SK279221B6 - Deriváty kyseliny chinolónkarboxylovej, spôsob ich - Google Patents
Deriváty kyseliny chinolónkarboxylovej, spôsob ich Download PDFInfo
- Publication number
- SK279221B6 SK279221B6 SK2191-92A SK219192A SK279221B6 SK 279221 B6 SK279221 B6 SK 279221B6 SK 219192 A SK219192 A SK 219192A SK 279221 B6 SK279221 B6 SK 279221B6
- Authority
- SK
- Slovakia
- Prior art keywords
- group
- methyl
- hydrogen atom
- oxo
- dihydro
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
- C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D215/20—Oxygen atoms
- C07D215/22—Oxygen atoms attached in position 2 or 4
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
- C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D215/48—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
- C07D215/54—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen attached in position 3
- C07D215/56—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen attached in position 3 with oxygen atoms in position 4
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P33/00—Antiparasitic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P33/00—Antiparasitic agents
- A61P33/02—Antiprotozoals, e.g. for leishmaniasis, trichomoniasis, toxoplasmosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P33/00—Antiparasitic agents
- A61P33/10—Anthelmintics
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/04—Ortho-condensed systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
- C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D487/04—Ortho-condensed systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
- C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D487/08—Bridged systems
Landscapes
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Oncology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Quinoline Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Indole Compounds (AREA)
- Addition Polymer Or Copolymer, Post-Treatments, Or Chemical Modifications (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
- Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
- Paints Or Removers (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
- Pyridine Compounds (AREA)
Description
Oblasť techniky
Vynález sa týka nových kyselín 8-vinyl-chmolónkarboxylových a 8-etinylchinolónkarboxylových, spôsobu ich výroby, ako i antibakteriálnych prostriedkov a prísad do krmív uvedené zlúčeniny obsahujúcich.
Doterajší stav techniky
Je už známe, že kyseliny 8-alkyl-chinolónkarboxylové sú antibakteriálne účinné. Boli už opísané kyseliny 8-metyl-chinolónkarboxylové, napríklad v EP 237 955 a JP 2 019 377 a kyseliny 8-trifluórmetyl-chinolónkarboxylové, napríklad v US 4 780 468, US 4 803 205 a US 4 933 335.
R1—O NCHF
R’
Podstata vynálezu
V súčasnosti sa zistilo, že nové zlúčeniny všeobecného vzorca (I)
R“
Z
R1’
v ktorom znamená
R1 priamu alebo rozvetvenú alkylovú skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atómami, prípadne substituovanú hydroxyskupinou, atómom halogénu alebo alkoxyskupinou s 1 až 3 uhlíkovými atómami, cykloalkylovú skupinu s 3 až 6 uhlíkovými atómami a alkenylovú skupinu s 2 až 4 uhlíkovými atómami, pripadne substituované atómom halogénu alebo alkylovou skupinou s 1 až 3 uhlíkovými atómami, alkoxyskupinu s 1 až 3 uhlíkovými atómami, aminoskupinu, monoalkylaminoskupinu s 1 až 3 uhlíkovými atómami, dialkylaminoskupinu s 2 až 6 uhlíkovými atómami alebo fenylovú skupinu, prípadne raz až trikrát substituovanú atómom halogénu,
R2 vodíkový atóm, alkylovú skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atómami alebo (5-metyl-2-oxo-l,3-dioxol-4-yl)-metylovú skupinu, χΐ vodíkový atóm, atóm fluóru, atóm chlóru, aminoskupinu alebo metylovú skupinu,
X2 skupinu -C=CH-R3, -C=C-R! alebo -CH2-CH=CH2,
R4 pričom
R2 znamená vodíkový atóm, alkylovú skupinu s 1 až 3 uhlíkovými atómami, alkoxyskupinu s 1 až 3 uhlíkovými atómami alebo alkoxymetylovú skupinu s 1 až 3 uhlíkovými atómami v alkoxylovej časti,
R^ znamená vodíkový atóm alebo atóm halogénu a
R^ znamená vodíkový atóm, alkylovú skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atómami, pripadne raz až trikrát substituovanú atómom halogénu, alkenylovú skupinu s 2 až 3 uhlíkovými atómami, prípadne raz až trikrát substituovanú atómom halogénu, alkoxyskupinu s 1 až 3 uhlíkovými atómami, alkoxymetylovú skupinu s 1 až 3 uhlíkovými atómami v alkoxylovej časti, atóm halogénu alebo trimetylsilylovú skupinu a
Y skupiny
pričom
RÓ znamená vodíkový atóm, alkylovú skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atómami, ktorá je priama alebo rozvetvená a pripadne substituovaná hydroxyskupinou alebo metoxyskupinou, cyklopropylovú skupinu, oxoalkylovú skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atómami alebo acylovú skupinu s 1 až 3 uhlíkovými atómami,
R2 znamená vodíkový atóm, metylovú skupinu, fenylovú skupinu, tienylovú skupinu alebo pyridylovú skupinu,
RS vodíkový atóm alebo metylovú skupinu, r9 znamená vodíkový atóm alebo metylovú skupinu, RlO znamená vodíkový atóm alebo metylovú skupinu, Rll znamená vodíkový atóm, metylovú skupinu alebo skupinu zR9
-ch 2-Krio r!2 znamená vodíkový atóm, metylovú skupinu, aminoskupinu, alkylaminoskupinu alebo dialkylaminoskupinu s 1 až 2 uhlíkovými atómami v alkylových častiach, prípadne substituované hydroxyskupinou, aminometylovú skupinu, alkylaminometylovú alebo dialkylaminometylovú skupinu s 1 alebo 2 uhlíkovými atómami v alkylovej časti, prípadne substituované hydroxyskupinou alebo 1 -imidazolylovú skupinu,
R13 znamená vodíkový atóm, hydroxyskupinu, metoxyskupinu, metyltioskupinu, atóm halogénu, metylovú skupinu alebo hydroxymetylovú skupinu,
R14 znamená vodíkový atóm alebo metylovú skupinu, RÍ3 znamená vodíkový atóm, metylovú skupinu alebo etylovú skupinu,
R.16 znamená vodíkový atóm, metylovú skupinu alebo etylovú skupinu,
R' 7 znamená vodíkový atóm, metylovú skupinu alebo etylovú skupinu,
R18 znamená hydroxyskupinu, skupinu
R4 znamená vodíkový atóm a
R5 znamená vodíkový atóm, alkylovú skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atómami, prípadne raz až trikrát substituovanú atómom fluóru, alkenylovú skupinu s 2 až 3 uhlíkovými atómami, metoxyskupinu alebo trimetylsilylovú skupinu a Y skupinu alebo skupinu
f—\
R19 znamená vodíkový atóm, alkylovú skupinu s 1 až 3 uhlíkovými atómami, prípadne substituovanú hydroxyskupinou, alkoxykarbonylovú skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atómami v alkoxylovej časti alebo acylovú skupinu s 1 až 3 uhlíkovými atómami,
R20 znamená vodíkový atóm, hydroxyskupinu, skupinu
N— r
R13
Z Rľ r19
R21
R’í-O n<h^n_
R11
hydroxymetylovú skupinu alebo skupinu
r19
R21 pričom
R^l znamená vodíkový atóm alebo metylovú skupinu, A znamená metylénovú skupinu, kyslíkový atóm alebo priamu väzbu a n znamená číslo 1 alebo 2, a ich farmaceutický použiteľné soli, hydráty a adičné soli s kyselinami, ako i soli zodpovedajúcich karboxylových kyselín s alkalickými kovmi, kovmi alkalických zemín, striebrom a guanidínom, majú vysoký antibakteriálny účinok.
Uvedené zlúčeniny sú vhodné teda ako účinné látky v humánnej a veterinárnej medicíne, pričom k veterinárnej medicíne sa ráta tiež ošetrenie rýb kvôli terapii a profylaxii bakteriálnych infekcií.
Výhodné sú zlúčeniny všeobecného vzorca (I), v ktorom znamená
R1 alkylovú skupinu s 1 až 2 uhlíkovými atómami, prípadne substituovanú hydroxyskupinou, cykloalkylovú skupinu s 3 až 5 uhlíkovými atómami, vinylovú skupinu, aminoskupinu, monoalkylaminoskupinu s 1 až 2 uhlíkovými atómami, dialkylaminoskupinu s 2 až 4 uhlíkovými atómami alebo fenylovú skupinu, prípadne raz alebo dvakrát substituovanú atómom halogénu, r2 vodíkový atóm, alkylovú skupinu s 1 až 3 uhlíkovými atómami alebo (5-metyl-2-oxo-l,3-dioxol-4-yl)-metylovú skupinu,
X' vodíkový atóm, atóm fluóru, atóm chlóru, aminoskupinu alebo metylovú skupinu,
R1· rij — (CHáCN · Q - R!-W-.
/
R‘
pričom r6 znamená vodíkový atóm, priamu alebo rozvetvenú alkylovú skupinu s 1 až 3 uhlíkovými atómami, prípadne substituovanú hydroxylovou skupinou alebo oxoalkylovú skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atómami,
R7 znamená vodíkový atóm, metylovú skupinu alebo fenylovú skupinu, r8 znamená vodíkový atóm alebo metylovú skupinu,
R9 znamená vodíkový atóm alebo metylovú skupinu,
R'l znamená vodíkový atóm, metylovú skupinu alebo skupinu - CH2 -NH2,
R12 znamená vodíkový atóm, metylovú skupinu, aminoskupinu, metylaminoskupinu, dimetylaminoskupinu, aminometylovú skupinu, metylaminometylovú skupinu alebo etylaminometylovú skupinu,
R13 znamená vodíkový atóm, hydroxyskupinu, metoxyskupinu, atóm fluóru, metylovú skupinu alebo hydroxymetylovú skupinu,
R15 znamená vodíkový atóm alebo metylovú skupinu, R16 znamená vodíkový atóm alebo metylovú skupinu, Rl 7 znamená vodíkový atóm alebo metylovú skupinu, R18 znamená skupinu
X2 skupinu -C=CH-R3, -C=C-R5 alebo -CH2-CH=CH2,
R4
alebo skupinu pričom r3 znamená vodíkový atóm, alkylovú skupinu s 1 až 2 uhlíkovými atómami, metoxyskupinu alebo metoxymetylovú skupinu,
CHĺ—N xR16 >R17
SK 279221 Β6
R19 znamená vodíkový atóm, metylovú skupinu alebo etylovú skupinu, r20 znamená skupinu ,R1S ___kľ pričom r21 znamená vodíkový atóm alebo metylovú skupinu, A znamená metylénovú skupinu, kyslíkový atóm alebo priamu väzbu a n znamená číslo 1 alebo 2.
Obzvlášť výhodné sú zlúčeniny všeobecného vzorca (I), v ktorom znamená
RÍ metylovú skupinu, etylovú skupinu, cyklopropylovú skupinu alebo fenylovú skupinu, prípadne substituovanú raz alebo dvakrát atómom fluóru,
R2 vodíkový atóm, metylovú skupinu alebo etylovú skupinu,
X' vodíkový atóm, atóm fluóru, atóm chlóru, aminoskupinu alebo metylovú skupinu,
X2 skupinu -C=CH2 alebo -C=C-R5 pričom r5 znamená vodíkový atóm, alkylovú skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atómami, alkenylovú skupinu s 2 až 3 uhlíkovými atómami alebo trimetylsilylovú skupinu a
Y skupinu
R’
O N r
R11
R’
R1J RU
Z R”
R’L0 NCH^NR’
R12 znamená vodíkový atóm, metylovú skupinu, aminoskupinu, metylaminoskupinu, aminometylovú skupinu alebo etylaminometylovú skupinu,
R13 znamená vodíkový atóm, hydroxyskupinu alebo metoxyskupinu,
RÍŠ znamená vodíkový atóm alebo metylovú skupinu, RÍ6 znamená vodíkový atóm alebo metylovú skupinu,
RÍ7 znamená vodíkový atóm alebo metylovú skupinu, RÍ8 znamená skupinu
J?16 —
>17
Rl 9 znamená vodíkový atóm alebo metylovú skupinu, R20 znamená skupinu
pričom
R2! znamená vodíkový atóm alebo metylovú skupinu,
A znamená metylénovú skupinu, kyslíkový atóm alebo priamu väzbu a n znamená číslo 1.
Ďalej sa zistilo, že sa zlúčeniny všeobecného vzorca (1) môžu získať tak, že sa nechá reagovať zlúčenina všeobecného vzorca (II)
v ktorom majú Rl, R2, X» a X2 uvedený význam a R3 znamená atóm halogénu, najmä fluóru alebo chlóru, so zlúčeninou všeobecného vzorca (III)
Y-H (III), v ktorom má Y uvedený význam, prípadne za prítomnosti látok viažucich kyseliny.
Keď sa napríklad ako východiskové zlúčeniny použijú kyselina l-cyklopropyl-8-etinyl-6,7-difluór-l,4-dihydro-4-oxo-3-chinolónkarboxylová a 1 -metylpiperazín, môže sa priebeh reakcie znázorniť nasledujúcou rovnicou:
R1’
pričom
R 7 znamená vodíkový atóm alebo metylovú skupinu,
R6 znamená vodíkový atóm, metylovú skupinu alebo etylovú skupinu, prípadne substituovanú hydroxyskupinou,
R8 znamená vodíkový atóm alebo metylovú skupinu, R9 znamená vodíkový atóm alebo metylovú skupinu,
Rl 1 znamená vodíkový atóm alebo skupinu -CH2-NH2,
Kyseliny 8-(l-chlórvinyl)-chinolónkarboxylové sa môžu tiež získať reakciou kyselín 8-etinyl-chinolónkarboxylových s kyselinou chlorovodíkovou pri teplotách v rozmedzí 10 až 100 °C.
Zlúčeniny všeobecného vzorca (II), používané ako východiskové zlúčeniny, sú nové. Môžu sa vyrobiť tak, že sa nechajú reagovať deriváty kyseliny chinolínkarboxylovej všeobecného vzorca (IV) v ktorom majú R', R2, X1 a X3 uvedený význam, a
X'4 znamená atóm halogénu, obzvlášť jódu, brómu alebo chlóru, s organokovovou vinylovou alebo alkinylovou zlúčeninou všeobecného vzorca (V)
M-X2 (V), v ktorom má X2 uvedený význam a
M znamená skupiny SnR'3> ZnX' alebo B(OR)2, pričom R' znamená alkylovú skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atómami,
R znamená vodíkový atóm alebo alkylovú skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atómami a
X' znamená atóm brómu alebo chlóru, za prítomnosti katalyzátora na báze prechodového kovu a prípadne prítomnej ochrannej skupiny sa odštiepi.
Organokovové vinylové a alkinylové zlúčeniny, potrebné pre kopulačnú reakciu, sa môžu syntetizovať metódami známymi z literatúry alebo sú známe. Tak sa dajú napríklad zlúčeniny vinyl-trialkylcínu vyrobiť zo zodpovedajúcich vinyljodidov, vinylbromidov alebo vinylchloridov tak, že sa reakciou s horčíkom získajú vinyl - Grignardove zlúčeniny a tieto sa nechajú reagovať s trialkylcínchloridom na zodpovedajúce deriváty trialkylcínu.
Organokovové alkinylové zlúčeniny sa dajú vyrobiť známym spôsobom napríklad tak, že sa 1-alkín metaluje pri teplote v rozmedzí -20 °C až -78 °C v aprotickom rozpúšťadle, ako je napríklad tetrahydrofurán, s n-butyllítiom, sek.-butyllítiom alebo terc.-butyllítiom a získaná zlúčenina sa nechá reagovať so zlúčeninou kovu a halogénu, ako je napríklad chlorid zinočnatý, bromid horečnatý, jodid meďnatý alebo trialkylcínchlorid. Výhodné je vykonávanie reakcie pri teplote -78 °C. Okrem výhodného rozpúšťadla tetrahydrofuránu je možné tiež použiť ďalšie étery, ako je dietyléter, dipropyléter alebo tere.-butyl-metyléter alebo zmesi takýchto éterov s aprotickými alifatickými alebo aromatickými rozpúšťadlami, ako je napríklad n-hexán alebo toluén. Tak pri vinylových, ako pri alkinylových derivátoch sú výhodné deriváty chloridu cínatého a tríalkylcinu. Pod pojmom „alkyl“ sa pri trialkylcínatých zlúčeninách chápe alkylová skupina s 1 až 6 uhlíkovými atómami, pričom je výhodná metylová a n-butylová skupina.
Zlúčeniny trialkylcínu sa môžu tiež získať podľa metód známych z literatúry hydrosanyláciou alkínov pomocou trialkylcínhydridov za prítomnosti katalyzátorov na báze prechodových kovov (J. Org. Chem. 55 (1990) 1857 -1867).
Organokovové vinylové a alkinylové zlúčeniny sa s derivátmi 8-halogénchinolónkarboxylových kyselín všeobecného vzorca (IV) nechajú reagovať za prítomnosti vhodného katalyzátora v princípe známymi spôsobmi. „Halogén“ tu predstavuje jód, bróm alebo chlór, výhodný je bróm a chlór, obzvlášť výhodný je bróm.
Ako katalyzátory prichádzajú napríklad do úvahy zlúčeniny prechodových kovov, ako je kobalt, ruténium, rádium, irídium, nikel, paládium alebo platina. Výhodné sú zlúčeniny platiny, paládia a niklu, najmä výhodné je paládium. Takéto prechodové kovy sa môžu použiť vo forme svojich soli, ako je napríklad chlorid kobaltnatý, chlorid paladnatý alebo Pd(OAc)2 alebo vo forme komplexov s vhodnými ligandmi. Výhodné je použitie komplexov. Ako ligandy sa môžu výhodne použiť fosílny, ako je napríklad trifenylfosfín, tri(o-tolyl)fosfín, trimetylfosfín, tributylfosfln a tri(2-furyl)fosfín, pričom výhodný je trifenylfosfín. Ako výhodné komplexné katalyzátory je možné menovať bis(trifenylfosfln)nikel(II)-chlorid, bis(trifenylfosfín) paládium(II)-chlorid, tris(trifenylfosfm)paládium(O) a tetrakis (trifenylfosfin)paládium (0).
Komplexné katalyzátory sa používajú v podiele 0,1 až 20 % mólových, vzťahujúc na použitý ester kyseliny 8
-halogén-chinolónkarboxylovej, výhodné sú podiely v rozmedzí 0,5 až 10 % mólových, obzvlášť výhodné sú podiely v rozmedzí 1 až 5 % mólových.
Kopulačné reakcie sa vykonávajú vo vhodných inertných rozpúšťadlách, ako je napríklad benzén, toluén, xylén, dimetylformamid, dimetylacetamid, dimetoxyetán alebo zmesi takýchto rozpúšťadiel, pričom výhodný je dimetylformamid a toluén. Rozpúšťadlá sa pred použitím známym spôsobom vysušia a zbavia vzduchu.
Kopulačné reakcie sa vykonávajú pri teplote v rozmedzí 20 až 200 °C, výhodne v rozmedzí 50 až 180 °C.
Čas trvania reakcie sa riadi podľa reaktivity eduktov a je všeobecne 2 až 40 hodín, výhodné sú reakčné doby v rozmedzí 4 až 24 hodín.
Reakcie sa vykonávajú v atmosfére ochranného plynu. Ako ochranné plyny prichádzajú do úvahy inertné plyny, ako je napríklad hélium, argón alebo dusík, výhodný je dusík. Kopulačné reakcie sa všeobecne vykonávajú za normálneho tlaku. Je však ale samozrejme tiež možné vykonávať uvedené reakcie za zníženého alebo zvýšeného tlaku.
Amíny všeobecného vzorca (III), používané ako východiskové zlúčeniny, sú z väčšej časti známe. Chirálne amíny sa môžu použiť ako racemáty, tak tiež ako enantioméme čisté alebo diastereoméme čisté zlúčeniny. Ako príklady je možné uviesť: piperazín,
1- metylpiperazín,
-etylpiperazin,
-(2-hydroyxetyl)-piperazín,
3-metylpiperazín, cis-2,6-dimetylpiperazín, cis-2,3-dimetylpiperazín,
1,2-dimetylpiperazín,
-cyklopropyl-piperazín,
2- fenyl-pipcrazin,
2-(4-pyridyl)-piperazín,
2- (2-tienyl)-piperazín,
1.4- diazabicyklo(3.2. l)oktán,
8-metyl-3,8-diazabicyklo(3.2.1 )oktán-dihydrochlorid,
3- metyl-3,8-diazabicyklo(3.2.1 )oktán-dihydrochlorid,
2.5- diazabicyklo(2.2.1)heptán-dihydrochlorid,
2-metyl-2,5-diazabicyklo(2.2.1)heptán-dihydrochlorid,
2.5- diazabicyklo(2.2.2)oktán-dihydrochlorid,
2-metyl-2,5-diazabicyklo(2.2.2)oktán-dihydrochlorid,
1,4-diazabicyklo(3.1.1 jheptán, morfolin,
2.6- dimetyl-morfolín,
2-aminometyl-morfolín,
2-terc.-butoxykarbony]aminometyl-morfolín,
2-metylaminometyl-morfolín,
2- dimetylaminometyl-morfolín, imidazol,
4- metyl-imidazol, pyrol,
3- aminometyl-2,5-dihydro-pyrol,
3-aminometyl-4-metyl-2,5-dihydro-pyrol,
-(1 -aminoetyl)-2,5-dihydro-pyrol,
3-amino-azetidín,
3-terc.-butoxykarbonylamino-azetidín,
3-terc.-butoxykarbonylamino-2-metyl-azetidín,
-terc, -butoxykarbonylamino-3-metyl-azetidín,
3-terc.-butoxykarbonylaminometyl-azetidín, pyrolidín,
3-metylpyrolidín,
3-amino-pyrolidín,
3-terc.-butoxykarbonylamino-pyrolidín, 3-(2,2-dimetyl-propylidénamino)-pyrolidín, 3-metylamino-pyrolidín,
-dimety lamino-pyrolidín,
3-ammometyl-pyrolidín,
3- terc.-butoxykarbonylaminometyl-pyrolidín,
4- chlór-3-terc.-butoxykarbonylaminometyl-pyrolidin,
3-terc.-butoxykarbonylaminometyl-3-metylpyrolidín,
3-terc.-butoxykarbonylamino-4-metyl-pyrolidín, 3-terc.-butoxykarbonylaminometyl-3-metoxy-pyrolidin, 3-metylaminometyl-pyrolidín,
3- etylaminometyl-pyrolidín,
4- terc.-butoxykarbonylamino-2-metyl-pyrolidín,
2-metyl-3 -metylamino-pyrolidin,
2- metyl-4-metylamino-pyrolidín,
3- (2-hydroxyetylamino)-pyrolidín,
-hydroxy-pyrolidín,
3- hydroxymetyl-pyrolidín,
4- amino-3-hydroxy-pyrolidín,
3-hydroxy-4-metylamino-pyrolidín,
3-terc.-butoxykarbonylamino-4-metoxy-pyrolidín,
3-metylaminometyl-3-hydroxy-pyrolidín,
3-dimetylaminometyl-3-hydroxy-pyrolidín,
3-dietylaminometyl-3-hydroxy-pyrolidín,
3-terc.-butylaminometyl-3-hydroxy-pyrolidín,
3- metylamino-4-hydroxymetyl-pyrolidín,
4- metoxy-3-metylammo-pyrolidín,
-metoxy-3 -mety laminomety 1-pyrolidín, 3-ammo-4-metoxy-2-metyl-pyrolidín,
-terc. -butoxykarbonylamino-3 -mety 1-pyrolidín,
3-metyl-4-terc.-butoxykarbonylaminometyl-pyrolidín,
3-( 1 -imidazolyl)-pyrolidín,
6-hydroxy-3-azabicyklo(3.3.0)oktán, 6-amino-3-azabicyklo(3.3.0)oktán, 1 -amino-3-azabicyklo(3.3.Ojoktán,
-aminometyl-3-azabicyklo(3.3.0)oktán,
-etylaminometyl-3-azabicyklo(3.3.0)oktán,
6- amino-3 -azabicyklo(4.3.0)nonán,
3-amino-4-metylén-pyrolidín,
7- amino-5-azaspiro(2.4)heptán,
3.7- diazabicyklo(3,3.0)oktán,
-metyl-3,7-diazabicyklo(3.3.0)oktán,
2.8- diazabicyklo(4.3.0)nonán,
2- metyl-2,8-diazabicyklo(4.3.0)nonán,
3- metyl-3,8-diazabicyklo(4.3.0)nonán,
2-oxa-5,8-diazabicyklo(4.3.0)nonán,
5- metyl-2-oxa-5,8-diazabicyklo(4.3.0)nonán,
2.7- diazabicyklo(3.3.Ojoktán, 2-metyl-2,7-diazabicyklo(3.3.0)oktán, 3 -metyl-2,7-diazabicyklo(3.3.0)oktán,
4- metyl-2,7-diazabicyklo(3.3.0)oktán,
5- metyl-2,7-diazabicyklo(3.3.0)oktán-7-karboxylová kyselina (terc.-butylester),
7- metyl-2,7-diazabicyklo(3.3.0)oktán,
8- metyl-2,7-diazabicyklo(3.3.0)oktán,
7.8- metyl-2,7-diazabicyklo(3.3.0)oktán,
2.3- dimetyl-2,7-diazabicyklo(3.3.0)oktán,
2.8- dimetyl-2,7-diazabicyklo(3.3.0)oktán,
1.4- diazabicyklo(6.2.0.02-6)dekán,
1.4- diazabicyklo(6.3.0.0.02,6)Undckán,
2,7-diazaspiro(4.4)nonán, 2-metyl-2,7-diazaspiro(4.4)nonán,
4-amino-1,3,3a,4,7,7a-hexahydroizoindol,
4- metylamino-1,3,3a,4,7,7a-hexahydroizoindol,
5- metyl-4-metylamino-1,3,3a,4,7,7a-hexahydroizoindol,
6- metyl-4-metylamino-l,3,3a,4,7,7a-hexahydroizoindol,
7- metyl-4-metylamino-1,3,3 a,4,7,7a-hexahydroizoindol, 7a-metyl-4-metylammo-l,3,3a,4,7,7a-hexahydroizoindol,
6.7- dimetyl-4-metylamino-1,3,3a,4,7,7a-hexahydroizoindol,
4-dimetylamino-1,3,3a,4,7,7a-hcxahydroizoindol,
4-etylamino-1,3,3 a,4,7,7a-hexahydroizoindol,
4-aminometyl-l,3,3a,4,7,7a-hexahydroizoindol,
4-metylaminometyl-l,3,3a,4,7,7a-hexahydroizoindol,
4- hydroxy-l,3,3a,4,7,7a-hexahydroizoindol,
2.3.4.5.6.7- hexahydro-1 H-pyrolo(3.4)pyridín,
5- metyl-2,3,4,5,6,7-hexahydro-lH-pyrolo(3.4-c)pyridín,
5-ety 1-2,3,4,5,6,7-hexahydro-1 H-pyrolo(3.4-c)pyridín,
5-(terc.-butoxykarbonyl)-2,3,4,5,6,7-hexahydro-lH-pyrolo(3.4-c)pyridín.
Substituované l,3,3a,4,7,7a-hexahydroindoly sú prevažne nové. Môžu sa napríklad získať Diels - Adlerovou reakciou diénov všeobecného vzorca (1)
R22
R>
v ktorom má RP uvedený význam a r22 je bucp identický s R20, alebo znamená funkčnú skupinu, ktorá sa môže na skupinu r20 premeniť, s dienofilmi všeobecného vzorca (2)
v ktorom znamená r23 vodíkový atóm alebo ochrannú skupinu ako je trimetylsilylová skupina, benzylovú skupina, alkylfenylmetylová skupina s 1 až 4 uhlíkovými atómami v alkylovej časti, metoxybenzylová skupina alebo benzhydrylová skupina, a nasledujúcou redukciou karbonylových skupín a prípadným odštiepením ochrannej skupiny.
Pre Diels - Adlerovu reakciu prichádzajú do úvahy všetky inertné organické rozpúšťadlá. K týmto patria predovšetkým étery, ako je napríklad diizopropyléter, di-n-butyléter, dimetoxyetán, tetrahydrofúrán a anizol, uhľovodíky, ako je napríklad hexán, metylcyklohexán, toluén, xylén a mezitylén a halogénované uhľovodíky, ako je napríklad chloroform, 1,2-dichlóretán a chlórbenzén. Diels -
- Adlerova reakcia sa ale tiež môže vykonávať bez rozpúšťadla.
Reakčné teploty sa môžu pohybovať v širokom rozmedzí. Všeobecne sa pracuje v rozmedzí asi -20 °C až 200 °C, výhodne v rozmedzí -20 °C až 150 °C. Diels -
- Adlerova reakcia sa zvyčajne vykonáva za normálneho tlaku. S cieľom urýchliť reakciu sa však môžu použiť tlaky až 1,5 GPa.
Redukcia karbonylových skupín sa môže dosiahnuť pomocou komplexných hydridov. Ako komplexné hydridy sa môžu použiť napríklad lítiumalumíniumhydrid, lítiumbórhydridy, litiumtrietylbórhydrid, nátrium-bis-(2-metoxyetoxy)-alumíniumhydrid alebo nátriumbórhydrid za prítomnosti Lewisových kyselín, napríklad chlórtrimetylsilá
SK 279221 Β6 nu, bórtrifluorideterátu alebo chloridu hlinitého, ako katalyzátora.
Ako zried’ovacie prostriedky prichádzajú do úvahy étery, ako je napríklad dietyléter, tetrahydrofurán, dioxan alebo dimetoxyetán a uhľovodíky, ako je napríklad hexán, metylcyklohexán a toluén alebo ich zmesi.
Reakčné teploty sa môžu pohybovať v rozmedzí -40 až 180 °C, výhodne v rozmedzí 0 až 140 °C. Redukcia sa všeobecne vykonáva za normálneho tlaku, môže sa ale tiež vykonávať za zníženého tlaku alebo za pretlaku.
Použitie tlakov v rozmedzí 100 až 1 000 kPa sa odporúča preto, aby sa pri ľahko vriacich rozpúšťadlách dosiahli vyššie reakčné teploty.
Komplexné hydridy sa používajú aspoň v množstve zodpovedajúcom stechiometrii redukcie. Všeobecne sa ale používa prebytok, výhodne v rozmedzí 30 až 300 %.
Odštepovanie eventuálne prítomných ochranných skupín sa vykonáva pomocou známych metód z chémie ochranných skupín (pozri napríklad T. W. Greene „Protective Groups in Organic Synthesis“, John Wiley and Sons, NewYork 1981).
Východiskové látky všeobecného vzorca (1) a (2) sú známe alebo sa môžu pomocou známych metód organickej chémie vyrobiť (pozri napríklad J. Am. Chem. Soc. 100, 5179 (1978), J. Org. Chem. 43,2164 (1978), DE39 27 115 a J. Org. Chem. 40, 24 (1975)).
Keď sa ako východiskové látky použijú napríklad 1-(terc.-butyloxykarbonylamino)-l,3-butadién a maleinimid a ako redukčné činidlo lítiumalumíniumhydrid, je možné priebeh reakcie znázorniť pomocou nasledujúcej reakčnej schémy:
HN-C-O —C(CH3)3 .
NHCHj
CHj
HNCHj
Pri zvláštnej forme vyhotovenia spôsobu výroby sa môžu všetky stupne pri použití vhodného rozpúšťadla, napríklad tetrahydrofuránu, vykonávať bez izolácie medziproduktov. Keď sa použije ako východiskový materiál napríklad l-(terc.-butyloxykarbonylamino)-l,3-pentadién a N-trimetylsilyl-maleinimid, potom sa môže priebeh reakcie znázorniť pomocou nasledujúcej reakčnej schémy:
ch3 O + r^N-stMtj -HÍL. ZLiAtl HN-C-O-C(CH3)3 O 31Í2° ô
Pomocou NMR-spektroskopie je možné v tomto prípade dokázať, že všetky substituenty na šesťčlennom kruhu sú navzájom v usporiadaní cis.
Reakcia zlúčeniny všeobecného vzorca (II) so zlúčeninou všeobecného vzorca (III), pri ktorej sa zlúčeniny všeobecného vzorca (III) môžu použiť tiež vo forme svojich solí, ako sú napríklad hydrochloridy, sa vykonáva výhodne v zrieďovacom činidle, ako je napríklad dimetylsulfoxid, Ν,Ν-dimetylformamid, N-metylpyrolidón, triamid kyseliny hexametylfosforečnej, sulfolan, acetonitril, voda, alkoholy, ako je metylalkohol, etylalkohol, n-propylalkohol, izopropylalkohol, glykolmonoetyléter v pyridíne. Rovnako tak je možné použiť i zmesi týchto zrieďovacích činidiel.
Ako látky viažuce kyseliny je možné použiť všetky bežné anorganické a organické prostriedky viažuce kyseliny. K týmto patria výhodne hydroxidy alkalických kovov, uhličitany alkalických kovov, organické amíny a amidíny. Ako obzvlášť vhodné je možné jednotlivo menovať trietylamin, l,4-diazabicyklo(2.2.2)oktán (DABCO), 1,8-diazabicyklo(5.4.0)undec-7-én (DBU) alebo prebytočný amín všeobecného vzorca (III).
Reakčné teploty sa môžu pohybovať v širokom rozmedzí. Všeobecne sa pracuje pri teplote v rozmedzí asi 20 až 200 °C, výhodne 80 až 180 °C.
Reakcia sa môže vykonávať za normálneho tlaku, ale tiež za zvýšeného tlaku. Všeobecne sa pracuje za tlaku v rozmedzí 0,1 až 100 MPa, výhodne 0,1 až 1,0 MPa.
Pri vykonávaní spôsobu podľa predloženého vynálezu sa na jeden mól zlúčeniny všeobecného vzorca (II) používa 1 až 15 mól, výhodne 1 až 6 mól zlúčeniny všeobecného vzorca (III).
Voľné aminoskupiny sa môžu počas reakcie chrániť vhodnými ochrannými skupinami aminokyselín, napríklad terc.-butoxykarbonylovou skupinou a po skončení reakcie sa aminoskupina opäť uvoľní, napríklad spracovaním s vhodnou kyselinou ako je napríklad kyselina chlorovodíková alebo kyselina trifluóroctová (pozri Houben - Weyl, Methoden der Organischen Chemie, Bánd E4, str. 144 (1983), J. F. W. McOmie, Protective Groups in Organic Chcmistry (1973), str. 43).
Estery podľa predloženého vynálezu sa získajú reakciou zodpovedajúcej soli karboxylovej kyseliny s alkalickým kovom, ktorá je prípadne na dusíkovom atóme chránená ochrannou skupinou ako je terc.-butoxykarbonylový zvyšok, s vhodným halogénalkylderivátom v rozpúšťadle, ako je napríklad dimetylformamid, dimetylacetamid, N-metylpyrolidón, dimetylsulfoxid alebo tetrametylmočovina, pri teplote v rozmedzí asi 0 až 100 °C, výhodne 0 až 50 °C.
Výroba adičných solí zlúčenín podľa predloženého vynálezu s kyselinami sa vykonáva bežnými spôsobmi, napríklad rozpúšťaním betaínu v dostatočnom množstve vodnej kyseliny a vyzrážaním soli pomocou organického rozpúšťadla miešateľného s vodou, ako je metylalkohol, etylalkohol, acetón, acetonitril a podobne. Môže sa tiež zahrievať ekvivalentné množstvo betaínu a kyseliny vo vode alebo v alkohole, ako je napríklad glykolmonoetyléter a potom odpariť do sucha alebo vyzrážanú soľ odsať. Ako farmaceutický použité soli sa chápu napríklad soli s kyselinou chlorovodíkovou, kyselinou sírovou, kyselinou octovou, kyselinou glykolovou, kyselinou mliečnou, kyselinou jantárovou, kyselinou citrónovou, kyselinou vínnou, kyselinou metánsulfónovou, kyselinou 4-toluénsulfónovou, kyselinou galakturonovou, kyselinou glukonovou, kyselinou embovou, kyselinou glutamovou alebo kyselinou asparágovou.
Soli karboxylových kyselín s alkalickými kovmi alebo s kovmi alkalických zemín sa získajú napríklad rozpustením betaínu v prebytočnom hydroxide alkalického kovu alebo kovu alkalickej zeminy, filtráciou nerozpusteného betaínu a odparením filtrátu do sucha. Farmaceutický vhodné sú soli sodné, draselné a vápenaté. Reakciou alkalickej soli alebo soli alkalickej zeminy s vhodnou striebornou soľou ako je napríklad dusičnan strieborný, sa získajú zodpovedajúce strieborné soli.
SK 279221 Β6
V prípade chĺrálnych zlúčenín sa môžu tieto vyrobiť a používať ako diastereoméme zmesi, tak ako diastereomérne alebo enantioméme čisté zlúčeniny.
Okrem účinných látok, uvedených v príkladoch vyhotovenia, sa môžu vyrobiť tiež účinné látky, uvedené v nasledujúcej tabuľke.
Tabuľka
| R1 | R2 | x> | x2 | Y |
| >- >- | H H H | H H H | HOC- HOC- HOC- | /—X HN NX___t Ťa HN N — X___i Τά HN N — ch3 |
| H | H | HOC- | /—X HN N- C.H, | |
| 1^ | H | H | HOC- | |
| >- | H | H | HOC- | |
| c>— | H | H | HOC- | i—\ 0 N— y—' CHrNH-CHj |
| t>- | H | H | HOC- | |
| o- | H | H | HOC- | £>- CHj-NH |
| H | H | HOC- | Γ>h2n-cií7*z | |
| H | H | HOC- | CN CH, | |
| H | H | HOC- | HjR x>CHjO | |
| H | H | HOC- | HjN-CHj —N — HO^J | |
| o- | H | H | HOC- | ΗΝΛ/-ΝlXj |
| H | H | HOC· | ||
| >- | H | H | HOC- | NJ |
'3
TabuTka (pokračovanie)
| R1 R1 | X1 | X1 | Y |
| H | H | HOC- | CO- |
| H | H | HOC- | |
| nh2 | |||
| O“ H | H | HOC- | čo- |
| NH-CHj | |||
| >— CjH, | H | HOC- | &>- |
| NH-CHj | |||
| H | F | HOC- | čo- |
| NH-CH3 | |||
| o— h | NHj | HOC- | čo- |
| C2H3 H | H | OCH | H2N<j |
| F“Q“h F | H | -OCH | NHj čo- |
| F^h | H | •OCH | NH-CHj čo- |
| ρΌ“η F | H | -OC-CHj | “S- |
| !>~ H | H | F-OC- | /—x CH3-N n - |
| O- H | H | /-N — F-OC- CHj-NH-CHj-/] | |
| NH-CHj | |||
| í>~ H | H | F-OC- | čo- |
| l>~ H | i—\ | ||
| H | CHjOOC- | CHj-N,__,N- | |
| O- H | H | CHjO-OC- | /N- HSN-<J |
| t>- H | /—X | ||
| H | CFrOC- | CHrN N — X—/ | |
| [>— H | H | CF,-OC- C^NH-CHr^J | |
| t>~ H | H | CHjO-CHj-OC- | /—x CH1-N N * X___! |
| NHj | |||
| D>“ H | H | CH30-CHrOC- | čo- |
| /—x. | |||
| 0^· K | H | CHj-CH- | HN N — y-7 |
| CH, | |||
| >- h | H | CH2=CH- | h2nOJ |
| NHj | |||
| >- H | H | CHj=CH- | čo- |
| k | H | CH3O-CH-CH | /---K . CHj-N N — ’ X____t |
| l>-- H | H | CH30-CH-CH | /•N- - ^Kj |
| >- H | H | CH3O-CH2-CH=CH- CH,-N__N | |
| >— H | H | CHjO-CHj-CH-CH- HO— | |
| z—s | |||
| O— H | H | CHj-CH-CHr | CHrNv ^N |
| [>-- H | H | CHj-CH-CH2- | HjN-CH2 z- N - |
SK 279221 Β6
Zlúčeniny podľa predloženého vynálezu pôsobia silne antibiotický a vykazujú pri nepatrnej toxicite obzvlášť široké spektrum antibakteriálnej účinnosti proti grampozitívnym a gramnegatívnym zárodkom, najmä proti enterobaktériám, predovšetkým proti takým, ktoré sú rezistentné proti rôznym antibiotikám, ako sú napríklad penicilíny, cefalosporíny, aminoglykozidy, sulfónamidy a tetracyklíny.
Uvedené cenné vlastnosti umožňujú ich použitie ako chemoterapeutické účinné látky v medicíne, ako i látky na konzerváciu anorganických a organických materiálov, obzvlášť organických materiálov všetkých druhov, napríklad polymérov, mazacích prostriedkov, farieb, vlákien, kože, papiera a dreva, potravín a vody.
Zlúčeniny podľa predloženého vynálezu sú účinné proti veľmi širokému spektru mikroorganizmov. S ich pomocou možno hubiť gramnegatívne a grampozitívne baktérie a bakteriálne mikroorganizmy, ako i potlačiť ochorenia, spôsobené týmito pôvodcami alebo ich zlepšovať a/alebo liečiť.
Zlúčeniny podľa predloženého vynálezu sa vyznačujú zosilneným účinkom na pokojné baktérie, t. j. baktérie, ktoré nevykazujú žiaden pozorovateľný rast, pôsobia tieto zlúčeniny ďaleko pod koncentráciami doteraz známych substancií. Toto sa týka nielen používaného množstva, ale tiež rýchlosti usmrcovania. Takéto výsledky sa mohli pozorovať pri grampozitívnych a gramnegatívnych baktériách, najmä pri Staphylococcus aureus, Pseudomonas aeruginosa, Enterococcus faecalis a Escherichia coli.
Tiež proti baktériám, ktoré sú oproti porovnateľným substanciám hodnotené ako menej účinné, obzvlášť proti rezistentným kmeňom Staphylococcus aureus, Escherichia coli, Pseudomonas aeruginosa a Enterococcus faecalis, vykazujú zlúčeniny podľa predloženého vynálezu prekvapujúce zvýšenie účinku.
Na základe vysokej účinnosti zlúčenín podľa predloženého vynálezu proti baktériám a bakteriálnym mikroorganizmom sú tieto obzvlášť vhodné na profylaxiu a chemoterapiu lokálnych a systemických infekcii v humánnej a veterinárnej medicíne, vyvolávaných uvedenými pôvodcami.
Zlúčeniny podľa predloženého vynálezu sú ďalej vhodné na hubenie protozoonosov a helmintózov.
Zlúčeniny podľa predloženého vynálezu sa môžu používať v rôznych farmaceutických prípravkoch. Ako výhodné farmaceutické prípravky je možné uviesť tabletky, dražé, kapsuly, pilulky, granuláty, čapíky, roztoky, suspenzie a emulzie, pasty, masti, želé, krémy, pleťové vody, púdre a spreje.
Minimálne inhibičné koncentrácie (MHK) boli zisťované pomocou radového zrieďovacieho postupu na Iso-Sensitest agare (Oxoid). Pre každú skúšanú látku sa pripraví rad agarových platní, ktoré obsahujú vždy dvojnásobne ubúdajúce zriedenie účinnej látky. Agarové platne sa potom zaočkujú pomocou Multipoint-Inokulátora (Denley). Na zaočkovanie sa používajú cez noc pestované kultúry pôvodcov ochorení, ktoré sa predtým zriedia tak, aby každý očkovací bod obsahoval asi 104 častíc, tvoriacich kolónie. Zaočkované agarové platne sa inkubujú pri teplote 37 °C a odpočíta sa rast zárodkov po asi 20 hodinách. Hodnota MHK (pg/ml) udáva najnižšiu koncentráciu účinnej látky, pri ktorej nie je voľným okom pozorovateľný žiaden rast.
V nasledujúcej tabuľke sú uvedené hodnoty minimálnej inhibičnej koncentrácie (MKH) niektorých zlúčenín podľa predloženého vynálezu v porovnaní s Ciprofloxacínom.
Tabuľka: hodnoty MHK
| Testovaný | knaň | príklad | 22 | □pm- | |||||||
| la | 5 | 8 | 9 | 14 | 15 | 18 | |||||
| Tčôíi | Ncwnano | 0,02 | 0,02 | 0.W | UJJ | 045 | 0,13 | 0Λ1 | 0.03 | 0.03 | 0,02 |
| Mierococots tulevs | 9341 | 0.5 | 0,23 | l | 2 | 045 | 1 | l | 05 | 4 | |
| Sbphylococcui aureus | ICB 25701 | 4 | 1 | ( | 4 | 045 | 32 | 4 | 16 | ||
| 1754 | 0,13 | 0.03 | 0,06 | 0.06 | 0.13 | 0.06 | 0Λ2 | 0,13 | 0.06 | 025 | |
| 133 | Q.I3 | 0.13 | 0.06 | 0,06 | 0,13 | 0,06 | 0.02 | 0,13 | 0.13 | 0,25 | |
| (ŠMeroeocciM ľaccalli | 27101 | 025 | 0.13 | 0.13 | 045 | 05 | 0.13 | 1 | 043 | 0.13 | 05 |
| 9790 | 0.25 | 0,13 | 0.13 | 0.25 | l | 0,13 | I | 045 | 0,25 | 05 | |
| Adneiotnciei cnleaKciicu | J4O68 | 0,03 | au | 025 | 05 | 0,13 | 0.03 | 0,03 | 045 | 025 |
Príklady uskutočnenia vynálezu
Výroba medziproduktov Príklad Z1
Etylester kyseliny l-cyklopropyl-6,7-difluór-l,4-dihydro-4-oxo-8-vinyl-3-chinolínkarboxylovej
3,72 g etylesteru kyseliny 8-bróm-l-cyklopropyl-6,7-difluór-l,4-dihydro-4-oxo-3-chinolínkarboxylovej, 4,4 g tributylvinylcínu a 0,46 g tetrakis(trifenylfosfín)paládia sa zahrieva v 40 ml absolútneho toluénu počas 2 až 3 hodínd k varu pod spätným chladičom pod dusíkovou atmosférou. Potom sa reakčná zmes za horúca prefiltruje, produkt, vyzrážaný po ochladení na teplotu miestnosti, sa odsaje, premyje sa toluénom a vysuší. Získa sa takto 2,55 g etylesteru kyseliny l-cyklopropyl-6,7-difluór-l,4-dihydro-4-oxo-8-vinyl-3-chinolínkarboxylovej (79 % teórie). Teplota topenia: 178 - 179 °C.
Príklad Z2
Kyselina 1 -cyklopropyl-6,7-difluór-1,4-dihydro-4-oxo-8-vinyl-3-chinolínkarboxylová
0,9 g etylesteru kyseliny l-cyklopropyl-6,7-difluór-l,4-dihydro-4-oxo-8-vinyl-3-chinolínkarboxylovej sa zahrieva v zmesi 8 ml ľadovej kyseliny octovej, 0,6 ml vody a 0,2 ml koncentrovanej kyseliny sírovej počas 4 hodín pod spätným chladičom, načo sa reakčná zmes potom pri teplote varu pod spätným chladičom zmieša s 10 ml vody. Pevná látka sa pri teplote miestnosti odsaje, premyje sa vodou a vysuší. Získa sa takto 0,58 g kyseliny 1-cyklopropyl-6,7-difluór-l,4-dihydro-4-oxo-8-vinyl-3-chinolinkarboxylovej (71 % teórie).
Teplota topenia: 182 - 184 °C.
Príklad Z3
Etylester kyseliny l-cyklopropyl-6,7-difluór-l,4-dihydro-8-(trimetylsilyl-etinyl)-4-oxo-3-chinolínkarboxylovej
22,2 g etylesteru 8-bróm-l-cyklopropyl-6,7-difluór-l,4-dihydro-4-oxo-3-chinolínkarboxylovej, 30,2 g tributylstannyl - trimetylsilyl - acetylénu a 3,48 g tetrakis (trifenylfosfín)paládia(O) sa zahrieva k varu pod spätným chladičom počas 3 hodín v 300 ml absolútneho toluénu pod dusíkovou atmosférou. Po ochladení reakčnej zmesi na teplotu asi -18 °C sa pevná látka odsaje, premyje sa toluénom a vysuší. Získa sa takto 18,8 g etylesteru kyseliny 1-cyklopropyl-6,7-difluór-1,4-dihydro-8-(trimetylsilyletinyl)-4-oxo-3-chinolínkarboxylovej (80 % teórie). Teplota topenia: 171 - 172 °C.
Príklad Z4
Etylester kyseliny l-cyklopropyl-8-etinyl-6,7-difluór-l,4-dihydro-4-oxo-3-chinolínkarboxylovej
18,8 g etylesteru kyseliny l-cyklopropyl-6,7-difluór-1,4-dihydro-8-(trimetylsilyletinyl)-4-oxo-3 -chinolínkarboxylovej a 9,7 g fluoridu draselného sa mieša v zmesi 300 ml dimetylformamidu, 200 ml chloroformu a 15 ml vody počas 3 hodín pri teplote miestnosti. Potom sa reakčná zmes prefiltruje, filtrát sa zmieša so 120 ml vody a zriedenou vodnou kyselinou chlorovodíkovou sa okyslí. Po vytrepani chloroformom sa organická fáza vysuší cez síran sodný a zahustí sa. Získaný zvyšok sa prekryštalizuje z metylalkoholu, pričom sa takto získa 9 g etylesteru kyseliny 1 -cyklopropyl-8-etinyl-6,7-difluór-1,4-dihydro-4-oxo-3-chinolínkarboxylovej (59 % teórie). Teplota topenia: 186 - 187 °C.
Príklad Z5
Kyselina l-cyklopropyl-8-etinyl-6,7-difluór-l,4-dihydro-4-oxo-3-chinolínkarboxylová
10,3 g etylesteru kyseliny l-cyklopropyl-8-etinyl-6,7-difluór-l,4-dihydro-4-oxo-3-chinolínkarboxylovej sa zahrieva v zmesi 100 ml ľadovej kyseliny octovej, 8 ml vody a 3 ml koncentrovanej kyseliny sírovej počas 4 hodín k varu pod spätným chladičom. Po ochladení na teplotu miestnosti sa pevná látka odsaje, premyje sa vodou a vysuší sa. Získa sa takto 5,7 g kyseliny l-cyklopropyl-8-etinyl-6,7-difluór-1,4-dihydro-4-oxo-3-chinolínkarboxylovej (62 % teórie).
Teplota topenia: 233 °C.
Príklad Z6
Etylester kyseliny l-cyklopropyl-6,7-difluór-8-(l-hexinyl)-1,4-dihydro -4-oxo-3-chinolínkarboxylovej
1,9 g etylesteru kyseliny 8-bróm-l-cyklopropyl-6,7-diíluór-l,4-dihydro-4-oxo-3-chinolínkarboxylovej, 3,5 g 1-tributylstannyl-l-hexínu a 0,29 g tetrakis (trifenylfos-fín)paládia(O) sa zahrieva v 20 ml absolútneho toluénu počas 8 hodín pod ochrannou atmosférou dusíka k varu pod spätným chladičom. Reakčná zmes sa potom zahustí, zvyšok sa rozmieša s 30 ml hexánu a takto získaná pevná látka sa prekryštalizuje z cyklohexánu. Získa sa takto 0,7 g etylesteru kyseliny l-cyklopropyl-6,7-difluór-8-(l-hexinyl)-l,4-dihydro-4-oxo-3-chinolínkarboxylovej (36 % teórie).
H-NMR (200 MHz, CDC13): delta = 0,95 (t, 3H), 1,1 -1,7 (m, 11H), 2,50 (t, 2H), 4,1 - 4,3 (m, 1H), 4,38 (q, 2H), 8,14 (dd, 1H), 8,56 (s, lH)ppm.
Príklad Z7
Kyselina 1 -cyklopropyl-6,7-difluór-8-( 1 -hexinyl)-1,4-dihydro-4-oxo-3-chinolínkarboxylová
0,7 g etylesteru kyseliny l-cyklopropyl-6,7-difluór-8-(1 -hexinyl)-1,4-dihydro-4-oxo-3-chinolínkarboxylovej sa zahrieva v zmesi 6 ml ľadovej kyseliny octovej, 0,5 ml vody a 0,1 ml koncentrovanej kyseliny sírovej počas 3 hodín k varu pod spätným chladičom. Po zmiešaní reakčného času so 100 ml vody sa pevná látka odsaje a vysuší. Získa sa takto 0,5 g kyseliny l-cyklopropyl-6,7-difluór-8-(hexinyl)-l,4-dihydro-4-oxo-3-chinolínkarboxylovej (85 % teórie).
H-NMR (200 MHz, CDCI3): delta = 0,96 (t, 3H), 1,1 -1,7 (m, 8H), 4,3 - 4,5 (m, 1H), 8,20 (dd, 1H), 8,85 (s, 1H) ppm.
Príklad Z8
Etylester kyseliny l-cyklopropyl-6,7-difluór-l,4-dihydro-8-(3,3-dimetylbutín-1 -yl)-4-oxo-3 -chinolínkarboxylovej
Postupom podľa príkladu Z6 sa získa z 1-tributylstannyl-3,3-dimetyl-l-butínu 0,87 g etylesteru kyseliny 1-cyklopropyl-6,7-difluór-l,4-dihydro-8-(3,3-dimetylbutín-l-yl)-4-oxo-3-chinolínkarboxylovej (46 % teórie). Teplota topenia: 170- 172 °C.
Príklad Z9
Kyselina 1 -cyklopropyl-6,7-difluór-1,4-dihydro-8-(3,3-dimetylbutín-1 -yl)-4-oxo-3-chinolínkarboxylová
Zmydelnením 0,75 g esteru z príkladu Z8 postupom 0písaným v príklade Z7 sa získa 0,56 g kyseliny l-cyklopropyl-6,7-diíluór-1,4-dihydro-8-(3,3-dimetylbutín-1 -yl)-4-oxo-3-chinolínkarboxylovej (81 % teórie). Teplota topenia: 199-201 °C.
Príklad Z10
Etylester kyseliny l-(2,4-difluórfenyl)-6,7-difluór-l,4-dihydro-8-(trimetylsilyl-etinyl)-4-oxo-3-chinolínkarboxylovej
6,7 g etylesteru kyseliny 8-bróm-l-(2,4-difluórfenyl)-6,7-difluór-1,4-dihydro-4-oxo-3-chinolínkarboxylovej (príklad Z20), 10,8 g tributylstannyl-trimetylsilyl-acetylénu a 0,87 g tetrakis(trifenylfosfm)-paládia(0) sa zahrieva v 50 ml absolútneho toluénu počas 24 hodín pod ochrannou dusíkovou atmosférou k varu pod spätným chladičom. Po ochladení na teplotu -18 °C produkt z reakčnej zmesi vykryštalizuje. Získa sa takto 4,8 g etylesteru kyseliny 1-(2,4-difluórfenyl)-6,7-difluór-1,4-dihydro-8-(trimetylsilyletinyl)-4-oxo-3-chinolínkarboxylovej (69 % teórie). Teplota topenia: 173 - 174 °C.
Príklad Zll
Etylester kyseliny l-(2,4-difluórfenyl)-8-etinyl-6,7-difluór-1,4-dihydro-4-oxo-3-chinolínkarboxylovej
Roztok 4,6 g etylesteru kyseliny l-(2,4-difluórfenyl)-6,7-difluór-l,4-dihydro-8-(trimetylsilyletinyl)-4-oxo-3-chinolínkarboxylovej v 20 ml chloroformu sa prikvapká pri teplote miestnosti k roztoku 2 g fluoridu draselného v zmesi rozpúšťadiel z 3 ml vody, 25 ml chloroformu a 50 ml dimetylformamidu. Táto reakčná zmes sa mieša počas jednej hodiny pri teplote 20 “C, potom sa zmieša s ďalším chloroformom, niekoľkokrát sa vytrepe vodou, načo sa organická fáza vysuší a zahustí. Získaný zvyšok sa kryštalizuje z metylalkoholu. Získa sa takto 3,4 g etylesteru kyseliny 1 -(2,4-difluórfenyl)-8-etinyl-6,7-difluór-1,4-dihydro-4-oxo-3-chinolínkarboxylovej (87 % teórie). Teplota topenia: 189 °C.
Príklad Z12
Kyselina l-(2,4-difluórfenyl)-8-etinyl-6,7-difluór-l,4-dihydro—4-oxo-3-chinolínkarboxylová
1,17 g etylesteru kyseliny l-(2,4-difluórfenyl)-8-etinyl-6,7-difluór-1,4-dihydro-4-oxo-3-chinolínkarboxylovej sa zahrieva v zmesi 9 ml ľadovej kyseliny octovej, 0,75 ml vody a 0,2 ml koncentrovanej kyseliny sírovej počas jednej hodiny pod spätným chladičom. Pevná látka, ktorá vykryštalizuje po ochladení na teplotu miestnosti, sa odsaje a vysuší. Získa sa takto 0,93 g kyseliny l-(2,4-difluór-fenyl)-
8-etinyl-6,7-difluór-l,4-dihydro-4-oxo-3-chinolínkarboxylovej (90 % teórie).
Teplota topenia: 220 °C (rozklad).
SK 279221 Β6
Príklad Z13
Etylesterkyseliny l-cyklopropyl-6,7-difluór-l,4-dihydro-4-oxo-8-(l-propinyl)-3-chinolínkarboxylovej
7,5 g etylesteru kyseliny 8-bróm-l-cyklopropyl-6,7-difluór-l,4-dihydro-4-oxo-3-chinolínkarboxylovej, 9,1 g 1-tributylstannyl-l-propínu a 1,16 g tetrakis(trifenylfos-fin)-paládia(O) sa zahrieva v 80 ml absolútneho toluénu počas 8 hodín pod dusíkovou atmosférou k varu pod spätným chladičom. Pevná látka, vylúčená pri teplote -18 °C, sa odsaje a vysuší. Získa sa takto 2,05 g etylesteru kyseliny 1 -cyklopropyl-6,7-difluór-1,4-dihydro-4-oxo-8-(propín-1 -yl)-3-chinolínkarboxylovej (31 % teórie).
1H-NMR (200 MHz, CDCI3): delta =1,1-1,35 (m, 4H), 1,40 (t, 3H), 2,16 (d, 3H), 4,1 - 4,3 (m, 1H), 4,35 (q, 2H), 3,15 (dd, 1H), 8,56 (s, lH)ppm.
Príklad Z14
Kyselina 1 -cyklopropyl-6,7-difluór-1,4-dihydro-4-oxo-8-(propín-1 -yl)-3-chinolínkarboxylo vá
1.4 g etylesteru kyseliny l-cyklopropyl-6,7-difluór-l,4-dihydro-4-oxo-8-(propín-l-yl)-3-chmolínkarboxylovej sa varí v zmesi 20 ml ľadovej kyseliny octovej, 1,5 ml vody a 0,5 ml koncentrovanej kyseliny sírovej počas jednej hodiny pod spätným chladičom. Po zmiešaní s asi 10 ml vody sa vyzrážaná pevná látka izoluje a vysuší. Uvedeným spôsobom sa získa 1,05 g kyseliny l-cyklopropyl-6,7-difluór-
-1,4-dihydro-4-oxo-8-(propín-1 -yl)-3-chinolínkarboxylovej (82 % teórie).
•H-NMR (200 MHz, CDCI3): delta = 1,4 (m, 4H), 2,26 (d, 3H), 4,4-4,6 (m, 1H), 8,16 (dd, 1H), 8,81 (s, lH)ppm. Teplota topenia: 212-213 °C.
Príklad Z15
Etylester kyseliny l-etyl-6,7-difluór-l,4-dihydro-8-(trimetylsilyletinyl)-4-oxo-3-chinolínkarboxylovej
5.4 g etylesteru kyseliny 8-bróm-l-etyl-6,7-difluór-l,4-dihydro-4-oxo-3-chinolínkarboxylovej (príklad Z22), 10,8 g tributylstannyl-trimetylsilyl-acetylénu a 0,87 g tetrakis(trifenylfosfín)paládia(O) sa zahrieva v 50 ml absolútneho toluénu pod dusíkovou atmosférou počas 24 hodín k varu pod spätným chladičom. Reakčná zmes sa potom zahustí, zvyšok sa rozmieša v 100 ml hexánu a získaná pevná látka sa odsaje a vysuší. Získa sa takto 4,53 g etylesteru kyseliny l-etyl-6,7-difluór-l,4-dihydro-8-(trimetylsilyletinyl)-4-oxo-3-chinolín-karboxylovej (80 % teórie). Teplota topenia: 151 - 152 °C.
Príklad Z16
Etylester kyseliny l-cyklopropyl-6,7-difluór-l,4-dihydro-8-(trimetylsilyletinyl)-4-oxo-3-chinolínkarboxylovej
1,64 g etylesteru kyseliny 8-chlór-l-cyklopropyl-6,7-difluór-1,4-dihydro-4-oxo-3-chinolmkarboxylovej, 3 g tributylstannyl-trimetylsilyl-acetylénu a 0,29 g tetrakis (trifenylfosfín)paládía(0) sa zahrieva v 20 ml absolútneho toluénu počas 42 hodín pod dusíkovou atmosférou k varu pod spätným chladičom. Reakčná zmes sa potom ochladí na asi -18 °C a prefiltruje. Po vysušení filtračného zvyšku sa získa 0,74 g etylesteru kyseliny 1 -cyklopropyl-6,7-difluór-l,4-dihydro-8-(trimetylsilyletinyl)-4-oxo-3-chinolínkarboxylovej (38 % teórie).
Príklad Z17
Etylester kyseliny l-cyklopropyl-6,7-difluór-l,4-dihydro-8-(metyl-but-3-én-l-inyl)-4-oxo-3-chinolínkarboxylovej
1,86 g etylesteru kyseliny 8-bróm-l-cyklopropyl-6,7-difluór-l,4-dihydro-4-oxo-3-chinolínkarboxylovej, 2,8 g l-tributylstannyl-3-metyl-but-3-én-l-inu a 0,29 g tetrakis (trifenylfosfín)paládia(O) sa zahrieva v 20 ml absolútneho toluénu počas 6 hodín pod dusíkovou atmosférou k varu pod spätným chladičom. Reakčná zmes sa potom za horúca sfiltruje, zahustí sa a zvyšok sa rozmieša s hexánom. Po odsatí a vysušení sa získa 1,43 g etylesteru kyseliny 1-cyklopropyl-6,7-difluór-l,4-dihydro-8-(3-metyl-but-3-én-l-inyl)-4-oxo-3-chinolínkarboxylovej (80 % teórie). Teplota topenia: 169- 171 °C.
Príklad Z18
Kyselina l-cyklopropyl-6,7-difluór-l,4-dihydro-8-(3-metyl-but-3-én-l-myl)-4-oxo-3-chinolínkarboxylová
0,715 g etylesteru kyseliny l-cyklopropyl-6,7-difluór-1,4-dihydro-8-(3 -metyl-but-3-én-1 -inyl)-4-oxo-3-chinolínkarboxylovej sa zahrieva v zmesi 10 ml ľadovej kyseliny octovej, 0,5 ml vody a 0,2 ml koncentrovanej kyseliny sírovej počas 1,5 hodiny k varu pod spätným chladičom. Reakčná zmes sa potom vleje do 100 ml vody, vyzrážaná pevná látka sa odsaje, premyje sa vodou a vysuší sa. Získa sa takto 0,53 g kyseliny l-cyklopropyl-6,7-difluór-l,4-dihydro-8-(3-metyl-but-3-én-1 -inyl)-4-oxo-3-chinolinkarboxylovej (80 % teórie).
Teplota topenia: 204 - 206 °C.
Príklad Z19
Etylester kyseliny 2-(3-bróm-2,4,5-trifluór-benzoyl)-3-(2,4-difluórfenylamino)-akrylovej g (0,1 mól) etylesteru kyseliny 2-(3-bróm-2,4,5-trifluór-benzoyl)-3-etoxy-akrylovej sa za chladenia ľadom zmieša v 180 ml etylalkoholu so 14,5 g (0,11 mól) 2,4-difluór-anilínu. Reakčná zmes sa nechá stáť cez noc pri teplote 10 °C, vypadnutá zrazenina sa odsaje, premyje sa studeným etylalkoholom a vo vákuu sa vysuší. Výťažok: 38 g (81 % teórie)
Teplota topenia: 102 - 103 °C (rozklad) (z izopropylalkoholu).
Príklad Z20
Etylester kyseliny 8-bróm-l-(2,4-difluórfenyl)-6,7-difluór-1,4-dihydro-4-oxo-3 -chinolínkarboxylovej g (82 mmól) etylesteru kyseliny 2-(3-bróm-2,4,5-trifluór-benzoyl)-3-(2,4-difluórfenylamino)-akrylovej sa v 200 ml dimetylformamidu zahrieva pod spätným chladičom počas 2 hodín so 7,6 g fluoridu sodného. Reakčná zmes sa potom vleje do ľadovej vody, vytvorená zrazenina sa odsaje, dobre sa premyje vodou a pri teplote 80 °C sa usuší v teplovzdušnej sušiarni. Výťažok: 34,7 g (95 % teórie).
Teplota topenia: 208 - 210 °C (rozklad) (z glykolmonoetyléteru).
Kyslým zmydelnením tohto esteru sa získa kyselina 8-bróm-1 -(2,4-difluórfenyl)-6,7-difluór-l ,4-dihydro-4-oxo-3-chinolínkarboxylová s teplotou topenia 210-221 °C (za rozkladu).
Príklad Z21
Etylester kyseliny 2-(3-bróm-2,4,5-trifluór-benzoyl)-3-etylamino-akrylovej g (0,05 mmól) etylesteru kyseliny 2-(3-bróm-2,4,5-trifluór-benzoyl)-3-etoxy-akrylovej sa zmieša v 40 ml etylalkoholu za chladenia ľadom s 5,5 g 50 % vodného
SK 279221 Β6 roztoku etylamínu. Reakčná zmes sa nechá stáť cez noc pri teplote 10 °C, potom sa suspenzia zmieša s 200 ml vody, vytvorená zrazenina sa odsaje, premyje sa vodou a za vákua sa pri teplote 60 °C vysuší.
Výťažok: 17,3 g (91 % teórie).
Teplota topenia: 101 - 102 °C (rozklad) (z izopropylalkoholu).
Príklad Z22
Etylester kyseliny 8-bróm-l-etyl-6,7-difluór-l,4-dihydro-4-oxo-3-chino-línkarboxylovej g (42 mmól) etylesteru kyseliny 2-(3-bróm-2,4,5-trifluór-benzoyl)-3-etylaminoakrylovej sa nechá reagovať analogicky, ako je opísané v príklade Z20.
Výťažok: 14,6 g (96 % teórie).
Teplota topenia: 172 - 173 °C (rozklad) (z glykolmonometyléteru).
Kyslým zmydelnením sa z tohto esteru získa kyselina 8-bróm-l-etyl-6,7-difluór-l,4-dihydro-4-oxo-3-chinolínkarboxylová.
Teplota topenia: 215 - 217 °C (rozklad).
Príklad Z23 4-metylamino-l,3,3a,4,7,7a-hexahydroizoindol
Metóda I:
14,4 g (60 mmól) 70 % l-(terc.-butoxykarbonylamino)-l,3-butadiénu (J. Org. Chem. 43, 2164 (1973)) sa ako roztok v 30 ml absolútneho tetrahydrofuránu prikvapká k predloženým 10,1 g (60 mmól) N-trimetylsilylmaleinimidu (J. Org. Chem. 40, 24 (1975)) v 30 ml absolútneho tetrahydrofuránu. Po odznení exotermickej reakcie sa reakčná zmes varí ešte jednu hodinu pod spätným chladičom.
Ochladená reakčná zmes sa potom pod dusíkovou atmosférou prikvapká k predloženým 7,6 g (0,2 mól) lítiumalumíniumhydridu v 200 ml absolútneho tetrahydrofuránu, načo sa táto reakčná zmes varí počas 14 hodín pod spätným chladičom. K ochladenej reakčnej zmesi sa potom postupne pridá po kvapkách 7,6 g vody v 23 ml tetrahydrofuránu, 7,6 g 10 % hydroxidu sodného a 22,8 g vody. Soli sa odfiltrujú a filtrát sa vo vákuu zahustí. Zvyšok (10,3 g) sa destiluje pri teplote 37 °C/0,8 mbar.
Destilát sa potom vyberie do 80 ml absolútneho pentánu, prefiltruje sa a produkt kryštalizuje ochladením na teplotou -70 °C. Výťažok: 3,3 g.
Teplota topenia: 72 - 82 °C.
Spracovaním s ekvimolámym množstvom 2N kyseliny chlorovodíkovej sa získa 4-metylamino-l,3,3a,4,7,7a-hexahydro-izoindol-dihydrochlorid.
Teplota topenia: 265 - 268 °C (z metylalkoholu).
Metóda II:
4-(terc.-butyloxykarbonylamino)-l, 3-dioxo-l, 3,3 a,4,7,7a-hexa-hydro-izoindol
48,0 g (0,5 mól) maleinimidu sa rozpustí v 200 ml absolútneho tetrahydrofuránu a k tejto predlohe sa prikvapká 120 g (0,5 mól) asi 70 % l-(terc.-butyloxykarbonylamino)-1,3-butadiénu vo forme roztoku v 500 ml absolútneho tetrahydrofuránu, pričom sa udržiava teplota v rozmedzí 20 až 30 °C. Reakčná zmes sa potom ešte mieša cez noc pri teplote miestnosti, načo sa zahustí a kryštalizuje sa zvyšok z etylesteru kyseliny octovej. Získa sa takto 57 g produktu s teplotou topenia 177 až 182 °C. Z materského lúhu sa získa ďalších 13 g produktu s teplotou topenia 158 - 160 °C.
a) 4-metylamino-1,3,3a,4,7,7a-hexahydro-izoindol
27.1 g (0,71 mól) lítiumalumíniumhydridu sa pod dusíkovou atmosférou predloží do 300 ml absolútneho tetrahydrofuránu a prikvapká sa roztok 57 g (0,21 mól) 4-(terc.-butyloxykarbonylamino)-l,3-dioxo-l,3,3a,4,7,7a-hexahydroizoindolu v 570 ml absolútneho tetrahydrofuránu. Potom sa reakčná zmes varí ešte cez noc pod spätným chladičom. Po ochladení sa postupne prikvapká 27,1 g vody v 82 ml tetrahydrofuránu, 27,1 g 10 % hydroxidu sodného a 81,3 g vody. Vypadnuté soli sa odsajú, premyjú sa tetrahydrofuránom a filtrát sa vo vákuu zahustí. Zvyšok sa destiluje za vysokého vákua.
Výťažok: 19,1 g.
Príklad Z24
4-Amino-l,3,3a,4,7,7a-hexahydro-izoindol
13,3 g (50 mmól) 4-terc.-butyloxykarbonylamino-l,3-dioxo-l,3,3a,4,7,7a-hexahydro-izoindolu (z príkladu Z23, metóda II) sa mieša cez noc pri teplote miestnosti so 166 ml kyseliny trifluóroctovej. Potom sa kyselina trifluóroctová za zníženého tlaku oddestiluje a zvyšok sa pri teplote 50 °C za vysokého vákua zbaví esterov kyselín. Zvyšok sa potom vyberie do absolútneho tetrahydrofuránu a vo vákuu sa zahustí, načo sa tento zvyšok opäť vyberie do 100 ml absolútneho tetrahydrofuránu a pod dusíkovou atmosférou sa prikvapká k roztoku 11,3 g (0,3 mól) litiumalumíniumhydridu v 300 ml absolútneho tetrahydrofuránu. Táto reakčná zmes sa potom varí počas 16 hodín pod spätným chladičom. Po ochladení sa postupne prikvapká 11,3 g vody v 34 ml tetrahydrofuránu, 11,3 ml 10 % hydroxidu sodného a 34 ml vody, vytvorená zrazenina sa odsaje a premyje sa tetrahydrofuránom. Filtrát sa zahustí a zvyšok sa destiluje.
Výťažok: 2,2 g, obsah: 92 % (stanovené chromatograficky).
Teplota varu: 70 °C/0,2 mbar.
Príklad Z25
7-Metyl-4-metylamino-1,3,3 a,4,7,7a-hexahydroizoindol
Analogicky ako je opísané v príklade Z23, metóda I, sa nechá zreagovať 21,9 g (0,12 mól) l-terc.-butyloxykarbonylamino)-l,3-pentadién s 20,3 g (0,12 mól) N-trimetylsilyl-maleinimidom a potom sa redukuje pomocou
15.2 g (0,4 mól) lítiumalumíniumhydridu. Surový produkt sa kryštalizuje z tetrahydrofuránu.
Výťažok: 6,2 g.
Teplota topenia: 106 - 108 °C.
Príklad Z26
Kyselina l-cyklopropyl-6,7-difluór-l ,4-dihydro-8-(3-metoxy-propín-1 -yl)-4-oxo-3-chinolínkarboxylová
A. 1,86 g (5 mmól) etylesteru kyseliny 8-bróm-l-cyklopropyl-6,7-difluór-l,4-dihydro-4-oxo-3-chinolínkarboxylovej sa zmieša v 20 ml absolútneho toluénu s 2,5 g (7 mmól) l-tributyl-stannyl-3-metoxy-propínu a 0,29 g (zodpovedá 5 % mólovým) tetrakis (trifenylfosfin)paládia(O) a reakčná zmes sa zahrieva počas 4 hodín v dusíkovej atmosfére pod spätným chladičom. Potom sa reakčná zmes zahustí, zvyšok sa rozmieša s hexánom, pevná látka sa odsaje a chromatograficky sa čistí cez malé množstvo silikagélu. Výťažok: 0,74 g (41 % teórie) etylesteru kyseliny 1-cyklopropyl-6,7-difluór-1,4-dihydro-8-(3 -metoxy-propín-1 12
-yl)-4-oxo-3 -chinolínkarboxylovej.
Teplota topenia: 144 - 146 °C.
B. 0,36 g (1 mmól) produktu zo stupňa A sa zahrieva v zmesi z 3 ml ľadovej kyseliny octovej, 0,2 ml vody a 0,05 ml koncentrovanej kyseliny sírovej počas jednej hodiny pod sparným chladičom. Táto zmes sa potom vleje do vody, vytvorená zrazenina sa odfiltruje a kryštalizuje sa z etylalkoholu.
Výťažok: 153 mg (46 % teórie) kyseliny 1-cyklopropyl-6,7-difluór-l,4-dihydro-8-(3-metoxy-propín-l-yl)-4-oxo-3-chinolínkarboxylovej.
Teplota topenia: 170- 172 °C.
•H-NMR (200 MHz, CDCI3): delta = 1,24 m (2H), 1,4 m (2H), 3,45 s (OCH3), 4,35 m (1H), 4,41 s (O-CH2-), 8,27 t (1H), 8,87 ppm s (1H).
Výroba účinných látok lová
Teplota topenia: 206 - 208 °C (rozklad).
Príklad 4 (R = C(CH3)3)
Kyselina 1 -cyklopropyl-8-(3,3-dimetylbutm-l-yl)-6-fluór-1,4-dihydro-7-(4-metyl-1 -piperazinyl)-4-oxo-3-chinolínkarboxylová
Teplota topenia: 234 - 237 °C (rozklad).
Príklad 5
O
Príklad 1
COOH
Analogicky ako v príklade 1 sa cis-2,8-diazabicyklo(4.3.0)nonán nechá zreagovať na kyselinu l -cyklopropyl-7-(cis-2,8-diazabicyklo(4.3.0)non-8-yl)-8-etinyl-6-fluór-l,4-dihydro-4-oxo-3-chinolínkarboxylovú. Teplota topenia: 225 - 227 °C (rozklad).
H-NMR (d6-DMF): delta = 4,9 s (-OC-H).
Príklad 6
A) 2,32 g (8 mmól) kyseliny l-cyklopropyl-8-etinyl-6,7-difluór-l,4-dihydro-4-oxo-3-chinolínkarboxyIovej sa zahrieva v zmesi zo 60 ml acetonitrilu a 30 ml dimetylformamidu s 0,92 g (8 mmól) l,4-diazabicyklo(2.2.2) oktánu a 1,2 g (12 mmól) N-metylpiperazínu počas jednej hodiny pod spätným chladičom. Vzniknutá suspenzia sa zahustí, zvyšok sa rozmieša s acetonitrilom a nerozpustený kryštalizát sa odsaje a zahusti.
Výťažok: 1,83 g (62 % teórie) kyseliny l-cyklopropyl-8-etiny 1-6-fluór-1,4-dihydro-7-(4-metyl-1 -piperazinyl)-4-oxo-3-chinolínkarboxylovej.
Teplota topenia: 228 - 230 °C (rozklad).
• H-NMR (d6-DMF): delta = 4,95 ppm s (-O -H).
B) Analogicky sa získa s 2-metylpiperazínom kyselina 1-cyklopropyl-8-etinyl-6-fluór-1,4-dihydro-7-(3 -metyl-1 -piperazinyl)-4-oxo-3-chinolínkarboxylová.
H-NMR (d6-DMSO): delta = 5,03 ppm s (-O C-H). Hmotové spektrum: m/e 369 (M+), 325 (M+-CC>2), 300, 293, 269, 243, 44 (CO2).
Analogicky ako v príklade 1 sa získa s produktmi z príkladov Z14, Z7 a Z9:
O
I R
Príklad 2 (R = CH3)
Kyselina 1 -cyklopropyl-6-fluór-1,4-dihydro-7-(4-metyl-1 -piperazinyl)-4-oxo-(propín-l-yl)-3-chinolínkarboxylová Teplota topenia: 246 - 249 °C (rozklad).
Príklad 3 (R = CH2CH2CH2CH3)
Kyselina 1 -cyklopropyl-6-fluór-8-(hexín-1 -yl)-1,4-dihydro-7-(4-metyl-l-piperazinyl)-4-oxo-3-chinolínkarboxy-
3,6 g (12 mmól) kyseliny l-cyklopropyl-8-etinyl-6,7-difluór-l,4-dihydro-4-oxo-3-chinolínkarboxylovej sa zahrieva v zmesi 120 ml acetonitrilu a 60 ml dimetylformamidu s 1,56 g (14 mmól) 1,4-diazabicyklo(2.2.2)-oktánu a 2,75 g (18 mmól) 3-(2,2-dimetylpropylidénamino)pyrolidínu počas jednej hodiny pod spätným chladičom. Roztok sa potom zahustí, zvyšok sa rozmieša s asi 100 ml vody (pH 7), zrazenina sa odsaje, premyje sa vodou a potom sa kvôli úplnému odštiepeniu ochrannej skupiny suspenduje v 50 ml vody a spracováva sa počas jednej hodiny v ultrazvukovom kúpeli. Potom sa zrazenina odsaje, premyje sa vodou a pri teplote 80 °C sa vo vákuu vysuší. Výťažok: 3,8 g (82 % teórie) hydrátu kyseliny 7-(3-amino-1 -pyrolidinyl)-1 -cyklopropyl-8-etinyl-6-fluór-1,4-dihydro-4-oxo-3-chinolínkarboxylovej Teplota topenia: 193 - 196 °C.
Príklad 7
AíR=CO-O-C(CHj)3
B:R = HxCF3COOH
A) Analogicky ako v príklade 1 sa nechá zreagovať 3-terc.-butoxykarbonylamino-3-metyl-pyridín na kyselinu 7-(3-terc.-butoxykarbonylamino-3-metyl-l-pyrolidinyl)-l-cyklopropyl-8-etinyl-6-fluór-1,4-dihydro-4-oxo-3 -chinolínkarboxylovú.
Teplota topenia: 244 - 246 °C (rozklad).
H-NMR (d6-DMSO): delta = 4,92 ppm s (-C= C-H).
B) 500 mg produktu zo stupňa A sa za chladenia ľadom rozpustí v 5 ml kyseliny trifluóroctovej, roztok sa vo vákuu zahustí, zvyšok sa privedie ku kryštalizácii rozmiešaním s trikrát asi 1 ml etylalkoholu, soľ sa odsaje, premyje sa etylalkoholom a vysuší sa.
Výťažok: 270 mg (52 % teórie) trifluóracetátu kyseliny 7-(3-amino-3 -metyl-1 -pyrolidinyl)-1 -cyklopropyl-8-etinyl-6-fluór-1,4-dihydro-4-oxo-3-chinolínkarboxylovej Teplota topenia: 242 - 244 °C (rozklad).
Príklad 8 o
Analogicky ako v príklade 1 sa nechá zreagovať 2-oxa-5,8-diazabicyklo(4.3.0) nonán na kyselinu 1-cyklopropyl-8-etinyl-6-fluór-l,4-dihydro-7-(2-oxa-5,8-diaza-bicyklo(4.3.0)non-8-yl)-4-oxo-3-chinolínkarboxylovú.
Teplota topenia: 290 °C (rozklad, teplota spekania už od asi 170 °C).
H-NMR (d6-DMSO): delta =5,0 ppm s (-Ch C-H).
Príklad 9
O
I CH,
Analogicky ako v príklade 1 sa nechá zreagovať 2-oxa-5,8-diazabicyklo (4.3.0)nonán s produktom z príkladu Z14 na kyselinu 1 -cyklopropyl-6-fluór-1,4-dihydro-7-(2-oxa-5,8-diazabicyklo(4.3.0)non-8-yl)-4-oxo-8-(propín-l-yl)-3-chinolín-karboxylovú.
Teplota topenia: 241 - 242 °C (rozklad).
Príklad 10
A: R= (CHjJjC-O-COB:R = H
A) 303 mg (1 mmól) produktu z príkladu Z14 sa v zmesi zo 6 ml acetonitrilu a 3 ml dimetylformamidu zmieša s 240 mg 3-terc.-butoxykarbonylamino-3-metyl-pyrolidínu a 134 mg (1,2 mmól) l,4-diazabicyklo(2.2.2)oktánu a táto zmes sa zahrieva počas 2 hodín pod spätným chladičom. Potom sa vo vákuu zahustí, rozmieša sa s 30 ml vody a pri teplote 80 °C sa vo vákuu vysuší.
Výťažok: 420 mg (87 % teórie) kyseliny 7-(3-terc.-butoxykarbonylamino-3-metyl-l-pyrolidinyl)-l-cyklopropyl-6-fluór-l,4-dihydro-4-oxo-8-(propín-l-yl)-3-chinolínkarboxylovej.
Teplota topenia: 195 - 196 °C (rozklad).
H-NMR (d^-DMSO): delta = 1,42 s (CH3 na pyrolidíne), 2,12 ppm s (CH3-ChC-).
B) 180 mg produktu zo stupňa A sa pri teplote 0 °C rozpustí v 1,6 ml kyseliny trifluóroctovej a roztok sa po 1,25 hodine zahustí. Zvyšok sa čistí chromatograficky (silikagél, dichlórmetán/metylalkohol/17 % vodný amoniak = = 30 : 8 : 1), pričom sa izoluje 10 mg kyseliny 7-(3-amino
-3-metyl-1 -pyrolidinyl)-1 -cyklopropyl-6-fluór-l ,4-dihydro-4-oxo-8-(propín-l-yl)-3-chinolinkarboxylovej. Teplota topenia: 209 - 210 °C (rozklad).
Hmotové spektrum: m/e 383 (M+), 309, 298, 267, (100 %), 133, 70.
Príklad 11 o
F
Analogicky ako v príklade 1 sa nechá reagovať produkt z príkladu Z12 s N-metylpiperazínom na kyselinu 8-etinyl-6-fluór-1 -(2,4-difluórfenyl)-1,4-dihydro-7-(4-metyl-1 -piperazinyl)-4-oxa-3-chinolínkarboxylovú. Teplota topenia: 193 - 195 °C (rozklad).
1 H-NMR (CDCI3): delta = 3,35 s (-Ch CH).
Príklad 12
Analogicky ako v príklade 1 sa nechá reagovať 3-metyl-3,8-diazabicyklo (4.3.0)nonán a ako surový produkt získaná kyselina l-cyklopropyl-8-etinyl-6-fluór-l,4-dihydro-7-(3-metyl-3,8-diazabicyklo(4.3.0)non-8-yl)-4-oxo-3-chinolínkarboxylová sa čistí chromatograficky (silikagél, dichlórmetán/metylalkohol/20 % vodný amoniak = 2:4: : 1).
1 H-NMR (CDCI3): delta = 4,15 s (-O C-H).
Príklad 13
Analogicky ako v príklade 1 sa nechá reagovať 3-metyl-3,7-diazabicyklo (3.3.0)oktán na kyselinu 1-cyklcpropyl-8-etinyl-6-fluór-1,4-dihydro-7-(7-metyl-3,7-diazabicyklo(3.3.0)okt-3-yl)-4-oxo-3-chinolinkarboxylovú. Teplota topenia: 221 - 216 °C (rozklad).
H-NMR (dô-DMF): delta = 4,95 s (-CnC-H).
Príklad 14
Analogicky ako v príklade 1 sa nechá reagovať 4-metylamino-l,3,3a,4,7,7a-hexahydro-izoindol na kyselinu 1-cyklopropyl-8-etinyl-6-fluór-1,4-dihydro-7-(4-metylamino-l,3,3a,4,7,7a-hexahydro-izoindol-2-yl)-4-oxo-3-chinolínkarboxylovú.
Teplota topenia: 128 - 133 °C (rozklad).
H-NMR (dd-DMSO): delta = 4,93 ppm s (-Cs CH).
Príklad 15 ch;1'1'-'1 í A.
c
I
164 mg (0,5 mmol) produktu z príkladu Z18 sa analogicky ako v príklade 1 nechá reagvať s 1-metylpiperazínom na 120 mg kyseliny l-cyklopropyl-6-fluór-l,4-dihydro-8-(3-metyl-but-3-én-l -inyl)-7-(4-metyl-1 -piperazinyl)-4-oxo-3-chinolínkarboxylovej.
Teplota topenia: 195 - 197 °C (rozklad) (kryštalizované z glykolmonometyléteru),
1H-NMR (CDCI3): delta= 5,36 m (=C=CH2), 2,4 s (N-CH3), 2,01 (C-CH3).
Príklad 16
O
Cť S A c
c ''CHj
Analogicky ako v príklade 15 sa nechá reagovať 2,8-diazabicyklo(4.3.0)nonán na kyselinu 1 -cyklopropyl-7-(2,8-diazabicyklo(4.3.0)non-8-yl)-6-fluór-l,4-dihydro-8-(3-metyl-but-3-én-l-inyl)-4-oxo-3-chinolínkarboxylovú. Teplota topenia: 201 - 202 °C (rozklad).
Príklad 17
HN N —
CH,
c. aAnalogicky ako v príklade 15 sa nechá zreagovať
A. l,4-diazabicyklo(3.2.1)oktán
B. 3-hydroxypyrolidín
C. 2-metylpiperazín na nasledujúce zlúčeniny:
A. kyselinu l-cyklopropyl-7-(l,4-diazabicyklo(3.2.1-okt-4-y 1 )-6 - fluór-1,4-dihydro-8-(3 -metyl-but-3-én-1 -inyI)-4-oxo-3 -chinolínkarboxylovú,
B. kyselinu l-cyklopropyl-6-fluór-l,4-dihydro-7-(3-hydroxy-l-pyrolidinyl)-8-(3-metyl-but-3-én-l-inyl)-4-oxo-3-chinolínkarboxylovú.
Teplota topenia: 190- 198 °C (rozklad).
C. kyselinu l-cyklopropyl-6-fluór-l,4-dihydro-8-(3-metyl-but-3-én-l-inyl)-7-(3-metyl-l-piperazinyl)-4-oxo-3-chinolinkarboxylovú.
Príklad 18
COOH
HCI
100 mg produktu z príkladu 1 sa rozpusti v 40 ml kyseliny chlorovodíkovej a mieša sa počas 2 hodín pri teplote 30 °C. Získaná suspenzia sa zahustí, zvyšok sa rozmieša s malým množstvom izopropylalkoholu, zrazenina sa odsaje, premyje sa izopropylalkoholom a pri teplote 90 °C sa vo vákuu vysuší.
Výťažok: 0,1 g (83 % teórie) hydrochloridu kyseliny 8-( 1-chlórvinyl)-1 -cyklopropyl-6-fluór-1,4-dihydro-7-(4-metyl-1 -piperazinyl)-4-oxo-3-chinolínkarboxylovej Teplota topenia: 251 - 252 °C (rozklad).
H-NMR (dd-DMSO): delta = 6,0 ppm dd (=C= CH2).
Príklad 19
O
CHj
A) 100 mg (1 mmól) produktu z príkladu 2 sa zahrieva počas 5 hodín na teplotu 60 °C v 58 ml 4n kyseliny chlorovodíkovej, načo sa reakčná zmes zahustí, zvyšok sa rozmieša s dietyléterom a pri teplote 70 °C sa vo vákuu vysuší.
Výťažok: 90 mg hydrochloridu kyseliny cis-trans-8-(l-chlór-1 -propenyl)-1 -cyklopropyl-6-fluór-1,4-dihydro-7-(4-metyl-1 -piperazinyl)-4-oxo-3-chinolínkarboxylovej Teplota topenia: 236 - 237 °C (rozklad).
Hmotové spektrum: m/e 419 (M+), 71,58 (100 %), 43, 36 1 H-NMR (d6-DMSO): delta = 6,12 q a 6,35 q (=C=CH=CH3, dva signály pre cis-trans-formy ).
B) Analogicky vznikne s produktom z príkladu 3 hydrochlorid kyseliny cis-trans-8-(l-chlór-l-hexenyl)-l-cyklopropyl-6-fluór-l,4-dihydro-7-(4-metyl-l-piperazinyl)-4-oxo-3-chinolínkarboxylovej.
Hmotové spektrum: m/e 461 (M+), 425 (M-HC1), 71, 58 (100%), 43, 36.
Príklad 20 ό
CH
I CH,
370 mg produktu z príkladu 10A sa rozpustí v 9 ml polokoncentrovanej kyseliny chlorovodíkovej a tento roztok sa za vysokého vákua zahustí.
Výťažok: 340 mg hydrochloridu kyseliny cis-trans-7-(3-amino-3-metyl-1 -pyrolidinyl)-8-(1 -chlór-1 -propenyl)-1 -cyklopropyl-6-fluór-l,4-dihydro-4-oxo-3-chinolínkarboxylovej.
1H-NMR (d6-DMSO): delta = 6,19 q a 6,36 q (=C=CH-CH3, dva signály pre cis-trans-formy).
Príklad 21
F mg produktu z príkladu 11 sa počas jednej hodiny
SK 279221 Β6 zahrieva na teplotu 60 °C so 4,5 ml 2,5n kyseliny chlorovodíkovej, reakčná zmes sa potom zahustí a ako zvyšok sa získa hydrochlorid kyseliny 8-(l-chlórvinyl)-6-fluór-l-(2,4-difluórfenyl)-l,4-dihydro-7-(4-metyl-l-piperazinyl)-4-oxo-3-chinolínkarboxylovej
Príklad 22 o
291 mg (1 mmól) produktu z príkladu Z2 sa v zmesi z 20 ml acetonitrilu a 10 ml dimetylformamidu zmieša s 240 mg (2,2 mmól) l,4-diazabicyklo(2.2.2)oktánu a 360 mg (2,3 mmól) 3-(2,2-dimetyl-propylidénamino)-pyrolidínu a reakčná zmes sa zahrieva počas 32 hodín pod spätným chladičom. Potom sa táto reakčná zmes zahustí, tmavý olejovitý zvyšok sa rozmieša s 10 ml vody a vyzrážaná pevná látka (103 mg) sa odsaje, načo sa chromatografícky čistí (silikagél, dichlórmetán/ metylalkohol/17 % vodný amoniak = 30 : 8 : 1).
Výťažok: 58 mg (16 % teórie) kyseliny 7-(3-amino-l-pyrolidiny 1)-1 -cyklopropyl-6-fluór-1,4-dihydro-4-oxo-8-vinyl-3-chinolínkarboxylovej
Teplota topenia: 179 - 182 °C (rozklad).
Cl-hmotové spektrum: m/e 358 ((M+H)+) , 340 ((M+H-h2o)+).
Príklad 23
COOH
145 mg (0,5 mmól) produktu z príkladu Z2 sa zahrieva v zmesi 10 ml acetonitrilu a 5 ml dimetylformamidu so 60 mg (0,54 mmól) 1,4-diazabicyklo (2.2.2)oktánu a 140 mg (1,1 mmól) cis-2,8-diazabicyklo(4.3.0)nonánu počas 4 hodín pod spätným chladičom. Roztok sa potom zahustí, rozmieša sa s asi 5 ml vody a hodnota pH sa pomocou zriedenej kyseliny chlorovodíkovej nastaví na 7. Vytvorená zrazenina sa odsaje, premyje sa vodou a pri teplote 90 °C sa vo vákuu vysuší.
Výťažok: 120 mg (61 % teórie) kyseliny l-cyklopropyl-7-(cis-2,8-diazabicyklo (4.3.0)non-8-yl)-6-fluór-l,4-dihydro-4-oxo-8-vinyl-3-chinolínkarboxylovej
Teplota topenia: 205 - 207 °C (rozklad). 1H-NMR (CF3COOD): delta = 5,05 d (IH), 5,7 d (IH), 7,55 dd (IH) (signálne skupiny pre -CH=CH2).
Príklad 24
Analogicky ako v príklade 1 sa nechá reagovať produkt z príkladu Z26 a získa sa kyselina 1 -cyklopropyl-6-fluór-l,4-dihydro-7-(4-metyl-l-piperazinyl)-8-(3-metoxy-propín-1 -yl)-4-oxo-3-chinolínkarboxylová.
Teplota topenia: 187- 189 °C.
>H-NMR (CDCI3): delta = 8,95 s (IH), 8 d (IH), 4,37 s (O-CH2), 4,35 m (IH), 3,58 m (4H), 3,43 s (O-CH3), 2,58 m (4H), 2,38 s (N-CH3), 1,33 m (2H), 1,02 ppm m (2H).
Príklad 25
Analogicky ako v príklade 1 sa nechá reagovať produkt 3,7-diazabicyklo (3.3.0)oktán, reakčný produkt sa chromatografuje na silikagéli so zmesou dichlórmetán/metylalkohol/17 % amoniak = 30 : 8 : 1 ako pohyblivou fázou a získa sa kyselina l-cyklopropyl-7-(3,7-diazabicyklo(3.3.0)okt-3-yl)-8-etiny 1-6- fluór-1,4-dihydro-4-oxo-3-chinolinkarboxylová vo forme „stuhnutej peny“. 1H-NMR (d^-DMSO): delta = 4,9 s (-C=CH).
Claims (18)
- PATENTOVÉ NÁROKY1. Deriváty kyseliny chinolónkarboxylovej všeobecného vzorca (I)COO-R2 v ktorom znamenáRl priamu alebo rozvetvenú alkylovú skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atómami, prípadne substituovanú hydroxyskupinou, atómom halogénu alebo alkoxyskupinou s 1 až 3 uhlíkovými atómami, cykloalkylovú skupinu s 3 až 6 uhlíkovými atómami a alkenylovú skupinu s 2 až 4 uhlíkovými atómami, prípadne substituované atómom halogénu alebo alkylovou skupinou s 1 až 3 uhlíkovými atómami, alkoxyskupinu s 1 až 3 uhlíkovými atómami, aminoskupinu, monoalkylaminoskupinu s 1 až 3 uhlíkovými atómami, dialkylaminoskupinu s 2 až 6 uhlíkovými atómami alebo fenylovú skupinu, prípadne raz až trikrát substituovanú atómom halogénu,R^ vodíkový atóm, alkylovú skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atómami alebo (5-metyl-2-oxo-l,3-dioxol-4-yl)-metylovú skupinu, χΐ vodíkový atóm, atóm fluóru, atóm chlóru, aminoskupinu alebo metylovú skupinu,X2 skupinu -C=CH-R3, -OC-R5 alebo -CH2-CH=CH2,R* pričomR3 znamená vodíkový atóm, alkylovú skupinu s 1 až 3 uhlíkovými atómami, alkoxyskupinu s 1 až 3 uhlíkovými atómami alebo alkoxymetylovú skupinu s 1 až 3 uhlíkovými atómami v alkoxylovej časti, r4 znamená vodíkový atóm alebo atóm halogénu aR 5 znamená vodíkový atóm, alkylovú skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atómami, prípadne raz až trikrát substituovanú atómom halogénu, alkenylovú skupinu s 2 až 3 uhlíkovými atómami, prípadne raz až trikrát substituovanú atómom halogénu, alkoxyskupinu s 1 až 3 uhlíkovými atómami, alkoxymetylovú skupinu s 1 až 3 uhlíkovými atómami v alkoxylovej časti, atóm halogénu alebo trimetylsilylovú skupinu aY skupiny r» R10W“ ·R’ R'R’ RH Rlä RWF”\ O N ťR1R’ý R1-O ι R’ _O>.R11 R13 —-ξ (cHáCN-. <V~ RVhCCN-. N -1 /R*R“R’ pričom r6 znamená vodíkový atóm, alkylovú skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atómami, ktorá je priama alebo rozvetvená a prípadne substituovaná hydroxyskupinou alebo metoxyskupinou, cyklopropylovú skupinu, oxoalkylovú skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atómami alebo acylovú skupinu s 1 až 3 uhlíkovými atómami,R2 znamená vodíkový atóm, metylovú skupinu, fenylovú skupinu, tienylovú skupinu alebo pyridylovú skupinu,R 8 vodíkový atóm alebo metylovú skupinu,R 9 znamená vodíkový atóm alebo metylovú skupinu, RÍO znamená vodíkový atóm alebo metylovú skupinu, RH znamená vodíkový atóm, metylovú skupinu alebo skupinu /R9Rl2 znamená vodíkový atóm, metylovú skupinu, aminoskupinu, alkylaminoskupinu alebo dialkylaminoskupinu s 1 až 2 uhlíkovými atómami v alkylových častiach, prípadne substituované hydroxyskupinou, aminometylovú skupinu, alkyl aminometylovú alebo dialkylaminometylovú skupinu s 1 alebo 2 uhlíkovými atómami v alkylovej časti, prípadne substituované hydroxyskupinou alebo 1-imidazolylovú skupinu,R13 znamená vodíkový atóm, hydroxyskupinu, metoxyskupinu, metyltioskupinu, atóm halogénu, metylovú skupinu alebo hydroxymetylovú skupinu,R14 znamená vodíkový atóm alebo metylovú skupinu,R15 znamená vodíkový atóm, metylovú skupinu alebo etylovú skupinu,R16 znamená vodíkový atóm, metylovú skupinu alebo etylovú skupinu,R.17 znamená vodíkový atóm, metylovú skupinu alebo etylovú skupinu, r!8 znamená hydroxyskupinu, skupinu ,R16 __kľ alebo skupinuJ?16 —CH2— N fR v iR19 znamená vodíkový atóm, alkylovú skupinu s 1 až 3 uhlíkovými atómami, prípadne substituovanú hydroxyskupinou, alkoxykarbonylovú skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atómami v alkoxylovej časti alebo acylovú skupinu s 1 až 3 uhlíkovými atómami, r20 znamená vodíkový atóm, hydroxyskupinu, skupinu ,R19 — NfR21 hydroxymetylovú skupinu alebo skupinu —ch2—N /R19 ^r21 pričom r21 znamená vodíkový atóm alebo metylovú skupinu, A znamená metylénovú skupinu, kyslíkový atóm alebo priamu väzbu a n znamená číslo 1 alebo 2, a ich farmaceutický použiteľné soli, hydráty a adičné soli s kyselinami, ako i soli zodpovedajúcich karboxylových kyselín s alkalickými kovmi, kovmi alkalických zemín, striebrom a guanidínom.
- 2. Deriváty kyseliny chinolónkarboxylovej podľa nároku 1 všeobecného vzorca (I), v ktorom znamená R1 alkylovú skupinu s 1 až 2 uhlíkovými atómami, prípadne substituovanú hydroxyskupinou, cykloalkylovú skupinu s 3 až 5 uhlíkovými atómami, vinylovú skupinu, aminoskupinu, monoalkylaminoskupinu s 1 až 2 uhlíkovými atómami, dialkylaminoskupinu s 2 až 4 uhlíkovými atómami alebo fenylovú skupinu, pripadne raz alebo dvakrát substituovanú atómom halogénu,R2 vodíkový atóm, alkylovú skupinu s 1 až 3 uhlíkovými atómami alebo (5-metyl-2-oxo-l,3-dioxol-4-yl)-metylovú skupinu, χΐ vodíkový atóm, atóm fluóru, atóm chlóru, aminoskupinu alebo metylovú skupinu,X2 skupinu -C=CH-R3, -OC-RS alebo -CH2-CH=CH2,R4 pričomR3 znamená vodíkový atóm, alkylovú skupinu s 1 až 2 uhlíkovými atómami, metoxyskupinu alebo metoxymetylovú skupinu,R4 znamená vodíkový atóm aR5 znamená vodíkový atóm, alkylovú skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atómami, prípadne raz až trikrát substituovanú atómom fluóru, alkenylovú skupinu s 2 až 3 uhlíkovými atómami, metoxyskupinu alebo trimetylsilylovú skupinu aY skupinuR’RŠ-N N- .r /R19 —>21 r~\ w-R‘R13R1Í R'ž-O >ch^n_ Rľ ’R“R’ pričomR2' znamená vodíkový atóm alebo metylovú skupinu,A znamená metylénovú skupinu, kyslíkový atóm alebo priamu väzbu a n znamená číslo 1 alebo 2.
- 3. Deriváty kyseliny chinolónkarboxylovej podľa nároku 1 všeobecného vzorca (I), v ktorom znamenáR’ metylovú skupinu, etylovú skupinu, cyklopropylovú skupinu alebo fenylovú skupinu, prípadne substituovanú raz alebo dvakrát atómom fluóru,R2 vodíkový atóm, metylovú skupinu alebo etylovú skupinu,X' vodíkový atóm, atóm fluóru, atóm chlóru, aminoskupinu alebo metylovú skupinu,X2 skupinu -C=CH2 alebo -C=C-R3 pričomR5 znamená vodíkový atóm, alkylovú skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atómami, alkenylovú skupinu s 2 až 3 uhlíkovými atómami aleboY skupinu RXR—N N— , .r trimetylsilylovú skupinu a ri-íQnpričomR6 znamená vodíkový atóm, priamu alebo rozvetvenú alkylovú skupinu s 1 až 3 uhlíkovými atómami, prípadne substituovanú hydroxylovou skupinou alebo oxoalkylovú skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atómami,R 7 znamená vodíkový atóm, metylovú skupinu alebo fenylovú skupinu,R8 znamená vodíkový atóm alebo metylovú skupinu,R 9 znamená vodíkový atóm alebo metylovú skupinu,Rl 1 znamená vodíkový atóm, metylovú skupinu alebo skupinu- CH 2 -NH2,RÍ2 znamená vodíkový atóm, metylovú skupinu, aminoskupinu, metylaminoskupinu, dimetylaminoskupinu, aminometylovú skupinu, metylaminometylovú skupinu alebo etylaminometylovú skupinu,R13 znamená vodíkový atóm, hydroxyskupinu, metoxyskupinu, atóm fluóru, metylovú skupinu alebo hydroxymetylovú skupinu,R'5 znamená vodíkový atóm alebo metylovú skupinu, Rl 6 znamená vodíkový atóm alebo metylovú skupinu, R' 7 znamená vodíkový atóm alebo metylovú skupinu, RÍŠ znamená skupinu ,R16 ___k K r~\W .alebo skupinu —ch2—N ^R16 >17 r19 znamená vodíkový atóm, metylovú skupinu alebo etylovú skupinu, r20 znamená skupinu vO N—R11R*R13M.R>‘ R“ O zn-CH3VnR”ZR’ RaoR’ pričom r7 znamená vodíkový atóm alebo metylovú skupinu,R*3 znamená vodíkový atóm, metylovú skupinu alebo etylovú skupinu, prípadne substituovanú hydroxyskupinou, R® znamená vodíkový atóm alebo metylovú skupinu, r9 znamená vodíkový atóm alebo metylovú skupinu, R11 znamená vodíkový atóm alebo skupinu -CH2-NH2, R12 znamená vodíkový atóm, metylovú skupinu, aminoskupinu, metylaminoskupinu, aminometylovú skupinu alebo etylaminometylovú skupinu,R'3 znamená vodíkový atóm, hydroxyskupinu alebo metoxyskupinu,R15 znamená vodíkový atóm alebo metylovú skupinu,R.16 znamená vodíkový atóm alebo metylovú skupinu, R'7 znamená vodíkový atóm alebo metylovú skupinu, R18 znamená skupinu ,r16 —^R17RÍ9 znamená vodíkový atóm alebo metylovú skupinu, r2Ó znamená skupinu pričom r2 1 znamená vodíkový atóm alebo metylovú skupinu, A znamená metylénovú skupinu, kyslíkový atóm alebo priamu väzbu a n znamená číslo 1.
- 4. Derivát kyseliny chinolónkarboxylovej podľa nároku 1, všeobecného vzorca (I), ktorým je kyselina 8-bróm-l-(2,4-difluórfenyl)-6,7-difluór-l,4-dihydro-4-oxo-3-chinolínkarboxylová a jej farmakologicky prijateľné hydráty a adičné soli s kyselinami, ako i soli s alkalickými kovmi, kovmi alkalických zemín, striebrom a guanidínom.
- 5. Derivát kyseliny chinolónkarboxylovej podľa nároku 1, všeobecného vzorca (I), ktorým je kyselina 8-bróm-l-etyl-6,7-difluór-1,4-dihydro-4-oxo-3-chinolínkarboxylová a jej farmakologicky prijateľné hydráty a adičné soli s kyselinami, ako i soli s alkalickými kovmi, kovmi alkalických zemín, striebrom a guanidínom.
- 6. Derivát kyseliny chinolónkarboxylovej podľa nároku 1, všeobecného vzorca (I), ktorým je kyselina 1-cyklopropyl-8-etinyl-6-fluór-1,4-dihydro-7-(4-metyl-1 -piperazinyl)-4-oxo-3-chinolínkarboxylová a jej farmakologicky prijateľné hydráty a adičné soli s kyselinami, ako i soli s alkalickými kovmi, kovmi alkalických zemín, striebrom a guanidínom.
- 7. Derivát kyseliny chinolónkarboxylovej podľa nároku 1, všeobecného vzorca (I), ktorým je kyselina 1-cyklopropyl-7-(cis-2,8-diazabicyklo(4.3.0)-non-8-yl)-8-etinyl-6-fluór-l,4-dihydro-4-oxo-3-chinolínkarboxylová a jej farmakologicky prijateľné hydráty a adičné soli s kyselinami, ako i soli s alkalickými kovmi, kovmi alkalických zemín, striebrom a guanidínom.
- 8. Derivát kyseliny chinolónkarboxylovej podľa nároku 1, všeobecného vzorca (I), ktorým je kyselina 7-(3-amino-1 -pyrolidinyl)-1 -cyklopropyl-8-etinyl-6-fluór-1,4-di hydro-4-oxo-3-chinolínkarboxylová a jej farmakologicky prijateľné hydráty a adičné soli s kyselinami, ako i soli s alkalickými kovmi, kovmi alkalických zemín, striebrom a guanidínom.
- 9. Derivát kyseliny chinolónkarboxylovej podľa nároku 1, všeobecného vzorca (I), ktorým je trifluóracetát kyseliny 7-(3-amino-3-metyl-l -pyrolidinyl)-1 -cyklopropyl-8-etinyl-6-fluór-l,4-dihydro-4-oxo-3-chinolínkarboxylovej.
- 10. Derivát kyseliny chinolónkarboxylovej podľa nároku 1, všeobecného vzorca (I), ktorým je kyselina 1-cyklopropyl-6-fluór-l ,4-dihydro-8-(3-metyl-but-3-én-l -inyl)-7-(4-metyl-l-piperazinyl)-4-oxo-3-chinolinkarboxylová a jej farmakologicky prijateľné hydráty a adičné soli s kyselinami, ako i soli s alkalickými kovmi, kovmi alkalických zemín, striebrom a guanidínom.
- 11. Derivát kyseliny chinolónkarboxylovej podľa nároku 1, všeobecného vzorca (1), ktorým je kyselina 1-cyklopropyl-8-etinyl-6-fluór-1,4-dihydro-7-(2-oxa-5,8-diazabicyklo(4.3.0)non-8-yl)-4-oxo-3-chinolínkarboxylová a jej farmakologicky prijateľné hydráty a adičné soli s kyselinami, ako i soli s alkalickými kovmi, kovmi alkalických zemín, striebrom a guanidínom.
- 12. Derivát kyseliny chinolónkarboxylovej podľa nároku 1, všeobecného vzorca (I), ktorým je kyselina 1-cyklopropyl-8-etinyl-6-fluór-l,4-dihydro-7-(7-metyl-3,7-diazabicyklo(3.3.0)okt-3-yl)-4-oxo-3-chinolínkarboxylová a jej farmakologicky prijateľné hydráty a adičné soli s kyselinami, ako i soli s alkalickými kovmi, kovmi alkalických zemín, striebrom a guanidínom.
- 13. Derivát kyseliny chinolónkarboxylovej podľa nároku 1, všeobecného vzorca (I), ktorým je kyselina 1-cyklopropyl-8-etinyl-6-fluór-1,4-dihydro-7-(4-metyIamino-l,3,3a,4,7,7a-hexahydroizoindol-2-yl)-4-oxo-3-chinolínkarboxylová a jej farmakologicky prijateľné hydráty a adičné soli s kyselinami, ako i soli s alkalickými kovmi, kovmi alkalických zemín, striebrom a guanidínom.
- 14. Derivát kyseliny chinolónkarboxylovej podľa nároku 1, všeobecného vzorca (I), ktorým je kyselina 1-cyklopropyl-7-(cis-2,8-diazabicyklo(4.3.0)non-8-yl)-6-fluór-l,4-dihydro-4-oxo-8-vinyl-3-chinolínkarboxylová a jej farmakologicky prijateľné hydráty a adičné soli s kyselinami, ako i soli s alkalickými kovmi, kovmi alkalických zemín, striebrom a guanidínom.
- 15. Spôsob výroby derivátov kyseliny chinolónkarboxylovej všeobecného vzorca (I) podľa nároku 1, vyzná č u j u c i sa tým, že sa nechá reagovať zlúčenina všeobecného vzorca (II) v ktorom majú R1, R3, x' a X3 uvedený význam aR3 znamená atóm halogénu, najmä fluóru alebo chlóru, so zlúčeninou všeobecného vzorca (III)Y-H (III), v ktorom má Y uvedený význam, prípadne za prítomnosti látok viažucich kyseliny.
- 16. Deriváty kyseliny chinolónkarboxylovej všeobecného vzorca (II) v ktorom majú Rl, r2, χΐ a X3 uvedený význam a X3 znamená atóm halogénu, najmä fluóru alebo chlóru, ako medziprodukty na výrobu zlúčenín vzorca (I).
- 17. Farmaceutický prostriedok s antibakteriálnym pôsobením, vyznačujúci sa tým, že ako účinnú látku obsahuje aspoň jeden derivát kyseliny chinolónkarboxylovej podľa nárokov 1 až 14.
- 18. Deriváty kyseliny chinolónkarboxylovej podľa nárokov 1 až 14 na použitie ako liečivo.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE4123918A DE4123918A1 (de) | 1991-07-19 | 1991-07-19 | 8-vinyl- und 8-ethinyl-chinoloncarbonsaeuren |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| SK219192A3 SK219192A3 (en) | 1998-08-05 |
| SK279221B6 true SK279221B6 (sk) | 1998-08-05 |
Family
ID=6436512
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| SK2191-92A SK279221B6 (sk) | 1991-07-19 | 1992-07-13 | Deriváty kyseliny chinolónkarboxylovej, spôsob ich |
Country Status (22)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0523512B1 (sk) |
| JP (1) | JP3174405B2 (sk) |
| KR (1) | KR100240608B1 (sk) |
| AT (1) | ATE147733T1 (sk) |
| AU (1) | AU658901B2 (sk) |
| CA (1) | CA2073993A1 (sk) |
| CZ (1) | CZ282037B6 (sk) |
| DE (2) | DE4123918A1 (sk) |
| DK (1) | DK0523512T3 (sk) |
| ES (1) | ES2097835T3 (sk) |
| FI (1) | FI103043B (sk) |
| GR (1) | GR3022305T3 (sk) |
| HU (1) | HU219910B (sk) |
| IE (1) | IE80557B1 (sk) |
| IL (1) | IL102520A (sk) |
| MX (1) | MX9204110A (sk) |
| NO (1) | NO302886B1 (sk) |
| PL (1) | PL171910B1 (sk) |
| RU (1) | RU2077533C1 (sk) |
| SK (1) | SK279221B6 (sk) |
| TW (1) | TW201309B (sk) |
| ZA (1) | ZA925351B (sk) |
Families Citing this family (18)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE4121214A1 (de) * | 1991-06-27 | 1993-01-14 | Bayer Ag | 7-azaisoindolinyl-chinolon- und -naphthyridoncarbonsaeure-derivate |
| DE4230804A1 (de) * | 1992-09-15 | 1994-03-17 | Bayer Ag | 7-Isoindolinyl-chinolon- und -naphthyridon-Derivate |
| DE4303657A1 (de) * | 1993-02-09 | 1994-08-11 | Bayer Ag | Neue Chinolon- und Naphthyridoncarbonsäurederivate |
| KR950018003A (ko) * | 1993-12-09 | 1995-07-22 | 스미스클라인 비참 피엘씨 | 신규한 퀴놀론 유도체 및 그의 제조 방법 |
| DE4418510A1 (de) * | 1994-05-27 | 1995-11-30 | Bayer Ag | 1,9-überbrückte Thiazolol[3,4-a]chinolinderivate |
| DE4425659A1 (de) * | 1994-07-20 | 1996-01-25 | Bayer Ag | Neue N1-diverse 6-Fluor-8-difluormethoxy substituierte Chinoloncarbonsäuren |
| DE4427530A1 (de) * | 1994-08-04 | 1996-02-08 | Bayer Ag | Chinolon- und Naphthyridoncarbonsäure-Derivate |
| US6211375B1 (en) | 1996-04-19 | 2001-04-03 | Wakunaga Pharmaceutical Co., Ltd. | Pyridonecarboxylic acid derivatives or salts thereof and antibacterial agents containing the same as the active ingredient |
| WO1998024781A1 (fr) * | 1996-12-04 | 1998-06-11 | Daiichi Pharmaceutical Co., Ltd. | Derives d'aminomethylpyrrolidine substitue |
| SK286420B6 (sk) | 1997-09-15 | 2008-09-05 | The Procter & Gamble Company | Zlúčenina so štruktúrou chinolónu, farmaceutický prostriedok s jej obsahom a jej použitie |
| US7514451B2 (en) | 2003-09-10 | 2009-04-07 | Kyorin Pharmaceutical Co., Ltd. | 7-(4-Substituted-3-cyclopropylaminomethyl-1 pyrrolidinyl) quinolonecarboxylic acid derivative |
| US7563805B2 (en) | 2005-05-19 | 2009-07-21 | Daiichi Pharmaceutical Co., Ltd. | Tri-, tetra-substituted-3-aminopyrrolidine derivative |
| US7842818B2 (en) | 2005-09-28 | 2010-11-30 | Daiichi Sankyo Company, Limited | Process for preparation of tetrasubstituted 5-azaspiro[2.4]- heptane derivatives and optically active intermediates thereof |
| KR101084521B1 (ko) | 2006-03-28 | 2011-11-18 | 워너 칠콧 컴퍼니 엘엘씨 | 퀴놀론 중간체를 제조하기 위한 커플링 방법 |
| JP5097967B2 (ja) | 2006-03-28 | 2012-12-12 | タイゲン バイオテクノロジー カンパニー，リミテッド | リンゴ酸塩類、及び（３ｓ，５ｓ）−７−［３−アミノ−５−メチルーピペリジニル］−１−シクロプロピル−１，４−ジヒドロ−８−メトキシ−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸の多形体類 |
| CA2688008A1 (en) | 2007-05-24 | 2008-11-27 | Kyorin Pharmaceutical Co., Ltd. | Mutilin derivative having heterocyclic aromatic ring carboxylic acid structure in substituent at 14-position |
| BR112020022619A2 (pt) * | 2018-05-09 | 2021-02-02 | Bayer Animal Health Gmbh | novos derivados de quinolina |
| RU2757741C1 (ru) * | 2021-03-01 | 2021-10-21 | Федеральное государственное бюджетное учреждение науки Институт химической биологии и фундаментальной медицины Сибирского отделения Российской академии наук (ИХБФМ СО РАН) | Производное ципрофлоксацина, обладающее антибактериальной активностью в отношении антибиотикоустойчивых штаммов микроорганизмов |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4123536A (en) * | 1977-12-14 | 1978-10-31 | Warner-Lambert Company | Dialkyl ({[3-(alkoxycarbonyl)-1,4-dihydro-4-oxo-8-quinolinyl]amino}methylene)propanedioates |
| DE3705621C2 (de) * | 1986-02-25 | 1997-01-09 | Otsuka Pharma Co Ltd | Heterocyclisch substituierte Chinoloncarbonsäurederivate |
| JPS62215572A (ja) * | 1986-03-17 | 1987-09-22 | Kyorin Pharmaceut Co Ltd | キノロンカルボン酸誘導体 |
| US5047538A (en) * | 1990-04-12 | 1991-09-10 | Warner-Lambert Company | Quinolinecarboxylic acid antibacterial agents |
-
1991
- 1991-07-19 DE DE4123918A patent/DE4123918A1/de not_active Withdrawn
-
1992
- 1992-06-26 TW TW081105031A patent/TW201309B/zh active
- 1992-07-03 NO NO922639A patent/NO302886B1/no not_active IP Right Cessation
- 1992-07-06 AT AT92111454T patent/ATE147733T1/de not_active IP Right Cessation
- 1992-07-06 DK DK92111454.2T patent/DK0523512T3/da active
- 1992-07-06 ES ES92111454T patent/ES2097835T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1992-07-06 DE DE59207880T patent/DE59207880D1/de not_active Expired - Fee Related
- 1992-07-06 EP EP92111454A patent/EP0523512B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1992-07-13 SK SK2191-92A patent/SK279221B6/sk unknown
- 1992-07-13 CZ CS922191A patent/CZ282037B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1992-07-14 MX MX9204110A patent/MX9204110A/es not_active IP Right Cessation
- 1992-07-14 AU AU19663/92A patent/AU658901B2/en not_active Ceased
- 1992-07-16 CA CA002073993A patent/CA2073993A1/en not_active Abandoned
- 1992-07-16 IL IL102520A patent/IL102520A/xx not_active IP Right Cessation
- 1992-07-16 FI FI923268A patent/FI103043B/fi active IP Right Grant
- 1992-07-17 PL PL92295331A patent/PL171910B1/pl unknown
- 1992-07-17 JP JP21245092A patent/JP3174405B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1992-07-17 IE IE922348A patent/IE80557B1/en not_active IP Right Cessation
- 1992-07-17 ZA ZA925351A patent/ZA925351B/xx unknown
- 1992-07-17 HU HU9202349A patent/HU219910B/hu not_active IP Right Cessation
- 1992-07-17 RU SU925052410A patent/RU2077533C1/ru active
- 1992-07-18 KR KR1019920012826A patent/KR100240608B1/ko not_active IP Right Cessation
-
1997
- 1997-01-16 GR GR970400065T patent/GR3022305T3/el unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| SK279221B6 (sk) | Deriváty kyseliny chinolónkarboxylovej, spôsob ich | |
| CZ192892A3 (en) | Derivatives of 7-azaisoindolinyl-quinolonecarboxylic and naphthyridonecarboxylic acids | |
| RU2114832C1 (ru) | Производные хинолон- и нафтиридон-карбоновой кислоты в виде смеси изомеров или отдельных изомеров, их соли | |
| CZ396692A3 (en) | Quinolonecarboxylic and naphthyridonecarboxylic acids derivatives | |
| SK190192A3 (en) | Quinoline carboxylic and naphthyridone carboxylic acid derivatives | |
| AU689189B2 (en) | 5-vinyl- and 5-ethinyl-quinolone- carboxylic acids | |
| SK109293A3 (en) | Quinolone carboxylic acids | |
| US4840954A (en) | 6,7-disubstituted 1-cycloproply-1,4-dihydro-4-oxo-1,8-naphthyridine-3-carboxylic acids | |
| US5468742A (en) | 8-vinyl- and 9-ethinyl-quinolone-carboxylic acids | |
| JPH04282384A (ja) | ７−（２，７−ジアザビシクロ〔３．３．０〕オクチル）−３−キノロン及びナフチリドンカルボン酸誘導体 | |
| Al-Qawasmeh et al. | Synthesis and antibacterial activity of 9-cyclopropyl-4-fluoro-6-oxo-6, 9-dihydro-[1, 2, 5] thiadiazolo [3, 4-h] quinoline-7-carboxylic acid and its ethyl ester. | |
| NZ250005A (en) | 4-amino-hexahydroisoindoles as process intermediates |