KR100240608B1 - 8-비닐- 및 8-에티닐-퀴놀론-카르복실산 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 신규의 8-비닐- 및 8-에티닐 퀴놀론 카르복실산, 그의 제조 방법 및 이들 화합물을 함유한 항균제 및 사료 첨가제에 관한 것이다.

Description

8-비닐- 및 8-에티닐-퀴놀론-카르복실산
본 발명은 신규의 8-비닐- 및 8-에티닐-퀴놀론카르복실산, 그의 제조 방법, 및 이들 화합물을 함유한 항균제 및 사료 첨가제에 관한 것이다.
8-알킬-퀴놀론카르복실산이 항균 활성을 갖는다는 것에 대해서는 이미 문헌에 기재되어 있고, 8-메틸-퀴놀론카르복실산에 대해서는, 예를 들면, 유럽 특허 제237,955호 및 일본국 특허 제2,019,377호에 기재되어 있고, 8-트리플루오로메틸-퀴놀론카르복실산에 대해서는 미합중국 특허 제4,780,468호, 동 특허 제4,803,205호 및 동 특허 제4,933,335호에 기재되어 있다.
본 발명자들은 하기 일반식(Ⅰ)의 신규 화합물 및 그의 제약상 허용 가능한 수화물 및 산 부가염 및 카르복실산의 알칼리 금속염, 알칼리 토금속염, 은염 및 구아니디늄염이 강력한 항균 작용을 갖는다는 것을 발견하였다.
식 중에서, R1은 히드록실, 할로겐 또는 C1-C3-알콕시에 의해 치환될 수 있는 직쇄 또는 분지쇄 C1-C4-알킬을 나타내거나, 또는 임의로 할로겐- 또는 C1-C3-알킬-치환된 C3-C6-시클로알킬, C2-C4-알케닐을 나타내거나, 또는 C1-C3-알콕시, 아미노, 1 내지 3개의 탄소 원자를 갖는 모노알킬아미노, 2 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 디알킬아미노, 또는 할로겐에 의해 일치환 내지 삼치환될 수 있는 페닐을 나타내고, R2는 수소, 1 내지 4개의 탄소 원자를 갖는 알킬 또는 (5-메틸-2-옥소-1,3-디옥설-4-일)-메틸을 나타내고, X1은 수소, 불소, 염소, 아미노 또는 메틸을 나타내고, X2는, -C≡C-R5또는 -CH2-CH=CH2(여기서, R3는 수소, C1-C3-알킬, C1-C3-알콕시 또는 알콕시 잔기에 1 내지 3개의 탄소 원자를 갖는 알콕시메틸을 나타내고, R4는 수소 또는 할로겐을 나타내고, R5는 수소, 할로겐에 의해 일치환 내지 삼치환될 수 있는 C1-C6-알킬, C2-C3-알케닐, 1 내지 3개의 탄소 원자를 갖는 알콕시, 알콕시 잔기에 1 내지 3개의 탄소 원자를 갖는 알콕시메틸, 할로겐 또는 트리메틸실릴을 나타냄)를 나타내고, Y는,
(여기서, R6는 수소, 임의로 히드록실- 또는 메톡시-치환된 직쇄 또는 분자쇄 C1-C4-알킬, 시클로프로필, 1 내지 4개의 탄소 원자를 갖는 옥소알킬 또는 1 내지 3개의 탄소 원자를 갖는 아실을 나타내고, R7은 수소, 메틸, 페닐, 티에닐 또는 피리딜을 나타내고, R8는 수소 또는 메틸을 나타내고, R9는 수소 또는 메틸을 나타내고, R10은 수소 또는 메틸을 나타내고, R11은 수소, 메틸 또는을 나타내고, R12는 수소, 메틸, 아미노, 알킬 잔기에 1 또는 2개의 탄소 원자를 갖는 임의로 히드록실-치환된 알킬- 또는 디알킬아미노, 아미노메틸, 아미노에틸, 알킬 잔기에 1 또는 2개의 탄소 원자를 갖는 임의로 히드록실-치환된 알킬 또는 디알킬아미노메틸 또는 1-이미다졸릴을 나타내고, R13은 수소, 히드록실, 메톡시, 메틸티오, 할로겐, 메틸 또는 히드록시 메틸을 나타내고, R14은 수소 또는 메틸을 나타내고, R15은 수소, 메틸 또는 에틸을 나타내고, R16은 수소, 메틸 또는 에틸을 나타내고, R17은 수소, 메틸 또는 에틸을 나타내고, R18은 히드록실,또는을 나타내고, R19은 수소, 임의로 히드록실-치환된 C1-C3-알킬, 알콕시 잔기에 1 내지 4개의 탄소 원자를 갖는 알콕시카르보닐 또는 C1-C3-아실을 나타내고, R20는 수소, 히드록실,, 히드록시메틸 또는(R21은 수소 또는 메틸임)을 나타내고, A는 CH2, O 또는 직접 결합을 나타내고, n은 1 또는 2를 나타냄)을 나타낸다.
따라서, 이들 화합물은 세균 감염의 예방 또는 치료를 위한 의약 및 어류의 치료를 포함하는 수의약을 위한 활성 화합물로서 적당하다.
일반식(Ⅰ)의 바람직한 화합물은 R1은 임의로 히드록실-치환된 C1-C2-알킬, C3-C5-시클로알킬, 비닐, 아미노, 1 내지 2개의 탄소 원자를 갖는 모노알킬아미노, 2 내지 4개의 탄소 원자를 갖는 디알킬아미노, 또는 할로겐에 의해 일치환 또는 이치환될 수 있는 페닐을 나타내고, R2는 수소, 1 내지 3개의 탄소 원자를 갖는 알킬 또는 (5-메틸-2-옥소-1,3-디옥솔-4-일)-메틸을 나타내고, X1은 수소, 불소, 염소, 아미노 또는 메틸을 나타내고, X2는, -C≡C-R5또는 -CH2-CH=CH2(여기서, R3는 수소, C1-C2-알킬, 메톡시 또는 메톡시메틸을 나타내고, R4는 수소를 나타내고, R5는 수소, 불소에 의해 일치환 내지 삼치환될 수 있는 C1-C4-알킬, C2-C3-알케닐, 메톡시 또는 트리메틸실릴을 나타냄)를 나타내고, Y는
(여기서, R6는 수소, 임의로 히드록실-치환된 직쇄 또는 분자쇄 C1-C3-알킬 또는 1 내지 4개의 탄소 원자를 갖는 옥소알킬을 나타내고, R7은 수소, 메틸 또는 페닐을 나타내고, R8는 수소 또는 메틸을 나타내고, R9은 수소 또는 메틸을 나타내고, R11은 수소, 메틸 또는 -CH2-CH2를 나타내고, R12은 수소, 메틸, 아미노, 메틸아미노, 디메틸아미노, 아미노메틸, 메틸아미노메틸 또는 에틸아미노메틸을 나타내고, R13은 수소, 히드록실, 메톡시, 불소, 메틸 또는 히드록시메틸을 나타내고, R15은 수소 또는 메틸을 나타내고, R16은 수소 또는 메틸을 나타내고, R17은 수소 또는 메틸을 나타내고, R18은또는을 나타내고, R19은 수소, 메틸 또는 에틸을 나타내고, R20는(R21은 수소 또는 메틸임)을 나타내고, A는 CH2, 0 또는 직접 결합을 나타내고, n은 1 또는 2를 나타냄)을 나타내는 화합물이다.
일반식(Ⅰ)의 특히 바람직한 화합물은 R1은 메틸, 에틸, 시클로프로필 또는 불소에 의해 일치환 또는 이치환될 수 있는 페닐을 나타내고, R2는 수소, 메틸 또는 에틸을 나타내고, X1은 수소, 불소, 염소, 아미노 또는 메틸을 나타내고, X2는 -CH=CH2또는 -C≡C-R5(여기서, R5는 수소, C1-C4-알킬, C2-C3-알케닐 또는 트리메틸실릴을 나타냄)를 나타내고, Y는
(여기서, R6는 수소, 메틸 또는 임의로 히드록실-치환된 에틸을 나타내고, R7은 수소 또는 메틸을 나타내고, R8는 수소 또는 메틸을 나타내고, R9는 수소 또는 메틸을 나타내고, R11은 수소 또는 -CH2-NH2를 나타내고, R12는 수소, 메틸, 아미노, 메틸아미노, 아미노메틸 또는 에틸아미노메틸을 나타내고, R13은 수소, 히드록실 또는 메톡시를 나타내고, R15은 수소 또는 메틸을 나타내고, R16은 수소 또는 메틸을 나타내고, R17은 수소 또는 메틸을 나타내고, R18은을 나타내고, R19은 수소 또는 메틸을 나타내고, R20는(R21은 수소 또는 메틸임)을 나타내고, A는 CH2, 0 또는 직접 결합을 나타내고, n은 1을 나타냄)을 나타내는 화합물이다.
또한, 본 발명자들은 일반식(Ⅰ)의 화합물이 하기 일반식(Ⅱ)의 화합물을 적절한 경우 산 포획제의 존재 하에서 하기 일반식(Ⅲ)의 화합물과 반응시키는 경우에 얻어진다는 것을 발견하였다.
여기서, R1, R2, X1, X2및 Y는 상기 정의한 바와 같고, X3는 할로겐, 특히 불소 또는 염소를 나타낸다.
예를 들어, 1-시클로프로필-8-에티닐-6,7-디플루오로-1,4-디히드로-4-옥소-3-퀴놀린카르복실산 및 1-메틸피페라진이 출발 물질로서 사용될 경우, 그 반응 경로는 하기 식에 의해 나타낼 수 있다.
8-(1-클로로비닐)-퀴놀론카르복실산은 또한 10℃ 내지 100℃, 바람직하게는 20℃ 내지 60℃에서 8-에티닐-퀴놀론카르복실산을 염산과 반응시킴으로써 얻어진다.
출발 물질로서 사용된 일반식(Ⅱ)의 화합물은 신규하다. 이들 화합물은 하기 일반식(Ⅳ)의 퀴놀린카르복실산 유도체를 전이 금속 촉매 존재 하에서 하기 일반식(Ⅴ)의 유기금속 비닐 또는 알키닐 화합물과 반응시키고, 존재할 수 있는 보호기를 제거함으로써 제조할 수 있다.
여기서, R1, R2, X1, X2및 X3는 상기 정의한 바와 같고, X4는 할로겐, 특히 요오드, 브롬 또는 염소를 나타내고, M은 SnR′3, ZnX′, B(OR″)2(여기서, R′는 C1-C4-알킬이고, R″는 수소 또는 C1-C4-알킬이고, X′는 브롬 또는 염소임)을 나타낸다.
커플링 반응에 필요로 하는 유기금속 비닐 및 알키닐 화합물은 공지되어 있거나 또는 문헌으로부터 공지된 방법에 의해 합성할 수 있다. 예를 들면, 비닐-트리알킬틴 화합물은 대응하는 요오드화 비닐, 브롬화 비닐 또는 염화 비닐을 마그네슘과 반응시켜 비닐-그리냐드 화합물을 얻고, 이들 화합물을 염화 트리알킬틴과 반응시킴으로서 목적하는 비닐틴 유도체를 얻을 수 있다.
유기금속 알키닐 화합물은 공지된 방법, 예를 들면 -20 내지 -78℃의 온도에서, 예를 들면 테트라히드로푸란과 같은 비양자성 용매 중에서 1-알킨을 n-부틸리튬, sec-부틸리튬 또는 tert.-부틸리튬으로 금속염화하고, 이어서 이를, 예를 들면, 염화 아연, 브롬화 마그네슘, 요오드화 구리 또는 염화 트리알킬틴과 같은 할로겐화 금속 화합물과 반응시킴으로써 제조할 수 있다. -78℃에서의 반응이 바람직하다. 바람직한 용매인 테트라히드로푸란 외에 기타 가능한 용매로는 디에틸에테르, 디프로필 에테르 또는 tert.-부틸 메틸에테르와 같은 다른 에테르, 또는 이와 같은 에테르와 n-헥산 또는 톨루엔과 같은 비양자성, 지방족 또는 방향족 용매와의 혼합물이 있다. 염화 아연 및 트리알킬틴 유도체는 비닐 및 알키닐 유도체로서 바람직하다. 트리알킬틴 화합물에서 “알킬”은 C1- 내지 C6-알킬을 의미하는 것으로 이해되며, 메틸 및 n-부틸이 바람직하다.
트리알킬비닐틴 화합물은 또한 문헌으로부터 공지된 방법에 의해, 즉 전이금속 촉매의 존재 하에서 수소화 트리알킬틴으로 알킨을 수주석화함으로써 얻어질 수 있다(J. Org. Chem. 55(1990) 1857-1867).
유기금속 비닐 및 알키닐 화합물은 적당한 촉매의 존재 하에서 공지된 방법에 의해 일반식(Ⅳ)의 8-할로게노퀴놀론카르복실산 유도체와 반응한다. 본 명세서에서, “할로겐”은 요오드, 브롬 또는 염소를 나타내며, 브롬 및 염소가 바람직하고, 브롬이 특히 바람직하다.
적당한 촉매의 예로는 금속 코발트, 루테늄, 로듐, 이리듐, 니켈, 팔라듐 또는 백금의 전이 금속 화합물을 들 수 있다. 금속 백금, 팔라듐 및 니켈의 화합물이 바람직하며, 팔라듐이 특히 바람직하다. 이와 같은 전이 금속은 예를 들면, NiCl2, PdCl2또는 Pd(OAc)2형과 같은 그의 염의 형태로나 또는 적당한 리간드와의 착물형태로 사용될 수 있다. 착물을 사용하는 것이 바람직하다. 바람직한 리간드로는 예를 들면, 트리페닐포스핀, 트리(o-톨릴)포스핀, 트리메틸포스핀, 트리부틸포스핀 및 트리(2-푸릴)포스핀과 같은 포스핀을 들 수 있고, 트리페닐 포스핀이 바람직하다. 언급될 수 있는 바람직한 착물 촉매로는 비스(트리페닐포스핀)니켈(Ⅱ) 클로라이드, 비스(트리페닐포스핀)백금(Ⅱ) 클로라이드, 트리스(트리페닐포스핀)백금(O) 및 테트라키스(트리페닐포스핀)백금(O)를 들 수 있다.
착물 촉매는 사용된 8-할로게노-퀴놀론카르복실산염에 대해 0.1 내지 20몰%의 양으로 사용되며 0.5 내지 10몰%의 양이 바람직하고, 1 내지 5몰%의 양이 특히 바람직하다.
커플링 반응은 예를 들면, 벤젠, 톨루엔, 크실렌, 디메틸포름아미드, 디메틸아세트아미드, 디메톡시에탄 또는 이들 용매의 혼합물과 같은 적당한 불활성 용매 중에서 수행되며, 디메틸포름아미드 및 톨루엔이 바람직하다. 사용하기 전에, 용매를 건조시키고, 공지된 방법에 의해 공기 중에서 제거한다.
커플링 반응은 20 내지 200℃의 온도에서 수행되며, 50 내지 180℃의 온도가 바람직하다.
반응기간은 추출물의 반응성에 의존하고, 일반적으로 2 내지 40시간이며, 4 내지 24시간의 반응기간이 바람직하다.
반응은 보호 기체 분위기 하에서 수행된다. 적당한 보호 기체는 예를 들면, 헬륨, 아르곤 또는 질소와 같은 불활성 기체이며, 질소가 바람직하다. 커플링 반응은 일반적으로 대기압 하에서 수행된다. 그러나, 감압 또는 상승압 하에서 반응을 수행하는 것도 물론 가능하다.
출발 물질로서 사용된 일반식(Ⅲ)의 대다수의 아민은 공지되어 있다. 키랄아민은 순수 거울상이성질체 또는 순수 부분입체이성질체 화합물의 형태로서 뿐만 아니라 라세미체 형태로 사용될 수 있다. 언급될 수 있는 화합물의 예로는 피페라진, 1-메틸피페라진, 1-에틸피페라진, 1-(2-히드록시에틸)-피페라진, 3-메틸피페라진, 시스-2,6-디메틸-피페라진, 시스-2,3-디메틸-피페라진, 1,2-디메틸피페라진, 1-시클로프로필-피페라진, 2-페닐-피페라진, 2-(4-피리딜)-피페라진, 2-(2-티에닐)-피페라진, 1,4-디아자비시클로[3.2.1]옥탄, 8-메틸-3,8-디아자비시클로[3.2.1]옥탄 디히드로클로라이드, 3-메틸-3,8-디아자비시클로[3.2.1]옥탄 디히드로클로라이드, 2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵탄 디히드로클로라이드, 2-메틸-2,5-디아자비시클로 [2.2.1]헵탄 디히드로클로라이드, 2,5-디아자비시클로[2.2.2]옥탄 디히드로클로라이드, 2-메틸-2,5-디아자비시클로[2.2.2]옥탄 디히드로클로라이드, 1,4-디아자비시클로[3.1.1]헵탄, 모폴린, 2,6-디메틸-모폴린, 2-아미노메틸-모폴린, 2-tert.-부톡시카르보닐아미노메틸-모폴린, 2-메틸아미노메틸-모폴린, 2-디메틸아미노메틸-모폴린, 이미다졸, 4-메틸-이미다졸, 피롤, 3-아미노메틸-2,5-디히드로-피롤, 3-아미노메틸-4-메틸-2,5-디히드로-피롤, 3-(1-아미노에틸)-2,5-디히드로-피롤, 3-아미노-아제티딘, 3-tert.-부톡시카르보닐아미노-아제티딘, 3-tert.-부톡시카르보닐아미노 -2-메틸-아제티딘, 3-tert.-부톡시카르보닐아미노-3-메틸-아제티딘, 3-tert.-부톡시카르보닐아미노메틸-아제티딘, 피롤리딘, 3-메틸-피롤리딘, 3-아미노-피롤리딘, 3-tert.-부톡시카르보닐아미노-피롤리딘, 3-(2,2-디메틸-프로필리덴아미노)-피롤리딘, 3-메틸아미노-피롤리딘, 3-디메틸아미노-피롤리딘, 3-아미노메틸-피롤리딘, 3-tert.-부톡시카르보닐아미노메틸-피롤리딘, 4-클로로-3-tert.-부톡시카르보닐아미노메틸-피롤리딘, 3-tert.-부톡시카르보닐아미노메틸-3-메틸-피롤리딘, 3-tert.-부톡시카르보닐아미노-4-메틸-피롤리딘, 3-tert.-부톡시카르보닐아미노메틸-3-메톡시 -피롤리딘, 3-메틸아미노메틸-피롤리딘, 3-에틸아미노메틸-피롤리딘, 4-tert.-부톡시카르보닐아미노-2-메틸-피롤리딘, 2-메틸-3-메틸아미노-피롤리딘, 2-메틸-4-메틸아미노-피롤리딘, 3-(2-히드록시에틸아미노)-피롤리딘, 3-히드록시-피롤리딘, 3-히드록시메틸-피롤리딘, 4-아미노-3-히드록시-피롤리딘, 3-히드록시-4-메틸아미노-피롤리딘, 3-tert.-부톡시카르보닐아미노-4-메톡시-피롤리딘, 3-메틸아미노메틸-3-히드록시-피롤리딘, 3-디메틸아미노메틸-3-히드록시-피롤리딘, 3-디에틸아미노메틸-3-히드록시-피롤리딘, 3-tert.-부틸아미노메틸-3-히드록시-피롤리딘, 3-메틸아미노 -4-히드록시메틸-피롤리딘, 4-메톡시-3-메틸아미노-피롤리딘, 3-메톡시-3-메틸아미노메틸-피롤리딘, 3-아미노-4-메톡시-2-메틸-피롤리딘, 3-tert.-부톡시카르보닐아미노-3-메틸-피롤리딘, 3-메틸-4-tert.-부톡시카르보닐아미노메틸-피롤리딘, 3-메톡시-4-tert.-부톡시카르보닐아미노메틸-피롤리딘, 3-(1-이미다졸릴)-피롤리딘, 6-히드록시-3-아자비시클로[3.3.0]옥탄, 6-아미노-3-아자비시클로[3.3.0]옥탄, 1-아미노-3-아자비시클로[3.3.0]옥탄, 1-아미노메틸-3-아자비시클로[3.3.0]옥탄, 1-에틸아미노메틸-3-아자비시클로[3.3.0]옥탄, 6-아미노-3-아자비시클로[4.3.0]노난, 3-아미노-4-메틸렌-피롤리딘, 7-아미노-5-아자스피로[2.4]헵탄, 3,7-디아지비시클로[3.3.0]옥탄, 3-메틸-3,7-디아자비시클로[3.3.0]옥탄, 2,8-디아자비시클로[4.3. 0]노난, 2-메틸-2,8-디아자비시클로[4.3.0]노난, 3-메틸-3,8-디아자비시클로 [4.3.0]노난, 2-옥사-5,8-디아자비시클로[4.3.0]노난, 5-메틸-2-옥사-5,8-디아자비시클로[4.3.0]노난, 2,7-디아자비시클로[3.3.0]옥탄, 2-메틸-2,7-디아자비시클로 [3.3.0]옥탄, 3-메틸-2,7-디아자비시클로[3.3.0]옥탄, 4-메틸-2,,7-디아자비시클로[3.3.0]옥탄, tert.-부틸 5-메틸-2,7-디아자비시클로[3.3.0]옥탄, 7-메틸-2,7-디아자비시클로[3.3.0]옥탄, 8-메틸-2,7-디아자비시클로[3.3.0]옥탄, 7,8-디메틸-2,7-디아자비시클로[3.3.0]옥탄, 2,3-디메틸-2,7-디아자비시클로[3.3.0]옥탄, 2,8-디메틸-2,7-디아자비시클로[3.3.0]옥탄, 1,4-디아자비시클로[6.2.0.0.2,6]데칸, 1, 4-디아자비시클로[6.3.0.0.2,6]운데칸, 2,7-디아자스피로[4.4]노난, 2-메틸-2,7-디아자스피로[4.4]노난, 4-아미노-1,3,3a,4,7,7a-헥사히드로이소인돌, 4-메틸아미노-1,3,3a,4,7,7a-헥사히드로이소인돌, 5-메틸-4-메틸아미노-1,3,3a,4,7,7a-헥사히드로이소인돌, 6-메틸-4-메틸아미노-1,3,3a,4,7,7a-헥사히드로이소인돌, 7-메틸-4-메틸아미노-1,3,3a,4,7,7a-헥사히드로이소인돌, 7a-메틸-4-메틸아미노-1,3,3a,4, 7,7a-헥사히드로이소인돌, 6,7-디메틸-4-메틸아미노-1,3,3a,4,7,7a-헥사히드로이소인돌, 4-디메틸아미노-13,3a,4,7,7a-헥사히드로이소인돌, 4-에틸아미노-1,3,3a, 4,7,7a-헥사히드로이소인돌, 4-아미노메틸-1,3,3a,4,7,7a-헥사히드로이소인돌, 4-메틸아미노메틸-1,3,3a,4,7,7a-헥사히드로이소인돌, 4-히드록시-1,3,3a,4,7,7a-헥사히드로이소인돌, 2,3,4,5,6,7-헥사히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘, 5-메틸-2,3,4,5,6,7-헥사히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘, 5-에틸-2,3,4,5,6,7-헥사히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘, 5-(tert.-부톡시카르보닐)-2,3,4,5,6,7-헥사히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘을 들 수 있다.
대부분의 치환 1,3,3a,4,7,7a-헥사히드로이소인돌은 신규하다. 예를 들면, 이들 화합물은, 하기 일반식(1)
(여기서, R9은 상기 정의한 바와 같고, R22는 R20와 동일하거나 또는 R20로 전환될 수 있는 관능기를 나타냄)의 디엔과 하기 일반식(2)
(여기서, R23는 수소 또는 보호기, 예를 들면 트리메틸실릴, 벤질, C1-C4-알킬페닐메틸, 메톡시벤질 또는 벤질히드릴을 나타냄)의 친디엔체의 디엘스-알더(Diels-Alder)반응에 이어 카르보닐기의 환원 및 적절한 경우 보호기의 분리 제거에 의해 얻을 수 있다.
디엘스-알더 반응을 위한 화석제로는 모든 불활성 유기 용매가 가능하다. 이들 용매로는 디이소프로필 에테르, 디-n-부틸 에테르, 디메톡시에탄, 테트라히드로푸란 및 아니솔과 같은 에테르, 예를 들어 헥산, 메틸시클로헥산, 톨루엔, 크실렌 및 메시틸렌과 같은 탄화수소, 및 예를 들어, 클로로포름, 1,2-디클로로에탄 및 클로로벤젠과 같은 할로겐화 탄화수소가 바람직하다. 그러나, 디엘스-알더 반응은 용매 없이도 또한 수행될 수 있다.
반응 온도는 실질적인 범위 내에서 변화될 수 있다. 일반적으로, 반응은 대략 -20℃ 내지 +200℃, 바람직하게는 -20℃ 내지 150℃에서 수행된다. 디엘스-알더 반응은 통상 상압 하에서 수행된다. 그러나, 반응을 가속시키기 위해 1,5 GPa이하의 압력이 또한 사용될 수 있다.
카르보닐기의 환원은 수소화 착물로 행할 수 있다. 사용할 수 있는 수소화물로는, 예를 들면, 클로로트리메틸실란, 에테르산 삼불화 붕소 또는 염화 알루미늄과 같은 루이스산 촉매 존재 하에서의 리튬 알루미늄 하이드라이드, 리튬 브로하이드라이드, 리튬 트리에틸보로하이드라이드, 소듐 비스-(2-메톡시에톡시)알루미늄 하이드라이드 또는 소듐 보로하이드라이드를 들 수 있다.
사용될 수 있는 희석제로는 예를 들어, 디에틸 에테르, 테트라히드로푸란, 디옥산 또는 디메톡시에탄과 같은 에테르 및, 예를 들어, 헥산, 메틸시클로헥산 및 톨루엔과 같은 탄화수소 또는 그의 혼합물을 들 수 있다.
반응 온도는 -40 내지 180℃, 바람직하게는 0 내지 140℃의 범위에서 변화될 수 있다. 환원 반응은 일반적으로 상압 하에서 수행되나, 감압하에서나 또는 승압 하에서도 또한 수행될 수 있다.
비점이 낮은 용매를 가지고 보다 높은 반응 온도에 이르기 위해서는 100 내지 1000 kPa의 압력을 사용하는 것이 바람직하다.
환원 반응에서 사용되는 수소화 착물의 양은 양론에 대응하는 양 이상이다. 그러나, 바람직하게는 30 내지 300%의 과량이 일반적으로 사용된다.
존재할 수 있는 특정 보호기의 제거는 보호기 화학(T. W. Greene의 “Protective Groups in Organic Synthesis”, John Wiley ＆ Sons, New York 1981참조)의 일반적으로 공지된 방법에 의해 할 수 있다.
일반식(1) 및 (2)의 출발 물질은 공지되어 있거나 또는 일반적으로 공지된 유기 화학 방법에 의해 제조할 수 있다(J. Am. Chem. Soc. 100, 5179 (1978), J. Org. Chem. 43, 2164 (1978), 독일 연방 공화국 특허 제39 27 115호 및 J. Org. Chem. 40, 24 (1975) 참조).
예를 들어, 1-(tert.-부틸옥시카르보닐아미노)-1,3-부타디엔 및 말레이미드가 출발 물질로서 사용되고 리튬 알루미늄 하이드라이드가 환원제로 사용될 경우, 반응경로는 하기 식에 의해 나타낼 수 있다:
제조 방법의 특정 실시 태양에서, 모든 단계들은, 예를 들어, 테트라히드로푸란과 같은 적당한 용매가 사용된다면 중간체 생성물의 단리없이 수행될 수 있다. 예를 들어, 1-(tert.-부틸옥시카르보닐아미노)-1,3-펜타디엔 및 N-트리메틸실릴-말레이미드가 출발 물질로서 사용될 경우, 반응 경로는 하기 식에 의해 나타낼 수 있다.
이 경우에, NMR 분광기로부터 6-원 환 상의 모든 치환체가 상호적으로 시스-배열을 갖는다는 것이 증명된다.
일반식(Ⅱ)와 일반식(Ⅲ)(여기서, 일반식(Ⅲ)의 화합물은 예를 들면, 히드로클로라이드와 같은 그의 염의 형태로도 또한 사용될 수 있음)의 반응은 디메틸 술폭시드, N,N-디메틸포름아미드, N-메틸피롤리돈, 헥사메틸포스포릭 트리아미드, 술폴란, 아세토니트릴, 물, 메탄올, 에탄올, n-프로판올 또는 이소프로판올과 같은 알코올, 글리콜 모노메틸 에테르 또는 피리딘과 같은 희석제 중에서 수행하는 것이 바람직하다. 또한, 이들 희석제의 혼합물을 사용할 수도 있다.
사용될 수 있는 산-결합제는 모든 통상적 무기 및 유기 산-결합제이다. 이들 결합제로는, 알칼리 금속 수산화물, 알칼리 금속 탄산염, 유기 아민 및 아미딘이 바람직하다. 특히 적당한 것으로서 구체적으로 언급될 수 있는 화합물로는, 트리에틸아민, 1,4-디아자비시클로[2.2.2]옥탄(DABCO), 1,8-디아자비시클로[5.4.0]운데스 -7-엔(DBU) 또는 과량의 아민을 들 수 있다.
반응 온도는 실질적인 범위 내에서 변화될 수 있다. 반응은 일반적으로 약 20 내지 200℃, 바람직하게는 80 내지 180℃에서 수행된다.
반응은 상압 하에서 수행될 수 있으나, 또한 승압 하에서도 수행될 수 있다. 일반적으로, 압력은 대략 1 내지 100 바아, 바람직하게는 1 내지 10 바아의 압력이 사용된다.
본 발명에 따른 방법을 수행함에 있어서, 화합물(Ⅱ) 1몰 당 화합물(Ⅲ)은 1내지 15몰, 바람직하게는 1 내지 6몰이 사용된다.
반응이 계속되는 동안 유리 아미노기는 적당한 아미노-보호기에 의하여, 예를 들면 tert-부톡시카르보닐기에 의해 보호될 수 있고, 반응이 종료되었을 때 염산 또는 트리플루오로아세트산과 같은 적당한 산으로 처리함으로써 유리될 수 있다[Houben-Weyl, Methoden de Organischen Chemie(Methods in Organic Chemistry), E4권, 제144페이지 (1983); 및 J. F. W. McOmie, Protective Groups in Organic Chemistry (1973), 43페이지 참조].
본 발명에 따른 에스테르는 적절하게는 N 원자 상에 적절하게는 tert.-부톡시카르보닐기와 같은 보호기에 의하여 보호될 수 있는 카르복실산의 알칼리 금속염을 약 0 내지 100℃, 바람직하게는 0 내지 50℃의 온도에서, 디메틸포름아미드, 디메틸아세트아미드, N-메틸피롤리돈, 디메틸 술폭시드 또는 테트라메틸우레아와 같은 용매 중에서 적당한 할로게노알킬 유도체와 반응시켜 얻는다.
본 발명에 따른 화합물의 산 부가염은 통상의 방법, 예를 들면, 베타인을 충분한 양의 산 수용액에 용해시키고, 메탄올, 에탄올, 아세톤 또는 아세토니트릴과 같은 수혼화성 유기 용매로 염을 침전시킴으로써 제조할 수 있다. 또한 물 또는 글리콜 모노메틸 에테르와 같은 알코올 중의 등량의 베타인 및 산을 가열하고 이어서 혼합물을 증발 건조시키거나 또는 침전된 염을 흡인 여과시켜 제거하는 것도 가능하다. 제약상 사용 가능한 염은, 예를 들어, 염산, 황산, 아세트산, 글리콜산, 락트산, 숙신산, 시트르산, 타르타르산, 메탄술폰산, 4-톨루엔술폰산, 갈락투론산, 글루콘산, 엠본산, 글루탐산 또는 아스파르트산의 염이다.
본 발명에 따른 카르복실산의 알칼리 금속염 또는 알칼리 토금속염은, 예를 들어, 양론 양 이하의 알칼리 금속 수산화물 용액 또는 알칼리 토금속 수산화물 용액에 베타인을 용해시키고, 용해되지 않은 베타인을 여과시켜 제거하고, 여액을 증발 건조시킴으로써 얻는다. 제약상 사용 가능한 염은 나트륨염, 칼륨염 또는 칼슘염이다. 대응하는 은염은 알칼리 금속염 또는 알칼리 토금속염을 질산 은과 같은 적당한 은염과 반응시켜 얻는다.
상기 예에서 언급된 활성 화합물외에, 하기 표에 수록된 활성 화합물들을 또한 제조할 수 있고, 이들 임의의 키랄 화합물은 부분입체이성질 혼합물로서나 또는 부분입체이성질체상 또는 거울상이성질체상 순수 화합물로서 존재할 수 있다.
본 발명에 따른 화합물은 효능 있는 항생 작용을 갖고, 낮은 독성과 함께 그람-양성 및 그람-음성 병원체에 대해, 특히 장내균에 대해 광범위한 항균성을 나타내며, 특히 이들 화합물은 또한, 예를 들어, 페니실린, 세팔로스포린, 아미노글리코시드, 술폰아미드 및 테트라시클린과 같은 각 종 항생제를 내성이 있는 세균에 대해서도 활성을 갖는다.
이러한 유용한 성질로 인해 이들 화합물을 의약에서 화학 요법 활성 화합물로서 및 또한 무기 및 유기 물질; 특히 예를 들어, 중합체, 활제, 색소, 섬유, 가죽, 종이 및 나무와 같은 모든 유형의 유기 물질 및 식료품 및 물의 보존용 물질로서 사용할 수 있다.
본 발명에 따른 화합물은 매우 광범위한 매생물에 대해 활성이 있다. 그람-음성 및 그람-양성 세균 및 세균성 미생물은 이들 화합물의 도움으로 억제될 수 있으며, 이들 병원체에 의해 유발된 질병들을 또한 예방, 경감 및(또는) 치료할 수 있다.
본 발명에 따른 화합물은 잠재성 및 내성 미생물에 대한 강화된 억제 작용에 의해 특징화된다. 잠재성 세균, 즉 전혀 감지할 만한 성장을 나타내지 않는 세균의 경우, 본 발명의 화합물은 공지된 물질의 농도보다 훨씬 더 낮은 농도에서 작용을 나타낸다. 이것은 사용될 양뿐만 아니라 박멸 속도에도 관련이 있다. 그람-양성 및 -음성 세균, 특히, 황색포도상구균, 녹농균, 대변연쇄상구균 및 대장균에서 이러한 결과를 관찰할 수 있다.
본 발명에 따른 화합물은 또한 대조 물질에 덜 민감성으로 분류된 세균, 특히 내성이 있는 황색포도상구균, 대장균, 녹농균 및 대변연쇄상구균에 대해 그들의 작용에 있어서 놀라운 향상을 나타낸다.
세균 및 세균성 미생물에 대한 본 발명에 따른 화합물의 강력한 활성에 의해, 이들 화합물은 이들 병원체에 의해 유발된 국부 및 전신 감염의 예방 및 화학치료용의 의약 및 수의약으로 특히 적당하다.
또한, 본 발명의 화합물은 원층 및 기생충 억제용으로도 적당하다.
본 발명에 따른 화합물은 다양한 약제로 사용될 수 있다. 언급될 수 있는 바람직한 약제로는 정제, 당의정제, 캡슐제, 환제, 과립제, 좌약제, 용액제, 현탁 액제 및 유제, 페이스트제, 연고제, 겔제, 크림제, 로션제, 분말제 분무제를 들 수 있다.
최소 억제 농도(MIC)는 이소-센시테스트(Iso-Sensitest) 한천(Oxoid) 상의 시리즈 희석 방법에 의해 결정되었다. 각 시험 물질용으로 매 회마다 2배로 희석시킴으로써 농도를 감소시킨 활성 화합물을 담고 있는 일련의 각 한천 플레이트를 준비하였다. 한천 플레이트를 다중점 접종기(Denley)로 접종시켰다. 사용된 접종물은 각 접종물이 약 104이 집락-형성 입자를 함유하도록 먼저 희석시킨, 병원체의 철야배양액이었다. 접종된 한천 플레이트를 37℃에서 인큐베이션시키고 약 20시간 후에 병원체 성장을 관찰하였다. MIC값(μg/ml)는 육안으로 성장이 전혀 관찰되지 않았던 가장 낮은 활성 화합물 농도를 나타낸다.
하기 표는 본 발명에 일부 화합물의 MIC값을 사이프로플록사신과 비교하여 나타낸 것이다.
[표]
MIC 값
[중간체의 제조]
[실시예 Z1]
[에틸-1-시클로프로필-6,7-디플루오로-1,4-디히드로-4-옥소-8-비닐-3-퀴놀린카르복실산염]
에틸 8-브로모-1-시클로프로필-6,7-디플루오로-1,4-디히드로-4-옥소-3-퀴놀린카르복실산염 3.72g, 트리부틸비닐 주석 4.4g 및 테트라키스(트리페닐포스핀) 팔라듐(0) 0.46g을 질소 분위기 하에서 2 내지 3시간 동안 무수 톨루엔 40ml에서 환류시켰다. 혼합물을 고온 조건 하에서 여과시키고, 실온에서 침전된 생성물을 흡인 여과시켜 제거하고, 톨루엔으로 세척하고, 건조시켰다. 에틸 1-시클로프로필-6,7-디플루오로-1,4-디히드로-4-옥소-8-비닐-3-퀴놀린카르복실산염 2.55g을 얻었다(이론치의 79%). 융점:178-179℃
[실시예 Z2]
[1-시클로프로필-6,7-디플루오로-1,4-디히드로-4-옥소-8-비닐-3-퀴놀린카르복실산]
에틸 1-시클로프로필-6,7-디플루오로-1,4-디히드로-4-옥소-8-비닐-3-퀴놀린카르복실산염 0.9g을 빙초산 8ml, 물 0.6ml 및 진한 황산 0.2ml의 혼합물 중에서 4시간 동안 환류시켰다. 이어서, 환류 온도에서 반응 혼합물을 물 10ml로 처리하였다. 고상물을 실온에서 흡인 여과시켜 제거하고, 물로 세척하고, 건조시켰다. 1-시클로프로필-6,7-디플루오로-1,4-디히드로-4-옥소-8-비닐-3-퀴놀린카르복실산 0.58g(이론치의 71%)을 얻었다. 융점:182-184℃
[실시예 Z3]
[에틸 1-시클로프로필-6,7-디플루오로-1,4-디히드로-8-(트리메틸실릴-에티닐)-4옥소-3-퀴놀린카르복실칸염]
에틸 8-브로모-1-시클로프로필-6,7-디플루오로-1,4-디히드로-4-옥소-3-퀴놀린카르복실산염 22.2g, 트리부틸스카닐-트리메틸실릴-아세틸렌 30.2g 및 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) 3.48g을 질소 분위기 하에서 무수 톨루엔 300ml 중에서 3시간 동안 환류시켰다. 반응 혼합물을 대략 -18℃로 냉각시킨 후에, 고상물을 흡인 여과시켜 제거하고, 톨루엔으로 세척하고 건조시켰다. 에틸 1-시클로프로필-6,7-디플루오로-1,4-디히드로-8-(트리메틸실릴-에티닐)-4-옥소-3-퀴놀린카르복실산염 18.8g(이론치의 80%)을 얻었다. 융점:171-172℃
[실시예 Z4]
[에틸-1-시클로프필-8-에티닐-6,7-디플루오로-1,4-디히드로-4-옥소-3-퀴놀린카르복실산염]
에틸 1-시클로프로필-6,7-디플루오로-1,4-디히드로-8-(트리메틸실릴에티닐)-4-옥소-3-퀴놀린카브복실산염 18.8g 및 불화 칼륨 9.7g을 디메틸포름아미드 300ml, 클로로포름 200ml 및 물 15ml의 혼합물 중에서 3시간 동안 실온에서 교반하였다. 이어서 혼합물을 여과시키고, 여액을 물 120ml로 처리하고, 혼합물을 희석 염산 수용액으로 산성화시켰다. 클로로포름과 진탕시켜 추출한 후에, 유기 상을 황산 나트륨 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 얻어진 잔류물을 메탄올로부터 재결정화시켰다. 이와 같은 방법으로, 에틸 1-시클로프로필-8-에티닐-6,7-디플루오로-1,4-디히드로-4-옥소-3-퀴놀린카르복실산염 9g(이론치의 59%)을 얻었다. 융점; 186-187℃
[실시예 Z5]
[1-시클로프로필-8-에티닐-6,7-디플루오로-1,4-디히드로-4-옥소-3-퀴놀린카르복실산]
에틸 1-시클로프로필-8-에티닐-6,7-디플루오로-1,4-디히드로-4-옥소-3-퀴놀린카르복실산 10.3g을 빙초산 100ml, 물 8ml 및 진한 황산 3ml의 혼합물 중에서 4시간 동안 환류시켰다. 실온으로 냉각시킨 후, 고상물을 흡인 여과시켜 제거하고, 물로 세척하고, 건조시켰다. 이와 같은 방법으로, 1-시클로프로필-8-에티닐-6,7-디플루오로-1,4-디히드로-4-옥소-3-퀴놀린카르복실산 5.7g(이론치의 62%)을 얻었다. 융점:233℃
[실시예 Z6]
[에틸 1-시클로프로필-6,7-디플루오로-8-(1-헥시닐)-1,4-디히드로-4-옥소-3-퀴놀린카르복실산염]
에틸 8-브로모-1-시클로프로필-6,7-디플루오로-1,4-디히드로-4-옥소-3-퀴놀-린카르복실산염 1.9g, 1-트리부틸스타닐-헥스-1-인 3.5g 및 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) 0.29g을 질소 분위기 하에서 무수 톨루엔 20ml 중에서 8시간 동안 환류시켰다. 반응 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 헥산 30ml와 함께 교반시키고, 생성된 고상물을 시클로헥산으로부터 재결정화하였다. 에틸 1-시클로프로필-6,7-디플루오로-8-(1-헥시닐)-1,4-디히드로-4-옥소-3-퀴놀린카르복실산염 0.7g(이론치의 36%)을 얻었다.
[실시예 Z7]
[1-시클로프로필-6,7-디플루오로-8-(1-헥시닐)-1,4-디히드로-4-옥소-3-퀴놀린카르복실산]
에틸 1-시클로프로필-6,7-디플루오로-8-(1-헥시닐)-1,4-디히드로-4-옥소-3-퀴놀린카르복실산염 0.7g 및 빙초산 6ml, 물 0.5ml 및 진한 황산 0.1ml의 혼합물 중에서 3시간 동안 환류시켰다. 반응 혼합물을 물 100ml로 처리하고, 고상물을 흡인 여과시켜 제거하고, 건조시켰다. 1-시클로프로필-6,7-디플루오로-8-(1-헥시닐)-1,4-디히드로-4-옥소-3-퀴놀린카르복실산 0.5g(이론치의 85%)을 얻었다.
융점 : 118-121℃
[실시예 Z8]
[에틸 1-시클로프로일-6,7-디플루오로-1,4-디히드로-8-(3,3-디메틸부틸-1-일)-4-옥소-3-퀴놀린카르복실산염]
실시예 Z6과 유사한 방법으로, 1-트리부틸스타닐-3,3-디메틸-1브트-1-인으로부터 에틸 1-시클로프로필-6,7-디플루오로-1,4-디히드로-8-(3,3-디메틸부틴-1-일)-4-옥소-3-퀴놀린카르복실산염. 0.87g(이론치의 46%)을 얻었다. 융점:170-172℃
[실시예 Z9]
[1-시클로프로필-6,7-디플루오로-1,4-디히드로-8-(3,3-디메틸부틴-1-일)-4-옥소-2-퀴놀린카르복실산]
실시예 Z8의 에스테르 0.75g의 가수 분해로부터 실시예 Z7과 유사한 방법으로 1-시클로프로필-6,7-디플루오로-8-(3,3-디메틸부틴-1-일)-4-옥소-3-퀴놀린카르복실산 0.56g(이론치의 81%)을 얻었다. 융점:199-201℃
[실시예 Z10]
[에틸 1-(2,4-디플루오로페닐)-6,7-디플루오로-1,4-디히드로-8-(트리메틸실릴에티릴)-4-옥소-3-퀴놀린카르복실산염]
8-브로모-1-(2,4-디플루오로페닐)-6,7-디플루오로-1,4-디히드로-4-옥소-3-퀴놀린카르복실산염(실시예 Z20) 6.7g, 트리부틸스타닐-트리메틸실릴-아세틸렌 10.8g 및 테트라키스(트리페닐포스핀)-팔라듐(0) 0.87g을 질소 분위기 하에서 무수 톨루엔 50ml 중에서 24시간 동안 환류시켰다. 생성물을 -18℃에서 반응 혼합물로부터 재결정화시켰다. 에틸 1-(2,4-디플루오로페닐)-6,7-디플루오로-1,4-디히드로-8-(트리메틸실릴에티닐)-4-옥소-3-퀴놀린카르복실산염 4.8g(이론치의 69%)을 얻었다. 융점:173-174℃
[실시예 Z11]
[에틸 1-(2,4-디플루오로페닐)-8-에틸닐-6,7-디플루오로-1,4-디히드로-4-옥소-3-퀴놀린카르복실산염]
클로로포름 20ml 중의 에틸 1-(2,4-디플루오로페닐)-6,7-디플루오로-1,4-디히드로-8-(트리메틸실릴에티닐)-4-옥소-3-퀴놀린카르복실산염 4.6g의 용액을 실온에서 물 3ml, 클로로포름 25ml 및 디메틸포름아미드 50ml의 용매 혼합물 중의 불화 칼륨 2g의 용액에 적가하였다. 반응 혼합물을 대략 20℃에서 1시간 동안 교반하였다. 이어서 반응 혼합물을 추가의 클로로포름으로 처리하고, 물과 함께 진탕시켜 수회 추출하고, 유기 상을 건조시키고, 농축시켰다. 얻어진 잔류물을 메탄올로부터 재결정화하였다 에틸 1-(2,4-디플루오로페닐)-8-에티닐-6,7-디플루오로-1,4-디히드로-4-옥소-3-퀴놀린카르복실산염 3.4g을 얻었다(이론치의 87%). 융점:189℃
[실시예 Z12]
[1-(2,4-디플루오로페닐)-8-에티닐-6,7-디플루오로-1,4-디히드로-4-옥소-3-퀴놀린카르복실산]
에틸 1-(2,4-디플루오로페닐)-8-에티닐-6,7-디플루오로-1,4-디히드로-4-옥소 -3-퀴놀린카르복실산염 1.17g을 빙초산 9ml, 물 0.75ml 및 진한 황산 0.2ml의 혼합물 중에서 1시간 동안 환류시켰다. 실온에서 결정화된 고상물을 흡인 여과시켜 제거하고, 건조시켰다. 1-(2,4-디플루오로페닐)-8-에티닐-6,7-디플루오로-1,4-디히드로-4-옥소-3-퀴놀린카르복실산 0.98g을 얻었다(이론치의 90%). 융점:220℃(분해)
[실시예 Z13]
[에틸 1-시클로프로필-6,7-디플루오로-1,4-디히드로-4-옥소-8-(프로핀-1-일) -3-퀴놀린카르복실산염]
에틸 8-브로모-1-시클로프로필-6,7-디플루오로-1,4-디히드로-4-옥소-3-퀴놀린카르복실산염 7.5g, 1-트리부틸스타닐-프로프-1-인 9.1g 및 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) 1.16g을 질소 분위기 하에서 무수 톨루엔 80ml 중에서 8시간동안 환류시켰다. -18℃에서 결정화된 고상물을 흠인 여과시켜 제거하고, 건조시켰다. 에틸 1-시클로프로필-6,7-디플루오로-1,4-디히드로-4-옥소-8-(프로핀-1-일)-3-퀴놀린카르복실산염 2.05g을 얻었다(이론치의 31%).
융점 : 180-182℃
[실시예 Z14]
[1-시클로프로필-6,7-디플루오로-1,4-디히드로-4-옥소-8-(프로핀-1-일)-3-퀴놀린카르복실산]
에틸 1-시클로프로필-6,7-디플루오로-1,4-디히드로-4-옥소-8-(프로핀-1-일)-3-퀴놀린카르복실산염 1.4g을 빙초산 20ml, 물 1.5ml 및 진한 황산 0.5ml의 혼합물 중에서 1시간 동안 환류시켰다. 혼합물을 대략 물 10ml로 처리하고, 이어서 침전된 고상물을 단리시키고, 건조시켰다. 이와 같은 방법으로, 1-시클로프로필-6,7-디플루오로-1,4-디히드로-4-옥소-8-(프로핀-1-일)-3-퀴놀린카르복실산 1.05g을 얻었다(이론치의 82%)
융점 : 212-213℃
[실시예 Z15]
[에틸 1-에틸-6,7-디플루오로-1,4-디히드로-8-(트리메틸실릴-에티닐)-4-옥소 -3-퀴놀린카르복실산염]
에틸 8-브로모-1-에틸-6,7-디플루오로-1,4-디히드로-4-옥소-3-퀴놀린카르복실산염 5.4g(실시예 Z22), 트리부틸스타닐-트리메틸실릴-아세틸렌 10.8g 및 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) 0.87g을 질소 분위기 하에서 무수 톨루엔 50ml 중에서 24시간 동안 환류시켰다. 반응 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 헥산 100ml와 함께 교반하고, 생성된 고상물을 흡인 여과시켜 제거하고, 건조시켰다.
에틸 1-에틸-6,7-디플루오로-1,4-디히드로-8-(트리메틸실릴-에티닐)-4-옥소-3-퀴놀린카르복실산염 4.53g을 얻었다(이론치의 80%)
융점:151-152℃
[실시예 Z16]
[에틸 1-시클로프로필-6,7-디플루오로-1,4-디히드로-8-(트리메틸실릴-에티닐) -4-옥소-3-퀴놀린카르복실산염]
에틸 8-클로로-1-시클로프로필-6,7-디플루오로-1,4-디히드로-4-옥소-3-퀴놀린카르복실산염 1.64g, 트리부틸스타닐-트리메틸실릴-아세틸렌 3g 및 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) 0.29g을 질소 분위기 하에서 무수 톨루엔 20ml 중에서 42시간 동안 환류시켰다. 반응 혼합물을 대략 -18℃로 냉각시키고, 여과시켰다. 필터 잔류물을 건조시킨 후에, 에틸 1-시클로프로필-6,7-디플루오로-1,4-디히드로-8-(트리메틸실릴-에티닐)-4-옥소-3-퀴놀린카르복실산염 0.74g을 얻었다(이론치의 35%).
[실시예 Z17]
[에틸 1-시클로프로필-6,7-디플루오로-1,4-디히드로-8-(3-메틸-부트-3-엔-1-이닐)-4-옥소-3-퀴놀린카르복실산염]
에틸 8-브로모-1-시클로프로필-6,7-디플루오로-1,4-디히드로-4-옥소-3-퀴놀린카르복실산염 1.86g, 1-트리부틸스타닐-3-메틸-부트-3-엔-1-인 2.8g 및 테트라키스(트리페닐포스핀)파라듐(0) 0.29g을 질소 분위기 하에서 무수 톨루엔 20ml중에서 6시간 동안 환류시켰다. 반응 혼합물을 헥산과 교반하였다. 흡인 여과 및 건조 후에, 고온 조건 하에서 여과시키고, 농축하고, 잔류물을 헥산과 교반하였다. 흡인 여과 및 건조 후에, 에틸 1-시클로프로필-6,7-디플루오로-1,4-디히드로-8-(3-메틸-부트-3-엔-1-이닐)-4-옥소-3-퀴놀린카르복실산염 1.43g을 얻었다(이론치의 80%).
융점:169-171℃
[실시예 Z18]
[1-시클로프로필-6,7-디플루오로-1,4-디히드로-8-(3-메틸-부트-3-엔-1-이닐)-4옥소-3-퀴놀린카르복실산]
에틸 1-시클로프로필-6,7-디플루오로-1,4-디히드로-8-(3-메틸-부트-3-엔-1-이닐)-4-옥소-3-퀴놀린카르복실산염 0.715g을 빙초산 10ml, 물 0.5ml 및 진한 황산 0.2ml의 혼합물 중에서 1.5시간 동안 환류시켰다. 반응 혼합물을 물 100ml에 부었다. 침전된 고상물을 흡인 여과시켜 제거하고, 물로 세척하고, 건조시켰다. 1-시클로프로필-6,7-디플루오로-1,4-디히드로-8-(3-메틸-부트-3-엔-1-이닐)-4-옥소-퀴놀린카르복실산 0.53g을 얻었다(이론치의 80%).
융점:204-206℃
[실시예 Z19]
[에틸 2-(3-브로모-2,4,5-트리플루오로-벤조일)-3-(2,4-디플루오로페닐아미노)-아크릴레이트]
에탄올 180ml 중의 에틸 2-(3-브로모-2,4,5-트리플루오로-벤조일)-3-에톡시-아크릴레이트 40g(0.1 몰)을 빙냉하면서 2,4-디플루오로-아닐린 14.5g(0.11몰)으로 처리하였다. 혼합물을 10℃에서 철야 방치하고 침전된 고상물을 흡인 여과시켜 제거하고, 냉 에탄올로 세척하고, 진공 건조하였다.
수율:38g(이론치의 81%)
융점:102-103℃(분해)(이소프로판올)
[실시예 Z20]
[에틸 8-브로모-1-(2,4-디플루오로페닐)-6,7-디플루오로-1,4-디히드로-4-옥소-3-퀴놀린카르복실산염]
디메틸포름아미드 200ml 중의 에틸 2-(3-브로모-2,4,5-트리플루오로-벤조일) -3-(2,4-디플루오로페닐아미노)-아크릴레이트 38g(82 밀리몰)을 불화 나트륨 7.6g으로 처리하고, 혼합물을 2시간 동안 환류시켰다. 혼합물을 빙냉수에 붓고, 침전물을 흡인 여과시켜 제거하고, 물로 철저히 세척하고 80℃에서 재순환 건조 캐비넷에서 건조시켰다.
수율:34.7g(이론치의 95%)
융점:208-210℃(분해)(글리콜 모노메틸 에테르)
이 에스테르의 산 가수 분해로부터 융점 210-221℃의 8-브로모-1-(2,4-디플루오로페닐)-6,7-디플루오로-1,4-디히드로-4-옥소-3-퀴놀린카르복실산을 얻었다(분해).
[실시예 Z21]
[에틸 2-(3-브로모-2,4,5-트리플루오로-벤조일)-3-에틸아미노-아크릴레이트]
에탄올 40ml 중의 에틸 2-(3-브로모-2,4,5-트리플루오로-벤조일)-3-에톡시-아크릴레이트 20g(0.05몰)을 빙냉하면서 50% 농도의 에틸아민 수용액 5.5g으로 처리하였다. 혼합물을 10℃에서 철야 방치하고, 현탁액을 물 200ml로 처리하고, 침전된 고상물을 흡인 여과시켜 제거하고, 물로 세척하고, 60℃에서 진공 건조시켰다.
수율:17.3g(이론치의 91%)
융점:101-102(분해)(이소프로판올)
[실시예 Z22]
[에틸 8-브로모-1-에틸-6,7-디플루오로-1,4-디히드로-4-옥소-3-퀴놀린카르복실산염]
에틸 2-(3-브로모-2,4,5-트리플루오로-벤조일)-3-에틸아미노아크릴레이트 16g(42 밀리몰)을 실시예 Z20과 동일한 방법으로 반응시켰다.
수율:14.6g(이론치의 96%)
융점:172-173℃(분해)(글리콜 모노메틸 에테르)
이 에스테르의 산 가수 분해로부터 융점 215-217℃의 8-브로모-1-에틸-6,7-디플루오로-1,4-디히드로-4-옥소-3-퀴놀린카르복실산을 얻었다(분해),
[실시예 Z23]
[4-메틸아미노-1,3,3a,4,7,7a-헥사히드로이소인돌]
[방법 I:]
무수 테트라히드로푸란 30ml 중의 N-트리메틸실릴말레이미드[J. Org. Chem. 40, 24(1975)] 10.1g(60 밀리몰)을 반응 용기에 도입하고, 무수 테트라히드로푸란 30ml에 용해된 70% 농도 1-(tert.-부틸옥시-카르보닐아미노)-1,3-부타디엔[J. Org. Chem. 43, 2164(1978)] 14.4g(60 밀리몰)을 적가하였다. 발열 반응물이 침전될 때, 혼합물을 추가로 1시간 동안 환류시켰다.
무수 테트라히드로푸란 200ml 중의 수소화 리튬 알루미늄 7.6g(0.2 몰)을 반응 용기에 도입하고, 이어서 냉각된 반응 혼합물을 질소 하에서 적가하였다. 이어서 혼합물을 14시간 동안 환류시켰다. 이어서 냉각된 반응 혼합물에 테트라히드로푸란 23ml 중의 물 7.6g, 10% 농도 수산화나트륨 용액 7.6g 및 물 22.8g을 계속하여 적가하였다. 염을 여과시켜 제거하고 여액을 진공 중에서 농축시켰다. 잔류물(10.3g)을 87℃/0.8 밀리바아에서 증류시켰다.
증류액을 무수 펜탄 80ml에 용해시키고, 혼합물을 여과시키고 여과액을 -70℃까지 냉각시켜 생성물을 결정화하였다.
수율:3.3g, 융점:72-82℃
등몰양의 2N 염산으로 처리하여 융점이 265-268℃인 4-메틸아미노-1,3,3a,4,7,7a-헥사히드로-이소인돌-디히드로클로하이드를 얻었다(메탄올).
[방법 II:]
[a) 4-(tert-부틸옥시카르보닐아미노)-1,3-디옥소-1,3,3a,4,7,7a-헥사히드로이소인돌]
무수 테트라히드로푸란 200ml에 용해된 말레이미드 48.0g(0.5 몰)을 반응용기에 도입하고, 무수 테트라히드로푸란 500ml에 용해된 약 70% 농도의 1-(tert.-부틸옥시카르보닐아미노)-1,3-부타디엔 120g(0.5 몰)을 20 내지 30℃에서 온도를 유지시키면서 적가하였다. 이어서 혼합물을 실온에서 계속하여 철야 교반하였다. 이어서 혼합물을 농축시키고, 에틸 아세테이트로부터 생성물을 재결정화시켰다. 177 내지 182℃의 융점을 갖는 생성물 57g을 얻었다. 추가로 158 내지 160℃의 융점을 갖는 생성물 13g을 모액으로부터 얻었다.
[b) 4-메틸아미노-1,3,3a,4,7,7a-헥사히드로이소인돌]
질소 분위기 하에서, 수소화 리튬 알루미늄 27.1g(0.71 몰)을 무수 테트라히드로푸란 300ml 중에 도입하고, 무수 테트라히드로푸란 570ml 중의 4-(tert.-부틸옥시카르보닐아미노)-1,3,-디옥소-1,3,3a,4,7,7a-헥사히드로이소인돌 57g(0.21 몰)을 적가하였다. 이어서 혼합물을 철야 환류시켰다. 테트라히드로푸란 82ml 중의 물 27.1g, 10% 농도의 수산화나트륨 용액 27.1g 및 물 81.3g을 냉회분식으로 적가하였다. 염을 흡인 여과시켜 제거하고, 테트라히드로푸란으로 세척하고, 여액을 진공 중에서 농축시켰다. 잔류물을 고 진공 하에서 증류시켰다. 수율:19.1g
[실시예 Z24]
[4-아미노-1,3,3a,4,7,7a-헥사히드로-이소인돌]
4-tert.-부틸옥시카르보닐아미노-1,3-디옥소-1,3,3a,4,7,7a-헥사히드로-이소인돌(실시예 Z23, 방법 II) 13.3g(50 밀리몰)을 실온에서 트리플루오로아세트산 166ml 중에서 철야 교반하였다. 이어서 트리플루오로아세트산을 10밀리바아하에서 증류시켜 제거하고, 잔류물을 50℃ 고 진공 하에서 잔류산으로부터 제거하였다. 이어서 잔류물을 무수 테트라히드로푸란에 용해시키고, 진공 농축시켰다. 잔류물을 무수 테트라히드로푸란 100ml에 용해시키고, 질소 분위기 하에서 혼합물을 무수테트라히드로푸란 300ml 중의 수소화 리튬 알루미늄 11.3g(0.3 몰)의 용액에 적가하였다. 이어서 혼합물을 16시간 동안 환류시켰다. 테트라히드로푸란 34ml 중의 물 11.3g, 10% 농도 수산화나트륨 용액 11.3ml 및 물 34ml를 냉 혼합물에 계속하여 적가하였다. 침전물을 흡인 여과시켜 제거하고, 테트라히드로푸란으로 세척하였다. 여액을 농축시키고 잔류물을 증류시켰다.
수율:2.2g, 함량:92%(기체 크로마토그래피에 의해 결정)
비점:70℃/0.2 밀리바아
[실시예 Z25]
[7-메틸-4-메틸아미노-1,3,3a,4,7,7a-헥사히드로-이소인돌]
실시예 Z23, 방법 I와 유사한 방법으로, 1-(tert.-부틸옥시카르보닐아미노)-1,3-펜타디엔 21.9g(0.12 몰)을 N-트리메틸실릴말레이미드 20.3g(0.12 몰)과 반응시키고, 이어서 생성물을 수소화 리튬 알루미늄 15.2g(0.4 몰)로 환원시켰다. 테트라히드로푸란으로서 조생성물을 재결정화하였다.
수율:6.2g, 융점:106-108℃.
[실시예 Z26]
[1-시클로프로필-6,7-디플루오로-1,4-디히드로-8-(3-메톡시프로핀-1-일)-4-옥소-3-퀴놀린카르복실산]
A) 무수 톨루엔 20ml 중의 에틸 8-브로모-1-시클로프로필-6,7-디플루오로-1,4-디히드로-4-옥소-3-퀴놀린카르복실산염 1.86g(5 밀리몰)을 1-트리부티닐-스타닐-3-메톡시-프로핀 2.5g(7 밀리몰) 및 테트라키스(트리페닐포스핀)-팔라듐(0) 0.29g(5 몰%에 해당)으로 처리하고, 혼합물을 질소 분위기 하에서 4시간 동안 환류시켰다. 반응 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 헥산과 함께 교반하고, 고상물을 흡인 여과시켜 제거하고, 약간의 실리카겔 상에서 크로마토그래피하여 정제하였다.
수율:에틸 1-시클로프로필-6,7-디플루오로-1,4-디히드로-8-(3-메톡시-프로핀 -1-일)-4-옥소-3-퀴놀린카르복실산염 0.74g(이론치의 41%) 융점:144-146℃
B) 단계 A의 생성물 0.36g(1 밀리몰)을 빙초산 3ml, 물 0.2ml 및 진한황산 0.05ml의 혼합물 중에서 1시간 동안 환류시켰다. 혼합물을 물에 붓고, 침전물을 흡인 여과시켜 제거하고, 에탄올로부터 재결정화하였다.
수율:1-시클로프로필-6,7-디플루오로-1,4-디히드로-8-(3-메톡시-프로핀-1-일)-4-옥소-3-퀴놀린카르복실산 153mg(이론치의 46%)
융점:170-172℃
[활성 화합물의 제조]
[실시예 1]
A) 아세토니트릴 60 ml 및 디메틸포름아미드 30ml의 혼합물 중의 1-시클로프로필-8-에티닐-6,7-디플루오로-1,4-디히드로-4-옥소-3-퀴놀린카르복실산 2.32g(8 밀리몰)을 1,4-디아자비시클로[2.2.2]옥탄 0.92g(8 밀리몰) 및 N-메틸피페라진 1.2g(12 밀리몰)과 함께 1시간 동안 환류시켰다. 현탁액을 농축하고, 잔류물을 아세토니트릴과 함께 교반하고, 비용해된 결정체를 흡인 여과시켜 제거하고 건조시켰다.
수율:1-시클로프로필-8-에티닐-6-플루오로-1,4-디히드로-7-(4-메틸-1-피페라지지닐)-4-옥소-3-퀴놀린카르복실산 1.83g(이론치의 62%)
융점:228-230℃(분해)
B) 유사한 방법으로, 2-메틸피페라진과 반응시켜 1-시클로프로필-8-에티닐-6-플루오로-1,4-디히드로-7-(3-메틸-1-피페라지닐)-4-옥소-3-퀴놀린 카르복실산을 얻었다.
질량 스펙트럼 : m/e 369(M+), 325(M+-CO2), 300, 293, 269, 243, 44(CO2)
실시예 Zl4, Z17 및 Z9의 생성물을 사용하여, 하기 화합물을 실시예 1과 유사한 방법으로 제조하였다.
[실시예 2]
(R=CH3):1-시클로프로필-6-플루오로-1,4-디히드로-7-(4-메틸-1-피페라지닐)-4-옥소-8-(프로핀-1-일)-3-퀴놀린카르복실산
융점:246-249℃(분해)
[실시예 3]
(R=CH2CH2CH2CH3):1-시클로프로필-6-플루오로-8-(헥신-1-일)-1,4디히드로-7-(4-메틸-1-피페라지닐)-4-옥소-3-퀴놀린카르복실산
융점:206-208℃(분해)
[실시예 4]
(R=C(CH3)3):1-시클로프로필-8-(3,3-디메틸부틴-1-일)-6-플루오로-1,4-디히드로-7-(4-메틸-1-피페라지닐)-4-옥소-3-퀴놀린카르복실산
융점:234-237℃(분해)
[실시예 5]
실시예 1과 유사한 방법으로, 시스-2,8-디아자비시클로[4.3.0]노난과의 반응을 수행하여 융점 225-227℃(분해)의 1-시클로프로필-7-(시스-2,8-디아자비시클로 [4.3.0]논-8-일)-8-에티닐-6-플루오로-1,4-디히드로-4-옥소-3-퀴놀린카르복실산을 얻었다.
[실시예 6]
아세토니트릴 120ml 및 디메틸포름아미드 60ml의 혼합물 중의 1-시클로프로필-8-에티닐-6,7-디히드로-1,4-디히드로-4-옥소-3-퀴놀린카르복실산 3.2g(12밀리몰)을 1,4-디아자비시클로[2.2.2]옥탄 1.56g(14 밀리몰) 및 3-(2,2-디메틸프로필리덴아미노)피롤리딘 2.75g(18 밀리몰)과 함께 1시간 동안 환류시켰다. 용액을 농축하고, 잔류물을 물(pH 7) 약 100ml와 함께 교반하고, 침전물을 흡인 여과시켜 제거하고, 물로 세척하고, 이어서 50ml의 물에 현탁시켜 보호기를 완전히 제거하고, 혼합물을 1시간 동안 초음파 욕에서 처리하였다. 이어서 고상물을 흡인 여과시켜 제거하고 물로 세척하고 80℃에서 진공 건조시켰다.
수율:7-(3-아미노-1-피롤리디닐)-1-시클로프로필-8-에티닐-6-플루오로-1,4-디히드로-4-옥소-3-퀴놀린카르복실산 수산화염 3.8g(이론치의 82%)
융점:193-196℃(분해)
[실시예 7]
A) 실시예 1과 유사한 방법으로, 3-tert.-부톡시카르보닐아미노-3-메틸-피롤리딘과의 반응을 수행하여 융점 244-246℃(분해)의 7-(3-tert.-부톡시카르보닐아미노-3-메틸-1-피롤리디닐)-1-시클로-프로필-8-에티닐-6-플루오로-1,4-디히드로-4-옥소-3-퀴놀린카르복실산을 얻었다.
B) 단계 A의 생성물 500mg을 빙냉하면서 트리플루오로아세트산 5ml에 용해시키고, 용액을 진공 농축시키고, 잔류물을 대략 1ml 분획의 에탄올로 3회 교반시켜 결정화시키고, 염을 흡인 여과시켜 제거하고, 에탄올로 세척하고, 건조하였다
.수율:7-(3-아미노-3-메틸-1-피롤리디닐)-1-시클로프로필-8-에티닐-6-플루오로-1,4-디히드로-4-옥소-3-퀴놀린카르복실산 트리플루오로아세테이트 270mg(이론치의 52%)
융점:242-244℃(분해)
[실시예 8]
실시예 1과 유사한 방법으로, 2-옥사-5,8-디아자비시클로[4.3.0]노난과의 반응을 수행하여 융점 290℃(분해; 소결은 대략 170℃에서 시작됨) 1-시클로프로필-8-에티닐-6-플루오로-1,4-디히드로-7-(2-옥사-5,8-디아자비시클로[4.3.0]논-8-일)-4-옥소-퀴놀린카르복실산을 얻었다.
[실시예 9]
실시예 1과 유사한 방법으로, 2-옥사-5,8-디아자비시클로[4.3.0]노난을 실시예 Z14의 생성물과 반응시켜 융점 241-242℃(분해)의 1-시클로프로필-6-플루오로-1,4-디히드로-7-(2-옥사-5,8-디아자비시클로[4.3.0]논-8-일)-4-옥소-8-(프로핀-1-일)-3-퀴놀린카르복실산을 얻었다.
[실시예 10]
A) 아세토니트릴 6ml 및 디메틸포름아미드 3ml의 혼합물 중의 실시예 Z14의 생성물 303mg(1 밀리몰)을 3-tert.-부톡시카르보닐아미노-3-메틸-피롤리딘 240mg 및 1,4-디아자비시클로[2.2.2]옥탄 134mg(1.2 밀리몰)으로 처리하고, 혼합물을 2시간 동안 환류시켰다. 혼합물을 진공 농축하고, 잔류물을 물 30ml와 함께 교반하고, 혼합물을 80℃에서 진공 건조시켰다.
수율:7-(3-teer.-부톡시카르보닐아미노-3-메틸-1-피롤리디닐)-1-시클로프로필-6-플루오로-1,4-디히드로-4-옥소-8-(프로핀-1-일)-3-퀴놀린카르복실산 420mg(이론치의 87%)
융점:195-196℃(분해)
B) 단계 A의 생성물 180mg을 0℃에서 트리플루오로아세트산 1.6ml에 용해시키고, 1.25 시간 경과 후에, 용액을 농축시켰다. 잔류물을 크로마토그래피(실리카겔, 디클로로메탄/메탄올/17% 농도 암모니아 수용액=30:8:1)에 의해 정제하였다. 융점 209-210℃의 7-(3-아미노-3-메틸-1-피로리디닐)-1-시클로프로필-6-플루오로-1,4-디히드로-4-옥소-8-(프로핀-1-일)-3-퀴놀린카르복실산 10mg을 단리시켰다(분해).
질량 스펙트럼 : m/e 383(M+), 309, 298, 267(100%), 133, 70
[실시예 11]
실시예 1과 유사한 방법으로, 실시예 Z12의 생성물을 N-메틸피페라진과 반응시켜 융점 193-195℃(분해)의 8-에티닐-6-플루오로-1-(2,4-디플루오로페닐)-1,4-디히드로-7-(4-메틸-1-피페라지닐)-4-옥소-3-퀴놀린카르복실산을 얻었다.
[실시예 12]
실시예 1과 유사한 방법으로, 3-메틸-3,8-디아자비시클로[4.3.0]노난과의 반응을 수행하고, 조생성물로서 얻어진 1-시클로프로필-8-에티닐-6-플루오로-1,4-디히드로-7-(3-메틸-3,8-디아자비시클로[4.3.0]논-8-일)-4-옥소-3-퀴놀린카르복실산을 크로마토그래피(실리카겔; 디클로로메탄/메탄/20% 암모니아 수용액 2:4:1)에 의해 정제하였다.
[실시예 13]
실시예 1과 유사한 방법으로, 3-메틸-3,7-디아자비시클로[3.3.0]옥탄과의 반응을 수행하여 융점 212-216℃(분해)의 1-시클로프로필-8-에티닐-6-플루오로-1,4-디히드로-7-(7-메틸-3,7-디아자비시클로[3.3.0]옥트-3-일)-4-옥소-3-퀴놀린카르복실산을 얻었다.
[실시예 14]
실시예 1과 유사한 방법으로, 4-메틸아미노-1,3,3a,4,7,7a-헥사히드로이소인돌과의 반응을 수행하여 융점 128-133℃(분해)의 1-시클로프로필-8-에티닐-6-플루오로-1,4-디히드로-7-(4-메틸아미노-1,3,3a,4,7,7a-헥사히드로이소인돌-2-일)-4-옥소-3-퀴놀린카르복실산을 얻었다.
[실시예 15]
실시예 Z18의 생성물 164mg(0.5 밀리몰)을 1-메틸피페라진과 실시예 1과 유사한 방법으로 반응시켜 융점 195-197℃(분해)(글리콜 모노메틸 에테르로부터 재결정화된)의 1-시클로프로필-6-플루오로-1,4-디히드로-8-(3-메틸-부트-3-엔-1-이닐)-7-(4-메틸-1-피페라지닐)-4-옥소-3-퀴놀린카르복실산을 얻었다.
[실시예 16]
실시예 15과 유사한 방법으로, 2,8-디아자비시클로[4.3.0]노난과의 반응을 수행하여 융점 201-202℃(분해)의 1-시클로프로필-7-(2,8-디아자비시클로[4.3.0] 논-8-일)-6-플루오로-1,4-디히드로-8-(3-메틸-부트-3-엔-1-이닐)-4-옥소-3-퀴놀린카르복실산을 얻었다.
[실시예 17]
실시예 15와 유사한 방법으로,
A. 1,4-디아자비시클로[3.2.1] 옥탄
B. 3-히드록시피롤리딘
C. 2-메틸피페라진
과의 반응을 수행하여
A.1-시클로프로필-7-(1,4-디아자비시클로[3.2.1]옥트-4-일)-6-플루오로-1,4-디히드로-8-(3-메틸-부트-3-엔-1-이닐)-4-옥소-3-퀴놀린카르복실산
B. 1-시클로프로필-6-플루오로-1,4-디히드로-7-(3-히드록시-1-피롤리디닐)-8-(3-메틸-부트-3-엔-1-이닐)-4-옥소-3-퀴놀린카르복실산 융점:190-198℃(분해)
C. 1-시클로프로필-6-플루오로-1,4-디히드로-8-(3-메틸-부트-3-엔-1-이닐)-7-(3-메틸-1-피페라지닐)-4-옥소-3-퀴놀린카르복실산
[실시예 18]
실시예 1의 생성물 100mg을 1N 염산 40ml에 용해시키고, 용액을 30℃에서 2시간 동안 교반하였다. 이것은 농축된 현탁액을 제공하였다. 잔류물을 약간의 이소프로판올과 교반시키고, 침전물을 흡인 여과시켜 제거하고, 이소프로판올로 세척하고, 90℃에서 진공 건조시켰다.
수율:8-(1-클로로비닐)-1-시클로프로필-6-플루오로-1,4-디히드로-7-(4-메틸-1-피페라지닐)-4-옥소-3-퀴놀린카르복실산 염산염 0.1g(이론치의 83% )
융점:251-252℃(분해)
[실시예 19]
A) 4N 염산 58ml 중의 실시예 2의 생성물 100mg을 60℃에서 5시간 동안 가열하였다. 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 디에틸 에테르와 함께 교반시키고, 70℃에서 진공 건조시켰다.
수율:시스-트란스-8-(1-클로로-1-프로페닐)-1-시클로프로필-6-플루오로-1,4-디히드로-7-(4-메틸-1-피페라지닐)-4-옥소-3-퀴놀린카르복실산 염산염 90mg
융점:236-237℃(분해)
질량 스펙트럼 : m/e 419(M+), 71.58(100%), 43.36
B) 유사한 방법으로, 시스-트란스-8-(1-클로로-1-헥세닐)-1-시클로프로필-6-플루오로-1,4-디히드로-7-(4-메틸-1-피페라지닐)-4-옥소-3-퀴놀린카르복실산 염산염이 실시예 3의 생성물에 의해 형성되었다.
질량 스펙트럼 : m/e 416(M+), 425(M-HCl), 71.58(100%), 43.36
[실시예 20]
실시예 10A의 생성물 370mg을 절반 농축시킨 염산 9ml에 용해시키고, 용액을 고 진공 하에서 농축하였다.
수율:시스-트란스-7-(3-아미노-3-메틸-1-피롤리디닐)-8-(1-클로로-1-프로페닐)-1-시클로프로필-6-플루오로-1,4-디히드로-4-옥소-3-퀴놀린카르복실산 염산염 340mg
[실시예 21]
2.5N 염산 4.5ml 중의 실시예 11의 생성물 10mg을 60℃에서 1시간 동안 가열하였다. 혼합물을 농축시키고, 잔류물로서 8-(1-클로로비닐)-6-플루오로-1-(2,4-디플루오로페닐)-1,4-디히드로-7-(4-메틸-1-피페라지닐)-4-옥소-3-퀴놀린카르복실산 염산염을 얻었다.
질량 스펙트럼 : m/e 477(M+), 422(M+-Cl); 36(100%, HCl)
[실시예 22]
아세토니트릴 20ml 및 디메틸포름아미드 10ml의 혼합물 중의 실시예 Z2의 생성물 291mg(1 밀리몰)을 1,4-디아자비시클로[2.2.2]옥탄 240mg(2.2 밀리몰)및 3-(2,2-디메틸프로필리덴아미노)-피롤리딘 360mg(2.3 밀리몰)으로 처리하고, 혼합물을 32시간 동안 환류시켰다. 혼합물을 농축시키고, 짙은 유상 잔류물을 물 10ml와 함께 교반시키고, 침전된 고상물(103 mg)을 흡인 여과시켜 제거하고, 크로마토그래피(실리카겔, 디클로로메탄/메탄올/17% 암모니아 수용액 30:8:1)에 의해 정제하였다.
수율:7-(3-아미노-1-피롤리디닐)-1-시클로프로필-6-플루오로-1,4-디히드로-4-옥소-8-비닐-3-퀴놀린카르복실산 58mg(이론치의 16%)
융점:179-182℃(분해)
CI 질량 스펙트럼 : m/e 358([M+H]+), 340([M+H-H2O]+)
[실시예 23]
아세토니트릴 10ml 및 디메틸포름아미드 5ml의 혼합물 중의 실시예 Z2의 생성물 145mg(0.5 밀리몰)을 1,4-디아자비시클로[2.2,2]옥탄 60mg(0.54 밀리몰) 및 시스-2,8-디아자비시클로-[4.3.0]노난 140mg(1.1 밀리몰)으로 처리하고, 혼합물을 4시간 동안 환류시켰다. 용액을 농축시키고, 농축액을 대략 물 5ml와 함께 교반시키고, 혼합물을 희석 염산을 사용하여 pH 7로 조정하였다. 침전물을 흡인 여과시켜 제거하고, 물로 세척하고, 90℃에서 진공 건조시켰다.
수율:1-시클로프로필-7-(시스-2,8-디아자비시클로[4.3.0]논-8-일)-6-플루오로-1,4-디히드로-4-옥소-8-비닐-3-퀴놀린카르복실산 120mg(이론치의 61%)
융점:205-207℃(분해)
[실시예24]
실시예 1과 동일한 방법으로, 실시예 Z26의 생성물과의 반응을 수행하여 융점 187-189℃의 1-시클로프로필-6-플루오로-1,4-디히드로-7-(4-메틸-1-피페라지닐) -8-(3-메톡시-프로핀-1-일)-4-옥소-3-퀴놀린카르복실산을 얻었다.
[실시예 25]
실시예 1과 동일한 방법으로, 3,7-디아자비시클로[3.3.0]옥탄과의 반응을 수행하고, 반응 생성물을 용리제로서 디클로로메탄/메탄올/17% 농도 암모니아(30:8.1)를 사용하여 실리카겔 상에서 크로마토그래피하고, 1-시클로프로필-7-(3,7-디아자비시클로[3.3.0]옥트-3-일)-8-에티닐-6-플루오로-1,4-디히드로-4-옥소-3-퀴놀린카르복실산을 “고상화 발포체”로서 얻었다.

Claims (15)

  1. 하기 일반식(Ⅰ)의 퀴놀론카르복실산 유도체 및 그의 제약상 허용 가능한 수화물 및 제약상 허용 가능한 염.
    R1은 C1-C2-알킬, C3-C5-시클로알킬, 비닐, 아미노, 1 내지 2개의 탄소 원자를 갖는 모노알킬아미노, 2 내지 4개의 탄소 원자를 갖는 디알킬아미노, 또는 할로겐에 의해 일치환 또는 이치환될 수 있는 페닐을 나타내고, R2는 수소, 또는 1 내지 3개의 탄소 원자를 갖는 알킬을 나타내고, X1은 수소, 아미노 또는 메틸을 나타내고, X2는또는 -C≡C-R5(여기서, R3는 수소, C1-C2-알킬, 또는 메톡시 또는 메톡시메틸을 나타내고, R4는 수소를 나타내고, R5는 수소, C1-C4-알킬, C2-C3-알케닐, 메톡시 또는 트리메틸실릴을 나타냄)를 나타내고, Y는
    (여기서, R6는 수소, 직쇄 또는 분지쇄 C1-C3-알킬 또는 1 내지 4개의 탄소 원자를 갖는 옥소알킬을 나타내고, R7은 수소, 메틸 또는 페닐을 나타내고, R8는 수소 또는 메틸을 나타내고, R9은 수소 또는 메틸을 나타내고, R11은 수소, 메틸 또는 -CH2-NH2를 나타내고, R12는 수소, 메틸, 아미노, 메틸아미노, 디메틸아미노, 아미노메틸, 메틸아미노메틸 또는 에틸아미노메틸을 나타내고, R13은 수소, 히드록실, 메톡시, 불소, 메틸 또는 히드록시메틸을 나타내고, R15은 수소 또는 메틸을 나타내고, R16은 수소 또는 메틸을 나타내고, R17은 수소 또는 메틸을 나타내고, R18은또는을 나타내고, R19은 수소, 메틸 또는 에틸을 나타내고, R20은(R21은 수소 또는 메틸임)을 나타내고, A는 CH2, O 또는 직접 결합을 나타내고, n은 1 또는 2를 나타냄)을 나타낸다.
  2. 하기 일반식(Ⅱ)의 퀴놀론카르복실산 유도체.
    식 중에서, R1, R2, X1및 X2는 제2항에서 정의한 바와 같고, X3는 할로겐, 특히 분소 또는 염소를 나타낸다.
  3. 하기 일반식(Ⅱ)의 화합물을 하기 일반식(Ⅲ)의 화합물과 반응시키는 것을 특징으로 하는, 제1항에 따른 퀴놀론카르복실산 유도체의 제조 방법.
    여기서, R1, R2, X1, X2및 Y는 제2항에서 정의한 바와 같고, X3는 할로겐, 특히 불소 또는 염소를 나타낸다.
  4. 제1항에 있어서, 8-브로모-1-(2,4-디플루오로페닐)-6,7-디플루오로-1,4-디히드로-4-옥소-3-퀴놀린카르복실산 및 그의 제약상 허용 가능한 수화물 및 제약상 허용 가능한 염.
  5. 제1항에 있어서, 8-브로모-1-에틸-6,7-디플루오로-1,4-디히드로-4-옥소-3-퀴놀린카르복실산 및 그의 제약상 허용 가능한 수화물 및 제약상 허용 가능한 염.
  6. 제1항에 있어서, 1-시클로프로필-8-에티닐-6-플루오로-1,4-디히드로-7-(4-메틸-1-피페라지닐)-4-옥소-3-퀴놀린카르복실산 및 그의 제약상 허용 가능한 수화물 및 제약상 허용 가능한 염.
  7. 제1항에 있어서, 1-시클로프로필-7-(시스-2,8-디아자비시클로[4.3.0]논-8-일)-8-에티닐-6-플루오로-1,4-디히드로-4-옥소-3-퀴놀린카르복실산 및 그의 제약상 허용 가능한 수화물 및 제약상 허용 가능한 염.
  8. 제1항에 있어서, 7-(3-아미노-1-피롤리디닐)-1-시클로프로필-8-에티닐-6-플루오로-1,4-디히드로-4-옥소-3-퀴놀린카르복실산 및 그의 제약상 허용 가능한 수화물 및 제약상 허용 가능한 염.
  9. 제1항에 있어서, 7-(3-아미노-3-메틸-1-피롤리디닐)-1-시클로프로필-8-에티닐-6-플루오로-1,4-디히드로-4-옥소-3-퀴놀린카르복실산 트리플루오로아세트산염.
  10. 제1항에 있어서, 1-시클로프로필-6-플루오로-1,4-디히드로-8-(3-메틸-부트-3-엔-1-이닐)-7-(4-메틸-1-피페라지닐)-4-옥소-3-퀴놀린카르복실산 및 그의 제약상 허용 가능한 수화물 및 제약상 허용 가능한 염.
  11. 제1항에 있어서, 1-시클로프로필-8-에티닐-6-플루오로-1,4-디히드로-7-(2-옥사-5,8-디아자비시클로[4.3.0]논-8-일)-4-옥소-3-퀴놀린카르복실산 및 그의 제약상 허용 가능한 수화물 및 제약상 허용 가능한 염.
  12. 제1항에 있어서, 1-시클로프로필-8-에티닐-6-플루오로-1,4-디히드로-7-(7-메틸-3,7-디아자비시클로[3.3.0]옥트-3-일)-4-옥소-3-퀴놀린카르복실산 및 그의 제약상 허용 가능한 수화물 및 제약상 허용 가능한 염.
  13. 제1항에 있어서, 1-시클로프로필-8-에티닐-6-플루오로-1,4-디히드로-7-(4-메틸아미노-1,3,3a,4,7,7a-헥사히드로이소인돌-2-일)-4-옥소-3-퀴놀린카르복실산 및 그의 제약상 허용 가능한 수화물 및 제약상 허용 가능한 염.
  14. 제1항에 있어서, 1-시클로프로필-7-(시스-2,8-디아자비시클로[4.3.0]논-8-일)-6-플루오로-1,4-디히드로-4-옥소-8-비닐-3-퀴놀린카르복실산 및 그의 제약상 허용 가능한 수화물 및 제약상 허용 가능한 염.
  15. 제3항에 있어서, 반응을 산 포획제의 존재 하에서 수행하는 것을 특징으로 하는 제1항에 따른 퀴놀론카르복실산 유도체의 제조 방법.
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