FI103043B - Menetelmä uusien, terapeuttisesti käyttökelpoisten 8-vinyyli- ja 8-ety nyylikinolonikarboksyylihappojohdannaisten valmistamiseksi sekä menete lmässä käyttökelpoiset välituotteet - Google Patents
Menetelmä uusien, terapeuttisesti käyttökelpoisten 8-vinyyli- ja 8-ety nyylikinolonikarboksyylihappojohdannaisten valmistamiseksi sekä menete lmässä käyttökelpoiset välituotteet Download PDFInfo
- Publication number
- FI103043B FI103043B FI923268A FI923268A FI103043B FI 103043 B FI103043 B FI 103043B FI 923268 A FI923268 A FI 923268A FI 923268 A FI923268 A FI 923268A FI 103043 B FI103043 B FI 103043B
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- dihydro
- oxo
- cyclopropyl
- acid
- formula
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
- C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D215/20—Oxygen atoms
- C07D215/22—Oxygen atoms attached in position 2 or 4
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
- C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D215/48—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
- C07D215/54—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen attached in position 3
- C07D215/56—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen attached in position 3 with oxygen atoms in position 4
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P33/00—Antiparasitic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P33/00—Antiparasitic agents
- A61P33/02—Antiprotozoals, e.g. for leishmaniasis, trichomoniasis, toxoplasmosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P33/00—Antiparasitic agents
- A61P33/10—Anthelmintics
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/04—Ortho-condensed systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
- C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D487/04—Ortho-condensed systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
- C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D487/08—Bridged systems
Landscapes
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Oncology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Quinoline Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Addition Polymer Or Copolymer, Post-Treatments, Or Chemical Modifications (AREA)
- Indole Compounds (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
- Pyridine Compounds (AREA)
- Paints Or Removers (AREA)
- Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
Description
x 103043
Menetelmä uusien, terapeuttisesti käyttökelpoisten 8-vinyyli- ja 8-etynyylikinolonikarboksyylihappojohdannaisten valmistamiseksi sekä menetelmässä käyttökelpoiset välituotteet 5
Keksinnön kohteena on menetelmä uusien, terapeuttisesti käyttökelpoisten 8-vinyyli- ja 8-etynyyli kino-lonikarboksyylihappojohdannaisten valmistamiseksi, joilla on kaava (I) 10 f o YXXX (i> 15 X* il jossa R1 on syklopropyyli tai 1-3 halogeeniatomilla substituoi-tu fenyyli, R2 on vety tai 1-4 hiiliatomia sisältävä alkyyli, 20 X1 on vety tai fluori, X2 on -C=CH-R3 tai -C=C-R5, R4 jolloin R3 on vety tai C^-alkyyli, I. 25 R4 on vety tai halogeeni ja R5 on vety, C^-alkyyli, C2.3-alkenyyli tai alkoksimetyyli, jonka alkoksiosassa on 1 - 3 C-atomia, ja
Y on H
R12 I
>· »5>-, Λ>·
/ A
R7 R20 RS'CC- r3-<x>- ^ Cc- 2 103043 jolloin R6 on vety tai C^-alkyyli, R7 on vety tai metyyli, R8 vety tai metyyli, 5 R12 on hydroksi, amino tai tert-butoksikarbonyyliamino, R14 on vety tai metyyli, R20 on amino tai metyyliamino ja A on CH2 tai O, ja niiden farmaseuttisesti hyväksyttävien hydraattien ja 10 happoadditiosuolojen sekä alkalimetalli-, maa-alkalimetal-li-, hopea- ja guanidiniumsuolojen valmistamiseksi, sekä menetelmässä käyttökelpoiset välituotteet.
Ennestään tiedetään, että 8-alkyylikinolonikar-boksyylihapot ovat bakteerien vastaisesti vaikuttavia: 15 niinpä esimerkiksi EP-julkaisussa 237 955 ja JP-julkaisussa 2 019 377 on kuvattu 8-metyylikinolonikarboksyylihappo-ja ja US-julkaisuissa 4 780 468, 4 803 205 ja 4 933 335 8 -1 r ifluorimetyy1ikinolonikarboksyylihappoj a.
Nyt on keksitty, että uudet kaavan (I) mukaiset 20 yhdisteet ja niiden farmaseuttisesti hyväksyttävät hydraa- tit ja happoadditiosuolat ja perusyhdisteinä olevien kar-boksyylihappojen alkalimetalli-, maa-alkalimetalli-, hopea- ja guanidiniumsuolat ovat vahvasti bakteereja tuhoavia aineita.
25 Siten ne sopivat käytettäviksi vaikuttavina aineina ihmis- ja eläinlääketieteessä, jolloin myös kalojen terapian tai bakteeri-infektioiden torjunnan lasketaan kuuluvan eläinlääketieteeseen.
Edullisia kaavan (I) mukaisia yhdisteitä ovat sel-30 laiset, joissa R1 on syklopropyyli tai fluorilla di-susbtituoitu fenyyli, R2 on vety, ja X2 on -CH=CH2 tai -C^C-R5, jossa R5 on vety, C1.4-alkyyli tai C2.3-alkenyyli.
3 103043
Keksinnön mukaiselle menetelmälle uusien, kaavan (I) mukaisten yhdisteiden ja niiden edellä määriteltyjen hydraattien ja suolojen valmistamiseksi on tunnusomaista, että yhdiste, jolla on kaava (II) 5 f 0 10 /| | X2 R' jossa R1, R2, X1 ja X2 merkitsevät samaa kuin edellä, ja X3 on halogeeni, varsinkin fluori tai kloori, 15 saatetaan reagoimaan, mahdollisesti happoa sitovan aineen läsnä ollessa, yhdisteen kanssa, jolla on kaava (III) Y-H (111) 20 jossa Y merkitsee samaa kuin edellä, haluttaessa kaavan (I) mukainen yhdiste, jossa X2 on -C^CH, halogenoidaan kaavan (I) mukaiseksi yhdisteeksi, jossa X2 on -C=CH2, jossa R4 on halogeeni, ja/tai :,/ 25 R4 haluttaessa muutetaan saatu kaavan (I) mukainen yhdiste farmaseuttisesti hyväksyttäväksi hydraatiksi tai suolaksi.
Jos lähtöaineina käytetään esimerkiksi 1-syklopro-3 0 pyy1i- 8 -e tynyyli- 6,7-di fluori-1,4-dihydro-4 -okso- 3 -kino-: liinikarboksyylihappoa ja 1-metyylipiperatsiinia, niin reaktiota voidaan kuvata seuraavalla kaaviolla: 4 103043 o o
F_X COOH ^^ FyisX COOH
PH A CH3Nv^ m A
CH 3 CH
8-(1-kloorivinyyli)kinolonikarboksyylihappoja voi-10 daan valmistaa myös saattamalla 8-etynyylikinolonikarbok-syylihappo reagoimaan kloorivetyhapon kanssa lämpötilassa 10 - 100 °C, edullisesti 20 - 60 °C.
Keksinnön kohteena ovat myös edellä kuvatut, kaavan (I) mukaisten yhdisteiden valmistuksessa välituotteina 15 käyttökelpoiset kaavan (II) mukaiset kinolonikarboksyyli- happojohdannaiset, jotka ovat uusia yhdisteitä. Niitä voidaan valmistaa saattamalla kinoliinikarboksyylihappojoh-dannainen, jolla on kaava (IV) 20 V o F 1 1 .COO-R2 γΥΥ (iv), /γΥ 25 X4 R' jossa R1, R2, X1 ja X3 merkitsevät samaa kuin edellä kaavan (I) määrittellyssä ja X4 on halogeeni, varsinkin jodi, bromi tai kloori, 30 reagoimaan siirtymämetallikatalysaattorin läsnä ollessa : metalliorgaanisen vinyyli- tai alkynyyliyhdisteen kanssa, jolla on kaava (V) M-X2 (V) 5 103043 jossa X2 merkitsee samaa kuin edellä kaavan (I) määrittellyssä ja M on SnR13, ZnX1 tai B(OR")2, jolloin 5 R' on C^-alkyyli, R" on vety tai C^-alkyyli ja X' on bromi tai kloori, ja poistamalla sitten mahdollisesti suojaryhmät.
Liitäntäreaktiossa tarvittavat vinyyli- ja alkynyy-10 liyhdisteet ovat joko tunnettuja tai ne voidaan syntetisoida kirjallisuudesta tunnetuin menetelmin. Niinpä esimerkiksi vinyylitrialkyylitinayhdisteitä voidaan valmistaa vastaavista vinyylijodideista, -bromideista tai -klorideista siten, että niistä reaktiossa magnesiumin kanssa 15 valmistetaan vinyyligrignard-yhdiste, joka saatetaan rea goimaan trialkyylitinakloridin kanssa halutuksi vinyyliti-na-j ohdannaiseksi.
Metalliorgaanisia alkynyyliyhdisteitä voidaan valmistaa tunnetulla tavalla esimerkiksi siten, että l-alkyy-20 ni metalloidaan lämpötila-alueella -20 - -78 °C aprootti-sessa liuottimessa, kuten tetrahydrofuraanissa n-butyyli-, sek-butyyli- tai tert-butyylilitiumilla, ja sen jälkeen saatetaan reagoimaan metallihalogeeniyhdisteen, kuten esimerkiksi sinkkikloridin, magnesiumbromidin, kuparijodidin .. ' 25 tai trialkyylitinakloridin, kanssa. Edullisesti reaktio suoritetaan -78 °C:ssa. Edullisen liuottimen, tetrahydro-furaanin lisäksi on myös mahdollista käyttää muita eette-reitä, kuten dietyylieetteriä, dipropyylieetteriä tai tert-butyylimetyylieetteriä tai tällaisten eetterien seok-30 siä, aproottisten alifaattisten tai aromaattisten liuot-: timien, kuten n-heksaanin tai tolueenin, kanssa. Sekä vi nyyli- että alkynyylijohdannaisista edullisia ovat sink-kikloridi- ja trialkyylitinajohdannaiset. Trialkyylitina- 6 103043 alkyylin "alkyyli" tarkoittaa C^-alkyyliryhmiä, joista edullisia ovat metyyli ja n-butyyli.
Trialkyylivinyylitinayhdisteitä voidaan valmistaa kirjallisuudesta tunnetuin menetelmin myös hydrostannyloi-5 maila alkyynejä trialkyylitinahydrideillä siirtymämetal- likatalysaattorin läsnä ollessa (J. Org. Chem. 55 (1990) 1857 - 1867).
Metalliorgaaniset vinyyli- ja alkynyyliyhdisteet saatetaan reagoimaan yleisen kaavan (IV) mukaisten 8-ha-10 logeenikinolonikarboksyylihappojohdannaisten kanssa sopi van katalysaattorin läsnä ollessa sinänsä tunnetulla tavalla. "Halogeeni" tarkoittaa tässä jodia, bromia tai klooria; edullisia ovat bromi ja kloori, erityisen edullinen on bromi.
15 Katalysaattoreina voidaan käyttää esimerkiksi seu- raavien siirtymämetallien yhdisteitä: koboltti, rutenium, rodium, iridium, nikkeli, palladium tai platina. Edullisia metalliyhdisteitä ovat platinan, palladiumin ja nikkelin yhdisteet, erityisen edullisia ovat palladiumyhdisteet.
20 Tällaiset siirtymämetallit voivat olla suolojensa muodos sa, joista esimerkkejä ovat NiCl2, PdCl2 ja Pd(OAc)2, tai komplekseina sopivien ligandien kanssa. Edullisesti käytetään komplekseja. Ligandeina käytetään edullisesti fos-fiineja, joista esimerkkejä ovat trifenyylifosfiini, tri-' 25 (o-tolyyli)fosfiini, trimetyylifosfiini, tributyylifos- fiini ja tri(2-furyyli)fosfiini, niistä edullisin on tri-fenyylifosfiini. Edullisista kompleksikatalysaattoreista mainittakoon bis(trifenyylifosfiini)nikkeli (11)kloridi, bis(trifenyylifosfiini)palladium(II)kloridi, tris(trife-30 nyylifosfiini)palladium(0) ja tetrakis(trifenyylifosfii- : ni)palladium(O).
Kompleksikatalysaattoreita käytetään määrinä 0,1 -20 mooli-% käytetyn 8-halogeenikinolonikarboksyylihappo- 7 103043 esterin määrästä, edullisesti 0,5 - 10 mooli-% ja varsinkin edullisesti 1-5 mooli-%.
Liitäntäreaktio suoritetaan sopivassa inertissä liuottimessa, esimerkiksi bentseenissä, tolueenissa, ksy-5 leenissä, dimetyyliformamidissa, dimetyyliasetamidissa, dimetoksietaanissa tai tällaisten liuottimien seoksissa; edullisia liuottimia ovat dimetyyliformamidi ja tolueeni. Ennen käyttöä liuottimet kuivataan ja imetään ilmatto-miksi.
10 Liitäntäreaktiot suoritetaan lämpötiloissa 20 200 °C, edullisesti 50 - 180 °C.
Reaktioaika riippuu eduktien reaktiokyvystä ja on tavallisesti 2-40 tuntia; edullisesti reaktioaika on 4 -24 tuntia.
15 Reaktiot suoritetaan suojakaasukehässä. Sopivia suojakaasuja ovat inertit kaasut, kuten helium, argon tai typpi; edullisesti käytetään typpeä. Liitäntäreaktio suoritetaan tavallisesti normaalipaineessa. On kuitenkin selvää, että reaktio voidaan suorittaa myös alennetussa tai 20 korotetussa paineessa.
Kaavan (III) mukaisina lähtöaineina käytetyt amiinit ovat suurelta osaltaan tunnettuja. Kiraalisia amiineja voidaan käyttää sekä rasemaatteina että puhtaina enantio-meerisinä tai puhtaina diastereomeerisinä yhdisteinä.
.. 25 Kaavan (III) mukaiset substituoidut 1,3,3a,4,7,7a- heksahydroisoindolit ovat pääasiassa uusia yhdisteitä. Niitä voidaan valmistaa esimerkiksi saattamalla dieeni, jolla on kaava (1), 30 R22 (1) , « 35 s 103043 jossa R22 on joko sama kuin R20 tai se on funktionaalinen ryhmä, joka voidaan muuttaa R20:ksi, reagoimaan (Diels-Ai-der-reaktio) dienofiilin kanssa, jolla on kaava (2)
5 O
jf\-Ra (2i'
O
10 jossa R23 on vety tai suojaryhmä, kuten trimetyylisilyyli, bentsyyli, C^-alkyylifenyylimetyyli, metoksibentsyyli tai bentshydryyli, sen jälkeen pelkistämällä karbonyyliryhmät ja poistamalla mahdolliset suojaryhmät.
15 Diels-Alder-reaktiossa voidaan laimentimena käyttää mitä tahansa inerttiä orgaanista liuotinta. Näitä ovat esimerkiksi eetterit kuten di-isopropyylieetteri, di-n-butyylieetteri, dimetoksietaani, tetrahydrofuraani ja ani-soli, hiilivedyt kuten esimerkiksi heksaani, metyylisyk-20 loheksaani, tolueeni, ksyleeni ja mesityleeni, ja haloge-noidut hiilivedyt, kuten esimerkiksi kloroformi, 1,2-di-kloorietaani ja klooribentseeni. Diels-Alder-reaktio voidaan kuitenkin suorittaa myös ilman liuotinta.
Reaktiolämpötilaa voidaan vaihdella laajoissa ra-25 joissa. Yleensä reaktio suoritetaan lämpötila-alueella noin -20 °C - +200 °C, edullisesti -20 °C - +150 °C.
Diels-Alder-reaktio suoritetaan normaalisti normaalipaineessa. Reaktion nopeuttamiseksi voidaan kuitenkin myös käyttää paineita aina paineeseen 1,5 GPa asti.
30 Karbonyyliryhmien pelkistys voidaan suorittaa komp leksisilla hydrideillä. Hydrideinä voidaan käyttää esimerkiksi litiumaluminiumhydridiä, litiumboorihydridiä, li-tiumtrietyyliboorihydridiä, natriumbis(2-metoksietoksi)-aluminiumhydridiä tai natriumboorihydridiä Lewis-happoka- 9 103043 talysaattorin, kuten klooritrimetyylisilaanin, booritri-fluoridieetteraatin tai aluminiumkloridin, läsnä ollessa.
Laimentimena voidaan käyttää eettereitä, kuten esimerkiksi dietyylieetteriä, tetrahydrofuraania, dioksaania 5 tai dimetoksietaania, tai hiilivetyjä, kuten esimerkksi heksaania, metyylisykloheksaania tai tolueenia, tai myös tällaisten liuottimien seoksia.
Reaktiolämpötila voi vaihdella -40 - +180 °C:seen, edullisesti se on 0 - 140 °C. Pelkistys suoritetaan yleen-10 sä normaalipaineessa, se voidaan kuitenkin suorittaa myös alennetussa tai korotetussa paineessa.
Kun kyseessä ovat alhaalla kiehuvat liuottimet, on suositeltavaa käyttää paineita 100 - 1 000 kPa, jotta voitaisiin saavuttaa korkeampi reaktiolämpötila.
15 Kompleksisia hydridejä käytetään vähintään pelkis tykseen tarvittava stökiometrinen määrä. Yleensä käytetään kuitenkin edullisesti 30 - 300 % ylimäärin.
Mahdollisten suojaryhmien poistaminen tapahtuu suo-jaryhmäkemiassa yleisesti tunnetuin menetelmin (vrt. esim.
20 T.W. Greene, "Protective Groups in Organic Synthesis",
John Wiley & Sons, New York 1981).
Kaavojen (1) ja (2) mukaiset lähtöaineet ovat tunnettuja tai voidaan valmistaa orgaanisen kemian tunnettujen menetelmien mukaisesti [vrt. esim. J. Am. Chem.
·' 25 Soc. 100, 5179 (1978), J. Org. Chem. 43, 2164 (1978), DE
3 927 115, J. Org. Chem. 40, 24 (1975)].
Jos esimerkiksi lähtöaineina käytetään 1-(tert-bu-tyylioksikarbonyyliamino)-1,3-butadieeniä ja maleinimidiä ja pelkistysaineena litiumaluminiumhydridiä, niin reak-30 tionkulkua voidaan kuvata seuraavalla reaktiokaaviolla: 10 103043 ζ + [Γ^νη ► CCNHÄ- 5 _ 0 lc-o-c<c„3>3 OCNH o nhch3 10
Eräässä erityisessä suoritusmuodossa voidaan käyttämällä sopivaa liuotinta, kuten esim. tetrahydrofuraania, valmistusmenetelmän kaikki reaktiovaiheet suorittaa ilman välituotteiden eristämistä. Jos lähtöaineina käytetään 15 esimerkiksi 1-(tert-butoksikarbonyyliamino)-1,3-pentadi-eeniä ja N-trimetyylisilyylimaleinimidiä, niin reaktionkulkua voidaan kuvata seuraavalla kaaviolla: O CH3 20 ^ + fVsiMe3 —-► k Sf 2.IJAIH4 HN - C - O - C(CH3)3 0 3 H2° O HNCH3 :· 25 NMR-spektroskopialla voidaan tässä tapauksessa osoittaa, että 6-renkaan kaikki substituentit ovat toistensa suhteen cis-asemassa.
Yhdisteen (II) reaktio yhdisteen (III) kanssa, jossa yhdiste (III) voi myös olla suolana, esim. hydroklori-30 dina, suoritetaan edullisesti laimentimessa, kuten dime-tyylisulfoksidissa, Ν,Ν-dimetyyliformamidissa, N-metyyli-pyrrolidonissa, heksametyylifosforihappotrisamidissa, sul-folaanissa, asetonitriilissä, vedessä, alkoholissa, kuten metanolissa, etanolissa, n-propanolissa, isopropanolissa, 35 glykolimonometyylieetterissä tai pyridiinissä. Voidaan myös käyttää näiden laimentimien seoksia.
» 1X 103043
Happoa sitovina aineina voidaan käyttää kaikkia tavallisia epäorgaanisia tai orgaanisia happoa sitovia aineita. Näitä ovat edullisesti alkalimetallihydroksidit, alkalimetallikarbonaatit, orgaaniset amiinit ja amidiinit.
5 Erityisen sopivista mainittakoon erikseen trietyyliamiini, 1,4-diatsabisyklo[2.2.2]oktaani (DABCO), 1,8-diatsabisyk-lo[5.4.0]undek-7-eeni (DBU) tai ylimäärin käytetty amiini (III) .
Reaktiolämpötila voi vaihdella laajoissa rajoissa.
10 Yleensä työskennellään alueella noin 20 - 200 °C, edullisesti 80 - 180 °C.
Reaktio voidaan suorittaa normaalipaineessa, mutta myös korotetussa paineessa. Yleensä käytetään paineita noin 100 - 10 000 kPa, edullisesti 100 - 1 000 kPa.
15 Keksinnön mukaisen menetelmän suorituksessa käyte tään yhtä yhdisteen (II) moolia kohti 1-15 moolia, edullisesti 1-6 moolia yhdistettä (III).
Vapaat aminoryhmät voidaan reaktion aikana suojata esimerkiksi tert-butoksikarbonyyliryhmällä, joka reaktion 20 päätyttyä voidaan jälleen poistaa sopivalla hapolla kuten kloorivetyhapolla tai trikloorietikkahapolla [katso Houben-Weyl, Methoden der Organischen Chemie, osa E4, sivu 144 (1983); J.F.W. McOmie, Protective Groups in Organic
Chemistry (1973), sivu 43].
;'· 25 Kaavan (I) mukaisia estereitä valmistetaan saatta malla esteriä vastaavan karboksyylihapon alkalimetalli-suola, jonka hapon N-atomi on mahdollisesti suojattu suo-jaryhmällä, kuten tert-butoksikarbonyyliryhmällä, reagoimaan sopivan halogeenialkyylijohdannaisen kanssa liuotti-30 messa, kuten dimetyyliformamidissa, dimetyyliasetamidissa, N-metyylipyrrolidonissa, dimetyylisulfoksidissa tai tetra-metyyliureassa, lämpötilassa noin 0 - 100 °C, edullisesti 0-50 °C.
Kaavan (I) mukaisten yhdisteiden happoadditiosuolo-35 ja valmistetaan tavallisella tavalla esimerkiksi liuottamalla betaiini riittävän suureen määrään vesipitoista hap- 12 103043 poa ja saostamalla suola veden kanssa sekoittuvalla orgaanisella liuottimena kuten metanolilla, etanolilla, asetonilla ja asetonitriilillä. Voidaan myös kuumentaa yhdessä ekvivalenttisia määriä betaiinia ja happoa vedessä 5 tai alkoholissa, kuten glykolimonometyylieetterissä, ja sen jälkeen haihduttaa reaktioseos kuiviin tai suodattaa saostunut suola. Farmaseuttisesti hyväksyttäviä suoloja ovat esimerkiksi kloorivetyhapon, rikkihapon, etikkahapon, glykolihapon, maitohapon, meripihkahapon, sitruunahapon, 10 viinihapon, metaanisulfonihapon, 4-tolueenisulfonihapon, galakturonihapon, embonihapon, glutamiinihapon tai aspara-giinihapon suolat.
Kaavan (I) mukaisten karboksyylihappojen aikaiime-talli- ja maa-alkalimetallisuoloja valmistetaan esimerkik-15 si liuottamalla betaiini ylimäärään alkalimetalli- tai maa-alkalimetallihydroksidiliuosta, suodattamalla liukenematon betaiini ja haihduttamalla suodos kuiviin. Farmaseuttisesti hyväksyttäviä ovat natrium-, kalium- tai kal-siumsuolat. Saattamalla alkalimetalli- tai maa-alkalime-20 tallisuola reagoimaan sopivan hopeasuolan, kuten hopeanit-raatin, kanssa saadaan vastaava hopeasuola.
Esimerkeissä mainittujen kaavan (I) mukaisten vaikuttavien aineiden lisäksi voidaan valmistaa myös esimerkkejä seuraavassa taulukossa 4 esitetyt kaavan (I) mu-•· 25 kaiset vaikuttavat aineet. Kiraalisten yhdisteiden tapauk sessa yhdisteitä voidaan valmistaa sekä diastereomeerisinä seoksina että puhtaina diastereomeereina tai enantiomee-reinä.
Keksinnön mukaisesti saatavat yhdisteet ovat voi-30 makkaasti vaikuttavia antibioottisia aineita, joiden myr-‘ kyllisyys on vähäinen ja joilla on laaja bakteerienvastai- nen spektri grampositiivisia ja gramnegatiivisia taudinaiheuttajia vastaan, varsinkin enterobakteereja vastaan ja ennen kaikkea myös sellaisia taudinaiheuttajia vastaan, 35 jotka ovat resistenttejä erilaisten antibioottien suhteen, 13 103043 kuten penisilliinien, kefalosporiinien, aminoglykosidien, sulfonamidien ja tetrasykliinien suhteen.
Näiden arvokkaiden ominaisuuksien ansiosta niitä voidaan käyttää kemoterapeuttisesti vaikuttavina aineina 5 lääketieteessä sekä epäorgaanisten ja orgaanisten aineiden säilöntäaineina, varsinkin kaikenlaisten orgaanisten aineiden, kuten esimerkiksi polymeerien, voiteluaineiden, värien, kuitujen, nahan, paperin ja puun, elintarvikkeiden ja veden säilöntäaineina.
10 Keksinnön mukaisesti saatavat yhdisteet vaikuttavat erittäin laajaan mikro-organismien spektriin. Niiden avulla voidaan torjua gramnegatiivisia ja grampositiivisia bakteereja ja bakteerien kaltaisia mikro-organismeja ja estää, hoitaa ja/tai parantaa näiden aiheuttamia sairauk-15 siä.
Keksinnön mukaisesti saatavat yhdisteet ovat tehokkaita lepotilassa olevia ja resistenttejä taudinaiheuttajia vastaan. Lepotilassa oleviin bakteereihin, siis bakteereihin, joiden kasvua ei ole havaittavissa, yhdisteet 20 vaikuttavat huomattavasti alempina konsentraatioina kuin tähän asti tunnetut aineet. Tämä ei koske pelkästään käyttömäärää, vaan myös tuhoamisnopeutta. Tällaisia tuloksia saatiin grampositiivisilla ja gramnegatiivisilla bakteereilla, varsinkin seuraavilla: Staphylococcus aureus, :’· 25 Pseudomonas aeruginosa, Enterococcus faecalis ja Esche richia coli.
Myös sellaisten bakteerien suhteen, joiden on katsottu olevan vähemmän herkkiä vertailukelpoisten aineiden suhteen, varsinkin lajien Staphylococcus aureus, Esche-30 richia coli, Pseudomonas aeruginosa ja Enterococcus faeca- * lis suhteen, keksinnön mukaisesti saatavat yhdisteet ovat osoittautuneet yllättävästi tehokkaammiksi.
Korkean tehonsa ansiosta bakteereja ja bakteerien kaltaisia mikro-organismeja vastaan keksinnön mukaisesti 35 saatavat yhdisteet ovat erityisen sopivia näiden tauteja 14 103043 aiheuttavien paikallisten ja systeemisten infektioiden ehkäisyyn ja kemoterapiaan ihmis- ja eläinlääkinnässä.
Keksinnön mukaisesti saatavat yhdisteet soveltuvat lisäksi alkueläinten ja matojen torjuntaan.
5 Keksinnön mukaisesti saatavia yhdisteitä voidaan käyttää erilaisissa farmaseuttisissa valmisteissa. Edullisia valmistemuotoja ovat tabletit, drageet, kapselit, pillerit, rakeet, suppositorit, liuokset, suspensiot ja emulsiot, tahnat, salvat, geelit, voiteet, vedet, jauheet ja 10 suihkeet.
Yhdisteiden minimiestokonsentraatiot (MHK) määritettiin sarjalaimennusmenetelmällä Iso-Sensitest-agarilla (Oxoid). Jokaisesta koeyhdisteestä valmistettiin sarja agarlevyjä, jotka sisälsivät kulloinkin puoliintuvana kon-15 sentraationa tehoainetta. Agarlevyt ympättiin Multipoint- inokulaattorilla (Denley). Ymppäykseen käytettiin yön yli viljeltyjä mikro-organismeja, jotka oli etukäteen laimennettu siten, että jokainen ymppikohta sisälsi noin 104 pesäkettä muodostavaa hiukkasta. Ympättyjä agarlevyjä inku-20 boitiin 37 °C:ssa, ja kasvusto luettiin noin 20 tunnin kuluttua. MHK-arvo {μg/ml) ilmoittaa alhaisimman tehoai-nekonsentraation, jossa ei paljain silmin voitu havaita kasvua.
Seuraavassa taulukossa 1 nähdään joidenkin keksin-·'· 25 non mukaistesti saatavien yhdisteiden MHK-arvot ja vertai luksi siprofloksasiinin MHK-arvo.
15 103043 I ή) o oi -h es «nm ό m λ e o (N (S mm es •h ° -h o' rs ό o o' o' o' o” W «M 0) ~ _ m \o m mm m o m o ~ es es rs o' o τί· o” o oo o m mm mm m
oo O -h rs rs. O
— o' T- Tf o“ o' o' o' o cn m rs rn m °- °. o. °.
—. o oo rs o o — — o m m m m Ό Ό m, m m — rs rs o o —, ~ 2 o‘ o' o‘ o* o' o" o o .j m mm rs -i h «n m •X On O* rs TttfÖ O -T ö
M
O)_________ 2 •h m m «o mm m to — O o rs rs rs
W 00 O -< r-r θ' θ' O* O* O
g m g ^ m m m
«O O O r-1 O O OO O
rs m m m m m O m o >—i — o 10 o O —< O O o o' o _ rs m m m m ^ es o — — rs rs.
e — o tj-oooo I----------
-PC O
0 e r~~ > 3 m _ pc rs *—1 oo
« = — LT Ό o O VO
1 ^TfCOmm— onO
^ ^Jmcjr^mt^r^Ti· 33 O' i—<1—«—H rs ON ·—
S
sg 2 Ö 3 s 3 o * S g H a .g 3 S § I §««o8 m o “ fj gg g-g
H ^ uj S 5 ι/i b ω «2 < S
« 16 103043
Uusilla keksinnön mukaisesti saatavilla yhdisteillä on yllättävästi parempi bakteerien vastainen vaikutus kuin läheisintä tunnettua tekniikkaa edustavilla 8-etyylisubs-tituoiduilla kinolonikarboksyylihapoilla. Tämä käy ilmi 5 seuraavissa taulukoissa 2 ja 3 esitetyistä koetuloksista, jotka on saatu verrattaessa eräiden esillä olevan keksinnön mukaisesti saatujen yhdisteiden bakteerien vastaista vaikutusta rakenteellisesti läheisintä tunnettua tekniikkaa edustavien, GB-patenttijulkaisun 2188317 esimerkissä 10 10 kuvattujen yhdisteiden bakteerien vastaiseen vaikutuk seen .
Taulukko 2: MHK-arvojen vertailu (mg/1) ----f
15 Laji Kanta I II III
Escherichia coli_Neumann__0,06 0,06 0,5
Klebsiella sp. 8085 0,25 0,125 1
Enterobacter cloac._2427__0,25__0,125 2
Providencia sp._12012__0,25 0,25 2 20 Staphylococcus aureus ICB 25701 8 8 128 _133__0,25 0,25__2
Enterococcus faecalis 27101__1__0, 5__4 P . s . aeruginosa_Walter__2__1__16 _ATCC 25285__1__1__32 • - 25 I 1-syklopropyyli-6-fluori-1,4-dihydro-7-(4-metyyli- 1-piperatsinyyli)-4-okso-8-vinyyli-3-kinoliinikar-boksyylihappo (Keksinnön mukaisesti saatava yhdiste) 30 II l-syklopropyyli-8-etynyyli-6-fluori-l,4-dihydro-7- (4-metyyli-l-piperatsinyyli)-4-okso-3-kinoliinikar-boksyylihappo (Esimerkki 1) III l-syklopropyyli-8-etyyli-6-fluori-1,4-dihydro-7-(4- me tyyl i-1-piperat s inyy1i)-4-okso-3-kinoli inikarbok-35 syylihappo (GB 2 188 317, Esimerkki 10, no.43) 17 103043
Taulukko 3; MHK-arvojen vertailu (mg/1)
Laji Kanta IV V VI
's ^ ssaa — i etu a——assssesaBBae ββμοβββι ooBanesa
Escherichia coli_Neumann__0,03 0,008 0, 125 5 Klebsiella sp._8085__0, 06 0,03 0,25
Enterobacter cloac._2427__0,125 0,03 0,25
Providencia sp._12012__0,06 0, 03 0,25
Staphylococcus aureus ICB 25701 4 1 16 _133__0,06 0,03 0,25 10 Enterococcus faecalis 27101__0,125 0,06 0,5 P. s. aeruginosa_Walter_ 1 0,125 4 _ATCC 25285__1__0,125 4 IV 7-(3-Amino-l-pyrrolidinyyli)-l-syklopropyyli-6- 15 fluori-1,4-dihydro-4-okso-8-vinyyli-3-kinoliinikar- boksyylihappo (Esimerkki 22) V 7- (3-Amino-l-pyrrolidinyyli) -l-syklopropyyli-8-ety-nyyli-6-fluori-1,4-dihydro-4-okso-3-kinoliinikar-boksyylihappo (Esimerkki 6) 20 VI 7-(3-Amino-l-pyrrolidinyyli)-l-syklopropyyli-8- etyyli-6-fluori-1,4-dihydro-4-okso-3-kinoliinikar-boksyylihappo (GB 2 188 317, esimerkki 10, no. 45) Välituotteiden valmistus • 25 Esimerkki Z1 l-syklopropyyli-6,7-difluori-1,4-dihydro-4-okso-8-vinyyli-3-kinoliinikarboksyylihappoetyyliesteri 3,72 g 8-bromi-l-syklopropyyli-6,7-difluori-1,4-dihydro- 4-okso-3-kinoliinikarboksyylihappo-etyyliesteriä, 30 4,4 g tributyylivinyylistannaania ja 0,46 g tetrakis(tri- fenyylifosfiini)palladiumia(0) kuumennettiin typpikehässä palautusjäähdyttäen 40 ml:ssa vedetöntä tolueenia 2-3 tuntia. Seos suodatettiin kuumana, huoneenlämpötilassa sastunut tuote suodatettiin, pestiin tolueenilla ja kui-35 vattiin. Saatiin 2,55 g l-syklopropyyli-6,7-difluori-1,4- 1β 103043 dihydro- 4 -okso-8-vinyyli-3-kinoli inikarboksyy1ihappoe tyy-liesteriä (79 % teoreettisesta). Sp. 178 - 179 °C.
Esimerkki Z2 l-syklopropyyli-6,7-difluori-1,4-dihydro-4-okso-8-5 vinyyli-3-kinoliinikarboksyylihappo 0,9 g l-syklopropyyli-6,7-difluori-1,4-dihydro-4-okso-8-vinyyli-3-kinoliinikarboksyy1ihappoetyyliesteriä kuumennettiin palautusjäähdyttäen jääetikkahapon (8 ml) , veden (0,6 ml) ja väkevän rikkihapon (0,2 ml) seoksessa 10 4 tuntia. Reaktioseos laimennettiin sitten palautusjääh- dytyslämpötilassa 10 ml :11a vettä. Kiinteä sakka suodatettiin huoneenlämpötilassa, pestiin vedellä ja kuivattiin. Saatiin 0,58 g l-syklopropyyli-6,7-difluori-1,4-dihydro-4-okso-8-vinyyli-3-kinoliinikarboksyylihappoa (71 % teoreet-15 tisesta). Sp. 182 - 184 °C.
Esimerkki Z3 l-syklopropyyli-6,7-difluori-1,4-dihydro-8-(trime-tyylisilyylietynyyli)-4-okso-3-kinoliinikarboksyy-lihappoetyyliesteri 20 22,2 g 8-bromi-l-syklopropyyli-6,7-difluori-1,4- dihydro-4-okso-3-kinoliinikarboksyylihappoetyyliesteriä, 30,2 g tributyylistannyylitrimetyylisilyyliasetyleeniä ja 3,48 g tetrakis(trifenyylifosfiini)palladiumia(0) kuumennettiin typpikehässä palautusjäähdyttäen 300 ml:ssa vede-• 25 töntä tolueenia 3 tuntia. Kun reaktioseos oli jäähdytetty noin -18 °C.-seen, kiinteä sakka suodatettiin, pestiin to-lueenilla ja kuivattiin. Saatiin 18,8 g 1-syklopropyyli-6,7-difluori-1,4-dihydro-8-(trimetyylisilyylietynyyli)-4-okso-3-kinoliinikarboksyylihappoetyyliesteriä (80 % teo-30 reettisesta). Sp. 171 - 172 °C.
Esimerkki Z4 l-syklopropyyli-8-etynyyli-6,7-difluori-1,4-dihyd-ro-4-okso-3-kinoliinikarboksyylihappoetyyliesteri 18,8 g l-syklopropyyli-6,7-difluori-1,4-dihydro-8-35 (trimetyylisilyylietynyyli)-4-okso-3-kinoliinikarboksyy- lihappoetyyliesteriä ja 9,7 g kaliumfluoridia sekoitettiin 19 103043 dimetyyliformamidin (300 ml), kloroformin (200 ml) ja veden (15 ml) seoksessa huoneenlämpötilassa 3 tuntia. Sitten seos suodatettiin, suodos laimennettiin 120 ml :11a vettä ja tehtiin happameksi kloorivetyhapon vesiliuoksella. Seos 5 ravisteltiin kloroformin kanssa, orgaaninen faasi kuivattiin natriumsulfaatilla ja haihdutettiin kuiviin. Jäännös kiteytettiin metanolista. Saatiin 9 g l-syklopropyyli-8-etynyyli-6,7-difluori-1,4-dihydro-4-okso-3-kinoliinikar-boksyylihappoetyyliesteriä (59 % teoreettisesta). Sp.
10 186 - 187 °C.
Esimerkki Z5 l-syklopropyyli-8-etynyyli-6,7-difluori-1,4-dihyd- ro-4-okso-3-kinoliinikarboksyylihappo 10,3 gl-syklopropyyli-8-etynyyli-6,7-difluori-1,4-15 dihydro-4-okso-3-kinoliinikarboksyylihappoetyyliesteriä kuumennettiin palautusjäähdyttäen jääetikkahapon (100 ml) , veden (8 ml) ja väkevän rikkihapon (3 ml) seoksessa 4 tuntia. Seoksen jäähdyttyä huoneenlämpötilaan kiinteä sakka suodatettiin, pestiin vedellä ja kuivattiin. Saatiin 5,7 g 20 1-syklopropyyli-8-etynyyli-6,7-difluori-1,4-dihydro-4-ok so- 3-kinoliinikarboksyylihappoa (62 % teoreettisesta). Sp.
233 °C.
Esimerkki Z6 l-syklopropyyli-6,7-difluori-8-(1-heksynyyli)-1,4-·'·' 25 dihydro-4-okso-3-kinoliinikarboksyylihappoetyylies- teri 1,9 g 8-bromi-l-syklopropyyli-6,7-difluori-l,4-dihydro-4-okso-3-kinoliinikarboksyylihappoetyyliesteriä, 3,5 g tributyylistannyyliheks-l-yyniä ja 0,29 g tetrakis-30 (trifenyylifosfiini)palladiumia(0) kuumennettiin typpike- ’· hässä palautusjäähdyttäen 20 ml:ssa vedetöntä tolueenia 8 tuntia. Reaktioseos haihdutettiin, jäännöstä sekoitettiin heksaanin (30 ml) kanssa ja saatu kiinteä aine kiteytettiin sykloheksaanista. Saatiin 0,7 g 1-syklopropyyli-35 6,7-difluori-8-(1-heksynyyli)-1,4-dihydro-4-okso-3-kino- liinikarboksyylihappoetyyliesteriä (36 % teoreettisesta).
20 1 0 3 0 4 3 1H-NMR (200 MHz, CDCl3) : 6 0,95 (t, 3 H) , 1,1 - 1,7 (m, 11 H), 2,50 (t, 2 H), 4,1 - 4,3 (m, 1 H), 4,38 (q, 2 H), 8,14 (dd, 1 H), 8,56 (s, 1 H) ppm.
Esimerkki Z7 5 l-syklopropyyli-6,7-difluori-8-(1-heksynyyli)-1,4- dihydro-4-okso-3-kinoliinikarboksyylihappo 0,7 g l-syklopropyyli-6,7-difluori-8-(1-heksynyyli) -1,4-dihydro-4-okso-3-kinoliinikarboksyylihappoetyyli-esteriä kuumennettiin palautusjäähdyttäen jääetikkahapon 10 (6 ml), veden (0,5 ml) ja väkevän rikkihapon (0,1 ml) seoksessa 3 tuntia. Reaktioseokseen lisättiin 100 ml vettä, kiinteä sakka suodatettiin ja kuivattiin. Saatiin 0,5 g l-syklopropyyli-6,7-difluori-8-(1-heksynyyli)-1,4-dihydro-4-okso-3-kinoliinikarboksyylihappoa (85 % teoreet-15 tisesta).
XH-NMR (200 MHz, CDCl3) : δ 0,96 (t, 3 H), 1,1 - 1,7 (m, 8 H), 4,3 - 4,5 (m, 1H) , 8,20 (dd, 1 H), 8,85 (s, 1 H) ppm.
Sp. 118 - 121 °C.
20 Esimerkki Z8 l-syklopropyyli-6,7-difluori-l,4-dihydro-8-(3,3-dimetyylibutyn-l-yyli)-4-okso-3-kinoliinikarboksyy-lihappoetyyliesteri
Esimerkin Z6 menetelmällä saatiin käyttämällä ·'' 25 l-tributyylistannyyli-3,3-dimetyylibut-l-yyniä 0,87 g l-syklopropyyli-6,7-difluori-l,4-dihydro-8-(3,3-dimetyyli-butyn-1-yyli)-4 -okso-3-kinoli inikarboksyylihappoetyylies-teriä (46 % teoreettisesta). Sp. 170 - 172 °C.
Esimerkki Z9 30 l-syklopropyyli-6,7-difluori-1,4-dihydro-8-(3,3- dimetyylibutyn-l-yyli)-4-okso-3-kinoliinikarboksyy-lihappo
Saippuoimalla esimerkissä Z8 saatu esteri (0,75 g) esimerkin Z7 menetelmällä saatiin 0,56 g 1-syklopropyyli-35 6,7-difluori-l,4-dihydro-8-(3,3-dimetyylibutyn-l-yyli)-4- 21 103043 okso-3-kinoliinikarboksyylihappoa (81 % teoreettisesta). Sp. 199 - 201 °C.
Esimerkki Z10 1- (2,4-difluorifenyyli)-6,7-difluori-1,4-dihydro-8-5 (trimetyylisilyylietynyyli)-4-okso-3-kinoliinikar- boksyylihappoetyyliesteri 6,7 g 8-bromi-l-(2,4-difluorifenyyli)-6,7-difluori-1,4 -dihydro-4-okso-3-kinoliinikarboksyylihappoetyylieste-riä (esimerkki 7,20), 10,8 g tributyylistannyylitrimetyy-10 lisilyyliasetyleeniä ja 0,87 g tetrakis(trifenyylifosfii-ni)palladiumia(0) kuumennettiin typpikehässä palautusjäähdyttäen 50 ml:ssa vedetöntä tolueenia 24 tuntia. Jäähdytetystä (-18 °C) reaktioseoksesta kiteytyi haluttu tuote. Saatiin 4,8 g 1-(2,4-difluorifenyyli)-6,7-difluori-1,4 -15 dihydro-8-(trimetyylisilyylietynyyli)-4-okso-3-kinoliini- karboksyylihappoetyyliesteriä (69 % teoreettisesta). Sp. 173 - 174 °C.
Esimerkki Zll 1- (2,4-dif luorif enyyli) -8-etynyyli-6,7-difluori-2 0 1,4-dihydro-4-okso-3-kinoliinikarboksyylihappoetyy- liesteri 1- (2,4-difluorifenyyli)-6,7-difluori-1,4-dihydro-8-(trimetyylisilyylietynyyli)-4-okso-3-kinoliinikarboksyy-lihappoetyyliesterin (4,6 g) liuos 20 ml:ssa kloroformia • ' 25 tiputettiin huoneenlämpötilassa kaliumfluoridin (2 g) liuokseen veden (3 ml), kloroformin (25 ml) ja dimetyyli-formamidin (50 ml) seoksessa. Tunnin sekoittamisen jälkeen noin 20 °C:ssa reaktioseokseen lisättiin vielä kloroformia ja seos ravisteltiin useita kertoja veden kanssa, orgaa-30 ninen faasi kuivattiin ja haihdutettiin. Saatu jäännös kiteytettiin metanolista. Saatiin 3,4 g 1-(2,4-difluorife-nyyli)-8-etynyyli-6,7-difluori-l,4-dihydro-4-okso-3-kino-1iinikarboksyylihappoetyyliesteriä (87 % teoreettisesta). Sp. 189 °C.
22 103043
Esimerkki Z12 1- (2,4-difluorifenyyli)-8-etynyyli-6,7-difluori- 1,4-dihydro-4-okso-3-kinoliinikarboksyylihappo 1,17 g 1-(2,4-difluorifenyyli)- 8-etynyyli-6,7-di-5 fluori-1,4-dihydro-4-okso-3-kinoliinikarboksyylihappoetyy- liesteriä kuumennettiin palautusjäähdyttäen tunnin ajan jääetikkahapon (9 ml), veden (0,75 ml) ja väkevän rikkihapon (0,2 ml) seoksessa. Huoneenlämpötilaan jäähtyneestä seoksesta kiteytyi kiinteä tuote, joka suodatettiin ja 10 kuivattiin. Saatiin 0,98 g 1-(2,4-difluorifenyyli)-8-ety-nyyli-6,7-difluori-1,4-dihydro-4-okso-3-kinoliinikarbok-syylihappoa (90 % teoreettisesta). Sp. 220 °C (hajoaa).
Esimerkki Z13 l-syklopropyyli-6,7-difluori-l,4-dihydro-4-okso-8-15 (propyn-l-yyli)-3-kinoliinikarboksyylihappoetyyli- esteri 7,5 g 8-bromi-l-syklopropyyli-6,7-difluori-l,4-dihydro-4-okso-3-kinoliinikarboksyylihappoetyyliesteriä, 9,1 g tributyylistannyyliprop-l-yyniä ja 1,16 g tetrakis-20 (trifenyylifosfiini)palladiumia(0) kuumennettiin vedettö mässä tolueenissa (80 ml) palautusjäähdyttäen typpikehässä 8 tuntia. Jäähdytetystä (-18 °C) seoksesta kiteytynyt kiinteä aine suodatettiin ja kuivattiin. Saatiin 2,05 g l-syklopropyyli-6,7-difluori-l,4-dihydro-4-okso-8-(propyn-·*·' 25 l-yyli)-3-kinoliinikarboksyylihappoetyyliesteriä (31 % teoreettisesta).
1H-NMR (200 MHz, CDC13) : δ 1,1 - 1,35 (m, 4 H), 1,40 (t, 3 H), 2,16 (d, 3 H), 4,1 - 4,3 (m, 1H) , 4,35 (q, 2 H), 8,15 (dd, 1 H), 8,56 (s, 1 H) ppm.
30 Sp. 180 - 182 °C.
Esimerkki Z14 l-syklopropyyli-6,7-difluori-l,4-dihydro-4-okso-8- (propyn-l-yyli)-3-kinoliinikarboksyylihappo 1-syklopropyy1i-6,7-di fluori-1,4-dihydro-4 -okso-8-35 (propyn-l-yyli)-3-kinoliinikarboksyylihappoetyyliesteriä (1,4 g) keitettiin palautusjäähdyttäen tunnin ajan jää- 23 103043 etikkahapon (20 ml), veden (1,5 ml) ja väkevän rikkihapon (0,5 ml) seoksessa. Seokseen lisättiin noin 10 ml vettä, saostunut kiinteä aine suodatettiin ja kuivattiin. Näin saatiin 1,05 g l-syklopropyyli-6,7-difluori-1,4-dihydro-4-5 okso-8-(propyn-l-yyli)-3-kinoliinikarboksyylihappoa (82 % teoreettisesta).
1H-NMR (200 MHz, CDC13) : δ 1,4 (m, 4 H) , 2,26 (d, 3 H) , 4,4 - 4,6 (m, 1 H), 8,16 (dd, 1 H), 8,81 (s, 1 H) ppm.
Sp. 212 - 213 °C.
10 Esimerkki Z15 l-etyyli-6,7-difluori-1,4-dihydro-8-(trimetyylisi-lyylietynyyli)-4-okso-3-kinoliinikarboksyylihappo-etyyliesteri 5,4 g 8-bromi-l-etyyli-6,7-difluori-l,4-dihydro-4-15 okso-3-kinoliinikarboksyylihappo-etyyliesteriä (esimerkki Z22), 10,8 g tributyylistannyylitrimetyylisilyyliasetylee-niä ja 0,87 g tetrakis(trifenyylifosfiini)palladiumia(0) kuumennettiin typpikehässä palautusjäähdyttäen 50 ml:ssa vedetöntä tolueenia 24 tuntia. Reaktioseos haihdutettiin, 20 jäännös sekoitettiin heksaaniin (100 ml) , saatu kiinteä aine suodatettiin ja kuivattiin. Saatiin 4,53 g 1-etyyli-6,7-difluori-l,4-dihydro-8-(trimetyylisilyylietynyyli)-4 -okso-3-kinoliinikarboksyylihappo-etyyliesteriä (80 % teoreettisesta) . Sp. 151 - 152 °C.
: 25 Esimerkki Z16 l-syklopropyyli-6,7-difluori-1,4-dihydro-8-(trimetyylisilyylietynyyli) -4-okso-3-kinoliinikarboksyy-lihappoetyyliesteri 1,64 g 8-kloori-l-syklopropyyli-6,7-difluori-l,4-30 dihydro-4-okso-3-kinoliinikarboksyylihappoetyyliesteriä, 3 g tributyylistannyylitrimetyylisilyyliasetyleeniä ja 0,29 g tetrakis(trifenyylifosfiini)palladiumia(0) kuumennettiin vedettömässä tolueenissa (20 ml) palautusjäähdyttäen typpikehässä 42 tuntia. Jäähdytetystä (-18 °C) seok-35 sesta kiteytynyt kiinteä aine suodatettiin. Suodatinkakku kuivattiin, jolloin saatiin 0,74 g l-syklopropyyli-6,7- 24 103043 difluori-l,4-dihydro-8-(trimetyylisilyylietynyyli)-4-okso-3-kinoliinikarboksyylihappoetyyliesteriä (38 % teoreettisesta) .
Esimerkki Z17 5 l-syklopropyyli-6,7-difluori-l,4-dihydro-8-(3-me- tyylibut-3-en-l-ynyyli)-4-okso-3-kinoliinikarbok-syylihappoetyyliesteri 1,86 g 8-bromi-l-syklopropyyli-6,7-difluori-l,4-dihydro-4-okso-3-kinoliinikarboksyylihappoetyyliesteriä, 10 2,8 g l-tributyylistannyyli-3-metyylibut-3-en-l-yyniä ja 0,29 g tetrakis(trifenyylifosfiini)palladiumia(0) kuumennettiin typpikehässä palautusjäähdyttäen 20 ml:ssa vedetöntä tolueenia 6 tuntia. Reaktioseos suodatettiin kuumana, haihdutettiin ja jäännöstä sekoitettiin heksaanissa. 15 Kiinteä aine suodatettiin ja kuivattiin, jolloin saatiin 1,43 g l-syklopropyyli-6,7-difluori-1,4-dihydro-8-(3-me-tyylibut-3-en-l-ynyy1i)-4 -okso-3 -kinoli inikarboksyylihap-poetyyliesteriä (80 % teoreettisesta). Sp. 169 - 171 °C. Esimerkki Z18 20 l-syklopropyyli-6,7-difluori-1,4-dihydro-8-(3-me- tyylibut-3-en-1-ynyyli)-4-okso-3-kinoliinikarbok-syylihappo l-syklopropyyli-6,7-difluori-1,4-dihydro-8-(3-metyylibut-3 -en-1-ynyyli)-4-okso-3-kinoliinikarboksyylihap-: 25 poetyyliesteriä (0,715 g) kuumennettiin palautusjäähdyt täen jääetikkahapon (10 ml), veden (0,5 ml) ja väkevän rikkihapon (0,2 ml) seoksessa 1,5 tuntia. Reaktioseokseen lisdättiin 100 ml vettä. Saostunut kiinteä aine suodatettiin, pestiin vedellä ja kuivattiin. Saatiin 0,53 g 1-syk-30 lopropyyli-6,7-difluori-1,4-dihydro-8-(3-metyylibut-3-en- 1-ynyyli)-4-okso-3-kinoliinikarboksyylihappoa (80 % teo reettisesta) . Sp. 204 - 206 °C.
25 1 0 3 0 4 3
Esimerkki Z19 2- (3-bromi-2,4,5-trifluoribentsoyyli)-3-(2,4-di- fluorifenyyliamino)akryylihappo-etyyliesteri 2 -(3-bromi-2,4,5-trifluoribentsoyyli)-3-etoksiak-5 ryylihappo-etyyliesterin (40 g, 0,1 mol) ja etanolin (180 ml) jäillä jäähdytettyyn seokseen lisättiin 14,5 g (0,11 mol) 2,4-difluorianiliinia. Seoksen annettiin seistä yön yli 10 °C:ssa, sakka suodatettiin, pestiin kylmällä etanolilla ja kuivattiin vakuumissa. Saanto: 38 g (81 % 10 teoreettisesta) . Sp. 102 - 103 °C (hajoaa) (isopropano- lista).
Esimerkki Z20 8-bromi-l-(2,4-difluorifenyyli)-6,7-difluori-1,4- dihydro-4-okso-3-kinoliinikarboksyylihappoetyylies-15 teri 2- (3-bromi-2,4,5-trifluoribentsoyyli)-3-(2,4-di-fluorifenyyliamino)akryylihappoetyyliesterin (38 g, 82 mmol) ja dimetyyliformamidin (200 ml) seokseen lisättiin 7,6 g natriumfluoridia ja seosta kuumennettiin 2 tuntia 20 palautusjäähdyttäen. Seos kaadettiin jääveteen, sakka suodatettiin, pestiin hyvin vedellä ja kuivattiin 80 °C:ssa kiertoilmakuivauskaapissa. Saanto: 34,7 g (95 % teoreettisesta) . Sp. 208 - 210 °C (hajoaa) (glykolimonometyyli-eetteristä).
| 25 Saippuoimalla hapon avulla tästä esteristä saatiin 8-bromi-l-(2,4-difluorifenyyli)-6,7-difluori-1,4-dihydro-4-okso-3-kinoliinikarboksyylihappo, sp. 210 - 221 °C (hajoaa) .
Esimerkki Z21 30 2-(3-bromi-2,4,5-trifluoribentsoyyli)-3-etyyliami- noakryylihappoetyyliesteri « 2-(3-bromi-2,4,5-trifluoribentsoyyli)-3-etoksiak-ryylihappo-etyyliesterin (20 g, 0,05 mol) ja etanolin (40 ml) seokseen lisättiin jäillä jäähdyttäen 5,5 g 35 50-%:ista etyyliamiinin vesiliuosta. Seos sai seistä 10 °C:ssa yön yli, suspensio laimennettiin sitten 200 103043 2,6 ml :11a vettä, erottunut sakka suodatettiin, pestiin vedellä ja kuivattiin 60 °C:ssa vakuumissa. Saanto: 17,3 g (91 % teoreettisesta). Sp. 101 - 102 °C (hajoaa) (isopro-panolista).
5 Esimerkki Z22 8-bromi-l-etyyli-6,7-difluori-1,4-dihydro-4-okso-3- kinoliinikarboksyylihappoetyyliesteri 2-(3-bromi-2,4,5-trifluoribentsoyyli)-3-etyyliami-noakryylihappoetyyliesteri (16 g, 42 mmol) saatettiin rea-10 goimaan analogisesti esimerkin Z20 kanssa. Saanto: 14,6 g (96 % teoreettisesta) . Sp. 172 - 173 °C (hajoaa) (glykoli-monometyylieetteristä).
Hapon avulla saippuoimalla esteristä saatiin 8-bromi -1-etyyli-6,7-difluori-1,4-dihydro-4-okso-3-kinoliini-15 karboksyylihappo, sp. 215 - 217 °C (hajoaa).
Esimerkki Z23 4-metyyliamino-l,3,3a,4,7,7a-heksahydroisoindoli
Menetelmä I: N-trimetyylisilyylimaleinimidin [J. Org. Chem. 40, 20 24 (1975)] (10,1 g, 60 mmol) liuokseen vedettömässä tetra- hydrofuraanissa (30 ml) tiputettiin 70-%:isen 1-(tert-bu-toksikarbonyyliamino)-1,3-butadieenin [J. Org. Chem. 43, 2164 (1978)] (14,4 g, 60 mmol) liuos vedettömässä tetra- hydrofuraanissa (30 ml). Eksotermisen reaktion lakattua • 25 seosta keitettiin palautusjäähdyttäen vielä tunnin ajan.
Jäähtynyt reaktioseos tiputettiin sitten typpike-hässä litiumaluminiumhydridin (7,6 g, 0,2 mol) liuokseen 200 ml vedetöntä tetrahydrofuraania. Seosta keitettiin palautusjäähdyttäen 14 tuntia. Jäähtyneeseen reaktioseok-30 seen tiputettiin peräkkäin 7,6 g vettä 23 ml:ssa tetra-hydrofuraania, 7,6 g 10-%:ista NaOH-vesiliuosta ja 22,8 g vettä. Suolat suodatettiin pois ja suodos haihdutettiin vakuumissa kuiviin. Jäännös (10,3 g) tislattiin 87 °C/ 80 Pa. Tisle liuotettiin vedettömään pentaaniin (80 ml), 35 liuos suodatettiin ja tuote saatiin kiteisenä jäähdyttämällä suodos -70 °C:seen. Saanto: 3,3 g. Sp. 72 - 82 °C.
i 27 103043 Käsittelemällä tuotetta ekvimolaarisella määrällä 2-m kloorivetyhappoa saatiin 4-metyyliamino-l,3,3a,4,7,7a-heksahydroisoindoli-dihydrokloridi, sp. 265 - 268 °C (me-tanolista).
5 Menetelmä II: a) 4-(tert-butyylioksikarbonyyliamino)-1,3-diokso-1,3,3a,4,7,7 a-heksahydroisoindoli
Maleinimidin (48,0 g, 0,5 mol) liuokseen vedettömässä tetrahydrofuraanissa (200 ml) lisättiin tipoittain 10 noin 70-%risen 1-(tert-butyylioksikarbonyyliamino)-1,3-butadieenin (120 g, 0,5 mol) liuos 500 ml:ssa vedetöntä tetrahydrofuraania pitäen lämpötila 20 - 30 °C:ssa. Se koittamista jatkettiin yön yli huoneenlämpötilassa. Sitten seos haihdutettiin ja jäännös kiteytettiin etyyliasetaa-15 tista. Saatiin 57 g tuotetta, sp. 177 - 182 °C. Emäliuok-sesta saatiin vielä 13 g tuotetta, sp. 158 - 160 °C.
b) 4-metyyliamino-l,3,3a,4,7,7a-heksahydroisoindoli
Litiumaluminiumhydridin (27,1 g, 0,71 mol) liuokseen vedettömässä tetrahydrofuraanissa (300 ml) tipu- 20 tettiin 4-(tert-butyylioksikarbonyyliamino)-1,3-diokso-1,3,3a,4,7,7a-heksahydroisoindolin (57 g, 0,21 mol) liuos vedettömässä tetrahydrofuraanissa (570 ml) . Seosta keitettiin yön yli palautusjäähdyttäen. Jäähtyneeseen seokseen lisättiin peräkkäin 27,1 g vettä 82 ml:ssa tetrahydrofu-: 25 raania, 27,1 g 10-%:ista NaOH-vesiliuosta ja 81,3 g vettä.
Suolat suodatettiin pois, pestiin tetrahydrofuraanilla ja suodos haihdutettiin vakuumissa. Jäännös tislattiin suur-vakuumissa. Saanto: 19,1 g.
Esimerkki Z24 3 0 4-amino-1,3,3a,4,7,7a-heksahydroisoindoli 4- (tert-butyylioksikarbonyyliamino)-1,3-diokso-1,3,3a,4,7,7a-heksahydroisoindolia (esimerkistä Z23, menetelmä II) (13,3 g, 50 mmol) sekoitettiin trifluorietikka-hapossa (166 ml) huoneenlämpötilassa yön yli. Sitten tri-35 fluorietikkahappo tislattiin pois vakuumissa (1 000 Pa) ja lopuksi suurvakuumissa 50 °C:ssa kaiken hapon poistamisek- 28 1 0 3 0 4 3 si. Jäännökseen lisättiin vedetöntä tetrahydrofuraania ja seos haihdutettiin vakuumissa. Jäännös liuotettiin 100 ml:aan vedetöntä tetrahydrofuraania ja siihen tiputettiin typpikehässä litiumaluminiumhydridin (11,3 g, 0,3 mol) 5 liuos 300 ml.-ssa vedetöntä tetrahydrofuraania. Seosta kuumennettiin palautusjäähdyttäen 16 tuntia. Jäähtyneeseen reaktioseokseen lisättiin peräkkäin 11,3 g vettä 34 ml:ssa tetrahydrofuraania, 11,3 g 10-%:ista NaOH-vesiliuosta ja 34 ml vettä. Sakka suodatettiin ja pestiin tetrahydrofu-10 raanilla. Suodos haihdutettiin ja jäännös tislattiin. Saanto: 2,2 g 92-%:ista tuotetta (määritetty kaasu kromatografialla) . Kp. 70 °C/20 Pa.
Esimerkki Z25 7-metyyli-4-metyyliamino-l, 3,3a, 4,7,7a-heksahydro-15 isoindoli
Analogisesti esimerkin Z23 menetelmän I kanssa saatettiin 1-(tert-butyylioksikarbonyyliamino)-1,3-pentadi-eeni (21,9 g, 0,12 mol) reagoimaan N-trimetyylisilyyli-maleinimidin (20,3 g, 0,12 mol) kanssa ja reaktiotuote 20 pelkistettiin sitten litiumaluminiumhydridillä (15,2 g, 0,4 mol). Raakatuote kiteytettiin tetrahydrofuraanista. Saanto: 6,2 g, sp. 106 - 108 °C.
Esimerkki Z26 1-syklopropyy1i-6,7-difluori-1,4-dihydro-8-(3-me-: 25 toksipropyn-l-yyli)-4-okso-3-kinoliinikarboksyyli- happo A) 1,86 g:aan (5 mmol) 8-bromi-l-syklopropyyli-6,7-difluori-1,4-dihydro-4-okso-3-kinoliinikarboksyylihappo-etyyliesteriä vedettömässä tolueenissa (20 ml) lisättiin 30 2,5 g (7 mmol) l-tributyylistannyyli-3-metoksipropyyniä ja 0,29 g (vastaa 5 mooli-%:a) tetrakis(trifenytylifosfiini)-palladiumia(0) ja seosta kuumennettiin palautusjäähdyttäen typpikehässä 4 tuntia. Reaktioseos haihdutettiin, jäännöstä sekoitettiin heksaanissa, kiinteä aine suodatettiin ja 35 puhdistettiin kromatografisesti pienellä määrällä silika-geeliä. Saanto: 0,74 g (41 % teoreettisesta) 1-syklopro- 29 103043 pyyli-6,7-difluori-1,4-dihydro-8-(3-metoksipropyn-l-yyli)-4-okso-3-kinoliinikarboksyylihappoetyyliesteriä, sp. 144 -146 °C.
B) 0,36 g (1 mmol) vaiheessa A saatua tuotetta kuu-5 mennettiin palautusjäähdyttäen jääetikkahapon (3 ml), ve den (0,2 ml) ja väkevän rikkihapon (0,05 ml) seoksessa tunnin ajan. Seos kaadettiin veteen, sakka suodatettiin ja kiteytettiin sitten etanolista. Saanto: 153 mg (46 % teoreettisesta) l-syklopropyyli-6,7-difluori-1,4-dihydro-βίο (3-metoksipropyn-l-yyli)-4-okso-3-kinoliinikarboksyylihap- poa, sp. 170 - 172 °C.
XH~NMR (270 MHz, CDC13) : δ 1,24 (m, 2 H), 1,4 (m, 2 H), 3,45 (s, OCHj) , 4,35 (m, 1 H) , 4,41 (s, 0-CH2-) , 8,27 ("t", 1 H), 8,87 (s, 1 H) ppm.
15 Vaikuttavien aineiden valmistus
Esimerkki 1
O
20 .N C 1 ch3 ^ III Δ
CH
A) 2,32 g (8 mmol) l-syklopropyyli-8-etynyyli-6,7-: 25 difluori-1,4-dihydro-4-okso-3-kinoliinikarboksyylihappoa kuumennettiin palautusjäähdyttäen asetonitriilin (60 ml) ja dimetyyliformamidin (30 ml) seoksessa 1,4-diatsabisyk-lo[2.2.2]oktaanin (0,92 g, 8 mmol) ja N-metyylipiperatsii-nin (1,2 g, 12 mmol) kanssa tunnin ajan. Suspensio haih-30 dutettiin, jäännöstä sekoitettiin asetonitriilissä ja liu- kenematon kiteinen aine suodatettiin ja kuivattiin. Saanto: 1,83 g (62 % teoreettisesta) l-syklopropyyli-8-etynyy-li-6-fluori-1,4-dihydro-7-(4-metyyli-l-piperatsinyyli)-4-okso-3-kinoliinikarboksyylihappoa, sp. 228 - 230 °C (ha-35 joaa).
XH-NMR (ds-DMF) : δ 4,95 ppm (s, -C=C-E) .
30 1 0 3 0 4 3 B) Analogisesti käyttämällä 2-metyylipiperatsiinia saat iin 1-syklopropyy1i-8-etynyy1i-6-fluori-1,4-dihydro- 7 -(3-metyyli-1-piperatsinyyli)-4-okso-3-kinoliinikarboksyy-lihappo.
5 XH-NMR (d6-DMS0) : δ 5,03 ppm (s, -C^C-H) .
Massaspektri: m/e 369 (M+) , 325 (M+-C02) , 300, 293, 269, 243, 44 (C02) .
Analogisesti esimerkin 1 kanssa saatiin esimerkkien Z14, Z7 ja Z9 tuotteista seuraavat yhdisteet: 10
O
C 1 ch3 ^ m Δ 15 c
R
Esimerkki 2 (R = CH3) : 1-syklopropyyli-6-fluori-1,4-dihydro-7- (4-metyyli-l-piperatsinyyli)-4-okso-8-(propyn-1- 20 yyli) -3-kinoliinikarboksyylihappo, sp. 246 - 249 °C (ha joaa) .
Esimerkki 3 (R = CH2CH2CH2CH3) : l-syklopropyyli-6- fluori-8-(heksyn-l-yyli)-1,4-dihydro-7-(4-metyyli-l-piperatsinyyli) -4-okso-3-kinoliinikarboksyylihappo, sp. 206 - : * . 25 208 °C (hajoaa).
Esimerkki 4 [R = C(CH3)3]: 1-syklopropyyli-8-(3,3 -dimetyylibutyn-l-yyli)-6-fluori-l,4-dihydro-7-(4-metyyli-l-piperatsinyyli) -4-okso-3-kinoliinikarboksyylihappo, sp. 234 - 237 °C (hajoaa).
3 0 Esimerkki 5 / o
F COOH
35 <y ni A
CH
31 103043
Esimerkin 1 kanssa analogisesti käyttämällä reaktiossa cis-2,8-diatsabisyklo [4.3.0] nonaania saatiin 1-syk-lopropyyli-7-(cis-2,8-diatsabisyklo[4.3.0]non-8-yyli)-8 -etynyyli-6-fluori-1,4-dihydro-4-okso-3-kinoliinikarboksyy-5 lihappo, sp. 225 - 227 °C (hajoaa). lH-NMR (d6-DMF) : δ 4,9 (s, -C=C-H).
Esimerkki 6
O
F A ^COOH
10 T^jTjf Η2Ν-(Λί I ^ χΗζ° V-J c 1 m Δ
CH
15 3,6 g (12 mmol) l-syklopropyyli-8-etyynyyli-6,7- difluori-1,4-dihydro-4-okso-3-kinoliinikarboksyylihappoa kuumennettiin palautusjäähdyttäen asetonitriilin (120 ml) ja dimetyyliformamidin (60 ml) seoksessa 1,4-diatsabisyk-lo[2.2.2]oktaanin (1,56 g, 14 mmol) ja 3-(2,2-dimetyyli- 20 propylideeniamino)pyrrolidiinin (2,75 g, 18 mmol) kanssa tunnin ajan. Liuos haihdutettiin, jäännöstä sekoitettiin vedessä (noin 100 ml) (pH 7), sakka suodatettiin, pestiin vedellä ja suojaryhmän poistamiseksi täydellisesti suspen-doitiin sitten veteen (50 ml) ja käsiteltiin tunnin ajan • 25 ultraäänilaitteessa. Sakka suodatettiin, pestiin vedellä ja kuivattiin 80 °C:ssa vakuumissa. Saanto: 3,8 g (82 % teoreettisesta) 7-(3-amino-l-pyrrolidinyyli)-1-syklopro-pyy 1i-8-etynyy1i-6 -fluori-1,4-dihydro-4-okso-3 -kinoli ini-karboksyylihappo-hydraattia. Sp. 193 - 196 °C (hajoaa).
3 0 Esimerkki 7 : O A: R= C0-0-C(CH,)3
F Jl COOH
r„ \ n li B: R = H x CF3COOH
„ s λ
CH
32 1 0 3 0 4 3 A) Analogisesti esimerkin 1 kanssa käyttämällä 3-tert-butoksikarbonyyliamino-3-metyylipyrrolidiinia saatiin 7-(3-tert-butoksikarbonyyliamino-3-metyyli-l-pyrro-1idinyyli)-1-syklopropyyli- 8 -etynyyli- 6 - fluori-1,4-dihyd-
5 ro-4-okso-3-kinoliinikarboksyylihappo, sp. 244 - 246 °C
(hajoaa).
1H-NMR (d6-DMSO): δ 4,92 ppm (s, -C^C-H).
B) 500 mg vaiheessa A saatua tuotetta liuotettiin jäillä jäähdyttäen 5 mlraan trifluorietikkahappoa. Liuos 10 haihdutettiin vakuumissa, jäännös saatiin kiteytymään se koittamalla etanolissa (3 x noin 1 ml) , suola suodatettiin, pestiin etanolilla ja kuivattiin. Saanto: 270 mg (52 % teoreettisesta) 7-(3-amino-3-metyyli-l-pyrrolidinyy-li)-l-syklopropyyli-8-etynyyli-6-fluori-1,4-dihydro-4-ok- 15 so-3-kinoliinikarboksyylihappo-trifluoriasetaattia, sp.
242 - 244 °C.
Esimerkki 8
O
F ^ COOH
20 fYY
Cr s a
U CH
: 25 Analogisesti esimerkin 1 kanssa käyttämällä 2-oksa- 5,8-diatsabisyklo[4.3.0]nonaania saatiin 1-syklopropyyli- 8-etynyyli-6-fluori-1,4-dihydro-7-(2-oksa-5,8-diatsabisyk-lo[4.3.0]non-8-yyli)-4-okso-3-kinoliinikarboksyylihappo, sp. 290 °C (hajoaa; sintrautuu jo noin 170 °C:sta alkaen).
30 ^-NMR (d6-DMSO) : δ 5,00 ppm (s, -C*C-H) .
1 Esimerkki 9 q
F COOH
(V s A
0 c ch3 33 1 0 3 0 4 3
Analogisesti esimerkin 1 kanssa saattamalla 2-oksa-5,8-diatsabisyklo [4.3.0] nonaani reagoimaan esimerkissä Z14 valmistetun yhdisteen kanssa saatiin l-syklopropyyli-6-fluori-1,4-dihydro-7-(2-oksa-5,8-diatsabisyklo[4.3.0]non-5 8-yyli)-4-okso-8-(propyn-l-yyli)-3-kinoliinikarboksyyli-happo, sp. 241 - 242 °C (hajoaa).
Esimerkki 10
O
F COOH A: R= (CH3)3C-0-CO-
10 CH3^N^VV B:R = H
R-NHN—1 C 1 II! Δ
C
i ch3 15 A) 303 mg:aan (1 mmol) esimerkin Z14 tuotetta ase-tonitriilin (6 ml) ja dimetyyliformamidin (3 ml) seoksessa lisättiin 240 mg 3-tert-butoksikarbonyyliamino-3-metyyli-pyrrolidiinia ja 134 mg (1,2 mmol) 1,4-diatsabisyklo- 20 [2.2.2]oktaania ja seosta kuumennettiin palautusjäähdyt täen 2 tuntia. Seos haihdutettiin vakuumissa. Jäännös sekoitettiin veteen (30 ml), suodatettiin ja kuivattiin vakuumissa 80 °C:ssa. Saanto: 420 mg (87 % teoreettisesta) 7 - (3-tert-butoksikarbonyyliamino-3-metyyli-1-pyrrolidinyy-: · 25 li)-l-syklopropyyli-6-fluori-l,4-dihydro-4-okso-8-(propyn-
1-yyli)-3-kinoliinikarboksyylihappoa, sp. 195 - 196 °C
(hajoaa).
1H-NMR (d6-DMS0) : δ 1,42 (s, pyrrolidiinin CH3) , 2,12 (s, CH3-C=C-H-) .
30 B) 180 mg vaiheessa A saatua tuotetta liuotettiin .· 0 °C:ssa trifluorietikkahappoon (1,6 ml) ja liuos haihdu tettiin kuiviin 1,25 tunnin kuluttua. Jäännös puhdistettiin kromatografisesti (silikageeli, dikloorimetaani/me-tanoli/17-%:inen NH3-vesiliuos, 30:8:1). Saanto: 10 mg 35 7-(3-amino-3-metyyli-l-pyrrolidinyyli)-l-syklopropyyli-6- 34 103043 fluori-1,4-dihydro-4-okso-8-(propyn-1-yyli)-3-kinoliini-karboksyylihappoa, sp. 209 - 210 °C (hajoaa).
Massaspektri: m/e 383 (M+) , 309, 298, 267 (100 %) , 133, 70. Esimerkki 11 5 o
COOH
rNV\ _ CH3 ^ III [ \\
10 3 CH
F
Analogisesti esimerkin 1 kanssa esimerkin Z12 tuote saatettiin reagoimaan N-metyyliperatsiinin kanssa 8-ety-15 nyyli-6-fluori-1-(2,4-difluorifenyyli)-1,4-dihydro-7-(4- metyyli-l-piperatsinyyli)-4-okso-3-kinoliinikarboksyyliha-poksi, sp. 193 - 195 °C (hajoaa).
^-NMR (CDC13) 3,35 (s, -C=CH) .
Esimerkki 12 20
O
Fs^A'C0°H
. 25 CHyfQ^ C ^
25 ^ CH
Esimerkin 1 kanssa analogisesti 3-metyyli-3,8-diat-sabisyklo[4.3.0]nonaani saatettiin reagoimaan ja raakatuo-te, l-syklopropyyli-8-etynyyli-6-fluori-l,4-dihydro-7-(3-30 metyyli-3,8-diatsabisyklo[4.3.0]non-8-yyli)-4-okso-3-kino-I liinikarboksyylihappo puhdistettiin kromatografisesti (si- likageeli, dikloorimetaani/metanoli/20-%:inen NH3-vesi-liuos, 2:4:1).
:H-NMR (CDCI3) : 4,15 ppm (s, -C^CH).
35 1 0 3 0 4 3
Esimerkki 13
O
F Y^A^cooh
M A
CH3 CH
Esimerkin 1 kanssa analogisesti 3-metyyli-3,7-diat- 10 sabisyklo[3.3.0]oktaani saatettiin reagoimaan 1-syklopro- pyyli-8-etynyyli-6-fluori-l,4-dihydro-7-(7-metyyli-3,7-diatsabisyklo[3.3.0]okt-3-yyli)-4-okso-3-kinoliinikarbok-syylihapoksi, sp. 212 - 216 °C (hajoaa).
1H-NMR (d6-DMF) : Ö 4,95 (s, -C=C-H) .
15 Esimerkki 14
O
F*s^A_COOH
ch3 ~NH TTT
” tP £ A
CH
Esimerkin 1 kanssa analogisesti 4-metyyliamino-1,3,3a,4,7,7a-heksahydroisoindoli saatettiin reagoimaan 1-• - 25 syklopropyyli-8-etynyyli-6-fluori-l,4-dihydro-7-(4-metyy- liamino-1,3,3a,4,7,7a-heksahydroisoindol-2-yyli)-4-okso-3-kinoliinikarboksyylihapoksi, sp. 128 - 133 °C (hajoaa).
XH-NMR (d6-DMSO) : δ 4,93 ppm (s, -CsCH) .
Esimerkki 15
30 O
.· F COOH
nVV S A i H2C^ ^CH3 36 103043
Analogisesti esimerkin 1 kanssa esimerkin Z18 tuote (164 mg, 0,5 mmol) saatettiin reagoimaan N-metyyliperat-siinin kanssa l-syklopropyyli-6-fluori-1,4-dihydro-8-(3-metyylibut-3-en-l-ynyyli)-7-(4-metyyli-l-piperatsinyyli)-5 4-okso-3-kinoliinikarboksyylihapoksi. Saanto: 120 mg, sp.
195 - 197 °C (hajoaa) (kiteytys glykolimonometyylieette-ristä).
1H-NMR (CDC13) : δ 5,36 (m, >C=CH2) , 2,4 (s, -N-CH3) , 2,0 (t, C-CHj) .
10 Esimerkki 16
O
F^^JLCOOH
S
1S S A
c h2c^ ^ch3
Esimerkin 1 kanssa analogisesti käyttäen 2,8-diat-20 sabisyklo[4.3.0]nonaania valmistettiin l-syklopropyyli-7- (2,8-diatsabisyklo[4.3.0]non-8-yyli)-6-fluori-l,4-dihydro-8-(3-metyylibut-3-en-l-ynyyli)-4-okso-3-kinoliinikarbok-syylihappo, sp. 201 - 202 °C (hajoaa).
Esimerkki 17 25 O
Fryy°°H a. r = n^n-
Cl B. R = HQ\_|
III A
c /—^ 30 c C R = HN N- H2C^ "CH, )-^ ch3
Analogisesti esimerkin 15 kanssa saatiin käyttä- 35 mällä 37 1 0 3 0 4 3 A. 1,4-diatsabisyklo[3.2.0]oktaania B. 3-hydroksipyrrolidiinia C. 2-metyylipiperatsiinia seuraavat yhdisteet: 5 A. l-syklopropyyli-7-(1,4-diatsabisyklo[3.2.1]okt- 4-yyli)-6-fluori-l,4-dihydro-8-(3-metyylibut-3-en-1-ynyy-li)-4-okso-3-kinoliinikarboksyylihappo, B. l-syklopropyyli-6-fluori-1,4-dihydro-7-(3-hyd-roksi-l-pyrrolidinyyli)-8-(3-metyylibut-3-en-l-ynyyli)-4- 10 okso-3-kinoliinikarboksyylihappo, sp. 190 - 198 °C (ha joaa) , C. 1-sykiopropyyli-6-fluori-1,4-dihydro-8-(3-metyy-libut-3-en-l-ynyyli)-7-(3-metyyli-l-piperatsinyyli)-4-ok-so-3-kinoliinikarboksyylihappo.
15 Esimerkki 18
O
f^co°h xHCl
r^N^T N
100 mg esimerkin 1 tuotetta liuotettiin l-τη kloo-rivetyhappoon (40 ml) ja liuosta sekoitettiin 2 tuntia 25 30 °C:ssa. Saatu suspensio haihdutettiin. Jäännös sekoi tettiin pieneen määrään isopropanolia, sakka suodatettiin, pestiin isopropanolilla ja kuivattiin vakuumissa 90 °C:ssa. Saanto: 0,1 g (83 % teoreettisesta) 8-(1-kloo-rivinyyli)-l-syklopropyyli-6-fluori-1,4-dihydro-7-(4-me-30 tyyli-1-piperatsinyyli)-4-okso-3-kinoliinikarboksyylihap-po-hydrokloridia. Sp. 251 - 252 °C (hajoaa) .
^-NMR (d6-DMSO) : δ 6,0 ppm (dd, >C=CH2) .
33 1 0 3 0 4 3
Esimerkki 19
O
F^^is/yCOOH
5 N xHCl
ch^nO Q-i A
ch3 ch ch3 10 A) 100 mg esimerkin 2 tuotetta kuumennettiin 60 °C: ssa 4-m kloorivetyhapossa (58 ml) 5 tuntia. Seos haihdutettiin kuiviin, jäännös sekoitettiin dietyylieet-teriin, suodatettiin ja kuivattiin vakuumissa 70 °C:ssa. Saanto: 90 mg cis-trans-8-(1-kloori-l-propenyyli)-1-syk- 15 lopropyyli-6-fluori-l,4-dihydro-7-(4-metyyli-l-piperatsi- nyyli)-4-okso-3-kinoliinikarboksyylihappo-hydrokloridia. Sp. 236 - 237 °C (hajoaa).
Massaspektri: m/e 419 (NT) , 71, 58 (100 %) , 43, 36.
1H-NMR (d6-DMSO) : δ 6,12 q ja 6,35 q (-C=CH-CH3; 2 signaalia 20 cis-trans-muodoille).
B) Analogisesti saatiin esimerkin 3 tuotteesta cis-trans-8- (1-kloori-l-heksenyyli)-1-syklopropyyli-6-fluori- 1,4-dihydro-7-(4-metyyli-l-piperatsinyyli)-4-okso-3-kino-liinikarboksyylihappo-hydrokloridi.
. 25 Massaspektri: m/e 461 (M+) , 425 (M-HCl) , 71, 58 (100 %) , 43, 36.
Esimerkki 20
O
FY^nAyc°OH
30 CH3Ny^N^T^N^ xHCl
A
CH
ch3 35 370 mg esimerkin 10A tuotetta liuotettiin väkevän kloorivetyhapon ja veden seokseen (1:1, 9 ml) ja liuos 103043 39 haihdutettiin suurvakuumissa. Saanto: 340 mg cis-trans-7-(3-amino-3-metyyli-1-pyrrolidinyyli)-8-(1-kloori-1-prope-nyy1i)-1-syklopropyyli-6 -fluori-1,4-dihydro-4-okso-3-kino-liinikarboksyylihappo-hydrokloridia.
5 XH-NMR (d6-DMSO) : 6 6,19 q j a 6,36 q (>C=CH-CH3; 2 signaalia cis-trans-muodoille).
Esimerkki 21
O
F_*\X.COOH
10 XTy fla-c" XHC1 °4 ch2 <r'
F
10 mg esimerkin 11 tuotetta kuumennettiin 2,5-m kloorivetyhapossa 60 °C:ssa tunnin ajan. Seos haihdutettiin, jolloin jäännöksenä saatiin 8-(1-kloorivinyyli)-6- 20 fluori-1-(2,4-difluorifenyyli)-1,4-dihydro-7-(4-metyyli-1- piperats inyy1i)-4-okso-3-kinoli inikarboksyylihappo-hydro-kloridi.
Massaspektri: m/e 477 (M+) , 442 (M*-C1) , 36 (100 %, HCl) .
Esimerkki 22 25 o f^^/vCooh 30 .♦ 291 mg:aan (1 mmol) esimerkin Z2 tuotetta asetonit- riilin (20 ml) ja dimetyyliformamidin (10 ml) seoksessa lisättiin 240 mg (2,2 mmol) 1,4-diatsabisyklo[2.2.2]oktaania ja 360 mg (2,3 mmol) 3-(2,2-dimetyylipropylideeniami- 35 no)pyrrolidiinia ja seosta kuumennettiin palautusjäähdyttäen 32 tuntia. Seos haihdutettiin kuiviin, jäännöksenä 103043 40 saatu tumma öljy sekoitettiin veteen (10 ml) ja saostunut kiinteä aine (103 mg) suodatettiin ja puhdistettiin kro-matografisesti (silikageeli, dikloorimetaani/metanoli/ 17-%:inen NH3-vesiliuos, 30:8:1). Saanto: 58 mg (16 % teo-5 reettisesta) 7-(3-amino-l-pyrrolidinyyli)-1-syklopropyyli-6-fluori-1,4-dihydro-4-okso-8-vinyyli-3-kinoliinikarbok-syylihappoa. Sp. 179 - 182 °C (hajoaa).
CI-massaspketri: m/e 358{[M+H]+), 340 (M+H-H20]+) .
Esimerkki 23
10 O
A
15 145 mg:aan (0,5 mmol) esimerkin Z2 tuotetta aseto-nitriilin (10 ml) ja dimetyyliformamidin (5 ml) seoksessa lisättiin 60 mg (0,54 mmol) 1,4-diatsabisyklo[2.2.2]oktaania ja 140 mg (1,1 mmol) cis-2,8-diatsabisyklo[4.3.0]no- 20 naania ja seosta kuumennettiin palautusjäähdyttäen 4 tuntia. Seos haihdutettiin kuiviin, jäännös sekoitettiin veteen (5 ml) ja neutraloitiin (pH 7) laimealla kloorivety-hapolla. Sakka suodatettiin, pestiin vedellä ja kuivattiin vakuumissa 90 °C:ssa. Saanto: 120 mg (61 % teoreettisesta) • 25 1-syklopropyyli-7-(cis-2,8-diatsabisyklo[4.3.0]non-8-yy- li)-6-fluori-1,4-dihydro-4-okso-8-vinyyli-3-kinoliinikar-boksyylihappoa. Sp. 205 - 207 °C (hajoaa).
^•H-NMR (CFjCOOD) : δ 5,05 (d, 1 H) , 5,7 (d, 1 H), 7,55 (dd, 1H) (-CH=CH2:n signaaliryhmiä).
Esimerkki 24 103043 41
O
s ,N^J C 1 CH, ^ m Δ
C
CH2-0-CH3 10 Esimerkin Z26 tuote saatettiin reagoimaan analogi sesti esimerkin 1 kanssa, jolloin saatiin 1-syklopropyyli-6-fluori-l,4-dihydro-7-(4-metyyli-l-piperatsinyyyli)-8-(3-metoksipropyn-l-yyli)-4-okso-3-kinoliinikarboksyylihappo, sp. 187 - 189 °C.
15 1H-NMR (CDC13) : δ 8,95 (s, 1 H), 4,37 (s, 0-CH2) , 4,35 (m, 1 H), 3,58 (m, 4 H), 3,43 (s, 0-CH3) , 2,58 (m, 4 H), 2,38 (s, N-CH3) , 1,33 (m, 2H) , 1,02 (m, 2H) ppm.
Esimerkki 25
O
20 F
. 25 £/ i A
CH
3,7-diatsabisyklo[3.3.0]oktaani saatettiin reagoimaan analogisesti esimerkin 1 kanssa, reaktiotuote puhdistettiin kromatografisesti silikageelillä käyttäen eluoin- 30 tiin dikloorimetaani/metanoli/17-%:inen NH3-vesiliuos (30: 8:1), jolloin saatiin l-syklopropyyli-7-(3,7-diatsabisyklo [3 . 3 . 0] okt-3-yyli)-8-etynyyli-6-fluori-1,4-dihydro-4-okso-3-kinoliinikarboksyylihappo "jähmettyneenä vaahtona" . XH-NMR (d6-DMSO) : δ 4,9 (s, -CsCH) .
103043 42
Taulukko 4 Ψ 0 p In coor2 5 Yi'S^rr X2 R1
Sp.
R1 R2 X1_X2_Y_( c) 10 O— H H HOC- 140 [>— H H HOC- ΠΝ^Ν- 200 15 nh2
t>— h H HOC- C^X/N_ ihlj.J
NH-CH3 20 |>— c2H5 h hoc- όθΝ" nh-ch3 H F HOC- Ö>- IE.) *
Claims (7)
1. Menetelmä uusien, terapeuttisesti käyttökelpoisten 8-vinyyli- ja 8-etynyyli kinolonikarboksyylihappojoh-5 dannaisten valmistamiseksi, joilla on kaava (I) ί1 O F il. COO-R2 TTT (D, ίο y^V^>r X2 Ri jossa R1 on syklopropyyli tai 1-3 halogeeniatomilla substituoi-15 tu fenyyli, R2 on vety tai 1-4 hiiliatomia sisältävä alkyyli, X1 on vety tai fluori, X2 on -C=CH-R3 tai -OC-R5, R4 20 jolloin R3 on vety tai C^-alkyyli, R4 on vety tai halogeeni ja R5 on vety, C^.g-alkyyli, C2.3-alkenyyli tai alkoksimetyyli, jonka alkoksiosassa on 1 - 3 C-atomia, ja ·’; 25 Y on H R12 I
30 R-^PN~ · NS>- · dO1-. CaI>-· ί R7 r20 » "’'Cc--. ""Co- &>- 44 103043 jolloin R6 on vety tai C^-alkyyli, R7 on vety tai metyyli, R8 vety tai metyyli,
5 R12 on hydroksi, amino tai tert-butoksikarbonyyliamino, R14 on vety tai metyyli, R20 on amino tai metyyliamino ja A on CH2 tai O, ja niiden farmaseuttisesti hyväksyttävien hydraattien ja 10 happoadditiosuolojen sekä alkalimetalli-, maa-alkalimetal- li-, hopea- ja guanidiniumsuolojen valmistamiseksi, tunnettu siitä, että yhdiste, jolla on kaava (II) o
15 F ^ JL .-COO-R1 JL j (II)' χ’ΐ'ΐ X2 Rl 20 jossa R1, R2, X1 ja X2 merkitsevät samaa kuin edellä ja X2 on halogeeni, varsinkin fluori tai kloori, saatetaan reagoimaan, mahdollisesti happoa sitovan aineen läsnä ollessa, yhdisteen kanssa, jolla on kaava (III) .· 25 Y-H (III) jossa Y merkitsee samaa kuin edellä, haluttaessa kaavan (I) mukainen yhdiste, jossa X2 on 30 -C^CH, halogenoidaan kaavan (I) mukaiseksi yhdisteeksi, • jossa X2 on -C=CH2, jossa R4 on halogeeni, ja/tai R4 haluttaessa muutetaan saatu kaavan (I) mukainen yhdiste farmaseuttisesti hyväksyttäväksi hydraatiksi tai 35 suolaksi. 45 103043
2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan 1-syklopropyy1i- 7 -(cis-2,8-diatsabisyklo[4.3.0] non-8-yyli)-8-etynyyli-6-fluori-1,4-dihydro-4-okso-3-kinoliinikarboksyylihappo tai 5 sen farmaseuttisesti hyväksyttävä hydraatti tai happoaddi-tiosuola tai alkalimetalli-, maa-alkalimetalli-, hopeata! guanidiniumsuola.
3. Kinolonikarboksyylihappojohdannaiset, jotka ovat käyttökelpoisia välituotteina patenttivaatimuksen 1 mu- 10 kaisessa menetelmässä ja joilla on kaava (II) F JxJVCOO-R2 XXJ 20 jossa R1, R2, X1, X2 ja X3 merkitsevät samaa kuin kaavassa (II) patenttivaatimuksessa 1. > · « 46 1 0 3 0 4 3
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FI970312A FI970312A (fi) | 1991-07-19 | 1997-01-24 | 8-halogeenikinoliinikarboksyylihappojohdannaiset |
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE4123918A DE4123918A1 (de) | 1991-07-19 | 1991-07-19 | 8-vinyl- und 8-ethinyl-chinoloncarbonsaeuren |
| DE4123918 | 1991-07-19 |
Publications (4)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI923268A0 FI923268A0 (fi) | 1992-07-16 |
| FI923268A FI923268A (fi) | 1993-01-20 |
| FI103043B1 FI103043B1 (fi) | 1999-04-15 |
| FI103043B true FI103043B (fi) | 1999-04-15 |
Family
ID=6436512
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI923268A FI103043B (fi) | 1991-07-19 | 1992-07-16 | Menetelmä uusien, terapeuttisesti käyttökelpoisten 8-vinyyli- ja 8-ety nyylikinolonikarboksyylihappojohdannaisten valmistamiseksi sekä menete lmässä käyttökelpoiset välituotteet |
Country Status (22)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0523512B1 (fi) |
| JP (1) | JP3174405B2 (fi) |
| KR (1) | KR100240608B1 (fi) |
| AT (1) | ATE147733T1 (fi) |
| AU (1) | AU658901B2 (fi) |
| CA (1) | CA2073993A1 (fi) |
| CZ (1) | CZ282037B6 (fi) |
| DE (2) | DE4123918A1 (fi) |
| DK (1) | DK0523512T3 (fi) |
| ES (1) | ES2097835T3 (fi) |
| FI (1) | FI103043B (fi) |
| GR (1) | GR3022305T3 (fi) |
| HU (1) | HU219910B (fi) |
| IE (1) | IE80557B1 (fi) |
| IL (1) | IL102520A (fi) |
| MX (1) | MX9204110A (fi) |
| NO (1) | NO302886B1 (fi) |
| PL (1) | PL171910B1 (fi) |
| RU (1) | RU2077533C1 (fi) |
| SK (1) | SK279221B6 (fi) |
| TW (1) | TW201309B (fi) |
| ZA (1) | ZA925351B (fi) |
Families Citing this family (18)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE4121214A1 (de) * | 1991-06-27 | 1993-01-14 | Bayer Ag | 7-azaisoindolinyl-chinolon- und -naphthyridoncarbonsaeure-derivate |
| DE4230804A1 (de) * | 1992-09-15 | 1994-03-17 | Bayer Ag | 7-Isoindolinyl-chinolon- und -naphthyridon-Derivate |
| DE4303657A1 (de) * | 1993-02-09 | 1994-08-11 | Bayer Ag | Neue Chinolon- und Naphthyridoncarbonsäurederivate |
| KR950018003A (ko) * | 1993-12-09 | 1995-07-22 | 스미스클라인 비참 피엘씨 | 신규한 퀴놀론 유도체 및 그의 제조 방법 |
| DE4418510A1 (de) * | 1994-05-27 | 1995-11-30 | Bayer Ag | 1,9-überbrückte Thiazolol[3,4-a]chinolinderivate |
| DE4425659A1 (de) * | 1994-07-20 | 1996-01-25 | Bayer Ag | Neue N1-diverse 6-Fluor-8-difluormethoxy substituierte Chinoloncarbonsäuren |
| DE4427530A1 (de) * | 1994-08-04 | 1996-02-08 | Bayer Ag | Chinolon- und Naphthyridoncarbonsäure-Derivate |
| PT897919E (pt) * | 1996-04-19 | 2004-11-30 | Wakunaga Pharma Co Ltd | Novos derivados do acido piridonacarboxilico ou seus sais e agentes anti-bacterianos contendo-os como ingrediente activo |
| WO1998024781A1 (fr) * | 1996-12-04 | 1998-06-11 | Daiichi Pharmaceutical Co., Ltd. | Derives d'aminomethylpyrrolidine substitue |
| JP4669607B2 (ja) | 1997-09-15 | 2011-04-13 | ザ プロクター アンド ギャンブル カンパニー | 抗微生物キノロン類、その組成物およびその使用 |
| WO2005026147A1 (ja) | 2003-09-10 | 2005-03-24 | Kyorin Pharmaceutical Co., Ltd. | ７−（４−置換−３−シクロプロピルアミノメチル−１−ピロリジニル）キノロンカルボン酸誘導体 |
| US7563805B2 (en) | 2005-05-19 | 2009-07-21 | Daiichi Pharmaceutical Co., Ltd. | Tri-, tetra-substituted-3-aminopyrrolidine derivative |
| WO2007037303A1 (ja) * | 2005-09-28 | 2007-04-05 | Daiichi Sankyo Company, Limited | テトラ置換－５－アザスピロ[２．４]へプタン誘導体の製法およびその光学活性中間体 |
| WO2007110835A2 (en) | 2006-03-28 | 2007-10-04 | The Procter & Gamble Company | A coupling process for preparing quinolone intermediates |
| DK2001862T3 (da) | 2006-03-28 | 2011-08-08 | Warner Chilcott Co Llc | Malatsalte og polymorfe af (3S,5S)-7-[3-amino-5-methyl-piperidinyl]-1-cyklopropyl-1,4-dihydro-8-methoxy-4-oxo-3-quinolincarboxylsyre |
| US8222407B2 (en) | 2007-05-24 | 2012-07-17 | Kyorin Pharmaceutical Co., Ltd. | Mutilin derivative having heterocyclic aromatic ring carboxylic acid structure in substituent at 14-position |
| WO2019215182A1 (en) * | 2018-05-09 | 2019-11-14 | Bayer Animal Health Gmbh | New quinoline derivatives |
| RU2757741C1 (ru) * | 2021-03-01 | 2021-10-21 | Федеральное государственное бюджетное учреждение науки Институт химической биологии и фундаментальной медицины Сибирского отделения Российской академии наук (ИХБФМ СО РАН) | Производное ципрофлоксацина, обладающее антибактериальной активностью в отношении антибиотикоустойчивых штаммов микроорганизмов |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4123536A (en) * | 1977-12-14 | 1978-10-31 | Warner-Lambert Company | Dialkyl ({[3-(alkoxycarbonyl)-1,4-dihydro-4-oxo-8-quinolinyl]amino}methylene)propanedioates |
| DE3705621C2 (de) * | 1986-02-25 | 1997-01-09 | Otsuka Pharma Co Ltd | Heterocyclisch substituierte Chinoloncarbonsäurederivate |
| JPS62215572A (ja) * | 1986-03-17 | 1987-09-22 | Kyorin Pharmaceut Co Ltd | キノロンカルボン酸誘導体 |
| US5047538A (en) * | 1990-04-12 | 1991-09-10 | Warner-Lambert Company | Quinolinecarboxylic acid antibacterial agents |
-
1991
- 1991-07-19 DE DE4123918A patent/DE4123918A1/de not_active Withdrawn
-
1992
- 1992-06-26 TW TW081105031A patent/TW201309B/zh active
- 1992-07-03 NO NO922639A patent/NO302886B1/no not_active IP Right Cessation
- 1992-07-06 DE DE59207880T patent/DE59207880D1/de not_active Expired - Fee Related
- 1992-07-06 ES ES92111454T patent/ES2097835T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1992-07-06 EP EP92111454A patent/EP0523512B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1992-07-06 DK DK92111454.2T patent/DK0523512T3/da active
- 1992-07-06 AT AT92111454T patent/ATE147733T1/de not_active IP Right Cessation
- 1992-07-13 SK SK2191-92A patent/SK279221B6/sk unknown
- 1992-07-13 CZ CS922191A patent/CZ282037B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1992-07-14 MX MX9204110A patent/MX9204110A/es not_active IP Right Cessation
- 1992-07-14 AU AU19663/92A patent/AU658901B2/en not_active Ceased
- 1992-07-16 IL IL102520A patent/IL102520A/xx not_active IP Right Cessation
- 1992-07-16 FI FI923268A patent/FI103043B/fi active IP Right Grant
- 1992-07-16 CA CA002073993A patent/CA2073993A1/en not_active Abandoned
- 1992-07-17 ZA ZA925351A patent/ZA925351B/xx unknown
- 1992-07-17 JP JP21245092A patent/JP3174405B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1992-07-17 HU HU9202349A patent/HU219910B/hu not_active IP Right Cessation
- 1992-07-17 IE IE922348A patent/IE80557B1/en not_active IP Right Cessation
- 1992-07-17 RU SU925052410A patent/RU2077533C1/ru active
- 1992-07-17 PL PL92295331A patent/PL171910B1/pl unknown
- 1992-07-18 KR KR1019920012826A patent/KR100240608B1/ko not_active IP Right Cessation
-
1997
- 1997-01-16 GR GR970400065T patent/GR3022305T3/el unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| FI103043B (fi) | Menetelmä uusien, terapeuttisesti käyttökelpoisten 8-vinyyli- ja 8-ety nyylikinolonikarboksyylihappojohdannaisten valmistamiseksi sekä menete lmässä käyttökelpoiset välituotteet | |
| AU671575B2 (en) | Intermediates for the manufacture of 6-fluoro-1,4-dihydro-4- oxo-3-quinoline carboxylic acids | |
| RU2114832C1 (ru) | Производные хинолон- и нафтиридон-карбоновой кислоты в виде смеси изомеров или отдельных изомеров, их соли | |
| RU2056411C1 (ru) | Производные хинолон- или нафтиридонкарбоновой кислоты или их гидраты, или соли, способ их получения и антимикробная композиция | |
| AU689189B2 (en) | 5-vinyl- and 5-ethinyl-quinolone- carboxylic acids | |
| US5468742A (en) | 8-vinyl- and 9-ethinyl-quinolone-carboxylic acids | |
| US5545642A (en) | Derivatives of 1-(2-fluorocyclopropyl)-quinolonecarboxylic acid and 1-(2-fluorocyclopropyl)-naphthridonecarboxylic acid | |
| CA2106822A1 (en) | 7-(aminomethyl-oxa-7-aza-bicyclo(3.3.0)oct-7-yl) quinolonecarboxylic and 7-(aminomethyl-oxa- 7-aza-bicyclo(3.3.0)oct-7-yl) naphthyridonecarboxylic acid derivatives | |
| NZ250004A (en) | Halogen-substituted 4-oxo-3-quinolinecarboxylic acids as process intermediates |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| FG | Patent granted |
Owner name: BAYER AKTIENGESELLSCHAFT |