TW201309B - - Google Patents

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01309 Λ 6 Η 6 五、發明説明（/) 本發明有關於新穎8 -乙烯基-及8 -乙炔基-喹諾酮羧 酸、其製法及含這些化合物之抗細菌劑及飼料添加劑。 業經掲示，8 -烷基-喹諾酮羧酸具抗細菌活性：8 -甲 基-喹諾酮羧酸懍描述於，例如，EP237,955及JP2,019,37? 中，且8-三氟甲基-喹諾酮羧酸係描述於US4, 780,468、 U S 4 , 8 0 3 , 2 0 5 及 U S 4 < 9 3 3 , 3 3 5 中。 本發明今發現式（I )新穎化合物

COO-R2 ⑴， (請先閱讀背而之注意事項再填寫木頁) 其中 經濟部屮央櫺準而员工消^合作社印31' 代表直鐽或分枝之Ct-Ct-烷基，其選擇地绖羥基、 鹵素或Ci-Cs-烷氣基所取代，或代表選擇地經鹵素 或經Ci - c3 -烷基所取代之c3 - c6 -環烷基、c2 - c4 -烯 基，或代表G - C3 -烷氣基、胺基，具1至3碩原子 之單烷胺基、具2至6硝原子之二烷胺基，或代表 苯基，其選擇地經卤素所一至三大取代， R?· 代表氫、具1至4碩原子之烷基或（5 -甲基-2 -氣代 -1 , 3 -二噁茂烷-4 -基）-甲_ X1 代表氫、氟、氮、胺基或甲银. R! 本紙張尺度边用中國《家榣毕(CNS)IM規格(210X297公犮) 81. 4, 10,000¾ (H) A 6 η 6 -01309_ 五、發明説明（爻） X2 代表-C = C Η - R3、 - C B C - R5 或-C H2 - C H = C Η2， R4 其中 R3 代表氫、Ci - C3 -院基、Ci _ C3 _院氣基或於院氧基部 份具1至3碳原子之垸氣甲基， R4 代表氫或鹵素且 R5 代表氫、G-Ce-烷基，其選擇地經鹵素所一至三次 取代，或代表C2 - C3 -烯基、具1至3磺原子之烷氧 基、於烷氧基部份具1至3碩原子之烷氣甲基、齒 素或三甲基甲矽烷基，且 Y 代表 (請先閲讀背而之注意事項#填寫本頁) 裝. ’?τ 線 經濟部屮央標準而A工消价合作杜印31 4 本紙張尺度边用中HH家標準（〇旧）肀4規格（210X29/公;«：) 8]. 4. 10,000¾ (H) 9 ο 3 ο iw 66 ΛΠ 經濟部屮央桴準而β工消讣合作社印31

(請先間請背而之注意事項朴塡芮木頁) 本紙張尺度逍用中a國家楳毕（CNS)TM規格（210X297公度） 81. 4. 10,000¾ (H)

0130S Λ 6 15 6 五、發明説明（斗） 其中 經濟部屮央榀準工消合泎社印虹 R6 代 表 氫 、 m 擇 地 經 羥 枝 C! ' C4 ' 烷 基 、 環 丙 基 或 具 1 至 3 碩 原 子 R7 代 表 氮 甲 基 .、 苯 基 R8 代 表 氫 或 甲 基 » R9 代 表 氫 或 甲 基 * R1D 代 表 氳 或 甲 基 > R" 代 表 氫 > 甲 基 或 -ch2 R12 代 表 氫 \ 甲 基 、 胺 基 部 份 具 1 或 2 碩 原 子 基 、 胺 基 乙 基 、 選 擇 1 或 2 碳 原 子 之 院 胺 唑 基 R'3 代 表 氫 、 羥 基 、 甲 氣 甲 基 * R;4 代 表 氫 或 甲 基 » n:s 代 表 氫 ' 甲 基 或 乙 基 H：s 代 表 氫 ' 甲 基 或 乙 基 !；,v it 表 氫 甲 基 或 乙 莛 基或甲氣基所取代之直鐽或分 基、具1至4磺原子之氣代烷 之醢基， 、噻嗯基或吡啶基， R9

、選擇地經羥基取代之於烷基 之烷胺基或二烷胺基、胺基甲 地經羥基取代之於烷基部份具 基甲基或二烷胺基甲基或1-眯 基.甲硫基或鹵素..甲基或羥 本紙張尺度逍用中a S家標準（CNS)甲4規格（210x297公;《:) 8]. 4. 10,000張（H) (請先間-背而之注总事項#填芹本頁) ^01309 五、發明説明（/) 基 羥 表 代 2 Η c 或 R17 17 Λ 6 η 6 .烷基 於醯 I 基-C3 烷C1 -或 基 C1羰 之氧 代烷 取之 所子 基嘹 羥磺 經4 地至 擇 1 選具 、份 氫部 表基 代氣 19 c3 基 羥 氫 表 代

H2 c 或 基 甲 羥 9 (請先閱讀背面之注意事項再塡寫本頁) 且 titi ， 接 基直 甲 一 或或 ， 氫ο 2 表2>或 代CH1 中 1 表表 其R2代代 A η 之力 礎強 基具 4----4.1、 其其 為 ， 及鹽 以胭 鹽及 成鹽 加銀 酸 ' 及鹽 物屬 合金 水土 之 _ 受 ' 接鹽 可屬 上金 藥鹾 0 之 其¾ 及羧 活 之 藥 用 物 動 及 類 為 乍 合 適 物 合 化 明 。 發 用本 作 ， 菌 此 細因 抗 之 經濟部屮央榣準局口工消疗合作社印$[ I ; /.V , 染式 物或佳 合 菌 較 it細 性 防 預 或 療 醫 ΜΛ 類 魚 療 治 活 包 亦 途 用 藥 用 物 動 此 中 其 為 物 合 具 1 者 義 定 tyj 代具 取、二 所基之 基胺子 烴、原 經基碳 地 烯 4 擇 乙 至 選 、2 表基具 代垸 、 垸 本紙汝尺度边用中圉S家標半（CNS)甲4規格（210x297公度） 環 基地 胺擇 烷選 單 其 之 . ^0130^ 五、發明説明（έ ) R2 X1 X2 R3 R4 R5

Y Λ 6 Β 6 經鹵素所一或二次取代， 代表氫、具1至3碩原子之烷基或（5 -甲基-2-氣代 -1,3 -二噁茂烷-4-基）-甲基 代表氫、氟、氯、胺基或甲基， 代表-C = C Η - R3、 - C = C - R5 Μ ' C H2 - C Η = C Ηβ , 其中 R4 代表氫、烷基、甲氣基或甲氣甲基， 代表氫且 ’ 代表氫、G-C4-烷基，其選擇地經氟所一至三次取 代，或代表c2-c3-烯基、甲氧基或三甲基甲矽烷基 ,且 代表 (請先間請背而之注念事項外项寫木頁) 經濟部屮央標準灼β工消"合作社印製 本紙張尺度边用中a Η家楳準(CN5)T4規格(210X297公放) 8]. 4. 10,0⑻張（H) ㈣ Λ6 B 6 五、發明説明（7)

本紙張尺度边用中困S家樣iMCNS)^H規格（2〗〇x29/公龙） (請先閲讀背而之注意事項再填寫本頁) 裝· 線_ 81. 4. 10,000¾ (H) -01309 Λ 6 Β 6 五、發明説明（容） R8 代 表 氫 或 甲 基 f R9 代 表 氫 或 甲 基 ) R" 代 表 氫 甲 基 或 -ch2 -nh2 » R12 代 表 氫 、 甲 基 胺 基 、甲 胺基 、二甲 胺 基 基 、 甲 胺 基 甲 基 或 乙 胺基 甲基 » Ka 代 表 氫 > 羥 基 N 甲 氧 基、 氯、 甲基或 羥 甲 R15 代 表 或 甲 基 » R16 代 表 氫 或 甲 基 I R17 代 表 氫 或 甲 基 » β19 R20 代表N、/ 或CH2 - Ν'\ \ R17 R17代表氫、甲基或乙基， RB / 代表N , 21 (請先閲讀背而之注意事項再填寫本頁) 裝_ 訂_ 線. .^沭部屮央榀準沿=::工消作合作社印31

A 其中 R 21 代表氫或甲基， 代表Cfl2、 0或一直接鍵且 代表1或2 , 恃別佳式U )化合物為其中收代荜具以f定義者： 代表甲基、乙基環丙基或選擇地經氣所一或二次取 本紙尺度逍用中B困家楳毕（CNS)甲4規格（210X297公龙） 81. 4. 10,〇〇〇張（H) 6 6 ΛΠ 五、發明説明（γ ) 代之苯基， R2 代表氫、甲基或乙基， X1 代表氫、氟、氨、胺基或甲基， X2 代表-CH = CH2 或-Cb C-R5 , 其中 R5 代表氣、Ci-C4_院基，C2-C3-稀基或三甲基甲砂院 基且 Y 代表

本紙法尺度边用中a B家樣準(CNS)<fM規格(210父-297知虹） 8!. 4. 10,〇〇〇張（H) (請先閲誚背而之注意事項再艰筠本頁) 裝. 訂 線 01309 Λ 6 Π 6 五、發明説明（/£7) 其中 R6 代表氫、甲基、選擇地經羥基所取代之乙基， R7 代表氫或甲基， R8 代表氫或甲基， R9 代表氫或甲基， R" 代表氫，甲基或-C H2 - Ν Η2 , R12 代表氫、甲基、肢基、甲胺基、胺基甲基或乙胺基 甲基， R13 代表氫、羥基或或甲氧基， R15 代表氫或甲基， R16 代表氫或甲基， R17 代表氫或甲基， R'6

R18 代表N\R17 R19 代表氫或甲基/R'3 R2" 代表N , (請先閱請背而之注意事項再项艿本頁) 裝· 訂 線· 經濟部屮央榀準劝0工消费人：作社印51

其中 R21代表氫或甲基， A 代表C H2、 0或一直接鍵且 -12- 本紙張尺度逍用中as家棕毕（CNS)甲4規格（2]0X297公;¢) 81. 4. 10,000-¾ 〇ί) ；01303 Λ 6 η 6

COO-R2 五、發明説明（/ /) η 代表1。 再者，本發明發現式（I)化合物可由以下方法製得 將式（E )化合物 (II)， ih 先 間 in 背 而 之 意 項 再 寫 本 裝 其中 R1、R2、X1及X2具前述定義且 X3 代表鹵素，持別為氟或氯， 與式（ΒΙ )化合物 Υ - Η ( Ε ) π 線 經濟部中央標準而β工消价合作社印Μ .4、· 出 5-vi ¾:乙 ， _ 甲示 。-31-表 應基 及式 反丙酸下 下環羧以 在1-啉可 存用 喹程 劑使3-過 義除，-3之 定清如代應 述酸例氣反 前於 ，4-本 具當若1-則 中適 一一， 其丫 ί右-r物 ， 合 -1(t 氣姶二 起 7 為 6 作 本紙張尺度遏用中a Η家《毕(CNS)甲4規格（210X297公货） si. 4. 10,000張（Η) .0130 Λ 6 η 6

COOH CH 五、發明説明（/^)

N-CH, 該8-U -氯乙烯基）-喹諾酮羧酸亦可經於lot至100 I：間，較佳於2 0 1〇至6 0 TQ間，反 8 -乙炔基-喹諾酮羧 酸與氫氛酸加以製得。 用作起始化合物之式（H)化合物為新穎的，其可經 以下方法加以製備： 將式（IV)喹啉羧酸衍生物 (請先閲請背而之注意事項#塡寫木頁) f^A^/co〇-r2 X1 ^

(IV), 經濟部中央標準，^Α工消作合作社印31 其中， H1 , R2 , X1及X3具前述定義且· 與式（V)有機金屬乙烯S或炔基ίί:合物 14 本紙张尺度边用中8國家楳毕（CNS) Ή規格（210X297公放） 81. 4. 10,000¾ (H) ,01303 五、發明説明（/$) X2

且 義，； 定 R 述Sn 前表中 具代其 中 其X2M ’RR'X'渡護用或烷氯將 過保 知三 烯再 於之 已 I 乙， 基 烷 I c4 應 反 下 , 在 C1氯存 或或劑 C1氫溴化 表表表催 代代代颶 。 金基 u 且 基 烷 (諳先閲讀背而之注意事項再填·寫木頁} 在 存 能 可 何 任 去 除 後 之 係基或物烯 物烯物合乙 合乙化 化之 化 ，湊 r 欲 基如烯na所 炔例乙lg得 及 。 、{:.3 而 基成物 I 應 烯合 化基反 乙以碘烯物 屬加烯乙化 金法 乙得氯 機方應而易 有之相應基 之知由反烷 應已可镁三 反中物與與 合獻合經物 偶文化 -合 該經錫物化 於可基化該 裝- 訂 線· 正 以 經 如 例 式 方 知 已 te 可 物 合 化 基 炔 〇 屬 物金 生機 衍有 錫 基 經濟部中央榀準X;员工消价合作杜印驭 於將 煙 中 基 丨 丁喃 三呋 第氫 或四 鋰如 基 丨 丁劑 二 溶 第性 、 子 IIS 萑非 於箸 , 接 間 -P 化 78嵐 -金 至 屬 金 lyrr 0 基 垸 佳 較 除 化佳他 氮較其 或為為 銅應劑 化反溶 碘 一卜之 ' Γ. 能 钱78可 it- 他 -·· •ο - 鋅 1 外 化製劑 氯以溶 如加喃 ( 而呋 物 ,氣 合應四 化反之 本紙尺度边用中®困家楳準（CNS)T4規格（210x297公婕） 81. 4. 10,000¾ (H) 01303 A 6 Η 6 經濟部中央榣準而CC:工消费合作社印製 五、發明説明（/分） 酷類，如乙醚、二丙醚或特丁基甲基醚，或此等醚類與 非質子性，脂族或芳族溶劑（如正己烷或甲苯）之混合 物。對乙烯基及炔基衍生物而言，氯化鋅及三烷基錫衍 生物皆為較佳者。於三烷基錫化合物中，烷基意為^.-至（：6_烷基；甲基及正丁基為較佳者。 三烷基乙烯基錫化合物亦可經文獻中已知之方法， 藉由於過渡金屬催化劑存在下，以三烷基錫氫化物將炔 類行錫催化作用，加以製得（J · 〇 r g . C h e m · 5 5 ( 1 9 9 0 ) 1857-1867)0 有機金屬乙烯基及炔基化合物偽於適當催化劑存在 下，經原則上已知之方法，與式（IV)8 -鹵代睡諾酮羧酸 衍生物進行反應。於此，「鹵素」代表碘、溴或氯：溴 及氯為較佳為，溴為特別佳者。 適當催化劑之例為金屬鈷、釕、姥、銥、鎳、钯或 鉑之過渡金颺化合物。金屬鉑、粑及鎳之化合物為較佳 者，且耙為特別佳者。此等過渡金屬可以其鹽形式，如 N i C 12、 P d C 12或P d (0 A c ) > ,加以使用，或以與適當配合 基所成錯合物形式加以使用：使用错合物為較佳者。較 佳之配合基為瞵類，如三苯基隣、三（！）-甲苯基）瞵、 三甲基瞵、三丁基瞵及三（2 -呋喃基）瞵，三苯基瞵為較 佳者。可提及之較佳錯合催化身有焚（三苯基膦）鎳（H ) 氛it：物、雙（三苯基睽）把（！1 :;氣化物、三（三苯基瞵）把 -1 6 - (請先閲請背而之注意事項再填寫本頁) 裝- 訂 線_ 本紙張尺度逍用中ffl®家標毕（CNS)^規tM21〇x297公没） 81. 4. 10,000張（H) 五、發明説明（β) 0 \J/ 膦 基 苯 三 /V 四 及 錯 用 使 5 至 8 0 於'7 用 0^0 相 別 佳g ® _ 量 為0^02 耳ffi 劑II之 催？ 耳 合巧« 劑 溶 性 惰 當 適 於 偽 應 反 合 m3 胺0 乙 基 甲 二 、 胺0 甲 基 甲 Λ 6 Π 6 酯而 酸 ， 羧 ％ 酮耳 諾莫 喹10 t-至 5 鹵ο 苯等 甲此 二 或 、烷 苯乙 甲基 、 氣 苯甲 較 為 苯 甲 〇 及氣 胺除 醯法 甲方 基知 甲已 二經 ; 並 行燥 進乾 以劑 加溶 中將 -) *. 物前 合 用 混使 之 0 劑者 溶佳 行 進 以 加 下 度 溫 之 間 V ο ο 2 至 ο 2 於 應 反 合 3¾ 俱 該 者 佳 較 為 度 溫 之 間 V ο 8 1A 至 2 於 介 〇 係者 般佳 一 較 且為 定間 而時 性應 應反 反之 之間 物時 析小 鞋 4 糊 2 視至 間4 時 之間 應時 反小 ο 4 至 保該 之 〇 當 者 適佳 ο 較 行為 進氮 以 ； 加氮 下或 氣氬 大 、 簏氮 氣如 性 ， 護體 保氣 一 性 於惰 係為 應體 反氣 性 護 較 於 可 亦 然 ο 一了 進 以 加 下 力 〇 壓之 氣行 大進 於下 係力 般壓 一 之 應高 反較 合或 厲低 (請先閲請背而之注意事項#填寫木頁) 裝- 訂. 線· 經濟部中央標準局A工消费合作杜印31 之纯提 物以可 合及 D 化式用 始形使 起旋以 作消加 用外式 數以形 多可物 大類合 胺化 稱構 對異 不體 〇 立 者映 知對 已非 偽绝 胺或 > 瞪 Ann ffi ( 映 式對 有 例 之 及 呢 眤 _ I I 基基 甲 乙 冬紙張尺度逍用中a®家樣準(CNS)lM規格（210x297公度） 81. 4. 10,000張（H) 經濟部屮央標準而只工消疗合作社印51 L01309 Λ 6 _Π6_ 五、發明説明（从） 1 - ( 2 -羥乙基）-昵唼、 3 -甲基脈哦、 順式-2 , 6 -二甲基-脈哮、 順式-2 , 3 -二甲基-脈嗪、 1 , 2 -二甲基晡唼、 1 -環丙基-脈嗉、 2 -笨基-脈嗉、 2 - ( 4 -吡啶基）-脈嗪、 2-(2-噻嗯基）-脈螓、 1,4-二氮雜二環[3. 2. 1]辛烷、 8-甲基-3,8-二氮雜二環[3. 2. 1]辛烷二氫氯酸鹽、 3 -甲基-3,8 -二氮雜二環[3. 2. 1]辛烷二氫氯酸鹽、 2,5 -二氮雜二環[2. 2. 1]庚烷二氫氯酸鹽、 2 -甲基-2, 5 -二氮雜二環[2. 2. 1】庚烷二氫氢酸鹽、 2, 5 -二氮雜二環[2. 2. 2]辛烷二氫氯酸鹽、 2 -甲基-2 , 5 -二氮雜二環[2 . 2 · 1 ]辛烷二氫氣酸鹽、 1,4 -二氮雜二環[3· I 1]庚烷、 嗎啉. 2 , 5 -二甲基-嗎啉、 2 -胺基甲基-嗎啉、 2 -持丁氣基羰胺基甲基-嗎啉/ 2 -甲胺基甲基-嗎啉、 -1 8 - (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝- 訂- 線 本紙張尺度边用中®國家標準（CNS) 4規格（210x297公發）

L0130G Λ 6 Π 6 五、發明説明（/7) 琳 嗎 I 基 甲 基 胺 甲二 唑 咪 唑 咪 基基 甲甲 基 、基基 甲咯胺胺 4Dtt3 3 氫-二 基 5-甲 咯 咯 I 氫 二 基啶 乙丁 基 V 胺--8基 (1胺 3-3- 咯 吡 - 氫二 (請先閲請背而之注总事項再填寫木頁) 基基基基 胺胺胺胺 羰羰羰 羰 氧氣氧氧 、 丁丁 丁丁院 特特特特咯 3 3 3 3 啶 丁吖 啶 丁 基基 甲甲 _ , - 基 2 3 丨 - - 甲 啶啶 烷 咯 M-、 、 基 院Η胺 塔 ^ ^ 0 吡-Ι氣 基基丁 甲胺持 經濟部屮央#準而员工消仲合作社印51 、 烷垸 烷咯咯 基咯吡吡 甲吡-. -二 基 胺 丙 亞 烷 咯 ntt 0 烷 咯 吡 基 甲 基 胺 基基羰 基 胺甲氣 胺 甲基丁 甲 二胺持 基 甲 基 胺 羰 氣 丁 - 3 - 氮 本紙法尺度逡用中國《家標毕（CNS)甲4規格（210x297公龙） 81. 4. 10,000法（H) ^01309 A 6 Η 6

經濟部中央標準局β工消fr'合作社印M 五、發明説明（j) 3-特丁氧羰胺基甲基-3-甲基-吡咯烷、 3-待丁氧羰胺基-4-甲基-毗咯烷、 3 -特丁氣羰胺基甲基-3-甲氣基-0圧咯烷、 3 -甲胺基甲基-吡咯烷、 3 -乙胺基甲基-吡咯烷、 4 -特丁氧羰胺基-2-甲基-吡咯烷、 2 -甲基-3-甲胺基-吡咯烷、 2 -甲基-4-甲胺基-吡咯烷、 3 - ( 2 -羥乙胺基）-毗咯烷、 3-羥基-吡咯烷、 3 -羥甲基-吡咯烷、 4 -胺基-3-羥基-吡咯烷、 3_羥基_4_甲胺基-吡咯烷、 3 -待丁氣羰胺基-4-甲氣基-Btt咯烷、 3 -甲胺基甲基-3-羥基-Irtt咯烷、 3-i甲胺基甲基-3-羥基-毗咯烷、 3 -二乙胺基甲基-3-羥基-吡咯垸、 3 -持丁胺基甲基-3 -羥基-BH:咯垸、 3-甲胺基-4-羥甲基-Btt咯烷、 4 -甲氣基-3-甲胺基-Btt咯烷、 3 -甲氧基-3-甲胺基甲基-fftt咯垸、 3-胺基-4-甲氧基_2-带基- Dtt格院、 -2 0 - (請先間讀背而之注意事項#填寫本頁) 裝. 訂_ 線- 本紙張尺度边用中®國家樣準（CNS)lM規格（210X297公龙） 81. 4. 10,000伕（H) -0130^ 經濟部+央梂準XJA工消f?合作社印奴 Λ 6 I? 6_ 五、發明説明（^) 3-待丁氣羰胺基-3-甲基-吡咯烷、 3 -甲基-4-待丁氧羰胺基甲基-吡咯烷、 3 -甲氣基-4-持丁氧羰胺基甲基- Btt咯烷、 3-(1-眯唑基）-吡咯烷、 6 -羥基-3-氮雜二環[3. 3. 0]辛烷、 6 -胺基-3 -氮雜二環[3 . 3 · 0 ]辛烷、 1-胺基-3-氮雜二琛[3. 3. 0]辛烷、 1-胺基甲基-3-氮雜二環[3. 3. 0]辛烷、 1-乙胺基甲基-3-氮雜二環[3. 3. 0]辛烷、 6 -胺基-3-氮雜二環[4. 3. 0]壬烷、 3 -胺基-4-亞甲基-吡咯烷、 7-胺基-5-氮雜螺[2 . 4]庚烷、 3 , 7 -二氮雜二環[3 · 3 · 0 ]辛烷、 2，8 -二氮雜二環[4 . 3 · 0 ]壬烷、 2 -甲基-2,8 -二氮雜二環[4. 3. 0】壬烷、 2 -氧雜-5，8 -二氮雜二環[4 . 3 . 0 ]壬烷' 5 -甲基-2-氣雜-5, 8 -二氮雜二環[4. 3. 0]壬烷、 2，7 -二氮雜二環[3 . 3 . 0 ]辛烷， 2 -甲基-2 . 7 -二氮雜二環[3 . 3 . 0 ]辛烷、 3 -甲基-2 , 7 -二氮雜二環[3 . 3 . 0 ]辛烷、 4 -甲甚-2 , 7 -二氮雜二環[3 . 3 . 0 ]辛烷， 1寺丁茌-5 -甲基-2 , 7 -二氮雜二環[3 . 3 . 0 ]辛烷， -2 1 - (請先間讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝< 訂- 線 本紙ifc尺度边用中國Η家標準（CNS)*f4規格（210x297公龙） 經濟部屮央棉準局A工消疗合作社印¾

-0130S Λ 6 _Β6_ 五、發明説明〇<?) 7-甲基-2, 7-二氮雜二環[3. 3. 0]辛烷、 8 -甲基-2, 7 -二氮雜二環[3. 3. 0]辛烷、 7 ,8 -二甲基-2, 7 -二氮雜二環[3. 3. 0]辛烷、 2, 3-二甲基-2, 7-二氮雜二環[3. 3. 0]辛烷、 2, 8 -二甲基-2, 7 -二氮雜二環[3. 3. 0]辛烷、 1.4 -二氮雜三環[6. 2. 0】癸烷、 >x 1.4 -二氮雜三環[6. 3. 0. 0 ]+ —碳院、 2 , 7 -二氮雜螺[4 . 4 ]壬烷、 2-甲基-2, 7-二氮雜螺[4. 4]壬烷、 4 -胺基-1 , 3 , 3 a , 4 , 7 , 7 a -六氫異吲晬， 4 -甲胺基 _l，3，3a，4，7，7a -六氫異 Π 引 11¾、 5 -甲基-4-甲胺基-1,3, 3a,4, 7, 7 a-六氫異吲B朵、 6 -甲基-4 -甲胺基-1 , 3 , 3 a , 4 , 7 , 7 a -六氫異吲呜、 7 -甲基-4-甲胺基-1,3, 3a,4 ,7, 7a -六氫異吲Dg、 7 a -甲基-4 -甲胺基-1 , 3 , 3 a , 4 , 7 , 7 a -六氫異吲晬、 6, 7 -二甲基-4-甲胺基-1,3, 3a, 4, 7, 7a -六氫異吲咬、 4 -二甲胺基-1 , 3 , 3 a , 4 , 7 , 7 a -六氫異吲呜、 4 -乙胺基-1，3 , 3 a , 4 , 7 , 7 a -六氫異吲咔、 4-胺基甲基-1,3,3a,4 ,7,7a -六铽異吲咔、 4 -甲胺基甲基-1 , 3 , 3 a . 4 , 7 , 7 a -六氫異吲呜、 4 -羥基-1,3, 3a,4, 7, 7a -六氫異*吲哎， ，3 , 4 , 5 , 6 -六氫-1 Η - 咯並[3 , 4 - C j 吡啶、 -11 - 本紙張尺度边用中國國家標準（CNS)甲4規格（210x297公¢) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝· 訂 0130^ A 6 Π 6 五、發明説明U丨） 5-甲基-2,3,4,5,6,7-六氫-1卜吡咯並[3,4-(：]11«;啶、 5-乙基-2,3,4,5,6,7-六氫-1{1-11比咯並[3,4-(：]吡啶、 5-(持丁 氣羰基）-2,3,4,5,6,7-六氫-1!1-吡咯並[3,4-(：] 吡啶。 大多數經取代1,3, 3a,4, 7, 7a-六氫-異吲Π朵為新穎 的。例如，它們可經以下方法製得，將式〇)二烯類 R22

J (1), (請先閲-^背而之注意事項孙填寫木頁) 裝· 其中R9具前述定義且R22為相同於沪或為一可轉變為护 之官能基，與式（2)親二烯類 〇 (2),

訂 線. 經濟部屮央#準而n工消仲合作杜印製 其中R23代表氫或一保護基，如二甲基甲矽烷基、苄基 、- C4 -烷基苯基甲基、甲氣苄基或二苄甲基，行D ie 1 s -A i d e r反應，接著還原羰基且_，苕適當，除去保護基。 用於D i e 1 s — A 1 d e r反應之適當稀釋剖為所有惰性有 2 3 - 本紙法尺度边用中as家楳準(CNS)*r 4規格(210X297公度) 81. 4. 10,000¾ (H) Λ 6 15 6 經濟部屮央標準局Α工消赍合作社印¾ 五、發明説明Qy) 機溶劑，其較佳地包括》類，如二異丙基醚、二正丁基 _、二甲氧基乙烷、四氫呋喃及茴香烴類，如己烷 、甲基環己烷、甲苯、二甲苯及采；以及鹵化烴，如氯 彷、1 , 2 -二氯乙烷及氱苯。然，該D i e 1 s — A 1 d e r反應亦 可不於溶劑存在下加以進行。 反應溫度可於一相當大之範圍内變動。一般，該方 法傜於約-2 0 C至+ 2 0 0 t：間，較佳於-2 0 °C至+ 1 5 0 t’間 ，加以進行。該D i e 1 s - A i d e r反應通常於大氣壓下進行 。然，高至1 . 5 G P a之壓力亦可用於加速反應，:， 羥基之還原可使用錯合氫化物加以進行。可使用之 氫化物之例有氫化鋁鋰、氫硼化鋰、三乙基氫硼化鋰、 銷-雙- [2 -甲氧乙氧基]-鋁氫化物或氫硼鈉。於路易士 薛漼化劑，如氯三甲基矽烷、二氟化硼化®化物或氮化 鋁，存在下，進行反應。 可用稀釋劑有醚類，如乙_、四m味喃、二噁垸或 二甲氣基乙烷；及烴類.如己烷、甲基琮己烷及甲苯， 以及其混合物。 反蠹溫度δί於-4 0至+ 1 8 0 f間變劲，較佳地介於0 · 至Μ S3 t問：該還原反應一般偽於大U壓力下加以進行 ，但亦可於滅飫之鏨力或於超大氣艰之和力下進行 逮議使用1 Q 〇至1 0 0 G k P a間之壓/j以K低沸點溶劑下 權致較高之反憋溫度：， -2 4 - 本紙張尺度边用中國Η家標準（(：Ν5)Ή規格（210 X 297公發） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝· •ίτ ^01309 Λ 6 Η 6 五、發明説明（乃） 於該還原中所用錯合氫化物之量為至少化學計量。 然一般較佳地使用30至3002間之過量。 可能存在之保護基之移除係經保護基化學上一般已 知之方法加以完成（詳，例如，T.W. Green, ”有機合 成之保護基 ” ，John Wiley & Sons, New York 1981) 〇 式（1)及（2)起始物質係已知或可經有機化學上一般 已知之方法加以製備〔詳，例如，J. Am. Chea. Soc. 1 0 0, 5 1 7 9 ( 1 9 7 8 ) , J . 0 rg . Chen. 2 1 6 4 ( 1 9 7 8 ), D E 3 , 9 2 7 , 1 1 5, J . 0 rg. Chen. 4 0, 2 4 ( 1 9 7 5 )) 0 若，例如，使用1-(:特丁氧羰胺基）-1,3 -丁二烯及 馬來醯亞胺作為起始物質及使用氫化鋁鋰作為還原劑， 則該反應之過程可以下式表示： 0 (請先閲請背而之注意事項#堝寫本頁) 裝· 訂 +

NH

NH

LiAIH, HN · C · Ο - C(CH3)3 II Ο 0 0 經濟部屮央榀準局A工消货合作社印31 COnh

NHCH 3 HN- C — O — C(CH；j)3 II o 於製備方法下較佳具體例中，苕使用滴當溶割 -25- 如 81. 4. 10,000張（H) 本紙尺度边用中ffl國家標準（CNS) T4規格（210X297公;¢) 0130 A 6 Η 6 五、發明説明（>if) (請先閱請背而之注意事項洱填寫本頁) 四氫呋喃，則所有階段可於不分離中間體之情況下加以 進行。若，例如，使用1-(特丁氣羧胺基）-1. 3 -戊二烯 及N -三甲基甲矽烷基-馬來醯亞胺作為起始物質，則該 反應之過程可以下式表示： CH3 (|x> hnch3 ch3 0

(T^ N-SiMe3 — 2.LiAIH4 HN · C - 0 - C(CH3), ° 3-H2°

II

O 於此情形下，NMR共譜證實所有於6-元環上之取代 基彼此之相對位置皆為顒式。 式（I)與U)之反應（其中化合物（E)亦可以其鹽 形式，如氫氯酸鹽，被加以使用）較佳地於稀釋劑中加 以進行，樣釋劑之例有：二甲亞碘、Ν,Ν -二甲基甲醯胺 、Ν -甲基吡咯烷銅、六甲基磷酸三醛胺、四氫睡吩、乙. 睛、水、醇（如甲醇、乙醇、正丙醇、異丙醇）、乙二醇 單甲醚或吡啶。亦可使用這些稀釋劑之混合物。 可使用之酸结合劑為所有，習用無機與有機酸结合劑 ，其較佳地包括齡金屬氫氣化物、鹼金嘆碳酸鹽、有機 -2 6 - 81. 4. 10,000張（H) 本紙5民尺度逍用中明B家楳準(CNS)肀4規格(210X297公龙) 經濟部屮央標準局CX工消费合作社印^ 1,0130^ Λ 6 _Η6_ 五、發明説明 胺及脒。以下痼別提及之物質為持別適合者.•三乙胺、 1,4-二氮雜二環[2. 2. 2]辛烷（DABCO)、 1,8-二氮雜二 環[5、 4、 0】十一磺-7-烯（DBju)或過量胺（ffl)c 反應溫度可於一相當大範圍内變動。一般，該方法 偽於約2 0至2 0 0 T：間，較佳於8 0至1 8 0 °C間之溫度下，加 以進行。 該反應可於大氣壓下，亦可於提高之壓力下，加以 進行。一般，所用壓力介於約1至100巴，較佳為1至10 巴之間。 當進行根據本發明之方法時，每莫耳化合物（H)使 用1至15莫耳，較佳為1至6莫耳，之化合物（10)。 · 於反應中，游離胺基可經一適當胺基保護基，如經 持丁氣羰基，加以保護，且當反應結束時可經以一適當 薛（如氫氯酸或三氟乙酸）處理使其游離（’詳Η a u benzyl, Methoden der Organischen Chemie 〔有 機化學 中之方法],V ο 1 u a e E 4 , p a g e 1 4 4 ( 1 9 8 3 ) ; J . F · W · M c 0 π i e ,有機化學之保護基（1 9 7 3 :) , P a g e 4 3 )。 根據本發明之酯偽經於-溶剖（如二甲基甲§3胺、 '甲基乙醇胺、N -甲基吡咯烷剧，二甲亞1或四甲基脲 )中，在約0至1 0 0 間，較佳於0 5 0 r ,反其所 依榨之羧酸之鹼金屬鹽（其，苦適當，^M’： N原子上經 -ft‘護苍，如持Γ氣羰蕋，所保涯i與-Μ當囱代烷基衍 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度边用中國a家榣準（CNS)f 4規格（210X297公度) -01309 A 6 Η 6 五、發明説明（2έ) 生物加以製得C. 根據本發明化合物之酸加成鹽係依習知方式加以製 備，例如：將該甜菜鹼溶於足夠量酸水溶液中，之後以 一與水相溶混之有機溶劑（如甲醇、乙醇、丙酮或乙腈 )沈澱該鹽。亦可於水或一醇（如乙二醇單甲醚）中加 熱相當量之甜菜鹼與酸，接著將混合物蒸發至乾或抽吸 過濾出沈澱之鹽。轚藥上可接受之鹽有例如：氫氯酸、 硫酸、乙酸、乙醇酸、乳酸、琥珀酸、檸檬酸、酒石酸 、甲烷磺酸、4 -甲苯磺酸、半乳糖醛酸、葡糖酸、enbonic acid、谷胺酸或門冬胺酸。 根據本發明之羧酸之鹾金屬鹽或鹺土金屬鹽傜經， 例如，以下方法製得：將該甜菜鹼溶於低於化學計量之 鹼金屬氫氧化物溶液或鹼土金屬氫氧化物溶液中，接著 過濾出不溶解之甜菜鹼，之後蒸發濾液至乾。醫藥上可 接受鹽有鈉鹽、鉀鹽或鈣鹽。相應銀鹽可由反應一鹺金 屬鹽或鹼土金屬鹽與一適當銀鹽（如硝駿銀）加以製得 (請先閲請背而之注意事項Λ-填寫本頁) 裝- 訂 線· 經濟部屮央#準而员工消价合作杜印5i 合非純 化為或 性在物 活存厶口 列可化 所物構 中 合 異 表化韹 下 稱* , 對映 外不對 ， 物地非 合擇純 化選為 性等或 活此物 提 〇 合 所得混 中製構 〇 例以異物 實加體合 除可立化 亦映映 物對對 本紙張尺度边用中8困家樣準(CNS)T4規格(210X297公tf) 81. 4. 10,000¾ (Η) 0130^ 5 經濟部中央栉準n工消1'·合作社印奴

五、發明説明（5) Rl R2 D>— H ~ . H Ο- H [>~~ H [>~ H [>~ H |>— H

F Y X1 H H H H H H H

COOR2 HOC- HC=C- HOC- HOC- HC=C- HOC- HC=C- 本紙5良尺度遑用中a國家標毕(CNS)IM規格(210X297公；¢) A 6 n 6 Y —Ί HN N \/ CH,

HN N CH-, HN N-、__/ CH, HN N )~~1 c6h5 N "Π M —

HN V N 0 N — )~~/ ch2-nh-ch3 81. 4. 10,000¾ (Η) (請先閲-背而之注意事項#填筠木頁) 裝· 線- 0130^ 五、發明説明（>if) R1 R2 X1 X2

Η H HOC- A 6 Π 6

Y O - h2n-ch2

Η H HOC-

CHVNH jCn-

Η H HCsC- jCn h2n-ch2 (請先閲讀背而之注意事項再填寫本頁)

Η H HOC- h2n. CH h2n

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Η H HC=C- CH30 h2n-ch2 HO HN -\ /- N —

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Η H HOC- 經濟邡中央樣準而只工消货合作杜印製

Η H HOC-

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H HCsC- 3 0 各紙张尺度逍用中租ffi家標準(CNS)f4規格(210父297公龙)

H 81. 4. 10,000¾ (H) ^0130 五、發明説明 (>])

Rl R2 X1 X2 Λ 6 η 6

Y Η Η HOC-

Ν Η Η HCsC- ΗΝ ΝΗ 2

Ν ΝΗ Η Η HOC- C2H5 Η HOC-

Η F HOC- ό〇Ν~ nh-ch3ό〇Ν~ nh-ch30CN- (請先間讀背而之注意事項再填寫本頁) 裝- Η ΝΗ2 HOC- nh-ch3όο Ν- C2H5 Η Η

-CsCH η2ν ΝΗ Ν

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-OCH Ν

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-OCH όο NH-CH,

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Η Η F -OC-CH^ ΗΝ ΊΝ -31- 本紙張尺度边用中SS家«iMCNS) Ή規格（210X297公¢) 81. 4. 10,0⑻張（H) c 0130'^' Λ 6 Ιϊ 6 五、發明説明 R1 R2 X1 X2

Y Η Η F-CsC- CH-,-Ν N — Η

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H T1 l· 經濟部屮央櫺準局只工消贽合作杜印驭

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H c 1= c *2 H c ό 3 H c c =f -c 2 H c 0 3 H c

本紙5fc尺度边用中S困家標準(CNS)Ή規格（210X297公货) 81. 4. 10,000¾ (H) 013G1 Λ 6 II 6 五、發明説明（4|) R1 R2 X1 X2

Y Η Η CH,=CH- Η Η CH2=CH- ΗΝ Ν-)’ ch3CH3<jn- η2ν ^-1 ΝΗ Η Η ch2=ch- ινπ2όο Ν (請先閲請背而之注意事項外堝寫本頁) Η Η CH,0-CH=CH- CH3-N Ν 裝· 經濟部中央榀準局A工消作合作社印製 t>~ Η Η Η Η Η Η Η Η Η Η CH,0-CH=CH- /-Ν h2n-^j CH30-CHrCH=CH- CH-,-Ν Ν Ν 訂 線- CH3〇-CH2-CH=CH- Η( CH2=CH-CH2- ch3-n ν CH-CH,- H2N-CH2y-N- ch2=ch-ch2 ch3o 3 3 本紙張尺度逍用中S Η家標毕(CNS) T4規怙(210X297公；《：) 81. 4. 10,000¾ (K) 經濟部屮央標準i·;员工消赀合作社印31 A 6 _H_6_ 五、發明説明（$2) 根據本發明之化合物為強力之抗生素且對革蘭氏陽 性及革蘭氏陰性致病菌，尤其是對賜捍菌，顯示出一寬 的抗菌譜，而卻具有低的毒性；尤其，它們對一些對許 多抗生素（如毒黴素、頭芽孢菌素、胺基甙類、磺醯胺 類或四環徽素類）具抗藥性之細菌具對抗作用。 此等有價值之性質使得本發明化合物可用翳藥中之 化學治療活性化合物以及無機與有機物質（尤其是所有 種類之有機物質，如聚合物、潤滑劑、色素、纖維、皮 革、紙與木材以及飼料及飲料）之防腐劑。 根據本發明之化合物對掻廣範圍之撖生物具活性。 經由本發明化合物之肋，可對抗革蘭氏陰性輿革蘭氏陽 性菌，以及可對抗似細薗微生物，且可預防、減輕及/ 或治療這些致病菌所引起之疾病。 根據本發明化合物之特異處在於對休眠及抗藥性微 生物具改進之作用。就靜止細菌（即不顯現任何可偵測 之生長之細菌）而言，本發明化合物於遠低於先前已知 物質者之濃度下具作用，此非僅關傜著使用量，亦舆破 @速度相關。此等結果可發現於革闌氏陽性及陰性細菌 ，尤其是於金黃色菇萄球菌、銅線假單胞菌、f a e C a 1 i s 股球菌及大賜桿菌之情況下。 對於歸類為對比較性物質較不敏威之細菌（尤其是 沆葉性金黃色葡萄球菌、大腊桿菌.網錄假單胞閨及 _ 3 4 一 (請先閲請背而之注意事項#填寫本頁) 裝. 訂- 線- 本紙張尺度逍用中a B家標準(CNS)甲4規格(210X297公;«：) 81. 4. 10,000張（H) 經濟部屮央標準x,In工消赀合作社印^ -013C9 Λ 6 _li_6_ 五、發明説明（Μ) faecalis腸球菌），根據本發明之化合物亦顯現出令人 驚異之改進作用。 由於本發明化合物對細菌及似細菌徹生物之強力活 性，其待別適合於預防及化學地治療由這些致病菌所引 起之人類及動物醫學中的局部及系統性感染。 再者，本發明化合物適合於對抗原蟲病及蠕蟲病。 根據本發明之化合物可用於一系列醫藥製劑中。可 提及之較佳酪藥製劑有··錠劑、糖衣錠、膠囊、九劑、 粒劑、栓劑、溶液、懸浮液及乳濁液、糊劑、軟音、膠 狀物、霜劑、乳液、粉末及噴劑。 · 最低抑制濃度（MIC)偽於 Iso-SensitestW _ (Oxoid) 上，使用条列稀釋法，加以測定。對每一測試物質，製 備一条列明膠板，其中含各種其濃度隨釋釋加倍而減低 之活性化合物。將明瘳板使用一多點接種器（D e η 1 e y ) ίΠ以接種。所用接種物為事先業經稀釋至每一接種點含 约菌落形成單位之致病菌的過夜培養物。將經接種明 蹬板於37 t：下培養，並於约2 ϋ小時後測定致病菌之生長 .Μ I C值ί微克/毫升）為無肉眼可辨識之生長的最低活^ η化合物濃度：， 下表列出某些根據木肆明il: ft物相饺於C i P r 〇 f 1 ο X a c i η 之Μ I C值。 * (請先閲讀背面之注意事項再埙寫本頁) 裝- 本紙張尺度边用中國a家標準（CNS)甲4規格（210X297公及） L01309 Λ 6 Π 6 五、發明説明（々f) 表：MIC值 實 例 經濟部中央榀準而员工消"合作杜印51 la 5 6 8 9 14 15 18 22 Cipro floxacin 大腸桿® Neumann 0.02 0.02 0.02 0.13 0.25 0.13 0.02 0.03 0.03 0.02 藤黃微雜} 9341 0.5 0.25 1 2 0.25 8 1 0.5 2 金黃色葡ICB 25701 4 1 1 1 4 0.25 32 4 4 16 1756 0.13 0.03 0.06 0.06 0.13 0.06 0.02 0.13 0.06 0.25 133 0.13 0.13 0,06 0.06 0.13 0.06 0.02 0.13 0.13 0.25 faecalis腺27101 0.25 0.13 0.13 0.25 0.5 0.13 1 0.25 0.13 0.5 9790 0.25 0.13 0.13 0.25 1 0.13 1 0.25 0.25 0.5 14068 0.03 0.13 0.25 0.5 0.13 0.03 0.03 0.25 0.25 -36- 本紙張尺度逍用中a困家標準（CNS)IM規格（210X29/公:«：) 81. 10,000¾ (H) (諳先閲讀背而之注意事項洱填寫本頁) 0130^ Λ 6 η 6 五、發明説明«) 中間韹：> Μ備 窨例Ζ 1 1-環丙基-6, 7 -二氟-1,4-二氫-4-氣代-8-乙烯基-3-喹 啉羧酸乙酯 將3.72克8-溴-1-環丙基-6, 7-二氟-1,4-二氫-4-氧 代-3-喹啉羧酸乙酯、4.4克三丁基乙烯基甲錫烷及0.46 克四（三苯基瞵）-耙（0)於40毫升無水甲苯中，在氮氣 壓下，回流2至3小時。於熱條件下過濾混合物，之後 於室溫下將業沈澱之産物抽吸過濾出，以甲苯沖洗之， 並乾燥之。得2.55克1-環丙基-6, 7 -二氟-1,4 -二氫- 4-氣代-8-乙烯基-3-喹啉羧酸乙酯（理論值之79%)。 熔點：1 7 8 - 1 7 9 C 審例Z2 卜環丙基-6, 7 -二氟-1 ,4-二氫-4-氧代-8-乙烯基- 3- ® 啉羧酸 (請先閲讀背而之注意事項#项寫本頁) 裝· 訂_ 經濟部屮央#準^β工消作合作社印¾ 將 基 烯 乙 <rf 6 Ϊ4 - 酯 基乙 丙酸 環羧 1-啉 克喹 氟 二 弋 /1 氣 I 4 氫 二 酸 醋 冰 fr vs 毫 8 含 升 毫 流 回 物 合 混 之 酸 硫 濃 升 毫 物之 洽燥 混乾 應後 反之 I 理 - 處之 水洗 升冲 毫水 10以 以 -ο -體 及下固 水度出 溫濾兹 流過丙 回吸環 於抽1-後 下克 然溫58 室 ο· 時於得 81. 4. 10,000¾ (H) 本紙張尺度边用中國ffl家標準(CNS)甲4規格（210x297公诞） L01309 Λ 6 Η 6 五、發明説明（#) -6, 7-二氟-1，4-二氫-4-氧代-8-乙烯基-3-喹啉羧酸（理 論值之71%)。 熔點：1 8 2 - 1 84 1C 審例Ζ 3 卜環丙基-2, 7-二氟-1,4-二氫-8-(三甲基甲矽烷基）-乙炔基）-4 -氣代-3-睡啉羧酸乙酯 經濟部屮央榀準^β工消讣合作杜印5i 將22. 2克8 -溴-1-環丙基-6, 7-二氟-1,4 -二氫-4-氣 代-3-喹啉羧酸乙酯、30.2克三丁基甲錫烷基-三甲基甲 矽烷基-乙炔及3.48克四（三苯基鸫）耙（0)於300毫升 無水甲苯中，在氮氣壓下，回流3小時。於冷卻反應混 合物至约-18t後，抽吸過濾出固體，以甲苯冲洗之，之 後加以乾燥。得18.8克1-環丙基-6,7 -二氟-1,4 -二氣- 8-(三甲基甲矽烷基乙炔基）-4 -氧代-3-睫啉羧酸乙酯（ 理論值之80% )。 熔點：171-172Ό。 啻例Ζ4 卜環丙基-8 -乙炔基-6 , 7 -二氟-1 , 4 -二氫-4 -氣代-3 - _ . 啉羧酸乙酯 将1 8 . 8克1 -環丙基-6 , 7 -氣-1 , 4 -二氣-8 -(三甲 基甲矽烷基乙炔基）-4 -氣代-3 -喹啉羧酸乙酯及9 . 7克 一 3 8 - 本紙張尺度边用中as家樣準（CHS)肀4規格（210x297公釐） 8]. 4. 10,000張（H) (請先閲讀背而之注意事項再塥寫本頁) 裝- 訂一 線- 纽濟部屮央標準局^工消疗合作社印公 L013C9 Λ 6 _Π6_ 五、發明説明up 氟化鉀於室溫下，在一含300毫升二甲基甲醯胺、200毫 升氯仿及1 5毫升水之混合物中，攪拌3小時。然後，將 混合物加以過濾，之後以1 2 0毫升水處理濾液，其後以 稀氫氣酸水溶液酸化混合物。於經以氯仿振盪而加以萃 取後，以硫酸納乾燥有機相。所得殘留物自甲醇中再結 晶析出。如此，得9克卜環丙基-8-乙炔基-6 ,7 -二氟-1,4-二氫-4-氣代-3-喹啉羧酸乙酯（理論值之59%)。 熔點：1 8 6 - 1 8 7 °C。 審例Z R 1 -環丙基-8 -乙炔基-6，7 -二氟-1 , 4 -二氫-4 -氧代-3 -喹 啉羧酸 (請先閱讀背面之注意事項再場寫本頁) 將10.3克1-環丙基-8 -乙炔基-6, 7 -二氟-1,4 -二氫 -4 -氧代-3-喹啉羧酸乙酯於一含100毫升冰醋酸、8毫升 水及3毫升濃硫酸之混合物中回流4小時。於冷卻至室 溫後，抽吸過濾出固體，以水冲冼之.之後乾燥之，如 此，得5 . 7克1 - 5環丙基-8 -乙炔基-5 , 7 -二氟-1 , 4 -二氫-4 -氣代-3 -喹啉羧酸（理論值之S 2 % i ’ 馆點：2 3 3 T:S—SLZJL 1 -谅丙基-S，7 -二辐-8 - ( 1 -己饮迖：-1 , 4 - 一氫-4 -氣代 m啉羧酸乙酯 -39- 本紙張尺度边用中國國家標準（CNS)甲4規格（2丨0父297公及） Λ 6 Π 6

0130S 五、發明説明（々/) 將1.9克8 -溴-1-環丙基-6, 7 -二氟-1.4 -二氫-4 -氣 代-3- _啉羧酸乙酯、3.5克1-三丁基甲錫烷基-己-1-炔 及0.29克四（三笨基脘）耙（0)於20毫升無水甲苯中，在 氮氣壓下，回流8小時。濃縮反應混合物，以3 0毫升己 烷攪拌殘留物，之後自環己烷中再結晶出所得固體。得 (請先閲讀背而之注意事項洱填窍本頁) 裝· 線_ 經濟部屮央標準局κχ工消费合作社印¾ 將0.7克1-環丙基-6, 7 -二氟- 8- (1-己炔基）-1,4 -二 氫-4-氧代-3-睡啉羧酸乙酯於一含6毫升冰醋酸、0.5毫 升水及0 . 1毫升濃硫酸之混合物中回流3小時。以1 0 0毫 升水處理反應混合物，之後抽吸過滹出固體，並乾燥之 。得〇 · 5克1 -琛丙基-6 , 7 -二氟-3 - ( 1-己炔基）-1 , 4 -二 氫-4 -氣代-3 - 01啉羧酸（理論值之8 5 % : !I1 HMR ( 2 0 0 MHz, C D C 13 ) ： δ. 0.36 ( t ; 3 Η) , 1.1- 1 . 7 ( b ; 8 Η ) , 4.3-4.5 (m; 1 Η ) , 8.20 ( d d ; 1 H ), -4 0 - 0 . 7克1- 環 丙基 -6 ,7 -二氟- 8-(1 -己 炔基 )-1 ，4 -二氫-4 氧 代-3 - m 啉羧 酸 乙 酯（理 論值 之3 6% ) 〇 NMR (2 00 MHz » CDC 13 ) ：δ 0 . 9 5 ( t ; 3 H) ,1.1 1 . 7 ( π ； 1 1 Η) t 2 . 5 0 ( t ; 2 Η ) ,4 .1 - 4 .3 (a ； 1H)， 4 . 38 (q 2Η), 8 .1 4 ( d d ; 1Η) ,8 .56 (s ; 1 H) PPIB . 實 m\ 7.7 1 - 環丙基- 6,7- 二 氟 _ g _ ( 1 - 己炔 基） - 1， 4 -二 氫 -4 -氣代 喹啉羧酸 本紙張尺度边用中®國家樣準（CNS) 規格（210x297公釐) 81. 4. ]0,000張（H)

C 01309 A 6 Π 6 五、發明説明) 8.85 (s ; 1 H) ppm. 熔點：118-121¾ 審俐7.8 1-環丙基-6, 7 -二氟-1,4 -二氫- 8- (3, 3 -二甲基丁块-1 基）-4 -氧代-3-喹啉羧酸乙酯 類似於實例Z6,使用1-三丁基甲錫烷基-3 ,3 甲 基-丁 -1 -炔可得〇·87克1 -環丙基-6, 7 -二氟-1,4 -二氫 -8-0,3 -二甲基丁炔-1-基）-4 -氣代-3-喹啉羧酸乙酯（ 理論值之4 6 % )。 熔點：1 7 0 - 17 2 1C 實例7,9 卜環丙基-6, 7-二氟-1,4-二氫- 8-(3 ,3-二甲基丁炔-卜 基）-4 -氣代-3-睡啉羧酸 (請先閲讀背而之注意事項再填寫本頁) 裝· 訂 線- 類似於實例Z 7水解0 . 7 5克得自實例Z 8之酯，可得0 . 5 6 克1-環丙基- 6,7 -二氟- 8- (3, 3 -二甲基丁炔-1-基）-4 -氣 經濟部屮央楳準而β工消作合作社印製 % 1 8 之 值 1 理 ./V 酸 羧 啉 _ I 3- 代 點 熔 ρ 基 苯 氟 二 基 炔 乙 基 烷 代 氣 氣酷 - 乙 4 Ϊ ， 梦 7 羧 氟啉 二 喹 矽 甲 基 甲 三 本紙張尺度边用中8國家樣準(CNS)甲4規格(210X297公龙) 81. 4. 10,000張（H) Λ 6 Η 6 1,01309 五、發明説明（p) 將 6. 7 克 8-溴-1-(2,4-二氟苯基）-6,7-二氟-1,4-二 氫-4-氣代-3-_啉羧酸乙酯（：實例220)、10.8克三丁 基甲錫烷基-三甲基甲矽烷基-乙炔及0.87克四（三苯基 勝）-耙（〇)於50毫升無水甲苯中，在氮氣壓下，回流24 小時。産物於-1 8 t下自反應混合物中結晶出。得4 . 8克 1-(2,4-二氟苯基）-6,7-二氟-1,4-二氫- 8-(三甲基甲矽 院基乙炔基）-4-氧代-3 -喹啉羧酸乙酯（理論值之69%) 〇 溶點：1 7 3 - 1 7 4 Ό。 奮例Ζ 1 ΐ 卜（2,4-二氟苯基）-8-乙炔基-6, 7-二氟-1,4-二氫-4-氧 代-3 -喹啉羧酸乙酯 (請先閲讀背而之注意事項#填窍本頁) 裝- 訂 於 1 將 氟 二 基 } 苯基 氟炔 二 乙 4 基 2 院 < 矽 1-甲 克基 6 . 甲 4 含(Ξ 中， 仿-8 氯氫 升二 毫4- 線. 3

經濟部屮央榀準而A工消赀合作杜印M 於成拌 一 組攪 於所下 入胺 P 加M20 滴甲約 逐基於 下甲 ο 溫 二 中 室升液 於毫溶 液50之 溶及評 之彷化 酯氯氟 乙升克 酸毫 2 羧25含 啉、中 喹水物 . 升合 毫混 代 3 劑 氣由溶 且之 , 縮 物濃 合並 混相 憋楝 反有 理燥 處乾 仿 後 氮之 之 ， 多次 更數 以物 後合 然混 , 取 時莘 小盪 1 振 物水 合 以 1-代 克氣 4 I . 4 CO - 得氫 出 4 析1, 晶-結 ar -中7’ i 6 0 I 甲基 自块 物乙 留 8 殘)-得基 所苯 猄 氟 二 啉 喹 本紙張尺度遇用中國S家榣毕(CNS)«f 4規格(210X297公:«：) 81. 4. 10,000¾ (H) Λ 6 Ιί 6

L0130S 五、發明説明（Η) 袋酸乙酯（理論值之87%)。 (請先間-背而之注意事項再项寫本頁) 焰點：1 8 9。。。 奮例Z12 1-(2,4-二氟苯基）-8-乙炔基-6 ,7-二氟-1,4-二氫-4-氧 代-3 - _啉羧酸 將1.17克1-(2,4-二氟苯基）-8-乙快基-6, 7-二氟 -1,4 -二氫-4-氣代-3-喹啉羧酸乙酯於一含9毫升冰醋酸 、0.75毫升水及0.2毫升濃硫酸之混合物中，回流1小時 。於室溫下，將结晶出之固體抽吸過濾出並乾燥之。得 0.98 克 1-(2,4-二氟苯基）-8 -乙炔基-6 ,7-二氟-1,4-二 氫-4 -氣代-3 - _啉羧酸（理論值之9 0 % ).。 熔點：2 2 0 °C (分解）。 奮例Z 1 3 1-環丙基-6, 7 -二氟-1,4 -二氫-4-氧代- 8- (丙炔-1-基） -3-喹啉羧酸乙酯 經濟部屮央標準A工消费5作社印製 將7.5克8-漠-1-環丙基- 6,7 -二氣-1,4-二氫-4-氣 代-3-喹啉羧酸乙酷、9.1克卜三T基甲錫垸基-丙-1 -炔 及1 . 1 6克四（三苯基瞵）钯（〇 )於8 0毫升無水甲苯中，在 氛氣壓下，回流8小時：將於、1 3 C卜' 結品出之固體抽吸 過濾出敢乾燥之...得2 · 0 5克卜窟内基-6 , 7 -二氟-1 , 4 -二 -4 3 - 81. 4. 10,000¾ (H) 各紙5良尺度边用中01國家樣準(CNS) T4規格（210x297公*)

L013GS Λ 6 Η 6 五、發明説明（p) 氫-4-氧代- 8- (丙块-1-基）-3 -喹啉羧酸乙酯（理論值之 3 1%)。 ^ NMR ( 2 0 0 MHz, C D C 13 ) : δ 1.1-1.35 (m ; 4 Η), 1.40 (ΐ ; 3Η) , 2.16 (d; 3 Η) , 4.1-4.3 (0; 1 Η) , 4.35 (ς, 2 Η) , 8.15 (dd; 1 Η) , 8.56 (s ; 1Η) ppm. 熔點：1 8 Ο - 1 8 2 °C。 啻例Z 1 4 1-環丙基-6, 7 -二氟-1,4 -二氣-4-氣代-8-(丙炔-1-基） -3-喹啉羧酸 (請先閱讀背面之注意事項再塡穷本頁) 經濟部屮央櫺準曷^工消費合作社印焚 將1.4克1-環丙基-6 ,7-二氟-1,4 -二氫-4-氣代- 8-(丙炔-1 -基）-3 - _啉羧酸乙酯於一含2 0毫升冰醋酸、 1.5毫升水及0.5毫升濃硫酸之混合物中，回流1小時。 以约10毫升水處理混合物，之後將沈殿出之固體分離出 並乾燥之。如此，得1.05克1-環丙基-6 ,7 -二氟-1,4 -二 氫-4 -氣代-8 -(丙炔-1 -基）-3 - _啉羧玆（理論值之3 2 % ) Ο Ή HMR ( 2 0 0 MHz , C D C 13 ): δ 1.4 ( d ; 4 Η ) , 2.26 (d ; 3 Η) , 4.4-4.6 ( π ; 1 Η ) , 8.16 (； d d ; I Η ：) , S . 8 1 ( s ; 1 Η )Ρ ρ a . fg Ιέ ： 2 12-213^, * _ -4 4 - 本紙張尺度边用中國Η家標準（CHS)中4規格（210X297公,ij：) Λ 6 Π 6

-0130S 五、發明説明（在3) 奮例Ζ 1 5 卜乙基-6, 7 -二氟-1,4 -二氫-8 -(三甲基甲矽烷基乙炔 基）-4 -氧代-3-喹啉羧酸乙酯 將5.4克8 -溴-1-乙基-6, 7 -二氟-1,4 -二氫-4-氧代 -3-_啉羧酸乙酯（實例222)、10.8克三丁基甲錫烷基 -三甲基甲矽烷基-乙炔及0.87克四（三苯基瞵）耙（0) 於50毫升無水甲苯中，在氮氣壓下，回流24小時。濃縮 反應混合物，以1〇〇毫升己烷攪拌殘留物，之後抽吸過濾 出所得固體並乾燥之。得4.53克1-乙基-6, 7 -二氟-1,4-二氫-8-(三甲基甲矽烷基乙炔基）-4 -氣代-3-喹啉羧 酸乙酯（理論值之80%)。 熔點：151-15210。 啻例7」1 fi 1-環丙基-6 ,7-二氟-1,4 -二氫- 8- (三甲基甲矽烷基乙炔 基）-4 -氣代-3-喹啉羧酸乙酯 將1 . 6 4克8 -氣-1 -環丙基-6 , 7 -二氟-1 , 4 -二氮-4 -氣_ 代-:3 - _啉羧玆乙酯、3克三丁基甲錫垸基一三甲基甲 5夕烷基-乙炔及〇 · 2 9克四（三苯基瞵）钯（0 )於2 0毫升無 水甲苯中，在氮氣壓下，回流·4 2小時：，冷部反應混合物 至约-1 8 υ並加以過濾。於乾燥過濾殘留物後，得7 4克 -4 5 - 本紙張尺度边用中a困家«準（CNS)甲4規格（210x297公¢) (請先間讀背而之注意事項孙填寫本頁) 裝_ 訂 線_ 經濟部屮央標準而A工消伢合作杜印5i 31. ·1. lO.OOOi'fe (!!) Λ 6 Β6

-0130S 五、發明説明（蚪） 卜環丙基-6,7-二氟-1,4-二氫- 8-(三甲基甲矽烷基乙炔 基）-4 -氧代-3-喹啉羧酸乙酯（理論值之38%)。 奮例Z17 -卜環丙基-6 ,7-二氟-1,4-二氫-8- ( 3 -甲基丁 - 3-烯-1-炔基）-4-氧代-3-睡啉羧酸乙酯 將1.86克8-漠-1-環丙基-6 ,7 -二氣-1,4 -二氫-4-氣 代-3-睡啉羧酸乙酯、2.8克1-三丁基甲錫烷基-3-甲基-丁 -3-烯-1-炔及0.29克四（三苯基睽）耙（0)於20毫升 無水甲苯中，在氮氣壓下，回流6小時。於加熱條件下 過濾反應混合物並濃縮之，之後以己烷攛拌殘留物。於 抽吸過濾並乾燥後，得1.43克卜環丙基-6, 7 -二氟-1,4-二氫- 8- (3 -甲基-丁 - 3-烯-1-炔基）-4 -氣代-3-喹啉羧酸 乙酯（理論值之80%)。 (請先閲請背而之注意事項丹项寫本頁) 經濟部中央標準而A工消作合作杜印¾ 熔點：1 6 9- 1 7 1 t：

丁 I 基 甲 烯 將 基 烯 酸 酷 冰 甲毫流 3 '—I 回 丨含中 8-於物 1-酯合 氫 乙混V -N 4羧酸 -1啉硫 氟晻濃 Μ 3 Jy 7-1¾ ， MV 2 6 . Iro 基4-及 丙 } 水 環基升 1-炔毫 克1-5 81. 4. 10,000張（H) 本紙張尺度逍用中S B家標毕(CNS)T4規格（210x297公釐) 經濟部屮央榀準而β工消伢八：作社印製 0130S 五、發明説明（站） 1.5小時。將反應混合物倒入1〇〇毫升水中。抽吸過濾出 沈澱之固體，以水沖洗之並乾燥之。得0.53克1-環丙基 -6, 7-二氟-1,4-二氫- 8-(3-甲基-丁 - 3-烯-卜炔基）-4-氧代-3 -喹啉羧酸（理論值之8 0 % )。 熔點：2 0 4 - 2 0 6 °C 窗例Z 1 9 2-(3 -溴-2,4,5 -三氟-苯甲醯）-3-(2,4 -二氟苯胺基）-丙 烯酸乙酯 (請先閲讀背而之注意事項#填寫本頁) 將於180毫升乙醇中之40克（0.1莫耳）2-(3 -溴- 2,4,5-三氟苯甲醒）-3 -乙氣基-丙烯酸乙酯以14.5克（0.11莫耳） 2,4 -二氟-苯胺，於冰冷卻下，加以處理。使混合物於1〇Ό 下故置過夜，之後抽吸過濾出沈殺之固體，以冷乙醇冲 洗之並於真空中乾燥之。 産量·· 3 8克（理論值之8 1 % 。 熔點：1 0 2 - 1 0 3 t:(分解）（自異丙醇中分離得）。 奮例Z20 3 -溴-：1 - ( 2，4 -二氟苯基）-6 , 7 -二氣-1 , 4 -二氫-4 -氣代-3-_咐羧酸乙酯 將於2 0 0毫升二甲基甲醛胺中之3 8克（8 2毫契耳） -(3 -漠-2，4 , 5 -三氟苯甲韹）-3 - ( 2 , 4 ---氟苯胺基）-丙 本紙尺度逍用中a 8家楳毕(CNS)甲4規格(210X297公龙) 81. 4. !0,000張（H) L01309 Λ 6 Β 6 五、發明説明（必） 烯酸乙酯以7. e克氟化鈉_加以處理，之後回流混合物2 小時。將混合物倒入冰水中，之後抽吸過濾出沈澱物， 以水徹底冲洗並於8 0 t：下，在一再循環乾燥箱中加以乾 操C. 産量：3 4 · 7克（理論值之9 5 % 熔點：208-210t：(分解）（自乙二醇單甲醚中分離得） Ο 將該酯行酸水解作用，得8-溴-卜（2, 4-二氟苯基）-6,7-二氟-1，4-二氫-4-氧代-3-喹啉羧酸，熔點210-221 °C (分解）。 w m 7. 2 1 2-(3-溴-2 ,4,5-三氟-苯甲醯）-3-乙胺基-丙烯酸乙酯 (請先閲讀背而之注意事項#塡艿本頁) 克 ο 2 之 中 醇 乙 升 毫 ο 4 於 將 耳 莫 溴 經濟部中央梂準XJCX工消费合作社印製 以 醯 m % w 甲 ο 夜 苯 sa 氟 一〇 置 三 5 放 5 以下 基 氣 乙 ’ V 濾 下10過 件於吸 條物油 冷 合後 泳混之 於使 ， 酯:胶 乙理浮 酸處怒 烯以理 丙加處 .液水 溶升 木毫 胺QO 2 乙 強 % 並 % 之91 洗之 冲值 水 論 «Λ HE 似 理 -HV 體克 固3· 之17 殿 -· 沈量 出産 之 燥 乾 下 空 點 熔

解 分 ./fv V (¾ 丙 得 離 分 81. 4. 10,〇〇〇張（H) 本紙5fc尺度逍用中as家榣準（CNS)肀4規格（210X297公釐） _|]_6_L01309 Λ 6 五、發明説明（也])奮例Ζ228 -溴-1-乙基-6 ,7 -二氟-1,4 -二氫-4-氣代-3- _啉羧酸 乙酷 例 實 於 似 類 0 甲 苯 氟 三 耳 〇 莫酯 毫乙 42酸 ( 烯 克丙 16基 應胺 反乙 溴 量 産 之 值 論 m: 理 /IV 克 得酸 ，羧 解啉 P 水喹 73酸3-1 行 2-酷 17該 :將T 點 氣 熔 二 解 分 醚 J 6 甲 - 單基 醇乙 二1- 乙- 自 (請先閲讀背而之注意-'F項再项寫本頁) 弋 /1· 氧 _ 點 溴熔 基 胺 甲 0¾ 異 氫 六 法 方 之 · 中㈧ 喃胺 呋亞 氫醯 四來 水馬 無基 升烷 毫矽 ο 3 甲 於基 將甲 三 克 耳 莫 毫 中 器 容 應 反 1 入 經濟部屮央榀準ilm工消作合作社印製 之 中 喃 呋 克 耳 莫 毫 丁 該於鋰 當將鋁 化 入 Μ 氮丨加 四 基 滴 水胺逐 無羰)] 升氣78 毫 丁19 ο /r\ 3 持 人、、 ( 4 S 6 溶1--21 將 ％ , 後703 之 }.,

回 再 中 售 後彳器 四 息 t 容 平 $ 應 應_反 反 熱oiA 合 混 時 \ W- 克 8 7 之 中 醏 肤 氫 四 水 無 升 毫 mΛ'、 u^ 後 耳 Μ - ϊί 前 将 本紙張尺度逍用中B困家標準（CNS)«f 4規格(210x297公《:) 81- ‘1. 10,000張（H) k>0i309 A 6 Π6 五、發明説明（崎) 後化 其氣 。 氫 時強 小% 4 ο 1 1 物克 合6 混7 流、 回 後 之7 ο 之 入中 加喃 滴呋 逐氫 物四 合升 混毫 應23 反於 之將 水 克 中蒸 物下 合巴 混毫 應8 反/0 冷 V 該87 於於 入 。 加液 滴濾 逐缩 地濃 缠中 連空 水真 克於 .8並 22鹽 及出 液濾 溶過 鈉 ο 充 入 3 iL . 置 1 物 丨出 物餾 留 將 殘 餾 之 物 合 混 濾 過 中 烷 戊 水 無 升 毫 至量氫 掖¾耳六 滅 3 莫 a 卻 CO 等 ， 冷：以·7 經量4 後産3a

物 産 晶 結 以 P tTM - 理 〇 處 P 以 82加 2 酸 7氯 鲇氫 ΪΜ N 熔 鹽 酸 氯 氳二 0¾ 吲 異 基 5 K 6 胺 2 甲點 4-熔 得 ，

P (請先閲請背而之注意事項洱埸寫本頁) ) 基 得 胺 I I 1 離 玻 〇 入 分 氣晬20引 中 丁吲於胺 醇：特異溶亞 甲 E丨氫將醒 自法4-六 來 ί 方a)馬 烷 噁二 之 中 喃 呋 氫 四 水 無 升 毫 將 後 之 中 器 容 應 反 克克 耳耳 莫莫 ¾ ο C~~ 约 之 中 _ 呋 氫 四 水 無 升 毫 ο ο 5 於 溶 胺 0 氛 丁 持 經濟部屮央標準：工消.6作社印51 丁 物點 合熔 i 6 3 混 ί 1 ， 编物8--1 濃産15基 ,3後克為胺 I 然 5 點甲 ):得®4- 基間 .,0). 入 ΠΜ 力 滴 逐 烯

之 V 出 晶1; 30結得 至再製 2 物又 在産中 持將液 維中母 度S3由 溫 乙 間Π3V 其乙 8 f 1A 白 並 至 克

V 本紙張尺度逍用中國國家榣毕（CNS)甲4規格(210X297公；¢) 81. <1. 10,000張（Η)

0130S Λ 6 Π 6 五、發明説明（1)於氮氣下，將27.1克（0.71莫耳）氫化鋁鋰引入300 中耳 喃莫 味 2 氯 ο 四 { 水克 無57 升含 毫中 喃噁 呋二 氫3- 四1, 水- 無 } U基 升胺 了 5 氣 於丁 一 特 將 ί 後-之 4 7 夜 7’過 4’流 a, 回 3 J ，物 3 、 ，合 1 * - 混 烷將 ί戊後 入 加 滴 逐 液 溶 之 BS π§ι 異 氫 六 將 後 之 於 克 然喃 〇 味 氫 四 升 毫 加洗留 滴沖殘 逐喃出 水呋餾 克氫蒸 3四中 81以空 及並真 液鹽度 溶 出高 納濾於 化過 。 氧吸液 氫抽濾 強。缩 % 中濃 10物中 克應空 1反真 CV1 之於 .、 卻後 水冷之 之於 ， 中入之 。量例 物産奮 克 (請先閲讀背而之注意事項#蜞寫本頁) 裝- 基 按 0¾ B5I 異 I 氫 六 訂- 將 克 耳 莫 毫 中 氫酸 六 乙 a-氟 7’三 7,升 4’毫 a 6 3 6 3,於 1 t \J». 烷 π ί戊法 - 例 基實 胺自 羰來 氧 丨 丁 咬 特吲 4-異 下 溫 室 在 噁方 〇 二 ，夜 ~ 3 5 3 2 過 丨ί拌 攪 經濟部屮央標準χ;π工消费>作社印製 ，物 下留 空殘 真將 度著 高接 於 ： 並 出 ，0 出分 蹓中 蒸酸 酸餘 乙殘 氣 自 三物 將留 下殘 巴將 毫 ， 10下 於 V 後50 然在 之. -'Η VS 中 空 真 於 並 中 喃 呋 氫 四 水 無 入 合 後 之 中 喃 呋 氫 四 水 無 升 € 中 液 30溶 於之 I 鋰 於铝 入ft 加Μ 含 7 喻 ¾ 0 四 水 無 升 毫 流 回 後 然 物 /\rl 入滴 置 逐 物 ， 留 殘 将 下 氣 気 克 時 將 耳Μ 克 本紙張尺度边用中a S家摆毕（CNS) Τ4規格(210X297公;¢) 81. Ί. 10,000¾ (H) ^oiaos Λ 6 Η 6 五、發明説明（夕θ 於34毫升四氫呋喃中之水、11. 3毫升10%強氳氣化納溶 液及3 4毫升水連績地逐滴加入於冷卻之混合物中。抽吸 過出沈澱物並以四氫呋喃冲洗之：》濃缩濾液，並蒸餾殘 留物。 産量：2 . 2克，含量：9 2 % (經氣態層析加以測定）。

沸點：7 〇°C / 〇 . 2毫巴 育例Z2S 7 -甲基-4-甲胺基-1,3,3a,4,7,7a -六氫-異吲哚 類似於實例Z 2 3 ,方法I，將2 1 . 9克（0 . 1 2莫耳） 1-(特丁氧羰胺基）-1,3-戊二烯與2Q.3克（0.12莫耳） N -三甲基甲矽烷基馬來酵亞胺反應，接箸以15.2克（0.4 莫耳）氫化鋁鋰還原産物。粗産物自四氫味喃中再结晶 出。 産量：6 . 2克，熔點：1 0 S - 1 0 8 f : (請先閱^背面之注意事項再塡寫本頁) 裝· 線 基 丙 環 氟 二 氫 基- - 块 丙- '1 氧 甲 經濟部屮央#準局β工消赀合作社印51 酸 羧 啉 喹- 3- 代 氧 耳 契 毫 5 克 Μ 之 基 丙 氟 乙¾ 羧 ΐτ 本紙張尺度逍用中國B家標準（CNS)甲4規格（210x297公及) 經濟部中央橾準而Α工消仲合作社印製 L01309 A 6 _η β _ 五、發明説明（^7) 以2.5克（7毫莫耳 > 卜三丁基-甲錫烷基-3-甲氧基-丙炔及0.29克（相當於5莫耳四（三苯基膦）一 钯（0 )加以處理，之後於氮氣壓下回流混合物4小時。 濃縮反應混合物，以己烷攪拌殘留物，之後抽吸過濾 出固體並經層析，於少量矽膠上，加以純化。 産量：Q. 74克（理論值之41%) 1-環丙基-6, 7 -二氟 -1,4 -二氫- 8- (3-甲氣基-丙炔-1-基）-4 -氣代-3-喹啉 羧酸乙酯。 熔點：1 4 4 - 1 4 6 1〇。 · B)將0.36克（1毫莫耳）步驟A之産物於一含3毫升冰 醋酸、0.2毫升水及0.05毫升濃硫酸之混合物中回流1 小時。將混合物倒入水中.之後過濾出沈髅物並將其 自乙醇中再结晶出。 産量：153毫克（理論值之46%) 1-環丙基-6 ,7 -二氟 -1,4-二氫- 8- (3-甲氣基-丙炔-1-基）-4-氣代-3-喹啉 羧酸。 熔點：1 7 0 - 1 7 2 t Ή NMR ( 2 7 0 KHz, C D C 13 ): δ 1.24 a ( 2 H ) , 1 · 4 π (2 H ) , 3.45 s ( 0 C lb ), 4.35 in ( 1 H ) , 4.41 s (0 - C H2_)，8 . 2 7 ” t ” （ 1 H )，3 . 3 7 p p a s ( 1 H ) · (請先閲請背而之注意事項洱项寫本頁) 裝- 訂 線， -5 3 - 本紙張尺度边用中SH家棕準（CNS)T4規格（210x297公釐） 8丨.4. ΙΟ,ΟΟι)張（!丨) Λ 6 _η 6 五、發明説明（/^2) 沃袢化合物：> 靱備 啻例1 〇

經濟部中央標準局只工消许合作杜印製 F 广N ch；Nv^ ίϋ A CH A)將於一含60毫升乙睛及30毫升二甲基甲醛胺之混合物 中之2.32克（8毫莫耳）卜環丙基-8-乙炔基-6,7-二 氟-1,4 -二氫-4-氧代-3-喹啉羧酸以0.92克（8毫莫耳） 1,4-二氮雜二環[2、2· 2]辛烷及1.2克（12毫莫耳）N- 甲基脈瞟回流1小時。濃缩懸浮液.以乙腈攪拌殘留 物，之後抽吸過濾出來溶解之結晶物並乾燥之。 産量：1._8 3克（理論值之62%)卜環丙基-8-乙块基 -6 -氟-1,4 -二氫- 7- (4 -甲基-1-B病矂基）-4 -氣代-3- _ 啉羧酸。 熔點：2 2 8 - 2 3 0 t (分解）。 Ή NMR (d6 - DM F) : δ 4.95 p p ai s ( - C - C - Η ) 〇 3 )依類似方式，以2 -甲基眤哚裂得卜琛丙甚-8 -乙块签 -6 -氟-1 , 4 -二氫-7 - ( 3 -甲_ - 1 -脈哝基）-4 -氣代-3 -喳 啉羧酸。 * >!1 NMR (d^-DMSO): (3 5.0 3 ppm s ( - C - C - Η ),. -5 4 - (請先閲請背而之注意事項#项寫本頁) 裝· 訂 線 本紙張尺度边用中《 a家樣準（CNS)肀4規格(210x297公;it) 81. 4. 10,000張（Η) Λ 6 Π 6 五、發明説明（θ) 質譜：Β / e 3 6 9 ( Η+> ) . 3 2 5 (H+ - C 〇2 ), 3 0 0， 2 9 3， 2 6 9，2 4 3, 4 4 (C 02 ) 〇 使用實例Z 1 4、Z ?及Z 9之産物，類似於實例1可製得 以下化合物： Ο

COOH CH-

.CN

A

c IIIc I R (請先間請背而之注意亊項再蜞窍本頁) 經濟部屮央梂準·知A工消货合作社印製 奮例 2 ( R=CH3) : 1-環丙基-6-氟-1,4 -二氫- 7- (4 -甲基-1 B系嗉基）-4 -氣代- 8- (丙炔-1-基）-3-晻啉羧酸 熔點：2 4 6 - 2 4 9 υ (分解）。 R = C H2 C H2 C H2 C H3 ) : 1 -環丙基 - 6 -氟-8 -(己炔-1 -基）-1,4 -二氫- 7- (4 -甲基-卜脈噱基）-4 -氧代-3-喹啉 羧酸 熔點：2 0 6 - 2 0 8 t (分解） 鸾例 4 ( R = C ( C H3 )3 ) : 1 -環丙基-S - ( 3，3 -二甲基丁块-1 -签）-6 -氣-1,4 -二氣- 7- (4-甲甚-1-邮咳基）-4 -氣代-3- ’ Π蛮啉羧酸 . 绾點：2 3 4 - 2 3 7 t：(分解）。 5 5 本紙尺度边用中S 8家樣準(CNS)肀4規格(210x297公货) 81. 4. 10,〇〇〇張（H) 裝· 線- A Γ) Π6 五、發明説明（夕4) 奮例5 〇

CH 類似於實例1,以顒式-2,8 -二氮雜二環[4，3· 0] 壬烷進行反應，得1-環丙基-7-(順式-2,8 -二氮雜二環 [4· 3· 0]壬-8-基）-8-乙炔基-6-氟-1,4-二氟-4-氧代 -3-_啉羧酸，熔點：225-227 C (分解）。 N M R ( d6 - D M F ) : δ 4.9 s ( - C = C - Η ), 富例fi

Ο F COOH

ο 2 Η (請先閲讀背而之注意事項#埙寫本頁) 裝· 訂 線. 經濟部中央#準而A工消作合作社印製 於之 將中 物 合 0 二 雜 氮二 含 升 基 以 2 €·内韵 及L-P- 60i*^^w 及1-啉辛以 睛i)lli2])til Νϋ$ϊί3-、® 升F^ ?胺 €C!H2、丙 o lmi 5 L2i(4-il' 克 I - f 2m:;:.甲 混 之 胺0 甲 基 7· tu- 基 炔 乙 克 耳 契 €· 克 耳 莫 毫 - 亥 --=0 縮 時 \ 本紙尺度逍用中a Η家標準（CNS) T4規格（210X297公龙） 31. Ί. 10,0005¾ (Η) 1,01309 A 6 _Π_6_ 五、發明説明（β) 液，以約1Q0毫升水（ΡΗ7)攪拌殘留物，抽吸過濾出沈澱 物，以水冲洗之，接箸懸浮於50毫升水中以完全除去保 護基，之後於一超音波浴中處理混合物1小時。然後抽 吸過濾出固體，以水沖洗之並於801真空中乾燥之。 産量：3.8克（理論值之82%)7-(3-胺基-卜1*咯烷基） -1-環丙基-8-乙炔基-6-氣-1,4-二氣-4-氧代-3-喹琳矮 酸水合物。 熔點：193-1961 (分解）。 奮俐7 Ο

CH (請先閲-背而之注意卞項再蜞寫本頁) A: R= C0-0-C(CH3)3

COOH

B: R = HxCF3COOH A )類似於實例1 ,以3 -持丁氣羰胺基-3 -甲基-bH；咯烷進 行反應，得7- (3-特丁氣羰胺基-3-甲基-卜吡咯垸基 )-1-環丙基-8-乙炔基-6-氟-1,4-二籃-4-氣代-3-喹 啉羧酸，熔點2 4 4 - 2 4 6 1C (分解！：， 經濟部屮央榀準，^Α工消"合作社印31 NMR ( d - D M S 0 ) : δ 4.92 ρ ρ a s (- C - C - Η ) 0 Β )將5 0 0毫克步驟Α之産物溶於5毫升三氟乙酸中，一面 行冰冷卻程序，於真空中濃縮該溶液，锃以約1毫升 份乙醇攪拌3次使殘留物结晶，油吸過滹出鹽，以乙 -5 7 - 81. Ί. 10,000¾ (；!) 本紙張尺度边用中國困家標毕(CNS) 規格(210父297公龙) 0130¾ Λ 6 Π 6 0130¾ 五、發明説明（赵） 醇沖洗之並乾燥之。 産量：270毫克（理論值之52¾) 7-(3 -胺基-3-甲基 -Ι-Btt格院基）-1-環丙基-8-乙炔基-6-氟-1,4-二氫- 4-氧代-3-喹啉羧酸三氟乙酸鹽。 熔點：2 4 2 - 2 4 4 C (分解）。 啻旃例R Ο Η Ν

w A Ν

III CH (請先閲讀背而之注意事項#填寫本頁) 裝- 類似於實例1,以2-氣雜-5,8-二氮雜二環[4· 〇]壬烷進行反應，得1-環丙基-8-乙炔基-6-氣-1,4 -二 氫- 7- (2 -氣雜-5,8 -二氛雜二環[4· 3· 0]壬-8-基）-4- 氧代-3-喹啉羧酸，熔點2901C (分解；於约17010下開 始燒结）。 奮例9 線. 經濟部中央標準：：ΓΠ工消奸作社印¾

COOH 3

I CH 5 8 本紙張尺度逋用中a S家標毕（CNS)肀4規格(210x297公;«：) 81. 4.丨0,000張（Η)

^OibOS A 6 B 6 五、發明説明（^) 類似於實例1,將2 -氣雜-5,8 -二氮雜二環[4* 3· (請先閲讀背而之注意事項外堝寫本頁) 〇]壬烷與實例Ζ14之産物反應，得卜環丙基-6-氟-1,4-二氫-7 - ( 2 -氧雜-5 , 8 -二氮雜二環[4 · 3 · 0 ]壬-8 -基）-4 -氧代- 8- (丙炔-卜基）-3 -喹啉羧酸，熔點241-242¾ ( 分解）。 窨例H) Ο F - COOH A: R= (CHgbC-O-CO- CH3 b:r = h R-NH C 1

Hi Δ c

I ch3 A)將於一含6毫升乙膳及3毫升二甲基甲醛胺之混合物 中之303毫克（1毫莫耳）實例214産物以240毫克3-持丁氣羰胺基-3-甲基- Bit咯烷及134毫克（1.2毫莫耳） 1,4 -二氮雜二環[2# 2· 2]辛烷加以處理。於真空中 濃缩混合物，以3 0毫升水攪拌殘留物，之後於8 ITC真 空下乾燥混合物。 經濟部屮央#準而：^工消"合作杜印製 産量：4 2 0毫克（理論值之8 7 % > 7 - ( 3 -持丁氣羰胺’ 基-3-甲基- Ι-fftt略院基）_1_環丙S-δ -氟-1,4 -二氮- 4-氣代-8 -(丙块-1 -基）-3 -睹啦贷故c 熔點：1 9 5 - 1 9 S t (分解）。.

Hi NMR (d6-DMS0): ό' 1 . 4 2 s (於姙咯垸上之 C 〖13 ). 81. Ί. 10,000張（H) 本紙張尺度逍用中a S家楳毕（CNS)lM規格（210x297公*) -0130^ Λ 6 _Π6_ 五、發明説明（拆） 2.12 ppm s ( C H3 - C = C - ) 〇 B)將180毫克步驟A之産物於0°C下溶於1.6毫升三氟乙酸 中，1.25小時後濃縮該溶液。將殘留物經層析（矽_ ，二氣甲烷/甲醇/17%強氨水=30:8:1)加以純化 。分離得10毫克7-(3 -胺基-3-甲基-卜flit咯烷基）-1 -環丙基-6-氣-1, 4 -二氮-4-氧代-8-(丙炔-I-基）-3 -睡 啉羧酸，熔點209-21010 (分解）。 質譜：m/e 383 (H+)、309、 298、 267 (100%)、 133 ,70〇 窨例1 1 (請先閲請背而之注意亊項#项窍本頁) 裝.

訂 線. 經濟部屮央榀準，局卩工消赀合作社印製

類似於實例1 ,將實例Z 1 2之産物與N -甲基眤唼反應 ，得8 -乙炔基-6 -氟-1 - ( 2 , 4 -二氟苯基）-1 , 4 -二氫-7 - ( 4 -甲基-1 -脈嗦基）-4 -氣代-3 - Dt啉羧酸，熔點1 9 3 - 1 9 5 °C (分解）。 Ή Ν Μ R ( C D C 13 ) : 3.35 s ( - C - C Η ), -6 0 ~ 本紙張尺度边用中a國家標毕(CNS) 規格（210X297公;《：) 8!. 4. 10,000張（H) .. ~ 經濟部屮央梂準，/i'JA工消许合作社印3i 專利申請系第31105031號 ROC Patent Appln. Ho.81105031 中文說明書修诋裒一附件θ Amended Pages of the Chinese 匁tic ification - Enel. (ITT) --ΓΗ® 82年 1月 只日修正並送呈） 五、發明説明（59·) (Amended 8» Submitted on January ^ # 1992) g frill 2

COOH 類似於實例1 ,以3_甲基_3,8_二筑雜—塌[4‘ 3*0]壬烷進行反暱，將所得卜環丙基-8_乙炔基_6_氟_1，4 -二氫-了-”-甲基^^-二氮雜二環丨1!·3·0】—1·-8-^)-4 -氣代-3 -睦啉羧酸（以祁産物製捋）經層析（砂膠； 二氮甲烷/甲醇/ 2 0 %氨水2 : 4 : 1 )加以純化。 Ml NHR (CDC13): 4.15 s (-C 在 C-H)。 Tj_ 例 1 3 /33

COOH 纽似於筲例1..以3 - Φ玆-3 , 7 -二沿ίί〖二％ [ 3、 3 ϋ j丰烷ϋίϊ反E;,得1 - lM丙3,〗-8 -乙快站-G -紙-1，4 -二 七：-7 - ( 7 -丨丨丨基-3 , 7 -二钪 Μ 二趼[3 4 3 · 〇 ]毕-3 ~ 战）-4 A代-3 -吨啉羧的，饴3Vi 2 1 2 - 2 1 6 T:(分Μ )。 -61.- 本紙張疋度边用中a B家標準（CNS) Ή規怙（210X297公龙） 81. 4. 10,〇〇〇張（II) (請先閱請背而之注意事項#项寫本頁) 裝· 線<

L0130S

五、發明説明（^7) !H NMR (d6-DMF: δ 4.95 s (-C=CH) 音俐1 4 Ο COOH

CH 類似於實例1 ,以4 -甲胺基-1，3 , 3 a , 4，7 , 7 a -六氫異 吲us進行反應，得卜環丙基-8 -乙炔基-6 —氟—1，4 —二氫_ 7-(4 -甲胺基-1,3, 3a,4, 7, 7a -六氫異吲晬-2-基）-4 -氣 代-3- _啉羧酸，熔點128-13310 (分解）。 iH NMR (d -DMS0):0' 4.93 ppm s (- C=C H) 〇 音例1 5

O (請先閲請背而之注意事項再艰寫本頁) 訂- 線.

CH

r^N c )lic lc.

A 經濟部屮央榀半而：^工消坨合作杜印製 h2c^ 'ch3 類似於實例1 ，將1 6 4毫克（Q . 5毫 産物與1-甲搖眤矂反應，得m老克1 4 -二氫-S - ( 3 -甲基-丁 - 3 -烯-1 -決基.) 3 )實例Z 1 8 g丙基-6-氟--(4 -甲基-1 - 81. 4. 10,000張（H) 本紙张尺度边用中a B家«毕（CNS) 規格（210X297公釐） Λ 6 η 6

L013GS 五、發明説明«/) 眼嗪基）-4 -氣代-3- _啉羧酸，熔點195-197C (分解） (自乙二醇單甲醚中再结晶出）。 NMR (CDC 13 ) ： δ 5 · 3 6 B ( > C = C H2 )、 2 . 4 s ( N - C H3 ) 、2 . 0 t ( C - C H3 ) 〇 啻例1 fi (請先閲讀背而之注意事項典埙寫本頁) 裝-

O

F COOH

類似於實例15,以2, 8 -二氮雜二環[4< 3· 0]壬烷 進行反應，得1-環丙基-7-(2,8-二氮雜二環[4· 3* 0] 壬-8-基）-6-氣-1,4-二氫- 8- (3 -甲基-丁 - 3-稀-1-炔基） -4 -氣代-3 -喹啉羧酸，熔點2 0 1 - 2 0 2 C (分解）。 訂- 線· 經濟部屮央梂準^·;Α工消许合作社印製

81. 4. 10,000¾ (Η) 本紙張尺度边用中8困家楳準（CNS)IM規格(210x297公址) 經濟部屮央榀準而CX工消合作社印製 0130S Λ 6 _H_6_ 五、發明説明（θ) Β . 3 -羥基吡咯垸 C . 2 -甲基眤嗪 可製得以下化合物： A. 1-環丙基- 7- (1，4 -二氣雜二環[3· 2· 1]辛-4-基）-6-- 氟-1，4 -二氫- 8- (3 -甲基-丁 - 3-烯-1-炔基）-4 -氣代-3 -喹啉羧酸， B. ：L -環丙基-6-氟-1,4 -二氫- 7- (3-羥基-卜吡咯烷基）-8 -(3 -甲基-丁 - 3-蹄-1-快基）-4 -氣代-3-睡琳錢酸，馆 點：1 9 0 - 1 9 8 °C (分解）， C. 卜環丙基-6-氟-1,4-二氫- 8-(3-甲基-丁 - 3-烯-1-炔 基）-7 - ( 3 -甲基-1 - D)f<哮基）-4 -氣代-3 -睦啉羧酸。 苒例1 8 (請先閲讀背而之注*.事項#项寫本頁) 裝< 訂 CH- f^V^cooh 广 χΗαC1—ί λ CH2 將1 Q Q毫克實例1之産物溶於4 0毫升1 Ν氫氯酸中，之 後於3〇t·下攪拌溶液2小時，η - β n? m ,將其加以濃 縮。以少量異丙酵指拌殘留物，之浚抽趿過濾出沈澱物 ,以異丙酵沖洗之；之後於9 0力與空中加以乾燥。 .1克（理論值之8 3 % ) 8 - ( 1 4 - 本紙張尺度逍用中a B家標率(CNS)肀4規格(210X297公釐) 81. (.!0,000張（H) 線.

0130S Λ 6 Β 6 五、發明説明（^多） 基-6-氟-1,4 -二氫- 7- (4 -甲基- l-β病哮基）-4 -氣代-3-喹 咐羧酸氫氯酸鹽。 熔點：2 5 1 - 2 5 2 °C (分解）。 6 i 5H NMR (d - DMSO : 5 6.0 ppm dd (- C = C H2 ) 奮例：LQ_ CH·

Q-i A X HC1 請 先 閲 讀 背 而 之 注 患 市 項 再 木 頁 CH I CH, 裝 A)將10 0毫克於58毫升4N氫氯酸中之實例2産物於6 0 1C下 加熱5小時。濃縮混合物，之後以乙醚攪拌殘留物並 於7 Q 真空下加以乾燥。 産量：9 0毫克顒式-反式-8 - ( 1 -氯-1 -丙烯基）-1 -環丙 基-S-氟-1,4 -二氫- 7- (4 -甲基-1-B病嗦基）-4 -氣代- 3-喹啉羧酸氫氣酸鹽， 熔.點：2 3 6 - 2 3 7 °C (分解）^ 玎 線 經濟部十央標準局A工消伢合作社印¾

、τ3W ( ο S 9 Μ 1 D 4 1 /-- θ d / ( 0 R : Μ Ν H+ 3 5 似/·'0 C ο δ

I! 1C c' Q- 5 3 6 ¾ Q .i? ·! V 反 I 順 ..成 汽 形 號物 訊産 之之 y.r -- 5-3 式例 反實 1 以 式 ， 順地 對似ΜΜ 烯 Μ I 6 I 基 丙 環 本紙張尺度逍用中國Η家標準（CNS)f4規格(21(1乂297公龙） 31.扣10,000張（:〇 -01309 Λ 6 Π 6 五、發明説明（斜） 喋基）-4-氣代- 3-_啉羧酸氫氯酸鹽。 質譜：n/e 461 (Η+)、 425 (M-HC1)、 71.58 (100¾)、 4 3 . 3 6 0 CH3 h2n'

N

f>^v^VcoohΛν Χπα A

Cl- c II CH I CH (請先閲讀背而之注意事項洱填寫本頁) 將370毫克實例1QA之産物溶於9毫升半濃縮氫氯酸 中，之後於高度真空下濃缩該溶液。 産量：340毫克顒式-反式- 7- (3-胺基-3-甲基-1-ett咯烷 基）-8-(1-氣-卜丙烯基）-卜環丙基-6-氟-1,4-二氫- 4- 氧代-3-喹啉羧酸氫氯酸鹽。 ί 4! N MR (d - DMSO ) ： 5 6.19q 及 6.36q(>C = CJ_- C H3 ； 對順式-反式型之訊號）.: 奮例2 1 値 裝. 訂* 經濟部中央標準而A工消1',·'合作社印製 -N^ CH,

F X HC1 本紙張尺度边用中a國家樣準（CNS)甲4規格(210X297公*) 81. 4. 10,000張（H) ^01303 五、發明説明«Ο 將於4. 5毫升2. 5H氫氱酸中之10毫克實例11之産物 於S 0 t下加熱1小時。濃縮混合物，之後得8 - U -氯乙烯 基）-6-氟-1-(2,4-二氟苯基）-1,4-二氫- 7-(4-甲基-1-脈哦基）-4 -氧代-3 - Hi啉羧酸氫氯酸鹽之殘留物。 質譜：m/e 4 7 7 ( H+ )、4 4 2 (H+ -Cl), 3 6 ( 1 0 0 % , H C1) Ο 奮例22 (請先閲讀背而之注意事項再蜞寫本頁) 裝· 訂 胺 醯24 甲以 基物 甲産 二 之 升Ζ2 毫例 10實 及丨 腈耳 乙莫 升 毫 毫(1 ο 2 含 1 於 將 合 混 之 克 毫 TX 9 2 之 中 物 克 毫 線· 耳 莫 毫 耳 荑 毫 克加 毫烷 ο Γ 6 咯 3比 及 Τ 烷丨 辛 基 2]胺 * 丙 2亞 2 基 [Ψ 環 二 二 -ί 2 雜 ， 氮2

經濟部屮央ii準而Π工消炸合作社印M 由 流 -V 色 回 並 深 > 1 克 1拌克:1毫 之 έ i δ 8 3 ο 理水 G 3 : 處升(1,水® 以毫詰鉍逆 物 合 混 物 留 — 殘斤化 狀 Μ 純論 1 經 矽 時 之 10固/% 以之17 ,0 \ 物沈醇 合出甲 混溥\ 該過烷 縮吸甲 0 油¾ 以 加 理 之 直 /1 % 基 烷 咯 氟 6 - 基 氣 hr 时 -•'1 δ - 3 ~ 基 1Γ"

COOH 本紙張尺度边用中sa家標毕(CNS)T4規格(210父297公址） 81. 4. 10,000ft (Η) k,013G9 Λ 6 B 6 五、發明説明（έέ) 羧酸。 熔點：1 7 9 - 1 8 2 Τ：(分解 > 。 CI 質譜：n/e 358 ([Μ + ηΓ)、 340 ([Μ + Η-Η20]+) 啻例23 Ο

(請先閱請背而之注意市項#艰寫木頁) 經濟部屮央標準而K3:工消#合作社印製 將145毫克（0.5毫莫耳）於一含10毫升乙腈及5毫 升二甲基甲醛胺之混合物中之實例Z2之産物以60毫克（ 0.54毫莫耳）1,4 -二氮雜二環[2* 2· 2]辛烷及140毫克 (1.1毫荑耳）順式-2,8 -二氮雜二環-[4* 3· 0]壬烷加以 處理，之後回流混合物4小時。濃縮溶液，以約5毫升 水攪拌濃縮物，之後使用稀氫氯酸調混合物之P Η值至7 。抽吸過濾出沈澱物，以水冲洗之验於s 〇 'c真空中乾燥 '之 産量：120毫克（理論值之61%)卜環丙基-7-(順式-2 ,S -二氮雜二環[4 · 3 , 0 ]壬 - 8 -疮 i . 6 - .Κ - 1，4 -二氫-4 - 氣代-8 -乙烯基-3 -喹啉羧酸： 熔點：2 0 5 - 2 0 7 f (分解）' * ΜΙ Η M R ( C F3 C 0 0 D ) ： 5 5.05 d ( 1 H J . 5 . 7 d ( 1 H ) , 7.55 -6 8 ** 裝· 訂_ 線. 本紙張尺度边用中a Β家樣準（CNS) Τ4規格（210x297公龙) 31.-4. 10,000¾ (H) 01_ Λ 6 Π 6 五、發明説明（ dd (1H) (-CH=CH2 之訊號）

COOH 類似於實例1 ,以實例z 2 6之産物進行反應，得1 -環丙基_6-氟-1,4 -二氫- 7- (4 -甲基-1-脈嗓基）-8-(3 -甲 氣基-丙炔-1-基）-4 -氣代-3-喹啉羧酸，熔點187-189¾

Hi HMR (CDC i3 ) ： δ 8.95 s ( 1H) , 8d ( 1 H) , 4.37 s (0 - C H2 ) , 4.35 id (1 H ) , 3.58 m ( 4 H ) , 3.43 s ( 0 - C H3 ) 2.58 m (4 H ) , 2.38 s ( N - C H3 ), 1.33m ( 2 H ) , 1.02 ppm e ( 2 H )。 (請先iujlir背而之注意事項蜞寫本頁) 裝. 奮例25

本紙張尺度逍用中B ffl家榣毕（CNS)T4規格（210父297公釐） 81. 4. 10, 〇〇〇 jlc_ (fi) A 6 Π 6_ 五、發明説明（讶） 行反應，反應産物於矽膠上，使用二氮甲烷/甲醇/17 %強氨（30:8:1)為洗提液，加以層析，得1-環丙基-7-( 3, 7 -二氪雜二環[3, 3· 0]辛-3-基）-8 -乙炔基-6-氟-1, 4-二氫-4-氣代-3-喹啉羧酸，為”固化泡沫”。 »H NMR ( d4 - D M S 0 ) ： 5 4.9s ( - C = C H ) (請先閲讀背而之注意事項#埙寫本頁) 裝· 線- 經濟部屮央桴準劝A工消赀合作社印製 -70- 本紙51c尺度遑用中S Η家楳毕（CNS)T4規格(210X297公;it) 81. 4. 10,000張（Η)

Claims (1)

1. 專利申請案第81105031號 V ROC Patent Appln. No.8110503^ ^ A 修正之申謓專利範圍中文本一附良㈠* Fnn ΙΡ7Τ --------- A Bi e π d p Η Γ 1 n i m 5¾ in Γ h ϊ ^ p ^ p (民國 82 年 1 月 六、中專利获® (S.ubm ί 11ed on January 1 ·式（I )之蟑語嗣羧酸衍生物 日送呈） ,1992) X1 W

   COO-R2 ⑴ 其中 R1 代表選擇地經羥基所取代之L -C2 -烷基、C3 -C5 -瓌烷基、 乙烯基、胺基、具1或2磺原子之單烷胺基、且2至4碳原子 之二烷胺基，或苯基，其選擇地經鹵素所一或二次取代， R2 代表氫、具1至3磺原子之烷基或（5-甲基-2-氧代-1,3-二 晚茂烷-4-基）-甲基 X1 代表S、氟、氮、胺基或甲基. X2 代表-C = C Η - R3、 - C 白 C - R5 或-C H2 - C H = C H2 . R4 {锖先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 其中 經濟部屮央標爭局Μ工消費合作杜印製 K3 R4 R5 Y 代表氫、C, -C2 -烷基、甲氣基或甲氣甲基， 代表氫且 代表氫、Q -U -烷基，其菇擇地绖氮所一至三 次取代，或代表C2 - (:3 -烯基、甲氣基或三甲基 甲矽烷基，且 代表 71. 木纸?&尺度通;丨】t ra Κ家標準（CNS VP '1规格（210 X 297公犮） 0130 分 A7 B7 C7 D7 六、申請專利範圊 R9 N lN r R8— N > N — R8- ιΝ N R N 〇 N- 12

   N- 13 R R11 R16 R-0 N-CH R8 I N. N {請先聞讀背面之注意事項再填窍本頁) R 17 N

   N R18 〔CH 化 N R13 、K

   N N ! N -或 R8 R:o

   N 經 濟 部 中 央 樣 準 局 貝 工 消 費 合 社 印 製 R9 其中 _ Re 代表氫、S搽地經羥签所取代之直雜或分枝Ci -C3 -烷基或 具1至4碳原子之氧代烷基， R7 代表氫、甲基或苯基， 72 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)平4規格（210x297公釐） fj 0130¾ A7 B7 C7 D7 六、申請專利苑® R3 R9 fi" [严 R13 R15 R16 R'7 代表氫或甲基， 代表氫或甲基， 代表S ,甲基或-c丨丨2 - N丨|2 , 代表氫、甲基、肢基、甲胺基、二甲胺基、胺 基曱基、甲胺基甲基或乙胺基甲基， 代表氫、羥基、甲氯基、氟、甲基或羥甲基. 代表氫或甲基， 代表氫或甲基， 代表氫或甲基， R,s RlB R18 代表 代表 或 C}|2 - ΗV 、17 Rts I 21 (¾先閱讀背面之注意事頊再填寫本頁) 經 濟 部 中 央 樣 準 局 !工 消 費 合 丨社 印 .製 2 其中 R?l 代表逗或甲益. A 代表CIL·、0或一直接鍵且_ η 代表1或2 | 及其扭藥上可接受之水合物及酸加成鹽，Κ及鹾金屬鹽，驗土 金屬鹽、銀鹽及胍鹽。 根據申誚專利範圍第1項之_諾羧酸衍生物.其中 -73,- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4規格（210x297公赘） AT B7 CT ΌΊ_ 六、申請專利範園 ’ R1代表甲基、乙基、環丙基或選撺地绶氟所一或 二次取代之苯基， R2 代表氫、甲基或乙基， X1 代表氢、氟、氛.、胺基或甲基· X2 代表-C丨丨=C |丨2或-C s C - R5 , 其中 R5 代表氫' Cl - C’4 -烷基.、C’2 _ C.3 -烯基或三甲基甲矽垸基 且 (請先閱讀背面之注意事項再滇寫本頁) Y 代表 R9

   經濟部中央樣準局員工消費合作社印製

   v1 ,01鄕 六、申請專利範ffi A 7 B7 C7 D7 R18(CH仏N — R 13 N R8— 或 K / R8

   (諸先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) 其中 R「） r;7 a8 K9 iiM r RJ R: 經 濟 部 中 央 標 準 局 貝 工 消 費 合 社 印 製 代表氫、甲基、g擇地绖羥结所取代之乙基， 代表m或甲基， 代表s或甲基， 代表氫或甲基， 代表运或-c h —N丨丨2 . 代表氫、甲基、胺基、甲胺基、胺基甲基或乙胺基甲基 代表氫、羥基或甲氧基，一 代表氫或Ψ驻， 代表氫或甲基· 代表氫或甲埜， -75. 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS) T4規格（2丨0x297公垃） 9 ο 3 ο A B c D 六、申請專利範ffi Γ 代表/ 、R17 Rw 代表 21 其 r 21 代表E或甲基， A 代表C lb、 〇或一直接鍵且 η 代表1。 式（II)之諾閉羧舔衍丰物 X1

   COO-R2 (II). 其中 經濟部中央標準局員工消費合作社印^ (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) R1、.R2、X1及X2定義如申請專利範圆第1項且 ' X3 代表鹵素•恃別是氟或氣。 4 · 一捆製備根據巾請琢利範圃第1項之_諾嗣羧时衍生物之方法 ，恃點在於將式（II)化合物 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4規格(210x297公發) ο iltv'

   9 ο 7 7 7·< A B c D 六、申請專利範ffi X1 ^

   X2 R1 .· COO-R2(Π), 其中 Rl、R2、X1及X2定義如申謓專利範圍第1項，且 X3代表囱素，待別是氣或氮， 與式（111 )化合物反胞 (ίί先閱讀背面之注竞事項再填荈本頁) 經 濟 部 t 央 標 準 局 貝 工 消 费 合 A 社 印 製 其中 丫定较如申誚洱利鈕11第1顶. 倘適當的話，於遢自於龄金展氫氣化物，齡金.屣碳fls颉，有機 胺及脒中的酸淸除劑之存在下進行上述之反煦。 5 · 8-溴-1-(2,4-二氟苯基）-6,7-二二氫-4-氣代-3-_啉羧 肢及其睽藥上可接受之水合物與fig加成擷以及鹼金颶鹽、鹼土 金屣鹽、Sg鹽及胍顿。 -77.- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)甲4規格(2丨0x297公釐) 0130S AT B7 C7 D7 六、申請專利範® 6 . 8-溴-卜乙基-6,7-二氟-1,4-二氳-4-氧代-3-喹啉羧酸及其路 藥上可接受之水合物與酸加成盥.以及鹼金饜鹽、’齡土金馬鹽 、銀鹽及胍鹽。 7 . 1-環丙基-8-乙炔基-6-氣-1,4-二慰- 7- (4 -甲S _1_ 哳哦基）-4 -氣代-3 - 1¾啉羧酸及其S榘上可接受水 .合物及韵加成監，以及龄金屬發、鹾土金屬裔、銀 留及胍鹽.： 8 -卜環丙基-7-(:順式-2 , 8-二氮雜二環[4· 3, 0 )壬- 3 -基）-8 -乙块基-6 -氟-1 , 4 -二氫-4 -氧代-3 -膣啉 _ 羧酸及其岛藥上可接受水合物及諮加成鹽，以及齡 金屬監、鹾土金屬發、銀發及腿留。 9 * . 7 - ( 3 -胺基-】-Bit咯烷基）-：1 -環丙莶-8 -乙炔越-6 -氣 -1 , 4 -二氫-4 -氣代-3 - _啉羧薛及其鞀荬上可接受 水合物及韵加成鹽，以及龄金屬監、龄土金®發、 鍩留及胍發 · 7-(3 -胺基-3-申基- Ι-ntt啥抗基）-1-環丙甚-8-乙块 經 濟 部 + 央 標 準 局 貝 工 消 费 合 作 社 印 製 (請先閱¾背面之注意事項再瑱商本頁) 基-6 -頟-1 . 4 -二g - 4 -氣代-3 -眩咐结的三豭乙K監 11. 1-環丙祺-Γ)-辐 ~1,4-二氣-8- (3-Φ 站-丁 -3-烯-卜炔祸）-7- (4 -Φ驻-1 -哌11$莊）-4-氣代-3-喹啉羧时及其睇藥上可接受之水 合物及酸加成鹽，以及鹼金属鹽，鹼土金賜镅、鲲镧及胍鹽。 -78, 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4規格(210x297公鏠) A 7 B7 C7 D7 六、申請專利苑® 12. 1-環丙基-8-乙炔基-6-辐-1,4-二Μ-7-(2-氣雑-5, (锖先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 8 -二氮雜二環[4· 3， 0]壬-8-基）-4 -氣代-3 -喹啉 羧酸及其轻藥上可接受水合物及酸加成裔、以及鹾 金屬鹽、鹼土金屬鹽、lg鹽及胍發。 13· 1-環丙基-8-乙炔基-6-氟-1,4 -二氫- 7- (7 -甲基-3, 7 -二氮雜二環[3 » 3 ♦ Q】辛-3 -基）-4 -氣代-3 - 11奎啉 羧gg及其竪藥上可接受水合物及戠加成鹽.以及龄 金屬鹽、龄土金屬鹽、銀發及胍鹽。 14 .. 1 -環丙基-8 -乙快基-6 -氟-1 , 4 -二氫-7 - ( 4 -甲胺基- 1 , 3 , 3 a , 4 , 7 , 7 a -六氫異吲呤-2 -基）-4 -氣代-3 -喑啉 羧薛及其轻藥上可接受水合物及酸加成鹽，以及齡 金屬鹽、鹼土金屬盈、餛發及胍鹽。 15. 1 -環丙基-7 -(順式-2 , 8 -二氮雜二環[4 · 3 · 0】壬 -3 -基）-6 -氟-1 , 4 -二Μ - 4 -氣代-3 -乙烯基-3 -咭啉 羧薛及其g藥上可接受水合物及薛加成鹽.以及龄 金屬監、鹼土金屬發、銀發及胍锑。 經濟部中央標準局B工消費合作社印製 1 6 .根據申請專利範圍第1 一 2項及5 — 1 5項中任一項之喃諾酮羧 时衍生物，係用以對抗細菌傅染病。 1 7 . —棰用於抗閡之销學組合物，其说包含如Φ請專利範阅第1至 2項及第5 — 1 5項中住一·項之喹諾嗣羧时衍生物。 -79. 表紙張尺度適用中國國家標準(CNS) T4規格(210x297公釐）