos alkenil- vagy 1-3 szénatomos alkoxicsoport, az alkoxirészben 1-3 szénatomos alkoxi-metil-csoport,
Y jelentése „A”, „B”, „C”, „D”, „E”, ,3” vagy „G” általános képletű csoport, ahol R6 jelentése hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkilcsoport,
R7 jelentése hidrogénatom vagy metilcsoport,
R8 jelentése hidrogénatom vagy metilcsoport,
R9 jelentése hidrogénatom,
R13 jelentése hidrogénatom,
R12 jelentése aminocsoport, 1-4 szénatomos alkoxikarbonil-amino- vagy hidroxilcsoport,
R14 jelentése hidrogénatom vagy metilcsoport,
R20 jelentése metil-amino-csoport,
A jelentése CH2 vagy oxigénatom, vagy gyógyászatilag elfogadható hidrátjaik és savaddíciós sóik, és alkáli-, alkáliföldfém-, ezüst- és guanidiniumsóik, erős antibakteriális hatást mutatnak.
Ezáltal a humán és állatgyógyászatban hatóanyagként alkalmazhatók, és az állatgyógyászatban ideszámítjuk a bakterális fertőzések megelőzését vagy gyógyítását halak kezelésénél is.
Előnyösek azok a (I) általános képletű vegyületek, ahol
R1 jelentése 3-5 szénatomos cikloalkilcsoport, vagy adott esetben halogénatommal egyszer vagy kétszer szubsztituált fenilcsoport,
R2 jelentése hidrogénatom,
X1 jelentése hidrogénatom,
X2 jelentése -C=CH-R3 vagy -C^C-R5 csoport,
R4 ahol
R3 jelentése hidrogénatom, 1-2 szénatomos alkilcsoport,
R4 jelentése hidrogénatom,
R5 jelentése hidrogénatom, 1 -4 szénatomos alkilcsoport, 2-3 szénatomos alkenil-, metoxicsoport, és
Y jelentése ,A”, ,3”, „C”, „D”, „E”, „F” vagy „G” általános képletű csoport, ahol
R6 jelentése hidrogénatom, egyenes vagy elágazó láncú 1-3 szénatomos alkilcsoport,
R7 jelentése hidrogénatom vagy metilcsoport,
R8 jelentése hidrogénatom vagy metilcsoport,
R9 jelentése hidrogénatom,
R12 jelentése amino-, 1-4 szénatomos alkoxi-karbonil-amino- vagy hidroxilcsoport,
R13 jelentése hidrogénatom,
R14 jelentése; hidrogénatom vagy metilcsoport,
R20 jelentése metil-amino-csoport,
A jelentése CH2 vagy oxigénatom.
Különösen előnyösek azok az (I) általános képletű vegyületek, ahol
R1 jelentése ciklopropil- vagy adott esetben fluoratommal egyszer vagy kétszer szubsztituált fenilcsoport,
R2 jelentése hidrogénatom,
X1 jelentése hidrogénatom,
X2 jelentése -CH=CH2 vagy -C=C-R5 csoport, ahol
R5 jelentése hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkilvagy 2-3 szénatomos alkenilcsoport, és
Y jelentése „A”, ,3”, „C”, ,3”, ,3”, ,3” vagy „G” általános képletű csoport, ahol
R6 jelentése hidrogénatom, metil- vagy etilcsoport, R7 Jelentése hidrogénatom vagy metilcsoport,
R8 jelentése hidrogénatom vagy metilcsoport,
R9 jelentése hidrogénatom,
R12 jelentése amino-, 1-4 szénatomos alkoxi-karbonil-amino- vagy hidroxilcsoport,
HU 219 910 Β
R13 jelentése hidrogénatom,
R14 jelentése hidrogénatom vagy metilcsoport,
R20 jelentése metil-amino-csoport,
A jelentése CH2 vagy oxigénatom.
Azt találtuk, hogy az (I) általános képletű vegyületeket úgy állíthatjuk elő, hogyha egy (II) általános képletű vegyületet - ahol
R1, R2, X1 és X2 jelentése a fenti, és
X3 jelentése halogénatom, különösen fluor- vagy klóratom - (III) általános képletű vegyülettel - ahol
Y jelentése a fenti reagáltatunk adott esetben savmegkötőszer jelenlétében.
Ha kiindulási anyagként például l-ciklopropil-8-etinil-6,7-difluor-l,4-dihidro-4-oxo-3-kinolin-karbonsavat és 1-metil-piperazint használunk, akkor a reakció lefolyását az 1. reakcióvázlat szemléltetheti.
A 8-(l-klór-vinil)-kinolon-karbonsavakat szintén úgy kapjuk, hogy 8-etinil-kinolon-karbonsavakat sósavval reagáltatunk 10-100 °C-on, előnyösen 20-60 °C hőmérsékleten.
A kiindulási anyagként használt (II) általános képletű vegyületek újak. Előállíthatok oly módon, hogy egy (IV) általános képletű vegyületet - ahol
R1, R2, X1 és X3 jelentése a fenti, és
X4 jelentése halogénatom, különösen jód-, bróm- vagy klóratom (V) általános képletű fémorganikus vinil- vagy alkinilvegyülettel - ahol
X2 jelentése a fenti és
M jelentése SnR’3, ZnX’, B(OR”)2, ahol
R’ jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport,
R” jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport, és
X’ jelentése bróm- vagy klóratom átmenetifém-katalizátorok jelenlétében reagáltatunk, és adott esetben a védőcsoportokat lehasítjuk.
A kapcsolási reakcióhoz szükséges fémorganikus vinil- és alkinilvegyületek vagy ismertek, vagy irodalomból ismert módon szintetizálhatok. így például a vinil-trialkil-ón-vegyületeket előállíthatjuk a megfelelő vinil-jodidokból, -bromidokból vagy -kloridokból oly módon, hogy magnéziummal reagáltatva vinil-grignardvegyületeket kapunk, és ezeket trialkil-ón-kloriddal reagáltatjuk a kívánt vinil-ón-származékokká.
A fémorganikus alkinilvegyületek ismert módon előállíthatok például úgy, hogy 1-alkint -20--78 °C hőmérsékleten aprotikus oldószerben, például tetrahidrofuránban η-butil-, szek-butil- vagy terc-butil-lítiummal reagáltatunk, és ezt követően egy fém-halogén-vegyülettel, például cink-kloriddal, magnézium-bromiddal, réz-jodiddal vagy trialkil-ón-kloriddal reagáltatjuk. A reakciót előnyösen -78 °C hőmérsékleten végezzük. A tetrahidrofurán előnyös oldószeren kívül használhatunk más étereket is, például dietil-étert, dipropil-étert vagy terc-butil-metil-étert, vagy ezen éterek aprotikus alifás vagy aromás oldószerekkel, például n-hexánnal vagy toluollal képezett elegyét. Mind a vinil-, mind az alkinilszármazékoknál előnyösen cinkkloridot vagy trialkil-ón-származékokat használunk. Az „alkil” kifejezésen a trialkil-ón-vegyületeknél 1 -6 szénatomos alkilcsoportot értünk, előnyösen metil- és n-butilcsoportot.
A trialkil-vinil-ón-vegyületeket irodalomból ismert módon előállíthatjuk alkinok trialkil-ón-hidridekkel történő hidrosztannilezésével átmenetifém-katalizátorok jelenlétében [J. Org. Chem. 55 (1990), 1857-1867].
A fémorganikus vinil- és alkinilvegyületeket (IV) általános képletű 8-halogén-kinolon-karbonsav-származékokkal megfelelő katalizátor jelenlétében reagáltatjuk ismert eljárással. A ,dialógén” kifejezés jód-, brómvagy klóratomot, előnyösen bróm- és klóratomot, különösen brómatomot takar.
Katalizátorként például az átmenetifém-vegyületeket használhatjuk, például kobalt-, ruténium-, rádium-, irídium-, nikkel-, palládium- vagy platinavegyületeket. Előnyösek a platina-, palládium- és nikkel-, különösen a palládiumvegyületek. Az átmenetifémeket alkalmazhatjuk sóik, például nikkel-diklorid, palládium-diklorid vagy palládium (OAc)2 formájában, vagy megfelelő ligandumokkal képezett komplexeik formájában. Előnyös a komplexek alkalmazása. Ligandumként előnyösen foszfíneket használhatunk, például trifenil-foszfint, tri(o-tolil)-foszfmt, trimetil-foszfint, tributil-foszfmt és tri(2-furil)-foszfint, előnyös a trifenil-foszfin. Előnyös komplexkatalizátorok például a bisz(trifenil-foszfin)nikkel(II)-klorid, a bisz(trifenil-foszfin)palládium(II)-klorid, a trisz(trifenil-foszfm)palládium(O) és tetrakisz(trifenil-foszfin)palládium(O).
A komplexkatalizátorokat az alkalmazott 8-halogénkinolon-karbonsav-észterekre számítva 0,1-20 mól%, előnyösen 0,5-10 mól%, különösen előnyösen
1-5 mól% mennyiségben alkalmazzuk.
A kapcsolási reakciót megfelelő inért oldószerben, például benzolban, toluolban, xilolban, dimetil-formamidban, dimetil-acetamidban, dimetoxi-etánban vagy ezen oldószerek elegyében hajtjuk végre. Előnyös a dimetil-formamid és a toluol. Az oldószereket alkalmazás előtt ismert eljárásokkal szárítjuk és légmentesítjük.
A kapcsolási reakciót 20-200 °C hőmérsékleten hajtjuk végre, előnyös a 50-180 °C.
A reakció időtartama az eduktok reakcióképessége szerint változik, és általában 2-40 óra, előnyösen 4-24 óra között van.
A reakciót védőgáz-atmoszférában hajtjuk végre. Védőgázként használhatunk inért gázokat, például héliumot, argont vagy nitrogént. Előnyös a nitrogén. A kapcsolási reakciót általában atmoszferikus nyomáson végezzük, azonban alacsonyabb vagy magasabb nyomáson is végrehajtható.
A kiindulási anyagként használt (III) általános képletű aminok nagyrészt ismertek. Alkalmazhatók aszimmetrikus aminok, valamint racemátok és enantiomertiszta vagy diasztereomertiszta vegyületek egyaránt. Példaképpen a következő, a találmány szerinti eljárásban alkalmazott és referenciavegyületeket említjük: piperazin,
-metil-piperazin,
1-etil-piperazin,
-(2-hidroxi-etil)-piperazin,
3-metil-piperazin,
HU 219 910 Β cisz-2,6-dimetil-piperazin, cisz-2,3-dimetil-piperazin,
1,2-dimetil-piperazin,
-ciklopropil-piperazin,
2-fenil-piperazin,
2-(4-piridil)-piperazin,
2- (2-tienil)-piperazin,
1.4- diaza-biciklo[3.2.1]oktán,
8-metil-3,8-diaza-biciklo[3.2.1 ]oktán-dihidroklorid,
3- metil-3,8-diaza-biciklo[3.2.1]oktán-dihidroklorid,
2.5- diaza-biciklo[2.2.1]heptán-dihidroklorid,
2-metil-2,5-diaza-biciklo[2.2.1]heptán-dihidroklorid,
2.5- diaza-biciklo[2.2.2]oktán-dihidroklorid,
2-metil-2,5-diaza-biciklo[2.2.2]oktán-dihidroklorid,
1,4-diaza-biciklo[3.1.1 ]heptán, morfolin,
2.6- dimetil-morfolin,
2-amino-metil-morfolin,
2-terc-butoxi-karbonil-amino-metil-morfolin,
2-metil-amino-metil-morfolin,
2- dimetil-amino-metil-morfolin, imidazol,
4- metil-imidazol, pirrol,
3- amino-metil-2,5-dihidropirrol,
3-amino-metil-4-metil-2,5-dihidropirrol,
3-(l-amino-etil)-2,5-dihidropirrol,
3-amino-azetidin,
3-terc-butoxi-karbonil-amino-azetidin,
3-terc-butoxi-karbonil-2-metil-azetidin,
3-terc-butoxi-karbonil-3-metil-azetidin,
3-terc-butoxi-karbonil-metil-azetidin, pirrolidin,
3-metil-pirrolidin,
3-amino-pirrolidin,
3-terc-butoxi-karbonil-amino-pirrolidin,
3-(2,2-dimetil-propilidén-amino)-pirrolidin,
3-metil-amino-pirrolidin,
3-dimetil-amino-pirrolidin,
3-amino-metil-pirrolidin,
3- terc-butoxi-karbonil-amino-metil-pirrolidin,
4- klór-3-terc-butoxi-karbonil-amino-metil-pirrolidin, 3-terc-butoxi-karbonil-amino-metil-3-metil-pirrolidin, 3-terc-butoxi-karbonil-amino-4-metil-pirrolidin, 3-terc-butoxi-karbonil-amino-3-metoxi-pirrolidin, 3-metil-amino-metil-pirrolidin,
3- etil-amino-metil-pirrolidin,
4- terc-butoxi-karbonil-amino-2-metil-pirrolidin, 2-metil-3-metil-amino-pirrolidin,
2- metil-4-metil-amino-pirrolidin,
3- (2-hidroxi-etil-amino)-pirrolidin,
3-hidroxi-pirrolidin,
3- hidroxi-metil-pirrolidin,
4- amino-hidroxi-pirrolidin,
3-hidroxi-4-metil-amino-pirrolidin,
3-terc-butoxi-karbonil-amino-4-metoxi-pirrolidin,
3-metil-amino-metil-3-hidroxi-pirrolidin,
3-dimetil-amino-metil-3-hidroxi-pirrolidin,
3-dietil-amino-metil-3-hidroxi-pirrolidin,
3-terc-butil-amino-metil-3-hidroxi-pirrolidin,
3- metil-amino-4-hidroxi-metil-pirrolidin,
4- metoxi-3-metil-amino-pirrolidin,
3-metoxi-3-metil-amino-metil-pirrolidin,
3-amino-4-metoxi-2-metil-pirrolidin,
3-terc-butoxi-karbonil-amino-3-metil-pirrolidin,
3-metil-4-terc-butoxi-karbonil-amino-metil-pirrolidin,
3-metoxi-4-terc-butoxi-karbonil-amino-metil-pinolidin,
3-(l-imidazolil)-pirrolidin,
6-hidroxi-3-aza-biciklo[3.3.0]oktán,
6-amino-3-aza-biciklo[3.3.0]oktán, l-amino-3-aza-biciklo[3.3.0]oktán,
-amino-metil-3 -aza-biciklo [3.3.0]oktán,
1- etil-ammo-metil-3-aza-biciklo[3.3.0]oktán,
6- amino-3-aza-biciklo[4.3 .Ojoktán,
3-amino-4-metilén-pirrolidin,
7- amino-5-aza-spiro[2,4]heptán,
3.7- diaza-biciklo[3.3.0]oktán,
3-metil-3,7-diaza-biciklo[3.3.0]oktán,
2.8- diaza-biciklo[4.3.0]nonán,
2- metil-2,8-diaza-biciklo[4.3.0]nonán,
3- metil-3,8-diaza-biciklo[4.3.0]nonán,
2-oxa-5,8-diaza-biciklo[4.3.0]nonán,
5- metil-2-oxa-5,8-diaza-biciklo[4.3.0]nonán,
2.7- diaza-biciklo[3.3.0]oktán,
2- metil-2,7-diaza-biciklo[3.3.0]oktán,
3- metil-2,7-diaza-biciklo[3.3.0]oktán,
4- metil-2,7-diaza-biciklo[3.3.0]oktán,
5- metil-2,7-diaza-biciklo[3.3.0]oktán-7-karbonsavterc-butil-észter,
7- metil-2,7-diaza-biciklo[3.3.0]oktán,
8- metil-2,7-diaza-biciklo[3.3.0]oktán,
7.8- dimetil-2,7-diaza-biciklo[3.3.0]oktán,
2.3- dimetil-2,7-diaza-biciklo[3.3.0]oktán,
2.8- dimetil-2,7-diaza-biciklo[3.3.0]oktán,
1.4- diaza-triciklo[6.2.0.02’6]dekán,
1.4- diaza-triciklo[6.3.0.02-6]undekán,
2.7- diaza-spiro[4.4]nonán,
2-metil-2,7-diaza-spiro[4.4]nonán,
4-amino-l,3,3a,4,7,7a-hexahidroizoindol,
4- metil-amino-l,3,3a,4,7,7a-hexahidroizoindol,
5- metil-4-metil-amino-l,3,3a,4,7,7a-hexahidroizoindol,
6- metil-4-metil-amino-l,3,3a,4,7,7a-hexahidroizoindol,
7- metil-4-metil-amino-l,3,3a,4,7,7a-hexahidroizoindol, 7a-metil-4-metil-amino-l,3,3a,4,7,7a-hexahidroizoindol,
6.7- dimetil-4-metil-amino-l,3,3a,4,7,7a-hexahidroizoindol,
4-dimetil-amino-l,3,3a,4,7,7a-hexahidroizoindol,
4-etil-amino-l,3,3a,4,7,7a-hexahidroizoindol,
4-amino-metil-1,3,3a,4,7,7a-hexahidroizoindol, 4-metil-amino-metil-l,3,3a,4,7,7a-hexahidroizoindol,
4- hidroxi-l,3,3a,4,7,7a-hexahidroizoindol,
2.3.4.5.6.7- hexahidro-lH-pirrolo[3,4-c]piridin,
5- metil-2,3,4,5,6,7-hexahidro-lH-pirrolo[3,4-c]piridin,
5-etil-2,3,4,5,6,7-hexahidro-lH-pirrolo[3,4-c]piridin,
5-(terc-butoxi-karbonil)-2,3,4,5,6,7-hexahidro-lH-pirrolo[3,4-c]piridin.
A szubsztituált l,3,3a,4,7,7a-hexahidroizoindolok túlnyomórészt újak. Előállíthatok az (1’) képletű die4
HU 219 910 Β nek, ahol R9 jelentése a fenti és R22 vagy R20 jelentésével azonos, vagy reakcióképes csoport, amely R20-szá alakítható, és (2’) általános képletű dienofilek, ahol R23 jelentése hidrogénatom vagy védőcsoport, például trimetil-szilil, benzil-, 1 -4 szénatomos alkil-fenil-metil-, metoxi-benzil- vagy benzhidrilcsoport, Diels-Alderféle reakciójával, majd a karbonilcsoportok ezt követő redukálásával és adott esetben a védőcsoportok lehasításával.
A Diels-Alder-féle reakcióhoz hígítószerként valamennyi inért szerves oldószer szóba jöhet. Idetartoznak előnyösen az éterek, például diizopropil-éter, di-n-butiléter, dimetoxi-etán, tetrahidrofurán, és anizol, szénhidrogének, például hexán, metil-ciklohexán, toluol, xilol és mezitilén, és halogénezett szénhidrogének, például kloroform, 1,2-diklór-etán és klór-benzol. A Diels-Alder-féle reakció végrehajtható oldószer nélkül is.
A reakció hőmérséklete tág határokon belül változtatható. Általában -20 és +200, előnyösen -20 és + 150 °C közötti hőmérsékleten dolgozunk. Ezt a reakciót rendszerint atmoszferikus nyomáson hajtjuk végre, a reakció gyorsításához azonban 1,5 GPa nyomásig alkalmazhatunk nyomást.
A karbonilcsoportok redukálását komplex hidridekkel végezhetjük. Hidridekként használhatunk például lítium-alumínium-hidridet, lítium-bór-hidridet, lítiumtrietil-bór-hidridet, nátrium-bisz(2-metoxi-etoxi)-alumínium-hidridet vagy nátrium-bór-hidridet, Lewis-sav-katalizátorok, például klór-trimetil-szilán, bór-trifluoridéterát vagy alumínium-klorid jelenlétében.
Hígítóanyagként használhatunk étereket, például dietil-étert, tetrahidrofúránt, dioxánt vagy dimetoxi-etánt, szénhidrogéneket, például hexánt, metil-ciklohexánt és toluolt, vagy ezek elegyét.
A reakció hőmérsékletét változtathatjuk -40 és + 180 °C, előnyösen 0 és 140 °C között. A redukciót rendszerint atmoszferikus nyomáson hajtjuk végre, azonban végrehajtható csökkentett nyomáson vagy emelt nyomáson is.
Ajánlatos a 100 és 10 000 kPa közötti nyomás alkalmazása, hogy könnyen forró oldószerekkel magasabb reakció-hőmérsékletet érjünk el.
A komplex hidrideket legalább a reakció sztöchiometriájának megfelelő mennyiségben alkalmazzuk. Általában felesleget, előnyösen 330-300%-os felesleget alkalmazunk.
Egy esetleges védőcsoport lehasítását általánosan ismert módszerrel hajtjuk végre [például T. W. Greene, „Protective Groups in Organic Synthesis”, John Wiley & Sons, New York 1981].
Az (Γ) és (2’) képletű kiindulási anyagok ismertek vagy ismert módon előállíthatok [például J. Am. Chem. Soc. 100, 179 (1978), J. Org. Chem. 43, 2164 (1978), DE 39 27 115, J. Org. Chem. 40, 24 (1975)].
Ha kiindulási anyagként például l-(terc-butoxi-karbonil-amino)-l,3-butadiént és malein-imidet és redukálószerként lítium-alumínium-hidridet használunk, akkor a reakció lefolyását a 2. reakcióvázlat adja vissza.
Egy előnyös megvalósítási forma szerint valamennyi reakciólépést megfelelő oldószer, például tetrahidrofurán jelenlétében hajthatunk végre a közbenső termékek izolálása nélkül. Ha például l-(terc-butoxikarbonil-amino)-l,3-pentadiént és N-trimetil-szilil-malein-imidet használunk kiindulási anyagként, akkor a reakció lefolyását a 3. reakcióvázlat szemlélteti.
Ebben az esetben NMR-spektroszkópiával kimutatható, hogy valamennyi szubsztituens a 6-gyűrűn cisz-elrendezésű egymáshoz képest.
A (II) és (III) általános képletű vegyületek reagáltatását, ahol a (III) általános képletű vegyületek sóik, például hidrokloridjaik formájában is alkalmazhatók, előnyösen hígítószerben, például dimetil-szulfoxidban, Ν,Ν-dimetil-formamidban, N-metil-pirrolidinban, hexametil-foszforsav-triszamidban, szulfolánban, acetonitrilben, vízben, alkoholban, például metanolban, etanolban, n-propanolban, izopropanolban vagy glikol-monometil-éterben vagy piridinben hajtjuk végre. Ezen oldószerek elegyei is alkalmazhatók.
Savmegkötő szerként valamennyi szokásos szervetlen vagy szerves savmegkötő szer alkalmazható. Idetartoznak előnyösen az alkálifém-hidroxidok, alkálifémkarbonátok, szerves aminok és amidinek. Különösen megfelelő a trietil-amin, az l,4-diaza-biciklo[2.2.2]oktán (DABCO), az l,8-diaza-biciklo[5.4.0]undec-7-én (DBU) vagy feleslegben lévő (III) képletű amin.
A reakció-hőmérsékletet tág határokon belül változtathatjuk. Általában 20 és 200, előnyösen 80 és 180 °C közötti hőmérsékleten dolgozunk.
A reakciót atmoszferikus nyomáson végezzük, de magasabb nyomáson is végrehajtható. Általában 1-100 bar, előnyösen 1-10 bar között dolgozunk.
A találmány szerinti eljárás során 1 mól (II) képletű vegyületre maximum 15 mól, előnyösen 1-6 mól (III) képletű vegyületet használunk.
A reakció során a szabad aminocsoportokat megfelelő amino védőcsoporttal, például terc-butoxi-karbonilcsoporttal védhetjük, és a reakció befejeztével megfelelő savval kezelve, például sósavval vagy trifluor-ecetsawal ismét felszabadíthatjuk [Houben-Weyl, Methoden dér Organischen Chemie, E4 kötet, 144. oldal (1983); J. F. W. McOmie, Protective Groups in Organic Chemistry (1973), 43. oldal].
A találmány szerinti észtereket az alapul szolgáló karbonsav alkálisójának, amely adott esetben a nitrogénatomon védőcsoporttal, például terc-butoxi-karbonil-csoporttal lehet védve, megfelelő halogén-alkil-származékkal történő reagáltatásával megfelelő oldószerben, például dimetil-formamidban, dimetil-acetamidban, N-metil-pirrolidinban, dimetil-szulfoxidban vagy tetrametil-karbamidban állíthatók elő 0-100 °C-on, előnyösen 0-50 °C hőmérsékleten.
A találmány szerinti vegyületek savaddíciós sóinak előállítása szokásos módon történik, például a bétáin megfelelő mennyiségű vizes savban történő oldásával, és a só vízzel elegyedő szerves oldószerrel, például metanollal, etanollal, acetonnal, acetonitrillel történő kicsapásával. Ekvivalens mennyiségű betaint és savat vízben vagy alkoholban, például glikol-monometil-éterben melegíthetünk, majd szárazra pároljuk, vagy a kivált sót leszívatjuk. Gyógyászatilag alkalmazható sóként használhatunk
HU 219 910 Β például sósav-, kénsav-, ecetsav-, glikolsav-, tejsav-, borostyánkősav-, citromsav-, borkősav-, metánszulfonsav-, 4-toluolszulfonsav-, galakturonsav-, glűkonsav-, embonsav-, glutaminsav- vagy aszparaginsavsókat.
A találmány szerinti karbonsavak alkáli- vagy alkáli- 5 földfémsóit például a bétáin sztöchiometrikusnál kisebb mennyiségű alkáli- vagy alkáliföldfém lúgban történő oldásával az oldhatatlan bétáin szűrésével és a szűrlet szárazra párlásával kapjuk. Gyógyászatilag elfogadhatók a nátrium-, kálium- vagy kalciumsók. Az alkálifém- vagy alkáliföldfémsót megfelelő ezüstsóval, például ezüst-nitráttal reagáltatva kapjuk a megfelelő ezüstsókat. A guanidiniumsók előállítása ismert módon történik.
A példákban megnevezett hatóanyagokon kívül az alábbi táblázatban felsorolt hatóanyagokat állíthatjuk elő. Aszimmetrikus vegyületek esetében mind a diasztereomer elegyek, vagy a diasztereomer- vagy enantiomertiszta vegyületek is előállíthatok és felhasználhatók.
(I) általános képletű vegyületek
R1 R2 X> X2 Y
o- H H HOC- HN N\_t
o- H H HOC CH, HN N — \t
|>— H H HOC- CH, )—\ HN N ~ (referencia) ch3
£>“ H H HOC- /—k HN N- / (referencia) QH?
— H H HOC-
ΐ>— H H HOC HN^\^^N — (referencia)
0— H H HOC- O N — iJ (referencia) ch2-nh-ch3
0— H H HOC (referencia) HjN<3V
o~ H H HOC (referencia) CHj-NH
HU 219 910 Β
Táblázat (folytatás)
R> R2 X1 X2 Y
H H HOC- (referencia) HjN-CHj
H H HOC- I N (referencia) ch<
o~ H H HOC- 1 N (referencia) CHjO
c>— H H HOC- HjN-CHj y-N- I (referencia) HO ^-1
t>~ H H HOC- ΗΝλ <N- I V I (referencia)
0— H H HOC- ™ŰCN-
0~ H H HOC- C I (referencia) H
o~ H H HOC- Ό0-
o~ H H HOC- nh2 <S>-
o— H H HOC nh2 óo-
E>~ C2H5 H HOC- nh-ch3 ó>-‘~
HU 219 910 Β
Táblázat (folytatás)
R1 R2 X1 X2 Y
H F HOC NH-CH3 óo-
>- H nh2 HOC- nh-ch3
c2h5 H H -OCH rN_ HjN i (referencia)
f-C^~ F H H OCH nh2 (referencia) LVN~
f-Q~ F H H OCH NH-CH, eo-
F_^~ F H H -OC-CH3 (referencia)
>- H H F-OC- /—\ CHj-N^^^N ~ (referencia)
0— H H F-OC- ✓“N — CH3-NH-CH2-<J (referencia)
£>— H H F-OC- NH-CHj (referencia)
>- H H CH30-OC- /—\ CHrN N — \_/
£>— H H CHjOOC- /-N- H3N-(j
O~ H H CF3-OC- r~\ CHVN N ~’ (referencia)
HU 219 910 Β
Táblázat (folytatás)
R1 R2 X' X2 Y
t>— H H CF3OC- /· N — C2HjNH-CHX I (referencia)
H H CH3O-CH2C=C- /-\ CHj-N N\_y
0— H H CH3O-CH2-C=C- nh2 (referencia) o
— H H ch2=ch- N- y—/ CH3
>— H H ch2=ch- h2nXj
{>— H H ch2=ch- nh2 (referencia) CCN-
t>— H H ch3och=ch- CHi-N^N — (referencia)
o- H H ch3o-ch=ch- ZN- HjN-< I (referencia)
£>— H H ch3o-ch2-ch=ch- Z—\ CH»-N N — (referencia)
{>— H H ch3och2ch=ch- ZN- HQ—< 1 (referencia)
H H ch2=ch-ch2- /-\ CH*-N N (referencia) \_t
c>— H H ch2=ch-ch2- H2N-CH2 <-N- I (referencia) CHjO
HU 219 910 Β
A találmány szerinti vegyületek erősen antibiotikus hatásúak, és csekély toxicitás mellett széles antibakteriális spektrumot mutatnak Gram-pozitív és Gram-negatív csírák ellen, különösen enterobaktériumok ellen, mindenekelőtt olyanok ellen, amelyek különböző anti- 5 biotikumokkal, például penicillinekkel, cefalosporinokkal, aminoglikozidokkal, szulfonamidokkal és tetraciklinekkel szemben rezisztensnek mutatkoznak.
Ezek az értékes tulajdonságok lehetővé teszik, hogy a vegyületeket a gyógyászatban kemoterapeutikumként alkalmazzuk, valamint alkalmazhatók szervetlen vagy szerves anyagok konzerválására, különösen mindenfajta szerves anyag konzerválására, például polimerek, kenőanyagok, színezékek, szálak, bőrök, papírok és fa, élelmiszerek és víz konzerválására.
A találmány szerinti vegyületek a mikroorganizmusok széles spektruma ellen hatásosak. Segítségükkel legyőzhetők a Gram-negatív és Gram-pozitív baktériumok és baktériumszerű mikroorganizmusok, valamint az ezen kórokozók által előidézett betegségek gátolha- 20 tók, gyógyíthatók és/vagy javíthatók.
A találmány szerinti vegyületek fokozott hatást mutatnak nyugvó és rezisztens csírák ellen. A nyugvó baktériumoknál, azaz a kimutatható növekedést nem mutató baktériumoknál a vegyületek messze az eddig ismert 25 anyagok koncentrációja alatt hatnak. Ez nemcsak az alkalmazandó mennyiségre vonatkozik, hanem a csíraölés sebességére is. Ilyen eredményeket figyelhetünk meg a Gram-pozitív és Gram-negatív baktériumokkal szemben, különösen Staphylococcus aureusnál, Pseu- 30 domonas aeruginosánál, Enterococcus faecalisnál és Escherichia colinál.
Meglepő hatásnövekedés tapasztalható olyan baktériumokkal szemben is, melyek az összehasonlító anyagokkal szemben kevésbé érzékenynek minősülnek, különösen ilyenek a rezisztens Staphylococcus aureus, Escherichia coli, Pseudomonas aeruginosa és Enterococcus faecalis.
A találmány szerinti vegyületek nagyfokú hatékonysága alapján különösen alkalmasak baktériumok és baktériumszerű mikroorganizmusok ellen a humán és állatgyógyászatban lokális és szisztemikus fertőzések megelőzésére és kemoterápiájára, mely fertőzéseket ezen 10 kórokozók idéznek elő.
A vegyületek továbbá Protoonozák és Helminthosis kezelésére is megfelelnek.
A találmány szerinti vegyületeket különböző gyógyászati készítmények formájában alkalmazhatjuk. Elő15 nyös gyógyszerkészítmények a tabletta, drazsé, kapszula, pirula, granulátum, kúp, oldat, szuszpenzió, emulzió, pép, kenőcs, gél, krém, lotion, púder és spay.
A minimális gátlókoncentrációkat (MHK) Iso-Sensitest agaron (Oxoid) határoztuk meg sorhígításos eljárással. Minden vizsgált anyagra egy sor agarlemezt állítottunk elő, melyek dupla hígításnál keletkező koncentrációban tartalmazták a hatóanyagot. Az agarlemezeket egy Multipoint-Inokulátorral (Denley) oltottuk be. A beoltáshoz a kórokozók egy éjszaka tenyésztett kultúráját alkalmaztuk, melyet előzőleg úgy hígítottunk, hogy minden oltási pont körülbelül 104 telepképző részecskét tartalmazott. A beoltott agarlemezeket 37 °C hőmérsékleten tenyésztettük, és a csíranövekményt 20 óra múlva leolvastuk. Az MHK-érték (pg/ml) azt a legalacsonyabb hatóanyag-koncentrációt adja meg, melynél a növekedés puszta szemmel még felismerhető.
Az alábbi táblázatban néhány találmány szerinti vegyület MHK-értéke található a Ciprofloxacinnal összevetve.
Teszttörzs Példa
la 5 6 8 9 14 15 18 22 Cipro- floxacin
E. coli Neumann 0,02 0,02 0,02 0,13 0,25 0,13 0,02 0,03 0,03 0,02
Micrococcus luteus 9341 0,5 0,25 1 2 0,25 8 1 0,5 2
Staphylo- coccus aureus ICB 25701 4 1 1 1 4 0,25 32 4 4 16
1756 0,13 0,03 0,06 0,06 0,13 0,06 0,02 0,13 0,06 0,25
133 0,13 0,13 0,06 0,06 0,13 0,06 0,02 0,13 0,13 0,25
Enterococcus faecalis 27101 0,25 0,13 0,13 0,25 0,5 0,13 1 0,25 0,13 0,5
9790 0,25 0,13 0,13 0,25 1 0,13 1 0,25 0,25 0,5
Acinetobacter calcoaceticus 14068 0,03 0,13 0,25 0,5 0,13 0,03 0,03 0,25 0,25
A kiindulási vegyületek előállítása
Zl. példa l-Ciklopropil-6,7-difluor-l,4-dihidro-4-oxo-8-vinil-3-kinolin-karbonsav-etil-észter 60
3,72 g 8-bróm-l-ciklopropil-6,7-difluor-l,4-dihidro4-oxo-3-kinolin-karbonsav-etil-észtert, 4,4 g tributil-vinil-sztannant és 0,46 g tetrakisz(trifenil-foszfm)-palládium(O)-t 40 ml abszolút toluolban 2-3 óra hosszat melegítünk nitrogénatmoszférában visszafolyatásig. Forrón
HU 219 910 Β leszűrjük, a szobahőmérsékleten kiváló terméket leszívatjuk, toluollal utómossuk és szárítjuk. 2,55 g 1-ciklopropil-6,7-difluor-1,4-dihidro-4-oxo-8-vinil-3-kinolinkarbonsav-etil-észtert kapunk.
Kitermelés: 79%.
Olvadáspont: 178-179 °C.
Z2. példa
1-Ciklopropil-6,7-difluor-1,4-dihidro-4-oxo-8-vinil-3-kinolin-karbonsav
0,9 g l-ciklopropil-6,7-difluor-l,4-dihidro-4-oxo8-vinil-3-kinolin-karbonsav-etil-észtert 8 ml jégecet, 0,6 ml víz és 0,2 ml koncentrált kénsav elegyében 4 óra hosszat forralunk visszafolyató hűtő alatt. Az elegyet visszafolyatási hőmérsékleten 10 ml vízzel elegyítjük, a szilárd anyagot szobahőmérsékleten leszívatjuk, vízzel mossuk és szárítjuk. 0,58 g l-ciklopropil-6,7difluor-l,4-dihidro-4-oxo-8-vinil-3-kinolin-karbonsavat kapunk.
Kitermelés: 71%.
Olvadáspont: 182-184 °C.
Z3. példa
1-Ciklopropil-6,7-difluor-1,4-dihidro-8-(trimetilszilil-etinil)-4-oxo-3-kinolin-karbonsav-etil-észter
22.2 g 8-bróm-l-ciklopropil-6,7-difluor-l,4-dihidro-4-oxo-3-kinolin-karbonsav-etil-észtert, 30,2 g tributil-sztannil-trimetil-szilil-acetilént és 3,48 g tetrakisz(trifenil-foszfin)-palládium(O)-t 3 óra hosszat forralunk 300 ml vízmentes toluolban nitrogénatmoszférában visszafolyatásig. Az elegy lehűtése után körülbelül -18 °C hőmérsékleten leszívatjuk, a szilárd anyagot toluollal mossuk, szárítjuk. 18,8 g 1-ciklopropil6,7-difluor-1,4-dihidro-8-(trimetil-szilil-etinil)-4-oxo3-kinolin-kabonsav-etil-észtert kapunk 80%-os kitermeléssel.
Olvadáspont: 171-172 °C.
Z4. példa l-Ciklopropil-8-etinil-6,7 -difluor-1,4-dihidro-4oxo-3-kinolin-karbonsav-etil-észter
18,8 g l-ciklopropil-6,7-difluor-l,4-dihidro-8-(trimetil-szilil-etinil)-4-oxo-3-kinolin-karbonsav-etil-észtert és 9,7 g kálium-fluoridot 300 ml dimetil-formamid, 200 ml kloroform és 15 ml víz elegyében 3 óra hosszat keverjük szobahőmérsékleten. Ezután leszűrjük, a szűrletet 120 ml vízzel elegyítjük és híg vizes sósavval megsavanyítjuk. Kloroformmal kirázva a szerves fázist nátrium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A kapott maradékot metanolból átkristályosítjuk. Ily módon 9 g 1 -ciklopropil-8-etinil-6,7-difluor-1,4-dihidro-4-oxo-3kinolin-karbonsav-etil-észtert kapunk 59%-os kitermeléssel.
Olvadáspont: 186-187 °C.
Z5. példa l-Ciklopropil-8-etinil-6,7-difluor-1,4-dihidro-4oxo-3-kinolin-karbonsav
10.3 g l-ciklopropil-8-etinil-6,7-difluor-l,4-dihidro-4-oxo-3-kinolin-kabonsav-etil-észtert 100 ml jégecet, 8 ml víz és 3 ml koncentrált kénsav elegyében melegítünk visszafolyató hűtő alatt 4 óra hosszat. Szobahőmérsékletre lehűtve a szilárd anyagot leszívatjuk, vízzel mossuk és szárítjuk. 5,7 g l-ciklopropil-8-etinil-6,7-difluor-l,4-dihidro-4-oxo-3-kinolin-karbonsavat kapunk 62%-os kitermeléssel.
Olvadáspont: 233 °C.
Z6. példa
1-Ciklopropil-6,7-diluor-8-(l-hexinil)-l,4-dihidro4-oxo-3-kinolin-karbonsav-etil-észter
1,9 g 8-bróm-l-ciklopropil-6,7-difluor-l,4-dihidro-4-oxo-3-kinolin-karbonsav-etil-észtert, 3,5 g 1-tributil-sztannil-hex-l-int és 0,29 g tetrakisz(trifenilfoszfin)-palládium(O)-t 20 ml abszolút toluolban 8 óra hosszat melegítünk visszafolyató hűtő alatt nitrogénatmoszférában. Az elegyet bepároljuk, a maradékot 30 ml hexánnal elkeverjük, és az így kapott szilárd anyagot ciklohexánból átkristályosítjuk. 0,7 g 1-ciklopropil-6,7-difluor-8-( 1 -hexinil)-1,4-dihidro-4-oxo3-kinolin-karbonsav-etil-észtert kapunk 36%-os kitermeléssel.
•H-NMR (200 MHz, CDC13): 8=0,95 (t, 3H), 1,1-1,7 (m, 11H), 2,50 (t, 2H), 4,1-4,3 (m, 1H), 4,38 (q, 2H), 8,14 (dd, 1H), 8,56 (s, 1H) ppm.
Z7. példa
-Ciklopropil-6,7-difluor-8-(l-hexinil)-l, 4-dihidro4-oxo-3-kinolin-karbonsav
0,7 g l-ciklopropil-6,7-difluor-8-(l-hexinil)-l,4-dihidro-4-oxo-3-kinolin-karbonsav-etil-észtert 6 ml jégecet, 0,5 ml víz és 0,1 ml koncentrált kénsav elegyében 3 óra hosszat melegítünk visszafolyató hűtő alatt. Az elegyet 100 ml vízzel elegyítjük, majd a szilárd anyagot leszívatjuk és szárítjuk. 0,5 g 1 -ciklopropil-6,7-difluor8-( 1 -hexinil)-1,4-dihidro-4-oxo-3 -kinolin-karbonsavat kapunk 85%-os kitermeléssel.
•H-NMR (200 MHz, CDC13): 8=0,96 (t, 3H), 1,1-1,7 (m, 8H), 4,3-4,5 (m, 1H), 8,20 (dd, 1H), 8,85 (s, 1H) ppm.
Olvadáspont: 118-121 °C.
Z8. példa
1-Ciklopropil-6,7-difluor-1,4-dihidro-8-(3,3-dimetil-butin-l-il)-4-oxo-3-kinolin-karbonsav-etil-észter A Z6. példa szerint kapjuk l-tributil-sztannil-3,3-dimetil-but-l-innel a 0,87 g 1 -ciklopropil-6,7-difluorl,4-dihidro-8-(3,3-dimetil-butin-l-il)-4-oxo-3-kinolinkarbonsav-etil-észtert.
Kitermelés: 46%.
Olvadáspont: 170-172 °C.
Z9. példa l-Ciklopropil-6,7-difluor-1,4-dihidro-8-(3,3-dimetil-butin-l-il)-4-oxo-3-kinolin-karbonsav
A Z8. példa szerinti 0,75 g észtert a Z7. példa szerint elszappanosítjuk, és így 0,56 g 1-ciklopropil-6,7-difluorl,4-dihidro-8-(3,3-dimetil-butin-l-il)-4-oxo-3-kinolinkarbonsavat kapunk 81 %-os kitermeléssel.
Olvadáspont: 199-201 °C.
HU 219 910 Β
Z10. példa
1-(2,4-Difluor-fenil)-6,7-difluor-l,4-dihidro-8-(trimetil-szilil-etinil)-4-oxo-3-kinolin-karbonsav-etil-észter 6,7 g 8-bróm-l-(2,4-difluor-fenil)-6,7-difluor-l,4dihidro-4-oxo-3-kinolin-karbonsav-etil-észtert (Z20. példa), 10,8 g tributil-sztannil-trimetil-szilil-acetilént és 0,87 g tetrakisz(trifenil-foszfin)-palládium(O)-t 50 ml abszolút toluolban melegítünk 24 óra hosszat nitrogénatmoszférában. -18 °C-on a termék kikristályosodik, és így 4,8 g 1-(2,4-difluor-fenil)-6,7-difluor-l,4-dihidro-8-(trimetil-szilil-etinil)-4-oxo-3-kinolin-karbonsav-etil-észtert kapunk 69%-os kitermeléssel. Olvadáspont: 173-174 °C.
Zll. példa l-(2,4-Difluor-fenil)-8-etinil-6,7-difluor-l, 4-dihidro4-oxo-3-kinolin-karbonsav-etil-észter
4,6 g l-(2,4-difluor-fenil)-6,7-difluor-l,4-dihidro-8(trimetil-szilil-etinil)-4-oxo-3-kinolin-karbonsav-etilészter 20 ml kloroformmal készített oldatát szobahőmérsékleten hozzácsepegtetjük 2 g kálium-klorid 3 ml vízből, 25 ml kloroformból és 50 ml dimetil-formamidból álló oldószerrel készített oldatához. 1 óra hosszat keverjük 20 °C hőmérsékleten, majd az elegyet további kloroformmal elegyítjük, vízzel többször kirázzuk, és a szerves fázist szárítjuk és bepároljuk. A kapott maradékot metanolból átkristályosítjuk. 3,4 g l-(2,4-difluor-fenil)8-etinil-6,7-difluor-l,4-dihidro-4-oxo-3-kinolin-karbonsav-etil-észtert kapunk 87%-os kitermeléssel. Olvadáspont: 189 °C.
Z12. példa l-(2,4-Difluor-fenil)-8-etinil-6,7-difluor-l,4-dihidro-4-oxo-3-kinolin-karbonsav
1,17 g l-(2,4-difluor-fenil)-8-etinil-6,7-difluor-l,4dihidro-4-oxo-3-kinolin-karbonsav-etil-észtert 9 ml jégecet, 0,75 ml víz és 0,2 ml koncentrált kénsav elegyében melegítünk 1 óra hosszat visszafolyató hűtő alatt. A szobahőmérsékleten kikristályosodott szilárd anyagot leszívatjuk és szárítjuk. 0,98 g l-(2,4-difluor-fenil)-8-etinil6.7- difluor-1,4-dihidro-4-oxo-3-kinolin-karbonsavat kapunk 90%-os termeléssel.
Olvadáspont: 220 °C (bomlik).
Z13. példa l-Ciklopropil-6,7-difluor-l, 4-dihidro-4-oxo-8-(propin-l-il)-3-kinolin-karbonsav-etil-észter
7,5 g 8-bróm-l-ciklopropil-6,7-difluor-l,4-dihidro4-oxo-3-kinolin-karbonsav-etil-észtert, 9,1 g 1-tributilsztannil-prop-l-int és 1,16 g tetrakisz(trifenil-foszfín)palládium(O)-t 80 ml abszolút toluolban melegítünk 8 óra hosszat nitrogénatmoszférában visszafolyató hűtő alatt. A -18 °C hőmérsékleten kikristályosodott szilárd anyagot leszívatjuk és szárítjuk. 2,05 g 1-ciklopropil6.7- difluor-1,4-dihidro-4-oxo-8-(propin-1 -il)-3-kinolinkarbonsav-etil-észtert kapunk 37%-os kitermeléssel. ’H-NMR (200 MHz, CDC13): 5=1,1-1,35 (m, 4H), 1,40 (t, 3H), 2,16 (d, 3H), 4,1-4,3 (m, 1H), 4,35 (q, 2H), 8,15 (dd, 1H), 8,56 (s, 1H) ppm.
Olvadáspont: 180-182 °C.
Z14. példa l-Ciklopropil-6,7-difluor-l,4-dihidro-4-oxo-8-(propin-l-il)-3-kinolin-karbonsav
1.4 g l-ciklopropil-6,7-difluor-l,4-dihidro-4-oxo-8(propin-l-il)-3-kinolin-karbonsav-etil-észtert 20 ml jégecet, 1,5 ml víz és 0,5 ml koncentrált kénsav elegyében forralunk 1 óra hosszat visszafolyató hűtő alatt. 10 ml vízzel elegyítjük, és a kivált szilárd anyagot izoláljuk és szárítjuk. Ily módon 1,05 g l-ciklopropil-6,7-difluor-1,4-dihidro-4-oxo-8-(propin-1 -il)-3-kinolin-karbonsavat kapunk 82%-os kitermeléssel.
’H-NMR (200 MHz, CDC13): 5=1,4 (m, 4H), 2,26 (d, 3H), 4,4-4,6 (m, 1H), 8,16 (dd, 1H), 8,81 (s, 1H) ppm.
Olvadáspont: 212-213 °C.
Zl 5. példa
-Etil-6,7-difluor-l,4-dihidro-8-(trimetil-szilil-etinil)-4-oxo-3-kinolin-karbonsav-etil-észter
5.4 g Z22. példa szerinti 8-bróm-l-etil-6,7-difluorl,4-dihidro-4-oxo-3-kinolin-karbonsav-etil-észtert, 10,8 g tributil-sztannil-trimetil-szilil-acetilént és 0,87 g tetrakisz(trifenil-foszfm)-palládium(O)-t 50 ml abszolút toluolban melegítünk visszafolyató hűtő alatt nitrogénatmoszférában 24 óra hosszat. A reakcióelegyet bepároljuk, a maradékot 100 ml hexánnal elkeverjük, és a kapott szilárd anyagot leszívatjuk és szárítjuk. 4,53 g 1etil-6,7-difluor-1,4-dihidro-8-(trimetil-szilil)-etinil-4oxo-3-kinolin-karbonsav-etil-észtert kapunk 80%-os kitermeléssel.
Olvadáspont: 151-152 °C.
Z16. példa l-Ciklopropil-6,7-difluor-l, 4-dihidro-8-(trimetilszilil-etinil)-4-oxo-3-kinolin-karbonsav-etil-észter 1,64 g 8-klór-l-ciklopropil-6,7-difluor-l,4-dihidro-4-oxo-3-kinolin-karbonsav-etil-észtert, 3 g tributilsztannil-trimetil-szilil-acetilént és 0,29 g tetrakisz(trifenil-foszfin)-palládium(O)-t 20 ml abszolút toluolban 42 óra hosszat melegítünk visszafolyató hűtő alatt nitrogénatmoszférában. A reakcióelegyet lehűtjük -18 °C-ra és leszűqük. A szűrési maradékot megszárítva 0,74 g l-ciklopropil-6,7-difluor-l,4-dihidro-8-(trimetil-szilil-etinil)-4-oxo-3-kinolin-karbonsav-etil-észtert kapunk.
Kitermelés: 38%.
Zl 7. példa l-Ciklopropil-6,7-difluor-l,4-dihidro-8-(3-metilbut-3-en-l-inil)-4-oxo-3-kinolin-karbonsav-etilészter
1,86 g 8-bróm-l-ciklopropil-6,7-difluor-l,4-dihidro-4-oxo-3-kinolin-karbonsav-etil-észtert, 2,8 g 1tributil-sztannil-3-metil-but-3-én-l-int és 0,29 g tetrakisz(trifenil-foszfin)-palládium(O)-t 20 ml abszolút toluolban melegítünk visszafolyató hűtő alatt 6 óra hosszat nitrogénatmoszférában. Az elegyet forrón leszűrjük, bepároljuk, és a maradékot hexánnal elkeverjük. Leszívatás és szárítás után 1,43 g 1-ciklopropil6,7-difluor-1,4-dihidro-8-(3-metil-but-3-én-1 -inil)-412
HU 219 910 Β oxo-3-kinolin-karbonsav-etil-észtert kapunk 80%-os kitermeléssel.
Olvadáspont: 160-171 °C.
Z18. példa
1- Ciklopropil-6,7-difluor-l,4-dihidro-8-(3-metilbut-3-én-l-inil)-4-oxo-3-kinolin-karbonsav
0,715 g l-ciklopropil-6,7-difluor-l,4-dihidro-8-(3metil-but-3-én-l-inil)-4-oxo-3-kinolin-karbonsavetil-észtert 10 ml jégecet, 0,5 ml víz és 0,2 ml koncentrált kénsav elegyében melegítünk 1,5 óra hosszat visszafolyató hűtő alatt. Az elegyet 100 ml vízbe öntjük, a kivált szilárd anyagot leszívatjuk, vízzel mossuk és szárítjuk. 0,53 g l-ciklopropil-6,7-difluor-l,4-dihidro-8-(3-metil-but-3-én-l-inil)-4-oxo-3-kinolin-karbonsavat kapunk 80%-os kitermeléssel.
Olvadáspont: 204-206 °C.
Z19. példa
2- (3-Bróm-2,4,5-trifluor-benzoil)-3-(2,4-difluor-fenil-amino)-akrilsav-etil-észter g (0,1 mól) 2-(3-bróm-2,4,5-trifluor-benzoil)-3etoxi-akrilsav-etil-észtert 180 ml etanolban jeges hűtés közben 14,5 g (0,11 mól) 2,4-difluor-anilinnal elegyítünk. Az elegyet éjszakán át 10 °C hőmérsékleten állni hagyjuk, a kivált csapadékot leszívatjuk, hideg etanollal mossuk és vákuumban szárítjuk.
Kitermelés: 38 g(81%).
Olvadáspont: 102-103 °C (izopropanolból átkristályosítva) (bomlás közben olvad).
Z20. példa
8-Bróm-l-(2,4-difluor-fenil)-6,7-difluor-l,4-dihidro-4-oxo-3-kinolin-karbonsav-etil-észter g (82 mmol) 2-(3-bróm-2,4,5-trifluor-benzoil)3-(2,4-difluor-fenil-amino)-akrilsav-etil-észtert 200 ml dimetil-formamidban 7,6 g nátrium-fluoriddal elegyítünk és 2 óra hosszat melegítjük visszafolyató hűtő alatt. Az elegyet jeges vízre öntjük, a csapadékot leszívatjuk, vízzel mossuk és 80 °C hőmérsékleten levegős szárítószekrényben szárítjuk.
Kitermelés: 34,7 g (95%).
Olvadáspont: 208-210 °C (bomlás közben) (glikolmonometil-éterből átkristályosítva).
Az észter savanyú elszappanosításával kapjuk a 8bróm-1 -(2,4-difluor-fenil-6,7-difluor-1,4-dihidro-4-kinolin-karbonsavat, amely bomlás közben 210-221 °C hőmérsékleten olvad.
Z21. példa
2-(3-Bróm-2,4,5-trifluor-benzoil)-3-etil-amino-akrilsav-etil-észter g (0,05 mól) 2-(3-bróm-2,4,5-trifluor-benzoil)3-etoxi-akrilsav-etil-észtert 40 ml etanolban jeges hűtés közben 5,5 g 50%-os vizes etil-amin-oldattal elegyítünk. Az elegyet 10 °C hőmérsékleten éjszakán át állni hagyjuk. A szuszpenziót 200 ml vízzel elegyítjük, és a kivált csapadékot leszívatjuk. Vízzel mossuk és 60 °C hőmérsékleten vákuumban szárítjuk.
Kitermelés: 17,3 g (91%).
Olvadáspont: 101-102 °C (bomlás közben) (izopropanolból átkristályosítva).
Z22. példa
8-Bróm-l-etil-6,7-difluor-l, 4-dihidro-4-oxo-3-kinolin-karbonsav-etil-észter g (42 mmol) 2-(3-bróm-2,4,5-trifluor-benzoil)3-etil-amino-akrilsav-etil-észtert reagáltatunk a Z20. példa analógiájára.
Kitermelés: 14,6 g (96%).
Olvadáspont: 172-173 °C (glikol-monometil-éterből átkristályosítva) (bomlik).
Savas elszappanosítással az észterből kapjuk a 8bróm-1 -etil-6,7-difluor-1,4-dihidro-4-oxo-3-kinolinkarbonsavat. Olvadáspont: 215-217 °C (bomlik).
Z23. példa
4-Metil-amino-l ,3,3 a, 5,7,7a-hexahidroizoindol
I módszer
14,4 g (60 mmol) 70%-os l-(terc-butoxi-karbonilamino)-l,3-butadiént [J. Org. Chem. 43, 2164 (1978)] 30 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készített oldata formájában hozzácsepegtetünk 10,1 g (60 mmol) N-trimetil-szilil-malein-imid [J. Org. Chem. 40, 24 (1975)] 30 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készített oldatához. Az exoterm reakció lefolyása után még 1 óra hosszat forraljuk visszafolyató hűtő alatt.
A lehűtött reakcióelegyet ezután nitrogénáramban hozzácsepegtetjük 7,6 g (0,2 mól) lítium-alumíniumhidrid 200 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készített elegyéhez. Ezután 14 óra hosszat forraljuk visszafolyató hűtő alatt, a lehűtött reakcióelegyhez ezután egymás után 7,6 g vizet adunk 23 ml tetrahidrofuránban, majd
7,6 g 10%-os nátronlúgot és 22,8 g vizet. A sókat leszűqük, és a szűrletet vákuumban bepároljuk. A 10,3 g maradékot 87 °C hőmérsékleten 0,8 mbar-on desztilláljuk.
A desztillátumot 80 ml vízmentes pentánban felvesszük, leszűijük, és a terméket -70 °C-ra lehűtve kristályosítjuk.
Kitermelés: 3,3 g.
Olvadáspont: 72-82 °C.
Ekvimoláris mennyiségű 2n sósavval kezelve 4metil-amino-l,3,3a,4,7,7a-hexahidroizoindol-dihidrokloridot kapunk, amely metanolból kristályosítva 265-268 °C-on olvad.
II. módszer
a) 4-(terc-Butoxi-karbonil-amino)-l ,3-dioxo1,3,3a, 5,7,7a-hexahidroizoindol
48,0 g (0,5 mól) malein-imidet 200 ml vízmentes tetrahidrofuránban oldva összekeverünk 120 g (0,5 mól) körülbelül 70%-os l-(terc-butoxi-karbonil-amino)-l,3-butadién 500 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készített oldatával csepegtetés útján, miközben a hőmérsékletet 20-30 °C-on tartjuk. Az elegyet egész éjjel keverjük szobahőmérsékleten, majd bepároljuk és ecetsav-etil-észterből átkristályosítjuk. 57 g terméket kapunk, amely 177-182 °C hőmérsékleten olvad. Az anyalúgból további 13 g 158-160 °C-on olvadó terméket kapunk.
HU 219 910 Β
b) 4-Metil-amino-l,3,3a,4,7,7a-hexahidroizoindol 27,1 g (0,71 mól) lítium-alumínium-hidridet nitrogénáramban 300 ml vízmentes tetrahidrofuránban oldunk, és hozzácsepegtetjük 57 g (0,21 mól) 4-(tercbutoxi-karbonil-amino)-l,3-dioxo-l,3,3a,4,7,7a-hexahidroizoindol 570 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készített oldatát. Ezután egész éjjel forraljuk visszafolyató hűtő alatt, majd lehűlés után 27,1 g vizet adunk hozzá 82 ml tetrahidrofuránban, majd 27,1 g 10%-os nátronlúgot és 81,3 g vizet. A sókat leszívatjuk, tetrahidrofuránnal mossuk, és a szűrletet vákuumban bepároljuk. A maradékot magasvákuumban desztilláljuk.
Kitermelés: 19,1 g.
Z24. példa
4-Amino-l,3,3a,4,7,7a-hexahidroizoindol
13,3 g (50 mmol) Z23. példa II. módszere szerinti
4-terc-butoxi-karbonil-amino-l,3-dioxo-l,3,3a,4,7,7ahexahidroizoindolt 160 ml trifluor-ecetsavban keverünk egész éjjel szobahőmérsékleten, majd a trifluorecetsavat 10 mbar-nál ledesztilláljuk, és a maradékot 50 °C hőmérsékleten megsavanyítjuk magasvákuumban a savmaradékoktól. Ezt követően abszolút tetrahidrofúránban feloldjuk és vákuumban bepároljuk. A maradékot 100 ml vízmentes tetrahidrofuránban felvesszük, nitrogénáramban hozzácsepegtetjük 11,3 g (0,3 mól) lítium-alumínium-hidrid 300 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készített oldatához. Ezután 16 óra hosszat forraljuk visszafolyató hűtő alatt, majd lehűlés után egymás után 11,3 g vizet adunk hozzá 34 ml tetrahidrofúránban, majd hozzácsepegtetünk 11,3 ml 10%-os nátrium-hidroxidot és 34 ml vizet. A csapadékot leszívatjuk és tetrahidrofuránnal mossuk. A szűrletet bepároljuk, és a maradékot ledesztilláljuk.
Kitermelés: 2,2 g. 92%-os tartalom (gázkromatográfiásán meghatározva).
Forráspont: 70 °C/0,2 mbar.
Z25. példa
7-Metil-4-metil-amino-l ,3,3 a,4,7,7a-hexahidroizoindol
A Z23. példa I. módszerének analógiájára 21,9 g (0,12 mól) l-(terc-butoxi-karbonil-amino)-l,3-pentadiént és 20,33 g (0,12 mól) N-trimetil-szilil-malein-imidet reagáltatunk, és 15,2 g (0,4 mól) lítium-alumíniumhidriddel redukáljuk. A nyersterméket tetrahidrofuránból átkristályosítjuk.
Kitermelés : 6,2 g.
Olvadáspont: 106-108 °C.
Z26. példa l-Ciklopropil-6,7-difluor-l,4-dihidro-8-(3-metoxipropin-l-il)-4-oxo-3-kinolin-karbonsav
A) 1,86 g (5 mmol) 8-bróm-l-ciklopropil-6,7-difluorl,4-dihidro-4-oxo-3-kinolin-karbonsav-etil-észtert 20 ml vízmentes toluolban 2,5 g (7 mmol) 1-tributilsztannil-3-metoxi-propinnal és 0,29 g 5 mól%-nak megfelelő tetrakisz(trifenil-foszfin)-palládium(O)-val elegyítünk és 4 óra hosszat nitrogénatmoszférában melegítjük visszafolyató hűtő alatt. Az elegyet bepároljuk, a maradékot hexánnal elkeverjük, a szilárd anyagot leszívatjuk és kevés Kiesel-gélen kromatográfiásan tisztítjuk.
Kitermelés: 0,74 g (41%) l-ciklopropil-6,7-difluorl,4-dihidro-8-(3-metoxi-propin-l-il)-4-oxo-3-kinolin-karbonsav-etil-észter.
Olvadáspont: 144-146 °C.
B) 0,36 g (1 mmol) A) lépés szerinti terméket 3 ml jégecet 0,2 ml víz és 0,05 ml koncentrált kénsav elegyében 1 óra hosszat melegítjük visszafolyató hűtő alatt. Az elegyet vízbe öntjük, a csapadékot leszűrjük és etanolból átkristályosítjuk.
Kitermelés: 153 mg (46%) l-ciklopropil-6,7-difluor1.4- dihidro-8-(3-metoxi-propin-l-il)-4-oxo-3-kinolin-karbonsav.
Olvadáspont: 170-172 °C.
H-NMR (270 MHz, CDC13): 5=1,24 m (2H),
1,4 m (2H), 3,45 s (OCH3), 4,35 m (1H), 4,41 s (O-CH2-), 8,27 „t” (1H), 8,87 ppm s (1H).
A hatóanyagok előállítása
1. példa (1) képletű vegyület
A) 2,32 g (8 mmol) l-ciklopropil-8-etinil-6,7-difluor1.4- dihidro-4-oxo-3-kinolin-karbonsavat 60 ml acetonitril és 30 ml dimetil-formamid elegyében 0,92 g (8 mmol) l,4-diaza-biciklo[2.2.2]oktánnal és 1,2 g (12 mmol) N-metil-piperazinnal melegítjük 1 óra hosszat visszafolyató hűtő alatt. A szuszpenziót bepároljuk, a maradékot acetonitrillel elkeverjük, és a feloldatlan kristályokat leszívatjuk és szárítjuk. Kitermelés: 1,83 g (62%) l-ciklopropil-8-etinil-6fluor-1,4-dihidro-7-(4-metil-1 -piperazinil)-4-oxo3-kinolin-karbonsav.
Olvadáspont: 228-230 °C (bomlik).
H-NMR (dö-DMF): 0=4,95 ppm s (-C=C-H).
B) Analóg kapjuk 2-metil-piperazinnal az 1-ciklopropil-8-etinil-6-fluor-l,4-dihidro-7-(3-metil-l-piperazinil)-4-oxo-3-kinolin-karbonsavat.
H-NMR (DMSO-d6): 8=5,03 ppm s (-C=C-H). Tömegspektrum: m/e 369 (M+), 325 (M+-CO2), 300, 293,269,243,44 (CO2).
Az 1. példa analógiájára a Z14., Z7. és Z9. példák szerinti vegyületekkel kapjuk a következő vegyületeket :
(2) képletű vegyület
2. példa (R=CHfi: l-Ciklopropil-6-fluor-l,4-dihidro-7-(4metil-l-piperazinil)-4-oxo-8-(propin-l-il)-3-kinolin-karbonsav
Olvadáspont: 246-249 °C (bomlik).
3. példa (R = CH2CH2CH2CHí) : l-Ciklopropil-6-fluor-8(hexin-l-il)-l,4-dihidro-7-(4-metil-l-piperazinil)-4oxo-3-kinolin-karbonsav
Olvadáspont: 206-208 °C (bomlik).
HU 219 910 Β
4. példa (R = CfCHifl: l-Ciklopropil-8-(3,3-dimetiI-butin-lil)-6-fluor-l,4-dihidro-7-(4-metil-l-piperazinil)-4oxo-3-kinolin-karbonsav
Olvadáspont: 234-237 °C (bomlik).
5. példa (3) képletű vegyület
Az 1. példa analógiájára cisz-2,8-diaza-biciklo[4.3.0]nonánnal kapjuk az l-ciklopropil-7-(cisz-2,8diaza-biciklo[4.3.0]non-8-il)-8-etinil-6-fluor-l,4-dihidro-4-oxo-3-kinolin-karbonsavat, amely bomlás közben 225-227 °C hőmérsékleten olvad.
Ή-NMR (dg-DMF): 5=4,9 s (-CC-H).
6. példa (4) képletű vegyület
3,6 g (12 mmol) l-ciklopropil-8-etinil-6,7-difluorl,4-dihidro-4-oxo-3-kinolin-karbonsavat 120 ml acetonitril és 60 ml dimetil-formamid elegyében 1,56 g (14 mmol) l,4-diaza-biciklo[2.2.2]oktánnal és 2,75 g (18 mmol) 3-(2,2-dimetil-propilidén-amino)-pirrolidinnal melegítünk 1 óra hosszat visszafolyató hűtő alatt. Az oldatot bepároljuk, a maradékot 100 ml vízzel elkeverve pH=4-re állítjuk és a csapadékot leszívásuk, vízzel mossuk, majd teljesen lehasítjuk a védőcsoportot 50 ml vízben szuszpendálva, és 1 óra hoszszat ultrahangfurdővel kezeljük. Ezután leszívatjuk, vízzel mossuk és 80 °C hőmérsékleten vákuumban szárítjuk.
Kitermelés: 3,8 g (82%) 7-(3-amino-l-pirrolidinil)-lciklopropil-8-etinil-6-fluor-l,4-dihidro-4-oxo-3-kinolin-karbonsav-hidrát.
Olvadáspont: 193-196 °C (bomlik).
7. példa (5) képletű vegyület
A) Az 1. példa analógiájára 3-terc-butoxi-karbonil-amino-3-metil-pirrolidinnel 7-(3-terc-butoxi-karbonilamino-3-metil-1 -pirrolidinil)-1 -ciklopropil-8-etinil6-fluor-1,4-dihidro-4-oxo-3-kinolin-karbonsavat állítunk elő, amely bomlás közben 244-246 °C hőmérsékleten olvad.
Ή-NMR (DMSO-dJ: δ=4,92 ppm s (-OC-H).
B) Az A) pont szerinti 500 mg terméket 5 ml trifluorecetsavban jeges hűtés közben feloldjuk, az oldatot vákuumban bepároljuk, a maradékot elkeveijük háromszor 1 ml etanollal, így kristályosodik, és a sót leszívatjuk, etanollal mossuk és szárítjuk. Kitermelés: 270 mg (52%) 7-(3-amino-3-metil-lpirrolidinil)-l-ciklopropil-8-etinil-6-fluor-l,4-dihidro-4-oxo-3-kinolin-karbonsav-trifluor-acetát. Olvadáspont: 242-244 °C (bomlik).
8. példa (6) képletű vegyület
Az 1. példa analógiájára 2-oxa-5,8-diaza-biciklo[4.3.0]nonánnal l-ciklopropil-8-etinil-6-fluor-l,4-dihidro-7-(2-oxa-5,8-diaza-biciklo[4.3.0]non-8-il)-4-oxo3-kinolin-karbonsavat kapunk, amely bomlás közben
290 °C hőmérsékleten olvad, de már körülbelül 170 °Ctól zsugorodik.
Ή-NMR (DMSO-d6): δ=5,0 ppm s (-CC-H).
9. példa (7) képletű vegyület
Az 1. példa analógiájára 2-oxa-5,8-diaza-biciklo[4.3.0]nonánt a Z14. példa termékével reagáltatunk és 1ciklopropil-6-fluor-l,4-dihidro-7-(2-oxa-5,8-diaza-biciklo[4.3,0]non-8-il)-4-oxo-8-(propin-1 -il)-3 -kinolin-karbonsavat kapunk, amely bomlás közben 241-242 °C hőmérsékleten olvad.
10. példa (8) képletű vegyület
A) 303 mg (1 mmol) Z14. példa szerinti terméket 6 ml acetonitril és 3 ml dimetil-formamid elegyében 240 mg 3-terc-butoxi-karbonil-amino-3-metil-pirrolidinnel és 134 mg (1,2 mmol) 1,4-diaza-biciklo[2.2.2]oktánnal elegyítünk, és 2 óra hosszat melegítjük visszafolyató hűtő alatt. Vákuumban bepároljuk, 30 ml vízzel elkeveijük és 80 °C hőmérsékleten vákuumban szárítjuk. Kitermelés: 420 mg (87%) 7-(3terc-butoxi-karbonil-amino-3-metil-l-pirrolidinil)-lciklopropil-6-fluor-1,4-dihidro-4-oxo-8-(propin-l il)-3-kmolin-karbonsav.
Olvadáspont: 195-196 °C (bomlik).
Ή-NMR (DMSO-dJ: 5=1,42 s (CH3 piirolidinen), 2,12 ppm s (-CH3-C=C).
B) 180 mg A) lépés szerinti terméket 0 °C hőmérsékleten 1,6 ml trifluor-ecetsavban oldunk, és az oldatot 1,25 óra hosszat bepároljuk. A maradékot kromatográfiásan tisztítjuk (Kiesel-gél, diklór-metán/metanol/17%-os vizes ammónia 30:8:1 arányú elegye). 10 mg 7-(3-amino-3-metil-l-pirrolidinil)-l-ciklopropil-6-fluor-1,4-dihidro-4-oxo-8-(propin-1 -il)-3kinolin-karbonsavat kapunk, amely 209-210 °C hőmérsékleten bomlás közben olvad.
Tömegspektrum: m/e 383 (M+), 309, 298, 267 (100%), 133, 70.
11. példa (9) képletű vegyület
Az 1. példa analógiájára a Z12. példa szerinti terméket N-metil-piperazinnal reagáltatjuk, és 8-etinil-6-fluor1 -(2,4-difluor-fenil)-1,4-dihidro-7-(4-metil-1 -piperazinil)-4-oxo-3-kinolin-karbonsavat kapunk, amely bomlás közben 193-195 °C-on olvad.
Ή-NMR (CDC13): 3,35 s (-OCH).
12. példa (10) képletű vegyület
Az 1. példa analógiájára 3-metil-3,8-diaza-biciklo[4.3.0]nonánnal reagáltatunk és nyerstermékként 1ciklopropil-8-etinil-6-fluor-l,4-dihidro-7-(3-metil-3,8diaza-biciklo[4.3.0]non-8-il)-4-oxo-3-kinolin-karbonsavat kapunk, amelyet Kiesel-gélen kromatográfiásan tisztítunk, eluálószerként diklór-metán/metán és 20%-os vizes ammónia 2:4:1 arányú elegyét használva.
•H-NMR (CDClj): 4,15 s (-C=C-H).
HU 219 910 Β
13. példa (11) képletű vegyület
Az 1. példa analógiájára 3-metil-3,7-diaza-biciklo[3.3.0]oktánnal reagáltatva l-ciklopropil-8-etinil-6fluor-1,4-dihidro-7-(7-metil-3,7-diaza-biciklo[3.3.0]okt-3-il)-4-oxo-3-kinolin-karbonsavat kapunk, amely bomlás közben 212-216 °C hőmérsékleten olvad. Η-NMR (dg-DMF): 0=4,96 s (-C=C-H).
14. példa (12) képletű vegyület
Az 1. példa analógiájára 4-metil-aminol,3,3a,4,7,7a-hexahidroizoindollal kapjuk az 1-ciklopropil-8-etinil-6-fluor-l,4-dihidro-7-(4-metil-aminol,3,3a,4,7,7a-hexahidroizoindol-2-il)-4-oxo-3-kinolinkarbonsavat, amely bomlás közben 128-133 °C hőmérsékleten olvad.
Η-NMR (DMSO-d6): 8=4,93 ppm s (-C=CH).
75. példa (13) képletű vegyület
164 mg (0,5 mmol) Z18. példa szerinti terméket az
1. példa analógiájára 1-metil-piperazinnal reagáltatunk, és 120 mg l-ciklopropil-6-fluor-l,4-dihidro-8-(3-metilbut-3-én-1 -inil)-7-(4-metil-1 -piperazinil)-4-oxo-3-kinolin-karbonsavat kapunk, amely bomlás közben glikolmonometil-éterből átkristályosítva 195-197 °C hőmérsékleten olvad.
Η-NMR (CDC13): 8=5,36 m (>C=CH2), 2,4 s (N-CH3), 2,01 (C-CH3).
16. példa (14) képletű vegyület
A 15. példa szerint 2,8-diaza-biciklo[4.3.0]nonánnal l-ciklopropil-7-(2,8-diaza-biciklo[4.3.0]non-8-il)-6fluor-l,4-dihidro-8-(3-metil-but-3-én-l-inil)-4-oxo-3-kinolin-kabonsavat kapunk.
Olvadáspont: 201-202 °C (bomlás közben).
17. példa (15) képletű vegyület
A 15. példa analógiájára
A) l,4-diaza-biciklo[3.2.1]oktánnal
B) 3-hidroxi-pirrolidinnel
C) 2-metil-piperazinnal az alábbi vegyületeket kapjuk:
A) l-Ciklopropil-7-(l,4-diaza-biciklo[3.2.1]okt-4-il)6-fluor-l,4-dihidro-8-(3-metil-but-3-én-l-inil)-4oxo-3-kinolin-karbonsav,
Β) 1 -Ciklopropil-6-fluor-1,4-dihidro-7-(3-hidroxi-1 pirrolidinil)-8-(3-metil-but-3-én-l-inil)-4-oxo-3-kinolin-karbonsav, olvadáspont: 190-198 °C (bomlás)
C) l-Ciklopropil-6-fluor-l,4-dihidro-8-(3-metil-but-3-én-linil)-7-(3-metil-l-piperazinil)-4-oxo-3-kinolin-karbonsav.
18. példa (16) képletű vegyület
100 mg 1. példa szerinti terméket 40 ml 1 n sósavban oldunk, és 2 óra hosszat 30 °C hőmérsékleten keverünk. Szuszpenziót kapunk, melyet bepárlunk. A maradékot kevés izopropanollal elkeveijük, a csapadékot leszívatjuk, izopropanollal mossuk és 90 °C hőmérsékleten vákuumban szárítjuk.
Kitermelés: 0,1 g (83%) 8-(l-klór-vinil)-l-ciklopropil6-fluor-1,4-dihidro-7-(4-metil-1 -piperazinil)-4-oxo3-kinolin-karbonsav-hidroklorid.
Olvadáspont: 251-252 °C (bomlik).
Ή-NMR (DMSO-d6): 8=6,0 ppm dd (-é=CH2).
19. példa (17) képletű vegyület
A) 100 mg 2. példa szerinti terméket 58 ml 4 n sósavban óra hosszat melegítünk 60 °C-ra. Az elegyet bepároljuk, a maradékot dietil-éterrel elkeveijük és 70 °C hőmérsékleten vákuumban szárítjuk.
Kitermelés: 90 mg cisz-transz-8-(l-klór-l-propenil)l-ciklopropil-6-fluor-l,4-dihidro-7-(4-metil-l-piperazinil)-4-oxo-3-kinolin-karbonsav-hidroklorid. Olvadáspont: 236-237 °C (bomlás). Tömegspektrum: m/e 419 (M+), 71, 58 (100%), 43, 36. Ή-NMR (DMSO-d6): 8=6,12 q és 6,35 q
I (-C=C77-C773; két jel a cisz-transz-formára).
B) Analóg keletkezik a 3. példa szerinti termékkel a cisz-transz-8-( 1 -klór-1 -hexenil)-1 -ciklopropil-6fluor-1,4-dihidro-7-(4-metil-1 -piperazinil)-4-oxo3-kinolin-karbonsav-hidroklorid.
Tömegspektrum: m/e 461 (M+), 425 (M-HC1), 71, 58 (100%), 43, 36.
20. példa (18) képletű vegyület
370 mg 10A) példa szerinti terméket 9 ml félig koncentrált sósavban oldunk, és az oldatot magasvákuumban bepároljuk.
Kitermelés: 340 mg cisz-transz-7-(3-amino-3-metil-lpirrolidinil)-8-( 1 -klór-1 -propenil)-1 -ciklopropil-6-fluorl,4-dihidro-4-oxo-3-kinolin-karbonsav-hidroklorid. Ή-NMR (DMSO-i^): 8=6,19 q és 6,36 q (?C=C77-CH3); 2 jel a cisz-transz-formákra).
27. példa (19) képletű vegyület mg 11. példa szerinti terméket 4,5 ml 2,5 n sósavban 1 óra hosszat melegítünk 60 °C hőmérsékleten. Az elegyet bepároljuk, és maradékként 8-(l-klór-vinil)-6fluor-l-(2,4-difluor-fenil)-l,4-dihidro-7-(4-metil-l-piperazinil)-4-oxo-3-kinolin-karbonsav-hidrokloridot kapunk. Tömegspektrum: m/e 477 (M+), 442 (M+-C1), 36 (100%, HC1).
22. példa (20) képletű vegyület
291 mg (1 mmol) 22. példa szerinti terméket 20 ml acetonitril és 10 ml dimetil-formamid elegyében 240 mg (2,2 mmol) l,4-diaza-biciklo[2.2.2]oktánnal és 360 mg (2,3 mmol) 3-(2,2-dimetil-propilidén-amino)-pirrolidinnel elegyítünk, és az elegyet 32 óra hosszat melegítjük
HU 219 910 Β visszafolyató hűtő alatt. Bepároljuk, a sötét olajos maradékot 10 ml vízzel elkeverjük, és a kiváló szilárd anyagot, amely 103 mg, leszívatjuk, és kromatográfiásan tisztítjuk Kiesel-gélen, diklór-metán, metanol és 17%-os vizes ammónia 30:8:1 arányú elegyével eluáljuk. Kitermelés: 58 mg (16%) 7-(3-amino-l-pirrolidinil)-lciklopropil-6-fluor-1,4-dihidro-4-oxo-8-vinil-3-kinolin-karbonsav.
Olvadáspont: 179-182 °C (bomlik).
Cl-tömegspektrum: m/e 358 ([M+H]+), 340 [M+H-H20]+).
23. példa (21) képletű vegyület
145 mg (0,5 mmol) Z2. példa szerinti terméket 10 ml acetonitril és 5 ml dimetil-formamid elegyében 60 mg (0,54 mmol) l,4-diaza-biciklo[2.2.2]oktánnal és 140 mg (1,1 mmol) cisz-2,8-diaza-bicikloj4.3.0]nonánnal elegyítünk, és 4 óra hosszat melegítjük visszafolyató hűtő alatt. Az oldatot bepároljuk, és 5 ml vízzel elkeverjük. Híg sósavval pH=7-re állítjuk. A csapadékot leszívatjuk, vízzel mossuk és 90 °C hőmérsékleten vákuumban szárítjuk. Kitermelés: 120 mg (61%) l-ciklopropil-7-(cisz-2,8diaza-biciklo[4.3.0]non-8-il)-6-fluor-l,4-dihidro-4-oxo8-vinil-3-kinolin-karbonsav.
Olvadáspont: 205-207 °C (bomlik).
•H-NMR (CF3COOD): 5=5,05 d (1H), 5,7 d (1H), 7,55 dd (1H) (jelcsoportok a -CH=CH2-re).
24. példa (22) képletű vegyület
Az 1. példa szerint a Z26. példa szerinti vegyülettel reagáltatunk és l-ciklopropil-6-fluor-l,4-dihidro-7-(4metil-1 -piperazinil)-8-(3-metoxi-propin-l -il)-4-oxo-3kinolin-karbonsavat kapunk, amely 187-189 °C hőmérsékleten olvad.
•H-NMR (CDC13): 5=8,95 s (1H), 8 d (1H), 4,37 s (O-CH2), 4,35 m, (1H), 3,58 m (4H), 3,43 s (O-CH3), 2,58 m (4H), 2,38 s (N-CH3), 1,33 m (2H), 1,02 ppm m (2H).
25. példa (23) képletű vegyület
Az 1. példa szerint 3,7-diaza-biciklo[3.3.0]oktánnal reagáltatunk, a terméket Kiesel-gélen kromatografáljuk, diklór-metán és metanol, valamint 17%-os ammónia 30:8:1 arányú elegyével futtatjuk és 1-ciklopropil7-(3,7-diaza-biciklo[3.3.0]okt-3-il)-8-etinil-6-fluorl,4-dihidro-4-oxo-3-kinolin-karbonsavat kapunk „megmerevedett hab” formájában.

Claims (13)

  1. SZABADALMI IGÉNYPONTOK
    1. Eljárás az (I) általános képletű vegyületek - a képletben
    R· jelentése 3-6 szénatomos cikloalkilcsoport vagy adott esetben 1-2 halogénatommal szubsztituált fenilcsoport,
    R2 jelentése hidrogénatom,
    X* jelentése hidrogénatom,
    X2 jelentése -C=CH-R3 vagy -C=C-R5 csoport,
    I
    R4 ahol
    R3 jelentése hidrogénatom vagy 1-3 szénatomos alkilcsoport,
    R4 jelentése hidrogén- vagy halogénatom,
    R5 jelentése hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkil-,
  2. 2-3 szénatomos alkenil-, 1-3 szénatomos alkoxi- vagy 1-3 szénatomos alkoxi-metil-csoport,
    Y jelentése „A”, „B”, „C”, „D”, „E”, „F” vagy „G” általános képletű csoport, ahol
    R6 jelentése hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkilcsoport,
    R7 jelentése hidrogénatom vagy metilcsoport,
    R8 jelentése hidrogénatom vagy metilcsoport,
    R9 jelentése hidrogénatom,
    R13 jelentése hidrogénatom,
    R*2 jelentése aminocsoport, 1-4 szénatomos alkoxi-karbonil-amino- vagy hidroxilcsoport,
    R·4 jelentése hidrogénatom vagy metilcsoport,
    R20 jelentése metil-amino-csoport,
    A jelentése CH2 vagy oxigénatom, és gyógyászatilag elfogadható hidrátjaik savaddíciós sóik, és alkáli-, alkáliföldfém-, ezüst- és guanidiniumsóik előállítására, azzal jellemezve, hogy egy (II) általános képletű vegyületet - ahol
    R·, R2, X* és X2 jelentése a fenti, és
    X3 jelentése halogénatom, különösen fluor- vagy klóratom - egy (III) általános képletű vegyülettel - ahol
    Y jelentése a fenti reagáltatunk adott esetben savmegkötő szer jelenlétében, és a kapott vegyületet kívánt esetben a tárgyi kör szerinti sóvá alakítjuk.
    2. Az 1. igénypont szerinti eljárás kinolon-karbonsav-származékok - ahol a képletben R* jelentése 3-5 szénatomos cikloalkilcsoport, vagy adott esetben halogénatommal egyszer vagy kétszer szubsztituált fenilcsoport,
    R2 jelentése hidrogénatom,
    X* jelentése hidrogénatom,
    X2 jelentése -C=CH-R3 vagy -C=C-R5 csoport,
    R4 ahol
    R3 jelentése hidrogénatom, 1-2 szénatomos alkilcsoport,
    R4 jelentése hidrogénatom,
    R5 jelentése hidrogénatom, 1 -4 szénatomos alkilcsoport, 2-3 szénatomos alkenil-, metoxicsoport, és
    Y jelentése ,Λ”, „B”, „C”, „D”, „E”, „F” vagy „G” általános képletű csoport, ahol
    R6 jelentése hidrogénatom, egyenes vagy elágazó láncú 1-3 szénatomos alkilcsoport,
    R7 jelentése hidrogénatom vagy metilcsoport,
    R8 jelentése hidrogénatom vagy metilcsoport,
    R9 jelentése hidrogénatom,
    HU 219 910 Β
    R12 jelentése amino-, 1-4 szénatomos alkoxi-karbonil-amino- vagy hidroxilcsoport,
    R13 jelentése hidrogénatom,
    R14 jelentése hidrogénatom vagy metilcsoport,
    R20 jelentése metil-amino-csoport,
    A jelentése CH2 vagy oxigénatom, előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat reagáltatjuk.
  3. 3. Az 1. igénypont szerinti eljárás (1) általános képletű kinolon-karbonsavak - ahol a képletben
    R1 jelentése ciklopropil- vagy adott esetben fluoratommal egyszer vagy kétszer szubsztituált fenilcsoport,
    R2 jelentése hidrogénatom,
    X1 jelentése hidrogénatom,
    X2 jelentése -CH=CH2 vagy -OC-R5 csoport, ahol
    R5 jelentése hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkilvagy 2-3 szénatomos alkenilcsoport, és
    Y jelentése „A”, ,3”, „C”, „D”, „E”, „F” vagy „G” általános képletű csoport, ahol R6 jelentése hidrogénatom, metil- vagy etilcsoport, R7 jelentése hidrogénatom vagy metilcsoport,
    R8 jelentése hidrogénatom vagy metilcsoport,
    R9 jelentése hidrogénatom,
    R12 jelentése amino-, 1-4 szénatomos alkoxi-karbonil-amino-, hidroxilcsoport,
    R13 jelentése hidrogénatom,
    R14 jelentése hidrogénatom vagy metilcsoport,
    R20 jelentése metil-amino-csoport,
    A jelentése CH2 vagy oxigénatom, előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat reagáltatjuk.
  4. 4. Az 1. igénypont szerinti eljárás l-ciklopropil-8etinil-6-fluor-l,4-dihidro-7-(4-metil-l-piperazinil)-4oxo-3-kinolin-karbonsav és gyógyászatilag elfogadható hidrátjai és savaddíciós sói és alkáli-, alkáliföldfém-, ezüst- és guanidiniumsói előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat reagáltatjuk.
  5. 5. Az 1. igénypont szerinti eljárás l-ciklopropil-7(cisz-2,8-diaza-biciklo[4.3.0]non-8-il)-8-etinil-6-fluorl,4-dihidro-4-oxo-3-kinolin-karbonsav és gyógyászatilag elfogadható hidrátjai és savaddíciós sói és alkáli-, alkáliföldfém-, ezüst- és guanidiniumsói előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat reagáltatjuk.
  6. 6. Az 1. igénypont szerinti eljárás 7-(3-amino-lpirrolidinil)-1 -ciklopropil-8-etinil-6-fluor-1,4-dihidro4-oxo-3-kinolin-karbonsav és gyógyászatilag elfogadható hidrátjai és savaddíciós sói és alkáli-, alkáliföldfém-, ezüst- és guanidiniumsói előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat reagáltatjuk.
  7. 7. Az 1. igénypont szerinti eljárás 7-(3-amino-3-metil-l-pirrolidinil)-l-ciklopropil-8-etinil-6-fluor-l,4-dihidro-4-oxo-3-kinolin-karbonsav-trifluor-acetát előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat reagáltatjuk.
  8. 8. Az 1. igénypont szerinti eljárás l-ciklopropil-6fluor-1,4-dihidro-8-(3-metil-but-3-én-1 -inil)-7-(4-metil-l-piperazinil)-4-oxo-3-kinolin-karbonsav és gyógyászatilag elfogadható hidrátjai és savaddíciós sói és alkáli-, alkáliföldfém-, ezüst- és guanidiniumsói előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat reagáltatjuk.
  9. 9. Az 1. igénypont szerinti eljárás l-ciklopropil-8etinil-6-fluor-1,4-dihidro-7-(2-oxa-5,8-diaza-biciklo[4.3.0]non-8-il)-4-oxo-3-kinolin-karbonsav és gyógyászatilag elfogadható hidrátjai és savaddíciós sói és alkáli-, alkáliföldfém-, ezüst- és guanidiniumsói előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat reagáltatjuk.
  10. 10. Az 1. igénypont szerinti eljárás l-ciklopropil-8etinil-6-fluor-l,4-dihidro-7-(7-metil-3,7-diaza-biciklo[3.3.0]okt-3-il)-4-oxo-3-kinolin-karbonsav és gyógyászatilag elfogadható hidrátjai és savaddíciós sói és alkáli-, alkáliföldfém-, ezüst- és guanidiniumsói előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat reagáltatjuk.
  11. 11. Az 1. igénypont szerinti eljárás 1-ciklopropil-8-etinil-6-fluor-l,4-dihidro-7-(4-metil-aminol,3,3a,4,7,7a-hexahidroizoindol-2-il)-4-oxo-3-kinolinkarbonsav és gyógyászatilag elfogadható hidrátjai és savaddíciós sói és alkáli-, alkáliföldfém-, ezüst- és guanidiniumsói előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat reagáltatjuk.
  12. 12. Az 1. igénypont szerinti eljárás l-ciklopropil-7(cisz-2,8-diaza-biciklo[4.3.0]non-8-il)-6-fluor-1,4-dihidro-4-oxo-8-vinil-3-kinolin-karbonsav és gyógyászatilag elfogadható hidrátjai és savaddíciós sói és alkáli-, alkáliföldfém-, ezüst- és guanidiniumsói előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat reagáltatjuk.
  13. 13. Eljárás gyógyászati készítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy egy 1. igénypont szerint előállított (I) általános képletű vegyületet vagy gyógyászatilag elfogadható hidrátját és savaddíciós sóját, alkáli-, alkáliföldfém-, ezüst- vagy guanidiniumsóját- ahol Y, R1, R2, X1 és X2 jelentése az 1. igénypontban megadottal azonos - gyógyászatilag elfogadható hordozókkal összekeverjük és gyógyászati készítménnyé alakítjuk.
HU9202349A 1991-07-19 1992-07-17 Eljárás 8-vinil- és 8-etinil-kinolon-karbonsavak és a vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására HU219910B (hu)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE4123918A DE4123918A1 (de) 1991-07-19 1991-07-19 8-vinyl- und 8-ethinyl-chinoloncarbonsaeuren

Publications (3)

Publication Number Publication Date
HU9202349D0 HU9202349D0 (en) 1992-10-28
HUT61741A HUT61741A (en) 1993-03-01
HU219910B true HU219910B (hu) 2001-09-28

Family

ID=6436512

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU9202349A HU219910B (hu) 1991-07-19 1992-07-17 Eljárás 8-vinil- és 8-etinil-kinolon-karbonsavak és a vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására

Country Status (22)

Country Link
EP (1) EP0523512B1 (hu)
JP (1) JP3174405B2 (hu)
KR (1) KR100240608B1 (hu)
AT (1) ATE147733T1 (hu)
AU (1) AU658901B2 (hu)
CA (1) CA2073993A1 (hu)
CZ (1) CZ282037B6 (hu)
DE (2) DE4123918A1 (hu)
DK (1) DK0523512T3 (hu)
ES (1) ES2097835T3 (hu)
FI (1) FI103043B (hu)
GR (1) GR3022305T3 (hu)
HU (1) HU219910B (hu)
IE (1) IE80557B1 (hu)
IL (1) IL102520A (hu)
MX (1) MX9204110A (hu)
NO (1) NO302886B1 (hu)
PL (1) PL171910B1 (hu)
RU (1) RU2077533C1 (hu)
SK (1) SK279221B6 (hu)
TW (1) TW201309B (hu)
ZA (1) ZA925351B (hu)

Cited By (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7868021B2 (en) 1997-09-15 2011-01-11 Warner Chilcott Company, Llc Antimicrobial quinolones, their compositions and uses
US8039485B2 (en) 2006-03-28 2011-10-18 Warner Chilcott Company, Llc Malate salts, and polymorphs of (3S,5S)-7-[3-amino-5-methyl-piperidinyl]-1-cyclopropyl-1,4-dihydro-8-methoxy-4-oxo-3-quinolinecarboxylic acid
US8158798B2 (en) 2006-03-28 2012-04-17 Taigen Biotechnology Co., Ltd. Coupling process for preparing quinolone intermediates

Families Citing this family (15)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE4121214A1 (de) * 1991-06-27 1993-01-14 Bayer Ag 7-azaisoindolinyl-chinolon- und -naphthyridoncarbonsaeure-derivate
DE4230804A1 (de) * 1992-09-15 1994-03-17 Bayer Ag 7-Isoindolinyl-chinolon- und -naphthyridon-Derivate
DE4303657A1 (de) * 1993-02-09 1994-08-11 Bayer Ag Neue Chinolon- und Naphthyridoncarbonsäurederivate
KR950018003A (ko) * 1993-12-09 1995-07-22 스미스클라인 비참 피엘씨 신규한 퀴놀론 유도체 및 그의 제조 방법
DE4418510A1 (de) * 1994-05-27 1995-11-30 Bayer Ag 1,9-überbrückte Thiazolol[3,4-a]chinolinderivate
DE4425659A1 (de) * 1994-07-20 1996-01-25 Bayer Ag Neue N1-diverse 6-Fluor-8-difluormethoxy substituierte Chinoloncarbonsäuren
DE4427530A1 (de) * 1994-08-04 1996-02-08 Bayer Ag Chinolon- und Naphthyridoncarbonsäure-Derivate
PT897919E (pt) * 1996-04-19 2004-11-30 Wakunaga Pharma Co Ltd Novos derivados do acido piridonacarboxilico ou seus sais e agentes anti-bacterianos contendo-os como ingrediente activo
WO1998024781A1 (fr) * 1996-12-04 1998-06-11 Daiichi Pharmaceutical Co., Ltd. Derives d'aminomethylpyrrolidine substitue
WO2005026147A1 (ja) 2003-09-10 2005-03-24 Kyorin Pharmaceutical Co., Ltd. ７−（４−置換−３−シクロプロピルアミノメチル−１−ピロリジニル）キノロンカルボン酸誘導体
US7563805B2 (en) 2005-05-19 2009-07-21 Daiichi Pharmaceutical Co., Ltd. Tri-, tetra-substituted-3-aminopyrrolidine derivative
WO2007037303A1 (ja) * 2005-09-28 2007-04-05 Daiichi Sankyo Company, Limited テトラ置換－５－アザスピロ[２．４]へプタン誘導体の製法およびその光学活性中間体
US8222407B2 (en) 2007-05-24 2012-07-17 Kyorin Pharmaceutical Co., Ltd. Mutilin derivative having heterocyclic aromatic ring carboxylic acid structure in substituent at 14-position
WO2019215182A1 (en) * 2018-05-09 2019-11-14 Bayer Animal Health Gmbh New quinoline derivatives
RU2757741C1 (ru) * 2021-03-01 2021-10-21 Федеральное государственное бюджетное учреждение науки Институт химической биологии и фундаментальной медицины Сибирского отделения Российской академии наук (ИХБФМ СО РАН) Производное ципрофлоксацина, обладающее антибактериальной активностью в отношении антибиотикоустойчивых штаммов микроорганизмов

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4123536A (en) * 1977-12-14 1978-10-31 Warner-Lambert Company Dialkyl ({[3-(alkoxycarbonyl)-1,4-dihydro-4-oxo-8-quinolinyl]amino}methylene)propanedioates
DE3705621C2 (de) * 1986-02-25 1997-01-09 Otsuka Pharma Co Ltd Heterocyclisch substituierte Chinoloncarbonsäurederivate
JPS62215572A (ja) * 1986-03-17 1987-09-22 Kyorin Pharmaceut Co Ltd キノロンカルボン酸誘導体
US5047538A (en) * 1990-04-12 1991-09-10 Warner-Lambert Company Quinolinecarboxylic acid antibacterial agents

Cited By (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7868021B2 (en) 1997-09-15 2011-01-11 Warner Chilcott Company, Llc Antimicrobial quinolones, their compositions and uses
US8039485B2 (en) 2006-03-28 2011-10-18 Warner Chilcott Company, Llc Malate salts, and polymorphs of (3S,5S)-7-[3-amino-5-methyl-piperidinyl]-1-cyclopropyl-1,4-dihydro-8-methoxy-4-oxo-3-quinolinecarboxylic acid
US8158798B2 (en) 2006-03-28 2012-04-17 Taigen Biotechnology Co., Ltd. Coupling process for preparing quinolone intermediates

Also Published As

Publication number Publication date
ATE147733T1 (de) 1997-02-15
JP3174405B2 (ja) 2001-06-11
IE922348A1 (en) 1993-01-27
AU658901B2 (en) 1995-05-04
AU1966392A (en) 1993-01-21
HUT61741A (en) 1993-03-01
EP0523512B1 (de) 1997-01-15
IE80557B1 (en) 1998-09-23
SK219192A3 (en) 1998-08-05
NO922639L (no) 1993-01-20
DE59207880D1 (de) 1997-02-27
PL295331A1 (en) 1993-07-12
FI103043B1 (fi) 1999-04-15
ZA925351B (en) 1993-04-28
DK0523512T3 (da) 1997-06-30
FI923268A0 (fi) 1992-07-16
TW201309B (hu) 1993-03-01
IL102520A0 (en) 1993-01-14
FI103043B (fi) 1999-04-15
CZ282037B6 (cs) 1997-04-16
KR100240608B1 (ko) 2000-03-02
NO922639D0 (no) 1992-07-03
CZ219192A3 (en) 1993-02-17
PL171910B1 (pl) 1997-06-30
EP0523512A1 (de) 1993-01-20
RU2077533C1 (ru) 1997-04-20
NO302886B1 (no) 1998-05-04
ES2097835T3 (es) 1997-04-16
CA2073993A1 (en) 1993-01-20
JPH05262738A (ja) 1993-10-12
GR3022305T3 (en) 1997-04-30
FI923268A (fi) 1993-01-20
DE4123918A1 (de) 1993-01-21
IL102520A (en) 1997-07-13
KR930002320A (ko) 1993-02-22
HU9202349D0 (en) 1992-10-28
MX9204110A (es) 1993-08-01
SK279221B6 (sk) 1998-08-05

Similar Documents

Publication Publication Date Title
AU647627B2 (en) 7-Azaisoindolinyl-quinolone- and-naphthyridonecarboxylic acid derivatives
HU219910B (hu) Eljárás 8-vinil- és 8-etinil-kinolon-karbonsavak és a vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
RU2114832C1 (ru) Производные хинолон- и нафтиридон-карбоновой кислоты в виде смеси изомеров или отдельных изомеров, их соли
SK190192A3 (en) Quinoline carboxylic and naphthyridone carboxylic acid derivatives
HUT66376A (en) Quinolone-carboxylic acids
AU689189B2 (en) 5-vinyl- and 5-ethinyl-quinolone- carboxylic acids
US5468742A (en) 8-vinyl- and 9-ethinyl-quinolone-carboxylic acids
US5986105A (en) Quinolone- and naphthyridonecarboxylic acid derivatives
NZ250005A (en) 4-amino-hexahydroisoindoles as process intermediates

Legal Events

Date Code Title Description
HMM4 Cancellation of final prot. due to non-payment of fee