JPH05262738A - 8−ビニル−および8−エチニル−キノロン−カルボン酸類 - Google Patents

8−ビニル−および8−エチニル−キノロン−カルボン酸類

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JPH05262738A
JPH05262738A JP4212450A JP21245092A JPH05262738A JP H05262738 A JPH05262738 A JP H05262738A JP 4212450 A JP4212450 A JP 4212450A JP 21245092 A JP21245092 A JP 21245092A JP H05262738 A JPH05262738 A JP H05262738A
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Abstract

(57)【要約】 (修正有) 【構成】 一般式で示される8−ビニール−及び8−エ
チニル−キノロン−カルボン酸類。 〔式中Rは(置換)C1〜4アルキル、C3〜6シク
ロアルキル、(置換)フェニル等;RはH,C1〜4
アルキル等;XはH,F,Cl,NH,CH;X
は基−C(R)=CH−R、基−C≡C−R
基−CH−CH=CH(但し、RはH,C1〜3
アルキル、C1〜3アルコキシ等、RはH,Cl等;
はH,C1〜6(ハロ)アルキル等である);Yは
ピペラジニル、モルホリニール等の単環式複素環あるい
は二環式の含窒素縮合複素環を示す。図示構造式は本発
明化合物の代表例を表わす〕 【効果】 本化合物は広い範囲のバクテリア及びバクテ
リア様微生物に対して優れた抗菌活性を有しており、抗
バクテリア剤及び飼料添加剤として有用である。

Description

【発明の詳細な説明】
【0001】本発明は、新規な8−ビニル−および8−
エチニル−キノロンカルボン酸類、それらの製造方法、
およびそれらを含有する抗バクテリア剤および飼料添加
剤に関する。
【0002】8−アルキル−キノロンカルボン酸類は抗
バクテリア活性を有することは、既に開示されている:
8−メチルキノロンカルボン酸類は、例えば、欧州特許
(EP)第237,955号および日本国特許第2,0
19,377号に記載されており、そして8−トリフル
オロメチルキノロンカルボン酸類は米国特許第4,78
0,468号、米国特許第4,803,205号および
米国特許第4,933,335号に記載されている。
【0003】今回、式
【0004】
【化3】
【0005】式中、R1は、ヒドロキシル、ハロゲンま
たはC−Cアルコキシにより置換されていてもよい
直鎖状もしくは分枝鎖状のC−Cアルキルである
か、あるいはハロゲン置換またはC−Cアルキル置
換されていてもよいC−CシクロアルキルまたはC
−Cアルケニルであるか、あるいはC−Cアル
コキシ、アミノ、1〜3個の炭素原子を有するモノアル
キルアミノ、2〜6個の炭素原子を有するジアルキルア
ミノ、またはハロゲンにより1〜3置換されていてもよ
いフェニルであり、R2は、水素、1〜4個の炭素原子
を有するアルキルまたは(5−メチル−2−オキソ−
1,3−ジオキソル−4−イル)メチルであり、X
1は、水素、フッ素、塩素、アミノまたはメチルであ
り、 、ここでR3は、水素、C−Cアルキル、C−C
アルコキシまたはアルコキシ部分に1〜3個の炭素原
子を有するアルコキシメチルであり、R4は、水素また
はハロゲンであり、そしてR5は、水素、ハロゲンによ
り1〜3置換されていてもよいC1−C6アルキル、C2
−C3アルケニル、1〜3個の炭素原子を有するアルコ
キシ、アルコキシ部分に1〜3個の炭素原子を有するア
ルコキシメチル、ハロゲンまたはトリメチルシリルであ
り、そしてYは、
【0006】
【化4】
【0007】であり、ここでR6は、水素、ヒドロキシ
置換またはメトキシ置換されていてもよい直鎖状もしく
は分枝鎖状のC−Cアルキル、シクロプロピル、1
〜4個の炭素原子を有するオキソアルキルまたは1〜3
個の炭素原子を有するアシルであり、R7は、水素、メ
チル、フェニル、チエニルまたはピリジルであり、R8
は、水素またはメチルであり、R9は、水素またはメチ
ルであり、R10は、水素またはメチルであり、 12は、水素、メチル、アミノ、ヒドロキシル置換され
ていてもよいアルキル部分に1または2個の炭素原子を
有するアルキルアミノまたはジアルキルアミノ、アミノ
メチル、アミノエチル、ヒドロキシル置換されていても
よいアルキル部分に1または2個の炭素原子を有するア
ルキルアミノメチルまたはジアルキルアミノメチル、ま
たは1−イミダゾリルであり、R13は、水素、ヒドロキ
シル、メトキシ、メチルチオ、ハロゲン、メチルまたは
ヒドロキシメチルであり、R14は、水素またはメチルで
あり、R15は、水素、メチルまたはエチルであり、R16
は、水素、メチルまたはエチルであり、R17は、水素、
メチルまたはエチルであり、 19は、水素、ヒドロキシル置換されていてもよいC
−Cアルキル、アルコキシ部分に1〜4個の炭素原子
を有するアルコキシカルボニルまたはC−Cアシル
であり、 21は、水素またはメチルであり、Aは、CH2、Oま
たは直接結合であり、そしてnは、1または2である、
の新規な化合物およびそれらの製剤学的に許容されうる
水和物および酸付加塩ならびに前記カルボン酸に基づく
アルカリ金属塩、アルカリ土類金属塩、銀塩およびグア
ニジニウム塩は、強力な抗バクテリア作用を有すること
が発見された。
【0008】したがって、それらはバクテリアの感染の
ための治療および予防のための魚の処置を包含するヒト
および獣医学のための活性化合物として適当である。
【0009】一般式(I)の好ましい化合物は、各記号
が次の意味を有するものである:R1が、ヒドロキシル
置換されていてもよいC1−C2アルキル、C3−C5シク
ロアルキル、ビニル、アミノ、1または2個の炭素原子
を有するモノアルキルアミノ、2〜4個の炭素原子を有
するジアルキルアミノ、またはハロゲンにより1または
2置換されていてもよいフェニルであり、R2が、水
素、1〜3個の炭素原子を有するアルキルまたは(5−
メチル−2−オキソ−1,3−ジオキソル−4−イル)
メチルであり、X1が、水素、フッ素、塩素、アミノま
たはメチルであり、 、ここでR3は、水素、C1−C2アルキル、メトキシま
たはメトキシメチルであり、R4は、水素まであり、そ
してR5は、水素、フッ素により1〜3置換されていて
もよいC−Cアルキル、C2−C3アルケニル、メト
キシまたはトリメチルシリルであり、そしてYが、
【0010】
【化5】
【0011】であり、ここでR6は、水素、ヒドロキシ
置換されていてもよい直鎖状もしくは分枝鎖状のC
アルキル、1〜4個の炭素原子を有するオキソアル
キルであり、R7は、水素、メチルまたはフェニルであ
り、R8は、水素またはメチルであり、R9は、水素また
はメチルであり、R10は、水素またはメチルであり、R
11は、水素、メチルまたは−CH2−NH2であり、R12
は、水素、メチル、アミノ、メチルアミノ、ジメチルア
ミノ、アミノメチル、メチルアミノメチルまたはエチル
アミノメチルであり、R13は、水素、ヒドロキシル、メ
トキシ、フッ素、メチルまたはヒドロキシメチルであ
り、R15は、水素またはメチルであり、R16は、水素ま
たはメチルであり、R17は、水素またはメチルであり、 19は、水素、メチルまたはエチルであり、 21は、水素またはメチルであり、Aは、CH2、Oま
たは直接結合であり、そしてnは、1または2である。
【0012】一般式(I)のとくに好ましい化合物は、
各記号が次の意味を有するものである:式中、R1が、
メチル、エチル、シクロプロピル、またはフッ素により
1置換または2置換されていてもよいフェニルであり、
2が、水素、メチルまたはエチルであり、X1が、水
素、フッ素、塩素、アミノまたはメチルであり、X
2が、−CH=CH2または−C≡C−R5であり、ここ
でR5は、水素、C−Cアルキル、C2−C3アルケ
ニルまたはトリメチルシリルであり、そしてYが、
【0013】
【化6】
【0014】であり、ここでR6は、水素、メチル、ヒ
ドロキシ置換されていてもよいエチルであり、R7は、
水素またはメチルであり、R8は、水素またはメチルで
あり、R9は、水素またはメチルであり、R11は、水素
または−CH2−NH2であり、R12は、水素、メチル、
アミノ、メチルアミノ、アミノメチルまたはエチルアミ
ノメチルであり、R13は、水素、ヒドロキシルまたはメ
トキシであり、R15は、水素またはメチルであり、R16
は、水素またはメチルであり、R17は、水素またはメチ
ルであり、 19は、水素またはメチルであり、 21は、水素またはメチルであり、Aは、CH2、Oま
たは直接結合であり、そしてnは、1である。
【0015】さらに、式(I)の化合物は、式(II)
【0016】
【化7】
【0017】式中、R1、R2、X1およびX2は上に定義
した通りであり、そしてX3は、ハロゲン、とくにフッ
素または塩素である、の化合物を、式(III)
【0018】
【化8】Y−H (III) 式中、Yは上に定義した通りである、の化合物と、適当
ならば酸スカベンジャー(acid scavenger)の存在下に反
応させるときに得られることが発見された。
【0019】例えば、1−シクロプロピル−8−エチニ
ル−6,7−ジフルオロ−1,4−ジヒドロ−4−オキ
ソ−3−キノロンカルボン酸および1−メチルピペラジ
ンを出発物質として使用する場合、本発明による方法の
過程は次の反応式により例示することができる:
【0020】
【化9】
【0021】8−(1−クロロビニル)−キノロンカル
ボン酸は、また、8−エチニル−キノロンカルボン酸を
塩酸と10℃〜100℃、好ましくは20℃〜60℃の
温度において反応させることによって製造することがで
きる。
【0022】出発物質として使用する式(II)の化合
物は新規である。それらは式(IV)
【0023】
【化10】
【0024】式中、R1、R2、X1およびX3は前述の意
味を有し、そしてX4はハロゲン、とくにヨウ素、臭素
または塩素である、のキノリンカルボン酸誘導体を、式
(V)
【0025】
【化11】M−X2 (V) 式中、X2は前述の意味を有し、そしてMはSnR’3
ZnX’またはB(OR”)2であり、ここでR’はC
−Cアルキルであり、R”は水素またはC−C
アルキルであり、そしてX’は臭素または塩素である、
の有機金属ビニルまたはアルキニル化合物と、遷移金属
触媒の存在下に反応させ、そして存在しうる保護基を除
去することによって製造することができる。
【0026】カップリング反応に要求される有機金属ビ
ニルおよびアルキニル化合物は既知であるか、あるいは
文献から知られている方法により調製することができる
合成することができる。例えば、ビニル−トリアルキル
化合物は、マグネシウムとの反応によりビニル−グリニ
ヤール化合物を生成し、そしてこれらの化合物をトリア
ルキルクロライドと反応させて所望のビニル錫誘導体を
生成することによって、対応するビニルイオダイド、ビ
ニルブロミドまたはビニルクロライドから得ることがで
きる。
【0027】有機金属アルキニル化合物は、既知の方法
により、例えば、1−アルキンをn−ブチルリチウム、
s−ブチルリチウムまたはt−ブチルリチウムで、−2
0〜−78℃の温度において非プロトン性溶媒、例え
ば、テトラヒドロフラン中で金属化し、次いでハロ金属
化合物、例えば、塩化亜鉛、臭化マグネシウム、ヨウ化
銅または塩化トリアルキル錫と反応させることによって
調製することができる。他の可能な溶媒は、好ましい溶
媒のテトラヒドロフランを別にして、他のエーテル、例
えば、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテルまた
はt−ブチルメチルエーテル、またはこのような溶媒と
非プロトン性脂肪族または芳香族溶媒、例えば、n−ヘ
キサンまたはトルエンとの混合物である。塩化亜鉛およ
びトリアルキル錫誘導体ならびにビニル誘導体およびア
ルキニル誘導体の両者は好ましい。トリアルキル錫誘導
体中の「アルキル」はC1−C6アルキルを意味し、メチ
ルおよびn−ブチルは好ましい。
【0028】トリアルキルビニル錫化合物は、また、文
献から知られている方法により、アルキンをトリアルキ
ル錫水素化物で遷移金属触媒の存在下にヒドロ錫化する
ことによって調製することができる(J.Org.Ch
em.55(1990)1857−1867)。
【0029】有機金属ビニルおよびアルキニル化合物
を、一般式(IV)の8−ハロゲノキノロンカルボン酸
誘導体と既知の方法により原理的には適当な触媒の存在
下に反応させる。これに関して、「ハロゲン」はヨウ
素、臭素または塩素であり、臭素および結晶化は好まし
く、臭素はとくに好ましい。
【0030】適当な触媒の例は、金属、コバルト、ルテ
ニウム、ロジウム、イリジウム、ニッケル、パラジウム
または白金の化合物である。金属、白金、パラジウムお
よびニッケルの化合物は好ましく、そしてパラジウムは
とくに好ましい。このような遷移金属はそれらの塩の形
態で、例えば、NiCl2、PdCl2またはPd(OA
c)2の形態で、あるいは適当なリガンドとの錯塩の形
態で使用することができる。好ましいリガンドは、ホス
フィン、例えば、トリフェニルホスフィン、トリ(o−
トリル)ホスフィン、トリメチルホスフィン、トリブチ
ルホスフィンおよびトリ(2−フリル)ホスフィンであ
り、トリフェニルホスフィンは好ましい。述べることの
できる好ましい錯塩触媒は、ビス(トリフェニルホスフ
ィン)ニッケル(II)クロライド、ビス(トリフェニ
ルホスフィン)パラジウム(II)クロライド、トリス
(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)およびテ
トラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)
である。
【0031】錯塩触媒は、使用する8−ハロゲノ−キノ
ロンカルボン酸に関して、0.1〜20モル%、好まし
くは0.5〜10モル%、非常にとくに好ましくは1〜
5モル%の量で使用する。
【0032】カップリング反応は、適当な溶媒、例え
ば、ベンゼン、トルエン、キシレン、ジメチルホルムア
ミド、ジメチルアセトアミド、ジメトキシエタンまたは
このような混合物中で実施し、ジメチルホルムアミドお
よびトルエンは好ましい。使用前に、溶媒を既知の方法
により乾燥し、そして空気を除去する。
【0033】カップリング反応は20〜200℃の温度
において実施し、50〜180℃の温度は好ましい。
【0034】反応時間は生成物の反応性に依存しそし
て、一般に、2〜40時間であり、4〜24時間の反応
時間は好ましい。
【0035】この反応は保護ガスの雰囲気中で実施す
る。適当な保護ガスは、例えば、ヘリウム、アルゴンま
たは窒素であり、窒素は好ましい。カップリング反応
は、一般に、大気圧下に実施する。しかしながら、減圧
下にまたは高圧下に、もちろん、実施することができ
る。
【0036】出発物質として使用する式(III)のア
ミンの大部分は既知である。キラルアミンはラセミ体の
形態でならびに純粋な対掌体または純粋なジアステレオ
マー化合物の形態で使用することができる。述べること
のできる例は、次のとおりである: ピペラジン、1−メチルピペラジン、1−エチルピペラ
ジン、1−(2−ヒドロキシエチル)−ピペラジン、3
−メチルピペラジン、シス−2,6−ジメチル−ピペラ
ジン、シス−2,3−ジメチル−ピペラジン、1,2−
ジメチルピペラジン、1−シクロプロピル−ピペラジ
ン、2−フェニル−ピペラジン、2−(4−ピリジル)
−ピペラジン、2−(2−チエニル)−ピペラジン、
1,4−ジアザビシクロ〔3.2.1〕オクタン、8−
メチル−3,8−ジアザビシクロ〔3.2.1〕オクタ
ン二塩酸塩、3−メチル−3,8−ジアザビシクロ
〔3.2.1〕オクタン二塩酸塩、2,5−ジアザビシ
クロ〔2.2.1〕ヘプタン二塩酸塩、2−メチル−
2,5−ジアザビシクロ〔2.2.1〕ヘプタン二塩酸
塩、2,5−ジアザビシクロ〔2.2.2〕オクタン二
塩酸塩、2−メチル−2,5−ジアザビシクロ〔2.
2.2〕オクタン二塩酸塩、1,4−ジアザビシクロ
〔3.1.1〕ヘプタン、モルホリン、2,6−ジメチ
ル−モルホリン、2−アミノメチル−モルホリン、2−
t−ブトキシカルボニルアミノメチル−モルホリン、2
−メチルアミノメチル−モルホリン、2−ジメチルアミ
ノメチル−モルホリン、イミダゾ−ル、4−メチル−イ
ミダゾ−ル、ピロール、3−アミノメチル−2,5−ジ
ヒドロ−ピロール、3−アミノメチル−4−メチル−
2,5−ジヒドロ−ピロール、3−(1−アミノエチ
ル)−2,5−ジヒドロ−ピロール、3−アミノ−アゼ
チジン、3−t−ブトキシカルボニルアミノ−アゼチジ
ン、3−t−ブトキシカルボニルアミノ−2−メチル−
アゼチジン、3−t−ブトキシカルボニルアミノ−3−
メチル−アゼチジン、3−t−ブトキシカルボニルアミ
ノメチル−アゼチジン、ピロリジン、3−メチル−ピロ
リジン、3−アミノ−ピロリジン、3−t−ブトキシカ
ルボニルアミノ−ピロリジン、3−(2,2−ジメチル
−プロピリデンアミノ)−ピロリジン、3−メチルアミ
ノ−ピロリジン、3−ジメチルアミノ−ピロリジン、3
−アミノメチル−ピロリジン、3−t−ブトキシカルボ
ニルアミノメチル−ピロリジン、4−クロロ−3−t−
ブトキシカルボニルアミノメチル−ピロリジン、3−t
−ブトキシカルボニルアミノメチル−3−メチル−ピロ
リジン、3−t−ブトキシカルボニルアミノメチル−4
−メチル−ピロリジン、3−t−ブトキシカルボニルア
ミノメチル−3−メトキシ−ピロリジン、3−メチルア
ミノメチル−ピロリジン、3−エチルアミノメチル−ピ
ロリジン、4−t−ブトキシカルボニルアミノ−2−メ
チル−ピロリジン、2−メチル−3−メチルアミノ−ピ
ロリジン、2−メチル−4−メチルアミノ−ピロリジ
ン、3−(2−ヒドロキシエチルアミノ)−ピロリジ
ン、3−ヒドロキシ−ピロリジン、3−ヒドロキシメチ
ル−ピロリジン、4−アミノ−3−ヒドロキシ−ピロリ
ジン、3−ヒドロキシ−4−メチルアミノ−ピロリジ
ン、3−t−ブトキシカルボニルアミノメチル−4−メ
トキシ−ピロリジン、3−メチルアミノメチル−3−ヒ
ドロキシ−ピロリジン、3−ジメチルアミノメチル−3
−ヒドロキシ−ピロリジン、3−ジエチルアミノメチル
−3−ヒドロキシ−ピロリジン、3−t−ブトキシカル
ボニルアミノメチル−3−ヒドロキシ−ピロリジン、3
−メチルアミノ−4−ヒドロキシメチル−ピロリジン、
4−メトキシ−3−メチルアミノ−ピロリジン、3−メ
トキシ−3−メチルアミノメチル−ピロリジン、3−ア
ミノ−4−メトキシ−2−メチル−ピロリジン、3−t
−ブトキシカルボニルアミノメチル−3−メチル−ピロ
リジン、3−メチル−4−t−ブトキシカルボニルアミ
ノメチル−ピロリジン、3−メトキシ−4−t−ブトキ
シカルボニルアミノメチル−ピロリジン、3−(1−イ
ミダゾリル)−ピロリジン、6−ヒドロキシ−3−アザ
ビシクロ〔3.3.0〕オクタン、6−アミノ−3−ア
ザビシクロ〔3.3.0〕オクタン、1−アミノ−3−
アザビシクロ〔3.3.0〕オクタン、1−アミノメチ
ル−3−アザビシクロ〔3.3.0〕オクタン、1−エ
チルアミノメチル−3−アザビシクロ〔3.3.0〕オ
クタン、6−アミノ−3−アザビシクロ〔4.3.0〕
オクタン、3−アミノ−4−メチレン−ピロリジン、7
−アミノ−5−アザビシクロ〔2.4〕ヘプタン、3,
7−ジアザビシクロ〔3.3.0〕オクタン、3−メチ
ル−3,7−ジアザビシクロ〔3.3.0〕オクタン、
2,8−ジアザビシクロ〔4.3.0〕ノナン、2−メ
チル−2,8−ジアザビシクロ〔4.3.0〕ノナン、
3−メチル−3,8−ジアザビシクロ〔4.3.0〕ノ
ナン、2−オキサ−5,8−ジアザビシクロ〔4.3.
0〕ノナン、5−メチル−2−オキサ−5,8−ジアザ
ビシクロ〔4.3.0〕ノナン、2,7−ジアザビシク
ロ〔3.3.0〕オクタン、2−メチル−2,7−ジア
ザビシクロ〔3.3.0〕オクタン、3−メチル−2,
7−ジアザビシクロ〔3.3.0〕オクタン、4−メチ
ル−2,7−ジアザビシクロ〔3.3.0〕オクタン、
t−ブチル5−メチル−2,7−ジアザビシクロ〔3.
3.0〕オクタン、7−メチル−2,7−ジアザビシク
ロ〔3.3.0〕オクタン、8−メチル−2,7−ジア
ザビシクロ〔3.3.0〕オクタン、7,8−ジメチル
−2,7−ジアザビシクロ〔3.3.0〕オクタン、
2,3−ジメチル−2,7−ジアザビシクロ〔3.3.
0〕オクタン、2,8−ジメチル−2,7−ジアザビシ
クロ〔3.3.0〕オクタン、1,4−ジアザトリシク
ロ〔6.2.0.026〕デカン、1,4−ジアザトリ
シクロ〔6.3.0.026〕ウンデカン、2−メチル
−2,7−ジアザビシクロ〔4.4〕ノナン、4−アミ
ノ−1,3,3a,4,7,7a−ヘキサヒドロイソイ
ンドール、4−メチルアミノ−1,3,3a,4,7,
7a−ヘキサヒドロイソインドール、5−メチル−4−
メチルアミノ−1,3,3a,4,7,7a−ヘキサヒ
ドロイソインドール、6−メチル−4−メチルアミノ−
1,3,3a,4,7,7a−ヘキサヒドロイソインド
ール、7−メチル−4−メチルアミノ−1,3,3a,
4,7,7a−ヘキサヒドロイソインドール、7a−メ
チル−4−メチルアミノ−1,3,3a,4,7,7a
−ヘキサヒドロイソインドール、6,7−メチル−4−
メチルアミノ−1,3,3a,4,7,7a−ヘキサヒ
ドロイソインドール、4−ジメチルアミノ−1,3,3
a,4,7,7a−ヘキサヒドロイソインドール、4−
エチルアミノ−1,3,3a,4,7,7a−ヘキサヒ
ドロイソインドール、4−アミノメチル−1,3,3
a,4,7,7a−ヘキサヒドロイソインドール、4−
メチルアミノメチル−1,3,3a,4,7,7a−ヘ
キサヒドロイソインドール、4−ヒドロキシ−1,3,
3a,4,7,7a−ヘキサヒドロイソインドール、
2,3,4,5,6,7−ヘキサヒドロ−1H−ピロー
ル〔3,4−c〕ピリジン、5−メチル−2,3,4,
5,6,7−ヘキサヒドロ−1H−ピロール〔3,4−
c〕ピリジン、5−エチル−2,3,4,5,6,7−
ヘキサヒドロ−1H−ピロール〔3,4−c〕ピリジ
ン、5−(t−ブトキシカルボニル)−2,3,4,
5,6,7−ヘキサヒドロ−1H−ピロール〔3,4−
c〕ピリジン。
【0037】置換1,3,3a,4,7,7a−ヘキサ
ヒドロイソインドールの大部分は新規である。例えば、
それらは、式(1)
【0038】
【化12】
【0039】式中、R9は前述の意味を有し、そしてR
22はR20と同一であるか、あるいはR20に転化すること
ができる官能基である、のジエンを、式(2)
【0040】
【化13】
【0041】式中、R23は水素または保護基、例えば、
トリメチルシリル、ベンジル、C−Cアルキルフェ
ニルメチル、メトキシベンジルまたはベンズヒドリルで
ある、のジエノフィルとディールス−アルダー反応さ
せ、次いでカルボニル基を還元しそして、適当ならば、
保護基を除去することによって、調製することができ
る。ディールス−アルダー反応に適当な希釈剤はすべて
の不活性有機溶媒である。これらは、好ましくは、次の
ものを包含する:エーテル、例えば、ジイソプロピルエ
ーテル、ジ−n−ブチルエーテル、ジメトキシエタン、
テトラヒドロフランおよびアニソール、炭化水素、例え
ば、ヘキサン、メチルシクロヘキサン、トルエン、キシ
レンおよびメシチレン、およびハロゲン化炭化水素、例
えば、クロロホルム、1,2−ジクロロエタンおよびク
ロロベンゼン。しかしながら、ディールス−アルダー反
応は、また、溶媒の不存在下に実施することができる。
【0042】反応温度は実質的な範囲内で変化すること
ができる。一般に、この方法はほぼ−20℃〜+200
℃、好ましくは−20℃〜+150℃において実施す
る。ディールス−アルダー反応は通常大気圧下に実施す
る。しかしながら、1.5GPaまでの圧力をまたこの
反応を加速するために使用することができる。
【0043】カルボニル基はコンプレックス水素化物を
使用して還元することができる。使用できる水素化物の
例は、ルイス酸触媒、例えば、クロロトリメチルシラ
ン、三フッ化ホウ素エーテレートまたは塩化アルミニウ
ムの存在下に、水素化リチウムアルミニウム、ホウ水素
化リチウム、ホウ水素化トリエチルアルミニウム、ナト
リウム−ビス−〔2−メトキシエトキシ〕−水素化アル
ミニウムまたはホウ水素化ナトリウムである。
【0044】使用できる希釈剤は、エチル、例えば、ジ
エチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサンまた
はジメトキシエタン、および炭化水素、例えば、ヘキサ
ン、メチルシクロヘキサンおよびトルエン、およびまた
これらの混合物である。
【0045】反応温度は−40〜+180℃、好ましく
は0〜140℃の範囲で変化させることができる。この
還元は、一般に、大気圧下に実施するが、また、減圧下
にまたは高圧下に実施することができる。
【0046】100〜1000kPaの圧力の使用は、
低沸点の溶媒を使用してより高い反応温度を達成するた
めに推奨される。
【0047】還元において使用するコンプレックス水素
化物の量は少なくとも化学量論的量である。しかしなが
ら、30〜300%の過剰量を一般に使用する。
【0048】存在できる保護基の除去は、保護基の化学
の一般に既知の方法により実施する〔参照、例えば、
T.W.グリーン(Greene)、「有機合成におけ
る保護基(Protective Groups in
Organic Synthesis)」、ジョン・
ウィリー・アンド・サンズ(John Wiely &
Sons)、ニューヨーク、1981〕。
【0049】式(1)および(2)の出発物質は、既知
であるか、あるいは有機化学の既知の方法により調製す
ることができる〔参照、例えば、J.Am.Chem.
Soc.100、5179(1978)、J.Org.
Chem.43、2164(1978)、ドイツ国特許
(DE)第3,927,115号、J.Org.Che
m.40、24(1975)〕。
【0050】例えば、1−(t−ブトキシカルボニルア
ミノ)−1,3−ブタジエンおよびマレイミドを出発物
質として使用すると、本発明による方法の過程は次の反
応式により例示することができる:
【0051】
【化14】
【0052】調製方法の好ましい実施態様において、す
べての段階は中間体を単離しないで、適当ならば溶媒、
例えば、テトラヒドロフランを使用して、実施すること
ができる。例えば、1−(t−ブトキシカルボニルアミ
ノ)−1,3−ペンタジエンを出発物質として使用する
と、本発明による方法の過程は次の反応式により例示す
ることができる:
【0053】
【化15】
【0054】この場合において、NMRは6構成員の環
上のすべての置換基が互いに関してシス位置にあること
を実証する。
【0055】(II)と(III)との反応は、化合物
(III)をまた塩、例えば、塩酸塩の形態で使用する
ことができ、好ましくは希釈剤、例えば、ジメチルスル
ホキシド、N,N−ジメチルホルムアミド、N−メチル
ピロリドン、ヘキサメチルリン酸トリアミド、スルホラ
ン、アセトニトリル、水、アルコール、例えば、メタノ
ール、エタノール、n−プロパノール、イソプロパノー
ル、グリコールモノメチルエーテルまたはピリジン中で
実施する。これらの希釈剤の混合物を、また、使用する
ことができる。
【0056】使用できる酸結合剤は、すべての普通の無
機および有機の酸結合剤である。これらは、好ましく
は、アルカリ金属水酸化物、アルカリ金属炭酸塩、有機
アミンおよびアミジンを包含する。個々に述べることの
できる次の物質は、とくに適当である:トリエチルアミ
ン、1,4−ジアザビシクロ〔2.2.2〕オクタン
(DABCO)、1,8−ジアザビシクロ〔5.4.
0〕ウンデク−7−エン(DBU)または過剰量のアミ
ン(111)。
【0057】温度広い範囲内で変化することができる。
一般に、この方法は約20〜200℃、好ましくは80
〜180℃において実施する。
【0058】この反応は大気圧下に、およびまた高圧下
に実施することができる。一般に、使用する存在はほぼ
1〜100バール、好ましくは1〜10バールである。
【0059】本発明による方法を実施するとき、化合物
(II)の1モル当たり1〜15モル、好ましくは1〜
6モルの化合物(III)を使用する。
【0060】遊離アミノ基は、反応の間に、適当なアミ
ノ保護基により、例えば、t−ブトキシカルボニル基に
より保護し、そして、反応が終わったとき、適当な酸、
例えば、塩酸またはトリフルオロ酢酸により、遊離する
ことができる〔参照、ハウベン−ベイル(Houben
−Weyl)、「有機化学の方法(Methodend
er organishen chemie)、Vo
l.E4、p.144(1983);J.F.W.マク
オミー(McOmie)、有機化学における保護基(P
rotective Groups in Organ
ic Chemistry)(1973)、p.4
3〕。
【0061】本発明によるエステルは、それらがに基づ
くカルボン酸のアルカリ金属塩を、適当なハロゲノアル
キル誘導体と、溶媒、例えば、ジメチルホルムアミド、
ジメチルアセトアミド、N−メチルピロリドン、ジメチ
ルスルホキシドまたはテトラメチル尿素中で、約0〜1
00℃、好ましくは0〜50℃の温度において、反応さ
せることによって得られ、カルボン酸の保護基は窒素原
子上で保護基、例えば、t−ブトキシカルボニル基によ
り保護することができる。
【0062】本発明による成分の酸付加塩は、慣用方法
において、例えば、ベタインを十分量の水性酸中に溶解
し、そしてその塩を水と混和性の有機溶媒、例えば、メ
タノール、エタノール、アセトンまたは活性で沈澱させ
ることによって調製する。また、等しい量のベタインお
よび酸を水またはアルコール、例えば、グリコールモノ
メチルエーテル中で加熱し、引き続いて混合物を蒸発乾
固するか、あるいは沈澱した塩を吸引濾過することがで
きる。製剤学的に許容されうる塩は、例えば、塩酸、硫
酸、酢酸、グリコール酸、乳酸、コハク酸、クエン酸、
酒石酸、メタンスルホン酸、ガラクツロン酸、グルコン
酸、エンボ酸、グルタミン酸またはアスパラギン酸の塩
である。
【0063】本発明によるカルボン酸のアルカリ金属塩
またはアルカリ土類金属塩は、例えば、ベタインを化学
量論的量より少ない量のアルカリ金属水酸化物またはア
ルカリ土類金属水酸化物の溶液中に溶解し、溶解しない
ベタインを濾過除去し、そして濾液を蒸発乾固すること
によって調製する。製剤学的に許容されうる塩は、ナト
リウム塩、カリウム塩またはカルシウム塩である。対応
する銀塩は、アルカリ金属塩またはアルカリ金属塩を適
当な銀塩、例えば、硝酸銀と反応させることによって調
製する。
【0064】実施例に述べる活性化合物に加えて、下表
に記載する活性化合物を調製することができ、これらの
光学的にキラルの化合物はジアステレオマー混合物とし
てあるいはジアステレオマーまたは対掌体的に純粋な化
合物の両者として存在することができる。
【0065】
【表1】
【0066】
【表2】
【0067】
【表3】
【0068】
【表4】
【0069】
【表5】
【0070】本発明による化合物は強力な抗生物質であ
り、そしてグラム陽性およびグラム陰性の病原体、とく
に腸内細菌に対して広い抗バクテリアのスペクトルを示
すと同時に低い毒性を有する;とくに、それらは、ま
た、ある範囲の抗生物質、例えば、ペニシリン、セファ
ロスポリン、アミノグリコシド、スルホンアミドまたは
テトラサイクリンに対して抵抗性であるものに対して作
用する。
【0071】これらの価値ある性質のために、本発明に
よる化合物は、薬物における化学療法的に活性な化合物
として、ならびに無機および有機材料、とくにすべての
型の有機材料、例えば、ポリマー、潤滑油、着色剤、繊
維、皮革、紙および木材、ならびに食糧、および水の防
腐剤として使用することができる。
【0072】本発明による化合物は、非常に広い範囲の
微生物に対して活性である。それらの助けにより、グラ
ム陰性およびグラム陽性のバクテリアおよびバクテリア
様微生物を防除し、そしてこれらの病原体により引き起
こされる病気を予防、軽減および/または治療すること
ができる。
【0073】本発明による化合物は、休止および抵抗性
の有機体に対する改良された作用により区別される。休
止のバクテリア、すなわち、検出可能な成長を示さない
バクテリアの場合において、本発明による化合物は従来
知られている物質の濃度よりかなり低い濃度において作
用する。これは使用量ばかりでなく、かつまた破壊速度
に関係する。このような結果はグラム陽性およびグラム
陰性のバクテリア、とくに黄色ブドウ球菌(Staph
ylococcus aureus)、緑膿菌(Pse
udomonas aeruginosa)、エンテロ
コッカス・フェカリス(Enterococcus f
aecalis)および大腸菌(Escherichi
a coli)の場合において発見された。
【0074】また、本発明による化合物により、匹敵す
る物質に対して感受性が低いと分類されるバクテリア、
とくに黄色ブドウ球菌(Staphylococcus
aureus)、大腸菌(Escherichia
coli)、緑膿菌(Pseudomonas aer
uginosa)およびエンテロコッカス・フェカリス
(Enterococcus faecalis)に対
して、驚くべき改良が示された。
【0075】バクテリアおよびバクテリア様微生物に対
する本発明による化合物の強力な活性のために、それら
はこれらの病原体により引き起こされるヒトおよび獣医
学における局所的および全身の感染の予防および化学療
法にとくに適する。
【0076】さらに、本発明による化合物は原生動物お
よび寄生虫の防除に適する。
【0077】本発明による化合物はある範囲の製剤学的
調製物において使用できる。述べることのできる好まし
い製剤学的調製物は、錠剤、糖剤、カプセル剤、丸剤、
顆粒、座薬、溶液、懸濁液および乳濁液、ペースト、軟
膏、ゲル、クリーム、ローション、散剤および噴霧剤で
ある。
【0078】アイソ−センシテスト(Iso−Sens
itest)寒天(Oxoid)上で系統的希釈法によ
り、最小阻止濃度(MIC)を決定した。各試験物質に
ついて、希釈を2倍するとき減少する濃度の活性化合物
を含有する、1系列の寒天平板を調製した。マルチポイ
ント接種装置(Denly)を使用して寒天平板を接種
した。使用した接種物は、各接種点がほぼ104コロニ
ー形成単位を含有するような程度に前以て希釈した、病
原体の一夜の培養物であった。接種した寒天平板を37
℃においてインキュベーションし、そして病原体の成長
をほぼ20時間後に決定した。MIC値(μg/ml)
は、肉眼で成長が認識できない活性化合物の最低濃度を
示す。
【0079】シプロフロキサシン(ciproflox
acin)と比較した本発明による化合物のいくつかの
MIC値を下表に記載する。
【0080】
【表6】
【0081】
【実施例】中間体の調製 実施例Z1 エチル1−シクロプロピル−6,7−ジフルオロ−1,
4−ジヒドロ−4−オキソ−8−ビニル−3−キノリン
カルボキシレート 3.72gのエチル8−ブロモ−1−シクロプロピル−
6,7−ジフルオロ−1,4−ジヒドロ−4−オキソ−
8−ビニル−3−キノリンカルボキシレート、4.4g
のトリブチルビニルスタナンおよび0.46gのテトラ
キス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)を4
0mlの無水トルエン中で窒素雰囲気下に2〜3時間還
流する。この混合物を熱条件下に濾過し、そして室温に
おいて沈澱した生成物を吸引濾過し、トルエンで洗浄
し、そして乾燥する。2.55gのエチル1−シクロプ
ロピル−671,4−ジヒドロ−4−オキソ−8−ビニ
ル−3−キノリンカルボキシレートが得られる(理論値
の79%)。融点:178−179℃。
【0082】実施例Z2 1−シクロプロピル−6,7−ジフルオロ−1,4−ジ
ヒドロ−4−オキソ−8−ビニル−3−キノリンカルボ
ン酸 0.9gのエチル1−シクロプロピル−6,7−ジフル
オロ−1,4−ジヒドロ−4−オキソ−8−ビニル−3
−キノリンカルボキシレートを8mlの氷酢酸、0.6
mlの水および0.2mlの濃硫酸の混合物中で4時間
還流する。還流温度において、反応混合物を次いで10
mlの水で処理する。固体を室温において吸引濾過し、
水で洗浄し、そして乾燥する。0.58gの1−シクロ
プロピル−6,7−ジフルオロ−1,4−ジヒドロ−4
−オキソ−8−ビニル−3−キノリンカルボン酸が得ら
れる(理論値の71%)。融点:182−184℃。
【0083】実施例Z3 エチル1−シクロプロピル−6,7−ジフルオロ−1,
4−ジヒドロ−8−(トリメチルシリル−エチニル)−
4−オキソ−3−キノリンカルボキシレート 22.2gのエチル8−ブロモ−1−シクロプロピル−
6,7−ジフルオロ−1,4−ジヒドロ−4−オキソ−
3−キノリンカルボキシレート、30.2gのトリブチ
ルスタンニル−トリメチルシリル−アセチレンおよび
3.48gのテトラキス(トリフェニルホスフィン)パ
ラジウム(0)を300mlの無水トルエン中で窒素雰
囲気下に3時間還流する。反応混合物をほぼ−18℃に
冷却した後、固体を吸引濾過し、トルエンで洗浄し、そ
して乾燥する。18.8gのエチル1−シクロプロピル
−6,7−ジフルオロ−1,4−ジヒドロ−8−(トリ
メチルシリル−エチニル)−4−オキソ−3−キノリン
カルボキシレートが得られる(理論値の80%)。融点
171−172℃。
【0084】実施例Z4 エチル1−シクロプロピル−8−エチニル−6,7−ジ
フルオロ−1,4−ジヒドロ−4−オキソ−3−キノリ
ンカルボキシレート 18.8gのエチル1−シクロプロピル−6,7−ジフ
ルオロ−1,4−ジヒドロ−8−(トリメチルシリル−
エチニル)−4−オキソ−3−キノリンカルボキシレー
トおよび9.7gのフッ化カリウムを室温において30
0mlのジメチルホルムアミド、200mlのクロロホ
ルムおよび15mlの水中で3時間撹拌する。次いでこ
の混合物を濾過し、濾液を120mlの水で処理し、そ
してこの混合物を希水性塩酸で処理する。クロロホルム
と震盪することによって抽出した後、有機相を硫酸マグ
ネシウムで乾燥し、そして濃縮する。得られる残留物を
メタノールから再結晶化する。このようにして、9gの
エチル1−シクロプロピル−8−エチニル−6,7−ジ
フルオロ−1,4−ジヒドロ−4−オキソ−3−キノリ
ンカルボキシレートが得られる(理論値の59%)。融
点:186−187℃。
【0085】実施例Z5 1−シクロプロピル−8−エチニル−6,7−ジフルオ
ロ−1,4−ジヒドロ−4−オキソ−3−キノリンカル
ボン酸 10.3gのエチル1−シクロプロピル−8−エチニル
−6,7−ジフルオロ−1,4−ジヒドロ−4−オキソ
−3−キノリンカルボキシレートを、100mlの氷酢
酸、8mlの水および3mlの濃硫酸の混合物中で4時
間還流する。室温に冷却後、固体を吸引濾過し、水で洗
浄し、そして乾燥する。このようにして、5.7gの1
−シクロプロピル−8−エチニル−6,7−ジフルオロ
−1,4−ジヒドロ−4−オキソ−3−キノリンカルボ
ン酸が得られる(理論値の62%)。融点:233℃。
【0086】実施例Z6 エチル1−シクロプロピル−6,7−ジフルオロ−8−
(1−ヘキシニル)−1,4−ジヒドロ−4−オキソ−
3−キノリンカルボキシレート 1.9gの8−ブロモ−1−シクロプロピル−6,7−
ジフルオロ−1,4−ジヒドロ−4−オキソ−3−キノ
リンカルボキシレート、3.5gの1−トリブチルスタ
ンニル−ヘキシ−1−インおよび0.29gのテトラキ
ス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)を20
mlの無水トルエン中で窒素雰囲気下に8時間還流す
る。反応混合物を30mlのヘキサンとともに撹拌し、
そして生ずる固体をシクロヘキサンから再結晶化する。
0.7gのエチル1−シクロプロピル−6,7−ジフル
オロ−8−(1−ヘキシニル)−1,4−ジヒドロ−4
−オキソ−3−キノリンカルボキシレートが得られる
(理論値の36%)。
【0087】1H NMR(200 MHz,CDC
3):δ0.95(t;3H)、1.1−1.7(m;1
1H)、2.50(t;2H)、4.1−4.3(m;1
H)、4.38(q;2H)、8.14(dd;1H)、
8.56(s;1H)ppm。
【0088】実施例Z7 1−シクロプロピル−6,7−ジフルオロ−8−(1−
ヘキシニル)−1,4−ジヒドロ−4−オキソ−3−キ
ノリンカルボン酸 0.7gのエチル1−シクロプロピル−6,7−ジフル
オロ−8−(1−ヘキシニル)−1,4−ジヒドロ−4
−オキソ−3−キノリンカルボキシレートを6mlの氷
酢酸、0.5mlの水および0.1mlの濃硫酸の混合
物中で3時間還流する。反応混合物を100mlの水で
処理し、そして固体を吸引濾過し、そして乾燥する。
0.5gの1−シクロプロピル−6,7−ジフルオロ−
8−(1−ヘキシニル)−1,4−ジヒドロ−4−オキ
ソ−3−キノリンカルボン酸が得られる(理論値の85
%)。
【0089】1H NMR(200 MHz,CDC
3):δ0.96(t;3H)、1.1−1.7(m;8
H)、4.3−4.5(m;1H)、8.20(dd;1
H)、8.85(s;1H)ppm。
【0090】融点:118−121℃。
【0091】実施例Z8 エチル1−シクロプロピル−6,7−ジフルオロ−1,
4−ジヒドロ−8−(3,3−ジメチルブチン−1−イ
ル)−4−オキソ−3−キノリンカルボキシレート 実施例Z6におけるように、1−トリブチルスタンニル
−3,3−ジメチル−ブト−1−インは0.87gのエ
チル1−シクロプロピル−6,7−ジフルオロ−1,4
−ジヒドロ−8−(3,3−ジメチル錫−1−イル)−
4−オキソ−3−キノリンカルボキシレートが得られる
(理論値の46%)。融点:170−172。
【0092】実施例Z9 1−シクロプロピル−6,7−ジフルオロ−1,4−ジ
ヒドロ−8−(3,3−ジメチルブチン−1−イル)−
4−オキソ−3−キノリンカルボン酸 実施例Z7におけるように実施例Z8からの0.75g
のエステルを加水分解すると、0.56gの1−シクロ
プロピル−6,7−ジフルオロ−1,4−ジヒドロ−8
−(3,3−ジメチルブチン−1−イル)−4−オキソ
−3−キノリンカルボン酸が得られる(理論値の81
%)。融点:199−201℃。
【0093】実施例Z10 エチル1−(2,4−ジフルオロフェニル)−6,7−
ジフルオロ−1,4−ジヒドロ−8−(トリメチルシリ
ルエチニル)−4−オキソ−3−キノリンカルボキシレ
ート 6.7gのエチル8−ブロモ−1−(2,4−ジフルオ
ロフェニル)−6,7−ジフルオロ−1,4−ジヒドロ
−4−オキソ−3−キノリンカルボキシレート(実施例
Z20)、10.8gのトリブチルスタンニル−トリメ
チルシリル−アセチレンおよび0.87gのテトラキス
(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)を50m
lの無水トルエン中で窒素雰囲気下に24時間還流す
る。生成物は反応混合物から−18℃において結晶化す
る。4.8gのエチル1−(2,4−ジフルオロフェニ
ル)−6,7−ジフルオロ−1,4−ジヒドロ−8−
(トリメチルシリルエチニル)−4−オキソ−3−キノ
リンカルボキシレートが得られる(理論値の69%)。
融点:173−174。
【0094】実施例Z11 エチル1−(2,4−ジフルオロフェニル)−8−エチ
ニル−6,7−ジフルオロ−1,4−ジヒドロ−4−オ
キソ−3−キノリンカルボキシレート 20mlのクロロホルム中の4.6gのエチル1−
(2,4−ジフルオロフェニル)−6,7−ジフルオロ
−1,4−ジヒドロ−8−(トリメチルシリルエチニ
ル)−4−オキソ−3−キノリンカルボキシレートの溶
液を、3mlの水、25mlクロロホルムおよび50m
lのジメチルホルムアミドの溶媒混合物の溶液に、室温
において添加する。この混合物をほぼ20℃において1
時間撹拌し、次いでこの混合物をより多くのクロロホル
ムで処理し、そして水とともに数回震盪することによっ
て抽出し、有機相を合成し、そして濃縮する。得られた
残留物をメタノールから再結晶化する。3.4gのエチ
ル1−(2,4−ジフルオロフェニル)−8−エチニル
−6,7−ジフルオロ−1,4−ジヒドロ−4−オキソ
−3−キノリンカルボキシレートが得られる(理論値の
87%)。融点:189℃。
【0095】実施例Z12 1−(2,4−ジフルオロフェニル)−8−エチニル−
6,7−ジフルオロ−1,4−ジヒドロ−4−オキソ−
3−キノリンカルボン酸 1.17gのエチル1−(2,4−ジフルオロフェニ
ル)−8−エチニル−6,7−ジフルオロ−1,4−ジ
ヒドロ−4−オキソ−3−キノリンカルボキシレート
を、9mlの氷酢酸、0.75mlの水および0.2m
lの濃硫酸の混合物中で1時間還流する。室温において
結晶化する固体を吸引濾過し、そして乾燥する。0.9
8gの1−(2,4−ジフルオロフェニル)−8−エチ
ニル−6,7−ジフルオロ−1,4−ジヒドロ−4−オ
キソ−3−キノリンカルボン酸が得られる(理論値の9
0%)。融点:220℃(分解)。
【0096】実施例Z13 エチル1−シクロプロピル−6,7−ジフルオロ−1,
4−ジヒドロ−4−オキソ−8−(プロピン−1−イ
ル)−3−キノリンカルボキシレート 7.5gのエチル8−ブロモ−6,7−ジフルオロ−
1,4−ジヒドロ−4−オキソ−3−キノリンカルボキ
シレート、9.1gの1−トリブチルスタンニル−ヘキ
シ−1−インおよび1.16gのテトラキス(トリフェ
ニルホスフィン)パラジウム(0)を、80mlの無水
トルエン中で窒素雰囲気下に8時間還流する。−18℃
で結晶化する固体を吸引濾過し、そして乾燥する。2.
05gのエチル1−シクロプロピル−6,7−ジフルオ
ロ−1,4−ジヒドロ−4−オキソ−8−(プロピン−
1−イル)−3−キノリンカルボキシレートが得られる
(理論値の31%)。
【0097】1H NMR(200 MHz,CDC
3):δ1.1−1.35(m;4H)、1.40(t;
3H)、2.16(d;3H)、4.1−4.3(m;1
H)、4.35(q;2H)、8.15(dd;1H)、
8.56(s;1H)ppm。
【0098】融点:180−182℃。
【0099】実施例Z14 1−シクロプロピル−6,7−ジフルオロ−1,4−ジ
ヒドロ−4−オキソ−8−(プロピン−1−イル)−3
−キノリンカルボン酸 1.4gのエチル1−シクロプロピル−6,7−ジフル
オロ−1,4−ジヒドロ−4−オキソ−8−(プロピン
−1−イル)−3−キノリンカルボキシレートを、20
mlの氷酢酸、1.5gのmlの水および0.5mlの
濃硫酸の混合物中で1時間還流する。この混合物をほぼ
10mlの水で処理し、次いで沈澱した固体を単離し、
そして乾燥する。このようにして、1.05gの1−シ
クロプロピル−6,7−ジフルオロ−1,4−ジヒドロ
−4−オキソ−8−(プロピン−1−イル)−3−キノ
リンカルボン酸が得られる(理論値の82%)。
【0100】1H NMR(200 MHz,CDC
3):δ1.4(m;4H)、2.26(d;3H)、
4.4−4.6(m;1H)、8.16(dd;1H)、
8.81(s;1H)ppm。
【0101】融点:212−213℃。
【0102】実施例Z15 エチル1−エチル−6,7−ジフルオロ−1,4−ジヒ
ドロ−8−(トリメチルシリルエチニル)−4−オキソ
−3−キノリンカルボキシレート 5.4gのエチル8−ブロモ−1−エチル−6,7−ジ
フルオロ−1,4−ジヒドロ−4−オキソ−3−キノリ
ンカルボキシレート(実施例Z22)、10.8gのト
リブチルスタンニル−トリメチルシリル−アセチレンお
よび0.87gのテトラキス(トリフェニルホスフィ
ン)パラジウム(0)を窒素雰囲気下に50mlの無水
トルエン中で24時間還流する。反応混合物を濃縮し、
残留物を100mlのヘキサンとともに撹拌し、そして
生ずる固体を吸引濾過し、そして乾燥する。4.53g
のエチル1−エチル−6,7−ジフルオロ−1,4−ジ
ヒドロ−8−(トリメチルシリルエチニル)−4−オキ
ソ−3−キノリンカルボキシレートが得られる(理論値
の80%)。融点:151−152℃。
【0103】実施例Z16 エチル1−シクロプロピル−6,7−ジフルオロ−1,
4−ジヒドロ−8−(トリメチルシリルエチニル)−4
−オキソ−3−キノリンカルボキシレート 1.64gのエチル8−クロロ−1−シクロプロピル−
6,7−ジフルオロ−1,4−ジヒドロ−4−オキソ−
3−キノリンカルボキシレート、3gのトリブチルスタ
ンニル−トリメチルシリル−アセチレンおよび0.29
gのテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム
(0)を窒素雰囲気下に20mlの無水トルエン中で4
2時間還流する。反応混合物をほぼ−18℃に冷却し、
そして濾過する。濾過後、残留物を乾燥し、0.74g
のエチル1−シクロプロピル−6,7−ジフルオロ−
1,4−ジヒドロ−8−(トリメチルシリルエチニル)
−4−オキソ−3−キノリンカルボキシレートが得られ
る(理論値の38%)。
【0104】実施例Z17 エチル1−シクロプロピル−6,7−ジフルオロ−1,
4−ジヒドロ−8−(3−メチル−ブト−3−エン−1
−イニル)−4−オキソ−3−キノリンカルボキシレー
ト 1.86gのエチル8−ブロモ−1−シクロプロピル−
6,7−ジフルオロ−1,4−ジヒドロ−4−オキソ−
3−キノリンカルボキシレート、2.8gの1−トリブ
チルスタンニル−3−メチル−ブト−3−エン−1−イ
ンおよび0.29gのテトラキス(トリフェニルホスフ
ィン)パラジウム(0)を窒素雰囲気下に20mlの無
水トルエン中で6時間還流する。反応混合物を熱い条件
下に濾過し、濃縮し、そして残留物をヘキサンとともに
撹拌する。吸引濾過および乾燥後、1.43gのエチル
1−シクロプロピル−6,7−ジフルオロ−1,4−ジ
ヒドロ−8−(3−メチル−ブト−3−エン−1−イニ
ル)−4−オキソ−3−キノリンカルボキシレートが得
られる(理論値の80%)。融点:169−171℃。
【0105】実施例Z18 1−シクロプロピル−6,7−ジフルオロ−1,4−ジ
ヒドロ−8−(3−メチル−ブト−3−エン−1−イニ
ル)−4−オキソ−3−キノリンカルボン酸 0.715gのエチル1−シクロプロピル−6,7−ジ
フルオロ−1,4−ジヒドロ−8−(3−メチル−ブト
−3−エン−1−イニル)−4−オキソ−3−キノリン
カルボキシレートを、10mlの氷酢酸、0.5mlの
水および0.2mlの濃硫酸の混合物中で1.5時間還
流する。反応混合物を100mlの水中に注ぐ。沈澱す
る固体を吸引濾過し、水で洗浄し、そして乾燥する。
0.53gの1−シクロプロピル−6,7−ジフルオロ
−1,4−ジヒドロ−8−(3−メチル−ブト−3−エ
ン−1−イニル)−4−オキソ−3−キノリンカルボン
酸が得られる(理論値の80%)。融点:204−20
6℃。
【0106】実施例Z19 エチル2−(3−ブロモ−2,4,5−トリフルオロ−
ベンゾイル)−3−(2,4−ジフルオロフェニルアミ
ノ)−アクリレート 180mlのエタノール中の40g(0.1モル)のエ
チル2−(3−ブロモ−2,4,5−トリフルオロ−ベ
ンゾイル)−3−エトキシ−アクリレートを、氷冷しな
がら14.5g(0.11モル)の2,4−ジフルオロ
−アニリンで処理する。この混合物を10℃において一
夜放置し、そして沈澱した固体を吸引濾過し、冷エタノ
ールで洗浄し、そして真空乾燥する。
【0107】収量:38g(理論値の81)%。
【0108】融点:102−103℃(分解)(イソプ
ロパノールから)。
【0109】実施例Z20 エチル8−ブロモ−1−(2,4−ジフルオロフェニ
ル)−6,7−ジフルオロ−4−オキソ−3−キノリン
カルボキシレート 200mlのジメチルホルムアミド中の38g(82ミ
リモル)のエチル2−(3−ブロモ−2,4,5−トリ
フルオロ−ベンゾイル)−3−(2,4−ジフルオロフ
ェニルアミノ)−アクリレートを7.6gのフッ化ナト
リウムで処理し、そしてこの混合物を2時間還流する。
この混合物を氷水中に注ぎ、そして沈澱を吸引濾過し、
水でよく洗浄し、そして再循環乾燥キャビネット中で8
0℃において乾燥する。
【0110】収量:34.7g(理論値の95%)。
【0111】融点:208−210℃(分解)(グリコ
ールモノメチルエーテルから)。
【0112】このエステルを酸加水分解すると、8−ブ
ロモ−1−(2,4−ジフルオロフェニル)−6,7−
ジフルオロ−4−オキソ−3−キノリンカルボン酸が得
られる、融点210−221℃(分解)。
【0113】実施例Z21 エチル2−(3−ブロモ−2,4,5−トリフルオロ−
ベンゾイル)−3−エチルアミノアクリレート 40mlのエタノール中の20g(0.05モル)のエ
チル2−(3−ブロモ−2,4,5−トリフルオロ−ベ
ンゾイル)−3−エトキシ−アクリレートを、氷冷しな
がら、5.5gの50%強度の水性エチルアミン溶液で
処理する。この混合物を200mlの水で処理し、沈澱
した固体を吸引濾過し、水で洗浄し、そして60℃にお
いて真空乾燥する。
【0114】収量:17.3g(理論値の91%)。
【0115】融点:101−102℃(分解)(イソプ
ロパノールから)。
【0116】実施例Z22 エチル8−ブロモ−1−エチル−6,7−ジフルオロ−
1,4−ジヒドロ−4−オキソ−3−キノリンカルボキ
シレート 16g(42ミリモル)のエチル2−(3−ブロモ−
2,4,5−トリフルオロ−ベンゾイル)−3−エチル
アミノアクリレートを実施例Z20におけるように反応
させる。
【0117】収量:14.6g(理論値の96%)。
【0118】融点:172−173℃(分解)(グリコ
ールモノメチルエーテルから) このエステルを酸加水分解すると、8−ブロモ−1−エ
チル−6,7−ジフルオロ−1,4−ジヒドロ−4−オ
キソ−3−キノリンカルボン酸が得られる、融点215
−217℃(分解)。
【0119】実施例Z23 4−メチルアミノ−1,3,3a,4,7,7a−ヘキ
サヒドロイソインドール 方法I:30mlの無水テトラヒドロフラン中の10.
1g(60ミリモル)のN−トリメチルシリルマレイミ
ド〔J.Org.Chem.40:24(1975)〕
を反応器の中に導入し、そして30mlの無水テトラヒ
ドロフラン中に溶解した14.4g(60ミリモル)の
1−(t−ブトキシカルボニルアミノ)−1,3−ブタ
ジエン〔J.Org.Chem.43、2164(19
78)〕を滴々添加する。発熱反応が止んだとき、この
混合物をさらに1時間還流する。
【0120】200mlの無水テトラヒドロフラン中の
7.6g(0.2モル)の水素化リチウムアルミニウム
を反応器の中に導入し、次いで冷反応混合物を窒素雰囲
気下に滴々添加する。次いでこの混合物を14時間還流
する。次いで23mlのテトラヒドロフラン中の7.6
gの水、7.6gの10%強度の水酸化ナトリウム溶液
および22.8gの水を順次に冷反応混合物に添加す
る。塩を濾過し、そして濾液を真空濃縮する。残留物
(10.3g)を87℃/0.8ミリンバールにおいて
蒸留する。
【0121】蒸留物を80mlの無水ペンタン中に取
り、この混合物を濾過し、そして濾液を−70℃に冷却
することによって生成物を結晶化する。
【0122】収量:3.3g、融点:72−82℃。
【0123】等モル量の2N塩酸で処理すると、4−メ
チルアミノ−1,3,3a,4,7,7a−ヘキサヒド
ロイソインドール二塩酸塩が得られる、融点265−2
68℃(メタノールから)。
【0124】方法II: a)4−(t−ブトキシカルボニルアミノ)−1,3−
ジオキソ−1,3,3a,4,7,7a−ヘキサヒドロ
イソインドール 200mlの無水テトラヒドロフラン中に溶解した4
8.0g(0.5モル)のマレイミドを反応器の中に導
入し、そして500mlの無水テトラヒドロフラン中の
120g(0.5モル)の約1−(t−ブトキシカルボ
ニルアミノ)−1,3−ブタジエンを滴々添加し、その
間に温度を20〜30℃に保持する。次いでこの混合物
を濃縮し、そして生成物を酢酸エチルから再結晶化す
る。57gの生成物が得られる、融点177−182
℃。母液からさらに13gの生成物が得られる、融点1
58−160℃。
【0125】b)4−メチルアミノ−1,3,3a,
4,7,7a−ヘキサヒドロイソインドール 窒素雰囲気下に、27.1g(0.71モル)の水素化
リチウムアルミニウムを300mlの無水テトラヒドロ
フランの中に導入し、そして570mlの無水テトラヒ
ドロフラン中の57g(0.21モル)の4−(t−ブ
トキシカルボニルアミノ)−1,3−ジオキソ−1,
3,3a,4,7,7a−ヘキサヒドロイソインドール
を滴々添加する。次いで82mlのテトラヒドロフラン
中の27.1gの水、27.1gの10%強度の水酸化
ナトリウム溶液を冷バッチに滴々添加する。塩を吸引濾
過し、テトラヒドロフランで洗浄し、そして濾液を真空
濃縮する。残留物を高真空下に蒸留する。
【0126】収量:19.1g。
【0127】実施例Z24 4−アミノ−1,3,3a,4,7,7a−ヘキサヒド
ロイソインドール 13.3g(50ミリモル)の4−(t−ブトキシカル
ボニルアミノ)−1,3−ジオキソ−1,3,3a,
4,7,7a−ヘキサヒドロイソインドール(実施例Z
23、方法IIから)を室温において166mlのトリ
フルオロ酢酸中で一夜撹拌する。次いでトリフルオロ酢
酸を10ミリバールにおいて蒸留し、そして残留物から
残りの酸を高い真空中で50℃において除去する。残留
物を引き続いて無水テトラヒドロフラン中に取り、そし
て真空濃縮する。残留物を100mlの無水テトラヒド
ロフラン中に取り、そしてこの混合物を窒素雰囲気下に
300mlの無水テトラヒドロフラン中の11.3gの
水素化リチウムアルミニウムの溶液に滴々添加する。次
いでこの混合物を16時間還流する。34mlのテトラ
ヒドロフラン中の11.3gの10%強度の水酸化ナト
リウム溶液および34mlの水を順次に冷混合物に添加
する。濾液を濃縮し、そして残留物を蒸留する。
【0128】収量:2.2g、含量:92%(ガスクロ
マトグラフィーにより決定する)。 沸点:70℃/0.2ミリバール。
【0129】実施例Z25 7−メチル−4−メチルアミノ−1,3,3a,4,
7,7a−ヘキサヒドロイソインドール 実施例Z23、方法Iにおけるように、21.9g
(0.12モル)の1−(t−ブトキシカルボニルアミ
ノ)−1,3−ペンタジエンを20.3g(0.12モ
ル)のN−トリメチルシリルマレイミドと反応させ、引
き続いて生成物を15.2g(0.4モル)の水素化リ
チウムアルミニウムで還元する。粗製生成物をテトラヒ
ドロフランから再結晶化する。
【0130】収量:6.2g、融点:106−108
℃。
【0131】実施例Z26 1−シクロプロピル−6,7−ジフルオロ−1,4−ジ
ヒドロ−8−(3−メチル−ブト−3−エン−1−イニ
ル)−4−オキソ−3−キノリンカルボン酸 A)20mlの無水トルエン中の1.86g(5ミリモ
ル)のエチル8−ブロモ−1−シクロプロピル−6,7
−ジフルオロ−1,4−ジヒドロ−4−オキソ−3−キ
ノリンカルボキシレートを、2.5g(7モル)の1−
トリブチルスタンニル−3−メトキシ−プロピンおよび
0.29g(5モル%に相当する)のテトラキス(トリ
フェニルホスフィン)パラジウム(0)で処理し、そし
てこの混合物を窒素雰囲気下に4時間還流する。反応混
合物を濃縮し、残留物をヘキサンで洗浄し、そして固体
を吸引濾過し、そして少量のシリカゲルのクロマトグラ
フィーにより精製する。
【0132】収量:0.74g(理論値の41%)のエ
チル1−シクロプロピル−6,7−ジフルオロ−1,4
−ジヒドロ−4−オキソ−3−キノリンカルボキシレー
ト。 融点:144−146℃。
【0133】B)0.36g(1ミリモル)の段階Aの
生成物を3mlの氷酢酸、0.2mlの水および0.0
5モル)の濃硫酸の混合物中で1時間還流する。この混
合物を水中に注ぎ、そして沈澱を濾過し、そしてエタノ
ールから再結晶化する。
【0134】収量:153mg(理論値の46%)の1
−シクロプロピル−6,7−ジフルオロ−1,4−ジヒ
ドロ−8−(3−メチル−ブト−3−エン−1−イニ
ル)−4−オキソ−3−キノリンカルボン酸。
【0135】融点:170−172℃。
【0136】1H NMR(270 MHz,CDC
3):δ1.24m(2H)、1.4m(2H)、3.4
5s(OCH3)、4.35m(1H)、4.41s(O
−CH2−)、8.27“t”(1H)、8.87ppm
s(1H)。
【0137】活性化合物の調製 実施例1
【0138】
【化16】
【0139】A)60mlのアセトニトリルおよび30
mlのジメチルホルムアミドの混合物中の2.32g
(8ミリモル)の1−シクロプロピル−8−エチニル−
6,7−ジフルオロ−1,4−ジヒドロ−4−オキソ−
3−キノリンカルボン酸を、0.92g(8ミリモル)
の1,4−ジアザビシクロ〔2.2.2〕オクタンおよ
び1.2g(12ミリモル)のN−メチルピペラジンと
ともに1時間還流する。この懸濁液を濃縮し、そして溶
解しない反応を吸引濾過し、そして乾燥する。
【0140】収量:1.83g(理論値の62%)の1
−シクロプロピル−8−エチニル−6−フルオロ−1,
4−ジヒドロ−7−(4−メチル−1−ピペラジニル)
−4−オキソ−3−キノリンカルボン酸。
【0141】融点:228−230℃(分解)。
【0142】1H−NMR(d6−DMF):δ4.95
ppm s(−C≡C−H)。
【0143】B)類似の方法において、2−メチルピペ
ラジンを使用して1−シクロプロピル−8−エチニル−
6−フルオロ−1,4−ジヒドロ−7−(3−メチル−
1−ピペラジニル)−4−オキソ−3−キノリンカルボ
ン酸が得られる。
【0144】1H NMR(d6−DMSO):δ5.0
3ppm s(−C≡C−H)。
【0145】質量スペクトル:m/e 369
(M+)、325(M+−CO2)、300、293、2
69、243、44(CO2)。
【0146】実施例Z14、Z7尾およびZ9の生成物
を使用して、次の化合物が実施例1におけるようにして
得られる:
【0147】
【化17】
【0148】実施例2(R=CH3):1−シクロプロ
ピル−6−フルオロ−1,4−ジヒドロ−7−(4−メ
チル−1−ピペラジニル)−4−オキソ−8−(プロピ
ン−1−イル)−3−キノリンカルボン酸。
【0149】融点:246−249℃(分解)。
【0150】実施例3(R=CH2CH2CH2CH3):
1−シクロプロピル−6−フルオロ−8−(ヘキシン−
1−イル)−1,4−ジヒドロ−7−(4−メチル−1
−ピペラジニル)−4−オキソ−3−キノリンカルボン
酸。
【0151】融点:206−208℃(分解)。
【0152】実施例4(R=C(CH33):1−シク
ロプロピル−8−(3,3−ジメチルブチン−1−イ
ル)−6−フルオロ−1,4−ジヒドロ−7−(4−メ
チル−1−ピペラジニル)−4−オキソ−3−キノリン
カルボン酸。
【0153】融点:234−237℃(分解)。
【0154】実施例5
【0155】
【化18】
【0156】実施例1におけるように、反応をシス−
2,8−ジアザビシクロ〔4.3.0〕ノナンを使用し
て実施すると、1−シクロプロピル−7−(シス−2,
8−ジアザビシクロ〔4.3.0〕ノン−8−イル)−
8−エチニル−6−フルオロ−1,4−ジヒドロ−4−
オキソ−3−キノリンカルボン酸が得られる、融点22
5−227℃(分解)。
【0157】1H−NMR(d6−DMF):δ4.9
s(−C≡C−H)。
【0158】実施例6
【0159】
【化19】
【0160】120mlのアセトニトリルおよび60m
lのジメチルホルムアミドの混合物中の3.2g(12
ミリモル)の1−シクロプロピル−8−エチニル−6,
7−ジフルオロ−1,4−ジヒドロ−4−オキソ−3−
キノリンカルボン酸を、1.56g(14ミリモル)の
1,4−ジアザビシクロ〔2.2.2〕オクタンおよび
2.75g(18ミリモル)の3−(2,2−ジメチル
プロピリデンアミノ)ピロリジンとともに1時間還流す
る。この溶液を濃縮し、残留物をほぼ100mlの水
(pH7)とともに撹拌し、沈澱を吸引濾過し、水で洗
浄し、引き続いて50mlの水の中に懸濁して保護基を
完全に除去し、そしてこの混合物を超音波浴中で1時間
処理する。次いで固体を吸引濾過し、水で洗浄し、そし
て80℃において真空乾燥する。
【0161】収量:3.8g(理論値の82%)の7−
(3−アミノ−1−ピロリジニル)−1−シクロプロピ
ル−8−エチニル−6−フルオロ−1,4−ジヒドロ−
4−オキソ−3−キノリンカルボン酸水和物。
【0162】融点:193−196℃(分解)。
【0163】実施例7
【0164】
【化20】
【0165】A)実施例1におけるように、反応を3−
t−ブトキシカルボニルアミノ−3−メチル−ピロリジ
ンを使用して実施すると、7−(3−t−ブトキシカル
ボニルアミノ−3−メチル−ピロリジニル)−1−シク
ロプロピル−8−エチニル−6−フルオロ−1,4−ジ
ヒドロ−4−オキソ−3−キノリンカルボン酸が得られ
る、融点244−246℃(分解)。
【0166】1H−NMR(d6−DMF):δ4.92
ppm s(−C≡C−H)。
【0167】B)500mgの段階Aの生成物を5ml
のトリフルオロ酢酸中に氷冷しながら溶解し、この溶液
を真空濃縮し、残留物を3回1mlの部分のエタノール
とともに撹拌することによって結晶化し、そしてこの塩
を吸引濾過し、エタノールで洗浄し、そして乾燥する。
【0168】収量:270mg(理論値の52%)の7
−(3−アミノ−3−メチル−1−ピロリジニル)−1
−シクロプロピル−8−エチニル−6−フルオロ−1,
4−ジヒドロ−4−オキソ−3−キノリンカルボン酸。
【0169】融点:242−244℃(分解)。
【0170】実施例8
【0171】
【化21】
【0172】実施例1におけるように、反応を2−オキ
サ−5,8−ジアザビシクロ〔4.3.0〕ノナンを使
用して実施すると、1−シクロプロピル−8−エチニル
−6−フルオロ−1,4−ジヒドロ−7−(2−オキサ
−5,8−ジアザビシクロ〔4.3.0〕ノン−1−イ
ル)−4−オキソ−3−キノリンカルボン酸が得られ
る、融点290℃(分解;約170℃において焼結が開
始する)。
【0173】1H−NMR(d6−DMF):δ5.0p
pm s(−C≡C−H)。
【0174】実施例9
【0175】
【化22】
【0176】実施例1におけるように、2−オキサ−
5,8−ジアザビシクロ〔4.3.0〕ノナンを実施例
Z14の生成物と反応させると、1−シクロプロピル−
6−フルオロ−1,4−ジヒドロ−7−(2−オキサ−
5,8−ジアザビシクロ〔4.3.0〕ノン−1−イ
ル)−4−オキソ−8−(プロピン−1−イル)−3−
キノリンカルボン酸が得られる、融点241−242℃
(分解)。
【0177】実施例10
【0178】
【化23】
【0179】A)6mlのアセトニトリルおよび3ml
のジメチルホルムアミドの混合物中の303mg(1ミ
リモル)の実施例Z14の生成物を、240μg3−t
−ブトキシカルボニルアミノ−3−メチル−ピロリジン
および134mg(1.2ミリモル)の1,4−ジアザ
ビシクロ〔2.2.2〕オクタンで処理し、そしてこの
混合物を2時間還流する。この混合物を真空濃縮し、残
留物を30mlの水とともに撹拌し、そしてこの混合物
を80℃において真空乾燥する。
【0180】収量:420mg(理論値の87%)の7
−(3−t−ブトキシカルボニルアミノ−3−メチル−
ピロリジニル)−1−シクロプロピル−6−フルオロ−
1,4−ジヒドロ−4−オキソ−8−(プロピン−1−
イル)−3−キノリンカルボン酸。
【0181】融点:195−196℃(分解)。
【0182】1H−NMR(d6−DMSO):δ1.4
2 s(ピロリジン上のCH3)、2.12ppm s
(−C≡C−H)。
【0183】B)180mgの段階Aの生成物を1.6
mlのトリフルオロ酢酸中に0℃において溶解し、そし
て、1.25時間後、この溶液を濃縮する。残留物をク
ロマトグラフィー(シリカゲル、ジクロロメタン/メタ
ノール/17%強度の水性アンモニア=30:8:1)
により精製する。10mgの7−(3−アミノ−3−メ
チル−ピロリジニル)−1−シクロプロピル−6−フル
オロ−1,4−ジヒドロ−4−オキソ−8−(プロピン
−1−イル)−3−キノリンカルボン酸が単離される、
融点209−210℃(分解)。
【0184】質量スペクトル:m/e383(M+)、
309、298、267(100%)、133、70。
【0185】実施例11
【0186】
【化24】
【0187】実施例1におけるように、実施例Z12の
生成物をN−メチルピペラジンと反応させると、8−エ
チニル−6−フルオロ−1−(2,4−ジフルオロフェ
ニル)−1,4−ジヒドロ−7−(4−メチル−1−ピ
ペラジニル)−4−オキソ−3−キノリンカルボン酸が
得られる、融点193−195℃(分解)。
【0188】1H−NMR(d6−DMSO):3.35
ppm s(−C≡CH)。
【0189】実施例12
【0190】
【化25】
【0191】実施例1におけるように、反応を3−メチ
ル−3,8−ジアザビシクロ〔4.3.0〕ノナンを使
用して実施し、そして1−シクロプロピル−8−エチニ
ル−6−フルオロ−1,4−ジヒドロ−7−(3−メチ
ル−3,8−ジアザビシクロ〔4.3.0〕ノン−8−
イル)−4−オキソ−3−キノリンカルボン酸が粗生成
物として得られ、これをクロマトグラフィー(シリカゲ
ル;ジクロロメタン/メタン/20%の水性アンモニア
2:4:1)により精製する。
【0192】1H−NMR(CDCl3):4.15 s
(−C≡C−H)。
【0193】実施例13
【0194】
【化26】
【0195】実施例1におけるように、反応を3−メチ
ル−3,7−ジアザビシクロ〔3.3.0〕オクタンを
使用して実施すると、1−シクロプロピル−8−エチニ
ル−6−フルオロ−1,4−ジヒドロ−7−(7−メチ
ル−3,7−ジアザビシクロ〔3.3.0〕オクト−3
−イル)−4−オキソ−3−キノリンカルボン酸が得ら
れる、融点212−216℃(分解)。
【0196】1H−NMR(d6−DMF):δ4.95
s(−C≡C−H)。
【0197】実施例14
【0198】
【化27】
【0199】実施例1におけるように、反応を4−メチ
ルアミノ−1,3,3a,4,7,7a−ヘキサヒドロ
イソインドールを使用して実施すると、1−シクロプロ
ピル−8−エチニル−6−フルオロ−1,4−ジヒドロ
−7−(4−メチルアミノ−1,3,3a,4,7,7
a−ヘキサヒドロイソインドル−2−イル)−4−オキ
ソ−3−キノリンカルボン酸が得られる、融点128−
133℃(分解)。
【0200】1H−NMR(d6−DMSO):δ4.9
3ppm s(−C≡C−H)。
【0201】実施例15
【0202】
【化28】
【0203】164mg(0.5ミリモル)の実施例Z
18の生成物を実施例1におけるように1−メチルピペ
ラジンと反応させて、120mgの1−シクロプロピル
−6−フルオロ−1,4−ジヒドロ−8−(3−メチル
−ブト−3−エン−1−イニル)−7−(4−メチル−
1−ピペラジニル)−4−オキソ−3−キノリンカルボ
ン酸が得られる、融点195−197℃(分解)(グリ
コールモノメチルエーテルから再結晶化する)。
【0204】1H−NMR(CDCl3)(δ5.36
(>C=CH2)、2.4s(N−CH3)、2.0t
(C−CH3)。
【0205】実施例16
【0206】
【化29】
【0207】実施例15におけるように、反応を2,8
−ジアザビシクロ〔4.3.0〕ノナンを使用して実施
すると、1−シクロプロピル−7−(2,8−ジアザビ
シクロ〔4.3.0〕ノン−8−イル)−6−フルオロ
−1,4−ジヒドロ−8−(3−メチル−ブト−3−エ
ン−1−イニル)−4−オキソ−3−キノリンカルボン
酸が得られる、融点201−202℃(分解)。
【0208】実施例17
【0209】
【化30】
【0210】実施例15におけるように、反応を、 A、1,4−ジアザビシクロ〔3.2.1〕オクタン B、3−ヒドロキシピロリジン C、2−メチルピペラジン を使用して実施すると、次の化合物が生成する: A、1−シクロプロピル−7−(1,4−ジアザビシク
ロ〔3.2.1〕オクト−4−イル)−6−フルオロ−
1,4−ジヒドロ−8−(3−メチル−ブト−3−エン
−1−イニル)−4−オキソ−3−キノリンカルボン
酸、 B、1−シクロプロピル−7−(3−ヒドロキシピロリ
ジニル)−6−フルオロ−1,4−ジヒドロ−8−(3
−メチル−ブト−3−エン−1−イニル)−4−オキソ
−3−キノリンカルボン酸、融点:190−198℃
(分解)、 C、1−シクロプロピル−6−フルオロ−1,4−ジヒ
ドロ−8−(3−メチル−ブト−3−エン−1−イニ
ル)−7−(3−メチル−1−ピペラジニル)−4−オ
キソ−3−キノリンカルボン酸。
【0211】実施例18
【0212】
【化31】
【0213】100mgの実施例1の生成物を40ml
の1N塩酸中に溶解し、そしてこの溶液を30℃におい
て2時間撹拌する。これにより懸濁液が得られ、これを
濃縮する。残留物を少量のイソプロパノールとともに撹
拌し、そして沈澱を吸引濾過し、イソプロパノールで洗
浄し、そして90℃において真空乾燥する。
【0214】収量:0.1g(理論値の83%)の8−
(1−クロロビニル)−1−シクロプロピル−6−フル
オロ−1,4−ジヒドロ−7−(4−メチル−1−ピペ
ラジニル)−4−オキソ−3−キノリンカルボン酸塩酸
塩。
【0215】融点251−252℃(分解)。
【0216】1H−NMR(d6−DMSO):δ6.0
ppm dd(=C=CH2)。
【0217】実施例19
【0218】
【化32】
【0219】A)58mlの4N塩酸中の100mgの
実施例2の生成物を60℃において5時間加熱する。こ
の混合物を濃縮し、そして残留物をジエチルエーテルと
ともに撹拌し、そして70℃において真空乾燥する。
【0220】収量:90mgのシス−トランス−8−
(1−クロロ−1−プロペニル)−1−シクロプロピル
−6−フルオロ−1,4−ジヒドロ−7−(4−メチル
−1−ピペラジニル)−4−オキソ−3−キノリンカル
ボン酸塩酸塩。
【0221】融点:236−237℃。
【0222】質量スペクトル:m/e419(M+)、
71.58(100%)、43.36。
【0223】1H−NMR(d6−DMSO):δ6.1
2qおよび6.35q(=C=CH−CH3;シス−ト
ランス型についての2つの信号)。
【0224】B)同様に、実施例3の生成物を使用する
と、シス−トランス−8−(1−クロロ−1−ヘキセニ
ル)−1−シクロプロピル−6−フルオロ−1,4−ジ
ヒドロ−7−(4−メチル−1−ピペラジニル)−4−
オキソ−3−キノリンカルボン酸塩酸塩が得られる。
【0225】質量スペクトル:m/e461(M+)、
425(M^HCl)、71.58(100%)、4
3.36。
【0226】実施例20
【0227】
【化33】
【0228】370mgの実施例10Aの生成物を9m
lの1/2濃度の塩酸中に溶解し、そしてこの溶液を高
真空下に濃縮する。
【0229】収量:340mgのシス−トランス−7−
(3−アミノ−3−メチル−1−ピロリジニル)−8−
(1−クロロ−1−プロペニル)−1−シクロプロピル
−6−フルオロ−1,4−ジヒドロ−4−オキソ−3−
キノリンカルボン酸塩酸塩。1 H−NMR(d6−DMSO):δ6.19qおよび
6.36q(=C=CH−CH3;シス−トランス型に
ついての2つの信号)。
【0230】実施例21
【0231】
【化34】
【0232】4.5mlの2.5N塩酸中の10mgの
実施例11の生成物を60℃に1時間加熱する。この混
合物を濃縮し、そして8−(1−クロロビニル)−6−
フルオロ−1−(2,4−ジフルオロフェニル)−1,
4−ジヒドロ−7−(4−メチル−1−ピペラジニル)
−4−オキソ−3−キノリンカルボン酸塩酸塩が残留物
として得られる。
【0233】質量スペクトル:m/e477(M+)、
442(M+−Cl)、36(100%、HCl)。
【0234】実施例22
【0235】
【化35】
【0236】20mlのアセトニトリルおよび10ml
のジメチルホルムアミドの混合物中の291mg(1ミ
リモル)の実施例Z2の生成物を、240mg(2.2
ミリモル)の1,4−ジアザビシクロ〔2.2.2〕オ
クタンおよび360mg(2.3ミリモル)の3−
(2,2−ジメチルプロピリデンアミノ)−ピロリジン
で処理し、そしてこの混合物を32時間還流する。この
混合物を濃縮し、暗色の油状残留物を10mlの水とと
もに撹拌し、そして沈澱した固体(103mg)を吸引
濾過し、そしてクロマトグラフィー(シリカゲル;ジク
ロロメタン/メタノール/17%の水性アンモニア3
0:8:1)により精製する。
【0237】収量:58mg(理論値の16%)の7−
(3−アミノ−1−ピロリジニル)−1−シクロプロピ
ル−6−フルオロ−1,4−ジヒドロ−4−オキソ−8
−ビニル−3−キノリンカルボン酸。
【0238】融点:179−182℃(分解)。
【0239】CI質量スペクトル:m/e358(〔M
+H〕+)、340(〔M+H−H2O〕+)。
【0240】実施例23
【0241】
【化36】
【0242】10mlのアセトニトリルおよび5mlの
ジメチルホルムアミドの混合物中の145mg(0.5
ミリモル)の実施例Z2の生成物を60mg(0.54
ミリモル)の1,4−ジアザビシクロ〔2.2.2〕オ
クタンおよび140mg(1.1ミリモル)のシス−ジ
アザビシクロ〔4.3.0〕ノナンで処理し、そしてこ
の混合物を4時間還流する。この溶液を濃縮し、濃縮物
をほぼ5mlの水とともに撹拌し、そしてこの混合物を
希塩酸でpH7にする。沈澱を吸引濾過し、水で洗浄
し、そして90℃において真空乾燥する。
【0243】収量:120mg(理論値の61%)の1
−シクロプロピル−7−(シス−2,8−ジアザビシク
ロ〔4.3.0〕ノン−8−イル)−6−フルオロ−
1,4−ジヒドロ−4−オキソ−8−ビニル−3−キノ
リンカルボン酸が得られる。
【0244】融点:205−207℃(分解)。
【0245】1H−NMR(CF3COOD):δ5.0
5d(1H)、5.7d(1H)、7.55dd(1
H)(−CH=CH2についての信号)。
【0246】実施例24
【0247】
【化37】
【0248】実施例1におけるように、反応を実施例Z
26の生成物を使用して実施し、そして1−シクロプロ
ピル−6−フルオロ−1,4−ジヒドロ−7−(4−メ
チル−1−ピペラジニル)−8−(3−メトキシ−プロ
ピン−1−イル)−4−オキソ−3−キノリンカルボン
酸が得られる、融点187−189℃。
【0249】1H NMR(CDCl3):δ8.95s
(1H)、8d(1H)、4.37s(O−CH2)、
4.35m(1H)、3.58m(4H)、3.43s
(O−CH3)、2.58m(4H)、2.38s(N−
CH3)、1.33m(2H)、1.02ppm m(2
H)。
【0250】実施例25
【0251】
【化38】
【0252】実施例1におけるように、反応を3,7−
ジアザビシクロ〔3.3.0〕オクタンを使用して実施
し、反応生成物をシリカゲルのクロマトグラフィーにか
け、ジクロロメタン/メタノール/17%強度のアンモ
ニア(30:8:1)で溶離し、そして1−シクロプロ
ピル−7−(3,7−ジアザビシクロ〔3.3.0〕オ
クト−3−イル)−8−エチニル−6−フルオロ−1,
4−ジヒドロ−4−オキソ−3−キノリンカルボン酸が
「固化した泡」として得られる。
【0253】1H−NMR(d6−DMSO):δ4.9
s(−C≡CH)。
【0254】本発明の主な特徴および態様は、次の通り
である。
【0255】1、式
【0256】
【化39】
【0257】式中、R1は、ヒドロキシル、ハロゲンま
たはC−Cアルコキシにより置換されていてもよい
直鎖状もしくは分枝鎖状のC−Cアルキルである
か、あるいはハロゲン置換またはC−Cアルキル置
換されていてもよいC−CシクロアルキルまたはC
−Cアルケニルであるか、あるいはC−Cアル
コキシ、アミノ、1〜3個の炭素原子を有するモノアル
キルアミノ、2〜6個の炭素原子を有するジアルキルア
ミノ、またはハロゲンにより1〜3置換されていてもよ
いフェニルであり、R2は、水素、1〜4個の炭素原子
を有するアルキルまたは(5−メチル−2−オキソ−
1,3−ジオキソル−4−イル)メチルであり、X
1は、水素、フッ素、塩素、アミノまたはメチルであ
り、 、ここでR3は、水素、C−Cアルキル、C−C
アルコキシまたはアルコキシ部分に1〜3個の炭素原
子を有するアルコキシメチルであり、R4は、水素また
はハロゲンであり、そしてR5は、水素、ハロゲンによ
り1〜3置換されていてもよいC1−C6アルキル、C2
−C3アルケニル、1〜3個の炭素原子を有するアルコ
キシ、アルコキシ部分に1〜3個の炭素原子を有するア
ルコキシメチル、ハロゲンまたはトリメチルシリルであ
り、そしてYは、
【0258】
【化40】
【0259】であり、ここでR6は、水素、ヒドロキシ
置換またはメトキシ置換されていてもよい直鎖状もしく
は分枝鎖状のC−Cアルキル、シクロプロピル、1
〜4個の炭素原子を有するオキソアルキルまたは1〜3
個の炭素原子を有するアシルであり、R7は、水素、メ
チル、フェニル、チエニルまたはピリジルであり、R8
は、水素またはメチルであり、R9は、水素またはメチ
ルであり、R10は、水素またはメチルであり、 12は、水素、メチル、アミノ、ヒドロキシル置換され
ていてもよいアルキル部分に1または2個の炭素原子を
有するアルキルアミノまたはジアルキルアミノ、アミノ
メチル、アミノエチル、ヒドロキシル置換されていても
よいアルキル部分に1または2個の炭素原子を有するア
ルキルアミノメチルまたはジアルキルアミノメチル、ま
たは1−イミダゾリルであり、R13は、水素、ヒドロキ
シル、メトキシ、メチルチオ、ハロゲン、メチルまたは
ヒドロキシメチルであり、R14は、水素またはメチルで
あり、R15は、水素、メチルまたはエチルであり、R16
は、水素、メチルまたはエチルであり、R17は、水素、
メチルまたはエチルであり、 19は、水素、ヒドロキシル置換されていてもよいC
−Cアルキル、アルコキシ部分に1〜4個の炭素原子
を有するアルコキシカルボニルまたはC−C アシル
であり、 21は、水素またはメチルであり、Aは、CH2、Oま
たは直接結合であり、そしてnは、1または2である、
のキノロンカルボン酸誘導体およびそれらの製剤学的に
許容されうる水和物および酸付加塩ならびにアルカリ金
属塩、アルカリ土類金属塩、銀塩およびグアニジニウム
塩。
【0260】2、R1が、ヒドロキシル置換されていて
もよいC1−C2アルキル、C3−C5シクロアルキル、ビ
ニル、アミノ、1または2個の炭素原子を有するモノア
ルキルアミノ、2〜4個の炭素原子を有するジアルキル
アミノ、またはハロゲンにより1または2置換されてい
てもよいフェニルであり、R2が、水素、1〜3個の炭
素原子を有するアルキルまたは(5−メチル−2−オキ
ソ−1,3−ジオキソル−4−イル)メチルであり、X
1が、水素、フッ素、塩素、アミノまたはメチルであ
り、 、ここでR3は、水素、C1−C2アルキル、メトキシま
たはメトキシメチルであり、R4は、水素まであり、そ
してR5は、水素、フッ素により1〜3置換されていて
もよいC−Cアルキル、C2−C3アルケニル、メト
キシまたはトリメチルシリルであり、そしてYが、
【0261】
【化41】
【0262】であり、ここでR6は、水素、ヒドロキシ
置換されていてもよい直鎖状もしくは分枝鎖状のC
アルキル、1〜4個の炭素原子を有するオキソアル
キルであり、R7は、水素、メチルまたはフェニルであ
り、R8は、水素またはメチルであり、R9は、水素また
はメチルであり、R10は、水素またはメチルであり、R
11は、水素、メチルまたは−CH2−NH2であり、R12
は、水素、メチル、アミノ、メチルアミノ、ジメチルア
ミノ、アミノメチル、メチルアミノメチルまたはエチル
アミノメチルであり、R13は、水素、ヒドロキシル、メ
トキシ、フッ素、メチルまたはヒドロキシメチルであ
り、R15は、水素またはメチルであり、R16は、水素ま
たはメチルであり、R17は、水素またはメチルであり、 19は、水素、メチルまたはエチルであり、 21は、水素またはメチルであり、Aは、CH2、Oま
たは直接結合であり、そしてnは、1または2である、
上記第1項記載のキノロンカルボン酸誘導体。
【0263】3、R1が、メチル、エチル、シクロプロ
ピル、またはフッ素により1置換または2置換されてい
てもよいフェニルであり、R2が、水素、メチルまたは
エチルであり、X1が、水素、フッ素、塩素、アミノま
たはメチルであり、X2が、−CH=CH2または−C≡
C−R5であり、ここでR5は、水素、C−Cアルキ
ル、C2−C3アルケニルまたはトリメチルシリルであ
り、そしてYが、
【0264】
【化42】
【0265】であり、ここでR6は、水素、メチル、ヒ
ドロキシ置換されていてもよいエチルであり、R7は、
水素またはメチルであり、R8は、水素またはメチルで
あり、R9は、水素またはメチルであり、R11は、水素
または−CH2−NH2であり、R12は、水素、メチル、
アミノ、メチルアミノ、アミノメチルまたはエチルアミ
ノメチルであり、R13は、水素、ヒドロキシルまたはメ
トキシであり、R15は、水素またはメチルであり、R16
は、水素またはメチルであり、R17は、水素またはメチ
ルであり、 19は、水素またはメチルであり、 21は、水素またはメチルであり、Aは、CH2、Oま
たは直接結合であり、そしてnは、1である、上記第1
項記載のキノロンカルボン酸誘導体。
【0266】4、式(II)
【0267】
【化43】
【0268】式中、R1、R2、X1およびX2は上記第1
項において定義した通りであり、そしてX3は、ハロゲ
ン、とくにフッ素または塩素である、のキノロンカルボ
ン酸誘導体。
【0269】5、式(II)
【0270】
【化44】
【0271】式中、R1、R2、X1およびX2は上記第1
項において定義した通りであり、そしてX3は、ハロゲ
ン、とくにフッ素または塩素である、の化合物を、式
(III)
【0272】
【化45】Y−H (III) 式中、Yは上記第1項において定義した通りである、の
化合物と、適当ならば酸スカベンジャーの存在下に反応
させることを特徴とすることを特徴とする上記第1項記
載のキノロンカルボン酸誘導体の製造方法。
【0273】6、8−ブロモ−1−(2,4−ジフルオ
ロフェニル)−6,7−ジフルオロ−1,4−ジヒドロ
−4−オキソ−3−キノリンカルボン酸およびそれらの
製剤学的に許容されうる水和物および酸付加塩ならびに
アルカリ金属塩、アルカリ土類金属塩、銀塩およびグア
ニジニウム塩。
【0274】7、8−ブロモ−1−エチル−6,7−ジ
フルオロ−1,4−ジヒドロ−4−オキソ−3−キノリ
ンカルボン酸およびそれらの製剤学的に許容されうる水
和物および酸付加塩ならびにアルカリ金属塩、アルカリ
土類金属塩、銀塩およびグアニジニウム塩。
【0275】8、1−シクロプロピル−8−エチニル−
6−フルオロ−1,4−ジヒドロ−7−(4−メチル−
1−ピペラジニル)−4−オキソ−3−キノリンカルボ
ン酸およびそれらの製剤学的に許容されうる水和物およ
び酸付加塩ならびにアルカリ金属塩、アルカリ土類金属
塩、銀塩およびグアニジニウム塩。
【0276】9、1−シクロプロピル−7−(シス−
2,8−ジアゾビシクロ〔4.3.0〕ノン−8−イ
ル)−8−エチニル−6−フルオロ−1,4−ジヒドロ
−4−オキソ−3−キノリンカルボン酸およびおよびそ
れらの製剤学的に許容されうる水和物および酸付加塩な
らびにアルカリ金属塩、アルカリ土類金属塩、銀塩およ
びグアニジニウム塩。
【0277】10、7−(3−アミノ−1−ピロリジニ
ル)−1−シクロプロピル−8−エチニル−6−フルオ
ロ−1,4−ジヒドロ−4−オキソ−3−キノリンカル
ボン酸およびそれらの製剤学的に許容されうる水和物お
よび酸付加塩ならびにアルカリ金属塩、アルカリ土類金
属塩、銀塩およびグアニジニウム塩。
【0278】11、7−(3−アミノ−3−メチル−1
−ピロリジニル)−1−シクロプロピル−8−エチニル
−6−フルオロ−1,4−ジヒドロ−4−オキソ−3−
キノリンカルボン酸トリフルオロアセテート。
【0279】12、1−シクロプロピル−6−フルオロ
−1,4−ジヒドロ−8−(3−メチル−ブト−3−エ
ン−1−イニル)−7−(4−メチル−1−ピペラジニ
ル)−4−オキソ−3−キノリンカルボン酸およびそれ
らの製剤学的に許容されうる水和物および酸付加塩なら
びにアルカリ金属塩、アルカリ土類金属塩、銀塩および
グアニジニウム塩。
【0280】13、1−シクロプロピル−8−エチニル
−6−フルオロ−1,4−ジヒドロ−7−(2−オキソ
−5,8−ジアザビシクロ〔4.3.0〕ノン−8−イ
ル)−4−オキソ−3−キノリンカルボン酸およびそれ
らの製剤学的に許容されうる水和物および酸付加塩なら
びにアルカリ金属塩、アルカリ土類金属塩、銀塩および
グアニジニウム塩。
【0281】14、1−シクロプロピル−8−エチニル
−6−フルオロ−1,4−ジヒドロ−7−(7−メチル
−3,7−ジアザビシクロ〔3.3.0〕オクト−3−
イル)−4−オキソ−3−キノリンカルボン酸およびそ
れらの製剤学的に許容されうる水和物および酸付加塩な
らびにアルカリ金属塩、アルカリ土類金属塩、銀塩およ
びグアニジニウム塩。
【0282】15、1−シクロプロピル−8−エチニル
−6−フルオロ−1,4−ジヒドロ−7−(4−メチル
アミノ−1,3,3a,4,7,7a−ヘキサヒドロイソイ
ンドル−2−イル)−4−オキソ−3−キノリンカルボ
ン酸およびそれらの製剤学的に許容されうる水和物およ
び酸付加塩ならびにアルカリ金属塩、アルカリ土類金属
塩、銀塩およびグアニジニウム塩。
【0283】16、1−シクロプロピル−7−(シス−
2,8−ジアゾビシクロ〔4.3.0〕ノン−8−イ
ル)−6−フルオロ−4−オキソ−8−ビニル−3−キ
ノリンカルボン酸およびそれらの製剤学的に許容されう
る水和物および酸付加塩ならびにアルカリ金属塩、アル
カリ土類金属塩、銀塩およびグアニジニウム塩。
【0284】17、病気を防除するための上記第1〜3
項および6〜16項のいずれかに記載のキノロンカルボ
ン酸誘導体。
【0285】18、上記第1〜3項および6〜16項の
いずれかに記載のキノロンカルボン酸誘導体を含有する
薬物。
【0286】19、薬物の調製における上記第1〜3項
および6〜16項のいずれかに記載のキノロンカルボン
酸誘導体の使用。
フロントページの続き (51)Int.Cl.5 識別記号 庁内整理番号 FI 技術表示箇所 C07D 401/04 207 8829−4C 209 8829−4C 241 8829−4C 405/14 8829−4C 413/04 215 8829−4C 471/04 104 H 8829−4C Z 8829−4C 471/08 8829−4C 487/08 7019−4C 487/10 7019−4C //(C07D 401/04 215:00 7019−4C 241:00) 8615−4C (C07D 401/04 207:00 7019−4C 215:00) 7019−4C (C07D 401/04 209:00 215:00) 7019−4C (C07D 413/04 215:00 7019−4C 265:00) 9283−4C (72)発明者 トーマス・ヒムラー ドイツ連邦共和国デー5068オーデンタール −グレーブツシユ・シエーネアウシヒト1 ベー (72)発明者 トーマス・シエンケ ドイツ連邦共和国デー5060ベルギツシユグ ラートバツハ2・ミユーレンシユトラーセ 113 (72)発明者 アンドレアス・クレプス ドイツ連邦共和国デー5068オーデンター ル・アムガルテンフエルト70 (72)発明者 クラウス・グローエ ドイツ連邦共和国デー5068オーデンター ル・アムバツサートウルム10 (72)発明者 クラウス−デイーター・ブレム ドイツ連邦共和国デー5600ブツペルター ル・ギラデツト−シユトラーセ120 (72)発明者 カール・ゲオルク・メツツガー ドイツ連邦共和国デー5600ブツペルタール 1・パールケシユトラーセ75 (72)発明者 ライナー・エンデルマン ドイツ連邦共和国デー5600ブツペルタール 1・インデンビルケン152アー (72)発明者 ハンス−ヨアヒム・ツアイラー ドイツ連邦共和国デー5600ブツペルター ル・アムローム86

Claims (1)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項1】 式 【化1】 式中、 R1は、ヒドロキシル、ハロゲンまたはC−Cアル
    コキシにより置換されていてもよい直鎖状もしくは分枝
    鎖状のC−Cアルキルであるか、あるいはハロゲン
    置換またはC−Cアルキル置換されていてもよいC
    −CシクロアルキルまたはC−Cアルケニルで
    あるか、あるいはC−Cアルコキシ、アミノ、1〜
    3個の炭素原子を有するモノアルキルアミノ、2〜6個
    の炭素原子を有するジアルキルアミノ、またはハロゲン
    により1〜3置換されていてもよいフェニルであり、 R2は、水素、1〜4個の炭素原子を有するアルキルま
    たは(5−メチル−2−オキソ−1,3−ジオキソル−
    4−イル)メチルであり、 X1は、水素、フッ素、塩素、アミノまたはメチルであ
    り、 、ここでR3は、水素、C−Cアルキル、C−C
    アルコキシまたはアルコキシ部分に1〜3個の炭素原
    子を有するアルコキシメチルであり、 R4は、水素またはハロゲンであり、そしてR5は、水
    素、ハロゲンにより1〜3置換されていてもよいC1
    6アルキル、C2−C3アルケニル、1〜3個の炭素原
    子を有するアルコキシ、アルコキシ部分に1〜3個の炭
    素原子を有するアルコキシメチル、ハロゲンまたはトリ
    メチルシリルであり、そしてYは、 【化2】 であり、ここでR6は、水素、ヒドロキシ置換またはメ
    トキシ置換されていてもよい直鎖状もしくは分枝鎖状の
    −Cアルキル、シクロプロピル、1〜4個の炭素
    原子を有するオキソアルキルまたは1〜3個の炭素原子
    を有するアシルであり、 R7は、水素、メチル、フェニル、チエニルまたはピリ
    ジルであり、 R8は、水素またはメチルであり、 R9は、水素またはメチルであり、 R10は、水素またはメチルであり、 12は、水素、メチル、アミノ、ヒドロキシル置換され
    ていてもよいアルキル部分に1または2個の炭素原子を
    有するアルキルアミノまたはジアルキルアミノ、アミノ
    メチル、アミノエチル、ヒドロキシル置換されていても
    よいアルキル部分に1または2個の炭素原子を有するア
    ルキルアミノメチルまたはジアルキルアミノメチル、ま
    たは1−イミダゾリルであり、 R13は、水素、ヒドロキシル、メトキシ、メチルチオ、
    ハロゲン、メチルまたはヒドロキシメチルであり、 R14は、水素またはメチルであり、 R15は、水素、メチルまたはエチルであり、 R16は、水素、メチルまたはエチルであり、 R17は、水素、メチルまたはエチルであり、 19は、水素、ヒドロキシル置換されていてもよいC
    −Cアルキル、アルコキシ部分に1〜4個の炭素原子
    を有するアルコキシカルボニルまたはC−C アシル
    であり、 21は、水素またはメチルであり、 Aは、CH2、Oまたは直接結合であり、そしてnは、
    1または2である、のキノロンカルボン酸誘導体および
    それらの製剤学的に許容されうる水和物および酸付加塩
    ならびにアルカリ金属塩、アルカリ土類金属塩、銀塩お
    よびグアニジニウム塩。
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