NO302886B1 - Kinolonkarboksylsyre-derivater med anti-bakteriell virkning, mellomprodukter for fremstilling derav, legemidler inneholdende forbindelsene samt forbindelsenes anvendelse ved fremstilling av legemidler - Google Patents

Kinolonkarboksylsyre-derivater med anti-bakteriell virkning, mellomprodukter for fremstilling derav, legemidler inneholdende forbindelsene samt forbindelsenes anvendelse ved fremstilling av legemidler Download PDF

Info

Publication number
NO302886B1
NO302886B1 NO922639A NO922639A NO302886B1 NO 302886 B1 NO302886 B1 NO 302886B1 NO 922639 A NO922639 A NO 922639A NO 922639 A NO922639 A NO 922639A NO 302886 B1 NO302886 B1 NO 302886B1
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
methyl
means hydrogen
hydrogen
cyclopropyl
dihydro
Prior art date
Application number
NO922639A
Other languages
English (en)
Other versions
NO922639L (no
NO922639D0 (no
Inventor
Uwe Petersen
Thomas Himmler
Thomas Schenke
Andreas Krebs
Klaus Grohe
Klaus-Dieter Bremm
Karl-Georg Metzger
Rainer Endermann
Hans-Joachim Zeiler
Original Assignee
Bayer Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Bayer Ag filed Critical Bayer Ag
Publication of NO922639D0 publication Critical patent/NO922639D0/no
Publication of NO922639L publication Critical patent/NO922639L/no
Publication of NO302886B1 publication Critical patent/NO302886B1/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/20—Oxygen atoms
    • C07D215/22—Oxygen atoms attached in position 2 or 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/48—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C07D215/54—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen attached in position 3
    • C07D215/56—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen attached in position 3 with oxygen atoms in position 4
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P33/00—Antiparasitic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P33/00—Antiparasitic agents
    • A61P33/02—Antiprotozoals, e.g. for leishmaniasis, trichomoniasis, toxoplasmosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P33/00—Antiparasitic agents
    • A61P33/10—Anthelmintics
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/08—Bridged systems

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Quinoline Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Addition Polymer Or Copolymer, Post-Treatments, Or Chemical Modifications (AREA)
  • Indole Compounds (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Paints Or Removers (AREA)
  • Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
  • Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)

Description

Foreliggende oppfinnelse angår kinolonkarboksylsyre-derivater med anti-bakteriell virkning.
Oppfinnelsen angår videre mellomprodukter for fremstilling av disse derivater, legemidler inneholdende derivatene samt anvendelse av derivatene ved fremstilling av legemidler med antibakteriell virkning.
Det er allerede kjent at 8-alkyl-kinolonkarboksylsyrer har antibakteriell aktivitet; således er 8-metyl-kinolonkarboksylsyrer beskrevet for eksempel i EP 237 955 og JP 2 019 377 mens 8-trifluormetyl-kionolonkarboksylsyrer er beskrevet i US-PS 4 780 468, 4 803 205 og 4 933 335.
Fra GB-A 2.188.317, US 4.123.536-A samt fra "J.Clin. Pharmacol.", 28, 156 (1988) og "Antibicrob Agents Chemother."
33, 131 (1989) er det allerede gjort kjent antimikrobielt virksomme kinolon-derivater hvis virkningsstyrke dog ikke er tilfredsstillende.
Det er nu funnet at de nye forbindelser med formel (I):
der
R<1>betyr cyklopropyl eller eventuelt med halogen, en til
tre ganger substituert fenyl,
R<2>betyr hydrogen,
X<1>betyr hydrogen,
X<2>betyr
t—i
eller -CEC-R<5>
der
r<3>betyr hydrogen,
R<4>betyr hydrogen eller halogen og
R<5>betyr hydrogen, C^^-alkyl, C2_3~alkenyl eller alkoksymetyl med 1 til 3 C-atomer i alkoksydelen, og Y betyr
der
R^ betyr hydrogen, eventuelt med hydroksy eller metoksy substituert rett eller forgrenet C1_4~alkyl, cyklopropyl, oksoalkyl med 1 til 4 C-atomer, acyl med 1 til 3 C—atomer,
R<7>betyr hydrogen, metyl, fenyl, tienyl eller pyridyl,
R<8>betyr hydrogen eller metyl,
R^ betyr hydrogen eller metyl,
RIO betyr hydrogen eller metyl,
R<12>betyr hydrogen, metyl, amino, eventuelt med hydroksy substituert alkyl- eller dialkylamino med 1 eller 2 C—atomer i alkyldelen, aminometyl, aminoetyl, eventuelt 3
med hydroksy substituert alkyl- eller dialkylaminometyl med 1 eller 2 C-atomer i alkyldelen eller 1-imidazolyl,
R<13>betyr hydrogen, hydroksy, metoksy, metyltio eller
halogen, metyl, hydroksymetyl,
R-1-4 betyr hydrogen eller metyl,
R<20>betyr hydrogen, hydroksy,
hydroksymetyl eller
r<!9>betyr hydrogen, eventuelt med hydroksy substituert C^_3~alkyl, alkoksykarbonyl med 1 til 4 C-atomer i alkoksydelen eller C^_g-acyl,
R<21>betyr hydrogen eller metyl,
A betyr CH2, 0 eller en direkte binding og
n betyr 1 eller 2, og
deres farmasøytisk godtagbare hydrater og syreaddisjonssalter samt alkali-, jordalkali-, sølv- og guanidiniumsaltene av de til grunn liggende karboksylsyrer oppviser en høy anti-bakteriell virkning.
De egner seg derfor som aktiv bestanddel i human- og animalmedisinen hvorved også behandling av fisk for terapi eller profylakse av bakterielle infeksjoner er å regne under veterinærmedisinen.
Foretrukket er forbindelser med formel (I), der:
R<1>betyr cyklopropyl eller eventuelt med halogen en eller to
ganger substituert fenyl,
R2 betyr hydrogen,
X<1>betyr hydrogen,
X<2>betyr -
eller -C=C-R5
der
r<3>betyr hydrogen,
R<4>betyr hydrogen og
R<5>betyr hydrogen C1_4~alkyl eller C2_g-alkenyl Y betyr
der
R<k>betyr hydrogen, eventuelt med hydroksy substituert rett eller forgrenet C1_3~alkyl, oksoalkyl med 1 til 4
C—atomer,
R<7>betyr hydrogen, metyl eller fenyl,
R^ betyr hydrogen eller metyl,
R^ betyr hydrogen eller metyl,
R<12>betyr hydrogen, metyl, amino, metylamino, dimetylamino,
aminometyl, metylaminometyl eller etylaminometyl,
R<13>betyr hydrogen, hydroksy, metoksy, fluor, metyl eller hydroksymetyl,
R<l>9
R2<0>betyr N , der
<X>R21
R<19>betyr hydrogen, metyl eller etyl,
R<21>betyr hydrogen eller metyl,
Å betyr CH2, 0 eller en direkte binding og
n betyr 1 eller 2.
Spesielt foretrukket er forbindelser med formel (I) der:
R<1>betyr cyklopropyl eller eventuelt med fluor en eller to
ganger substituert fenyl,
R<2>betyr hydrogen,
X<1>betyr hydrogen,
X2 betyr -C=CE-R3 eller -C=C-R5
R4
der
R<5>betyr hydrogen,<C>1_4-alkyl eller C2_3<a>lkenyl, og
Y betyr
der
R<6>betyr hydrogen, metyl, eventuelt med hydroksy substituert
etyl,
R<7>betyr hydrogen eller metyl,
R* betyr hydrogen eller metyl, ;R<9>betyr hydrogen eller metyl, ;R<12>betyr hydrogen, metyl, amino, metylamino, aminometyl ;eller etylaminometyl, ;R<13>betyr hydrogen, hydroksy eller metoksy, ;R<20>betyr ; ; R<19>betyr hydrogen eller metyl, ;R<21>betyr hydrogen eller metyl, ;A betyr CHg, 0 eller en direkte binding og ;n betyr 1. ;Oppfinnelsen angår videre kinolonkarboksylsyrederivater som er verdifulle som mellomprodukter ved fremstilling av de ovenfor beskrevne forbindelser, og disse derivater karakteriseres ved formel (II) ; der ;R1,R2,X<1>og X<2>har den ovenfor angitte betydning, og ;X<3>betyr halogen og særlig fluor eller klor. ;Til slutt angår oppfinnelsen legemidler som karakteriseres ved at de inneholder et kinolonkarboksylsyrederivat som beskrevet ovenfor. ;Oppfinnelsen angår også anvendelsen av slike kinolonkarboksylsyrederivater som beskrevet ovenfor ved fremstilling av legemidler med antibakteriell virkning. ;Forbindelsene med formel (I) oppnås når en forbindelse med formel (II) ; ; der ;Ri,R<2>,X<1>og X<2>har den ovenfor angitte betydning og X<3>betyr halogen og særlig fluor eller klor, ;omsettes med forbindelser med formel (III) ;Y-H (III) ;der ;Y har den ovenfor angitte betydning, ;eventuelt i nærvær av syreoppfangere. ;Anvender man for eksempel l-cyklopropyl-8-etinyl-6,7-difluor-1,4-dihydro-4-okso-3-kinolinkarboksylsyre og 1-metylpiperazin som utgangsforbindelser kan reaksjonsforløpet gjengis ved det følgende reaksjonsskjema: ; 8-(1-klorvinyl)-kinolonkarboksylsyrene kan også oppnås ved omsetning av 8-etinyl-kinolonkarboksylsyrene med saltsyre ved temperaturer fra 10 til 100°C og fortrinnsvis 20 til 60°C. De som utgangsforbindelser anvendte forbindelser med formel (II) er som nevnt nye. Disse kan fremstilles ved at kinolin-karboksylsyrederivater med formel (IV) ; der ;R1,R2,X<1>og X<3>har den ovenfor angitte betydning og ;X<4>betyr halogen, særlig jod, brom eller klor, ;omsettes med metallorganiske vinyl- eller alkinylforbindelser med formel (V) ; ; der ;X<2>har den ovenfor angitte betydning og ;M betyr SnR'3, ZnX<*>, B(0R")2,
der
R' betyr C^-alkyl,
R" betyr hydrogen eller C1_4~alkyl og
X' betyr brom eller klor,
i nærvær av overgangsmetallkatalysatorer, og spalter av eventuelt tilstedeværende beskyttelsesgrupper.
De for koblingsreaksjonen nødvendige metallorganiske vinyl-og alkinylforbindelser er enten kjent eller kan syntetiseres i henhold til litteraturkjente metoder. Således kan for eksempel vinyl-trialkyltinn-forbindelser fremstilles fra de tilsvarende vinyljodider, -bromider eller -klorider ved at man ved omsetning med magnesium oppnår vinyl-Grignard-forbindelsen og lar denne reagere med et trialkyltinnklorid til de ønskede vinyltinnderivater.
Metallorganiske alkinylforbindelser kan fremstilles på i og for seg kjent måte for eksempel ved at man metallerer 1-alkin ved temperaturer mellom —20 bg —78°C i et aprotisk oppløs-ningsmiddel som for eksempel tetrahydrofuran med n-butyl-, sek-butyl- eller tert-butyllitium og derefter omsetter med en metallhalogenforbindelse som sinkklorid, magnesiumbromid, kobberjodid eller trialkyltinnklorid. Fortrinnsvis gjennom-føres omsetningen ved -78°C. I tillegg til det foretrukne oppløsningsmiddel tetrahydrofuran kan også andre etere som dietyleter, dipropyleter eller tert-butylmetyleter, eller blandinger av slike etere med aprotiske, alifatiske eller aromatiske oppløsningsmidler som n-heksan eller toluen, benyttes. Både ved vinyl- og ved alkinylderivatene er sinkklorid- og trialkyltinn-derivatet foretrukket. Med "alkyl" menes ved trialkyltinnforbindelsene C1_^-alkyl, foretrukket er metyl og n-butyl.
Trialkylvinyltinn-forbindelsene kan oppnås i henhold til litteraturkjente metoder også ved hydrostannylering av alkiner med trialkyltinnhydrider i nærvær av overgangsmetallkatalysatorer ("J. Org. Chem.", 55 (1990) 1857-1867).
De metallorganiske vinyl- og alkinylforbindelser omsettes med 8-halogenkinolonkarboksylsyrederivater med den generelle formel (IV) i nærvær av en egnet katalysator efter i prinsippet kjente metoder, "halogen" betyr her jod, brom eller klor; foretrukket er brom og klor og spesielt foretrukket er brom.
Som katalysatorer kan nevnes overgangsmetallforbindelser av metallene kobolt, ruthenium, rhodium, iridium, nikkel, palladium eller platina. Foretrukket er forbindelser av metallene platina, palladium og nikkel og særlig foretrukket er palladium. Slike overgangsmetaller kan anvendes i form av sine salter som for eksempel NiCl2»PdCl2eller Pd(0Ac)2»eller i form komplekser med egnede ligander. Anvendelsen av kompleksene er foretrukket. Som ligander anvendes fortrinnsvis fosfiner som trifenylfosfin, tri(o-tolyl)fosfin, trimetylfosfin, tributylfosfin og tri(2-furyl)fosfin, trifenylfosfin er foretrukket. Som foretrukne komplekskataly-satorer skal nevnes bis(trifenylfosfin)nikkel(II)klorid, bis(trifenylfosfin )palladium(II )klorid, tris(trifenylfosf in )-palladium(O) og tetrakis(trifenylfosfin)palladium(0).
Komplekskatalysatorene anvendes i andeler på 0,1 til 20 mol-#, beregnet på anvendt 8-halogen-kinolonkarboksylsyre-ester, foretrukket er andeler på 0,5 til 10 mol-% og spesielt foretrukket er andeler på 1 til 5 mol-%.
Koblingsreaksjonen gjennomføres i egnede inerte oppløsnings-midler som benzen, toluen, xylen, dimetylformamid, dimetyl-acetamid eller blandinger av disse, foretrukket er dimetylformamid og toluen. Før bruk blir oppløsningsmidlene på i og for seg kjent måte tørket og gjort luftfrie. Koblingsreaksjonen gjennomføres ved temperaturer mellom 20 og 200°C, fortrinnsvis mellom 50 og 180°C.
Varigheten av omsetningen retter seg efter eduktenes reaktivitet og utgjør generelt mellom 2 og 40 timer, fortrinnsvis mellom 4 og 24 timer.
Omsetningen gjennomføres under en beskyttelsesgassatmosfære. Som beskyttelsesgass kan nevnes inerte gasser som helium, argon eller nitrogen, nitrogen er foretrukket. Koblingsreaksjonen gjennomføres generelt ved normaltrykk. Det er imidlertid selvfølgelig også mulig å gjennomføre reaksjonen ved redusert eller forhøyet trykk.
De som utgangsforbindelser anvendte aminer med formel (III) er for det meste kjente. Chirale aminer kan anvendes både som racemater eller som enantiomer-rene eller diastereomer-rene forbindelser. Som eksempler skal nevnes:
piperazin,
1-metylpiperazin,
1-etylpiperazin,
l-(2-hydroksyetyl)-piperazin,
3-metylpiperazin,
cis-2,6-dimetyl-piperazin,
cis-2,3-dimetyl-piperazin,
1,2-dimetylpiperazin,
1- cyklopropyl-piperazin,
2- fenyl-piperazin,
2-(4-pyridyl)-piperazin,
2- (2-tienyl)-piperazin,
1.4- diazabicyklo[3.2.1]oktan,
8-metyl-3,8-diazabicyklo[3.2.1]oktan-dihydroklorid, 3- metyl-3,8-diazabicyklo[3.2.1]oktan-dihydroklorid, 2.5- diazabicyklo[2.2.l]heptan-dihydroklorid,
2-mety1-2,5-diazabicyklo[2.2.l]heptan-dihydroklorid, 2-metyl-2,5-diazabicyklo[2.2.2]oktan-dihydroklorid.
De substituerte 1,3,3a,4,7,7a-heksahydro-isoindoler er overveiende nye. De kan for eksempel oppnås ved Diels-Alder-reaksjon mellom diener med formel (1)
hvorved R<9>har den ovenfor angitte betydning og R<22>enten er identisk med R<20>eller er en funksjonell gruppe som kan omdannes til R<20>, med dienofiler med formel (2)
der R<23>er hydrogen eller en beskyttelsesgruppe som trimetylsilyl, benzyl, C1_4~alkylfenylmetyl, metoksybenzyl eller benzhydryl og efterfølgende reduksjon av karbonylgruppen samt eventuelt avspalting av beskyttelsesgruppen.
For Diels-Alder-reaksjonen kan man som fortynningsmiddel anvende alle inerte organiske oppløsningsmidler. Til disse hører fortrinnsvis etere som diisopropyleter, di-n-butyleter, dimetoksyetan, tetrahydrofuran og anisol, hydrokarboner som heksan, metylcykloheksan, toluen, xylen og mesitylen samt halogenerte hydrokarboner som kloroform, 1,2-dikloretan og klorbenzen. Diels-Alder-reaksjonen kan også gjennomføres uten oppløsningsmiddel.
Reaksjonstemperaturen kan variere innen et stort område. Generelt arbeider man mellom ca. —20°C og +200°C, fortrinnsvis mellom -20°C og +150°C. Diels-Alder-reaksjonen kan gjennomføres ved normaltrykk. Reaksjonen kan også gjennom-føres ved trykk inntil 1,5 GPa.
Reduksjonen av karbonylgruppen kan oppnås ved hjelp av komplekse hydrider. Som hydrider kan man anvende for eksempel litiumaluminiumhydrid, litiumborhydrid, 1 itiumtrietylbor-hydrid, natrium-bis-[2-metoksyetoksy]-aluminiumhydrid eller natriumborhydrid i nærvær av Lewis-syrekatalysatorer som klortrimetylsilan, bortrifluorid-eterat eller aluminium-klorid.
Som fortynningsmiddel kan man anvende etere som dietyleter, tetrahydrofuran, dioksan eller dimetoksyetan og hydrokarboner som heksan, metylcykloheksan eller toluen, eller blandinger derav.
Reaksjonstemperaturene kan varieres innen området —40°C til +180°C, fortrinnsvis mellom 0°C og 140°C. Reduksjonen gjennomføres vanlig under normaltrykk, men kan også gjennom-føres under redusert eller forhøyet trykk.
Anvendelsen av trykk mellom 100 og 1000 kPa er å anbefale for med lettkokende oppløsningsmidler å oppnå høyere reaksjons-temperaturer.
De komplekse hydrider anvendes i det minste i en mengde tilsvarende reduksjonens støkiometri. Generelt anvender man imidlertid et overskudd, fortrinnsvis mellom 30 og 300%.
Avspaltningen av en eventuell beskyttelsesgruppe skjer i henhold til de generelt kjente metoder for beskyttelses-gruppekjemi (se for eksempel T.W. Greene, "Protective Groups in Organic Synthesis", John Wiley & Sons, New York 1981).
Utgangsstoffene med formel (1) og (2) er kjente eller kan fremstilles i henhold til i og for seg kjente metoder i den organiske kjemi, se for eksempel "J. Am. Chem. Soc", 100, 5179 (1978), "J. Org. Chem.", 43. 2164 (1978), DE 39 27 115, "J. Org. Chem.", 40» 24 (1975).
Anvender man for eksempel l-(tert-butyloksykarbonylamino)-1,3-butadien og maleinimid som utgangsstoffer og litiumaluminiumhydrid som reduksjonsmiddel, kan reaksjonsforløpet gjengis ved hjelp av følgende reaksjonsskjema:
I en spesiell utførelsesform av fremstillingsmetoden kan alle trinn gjennomføres ved anvendelse av et egnet oppløsnings-middel, for eksempel tetrahydrofuran, uten isolering av mellomproduktene. Anvender man for eksempel l-(tert-butyl-oksykarbonylamino )-l,3-pentadien og N-trimetylsilyl-maleinimid som utgangsmateriale, kan reaksjonsforløpet også gjengis ved følgende reaksjonsskjema:
Ved NMR-spektroskopi kan man i dette tilfellet påvise at alle substituenter på 6-ringen oppviser cis-anordning i forhold til hverandre.
Omsetningen mellom (II) og (III), der forbindelsene (III) også kan anvendes i form av sine salter som for eksempel hydroklorid, gjennomføres fortrinnsvis i et fortynningsmiddel som dimetylsulfoksyd, N,N-dimetylformamid, N-metylpyrrolidon, heksametyl-fosforsyretrisamid, sulfolan, acetonitril, vann, en alkohol som metanol, etanol, n-propanol, isopropanol, glykolmonmetyleter eller i pyridin. Likeledes kan man anvende blandinger av disse fortynningsmidler.
Som syrebindende middel kan man anvende alle vanlige organiske eller uorganiske syrebindende midler. Til disse hører fortrinnsvis alkalihydroksyder, alkalikarbonater, organiske aminer og amidiner. Som spesielt egnede skal nevnes trietylamin, 1,4-diazabicyklo[2.2.2]oktan (DABCO), 1,8-diazabicyklo[5.4.0]undec-7-en (DBU) eller overskytende amin
(III).
Reaksjonstemperaturene kan varieres innen vide områder. Generelt arbeider man mellom 20 og 200°C og fortrinnsvis mellom 80 og 180°C.
Omsetningen kan gjennomføres ved normaltrykk, men også ved høyere trykk. Generelt arbeider man ved trykk mellom ca. 1 og 100 bar, fortrinnsvis mellom 1 og 10 bar.
Ved gjennomføring av oppfinnelsens fremgangsmåte anvender man pr. 1 mol forbindelse (II) 1 til 15 mol og fortrinnsvis 1 til 6 mol med forbindelse (III).
Frie aminogrupper kan under omsetningen være beskyttet med en egnet aminobeskyttelsesgruppe, for eksempel med tert-butoksykarbonylresten, og efter avsluttet reaksjon igjen settes fri ved behandling med en egnet syre som saltsyre eller trifluoreddiksyre (se Houben-Weyl, "Methoden der Organischen Chemie", bind E4, side 144 (1983); J.F.W. McOmie, "Protective Groups in Organic Chemistry" (1973), side 43). Fremstillingen av syreaddisjonssaltene av oppfinnelsens forbindelser skjer på vanlig måte, for eksempel ved oppløs-ning av betainer i tilstrekkelige mengder til vandig syre og utfelling av saltet med et med vann blandbart organisk oppløsningsmiddel som metanol, etanol, aceton, acetonitril. Man kan også oppvarme ekvivalente mengder betain og syre i vann eller en alkohol som glykolmonometyleter og derefter dampe det hele inn til tørr tilstand eller suge av det utfelte salt. Som farmasøytisk godtagbare salter skal for eksempel nevnes salter av salt-, svovel-, eddik-, glykol-, melke-, rav-, sitron-, vin-, metansulfon-, 4-toluensulfon-, galakturon-, glucon-, embon-, glutamin- eller asparaginsyre.
Alkali- eller jordalkalisaltene av oppfinnelsens karboksylsyrer oppnås for eksempel ved oppløsning av betainet i overskytende alkali- eller jordalkalilut, fra filtrering av ikke-oppløst betain og inndamping av filtratet til tørr tilstand. Farmasøytisk egnet er natrium-, kalium- eller kalsiumsaltene. Ved omsetning av et alkali- eller jordalkali-salt med et egnet sølvsalt som sølvnitrat oppnås de tilsvarende sølvsalter.
Når det gjelder chirale forbindelser, kan disse fremstilles og anvendes både som diastereomere blandinger eller som diastereomer-rene eller enantiomer-rene forbindelser.
Oppfinnelsens forbindelser virker sterkt antibiotisk og viser ved lav toksisitet et bredt antibakterielt spektrum mot gram-positive og gram-negative kimer, særlig som enterobakterier; fremfor alt imidlertid også mot slike som er resistente mot forskjellige antibiotika som for eksempel penicilliner, cefalosporiner, aminoglykosider, sulfonamider eller tetra-cykliner.
Disse verdifulle egenskaper muliggjør deres anvendelse som kjemoterapeutisk aktive bestanddeler i medisinen samt som stoffer for konservering av uorganiske og organiske materialer, særlig organiske materialer av enhver type som polymerer, smøremidler, farver, fibere, lær, papir og tre eller av næringsmidler og vann.
Oppfinnelsens forbindelser er virksom mot et meget bredt spektrum mikroorganismer. Ved hjelp av forbindelsene kan man bekjempe gram-negative og gram-positive bakterier og inhibere, helbrede eller lindre sykdommer som er fremkalt av disse.
Oppfinnelsens forbindelser utmerker seg ved en forsterket virkning på hvilende og resistente kimer. Når det gjelder hvilende bakterier, altså bakterier som ikke viser noen påvisbar vekst, virker forbindelsene langt under konsentra-sjonene til de til nu kjente stoffer. Dette gjelder ikke bare den anvendte mengde, men også utryddelseshastigheten. Slike resultater kan noteres ved gram-positive og -negative bakterier, særlig ved Staphylococcus aureus, Pseudomonas aeruginosa, Enterococcus faecalis og Escherichia coli.
Også overfor bakterier som ansees som mindre ømfintlige i forhold til sammenlignbare stoffer, særlig resistente Staphylococcus aureus, Escherichia coli, Pseudomonas aeruginosa og Enterococcus faecalis viser oppfinnelsens forbindelser overraskende virkningsnivåer.
På grunn av den høye virksomhet for oppfinnelsens forbindelser mot bakterier og bakterielignende mikroorganismer egner de seg spesielt godt for profylakse og kjemoterapi av lokale og systemiske infeksjoner i human- og animalmedisinen som fremkalles av disse kilder.
Forbindelsene egner seg videre for bekjempelse av proto-zoonoser og helminthoser.
Oppfinnelsens forbindelser kan også anvendes i forskjellige farmasøytiske tilberedningsformer. Som foretrukne farmasøy-tiske preparater skal nevnes tabletter, dragéer, kapsler, piller, granulater, suppositorier, oppløsninger, suspensjoner og emulsjoner, pastaer, salver, geler, kremer, lotioner, puddere og spray.
Den minimale inhiberende konsentrasjon, MIK, bestemmes pr. rekkefortynningsprøver på iso-sensitetsagar (Oxoid). For hver prøvesubstans fremstiller man en rekke av agarplater som inneholder synkende konsentrasjoner i en rekke med dobbeltfortynning. Agarplatene podes med en multipoint-inokulator (Denley). For poding anvendes over-natten-kulturer av sykdomskimene som på forhånd var slik fortynnet at hvert podepunkt inneholder ca. IO<4>kolonidannende partikler. De podede agarplater inkuberes ved 37°C og kimveksten avleses efter ca. 20 timer. MIK-verdien i jjg/ml gir den laveste konsentrasjon av aktiv bestanddel ved hvilken det ikke kunne registreres vekst med det blotte øyet.
I den følgende tabell gjengis MIK-verdiene for enkelte av oppfinnelsens forbindelser sammenlignet med Ciprofloxacin.
I den nedenfor følgende tabell gjengis MIK-verdiene for forbindelser med formelen med to valgte verdier for substituenten Y.
Videre er det foretatt en sammenligning mellom utvalgte forbindelser ifølge oppfinnelsen og to forbindelser hentet fra det innledningsvis nevnte GB 2.188.317.
Disse forbindelser er som følger:
I) l-cyklopropyl-6-fluor-1,4-dihydro-7-(4-metyl-l-piper-azinyl)-4-okso-8-vinyl-3-kinolinkarbonsyre (ifølge foreliggende søknad)
II) l-cyklopropyl-8-etinyl-6-fluor-1,4-dihydro-7-(4-metyl-l-piperazinyl )-4-okso-3-kinolinkarbonsyre (eksempel 1 ifølge foreliggende søknad)
III) l-cyklopropyl-8-etyl-6-fluor-1,4-dihydro-7-(4-metyl-l-piperazinyl)-4-okso-3-kinolinkarbonsyre (Otsuka, GB 2,188,317, eksempel 10, nr. 43).
IV) 7-(3-amino-l-pyrrolidinyl)-l-cyklopropyl-6-fluor-1,4-dihydro-4-okso-8-vinyl-3-kinolinkarbonsyre (eksempel 22 ifølge foreliggende søknad).
V) 7-(3-amino-l-pyrrolidinyl)-l-cyklopropyl-8-etinyl-6-fluor-1,4-dihydro-4-okso-3-kinolinkarbonsyre (eksempel 6 ifølge foreliggende søknad).
VI) 7-(3-amino-l-pyrrolidinyl)-l-cyklopropyl-8-etyl-6-fluor-1,4-dihydro-4-okso-3-kinolinkarbonsyre (Otsuka, GB 2,188,317, eksempel 10, nr. 45).
FREMSTILLING AV MELLOMPRODUKTER.
Eksempel Zl
l- cyklopropyl- 6, 7- difluor- l. 4- dihvdro- 4- okso- 8- vinyl- 3-kinolinkarboksylsvre- etylester
3,72 g 8-brom-l-cyklopropyl-6,7-difluor-l,4-dihydro-4-okso-3-kinolinkarboksylsyre-etylester, 4,4 g tributylvinylstannan og 0,46 g tetrakis(trifenylfosfin)palladium(0) oppvarmes i 40 ml absolutt toluen i 2 til 3 timer under nitrogenatmosfære og til tilbakeløp.
Det hele filtreres varmt, det ved romtemperatur utfelte produkt suges av, vaskes nok en gang med toluen og tørkes. Man oppnår 2,55 g l-cyklopropyl-6,7-difluor-1,4-dihydro-4-okso-8-vinyl-3-kinolinkarboksylsyre-etylester ( 79% av det teoretiske).
Smeltepunkt: 178-179°C.
Eksempel Z2
l- cvklopropvl- 6, 7- difluor- l. 4- dihydro- 4- okso- 8- vinyl- 3-kinolinkarboksvlsyre
0,9 g l-cyklopropyl-6,7-difluor-l,4-dihydro-4-okso-8-vinyl-3-kinolinkarboksylsyre-etylester oppvarmes i en blanding av 8 ml iseddik, 0,6 ml vann og 0,2 ml konsentrert svovelsyre i 4 timer til tilbakeløp. Reaksjonsblandingen spaltes så ved tilbakeløpstemperatur med 10 ml vann. Det faste stoff suges av ved romtemperatur, vaskes med vann og tørkes. Man oppnår 0,58 g l-cyklopropyl-6,7-difluor-1,4-dihydro-4-okso-8-vinyl-3-kinolinkarboksylsyre (71$ av det teoretiske).
Smeltepunkt: 182-184°C.
Eksempel Z3 l- cyklopropyl- 6. 7- difluor- l, 4- dihydro- 8-( trimetylsilyl-etinyl)- 4- okso- 3- kinolinkarboksylsyre- etylester 22,2 g 8-brom-l-cyklopropyl-6,7-difluor-l,4-dihydro-4-okso-3-kinolinkarboksylsyre-etylester, 30,2 g tributylstannyl-trimetylsilyl-acetylen og 3,48 g tetrakis(trifenylfosfin )-palladium(O) oppvarmes i 3 timer i 300 ml absolutt toluen under en nitrogenatmosfaere. Efter avkjøling av reaksjonsblandingen til ca. -18° C vaskes det hele med toluen og tørkes. Man oppnår 18,8 g l-cyklopropyl-6,7-difluor-l,4-dihydro-8- (trimetylsilyletinyl ) -4-okso-3-kinolinkarboksylsyre-etylester (80$ av det teoretiske).
Smeltepunkt: 171-172°C.
Eksempel Z4
l- c. vklopropyl- 8- etiny1- 6. 7- difluor- l. 4- dihydro- 4- okso- 3-kinolinkarboksylsyre- etylester
18,8 g l-cyklopropyl-6,7-difluor-l,4-dihydro-8-(trimetyl-silyletinyl )-4-okso-3-kinolinkarboksylsyre-etylester og 9,7 g
kaliumfluorid omrøres i en blanding av 300 ml dimetylformamid, 200 ml kloroform og 15 ml vann i 3 timer ved romtemperatur. Derefter blir det hele filtrert, det tilsettes 120 ml vann og surgjøres med fortynnet vandig saltsyre. Efter utrysting med kloroform, tørkes den organiske fase over natriumsulfat og dampes inn. Den oppnådde rest omkrystalliseres fra metanol. Man oppnår 9 g l-cyklopropyl-8-etinyl-6,7-difluor-1,4-dihydro-4-okso-3-kinolinkarboksylsyre-etylester (59$ av det teoretiske).
Smeltepunkt: 186-187°C
Eksempel Z5
l- cyklopropvl- 8- etiny1- 6. 7- difluor- l. 4- dihydro- 4- okso- 3-kinolinkarboksylsyre
10,3 g l-cyklopropyl-8-etinyl-6,7-difluor-l,4-dihydro-4-okso-3-kinolinkarboksylsyre-etylester oppvarmes i en blanding av 100 ml iseddik, 8 ml vann og 3 ml konsentrert svovelsyre i 4 timer under tilbakeløp. Efter avkjøling til romtemperatur blir det faste stoff sugd av, vasket med vann og tørket. Man oppnår på denne måte 5,7 g l-cyklopropyl-8-etinyl-6,7-difluor-1,4-dihydro-4-okso-3-kinolinkarboksylsyre ( 6256 av det teoretiske).
Smeltepunkt: 233°C
Eksempel Z6
l- cyklopropyl- 6 . 7- dif luor- 8-( 1- heksinyl )- l, 4- dihydro- 4- okso-3- kinolinkarboksylsyre- etylester
1,9 g 8-brom-l-cyklopropyl-6,7-difluor-l,4-dihydro-4-okso-3-kinolinkarboksylsyre-etylester, 3,5 g 1-tributylstannyl-heks-l-in og 0,29 g tetrakis(trifenylfosfin)palladium(0) oppvarmes i 20 ml absolutt toluen i 8 timer under en nitrogenatmosfære til tilbakeløp. Reaksjonsblandingen dampes inn og resten omkrystalliseres med 30 ml heksan hvorefter det således oppnådde faststoff omkrystalliseres fra cykloheksan. Man oppnår 0,7 g l-cyklopropyl-6,7-difluor-8-(1-heksinyl)-1,4-dihydro-4-okso-3-kinolinkarboksylsyre-etylester (36$ av det teoretiske).
<i>fl-NMR (200 MHz, CDC13): § 0,95 (t, 3H), 1,1-1,7 (m, 11E),
2,50 (t, 2E), 4,1-4,3 (m, 1H), 4,38 (q, 2E),
8,14 (dd, 1E), 8,56 (s, 1E) ppm.
Eksempel Z7
l- cyklopropyl- 6. 7- difluor- 8-( 1- heksinyl)- l. 4- dihydro- 4- okso-3- kinolinkarhoksvlsyre
0,7 g l-cyklopropyl-6,7-difluor-8-(1-heksinyl)-l,4-dihydro-4-okso-3-kinolinkarboksylsyre-etylester oppvarmes i en blanding av 6 ml iseddik, 0,5 ml vann og 0,1 ml konsentrert svovelsyre i 3 timer til tilbakeløp. Efter tilsetning av 100 ml vann blir faststoffet sugd av og tørket. Man oppnår 0,5 g 1-cyklopropyl-6 ,7-difluor-8-( 1-heksinyl )-l, 4-dihydro-4-okso-3-kinolinkarboksylsyre (85$ av det teoretiske).
<i>fl-NMR (200 MEz, CDCI3): S 0,96 (t, 3E), 1,1-1,7 (m, 8E),
4,3-4,5 (m, 1E), 8,20 (dd, 1E), 8,85 (s, 1E) ppm. Smeltepunkt: 118-121°C.
Eksempel Z8
l- cyklopropyl- 6, 7- difluor- l, 4- dihydro- 8-( 3. 3- dimetylbutin- l-yl)- 4- okso- 3- kinolinkarboksylsyre- etylester
Tilsvarende eksempel Z6 oppnår man med l-tributylstannyl-3,3-dimetyl-but-l-in 0,87 g l-cyklopropyl-6,7-difluor-1,4-dihydro-8-(3,3-dimetylbutin-l-yl)-4-okso-3-kinolinkarboksylsyre-etylester (46% av det teoretiske).
Smeltepunkt: 170-172°C
Eksempel Z9
l- cyklopropyl- 6 , 7- difluor- l. 4- dihydro- 8-( 3. 3- dimetylbutin- l-yl )- 4- okso- 3- kinolinkarboksylsyre
Forsepning av 0,75 g av esteren fra eksempel Z8 tilsvarende eksempel Z7 gir 0,56 g l-cyklopropyl-6,7-difluor-l,4-dihydro-8-(3-dimetylbutin-l-yl)-4-okso-3-kinolinkarboksylsyre ( 81% av det teoretiske).
Smeltepunkt: 199-201°C
Eksempel Z10 l-( 2. 4- dl fluorfenvl)- 6. 7- dl fluor- 1. 4- dihvdro- 8-( trimetyl-sllyletinvl)- 4- okso- 3- kinolinkarboksylsyre- etylester 6,7 g 8-brom-l-(2,4-difluorfenyl )-6,7-difluor-l,4-dihydro-4-okso-3-kinolinkarboksylsyre-etylester (eksempel Z20), 10,8 g tributylstannyl-trimetylsilyl-acetylen og 0,87 g tetrakis-(trifenylfosfin)-palladium(0) oppvarmes i 50 ml absolutt toluen i 24 timer under en nitrogenatmosfære til tilbakeløp. Ved —18°C utkrystalliserer man produktet fra reaksjonsblandingen. Man oppnår 4,8 g l-(2,4-difluorfenyl)-6,7-difluor-l j4-dihydro-8-(trimetylsilyletinyl )-4-okso-3-kinolinkarboksylsyre-etylester (69% av det teoretiske).
Smeltepunkt: 173-174°C
Eksempel Zll
l-( 2. 4- difluorfenvl)- 8- etinvl- 6. 7- difluor- 1. 4- dihvdro- 4- okso-3- kinolinkarboksylsyre- etylester
En oppløsning av 4,6 g l-(2,4-difluorfenyl)-6,7-difluor-l,4-dihydro-8-(trimetylsilyletinyl )-4-okso-3-kinolinkarboksylsyre-etylester i 20 ml kloroform dryppes ved romtemperatur til en oppløsning av 2 g kaliumf luorid i en oppløsnings-middelblanding av 3 ml vann, 25 ml kloroform og 50 ml dimetylformamid. Man omrører i en time ved ca. 20° C, det tilsettes ytterligere kloroform til reaksjonsblandingen, det hele rystes ut flere ganger med vann, den organiske fase tørkes og dampes inn. Den oppnådde rest omkrystalliseres fra metanol. Man oppnår 3,4 g l-(2,4-difluorfenyl)-8-etinyl-6,7-difluor-l , 4 - dihydro-4-okso-3-kinolinkarboksylsyre-etylester (87% av det teoretiske).
Smeltepunkt: 189°C
Eksempel Z12
l-( 2. 4- difluorfenvl)- 8- etinyl- 6. 7- difluor- 1, 4- dihydro- 4- okso-3- kinolinkarboksylsyre
1,17 g l-(2,4-difluorfenyl)-8-etinyl-6,7-difluor-l,4-dihydro-4- okso-3-kinolinkarboksylsyre-etylester oppvarmes i en
blanding av 9 ml iseddik, 0,75 ml vann og 0,2 ml konsentrert svovelsyre i en time under tilbakeløp. Det ved romtemperatur utkrystalliserte faststoff suges av og tørkes. Man oppnår 0,98 g l-(2,4-difluorfenyl)-8-etinyl-6,7-difluor-l,4-dihydro-4-okso-3-kinolinkarboksylsyre (90% av det teoretiske).
Smeltepunkt: 220°C (spalting).
Eksempel Z13
l- c. ykloprop. yl- 6, 7- difluor- l . 4- dihydro- 4- okso- 8-( propin- l- yl )-3- kinolinkarboksylsyre- etvlester
7,5 g 8-brom-l-cyklopropyl-6,7-difluor-l,4-dihydro-4-okso-3-kinolinkarboksylsyre-etylester, 9,1 g 1-tributylstannyl-prop-1-in og 1,16 g tetrakis(trifenylfosfin)palladium(0) oppvarmes i 80 ml absolutt toluen i 8 timer under en nitrogenatmosfaere til tilbakeløp. Det ved -18°C utkrystalliserte faststoff suges av og tørkes. Man oppnår 2,05 g l-cyklopropyl-6,7-difluor-1,4-dihydro-4-okso-8-(propin-l-yl )-3-kinolinkarboksylsyre-etylester (31% av det teoretiske).
<1->H-NMR (200 MHz, CDC13): S 1,1-1,35 (m, 4H) , 1,40 (t, 3H),
2,16 (d, 3E), 4,1-4,3 (m, 1H), 4,35 (q, 2H),
8,15 (dd, 1E), 8,56 (s, 1E) ppm.
Smeltepunkt: 180-182°C
Eksempel Z14
l- cyklopropyl- 6. 7- difluor- l, 4- dihydro- 4- okso- 8-( propin- l- yl)-3- kinolinkarboksylsyre
1,4 g l-cyklopropyl-6,7-difluor-l,4-dihydro-4-okso-8-(propin-1-yl)-3-kinolinkarboksylsyre-etylester kokes i en blanding av 20 ml iseddik, 1,5 ml vann og 0,5 ml konsentrert svovelsyre i en time under tilbakeløp. Efter tilsetning av ca. 10 ml vann, isoleres det utfelte faststoff og tørkes. På denne måte oppnås 1,05 g l-cyklopropyl-6,7-difluor-1,4-dihydro-4-okso-8-(propin-l-yl )-3-kinolinkarboksylsyre (82% av det teoretiske).
<i>H-NMR (200 MHz, CDC13): S 1,4 (m, 4H), 2,26 (d, 3H),
4,4-4,6 (m, 1H), 8,16 (dd, 1H), 8,81 (s, 1H) ppm.
Smeltepunkt: 212-213°C
Eksempel Z15
l- etyl- 6, 7- difluor- l. 4- dihydr0- 8-( trimetylsilyletinvl1-4-okso- 3- kinolinkarboksylsyre- etylester
5,4 g 8-brom-l-etyl-6,7-difluor-l,4-dihydro-4-okso-3-kinolinkarboksylsyre-etylester (eksempel Z22), 10,8 g tributylstannyl-trimetylsilyl-acetylen og 0,87 g tetrakis-(trifenylfosfin)palladium(0) oppvarmes i 50 ml absolutt toluen under en nitrogenatmosfære i 24 timer under tilbake-løp. Reaksjonsblandingen dampes inn, resten omrøres i 100 ml heksan, det resulterende faststoff suges av og tørkes. Man oppnår 4,53 g l-etyl-6,7-difluor-l,4-dihydro-8-(trimetyl-silyletinyl)-4-okso-3-kinolinkarboksylsyre-etylester (80% av det teoretiske).
Smeltepunkt: 151-152°C.
Eksempel Z16
l- cyklopropyl- 6 . 7- difluor- l. 4 - dihydro- 8- ( tr i me tyl si lyl - etinyl)- 4- okso- 3- kinolinkarboksylsyre- etylester
1,64 g 8-klor-l-cyklopropyl-6,7-difluor-1,4-dihydro-4-okso-3-kinolinkarboksylsyre-etylester, 3 g tributylstannyl-trimetylsilyl-acetylen og 0,29 g tetrakis(trifenylfosfin)palladium(0) oppvarmes i 20 ml absolutt toluen i 24 timer under nitrogen til tilbakeløp. Reaksjonsblandingen avkjøles til ca. —18°C og filtreres. Efter tørking av resten oppnår man 0,74 g 1-cyklopropyl-6,7-difluor-l,4-dihydro-8-(trimetylsilyletinyl )-4-okso-3-kinolinkarboksylsyre-etylester (38% av det teoretiske ).
Eksempel Z17
l-cyklopropyl-6,7-difluor-l,4-dihydro-8-(3-metyl-but-3-en-l-inyl)-4-okso-3-kinolinkarboksylsyre-etylester 1,86 g 8-brom-l-cyklopropyl-6,7-difluor-l,4-dihydro-4-okso-3-kinolinkarboksylsyre-etylester, 2,8 g l-tributylstannyl-3-
metyl-but-3-en-l-in og 0,29 g tetrakis(trifenylfosfin)-palladium(O) oppvarmes i 20 ml absolutt toluen i 6 timer under en nitrogenatmosfære til tilbakeløp. Reaksjonsblandingen filtreres varm, dampes inn og resten omrøres med heksan. Efter avsuging og tørking oppnås 1,43 g l-cyklopropyl-6 , 7-dif luor-1 ,4-dihydro-8-(3-metyl-but-3-en-l-inyl )-4-okso-3-kinolinkarboksylsyre-etylester (80% av det teoretiske).
Smeltepunkt: 169-171°C.
Eksempel Z18
l- cyklopropyl- 6. 7- difluor- l. 4- dihydro- 8-( 3- metyl- but- 3- en- l-invl)- 4- okso- 3- kinolinkarboksylsyre
0,715 g l-cyklopropyl-6,7-difluor-l,4-dihydro-8-(3-metyl-but-3-en-l-inyl)-4-okso-3-kinolinkarboksylsyre-etylester oppvarmes i en blanding av 10 ml iseddik, 0,5 ml vann og 0,2 ml konsentrert svovelsyre i VA - time under tilbakeløp. Til reaksjonsblandingen settes 100 ml vann. Det utfelte faststoff suges av, vaskes efter med vann og tørkes. Man oppnår 0,53 g 1- cyklopropyl-6 ,7-difluor-l,4-dihydro-8-(3-metyl-but-3-en-l-inyl)-4-okso-3-kinolinkarboksylsyre (80% av det teoretiske).
Smeltepunkt: 204-206°C.
Eksempel Z19
2- ( 3- brom- 2. 4. 5- trifluor- benzoyl)- 3-( 2. 4- difluorfenvlamino)-akrvlsyre- etylester
Til 40 g (0,1 mol) 2-(3-brom-2,4,5-trifluor-benzoyl)-3-etoksy-akrylsyre-etylester i 180 ml etanol settes det under isavkjøling 14,5 g (0,11 mol) 2,4-difluor-anilin. Man lar blandingen stå over natten ved 10°C, suger av det utfelte bunnfall, vasker med kold etanol og tørker under vakuum.
Utbytte: 38 g (81% av det teoretiske).
Smeltepunkt: 102-103°C (under spalting) (fra isopropanol).
Eksempel Z20
8- brom- l-( 2. 4- difluorfenvl1- 6. 7- dlfluor- 1. 4- dihydro- 4- okso- 3-kinolinkarboksylsyre- etylester 38 g (82 mmol) 2-(3-brom-2,4,5-trifluor-benzoyl)-3-(2,4-difluorfenylamino )akrylsyre-etylester oppvarmes i 200 ml dimetylformamid med 7,6 g natriumfluorid i 2 timer under tilbakeløp. Blandingen helles på isvann, bunnfallet suges av, vaskes godt med vann og tørkes ved 80 °C i et luftsirku-lasjonsskap.
Utbytte: 34,7 g (95% av det teoretiske).
Smeltepunkt: 208-210"C (under spalting) (fra glykolmonometyleter).
Ved sur forsepning av denne ester oppnår man 8-brom-l-(2,4-difluorfenyl )-6,7-difluor-l,4-dihydro-4-okso-3-kino1in-karboksylsyre med smeltepunkt 210-221°C (under spalting).
Eksempel Z21
2-( 3- brom- 2. 4. 5- trifluor- benzoyl)- 3- etylamino- akrylsvre- etylester
Til 20 g (0,05 mol) 2-(3-brom-2,4,5-trifluor-benzoyl)-3-etoksy-akrylsyre-etylester i 40 ml etanol settes det under isavkjøling 5,5 g av en 50 %-ig vandig etylaminoppløsning. Man lar blandingen stå over natten ved 10°C, til suspensjonen settes 200 ml vann, man suger av det utfelte bunnfall, vasker med vann og tørker ved 60°C under vakuum.
Utbytte: 17,3 g (91% av det teoretiske).
Smeltepunkt: 101-102°C (under spalting) (fra isopropanol).
Eksempel Z22
8- brom- l- etyl- 6, 7- difluor- l. 4- dihydro- 4- okso- 3- kinolinkarboksylsyre- etylester 16 g (42 mmol) 2-(3-brom-2,4,5-trifluor-benzoyl)-3-etylamino-akrylsyre-etylester fremstilles analogt eksempel Z20.
Utbytte: 14,6 g (96% av det teoretiske).
Smeltepunkt: 172-173" C (under spalting) (fra glykolmonometyleter).
Ved sur forsepning oppnår man fra denne ester 8-brom-l-etyl-6,7-difluor-l,4-dihydro-4-okso-3-kinolinkarboksylsyre med smeltepunkt 215-217°C (under spalting).
Eksempel Z23
4- metvlamino- l. 3. 3a. 4, 7. 7a- heksahvdroisoindol
Metode I:
14,4 g (60 mmol) 70 %-ig 1-(tert-butyloksykarbonylamino)-l,3-butadien ["J. Org. Chem.", 43»2164 (1978)] dryppes som oppløsning i 30 ml absolutt tetrahydrofuran til foreliggende 10,1 g (60 mmol) N-trimetylsilylmaleinimid ["J. Org. Chem.", 40»24 (1975)] i 30 ml absolutt tetrahydrofuran. Efter at den eksoterme reaksjonen har gitt seg, koker man ennu en time under tilbakeløpskjøling.
Den avkjølte reaksjonsblanding dryppes så under nitrogen til foreliggende 7,6 g (0,2 mol) litiumaluminiumhydrid i 200 ml absolutt tetrahydrofuran. Derefter kokes det hele i 14 timer under tilbakeløpskjøling. Til den avkjølte reaksjonsblanding dryppes så efter hverandre til 7,6 g vann i 23 ml tetrahydrofuran, 7,6 g 10 %-ig natronlut og 22,8 g vann. Saltene filtreres av og dampes inn under vakuum. Resten på 10,3 g destilleres ved 87°C/0,8 mbar.
Destillatet tas opp i 80 ml absolutt pentan, filtreres og produktet krystalliseres ved avkjøling til —70°C.
Utbytte: 3,3 g
Smeltepunkt: 72-82°C.
Ved behandling med ekvimolare mengder 2N saltsyre oppnår man 4-metylamino-l,3,3a,4,7,7a-heksahydro-isoindol-dihydroklorid med smeltepunkt 265-268°C (fra metanol).
Metode II:
a) 4-(tert-butyloksykarbonylamino)-l,3-diokso-l,3,3a,4,7,7a-heksahydroisoindol.
48,0 g (0,5 mol maleinimid bringes inn i 200 ml absolutt tetrahydrofuran og man drypper til 120 g (0,5 mol) ca. 70 %-ig l-(tert-butyloksykarbonylamino)-l,3-butadien som oppløsning i 500 ml absolutt tetrahydrofuran, hvorved temperaturen holdes ved 20 til 30°C. Man omrører over natten ved romtemperatur. Derefter dampes det hele inn og omkrystalliseres fra eddiksyre-etylester. Man oppnår 57 g av et produkt med et smeltepunkt på 177 til 182°C. Fra moderluten oppnår man ytterligere 13 g med et smeltepunkt på 158 til 160°C.
b) 4-metylamino-l,3,3a,4,7,7a-heksahydroisoindol.
Man går ut fra 27,1 g (0,71 mol) 1 itiumaluminiumhydrid
under nitrogen i 300 ml absolutt tetrahydrofuran og drypper til en oppløsning av 57 g (0,21 mol) 4-(tert-butyloksykarbonylamino)-l,3-diokso-l,3,3a,4,7,7a-heksahydroisoindol i 570 ml absolutt tetrahydrofuran. Derefter koker man over natten under tilbakeløpskjøling. Efter avkjøling drypper man efter hverandre til 27,1 g vann i 82 ml tetrahydrofuran, 27,1 g 10 %-ig natronlut og 81,3 g vann. Saltene suges av, vaskes med tetrahydrofuran og filtratet dampes inn under vakuum. Resten destilleres i høyvakuum.
Utbytte: 19,1 g.
Eksempel Z24
4- amino- l. 3. 3a. 4. 7. 7a- heksahydro- isoindol
13,3 g (50 mmol) 4-tert-butyloksykarbonylamino-l,3-diokso-1,3,3a,4,7,7a-heksahydro-isoindol (fra eksempel Z23, metode
II) omrøres i 166 ml trif luoreddiksyre over natten ved romtemperatur. Derefter destilleres trifluoreddiksyren av ved 10 mbar og resten befris ved 50°C under høyvakuum for syrerester. Derefter tas det hele opp i absolutt tetrahydrofuran og dampes inn under vakuum. Resten tas opp i 100 ml absolutt tetrahydrofuran og dryppes under nitrogen til en oppløsning av 11,3 g (0,3 mol) litiumaluminiumhydrid i 300 ml absolutt tetrahydrofuran. Derefter koker man i 16 timer under tilbakeløp. Efter avkjøling dryppes det efter hverandre til 11,3 g vann i 34 ml tetrahydrofuran, 11,3 ml 10 %-ig natronlut og 34 ml vann. Resten suges av og vaskes med tetrahydrofuran. Filtratet dampes inn og resten destilleres.
"Utbytte: 2,2 g
Innhold: 92% (bestemt gasskromatografisk)
Kokepunkt: 70"C/0,2 mbar.
Eksempel Z25
7- metvl- 4- metylamino- l. 3. 3a, 4, 7. 7a- heksahydro- isoindol I analogi med eksempel Z23, metode I, omsetter man 21,9 g (0,12 mol) l-(tert-butyloksykarbonylamino)-l,3-pentadien med 20,3 g (0,12 mol) N-trimetylsilyl-maleinimid og reduserer derefter med 15,2 g (0,4 mol) litiumaluminiumhydrid. Råproduktet omkrystalliseres fra tetrahydrofuran.
Utbytte: 6,2 g
Smeltepunkt: 106-108°C.
Eksempel Z26
l- cyklopropyl- 6, 7- difluor- l, 4- dihydro- 8-( 3- metoksy- propin- l-yl)- 4- okso- 3- kinolinkarboksylsyre A) Til 1,86 g (5 mmol) 8-brom-l-cyklopropyl-6,7-difluor-1,4-dihydro-4-okso-3-kinolinkarboksylsyre-etylester settes det i 20 ml absolutt toluen til 2,5 g (7 mmol) 1-tributyl-stannyl-3-metoksy-propin og 0,29 g (tilsvarende 5 mol-%) tetrakis-(trifenylfosfin )-palladium(0) og det hele oppvarmes 1 5 timer under nitrogen. Reaksjonsblandingen dampes inn, resten omrøres med heksan, faststoffet suges av og renses kromatografisk over noe silikagel.
Utbytte: 0,74 g (41% av det teoretiske) 1-cyklopropyl-6,7-difluor-l,4-dihydro-8-(3-metoksy-propin-l-yl)-4-okso-3-kinolinkarboksylsyre-etylester.
Smeltepunkt: 144-146°C.
B) 0,36 g (1 mmol) av produktet fra trinn A oppvarmes i en blanding av 3 ml iseddik, 0,2 ml vann og 0,05 ml konsentrert svovelsyre i en time under tilbakeløp. Blandingen helles på vann, bunnfallet filtreres av og omkrystalliseres fra etanol.
Utbytte: 153 mg (46% av det teoretiske) 1-cyklopropyl-6,7-difluor-l,4-dihydro-8-(3-metoksy-propin-l-yl)-4-okso-3-kinolinkarboksylsyre.
Smeltepunkt: 170-172°C.
<i>H-NMR (200 MHz, CDC13): S 1,24 (m, 2H), 1,4 (m, 2H),
3,45 (s, OCH3), 4,35 (m, 1H) , 4,41 (s, 0-CH2-),
8,27 ("t", 1H), 8,87 (s, 1E) ppm.
FREMSTILLING AV VIRKSOMME STOFFER
Eksempel 1
A) 2,32 g (8 mmol) l-cyklopropyl-8-etinyl-6,7-difluor-1,4-dihydro-4-okso-3-kinolinkarboksylsyre oppvarmes i en blanding av 60 ml acetonitril og 30 ml dimetylformamid med 0,92 g (8 mmol) 1,4-diazabicyklo[2.2.2]oktan og 1,2 g (12 mmol) N-metylpiperazin i en time under tilbakeløp. Suspensjonen dampes inn, resten omrøres med acetonitril og det ikke-oppløste krystallisat suges av og tørkes.
Utbytte: 1,83 g (62% av det teoretiske) l-cyklopropyl-8-etinyl-6-f luor-1,4-dihydro-7-(4-metyl-l-piperazinyl )-4-okso-3-kinolinkarboksylsyre.
Smeltepunkt: 228-230°C (under spalting).
<i>H-NMR (d<6->DMF): S 4,95 (s, -C<=>C-H) ppm.
B) Med 2-metylpiperazin oppnår man på analog måte 1—cyklo-propyl-8-etinyl-6-fluor-l,4-dihydro-7-(3-metyl-l-piperazinyl)-4-okso-3-kinolinkarboksylsyre.
^H-NMR (d<6->DMS0): S 5,03 (s, -C<=>C-H) ppm.
Massespektrum: m/e 369 (M<+>), 325 (M<+->C02), 300, 293, 269,
243, 44 (C02).
Analogt eksempel 1 oppnår man med produktene fra eksemplene Z14, Z7 og Z9:
Eksempel 2 (R=CH3: l-cyklopropyl-6-f luor-1,4-dihydro-7-(4-metyl-l-piperazinyl )-4-okso-8-(propin-l-yl )-3-kinolinkarboksylsyre.
Smeltepunkt: 246-249"C (under spalting).
Eksempel 3 (R=CH2CH2CH2CH3: l-cyklopropyl-6-fluor-8-(heksin-1-yl)-l,4-dihydro-7-(4-metyl-l-piperazinyl)-4-okso-3-kinolinkarboksylsyre.
Smeltepunkt: 206-208°C (under spalting).
Eksempel 4 (R=C(CH3)3: l-cyklopropyl-8-(3,3-dimetylbutin-l-yl )-6-f luor-1, 4-dihydro-7-(4-metyl-l-piperazinyl )-4-okso-3-kinolinkarboksylsyre.
Smeltepunkt: 234-237°C (under spalting).
Eksempel 5
Analogt eksempel 1 omsetter man med cis-2,8-diazabicyklo[4.3.0]nonan til l-cyklopropyl-7-(cis-2,8-diazabicyklo[4 . 3 . 0]non-8-yl )-8-etinyl-6-fluor-1, 4-dihydro-4-okso-3-kinolinkarboksylsyre med smeltepunkt 225-227°C (under spalting).
<1->H-NMR (d<6->DMF): S 4,9 (s, -CEC-H) ppm.
Eksempel 6
3,6 g (12 mmol) l-cyklopropyl-8-etinyl-6,7-difluor-1,4-dihydro-4-okso-3-kinolinkarboksylsyre oppvarmes i en blanding av 120 ml acetonitril og 60 ml dimetylformamid med 1,56 g (14 mmol) 1,4-diazabicyklo[2.2.2]oktan og 2,75 g (18 mmol) 3-(2,2-dimetylpropylidenamino)pyrrolidin i en time under tilbakeløp. Oppløsningen dampes inn, resten omrøres med ca. 100 ml vann (pH 7), bunnfallet suges av, vaskes med vann og suspenderes derefter for fullstendig avspalting av beskyttelsesgruppen i 50 ml vann og behandles i en time i et ultralydbad. Derefter suges det hele av, vaskes med vann og tørkes ved 80°C under vakuum.
Utbytte: 3,8 g (82% av det teoretiske 7-(3-amino-l-pyrroli-dinyl )-1-cyklopropyl-8-etinyl-6-f luor-1,4-dihydro-4-okso-3-kinolinkarboksylsyre-hydrat.
Smeltepunkt: 193-196°C (under spalting).
Eksempel 7
A) Analogt eksempel 1 omsetter man med 3-tert-butoksy-karbonylamino-3-metyl-pyrrolidin til 7-(3-tert-butoksy-karbonyl -3-metyl-l-pyrrolidinyl)-1-cyklopropyl-8-etinyl-6-fluor-1,4-dihydro-4-okso-3-kinolinkarboksylsyre med smeltepunkt 244-246°C (under spalting).
%-NMR (d<6->DMS0): 5 4,92 (s, -C<=>C-H) ppm.
B) 500 mg av produktet fra trinn A oppløses i 5 ml trifluoreddiksyre under isavkjøling, oppløsningen dampes inn under vakuum, resten krystalliseres ved omrøring med tre ganger ca. 1 ml etanol, saltet suges av, vaskes med etanol og tørkes.
Utbytte: 270 mg (52% av det teoretiske) 7-(3-amino-3-metyl-l-pyrrolidinyl)-l-cyklopropyl-8-etinyl-6-fluor-1,4-dihydro-4-okso-3-kinolinkarboksylsyre-trifluoracetat. Smeltepunkt: 242-244°C (under spalting).
Eksempel 8
Analogt eksempel 1 omsettes med 2.oksa-5,8-diazabicyklo-[4.3.0]nonan til l-cyklopropyl-8-etinyl-6-fluor-1,4-dihydro-7-(2-oksa-5,8-diazabicyklo[4.3.0]non-8-yl)-4-okso-3-kinolinkarboksylsyre med smeltepunkt 290°C (under spalting; sintrer allerede fra ca. 170°C).
<1->H-NMR (d<6->DMS0): S 5,0 (s, -CEC-H) ppm.
Eksempel 9
Analogt eksempel 1 omsettes 2-oksa-5,8-diazabicyklo[4.3.0]-nonan med produktet fra eksempel Z13 til 1—cyklopropyl-6- fluor-1,4-dihydro-7-(2-oksa-5,8-diazabicyklo[4.3.0]non-8-yl )-4-okso-8-(propin-l-yl )-3-kinolinkarboksylsyre med smeltepunkt 241-242°C (under spalting).
Eksempel 10
A) Til 303 mg (1 mmol) av produktet fra eksempel Z14 settes det i en blanding av 6 ml acetonitril og 3 ml dimetylformamid til 240 mg 3-tert-butoksykarbonylamino-3-metyl-pyrrolidin og 134 mg (1,2 mmol) 1,4-diazabicyklo[2.2 .2]-oktan, hvorefter det hele omrøres i 2 timer under tilbakeløp. Det hele dampes inn under vakuum, omrøres med 30 ml vann og tørkes ved 80°C under vakuum.
Utbytte: 420 mg (87% av det teoretiske) 7-(3-tert-butoksykarbonylamino-3-metyl-l-pyrrolidinyl)-1-cyklopropyl -6 -fluor- 1 ,4-dihydro-4-okso-8-(propin-l-yl ) - 3-kinolinkarboksylsyre.
Smeltepunkt: 195-196°C (under spalting).
-^H-NMR (d<6->DMS0): S 1,42 (s, CE3på pyrrolidin),
2,12 (s, CH3-C<=>C-) ppm.
B) 180 mg av produktet fra trinn A oppløses ved 0°C i 1,6 ml trifluoreddiksyre og oppløsningen dampes inn efter 1,25 timer. Resten renses kromatografisk (kiselgel; diklor-metan'.metanol: 17 %-ig vandig ammoniakk = 30:8:1). Man isolerer 10 mg 7-(3-amino-3-metyl-l-pyrrolidinyl )-1—cyklopropyl-6-fluor-1,4-dihydro-4-okso-8-(propin-l-yl)-
3-kinolinkarboksylsyre med smeltepunkt 209-210°C (under spalting).
Massespektrum: m/e 383 (M<+>), 309, 298, 267 (100%), 133, 70.
Eksempel 11
Analogt eksempel 1 omsetter man produktet fra eksempel Z12 med N-metylpiperazin til 8-etinyl-6-fluor-l-(2,4-difluor-fenyl )-l ,4-dihydro-7-(4-metyl-l-piperazinyl )-4-okso-3-kinolinkarboksylsyre med smeltepunkt 193-195°C (under spalting).
<1>H-NMR (CDC13): 5 3,35 (s, -C<=>CH).
Eksempel 12
Analogt eksempel 1 omsetter man med 3-metyl-3,8-diazabicyklo-[4.3.0]nonan og renser det som råprodukt dannede 1-cyklopropyl -8-etinyl -6 -f luor-1 ,4-dihydro-7-(3-metyl-3 ,8-diazabicyklo[4.3.0]non-8-yl)-4-okso-3-kinolinkarboksylsyre kromatografisk (kiselgel; diklormetan:metanol:20 %-ig vandig ammoniakk 2:4:1).
^H-NMR (CDCI3): 5 4,15 (s, -C<=>CH).
Eksempel 13
Analogt eksempel 1 omsetter man med 3-metyl-3,7-diazabicyklo-[3.3.0]oktan til l-cyklopropyl-8-etinyl-6-fluor-1,4-dihydro-7-(7-metyl-3,7-diazabicyklo[3.3.0]okt-3-yl ) -4-okso-3-kinolinkarboksylsyre med smeltepunkt 212-216°C (under spalting).
<1->NMR (d<6->DMF): S 4,95 (s, -CEC-H).
Eksempel 14
Analogt eksempel 1 omsettes med 4-metylamino-l,3,3a,4,7,7a-heksahydroisoindol til l-cyklopropyl-8-etinyl-6-fluor-1,4-dihydro-7-(4 -metyl am ino-1,3, 3a, 4 ,7 , 7a-heksahydroisoindol-2-yl)-4-okso-3-kinolinkarboksylsyre med smeltepunkt 128-133°C (under spalting).
<1>H-NMR (d<6->DMSO): S 4,93 (s, -C<=>CE) ppm.
Eksempel 15
164 mg (0,5 mmol) av produkt fra eksempel Z18 omsettes analogt eksempel 1 med 1-metylpiperazin til 120 mg 1-cyklopropy 1 -6-f luor-1,4-dihydro-8-(3-metyl-but-3-en-l-inyl )-7-(4-metyl-l-piperazinyl)-4-okso-3-kinolinkarboksylsyre med smeltepunkt 195-19VC (under spalting) (omkrystallisert fra glykolmonometyleter).
■^E-NMR (CDC13): § 5,36 (m, >C=CE2), 2,4 (s, N-CE3),
3,0 (t, C-CE3)
Eksempel 16
O
Analogt eksempel 15 omsettes med 2 ,8-diazabicyklo[4.3.0]nonan til l-cyklopropyl-7-(2,8-diazabicyklo[4.3.0]non-8-yl)-6-f luor-1 , 4-dihydro-8-(3-metyl-but-3-en-l-inyl) -4-okso-3-kinolinkarboksylsyre med smeltepunkt 201-202°C (under spalting).
Eksempel 17
Analogt eksempel 15 omsettes med
B. 3-hydroksypyrrolidin
til de følgende forbindelser:
B . 1 - cyk lopropyl-6-fluor-l,4-dihydro-7-( 3-hy dr ok sy-1- pyrrolidinyl )-8-(3-metyl-but-3-en-l-inyl )-4-okso-3-kinolinkarboksylsyre,
Smeltepunkt 190-198°C (under spalting),
Eksempel 18
100 mg av produktet fra eksempel 1 oppløses i 40 ml IN saltsyre og omrøres i 2 timer ved 30° C. Man oppnår en suspensjon som dampes inn. Resten omrøres med' litt isopropanol , resten suges av, vaskes med isopropanol og tørkes ved 90°C under vakuum.
Utbytte: 0,1 g (83% av det teoretiske) 8-(1-klorvinyl)-l-cyklopropyl-6-fluor-1,4-dihydro-7-(4-metyl-l-piperazinyl)-4-okso-3-kinolinkarboksylsyre-hydroklorid.
Smeltepunkt: 251-252°C (under spalting).
<1>H-NMR (d<6->DMSO): S 6,0 (dd, -C=CH2) ppm.
Eksempel 19
A) 100 mg av produktet fra eksempel 2 oppvarmes i 58 ml 4N saltsyre i 5 timer til 60°C. Blandingen dampes inn, resten omrøres med dietyleter og tørkes ved 70°C under vakuum.
Utbytte: 90 mg cis-trans-8-(1-klor-l-propenyl)-l-cyk lopropyl-6-fluor-l,4-dihydro-7-(4-metyl-l-pipera-zinyl)-4-okso-3-kinolinkarboksylsyre-hydroklorid. Smeltepunkt: 236-237°C (under spalting).
Massespektrum: m/e 419 (M<+>), 71, 58 (100%), 43, 36.
■^H-NMR (d<6->DMS0): 5 6,12 og 6,35 (q, -C=CH-CH3;
to signaler for cis-trans-former).
B) Analogt oppnår man med produktet fra eksempel 3 cis-trans-8- ( 1-k 1 or-1-heksenyl )-l-cyklopropyl-6-fluor-1,4-dihydro-7-(4-metyl-l-piperazinyl)-4-okso~3-kinolinkarboksylsyre-hydroklorid. Massespektrum: m/e 461 (M<+>), 425 (M-HC1), 71, 58 (100%), 43, 36. Eksempel 20
370 mg av produktet fra eksempel 10A oppløses i 9 ml halvkonsentrert saltsyre og oppløsningen dampes inn under høyvakuum.
Utbytte: 340 mg cis-trans-7-(3-amino-3-metyl-l-pyrrolidinyl )-8-(1-klor-l-propenyl )-l-cyklopropyl-6-fluor-1,4-dihydro-4-okso-3-kinolinkarboksylsyre-hydroklorid.
1-H-NMR (d<6->DMS0): S 6,19 og 6,36 (q, >C=CH-CH3; to signaler
for cis-trans-former).
Eksempel 21
10 mg av produktet fra eksempel 11 oppvarmes i 4,5 ml 2,5N saltsyre i en time til 60° C. Blandingen dampes inn og som rest oppnår man 8-(1-klorvinyl)-6-fluor-l-(2,4-difluorfenyl)-1 ,4-dihydro-7-(4-metyl-l-piperazinyl )-4-okso-3-kinolinkarboksylsyre-hydroklorid.
Massespektrum: m/e 477 (M<+>), 442 (M<+->C1), 36 (100%, HC1).
Eksempel 22
Til 291 mg (1 mmol) av produktet fra eksempel Z2 settes det i en blanding av 20 ml acetonitril og 10 ml dimetylformamid, 240 mg (2,2 mmol) 1,4-diazabicyklo[2.2.2]oktan og 360 mg (2,3 mmol) 3-(2,2-dimetyl-propylidenamino)-pyrrolidin og blandingen oppvarmes i 32 timer under tilbakeløp. Det hele dampes inn, hvorefter den mørke oljelignende rest røres med 10 ml vann og de 103 mg dannet faststoff suges av og renses kromatografisk (silikagel: diklormetanrmetanol:17 %-ig vandig ammoniakk 30:8:1).
Utbytte: 58 mg (16% av det teoretiske) 7-(3-amino-l-pyrroli-dinyl )-l-cyklopropyl-6-f luor-1 , 4-dihydro-4-okso-8-vinyl-3-kinolinkarboksylsyre.
Smeltepunkt: 179-182"C (under spalting).
CI-massespektrum: m/e 358 ([M+H]<+>), 340 ([M+H-H20]<+>).
Eksempel 23
Til 145 mg (0,5 mmol) av produktet fra eksempel Z2 blir det i en blanding av 10 ml acetonitril og 5 ml dimetylformamid satt 60 mg (0,54 mmol) 1,4-diazabicyklo[2.2.2]oktan og 140 mg (1,1 mmol) cis-2,8-diazabicyklo[4.3.0]nonan og oppvarmet i 4 timer til tilbakeløp. Blandingen dampes inn, røres med 5 ml vann og innstilles til pH 7 med fortynnet saltsyre. Bunnfallet suges av, vaskes med vann og tørkes ved 90°C under vakuum.
Utbytte: 120 mg (61% av det teoretiske) l-cyklopropyl-7-(cis-2,8-diazabicyklo[4.3.0]non-8-yl)-6-fluor-1,4-dihydro-4-okso-8-vinyl-3-kinolinkarboksylsyre.
Smeltepunkt: 205-207°C (under spalting).
<1->H-NMR (CF3COOD): 5 5,05 (d, 1H), 5,7 (d, 1H), 7,55 (dd,
1H), (signalgruppper for -CH=CH2)•
Eksempel 24
Analogt eksempel 1 omsetter man med produktet fra eksempel Z26 og oppnår l-cyklopropyl-6-fluor-1,4-dihydro-7-(4-metyl-l-piperazinyl)-8-(3-metoksy-propin-l-yl)-4-okso-3-kinolinkarboksylsyre med smeltepunkt 187-189°C.
^H-NMS (CDCI3): § 8,95 (s, 1E), 8 (d, 1E),
4,37 (s, 0-CE2), 4,35 (m, 1E), 3,58 (m, 4E),
3,43 (s, O-CE3), 2,58 (m, 4H), 2,38 (s, N-CE3), 1,33 (m, 2E), 1,02 (m, 2E) ppm.
Eksempel 25
Analogt eksempel 1 omsetter man med 3,7-diazabicyklo[3.3.0]-oktan, kromatograferer reaksjonsproduktet på silikagel med diklormetan:metanol:17 %-ig ammoniakk (30:8:1) som eluerings-middel og oppnår l-cyklopropyl-6-fluor-1,4-dihydro-4-okso-3-kinolinkarboksylsyre som "stivnet skum".
•^H-NMR (d<6->DMS0): S 4,9 (s, -C<=>CH).

Claims (6)

1. Kinolonkarboksylsyrederivater,karakterisertved formel (I)
der R<1>betyr cyklopropyl eller eventuelt med halogen, en til tre ganger substituert fenyl, R<2>betyr hydrogen, X<*>betyr hydrogen, X<2>betyr -C=CE-R<3>eller -C<=>C-R<5> R4 der R<3>betyr hydrogen, R<4>betyr hydrogen eller halogen og R<5>betyr hydrogen, C^^-alkyl, C2_3~alkenyl eller alkoksymetyl med 1 til 3 C-atomer i alkoksydelen, og Y betyr
der R<6>betyr hydrogen, eventuelt med hydroksy eller metoksy substituert rett eller forgrenet C^^-alkyl, cyklopropyl, oksoalkyl med 1 til 4 C-atomer, acyl med 1 til 3 C—atomer, R<7>betyr hydrogen, metyl, fenyl, tienyl eller pyridyl, R» betyr hydrogen eller metyl, R<9>betyr hydrogen eller metyl, R<*0>betyr hydrogen eller metyl, R<12>betyr hydrogen, metyl, amino, eventuelt med hydroksy substituert alkyl- eller dialkylamino med 1 eller 2 C—atomer i alkyldelen, aminometyl, aminoetyl, eventuelt med hydroksy substituert alkyl- eller dialkylaminometyl med 1 eller 2 C-atomer i alkyldelen eller 1-imidazolyl, R<*3>betyr hydrogen, hydroksy, metoksy, metyltio eller halogen, metyl, hydroksymetyl, r<!4>betyr hydrogen eller metyl, R20 betyr hydrogen, hydroksy,
hydroksymetyl eller
R<19>betyr hydrogen, eventuelt med hydroksy substituert C-^.g-alkyl, alkoksykarbonyl med 1 til 4 C-atomer i alkoksydelen eller C1_g-acyl, R<21>betyr hydrogen eller metyl , A betyr CEtø, 0 eller en direkte binding og n betyr 1 eller 2, og deres farmasøytisk godtagbare hydrater og syreaddisjonssalter samt alkali-, jordalkali-, sølv- og guanidiniumsalter.
2. Forbindelser med formel (I) ifølge krav 1,karakterisert vedat: R<*>betyr cyklopropyl eller eventuelt med halogen en eller to ganger substituert fenyl, R2 betyr hydrogen, X<1>betyr hydrogen, X<2>betyr -C=CH-R3 eller -C=C-R<5>i. der R<3>betyr hydrogen, R<4>betyr hydrogen og R<5>betyr hydrogen C1_4-alkyl eller C2_3-alkenyl Y betyr
r<6>betyr hydrogen, eventuelt med hydroksy substituert rett eller forgrenet C^_g-alkyl, oksoalkyl med 1 til 4 C—atomer, R<7>betyr hydrogen, metyl eller fenyl, R^ betyr hydrogen eller metyl, R<9>betyr hydrogen eller metyl, R<*2>betyr hydrogen, metyl, amino, metylamino, dimetylamino, aminometyl, metylaminometyl eller etylaminometyl, R<13>betyr hydrogen, hydroksy, metoksy, fluor, metyl eller hydroksymetyl, R<20>betyr
der r<!9>betyr hydrogen, metyl eller etyl, R<21>betyr hydrogen eller metyl, A betyr CH2, 0 eller en direkte binding og n betyr 1 eller 2.
3. Forbindelser med formel (I) ifølge krav 1,karakterisert vedat: Ri betyr cyklopropyl eller eventuelt med fluor en eller to ganger substituert fenyl, R<2>betyr hydrogen,X<1>betyr hydrogen, X2 betyr
eller -C=C-R5 derR<5>betyr hydrogen, C^_4-alkyl eller C2_3alkenyl, og Y betyr
der R^ betyr hydrogen, metyl, eventuelt med hydroksy substituert etyl, R<7>betyr hydrogen eller metyl, r<8>betyr hydrogen eller metyl, R<9>betyr hydrogen eller metyl, R<l2>betyr hydrogen, metyl, amino, metylamino, aminometyl eller etylaminometyl, R<13>betyr hydrogen, hydroksy eller metoksy, R<20>betyr
derR<19>betyr hydrogen eller metyl, R<21>betyr hydrogen eller metyl, A betyr CH2, 0 eller en direkte binding og n betyr 1.
4 . Kinolonkarboksylsyrederivater,karakterisertved formel (II)
der R<1>,R<2>,X<1>og X<2>har den ovenfor angitte betydning, og X<3>betyr halogen og særlig fluor eller klor.
5. Legemidler,karakterisert vedat de inneholder et kinolonkarboksylsyrederivat ifølge krav 1.
6. Anvendelse av kinolonkarboksylsyrederivater ifølge krav 1 ved fremstilling av legemidler med antibakteriell virkning.
NO922639A 1991-07-19 1992-07-03 Kinolonkarboksylsyre-derivater med anti-bakteriell virkning, mellomprodukter for fremstilling derav, legemidler inneholdende forbindelsene samt forbindelsenes anvendelse ved fremstilling av legemidler NO302886B1 (no)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE4123918A DE4123918A1 (de) 1991-07-19 1991-07-19 8-vinyl- und 8-ethinyl-chinoloncarbonsaeuren

Publications (3)

Publication Number Publication Date
NO922639D0 NO922639D0 (no) 1992-07-03
NO922639L NO922639L (no) 1993-01-20
NO302886B1 true NO302886B1 (no) 1998-05-04

Family

ID=6436512

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO922639A NO302886B1 (no) 1991-07-19 1992-07-03 Kinolonkarboksylsyre-derivater med anti-bakteriell virkning, mellomprodukter for fremstilling derav, legemidler inneholdende forbindelsene samt forbindelsenes anvendelse ved fremstilling av legemidler

Country Status (22)

Country Link
EP (1) EP0523512B1 (no)
JP (1) JP3174405B2 (no)
KR (1) KR100240608B1 (no)
AT (1) ATE147733T1 (no)
AU (1) AU658901B2 (no)
CA (1) CA2073993A1 (no)
CZ (1) CZ282037B6 (no)
DE (2) DE4123918A1 (no)
DK (1) DK0523512T3 (no)
ES (1) ES2097835T3 (no)
FI (1) FI103043B (no)
GR (1) GR3022305T3 (no)
HU (1) HU219910B (no)
IE (1) IE80557B1 (no)
IL (1) IL102520A (no)
MX (1) MX9204110A (no)
NO (1) NO302886B1 (no)
PL (1) PL171910B1 (no)
RU (1) RU2077533C1 (no)
SK (1) SK279221B6 (no)
TW (1) TW201309B (no)
ZA (1) ZA925351B (no)

Families Citing this family (18)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE4121214A1 (de) * 1991-06-27 1993-01-14 Bayer Ag 7-azaisoindolinyl-chinolon- und -naphthyridoncarbonsaeure-derivate
DE4230804A1 (de) * 1992-09-15 1994-03-17 Bayer Ag 7-Isoindolinyl-chinolon- und -naphthyridon-Derivate
DE4303657A1 (de) * 1993-02-09 1994-08-11 Bayer Ag Neue Chinolon- und Naphthyridoncarbonsäurederivate
KR950018003A (ko) * 1993-12-09 1995-07-22 스미스클라인 비참 피엘씨 신규한 퀴놀론 유도체 및 그의 제조 방법
DE4418510A1 (de) * 1994-05-27 1995-11-30 Bayer Ag 1,9-überbrückte Thiazolol[3,4-a]chinolinderivate
DE4425659A1 (de) * 1994-07-20 1996-01-25 Bayer Ag Neue N1-diverse 6-Fluor-8-difluormethoxy substituierte Chinoloncarbonsäuren
DE4427530A1 (de) * 1994-08-04 1996-02-08 Bayer Ag Chinolon- und Naphthyridoncarbonsäure-Derivate
PT897919E (pt) * 1996-04-19 2004-11-30 Wakunaga Pharma Co Ltd Novos derivados do acido piridonacarboxilico ou seus sais e agentes anti-bacterianos contendo-os como ingrediente activo
WO1998024781A1 (fr) * 1996-12-04 1998-06-11 Daiichi Pharmaceutical Co., Ltd. Derives d'aminomethylpyrrolidine substitue
JP4669607B2 (ja) 1997-09-15 2011-04-13 ザ プロクター アンド ギャンブル カンパニー 抗微生物キノロン類、その組成物およびその使用
WO2005026147A1 (ja) 2003-09-10 2005-03-24 Kyorin Pharmaceutical Co., Ltd. ７−（４−置換−３−シクロプロピルアミノメチル−１−ピロリジニル）キノロンカルボン酸誘導体
US7563805B2 (en) 2005-05-19 2009-07-21 Daiichi Pharmaceutical Co., Ltd. Tri-, tetra-substituted-3-aminopyrrolidine derivative
WO2007037303A1 (ja) * 2005-09-28 2007-04-05 Daiichi Sankyo Company, Limited テトラ置換－５－アザスピロ[２．４]へプタン誘導体の製法およびその光学活性中間体
WO2007110835A2 (en) 2006-03-28 2007-10-04 The Procter & Gamble Company A coupling process for preparing quinolone intermediates
DK2001862T3 (da) 2006-03-28 2011-08-08 Warner Chilcott Co Llc Malatsalte og polymorfe af (3S,5S)-7-[3-amino-5-methyl-piperidinyl]-1-cyklopropyl-1,4-dihydro-8-methoxy-4-oxo-3-quinolincarboxylsyre
US8222407B2 (en) 2007-05-24 2012-07-17 Kyorin Pharmaceutical Co., Ltd. Mutilin derivative having heterocyclic aromatic ring carboxylic acid structure in substituent at 14-position
WO2019215182A1 (en) * 2018-05-09 2019-11-14 Bayer Animal Health Gmbh New quinoline derivatives
RU2757741C1 (ru) * 2021-03-01 2021-10-21 Федеральное государственное бюджетное учреждение науки Институт химической биологии и фундаментальной медицины Сибирского отделения Российской академии наук (ИХБФМ СО РАН) Производное ципрофлоксацина, обладающее антибактериальной активностью в отношении антибиотикоустойчивых штаммов микроорганизмов

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4123536A (en) * 1977-12-14 1978-10-31 Warner-Lambert Company Dialkyl ({[3-(alkoxycarbonyl)-1,4-dihydro-4-oxo-8-quinolinyl]amino}methylene)propanedioates
DE3705621C2 (de) * 1986-02-25 1997-01-09 Otsuka Pharma Co Ltd Heterocyclisch substituierte Chinoloncarbonsäurederivate
JPS62215572A (ja) * 1986-03-17 1987-09-22 Kyorin Pharmaceut Co Ltd キノロンカルボン酸誘導体
US5047538A (en) * 1990-04-12 1991-09-10 Warner-Lambert Company Quinolinecarboxylic acid antibacterial agents

Also Published As

Publication number Publication date
ATE147733T1 (de) 1997-02-15
JP3174405B2 (ja) 2001-06-11
HU219910B (hu) 2001-09-28
IE922348A1 (en) 1993-01-27
AU658901B2 (en) 1995-05-04
AU1966392A (en) 1993-01-21
HUT61741A (en) 1993-03-01
EP0523512B1 (de) 1997-01-15
IE80557B1 (en) 1998-09-23
SK219192A3 (en) 1998-08-05
NO922639L (no) 1993-01-20
DE59207880D1 (de) 1997-02-27
PL295331A1 (en) 1993-07-12
FI103043B1 (fi) 1999-04-15
ZA925351B (en) 1993-04-28
DK0523512T3 (da) 1997-06-30
FI923268A0 (fi) 1992-07-16
TW201309B (no) 1993-03-01
IL102520A0 (en) 1993-01-14
FI103043B (fi) 1999-04-15
CZ282037B6 (cs) 1997-04-16
KR100240608B1 (ko) 2000-03-02
NO922639D0 (no) 1992-07-03
CZ219192A3 (en) 1993-02-17
PL171910B1 (pl) 1997-06-30
EP0523512A1 (de) 1993-01-20
RU2077533C1 (ru) 1997-04-20
ES2097835T3 (es) 1997-04-16
CA2073993A1 (en) 1993-01-20
JPH05262738A (ja) 1993-10-12
GR3022305T3 (en) 1997-04-30
FI923268A (fi) 1993-01-20
DE4123918A1 (de) 1993-01-21
IL102520A (en) 1997-07-13
KR930002320A (ko) 1993-02-22
HU9202349D0 (en) 1992-10-28
MX9204110A (es) 1993-08-01
SK279221B6 (sk) 1998-08-05

Similar Documents

Publication Publication Date Title
NO302886B1 (no) Kinolonkarboksylsyre-derivater med anti-bakteriell virkning, mellomprodukter for fremstilling derav, legemidler inneholdende forbindelsene samt forbindelsenes anvendelse ved fremstilling av legemidler
RU2114832C1 (ru) Производные хинолон- и нафтиридон-карбоновой кислоты в виде смеси изомеров или отдельных изомеров, их соли
CZ192892A3 (en) Derivatives of 7-azaisoindolinyl-quinolonecarboxylic and naphthyridonecarboxylic acids
CZ396692A3 (en) Quinolonecarboxylic and naphthyridonecarboxylic acids derivatives
SK190192A3 (en) Quinoline carboxylic and naphthyridone carboxylic acid derivatives
US4840954A (en) 6,7-disubstituted 1-cycloproply-1,4-dihydro-4-oxo-1,8-naphthyridine-3-carboxylic acids
US5578604A (en) 5-vinyl- and 5-ethinyl-quinolone- carboxylic acids
US5468742A (en) 8-vinyl- and 9-ethinyl-quinolone-carboxylic acids
JPH07188230A (ja) １−（２−フルオロシクロプロピル）−キノロンカルボン酸および１−（２−フルオロシクロプロピル）−ナフチリドンカルボン酸誘導体
US5753669A (en) Quinolone--and naphthyridonecarboxylic acid derivatives
NZ250005A (en) 4-amino-hexahydroisoindoles as process intermediates

Legal Events

Date Code Title Description
MM1K Lapsed by not paying the annual fees

Free format text: LAPSED IN JANUARY 2003