CZ282037B6 - Kyseliny 8-vinyl- a 8-ethinyl-chinolonkarboxylové - Google Patents

Kyseliny 8-vinyl- a 8-ethinyl-chinolonkarboxylové Download PDF

Info

Publication number
CZ282037B6
CZ282037B6 CS922191A CS219192A CZ282037B6 CZ 282037 B6 CZ282037 B6 CZ 282037B6 CS 922191 A CS922191 A CS 922191A CS 219192 A CS219192 A CS 219192A CZ 282037 B6 CZ282037 B6 CZ 282037B6
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
group
methyl
hydrogen atom
oxo
dihydro
Prior art date
Application number
CS922191A
Other languages
English (en)
Inventor
Uwe Dr. Petersen
Thomas Dr. Himmler
Thomas Dr. Schenke
Andreas Dr. Krebs
Klaus Dr. Grohe
Klaus-Dieter Dr. Bremm
Rainer Dr. Endermann
Hans-Joachim Dr. Zeiler
Karl Georg Dr. Metzger
Original Assignee
Bayer Aktiengesellschaft
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Bayer Aktiengesellschaft filed Critical Bayer Aktiengesellschaft
Publication of CZ219192A3 publication Critical patent/CZ219192A3/cs
Publication of CZ282037B6 publication Critical patent/CZ282037B6/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/20—Oxygen atoms
    • C07D215/22—Oxygen atoms attached in position 2 or 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/48—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C07D215/54—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen attached in position 3
    • C07D215/56—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen attached in position 3 with oxygen atoms in position 4
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P33/00—Antiparasitic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P33/00—Antiparasitic agents
    • A61P33/02—Antiprotozoals, e.g. for leishmaniasis, trichomoniasis, toxoplasmosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P33/00—Antiparasitic agents
    • A61P33/10—Anthelmintics
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/08—Bridged systems

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Quinoline Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Addition Polymer Or Copolymer, Post-Treatments, Or Chemical Modifications (AREA)
  • Indole Compounds (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Paints Or Removers (AREA)
  • Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
  • Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)

Abstract

Deriváty kyseliny chinolonkarboxylové obecného vzorce I, ve kterém mají substituenty význam uvedený v popise, a jejich farmaceuticky použitelné hydráty a adiční soli s kyselinami, jakož i soli s alkalickými kovy, kovy alkalických zemin, stříbrem a guanidinem. Uvedené sloučeniny mají silné antibakteriální účinky. Je popsán způsob výroby uvedených sloučenin antibakteriálních prostředků a přísad do krmiv, obsahujících tyto sloučeniny.ŕ

Description

(57) Anotace:
Deriváty kyseliny chinolonkarboxylové obecného vzorce I, ve kterém mají substituenty specifický význam, a jejich farmaceuticky použitelné hydráty a adiční soli s kyselinami, jakož i soli s alkalickými kovy, kovy alkalických zemin, stříbrem a guanidinem. Uvedené sloučeniny mají silné antibakteriální účinky. Způsob výroby uvedených sloučenin antibakteriální prostředky a přísady do krmiv, obsahující tyto sloučeniny.
Deriváty kyseliny chinolonkarboxylové, způsob jejich výroby, meziprodukt pro jejich výrobu, jejich použití a farmaceutický prostředek tyto látky obsahující
Oblast techniky
Vynález se týká nových kyselin 8-vinyl-chinolonkarboxylových a 8-ethinylchinolonkarboxylových, způsobu jejich výroby, jakož i antibakteriálních prostředků a přísad do krmiv, uvedené sloučeniny obsahujících.
Dosavadní stav techniky
Je již známé, že kyseliny 8-alkyl-chinolonkarboxylové jsou antibakteriálně účinné. Byly již popsány kyseliny 8-methyl-chinolonkarboxylové, například v EP 237 955 aJP 2 019 377, a kyseliny 8-trifluormethyl-chinolonkarboxylové, například v US 4 780 468, US 4 803 205 a US 4 933 335.
Podstata vynálezu
Nyní bylo zjištěno, že nové sloučeniny obecného vzorce I
(I), ve kterém značí
R1 přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy, popřípadě substituovanou hydroxyskupinou, atomem halogenu nebo alkoxyskupinou s 1 až 3 uhlíkovými atomy, cykloalkylovou skupinu se 3 až 6 uhlíkovými atomy a alkenylovou skupinu se 2 až 4 uhlíkovými atomy, popřípadě substituované atomem halogenu nebo alkylovou skupinou s 1 až 3 uhlíkovými atomy, alkoxyskupinu s 1 až 3 uhlíkovými atomy, aminoskupinu, monoalkylaminoskupinu s 1 až 3 uhlíkovými atomy, dialkylaminoskupinu se 2 až 6 uhlíkovými atomy nebo fenylovou skupinu, popřípadě jednou až třikrát substituovanou atomem halogenu,
R2 vodíkový atom, alkylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy nebo (5-methyl-2-oxo-l,3dioxol-4-yl)-methylovou skupinu,
X1 vodíkový atom, atom fluoru, atom chloru, aminoskupinu nebo methylovou skupinu,
X2 skupinu -C=CH-R3, -C^C-R5 nebo -CH2-CH=CH2, přičemž
I
R4
- 1 CZ 282037 B6
R3 značí vodíkový atom, alkylovou skupinu s 1 až 3 uhlíkovými atomy, alkoxyskupinu s 1 až 3 uhlíkovými atomy nebo alkoxymethylovou skupinu s 1 až 3 uhlíkovými atomy v alkoxylové části,
R4 značí vodíkový atom nebo atom halogenu a
R5 značí vodíkový atom, alkylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy, popřípadě jednou až třikrát substituovanou atomem halogenu, alkenylovou skupinu se 2 až 3 uhlíkovými atomy, popřípadě jednou až třikrát substituovanou atomem halogenu, alkoxyskupinu ío s 1 až 3 uhlíkovými atomy, alkoxymethylovou skupinu s 1 až 3 uhlíkovými atomy v alkoxylové části, atom halogenu nebo trimethylsilylovou skupinu, a
Y skupiny
R8
R16 R1!. o I
-2CZ 282037 B6
nebo
přičemž
R6 značí vodíkový atom, alkylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy, která je přímá nebo rozvětvená a popřípadě substituovaná hydroxyskupinou nebo methoxyskupinou, cyklopropylovou skupinu, oxoalkylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy nebo acylovou skupinu s 1 až 3 uhlíkovými atomy,
R7 značí vodíkový atom, methylovou skupinu, fenylovou skupinu, thienylovou skupinu nebo pyridylovou skupinu,
R8 značí vodíkový atom nebo methylovou skupinu,
R9 značí vodíkový atom nebo methylovou skupinu,
R10 značí vodíkový atom nebo methylovou skupinu,
R9 /
R11 značí vodíkový atom, methylovou skupinu nebo skupinu -CH2-N , \ R10
R12 značí vodíkový atom, methylovou skupinu, aminoskupinu, alkylaminoskupinu nebo dialkylaminoskupinu s 1 až 2 uhlíkovými atomy v alkylových částech, popřípadě substituované hydroxyskupinou, aminomethylovou skupinu, alkylaminomethylovou nebo dialkylaminomethylovou skupinu s 1 nebo 2 uhlíkovými atomy v alkylové části, popřípadě substituované hydroxyskupinou, nebo 1-imidazolylovou skupinu,
R13 značí vodíkový atom, hydroxyskupinu, methoxyskupinu, methylthioskupinu, atom halogenu, methylovou skupinu nebo hydroxymethylovou skupinu,
R14 značí vodíkový atom nebo methylovou skupinu,
R15 značí vodíkový atom, methylovou skupinu nebo ethylovou skupinu,
-3CZ 282037 B6
R16 značí vodíkový atom, methylovou skupinu nebo ethylovou skupinu,
R17 značí vodíkový atom, methylovou skupinu nebo ethylovou skupinu,
R16 /
R18 značí hydroxyskupinu, skupinu - N \
R17
R16 /
, nebo skupinu -CH2 - N \
R17
R19 značí vodíkový atom, alkylovou skupinu s 1 až 3 uhlíkovými atomy, popřípadě substituovanou hydroxyskupinou, alkoxykarbonylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy v alkoxylové části nebo acylovou skupinu s 1 až 3 uhlíkovými atomy,
/
R20 značí vodíkový atom, hydroxyskupinu, skupinu - N \
R21 , hydroxymethylovou skupinu
R19 /
nebo skupinu
-ch2-n , přičemž \
R21 značí vodíkový atom nebo methylovou skupinu,
A značí methylenovou skupinu, kyslíkový atom nebo přímou vazbu a n značí číslo 1 nebo 2, a jejich farmaceuticky použitelné soli, hydráty a adiční soli s kyselinami, jakož i soli odpovídajících karboxylových kyselin s alkalickými kovy, kovy alkalických zemin, stříbrem a guanidinem, mají vysoký antibakteriální účinek.
Uvedené sloučeniny jsou vhodné tedy jako účinné látky v humánní a veterinární medicíně, přičemž k veterinární medicíně se počítá také ošetření ryb pro terapii a profylaxi bakteriálních infekcí.
Výhodné jsou sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém značí
R1 alkylovou skupinu s 1 až 2 uhlíkovými atomy, popřípadě substituovanou hydroxyskupinou, cykloalkylovou skupinu se 3 až 5 uhlíkovými atomy, vinylovou skupinu, aminoskupinu, monoalkylamino skupinu s 1 až 2 uhlíkovými atomy, dialkylaminoskupinu se 2 až 4 uhlíkovými atomy nebo fenylovou skupinu, popřípadě jednou nebo dvakrát substituovanou atomem halogenu,
R2 vodíkový atom, alkylovou skupinu s 1 až 3 uhlíkovými atomy nebo (5-methyl-2-oxo-l,3dioxol-4-yl)-methylovou skupinu,
X1 vodíkový atom, atom fluoru, atom chloru, aminoskupinu nebo methylovou skupinu,
-4CZ 282037 B6
X2 skupinu -C=CH-R3, -C=C-R5 nebo -CH2-CH=CH2, přičemž
R4
R3 značí vodíkový atom, alkylovou skupinu s 1 až 2 uhlíkovými atomy, methoxyskupinu nebo methoxymethylovou skupinu,
R4 značí vodíkový atom a
R5 značí vodíkový atom, alkylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy, popřípadě jednou až třikrát substituovanou atomem fluoru, alkenylovou skupinu se 2 až 3 uhlíkovými atomy, methoxyskupinu nebo trimethylsilylovou skupinu a
Y skupinu
R9
6 vR — N N — , R^-N^N- R8- _
R7
nSn- . Rk 0 N — r R13
R11
r16 R1! o R8 1 R8
>-ch2Vn_ r17
-5CZ 282037 B6
přičemž
R6 značí vodíkový atom, přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu Cw, popřípadě substituovanou hydroxylovou skupinou, nebo oxoalkylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy,
R7 značí vodíkový atom, methylovou skupinu nebo fenylovou skupinu,
R8 značí vodíkový atom nebo methylovou skupinu,
R9 značí vodíkový atom nebo methylovou skupinu,
R11 značí vodíkový atom, methylovou skupinu nebo skupinu -CH2-NH2,
R12 značí vodíkový atom, methylovou skupinu, aminoskupinu, methylaminoskupinu, dimethyl-aminoskupinu, aminomethylovou skupinu, methylaminomethylovou skupinu nebo ethyl-aminomethylovou skupinu,
Rlj značí vodíkový atom, hydroxyskupinu, methoxyskupinu, atom fluoru, methylovou skupinu nebo hydroxymethylovou skupinu,
R13 značí vodíkový atom nebo methylovou skupinu,
R16 značí vodíkový atom nebo methylovou skupinu,
R17 značí vodíkový atom nebo methylovou skupinu, R!6 r16 //
R18 značí skupinu - N nebo skupinu - CH2 - N \\
R17R
R19 značí vodíkový atom, methylovou skupinu nebo ethylovou skupinu,
-6CZ 282037 B6
R19 /
R20 značí skupinu - N , přičemž \
R21
R21 značí vodíkový atom nebo methylovou skupinu,
A značí methylenovou skupinu, kyslíkový atom nebo přímou vazbu a n značí číslo 1 nebo 2.
Obzvláště výhodné jsou sloučeniny obecného vzorce I ve kterém značí
R1 methylovou skupinu, ethylovou skupinu, cyklopropylovou skupinu nebo fenylovou skupinu, popřípadě substituovanou jednou nebo dvakrát atomem fluoru,
R2 vodíkový atom, methylovou skupinu nebo ethylovou skupinu,
X1 vodíkový atom, atom fluoru, atom chloru, aminoskupinu nebo methylovou skupinu,
X2 skupinu -CH=CH2 nebo -C=C-R5, přičemž
R5 značí vodíkový atom, alkylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy, alkenylovou skupinu se 2 až 3 uhlíkovými atomy nebo trimethylsilylovou skupinu a
Y skupinu
R16 R1—O R8 1 R8
R” a> -
přičemž
R7 značí vodíkový atom nebo methylovou skupinu,
R6 značí vodíkový atom, methylovou skupinu, nebo ethylovou skupinu, popřípadě substituovanou hydroxyskupinou,
R8 značí vodíkový atom nebo methylovou skupinu,
R9 značí vodíkový atom nebo methylovou skupinu,
R11 značí vodíkový atom nebo skupinu -CH2-NH2,
R12 značí vodíkový atom, methylovou skupinu, aminoskupinu, methylaminoskupinu, aminomethylovou skupinu nebo ethylaminomethylovou skupinu,
R13 vodíkový atom, hydroxyskupinu nebo methoxy skup inu,
R15 vodíkový atom nebo methylovou skupinu,
R16 značí vodíkový atom nebo methylovou skupinu,
R17 značí vodíkový atom nebo methylovou skupinu,
-8CZ 282037 B6 r16 /
R18 skupinu -N \
R21
R19 značí vodíkový atom nebo methylovou skupinu, /
R20 značí skupinu - N , přičemž \
R21
R21 značí vodíkový atom nebo methylovou skupinu,
A značí methylenovou skupinu, kyslíkový atom nebo přímou vazbu a n značí číslo 1.
Dále bylo zjištěno, že se sloučeniny obecného vzorce I mohou získat tak, že se nechá reagovat
ve kterém mají R1, R2, X1 a X2 výše uvedený význam
(Π),
R3 značí atom halogenu, obzvláště fluoru nebo chloru, se sloučeninou obecného vzorce III
Y-H (III), ve kterém má Y výše uvedený význam, popřípadě za přítomnosti látek vázajících kyseliny.
Když se například jako výchozí sloučeniny použijí kyselina l-cyklopropyl-8-ethinyl-6,7-difluor- l,4-dihydro-4-oxo-3-chinolinkarboxylová a 1-methylpiperazin, může se průběh reakce znázornit následující rovnicí:
COOH +
COOH
-9CZ 282037 B6
Kyseliny 8-(l-chlorvinyl)-chinolonkarboxyIové se mohou také získat reakcí kyselin 8-ethinylchinolonkarboxylových s kyselinou chlorovodíkovou při teplotách v rozmezí 10 až 100 °C.
Sloučeniny obecného vzorce II, používané jako výchozí sloučeniny, jsou nové. Mohou se vyrobit tak, že se nechají reagovat deriváty kyseliny chinolinkarboxylové obecného vzorce IV
COO-R2 (IV), ve kterém mají Rl, R2, X1 a X3 výše uvedený význam a
X4 značí atom halogenu, obzvláště jodu, bromu nebo chloru, s organokovovou vinylovou nebo alkinylovou sloučeninou obecného vzorce V
Μ - X2 (V), ve kterém má X2 výše uvedený význam a
M značí skupiny SnR'3, ZnX' nebo B(OR)2, přičemž
R' značí alkylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy,
R značí vodíkový atom nebo alkylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy a
X' značí atom bromu nebo chloru, za přítomnosti katalyzátoru na bázi přechodového kovu, a případně přítomné ochranné skupiny se odštěpí.
Organokovové vinylové a alkinylové sloučeniny, potřebné pro kopulační reakci, se mohou syntetizovat metodami známými z literatury, nebojsou známé. Tak se dají například sloučeniny vinyl-trialkylcínu vyrobit zodpovídajících vinyljodidů, vinylbromidů nebo vinylchloridů tak, že se reakcí s hořčíkem získají vinyl. Grignardovy sloučeniny a tyto se nechají reagovat strialkylcínchloridem na odpovídající deriváty trialkylcínu.
Organokovové alkinylové sloučeniny se dají vyrobit známým způsobem například tak, že se 1alkin metaluje při teplotě v rozmezí -20 °C až -78 °C v aprotickém rozpouštědle, jako je například tetrahydrofuran, s n-butyllithiem, sek.-butyllithiem nebo terc.-butyllithiem a získaná sloučenina se nechá reagovat se sloučeninou kovu a halogenu, jako je například chlorid zinečnatý, bromid hořečnatý, jodid měďnatý nebo trialkylcínchlorid. Výhodné je provádění reakce při teplotě -78 °C. Kromě výhodného rozpouštědla tetrahydrofuranu je možno také použít dalších etherů, jako je diethylether, dipropylether nebo terc.-butyl-methyl-ether, nebo směsí takovýchto etherů s aprotickými alifatickými nebo aromatickými rozpouštědly, jako je například n-hexan nebo toluen. Jak uvinylových, tak u alkinylových derivátů jsou výhodné deriváty chloridu cínatého a trialkylcínu. Pod pojmem alkyl se u trialkylcínatých sloučenin rozumí
- 10CZ 282037 B6 alkylová skupina s 1 až 6 uhlíkovými atomy, přičemž výhodná je methylová a n-butylová skupina.
Sloučeniny trialkvlcínu se mohou také získat podle metod známých z literatury hydrosannylací alkinů pomocí trialkylcínhydridů za přítomnosti katalyzátorů na bázi přechodových kovů (J. Org. Chem. 55 /1990/ 1857-1867).
Organokovové vinylové a alkinylové sloučeniny se s deriváty 8-halogenchinolonkarboxylových kyselin obecného vzorce IV nechají reagovat za přítomnosti vhodného katalyzátoru v principu známými způsoby. Halogen zde představuje jod, brom nebo chlor, výhodný je brom a chlor, obzvláště výhodný je brom.
Jako katalyzátory přicházejí například v úvahu sloučeniny přechodových kovů, jako je kobalt, ruthenium, rhodium, iridium, nikl, palladium nebo platina. Výhodné jsou sloučeniny platiny, palladia a niklu, obzvláště výhodné je palladium. Takovéto přechodové kovy se mohou použít ve formě svých solí, jako je například chlorid kobaltnatý, chlorid palladnatý nebo Pd(OAc)2, nebo ve formě komplexů s vhodnými ligandy. Výhodné je použití komplexů. Jako ligandy se mohou výhodně použít fosfiny, jako je například trifenylfosfin, tri(o-tolyl)fosfin, trimethylfosfin, tributylfosfin a tri/2-furyl)fosfin, přičemž výhodný je trifenylfosfin. Jako výhodné komplexní katalyzátory je možno jmenovat bis(trifenylfosfin)nikl(II)-chlorid, bis(trifenylfosfin)palladium(Il)-chlorid, tris(trifenylfosfin)palladíum(0) a tetrakis(trifenylfosfin)palladíum(0).
Komplexní katalyzátory se používají v podílu 0,1 až 20 % molových, vztaženo na použitý ester kyseliny 8-halogen-chinolonkarboxylové, výhodné jsou podíly v rozmezí 0,5 až 10 % molových, obzvláště výhodné jsou podíly v rozmezí 1 až 5 % molových.
Kopulační reakce se provádějí ve vhodných inertních rozpouštědlech, jako je například benzen, toluen, xylen, dimethylformamid, dimethylacetamid, dimethoxyethan nebo směsi takovýchto rozpouštědel, přičemž výhodný je dimethylformamid a toluen. Rozpouštědla se před použitím známým způsobem vysuší a zbaví vzduchu.
Kopulační reakce se provádějí při teplotě v rozmezí 20 až 200 °C, výhodně v rozmezí 50 až 180 °C.
Doba trvání reakce se řídí podle reaktivity eduktů a činí všeobecně 2 až 40 hodin, výhodné jsou reakční doby v rozmezí 4 až 24 hodin.
Reakce se provádějí v atmosféře ochranného plynu. Jako ochranné plyny přicházejí v úvahu inertní plyny, jako je například helium, argon nebo dusík, výhodný je dusík. Kopulační reakce se všeobecně provádějí za normálního tlaku. Je však ale samozřejmě také možné provádět uvedené reakce za sníženého nebo zvýšeného tlaku.
Aminy obecného vzorce III, používané jako výchozí sloučeniny, jsou z větší části známé. Chirální aminy se mohou použít jak jako racemáty, tak také jako enantiomemě čisté nebo diastereomemě čisté sloučeniny. Jako příklady je možno uvést:
piperazin,
1-methylpiperazin, 1-ethylpiperazin,
-(2-hydroxyethyl)-piperazin,
3-methylpiperazin, cis-2,6-dimethylpiperazin, cis-2,3-dimethylpiperazin,
1,2-dimethylpiperazin,
- 11 CZ 282037 B6
-cyklopropyl-piperazin,
2-fenyl-piperazin,
2-(4-pyridyl)-piperazin,
2- (2-thienyl)-piperazin,
1.4- diazabicyklo/3.2.1 /oktan,
8-methyl-3,8-diazabicyklo/3.2.1/oktan-dihydrochlorid,
3- methyl-3,8-diazabicyklo/3.2.1/oktan-dihydrochlorid,
2.5- diazabicyklo/2.2.1/heptan-dihydrochlorid,
2-methyl-2,5-diazabicyklo/2.2.1/heptan-dihydrochlorid,
2,5 -diazab icy klo/2.2.2/oktan-dihydrochlorid, 2-methyl-2,5-diazabicyklo/2.2.2/oktan-dihydrochlorid,
1,4-diazabicyklo/3.1.1/heptan, morfolin,
2.6- dimethyl-morfolin,
2-aminomethyl-morfolin,
2-terc.-butoxykarbonylaminomethyl-morfolin, 2-methylaminomethyl-morfolin,
2- dimethylaminomethyl-morfolin, imidazol,
4- methyl-imidazol, pyrrol,
3- aminomethyl-2.5-dihydro-pyrrol,
3-aminomethyl-4-methyl-2,5-dihydro-pyrrol,
3-( 1 -aminoethyl)-2,5-dihydro-pyrrol, 3-amino-azetidin.
3-terc.-butoxykarbonylamino-azetidin,
3-terc.-butoxykarbonylamino-2-methyl-azetidin,
3-terc.-butoxykarbonylamino-3-methyl-azetidin,
3-terc.-butoxykarbonylaminomethyl-azetidin, pyrrolidin,
3-methylpyrrolidin,
3-amino-pyrrolidin,
-terč .-butoxykarbony lam ino-pyrrolidin, 3-(2,2-dimethyl-propylidenamino)-pyrrolidin, 3-methylamino-pyrrolidin,
3-dimethylamino-pyrrolidin,
3-aminomethyl-pyrrolidin,
3- terc.-butoxykarbonylaminomethyl-pyrrolidin,
4- chlor-3-terc.-butoxykarbonylaminomethyl-pyrrolidin, 3-terc.-butoxykarbonylaminomethyl-3-methylpyrrolidin, 3-terc.-butoxykarbonylamino-4-methyl-pyrrolidin, 3-terc.-butoxykarbonylaminomethyl-3-methoxy-pyrrolidin, 3-methylaminomethyl-pyrrolidin,
3- ethylaminomethyl-pyrrolidin,
4- terc.-butoxykarbonylamino-2-methyl-pyrrolidin,
2-methyl-3-methylamino-pyrrolidin,
2- methyl-4-methylamino-pyrrolidin,
3- (2-hydroxyethyiamino)-pyrrolidin, 3-hydroxy-pyrrolidin,
3- hydroxymethyl-pyrrolidin,
4- amino-3-hydroxy-pyrrolidin,
3-hydroxy-4-methylamino-pyrrolidin,
3-terc.-butoxykarbonylamino-4-methoxy-pyrrolidin,
3-methylaminomethyl-3-hydroxy-pyrrolidin,
- 12CZ 282037 B6
3-dimethylaminomethyl-3-hydroxy-pyrrolidin,
3-diethylaminomethyl-3-hydroxy-pynOlidin,
3-terc.-butylaminomethyl-3-hydroxy-pyrrolidin,
3- methylamino-4-hydroxymethyl-pyrrolidin,
4- methoxy-3-methylamino-pyrrolidin, 3-methoxy-3-methylaminomethyl-pyrrolidin, 3-amino-4-methoxy-2-methyl-pyrrolidin, 3-terc.-butoxykarbonylamino-3-methyl-pyrrolidin, 3-methyl-4-terc.-butoxykarbonylaminomethyl-pyrrolidin,
3-( 1 -imidazoly l)-pyrrolidin,
6-hy droxy-3 -azab i cy klo/3.3.0/oktan,
6-amino-3-azabicyklo/3.3.0/oktan,
-amino-3-azabicyklo/3.3.0/oktan,
-aminomethyl-3-azabicyklo/3.3.0/oktan,
-ethy laminomethy 1-3 -azabicyklo/3.3.0/oktan,
6- amino-3-azabicyklo/4.3.0/nonan,
3-amino-4-methylen-pyrrolidin,
7- amino-5-azaspiro/2.4/heptan,
3.7- diazabicyklo/3.3.0/oktan,
-methy 1-3,7-d iazab icyklo/3.3.0/oktan,
2.8- diazabicyklo/4.3.0/nonan,
2- methyl-2,8-diazabicyklo/4.3.0/nonan,
3- methy 1-3,8-d iazabicyklo/4.3.0/nonan,
2-oxa-5,8-diazabicyklo/4.3.0/nonan,
5- methyl-2-oxa-5.8-diazabicyklo/4.3.0/nonan,
2.7- diazabicyklo/3.3.0/oktan,
2- methy l-2,7-diazabicyklo/3.3.0/oktan,
3- methyl-2,7-diazabicyklo/3.3.0/oktan,
4- methyl-2,7-diazabicyklo/3.3.0/oktan,
5- methyl-2,7-diazabicyklo/3.3.0/oktan-7-karboxylová kyselina (terc.-butylester),
7- methyl-2,7-d iazab icyklo/3.3.0/oktan,
8- methy 1-2,7-diazabicyklo/3.3.0/oktan,
7.8- dimethyl-2,7-diazabicyklo/3.3.0/oktan,
2.3- dimethyl-2,7-diazabicyklo/3.3.0/oktan,
2.8- dimethyl-2,7-diazabicyklo/3.3.0/oktan,
1.4- diazabicyklo/6.2.0.026/dekan,
1.4- diazab icy k 1 o/6.3.0.02'6/undekan,
2.7- diazasp iro/4,4/nonan,
2-methyl-2.7-diazaspiro/4.4/nonan,
4-amino-l,3,3a,4,7,7a-hexahydroisoindol,
4- methylamino-l,3,3a,4,7,7a-hexahydroisoindol,
5- methyl-4-methylamino-l,3,3a,4,7,7a-hexahydroisoindol,
6- methyl-4-methylamino-l,3,3a,4,7,7a-hexahydroisoindol,
7- methyl-4-methylamino-l,3,3a,4,7,7a-hexahydroisoindol, 7a-methyl-4-methylamino-l,3,3a,4,7,7a-hexahydroisoindol,
6.7- dimethyl-4-methylamino-l,3,3a,4,7,7a-hexahydroisoindol, 4-dimethylamino-l,3,3a,4,7,7a-hexahydroisoindol, 4-ethylamino-l,3.3a,4,7,7a-hexahydroisoindol, 4-aminomethyl-l,3,3a,4,7,7a-hexahydroisoindol, 4-methylaminomethyl-l,3,3a,4,7,7a-hexahydroisoindol,
4- hydroxy-1,3,3a,4,7,7a-hexahydroisoindol,
2.3.4.5.6.7- hexahydro-1 H-pyrrolo/3.4/pyridin,
-methy 1-2,3,4,5,6,7-hexahydro-1 H-pyrrolo/3,4-c/pyridin,
5- ethyl-2,3,4,5,6,7-hexahydro-1 H-pyrrolo/3,4-c/pyridin,
- 13 CZ 282037 B6
5-(terc.-butoxykarbonyl)-2,3,4,5,6,7-hexahydro-lH-pyrrolo/3.4-c/pyridin.
Substituované l,3,3a,4,7,7a-hexahydroindoly jsou převážně nové. Mohou se například získat Diels-Adlerovou reakcí dienů obecného vzorce 1
(1), ve kterém má R9 výše uvedený význam a
R22 je buď identický s R20, nebo značí funkční skupinu, která se může na skupinu R20 přeměnit, s dienofily obecného vzorce 2
O
R23 (2), ve kterém značí
R23 vodíkový atom nebo ochrannou skupinu, jako je trimethylsilylová skupina, benzylová skupina, alkylfenylmethylová skupina s 1 až 4 uhlíkovými atomy v alkylové části, methoxybenzylová skupina nebo benzhydrylová skupina, a následující redukcí karbonylových skupin a případným odštěpením ochranné skupiny.
Pro Diels-Adlerovu reakci přicházejí v úvahu všechna inertní organická rozpouštědla. K těmto patří především ethery, jako je například diisopropylether, di-n-butylether, dimethoxyethan, tetrahydrofuran a anisol, uhlovodíky, jako je například hexan, methylcyklohexan, toluen, xylen amesitylen, a halogenované uhlovodíky, jako je například chloroform, 1,2-dichlorethan a chlorbenzen. Diels-Adlerova reakce se ale také může provádět bez rozpouštědla.
Reakční teploty se mohou pohybovat v širokém rozmezí. Všeobecně se pracuje v rozmezí asi 20 °C až 200 °C, výhodně v rozmezí -20 °C až 150 °C. Diels-Adlerova reakce se obvykle provádí za normálního tlaku. Pro urychlení reakce se však mohou použít tlaky až 1,5 GPa.
Redukce karbonylových skupin se může dosáhnout pomocí komplexních hydridů. Jako komplexní hydridy se mohou použít například lithiumaluminiumhydrid, lithiumborhydridy, lithiumtriethylborhydrid, natrium-bis-(2-methoxyethoxy)-aluminiumhydrid nebo natriumborhydrid za přítomnosti Lewisových kyselin, například chlortrimethylsilanu, bortrifluoridetherátu nebo chloridu hlinitého jako katalyzátoru.
- 14CZ 282037 B6
Jako zřeďovací prostředky přicházejí v úvahu ethery, jako je například diethylether, tetrahydrofuran, dioxan nebo dimethoxyethan, a uhlovodíky, jako je například hexan, methylcyklohexan a toluen, nebo jejich směsi.
Reakční teploty se mohou pohybovat v rozmezí -40 až 180 °C, výhodně v rozmezí 0 až 140 °C. Redukce se všeobecně provádí za normálního tlaku, může se ale také provádět za sníženého tlaku nebo za přetlaku.
Použití tlaků v rozmezí 100 až 1000 kPa se doporučuje proto, aby se u lehce vroucích rozpouštědel dosáhlo vyšších reakčních teplot.
Komplexní hydridy se používají alespoň v množství, odpovídajícím stechiometrii redukce. Všeobecně se ale používá přebytek, výhodně v rozmezí 30 až 300 %.
Odštěpování eventuálně přítomných ochranných skupin se provádí pomocí o sobě známých metod z chemie ochranných skupin (viz například T. W. Greene, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons, New York 1981).
Výchozí látky obecného vzorce 1 a 2 jsou známé, nebo se mohou pomoci známých metod organické chemie vyrobit (viz například J. Am. Chem. Soc. 100, 5179 (1978) J. Org. Chem. 43, 2164 (1978), DE39 27 115 a J. Org. Chem. 40, 24 /1975/).
Když se jako výchozí látky použijí například l-(terc.-butyloxykarbonylamino)-l,3-butadien a maleinimid a jako redukční činidlo lithiumaluminiumhydrid, je možno průběh reakce znázornit pomocí následujícího reakčního schéma:
ζ + Óh
HN·C- O - C(CH3)3 lí π O
O o
HN- C - O — C(CH3)3
II o
nhch3
Při zvláštní formě provedení způsobu výroby se mohou všechny stupně při použití vhodného rozpouštědla, například tetrahydrofuranu, provádět bez izolace meziproduktů. Když se použije jako výchozí materiál například l-(terc.-butyloxykarbonylamino)-l,3-pentadien aN-trimethylsilyl-maleinimid, potom se může průběh reakce znázornit pomocí následujícího reakčního schéma:
HN - C - O - C(CH3)3 ii
THF
2. LiAlH4
3. H2O
- 15CZ 282037 B6
Pomocí NMR-spektroskopie je možno v tomto případě dokázat, že všechny substituenty na šestičlenném kruhu jsou navzájem v uspořádání cis.
Reakce sloučeniny obecného vzorce II se sloučeninou obecného vzorce III, při které se sloučeniny obecného vzorce III mohou použít také ve formě svých solí, jako jsou například hydrochloridy, se provádí výhodně ve zřeďovacím činidle, jako je například dimethylsulfoxid, N.N-dimethylformamid, N-methylpyrrolidon, triamid kyseliny hexamethylfosforečné, sulfolan, acetonitril, voda, alkoholy, jako je methylalkohol, ethylalkohol, n-propylalkohol, isopropylalkohol, glykolmonomethylether, nebo v pyridinu. Rovněž tak je možno použít i směsi těchto zřeďovacích činidel.
Jako látky vázající kyseliny je možno použít všechny běžné anorganické a organické prostředky, vázající kyseliny. K. těmto patří výhodně hydroxidy alkalických kovů, uhličitany alkalických kovů, organické aminy a amidiny. Jako obzvláště vhodné je možno jednotlivě jmenovat triethylamin, l,4-diazabicyklo/2.2.2/oktan (DABCO), l,8-diazabicyklo/5.4.0/undec-7-en (DBU) nebo přebytečný amin obecného vzorce III.
Reakční teploty se mohou pohybovat v širokém rozmezí. Všeobecně se pracuje při teplotě v rozmezí asi 20 až 200 °C, výhodně 80 až 180 °C.
Reakce se může provádět za normálního tlaku, ale také za tlaku zvýšeného. Všeobecně se pracuje za tlaku v rozmezí 0,1 až 100 MPa, výhodně 0,1 až 1,0 MPa.
Při provádění způsobu podle předloženého vynálezu se na jeden mol sloučeniny obecného vzorce II používá 1 až 15 mol, výhodně 1 až 6 mol sloučeniny obecného vzorce III.
Volné aminoskupiny se mohou během reakce chránit vhodnými ochrannými skupinami aminokyselin, například terč.-butoxykarbonylovou skupinou, a po ukončení reakce se aminoskupina opět uvolní, například zpracováním s vhodnou kyselinou, jako je například kyselina chlorovodíková nebo kyselina trifluoroctová (viz Houben-Weyl, Methoden der Organischen Chemie, Band E4. str. 144 /1983/); J. F. W. McOmie, Protective Groups in Organic Chemistry /1973/, str. 43).
Estery podle předloženého vynálezu se získají reakcí odpovídající soli karboxylové kyseliny s alkalickým kovem, která je popřípadě na dusíkovém atomu chráněna ochrannou skupinou, jako je terc.-butoxykarbonylový zbytek, s vhodným halogenalkylderivátem v rozpouštědle, jako je například dimethylformamid, dimethylacetamid, N-methyl-pyrrolidon, dimethylsulfoxid nebo tetramethylmočovina, při teplotě v rozmezí asi 0 až 100 °C, výhodně 0 až 50 °C.
Výroba adičních solí sloučenin podle předloženého vynálezu s kyselinami se provádí běžnými způsoby, například rozpouštěním betainu v dostatečném množství vodné kyseliny a vysrážením soli pomocí organického rozpouštědla, mísitelného s vodou, jako je methylalkohol, ethylalkohol, aceton, acetonitril a podobně. Může se také zahřívat ekvivalentní množství betainu a kyseliny ve vodě nebo v alkoholu, jako je například glykolmonomethylether, a potom odpařit do sucha, nebo vysráženou sůl odsát. Jako farmaceuticky použitelné soli se rozumí například soli s kyselinou chlorovodíkovou, kyselinou sírovou, kyselinou octovou, kyselinou glykolovou, kyselinou mléčnou, kyselinou jantarovou, kyselinou citrónovou, kyselinou vinnou, kyselinou methansulfonovou, kyselinou 4-toluensulfonovou, kyselinou galakturonovou, kyselinou glukonovou, kyselinou embonovou, kyselinou glutamovou nebo kyselinou asparagovou.
Soli karboxylových kyselin s alkalickými kovy nebo s kovy alkalických zemin se získají například rozpuštěním betainu v přebytečném hydroxidu alkalického kovu nebo kovu alkalické zeminy, filtrací nerozpuštěného betainu a odpařením filtrátu do sucha. Farmaceuticky vhodné jsou soli sodné, draselné a vápenaté. Reakcí alkalické soli nebo soli alkalické zeminy s vhodnou
- 16CZ 282037 B6 stříbrnou solí, jako je například dusičnan stříbrný, se získají odpovídající stříbrné soli.
V případě chirálních sloučenin se mohou tyto vyrobit a používat jak jako diastereomemí směsi, tak jako diastereomemě nebo enantiomemě čisté sloučeniny.
Kromě účinných látek, uvedených v příkladech provedení, se mohou vyrobit také účinné látky, uvedené v následující tabulce.
- 17CZ 282037 B6
Tabulka
X2
R1
R1 R2 X1 X2
0- H H HOC-
H H HOC-
o- H H HOC-
H H HfeC-
H H HOC-
[>- H H HOC-
0— H H HOC-
- 18CZ 282037 Β6
Tabulka (pokračování)
R1 R2 >- Η
O— Η
Η
Η
Η
Η
Η
Η >— Η
X1 X2 Y
Η HC=C- £>- h2n-ch2
Η HCsC- ch3-nh^N
Η HOC- O- h2n-ch2
Η HC=C- h2n r>ch3
Η HC=C- h2n ch3o
Η HOC- h2n-ch2 an-
Η HC=C- HN -X r N DCj
Η HC=C-
x>-
Η HOC- H
- 19CZ 282037 B6
Tabulka (pokračování)
R1 R2 X1
Η H HOCH H HCsC[>— Η H HC=C[>— C2H5 H hocHOC[>— H NH2
HOC-
-OCH
-C=CH
-OCH
-C=C-CH3
HnQn
-20CZ 282037 Β6
Tabulka (pokračování)
R1 R2X
ΗH
ΗH [>— ΗH
A“ ΗH
O- ΗH
D>— ΗH >— ΗH [>— ΗH
ΗH
X2
F-feCF-OCF-OCCH3O-OCCH30-CCcf3-c=c-
λνcf3-c=c- c2h5nh-ch2-/i
CH3O-CH2-CsCch3o-ch2-c=c-
-21 CZ 282037 B6
Tabulka (pokračování)
R1 R2 X1 X2
H H ch2=ch- *
H H ch2=ch- c L·
H H ch2=ch- i
H H CH30-CH=CH- CL·
H H ch3o-ch=ch-
o- H H ch3o-ch2-ch=ch-
D^· H H ch3o-ch2-ch=ch-
H H ch2=ch-ch2-
H H CH2=CH-CH2- h
-22CZ 282037 B6
Sloučeniny podle předloženého vynálezu působí silně antibioticky a vykazují při nepatrné toxicitě obzvláště široké spektrum antibakteriální účinnosti proti grampozitivním a gramnegativním zárodkům, obzvláště proti enterobakteriím, především proti takovým, které jsou rezistentní vůči různým antibiotikům, jako jsou například peniciliny, cefalosporiny, aminoglykosidy, sulfonamidy a tetracykliny.
Uvedené cenné vlastnosti umožňují jejich použití jako chemoterapeutické účinné látky v medicíně, jakož i jako látky pro konzervaci anorganických a organických materiálů, obzvláště organických materiálů všeho druhu, například polymerů, mazacích prostředků, barev, vláken, kůže, papíru a dřeva, potravin a vody.
Sloučeniny podle předloženého vynálezu jsou účinné proti velmi širokému spektru mikroorganismů. S jejich pomocí lze potírat gramnegativní a grampozitivní bakterie a bakteriální mikroorganismy, jakož i potlačovat onemocnění, způsobená těmito původci, nebo je zlepšovat a/nebo léčit.
Sloučeniny podle předloženého vynálezu se vyznačují zesíleným účinkem na klidové a rezistentní zárodky. U klidových bakterií, to znamená bakterií, které nevykazují žádný pozorovatelný růst, působí tyto sloučeniny daleko pod koncentracemi dosud známých substancí. Toto se týká nejen používaného množství, ale také rychlosti usmrcování. Takovéto výsledky mohly být pozorovány u grampozitivních a gramnegativních bakterií, obzvláště u Staphylococcus aureus, Pseudomonas aeruginosa, Enterococcus faecalis a Escherichia coli.
Také proti bakteriím, které jsou vůči srovnatelným substancím hodnoceny jako více odolné, obzvláště proti rezistentním kmenům Staphylococcus aureus, Escherichia coli, Pseudomonas aeruginosa a Enterococcus faecalis, vykazují sloučeniny podle předloženého vynálezu překvapivé zvýšení účinku.
Na základě vysoké účinnosti sloučenin podle před loženého vynálezu proti bakteriím a bakteriálním mikroorganismům jsou tyto obzvláště vhodné pro profylaxi a chemoterapii lokálních a systemických infekcí v humánní a veterinární medicíně, vyvolávaných uvedenými původci.
Sloučeniny podle předloženého vynálezu jsou dále vhodné k potírání protozoonosů a helminthosů.
Sloučeniny podle předloženého vynálezu se mohou používat v různých farmaceutických přípravcích. Jako výhodné farmaceutické přípravky je možno uvést tablety, dražé, kapsle, pilulky, granuláty, čípky, roztoky, suspenze a emulze, pasty, masti, želé, krémy, pleťové vody, pudry a spreje.
Minimální inhibiční koncentrace (MHK) byly zjišťovány pomocí řadového zřeďovacího postupu na Iso-Sensitest agaru (Oxoid). Pro každou zkoušenou látku se připraví řada agarových ploten, které obsahují vždy dvojnásobně ubývající zředění účinné látky. Agarové plotny se potom zaočkují pomocí Multipoint-Inokulátoru (Denley). Pro zaočkování se používají přes noc pěstované kultury původců onemocnění, které se před tím zředí tak, aby každý očkovací bod obsahoval asi 104 částic, tvořících kolonie. Zaočkované agarové plotny se inkubují při teplotě 37 °C a odečítá se růst zárodků po asi 20 hodinách. Hodnota MHK ^g/ml) udává nejnižší koncentraci účinné látky, při které není prostým okem pozorovatelný žádný růst.
V následující tabulce jsou uvedeny hodnoty minimální inhibiční koncentrace (MHK) některých sloučenin podle předloženého vynálezu ve srovnání s Ciprofloxacinem.
-23CZ 282037 B6
Tabulka: hodnoty MHK
Testovaný kmen Příklad
la 5 6 8 9 14 15 18 22 Ciprofloxacin
E. coli Neumann 0,02 0,02 0,02 0,13 0,25 0,13 0,02 0,03 0,03 0,02
Micrococcus luteus 9341 0,5 0,25 1 2 0,25 8 1 0,5 2
Staphylococcus aureus ICB 25701 4 1 1 1 4 0,25 32 4 4 16
1756 0,13 0,03 0,06 0,06 0,13 0,06 0,02 0,13 0,06 0,25
133 0,13 0,13 0,06 0,06 0,13 0,06 0,02 0,13 0,13 0,25
Enterococcus faecalis 27101 0,25 0,13 0,13 0,25 0,5 0,13 1 0,25 0,13 0,5
9790 0,25 0,13 0,13 0,25 1 0,13 1 0,25 0,25 0,5
Acinetobacter calcoaceticus 14068 0,03 0,13 0,25 0,5 0,13 0,03 0,03 0,25 0,25
Příklady provedení vynálezu
Výroba meziproduktů
Příklad Z1
Ethylester kyseliny l-cyklopropyl-6,7-difluor-l,4-dihydro-4-oxo-8-vinyl-3-chinolinkarboxylové
3,72 g ethylesteru kyseliny 8-brom-l-cyklopropyl-6,7-difluor-l,4-dihydro-4-oxo-3-chinolinkarboxylové, 4,4 g tributylvinylcínu a 0,46 g tetrakis(trifenylfosfin)palladia se zahřívá ve 40 ml absolutního toluenu po dobu 2 až 3 hodin k varu pod zpětným chladičem pod dusíkovou atmosférou. Potom se reakční směs za horka přefiltruje, produkt, vysrážený po ochlazení na teplotu místnosti, se odsaje, promyje se toluenem a vysuší. Získá se takto 2,55 g ethylesteru kyseliny l-cyklopropyl-6,7-difluor-l,4-dihydro-4-oxo-8-vinyl-3-chinolinkarboxylové (79 % teorie).
Teplota tání: 178 - 179 °C.
Příklad Z2
Kyselina l-cyklopropyl-6,7-difluor-l,4-dihydro-4-oxo-8-vinyl-3-chinolinkarboxylová
0,9 g ethylesteru kyseliny l-cyklopropyl-6,7-difluor-l,4-dihydro-4-oxo-8-vinyl-3-chinolinkarboxylové se zahřívá ve směsi 8 ml ledové kyseliny octové, 0,6 ml vody a 0,2 ml koncentrované kyseliny sírové po dobu 4 hodin pod zpětným chladičem, načež se reakční směs potom při teplotě varu pod zpětným chladičem smísí s 10 ml vody. Pevná látka se při teplotě místnosti odsaje, promyje se vodou a vysuší. Získá se takto 0,58 g kyseliny l-cyklopropyl-6,7-difluor-l,4dihydro-4-oxo-8-vinyl-3-chinolinkarboxylové (71 % teorie).
Teplota tání: 182 - 184 °C.
-24CZ 282037 B6
Příklad Z3
Ethylester kyseliny l-cyklopropyl-6,7-difluor-l,4-dihydro-8-(trimethylsilyl-ethinyl)-4-oxo-3chinolinkarboxylové
22.2 g ethylesteru 8-brom-l-cyklopropyl-6,7-difluor-l,4-dihydro-4-oxo-3-chinolinkarboxylové,
30.2 g tributylstannyl-trimethylsilyl-acetylenu a 3,48 g tetrakis(trifenylfosfin)palladia(O) se zahřívá kvaru pod zpětným chladičem po dobu 3 hodin ve 300 ml absolutního toluenu pod dusíkovou atmosférou. Po ochlazení reakční směsi na teplotu asi -18 °C se pevná látka odsaje, promyje se toluenem a vysuší. Získá se takto 18,8 g ethylesteru kyseliny 1-cyklopropy 1-6,7difluor-l,4-dihydro-8-(trimethylsilylethinyl)-4-oxo-3-chinolinkarboxylové (80 % teorie).
Teplota tání: 171 - 172 °C.
Příklad Z4
Ethylester kyseliny 1 -cyklopropyl-8-ethinyl-6,7-difluor-1,4-dihydro-4-oxo-3chinolinkarb'oxylové
18,8 g ethylesteru kyseliny l-cyklopropyl-6,7-difluor-l,4-dihydro-8-(trimethylsilylethinyl)-4oxo-3-chinolinkarboxylové a 9,7 g fluoridu draselného se míchá ve směsi 300 ml dimethylformamidu, 200 ml chloroformu a 15 ml vody po dobu 3 hodin při teplotě místnosti. Potom se reakční směs přefiltruje, filtrát se smísí se 120 ml vody a zředěnou vodnou kyselinou chlorovodíkovou se okyselí. Po vytřepání chloroformem se organická fáze vysuší přes síran sodný a zahustí se. Získaný zbytek se překrystalizuje z methylalkoholu, přičemž se takto získá 9g ethylesteru kyseliny l-cyklopropyl-8-ethinyl-6,7-difluor-l,4-dihydro-4-oxo-chinolinkarboxylové (59 % teorie).
Teplota tání: 186- 187 °C.
Příklad Z5
Kyselina l-cyklopropyl-8-ethinyl-6,7-difluor-l,4-dihydro-4-oxo-3-chinolinkarboxylová
10.3 g ethylesteru kyseliny l-cyklopropyl-8-ethinyl-6,7-difluor-l,4-dihydro-4-oxo-3-chinolinkarboxylové se zahřívá ve směsi 100 ml ledové kyseliny octové, 8 ml vody a 3 ml koncentrované kyseliny sírové po dobu 4 hodin k varu pod zpětným chladičem. Po ochlazení na teplotu místnosti se pevná látka odsaje, promyje se vodou a vysuší se. Získá se takto 5,7 g kyseliny 1cyklopropyl-8-ethinyl-6,7-difluor-l,4-dihydro-4-oxo-3-chinolinkarboxylové (62 % teorie).
Teplota tání: 233 °C.
Příklad Z6
Ethylester kyseliny l-cyklopropyl-6,7-difluor-8-(l-hexinyl)-l,4-dihydro-4-oxo-3-chinolinkarboxylové
1,9 g ethylesteru kyseliny 8-brom-l-cyklopropyl-6,7-difluor-l,4-dihydro-4-oxo-3-chinolinkarboxylové, 3,5 g 1-tributylstannyl-l-hexinu a 0,29 g tetrakis(trifenylfosfin)palladia(O) se zahřívá ve 20 ml absolutního toluenu po dobu 8 hodin pod ochrannou atmosférou dusíku k varu pod zpětným chladičem. Reakční směs se potom zahustí, zbytek se rozmíchá se 30 ml hexanu a takto získaná pevná látka se překrystalizuje z cyklohexanu. Získá se takto 0,7 g ethylesteru
-25 CZ 282037 B6 kyseliny l-cyklopropyl-6,7-difluor-8-(l-hexinyl)-l,4-dihydro-4-oxo-3-chinolinkarboxylové (36 % teorie).
‘H-NMR (200 MHz, CDClj): delta = 0,95 (t, 3H); 1,1 - 1,7 (m, 11H); 2,50 (t, 2H); 4,1 - 4,3 (m, 1H); 4,38 (q, 2H); 8,14 (dd, 1H); 8,56 (s, 1H) ppm.
Příklad Z7
Kyselina l-cyklopropyl-6,7-difluor-8-(l-hexinyl)-l,4-dihydro-4-oxo-3-chinolinkarboxylová
0,7 g ethylesteru kyseliny l-cyklopropyl-6,7-difluor-8-(l-hexinyl)-l,4-dihydro-4-oxo-3-chinolinkarboxylové se zahřívá ve směsi 6 ml ledové kyseliny octové, 0,5 ml vody a 0,1 ml koncentrované kyseliny sírové po dobu 3 hodin k varu pod zpětným chladičem. Po smísení se 100 ml vody se pevná látka odsaje a vysuší. Získá se takto 0,5 g kyseliny 1-cyklopropy 1-6,7difluor-8-(l-hexinyl)-l,4-dihydro-4-oxo-3-chinolinkarboxylové (85 % teorie).
'H-NMR (200 MHz, CDC13): delta = 0,96 (t, 3H); 1,1-1,7 (m, 8H); 4,3 - 4,5 (m, 1H); 8,20 (dd, 1H); 8,85 (s, 1H) ppm.
Příklad Z8
Ethylester kyseliny l-cyklopropyl-6,7-difluor-l,4-dihydro-8-(3,3-dimethylbutin-l-yl)-4-oxo-3chinolinkarboxylové
Postupem podle příkladu Z6 se získá z l-tributylstannyl-3,3-dimethyl-l-butinu 0,87 g ethylesteru kyseliny l-cyklopropyl-6,7-difluor-l,4-dihydro-8-(3,3-dimethylbutin-l-yl)-4-oxo-3-chinolinkarboxylové (46 % teorie).
Teplota tání: 170 - 172 °C.
Příklad Z9
Kyselina l-cyklopropyl-6,7-difluor-l,4-dihydro-8-(3,3-dimethylbutin-l-yl)-4-oxo-3-chinolinkarboxylová
Zmýdelněním 0,75 g esteru z příkladu Z8 postupem, popsaným v příkladu Z7, se získá 0,56 g kyseliny l-cyklopropyl-6,7-difluor-l,4-dihydro-8-(3,3-dimethylbutin-l-yl)-4-oxo-3-chinolinkarboxylové (81 % teorie).
Teplota tání: 199 - 201 °C.
Příklad Z10
Ethylester kyseliny 1 -(2,4-difluorfenyl)-6,7-difluor-1,4-dihydro-8-(trimethyIsilylethinyl)-4-oxo3-chinolinkarboxylové
6,7 g ethylesteru kyseliny 8-brom-l-(2,4-difluorfenyl)-6,7-difIuor-l,4-dihydro-4-oxo-3-chinolinkarboxylové (příklad Z20), 10,8 g tributylstannyl-trimethylsilyl-acetylenu a 0,87 g tetrakis(trifenylfosfin)-palladia(O) se zahřívá v 50 ml absolutního toluenu po dobu 24 hodin pod ochrannou dusíkovou atmosférou k varu pod zpětným chladičem. Po ochlazení na teplotu -18 °C
-26CZ 282037 B6 produkt z reakční směsi vykrystalizuje. Získá se takto 4,8 g ethylesteru kyseliny 1-(2,4difluorfenyl)-6,7-difluor-l,4-dihydro-8-(trimethylsilylethinyl)-4-oxo-3-chinolinkarboxylové (69 % teorie).
Teplota tání: 173 - 174 °C.
Příklad Zll
Ethylester kyseliny l-(2,4-difluorfenyl)-8-ethinyl-6,7-difluor-l,4-dihydro-4-oxo-3-chinolinkarboxylové
Roztok 4,6 g ethylesteru kyseliny l-(2,4-difluorfenyl)-6,7-difluor-l,4-dihydro-8-(trimethylsilylethinyl)-4-oxo-3-chinolinkarboxylové ve 20 ml chloroformu se přikape při teplotě místnosti k roztoku 2 g fluoridu draselného ve směsi rozpouštědel ze 3 ml vody, 25 ml chloroformu a 50 ml dimethylformamidu. Tato reakční směs se míchá po dobu jedné hodiny při teplotě 20 °C, potom se smísí s dalším chloroformem, několikrát se vytřepe vodou, načež se organická fáze vysuší a zahustí. Získaný zbytek se krystalizuje z methylalkoholu. Získá se takto 3,4 g ethylesteru kyseliny l-(2,4-difluorfenyl)-8-ethinyl-6,7-difluor-l,4-dihydro-4-oxo-3-chinolinkarboxylové (87 % teorie).
Teplota tání: 189 °C.
Příklad Z12
Kyselina l-(2,4-difluorfenyl)-8-ethinyl-6,7-difluor-l,4-dihydro-4-oxo-3-chinolinkarboxylová
1,17 g ethylesteru kyseliny l-(2,4-difluorfenyl)-8-ethinyl-6,7-difluor-l,4-dihydro-4-oxo-3chinolinkarboxylové se zahřívá ve směsi 9 ml ledové kyseliny octové, 0,75 ml vody a 0,2 ml koncentrované kyseliny sírové po dobu jedné hodiny pod zpětným chladičem. Pevná látka, která vykrystalizuje po ochlazení na teplotu místnosti, se odsaje a vysuší. Získá se takto 0,98 g kyseliny l-(2,4-difluorfenyl)-8-ethinyl-6,7-difluor-l,4-dihydro-4-oxo-3-chinolinkarboxylové (90 % teorie).
Teplota tání: 220 °C (rozklad).
Příklad Z13
Ethylester kyseliny l-cyklopropyl-6,7-difluor-l,4-dihydro-4-oxo-8-(l-propinyl)-3-chinolinkarboxylové
7,5 g ethylesteru kyseliny 8-brom-l-cyklopropyl-6,7-difluor-l,4-dihydro-4-oxo-3-chinolinkarboxylové, 9,1 g 1-tributylstannyl-l-propinu a 1,16 g tetrakis(trifenylfosfin)-palladia(O) se zahřívá v 80 ml absolutního toluenu po dobu 8 hodin pod dusíkovou atmosférou k varu pod zpětným chladičem. Pevná látka, vyloučená při teplotě -18 °C, se odsaje a vysuší. Získá se takto 2,05 g ethylesteru kyseliny l-cyklopropyl-6,7-difluor-l,4-dihydro-4-oxo-8-(propin-l-yl)-3chinolinkarboxylové (31 % teorie).
‘H-NMR (200 MHz, CDCI3): delta = 1,1 - 1,35 (m, 4H); 1,40 (t, 3H); 2,16 (d, 3H); 4,1 - 4,3 (m, IH); 4,35 (q, 2H); 8,15 (dd, IH); 8,56 (s, IH) ppm.
-27CZ 282037 B6
Příklad Z14
Kyselina l-cyklopropyl-6,7-difluor-l,4-dihydro-4-oxo-8-(propin-l-yl)-3-chinolinkarboxylová
1.4 g ethylesteru kyseliny l-cyklopropyl-6,7-difiuor-l,4-dihydro-4-oxo-8-(propin-l-yl)-3chinolinkarboxylové se vaří ve směsi 20 ml ledové kyseliny octové, 1,5 ml vody a 0,5 ml koncentrované kyseliny sírové po dobu jedné hodiny pod zpětným chladičem. Po smísení s asi 10 ml vody se vysrážená pevná látka izoluje a vysuší. Uvedeným způsobem se získá 1,05 g kyseliny l-cyklopropyl-6,7-difluor-l,4-dihydro-4-oxo-8-(propin-l-yl)-3-chinolinkarboxylové (82 % teorie).
'H-NMR (200 MHz, CDC13): delta = 1,4 (m, 4H); 2,26 (d, 3H); 4,4 - 4,6 (m, 1H); 8,16 (dd, 1H);
8,81 (s, 1H) ppm.
Teplota tání: 212-213 °C.
Příklad Z15
Ethylester kyseliny l-ethyl-6,7-difluor-l,4-dihydro-8-(trimethylsilylethinyi)-4-oxo-3-chinolinkarboxylové
5.4 g ethylesteru kyseliny 8-brom-l-ethyl-6,7-difluor-l,4-dihydro-4-oxo-3-chinolinkarboxylové (příklad Z22), 10,8 g tributylstannyl-trimethylsilyl-acetylenu a 0,87 g tetrakis(trifenylfosfin)palladia(O) se zahřívá v 50 ml absolutního toluenu pod dusíkovou atmosférou po dobu 24 hodin k varu pod zpětným chladičem. Reakční směs se potom zahustí, zbytek se rozmíchá ve 100 ml hexanu a získaná pevná látka se odsaje a vysuší. Získá se takto 4,53 g ethylesteru kyseliny l-ethyl-6,7-difluor-l,4-dihydro-8-(trimethylsilylethinyl)-4-oxo-3-chinolinkarboxylové (80 % teorie).
Teplota tání: 151 - 152 °C.
Příklad Z16
Ethylester kyseliny 1 -cyklopropyl-6,7-difluor-l,4-dihydro-8-(trimethylsilylethinyl)-4-oxo-3chinolinkarboxylové
1,64 g ethylesteru kyseliny 8-chlor-l-cyklopropyl-6,7-difluor-l,4-dihydro-4-oxo-3-chinolinkarboxylové, 3 g tributylstannyl-trimethylsilyl-acetylenu a 0,29 g tetrakis(trifenylfosfin)palladia(O) se zahřívá ve 20 ml absolutního toluenu po dobu 42 hodin pod dusíkovou atmosférou kvaru pod zpětným chladičem. Reakční směs se potom ochladí na asi -18 °C a přefiltruje. Po vysušení filtračního zbytku se získá 0,74 g ethylesteru kyseliny l-cyklopropyl-6,7-difluor-l,4dihydro-8-(trimethylsilylethinyl)-4-oxo-3-chinolinkarboxylové (38 % teorie).
Příklad Z17
Ethylester kyseliny 1 -cyklopropy 1-6,7-difluor-1,4-dihydro-8-(3-methyl-but-3-en-1 -inyl)-4-oxo-3chinolinkarboxylové
1,86 g ethylesteru kyseliny 8-brom-l-cyklopropyl-6,7-difluor-l,4-dihydro-4-oxo-3-chinoHn karboxylové, 2,8 g l-tributylstannyl-3-methyl-but-3-en-l-inu a 0,29 g tetrakis(trifenylfosfm)palladia(O) se zahřívá ve 20 ml absolutního toluenu po dobu 6 hodin pod dusíkovou atmosférou
-28CZ 282037 B6 k varu pod zpětným chladičem. Reakční směs se potom za horka zfiltruje, zahustí se a zbytek se rozmíchá s hexanem. Po odsátí a vysušení se získá 1,43 g ethylesteru kyseliny 1 -cyklopropyl-6,7difluor-l,4-dihydro-8-(3-methyl-but-3-en-l-inyl)-4-oxo-3-chinolinkarboxylové (80 % teorie).
Teplota tání: 169- 171 °C.
Příklad Z18
Kyselina l-cyklopropyl-6,7-difluor-l,4-dihydro-8-(3-methyl-but-3-en-l-inyl)-4-oxo-3-chinolinkarboxylová
0,715 g ethylesteru kyseliny l-cyklopropyl-6,7-difluor-l,4-dihydro-8-(3-methyl-but-3-en-l-inyl)4-oxo-3-chinolinkarboxylové se zahřívá ve směsi 10 ml ledové kyseliny octové, 0,5 ml vody a 0,2 ml koncentrované kyseliny sírové po dobu 1,5 hodin kvaru pod zpětným chladičem. Reakční směs se potom vlije do 100 ml vody, vysrážená pevná látka se odsaje, promyje se vodou a vysuší se. Získá se takto 0,53 g kyseliny l-cyklopropyl-6,7-difluor-l,4-dihydro-8-(3-methylbut-3-en-l-inyl)-4-oxo-3-chinolinkarboxylové (80 % teorie).
Teplota tání: 204 - 206 °C.
Příklad Z19
Ethylester kyseliny 2-(3-brom-2,4,5-trifluor-benzoyl)-3-(2,4-difluorfenylamino)-akrylové g (0,1 mol) ethylesteru kyseliny 2-(3-brom-2,4,5-trifluor-benzoyl)-3-ethoxy-akiylové se za chlazení ledem smísí ve 180 ml ethylalkoholu se 14,5 g (0,11 mol) 2,4-difluor-anilinu. Reakční směs se nechá stát přes noc při teplotě 10 °C, vypadlá sraženina se odsaje, promyje se studeným ethylalkoholem a ve vakuu se vysuší.
Výtěžek: 38 g (81 % teorie), teplota tání: 102 - 103 °C (rozklad) (z isopropylalkoholu)
Příklad Z20
Ethylester kyseliny 8-brom-l-(2,4-difluorfenyl)-6,7-difluor-l,4-dihydro-4-oxo-3-chinolinkarboxylové g (82 mmol) ethylesteru kyseliny 2-(3-brom-2,4,5-trifluor-benzoyl)-3-(2,4-difluorfenylamino)-akrylové se ve 200 ml dimethylformamidu zahřívá pod zpětným chladičem po dobu 2 hodin se 7,6 g fluoridu sodného. Reakční směs se potom vlije do ledové vody, vytvořená sraženina se odsaje, dobře se promyje vodou a při teplotě 80 °C se usuší v teplovzdušné sušárně. Výtěžek: 34,7 g (95 % teorie), teplota tání: 208 - 210 °C (rozklad) (z glykolmonomethyletheru).
Kyselým zmýdelněním tohoto esteru se získá kyselina 8-brom-l-(2,4-difluorfenyl)-6,7-difluorl,4-dihydro-4-oxo-3-chinolinkarboxylová o teplotě tání 210-221 °C (za rozkladu).
-29CZ 282037 B6
Příklad Z21
Ethylester kyseliny 2-(3-brom-2,4,5-trifluor-benzoyl)-3-ethylamino-akrylové g (0,05 mol) ethylesteru kyseliny 2-(3-brom-2,4,5-trifluor-benzoyl)-3-ethoxy-akrylové se smísí ve 40 ml ethylalkoholu za chlazení ledem s 5,5 g 50% vodného roztoku ethylaminu. Reakční směs se nechá stát přes noc při teplotě 10 °C, potom se suspenze smísí s 200 ml vody, vytvořená sraženina se odsaje, promyje se vodou a za vakua se při teplotě 60 °C vysuší.
Výtěžek: 17,3 g (91 % teorie), teplota tání: 101 - 102 °C (rozklad) (z isopropylalkoholu).
Příklad Z22
Ethylester kyseliny 8-brom-l-ethyl-6,7-difluor-l,4-dihydro-4-oxo-3-chinolinkarboxylové g (42 mmol) ethylesteru kyseliny 2-(3-brom-2,4,5-trifluor-benzoyl)-3-ethylaminoakrylové se nechá reagovat analogicky, jako je popsáno v příkladě Z20.
Výtěžek: 14,6 g (96 % teorie), teplota tání: 172 - 173 °C (rozklad) (z glykolmonomethyletheru).
Kyselým zmýdelněním se z tohoto esteru získá kyselina 8-brom-l-ethyl-6,7-difluor-l,4-dihydro4-oxo-3-chinolinkarboxylová.
Teplota tání: 215 - 217 °C (rozklad).
Příklad Z23
4-methylamino-1.3,3a,4,7,7a-hexahydroisoindol
Metoda I:
14,4 g (60 mmol) 70% l-(terc.-butoxykarbonylamino)-l,3-butadienu (J. Org. Chem. 43, 2164 /1978/) se jako roztok ve 30 ml absolutního tetrahydrofuranu přikape k předloženým 10,1 g (60 mmol) N-trimethylsilylmaleinimidu (J. Org. Chem. 40, 24 /1975/) ve 30 ml absolutního tetrahydrofuranu. Po odeznění exotermní reakce se reakční směs vaří ještě jednu hodinu pod zpětným chladičem.
Ochlazená reakční směs se potom pod dusíkovou atmosférou přikape k předloženým 7,6 g (0,2 mol) lithiumaluminiumhydridu ve 200 ml absolutního tetrahydrofuranu, načež se tato reakční směs vaří po dobu 14 hodin pod zpětným chladičem. K ochlazené reakční směsi se potom postupně přidá po kapkách 7,6 g vody ve 23 ml tetrahydrofuranu, 7,6 g 10% hydroxidu sodného a 22,8 g vody. Soli se odfiltrují a filtrát se ve vakuu zahustí. Zbytek (10,3 g) se destiluje při teplotě 87 °C/0,8 mbar.
Destilát se potom vyjme do 80 ml absolutního pentanu, přefiltruje se a produkt krystalizuje ochlazením na teplotu -70 °C.
Výtěžek: 3,3 g, teplota tání: 72 - 82 °C.
-30CZ 282037 B6
Zpracováním s ekvimolámím množstvím 2N kyseliny chlorovodíkové se získá 4-methylaminol,3,3a,4,7,7a-hexahydro-isoindol-dihydrochlorid.
Teplota tání: 265 - 268 °C (z methylalkoholu).
Metoda II:
a) 4-(terc.-butyloxykarbonylamino)-l,3-dioxo-l,3,3a,4,7,7a-hexahydro-isoindol ίο 48,0 g (0,5 mol) maleinimidu se rozpustí ve 200 ml absolutního tetrahydrofuranu a ktéto předloze se přikape 120 g (0,5 mol) asi 70% l-(terc.-butyloxykarbonylamino)-l,3-butadienu ve formě roztoku v 500 ml absolutního tetrahydrofuranu, přičemž se udržuje teplota v rozmezí 20 až 30 °C. Reakční směs se potom ještě míchá přes noc při teplotě místnosti, načež se zahustí a krystalizuje se zbytek z ethylesteru kyseliny octové. Získá se takto 57 g produktu s teplotou tání 177 až 182 °C. Z matečného louhu se získá dalších 13 g produktu s teplotou tání 158 160 °C.
b) 4-methylamino-l,3,3a,4,7,7a-hexahydro-isoindol
27,1 g (0,71 mol) lithiumaluminiumhydridu se pod dusíkovou atmosférou předloží do 300 ml absolutního tetrahydrofuranu a přikape se roztok 57 g (0,21 mol) 4-(terc.-butyloxykarbonylamino)-l,3-dioxo-l,3,3a,4,7,7a-hexahydro-isoindolu v 570 ml absolutního tetrahydrofuranu. Potom se reakční směs vaří ještě přes noc pod zpětným chladičem. Po ochlazení se postupně přikape 27,1 g vody v 82 ml tetrahydrofuranu, 27,1 g 10% hydroxidu sodného a 81,3 g vody. Vypadlé soli se odsají, promyjí se tetrahydrofuranem a filtrát se ve vakuu zahustí. Zbytek se destiluje za vysokého vakua.
Výtěžek: 19,1 g.
Příklad Z24
4-amino-l,3,3a,4,7,7a-hexahydro-isoindol
13,3 g (50 mmol) 4-terc.-butyloxykarbonylamino-l,3-dioxo-l,3,3a,4,7,7a-hexahydro-isoindolu (z příkladu Z23, metoda II) se míchá přes noc při teplotě místnosti se 166 ml kyseliny trifluoroctové. Potom se kyselina trifluoroctová za sníženého tlaku oddestiluje a zbytek se při teplotě 50 °C za vysokého vakua zbaví esterů kyselin. Zbytek se potom vyjme do absolutního tetrahydrofuranu a ve vakuu se zahustí, načež se tento zbytek opět vyjme do 100 ml absolutního tetrahydrofuranu a pod dusíkovou atmosférou se přikape k roztoku 11,3 g (0,3 mol) lithiumaluminiumhydridu ve 300 ml absolutního tetrahydrofuranu. Tato reakční směs se potom vaří po dobu 16 hodin pod zpětným chladičem. Po ochlazení se postupně přikape 11,3 g vody ve 34 ml tetrahydrofuranu, 11,3 ml 10% hydroxidu sodného a 34 ml vody, vytvořená sraženina se odsaje a promyje se tetrahydrofuranem. Filtrát se zahustí a zbytek se destiluje.
Výtěžek: 2,2 g, obsah: 92 % (stanoveno chromatograficky) Teplota varu: 70 °C/0,2 mbar.
Příklad Z25
7-methyl-4-methylamino-l,3,3a,4,7,7a-hexahydro-isoindol
Analogicky, jako je popsáno v příkladě Z23, metoda I, se nechá zreagovat 21,9 g (0,12 mol) 1
-31 CZ 282037 B6 terc.-butyloxykarbonylamino)-l,3-pentadienu se 20,3 g (0,12 mol) N-trimethylsilyl-maleinimidu a potom se redukuje pomocí 15,2 g (0,4 mol) lithiumaluminiumhydridu. Surový produkt se krystalizuje z tetrahydrofuranu.
Výtěžek: 6,2 g, teplota tání: 106 - 108 °C.
Příklad Z26
Kyselina l-cyklopropyl-6,7-difluor-l,4-dihydro-8-(3-methoxy-propin-l-yl)-4-oxo-3-chinolinkarboxylová
A) 1,86 g (5 mmol) ethylesteru kyseliny 8-brom-l-cyklopropyl-6,7-difluor-l,4-dihydro-4-oxo-3chinolinkarboxylové se smísí ve 20 ml absolutního toluenu se 2,5 g (7 mmol) 1-tributy 1-stannyl3-methoxy-propinu a 0,29 g (odpovídá 5 % molovým) tetrakis(trifenylfosfin)palladia(O) a reakční směs se zahřívá po dobu 4 hodin v dusíkové atmosféře pod zpětným chladičem. Potom se reakční směs zahustí, zbytek se rozmíchá s hexanem, pevná látka se odsaje a chromatograficky se čistí přes malé množství silikagelu.
Výtěžek: 0,74 g (41 % teorie) ethylesteru kyseliny l-cyklopropyl-6,7-difluor-l,4-dihydro-8-(3methoxy-propin-1 -yl)-4-oxo-3-chinolinkarboxylové.
Teplota tání: 144 - 146 °C.
B) 0,36 g (1 mmol) produktu ze stupně A se zahřívá ve směsi ze 3 ml ledové kyseliny octové, 0,2 ml vody a 0.05 ml koncentrované kyseliny sírové po dobu jedné hodiny pod zpětným chladičem. Tato směs se potom vlije do vody, vytvořená sraženina se odfiltruje a krystalizuje se z ethylalkoholu.
Výtěžek: 153 mg (46 % teorie) kyseliny l-cyklopropyl-6,7-difluor-l,4-dihydro-8-(3-methoxypropin-1 -yl)-4-oxo-3-chinolinkarboxylové.
Teplota tání: 170 - 172 °C, 'H-NMR (200 MHz, CDC13): delta = 1,24 m (2H); 1,4 m (2H); 3,45 s (OCH3); 4,35 m (1H); 4,41 s (O-CH2-); 8,27 t (1H); 8,87 ppm s (1H).
Výroba účinných látek
Příklad 1
CH3
COOH
-32CZ 282037 B6
A) 2,32 g (8 mmol) kyseliny l-cyklopropyl-8-ethinyl-6,7-difluor-l,4-dihydro-4-oxo-3-chinolinkarboxylové se zahřívá ve směsi ze 60 ml acetonitrilu a 30 ml dimethylformamidu s 0,92 g (8 mmol) l,4-diazabicyklo/2.2.2/oktanu a 1,2 g (12 mmol) N-methylpiperazinu po dobu jedné hodiny pod zpětným chladičem. Vzniklá suspenze se zahustí, zbytek se rozmíchá s acetonitrilem a nerozpuštěný krystalizát se odsaje a zahustí.
Výtěžek: 1,83 g (62 % teorie) kyseliny l-cyklopropyl-8-ethinyl-6-fluor-l,4-dihydro-7-(4-methyll-piperazinyl)-4-oxo-3-chinolinkarboxylové, teplota tání: 228 - 230 °C (rozklad), 'H-NMR (d6-DMF): delta = 4,95 ppm s (-C=-H).
B) Analogicky se získá s 2-methyIpiperazinem kyselina l-cyklopropyl-8-ethinyl-6-fluor-l,4dihydro-7-(3-methyl-l-piperazinyl)-4-oxo-3-chinolinkarboxylová.
‘H-NMR (d6-DMSO): delta = 5,03 ppm s (COH), hmotové spektrum: m/e 369 (M+), 325 (M+-CO2), 300, 293, 269, 243,44 (CO2).
Analogicky jako v příkladě 1 se získá s produkty z příkladů Z14, Z7 a Z9:
F, 0
COOH II Π
!L 11 N
ch3 c III c 1 R Á
Příklad 2 (R = CH3):
Kyselina 1 -cyklopropyl-6-fluor-1,4-dihydro-7-(4-methyl-1 -piperazinyl)-4-oxo-8-(propin-1 -yl)-3ch inol inkarboxy lová, teplota tání: 246 - 249 °C (rozklad).
Příklad 3 (R = CH2CH2CH2CH3):
Kyselina l-cyklopropyl-6-fluor-8-(hexin-l-yl)-l,4-dihydro-7-(4-methyl-l-piperazinyl)-4-oxo-3chinolinkarboxylová, teplota tání: 206 - 208 °C (rozklad).
-33CZ 282037 B6
Příklad 4 (R = C/CH3/3):
Kyselina 1 -cyklopropy 1-8-(3,3-dimethylbutin-1 -yl)-6-fluor-1,4-dihydro-7-(4-methyl-1 -piperazinyl)-4-oxo-3-chinolinkarboxylová, teplota tání: 234 - 237 °C (rozklad).
Příklad 5
COOH
CH
Analogicky jako v příkladě 1 se cis-2,8-diazabicyklo/4.3.0/nonan nechá zreagovat na kyselinu 1cyklopropyl-7-(cis-2,8-diazabicyklo/4.3.0/non-8-yl)-8-ethinyl-6-fluor-l,4-dihydro-4-oxo-3-chinolinkarboxylovou.
Teplota tání: 225 - 227 °C (rozklad), ’Η-NMR (d6-DMF): delta = 4,9 s (-C=C-H).
Příklad 6
3,6 g (12 mmol) kyseliny l-cyklopropyl-8-ethinyI-6,7-difluor-l,4-dihydro-4-oxo-3-chinolinkarboxylové se zahřívá ve směsi 120 ml acetonitrilu a 60 ml dimethylformamidu se 1,56 g (14 mmol) l,4-diazabicyklo/2.2.2/oktanu a 2,75 g (18 mmol) 3-(2,2-dimethylpropylidenamino)pyrrolidinu po dobu jedné hodiny pod zpětným chladičem. Roztok se potom zahustí, zbytek se rozmíchá s asi 100 ml vody (pH 7), sraženina se odsaje, promyje se vodou a potom se k úplnému odštěpení ochranné skupiny suspenduje v 50 ml vody a zpracovává se po dobu jedné hodiny v ultrazvukové lázni. Potom se sraženina odsaje, promyje se vodou a při teplotě 80 °C se ve vakuu vysuší.
-34CZ 282037 B6
Výtěžek: 3,8 g (82 % teorie) hydrátu kyseliny 7-(3-amino-l-pyrrolidinyl)-l-cyklopropyl-8ethinyl-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-3-chinolinkarboxylové, teplota tání: 193 - 196 °C.
Příklad 7
COOH
CH
A: R= CO-O-C(CH3)3
B: R = H x CF3COOH
A) Analogicky jako v příkladě 1 se nechá zreagovat 3-terc.-butoxykarbonylamino-3-methylpyridin na kyselinu 7-(3-terc.-butoxykarbonylamino-3-methyl-l-pyrrolidinyl)-l-cyklopropyl-8ethinyl-6-fluor-l,4-dihydro-4-oxo-3-chinolinkarboxylovou.
Teplota tání: 244 - 246 °C (rozklad), 'H-NMR (d6-DMSO): delta = 4,92 ppm s (-C=C-H).
B) 500 mg produktu ze stupně A se za chlazení ledem rozpustí v 5 ml kyseliny trifluoroctové, roztok se ve vakuu zahustí, zbytek se přivede ke krystalizaci rozmícháním s třikrát asi 1 ml ethylalkoholu, sůl se odsaje, promyje se ethylalkoholem a vysuší se.
Výtěžek: 270 mg (52 % teorie) trifluoracetátu kyseliny 7-(3-amino-3-methyl-l-pyrrolidinyl)-lcyklopropyl-8-ethinyl-6-fluor-l,4-dihydro-4-oxo-3-chinolinkarboxylové, teplota tání: 242 - 244 °C (rozklad).
Příklad 8
COOH
Analogicky jako v příkladě 1 se nechá zreagovat 2-oxa-5,8-diazabicyklo/4.3.0/nonan na kyselinu l-cyklopropyl-8-ethinyl-6-fluor-l,4-dihydro-7-(2-oxa-5,8-diazabicyklo/4.3.0/non-8-yl)-4-oxo-3ch inol inkarboxy lovou.
-35CZ 282037 B6
Teplota tání: 290 °C (rozklad; slinuje již od asi 170 °C), 'H-NMR (d6-DMSO): delta = 5,0 ppm s (-C^C-H).
Příklad 9
COOH
I ch3
Analogicky jako v příkladě 1 se nechá zreagovat 2-oxa-5,8-diazabicyklo/4.3.0/nonan s produktem z příkladu Z14 na kyselinu l-cyklopropyl-6-fluor-l,4-dihydro-7-(2-oxa-5,8diazabicyklo/4.3.0/non-8-yl)-4-oxo-8-(propin-l-yl)-3-chinolinkarboxyIovou.
Teplota tání: 241 - 242 °C (rozklad).
Příklad 10
A: R= (CH3)3C-0-COB:R = H
A) 303 mg (1 mmol) produktu z příkladu Z14 se ve směsi ze 6 ml acetonitrilu a 3 ml dimethylformamidu smísí se 240 mg 3-terc.-butoxykarbonylamino-3-methyl-pyrrolidinu a 134 mg (1,2 mmol) l,4-diazabicyklo/2.2.2/oktanu a tato směs se zahřívá po dobu 2 hodin pod zpětným chladičem. Potom se ve vakuu zahustí, rozmíchá se se 30 ml vody a při teplotě 80 °C se ve vakuu vysuší.
Výtěžek: 420 mg (87 % teorie) kyseliny 7-(3-terc.-butoxykarbonylamino-3-methyl-lpyrrolidinyl)-l-cyklopropyl-6-fluor-l,4-dihydro-4-oxo-8-(propin-l-yl)-3-chinolinkarboxylové, teplota tání: 195 - 196 °C (rozklad), 1 H-NMR (d6-DMSO: delta = 1,42 s (CH3 na pyrrolidinu), 2,12 ppm s (CH3-C^C-).
B) 180 mg produktu ze stupně A se při teplotě 0 °C rozpustí v 1,6 ml kyseliny trifluoroctové a roztok se po 1,25 hodině zahustí. Zbytek se čistí chromatograficky (silikagel, dichlormethan/methylalkohol/17% vodný amoniak = 30:8: 1), přičemž se izoluje 10 mg kyseliny 7-(3amino-3-methyl-l-pyrrolidinyl)-l-cyklopropyl-6-fluor-l,4-dihydro-4-oxo-8-(propin-l-yl)-3
-36CZ 282037 B6 chinolinkarboxylové.
Teplota tání: 209 - 210 °C (rozklad), hmotové spektrum: m/e 383 (M+), 309, 298, 267 (100 %), 133, 70.
Příklad 11
Analogicky jako v příkladě 1 se nechá reagovat produkt z příkladu Z12 s N-methylpiperazinem na kyselinu 8-ethinyI-6-fluor-1 -(2,4-difluorfenyl)-1,4-dihydro-7-(4-methy 1-1 -piperazinyl)-4-oxo3-chinolinkarboxylovou.
Teplota tání: 193 - 195 °C (rozklad), 'H-NMR (CDCI3): delta = 3,35 s (-C=CH).
Příklad 12
COOH
Analogicky jako v příkladě 1 se nechá reagovat 3-methyl-3,8-diazabicyklo/4.3.0/nonan a jako surový produkt získaná kyselina l-cyklopropyl-8-ethinyl-6-fluor-l,4-dihydro-7-(3-methyl-3,8diazabicyklo/4.3.0/non-8-yl)-4-oxo-3-chinolinkarboxylová se čistí chromatograficky (silikagel; dichlormethan/methylalkohol/20% vodný amoniak = 2:4: 1).
'H-NMR (CDClj): delta = 4,15 s (-C=C-H).
-37CZ 282037 B6
Příklad 13
O
COOH
Analogicky jako v příkladě 1 se nechá reagovat 3-methyl-3,7-diazabicyklo/3.3.0/oktan na kyselinu l-cyklopropyl-8-ethinyl-6-fluor-l,4-dihydro-7-(7-methyl-3,7-diazabicyklo/3.3.0/okt-3yl)-4-oxo-3-chinolinkarboxylovou.
Teplota tání: 221 - 216 °C (rozklad), 1 H-NMR (d6-DMF): delta = 4,95 s (-C=C-H).
Příklad 14 ch3
COOH
CH
Analogicky jako v příkladě 1 se nechá reagovat 4-methylamino-l,3,3a,4,7,7a-hexahydro-isoindol na kyselinu l-cyklopropyl-8-ethinyl-6-fluor-l,4-dihydro-7-(4-methylamino-l,3,3a,4,7,7a-hexahydro-isoindol-2-yl)-4-oxo-3-chinolinkarboxylovou.
Teplota tání: 128 - 133 °C (rozklad), 'H-NMR (d6-DMSO): delta = 4,93 ppm s (-C=CH).
Příklad 15
COOH
-38CZ 282037 B6
164 mg (0,5 mmol) produktu z příkladu Z18 se analogicky jako v příkladě 1 nechá reagovat s 1methylpiperazinem na 120 mg kyseliny l-cyklopropyl-6-fluor-l,4-dihydro-8-(3-methyl-but-3-enl-inyl)-7-(4-methyl-l-piperazinyl)-4-oxo-3-chinolinkarboxylové.
Teplota tání: 195 - 197 °C (rozklad) (krystalizováno z glykolmonomethyletheru), 'H-NMR (CDC13): delta = 5,36 m (=C=CH2); 2,4 s (N-CH3); 2,01 (C-CH3).
Příklad 16
Analogicky jako v příkladě 15 se nechá reagovat 2,8-diazabicyklo/4.3.0/nonan na kyselinu Lcyklopropyl-7-(2,8-diazabicyklo/4.3.0/non-8-yl)-6-fluor-l,4-dihydro-8-(3-methyl-but-3-en-linyl)-4-oxo-3-chinolinkarboxylovou.
Teplota tání: 201 - 202 °C (rozklad).
Příklad 17
Analogicky jako v příkladě 15 se nechá zreagovat
A. l,4-diazabicyklo/3.2.1/oktan
B. 3-hydroxypyrrolidin
C. 2-methylpiperazin na následující sloučeniny:
A. kyselinu 1 -cyklopropyl-7-( 1,4-diazabicyklo/3.2.1 /okt-4-yl)-6-fluor-1,4-dihydro-8-(3-methyl- but-3-en-1 -inyl)-4-oxo-3-chinolinkarboxylovou,
-39CZ 282037 B6
B. kyselinu l-cyklopropyl-6-fluor-l,4-dihydro-7-(3-hydroxy-l-pyrrolidinyl)-8-(3-methyl-but-3en-l-inyl)-4-oxo-3-chinolinkarboxylovou, teplota tání: 190 - 198 °C (rozklad),
C. kyselinu l-cyklopropyl-6-fluor-l,4-dihydro-8-(3-methyl-but-3-en-l-inyl)-7-(3-methyl-l-piperazinyl)-4-oxo-3-chinolinkarboxylovou.
Příklad 18
O
COOH
N 1 xHCl
Cl—C 1
CH, II A ch2
100 mg produktu z příkladu 1 se rozpustí ve 40 ml kyseliny chlorovodíkové a míchá se po dobu 2 hodin při teplotě 30 °C. Získaná suspenze se zahustí, zbytek se rozmíchá s malým množstvím isopropylalkoholu, sraženina se odsaje, promyje se isopropylalkoholem a při teplotě 90 °C se ve vakuu vysuší.
Výtěžek: 0,1 g (83 % teorie) hydrochloridu kyseliny 8-(l-chlorvinyl)-l-cyklopropyl-6-fluor-l,4dihydro-7-(4-methyl-l-piperazinyl)-4-oxo-3-chinolinkarboxylové, teplota tání: 251 - 252 °C (rozklad), ‘H-NMR (d6-DMSO): delta = 6,0 ppm dd (=C=CH2).
Příklad 19
i
CH3
COOH xHCl
A) 100 mg produktu z příkladu 2 se zahřívá po dobu 5 hodin na teplotu 60 °C v 58 ml 4 nkyseliny chlorovodíkové, načež se reakční směs zahustí, zbytek se rozmíchá s diethyletherem a při teplotě 70 °C se ve vakuu vysuší.
Výtěžek: 90 mg hydrochloridu kyseliny cis-trans-8-(l-chlor-l-propenyl)-l-cyklopropyl-6-fluor1,4-dihydro-7-(4-methyl-1 -piperazinyl)-4-oxo-3-chinolinkarboxylové,
-40CZ 282037 B6 teplota tání: 236 - 237 °C (rozklad), hmotové spektrum: m/e 419 (M*), 71, 58 (100 %), 43, 36, 'H-NMR (d6-DMSO): delta = 6,12 q a 6,35 q (=C=CH-CH3; dva signály pro cis-trans-formy).
B) Analogicky vznikne s produktem z příkladu 3 hydrochlorid kyseliny cis-trans-8-(l-chlor-1hexenyl)-1 -cyklopropyl-6-fluor-1,4-dihydro-7-(4-methyl-1 -piperazinyl)-4-oxo-3-chinolinkarboxylové.
Hmotové spektrum: m/e 461 (M+), 425 (M-HC1), 71, 58 (100 %), 43, 36.
Příklad 20
370 mg produktu z příkladu 10A se rozpustí v 9 ml polokoncentrované kyseliny chlorovodíkové a tento roztok se za vysokého vakua zahustí.
Výtěžek: 340 mg hydrochioridu kyseliny cis-trans-7-(3-amino-3-methyl-l-pyrrolidinyl)-8-(lchlor-1 -propenyl)-1 -cyklopropyl-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-3-chinolinkarboxylové, 'H-NMR (d6-DMSO): delta = 6,19 q a 6,36 q (=C=CH-CH3; dva signály pro cis-trans-formy).
Příklad 21
mg produktu z příkladu 11 se po dobu jedné hodiny zahřívá na teplotu 60 °C se 4,5 ml 2,5 nkyseliny chlorovodíkové, reakční směs se potom zahustí a jako zbytek se získá hydrochlorid kyseliny 8-( 1 -chlorvinyl)-fluor-1 -(2,4-difluorfenyl)-1,4-dihydro-7-(4-methyl-1 -piperazinyl)-4oxo-3-chinolinkarboxylové.
-41 CZ 282037 B6
Příklad 22
O
COOH
291 mg (1 mmol) produktu z příkladu Z2 se ve směsi ze 20 ml acetonitrilu a 10 ml dimethylformamidu smísí se 240 mg (2,2 mmol) l,4-diazabicyklo/2.2.2/oktanu a 360 mg (2,3 mmol) 3(2,2-dimethyl-propylidenamino)-pyrrolidinu a reakční směs se zahřívá po dobu 32 hodin pod zpětným chladičem. Potom se tato reakční směs zahustí, tmavý olejovitý zbytek se rozmíchá s 10 ml vody a vysrážená pevná látka (103 mg) se odsaje, načež se chromatograficky čistí (silikagel; dichlormethan/methylalkohol/17% vodný amoniak = 30:8: 1).
Výtěžek: 58 mg (16 % teorie) kyseliny 7-(3-amino-l-pyrrolidinyl)-l-cyklopropyl-6-fluor-l,4dihydro-4-oxo-8-vinyl-3-chinolinkarboxylové teplota tání: 179 - 182 °C (rozklad), Cl-hmotové spektrum: m/e 358 (/Μ+ΗΓ), 340 (/Μ+Η-ΗιΟΛ).
Příklad 23
O
COOH
145 mg (0,5 mmol) produktu z příkladu Z2 se zahřívá ve směsi 10 ml acetonitrilu a 5 ml dimethylformamidu se 60 mg (0,54 mmol) l,4-diazabicyklo/2.2.2/oktanu a 140 mg (1,1 mmol) cis-2,8-diazabicyklo/4.3.0/nonanu po dobu 4 hodin pod zpětným chladičem. Roztok se potom zahustí, rozmíchá se s asi 5 ml vody a hodnota pH se pomocí zředěné kyseliny chlorovodíkové nastaví na 7. Vytvořená sraženina se odsaje, promyje se vodou a při teplotě 90 °C se ve vakuu vysuší.
Výtěžek: 120 mg (61 % teorie) kyseliny l-cyklopropyl-7-(cis-2,8-diazabicyklo/4.3.0/non-8-yl)-6fluor-l,4-dihydro-4-oxo-8-vinyl-3-chinolinkarboxylové, teplota tání: 205 - 207 °C (rozklad), 'H-NMR (CF3COOD): delta = 5,05 d (IH); 5,7 d (IH); 7,55 dd (IH) signální skupiny pro CH=CH2).
-42CZ 282037 B6
Příklad 24
CH3
COOH
CH2-O-CH3
Analogicky jako v příkladě 1 se nechá reagovat produkt z příkladu Z26 a získá se kyselina 1cyklopropyl-6-fluor-l,4-dihydro-7-(4-methyl-l-piperazinyl)-8-(3-methoxy-propin-l-yl)-4-oxo-3chinolinkarboxylová.
Teplota tání: 187 - 189 °C, ‘H-NMR (CDCI3): delta = 8,95 s (1H); 8 d (1H); 4,37 s (O-CH2); 4,35 m (1H); 3,58 m (4H); 3,43 s (O-CH3); 2,58 m (4H); 2,38 s (N-CH3); 1,33 m (2H); 1,02 ppm m (2H).
Příklad 25
COOH
Analogicky jako v příkladě 1 se nechá reagovat 3,7-diazabicyklo/3.3.0/oktan, reakční produkt se chromatografuje na silikagelu se směsí dichlormethan/methylalkohol/17% amoniak = 30 : 8 : 1 jako pohyblivou fází a získá se kyselina l-cyklopropyl-7-(3,7-diazabicyklo/3.3.0/okt-3-yl)-8ethinyl-6-fluor-l,4-dihydro-4-oxo-3-chinolinkarboxylová ve formě ztuhlé pěny.

Claims (18)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    1. Deriváty kyseliny chinolonkarboxylové obecného vzorce I (I), ve kterém značí
    R1 přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy, popřípadě substituovanou hydroxyskupinou, atomem halogenu nebo alkoxyskupinou s 1 až 3 uhlíkovými atomy, cykloalkylovou skupinu se 3 až 6 uhlíkovými atomy a alkenylovou skupinu se 2 až 4 uhlíkovými atomy, popřípadě substituované atomem halogenu nebo alkylovou skupinou s 1 až 3 uhlíkovými atomy, alkoxyskupinu s 1 až 3 uhlíkovými atomy, aminoskupinu, monoalkylaminoskupinu s 1 až 3 uhlíkovými atomy, dialkylaminoskupinu se 2 až 6 uhlíkovými atomy nebo fenylovou skupinu, popřípadě jednou až třikrát substituovanou atomem halogenu,
    R2 vodíkový atom, alkylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy nebo (5-methyl-2-oxo-l,3dioxol-4-yl)-methylovou skupinu,
    X1 vodíkový atom, atom fluoru, atom chloru, aminoskupinu nebo methylovou skupinu,
    X2 skupinu -C=CH-R3, -C^C-R5 nebo -CH7-CH=CH2, přičemž
    I
    R4
    R3 značí vodíkový atom, alkylovou skupinu s 1 až 3 uhlíkovými atomy, alkoxyskupinu s 1 až 3 uhlíkovými atomy nebo alkoxymethylovou skupinu s 1 až 3 uhlíkovými atomy v alkoxylové části,
    R4 značí vodíkový atom nebo atom halogenu, a
    R’ značí vodíkový atom, alkylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy, popřípadě jednou až třikrát substituovanou atomem halogenu, alkenylovou skupinu se 2 až 3 uhlíkovými atomy, popřípadě jednou až třikrát substituovanou atomem halogenu, alkoxyskupinu s 1 až 3 uhlíkovými atomy, alkoxymethylovou skupinu s 1 až 3 uhlíkovými atomy v alkoxylové části, atom halogenu nebo trimethylsilylovou skupinu, a
    Y skupiny
    -44CZ 282037 B6
    R10
    R7 R8
    R12
    -45 CZ 282037 B6 přičemž
    R6 značí vodíkový atom, alkylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy, která je přímá nebo rozvětvená a popřípadě substituovaná hydroxyskupinou nebo methoxyskupinou, cyklopropylovou skupinu, oxoalkylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy nebo acylovou skupinu s 1 až 3 uhlíkovými atomy,
    R7 značí vodíkový atom, methylovou skupinu, fenylovou skupinu, thienylovou skupinu nebo pyridylovou skupinu,
    R8 značí vodíkový atom nebo methylovou skupinu,
    R9 značí vodíkový atom nebo methylovou skupinu,
    R10 značí vodíkový atom nebo methylovou skupinu,
    R9 /
    R11 značí vodíkový atom, methylovou skupinu nebo skupinu - CH2 - N , \ Rl°
    R12 značí vodíkový atom, methylovou skupinu, aminoskupinu, alkylaminoskupinu nebo dialkylaminoskupinu s 1 až 2 uhlíkovými atomy v alkylových částech, popřípadě substituované hydroxyskupinou, aminomethylovou skupinu, alkylaminomethylovou nebo dialkylaminomethylovou skupinu s 1 nebo 2 uhlíkovými atomy v alkylové části, popřípadě substituované hydroxyskupinou, nebo 1-imidazolylovou skupinu,
    R13 značí vodíkový atom, hydroxyskupinu, methoxyskupinu, methylthioskupinu, atom halogenu, methylovou skupinu nebo hydroxymethylovou skupinu,
    R14 značí vodíkový atom nebo methylovou skupinu,
    R1’ značí vodíkový atom, methylovou skupinu nebo ethylovou skupinu,
    R16 značí vodíkový atom, methylovou skupinu nebo ethylovou skupinu,
    R17 značí vodíkový atom, methylovou skupinu nebo ethylovou skupinu, r!6 //
    R18 značí hydroxyskupinu, skupinu - N , nebo skupinu - CH2 - N \\
    R17R
    R19 značí vodíkový atom, alkylovou skupinu s 1 až 3 uhlíkovými atomy, popřípadě substituovanou hydroxyskupinou, alkoxykarbonylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy v alkoxylové části nebo acylovou skupinu s 1 až 3 uhlíkovými atomy,
    R19 /
    R20 značí vodíkový atom, hydroxyskupinu, skupinu - N , hydroxymethylovou skupinu \
    R21
    -46CZ 282037 B6 nebo skupinu - CH2 - N , přičemž \
    R21 značí vodíkový atom nebo methylovou skupinu,
    A značí methylenovou skupinu, kyslíkový atom nebo přímou vazbu a n značí číslo 1 nebo 2, a jejich farmaceuticky použitelné soli, hydráty aadiční soli s kyselinami, jakož i soli odpovídajících karboxylových kyselin s alkalickými kovy, kovy alkalických zemin, stříbrem a guanidinem.
  2. 2. Deriváty kyseliny chinolonkarboxylové podle nároku 1 obecného vzorce I, ve kterém značí
    Rl alkylovou skupinu s 1 až 2 uhlíkovými atomy, popřípadě substituovanou hydroxyskupinou, cykloalkylovou skupinu se 3 až 5 uhlíkovými atomy, vinylovou skupinu, aminoskupinu, monoalkylamino skupinu s 1 až 2 uhlíkovými atomy, dialkylaminoskupinu se 2 až 4 uhlíkovými atomy nebo fenylovou skupinu, popřípadě jednou nebo dvakrát substituovanou atomem halogenu,
    R2 vodíkový atom, alkylovou skupinu s 1 až 3 uhlíkovými atomy nebo (5-methyl-2-oxo-l,3dioxol-4-yl)-methylovou skupinu,
    X1 vodíkový atom, atom fluoru, atom chloru, aminoskupinu nebo methylovou skupinu,
    X2 skupinu -C=CH-R3, -COR5 nebo -CH2-CH=CH2, přičemž
    R4
    R3 značí vodíkový atom, alkylovou skupinu s 1 až 2 uhlíkovými atomy, methoxyskupinu nebo methoxymethylovou skupinu,
    R4 značí vodíkový atom a
    R5 značí vodíkový atom, alkylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy, popřípadě jednou až třikrát substituovanou atomem fluoru, alkenylovou skupinu se 2 až 3 uhlíkovými atomy, methoxyskupinu nebo trimethylsilylovou skupinu a
    Y skupinu
    R9
    -47CZ 282037 B6
    n£n- . Rk O N — R11 Xn- . R13 R8 R16 R1— O >CHO-, R17 Co- ''O
    přičemž
    R6 značí vodíkový atom, přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu Cm, popřípadě substituovanou hydroxylovou skupinou, nebo oxoalkylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy,
    R7 značí vodíkový atom, methylovou skupinu nebo fenylovou skupinu,
    R8 značí vodíkový atom nebo methylovou skupinu,
    R9 značí vodíkový atom nebo methylovou skupinu,
    R11 značí vodíkový atom, methylovou skupinu nebo skupinu -CH2-NH2,
    -48CZ 282037 B6
    R12 značí vodíkový atom, methylovou skupinu, aminoskupinu, methylaminoskupinu, dimethylaminoskupinu, aminomethylovou skupinu, methylaminomethylovou skupinu nebo ethylaminomethylovou skupinu,
    R13 značí vodíkový atom, hydroxyskupinu, methoxyskupinu, atom fluoru, methylovou skupinu nebo hydroxymethylovou skupinu,
    R13 značí vodíkový atom nebo methylovou skupinu,
    R16 značí vodíkový atom nebo methylovou skupinu,
    R17 značí vodíkový atom nebo methylovou skupinu,
    R16R //
    R18 značí skupinu -N nebo skupinu -CH2-N, \\
    R17R
    R19 značí vodíkový atom, methylovou skupinu nebo ethylovou skupinu,
    R19 /
    R20 značí skupinu - N , přičemž \
    R21
    R21 značí vodíkový atom nebo methylovou skupinu,
    A značí methylenovou skupinu, kyslíkový atom nebo přímou vazbu a n značí číslo 1 nebo 2.
  3. 3. Deriváty kyseliny chinolonkarboxylové podle nároku 1 obecného vzorce I, ve kterém značí
    R1 methylovou skupinu, ethylovou skupinu, cyklopropylovou skupinu nebo fenylovou skupinu, popřípadě substituovanou jednou nebo dvakrát atomem fluoru,
    R2 vodíkový atom, methylovou skupinu nebo ethylovou skupinu,
    X1 vodíkový atom, atom fluoru, atom chloru, aminoskupinu nebo methylovou skupinu,
    X2 skupinu -CH=CH2 nebo -CsC-R5, přičemž
    R5 značí vodíkový' atom, alkylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy, alkenylovou skupinu se 2 až 3 uhlíkovými atomy nebo trimethylsilylovou skupinu a
    Y skupinu
    -49CZ 282037 B6
    n£n- . Rk O N- Rx o>-. R13 R11 R8 r16 R1! q 1 R* . >CH’tN- , R17 0o-.
    přičemž
    R7 značí vodíkový atom nebo methylovou skupinu,
    -50CZ 282037 B6
    R6 značí vodíkový atom, methylovou skupinu, nebo ethylovou skupinu, popřípadě substituovanou hydroxyskupinou,
    R8 značí vodíkový atom nebo methylovou skupinu,
    R9 značí vodíkový atom nebo methylovou skupinu,
    R11 značí vodíkový atom nebo skupinu -CH2-NH2,
    R12 značí vodíkový atom, methylovou skupinu, aminoskupinu, methylaminoskupinu, aminomethylovou skupinu nebo ethylaminomethylovou skupinu,
    R13 vodíkový atom, hydroxyskupinu nebo methoxyskupinu,
    R15 vodíkový atom nebo methylovou skupinu,
    R16 značí vodíkový atom nebo methylovou skupinu,
    R17 značí vodíkový atom nebo methylovou skupinu,
    R16 /
    R18 skupinu -N , \
    R17
    R19 značí vodíkový atom nebo methylovou skupinu,
    R19 /
    R20 značí skupinu -N , přičemž \
    R21
    R21 značí vodíkový atom nebo methylovou skupinu,
    A značí methylenovou skupinu, kyslíkový atom nebo přímou vazbu a n značí číslo 1.
  4. 4. Deriváty kyseliny chinolonkarboxylové obecného vzorce II jako meziproduktu pro výrobu sloučenin vzorce I (Π),
    -51 CZ 282037 B6 ve kterém mají R1, R2, X1 a X2 výše uvedený význam a
    X3 značí atom halogenu, obzvláště fluoru nebo chloru.
  5. 5. Způsob výroby derivátů kyseliny chinolonkarboxylové obecného vzorce I podle nároku 1, vyznačující se tím, že se nechá reagovat sloučenina obecného vzorce II
    COO-R2 (II), ve kterém mají R1, R2, X1 a X2 výše uvedený význam a
    R3 značí atom halogenu, obzvláště fluoru nebo chloru, se sloučeninou obecného vzorce
    Y - Η (III), ve kterém má Y výše uvedený význam, popřípadě za přítomnosti látek vázajících kyseliny.
  6. 6. Derivát kyseliny chinolonkarboxylové podle nároku 1, obecného vzorce I, kterým je kyselina 8-brom-1 -(2,4-difluorfenyl)-6,7-difluor-1,4-dihydro-4-oxo-3-chinolinkarboxylová a jej í farmakologicky přijatelné hydráty a adiční soli s kyselinami, jakož i soli s alkalickými kovy, kovy alkalických zemin, stříbrem a guanidinem.
  7. 7. Derivát kyseliny chinolonkarboxylové podle nároku 1, obecného vzorce I, kterým je kyselina 8-brom-l-ethyl-6,7-difluor-l,4-dihydro-4-oxo-3-chinolinkarboxylová a její farmakologicky přijatelné hydráty a adiční soli s kyselinami, jakož i soli s alkalickými kovy, kovy alkalických zemin, stříbrem a guanidinem.
  8. 8. Derivát kyseliny chinolonkarboxylové podle nároku 1, obecného vzorce I, kterým je kyselina l-cyklopropyl-8-ethinyl-6-fluor-l,4-dihydro-7-(4-methyl-l-piperazinyl)-4-oxo-3-chinolinkarboxylová a její farmakologicky přijatelné hydráty a adiční soli s kyselinami, jakož i soli s alkalickými kovy, kovy alkalických zemin, stříbrem a guanidinem.
    -52CZ 282037 B6
  9. 9. Derivát kyseliny chinolonkarboxylové podle nároku 1, obecného vzorce I, kterým je kyselina l-cyklopropyl-7-(cis-2,8-diazabicyklo/4.3.0/-non-8-yl)-8-ethinyl-6-fluor-l,4-dihydro-4oxo-3 -ch inol inkarboxy lová a její farmakologicky přijatelné hydráty a adiční soli s kyselinami, jakož i soli s alkalickými kovy, kovy alkalických zemin, stříbrem a guanidinem.
  10. 10. Derivát kyseliny chinolonkarboxylové podle nároku 1, obecného vzorce I, kterým je kyselina 7-(3-amino-l-pyrrolidinyl)-l-cyklopropyl-8-ethinyl-6-fluor-l,4-dihydro-4-oxo-3-chino1 inkarboxylová a její farmakologicky přijatelné hydráty a adiční soli s kyselinami, jakož i soli s alkalickými kovy, kovy alkalických zemin, stříbrem a guanidinem.
  11. 11. Derivát kyseliny chinolonkarboxylové podle nároku 1, obecného vzorce I, kterým je trifluoracetát kyseliny 7-(3-amino-l-methyl-l-pyrrolidinyl)-l-cyklopropyl-8-ethinyl-6-fluor-l,4dihydro-4-oxo-3-chinolinkarboxylové.
  12. 12. Derivát kyseliny chinolonkarboxylové podle nároku 1, obecného vzorce I, kterým je kyselina 1 -cyklopropyl-6-fluor-1,4-dihydro-3-(3-methyl-but-3-en-1 -inyl)-7-(4-methyl-1 -piperazinyl)-4-oxo-3-chinolinkarboxylová a její farmakologicky přijatelné hydráty a adiční soli s kyselinami, jakož i soli s alkalickými kovy, kovy alkalických zemin, stříbrem a guanidinem.
  13. 13. Derivát kyseliny chinolonkarboxylové podle nároku 1, obecného vzorce I, kterým je kyselina l-cyklopropyl-8-ethinyl-6-fluor-l,4-dihydro-7-(2-oxa-5,8-diazabicyklo/4.3.0/-non-8-yl)4-oxo-3-chinolinkarboxylová a její farmakologicky přijatelné hydráty a adiční soli s kyselinami, jakož i soli s alkalickými kovy, kovy alkalických zemin, stříbrem a guanidinem.
  14. 14. Derivát kyseliny chinolonkarboxylové podle nároku 1, obecného vzorce I, kterým je kyselina l-cyklopropyl-8-ethinyl-6-fluoro-l,4-dihydro-7-(7-methyl-3,7-diazabicyklo/3.3.0/okt-3yl)-4-oxo-3-chinolinkarboxylová a její farmakologicky přijatelné hydráty a adiční soli s kyselinami, jakož i soli s alkalickými kovy, kovy alkalických zemin, stříbrem a guanidinem.
  15. 15. Derivát kyseliny chinolonkarboxylové podle nároku 1, obecného vzorce I, kterým je kyselina l-cyklopropyl-8-ethinyl-6-fluoro-l,4-dihydro-7-(4-methylamino-l,3,3a,4,7,7a-hexahydroisoindol-2-yl)-4-oxo-3-chinolinkarboxylová a její farmakologicky přijatelné hydráty a adiční soli s kyselinami, jakož i soli s alkalickými kovy, kovy alkalických zemin, stříbrem a guanidinem.
    -53CZ 282037 B6
  16. 16. Derivát kyseliny chinolonkarboxylové podle nároku 1, obecného vzorce I, kterým je kyselina l-cyklopropyl-7-(cis-2,8-diazabicyklo/4.3.0/non-8-yl)-6-fluor-l,4-dihydro-4-oxo-8vinyl-3-chinolinkarboxylová a její farmakologicky přijatelné hydráty a adiční soli s kyselinami, jakož i soli s alkalickými kovy, kovy alkalických zemin, stříbrem a guanidinem.
  17. 17. Deriváty kyseliny chinolonkarboxylové podle nároku 1 až 3 a 6 až 16 pro použití jako léčivo.
  18. 18. Farmaceutický prostředek s antibakteriálním působením, vyznačující se tím, že jako účinnou látku obsahuje alespoň jeden derivát kyseliny chinolonkarboxylové podle nároků 1 až 3 a 6 až 16.
CS922191A 1991-07-19 1992-07-13 Kyseliny 8-vinyl- a 8-ethinyl-chinolonkarboxylové CZ282037B6 (cs)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE4123918A DE4123918A1 (de) 1991-07-19 1991-07-19 8-vinyl- und 8-ethinyl-chinoloncarbonsaeuren

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CZ219192A3 CZ219192A3 (en) 1993-02-17
CZ282037B6 true CZ282037B6 (cs) 1997-04-16

Family

ID=6436512

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CS922191A CZ282037B6 (cs) 1991-07-19 1992-07-13 Kyseliny 8-vinyl- a 8-ethinyl-chinolonkarboxylové

Country Status (22)

Country Link
EP (1) EP0523512B1 (cs)
JP (1) JP3174405B2 (cs)
KR (1) KR100240608B1 (cs)
AT (1) ATE147733T1 (cs)
AU (1) AU658901B2 (cs)
CA (1) CA2073993A1 (cs)
CZ (1) CZ282037B6 (cs)
DE (2) DE4123918A1 (cs)
DK (1) DK0523512T3 (cs)
ES (1) ES2097835T3 (cs)
FI (1) FI103043B (cs)
GR (1) GR3022305T3 (cs)
HU (1) HU219910B (cs)
IE (1) IE80557B1 (cs)
IL (1) IL102520A (cs)
MX (1) MX9204110A (cs)
NO (1) NO302886B1 (cs)
PL (1) PL171910B1 (cs)
RU (1) RU2077533C1 (cs)
SK (1) SK279221B6 (cs)
TW (1) TW201309B (cs)
ZA (1) ZA925351B (cs)

Families Citing this family (18)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE4121214A1 (de) * 1991-06-27 1993-01-14 Bayer Ag 7-azaisoindolinyl-chinolon- und -naphthyridoncarbonsaeure-derivate
DE4230804A1 (de) * 1992-09-15 1994-03-17 Bayer Ag 7-Isoindolinyl-chinolon- und -naphthyridon-Derivate
DE4303657A1 (de) * 1993-02-09 1994-08-11 Bayer Ag Neue Chinolon- und Naphthyridoncarbonsäurederivate
KR950018003A (ko) * 1993-12-09 1995-07-22 스미스클라인 비참 피엘씨 신규한 퀴놀론 유도체 및 그의 제조 방법
DE4418510A1 (de) * 1994-05-27 1995-11-30 Bayer Ag 1,9-überbrückte Thiazolol[3,4-a]chinolinderivate
DE4425659A1 (de) * 1994-07-20 1996-01-25 Bayer Ag Neue N1-diverse 6-Fluor-8-difluormethoxy substituierte Chinoloncarbonsäuren
DE4427530A1 (de) * 1994-08-04 1996-02-08 Bayer Ag Chinolon- und Naphthyridoncarbonsäure-Derivate
PT897919E (pt) * 1996-04-19 2004-11-30 Wakunaga Pharma Co Ltd Novos derivados do acido piridonacarboxilico ou seus sais e agentes anti-bacterianos contendo-os como ingrediente activo
WO1998024781A1 (fr) * 1996-12-04 1998-06-11 Daiichi Pharmaceutical Co., Ltd. Derives d'aminomethylpyrrolidine substitue
JP4669607B2 (ja) 1997-09-15 2011-04-13 ザ プロクター アンド ギャンブル カンパニー 抗微生物キノロン類、その組成物およびその使用
WO2005026147A1 (ja) 2003-09-10 2005-03-24 Kyorin Pharmaceutical Co., Ltd. ７−（４−置換−３−シクロプロピルアミノメチル−１−ピロリジニル）キノロンカルボン酸誘導体
US7563805B2 (en) 2005-05-19 2009-07-21 Daiichi Pharmaceutical Co., Ltd. Tri-, tetra-substituted-3-aminopyrrolidine derivative
WO2007037303A1 (ja) * 2005-09-28 2007-04-05 Daiichi Sankyo Company, Limited テトラ置換－５－アザスピロ[２．４]へプタン誘導体の製法およびその光学活性中間体
WO2007110835A2 (en) 2006-03-28 2007-10-04 The Procter & Gamble Company A coupling process for preparing quinolone intermediates
DK2001862T3 (da) 2006-03-28 2011-08-08 Warner Chilcott Co Llc Malatsalte og polymorfe af (3S,5S)-7-[3-amino-5-methyl-piperidinyl]-1-cyklopropyl-1,4-dihydro-8-methoxy-4-oxo-3-quinolincarboxylsyre
US8222407B2 (en) 2007-05-24 2012-07-17 Kyorin Pharmaceutical Co., Ltd. Mutilin derivative having heterocyclic aromatic ring carboxylic acid structure in substituent at 14-position
WO2019215182A1 (en) * 2018-05-09 2019-11-14 Bayer Animal Health Gmbh New quinoline derivatives
RU2757741C1 (ru) * 2021-03-01 2021-10-21 Федеральное государственное бюджетное учреждение науки Институт химической биологии и фундаментальной медицины Сибирского отделения Российской академии наук (ИХБФМ СО РАН) Производное ципрофлоксацина, обладающее антибактериальной активностью в отношении антибиотикоустойчивых штаммов микроорганизмов

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4123536A (en) * 1977-12-14 1978-10-31 Warner-Lambert Company Dialkyl ({[3-(alkoxycarbonyl)-1,4-dihydro-4-oxo-8-quinolinyl]amino}methylene)propanedioates
DE3705621C2 (de) * 1986-02-25 1997-01-09 Otsuka Pharma Co Ltd Heterocyclisch substituierte Chinoloncarbonsäurederivate
JPS62215572A (ja) * 1986-03-17 1987-09-22 Kyorin Pharmaceut Co Ltd キノロンカルボン酸誘導体
US5047538A (en) * 1990-04-12 1991-09-10 Warner-Lambert Company Quinolinecarboxylic acid antibacterial agents

Also Published As

Publication number Publication date
ATE147733T1 (de) 1997-02-15
JP3174405B2 (ja) 2001-06-11
HU219910B (hu) 2001-09-28
IE922348A1 (en) 1993-01-27
AU658901B2 (en) 1995-05-04
AU1966392A (en) 1993-01-21
HUT61741A (en) 1993-03-01
EP0523512B1 (de) 1997-01-15
IE80557B1 (en) 1998-09-23
SK219192A3 (en) 1998-08-05
NO922639L (no) 1993-01-20
DE59207880D1 (de) 1997-02-27
PL295331A1 (en) 1993-07-12
FI103043B1 (fi) 1999-04-15
ZA925351B (en) 1993-04-28
DK0523512T3 (da) 1997-06-30
FI923268A0 (fi) 1992-07-16
TW201309B (cs) 1993-03-01
IL102520A0 (en) 1993-01-14
FI103043B (fi) 1999-04-15
KR100240608B1 (ko) 2000-03-02
NO922639D0 (no) 1992-07-03
CZ219192A3 (en) 1993-02-17
PL171910B1 (pl) 1997-06-30
EP0523512A1 (de) 1993-01-20
RU2077533C1 (ru) 1997-04-20
NO302886B1 (no) 1998-05-04
ES2097835T3 (es) 1997-04-16
CA2073993A1 (en) 1993-01-20
JPH05262738A (ja) 1993-10-12
GR3022305T3 (en) 1997-04-30
FI923268A (fi) 1993-01-20
DE4123918A1 (de) 1993-01-21
IL102520A (en) 1997-07-13
KR930002320A (ko) 1993-02-22
HU9202349D0 (en) 1992-10-28
MX9204110A (es) 1993-08-01
SK279221B6 (sk) 1998-08-05

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CZ282037B6 (cs) Kyseliny 8-vinyl- a 8-ethinyl-chinolonkarboxylové
RU2114832C1 (ru) Производные хинолон- и нафтиридон-карбоновой кислоты в виде смеси изомеров или отдельных изомеров, их соли
JPH05213947A (ja) ７−アザイソインドリニル−キノロン−及びナフチリドンカルボン酸誘導体
SK190192A3 (en) Quinoline carboxylic and naphthyridone carboxylic acid derivatives
CZ9302001A3 (en) Quinolonecarboxylic acids
US5468742A (en) 8-vinyl- and 9-ethinyl-quinolone-carboxylic acids
AU689189B2 (en) 5-vinyl- and 5-ethinyl-quinolone- carboxylic acids
Al-Qawasmeh et al. Synthesis and antibacterial activity of 9-cyclopropyl-4-fluoro-6-oxo-6, 9-dihydro-[1, 2, 5] thiadiazolo [3, 4-h] quinoline-7-carboxylic acid and its ethyl ester.
US5621105A (en) Preparation of 7-(aminomethyl-oxa-7-aza-bicyclo[3.3.0]oct-7-yl) quinolonecarboxylic and 7-(aminomethyl-oxa-7-aza-bicyclo[3.3.0]oct-7-yl naphthyridonecarboxylic acid derivatives
US5605910A (en) Quinolone-and naphthyridonecarboxylic acid derivatives
NZ250005A (en) 4-amino-hexahydroisoindoles as process intermediates

Legal Events

Date Code Title Description
IF00 In force as of 2000-06-30 in czech republic
MM4A Patent lapsed due to non-payment of fee

Effective date: 20020713