PL171910B1 - S p o só b wytwarzania nowych pochodnych kw asu chinolonokarboksylow ego PL PL PL PL - Google Patents

S p o só b wytwarzania nowych pochodnych kw asu chinolonokarboksylow ego PL PL PL PL

Info

Publication number
PL171910B1
PL171910B1 PL92295331A PL29533192A PL171910B1 PL 171910 B1 PL171910 B1 PL 171910B1 PL 92295331 A PL92295331 A PL 92295331A PL 29533192 A PL29533192 A PL 29533192A PL 171910 B1 PL171910 B1 PL 171910B1
Authority
PL
Poland
Prior art keywords
acid
oxo
diazabicyclo
dihydro
cyclopropyl
Prior art date
Application number
PL92295331A
Other languages
English (en)
Other versions
PL295331A1 (en
Inventor
Uwe Petersen
Thomas Himmler
Thomas Schenke
Andreas Krebs
Klaus Grohe
Klaus-Dieter Bremm
Karl G Metzger
Rainer Endermann
Hans-Joachim Zeiler
Original Assignee
Bayer Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Bayer Ag filed Critical Bayer Ag
Publication of PL295331A1 publication Critical patent/PL295331A1/xx
Publication of PL171910B1 publication Critical patent/PL171910B1/pl

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/20—Oxygen atoms
    • C07D215/22—Oxygen atoms attached in position 2 or 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/48—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C07D215/54—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen attached in position 3
    • C07D215/56—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen attached in position 3 with oxygen atoms in position 4
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P33/00—Antiparasitic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P33/00—Antiparasitic agents
    • A61P33/02—Antiprotozoals, e.g. for leishmaniasis, trichomoniasis, toxoplasmosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P33/00—Antiparasitic agents
    • A61P33/10—Anthelmintics
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/08—Bridged systems

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Quinoline Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Indole Compounds (AREA)
  • Addition Polymer Or Copolymer, Post-Treatments, Or Chemical Modifications (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)
  • Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
  • Paints Or Removers (AREA)
  • Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)

Abstract

1 Sposób wytwarzania nowych pochodnych kwasu chinolonokarboksylowego o wzorze 1, w którym R oznacza ewentualnie podstawiony przez atomy chlorowca lub grupy C1 -C3-alkilowe rodnik C3-C6-cykloaliolowy, albo ewentua- lnie 1-3-krotnie podstawiony chlorowcem rodnik fenylowy R2 oznacza atom wodoru, X1 oznacza atom wodoru, X2 oznacza grupe o wzorze 7, grupe -C= C-R5 lub -CH2- CH= CH2, w których to grupach R3 oznacza atom wodoru, grupe C 1-C3-alkilowa, C1 -C3-alkoksylowa lub alkoksy- metylowa o 1-3 atomach wegla w czesci alkoksylowej, R4 oznacza atom wodoru lub chlorowca, a R5 oznacza atom wodoru, ewentualnie 1-3-krotme podstawiona przez chlo- rowiec grupe C1-C6-alkilowa, grupe C2-C3-alkenylowa, gru- pe alkoksylow a o 1-3 atom ach wegla lub grupe alkoksymetylowa o 1-3 atomach wegla w czesci alkoksylo- wej, Y oznacza grupe piperazynylowa, 2-metylopiperazyny- lowa, 3-metylopiperazynylowa, 4-metylopiperazynylowa, 1,4-diazabicyklo[3.2.1]oktylowa, 3-metylo-3,7-diazabicy- klo-[3.3.0]oktylowa, 3,7-diazabicyklo[3.3.0]oktylowa, 7-me-tylo-3,7-diazabicyklo[3.3.0]oktylowa, 2,8-diazabicy- klo[4.3.0]nonylowa, cis-2,8-diazablcyklo-nonylowa, 3-me- ty l o - 3 , 8 - d i a z a b i c y k l o [ 4 . 3 0] nonyl ow a, 2-oksa-5,8-diazabicyklo[4.3 0] nonylowa, pirolidynylowa, 3-IIIrz -butoksykarbonyloamlnometylopirolidynyiowa, 2-me- tylopirolldynylowa, 3-hydroksypirolidynylowa, 3-III-rz.- butoksykarbonyloarmno-3-metylopirolidynylowa, 3-amino- pirolldynylowa, 3-amino-3-metylopirolidynylowa lub 4-me- tyloamino-1,3,3a,4,7,7a-heksahydroizoindolowa oraz ich farmaceutycznie dopuszczalne wodziany i sole addycyjne z kwasami oraz sole metali alkalicznych, metali ziem alkali- cznych, srebra i sole guanidyniowe, znam ienny tym , ze zwiazek o wzorze 2, w którym R1 i R 2 . . . . . . . . . . . . Wzór 1 PL PL PL PL

Description

Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania nowych pochodnych kwasu chinolonokarboksylowego, a mianowicie kwasu 8-winylo- i 8-etynylo-chinolonokarboksylowego, które można stosować jako środki przeciwbakteryjne i dodatki do pasz.
Wiadomo, że kwasy 8-alkilo-chinolonokarboksylowe wykazują działanie przeciwbakteryjne. I tak np. kwasy 8-metylochinolonokarboksylowe opisane są w europejskim opisie patentowym EP 237955 i japońskim opisie patentowym JP 2019377, a kwasy 8-trifluorometylo-chinolonokarboksylowe w opisach patentowych Stanów Zjednoczonych Ameryki nr nr 4 780 468, 4 803 205 i 4 933 335.
Stwierdzono, że wysoką aktywność przeciwbakteryjną wykazują nowe pochodne kwasu chinolonokarboksylowego o wzorze 1, w którym R1 oznacza ewentualnie podstawiony atomami chlorowca lub grupami C1-C 3-alkilowymi rodnik C 3-Cócykloalkilowy, albo 1-3-krotnie podstawiony chlorowcem rodnik fenylowy, R 2 oznacza atom wodoru, X1 oznacza atom wodoru. X2 oznacza grupę o wzorze 7, grupę -CYC-R albo -CH2-CH=CH2, w których to grupach Ra oznacza atom wodoru, grupę C-Csalkilową, C2-C 3alkoksylową lub alkoksymetylową o 1-3 atomach węgla w części alkoksylowej, R oznacza atom wodoru lub chlorowca, a R5 oznacza atom wodoru, ewentualnie przez chlorowiec 1-3-krotnie podstawiony rodnik C1-C 6alkilowy, rodnik C 2-C 3alkenylowy, grupę alkoksylową o 1-3-atomach węgla lub grupę alkoksymetylową o 1 -3 atomach węgla w części alkoksylowej, Y oznacza grupę: piperazynylową, 2-metylopiperazynylową, 3-metylopiperazynylową, 4-metylopiperazynylową, 1,4-diazabicyklo[3.2.1]oktylową, 3-metylo-3,7-diazabicyklo[3.3.0]oktylową, 3,7-diazabicyklo[3.3.0]oktynową,
171 910
7-metylo-3,7-diazabicyklo[3.3.0]oktylową, 2,8-diazabicyklo[4.3.0]nonylową, cis-2,8-diazabicyklo-nonylową, 3-metylo-3,8-diazabicyklo[4.3.0]nonylową, 2-oksa-5,8-diazabicyklo[4.3.0]nonylową, pirolidynylową, 3-IIIrz. butoksykarbonyloaminometylopirolidynylową,
2-metylopirolidynylową, 3-hydroksypirolidynylową, 3-III-rz.-butoksykarbonyloamino-3metylopirolidynylową, 3-aminopirolidynylwą, 3-amino-3-metylopirolidynylową lub 4metyloamino-1,3,3a,4,7,7a-heksahydroizoindolową oraz ich farmaceutycznie dopuszczalne wodziany i sole addycyjne z kwasami oraz sole metali alkalicznych, metali ziem alkalicznych, srebra i sole guanidyniowe tych kwasów karboksylowych.
Związki te nadają się więc do stosowania jako substancje czynne w medycynie i weterynarii, przy czym w weterynarii stosuje się je też to traktowania ryb w celu leczenia lub zapobiegania w infekcjach bakteryjnych.
Korzystne są związki o wzorze 1, w którym R oznacza rodnik Cs-Cscykloalkilowy, albo ewentualnie przez chlorowiec 1-2-krotnie podstawiony rodnik fenylowy, R2 oznacza atom wodoru, X1 oznacza atom wodoru. X oznacza grupę o wzorze 7, grupę -C=C-R5 albo -CH2CH=CH2, w których to grupach R3 oznacza atom wodoru, rodnik Ri-C2alkilowy, grupę metoksylową lub metoksymetylową, R4 oznacza atom wodoru, a R5 oznacza atom wodoru, ewentualnie przez fluor 1 -3-krotnie podstawiony rodnik Ci-C 4alkilowy, rodnik C 2-C 3alkenylowy lub grupę metoksylową, a Y ma wyżej podane znaczenie.
Szczególnie korzystne są związki o wzorze 1, w którym R1 oznacza grupę cyklopropylową albo ewentualnie przez fluor 1-2-krotnie podstawiony rodnik fenylowy, r2 oznacza atom wodoru, X1 oznacza atom wodoru, X2 oznacza grupę -CH=CH2 lub -C=C-R5, przy czym R5 oznacza atom wodoru, grupę CrC4alkilową lub C2-C3alkenylową, a Y ma wyżej podane znaczenie.
Nowe związki o wzorze 1 otrzymuje się w ten sposób, że związki o wzorze 2, w którym R1, R2, X1 i χ2 mają znaczenie wyżej podane, a χ3 oznacza atom chlorowca, zwłaszcza fluoru lub chloru, poddaje się reakcji ze związkami o wzorze 3, w którym Y ma znaczenie wyżej podane, ewentualnie w obecności środków wiążących kwas.
W przypadku stosowania na przykład kwasu 1-cyklopropylo-8-etynylo-6,7-difluoro-1,4dihydro-4-okso-3-chinolinokarboksylowego i 1-metylcpiperazyny jako związków wyjściowych przebieg reakcji można przedstawić za pomocą schematu 1.
Kwasy 8-(1-chlorowinylo)-chinolonokarboksylowe można też otrzymać przez reakcję kwasów 8-etynylo-chinolonokarboksylowych z kwasem solnym w temperaturze 10° do 100° C, korzystnie 20-60°C.
Związki o wzorze 2 stosowane jako substancje wyjściowe są nowe. Można je wytwarzać w ten sposób, że pochodne kwasu chinolinokarboksylowego o wzorze 4, w którym R\ r2,X] i X3 mają znaczenie wyżej podane, a X4 oznacza atom chlorowca, korzystnie jodu, bromu lub chloru, poddaje się reakcji z metaloorganicznymi związkami winylowymi lub alkinylowymi o wzorze 5, w którym X ma znaczenie wyżej podane, a M oznacza grupę SnR’3, ZnX’, B(OR”)2, w których to grupach R’ oznacza rodnik C1-C4alkilowy, R” oznacza atom wodoru lub rodnik C1-C4-alkilowy, a X’ oznacza atom bromu lub chloru, w obecności katalizatorów opartych na metalach przejściowych i odszczepia się ewentualnie obecne grupy ochronne.
Szczególnie korzystnie stosuje się jako związki o wzorze 2 kwas 8-bromo-1-(2,4-difluorofenylo)-6,7-difluoro-1,4-dihydro-4-okso-3-chinolinokarboksylowy oraz kwas 8-bromo-1etylo-6,7-difluoro-1,4-dihydro-4-okso-3-chinolinokarboksylowy.
Stosowane w reakcjach sprzęgania metaloorganiczne związki winylowe i alkinylowe są znane albo można je wytwarzać metodami znanymi z literatury. I tak na przykład związki winylo-tialkilocyny można otrzymywać z odpowiednich jodków, bromów lub chlorków winylowych w ten sposób, że drogą reakcji z magnezem uzyskuje się winylowe związki Grignarda, które poddaje się reakcji z chlorkiem trialkilocyny do żądanych pochodnych winylocyny.
Metaloorganiczne związki alkilinylowe można wytwarzać w znany sposób, na przykład tak, że 1-alkin w temperaturze -20° do -78°C w aprotycznym rozpuszczalniku, takim jak na przykład tetrahydrofuran, poddaje się metalizowaniu za pomocą n-butylo, II-rz.butylo- lub
III-rz.butylolitu i następnie poddaje reakcji z halogenkiem metalu, takim jak na przykład chlorek cynku, bromek magnezu, jodek miedzi lub chlorek trialkilocyny. Korzystnie reakcję prowadzi
171 910 się w temperaturze -78°C. Oprócz korzystnego rozpuszczalnika tetrahydrofuranu można stosować również inne etery, takie jak eter dietylowy, eter dipropylowy lub eter III-rz. butylometylowy albo mieszaniny takich eterów z aprotycznymi rozpuszczalnikami alifatycznymi lub aromatycznymi, takimi jak n-heksan lub toluen. Zarówno w przypadku pochodnych winylowych jak i alkinylowych korzystnie stosuje się pochodne chlorku cynku i trialkilocyny. Pod pojęciem alkil w przypadku związków trialkilocyny rozumie się rodnik CrCóalkilowy, zwłaszcza rodnik metylowy i n-butylowy.
Związki trialkilowinylocyny można według metod znanych z literatury otrzymywać także przez hydrostannylowanie związków alkinowych za pomocą wodorków trialkilocyny w obecności katalizatorów metali przejściowych (J.Org. Chem. 55 (1990) 1857-1867).
Metaloorganiczne związki winylowe i alkinylowe poddaje się reakcji z pochodnymi kwasu 8-chlorowcochinolonokarboksylowego o ogólnym wzorze 4 w obecności odpowiedniego katalizatora według zasadniczo znanego sposobu. Chlorowiec oznacza tu jod, brom lub chlor, korzystnie brom i chlor, zwłaszcza brom.
Jako katalizatory stosuje się na przykład związki metali przejściowych, takich jak kobalt, ruten, rod, iryd, nikiel, pallad lub platyna. Korzystne związki platyny, palladu i niklu, zwłaszcza palladu. Takie metale przejściowe można stosować w postaci ich soli, takich jak na przykład NiCl2, PdCl2 lub Pd(OAc)2, albo w postaci kompleksów z odpowiednimi ligandami. Korzystnie stosuje się związki kompleksowe. Jako ligandy wymienia się korzystnie fosfiny, jak na przykład trifenylofosfina, tri-(o-tolilo)-fosfina, trimetylofosfina, tnbutylofosfina i tri-(2-furylo)-fosfina, zwłaszcza trifenylofosfina. Jako korzystne katalizatory kompleksowe wymienia się chlorek bis-(trifenylofosfino)-niklu(II) chlorek bis-(trifenylofosfino)-palladu(II)m tris-(trifenylofosfino)-pallad(O) i tetrakis-(trifenylofosfino)-pallad(0).
Katalizatory kompleksowe stosuje się w ilości 0,1-20% molowych w przeliczeniu na stosowany ester kwasu 8-chlorowco-chinolonokarboksylowego, korzystnie 0,5-10% molowych, zwłaszcza 1-5% molowych.
Reakcje sprzęgania prowadzi się w odpowiednich obojętnych rozpuszczalnikach, takich jak na przykład benzenu, toluen, ksylen, dimetyloformamid, dimetyloacetamid, dimetoksyetan albo mieszaniny takich rozpuszczalników. Korzystnie stosuje się dimetyloformamid i toluen. Rozpuszczalniki przed użyciem suszy się w znany sposób i odpowietrza.
Proces sprzęgania prowadzi się w temperaturze 20-200°C, korzystnie 50-180°C.
Czas trwania reakcji zależy od reaktywności związków wyjściowych i wynosi na ogół
2- 40 godzin, korzystnie 4-24 godzin.
Proces prowadzi się w temperaturze gazu ochronnego. Jako gaz ochronny stosuje się gazy obojętne, na przykład hel, argon lub azot, korzystnie azot. Reakcję sprzęgania prowadzi się na ogół pod ciśnieniem normalnym. Reakcję można jednak też prowadzić pod ciśnieniem obniżonym lub podwyższonym.
Aminy o wzorze 3 stosowane jako związki wyjściowe są w większości znane. Aminy chiralne można stosować zarówno jako racematy jak i jako związki enancjomeryczne lub diastereomeryczne.
Jako przykłady wymienia się aminy takie, jak np. piperazyna, 1-metylopiperazyna,
3- metylopiperazyna, 1,4-diazabicyklo-(3.2.1)oktan, dichlorowodorek 3-metylo-3,8-diazabicyklo-(3.2.1)oktanu, pirolidyna, 3-metylopirolidyna, 2-metylopirolidyna, 3-amino-3-metylopirolidyna, 3-aminopirolidyna, 3-III-rz.butoksykarbonyloaminopirolina, 3-hydroksypirolina, 3-hydroksymetylopirolidyna, 3-nI-rz.butoksykarbonyloamino-3-metylopirolidyna, 3,7-diazabicyklo(3.3.0)oktan, 3-metylo-3,7-diazabicyklo(3.3.0)oktan, 2,8-diazabicyklo- (4.3.0)nonan,
3-metylo-3,8-di&zabicyklo(4.3.0)nonan,2-oksa-5,8-diazabicyklo(4.3.0)nonan,4-metyloamino1,3,3a,4,7,7a-heksahydroizoindol.
4-metyloamiino-1,3,3a,4,7,7a-heksabydro-izoindol jest nowy. Można go otrzymać drogą reakcji Dielsa-Aldera z 1-(III-rz-butyloksykarbonyloamino)-1,3-butadienu i imidu kwasu maleinowego i następną redukcję grup karboksylowych oraz ewentualnie odszczepianie grupy ochronnej. Przebieg reakcji przedstawiono na schemacie 2.
W reakcji Dielsa-Alderajako rozcieńczalniki stosuje się wszelkie obojętne rozpuszczalniki organiczne, takie jak korzystne etery, np. eter diizopropylowy, eter di-n-butylowy, dimetoksyetan,
171 910 tetrahydrofuran i anizol, węglowodory, np. heksan, metylocykloheksan, toluen, ksylen i mezytylen oraz węglowodory chlorowcowane, np. chloroform, 1,2-dichloroetan i chlorobenzen. Reakcję Dielsa-Aldera można jednak prowadzić też bez rozpuszczalnika..
Temperatura reakcji może się zmieniać w szerokich granicach. Na ogół proces prowadzi się w temperaturze około -20° do +200°C, korzystnie -20° do +150°C. Reakcję Dielsa-Aldera prowadzi się zazwyczaj pod ciśnieniem normalnym. W celu przyspieszenia reakcji możnajednak też stosować ciśnienie do 1,5 GPA.
Redukcję grup karbonylowych można prowadzić za pomocą kompleksowych wodorków. Jako wodorki można stosować np. wodorek litowoglinowy, borowodorek litu, trietyloborowodorek litu, bis-(2-metoksyetoksy)-glinowodorek sodu albo borowodorek sodu w obecności katalizatorów kwasów Lewisa, takich jak chlorotrimetylosilan, związek eteru z trifluorkiem boru albo chlorek glinu.
Jako rozcieńczalniki można stosować etery, jak np. eter dietylowy, tetrahydrofuran, dioksan lub dimetoksyetan i węglowodory, jak np. heksan, metylocykloheksan i toluen albo też ich mieszaniny.
Temperatura reakcji może się zmieniać w zakresie -40°C do +180°C, korzystnie 0-140°C. Redukcję prowadzi się na ogół pod ciśnieniem normalnym, ale można ją też prowadzić pod ciśnieniem obniżonym lub podwyższonym.
Ciśnienie 100-1000 kPa stosuje się, aby przy użyciu łatwo wrzących rozpuszczalników osiągać wyższe temperatury reakcji.
Kompleksowe wodorki stosuje się w ilości co najmniej stechiometrycznej w stosunku do reakcji redukcji. Na ogół jednak stosuje się nadmiar, korzystnie 30-300%.
Odszczepianie ewentualnej grupy ochronnej prowadzi się według ogólnie znanych metod chemii grup ochronnych (np. T.W, Greene, Protective Groups in Organie Synthesis, John Wiley and Sons, Nowy Jork 1981).
Substancje wyjściowe w schemacie 2 są znane albo można je otrzymać za pomocą ogólnie znanych metod chemii organicznej (np. J. Am. Chem. Soc. 100, 5179 (1978), J. Org. Chem. 43, 2164 (1978), opis patentowy RFN DE 3927115, J. Org. Chem. 40, 24 (1975).
W szczególnej postaci wykonania tego sposobu wszystkie etapy można prowadzić przy zastosowaniu odpowiedniego rozpuszczalnika, jak np. tetrahydrofuranu, bez wyodrębniania produktów pośrednich.
Drogą spektroskopii NMR można w tym przypadku wykazać, że wszystkie podstawniki przy 6-pierścieniu wykazują w stosunku do siebie układ cis.
Reakcję związków o wzorze 2 ze związkami o wzorze 3, przy czym związki o wzorze 3 mogą występować również w postaci soli, np. chlorowodorków, prowadzi się korzystnie w rozcieńczalniku, takim jak sulfotlenek dimetylowy, N,N-dimetyloformamid, N-metylopirolidon, heksametylotriamid kwasu fosforowego, sulfolan, acetonitryl, woda, alkohol, np. metanol, etanol, n-propanol, izopropanol, eter monometylowy glikolu etylenowego albo pirydyna. Można również stosować mieszaniny tych rozcieńczalników.
Jako akceptory kwasów można stosować wszelkie zwykle używane nieorganiczne i organiczne środki wiążące kwas, takie jak wodorotlenki metali alkalicznych, węglany metali alkalicznych, aminy organiczne i amidyny. Korzystnie stosuje się trietyloaminę, 1,4-diazabicyklo(2.2.2)oktan (DABCO), 1,8-diazabicyklo (5.4.0)undec-7-en (DBU) albo nadmiar aminy o wzorze 3.
Temperatura reakcji może się zmieniać w szerokim zakresie. Na ogół proces prowadzi się w temperaturze około 20-200°C, korzystnie 80-180°C.
Proces można prowadzić pod normalnym ciśnieniem, ale też pod ciśnieniem podwyższonym. Na ogół reakcję prowadzi się pod ciśnieniem około 1-100 x 105 Pa, korzystnie 1-100 x 105 Pa.
Do reakcji na 1 mol związku o wzorze 2 wprowadza się 1-15 moli, korzystnie 1-6 moli związku o wzorze 3.
Wolne grupy aminowe można podczas reakcji chronić za pomocą odpowiedniej grupy chroniącej grupę aminową, na przykład grupy ΠΙ-rz.butoksykarbonylowej, a po zakończeniu reakcji znowu uwalniać drogą traktowania odpowiednim kwasem takim jak kwas chlorowodorowy
171 910 lub kwas trifluorooctowy (np. Houben-Weyl, Methoden der Organischen Chemie, tom E4, str. 144 (1983); J.F.W. McOmie, Protective Groups in Organie Chemistry (1973) str. 43).
Sole addycyjne z kwasami związków według wynalazku otrzymuje się w znany sposób, na przykład drogą rozpuszczania betainy w dostatecznej ilości wodnego kwasu i wytrącania soli za pomocą mieszającego się z wodą rozpuszczalnika organicznego takiego jak metanol, etanol, aceton, acetonitryl. Można też ogrzewać równoważne ilości betainy i kwasu w wodzie albo alkoholu, takim jak eter monometylowy glikolu etylenowego i następnie odparowywać do sucha odsysać wytrąconą sól. Jako farmaceutycznie dopuszczalne sole bierze się pod uwagę na przykład sole kwasu solnego, kwasu siarkowego, kwasu octowego, kwasu glikolowego, kwasu mlekowego, kwasu bursztynowego, kwasu cytrynowego, kwasu winowego, kwasu metanosulfonowego, kwasu 4-toluenosulfonowego, kwasu galakturonowego, kwasu glukonowego, kwasu embonowego, kwasu glutaminowego lub kwasu asparaginowego.
Sole metali alkalicznych lub metali ziem alkalicznych nowych kwasów karboksylowych otrzymuje się na przykład drogą rozpuszczania betainy w niedomiarze ługu metalu alkalicznego lub metalu ziem alkalicznych, odsączania nierozpuszczonej betainy i odparowywania przesączu do sucha. Farmaceutycznie odpowiednie są sole sodowe, potasowe lub wapniowe. Przez reakcję soli metali alkalicznych lub metali ziem alkalicznych z odpowiednią solą srebra, jak azotan srebra, otrzymuje się odpowiednie sole srebrowe.
Jako przykłady związków o wzorze 1 można wymienić związki o wzorze 1 wymienione w następującej tabeli 1.
W przypadku związków chiralnych związki te można otrzymywać i stosować zarówno jako mieszaniny diastereomeryczne jak i w postaci związków diastereomerycznie lub enancjomerycznie czystych.
Tabela 1
Związki o wzorze 1
r1 R2 χ1 χ2 Y Temperatura topnienia
wzór 8 Π Π wzór 32 140°C
wzór 8 Π Π ΠΟ€- wzór 9 200°C
wzór 8 Π Π HC=C- wzór 6 192-194°C (rozkład)
Nowe związki działają silnie antybiotycznie i przy nieznacznej toksyczności wykazują szeroki zakres działania przeciwbakteryjnego przeciwko organizmom gram-dodatnim i gramujemnym, zwłaszcza przeciwko enterobakteriom, zwłaszcza też przeciwko takim, które są odporne na różne antybiotyki, jak np. penicyliny, cefalosporyny, aminoglikozydy, sulfonamidy tetracykliny.
Te cenne właściwości umożliwiają ich stosowanie jako chemoterapeutycznych substancji czynnych w medycynie oraz jako substancje do konserwowania materiałów nieorganicznych i organicznych, zwłaszcza materiałów organicznych różnego rodzaju, np. polimerów, środków smarujących, farb, włókien, skóry, papieru i drewna, a także środków spozywczych i wody.
Związki o wzorze 1 są aktywne wobec bardzo szerokiego zakresu mikroorganizmów. Za pomocą tych związków można zwalczać bakterie gramdodatnie i gramujemne oraz bakteriopodobne mikroorganizmy oraz zapobiegać, polepszać stan i/lub leczyć schorzenia wywołane przez te patogeny.
Związki o wzorze 1 wykazują wzmocnione działanie wobec zarazków skrytych i odpornych. W przypadku bakterii skrytych, a więc bakterii nie wykazujących zauważalnego wzrostu, nowe związki działają daleko poniżej stężeń dotychczas znanych substancji. Dotyczy to nie tylko stosowanej ilości, lecz i prędkości uśmiercania. Wyniki takie obserwuje się w przypadku bakterii gramdodatnich i gramujemnych, zwłaszcza wobec Staphylococcus aureus, Pseudomonas aeruginosa, Enterococcus faecalis i Escherichia coli.
Związki o wzorze 1 wykazują również niespodziewane podwyższenie działania wobec bakterii, które zalicza się do mniej wrażliwych w stosunku do porównywalnych substancji, w
171 910 szczególności wobec odpornych rodzajów Staphylococcus aure us, Escherichi coli, Pseudomonas aeruginosa i Enterococcus faecalis.
Ze względu na wysoką aktywność związków o wzorze 1 wobec bakterii i mikroorganizmów bakteriopodobnych nadają się one zwłaszcza do stosowania w profilaktyce i chemoterapii infekcji miejscowych i systemicznych w medycynie i weterynarii wywołanych przez te patogeny.
Związki ta nadają się również do zwalczania pierwotniaków i pasożytów jelitowych.
Związki o wzorze 1 można stosować w postaci różnych preparatów farmaceutycznych. Jako korzystne preparaty farmaceutyczne wymienia się tabletki, drażetki, kapsułki, pigułki, granulaty, czopki, roztwory, zawiesiny i emulsje, pasty, maści, żele, kremy, płyny do zmywań, pudry i spraye.
Minimalne stężenie hamujące (MHK) określa się metodą szeregowych rozcieńczeń za pomocą Iso-Sensitestu agarowego (Oxoid). Dla każdej badanej substancji sporządza się szereg płytek agarowych zawierających przy każdorazowo podwójnym rozcieńczeniu obniżające się stężenie substancji czynnej. Płytki agarowe zaszczepia się inokulatorem Multipoint (Denley). Do zaszczepienia stosuje się hodowane przez noc kultury patogenów, które uprzednio rozcieńcza się tak, aby każdy punkt zaszczepienia zawierał około 10'’ cząstek tworzących kolonie. Zaszczepione płytki agarowe hoduje się w temperaturze 37°C i po upływie około 20 godzin odczytuje się wzrost zarodków. Wartość MHK (gg/ml) podaje najniższe stężenie substancji czynnej, przy którym gołym okiem nie widać żadnego wzrostu.
W poniższej tabeli 2 podaje się wartości MHK niektórych związków o wzorze 1 w porównaniu z Ciprofloxacin.
Tabela 2 Wartości MHK
Testowany szczep: Ciprofloxacin Przykład
Ia V VI VIII IX XIV XV xvm XXII
E coli Micrococcus Neumann 0,02 0,02 0,02 0,02 0,13 0,25 0,13 0,02 0,03 0,03
luteus Staphylococcus 9341 2 0,5 0,25 1 2 0,25 8 1 0,5
aureus ICB 25701 16 4 1 1 1 4 0,25 32 4 4
1756 0,25 0,13 0,03 0,06 0,06 0,13 0,06 0,02 0,13 0,06 0,13
133 0,25 0,13 0,13 0,06 0,06 0,13 0,06 0,02 0,13
Enterococcus
faecalis 27101 0,5 0,25 0,13 0,13 0,25 0,5 0,13 1 0,25 0,13
9790 0,5 0,25 0,13 0,13 0,25 1 0,13 1 0,25 0,25
Acinetobacter
calcoaceticus 14068 0,25 0,03 0,13 0,25 0,5 0,13 0,03 0,03 0,25
Następujące przykłady wyjaśniają sposób wytwarzania produktów pośrednich.
Przykład Z1. Ester etylowy kwasu 1-cyklopropylo-6,7-difluoro-1,4-dihydro-4-okso8-winylo-3-chinolinokarboksylowego
3,72 g estru etylowego kwasu 8-bromo-1-cyklopropylo-6,7-difluoro-1,4-dihydro-4-okso3-chinolinokarboksylowego, 4,4 g tributylowinylocyny i 0,46 g tetrakis-(trifenylofosfino)-palladu(O) ogrzewa się pod chłodnicą zwrotną w 40 ml absolutnego toluenu w ciągu 2-3 godzin w atmosferze azotu. Następnie sączy się na gorąco, produkt wytrącony w temperaturze pokojowej odsysa się, przemywa toluenem i suszy. Otrzymuje się 2,55 g estru etylowego kwasu 1-cyklopropylo-6,7-difluoro-1,4-dihydro-4-okso-8-winylo-3-chinolinokarboksylowego o temperaturze topnienia 178-179°C z wydajnością 79%.
Przykład Z2. Kwas 1-cyklopropylo-6,7-difluoro-1,4-dihydro-4-okso-8-winylo-3chinolinokarboksylowy
0,9 g estru etylowego kwasu 1-cyklopropylo-6,7-difluoro-1,4-dihydro-4-okso-8-winylo3-chinolinokarboksylowego ogrzewa się pod chłodnią zwrotną w mieszaninie 8 ml lodowatego kwasu octowego, 0,6 ml wody, i 0,2 ml stężonego kwasu siarkowego w ciągu 4 godzin.
171 910
Mieszaninę reakcyjną zadaje się następnie w temperaturze wrzenia 10 ml wody. Osad odsysa się w temperaturze pokojowej, przemywa wodą i suszy. Otrzymuje się 0,58 g kwasu 1-cyklopropylo-6,7-difluoro-1,4-dihydro-4-okso-8-wmylo-3-chinolinokarboksylowego o temperaturze topnienia 182-184°C z wydajnością 71%.
Przykład Z3. Ester etylowy kwasu 1-cyklopropylo-6,7-difluoro-1,4-dihydro-8-(trimetylosililo-etynylo)-4-okso-3-chinolinokarboksylowego
22.2 g estru etylowego kwasu 8-bromo-1-cyklopropylo-6,7-difluoro-1,4-dihydro-4-okso3 -chinolinokarboksylowego, 30,2 g lributylostannylo-trimetylosililo-acetylenu i 3,48 g tetrakis(lrifenylofosfino)-palladu(O) ogrzewa się pod chłodnicą zwrotną w ciągu 3 godzin w 300 ml absolutnego toluenu w atmosferze azotu. Po ochłodzeniu mieszaniny reakcyjnej do temperatury około -18°C odsysa się, osad przemywa toluenem i suszy. Otrzymuje się 18,8 g estru etylowego kwasu l-cyklopropylo-6,7-difluoro-1,4-dihydro-8-(trimetylosililoetynylo)-4-okso-3-chinolinokarboksylowego o temperaturze topnienie 171-172°C z wydajnością 80%.
Przykład Z4. Ester etylowy kwasu 1-cyklopropylo-8-etynylo-6,7-difluoro-1,4-dihydro-4-okso-3-chinolinokarboksylowego
18,8 g estru etylowego kwasu 1-cyklopropylo-6,7-difluoro-1,4-dihydro-8-(trimetylosililoetynylo)-4-okso-3-chinolinokarboksylowego i 9,7 g fluorku potasu miesza się w mieszaninie 300 ml dimetyloformamidu, 200 ml chloroformu i 15 ml wody w ciągu 3 godzin w temperaturze pokojowej. Następnie sączy się, przesącz zadaje 120 ml wody i zakwasza rozcieńczonym wodnym roztworem kwasu solnego. Następnie wytrząsa się z chloroformem, po czym fazę organiczną suszy się nad siarczanem sodu i zatęża. Uzyskaną pozostałość przekrystalizowuje się z metanolu. Otrzymuje się 9 g estru etylowego kwasu 1-cyklopropylo-8-etynylo-6,7-difluoro1,4-dihydro-4-okso-3-chinolinokarboksylowego o temperaturze topnienia 186-187°C z wydajnością 59%.
Przykład Z5. Kwas 1-cyklopropylo-8-etynylo-6,7-difluoro-1,4-dihydro-4-okso-3chinolinokarboksylowy
10.3 g estru etylowego kwasu 1 -cyklopropylo-8-etynylo-6,7-difluoro- 1,4-dihydro-4-okso3-chinolinokarboksylowego ogrzewa się pod chłodnią zwrotną w mieszaninie 1 θ0 ml lodowatego kwasu octowego, 8 ml wody i 3 ml stężonego kwasu siarkowego w ciągu 4 godzin. Po ochłodzeniu do temperatury pokojowej osad odsysa się, przemywa wodą i suszy. Otrzymuje się 5,7 g kwasu l-cyklopropylo-8-etynylo-6,7-difluoro-l ,4-dihydro-4-okso-3-chinolinokarboksylowego o temperaturze topnienia 233°C z wydajnością 62%.
Przykład Z 6. Ester etylowy kwasu 1-cyklopropylo-6,7-difluoro-8-(1-heksynylo)-1,4dihydro-4-okso-3-chinolinokarboksylowego
1,9 g estru etylowego kwasu 8-broino-1-cyklopropylo-6.7-dit'kuHxo-1,4-dihydro-4-okso3-chinolinokarboksylowego, 3,5 g 1-lributylostannylo-heksynu-1 i 0,29 g tetrakis-(trifenylofosfino)-palladu(O) ogrzewa się pod chłodnią zwrotną w 20 ml absolutnego toluenu w ciągu 8 godzin w atmosferze azotu. Mieszaninę reakcyjną zatęża się, pozostałość miesza z 30 ml heksanu i tak otrzymaną substancję stałą przekrystalizowuje z cykloheksanu. Otrzymuje się 0,7 g estru etylowego kwasu 1-cyklopropylo-6,7-difluoro-8-(1-heksynylo)-1,4-dihydro-4-okso-3chinolinokarboksylowego z wydajnością 36%.
'H-NMR (200 MHz, CDCl2): δ 0,95 (t,3H), 1,1-1,7 (m,11H), 2,50 (t,2H), 4,1-4,3 (m,1H), 4,38 (q,2H), 8,14 (dd,1H), 8,56 (s,1H) ppm.
Przykład Z7. Kwas 1 -cyklopropylo-6,7-difluoro-8-( 1 -heksynylo)- 1,4-dihydro-4-okso3-chinolinokarboksylowy
0,7 g estru etylowego kwasu 1 -cyklopropylo-6,7-difluoro-8-( 1 -heksynylo)-1,4-dihydro-4okso-3-chinolinokarboksylowego ogrzewa się pod chłodnią zwrotną w mieszaninie 6 ml lodowatego kwasu octowego, 0,5 ml wody i 0,1 ml stężonego kwasu siarkowego w ciągu 3 godzin. Mieszaninę reakcyjną zadaje się 100 ml wody, po czym osad odsysa się i suszy. Otrzymuje się 0,5 g kwasu 1-cyklopropylo-6,7-difluoro-8-(1-heksynylo)-1,4-dihydro-4-okso-3-chinolinokarboksylowego z wydajnością 85%.
'H-NMR (200 MHz, CDCl2): δ 0,96 (t,3H), 1,1 -1,7 (m,8H), 4,3-4,5 (m, 1H), 8,20 (dd, 1H), 8,85 (s, 1H) ppm. Temperatura topnienia wynosi 118-121 °C.
171 910
Przykład Z8. Ester etylowy kwasy 1-cyklopropylo-6,7-difluoro-1,4-dihydro-8-(3,3dimetylobutyn-1-ylo)-4-okso-3-chinolinokarboksylowego
Analogicznie do przykładu Z6 przy użyciu 1-tributylostannylo-3,3-dimetylo-butynu-1 otrzymuje się 0,87 g estru etylowego kwasu 1-cyklopropylo-6,7-difluoro-1,4-dihydro-8-(3,3dimetylobutyn-1-ylo)-4-okso-3-chinolinokarboksylowego o temperaturze topnienia 170-172°C z wydajnością 46%.
Przykład Z9. Kwas 1-cyklopropyło-6,7-difluoro-1,4-dihydro-8-(3,3-dimetylobutyn1-ylo)-4-okso-3-chinolinokarboksylowy
W wyniku zmydlania 0,75 g estru z przykładu Z8 analogicznie do przykładu Z7 otrzymuje się 0,56 g kwasu 1-cyklopropylo-6,7-difluoro-1,4-dihydro-8-(3,3-dimetylobutyn-1-ylo)-4okso-3-chinolinokarboksylowego o temperaturze topnienia 199-201°) z wydajnością 81%.
Przykład Z10. Ester etylowy kwasu 1-(2,4-difluorofenylo)-6,7-difluoro-1,4-dihydro8-(trimetylosililoetynylo)-4-okso-3-chinolinokarboksylowego
6,7 g estru etylowego kwasu 8-bromo-1-(2,4-difluorofenylo)-6,7-diifuoro-l,4-dihydro-4okso-3 -chinolinokarboksylowego (przykład Z20), 10,8 g tributylostannylo-trimetylosililo-acetylenu i 0,87 g tetrakis-(trifenylofosfino)-palladu(O) ogrzewa się pod chłodnią zwrotną w 50 ml absolutnego toluenu w ciągu 24 godzin w atmosferze azotu. W temperaturze -18°C produkt wykrystalizowuje z mieszaniny reakcyjnej. Otrzymuje się 4,8 g estru etylowego kwasu 1-(2,4difluorofenylo)-6,7-difluoro-1,4-dihydro-8-(trimetylosililoetynylo)-4-okso-3-chinolinokarboksylowego o temperaturze topnienia 173-174°C z wydajnością 69%.
Przykład Z11. Ester etylowy kwasu 1-(2,4-difluorofenylo)-8-etynylo-6,7-difluorol,4-dihydro-4-okso-3-chinolinokarboksylowego
Roztwór 4,6 g estru etylowego kwasu 1-(2,4-difluorofenylo)-6,7-difluoro-1,4-dihydro-8(trimetylosililoetynylo)-4-okso-3-chinolinokarboksylowego w 20 ml chloroformu wkrapla się w temperaturze pokojowej do roztworu 2 g fluorku potasu w mieszaninie rozpuszczalników z 3 ml wody, 25 ml chloroformu i 50 ml dimetyloformamidu. Mieszaninę miesza się w ciągu 1 godziny w temperaturze około 20°C, po czym dodaje ponownie chloroformu, kilkakrotnie wytrząsa z wodą, fazę organiczną suszy i zatęża. Uzyskaną pozostałość przekrystahzowuje się z metanolu. Otrzymuje się 3,4 g estru etylowego kwasu 1-(2,4-difluorofenylo)-8-etyny lo-6,7-di nuoro-1,4dihydro-4-okso-3-chinolinokarboksylowego o temperaturze topnienia 189°C z wydajnością 87%.
Przykład Z12. Kwas 1-(2,4-difhioroif'inylo)-8“i^^I^;^yn^4o-(5,7-(^hniKoro-1,4-dihydro-4okso-3-chinolinokarboksylowy
1,17 g estru etylowego kwasu l-(2,4-difluorofenylo)-8-ie-tyiryll^^-^(67-(^hiflKuy> l,4-dihydro4-okso-3-chinolinokarboksylowego ogrzewa się pod chłodnią zwrotną w mieszanie 9 ml lodowatego kwasu octowego, 0,75 ml wody i 0,2 ml stężonego kwasu siarkowego w ciągu 1 godziny. Osad wykrystalizowany w temperaturze pokojowej odsysa się i suszy. Otrzymuje się 0,98 g kwasu 1-(2,4-difluorofenylo)-8-etynylo-6,7-difluoro-l,4-dihydro-4-okso-3-chinolinokarboksylowego o temperaturze topnienia 220°C (rozkład) z wydajnością 90%.
Przykład Z13. Ester etylowy kwasu 1-cyklopropylo-6,7-difluoro-1,4-dihydro-4-okso8-(propylo-1 )-3-chinolinokarboksylowego
7,5 estru etyluwego kwasu 8-biOmo-l-cyklopiOpolo-6,yloiihiorOfl u4-di^)^c^:^Oh^-^c^l^!^o-3chinolinokarboksylowego, 9,1 g 1-tributylostannylo-propynu-1 i 1,16 g tet-akis-(t-ifwnyl4f4sfino)-palladu(O) ogrzewa się w 80 ml absolutnego toluenu w ciągu 8 godzin w atmosferze azotu pod chłodnicą zwrotną. Substancję stałą wykrystalizowującą w temperaturze -18°C odsysa się i suszy. Otrzymuje się 2,05 g estru etylowego kwasu --cyklopropyl4-6,7-diflu4r4-1,4-dihyd-4-4oks4-8-(propynylo-1)-3-chinolin4ka-boksylowego o temperaturze topnienia 180-182°C z wydajnością 31%.
*H-NMR (200 MHz, CDCb): δ 1,1-1,35 (m,4H), 1,40 (t,3H), 2,16 (d,3H), 4,1-4,3 (m,1H), 4,35 (q,2H), 8,15 (dd,1H), 8,56 (s,1H) ppm.
Przykład Z14. Kwas 1-cyklop-opylo-6,7-difluoro-1,4-dihgdr4-4-okso-8-(p-4pgnyl4-)-3-chin4lin4ka-b4ksgl4wy
1,4 g estru etyloweyo wegou l-aykloprykylo-0,7-dil6uorOfb4-dihy4ro-4-dkso-8-(psopyny]k--)-3-chin4linokarboksyl4wwgo gotuje się pod chłodnicą zwrotną w mieszaninie 20 ml lodowatego kwasu octowego, 1,5 ml wody i 0,5 ml stężonego kwasu siarkowego w ciągu 1 godziny.
171 910
Następnie zadaje się około 10 ml wody, po czym wytrącony osad wyodrębnia się i suszy. Otrzymuje się 1,05 g kwasu 1-cyklopropylo-6,7-difluoro-1,4-dihydro-4-okso-8-(propynylo-1)3-chinolinokarboksylowego o temperaturze topnienia 212-213°C z wydajnością 82%.
‘H-NMR (200 MHz, CDCl3): δ 1,4 (m,4H), 2,26 (d,3H), 4,4-4,6 (m,1H), 8,16 (dd,1H), 8,81 (s,1H) ppm.
Przykład Z15. Ester etylowy kwasu 1-etylo-6,7-difluoi^(^-1,4-dihydro-8-(trimetylosililoetynylo)-4-okso-3-chinolinokarboksylowego
5,4 g estru etykwego kwasu 8-bromo-l-ety)o-6,7-difluoro-ł,4-dihydro-4)Okro33-chinolinokarboksylowego (przykład Z22), 10,8 g ttibuSylostannylo-Srimetylosililo-acetylenu i 0,87 g Setrakis-(trifenylofosfmo)-palladu(O) ogrzewa się pod chłodnią zwrotną w 50 ml absolutnego toluenu w atmosferze azotu w ciągu 24 godzin. Mieszaninę reakcyjną zatęża się, pozostałość miesza z 100 ml heksanu, uzyskaną substancję stałą odsysa się i suszy. Otrzymuje się 4,53 g estru etylowego kwasu 1-eSylo-6,7-difluoro-1,4-dihydro-8-(SrimeSylosililoeSynylo)-4-okso-3chinolinokarboksylowego o temperaturze topnienia 151-152°C z wydajnością 80%.
Przykład Z16. Ester etylowy kwasu 1-cyklopropylo-6,7-difluoro-1,4-dihydro-8(trimetylosililoeSynylo)-4-okso-3-chinolinokarboksylowego
1,64 g estru etylowego kwasu 8-chloro-1-cyklopropylo-6,7-difluoro-1,4-dihydro-4-okso3-chinolinokatboksylowego, 3 g tribuSylosSannylo-trimeSylosililo-aceSylenu i 0,29 g l.etrakis(tnfenylofosfino)-panadu(O) ogrzewa się pod chłodnicą zwrotną w 20 ml absolutnego toluenu w ciągu 42 godzin w atmosferze azotu. Mieszaninę reakcyjną chłodzi się do temperatury około -18°C i sączy. Po wysuszeniu pozostałości po sączeniu otrzymuje się 0,74 g estru etylowego kwasu 1 -cyklopropylo-6,7-difluoro-1,4-dihydro-8-(StimeSylosililoeSynylo)-4-okso-3chinolinokarboksylowego z wydajnością 38%.
Przykład Z17. Ester etylowy kwasu 1-cyklopropylo-6,7-difluoro-1,4-dihydro-8-(3metylo-but^-en-1 -ynylo)-4-okso-3-chinolinokarboksylowego
1,86 g rssm- kwasu 8-bromo-1-cyklopropylo-6,7-difluoro-1,4-dihydro-4-okso3-chinolinokatboksylowego, 2,8 g 1-tribuSylostanny]o-3-metylo-but-3-eno-1-inu i 0,29 g tetrakis-(trifenylofosfino)-palladu(0) ogrzewa się pod chłodnicą zwrotną w 20 ml absolutnego toluenu w ciągu 6 godzin w atmosferze azotu. Mieszaninę reakcyjną sączy się na gorąco, a pozostałość miesza z heksanem. Następnie odsysa się i suszy otrzymując 1,43 g estru etylowego kwasu 1 -cyklopropylo-6,7-difluoro- 1,4-dihydto-8-(3-meSylo-but-3-en -1 -inylo)-4-okso-3chinolinokarboksylowego o temperaturze topnienia 169-171°C z wydajnością 80%.
Przykład Z18. Kwas 1-cyklopropylo-6,7-difluoro-1,4-dihydro-8-(3-metylo-but-3-en1-inylo)-4-okso-3-chinolinokarboksylowy
0,715 g estru etylowego kwasu 1 -cyklopropylo-6,7-difluoro- 1,4-dihydto-8-(3-meSylo-but3-eno-1-inylo)-4-okso-3-chinolinokarboksylowego ogrzewa się pod chłodnicą zwrotną w mieszaninie 10 ml lodowatego kwasu octowego, 0,5 ml wody i 0,2 ml stężonego kwasu siarkowego w ciągu 1,5 godziny. Mieszaninę reakcyjną wprowadza się do 100 ml wody. Wytrącony osad odsysa się, przemywa wodą i suszy. Otrzymuje się 0,53 g kwasu 1-cyklopropylo-6,7-difluoro1,4-dihydro-8-(3-metylo-but-3-eno-1 -inylo)-4-okso-3-chinołinokarboksylowego o rze topnienia 204-206°C z wydajnością 80%.
Przykład Z19. Ester etylowy kwasu 2-(3-btomo-2,4,5-Stifluoto-benzoilo)-3-(2,4-difluotofenyloamino)-aktylowego g (0,1 mola) estru etylowego kwasu 2-(3-btomo-2,4,5-Stifluoto-benzoilo)-3-etoksyakrylowego w 180 ml etanolu zadaje się, chłodząc lodem, 14,5 g (0,11 mola) 2,4-difluotoaniliny. Mieszaninę pozostawia się przez noc w temperaturze 10°C, odsysa wytrącony osad, przemywa zimnym etanolem i suszy pod obniżonym ciśnieniem. Otrzymuje się 38 g (81% wydajności teoretycznej) produktu o temperaturze topnienia 102-103°C (rozkład) (z izopropanolu).
Przykład Z20. Ester etylowy kwasu 8-bromo-1-(2,4-difluorofenyło)-6,7-difluoro-1,4dihydro-4-okso-3-chinolinokarboksylowego g (82 mmoli) estru etylowego kwasu 2-(3-bromo-2,4,5-Stifluoto-benzoilo)-3-(2,4-difluorofenyloaminoj-akrylowego w 200 ml dimetyloformamidu ogrzewa się pod chłodnicą zwrotną z 7,6 g fluorku sodu w ciągu 2 godzin. Mieszaninę wylewa się do wody z lodem, osad odsysa, dokładnie przemywa wodą i suszy w temperaturze 80°C w suszarce z powietrzem
171 910 obiegowym. Otrzymuje się 34,7 g (95% wydajności teoretycznej) produktu o temperaturze topnienia 208-210°C (rozkład) (z eteru monomptylowρgo glikolu).
Drogą kwasowego zmydlania tego estiu otrzymuje się kwas 8-bromo-1-(2,4-difluorofennlo)-6,7-di-luoro-1,4-dihndro-4-okso-3-chlnolinokarboksnlowpgo o temperaturze topnienia 210-221°C (rozkład).
Przykład Z21. Ester etylowy kwasu 2-(3-bromo-2,4,5-trifluoeo-bpnzollo)-3-etyloamino-akrylowego g (0,05 mola) estru etylowego kwasu 2-(3-bromo-2,4,5-lrifluoro-bpnzoilo)-3-Ploksyakrylowego w 40 ml etanolu zadaje się, chłodząc lodem, 5,5 g 50% wodnego roztworu etyloaminy. Mieszaninę pozostawia się przez noc w temperaturze 10°C, zawiesinę zadaje się 200 ml wody, odsysa wydzielony osad, przemywa wodą i suszy w temperaturze 60°C pod obniżonym ciśnieniem. Otrzymuje się 17,3 g (91% wydajności teoretycznej) produktu o temperaturze topnienia 101-102°C (rozkład) (z izopropanolu).
Przykład Z22. Ester etylowy kwasu 8-bromo-1 -etylo-6,7-difluoro- 1,4-dihydeo-4-okso3-chinolinokarboksnlowego g (42 mmoli) estru etylowego kwasu 2-3-beomo-2,4,5-teifluoro-benzoilo)-3-elyloaminorkeylowego poddaje się reakcji analogicznie do przykładu Z20. Otrzymuje się 14,6 g (95% wydajności teoretycznej) produktu o temperaturze topnienia 172-173°C (rozkład) (z eteru monometylowego glikolu).
Drogą kwasowego zmydlania tego estru otrzymuje się kwas 8-bromo-1-ptylo-6,7-difluoro-1,4-dlhydeo-4-okso-3-chmolinokarboksylown o temperaturze topnienia 215-217°C (rozkład).
Przykład Z23. 4-metyloamino-1,3,3a,4,7,7a-heksahydroindol.
Metoda I:
14,4 g (60 mmoli) 70% -owego l-gni-rz-butyloksykorbynyloommoj-im-butadienu (J.Org.Chem. 43, 2164 (1978)) w postaci roztworu w 30 ml absolutnego telrahndeofuranu wneapla się do 10,1 g (60 mmoli) N-trimetylosililomaleinimidu (J.Org.Chem. 40, 24 (1975)) w 30 ml absolutnego tpteahydrofueanu. Po zakończeniu reakcji egzotermicznej mieszaninę gotuje się jeszcze przez 1 godzinę pod chłodnicą zwrotną.
Ochłodzoną mieszaninę reakcyjną wneapla się następnie w atmosferze azotu do 7,6g (0,2 mola) wodorku litowoglinowego w 200 ml absolutnego tetrahydrofuranu, po czym gotuje się w ciągu 14 godzin pod chłodnicą zwrotną. Do ochłodzonej mieszaniny wprowadza się kolejno 7,6 g wody w 23 ml tetrahydeofueanu, 7,6 g 10% roztworu wodorotlenku sodu i 22,8 g wody. Sole odsącza się, a przesącz zatęża pod obniżonym ciśnieniem. Pozostałość w ilości 10,3 g destyluje się w temperaturze 87°C/0,8 x KPPa.
Produkt dpslylacj- roztwarza się w 80 ml absolutnego pentanu, sączy i krystalizuje produkt przez ochłodzenie do temperatury -70°Ο Otrzymuje się 3,3 g produktu o tpmpeealuezρ lopnipnia 72-82°C.
Przez traktowanie równomolową ilością 2n kwasu solnego otrzymuje się dlchlorowodoeek 4tmρtyloamino-1,3,aa,4,7,7a-hpksahydro-lzolndolu o temperaturze topnienia 265-268°C (z metanolu).
Metoda II:
a) 4-(IΠtrz.0utylonsnnar0onyloammo)-1,a-diokso-1,3,a,4,0,0a-heksahydro-zoindol
48,0 g (0,5 mola) nmdu kwasu malemow-eoo rozpuszcaa się w 200 ml obrolutpeoo teteahndrofuranu i wkrapla 120 g (0,5 mola) około 70%-owego 1-(ΠΊ-rz.butyloksykaebonnloamino)-1,3-butadienu w poutazl roztworu w 500 ml absolutnego teleahndrofueand, przy czym utrzymuje się temperaturę 20-30°0 Mieszaninę mieuca się pizpz noc w tpmpeeatdrzp pokojokpj. Następnie zatęża się i pecpkryulalizowuje z octanu etylu. Otrzymuje się 57 g zeoduklu o temzeeatuezp topnienia 177-182°C. Z ługu maziprcyslego otrzymuje się dalsze 13 g produktu o temperaturze topnlpnla 158-160°C.
b) 4tmelyloamino-1,a,aa,4,0,0a-hekuahydrolzolndol
27.1 g0O,7 1 mcaa) wo0erUu lt-owoglmoweog w{eκkaadya ięę w aiπ-os-esee ο^Το do 000 ml absolutnego teteahydrofueanu i wkrapla roztwór 57 g (0,21 mola) 4-(UIItl·c.butylokuykaebonnloamino)-1,a-diokso-1,3,3a,4,7,7a-heksahydroicolndolu w 570 ml absolutnego teleahydrofueanu. Następnie mieszaninę gotuje się zezpz noc pod chłodnicą zwrotną. Po ochłodzeniu do mieszaniny
171 910 wkrapla się kolejno 27,1 g wody w 82 ml tetrahydrofuranu, 27,1 g 10% roztworu wodorotlenku sodu i 81,3 g wody. Sole odsysa się, przemywa tetahydrofuranem, a przesącz zatęża pod obniżonym ciśnieniem. Pozostałość destyluje się w wysokiej próżni. Otrzymuje się 19,1 g produktu.
Przykład Z24. 4-amino-1,3,3a,4,7,7a-heksahydrc-lzclndcl
13.3 g 550 mmoli) 4IH--rz.butyloktykarbonyloamino1l.3-diokso-'l.3.3a,4,7,7a-hekaayydro-izoindolu (z przykładu Z23, metoda II) miesza się w 166 ml kwasu triflucrcoctcwegc przez noc w temperaturze pokojowej. Następnie kwas triflucrooctowy oddestylowuje się pod ciśnieniem 10 x 102 Pa, a pozostałość uwalnia od estrów kwasowych w temperaturze 50°C w wysokiej próżni. Następnie pozostałość roztwarza się w absolutnym tetrahydrofuranie i zatęża pod obniżonym ciśnieniem. Pozostałość roztwarza się w 100 ml absolutnego tetrahydrofuranu i w atmosferze azotu wkrapla do roztworu 11,3 g (0,3 mola) wodorku litcwcgllncwegc w 300 ml absolutnego tetrahydrofuranu. Następnie gotuje się w ciągu 16 godzin pod chłodnicą zwrotną. Po ochłodzeniu wkrapla się kolejno 11,3 g wody, w 34 ml tetrahydrofuranu, 11,3 ml 10% roztworu wodorotlenku sodu i 34 ml wody. Osad odsysa się i przemywa tetrahydrofuranem. Przesącz zatęża się, a pozostałość destyluje. Otrzymuje się 2,2 g substancji o zawartości produktu 92% (określone drogą chromatografii gazowej) o temperaturze wrzenia 70°C/ 0,2 x 102 Pa.
Przykład Z25. 7-metylo-4-metyloamino-1,3,3a,4,7,7a-heksahydro-izcindoi
Analogicznie do przykładu Z23, metoda I, 21,9 g (0,12 mola) 1-(III-rz.butyloksykarbonyloamino)-1,3-pentadienu poddaje się reakcji z 20,3 g (0,12 mola) N-trimetylosiliło-maleinimidu i następnie redukuje za pomocą 15,2 g (0,4 mola) wodorku litowoglinowego. Surowy produkt przekrystalizowuje się z tetrahydrofuranu. Otrzymuje się 6,2 g produktu o temperaturze topnienia 106-108°C.
Przykład Z26. Kwas 1-cyklopropylo-6,7-difluoro-1,4-dihydro-8-(3-metoksy-propynylo-1 i-4-okso-3-clmll)lilK)karboksγloγvy
A) 1,86 g (5 mmoli) estru etylowego kwasu 8-brcmo-1-cyklcpropylo-6,7-difΊuoro-1,4-dihydro-4-okso-3-chinolinckarbcksylowego w 20 ml absolutnego toluenu traktuje się 2,5 g (7 mmoli) 1-tributylo-stannylo-3-metoksy-propynu i 0,29 g (co odpowiada 5% molowych) tetrakis(trifenyiofosfinc)-paΠadu(Oi i ogrzewa w ciągu 4 godzin w atmosferze azotu pod chłodnicą zwrotną. Mieszaninę reakcyjną zatęża się, pozostałość miesza z heksanem, osad odsysa się i oczyszcza chromatograficznie na niewielkiej ilości żelu krzemionkowego. Otrzymuje się 0,74 g (41 % wydajności teoretycznej) estru etylowego kwasu 1 -cykicpropyio-6,7-difluoro-1,4-dihydro-8-(3metoksypropyn-1-yloi-4-ckso-3-chinolinokarboksylcwego o temperaturze topnienia 144146°C.
B) 0,36 g (1 mmol) produktu z etapu A) ogrzewa się pod chłodnicą zwrotną w mieszaninie 3 ml lodowatego kwasu octowego, 0,2 ml wody i 0,05 ml stężonego kwasu siarkowego w ciągu 1 godziny. Mieszaninę wylewa się do wody, osad odsącza się i przekrystalizowuje z etanolu. Otrzymuje się 153 mg (46% wydajności teoretycznej) kwasu 1-cyklopropylo-6,7-difluoro-1,4dihydro-8-(3-metoksy-propynylo-1i-4-okso-3-chincllnokarboksylowego o temperaturze topnienia 170-172°C.
*H-NMR (270 MHz, CDCls): δ 1,24 m (2H), 1,4 m (2H), 3,45 s (OCHs), 4,35 m (1H), 4,41 s (O-CH2-), 8,27 t (1H), 8,87 ppm s (1H).
Następujące przykłady ilustrują sposób wytwarzania produktów końcowych (o wzorze 1)
Przykład I. Związek o wzorze 10
A) 2,32 g (8 mmoli) kwasu 1-cyklcpropylo-8-etynylo-6,7-difluoro-1,4-dihydro-4-okso-3chinolinokarboksytowego w mieszaninie 60 ml acetonitrylu i 30 ml dimetyloformamidu ogrzewa się pod chłodnicą zwrotną z 0,92 g (8 mmoli) 1,4-diazabicykJo-(2.2.2)-oktanem i 1,2 g (12 mmoli) N-metylopiperazyny w ciągu 1 godziny. Zawiesinę zatęża się, pozostałość miesza z acetonitrylem, odsysa nierozpuszczony krystalizat i suszy. Otrzymuje się 1,83 g (62% wydajności teoretycznej) kwasu 1 -cyklcpropylc-8-etynyio-6-fluoro-1,4-dihydro-7-(4-metylo-1 -piperazynylo)-4-okso-3-chinolinckarboksylowego o temperaturze topnienia 228-230°C (rozkład).
*H-NMR (d6-DMF): δ 4,95 ppm s (-C-C-H).
B) Analogicznie przy użyciu 2-metylopiperazyny otrzymuje się kwas 1-cyklopropylo-8etynylo-6-fluoro-1,4-dihydrc-7-(3-metylo-1-piperazynyloi-4-okso-3-chinolinokarboksylowy.
171 910
Ή-NMR (d6-DMSO): δ 5,03 ppm s (-C=C-E).
Widmo masowe: m/e 369 (M+), 325 (M+-CO2), 300, 293, 269, 243, 44 (CO2).
W sposób analogiczny do przykładu I przy użyciu produktów z przykładów Z14, Z7 i Z9 otrzymuje się następujące związki o wzorze 11.
Przykład II. (R = CH3): Kwas 1-cyklopropylo-6-fluoro-1,4-dihydro-7-(4-metylo-1piperazynylo)-4-okso-8-(propynylo-1,3-chinolinokarboksylowy o temperaturze topnienia 246249°C (rozkład).
Przykład III. (R = CH2CH2CH2CH3): Kwas 1-cyklopropylo-6-fluoro-8-(heksynylo1)-1,4-dihydro©B4-metvlo-1 -piperazynylo)-4-okso-3-chinolinokarboksylowy o temperaturze topnienia 206-208°C (rozkład).
Przykład IV. (R = C(CR 3) 3: Kwas 1-cyklopropylo-8-(3,3-dimetyk)butynyk)-1)-6-fluoro-1,4-dihydro-7-(4-metylo-1 -piperazynylo)-4-okso-3-chinolinokarboksylowy o temperaturze topnienia 234-237°C (rozkład).
Przykład V. Związek o wzorze 12
Analogicznie do przykładu I przy użyciu cis-2,8-diazabicyklo(4.3.0)nonanu otrzymuje się kwas l-cyklopropylo-7-)cis-2,8-diazabicyklo(4.3.0)non-8-ylo)-8-etynylo-6-fluoro-l,4-dihydro-4-okso-3-chinolinokarboksylowy o temperaturze topnienia 225-227°C (rozkład).
Ή-NMR (d6-DMF); δ 4,9 s (-C^C-Π).
Przykład VI. Związek o wzorze 13
3,6 g (12 mmoli) kwasu 1-cykk-propypOoS-ctynydo-fny-diniioro-kd-dihydiO-d-okso©chinolinokarboksylowego w mieszaninie 120 ml acetonitryly i 60 ml dimetylofoomamidy ogrzewa się pod chłodnicą zwrotną z 1,56 g (14 mmoli) 1,4-dlazabicyUlo(2.2.2)oUtany i 2,75 g (18 mmoli) 3-(2,2-dimetylopropylidenoamink)-pirolidyny w ciągu 1 godziny. Roztwór zatęża się, pozostałość miesza się z około 100 ml wody (pR 7), osad odsysa się, przemywa wodą, po czym w celu całkowitego usunięcia grupy ochronnej zawiesza w 50 ml wody i w ciągu 1 godziny poddaje działaniu łaźni ultradźwiękowej Następnie odsysa się przemywa wodą 1 suszy w temperaturze 80°C pod obniżonym piśnieniem. Otrzymuje się 3,8 g (82% wydajności teoretycznej) wodzianu kwasu 7-(3-amino-1-pirklidynylo)-1-pykIkpropylo-8-etynylo-6-fluoro-1,0-dihydro-4-kkso-3-phinolinokarbkksylkwego o temperaturze topnienia 193-196°C (rozkład).
Przykład VII. Związek o wzorze 14
A: R = CO-O-C^b
B: R = Π x CF 3COOE
A) Analogicznie do przykładu I przy użyciu 3-(III-rz.butoUsykarbonylkamino-3-metylkpirolidyny otrzymuje się kwas 7-(3-IΠ-oz.butoksykarbonyloamino-3-metylo-1-pirklidynylo)-1 cyklopoopylk-8-etynylo-6-fluoro-1,4-dihydrk-4-okso-3-chinklmokarboksylowy o temperaturze topnienia 244-246Χ (rozkład).
‘Π-NMR (d6-DMSO): δ 4,92 ppm s (-«-Π).
B) 500 mg produktu z etapu A) rozpuszcza się, chłodząc lodem, w 5 ml kwasu trlflukOkkctowego, roztwór zatęża pod obniżonym ciśnieniem, pozostałość miesza trzykrotnie z około 1 ml etanolu, doprowadzając do krystalizacji, odsysa sól, przemywa etanolem i suszy. Otrzymuje się 270 mg (52% wydajności teoretycznej) toifluoroyctanu kwasu 7-(3-amino-3-metylo-1-pirolidynylo)-1-pyklopropylo-8-etynylo-6-fluoro-1,4~dihydrk-4-okso-3-chmolmokarboksylowego o temperaturze topnienia 242-244^ (rozkład).
Przykład VIII. Związek o wzorze 15
Analogicznie do przykładu I przy użyciu 2-kksa-5,8-dlazabipyklk(0.3.0)nonanu otrzymuje się kwas 1 -cyklopropylo-8-etynylo-6-fluoro-1,4-dihydro-7-(2-oksa-5,8-diazabicyo klo(4.3.0)non-8-ylk)-0-kksk-3-phinolinokarbkksylowy o temperaturze topnienia 290°C (rozkład, spieka się już od około 170°C).
‘Π-NMR (d6-DMSO): δ 5,0 ppm s (-CΞC-Π).
Przykład IX. Związek o wzorze 16
Analogicznie do przykładu I 2-kska-5,8-diazabicyklo-(0.3.0anonan poddaje się reakcji z produktem z przykładu Z14 otrzymując kwas 1-cykloprkpylo-6-fluoro-1,4-dihydoo-7-(2-kksa5,8-diazabicyklk(0.3.0)non-8-ylo)-4-okso-8-(pokpynylo-1,3-chmolmkkarboksylowy o temperaturze topnienia 241-242°© (rozkład).
171 910
Przykład X. Związek o wzorze 17
A: R = (CH3)3C-O-COB: R = H
A) 303 mg (1 mmol) produktu z przykładu Z14 w mieszaninie 6 ml acetonirylu i 3 ml dimetyloformamidu traktuje się 240 mg 3-III-rz.butoksykarbonyloamino-3-metylo-pirolidyny i 134 mg (1,2 mmoli) M-diazabicyklo^^^oktanu i w ciągu 2 godzin ogrzewa pod chłodnicą zwrotną. Mieszaninę zatęża się pod obniżonym ciśnieniem, miesza z 30 ml wody i suszy w temperaturze 80°C pod obniżonym ciśnieniem. Otrzymuje się 420 mg (87% wydajności teoretycznej) kwasu 7-(3-III-rz.butoksykarbonyloamino-3-metylo-1 -pirolidynylo)-1 -cyklopropylo6-fluoro-1,4-dihydro-4-okso-8-(propynyίo-1)-3-chmolinokarboksylowego. o temperaturze topnienia 195-196°C (rozkład).
‘H-NMR (d6-DMSO): δ 1,42 s (CH3 przy pirolidynie), 2,12 ppm s (CH3-C=C-).
B) 180 mg produktu z etapu A) rozpuszcza się w temperaturze 0°C w 1,6 ml kwasu trifluorooctowego i roztwór zatęża się po 1,25 godzinach. Pozostałość oczyszcza się chromatograficznie (żel krzemionkowy, dichlorometan/metanol 17% wodny amoniak = 30:8:1). Wyodrębnia się 10 mg kwasu 7-(3-amino-3-metylo-1-pirolidynylo)-1-cyklopropylo- 6-fluoro-1,4-dihydro-4-okso-8-(propynylo-1)-3-chinolinokarboksylowego o temperaturze topnienia 209-210°C (rozkład).
Widmo masowe: m/e 383 (M+), 309, 298, 267 (100%), 133, 70.
Przykład XI. Związek o wzorze 18
Analogicznie do przykładu I produkt z przykładu Z12 poddaje się reakcji z N-metylopiperazyną, otrzymując kwas 8-etynylo-6-fluoro-1-(2,4-difluorofenylo)-1,4-dihydro-7-(4-metylo-1-piperazynylo)-4-okso-3-chinolinokarboksylowy o temperaturze topnienia 193-195°C (rozkład).
*H-NMR (CDCl3): 3,35 s (-CCH).
Przykład XII. Związek o wzorze 19
Analogicznie do przykładu I do reakcji wprowadza się 3-metylo-3,8-diazabicyklo(4.3.0)nonan i otrzymany jako surowy produkt kwas l-cyklopropylo-8-etynylo-6-fluoro-1,4-dihydiO-7-(3-metylo-3,8-diazabicyklo)4.3.0(non-8-ylo)-4-okso-3-chinolinokarboksylowy oczyszcza się chromatograficznie (żel krzemionkowy: dichlorometan/metan/20 % wodny amoniak = 2:4:1).
‘H-NMR (CDCl3): 4,15 s (-C^C-H).
Przykład XIII. Związek o wzorze 20
Analogicznie do przykładu I przy użyciu 3-metylo-3,7-diazabicyklo(3.3.0)oktanu otrzymuje się kwas 1-cyklopiOpylo-8-etynylo-6-fluoro-1,4-dihydro-7-(7-metylo-3,7-diazabicyklo(3.3.0)okt-3-yl)-4-okso-3-chinolinokarboksylowy o temperaturze topnienia 212-216°C (rozkład).
‘H-NMR (d6-DMF): δ 4,95 s (-CC-H).
Przykład XIV. Związek o wzorze 21
Analogicznie do przykładu I przy użyciu 4-metyloamino-1,3,3a,4,7,7a-heksahydroizoindolu otrzymuje się kwas 1-cyklopropylo-8-etynylo-6-fluoro-1,4-dihydro-7-(4-metyloamino- 1,3,3a,4,7,7a-heksahydroizoindol-2-ilo)-4-okso-3-chinolinokarboksylowy o temperaturze topnienia 128-133°C (rozkład).
‘H-NMR (d6-DMSO): δ 4,93 ppm s (-CsCH).
Przykład XV. Związek o wzorze 22
164 mg (0,5 mola) produktu z przykładu Z18 poddaje się analogicznie do przykładu I reakcji z 1-metylopiperazyną, otrzymując 120 mg kwasu 1-cyklopropylo-6-fluoro-1.4-dihydro8-(3-metylo-but-3-en-1 -inylo)-7-(4-metylo-1 -piperazynylo)-4-okso-3-chinolinokarboksylowego o temperaturze topnienia 195-197°C (rozkład) (przekrystalizowany z eteru monometylowego glikolu).
'H-NMR (CDCl3): δ 5,36 m (>C=CH2), 2,4 s (N-CH3), 2,01 (C-CH3).
171 910
Przykład XVI. Związek o wzorze 23
Analogicznie do przykładu XV przy użyciu 2,8-diazabicyklo(4.3.0)nonanu otrzymuje się kwas 1-cyklopropylo-7-(2,8-diazabicyklo(4.3.0)non-8-ylo)-6~fluoro-1,4-dihydro-8-(3-metylo~ but^-en-binylo^-okso^-chinolinokarboksylowy o temperaturze topnienia 201-202°C (rozkład).
Przykład XVII. Związek o wzorze 24
100 mg produktu z przykładu I rozpuszcza się w 40 ml 1 n kwasu solnego i miesza w ciągu 2 godzin w temperaturze 30°C. Uzyskuje się zawiesinę, którą zatęża się. Pozostałość miesza się z niewielką ilością izopropanolu, osad odsysa, przemywa izopropanolem i suszy w temperaturze 90°C pod obniżonym ciśnieniem. Otrzymuje się 0,1 g (83% wydajności teoretycznej) chlorowodorku kwasu 8-( 1 ccMorowinyoo)-1 -cykoopropyto-ó-fluoro-1,4-dihydro-7-(4-metylo-1 -piperazynylo)-4-okso-3-chinolinokarboksylowego o temperaturze topnienia 251-252°C (rozkład), ‘H-NMR (d^DMSO): δ 6,0 ppm dd (-C=CH2).
Przykład XVIII. Związek o wzorze 25
A) 100 mg produktu z przykładu II ogrzewa się w 58 ml 4n kwasu solnego w ciągu 5 godzin w temperaturze 60°C. Mieszaninę zatęża się, pozostałość miesza z eterem dietylowym i suszy w temperaturze 70°C pod obniżonym ciśnieniem. Otrzymuje się 90 mg chlorowodorku kwasu cis-trrns~8-( 1 -chloro-1 -propenylo)-1 -<yklop(opy)o-6-fluoro-1d-dihydro©-(4-metylo-1 -pipeTa zynylo)^-okso-3-chinolinokairboksylowego o temperaturze topnienia 236-237°C (rozkład)
Widmo masowe: m/e 419 (M+), 71, 58 (100%), 43, 36.
, A 1
H-NMR (d-DMSO): δ 6,12 q i 6,35 q (-C=CH-CH3; dwa sygnały dla postaci cis-trans).
B) Analogicznie przy użyciu produktu z przykładu III otrzymuje się chlorowodorek kwasu cis-trans-8-( 1 -choro- - ihekseΩy)o~-1 -cyklopIΌpy lo-~-ffioor'o- 1,4-diyydro-a-(4~rnety kr p ipiparazynylol^-okso^-chinolinokarboksylowego.
Widmo masowe: m/e 461 (M+), 425 (M-HCl), 71, 58 (100%), 43, 36.
Przykład XIX. Związek o wzorze 26
370 mg produktu z przykładu X A) rozpuszcza się w 9 ml połowicznie stężonego kwasu solnego i roztwór zatęża w wysokiej próżni. Otrzymuje się 340 mg chlorowodorku kwasu cis-trans~7~(3~amino-3-metylo-1 - pirol id y n yl o)-8-( - -ch(ero-1 -propeyyoo)- 1 -cy0iop-opo~6- 6fluoro-1,4-dihydro~4~okso-3-chinolinokarboksy lowego.
‘H-NMR (d6-DMSO): δ 6,19 q i 6,36 q/ >C=CH-CH3; 2 sygnały dla postaci cis-trans).
Przykład XX. Związek o wzorze 27 mg produktu z przykładu XI ogrzewa się w 4,5 ml 2,5 n kwasu solnego w ciągu 1 godziny do temperatury 60°C. Mieszaninę zatęża się i jako pozostałość otrzymuje chlorowodorek kwasu 8-(1 -cdloro\vinylo)-6-nuoro-- (22,4-d-flueroPeny)o--1,4-dihyero-7((4-mety(Ol - piperazanylo)~4-okso-3~chinolinokarboksylowego.
Widmo masowe: m/e 477 (M+), 442 (M+-Cl), 36 (100%, HCl).
Przykład XXI. Związek o wzorze 28
291 mg (1 mmol) produktu z przykładu Z2 z mieszaninie 20 ml acetonitrylu i 10 ml dimetyloformamidu ogrzewa się pod chłodnicą zwrotną z 240 mg (2,2 mmoli) 1 /i-diazabicyklo(2.2.2) oktanu i 360 mg (2,3 mmoli) 3-(2,2-dimetylo-propylidpnoamino)-pirolidyny w ciągu 32 godzin. Mieszaninę zatęza się, ciemną oleistą pozostałość miesza się z 10 ml wody i odsysa wytrąconą substancję stałą w ilości 103 mg, którą oczyszcza się chromatograficznie (żel krzemionkowy; dichlorometan/metanol/17% wodny amoniak 30:8:1). Otrzymuje się 58 mg (16% wydajności teoretycznej) kwasu 7-(3-amino---pirolidynylo)-1-cyklopropylo~6-lfuoro~ 1,4~dihydro-4-okso~8~winylo-3~chinolinokarboksylowego o temperaturze topnienia 179-182°C (rozkład).
Widmo masowe CI: m/e 358 (M+H)+, 340 (M+H-H2O)+.
Przykład XXII. Związek o wzorze 29
145 mg (0,5 mmoła) produktu u pr7,ykiedu Z2 w mieś zanenie in ml acctonitrydu i 5 mi dimetyloformamidu zadaje się 60 mg (0,54 mmola) 1,4-diazabic5klo(2.2.2)oktanu i 140 mg (1,1 mmoli) cin-2,8-diαzabicyklo(4.3.0)nonanu i ogrzewa pod chłodnicą zwrotną w ciągu 4 godzin.
Roztwór zatęża się, miesza z około 5 ml wody i za pomocą rozcieńczonego kwasu solnego
171 910 nastawia wartość pH na 7. Osad odsysa się, przemywa wodą i suszy w temperaturze 90°C pod obniżonym ciśnieniem. Otrzymuje się 120 mg (61% wydajności teoretycznej) kwasu 1-cyklopropylo-7-(cis-2,8-diazabicyklo(4.3.0)non-8-ylo)-6-fluoro-1,4-dihydto-4-okso-8-winylo-3-chinolinokarboksylowego o temperaturze topnienia 205-207°C (rozkład).
'H-NMR (CF3COOD): δ 5,05 d (1H), 5,7 d(1H), 7,55 dd (1H) (grupy sygnałów dla -CH=CH2).
Przykład XXIII. Związek o wzorze 30
Analogicznie do przykładu I przy użyciu produktu z przykładu Z26 otrzymuje się kwas 1-cyklopiOpylo-6-fluoro-1,4-dihydro-7-(4-metylo-1-piperazynylo)-8-(3-metoksy-propynyk>1)-4-okso-3-chinolinokarboksylowy o temperaturze topnienia 187-189°C.
‘H-NMR (CDCb): δ 8,95 s (1H), 8 d (1H), 4,37 s (O-CH2), 4,35 m (1H), 3,58 m (4H), 3,43 s (O-CH3), 2,58 m (4H), 2,38 s (N-CH3), 1,33 m (2H), 1,02 ppm m (2H).
Przykład XXIV. Związek o wzorze 31
Postępując analogicznie do przykładu I do reakcji wprowadza się 3,7-diazabicyklo(3.3.0)oktan. Produkt reakcji poddaje się chromatografii na żelu krzemionkowym z zastosowaniem dichlorometanu/metanolu/17% amoniaku (30:8:1) jako środka rozwijającego i otrzymuje się kwas 1-cyklopropylo-7-(3,7-diazabicyklo(3.3.0)okS-3-ylo)-8-etynylo-6-fluoro1,4-dihydro-4-okso-3-chinolinokarboksylowy w postaci zakrzepłej piany.
‘H-NMR (d6-DMSO): δ 4,9 s (-C sCH).
Y-H
Wzór 3
nh2-ch3
Μ-Χ2
ΝWzór 5 Wzór 6
-C=CH-R3
R4
Wzór 7
171 910
Wzór 8 Wzór 9
O
CH
R
COOH
Wzór 11
171 910
C00H
COOH
X
Wzór 13
COOH
C00H
C00H
Wzór 20
C00H
H2C^CCH3
Wzór 22
171 910
CH
COOH
Wzór 23
COOH χ HCl
Wzór 24
CH
Wzór 2 5 xHCl
171 910
χ HCl
xHCt
COOH
171 910
COOH
CH2-O-CH3
Wzór 30
171 910
C00H
Wz.ór 32
171 910
ΣΕ
Ο
Ο
171 910
CO
CO
X
O
Departament Wydawnictw UP RP. Nakład 90 egz. Cena 6,00 zł

Claims (15)

  1. Zastrzeżenia patentowe
    1. Sposób wytwarzania nowych pochodnych kwasu chinolonokarboksylowego o wzorze 1, w którym R.1 oznacza ewentualnie podstawiony przez atomy chlorowca lub grupy C1-C 3-alkilowe rodnik C3-Có-cykloalkilowy, albo ewentualnie 1-3-krotnie podstawiony chlorowcem rodnik fenylowy, R2 oznacza atom wodoru, X1 oznacza atom wodoru. X2 oznacza grupę o wzorze 7, grupę -C=C-R5 lub -CIF-CH^CHl·, w których to grupach R3 oznacza atom wodoru, grupę C1-C 3-alkilową, C1-C 3-alkoksylową lub alkoksymetylową o 1-3 atomach węgla w części alkoksylowej, R4 oznacza atom wodoru lub chlorowca^ a R5 oznacza atom wodoru, ewentualnie
    1-3-krotnie podstawioną przez chlorowiec grupę C1-C6-alkilową, grupę C2-C3-alkenylową, grupę alkoksylową o 1-3 atomach węgla lub grupę alkoksymetylową o 1-3 atomach węgla w części alkoksylowej, Y oznacza grupę piperazynylową, 2-metylopiperazynylową, 3-metylopiperazynylową, 4-metylopiperazynylową, 1,4-diazabicyklo[3.2.1] oktylową, 3-metylo-3,7-diazabicyklo-[3.3.0]oktylową, 3,7-diazabicyklo[3.3.0]oktylową, 7-metylo-3,7-diazabicyklo[3.3.0]oktylową, 2,8-diazabicyklo[4.3.0]nonylową, cis-2,8-diazabicyklo-nonylową, 3-metylo-3,8-diazabicyklo[4.3.0]nonylową,2-oksa-5,8-diazabicyklo[4.3.0]nonylową,pirolidynylową, 3-IIIrz.-butoksykarbonyloaminometylopirolidyny]ową,2-metylopirolidynylową,3-hydroksypirolidynylową, 3-HI-rz.-butoksykarbonyloamino-3-metylopirolidynylową, 3-aminopirolidynylową, 3-amino-3-metylopirolidynylową lub 4-metyloamino-1,3,3a,4,7,7a-heksahydroizoindolową oraz ich farmaceutycznie dopuszczalne wodziany i sole addycyjne z kwasami oraz sole metali alkalicznych, metali ziem alkalicznych, srebra i sole guanidyniowe, znamienny tym, że związek o wzorze 2, w którym R1 i R2, X1 i X2 mają wyżej podane znaczenie, a X7 oznacza atom chlorowca, zwłaszcza fluoru lub chloru, poddaje się reakcji ze związkami o wzorze 3, w którym Y ma wyżej podane znaczenie, ewentualnie w obecności środków wiążących kwas.
  2. 2. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że w przypadku wytwarzania pochodnych kwasu chinolonokarboksylowego o wzorze 1, w których R1 oznacza rodnik C3-C5-cykloalkilowy, albo ewentualnie 1-2-krotnie podstawiony chlorowcem rodnik fenylowy, R 2 oznacza atom wodoru, X1 oznacza atom wodoru, χ2 oznacza grupę o wzorze 7, grupę -C=C-R5 albo -CH2CH=CH2, w których to grupach R‘3 oznacza atom wodoru, grupę C1-C2-alkilową, metoksylową lub metoksymetylową, r4 oznacza atom wodoru, a R5 oznacza atom wodoru, ewentualnie przez fluor 1-3-krotnie podstawiony rodnik Ct-C4-alkilowy, rodnik C2-C3-alkenylowy lub grupę metoksylową; a Y oznacza grupę piperazynylową, 2-metylopiperazynylową, 3-metylopiperazynylową,4-metylopiperazynylową, 1,4-diazabicyklo[3.2.1]oktylową, 3-metylo-3,7-diazabicyklo[3.3.0]oktylową, 3,7-diazabicyklo[3.3.0]oktylową, 7-metylo-3,7-diazabicyklo[3.3.0]oktylową, 2,8-diazabicyklo[4.3.0]nonylową, cis-2,8-diazabicyklo-nonylową, 3-metylo-3,8-diazabicyklo-[4.3.0]nonylową, 2-oksa-5,8-diazabicyklo[4.3.0]nonylową, pirolidynylową, 3-IlIrz. butoksykarbonyloaminometylopirolidynylową, 2-metylopirolidynylową, 3-hydroksypirolidynylową, 3-III-rz. butoksykarbonyloamino-3-metylopirolidynylową, 3-aminopirolidynylową, 3-amino-3-metylopirolidynylową lub 4-metyloamino-1,3,3a,4,7,7aheksahydroizoindolową, związek o wzorze 2, w którym R1 r2, X1 i χ2 mają wyżej podane znaczenie, a χ3 oznacza atom chlorowca, zwłaszcza fluoru lub chloru, poddaje się reakcji ze związkami o wzorze 3, w którym Y ma wyżej podane znaczenie, ewentualnie w obecności środków wiążących kwas.
  3. 3. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że w przypadku wytwarzania pochodnych kwasu chinolonokarboksylowego o wzorze 1, w którym R1 oznacza grupę cyklopropylową albo ewentualnie 1-2-krotnie przez fluor podstawiony rodnik fenylowy, R oznacza atom wodoru, X1 oznacza atom wodoru, χ2 oznacza grupę -CH=CH2 lub -C=C-R5, gdzie r5 oznacza atom wodoru, grupę C1-C4-alkilową lub C2-C3-alkenylową, a Y oznacza grupę piperazynylową,
    171 910
    2-metylopiperazynylową, 3-metylopiperazynylową, 4-metylopiperazynylową, 1,4-diazabicyklo[3.2.1]oktylową, 3-metylo-3,7-diazabicyklo[3.3.0]oktylową, 3,7-diazabicyklo[3.3.0]oktylową, 7-metylo-3,7-diazabicyklo-[3.3.0]oktylową, 2,8-diazabicyklo[4.3.0]nonylową, cis-2,8-diazabicyklo-nonylową, 3-metylo-3,8-dizabicyklo[4.3.0]nonylową, 2-oksa-5,8-diazabicyklo[4.3.0]nonylową, pirolidynylową, 3-III rz.butoksykarbonyloaminometylopirolidynylową, 2-metylopirolidynylową, 3-hydroksypirolidynylową, 3-III-rz.-butoksykarbonyloamino-3metylopirolidynylową, 3-aminopirolidynylową, 3-amino-3-metylopirolidynylową lub 4-metyloamino-1,3,3a,4,7,7a-heksahydroizoindolową, związek o wzorze 2, w którym R1, R2, X1 i X2 mają wyżej podane znaczenie, a X3 oznacza atom chlorowca, zwłaszcza fluoru lub chloru, poddaje się reakcji ze związkami o wzorze 3, w którym Y ma wyżej podane znaczenie, ewentualnie w obecności środków wiążących kwas.
  4. 4. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że stosuje się pochodne kwasu chinolonokarboksylowego o wzorze 2, w którym R1, R2, Xi i X2 mają znaczenie według zastrz. 1, a X3 oznacza atom chlorowca, zwłaszcza fluoru lub chloru, wytworzone przez reakcję związku o wzorze 4, w którym R1, R2, X1 i X3 mają wyżej podane znaczenie, a X4 oznacza atom chlorowca, zwłaszcza jodu, bromu lub chloru z metaloorganicznym związkiem winylowym lub alkinylowym o wzorze 5, w którym X ma wyżej podane znaczenie, zaś M oznacza SnR3’, ZnX’, B(OR”)2, gdzie R’ oznacza grupę CrCU-alkilową, R”oznacza atom wodoru lub grupę C1-C4alkilową oraz X’ oznacza atom bromu lub chloru, w obecności katalizatorów opartych na metalach przejściowych, z ewentualnym odszczepieniem obecnych grup ochronnych.
  5. 5. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że jako związek o wzorze 2 stosuje się kwas 8-bromo-1-(2,4-difluorofenylo)-6,7-difluoro-1,4-dihydro-4-okso-3-chinolinokarboksylowy.
  6. 6. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że jako związek o wzorze 2 stosuje się kwas 8-bromo-1-etylo-6,7-difluoro-1,4-dihydro-4-okso-3-chinolinokarboksylowy.
  7. 7. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że w przypadku wytwarzania kwasu 1 -cyklopropylo-8-etynylo-6-fluoro-1,4-dihydro-7-(4-metylo-1 -pipenazynyloMoikso-d-chinoilnokarboksylowego i jego farmakologicznie dopuszczalnych wodzianów i soli addycyjnych z kwasami oraz soli metali alkalicznych, metali ziem alkalicznych, srebra i soli guanidyniowych poddaje się reakcji kwas 1-cyklopropylo-8-etynylo-6),7-difluor(^o-1,4-dihydro-4-okso-3-chinolinokarboksylowy z N-metylopiperazyną, po czym otrzymany związek ewentualnie przeprowadza się wodzian lub sól.
  8. 8. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że w przypadku wytwarzania kwasu 1 -cykkopropyko-7-(cis-2.8-diaabicyklo}4.3.0(-rion-8-ylo)--8-etynyk)-6d'luoro-1,4-dihydro-4-okso-3chinolinokarboksylowego i jego farmakologicznie dopuszczalnych wodzianów i soli addycyjnych z kwasami oraz soli metali alkalicznych, metali ziem alkalicznych, srebra i soli guanidyniowych, poddaje się reakcji kwas 1-cyklopropylo-8-etynylo-6,7-difluoro-1,4-dihydro-4-okso-3-chinolinokarboksylowy, po czym otrzymany związek ewentualnie przeprowadza się w wodzian lub sól.
  9. 9. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że w przypadku wytwarzania kwasu 7-(3-amino-1 -pirolidynylo)-1 -cykoopropyoo-S-etynyoo-ó-fluoro-1,4-dihydro-4)0kso-3-chiooi i nokarboksylowego i jego farmakologicznie dopuszczalnych wodzianów i soli addycyjnych z kwasami oraz soli metali alkalicznych, metali ziem alkalicznych, srebra i soli guanidyniowych, poddaje się reakcji kwas 1-cyklopropylo-8-etynylo-6,7-difluoro-1,4-dihydro-4-okso-3-chinolinokarboksylowy, po czym otrzymany związek ewentualnie przeprowadza się w wodzian lub sól.
  10. 10. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że w przypadku wytwarzania trifluorooctanu kwasu 7-(3-amino-3-metylo-1 -pirolidynylo)-1 -cyk)opropy)o-8-etyny)o-6-fluoro-1,4-dihy i dro-4-okso-3-chinolinokarboksylowego, poddaje się reakcji kwas 7(3-DIrz.-butoksykarbonyloamino-3-metylo-1-pirolidynylo)-1-cyklopropylo-8-etynylo-6-fluoro- l,4-dihydro-4-okso-3chinolinokarboksylowy z kwasem trifluorooctowym.
  11. 11. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że w przypadku wytwarzania kwasu 1 -cyklopropylo-6-fluoro-1,4-dihydiO-8-(3-met^yl0but-3-eno-1 -i nyk))-7-(4- metyl o- - -piperzynny lo)-4-okso-3-chinolinrkarboksylowego i jego farmakologicznie dopuszczalnych wodzianów i soli addycyjnych z kwasami oraz soli metali alkalicznych, metali ziem alkalicznych, srebra i soli guanidyniowych, poddaje się reakcji kwas 1 -cnklopropnlo-6.7-difluolΌ--1,4-dlhndeo-8y(3-mely4
    171 910 lo-but-3-eno-1-inylo)-4-okso-3-chinolinokarboksylowy z N-metylopiperazyną, po czym otrzymany związek ewentualnie przeprowadza się w wodzian lub sól.
  12. 12. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że w przypadku wytwarzania kwasu 1 -cyklop!Opylo-8-etynylo-6-fluoro-1,4-dihydro-7-(2-oksa-5,8-diazabicyklo[4.3.0]non-8-ylo)-4okso-3-chinolinokarboksylowego i jego farmakologicznie dopuszczalnych wodzianów i soli addycyjnych z kwasami oraz soli metali alkalicznych, metali ziem alkalicznych, srebra i soli guanidyniowych, poddaje się reakcji kwas 1-cyklopropylo-8-etynylo-6,7-difluoro-1,4-dihydro4-okso-3-chinolinokarboksylowy, po czym otrzymany związek ewentualnie przeprowadza się w wodzian lub sól.
  13. 13. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że w przypadku wytwarzania kwasu
    1-cyklopropylo-8-etynylo-6-fluoro-1,4-dihydro-7-(7-metylo-3,7-diazabicyldo[3.3O]okt-3-ylo)okso-3-chinolinokarboksylowego i jego farmaceutycznie dopuszczalnych wodzianów i soli addycyjnych z kwasami oraz soli metali alkalicznych, metali ziem alkalicznych, srebra i soli guanidyniowych, poddaje się reakcji kwas l-cyklopropylo-8-etynylo-6,7-difluoro-l,4-dihydro4-okso-3-chinolinokarboksylowy, po czym otrzymany związek ewentualnie przeprowadza się w wodzian lub sól.
  14. 14. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że w przypadku wytwarzania kwasu
    1-cyklopropylo-8-etynylo-6-fluoro-1,4-dihydro-7-(4-metyloamino-1,3,3a,4,7,7a-heksahydroizoindol-2-ilo)-4-okso-3-chinolinokarboksylowego i jego farmakologicznie dopuszczalnych wodzianów i soli addycyjnych z kwasami oraz soli metali alkalicznych, metali ziem alkalicznych, srebra i soli guanidyniowych poddaje się reakcji kwas 1-cyklopropylo-8-etynylo-6,7-difluoro1,4-dihydro-4-okso-3-chinolinokarboksylowy, po czym otrzymany związek ewentualnie przeprowadza się w wodzian lub sól.
  15. 15. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że w przypadku wytwarzania kwasu 1-cyklopropylo-7-(cis-2,8-diazabicyklo[4.3.0]-non-8-ylo-6-fluoro-1,4-dihydro-4-okso-8-winylo- 3chinolinokarboksylowego i jego farmakologicznie dopuszczalnych wodzianów i soli addycyjnych z kwasami oraz soli metali alkalicznych, metali ziem alkalicznych, srebra i soli guanidyniowych, poddaje się reakcji kwas 1-cyklopropylo-6,7-difluoro-1,4-dihydro-4-okso-8winylo-3-chinolinokarboksylowy z cis-2,8-diazabicyklo[4.3.0]-nonanem, po czym otrzymany związek ewentualnie przeprowadza się w wodzian lub sól.
PL92295331A 1991-07-19 1992-07-17 S p o só b wytwarzania nowych pochodnych kw asu chinolonokarboksylow ego PL PL PL PL PL171910B1 (pl)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE4123918A DE4123918A1 (de) 1991-07-19 1991-07-19 8-vinyl- und 8-ethinyl-chinoloncarbonsaeuren

Publications (2)

Publication Number Publication Date
PL295331A1 PL295331A1 (en) 1993-07-12
PL171910B1 true PL171910B1 (pl) 1997-06-30

Family

ID=6436512

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL92295331A PL171910B1 (pl) 1991-07-19 1992-07-17 S p o só b wytwarzania nowych pochodnych kw asu chinolonokarboksylow ego PL PL PL PL

Country Status (22)

Country Link
EP (1) EP0523512B1 (pl)
JP (1) JP3174405B2 (pl)
KR (1) KR100240608B1 (pl)
AT (1) ATE147733T1 (pl)
AU (1) AU658901B2 (pl)
CA (1) CA2073993A1 (pl)
CZ (1) CZ282037B6 (pl)
DE (2) DE4123918A1 (pl)
DK (1) DK0523512T3 (pl)
ES (1) ES2097835T3 (pl)
FI (1) FI103043B (pl)
GR (1) GR3022305T3 (pl)
HU (1) HU219910B (pl)
IE (1) IE80557B1 (pl)
IL (1) IL102520A (pl)
MX (1) MX9204110A (pl)
NO (1) NO302886B1 (pl)
PL (1) PL171910B1 (pl)
RU (1) RU2077533C1 (pl)
SK (1) SK279221B6 (pl)
TW (1) TW201309B (pl)
ZA (1) ZA925351B (pl)

Families Citing this family (18)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE4121214A1 (de) * 1991-06-27 1993-01-14 Bayer Ag 7-azaisoindolinyl-chinolon- und -naphthyridoncarbonsaeure-derivate
DE4230804A1 (de) * 1992-09-15 1994-03-17 Bayer Ag 7-Isoindolinyl-chinolon- und -naphthyridon-Derivate
DE4303657A1 (de) * 1993-02-09 1994-08-11 Bayer Ag Neue Chinolon- und Naphthyridoncarbonsäurederivate
KR950018003A (ko) * 1993-12-09 1995-07-22 스미스클라인 비참 피엘씨 신규한 퀴놀론 유도체 및 그의 제조 방법
DE4418510A1 (de) * 1994-05-27 1995-11-30 Bayer Ag 1,9-überbrückte Thiazolol[3,4-a]chinolinderivate
DE4425659A1 (de) * 1994-07-20 1996-01-25 Bayer Ag Neue N1-diverse 6-Fluor-8-difluormethoxy substituierte Chinoloncarbonsäuren
DE4427530A1 (de) * 1994-08-04 1996-02-08 Bayer Ag Chinolon- und Naphthyridoncarbonsäure-Derivate
US6211375B1 (en) 1996-04-19 2001-04-03 Wakunaga Pharmaceutical Co., Ltd. Pyridonecarboxylic acid derivatives or salts thereof and antibacterial agents containing the same as the active ingredient
WO1998024781A1 (fr) * 1996-12-04 1998-06-11 Daiichi Pharmaceutical Co., Ltd. Derives d'aminomethylpyrrolidine substitue
SK286420B6 (sk) 1997-09-15 2008-09-05 The Procter & Gamble Company Zlúčenina so štruktúrou chinolónu, farmaceutický prostriedok s jej obsahom a jej použitie
US7514451B2 (en) 2003-09-10 2009-04-07 Kyorin Pharmaceutical Co., Ltd. 7-(4-Substituted-3-cyclopropylaminomethyl-1 pyrrolidinyl) quinolonecarboxylic acid derivative
US7563805B2 (en) 2005-05-19 2009-07-21 Daiichi Pharmaceutical Co., Ltd. Tri-, tetra-substituted-3-aminopyrrolidine derivative
US7842818B2 (en) 2005-09-28 2010-11-30 Daiichi Sankyo Company, Limited Process for preparation of tetrasubstituted 5-azaspiro[2.4]- heptane derivatives and optically active intermediates thereof
KR101084521B1 (ko) 2006-03-28 2011-11-18 워너 칠콧 컴퍼니 엘엘씨 퀴놀론 중간체를 제조하기 위한 커플링 방법
JP5097967B2 (ja) 2006-03-28 2012-12-12 タイゲン バイオテクノロジー カンパニー，リミテッド リンゴ酸塩類、及び（３ｓ，５ｓ）−７−［３−アミノ−５−メチルーピペリジニル］−１−シクロプロピル−１，４−ジヒドロ−８−メトキシ−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸の多形体類
CA2688008A1 (en) 2007-05-24 2008-11-27 Kyorin Pharmaceutical Co., Ltd. Mutilin derivative having heterocyclic aromatic ring carboxylic acid structure in substituent at 14-position
BR112020022619A2 (pt) * 2018-05-09 2021-02-02 Bayer Animal Health Gmbh novos derivados de quinolina
RU2757741C1 (ru) * 2021-03-01 2021-10-21 Федеральное государственное бюджетное учреждение науки Институт химической биологии и фундаментальной медицины Сибирского отделения Российской академии наук (ИХБФМ СО РАН) Производное ципрофлоксацина, обладающее антибактериальной активностью в отношении антибиотикоустойчивых штаммов микроорганизмов

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4123536A (en) * 1977-12-14 1978-10-31 Warner-Lambert Company Dialkyl ({[3-(alkoxycarbonyl)-1,4-dihydro-4-oxo-8-quinolinyl]amino}methylene)propanedioates
DE3705621C2 (de) * 1986-02-25 1997-01-09 Otsuka Pharma Co Ltd Heterocyclisch substituierte Chinoloncarbonsäurederivate
JPS62215572A (ja) * 1986-03-17 1987-09-22 Kyorin Pharmaceut Co Ltd キノロンカルボン酸誘導体
US5047538A (en) * 1990-04-12 1991-09-10 Warner-Lambert Company Quinolinecarboxylic acid antibacterial agents

Also Published As

Publication number Publication date
ES2097835T3 (es) 1997-04-16
IE922348A1 (en) 1993-01-27
TW201309B (pl) 1993-03-01
JP3174405B2 (ja) 2001-06-11
GR3022305T3 (en) 1997-04-30
JPH05262738A (ja) 1993-10-12
FI103043B1 (fi) 1999-04-15
FI923268A0 (fi) 1992-07-16
HU9202349D0 (en) 1992-10-28
HU219910B (hu) 2001-09-28
DE59207880D1 (de) 1997-02-27
AU658901B2 (en) 1995-05-04
NO922639D0 (no) 1992-07-03
MX9204110A (es) 1993-08-01
IL102520A0 (en) 1993-01-14
CZ282037B6 (cs) 1997-04-16
SK219192A3 (en) 1998-08-05
HUT61741A (en) 1993-03-01
EP0523512B1 (de) 1997-01-15
DK0523512T3 (da) 1997-06-30
DE4123918A1 (de) 1993-01-21
AU1966392A (en) 1993-01-21
SK279221B6 (sk) 1998-08-05
FI103043B (fi) 1999-04-15
IE80557B1 (en) 1998-09-23
EP0523512A1 (de) 1993-01-20
CZ219192A3 (en) 1993-02-17
CA2073993A1 (en) 1993-01-20
RU2077533C1 (ru) 1997-04-20
NO302886B1 (no) 1998-05-04
KR930002320A (ko) 1993-02-22
NO922639L (no) 1993-01-20
PL295331A1 (en) 1993-07-12
ZA925351B (en) 1993-04-28
FI923268A (fi) 1993-01-20
ATE147733T1 (de) 1997-02-15
KR100240608B1 (ko) 2000-03-02
IL102520A (en) 1997-07-13

Similar Documents

Publication Publication Date Title
PL171910B1 (pl) S p o só b wytwarzania nowych pochodnych kw asu chinolonokarboksylow ego PL PL PL PL
FI110943B (fi) Enantiomeeripuhtaat 2,8-diatsabisyklo[4.3.0]nonaanijohdannaiset
AU647627B2 (en) 7-Azaisoindolinyl-quinolone- and-naphthyridonecarboxylic acid derivatives
RU2114832C1 (ru) Производные хинолон- и нафтиридон-карбоновой кислоты в виде смеси изомеров или отдельных изомеров, их соли
RU2056411C1 (ru) Производные хинолон- или нафтиридонкарбоновой кислоты или их гидраты, или соли, способ их получения и антимикробная композиция
HU199821B (en) Process for production of derivatives of in 8 position substituated quinoline carbonic acid and medical compositions containing them
AU689189B2 (en) 5-vinyl- and 5-ethinyl-quinolone- carboxylic acids
US5468742A (en) 8-vinyl- and 9-ethinyl-quinolone-carboxylic acids
US5986105A (en) Quinolone- and naphthyridonecarboxylic acid derivatives
NZ250004A (en) Halogen-substituted 4-oxo-3-quinolinecarboxylic acids as process intermediates
JPH07278139A (ja) 新規なキノロンカルボン酸誘導体およびその製造法