HU222348B1

HU222348B1 - 7-Izoindolinil-kinolon- és naftiridonszármazékok, előállításukra szolgáló eljárások, köztitermékek és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények

Info

Publication number: HU222348B1
Application number: HU9302593A
Authority: HU
Inventors: Stephan Bartel; Klaus-Dieter Bremm; Rainer Endermann; Andreas Krebs; Karl-Georg Metzger; Burkhard Mielke; Uwe Petersen; Thomas Philipps; Thomas Schenke
Original assignee: Bayer Ag.
Priority date: 1992-09-15
Filing date: 1993-09-14
Publication date: 2003-06-28
Also published as: AU6205996A; NO304944B1; UA35562C2; US6018054A; CZ190393A3; EP0588166A2; CA2105923A1; EP0588166A3; NZ280374A; CN1044118C; MX9305256A; DK0588166T3; IL106990A; NO933132D0; ID23959A; CA2469296A1; HU9302593D0; ZA936759B; HUT65216A; US5556979A

Abstract

A találmány (I) általános képletű, baktériumölő hatású 7-izokinolon-és -naftiridonszármazékokra vonatkozik, amelyek képletében R1jelentése adott esetben 1–3 fluoratommal szubsztituált 1–4 szénatomosalkilcsoport, adott esetben 1 vagy 2 fluor- atommal szubsztituált 3–6szénatomos cikloalkilcsoport, 2-hidroxi-etil-csoport vagy adottesetben 1 vagy 2 fluor- atommal szubsztituált fenilcsoport, R3jelentése hidroxilcsoport vagy –OR11 képletű csoport, ahol R11jelentése 1–4 szénatomos alkilcsoport, R4 jelentése hidrogénatom,halogénatom vagy aminocsoport, R5 jelentése halogénatom, R6 jelentésehidrogénatom, C1–C4-alkoxi-karbonil-csoport, hidroxi-metil-csoport,adott esetben szubsztituált amino- vagy amino-metil-csoport, R7jelentése hidrogénatom vagy metilcsoport, és A jelentése ?N– vagy?C–R14 képletű csoport, ahol R14 hidrogénatomot, halogénatomot vagytrifluor-metil-csoportot jelent, vagy A és R1 együttesen 1oxigénatomot tartalmazó, adott esetben 1–4 szénatomos alkilcsoporttalszubsztituált 5 vagy 6 tagú gyűrűt alkot. A találmány tárgya még avegyületek előállítására szolgáló eljárás, a (III) általános képletűköztitermékek és a vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények. ŕ

Description

A találmány (I) általános képletű, baktériumölő hatású 7-izokinolon- és -naftiridonszármazékokra vonatkozik, amelyek képletében

R¹ jelentése adott esetben 1-3 fluoratommal szubsztituált 1-4 szénatomos alkilcsoport, adott esetben 1 vagy 2 fluoratommal szubsztituált 3-6 szénatomos cikloalkilcsoport, 2-hidroxi-etil-csoport vagy adott esetben 1 vagy 2 fluoratommal szubsztituált fenilcsoport,

R³ jelentése hidroxilcsoport vagy -OR¹¹ képletű csoport, ahol R¹¹ jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport,

R⁴ jelentése hidrogénatom, halogénatom vagy aminocsoport,

R⁵ jelentése halogénatom,

R⁶ jelentése hidrogénatom, Ci-C₄-alkoxi-karbonil-csoport, hidroxi-metil-csoport, adott esetben szubsztituált amino- vagy amino-metil-csoport,

R⁷ jelentése hidrogénatom vagy metilcsoport, és A jelentése =N- vagy =C-R¹⁴ képletű csoport, ahol

R¹⁴ hidrogénatomot, halogénatomot vagy trifluormetil-csoportot jelent, vagy

A leírás terjedelme 64 oldal (ezen belül 39 lap ábra)

A és R¹ együttesen 1 oxigénatomot tartalmazó, adott esetben 1-4 szénatomos alkilcsoporttal szubsztituált 5 vagy 6 tagú gyűrűt alkot.

A találmány tárgya még a vegyületek előállítására szolgáló eljárás, a (III) általános képletű köztitermékek és a vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények.

HU 222 348 B1

HU 222 348 Bl

A találmány új kinolon- és naftiridonszármazékokra vonatkozik, amelyek 7-es helyzetben részben hidrogénezett izoindolinilgyűrűvel szubsztituáltak. A találmány továbbá az előállításukra, valamint a vegyületeket tartalmazó antibakteriális készítményekre is vonatkozik.

Az EP-A-343 560 számú európai szabadalmi leírásból már ismertek kinolon- és naftiridonszármazékok, amelyek 7-es helyzetben izoindolinilgyűrűvel szubsztituáltak, például a 7-(2-izoindolinil)-l-ciklopropil-6,8-difluor-l,4-dihidro-4-oxo-3-kinolon-karbonsav. A vegyületek antibakteriális hatása azonban csak csekély.

Ismertek továbbá az EP-A-343 524 számú európai szabadalmi leírásból olyan kinolon- és naftiridonkarbonsavak, amelyek 7-es helyzetben perhidrogénezett izoindolinilgyűrűt hordoznak, például 7[(lRS,2RS,6SR)-2-amino-8-aza-biciklo[4.3.0]non-8il]-l-ciklopropil-6,8-difluor-l,4-dihidro-4-oxo-3-kinolinkarbonsav.

Ismert a (-)-7-[(lR,2R,6S)-2-amino-aza-biciklo[4.3.0]non-3-én-8-il]-l-ciklopropil-6,8-difluor-l,4-dihidro-4-oxo-3-kinolinkarbonsav [T. Yoshinari és munkatársai, Poszter-előadás a „Topoisomeres in Chemotherapy” c. kongresszuson, Nagoya (Japan), 1991. november].

Ismertek továbbá (WO-A-92/12146) aza-biciklo[4.3.0]nonén-származékok, amelyeknek baktériumölő hatása van ugyan, de ezek a vegyületek annyira toxikusak, hogy terápiás alkalmazhatóságuk erősen megkérdőjelezhető (lásd 63. példa).

Azt találtuk, hogy az (I) általános képletű vegyületek

- az (I) általános képletben

R⁴ jelentése hidrogénatom, halogénatom vagy aminocsoport,

R⁵ jelentése halogénatom,

R⁶ jelentése hidrogénatom, C1-C4-alkoxi-karbonilcsoport, hidroxi-metil-csoport, -NR¹²R¹³ vagy -CH2NR¹²R¹³ képletű csoport, amelyben R¹² jelentése hidrogénatom, adott esetben hidroxilcsoporttal szubsztituált 1-3 szénatomos alkilcsoport vagy az alkilrészben 1-4 szénatomot tartalmazó alkoxi-karbonil-csoport és R¹³ jelentése hidrogénatom vagy metilcsoport,

A és R¹ együttesen 1 oxigénatomot tartalmazó, adott esetben 1-4 szénatomos alkilcsoporttal szubsztituált 5 vagy 6 tagú gyűrűt alkot, valamint tautomeijeik és vagy fiziológiailag elfogadható hidrátjaik és savaddíciós sóik, továbbá az (I) általános képletű karbonsavak alkálifémsói, alkáliföldfémsói, ezüstsói és guanidiniumsói főleg Gram-pozitív baktériumokkal szemben erős baktérium elleni hatással rendelkeznek.

Azt találtuk továbbá, hogy az (I) általános képletű vegyületeket úgy állíthatjuk elő, hogy egy (II) általános képletű vegyületet - a (II) általános képletben R¹, R³, R⁴, R⁵ és A jelentése a fenti, míg X halogénatomot, előnyösen fluor- vagy klóratomot jelent - egy (III) általános képletű vegyülettel - a (III) általános képletben R⁶és R⁷ jelentése a fenti - adott esetben savmegkötő szer jelenlétében reagáltatunk, és adott esetben jelen lévő védőcsoportokat lúgos vagy savas hidrolízissel eltávolítjuk, és kívánt esetben a kapott vegyületet alkálifém-, alkáliföldfém-, ezüst- vagy guanidiniumsójává alakítjuk.

Ha kiindulási anyagként például 1-ciklopropil6.7.8- trifluor-1,4-dihidro-4-oxo-kinolinkarbonsavat és (lSR,2RS,6SR)-2-etoxi-karbonil-amino-8-aza-biciklo[4.3.0]non-4-ént alkalmazunk, a reakciót a csatolt A) reakcióvázlattal szemléltethetjük.

Ha kiindulási anyagként például 1-ciklopropil5.6.8- trifluor-l,4-dihidro-7-[(lSR,2RS,6SR)-2-metilamino-8-aza-biciklo[4.3.0]non-4-én-8-il]-4-oxo-3-kinolinkarbonsavat és ammóniát alkalmazunk, a reakciót a csatolt B) reakcióvázlattal ábrázolhatjuk.

Ha kiindulási anyagként például 7-klór-l-ciklopropil-6-fluor-1,4-dihidro-4-oxo-1,8-naftiridin-3 -karbonsav-etil-észtert és (lSR,2RS,6SR)-2-metil-amino-8-azabiciklo[4.3.0]non-4-ént alkalmazunk, a reakció a csatolt C) reakcióvázlattal írható le.

AIII) általános képletű vegyületeket sóik, például hidrokloridjaik formájában is vihetjük reakcióba. A (II) és a (III) általános képletű vegyületek reagáltatását előnyösen hígítószer, például dimetil-szulfoxid, N,N-dimetil-formamid, N-metil-pirrolidon, hexametil-foszforsav-triamid, szulfolán, acetonitril, víz, alkohol, például metanol, etanol, n-propanol, izopropanol, glikol-monometil-éter vagy piridin jelenlétében végezzük. A felsorolt oldószerek elegyeit is alkalmazhatjuk. Savmegkötő szerként a szokásosan alkalmazott savmegkötő szerek bármelyikét alkalmazhatjuk. Idetartoznak előnyösen az alkálifém-hidroxidok, alkálifém-karbonátok, szerves aminok és amidinok. Különösen alkalmasnak a trietil-amin, 1,4-diaza-biciklo[2.2.2]oktán (DABCO), l,8-diaza-biciklo[5.4.0]undec-7én (DBU) vagy a (III) általános képletű amin feleslegének az alkalmazása bizonyult. A reakció-hőmérsékletet széles tartományon belül változtathatjuk. Általában mintegy 20 °C és 200 °C közötti, előnyösen 40 °C és 100 °C közötti hőmérsékleten végezzük a reagáltatást.

Az eljárást légköri nyomáson valósíthatjuk meg, de lehetséges az emelt nyomás alkalmazása is. Általában mintegy 10⁵-10⁷ Pa, előnyösen 10⁵-10⁶ Pa nyomáson végezzük a reagáltatást.

A találmány szerinti eljárás során 1 mól (II) általános képletű vegyületre 1-15 mól, előnyösen 1-6 mól (III) általános képletű vegyületet számítunk.

Szabad aminocsoportokat a reagáltatás közben alkalmas amino-védőcsoporttal, például terc-butoxi-karbonil- vagy etoxi-karbonil-csoporttal, vagy azo-metincsoportként védhetünk, majd a reakció után megfelelő

HU 222 348 BI savval, például hidrogén-kloriddal vagy trifluor-ecetsavval, vagy alkalmas bázissal, például nátrium-hidroxid- vagy kálium-hidroxid-oldattal felszabadíthatunk (T. W. Greene, Protective Groups in Organic Synthesis, 218-288. oldal, John Wiley & Sons, 1981). A találmány szerinti vegyületek savaddíciós sóit ismert módon állíthatjuk elő, például olyképpen, hogy a betaint feleslegben vett vizes savban feloldjuk és a sót vízzel elegyedő szerves oldószerrel, például metanollal, etanollal, acetonnal vagy acetonitrillel kicsapjuk. Úgy is járhatunk el, hogy bétáin és sav ekvivalens mennyiségét vízben, alkoholban vagy glikol-monometil-éterben melegítjük, majd az elegyet szárazra pároljuk vagy a kivált sót leszívatjuk. Gyógyászatilag alkalmazható sók például a sósav, kénsav, ecetsav, glikolsav, tejsav, borostyánkősav, citromsav, borkősav, metánszulfonsav, 4-toluolszulfonsav, galakturonsav, glükonsav, embonsav, glutaminsav vagy aszparaginsav sói.

A találmány szerinti karbonsavak alkálifém- és alkáliföldfémsóit például úgy állíthatjuk elő, hogy a betaint az ekvimolárisnál kevesebb alkálifém- vagy alkáliföldfém-hidroxid-oldatban oldjuk, a fel nem oldott betaint kiszűrjük és a szűrletet szárazra bepároljuk. Gyógyászatilag alkalmasak a nátrium-, kálium- és kalciumsók. Az alkálifém- vagy alkáliföldfémsót megfelelő ezüstsóval, például ezüst-nitráttal reagáltatva juthatunk az (I) általános képletű vegyületek ezüstsóihoz.

A kiindulási anyagként szükséges (II) általános képletű vegyületek legnagyobb része ismert, illetve ismert eljárásokkal állítható elő. Példaként az alábbiakat nevezzük meg:

7- klór-1 -ciklopropil-6-fluor-1,4-dihidro-4-oxo-3-kinolinkarbonsav,

-ciklopropil-6,7-difluor-1,4-dihidro-4-oxo-3-kinolinkarbonsav,

6- klór-l-ciklopropil-7,8-difluor-l,4-dihidro-4-oxo-3-kinolinkarbonsav,

8- klór-1 -ciklopropil-6,7-difluor-1,4-dihidro-4-oxo-3 kinő-1 -ciklopropil-6,7,8-trifluor-1,4-dihidro-4-oxo3-kinolinkarbonsav,

5-bróm-l-ciklopropil-6,7,8-trifluor-l,4-dihidro-4-oxo3- kinolinkarbonsav,

5-bróm-1 -(2,4-difluor-fenil)-6,7,8-trifluor-1,4-dihidro4- oxo-3-kinolinkarbonsav, l-ciklopropil-6,7-difluor-l,4-dihidro-8-metil-4-oxo-3kinolinkarbonsav,

6.7- difluor-l-etil-l,4-dihidro-4-oxo-3-kinolinkarbonsav,

6.7.8- trifluor-l-etil-l,4-dihidro-4-oxo-3-kinolinkarbonsav,

7- klór-6-fluor-l ,4-dihidro-1 -(2-hidroxi-etil)-4-oxo-3kinolinkarbonsav,

6.7- difluor-1 -(2-fluor-etil)-1,4-dihidro-4-oxo-3 -kinolinkarbonsav,

6.7- difluor-1,4-dihidro-4-oxo-1 -fenil-3-kinolinkarbonsav,

7-klór-1 -ciklopropil-6-fluor-1,4-dihidro-4-oxo-1,8naftiridin-3-karbonsav,

6.7.8- trifluor-l,4-dihidro-4-oxo-l-fenil-3-kinolinkarbonsav,

7-klór- l-etil-6-fluor-1,4-dihidro-4-oxo-1,8-naftiridin3-karbonsav,

6,7-difluor-1,4-dihidro-4-oxo-1 -vinil-3-kinolinkarbonsav, l-ciklopropil-5,6,7,8-tetrafluor-l,4-dihidro-4-oxo-3-kinolinkarbonsav.

A kiindulási anyagként alkalmazható (III) általános képletű vegyületek újak. A (III) általános képletű, új kiindulási anyagok, amelyekben R⁶ és R⁷ jelentése a fenti, előállítására olyan eljárást dolgoztunk ki, amelynek során alkalmas diént alkalmas dienofillel inter- vagy intramolekulárisan végzett Diels-Alder-reakcióban reagáltatunk és adott esetben további kémiai átalakításokat végzünk, például a pirrolidingyűrűt felépítjük, a biológiai hatáshoz szükséges szubsztituenseket bevisszük, és a pirrolidin-nitrogén-védőcsoportot az utolsó lépésben lehasítjuk.

Az intramolekuláris Diels-Alder-reakció során (Γ) vagy (2’) általános képletű vegyületet, amelyekben R⁷jelentése a fenti,

P védőcsoportot (például allil-, acil-, karbamoil- vagy tritilcsoportot) jelent, és

Z jelentése hidrogénatom, karboxil-, karbonésztervagy karbonamidcsoport, CN vagy NO₂ (3’) általános képletű vegyületté [ha (1) volt a kiindulási anyag], illetve (4’) általános képletű vegyületté [ha (2’) volt a kiindulási anyag] reagáltatunk - a (3’) és (4’) általános képletben R⁷, P és Z jelentése a fenti. Hasonló típusú intramolekuláris Diels-Alder-reakciók részben ismertek (M. Mellor, A. M. Wagland, J. Chem. Soc, Perkin I, 997-1005 (1989) W. R. Roush, S. E. Hall, J. Am. Chem. Soc. 103, 5200 (1980), E. Ciganek, Organic Reactions 32, 1-374 (1984). E publikációkban azonban nincs utalás olyan védőcsoportra, amely a reakció szempontjából alkalmas, ugyanakkor reakció után könnyen lehasítható.

A Diels-Alder-reakció intermolekuláris változata során (5) általános képletű diént (6) általános képletű dienofillel reagáltatunk (7) általános képletű vegyületté, adott esetben a Z¹ és Z² csoportot módosítjuk, például ciklusos karbonsavanhidridet diészterré alakítunk, a P¹ vagy P¹ és P² védőcsoportot lehasítjuk és a vegyületet (8) képletű laktámmá alakítjuk. A reakciót a D) reakcióvázlattal szemléltethetjük. Az (5), (6), (7) és (8) általános képletekben R⁷ jelentése a fenti,

P¹ acil- vagy karbamoil-védőcsoportot jelent,

P² jelentése hidrogénatom vagy

P¹ és P² együttesen imidet képez,

Z¹ és Z² jelentése hidrogénatom, karboxil-, karbonészter- vagy karbonamidcsoport, CN vagy NO₂, mimellett a két csoport közül legalább egyiknek karbonészter-, karbonamid- vagy nitrilcsoportnak kell lennie, vagy pedig Z¹ és Z² együttesen hidat alkot ciklusos karbonsavanhidrid keletkezése közben. Előnyben részesítjük az olyan védőcsoportokat, amelyek esetében a lehasításukhoz használt körülmények között a laktámmá gyűrűzárás és adott esetben a még szabad karboxilcsoport az oldószerként alkalmazott alkohollal való észtereződése megy végbe, úgyhogy az összes reakciólépés egyedényes reakció során végezhető el, és adott esetben diasztereomer- vagy

HU 222 348 Bl enantiomertiszta kiindulási anyagok nem vagy csak nehezen szétválasztható izomereleggyé való ellenőrizhetetlen átalakulása nem történik. Alkalmas védőcsoportok példáiként az alábbiakat nevezzük meg:

1. terc-butoxi-karbonil-csoport (lehasítás vizes vagy alkoholos savval);

2. ftálimidocsoport (primer aminnal vizes vagy vízmentes alkoholban végzett aminolízis).

Mind az intramolekuláris, mint az intermolekuláris Diels-Alder-reakció reakcióképessége és szelektivitása, főleg diasztereomerszelektivitása a diéntől és a dienofiltől (például az aktivált csoportok fajtája és száma, további szubsztituensek fajtája és száma, a kettős kötés cisz- vagy transz-konfigurációja), valamint a reakció milyenségétől (intra- vagy intermolekuláris) és a védőcsoport (P, P¹, P²) milyenségétől függ.

A találmány szerinti eljárás során elvégzendő Diels-Alder- és gyűrűzárási reakciókat az E) és F) reakcióvázlattal szemléltethetjük. Az E) reakcióvázlathoz:

P védőcsoport	Reakciókörülmények	A:B
-H₂C-CH=CH-	toluol, 15 óra reflux	3:2
-CO-O-terc-but.	toluol, 6 óra reflux	4:1

A Diels-Alder-reakcióhoz hígítószerként bármely közömbös szerves oldószert alkalmazhatunk. Idetartoznak előnyösen az éterek, például diizopropil-éter, dibutil-éter, dimetoxi-etán, tetrahidrofurán és anizol, szénhidrogének, például hexán, metil-ciklohexán, toluol, xilol és mezitilén, halogénezett szénhidrogének, így kloroform, 1,2-diklór-etán és klór-benzol. A Diels-Alderreakció oldószer nélkül is kivitelezhető.

A reakció-hőmérsékletet széles tartományon belül változtathatjuk. Általában mintegy -20 °C és 200 °C közötti, előnyösen -20 °C és 150 °C közötti hőmérsékleten valósítjuk meg a reagáltatást. A Diels-Alder-reakciót rendszerint légköri nyomás mellett valósítjuk meg, de a reagáltatás meggyorsítása érdekében emelt nyomást (1,5 GPa-ig) is alkalmazhatunk.

A kapott (7) általános képletű vegyületek (8) általános képletű vegyületté történő alakítása a példákban leírtak szerint, illetve a szerves kémia ismert módszerei segítségével történik.

A (3), (4) vagy (8) általános képletű vegyületekből kiindulva további reakciók segítségével a (III) általános képletű vegyületekhez juthatunk.

Az ilyen további reakciók például: észter hidrolízise karbonsavvá; karbonilcsoport - például észteré redukálása aldehiddé vagy alkohollá; laktámcsoport alakítása pirrolidinné; hidroxicsoport átalakítása aminocsoporttá, karboxilcsoport (vagy származéka) egy szénatomnyi láncrövidítéssel járó átalakítása aminocsoporttá; aldehid redukációs aminálása a molekulában meglévő aminocsoport; a molekulában meglévő aldehidcsoport redukációs aminálása aminnal; védőcsoportok bevezetése; a pirrolidin nitrogénatomján lévő védőcsoport lehasítása oly módon, hogy a molekulában esetleg meglévő további védőcsoportok megmaradnak.

A reakciók a példákban leírtak szerint, illetve a szerves kémia ismert módszerei segítségével történnek.

A (3), (4) vagy (8) általános képletű vegyületek (III) általános képletű vegyületté történő továbbreagáltatása például a G) reakcióvázlattal írható le.

Az (1), (2), (5) és (6) általános képletű kiindulási anyagok legnagyobb része ismert, illetve a szerves kémia ismert módszerek segítségével állítható elő.

A (III) általános képletű vegyületeket mind racemátként, mind enantiomer- vagy diasztereomertiszta vegyületként vihetjük reakcióba. Példáiként az alábbiakat soroljuk fel:

8-aza-biciklo[4.3.0]non-2-én,

8-aza-biciklo[4.3.0]non-4-én-2-karbonsav-etil-észter,

2-hidroxi-metil-8-aza-biciklo[4.3.0]non-4-én,

2-amino-8-aza-biciklo[4.3.0]non-4-én,

2-etoxi-karbonil-amino-8-aza-biciklo[4.3.0]non-4-én,

2-terc-butoxi-karbonil-amino-8-aza-biciklo[4.3.0]non4-én,

2-benzil-oxi-karbonil-amino-8-aza-biciklo[4.3.0]non4-én,

2-allil-oxi-karboml-amino-8-aza-biciklo[4.3.0]non-4-én,

2-amino-metil-8-aza-biciklo[4.3.0]non-4-én,

2-etoloxi-karbonil-amino-metil-8-aza-biciklo[4.3.0]non4-én,

2-terc-butoxi-karbonil-amino-metil-8-aza-biciklo[4.3.0]non-4-én,

2-metil-amino-8-aza-biciklo[4.3.0]non-4-én,

2-etil-amino-8-aza-biciklo[4.3.0]non-4-én,

2-ciklopropil-amino-8-aza-biciklo[4.3.0]non-4-én,

2-dimetil-amino-8-aza-biciklo[4.3.0]non-4-én,

2-[(2-hidroxi-etil)-amino]-8-aza-biciklo[4.3.0]non-4-én,

2-amino-l-metil-8-aza-biciklo[4.3.0]non-4-én,

2-amino-2-metil-8-aza-biciklo[4.3.0]non-4-én,

2-amino-3-metil-8-aza-biciklo[4.3.0]non-4-én,

2-etoxi-karbonil-amino-3-metil-8-aza-biciklo[4.3.0]non-4-én,

2-terc-butoxi-karbonil-amino-3-metil-8-aza-biciklo[4.3.0]non-4-én,

2-benzil-oxi-karbonil-amino-3-metil-8-aza-biciklo[4.3.0]non-4-én,

2-allil-oxi-karbonil-amino-metil-3-metil-8-azabiciklo[4.3,0]non-4-én,

2-amino-4-metil-8-aza-biciklo[4.3.0]non-4-én,

2-amino-5-metil-8-aza-biciklo[4.3.0]non-4-én,

2-amino-6-metil-8-aza-biciklo[4.3.0]non-4-én,

2-amino-7-metil-8-aza-biciklo[4.3.0]non-4-én,

2-amino-9-metil-8-aza-biciklo[4.3.0]non-4-én.

A találmány szerinti vegyületek erősen antibiotikusan hatnak, antibakteriális spektrumuk igen széles, mind Gram-pozitív, mind Gram-negatív csírák ellen. A vegyületek főleg enterobaktériumok ellen hatékonyak, olyanok ellen is, amelyek különböző antibiotikumok, például penicillinek, cefalosporinok, aminoglikozidok, szulfonamidok, tetraciklinek és egyéb kinolonok ellen már rezisztenciát fejlesztettek ki. A találmány szerinti vegyületeket a szervezet jól viseli el.

A fenti értékes tulajdonságok alapján a vegyületek a gyógyászat területén, valamint szerves és szervetlen anyagok tartósítása, főleg mindenféle szerves anyagok,

HU 222 348 Bl így polimerek, kenőanyagok, festékek, bőr, papír és fa, élelmiszerek és víz tartósítása céljából alkalmazhatók.

A találmány szerinti vegyületek mikroorganizmusok igen széles spektruma ellen hatásosak. Segítségükkel Gram-pozitív és Gram-negatív baktériumok, vala- 5 mint baktériumszerű mikroorganizmusok elpusztíthatok, az ilyen mikroorganizmusok okozta betegségek megelőzhetők, enyhíthetők és/vagy gyógyíthatók.

A találmány szerinti vegyületek fokozottan hatnak pihenő és rezisztens baktériumok ellen. Pihenő baktériu- 10 mok, azaz növekedést nem mutató baktériumok esetén már sokkal kisebb koncentrációban hatnak, mint bármilyen ismert anyag. Ez nemcsak az alkalmazandó mennyiségre, hanem a baktériumok pusztításának a gyorsaságára is vonatkozik. Ez Gram-pozitív és Gram-negatív bak- 15 tóriumok, különösen Staphylococcos aureus, Pseudomonas aeruginosa, Enterococcus faecalis és Escherichia coli esetén volt megfigyelhető.

Hasonló anyagokkal szemben kevésbé érzékenynek tartott baktériumok, különösen rezisztens Staphylococ- 20 cus aureus, Escherichia coli, Pseudomonas aeruginosa és Enterococcus faecalis ellen a találmány szerinti vegyületek meglepően fokozott hatást mutatnak.

Igen jó a hatás baktériumok és baktériumszerű mikroorganizmusok ellen, ezért a találmány szerinti vegyü- 25 letek az ilyen kórokozók által előidézett helyi és szisztémás fertőzések megelőzésére és kemoterápiájára alkalmazhatók mind a humán-, mind az állatgyógyászatban.

A vegyületek protozoonózisok és helmintózisok ellen is alkalmazhatók.

Ezen túlmenően a találmány szerinti vegyületek tumoros megbetegedések kezelésére is alkalmazhatók.

A találmány szerinti vegyületek különböző gyógyászati készítmények alakjában alkalmazhatók. Előnyös gyógyászati készítmények például a tabletták, drazsék, kapszulák, pilulák, granulátumok, kúpok, oldatok, szuszpenziók és emulziók, paszták, kenőcsök, zselék, krémek, púderek és spray-készítmények.

A minimális gátló koncentrációt (MHK) a sorozatos hígítás módszerével, Iso-Sensitest Agáron (Oxoid) határoztuk meg. Mindegyik vizsgálni kívánt vegyület esetén agarlemezek sorát készítettünk, rendre csökkenő koncentrációval. A lemezeket Multipoint inokulátorral (Denley) beoltottuk a kórokozók egyéjszakás kultúrájával, amelyet előzetesen oly mértékben hígítottunk, hogy mindegyik oltási pont mintegy 10⁴ telepképző részecskét tartalmazott. A beoltott agarlemezeket 37 °C-on inkubáltuk, és a csíranövekedést 20 óra elteltével kiértékeltük. Az MHK-érték (pg/ml) a legkisebb hatóanyag-koncentrációt adja meg, amely mellett puszta szemmel növekedés nem észlelhető.

Az alábbi táblázatban néhány találmány szerinti vegyület MHK-értékét adjuk meg, referenciaként a 7-(4amino-1,3-dihidroizoindol-2-il)-1 -ciklopropil-6,8-difluor-1,4-dihidro-4-oxo-3-kinolinkarbonsav (EP-A 343 560 2. példája) szolgált.

Táblázat:

MHK-értékek (pg/ml)

Példa	*	4	6	12	14	19	22
E. coli Neumann	0,5	0,0078	<0,015	0,0039	0,03	<0,015	0,03
Klebsiella sp. 8085	4	0,015	0,03	0,015	0,125	0,03	0,06
Enterobacter cloacae 2427	-	0,015	0,06	0,015	0,125	0,03	0,125
Morganella morg. 932	1	0,015	-	0,015	0,125	0,03	0,125
Providencia sp. 12012	1	0,015	0,03	0,015	0,125	£0,015	0,125
Micrococcus luteus 9341	-	0,015	0,06	0,015	0,125	0,06	0,125
Staphylococcus aureus ICB 25701	-	0,03	0,125	0,015	0,25	0,03	0,125
Staphylococcus aureus 1756	0,03	0,0039	<0,015	<0,0019	0,0078	<0,015	<0,015
Enterococcus faecalis 27 101	0,5	0,15	0,03	0,0078	0,03	<0,015	0,03
\| Pseudomonas aeruginosa Walter	>128	0,25	0,5	0,25	1	1	2

*Referenciavegyület:

7-(4-amino-l,3-dihidroizoindol-2-il)-l-ciklopropil-6,8-difluor-l,4-dioxi-4-oxo-3-kinolinkarbonsav (EP 343 560,2. példa)

A közbenső termékek előállítása

A. példa

8-Aza-biciklo[4.3.0]non-2-én

A.l. (E)-l-Bróm-2,4-pentadién;

(Al) képletű vegyület g (1,0 mól) l,4-pentadién-3-olhoz 0 °C-on keverés közben 150 ml (kb. 1,3 mól) 48%-os vizes brómhidrogénsavat csepegtetünk olyan ütemben, hogy a belső hőmérséklet ne haladja meg az 5 °C-ot. Az adagolás befejeztével a reakcióelegyet szobahőmérsékleten még 1 órán át keveijük. A szerves fázist elválasztjuk és tisztítás nélkül továbbreagáltatjuk. Hozam: 107-129 g (az elméleti hozam 73-88%-a).

A.2.(E)-l-(2-Propenil-amino)-2,4-pentadién (A2) képletű vegyület

228 g (4,0 mól) l-amino-2-propénhez keverés közben 58,8 g (0,4 mól) (E)-l-bróm-2,4-pentadiént (Al képletű vegyület) csepegtetünk, miközben hűtéssel a belső hőmérsékletet 20-30 °C-on tartjuk. A reakció5

HU 222 348 Β1 elegyet szobahőmérsékleten 5 órán át keverjük, majd 150 χ 10² Pa nyomáson bepároljuk. 20 g (0,5 mol) nátrium-hidroxid 200 ml vízzel készített oldatát adagoljuk, utána az oldatot 2 χ 100 ml diklór-metánnal extraháljuk, vízmentes nátrium-szulfáttal szárítjuk, 0,1 g 4hidroxi-anizolt adagolunk, az elegyet bepároljuk, és 40xl0² Pa nyomáson desztilláljuk. Stabilizálás céljából a desztillátumhoz 10-20 ppm 4-hidroxi-anizolt adunk.

Hozam: 33-35 g (az elméleti hozam 67-72%-a)

Fp.: 77-82 °C/40xl0²Pa

Ή-NMR (CDC1₃): 8=6,07-6,48 (m, 2H); 5,64-6,07 (m, 2H), 5,00-5,27 (m, 4H), 3,19-3,36 ppm (m,

4H).

A.3. N-[(E)-2,4-Pentadienil]-N-(2-propenil)-acetamid (A3) képletű vegyület

24,6 g (0,2 mol) (E)-l-(2-propenil-amino)-2,4-pentadiénhez (A2 képletű vegyület) 22,4 g ecetsavanhidridet csepegtetünk és a reakcióelegyet egy éjszakán át szobahőmérsékleten keveijük. Bepárlás után a nyersterméket tovább reagáltatjuk.

A. 4. 8-Acetil-8-aza-biciklo[4.3.0]non-2-én (A4) képletű vegyület

33,1 g (0,2 mol) N-[(E)-2,4-pentadienil]-N-(2-propenil)-acetamid (A3 képletű vegyület) 200 ml xilollal készített oldatán keresztül 15 percen át erős nitrogénáramot buborékoltatunk. 0,1 g hidroxi-anizol adagolása után a reakcióelegyet visszafolyató hűtő alatt egy éjszakán át forraljuk. Bepárlás után a terméket nagyvákuumban desztilláljuk. Hozam: 23,1 g (az elméleti hozam 70%-a, az A2 képletű vegyületre vonatkoztatva). Fp.: 88-93 °C/5 Pa

A. 5. 8-Aza-biciklo[4.3.0]non-2-én (A5) képletű vegyület

16,5 g (0,1 mol) 8-acetil-8-aza-biciklo[4.3.0]non-2én (A4 képletű vegyület), 100 ml 45%-os nátrium-hidroxid-oldat, 50 ml víz és 100 ml 1,2-etándiol elegyét visszafolyató hűtő alatt 3 órán át forraljuk, majd lehűlés után 4 χ 50 ml dietil-éterrel extraháljuk. A szerves fázist vízmentes nátrium-szulfáttal szárítjuk és nagyvákuumban desztilláljuk.

Hozam: 6,6 g (az elméleti hozam 54%-a)

Fp.: 36-44 °C/35 Pa

Ή-NMR (CDC1₃): 8=5,79 (m, 1H); 5,74 (m, 1H);

3,02-3,17 (m, 2H); 2,47-2,72 (m, 2H); 2,06-2,30 (m, 2H); 1,91-2,06 (m, 2H); 1,68 (m, 1H);

1,45 ppm (m, 1H).

B. példa (lRS,2RS,6SR)-8-Aza-biciklo[4.3.0]non-4-én-2-karbonsav-etil-észter (diasztereomer A) és (lRS,2RS,6RS)-8-aza-bicildo[4.3.0]non-4-én-2-karbonsav-etil-észter (diasztereomer B)

B. l. N-[(E)-2,4-Pentadienil]-ftálimid (Bl) képletű vegyület

185 g (1,0 mol) kálium-ftálimid 800 ml dimetil-formamiddal készített elegyéhez 147 g (1,0 mol) (E)-lbróm-2,4-pentadiént (Al képletű vegyület) csepegtetünk, miközben hűtéssel a belső hőmérsékletet 30 °C alatt tartjuk. A reakcióelegyet egy éjszakán át szobahőmérsékleten keveijük, utána keverés közben 1,6 liter jeges vízre öntjük, a csapadékot leszívatjuk, vízzel mossuk és szobahőmérsékleten súlyállandóságig szárítjuk.

Hozam: 177-200 g (az elméleti hozam 83 -94%-a)

Olvadáspont: 118-121 °C (etanolból átkristályosított minta)

Ή-NMR (CDC1₃): 8=7,85 és 7,72 (m, 4H, aril-H); 6,2-6,4 (m, 2H, C-3 és C-4 H-ja); 5,75 (dt, 1H, C2 H-ja, J=14 és 6 Hz); 5,20 (d, 1H, C-5 H_a-ja, J=15 Hz); 5,10 (d, 1H, C-5 H„-je, J=8 Hz); 4,33 ppm (d, 2H, C-l H-ja J=6 Hz).

B.2. (E)-l-Amino-2,4-pentadién (B2) képletű vegyület 10 cm-es Vigreux-kolonnával felszerelt 2 literes desztilláló készülékben 400 g bisz(2-amino-etil)-amin és 213 g (1,0 mol) N-[(E)-2,4-pentadienil]-ftálimid (Bl képletű vegyület) elegyét 60χ 10² Pa nyomáson forralásig melegítjük. A termék 45-60 °C-on, 60χ 10² Pa nyomáson desztillál át. Stabilizálás céljából 10-20 ppm 4-hidroxi-anizolt adunk a termékhez.

Hozam: 71-80 g (az elméleti hozam 86-96%-a)

B.3. (E)-4-[(E)-2,4-Pentadienil-amino]-2-buténsavetil-észter; (B3) képletű vegyület

41,6 g (0,5 mol) (E)-l-amino-2,4-pentadién, 50,6 g (0,5 mol) trietil-amin és 250 ml tetrahidrofúrán elegyéhez 0 °C-on 96,5 g (0,5 mol) (E)-4-bróm-2-buténsav-etil-észter 250 ml tetrahidrofuránnal készített oldatát csepegtetjük, miközben a belső hőmérsékletet jeges hűtéssel 5 °C alatt tartjuk. A reakcióelegyet 5 órán át 0 °C-on, majd egy éjszakán át szobahőmérsékleten keverjük, és 500 ml MTBE (terc-butil-metil-észter) adagolása után 500 ml 1 M nátrium-hidroxid-oldattal kirázzuk. A fázisokat szétválasztjuk, a vizes fázist 100 ml MTBE-rel extraháljuk, az egyesített szerves fázisokat vízmentes nátrium-szulfáttal szárítjuk, és 100 ml toluol, valamint 0,1 g 4-hidroxi-anizol adagolása után 40 °C alatti hőmérsékleten betöményítjük. A maradékot 1 kg kovasavgélen (63-200 pm) kromatografáljuk ciklohexán és aceton 2:1 arányú elegyével. A szintén 40 °C alatti hőmérsékleten végzett bepárlás előtt 0,1 g 4-hidroxi-anizolt adagolunk.

Hozam: 52,7-58,6 h (az elméleti hozam 54-60%-a) Rf: 0,24

Ή-NMR (CDC1₃): 8=6,99 (dt, 1H, J= 15 és 5,5 Hz); 6,1-6,45 (m, 2H); 5,98 (d, 1H, J=15 Hz); 5,75 (dt, 1H J=15 és 6,5 Hz), 5,18 (d, 1H, J=15 Hz); 5,06 (d, 1H, J=10 Hz); 4,19 (q, 2H); 3,42 (dd, 2H); 3,31 (d, 2H); 1,29 (tömeg%, 3H).

B.4.(lRS,2RS,6SR)-8-terc-Butoxi-karbonil-8-azabiciklo[4.3.0]non-4-én-2-karbonsav-etil-észter (diasztereomer A) és (lRS,2RS,6RS)-8-terc-butoxi-karbonil-8-azabiciklo[4.3.0]non-4-én-2-karbonsav-etil-észter (diasztereomer B) (B4_a) és (B4_b) képletű vegyület

97,5 g (0,5 mol) (E)-4-[(E)-2,4-pentadienil-amino]2-buténsav-etil-észter (B3 képletű vegyület) 250 ml toluollal készített oldatához 114,5 g (0,525 mol) di(tercbutil)-dikarbonát 250 ml toluollal készített oldatát csepegtetjük, és a reakcióelegyet egy éjszakán át szobahőmérsékleten keveijük. Utána erős nitrogénáramot bubo6

HU 222 348 Bl rékolunk az oldaton át. 0,1 g 4-hidroxi-anizol adagolása után az elegyet 6 órán át visszafolyató hűtő alatt forraljuk. Bepárlás után a maradékot 1 kg kovasavgélen (63-200 pm) kromatografáljuk ciklohexán és aceton 8:1 arányú elegyével.

Hozam: 109-134 g (az elméleti hozam 74-91%-a) sárgás olaj; Az A és B diasztereomer 4:1 arányú keveréke.

H-NMR (C1₂DC-CDC1₂; 80 C): δ=5,77 (m, 1H(A) és 1H(B)); 5,68 (m, 1H(A) és 1H(B));4,14 (m, 2H(A) és 2H(B)); 3,65 (m, 2H(A) és 1H(B)); 3,48 (dd, 1H(B)); 3,27 (dd, 1H(B)); 3,00 (m, 1H(A) és 1H(B)); 2,85 (dd, 1H(A)); 2,76 (m, 1H(B)); 2,60 (m, 1H(A)); 2,25-2,55 (m, 3H(A) és 4H(B)); 1,93 (m, 1H(A)); 1,51 (s, 9H(B)); 1,44 (s, 9H(A)); 1,25 ppm (t, 3H(A) és 3H(B)).

B. 5.(lRS,2RS,6SR)-8-Aza-biciklo[4.3.0]non-4-én-2karbonsav-etil-észter (diasztereomer A) és (1RS.2RS, 6RS)-8-aza-biciklo[4.3.0]rton-4-én-2-karbonsav-etil-észter (diasztereomer B) (B5_a) és (B5_b) képletű vegyület

6,0 g (20 mmol) B.4. példa szerinti vegyület 20 ml dioxánnal készített oldatához hűtés közben 20 ml tömény sósavat olyan ütemben adagolunk, hogy a belső hőmérséklet ne haladja meg a 30 °C-ot. Az adagolás befejeztével a reakcióelegyet még 10 percen át keveijük, utána 40 ml diklór-metánt, majd 40 ml 20%-os, jéghideg nátrium-hidroxid-oldatot adunk az elegyhez jeges hűtés közben. A szerves fázist elválasztjuk, a vizes fázist diklór-metánnal egyszer extraháljuk, az egyesített szerves fázisokat vízmentes nátrium-szulfáttal szárítjuk, majd bepároljuk. A kapott 3 g nyersterméket 100 g kovasavgélen (63-200 pm) ciklohexán, etanol és 17%os ammóniaoldat 1:2:0,1 arányú elegyével oszlopkromatográfiásan tisztítjuk.

Hozam: 0,8 g diasztereomer A és 0,8 g diasztereomer B

Rf=0,79 B.4. példa cím szerinti terméke 0,21 diasztereomer A 0,11 diasztereomer B.

H-NMR (CDC1₃):

diasztereomer A: δ=5,83 (d, IH); 5,69 (m, IH); 4,15 (q, 2H); 3,21-3,38 (m, 2H); 2,52-2,89 (m, 3H); 2,21-2,52 (m, 3H); 1,95 (m, IH); 1,28 ppm (t, 3H); diasztereomer Β: δ=5,64-5,87 (m, 2H); 4,16 (q, 2H); 3,14-3,33 (m, 2H); 2,82 (dd, IH); 2,15-2,74 (m,

6H); 1,28 ppm (t,3H).

C. példa (lSR,2RS,6SR)-2-Etoxi-karbonil-amino-8-azabiciklo[4.3.0]non-4-én

C. l. (1RS.2RS, 6SR)-8-terc-Butoxi-karbonil-8-azabiciklo[4.3.0]non-4-én-2-karbonsav (Cl) képletű vegyület

30,8 g (0,55 mol) kálium-hidroxid 500 ml vízzel készített oldatához 147,7 g (0,5 mol) B.4. példa szerinti vegyület 500 ml metanollal készített oldatát adjuk, és a reakcióelegyet 60 °C-on, nitrogénlégkör alatt 8 órán át keveijük. Lehűlés után az elegyet 500 ml vízzel hígítjuk, és keverés közben 125 ml ecetsavat adagolunk lassan. Az elegyet jeges fürdőben 30 percen át állni hagyjuk, a csapadékot leszívatjuk, vízzel mossuk, majd 50 °C-on súlyállandóságig szárítjuk.

Hozam: 84-98 g (az elméleti hozam 63-73%-a) Olvadáspont: 174-176 °C (izopropanol és víz 1:1 arányú elegyéből átkristályosított minta)

H-NMR (C1₂DC-CDC1₂; 80 C): δ=5,83 (m, IH, C5 H-ja); 5,74 (m, IH, C-4 H-ja); 3,65-3,80 (m, 2H,

C-7 H_a-ja és C-9 H_a-ja); 3,09 (dd, IH, C-9 H_b-je);

2,92 (dd, IH, C-7 H_b-je); 2,70 (m, IH, C-2 H-ja);

2,35-2,60 (m, 3H, C-3 H_a-ja és H_b-je és C-6 H-ja);

2,01 (m, IH, C-l H-ja); 1,5 ppm (s, 9H).

C.2. (1SR,2RS, 6SR)-8-terc-Butoxi-karbonil-2-etoxikarbonil-amino-8-aza-biciklo[4.3.0]non-4-én (C2) képletű vegyület

53,3 g (0,2 mol) C.l. példa szerinti vegyület, 22,2 g (0,22 mol) trietil-amin és 200 ml vízmentes tetrahidrofurán elegyéhez jég/konyhasó eleggyel végzett hűtés közben 22,8 g (0,21 mol) klór-hangyasav-etil-észter 40 ml tetrahidrofuránnal készített oldatát csepegtetjük olyan ütemben, hogy a belső hőmérséklet ne haladja meg a -10 °C-ot. Az adagolás befejeztével a keverést alacsony hőmérsékleten még 1 órán át folytatjuk, utána 15,6 g (0,24 mol) nátrium-azid 50 ml vízzel készített, jéggel hűtött oldatát adagoljuk olyan ütemben, hogy a belső hőmérséklet ne haladja meg a -10 °C-ot. A keverést alacsony hőmérsékleten még 30 percen át folytatjuk, utána 300 ml vizet és 400 ml toluolt adunk az elegyhez.

A szerves fázist elválasztjuk, nátrium-szulfáttal szárítjuk és eredeti térfogatának felére betöményítjük 1500 Pa nyomáson, 25 °C-nál alacsonyabb fürdőhőmérsékleten. 100 ml etanol adagolása után az oldatot keverés közben lassan melegítjük (amilyen mértékben a nitrogénfejlődés lehetővé teszi), és a nitrogénfejlődés megszűnése után az elegyet még 4 órán keresztül visszafolyató hűtő alatt forraljuk. Bepárlás után a nyersterméket metanol és víz 85:15 arányú elegyéből átkristályosítjuk, majd 50 °C-on súlyállandóságig szárítjuk. Hozam: 24,2-28,5 g (az elméleti hozam 39-46%-a) Olvadáspont: 120-122 °C.

H-NMR (CDC1₃): δ=5,78 és 5,73 (2d, IH, C-5 H-ja);

5,64 (m, IH, C-4 H-ja); 4,59 (széles s, IH, NH); 4,12 (m, 2H, etoxi-CH₂); 3,90 (m, IH, C-2 H-ja); 3,74 és

3,67 (2m, IH, C-7 H_a-ja); 3,67 és 3,56 (2m, IH, C9 H_a-ja); 3,12 (m, IH, C-9 H_b-jelentése); 2,92 (m,

IH, C-7 H_b-je) 2,67 (m, IH, C-3 H_a-ja); 2,49 (m, IH,

C-6 H-ja); 1,95 (m, IH, C-3 H_b-je); 1,83 (m, IH, ΟΙ H-ja); 1,46 (s, 9H); 1,24 ppm (m, 3H, etoxi-CH₃).

A vizes fázis pH-értékét 10%-os sósavval 2-3-ra állítjuk és az elegyet 30 percen át jeges fürdőben állni hagyjuk. A csapadékot leszívatjuk, vízzel mossuk, majd 50 °C-on súlyállandóságig szárítjuk.

Hozam: 16,0-19,2 g (a C.l. példa szerinti termék 30-36%-a; visszanyert kiindulási anyag).

C.3. (1SR,2RS, 6SR)-2-Etoxi-karbonil-amino-8-azabiciklo[4.3.0]non-4-én

31,0 g (0,1 mol) C.2. szerinti vegyület 100 ml vizes metanollal (1:1) készített szuszpenziójához gyorsan adunk 100 ml tömény sósavat, és az enyhén melegedő (40 °C-ig) tiszta oldatot a gázfejlődés befejeződéséig

HU 222 348 Bl (mintegy 10 percig) keverjük. A reakcióelegyhez 200 ml jeges vizet adunk, majd keverés és hűtés mellett 70 ml 45%-os nátrium-hidroxid-oldatot csepegtetünk hozzá. Az oldatot 4x50 ml diklór-metánnal extraháljuk, az egyesített szerves fázisokat nátrium-szulfáttal szárítjuk, bepároljuk, és az oldószer maradékát nagyvákuumban eltávolítjuk.

Hozam: 13,7-16,6 g (az elméleti hozam 65-79%-a) barna-rózsaszínű amorf szilárd anyag

Rf=0,81 C.2. példa cím szerinti terméke

Rf=0,ll cím szerinti termék

Diklór-metán/metanol/17%-os vizes ammónia (15:4:0,5)

Ή-NMR (CDC1₃): 8=5,78 (d, IH, C-5 H-ja); 5,63 (m, IH, C-4 H-ja); 4,94 (széles d, IH, NH); 4,10 (m, 2H, etoxi-CH₂); 3,88 (m, IH, C-2 H-ja); 3,28 (m, IH, C-7 H_a-ja; 3,19 (m, IH, C-9 H_a-ja); 2,84 (m, IH, C-9 H_b-je); 2,57-2,62 (m, 2H, C-3 H_a-ja és C-7 H_b-je); 2,43 (m, IH, C-6 H-ja); 1,95 (m, IH, C3 H_n-je); 1,79 (m, IH, C-l H-ja); 1,23 ppm (m, 3H, etoxi-CH₃).

D. példa (1 SR, 2RS, 6SR)-2-Metil-amino-8-aza-biciklo[4.3.0]non-4-én (Dl) képletű vegyület

1,9 g (50 mmol) lítium-alumínium-hidrid 25 ml vízmentes dietil-éterrel készített oldatához nitrogénlégkör alatt 5,25 g (25 mmol) C.3. példa szerinti termék 50 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készített oldatát csepegtetjük, és az elegyet visszafolyató hűtő alatt 3 órán át forraljuk. Jeges hűtés mellett lassan vizet csepegtetünk a reakcióelegyhez, míg fehér csapadék nem válik ki. A csapadékot leszívatjuk, 100-100 ml etanollal kétszer kifőzzük, az etanolos extraktumokat az anyalúggal egyesítjük és 50 ml toluol adagolása után bepároljuk. Az oldószermaradékokat nagyvákuumban eltávolítjuk. Hozam: 1,95 g (az elméleti hozam 77%-a) amorf szilárd anyag Rf=0,ll

Diklór-metán/metanol/17%-os vizes ammónia (2:4:1) Ή-NMR (CDC1₃): 8=5,77 (d, IH, C-5 H-ja); 5,67 (m, IH, C-4 H-ja); 3,33 (dd, IH, C-7 H_a-ja); 3,26 (dd, IH, C-9 H_a-ja); 2,73-2,82 és 2,54-2,63 (2m,

4H, C-2 H-ja, C-3 H_a-ja, C-7 és C-9 H_b-je); 2,41 (s,

3H, CH₃N); 2,34 (m, IH, C-6 H-ja); 1,90 (m, IH,

C-3 H_b-je); 1,70 ppm (m, IH, C-l H-ja).

E. példa (lRS,2RS,6SR)-2-Hidroxi-metil-8-aza-bici1do[4.3.0]non-4-én

E.l.(lRS,2RS,6SR)-8-terc-Butoxi-karbonil-2-hidroxi-metil-8-aza-biciklo[4.3.0]non-4-én (diasztereomer A) és (lRS,2RS,6RS)-8-terc-butoxi-karbonil-2-hidroxi-metil-8-aza-biciklo[4.3.0]non-4-én (diasztereomer B) (El_A) és (E1_b) képletű vegyület

29,5 g (0,1 mól) B.4. példa szerinti vegyület 200 ml vízmentes dimetoxi-etánnal készített oldatához nitrogénlégkör alatt -65 °C belső hőmérsékleten 150 ml

1,5 M toluolos DIBAH-oldatot (0,225 mól) (diizobutilalumínium-hidrid) csepegtetünk, utána a hűtést megszüntetjük és a hőmérsékletet szobahőmérsékletre hagyjuk emelkedni. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten két órán át keveijük.

Erélyes keverés mellett 60 ml metanolt adagolunk, és az exoterm reakció során a belső hőmérsékletet hidegvizes fürdővel 35-45 °C-on tartjuk. 20 ml 5%-os nátrium-hidroxid-oldat adagolása után az elegyet még 10 percen át keveijük. A csapadékot leszívatjuk, keverés közben 150-150 ml etanollal kétszer kiforraljuk, az extraktumokat hozzáadjuk a szűrlethez, és bepárlás után az oldószermaradékot nagyvákuumban eltávolítjuk. A maradékot 250 g kovasavgélen (63-200 pm) ciklohexán és aceton 4:1 arányú elegyével oszlopkromatográfiásan tisztítjuk.

Hozam: 12,9-17,1 g (az elméleti hozam 51-70%-a) sárgás olaj, A és B diasztereomer 4:1 tömegarányban

Rf=0,36 B.4. példa szerinti termék 0,12 cím szerinti A és B termékek.

A nyerstermék hosszabb állás után megszilárdul.

Egy, éter és petroléter elegyéből átkristályosított minta tiszta A-diasztereomer.

Ή-NMR (CDC1₃): (diasztereomer A) 8=5,67-5,82 (m, 2H, C-4 és C-5 H-ja); 3,50-3,77 (m, 4H, C-7 és C-9 H_a-ja és hidroxi-metil-CH₂); 3,02 (dt, IH, C9 H_b-je); 2,85 (m, IH, C-7 H_b-je); 2,2-2,4 (m, 3H); 1,87-2,00 (m, 3H); 1,62 (m, IH, C-l H-ja); 1,46 ppm (s, 9H).

E. 2.(1RS,2RS, 6SR)-2-Hidroxi-metil-8-aza-biciklo[4.3.0Jnon-4-én (E2) képletű vegyület

2,5 g (10 mmol) E.l. szerint előállított A-diasztereomer 10 ml metanollal készített oldatához gyorsan 10 ml tömény sósavat adunk és az elegyet 30 percen át keverjük. Azonos térfogatú vízzel hígítjuk, majd keverés és jeges hűtés közben 45%-os nátrium-hidroxid-oldatot csepegtetünk az elegyhez, pH 12-ig. Betöményítés után a maradékot keverés közben kétszer etanollal kiforraljuk, az etanolos oldatokat egyesítjük és nagyvákuumban oldószermentesítjük.

Hozam: 2,1 g (a termékNa-maradékokat tartalmaz) Rf=0,20

Diklór-metán/metanol/17%-os vizes ammónia (2:4:1) Ή-NMR (dö-DMSO): 8=5,76 (d, IH); 5,62 (d, IH);

3,47-3,56 (m, 2H, C-7 és C-9 H_a-ja); 3,32-3,47 (m,lH, hidroxi-metil-CH₂ H_a-ja); 3,23-3,32 (m,

IH, hidroxi-metil-CH₂ H_b-je); 2,77 (t, IH, C-7 H_bje); 2,10-2,24 (m, 2H, C-3 H_a-ja és C-6 H-ja); 1,77-1,88 (m, IH, C-3 H_b-je); 1,69 (m, IH, C-2 Hja); 1,40 ppm (Μ, IH, C-l H-ja).

F. példa (1RS, 2RS, 6SR)-2-Etoxi-karbonil-amino-metil8-aza-biciklo[4.3.0]non-4-én

F. l.(lRS,2RS,6SR)-8-terc-Butoxi-karbonil-2-(4-toluolszulfonil-oxi-metil)-8-aza-biciklo[4.3.0]non-4én (diasztereomer A) és

HU 222 348 Bl (lRS,2RS,6RS)-8-terc-butoxi-karbonil-2-(4-toluolszulfonil-oxi-metil)-8-aza-biciklo[4.3. OJnon-4én (diasztereomer B) (F1_a) és (F1_b) képletű vegyület

12,7 g (0,05 mól) E.l. példa szerinti termék (az A és B diasztereomer nyers keveréke) 25 ml vízmentes piridinnel készített oldatához -15 °C-on 11,0 g (0,0575 mól) 4-toluolszulfonsav-kloridot adunk olyan ütemben, hogy a belső hőmérséklet ne haladja meg a -5 °C-ot. A reakcióelegyet -5 °C és -15 °C közötti hőmérsékleten 2 órán át, majd szobahőmérsékleten órán át keverjük. 5 g jég adagolása után még 5 percen át keveijük az elegyet, majd 50 ml vízbe öntjük. A csapadékot kiszűijük, vízzel mossuk és 50 °C-on súlyállandóságig szárítjuk.

Hozam: 14,4-16,3 g (az elméleti hozam 71-80%-a) halvány rózsaszínű szilárd anyag, A és B keveréke.

Egy, metanolból átkristályosított minta tiszta A-diasztereomer.

Olvadáspont: 111-113 °C.

Ή-NMR (CDC1₃): (diasztereomer A) δ=7,79 (m, 2H, aril-H); 7,36 (d, 2H, aril-H); 5,74 és 5,78 (2d, 1H, C-5 H-ja); 5,64 (m, 1H, C-4 H-ja); 3,87-3,97 (m, 2H, tozil-OCH121-); 3,59 és 3,67 (2dd, 1H, C-7 Haja); 3,48 (dd, 1H, C-9 H_a-ja); 2,78-2,96 (m, 2H, C7 és C-9 H_b-je); 2,47 (s, 3H, aril-CH₃); 2,22-2,36 (m, 2H C-3 H_a-ja és C-6 H-ja); 2,06 (m, 1H, C-2 Hja); 1,80-1,98 (m, 1H, C-3 H_b-je); 1,59 (m, 1H, C1 H-ja): 1,45 és 1,47 ppm (2s, 9H).

F.2. (1RS.2RS, 6SR)-8-terc-Butoxi-karbonil-2-etoxikarbonil-amino-metil-8-aza-biciklo[4.3.0]non-4-én (diasztereomer A) és (lRS,2RS,6RS)-8-terc-butoxi-karbonil-2-etiloxi-karbonil-amino-metil-8-aza-biciklo[4.3.0]non4-én (diasztereomer B) (F2_a) és (F2_b) képletű vegyület

20,5 g (0,05 mól) F.l. példa szerinti vegyület (az

A és B diasztereomer nyers keveréke) és 6,5 g nátriumazid 100 ml dimetil-formamiddal készített elegyét órán át 70 °C-on tartjuk, utána 200 ml vízre öntjük és 200 ml petroléterrel extraháljuk. A petroléteres fázist 50 ml vízzel mossuk, majd nátrium-szulfáttal szárítjuk és szobahőmérsékleten betöményítjük.

A maradékot 80 ml tetrahidrofuránnal felvesszük, és az oldathoz 13,1 g (0,05 mól) trifenil-foszfin 80 ml tetrahidrofuránnal készített oldatát csepegtetjük. Utána a reakcióelegyet szobahőmérsékleten 20 órán át keverjük, lassan 150 ml vizet csepegtetünk hozzá, majd a keverést még 15 percen át folytatjuk. Hűtés közben sósavat (tömény sósav és víz 1:3) csepegtetünk az elegyhez, pH 3-4-ig. A tetrahidrofuránt szobahőmérsékleten vákuumban ledesztilláljuk, az oldatot 0 °C-ra hűtjük, és a kivált trifenil-foszfm-oxidot leszívatjuk (illetve ha olajos, MTBE-rel felvesszük).

A vizes fázis pH-értékét 10%-os nátrium-hidroxidoldattal 12-re állítjuk, az oldatot 100-100 ml diklór-metánnal kétszer extraháljuk, az egyesített szerves fázisokat nátrium-szulfáttal szárítjuk, és 6,0 g (0,06 mól) trietil-amin adagolása után keverés közben 6,0 g (0,055 mól) klór-hangyasav-etil-észter 20 ml diklór-metánnal készített oldatát csepegtetjük a reakcióelegyhez. Az elegyet egy éjszakán keresztül szobahőmérsékleten keveijük, utána 100 ml vízzel mossuk, nátrium-szulfáttal szárítjuk, majd bepároljuk. A kapott 23 g nyersterméket 100 g kovasavgélen (63-200 pm) ciklohexán és aceton 4:1 arányú elegyével oszlopkromatográfiásan tisztítjuk.

Hozam: 12,4 g (az elméleti hozam 76%-a) sűrű olaj Aés B-diasztereomer elegye

Rf-értékek: (ciklohexán/aceton 2:1)

0,32 diasztereomer A

0,29 diasztereomer B.

A diasztereomereket kovasavgélen (35-70 pm) ciklohexán és aceton 8:1 arányú elegyével oszlopkromatográfiásan szétválasztjuk.

Hozam: 4,3 g (az elméleti hozam 26%-a) diasztereomer A (sűrű olaj)

2,4 g (az elméleti hozam 15%-a) keverékfrakció

0,6 g (az elméleti hozam 4%-a) diasztereomer B.

Ή-NMR (C1₂DC-CDC1₂; 80 C):

Diasztereomer A: δ=5,75 (d, 1H, C-5 H-ja); 5,66 (m,

1H, C-4 H-ja); 4,67 (széles 1H, NH); 4,08 (q, 2H, etoxi-CH₂); 3,62 (széles, 2H, C-7 és C-9 H_a-ja); 3,19 (széles, 1H, CH₂-NH H_a-ja); 3,03-3,12 (m, 2H, C-7 és CH₂-NH H_b-je); 2,68 (m, 1H C-6 H-ja); 2,12-2,22 (m, 2H, C-l H-ja és C-3 H_a-ja); 1,74-1,87 (m, 2H, C-2 H-ja és C-3 H_b-je); 1,43 (s, 9H); 1,22 ppm (t, 3H, etoxi-CH₃).

Diasztereomer Β: δ=5,69 (m, 1H, C-4 H-ja); 5,57 (m,

1H, C-5 H-ja); 4,65 (széles 1H, NH); 4,08 (q, 2H, etoxi-CH₂); 3,52 (dd, 1H, C-7 H_a-ja); 3,41 (dd, 2H, C-9 H„-ja); 3,29 (dd, 1H, C-9 H_b-je); 3,24 (dd,lH, CH₂-NH H_a-ja); 3,03-3,12 (m, 2H, C-7 és CH₂NH H_b-je); 2,68 (m, 1H, C-6 H-ja); 2,12-2,22 (m, 2H, C-l H-ja és C-3 H_a-ja); 1,74-1,87 (m, 2H, C2 H-ja és C-3 H_b-je); 1,43 (s, 9H); 1,22 ppm (t, 3H, etoxi-CH₃).

F.3. (lRS,2RS,6SR)-2-Etoxi-karbonil-amino-metil8-aza-biciklo[4.3.0]non-4-én (F3) képletű vegyület

1,6 g (5,7 mmol) F.2. példa szerinti A-diasztereomer 10 ml metanollal készített oldatához gyorsan adunk 8 ml tömény sósavat, és az elegyet 30 percen át keveijük. Azonos térfogatú víz adagolása után jeges hűtés és keverés közben addig csepegtetünk 45%-os nátrium-hidroxid-oldatot az elegyhez, míg a pH-érték 12 vagy nagyobb nem lesz. Az elegyet diklór-metánnal négyszer extraháljuk, az egyesített szerves fázisokat nátrium-szulfáttal szárítjuk, betöményítjük és az oldószermaradékot nagyvákuumban eltávolítjuk.

Hozam: 0,8 g (az elméleti hozam 63%-a) sűrű olaj Rf=0,16 diklór-metán/metanol/17%-os vizes ammónia (15:4:0,5)

Ή-NMR (CDC1₃): δ=5,81 (d, 1H, C-5 H-ja); 5,67 (m, 1H, C-4 H-ja); 5,00 (széles 1H, NH); 4,10 (q,

2H, etoxi-CH₂); 3,18-3,28 és 3,08 (m, 3H és m,

1H: C-7 H_a-ja, C-9 H_a-ja, CH₂-NH-CO H_b-je)

2,67 (dd 1H, C-9 H_b-je); 2,53 (dd, 1H, C-7 H_b-je);

HU 222 348 Β1

2,34 (m, 1H, C-3 H_a-ja); 2,25 (m, 1H, C-6 H-ja); 1,79-1,96 (m, 2H, C-2 H-ja és C-3 H_b-je) 1,50 (m, 1H, C-l H-ja); 1,24 (t, 3H, etoxi-CH₃).

G. példa (lRS,2SR,6RS)-2-Hidroxi-metil-8-aza-biciklo[4.3.0]non-4-én

G.l.(E)-l-terc-Butoxi-karbonil-amino-2,4-pentadien (Gl) képletű vegyület

8,3 g (0,1 mól) (E)-l-amino-2,4-pentadién, azaz

B.2. példa szerinti vegyület 50 ml MTBE-rel készített oldatához 20 mg 4-hidroxi-anizolt adunk. 20-30 °C belső hőmérséklet mellett 22,9 g (0,105 mól) di(terc-butil)-dikarbonát 50 ml MTBE-rel készített oldatát csepegtetjük az elegyhez. Az adagolás befejeztével a keverést szobahőmérsékleten még 20 órán át folytatjuk. Betöményítés után a di(terc-butil)-dikarbonát nyomait 40 °Con nagyvákuumban eltávolítjuk.

Hozam: 18,9 g (nyerstermék) színtelen olaj Rf=0,25 (ciklohexán és aceton 4:1)

Ή-NMR (CDC1₃): 0=6,05-6,43 (m, 2H, C-3 és C4 H-ja); 5,68 (dd, 1H, C-2 H-ja, J=14 és 6 Hz); 5,17 m(dd, 1H, C-5 H_a-ja, J=16 Hz); 5,97 (dd, 1H, C-5 H_b-je, J=10 Hz); 4,75 (széles, 1H, NH); 3,77 (t, 2H, C-l H-ja) 1,45 ppm (s, 9H).

G.2.(lRS,2SR,6RS)-2-terc-Butoxi-karbonil-aminometil- 7,9-dioxo-8-oxa-biciklo[4.3.0]non-3-én (G2) képletű vegyület

83,2 g (1,0 mól) (E)-l-amino-2,4-pentadién, azaz

B.2. példa szerinti vegyület 250 ml ΜΊΉΕ-rel készített oldatához 0,1 mg 4-hidroxi-anizolt adunk. 20-30 °C belső hőmérséklet mellett 229,2 g (1,05 mól) di(terc-butil)-dikarbonát 250 ml MTBE-rel készített oldatát csepegtetjük az elegyhez. Az adagolás befejeztével a keverést szobahőmérsékleten még 20 órán át folytatjuk. Betöményítés után a reakcióelegyet 1 liter toluolban oldjuk, 103,0 g (1,05 mól) maleinsavanhidridet adagolunk, és a reakcióelegyet 60 °C belső hőmérsékleten 24 órán át keveijük. A csapadékot leszívatjuk, toluollal mossuk és 50 °C-on súlyállandóságig szárítjuk.

Hozam: 208,2 g (az elméleti hozam 74%-a) fehér kristályok

Olvadáspont: 157-159 °C.

Ή-NMR (d₆-DMSO): δ=5,81 (m, 1H, C-4 H-ja); 5,59 (d, 1H, C-3 H-ja); 3,77 (dd, 1H, CH₂-NH H_aja); 3,44 (m, 2H, C-l H-ja és CH₂NH H_b-je); 2,94 (m, 1H, C-2 H-ja); 2,66 (m, 1H, C-5 H_a-ja): 2,06 (m, 1H, C-5 H_b-je); 1,43 ppm (s, 9H).

G.3.(lRS,2SR,6RS)-9-Oxo-8-aza-biciklo[4.3.0]non-4én-2-karbonsav-metil-észter (G3) képletű vegyület

83,2 g (1,0 mól) (E)-l-amino-2,4-pentadién, azaz

B.2. példa szerinti vegyület 250 ml THF-nal készített oldatához 0,1 mg 4-hidroxi-anizolt adunk. 20-30 °C belső hőmérséklet mellett 229,2 g (1,05 mól) di(terc-butil)-dikarbonát 250 ml THF-nal készített oldatát csepegtetjük az elegyhez. Az adagolás befejeztével a keverést szobahőmérsékleten még 20 órán át folytatjuk. Utána 103,0 g (1,05 mól) maleinsavanhidridet adagolunk, és a reakcióelegyet visszafolyató hűtő alatt 5 órán át forraljuk. Betöményítés után a maradékhoz 500 ml metanolt, majd 30 ml p-toluolszulfonsavat adunk, és az elegyet újból 5 órán át visszafolyató hűtő alatt forraljuk. Lehűlés után keverés és jeges hűtés mellett gyorsan adagoljuk 20 g nátrium-karbonát 500 ml vízzel készített oldatát. Az elegyet még 30 percen át jeges fürdőben állni hagyjuk, utána a kivált csapadékot leszívatjuk, kevés vízzel mossuk és 50 °C-on súlyállandóságig szárítjuk.

Hozam: 125-148 g (az elméleti hozam 64-76%-a) fehér kristályok Olvadáspont: 190-193 °C.

Ή-NMR (dé-DMSO): δ=7,50 (s, 1H, NH) 5,77 (m,

1H, C-4 H-ja); 5,56 (d, 1H, C-5 H-ja); 3,60 (s,3H,

CH₃O); 3,42 (dd, 1H, C-7 H_a-ja); 3,16 (dd, 1H, ΟΙ H-ja); 3,00 (m, 1H, C-6 H-ja); 2,88 (dd, 1H,C7 H_a-ja); 2,02-2,18 ppp (m, 2H, C-3 H_a-ja és

H_b-je).

G. 4.(1RS,2SR, 6RS)-2-Hidroxi-metil-8-aza-biciklo[4.3.0]non-4-én (G4) képletű vegyület

19,6 g (0,1 mól) G.3. példa szerinti vegyület 100 ml tetrahidrofúránnal készített szuszpenziójához 100 ml (0,15 mól) 1,5 M toluolos DIBAH-oldatot csepegtetünk 10-20 °C belső hőmérséklet mellett. A kapott tiszta, homogén oldatot 1,9 g lítium-alanát 50 ml tetrahidrofúránnal készített szuszpenziójához csepegtetjük. Az elegyet még 15 percen át szobahőmérsékleten, majd 30 percen át refluxhőmérsékleten keveijük. Lehűlés után kisebb adagokban 3,8 g (0,1 mól) lítium-alanátot adagolunk, majd a reakcióelegyet 24 órán át visszafolyató hűtő alatt forraljuk. Lehűlés után 50 ml vizet, majd 10 ml 1 M nátrium-hidroxid-oldatot csepegtetünk az elegyhez, a csapadékot szüljük és 3x150 ml etanollal kiforraljuk. Az etanolos extraktumokat a szűrlethez adjuk, és az oldatot betöményítjük.

Hozam: 16,4 g (a termék lítium- és alumínium-hidroxidot tartalmaz)

Rf=0,3 diklór-metán/metanol/17%-os vizes ammónia (2:4:1).

H. példa (lRS,2SR,6RS)-2-Etoxi-karbonil-amino-metil8-aza-biciklo[4.3.0]non-4-én

H. l. (1RS.2SR, 6RS)-8-terc-Butoxi-karbonil-2-hidroxi-metil-8-aza-biciklo[4.3.0Jnon-4-én (Hl) képletű vegyület

16,4 g G.4. példa szerinti nyerstermék (a G.4. cím szerinti terméke 0,1 móljának felel meg) 100 ml tetrahidrofúránnal készített oldatához 0-5 °C belső hőmérséklet mellett 22,9 g (0,15 mól) di(terc-butil)-dikarbonát 100 ml tetrahidrofúránnal készített oldatát csepegtetjük. Az elegyet 0 °C-on 24 órán át, majd szobahőmérsékleten 24 órán át keverjük,majd betöményítjük. A nyersterméket 250 g kovasavgélen (63 -200 pm) ciklohexán és aceton 2:1 arányú elegyével oszlopkromatográfiásan tisztítjuk.

Hozam: 13,7 g (az elméleti hozam 54%-a; mindkét lépcső) sűrű olaj

Rf 0,21 cím szerinti termék

0,08 G.4. példa szerinti termék.

HU 222 348 Β1

Η. 2.(1 RS, 2SR, 6RS)-8-terc-Butoxi-karbon il-2-(4-toluolszulfonil-oxi-metil-8-aza-bicildo[4.3.0]non-4-én (H2) képletű vegyület

Az F.l. példa szerint eljárva a H.l. példa címvegyületéből állítjuk elő a cím szerinti terméket.

Hozam: az elméleti hozam 81-83%-a Olvadáspont: 160-162 °C.

Ή-NMR (CDClj): 8=7,79 (m, 2H, aril-H); 7,37 (d,

2H aril-H); 5,67 (m, 1H, C-4 H-ja); 5,47 (m, 1H, C5 H-ja); 3,78-3,97 (m, 2H, tozil-O-CH₂-);

3,13-3,42 (m, 3H, CH₂-N); 2,95 (t, 1H, CH₂-N);

2,74 (m, 1H); 2,54 (m, 1H); 2,47 (s, 3H, aril-CH₃);

2,32 (m, 1H, C-2 H-ja); 2,06 (m, 1H, C-3 H_a-ja);

1,66-1,83 (m, 1H, C-3 H_b-je); 1,44 ppm (s, 9H).

H.3.(lRS,2SR,6RS)-8-terc-Butoxi-karbonil-2-etoxikarbonil-amino-metil-8-aza-biciklo[4.3.0]non-4-én (H3) képletű vegyület

Az F.2. példa szerint eljárva a H.2. példa szerinti vegyületből állítjuk elő a cím szerinti terméket. A nyersterméket kovasavgélen (63-200 pm) ciklohexán és aceton 2:1 arányú elegyével oszlopkromatográfiásan tisztítjuk.

Hozam: az elméleti hozam 76%-a tiszta, sűrű olaj Rf=0,35 (ciklohexán és aceton 2:1)

Ή-NMR (C1₂DC-CDC1₂; 80 C): 8=5,69 (m, 1H, C4 H-ja); 5,47 (d, 1H, C-5 H-ja); 4,59 (széles 1H,

NH); 4,10 (q, 2H, etoxi-CH₂); 3,38 (dd, 1H); 3,32 (m, 1H) 3,24 (m, 1H); 3,01-3,08 (m, 3H); 2,79 (m,

1H); 2,07 (m, 2H); 1,78 (m, 1H); 1,42 (s, 9H),

1,22 ppm (t, 3H, etoxi-CH₃).

H. 4. (1RS.2SR, 6RS)-2-Etoxi-karboniI-amino-metil8-aza-biciklo[4.3.0]non-4-én (H4) képletű vegyület

A C.3. példa szerint eljárva a H.3. példa szerinti vegyületből állítjuk elő a cím szerinti terméket.

Hozam: az elméleti hozam 42%-a Rf=0,93 H.3. példa szerinti vegyület 0,23 cím szerinti termék diklór-metán/metanol/17%-os vizes ammónia (15:4:0,5).

I. példa (1 SR, 2RS, 3RS, 6SR)-2-Etoxi-karbonil-amino-3-metil-8-aza-biciklo[4.3.0Jnon-4-én

I. 1. N-[(2E, 4E)-2,4-HexadienilJ-ftálimid (11) képletű vegyület

A B.l. példa szerint eljárva (2E,4E)-l-bróm-hexadiénből állítjuk elő a cím szerinti terméket.

Hozam: az elméleti hozam 77-79%-a Olvadáspont: 114-117 °C (etanolból átkristályosított minta).

Ή-NMR (CDClj): 8=7,85 (m, 2H); 7,72 (m, 2H);

6,25 (dd, 1H); 6,00 (ddd, 1H); 5,5-5,8 (m, 2H);

4,29 (d, 2H); 1,74 ppm (d, 3H)

1.2. (2E, 4E)-1 -Amino-2,4-hexadién (12) képletű vegyület

A B.2. példa szerint járunk el, az 1.1. példa szerint előállított vegyületet alkalmazva kiindulási anyagként. A cím szerinti termék 40-70 °C-on forr, 16-18xlO²Pa nyomás mellett.

Hozam: az elméleti hozam 67-83%-a

1.3. (E)-4-(2E,4E)-2,4-Hexadienil-amino-2-buténsav-etil-észter

A B.3. példa szerint járunk el, az 1.2. példa szerint előállított vegyületet felhasználva kiindulási anyagként.

Hozam: az elméleti hozam 46%-a

Ή-NMR (CDC1₃): 8=6,98 (dt, 1H); 5,9-6,25 (m,

3H); 5,5-5,8 (m, 2H); 4,19 (q, 2H); 3,40 (dd, 2H);

3,27 (d, 3H); 1,29 ppm (t, 3H).

1.4. (lRS,2RS,3RS,6SR)-8-terc-Butoxi-karbonil-3-metil-8-aza-biciklo[4.3.0]non-4-én-2-karbonsav-etilészter (Diasztereomer A) és (1RS.2RS, 3RS, 6RS)-8-terc-butoxi-karbonil-3-metil-8-aza-biciklo[4.3.0]non-4-én-2-karbonsav-etilészter (Diasztereomer B) (I4_A) és (I4_b) képletű vegyület A B.4. példa szerint eljárva az 1.3. példa szerinti vegyületből állítjuk elő a cím szerinti terméket.

A:B=4:1

Rf=0,49 (ciklohexán és aceton 2:1).

1.5. (lRS,2RS,3RS,6SR)-8-terc-Butoxi-karbonil-3-metil-8-aza-biciklo[4.3.0]-4-én-2-karbonsav (15) képletű vegyület

1,17 g (21 mmol) kálium-hidroxid 20 ml vízzel készített oldatához 5,9 g (19 mmol) 1.4. példa szerinti vegyület 20 ml metanollal készített oldatát adjuk. A reakcióelegyet visszafolyató hűtő alatt nitrogénlégköiben 48 órán át forraljuk. Betöményités után a maradékot vizben felvesszük, diklór-metánnal extraháljuk, a vizes fázis pH-értékét ecetsavval 3-4-re állítjuk, a kivált csapadékot szüljük, vízzel mossuk, szobahőmérsékleten szárítjuk, majd ciklohexán és aceton 6:1 arányú elegyéből átkristályositjuk.

Hozam: 2,25 g (az elméleti hozam 42%-a) Olvadáspont: 189 °C.

Ή-NMR (dg-DMSO): 8=5m77 (d, 1H); 5,61 (m,

1H); 3,67 (m, 1H); 3,45 (m, 1H); 2,61-2,95 (m,

4H); 2,30 (m, 1H); 1,82 (m, 1H); 1,40 (s, 9H);

0,900 ppm (d, 3H).

1.6. (1SR.2RS.3RS, 6SR)-8-terc-Butoxi-karbonil-2-etoxikarbonil-amino-3-metil-8-aza-biciklo[4.3.0]non-4-én (16) képletű vegyület

A C.2. példa szerint eljárva azzal az eltéréssel, hogy 4 óra helyett 8 órán át forraljuk az elegyet, és hogy a terméket oszlopkromatográfiásan tisztítjuk 100 g kovasavgélen (63-200 pm), toluol és etil-acetát 2:1 arányú elegyével, 2,25 g (8 mmol) 1.5. példa szerinti vegyületből állítjuk elő a cím szerinti terméket.

Hozam: 1,6 g (az elméleti hozam 59%-a) tiszta olaj Ή-NMR (CDClj): 8=5,68 és 5,72 (2d, 1H); 5,61 (m,

1H); 4,81 (m, 1H); 4,0-4,2 (m, 3H); 3,53 (m) és

3,62 (m) és 3,72 (dd) [2H]; 3,08 (t, 1H); 2,92 (t,

1H); 2,75 (m, 1H); 2,47 (m, 1H); 1,83 (m, 1H); 1,47 (m, 9H); 1,25 (m, 3H); 0,97 ppm (d, 3H).

1.7. (lSR,2RS,3RS,6SR)-2-Etoxi-karbonil-amino-3-metil-8-aza-biciklo[4.3.0Jnon-4-én (YJ) képletű vegyület

A C.3. példához analóg módon állítjuk elő a cím szerinti terméket 1,6 g (4,7 mmol) 1.6. példa szerinti vegyületből.

HU 222 348 Β1

Hozam: 0,7 g (az elméleti hozam 70%-a) sárgás olaj Rf=0,09 diklór-metán/metanol/17%-os vizes ammónia (15:4:0,5).

K. példa (lRS,2RS,6RS)-2-Etoxi-karbonil-amino-metil8-aza-biciklo[4.3.0Jnon-4-én K..1. 3-Ftálimido-metil-ciklohex-4-én-l,2-dikarbonsavdietil-észter (KI) képletű vegyület

10,67 g (50 mmol) N-[(E)-2,4-pentadienil]-ftálimid (a B.l. példa szerinti vegyülete) és 8,61 g fumársav-dietil-észter 50 ml toluollal készített elegyét visszafolyató hűtő alatt 2 napon keresztül forraljuk. Betöményítés után a maradékot kovasavgélen ciklohexán és aceton 8:1 arányú elegyével tisztítjuk.

Hozam: 14,8 g (az elméleti hozam 77%-a) Olvadáspont: 80-84 °C.

K.2. Etil-(lRS,2RS,6RS)-9-oxo-8-aza-biciklo[4.3.0]non-4-én-2-karboxilát (A) és etil-(lRS, 2RS, 6SR)-9-oxo-8-aza-biciklo[4.3.0]non4-én-2-karboxilát (B) (K1_A) és (K1_B) képletű vegyület

150,3 g (0,39 mól K.l. példa szerinti termék 720 ml etanollal készített oldatához jeges hűtés mellett 173,3 g (2,9 mól) etilén-diamint csepegtetünk. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten 20 órán át keveijük, vákuumban betöményítjük, kb. 700 ml vízzel hígítjuk és a pHértéket tömény sósavval 2-3-ra állítjuk. Az elegyet 3x500 ml diklór-metánnal extraháljuk. A szerves fázist nátrium-szulfáttal szárítjuk, majd vákuumban bepároljuk. A diasztereomereket kromatográfiásan választjuk szét (ciklohexán és aceton 1:1).

Hozam: 36,7 g A-termék (az elméleti hozam 45%-a) Rf=0,47 (ciklohexán és aceton 1:1)

37,0 g B-termék (az elméleti hozam 45%-a)

Rf=0,22 (ciklohexán és aceton 1:1). K.3.(lRS,2RS,6RS)-2-Hidroxi-metil-8-aza-biciklo[4.3.0Jnon-4-én (K3) képletű vegyület

5,2 g (25 mmol) etil-(lRS,2RS,6RS)-9-oxo-8-azabiciklo[4.3.0]non-4-én-2-karboxilát (a K.2. példa Aterméke) nitrogénlégkör alatt 50 ml tetrahidrofuránnal készített oldatához 130 ml 1,5 m diizobutil-alumíniumhidrid-oldatot (195 mmol) csepegtetünk. A reakcióelegyet visszafolyató hűtő alatt 16 órán át forraljuk. A reakció lezajlása után 60 ml metanolt, utána 30 ml terc-butil-metil-étert, majd 10 ml vizet csepegtetünk az elegyhez, és a csapadékot Tonsil® adagolása mellett leszívatjuk. A csapadékot etanol, tömény ammóniaoldat és víz 10:1:1 arányú elegyével kétszer kimossuk, majd újból leszívatjuk. Az egyesített szűrletet betöményítjük, és a nyersterméket kovasavgélen kromatografáljuk diklór-metán/etanol és tömény ammónia 2:4:1 arányú elegyével.

Hozam: 2,7 g (az elméleti hozam 71%-a)

Ή-NMR (DMSO-d₆): 5,69 (m, IH, 4-H); 5,60 (m,

IH, 5-H) 3,39 (dd, IH, lOa-H); 3,26 (dd, IH, 10bH); 2,97 (m, 2H, 7a-H, 9a-H); 2,63 (m, IH, 9b-H);

2,38 (bs, IH, 6-H); 2,32 (dd, IH, 7b-H); 2,06 (m,

IH, 3a-H); 1,95 (m, IH 1-H); 1,77 (m, IH, 3b-H);

1,44 ppm (m, IH, 2-H).

K.4.(lRS,2RS,6RS)-8-terc-Butoxi-karbonil-2-hidroxi-metil-8-aza-biciklo[4.3.0Jnon-4-én (K4) képletű vegyület

A K.3. példa szerinti vegyületet a H.l. példában leírtak szerint reagáltatjuk.

Hozam: 11,0 g (az elméleti hozam 75%-a)

Rf=0,25 (ciklohexán és aceton 2:1) K.5.(lRS,2RS,6RS)-8-terc-Butoxi-karbonil-2-(4-toluolszulfonil-oxi-metil)-8-aza-biciklo[4.3.0Jnon-4-én (K5) képletű vegyület

A K.4. példa szerinti termékből állítjuk elő a cím szerinti terméket az F.l. példában leírtak szerint.

Hozam: az elméleti hozam 97%-a Rf=0,40 (ciklohexán és aceton 2:1).

K.6.(1RS,2RS, 6RS)-8-terc-Butoxi-karbonil-2-azido-metil-8-aza-biciklo[4.3.0]non-4-én (K6) képletű vegyület g (0,08 mól) (lRS,2RS,6RS)-8-terc-butoxi-karbonil-2-(4-toluolszulfonil-oxi-metil)-8-aza-biciklo[4.3.0]non-4-én (a K.5. példa terméke) és 15,8 g (0,24 mól) nátrium-azid 200 ml Ν,Ν-dimetil-formamiddal készített oldatát 70 °C-on 40 órán át keveijük. Lehűlés után az oldatot 500 ml vízzel hígítjuk és 3 χ 250 ml petroléterrel extraháljuk. Az egyesített szerves fázist 5%-os nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal mossuk, nátrium-szulfáttal szárítjuk, majd bepároljuk.

Hozam: 21,6 g (97%)

Ή-NMR (CDClj: δ=5,71 (m, IH, C=CH); 5,58 (m,

IH, C=CH); 3,61-3,22 (m, 5H); 3,10 (m, IH);

2,70 (bs, IH); 2,24 (m, 2H); 1,91 (m, 2H), 1,47 ppm (s, 9H, terc-butil).

K. 7. (lRS,2RS,6RS)-8-terc-Butoxi-karbonil-2-amino-metil-8-aza-biciklo[4.3.0Jnon-4-én (K7) képletű vegyület

21,6 g (78 mmol) K.6. példa szerinti azidovegyület

150 ml vizes piridinnel (1:5) készített elegyét jeges hűtés közben hidrogén-szulfiddal telítjük, majd szobahőmérsékleten 20 órán át állni hagyjuk. A reakció lezajlása után az elegyet vákuumban betöményítjük, többszörösen toluollal desztilláljuk, és a maradékot kromatografáljuk (ciklohexán és aceton 1:1).

Hozam: 11,0 g (az elméleti hozam 66%-a)

Rf=0,12 (ciklohexán/aceton 1:1) K.8.(lRS,2RS,6RS)-8-terc-Butoxi-karbonil-2-(etoxikarbonil-amino-metil)-8-aza-biciklo[4.3.0]non-4én (K8) képletű vegyület

3,7 g (15 mmol) (lRS,2RS,6RS)-8-terc-butoxi-karbonil-2-amino-metil-8-aza-biciklo[4.3.0]non-4-én 40 ml dioxán és 15 ml víz elegyével készített oldatához

2,3 g (16 mmol) kálium-karbonátot adunk, majd szobahőmérsékleten 1,75 g (16 mmol) klór-hangyasav-etilésztert csepegtetünk. Kétórás keverés után az elegyet vákuumban betöményítjük, a maradékot diklór-metánban oldjuk, az oldatot 2x25 ml vízzel kirázzuk, nátrium-szulfáttal szárítjuk, majd bepároljuk. A nyersterméket kromatográfiásan (ciklohexán/aceton 2:1) tisztítjuk.

HU 222 348 Bl

Hozam : 2,8 g (az elméleti hozam 59%-a)

Rf=0,53 (ciklohexán/aceton 1:1). K.9.(lRS,2RS,6RS)-2-Etoxi-karbonil-amino-metil8-aza-biciklo[4.3.0]non-4-én (K9) képletű vegyület

7,6 g (23 mmol) K.8. példa szerinti termék 100 ml vizes metanollal (1:1) készített oldatához szobahőmérsékleten 30 ml féltömény sósavat adunk. A gázfejlődés megszűnése után az elegyet még 30 percen át keverjük, kb. 100 ml jeges vízzel hígítjuk, majd tömény nátriumhidroxid-oldattal beállítjuk a pH-értéket 12-re. A vizes fázist 4 χ 100 ml diklór-metánnal extraháljuk. Az egyesített extraktumokat nátrium-szulfáttal szárítjuk, majd vákuumban bepároljuk.

Hozam: 3,9 g (az elméleti hozam 76%-a)

Rf=0,45 (diklór-metán/metanol/tömény ammónia

2:4:0,1)

L. példa (lRS,2RS,6RS)-2-Amino-metil-8-aza-biciklo[4.3.0Jnon-4-én-bisz(trifluor-metánszulfonát) 2,0 g (8 mmol) (lRS,2RS,6RS)-8-terc-butoxi-karbonil-2-amino-metil-8-aza-biciklo[4.3.0]non-4-én (a K.7. példa végterméke) 30 ml trifluor-ecetsavval készített elegyét szobahőmérsékleten 30 percen keresztül állni hagyjuk. Az oldószert és a savat toluol jelenlétében ledesztilláljuk, még néhányszor toluolt desztillálunk le az elegyről. A terméket vákuumexszikkátorban káliumhidroxid és foszfor-pentoxid (1:1) felett szárítjuk. Hozam: 1,5 g barna olaj

Ή-NMR (DMSO-dJ: 5,78 (m, 1H, C=CH); 5,60 (m,

1H, C=CH); 3,34 (Μ, 2H), 3,03 (m, 1H); 2,87 (m,

2H), 2,73 (m, 1H); 2,45 (m, 1H); 2,34 (m, 1H); 2,22 (M, 1H); 1,94 ppm (m, 2H).

FAB-MS: M+l = 153

M. példa (lRS,2RS,6SR)-2-Etoxi-karbonil-amino-metil8-aza-bicildo[4.3.0]non-4-én (azonos az F. példa termékével)

M,l,(lRS,2RS,6SR)-2-Hidroxi-metil-8-aza-biciklo[4.3.0]non-4-én (Ml) képletű vegyület

Etil-(lRS,2RS,6SR)-9-oxo-8-aza-biciklo[4.3.0]non-4-én-2-karboxilátot (a K.2. példa B-terméke) a K.3. példában leírtak szerint reagáltatunk.

Hozam: az elméleti hozam 75%-a

Rf=0,22 (diklór-metán/metanol/tömény ammónia

15:4:0,5).

M.2. (1RS.2RS, 6SR)-8-terc-Butoxi-karbonil-2-hidroxi-metil-8-aza-biciklo[4.3.0] non-4-én Az M.l. példa termékét a K.4. példában leírtak szerint reagáltatjuk.

Hozam: az elméleti hozam 64%-a

Rf=0,23 (ciklohexán/aceton 2:1).

M. 3. (1RS.2RS, 6SR)-8-terc-Butoxi-karbonil-2-(4-toluolszulfonil-oxi-metil)-8-aza-bicildo[4.3.0Jnon-4-én (M3) képletű vegyület

Az M.2. példa szerinti vegyületből állítjuk elő a cím szerinti terméket az F.l. példában leírtak szerint.

Hozam : az elméleti hozam 91-98%-a

Rf.: 0,55 (ciklohexán/aceton 2:1).

M.4.(lRS,2RS,6SR)-8-terc-Butoxi-karbonil-2-azido-metil-8-aza-biciklo[4.3.0]non-4-én (M4) képletű vegyület

13,0 g (32 mmol) M.3. példa szerinti termék 80 ml

Ν,Ν-dimetil-formamiddal készített elegyéhez 4,15 g (64 mmol) nátrium-azidot adunk, és a reakcióelegyet 70 °C-on 4 órán át keveijük. Meg egyszer ugyanennyi nátrium-azidot adagolunk és a keverést 100 °C-on még 6 órán át folytatjuk. A feldolgozás a K.6. példa szerint történik.

Hozam: 7,0 g (az elméleti hozam 79%-a)

Rf: 0,55 (ciklohexán/aceton 2:1).

M.5.(1RS, 2RS, 6SR)-8-terc-Butoxi-karbonil-2amido-metil-8-aza-biciklo[4.3.0]non-4-én (M5) képletű vegyület

Az M.4. példa szerinti azidovegyiilet a K.7. példában leírtak szerint reagáltatjuk. A kromatográfiás tisztításhoz futtatóelegyként metanol, diklór-metán és tömény ammónia 15:2:0,1 arányú elegyét alkalmazzuk. Hozam: az elméleti hozam 75%-a

Rf=0,12 (metanol, diklór-metán, tömény ammónia

15:2:0,1).

M. 6. (1RS.2RS, 6SR)-8-terc-Butoxi-karbonil-2-(etoxi-karbonil-amino-metil)-8-aza-biciklo[4.3.0]non-4-én (M6) képletű vegyület

4,3 g (17 mmol) M.5. példa szerinti aminovegyület és 1,9 g (19 mmol) trietil-amin 50 ml diklór-metánnal készített oldatához 0 °C-on 2,2 g (20 mmol) klórhangyasav-etil-észter 10 ml diklór-metánnal készített oldatát csepegtetjük, és a reakcióelegyet szobahőmérsékleten 24 órán át keveijük. Az oldathoz 50 ml vizet adunk és a fázisokat szétválasztjuk. A vizes fázist 3x40 ml diklór-metánnal extraháljuk, a szerves fázisokat egyesítjük, nátrium-szulfáttal szárítjuk, majd bepároljuk.

Hozam: 5,3 g (az elméleti hozam 96%-a)

Ή-NMR (CDC1₂-CDC1₂, 80 °C): 5,79 (ddd, 1H,

C(CH); 5,58 (m, 1H, C=CH); 4,61 (bs, 1H, karbamát-NH); 4,23 (m, 1H); 4,12 (q, 2H, etil-CH₂); 3,99 (m, 1H); 3,20-3,08 (m, 2H); 2,82 (m, 2H); 2,25 (m, 2H); 2,09 (m, 1H); 1,84 (m, 2H); 1,42 (s, 9H, tercbutil); 1,37 ppm (t, 3H, etil-CH₃).

M. 7. (1RS.2RS, 6SR)-2-Etoxi-karbonil-amino-metil8-aza-biciklof4.3.0]non-4-én (M7) képletű vegyület (lRS,2RS,6SR)-8-terc-Butoxi-karbonil-2-(etil-oxikarbonil-amino-metil)-8-aza-biciklo[4.3.0]non-4-ént a K.9. példában leírtak szerint reagáltatunk.

Hozam: kvantitatív

Rf=0,55 (metanol/diklór-metán/tömény ammónia

15:4:0,5).

N. példa (lSR,2RS,6RS)-2-Metil-amino-8-aza-biciklo]4.3.0]non-4-én

N. l. (1RS.2RS, 6RS)-9-Oxo-8-aza-biciklo[4.3.0]non-4én-2-karbonsav (NI) képletű vegyület

HU 222 348 Bl

8,36 g (40 mmol) etil-(lRS,2RS,6RS)-9-oxo-8-azabiciklo[4.3.0]non-4-én-karboxilát (K.2. példa A-terméke) 30 ml vízzel és 5 g tömény kénsavval készített elegyét 60 °C-on 40 órán át keverjük. Lehűlés után a termék kicsapódik. A csapadékot kevés hideg vízzel mossuk, és vákuumos szárítószekrényben 50 °C-on szárítjuk.

Hozam: 4,80 g (az elméleti hozam 66%-a) iH-NMR (DMSO-dg): 12,35 (s, 1H, COOH); 7,60 (s,

1H, laktám-NH); 5,74 (m, 1H, C=CH); 5,59 (m,

1H, C=CH); 3,45 (dd, 1H, 7a-H); 2,95-2,85 (m,

4H, 1H, 2H, 6-H), 7b-H); 2,29 (m, 1H, 3a-H);

2,00 ppm (m, 1H, 3b-H).

N.2.(lSR,2RS,6RS)-2-Etoxi-karbonil-amino-9-oxo8-aza-biciklo[4.3.0]non-4-én (N2) képletű vegyület (lRS,2RS,6RS)-9-Oxo-8-aza-biciklo[4.3.0]non-4én-2-karbonsavat (N.l. szerinti termék) a C.2. példa szerint reagáltatunk.

Hozam: az elméleti hozam 68%-a

Rf=0,06 (ciklohexán/aceton 1:1).

N. 3. (1SR.2RS, 6RS)-2-Metil-amino-8-aza-biciklo[4.3.0]non-4-én (N3) képletű vegyület

Az N.2. példa szerinti terméket 10 ekvivalensnyi diizobutil-alumínium-hidriddel a K.3. példában leírtak szerint reagáltatjuk, majd feldolgozzuk. Hozam: az elméleti hozam 51%-a.

Ή-NMR (CDC1₃): δ=5,72 (m, 1H, C=CH); 5,68 (m,

1H, C=CH); 3,19-3,10 (m, 2H); 2,88 (dd, 1H);

2,60 (dd, 1H); 2,50 (m, 1H); 2,44 (s, 3H, N-CH₃);

2,33-2,28 (m, 2H); 2,19 (m, 1H); 1,89 ppm (m,

1H).

O. példa (lSR,2SR,6RS)-2-Metil-amino-8-aza-biciklo[4.3.0]non-4-én

O. l.(lRS,2SR,6RS)-9-Oxo-8-aza-biciklo[4.3.0]non-4én-2-karbonsav (01) képletű vegyület

0,2 g tömény kénsav, 25 ml víz és 25 ml ecetsav 60 °C-os elegyéhez kisebb adagokban 9,8 g (50 mmol) G.3. példa szerinti terméket adunk. A reakcióelegyet 60 °C-on 5 órán át keveqük. Feldolgozás céljából 0,8 g nátrium-hidrogén-karbonát 10 ml vízzel készített oldatát adagoljuk, majd az elegyet vákuumban bepároljuk. A maradékot 40 ml vízben szuszpendáljuk, jeges hűtés mellett adagolt tömény nátrium-hidroxid-oldattal oldatba visszük. Az oldhatatlan rész kiszűrése után a szűrletet sósavval savanyítjuk és 0 °C-ra hűtjük. A kivált terméket kevés hideg vízzel mossuk, majd vákuumos szárítószekrényben 50 °C-on szárítjuk.

Hozam: 4,8 g (az elméleti hozam 53%-a)

Olvadáspont: 192-193 °C.

0.2,(lSR,2SR,6RS)-2-Etoxi-karbonil-amino-9-oxo8-aza-biciklo[4.3.0]non-4-én (02) képletű vegyület (lRS,2SR,6RS)-9-Oxo-8-aza-biciklo[4.3.0]non-4én-2-karbonsavat (0.1. példa terméke) a C.2. példában leírtak szerint reagáltatunk.

Hozam: az elméleti hozam 68%-a

Olvadáspont: 160-164 °C.

O.3.(lSR,2SR,6RS)-2-Metil-amino-8-aza-biciklo[4.3.0]non-4-én (03) képletű vegyület

Az 0.2. példa szerinti terméket 10 ekvivalensnyi diizobutil-alumínium-hidriddel a K.3. példa szerint reagáltatjuk és feldolgozzuk.

Hozam: az elméleti hozam 81%-a

Ή-NMR (CDC1₃): δ=5,72 (m, 1H, C=CH); 5,50 (m,

1H, C=CH); 3,04-2,77 (m, 6H); 2,60 (m, 1H); 2,49 (s, 3H, N-CH₃); 2,31 (széles s, 2H, 2xNH); 2,25 (m, 1H); 1,89 ppm (m, 1H).

A hatóanyagok előállítása

1. példa

7-(8-Aza-biciklo[4.3.0]non-2-én-8-il)-l-ciklopropil-6,8-difluor-l, 4-dihidro-4-oxo-3-kinolinkarbonsav (1) képletű vegyület

1,4 g (5 mmol) l-ciklopropil-6,7,8-trifluor-l,4-dihidro-4-oxo-3-kinolinkarbonsav, 0,6 g (5 mmol) DABCO és 0,8 g (6 mmol) A. példa szerinti vegyület 15 ml acetonitril és 7,5 ml dimetil-formamid elegyével készített oldatát visszafolyató hűtő alatt 3 órán át forraljuk. Lehűlés után 25 ml vizet és 2,5 ml ecetsavat adagolunk. A kivált csapadékot leszívatjuk, vízzel mossuk, 50 °C-on szárítjuk.

Hozam: 1,8 g (az elméleti hozam 93%-a)

Olvadáspont: 224-226 °C.

Elemanalízis C₂iH₂oF2N₂0₃ összegképlet alapján:

számított, %: C 65,3 H 5,2 N 7,3 F 9,8 talált, %: C 65,35 H5,15 N7,25 F9,7

2. példa (1 ’RS,2 ’RS,6 ’SR)-l-Ciklopropil-7-(2 ’-etoxi-karbonil-8 ’-aza-biciklo[4.3.0]non-4 ’-én-8-il)-6,8-difluor-l,4-dihidro-4-oxo-3-kinolinkarbonsav (2) képletű vegyület

0,7 g (2,5 mmol) l-ciklopropil-6,7,8-trifluor-l,4-dihidro-4-oxo-3-kinolinkarbonsav, 0,3 g (2,5 mmol) DABCO és 0,6 g (3 mmol) B. példa szerinti A-vegyület 10 ml acetonitril és 5 ml dimetil-formamid elegyével készített oldatát visszafolyató hűtő alatt 5 órán át forraljuk. Lehűlés után 30 ml vizet és 1 ml ecetsavat adagolunk. A kivált csapadékot leszívatjuk, vízzel mossuk, és exszikkátorban KOH felett szárítjuk.

Hozam: 10,95 g (az elméleti hozam 83%-a) Olvadáspont: 212-214 °C.

Elemanalízis C₂₄H₂₄F₂N₂O₅ összegképlet alapján:

számított, %: C62,9 H 5,2 N6,l F8,3 talált, %: C62,7 H5,3 N6,l F8,3

Ή-NMR (DMSO-de): δ=8,62 (s, 1H, C-2-H); 7,72 (d, 1H, C-5-H); 5,91 (d, 1H, C-5’-H); 5,76 (m, 1H,

C-4’H); 4,05-4,19 (m, 3H, etoxi-CH₂ és ciklopropil-CH); 3,84 (m, 1H, CH₂N); 3,76 (m, 2H, C-3’Ha és C-6’-H); 2,33 (m, 1H, C-3’-Hb); 1,94 (m, 1H, C-l’-H); 1,22 (t, 3H, etoxi-CH₃); 1,07-1,26 ppm (m, 4H, ciklopropil-CH₂).

HU 222 348 Bl

3. példa (1 ’SR,2 ’RS,6‘SR)-l-Ciklopropil-7-(2 ’-etoxi-karbonil-8 ’-aza-biciklo[4.3.0]non-4 ’-én-8 ’-il)-6,8-difluor-l,4-dihidro-4-oxo-3-kinolinkarbonsav; (3) képletű vegyület

2,8 g (10 mmol) l-ciklopropil-6,7,8-trifluor-l,4-dihidro-4-oxo-3-kinolinkarbonsav, 1,1 g (10 mmol) DABCO és 2,6 g (12 mmol) C. példa szerinti vegyület 30 ml acetonitril és 15 ml dimetil-formamid elegyével készített oldatát visszafolyató hűtő alatt 3 órán át forraljuk. Lehűlés után 45 ml vizet és 5 ml ecetsavat adagolunk. A kivált csapadékot leszívatjuk, vízzel mossuk, 50 °C-on szárítjuk.

Hozam: 4,8 g (az elméleti hozam 94%-a) cím szerinti termék 1/2 mól dimetil-formamiddal alkotott adduktum formájában

Olvadáspont: 239-245 °C.

Elemanalízis C₂₄H₂₅F₂N₃O₅ χ 1/2 C₃H₇NO összegképlet alapján számított,⁰/»: C 80,1 H 5,6 N9,6 F7,5 talált, %: C 60,35 H 5,85 N9,7 F7,35

Ή-NMR (CDC1₃): δ=8,69 (s, 1H, C-2-H); 7,75 (d,

1H, C5-H); 5,84 (d, 1H, C5’-H); 5,74 (m, 1H, C4’H); 4,15 (m, 2H, etoxi-CH₂); 3,87-4,05 (m, 3H), 3,82 (m, 1H); 3,64-3,57 (m, 2H: a C7’/9’-H és a C2’-H, ciklopropil-CH); 2,73 (m, 1H, C3’-Ha);

2,63 (m, 1H, C6’-H); 1,96-2,09 (m, 2H, Cl’-H és C3’-Hb); 1,08-1,32 ppm (m, 7H, ciklopropil-CH₂és etoxi-CH₃).

4. példa (1 ’SR,2 ‘RS, 6 ’SR)-7-(2 ‘-Amino-8 ’-aza-biciklo[4.3.0]non-4 ’-én-8 ’-il)-l-ciklopropil-6,8-difluor-l,4-dihidro-4-oxo-3-kinolinkarbonsav;

(4) képletű vegyület

2,55 g (5 mmol) 3. példa szerinti vegyület, 50 ml

10%-os kálium-hidroxid-oldat és 25 ml 1,2-etándiol elegyét visszafolyató hűtő alatt 3 órán át forraljuk. Lehűlés után 50 ml metanolt adagolunk, a pH-értéket sósavval (tömény sósav:víz=l :3) 4-5-re állítjuk és az elegyet 0 °C-on egy éjszakán át állni hagyjuk. A csapadékot leszívatjuk, metanol/víz elegyben (1:1) szuszpendáljuk, a szuszpenzió pH-értékét sósavval 2-3-ra állítjuk, erős keverés után a csapadékot újra leszívatjuk, kevés vízzel mossuk, majd 50 °C-on szárítjuk.

Hozam: 1,95 g (az elméleti hozam 88%-a) cím szerinti termék 1 mól HCl-dal és 1/2 mól vízzel alkotott adduktum alakjában.

Olvadáspont: >300 °C.

Elemanalízis: C₂₁H₂iF₂N₃O₃xHClxl/2 H₂O összegképlet alapján.

számított,⁰/»: C56,4 H5,2 N9,4 F 8,5 talált,⁰/»: C56,l H 5,35 N9,4 F 8,25

Ή-NMR (CF₃CO₂D): δ=9,24 (s, 1H, C2-H); 8,06 (d, 1H, C5-H) 6,03 (d, 1H C5’-H); 5,88 (m, 1H, C4’-H);

4,47 (m, 1H); 4,37 (m, 1H), 4,22 (m, 2H), 4,04 (m, 1H), 3,96 (m, 1H: C7’/9’-H, C2’-H, ciklopropilCH); 2,99 (m, 1H, C3’-H); 2,84 (m, 1H, C6’-H); 2,58 (m, 1H, C3’-H„); 2,48 (m, 1H, Cl’-H); 1,57 (m, 2H, ciklopropil-CH₂); 1,42 ppm (ciklopropil-CH₂).

5. példa (1 ’SR,2 ’RS, 6 ’SR)-l-Ciklopropil-7-(2 ’-etoxi-karbonil-amino-8 ’-aza-biciklo[4.3.0]non-4 ’-én-8 ’-il)-6fluor-l,4-dihidro-4-oxo-3-kinolinkarbonsav;

(5) képletű vegyület

1,35 g (5 mmol) l-ciklopropil-6,7-difluor-l,4-dihidro-4-oxo-3-kinolinkarbonsav, 0,6 g (5 mmol) DABCO és 1,3 g (6 mmol) C. példa szerinti vegyület 30 ml aceton és 15 ml dimetil-formamid elegyével készített oldatát visszafolyató hűtő alatt 3 órán át forraljuk. Lehűlés után 30 ml vizet adagolunk, a pH-értéket ecetsavval 4-re állítjuk és a kivált csapadékot leszívatjuk. A csapadékot vízben szuszpendáljuk, erélyesen elkeverjük, újból leszívatjuk és 50 °C-on szárítjuk.

Hozam: 2,2 g (az elméleti hozam 97%-a)

Olvadáspont: 197-199 °C.

Ή-NMR (DMSO-dJ: δ=8,57 (s, 1H); 7,78 (d, 1H);

7,34 (széles d, 1H); 7,04 (d, 1H); 5,88 (d, 1H); 5,70 (m, 1H); 4,02 (q, 2H); 3,68-3,93 (m, 5H); 3,49 (m,

1H); 2,48-2,72 (m, 2H); 1,93-2,08 (m, 2H);

1,08-1,33 ppm (m, 7H).

6. példa (1 ’SR,2 ’RS, 6 ’SR)-7-(2 ‘-Amino-8 ’-aza-biciklo[4.3.0]non-4 ’-én-8 ’-il)-l-ciklopropil-6-fluorl,4-dihidro-4-oxo-3-kinolinkarbonsav;

(6) képletű vegyület

1,15 g (2,5 mmol) 5. példa szerinti vegyület, 25 ml 10%-os kálium-hidroxid-oldat és 12,5 ml 1,2-etándiol elegyét visszafolyató hűtő alatt 3 órán át forraljuk. Lehűlés után 50 ml metanolt és 35 ml vizet adagolunk, a pH-értéket 10%-os sósavval 4-5-re állítjuk, a csapadékot leszívatjuk, vízzel mossuk, majd 50 °C-on szárítjuk.

Hozam: 0,9 g (az elméleti hozam 82%-a) cím szerinti termék 1 mól HCl-dal és 1 mól vízzel alkotott adduktum alakjában.

Olvadáspont: >300 °C.

Elemanalízis: C₂₁H₂₂FN₃O₃xHC1xH₂O összegképlet alapján.

számított, %: C 57,6 H5,7 N 9,6 F 4,3 talált, %: C 57,5 H 5,5 N9,5 F4,l

Ή-NMR (CF₃CO₂D): δ=9,18 (s, 1H); 8,14 (d, 1H); 7,39 (d, 1H); 6,06 (d, 1H); 5,89 (m, 1H); 4,38 (m, 1H); 4,22 (m, 1H); 4,06 (m, 1H); 3,97 (m, 2H); 3,64 (m, 1H): 2,88-3,05 (m, 2H); 2,57 (m, 2H); 1,68 (m, 2H); ppm (m, 2H).

7. példa (1 ’SR,2 ’RS,6’SR)-terc-Butil-7-(2 ’-etoxi-karbonilamino-8 ’-aza-biciklo[4.3.0]non-4 ’-én-8 '-il)-6fluor-1,4-dihidro-4-oxo-3-kinolinkarbonsav; (7) képletű vegyület

Az 5. példa szerint eljárva 1,4 g (5 mmol) 1-terc-butil-6,7-difluor-l,4-dihidro-4-oxo-3-kinolinkarbonsavból és a C. példa szerinti termékből állítjuk elő a cím szerinti terméket.

Hozam: 2,3 g (az elméleti hozam 98%-a) 1/2 mól dimetil-formamiddal alkotott adduktum alakjában.

Olvadáspont: 256-257 °C.

HU 222 348 Bl

Elemanalízis C₂₅H₃₀FN₃O₅ χ 1/2 C₃H₇NO összegképlet alapján számított, %: C 62,7 H 6,6 N9,7 F3,7 talált, %: C 62,45 H 6,65 N9,6 F3,6

Ή-NMR (CDClj): δ=8,94 (s, 1H); 7,87 (d, 1H); 6,91, (d, 1H); 5,87 (d, 1H); 5,75 (m, 1H); 5,03 széles, 1H); 4,16 (m, 2H); 4,01 (m, 1H); 3,82 (m, 1H); 3,70 (m, 1H); 3,60 (m, 1H); 3,33 (m, 1H); 2,65-2,77 (m, 2H); 2,03-2,13 (m, 2H); 1,92 (s, 9H); 1,28 ppm (m, 3H).

8. példa (1 ’SR,2 ’RS,6’SR)-7-(2 ’-Amino-8 ’-aza-biciklo[4.3.0]non-4 ’-én-8 ’-il)-l-terc-butil-6-fluorl,4-dihidro-4-oxo-3-kmolinkarbonsav; (8) képletű vegyület

1.2 g (2,3 mmol) 7. példa szerinti vegyület, 25 ml

10%-os kálium-hidroxid-oldat és 12,5 ml 1,2-etándiol elegyét visszafolyató hűtő alatt 3 órán át forraljuk. Lehűlés után 25 ml vizet adagolunk, a pH-értéket 10%-os sósavval 6-7-re állítjuk, a csapadékot leszívatjuk, vízzel mossuk, majd 50 °C-on szárítjuk.

Hozam: 0,95 g (az elméleti hozam 96%-a) Olvadáspont: >300 °C.

Ή-NMR (CF₃CO₂D): δ=9,44 (s, 1H); 8,19 (d, 1H);

7.47 (d, 1H); 6,04 (d, 1H); 5,88 (m, 1H); 4,38 (m, 1H); 4,37 (m, 1H); 4,16 (m, 1H); 4,05 (m, 1H); 4,05 (m, 1H); 3,97 (m, 1H); 3,63 (m, 1H); 2,87-3,04 (m, 2H); 2,50-2,64 (m, 2H); 2,11 ppm (s, 9H).

9. példa (1 ’SR,2 ’RS,6’SR)-l-Etil-7-(2 ’-etoxi-karbonil-amino-aza-biciklo[4.3.0]non-4 ’-én-8 ’-il)-6-fluor-l,4dihidro-4-oxo-3-kinolinkarbonsav; (9) képletű vegyület

1.3 g (5 mmol) l-etil-6,7-difluor-l,4-dihidro-4-oxo3-kinolinkarbonsav, 0,6 g (5 mmol) DABCO és 1,3 g (6 mmol) C. példa szerinti vegyület 15 ml acetonitril és

7,5 ml dimetil-formamid elegyével készített oldatát visszafolyató hűtő alatt 3 órán át forraljuk. Lehűlés után 10 ml acetonitrilt, 20 ml vizet és 2,5 ml ecetsavat adagolunk, a csapadékot leszívatjuk és acetonitril/víz 1:1 arányú elegyével mossuk, majd 50 °C-on szárítjuk.

Hozam: 2,1 g (az elméleti hozam 95%-a)

Olvadáspont: 293-295 °C.

Elemanalízis C₂₃H₂₆FN₃O₅ összegképlet alapján számított, %: C62,3 H 5,9 N9,5 F4,3 talált, %: C 61,35 H6,05 N9,35 F4,l

Ή-NMR (de-DMSO) δ=8,82 (s, 1H); 7,77 (d, 1H);

7.35 (d, 1H) 6,62 (d, 1H); 5,88 (d, 1H); 5,70 (m, 1H); 4,49 (q, 2H); 4,03 (q, 2H); 3,70-3,86 (m, 3H);

3.48 (m, 1H); 3,28 (m, 1H); 2,48-2,69 (m, 2H); 1,94-2,07 (m, 2H); 1,41 (t, 3H); 1,20 ppm (t, 3H).

10. példa (1 ’SR,2 ’RS,6’SR)-7-(2 ’-Amino-8’-aza-biciklo[4.3.0]non-4’-én-8’-il)-l-etil-6-fluor-l,4-dihidro-4-oxo-3-kinolinkarbonsav; (10) képletű vegyület

1.35 g (3 mmol) 9. példa szerinti vegyület, 30 ml

10%-os kálium-hidroxid-oldat és 15 ml 1,2-etándiol elegyét visszafolyató hűtő alatt 4 órán át forraljuk. Lehűlés után 30 ml acetonitrilt adagolunk, a pH-értéket 10%-os sósavval 2-re állítjuk, a csapadékot leszívatjuk, acetonitril/víz 1:1 arányú elegyével mossuk, majd 50 °C-on szárítjuk.

Hozam: 1,20 g (az elméleti hozam 98%-a) cím szerinti termék hidroklorid alakjában

Olvadáspont: >300 °C.

Ή-NMR (CF₃CO₂D): δ=9,14 (s, 1H); 8,14 (d, 1H);

6,92 (d, 1H); 6,05 (d, 1H); 5,89 (m, 1H); 4,75 (q,

2H); 4,36 (m, 1H); 4,21 (m, 1H); 4,04 (m, 1H); 3,92 (m, 1H); 3,64 (m, 1H); 3,00 (m, 1H); 2,92 (m, 1H);

2,50-2,63 (m, 2H); 1,78 ppm (t, 3H).

11. példa (1 ’SR,2’RS,6’SR)-8-Klór-l-ciklopropil-7-(2’-etoxikarbonil-amino-8 '-aza-biciklo[4.3.0]non-4 ’-én-8 ’il)-6-fluor-l,4-dihidro-4-oxo-3-kinolinkarbonsav;

(11) képletű vegyület

1,5 g (5 mmol) 8-klór-l-ciklopropil-6,7-difluor-l,4dihidro-4-oxo-3-kinolinkarbonsav, 0,6 g (5 mmol) DABCO és 1,3 g (6 mmol) C. példa szerinti vegyület 15 ml acetonitril és 7,5 ml DMF elegyével készített oldatát visszafolyató hűtő alatt 3 órán át forraljuk. Lehűlés után 35 ml vizet adagolunk, és a pH-értéket ecetsavval 4-re állítjuk. A csapadékot leszívatjuk, kevés vízzel mossuk, majd 50 °C-on szárítjuk.

Hozam: 2,3 g (az elméleti hozam 94%-a)

Olvadáspont: 225-227 °C.

Elemanalízis C₂₄H₂₅C1FN₃O5 összegképlet alapján:

számított, %: C58,8 H 5,1 N 8,6 Cl 7,2 F 3,9 talált, %: C 58,55 H 5,4 N 8,65 Cl 7,05

F 4,05

Ή-NMR (CDC1₃): 0=8,86 (s, 1H); 7,92 (d, 1H); 5,85 (d, 1H); 5,74 (m, 1H); 4,65 (széles, 1H); 4,30 (m,

1H); 4,07-4,19 (m, 3H); 4,04 (m, 1H); 3,86 (m,

1H); 3,57 (dd, 1H); 3,48 (dd, 1H); 2,64-2,78 (m,

2H); 1,98-2,12 (m, 2H) 1,39 (m, 1H); 1,27 (m,

3H); 1,17 (m, 1H); 1,05 (m, 1H); 0,81 ppm (m, 1H).

12. példa (1 ’SR, 2 'RS, 6 ’SR)-7-(2 ’-Amino-8 ’-aza-biciklo[4.3.0]non-4 ’-én-8 ’-il)-8-klór-l -ciklopropil-6fluor-l,4-dihidro-4-oxo-3-kinolinkarbonsav; (12) képletű vegyület

1,0 g (2 mmol) 11. példa szerinti vegyület, 20 ml 10%-os kálium-hidroxid-oldat és 10 ml 1,2-etándiol elegyét visszafolyató hűtő alatt 3 órán át forraljuk. Lehűlés után a pH-értéket sósavval 6-ra állítjuk, a kivált csapadékot leszívatjuk, vízzel mossuk, majd 50 °C-on szárítjuk.

Hozam: 0,8 g (az elméleti hozam 96%-a)

Olvadáspont: >300 °C.

Ή-NMR (CF₃CO₂D): δ=9,43 (s, 1H); 8,14 (d, 1H);

6,04 (d, 1H); 5,89 (m, 1H); 4,81 (m, 1H), 4,48 (m,

1H), 4,23 (m, 1H); 4,07 (m, 2H); 3,94 (m, 1H); 2,98 (M, 1H); 2,89 (m, 1H); 2,45-2,61 (m, 2H); 1,76 (m, 1H); 1,45 (m, 1H); 1,32 (m, 1H); 1,08 ppm (m, 1H).

HU 222 348 Β1

73. példa (1 ’SR,2 ’RS,6’SR)-10-(2 ’-Etil-oxi-karbonil-amino8 ’-aza-biciklo[4.3.0]non-4 ’-én-8 ’-il)-9-fluor-2,3-dihidro-3-metil- 7-oxo- 7H-pirido[1,2,3-de][l,4]benzoxazin-6-karbonsav; (13) képletű vegyület

1,4 g (5 mmol) 9,10-difluor-2,3-dihidro-3-metil-7oxo-7H-pirido[l ,2,3-de][l ,4]benzoxazin-6-karbonsav, 0,6 g (5 mmol) DABCO és 1,3 g (6 mmol) C. példa szerinti vegyület 15 ml acetonitril és 7,5 ml DMF elegyével készített oldatát visszafolyató hűtő alatt 7 órán át forraljuk. Lehűlés után 20 ml acetonitrilt, 20 ml vizet és

2,5 ml ecetsavat adagolunk, a csapadékot leszívatjuk, 40 ml acetonitril/víz elegyben újból szuszpendáljuk, erélyes keverés után ismét leszívatjuk, kevés vízzel mossuk, majd 50 °C-on szárítjuk.

Hozam: 1,6 g (az elméleti hozam 67%-a)

Olvadáspont: 275-286 °C.

Ή-NMR (dg-DMSO): 8=8,88 (s, IH, C5-H); 7,52 (d,

IH, C8-H) 7,30 (d, IH, NH); 5,84 (d, IH, C5’-H);

5,68 (m, IH, C4’-H); 4,88 (q, IH, C3’-H); 4,53 (d,

IH, C2-H_a); 4,24 (d, IH, C2-H_b); 4,00 (q, 2H, etoxi-CH₂); 3,71-3,83 (m, 3H); 3,66 (m, IH), 3,58 (m, IH): C-7’/C9’-H és C2’-H); 2,47-2,57 (m, 2H, C3’-H_a és C6’-H); 2,00 (m, C3’-H); 1,89 (m, IH, Cl’-H); 1,46 (d, 3H, C3-CH₃); 1,18 ppm (t, 3H, etoxi-CH₃).

14. példa (1 ’SR,2 RS, 6 SR)-10-(2 ’-Amino-8 ’-aza-biciklo[4.3.0]non-4 '-én-8 ’-il)-9-fluor-2,3-dihidro-3metil-7-oxo-7H-pirido[l,2,3-de][l,4]benzoxazin-6karbonsav; (14) képletű vegyület

1,2 g (2,5 mmol) 13. példa szerinti vegyület és 25 ml 10%-os kálium-hidroxid-oldat elegyét visszafolyató hűtő alatt 10 órán át forraljuk. Lehűlés 10 ml acetonitrilt adagolunk és a pH-értéket 10%-os sósavval 6-7-re állítjuk. A csapadékot leszívatjuk, kevés vízzel mossuk, majd 50 °C-on szárítjuk.

Hozam: 0,95 g (az elméleti hozam 95%-a) Olvadáspont: >300 °C.

Ή-NMR (CF₃CO₂D): 8=9,44 (2s, IH); 5,97 (m, 2H);

5,76 (m, IH); 4,82-4,98 (m, 2H); 4,70 (m, IH);

4,40-4,54 (m, 2H); 4,17 (m, IH); 4,07 (t, IH); 3,39 (m, IH); 2,98-3,12 (m, 2H); 2,64 (m, IH);

1,86 ppm (d, 3H).

75. példa (1 ’SR,2 ’RS,6’SR)-l-Ciklopropil-7-(2 ’-etoxi-karbonil-amino-8 ‘-aza-biciklo[4.3.0]non-4 ’-én-8 ’-il)-8fluor-l,4-dihidro-4-oxo-3-kinolinkarbonsav; (15) képletű vegyület

2,0 g (7,5 mmol) l-ciklopropil-7,8-difluor-4-oxo-3kinolinkarbonsav, 1,7 g (15 mmol) DABCO és 1,9 g (9 mmol) C. példa szerinti vegyület elegyét 75 ml dimetil-szulfoxidban egy órán át 100 °C-on tartjuk. Az oldószert nagyvákuumban ledesztilláljuk, a maradékot acetonitrillel elkeveqük, leszívatjuk, majd 100 °C-on szárítjuk.

Hozam: 3,1 g (az elméleti hozam 90%-a)

Olvadáspont: 278-280 °C.

Ή-NMR (CF₃CO₂D): 8=9,20 (s, IH, C2-H);8,32 (d,

IH, C5-H); 7,39 (dd, IH, C6-H); 5,95 (d, IH, C5’H); 5,88 (dd, IH, C4’-H); 4,40 (m, 3H, C2’-H, C7’H_a és C9’-H_a); 4,15 (m, 3H, ciklopropil-CH és etoxi-CH₂); 3,85 (t, IH, C7’-H_b); 3,64 (t, IH, C9’H_b); 2,85 (m, 2H, C3’-H_a és C6’-H); 2,23 (m, 2H, Cl’-H és C3’-H_b); 1,55 (m, 2H, ciklopropil-CH₂); 1,42 ppm (m 5H, ciklopropil-CH₂ és etoxi-CH₃).

16. példa (1 ’SR,2 RS,6SR)-7-(2 ’-Amino-8 '-aza-biciklo[4.3.0]non-4 ’-én-8 ’-il)-l-ciklopropil-8-fluorl,4-dihidro-4-oxo-3-kinolinkarbonsav;

(16) képletű vegyület

2,3 g (5 mmol) 15. példa szerinti vegyület, 50 ml 10%-os kálium-hidroxid-oldat és 25 ml 1,2-etándiol elegyét visszafolyató hűtő alatt 6 órán át forraljuk. 50 ml metanol adagolása után a pH-értéket féltömény sósavval 4-5-re állítjuk, a csapadékot leszívatjuk, 35 ml metanolban szuszpendáljuk, és a pH-értéket sósavval 2-3-ra állítjuk. 35 ml víz adagolása után a szuszpenziót erélyesen keveijük, újból leszívatjuk, kevés vízzel mossuk, majd 100 °C-on szárítjuk a csapadékot.

Hozam: 1,6 g (az elméleti hozam 84%-a)

Olvadáspont: >300 °C.

Ή-NMR (CF₃CO₂D): 8=9,22 (s, IH, C2-H); 8,37 (d,

IH, C5-H); 7,39 (dd, IH, C6-H); 6,05 (d, IH, C5’H); 5,89 (dd, IH, C4’-H); 4,47 (m, IH), 4,38 (m,

IH), 4,18 (m, IH), 4,05 (m, IH): C2’-H, C7’-H_a,

C9’-H_a és ciklopropil-CH); 3,99 (t, IH, C9’-H_b);

3,67 (t, IH, C7’-H_b): 3,00 (m, IH, C3’-HJ; 2,92 (m, IH, C6’-H); 2,55 (m, 2H, Cl’-H és C3’-H);

1,55 (m, 2H, ciklopropil-CH₂); 1,42 ppm (m, 2H, ciklopropil-CH₂).

7. példa (1 ’SR,2 RS,6’SR)-l-Ciklopropil-7-(2 ’-etoxi-karbonil-amino-8 ’-aza-biciklo[4.3.0]non-4 ’-én-8 ’-il)5,6,8-trifluor-l, 4-dihidro-4-oxo-3-kinolinkarbonsav; (17) képletű vegyület

1,8 g (6 mmol) l-ciklopropil-5,6,7,8-tetrafluorl,4-dihidro-4-oxo-3-kinolinkarbonsav, 0,7 g (6 mmol) DABCO és 1,5 g (7,2 mmol) C. példa szerinti vegyület 15 ml acetonitril és 7,5 ml DMF elegyével készített oldatát visszafolyató hűtő alatt 3 órán át forraljuk. Lehűlés után 20 ml acetonitrilt, 20 ml vizet és 2,5 ml ecetsavat adagolunk, a csapadékot leszívatjuk, 40 ml acetonitril/víz 1:1 arányú elegyében szuszpendáljuk, újból leszívatjuk, vízzel mossuk, majd 50 °C-on szárítjuk.

Hozam: 2,55 g (az elméleti hozam 87%-a) Olvadáspont: 242-244 °C.

Elemanalízis C₂₄H₂₄F₃N₃O₅ összegképlet alapján:

számított, %: C58,7 H4,9 N8,6 F 11,6 talált, %: C 58,65 H5,2 N8,7 F 11,35

Ή-NMR (CDC1₃): 8=8,66 (s, IH); 5,84 (d, IH); 5,75 (m, IH); 4,15 (m, IH); 3,82-4,05 (m, 4H); 3,77 (m,

IH); 3,56 (m, IH); 2,72 (m, IH); 2,62 (m, IH);

1,96-2,10 (m, 2H); 1,28 (m, 3H); 1,06-1,24 ppm (m,4H).

HU 222 348 BI

18. példa (1 ’SR,2 ’RS,6’SR)-5-Amino-l-ciklopropil-7(2 ’-etoxi-karbonil-amino-8 ’-aza-biciklo[4.3. OJnon4 ’-én-8 ’-il)-6,8-difltior-l, 4-dihidro-4-oxo-3-kinolinkarbonsav; (18) képletű vegyület

2,5 g (2,5 mmol) 17. példa szerinti vegyület 50 ml dimetil-szulfoxiddal készített oldatán át 8 órán át ammóniagázt buborékoltatunk 140 °C-on. Lehűlés után a reakcióelegyet 100 ml vízre öntjük, a pH-értéket 10%os sósavval 2-3-ra állítjuk, a kivált csapadékot leszívatjuk, vízzel mossuk, majd 50 °C-on szárítjuk.

Hozam: 1,9 g (az elméleti hozam 78%-a)

Olvadáspont: 225-229°C.

Ή-NMR (de-DMSO): δ=8,44 (s, 1H); 7,31 (d, 1H);

7,12 (széles, 2H); 5,83 (d, 1H); 5,68 (m, 1H);

3,93-4,04 (m, 3H); 3,46-3,81 (m, 5H); 2,46-2,61 (m, 2H); 2,03 (m, 1H); 1,90 (m, 1H); 0,97-1,21 ppm (m, 7H).

19. példa (1 ’SR,2 'RS, 6 ’SR)-5-Amino-7-(2 ’-amino-8 ’-aza-biciklo[4.3.0]non-4’-én-8’-il)-l-cikIopropil-6,8-difluor-l,4-dihidro-4-oxo-3-kinolinkarbonsav;

(19) képletű vegyület

1,2 g (2,6 mmol) 18. példa szerinti vegyület, 20 ml 10%-os kálium-hidroxid-oldat és 10 ml 1,2-etándiol elegyét visszafolyató hűtő alatt 15 órán át forraljuk. Lehűlés után 10 ml acetonitrilt adagolunk, a pH-értéket 10%-os sósavval 3-4-re állítjuk és az elegyet 0 °C-on 4 órán át állni hagyjuk. A kivált csapadékot leszívatjuk, kevés vízzel mossuk, majd 50 °C-on szárítjuk.

Hozam: 1,1 g (az elméleti hozam 95%-a) hidroklorid alakjában

Olvadáspont: >300 °C.

Ή-NMR (de-DMSO): δ=8,46 (s, 1H); 8,39 (széles,

2H); 7,16 (széles, 2H); 5,90 (d, 1H); 5,70 (m, 1H);

3,97 (m, 1H); 3,69-3,82 (m, 3H); 3,53 (m, 2H);

2,56-2,68 (m, 2H); 2,23 (m, 1H); 2,07 (m, 1H);

1,00-1,21 ppm (m, 7H).

20. példa (1 ’SR,2 ’RS,6’SR)-l-Ciklopropil-7-(2 ’-etoxi-karbonil-amino-8 ’-aza-biciklo[4.3.0]non-4 ’-én-8 ’-il)-6fluor-1,4-dihidro-4-oxo-l ,8-naftiridin-3-karbonsav-etil-észter; (20) képletű vegyület 1,24 g (4 mmol) 7-klór-l-ciklopropil-6-fluor-l,4-dihidro-4-oxo-l,8-naftiridin-3-karbonsav-etil-észter, 0,48 g (4 mmol) DABCO és 0,84 g (6 mmol) C. példa szerinti vegyület 20 ml acetonitrillel készített oldatát szobahőmérsékleten 3 órán át keverjük, utána vízre öntjük, diklór-metánnal extraháljuk, az egyesített extraktumokat nátrium-szulfáttal szárítjuk, majd betöményítjük. A nyersterméket 100 g kovasavgélen (63-200 pm) ciklohexán és aceton 1:1 arányú elegyével oszlopkromatográfiásan tisztítjuk.

Hozam: 0,5 g (az elméleti hozam 26%-a)

Rf=0,18 ciklohexán és aceton 1:1

Ή-NMR (CDClj): 8=8,45 (s, 1H); 8,00 (d, 1H,

J=13 Hz); 5,86 (d, 1H); 5,72 (m, 1H); 4,94 (széles d, 1H); 4,38 (q, 2H); 3,86-4,25 (m, 5H); 3,33-3,70 (m, 3H); 2,50-2,84 (m, 2H); 1,90-2,15 (m, 2H);

0,80-1,34 ppm (m, 10H).

21. példa (1 ’SR, 2 ’RS,6’SR)-7-(2 ’-Amino-8 ’-aza-biciklo[4.3.0]non-4’én-8’-il)-l-ciklopropil-6-fluor-l,4-dihidro-4-oxo-l,8-naftiridin-3-karbonsav; (21) képletű vegyület

A 10. példához analóg módon 0,1 g (0,2 mmol) 20. példa szerinti vegyületből állítjuk elő a cím szerinti terméket.

Hozam: 0,08 g (az elméleti hozam 95%-a) hidroklorid alakjában

Olvadáspont: >300 °C.

Ή-NMR (CFjCOOD): 8=9,17 (s, 1H); 8,14 (d, 1H);

6,05 (dd, 1H); 5,89 (d, 1H); 4,46-4,78 (m, 3H);

3,55-4,15 (m, 3H); 2,82-3,04 (m, 2H); 2,42-2,64 (m, 2H); 1,58 (m, 2H); 1,30 ppm (m, 2H).

22. példa (l’SR,2’RS,6’SR)-l-Ciklopropil-6,8-difluor-l,4-dihidro-7-(2 ’-metil-amino-8 ’-aza-biciklo[4.3.0]non4'-én-8’-il)-4-oxo-3-kinolinkarbonsav; (22) képletű vegyület

0,84 g (3 mmol) 1-ciklopropil-6,7,8-trifluor-l,4-dihidro-4-oxo-kinolinkarbonsav, 0,68 g (6 mmol) DABCO és 0,65 g (4,6 mmol) D példa szerinti vegyület 10 ml acetonitril és 5 ml DMF elegyével készített oldatát visszafolyató hűtő alatt 21 órán át forraljuk. Lehűlés után 20 ml acetonitrilt és 10 ml vizet adagolunk, a pH-értéket 10%-os sósavval 3-4-re állítjuk, a csapadékot leszívatjuk, 30 ml vizes acetonitrilben szuszpendáljuk, majd újból leszívatjuk, kevés vízzel mossuk és 50 °C-on szárítjuk.

Hozam: 1,15 g (az elméleti hozam 85%-a) hidroklorid alakjában

Olvadáspont: >300 °C.

Ή-NMR (CF3COOD): 8=9,24 (s, 1H); 8,06 (d, 1H);

6,04 (d, 1H), 5,90 (m, 1H); 4,47 (m, 1H); 4,37 (m,

1H); 4,21 (m, 2H); 3,94 (m, 1H); 3,87 (m, 1H); 3,06 (s, 3H); 2,98 (m, 1H); 2,84 (m, 1H); 2,57 (m, 1H);

2,46 (m, 1H); 1,58 (m, 2H); 1,41 ppm (m, 2H).

23. példa (1 ’SR, 2 ’RS, 6 ’SR)-8-Klór-l -ciklopropil-6-fluor-l, 4dihidro- 7-(2 ’-metil-amino-8 ’-aza-biciklo[4.3.0]non-4 ‘-én-8 ’-il)-4-oxo-3-kinolinkarbonsav;

(23) képletű vegyület

A 22. példához analóg módon kapjuk a cím szerinti terméket 0,9 g (3 mmol) 8-klór-l-ciklopropil-6,7-difluor-l,4-dihidro-4-oxo-3-kinolinkarbonsavból, 0,34 g (3 mmol) DABCO-ból és 0,61 g (3,6 mmol) D. példa szerinti vegyületből.

Hozam: 1,3 g (az elméleti hozam 92%-a) hidroklorid Olvadáspont: >300 °C felett.

Ή-NMR (CFjCOOD): 8=9,43 (s, 1H); 8,15 (d, 1H);

6,06 (d, 1H), 5,92 (m, 1H); 4,81 (m, 1H); 4,51 (m,

1H); 4,24 (m, 1H); 3,87-3,98 (m, 2H); 3,05 (s,

3H); 2,88-3,03 (m, 2H); 2,48-2,63 (m, 2H); 1,74 (m, 1H); 1,33 (m, 1H); 1,12 ppm (m, 1H).

HU 222 348 Bl

24. példa (1 ’SR,2 ’RS,6'SR)-l-(2,4-Difluor-fenil)-6-fluor-l,4dihidro-7-(2 '-metil-amino-8 ’-aza-biciklo[4.3.0]non-4 ’-én-8 ’-il)-4-oxo-3-kinolinkarbonsav; (24) képletű vegyület

A 22. példa szerint eljárva 0,85 g (2,5 mmol) 1(2,4-difluor-fenil)-6-fluor-l,4-dihidro-4-oxo-3-kinolinkarbonsavból, 0,50 g (4,5 mmol) DABCO-ból és 0,76 g (5 mmol) D. példa szerinti vegyületből állítjuk elő a cím szerinti terméket.

Hozam: 0,6 g (az elméleti hozam 47%-a), hidroklorid Olvadáspont: >300 °C.

Ή-NMR (CF₃COOD): 6=9,01 (s, 1H); 8,20 (d, 1H);

7,70 (m, 1H); 7,34 (m, 2H); 5,95 (d, 1H); 5,86 (m,

1H); 4,28 (m, 1H); 3,7-3,9 (m, 3H); 3,01 (s, 3H);

2,94 (m, 1H); 2,82 (m, 1H); 2,50 (m, 1H); 2,41 ppm (m, 1H).

25. példa (1 ’RS,2 ’RS,6'SR)-l-Ciklopropil-6,8-difluor-l,4-dihidro- 7-(2 ’-hidroxi-metil-8 ’-aza-biciklo[4.3. OJnon4’-én-8’-il)-4-oxo-3-kinolinkarbonsav; (25) képletű vegyület

0,9 g (3 mmol) l-ciklopropil-6,7,8-trifluor-l,4-dihidro-4-oxo-3-kinolinkarbonsav, 0,35 mg (3 mmol) DABCO és 0,7 g (4,5 mmol) E. példa szerinti vegyület 10 ml acetonitril és 5 ml DMF elegyével készített oldatát visszafolyató hűtő alatt 4 órán át forraljuk. Lehűlés után 10 ml vizet és 1,5 ml ecetsavat adagolunk, a kivált csapadékot leszívatjuk, 40 ml vizes acetonitrilben szuszpendáljuk, újból leszívatjuk, majd 50° C-on szárítjuk.

Hozam: 0,95 g (az elméleti hozam 76%-a) Olvadáspont: 244-247 °C.

Ή-NMR (dé-DMSO): 5=8,58 (s, 1H); 7,67 (d, 2H);

5,87 (d, 1H); 5,75 (m, 1H); 4,07 (m, 1H); 3,78 (m,

2H); 3,68 (s, 1H); 3,27-3,52 (m, 3H); 2,40 (m,

1H); 2,23 (m, 1H); 1,82-1,95 (m, 2H); 1,62 (m,

1H); 1,08-1,23 ppm (m, 4H).

26. példa (l ’RS, 2 ’RS, 6 ’SR)-1 -Ciklopropil- 7-(2 ’-etil-oxi-karbonil-amino-metil-8 ’-aza-biciklo[4.3.0]non-4 ’-én8 ’-il)-6,8-difluor-l, 4-dihidro-4-oxo-3-kinolinkarbonsav; (26) képletű vegyület

0,6 g (2,1 mmol) 1-ciklopropil-6,7,8-trifluor-l,4-dihidro-4-oxo-3-kinolinkarbonsav, 0,25 g (2,1 mmol) DABCO és 0,7 g (3,1 mmol) F. példa szerinti vegyület 8 ml acetonitril és 4 ml DMF elegyével készített oldatát visszafolyató hűtő alatt 3 órán át forraljuk. Lehűlés után 10 ml acetonitrilt, 10 ml vizet és 1 ml ecetsavat adagolunk, a kivált csapadékot leszívatjuk, 20 ml aceton/víz elegyben (1:1) szuszpendáljuk, újból leszívatjuk és 50 °C-on szárítjuk.

Hozam : 0,8 g (az elméleti hozam 79%-a)

Olvadáspont: 220-222 °C.

Ή-NMR (CDC1₃): 5=8,70 (s, 1H, C2-H); 7,77 (d, 1H,

C5-H); 5,86 (d, 1H, C5’-H); 5,77 (m, 1H, C4’-H);

4,81 (széles, 1H, NH); 4,13 (m, 2H, etoxi-CH₂); 3,96 (m, 1H, ciklopropil-CH); 3,77 (CH₂-NH hidrogénje és 09’-^; 3,60 (m, 1H, CT-Hff, 3,36 (m, 1H, C9’H_b); 3,14 (m, 1H, C7’-H_b); 2,37-2,51 (m, 2H, C3’H_a és C6’-H); 2,04 (m, 1H, C2’-H); 1,94 (m, 1H,

C3’-H_b); 1,73 (m, 1H, Cl’-H); 1,08-1,22 ppm (m,

7H, ciklopropil-CH₂ és etoxi-CH₃).

27. példa (1 ’RS,2 ’RS,6’SR)-7-(2 ’-Amino-metil-8 ’-aza-biciklo[4.3.0]non-4 ’-én-8 ’-il)-l-ciklopropil-6,7-difluor-l,4-dihidro-4-oxo-3-kinolinkarbonsav; (27) képletű vegyület

0,75 g (1,5 mmol) 26. példa szerinti vegyület, 15 ml 10%-os kálium-hidroxid-oldat és 4 ml 1,2-etándiol elegyét visszafolyató hűtő alatt 3 órán át forraljuk. Lehűlés után 15 ml acetonitrilt adagolunk, a pH-értéket 10%-os sósavval 2-3-ra állítjuk, a csapadékot leszívatjuk, acetonitril és víz 1:1 arányú elegyével mossuk, majd 50 °C-on szárítjuk.

Hozam: 0,6 g (az elméleti hozam 90%-a) hidroklorid alakjában

Olvadáspont: 236-240 °C.

Ή-NMR (CFjCOOD): 5=9,24 (s, 1H); 8,06 (d, 1H);

5,90 (m, 1H); 4,47 (m, 1H); 4,18 (m, 2H); 4,06 (m,

1H); 3,88 (m, 1H); 3,58 (d, 1H); 3,28 (t, 1H); 2,73 (m, 2H); 2,50 (m, 1H); 2,18 (m, 1H); 2,00 (m, 1H);

1,56 (m, 2H); 1,42 ppm (m, 2H).

28. példa (1 ’RS,2 ’SR,6 ’RS)-l-Ciklopropil-6,8-difluor-l,4-dihidro-7-(2 ’-hidroxi-metil-8 ’-aza-biciklo[4.3.0]non4’-én-8’-il)-4-oxo-3-kinolinkarbonsav; (28) képletű vegyület

A 9. példa szerint eljárva állítjuk elő a cím szerinti terméket 0,59 g (3 mmol) 1 -ciklopropil-6,7,8-trifluorl,4-dihidro-4-oxo-3-kinolinkarbonsavból és 0,69 g (4,5 mmol) G. példa szerinti vegyületből.

Hozam: 1,1 g (az elméleti hozam 88%-a).

Olvadáspont: 270-272 °C.

Elemanalízis C₂₂H₂₂F₂N₂O₄ összegképlet alapján: számított, %: C 63,5 H 5,3 N 6,7 F9,l talált, %: C 63,85 H5,5 N6,7 F 8,8

Ή-NMR (dé-DMSO): 5=8,58 (s, 1H); 7,66 (d, 1H);

5,77 (m, 1H); 5,55 (d, 1H); 4,06 (m, 2H); 3,68 (m, 1H); 3,47 (m, 2H); 3,28-3,42 (m, 3H); 2,88 (m, 1H); 2,66 (m, 1H); 2,06 (m, 2H); 1,83 (m, 1H); 1,08-1,24 ppm (m, 4H).

29. példa (1 ’RS,2 ’SR, 6 ’RS)-1 -Ciklopropil-7-(2 ’-etoxi-karbonil-amino-metil-8 ’-aza-biciklo[4.3.0]non-4 ’-én-8 ’il)-6,7-difluor-l, 4-dihidro-4-oxo-3-kinolinkarbonsav; (29) képletű vegyület

A 9. példa szerint eljárva állítjuk elő a cím szerinti terméket 0,63 g (2,23 mmol) 1-ciklopropil-6,7,8-trifluorl,4-dihidro-4-oxo-3-kinolinkarbonsavból és 0,60 g (2,68 mmol) H. példa szerinti vegyületből.

Hozam: 0,7 g (az elméleti hozam 65%-a)

Olvadáspont: 260-229 °C.

Ή-NMR (CDC1₃): 5=8,71 (s, 1H); 7,76 (d, 1H); 5,79 (m, 1H); 5,54 (d, 1H); 4,91 (széles, 1H); 4,12 (m,

HU 222 348 Bl

3H); 3,96 (m, 1H); 3,79 (m, 1H); 3,56 (m, 1H); 3,47 (m, 1H); 3,18 (m, 2H); 2,91 (m, 1H); 2,65 (m, 1H);

2,20 (m, 2H); 1,91 (m, 1H); 1,08-1,33 ppm (m, 7H).

30. példa (1 ’RS,2 ’SR,6’RS)-7-(2 ’-Amino-metil-8 ’-aza-biciklo[4.3.0]non-4’-én-8’-il)-l-ciklopropil-6,8-difluor-l,4-dihidro-4-oxo-3-kinolinkarbonsav; (30) képletű vegyület

A 10. példa szerint eljárva 0,48 g (1,0 mmol) 29. példa szerinti vegyületből állítjuk elő a cím szerinti terméket.

Hozam: 0,39 g (az elméleti hozam 86%-a). Olvadáspont: 304 °C.

•H-NMR (CF3COOD): 6=9,20 (s, 1H); 8,02 (d, 1H);

5,91 (m, 1H); 5,68 (d, 1H); 4,43 (m, 2H); 4,12 (m,

1H); 3,94 (m, 1H); 3,87 (m, 1H); 3,28-3,42 (m, 2H);

3,14 (m, 1H); 2,87 (m, 1H); 2,67 (m, 1H); 2,46 (m,

1H); 2,12 (m, 1H); 1,56 (m, 2H); 1,38 ppm (m, 2H).

31. példa (1 ’SR,2 ’RS,3 ’RS,6’SR)-l-Ciklopropil-7-(2 ’-etoxikarbonil-amino-3 ’-metil-8 ’-aza-biciklo[4.3. OJnon4 ’-én-8 '-il)-6,8-difluor-l, 4-dihidro-4-oxo-3-kinolinkarbonsav; (31) képletű vegyület A 9. példa szerint eljárva állítjuk elő a cím szerinti terméket 0,59 g (2,1 mmol) l-ciklopropil-6,7,8-trifluor-l,4-dihidro-4-oxo-3-kinolinkarbonsavból és 0,6 g (2,6 mmol) I. példa szerinti vegyületből.

Hozam: 0,8 g (az elméleti hozam 78%-a).

Olvadáspont: 258-259 °C.

32. példa (1 ’SR,2 ’RS,3 ’RS,6’SR)-7-(2 ‘-Amino-3 ’-metil-8 ’aza-biciklo[4.3.0]non-4 '-éti-8 ’-il)-l-ciklopropil6,8-difluor-l, 4-dihidro-4-oxo-3-kinolinkarbonsav;

(32) képletű vegyület

A 10. példa szerint eljárva 0,6 g (1,23 mmol) 31. példa szerinti vegyületből állítjuk elő a cím szerinti terméket.

Hozam: 0,55 g (az elméleti hozam 99%-a). Olvadáspont: >300 °C.

•H-NMR (CF3COOD): 6=9,24 (s, 1H); 8,06 (d, 1H);

5,98 (d, 1H); 5,86 (m, 1H); 4,47 (m, 1H);

4,07-4,32 (m, 3H); 3,95 (m, 1H); 3,10 (m, 1H);

2,82 (m, 1H); 2,50 (m, 1H); 1,57 (m, 2H); 1,40 (m,

2H); 1,32 ppm (d,3H).

33. példa (1 ’SR,2 ’RS,6’SR)-l-Etil-7-(2 ’-etil-oxi-karbonil-amino-8 ’-aza-biciklo[4.3. OJnon-4 ’-én-8 ’-il)-6,8-difluor-l,4-dihidro-4-oxo-3-kinolinkarbonsav;

(33) képletű vegyület

A 9. példa szerint eljárva állítjuk elő a cím szerinti terméket 1,12 g (4,16 mmol) l-etil-6,7,8-trifluor-l,4-dihidro-4-oxo-3-kinolinkarbonsavból és 1,05 g (5,0 mmol) C. példa szerinti vegyületből.

Hozam: 1,9 g (az elméleti hozam 99%-a).

Olvadáspont: 285-287 °C.

34. példa (1 ’SR,2 ’RS,6’SR)-7-(2 ’-Amino-8 ’-aza-biciklo[4.3.OJnon-4 ’-én-8 ’-il)-l-etil-6,8-difluor-l, 4dihidro-4-oxo-3-kinolinkarbonsav; (34) képletű vegyület

A 10. példa szerint eljárva 0,6 g (1,23 mmol) 33. példa szerinti vegyületből állítjuk elő a cím szerinti terméket. Hozam: 1,44 g (az elméleti hozam 97%-a). Olvadáspont: >300 °C.

•H-NMR (CF3COOD): 6=9,12 (s, 1H); 8,10 (d, 1H);

6,02 (d, 1H); 5,88 (m, 1H); 4,94 (m, 2H); 4,37 (m,

1H); 4,21 (m, 2H); 4,03 (m, 1H); 3,95 (m, 1H); 2,99 (m, 1H); 2,83 (m, 1H); 2,58 (m, 1H); 2,49 (m, 1H);

1,78 ppm (t, 3H).

35. példa (1 ’SR,2 ’RS,6'SR)-8-Klór-l-ciklopropil-7-(2 ’-etoxikarbonil-amino-8 ’-aza-biciklo[4.3.0]non-4 ’-én-8 ’il)-l,4-dihidro-4-oxo-3-kinolinkarbonsav; (35) képletű vegyület

1,06 g (3,75 mmol) 8-klór-l-ciklopropil-7-fluor-4oxo-3-kinolinkarbonsav, 0,84 g (7,5 mmol) DABCO, 0,95 g (4,5 mmol) C. példa szerinti vegyület és 35 ml DMSO elegyét 4 órán át 100 °C-on tartjuk. Az oldószert nagyvákuumban ledesztilláljuk, a maradékot acetonitrillel elkeveijük, újból leszívatjuk, majd 100 °C-on szárítjuk.

Hozam: 1,5 g (az elméleti hozam 85%-a).

Olvadáspont: 260-261 °C.

36. példa (1 ’SR,2 ’RS,6’SR)-7-(2 ’-Amino-8 ’-aza-biciklo[4.3. OJnon-4 ’-én-8 ’-il)-8-klór-l-ciklopropil-l, 4-dihidro-4-oxo-3-kinolinkarbonsav; (36) képletű vegyület

A 16. példa szerint eljárva 1,5 g (3,2 mmol) 35. példa szerinti vegyületből állítjuk elő a cím szerinti terméket.

Hozam: 0,72 g (az elméleti hozam 52%-a). Olvadáspont: >300 °C.

37. példa

6.8- Difluor-l-[(lRS,2SR)-2-fluor-ciklopropil]-l,4dihidro-7-[(l ’SR,2 ’RS,6’SR)-2 '-metil-amino-8 ’aza-biciklo[4.3.0]non-4’-én-8’-il]-4-oxo-3-kinolinkarbonsav és

6.8- difluor-l -[(1SR, 2RS)-2-fluor-ciklopropil]-l, 4dihidro- 7-[(l ’SR, 2 ’RS, 6 ’SR)-2 ’-metil-amino-8 ’aza-biciklo[4.3.0]non-4 ’-én-8 ’-HJ-4-oxo-3-kinolinkarbonsav (37A) és (37B) képletű vegyület

151 mg (0,5 mmol 6,7,8-trifluor-l-[(lRS,2SR)-2fluor-ciklopropil]-l,4-dihidro-4-oxo-3-kinolinkarbonsav, 63 mg (0,55 mmol) DABCO, 84 mg (0,55 mmol) D. példa szerinti vegyület, 2 ml acetonitril és 1 ml DMF elegyét visszafolyató hűtő alatt 1 órán át forraljuk. Lehűlés után a csapadékot leszívatjuk, 30 ml vízben újra szuszpendáljuk, újra leszívatjuk, majd 70 °C-on szárítjuk. Hozam: 93 mg (az elméleti hozam 43%-a). Olvadáspont: >300 °C.

HU 222 348 Bl •H-NMR (CFjCOOD): δ=9,20 és 9,24 (2s, 1H); 8,08 (d, 1H); 5,90 (m, 1H); 5,14 (dm, 1H); 4,38 (m, 1H); 4,32 (m, 1H); 4,20 (m, 2H); 3,82-3,98 (m, 2H); 3,05 (s, 3H); 2,98 (m, 1H); 2,84 (m, 1H); 2,56 (m, 1H); 2,43 (m, 1H); 1,78-2,04 ppm (m, 2H).

38. példa

8-Klór-6-fluor-l-[(lRS,2SR)-2-fluor-ciklopropil]l,4-dihidro-7-[(lSR,2 ’RS,6’SR)-2 ’-metil-amino-8 ’aza-biciklo[4.3.0]non-4 ’-én-8 ’-il]-4-oxo-3-kinolinkarbonsav és

8-klör-6-fluor-l-[(lSR,2RS)-2-fluor-ciklopropil]l,4-dihidro-7-[(lSR,2 ’RS,6’SR)-2 ’-metil-amino-8 ’aza-biciklo[4.3.0]non-4 ’-én-8 ’-il]-4-oxo-3-kinolinkarbonsav (38A) és (38B) képletű vegyület A 37. példa szerint eljárva 159 mg (0,5 mmol) 8klór-6,7-difluor-1 - [(1 RS,2SR)-2-fluor-ciklopropil]l,4-dihidro-4-oxo-3-kinolinkarbonsavból és 84 mg (0,55 mmol) D. példa szerinti vegyületből állítjuk elő a cím szerinti terméket.

Hozam: 139 mg (az elméleti hozam 58%-a). Olvadáspont: 247-249 °C.

•H-NMR (CF3COOD): δ=9,22 és 9,43 (d és s, 1H);

8,16 (d, 1H); 6,05 (d, 1H); 5,92 (m, 1H); 5,07 és 5,20 (2dm, 1H); 4,64 és 4,80 (2m, 1H); 4,41-4,54 (m, 1H); 4,18 és 4,26 (2m, 1H); 4,07 (m, 1H); 3,86-3,97 (m, 2H); 3,06 (s, 3H); 2,98 (m, 1H); 2,90 (m, 1H); 2,55 (m, 1H); 2,47 (m, 1H); 1,88 és 2,97 (2m, 1H); 1,43 és 1,72 ppm (2m, 1H).

39. példa

6.8- Difluor-l-[(lRS,2SR)-2-fluor-ciklopropil]-l,4dihidro-7-[(l ’SR,2 ’RS,6’SR)-2 ’-etoxi-karbonil-amino-8 ’-aza-biciklo[4.3.0]non-4 ’-én-8 ’-il]-4-oxo-3-kinotinkarbonsav és

6.8- difluor-l-[(lSR,2RS)-2-fluor-ciklopropil]-l,4dihidro-7-[(l ’SR,2 ’RS, 6 ’SR)-2 ’-etoxi-karbonil-amino-8 ’-aza-biciklo[4.3.0]non-4 ’-én-8 ’-il)-4-oxo-3-kinolinkarbonsav (39A) és (39B) képletű vegyület A 37. példa szerint eljárva 301 mg (1 mmol) 6,7,8-trifluor-1 - [(1 RS,2 SR)-2-fluor-ciklopropil]-1,4-dihidro-4oxo-3-kinolinkarbonsavból és 231 mg (1,1 mmol) C. példa szerinti vegyületből állítjuk elő a cím szerinti terméket. Hozam: 428 mg (az elméleti hozam 89%-a). Olvadáspont: 282-283 °C.

•H-NMR (CF3COOD): δ=9,16 és 9,22 (2s, 1H); 8,04 (d, 1H); 5,91 (d, 1H); 5,85 (m, 1H); 5,13 (dm, 1H); 4,37 (m, 3H); 4,16 (m, 4H); 3,91 (m, 1H); 2,72-2,87 (m, 2H); 2,20 (m, 2H); 1,66-2,04 (m, 2H); 1,42 ppm (t, 3H).

40. példa (1 ’RS,2 ’RS,6’SR)-8-Klór-l-ciklopropil-7-(2 ’-etoxikarbonil-amino-metil-8 ’-aza-bicHdo[4.3.0]non-4 ’én-8 ’-il)-6-fluor-l, 4-dihidro-4-oxo-3-kinolinkarbonsav; (40) képletű vegyület

A 26. példa szerint eljárva állítjuk elő a cím szerinti terméket 8-klór-l-ciklopropil-6,7-difluor-l ,4-dihidro4-oxo-3-kinolinkarbonsav és az F. példa szerinti vegyület reagáltatásával.

Hozam: kvantitatív.

•H-NMR (de-DMSO): 0==8,81 (S, 1H, 2-H); 7,89 (d,

1H, 5-H); 7,19 (t, 1H, karbamát-NH); 5,71; 5,58 (2m, 2xlH, HC=CH) 4,38 (m, 1H, ciklopropil-H);

3,99 (q, 2H, etil-CH₂): 3,45-3,40 (m, 3H), 3,12 (m, 1H); 3,00 (m, 2H); 2,30 (m, 2H); 2,12 (m, 1H);

1,96-1,87 (m, 2H); 1,20-1,11 (m, 5H, 2xciklopropil-H, etil-CH₃), 1,00-0,90 ppm (m, 2H), 2 χ ciklopropil-H).

41. példa (1 ’RS, 2 ’RS, 6 ’SR)- 7-(2 ’-Amino-metil-8 ’-aza-biciklo[4.3.0]non-4’-én-8’-il)-8-klór-l-ciklopropil-6fluor-l,4-dihidro-4-oxo-3-kinolinkarbonsav;

(41) képletű vegyület

A 40. példa szerinti terméket a 27. példában leírtak szerint reagáltatjuk.

Hozam: az elméleti hozam 82%-a hidroklorid alakjában.

•H-NMR (dg-DMSO): δ=8,82 (s, 1H, 2-H); 7,91 (d,

1H, 5-H); 5,88, 5,60 (2m, 2xlH, HC=CH); 4,39 (m, 1H, ciklopropil-H); 3,45-3,35 (m, 3H), 3,18 (m, 1H); 2,80 (m, 2H); 2,46 (m, 1H); 2,31 (m, 1H);

2,06 (m, 2H); 1,19-0,95 ppm (2m, 2x2H, x ciklopropil-H).

42. példa (1 ’RS,2 ’RS,6’SR)-l-Ciklopropil-7-(2 ’-etoxi-karbonil-amino-metil-8 ’-aza-biciklo[4.3.0]non-4 '-én-8 ’il)-6-fluor-l,4-dihidro-4-oxo-3-kinolinkarbonsav;

(42) képletű vegyület l-Ciklopropil-6,7-difluor-l,4-dihidro-4-oxo-3-kinolinkarbonsavat az F. példa szerinti vegyülettel reagáltatva állítjuk elő a cím szerinti terméket a 26. példában leírtak szerint.

Hozam: az elméleti hozam 95%-a.

•H-NMR (d^-DMSO): δ=8,82 (s, 1H, 2-H); 7,91 (d,

1H, 5-H); 7,49 (d, 1H, 8-H); 7,21 (t, 1H, karbamátNH); 5,80; 5,63 (2m, 2χ 1H, HC=CH); 4,00 (q, 2H, etil-CH₂); 3,82-3,78 (m, 2H); 3,63 (m, 1H); 3,18-3,00 (m, 4H); 2,38 (m, 2H); 2,00 (m, 2H); 1,89 (m, 1H); 1,30 (m, 2H, 2 χ ciklopropil-H);

1,17 ppm (m, 5H, 2 χ ciklopropil-H, etil-CH₃).

43. példa (1 ’RS,2 ’RS, 6 ’SR)-7-(2 ’-Amino-metil-8 ’-aza-biciklo[4.3.0]non-4 '-én-8 ’-il)-l-ciklopropil-6-fluorl,4-dihidro-4-oxo-3-kinolinkarbonsav;

(43) képletű vegyület

A 42. példa szerinti vegyületet a 27. példában leírtak szerint reagáltatjuk.

Hozam: az elméleti hozam 72%-a, hidroklorid. •H-NMR (d^-DMSO): δ=8,64 (s, 1H, 2-H); 7,87 (d,

1H, 5-H); 7,51 (d, 1H, 8-H); 5,84; 5,68 (2m, 2xH,

HC=CH); 3,84-3,78 (m, 2H); 3,68 (m, 1H); 3,17 (m, 1H); 3,09 (m, 1H); 2,81 (m, 2H); 2,53 (m, 2H);

2,36 (m, 1H); 2,19 (m, 1H); 2,05 (m, 1H); 1,31;

1,19 ppm (2m, 2 x2H, 4 χ ciklopropil-H).

HU 222 348 BI

44. példa (1 ’RS,2 ’RS,6'RS)-l-Ciklopropil-7-(2 ’-etoxi-karbonilamino-metil-8 ’-aza-biciklo[4.3.0]non-4 ’-én-8 ’-il)6,8-difluor-l, 4-dihidro-4-oxo-3-kinolinkarbonsav;

(44) képletű vegyület l-Ciklopropil-6,7,8-trifluor-l,4-dihidro-4-oxo-3-kinolinkarbonsavat a K. példa szerinti vegyülettel reagáltatva állítjuk elő a cím szerinti terméket a 26. példában leírtak szerint.

Hozam: az elméleti hozam 91%-a.

iH-NMR (CDClj): δ=8,71 (s, 1H, 2-H); 7,80 (d, 2H,

5H); 5,80; 5,67 (2m 2xlH,HC=CH); 4,80 (t, 1H, karbamát-NH); 4,12 (q, 2H, etil-CH₂); 3,97 (m, 2H); 3,86 (m, 1H); 3,81 (m, 1H); 3,54 (m, 1H); 3,37 (m, 1H); 3,18 (m, 1H); 2,86 (m, 1H); 2,38-2,25 (m, 2H); 2,00-1,90 (m, 2H); 1,30-1,20 (m, 5H, 2xciklopropil-H, etil-CH₃); 1,14 ppm (m, 2H, 2xciklopropil-H).

45. példa (1 ’RS,2 ’RS,6’RS)-7-(2 ’-Amino-metil-8 ’-aza-biciklo[4.3.0]non-4 '-én-8 ’-il)-l-ciklopropil-6,8-difluor-l,4-dihidro-4-oxo-3-kinolinkarbonsav;

(45) képletű vegyület

A 44. példa szerinti vegyületet a 27. példában leírtak szerint reagáltatjuk.

Hozam: az elméleti hozam 84%-a, hidroklorid. 1H-NMR (CF₃COOD): 9,21 (s, 1H, 2-H); 8,04 (d, 1H,

5- H); 5,91; 5,80 (2m, 2xlH, HC=CH); 4,45 (m,

1H); 4,35 (m, 1H); 4,18 (m, 2H); 3,92 (m, 1H); 3,55 (m, 1H); 3,35 (m, 1H); 3,08 (m, 1H); 2,69-2,58 (m,

2H); 2,47 (m, 1H); 2,19 (m, 1H); 1,57; 1,40 ppm (2m, 2 χ 2H, 4 χ ciklopropil-H).

46. példa (1 ’RS,2 ’RS,6’RS)-l-Ciklopropil-7-(2 ’-etoxi-karbonil-amino-metil-8 '-aza-biciklo[4.3.0]non-4 ’-én-8 'il)-6-fluor-l,4-dihidro-4-oxo-3-kinolinkarbonsav;

(46) képletű vegyület

8-Klór-1 -ciklopropil-6,7-difluor-1,4-dihidro-4-oxo3-kinolinkarbonsavat a K. példa szerinti vegyülettel reagáltatunk a 26. példában leírtak szerint.

Hozam: kvantitatív.

Olvadáspont: >300 °C.

47. példa (1 ’RS,2 ’RS, 6 ’RS)- 7-(2 '-Amino-metil-8 ’-aza-biciklo[4.3.0]non-4 '-én-8 ’-il)-8-klór-l-ciklopropil-6fluor-l,4-dihidro-4-oxo-3-kinolinkarbonsav;

(47) képletű vegyület

A 46. példa szerinti vegyületet a 27. példában leírtak szerint reagáltatjuk.

Hozam: az elméleti hozam 58%-a, hidroklorid. Olvadáspont: >300 °C.

48. példa (1 ’RS,2 ’RS,6’RS)-7-(2 ’-Etoxi-karbonil-amino-metil-8 ’-biciklo[4.3.0]non-4 ’-én-8 ’-il)-l-ciklopropil6- fluor-l, 4-dihidro-4-oxo-3-kinolinkarbonsav; (48) képletű vegyület

-Ciklopropil-6,7-difluor-1,4-dihidro-4-oxo-3-kinolinkarbonsavat a K. példa szerinti vegyülettel reagáltatunk a 26. példában leírtak szerint.

Hozam: az elméleti hozam 75%-a.

Olvadáspont: >300 °C.

49. példa (1 ’RS,2 ’RS,6’RS)-7-(2 ’-Amino-metil-8 ’-aza-biciklo[4.3.0]non-4’-én-8’-il)-l-ciklopropil-6-fluorl,4-dihidro-4-oxo-3-kinolinkarbonsav; (49) képletű vegyület

A 48. példa szerinti vegyületet a 27. példában leírtak szerint reagáltatjuk.

Hozam: az elméleti hozam 77%-a, hidroklorid. Olvadáspont: >300 °C.

50. példa (1 ’RS,2 ’RS,6‘RS)-10-(2 ’-Etoxi-karbonil-amino-metil-8 ’-aza-biciklo[4.3.0]non-4 ’-én-8 ’-il)-9-fluor2,3-dihidro-3-metil- 7-oxo- 7H-pirido[l,2,3de][l,4]benzoxazin-6-karbonsav (50) képletű vegyület

9,10-Difluor-2,3-dihidro-3-metil-7-oxo-7H-pirido[l,2,3-de][l,4]benzoxazin-6-karbonsavat a K. példa szerinti vegyülettel reagáltatva állítjuk elő a cím szerinti terméket a 13. példában leírtak szerint.

Hozam: az elméleti hozam 80%-a.

Olvadáspont: 190 °C.

57. példa (1 ’RS,2 ’RS,6'RS)-10-(2 ’-Amino-metil-8 ’-aza-biciklo[4.3.0]non-4 ’-én-8 ’-il)-9-fluor-2,3-dihidro-3metil-7-oxo-7H-pirido[l,2,3-de][l,4]benzoxazin-6karbonsav (51) képletű vegyület

Az 50. példa szerinti terméket a 14. példában leírtak szerint reagáltatjuk.

Hozam: az elméleti hozam 95%-a, hidroklorid. Olvadáspont: >300 °C.

52. példa

Etil-(l’RS,2’RS,6’RS)-l-ciklopropil-7-(2’-etoxi-karbonil-amino-metil-8 ’-aza-biciklo[4.3.0]non-4 ’-én8 ’-il)-6-fluor-l, 4-dihidro-4-oxo-l, 8-naftiridin-3karboxilát;

(52) képletű vegyület

828 mg (2,6 mmol) etil-7-klór-l-ciklopropil-6fluor-1,4-dihidro-4-oxo-l ,8-naftiridin-3-karboxilát, 900 mg (4 mmol) K. példa szerinti vegyület és 20 ml acetonitril elegyét szobahőmérsékleten 3 napon keresztül keveijük. A fel nem oldódott részt leszívatjuk, és az oldatot vákuumban betöményítjük. A nyersterméket kromatográfiásan tisztítjuk diklór-metán, metanol és tömény ammóniaoldat 15:4:0,5 arányú elegyével. Hozam: 700 mg (az elméleti hozam 56%-a).

Ή-NMR (DMSO-d₃): 8,36 (s, 1H, 2-H); 7,81 (d, 1H,

5-H); 7,21 (t, 1H, karbamát-H); 5,73; 5,67 (2m,

2xlH HC=CH); 4,20, 3,99 (2q, 2x2H, 2xetilCH₂); 3,86 (m, 1H); 3,78 (m, 1H); 3,56 (m, 2H);

3,13-3,01 (m, 2H); 2,89 (m, 1H); 2,35 (m, 1H);

HU 222 348 Bl

2,18 (m, 2H); 1,88 (m, 2H); 1,26; 1,19 (2t, 2x3H,

2xetil-CH₃); 1,02; 0,88 (2x2H, 4xciklopropil-H).

53. példa (1 ‘RS,2 ’RS, 6 ’RS)- 7-(2 ’-Amino-metil-8 ’-aza-biciklo[4.3.0]non-4’-én-8’-il)-l-ciklopropil-6-fluor1,4-dihidro-4-oxo-l, 8-naftiridin-3-karbonsav;

(53) képletű vegyület

0,70 g 52. példa szerinti vegyület, 7 ml 1,2-etándiol és 10 ml 10%-os kálium-hidroxid-oldat elegyét 130 °Con 4 órán át keverjük. Lehűlés után az elegyet acetonitrillel hígítjuk és híg sósavval pH 2-re savanyítjuk. Az oldatot vákuumban mintegy 10 ml térfogatra bepároljuk, majd a terméket aceton adagolásával kicsapjuk. A kristályokat vákuumos szárítószekrényben 50 °C-on szárítjuk. Hozam; 0,30 g (az elméleti hozam 47%-a) hidroklorid. Olvadáspont: >300 °C.

54. példa

7-[(l ’RS,2 ’RS, 6 ’RS)-2 '-Amino-metil-8 ’-aza-biciklo[4.3.0]non-4 ’-én-8 ’-il]-6,8-difluor-l[(lRS,2SR)-2-fluor-ciklopropil]-l,4-dihidro-4-oxo3-kinolinkarbonsav-hidroklorid; (54B) képletű vegyület

A) 380 mg (1 mmol) (lRS,2RS,6RS)-2-ammo-metil-8-aza-biciklo[4.3.0]non-4-én-bisz(trifluor-acetát) (L. példa szerinti termék) 1 ml acetonitrillel készített oldatához 112 mg (1 mmol) l,4-diaza-biciklo[2.2.2]oktánt (Dabco) és 112 mg (1 mmol) 3-nitro-benzaldehid 1 ml acetonitrillel készített oldatát adjuk. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten egy órán át keveijük, majd egy ml dimetil-formamiddal hígítjuk. 224 mg (2 mmol) Dabco és 270 mg 6,7,8-trifluor-l-(lRS,2SR)-2-fluor-ciklopropil]-l,4-dihidro-4-oxo-3-kinolinkarbonsav adagolása után az elegyet visszafolyató hűtő alatt 1 órán át forraljuk. Betöményítés után vizet adagolunk, a terméket leszívatjuk és 80 °C-on nagyvákuumban szárítjuk. Hozam: 480 mg 6,8-difluor-l-(lRS,2SR)-2-fluor-ciklopropil]l,4-dihidro-7-[(l’RS,2’RS,6’RS)-2’-(3-nitro-benzilidénamino-metil)-8-aza-biciklo[4.3.0]non-4’-én-8’-il]-4oxo-3-kinolinkarbonsav; (54A) képletű vegyület.

Rf=0,5 (kovasavgél, diklór-metán/metanol/17%-os ammónia 30:8:1).

B) Az A) lépés termékének 450 mg-ját 30 ml diklór-metánban oldjuk, és az oldathoz 3 ml 3 n sósavat adunk. Az elegyet szobahőmérsékleten 30 percen át keverjük, utána 30 ml vizet adunk hozzá, a vizes fázist elválasztjuk, diklór-metánnal mossuk, majd liofilizáljuk. Hozam: 170 mg cím szerinti, (54B) képletű vegyületet kapunk (hidroklorid).

Rf=0,06 (kovasavgél, diklór-metán/metanol/17%-os ammónia 30:8:1).

H-NMR (CF₃COOD): 0=5,07 m és 5,2 ppm m (IH,

CH-F).

55. példa (1 ’SR,2 ’RS,6’RS)-l-Ciklopropil-6,8-difluor-l,4-dihidro-7-(2 ’-metil-amino-8 ’-aza-biciklo[4.3. OJnon4 ’-én-8 ’-il)-4-oxo-3-kinolinkarbonsav;

(55) képletű vegyület l-Ciklopropil-6,7,8-trifluor-l,4-dihidro-4-oxo-3-kinolinkarbonsavat az N. példa szerinti vegyülettel reagáltatva állítjuk elő a cím szerinti terméket a 22. példában leírtak szerint.

Hozam: az elméleti hozam 61%-a, hidroklorid. Olvadáspont: >300 °C.

56. példa (rSR,2’RS,6’RS)-l-Ciklopropil-6-fluor-l,4-dihidro-7-(2 ’-metil-amino-8 ’-aza-biciklo[4.3.0]non-4 ’én-8’-il)-4-oxo-3-kinolinkarbonsav;

(56) képletű vegyület l-Ciklopropil-6,7-difluor-l,4-dihidro-4-oxo-3-kinolinkarbonsavat az N. példa szerinti vegyülettel reagáltatva állítjuk elő a cím szerinti terméket a 22. példában leírtak szerint.

Hozam: az elméleti hozam 60%-a, hidroklorid. Olvadáspont: >300 °C.

57. példa (l’SR,2’RS,6’RS)-8-Klór-l-ciklopropil-6-fluor-l,4dihidro-7-(2 ’-metil-amino-8 ’-aza-biciklo[4.3. OJnon-4 ’-én-8 ’il)-4-oxo-3-kinolinkarbonsav;

(57) képletű vegyület

8-Klór-l-ciklopropil-6,7-difluor-l,4-dihidro-4-oxo3-kinolinkarbonsavat az N. példa szerinti vegyülettel reagáltatva állítjuk elő a cím szerinti terméket a 22. példában leírtak szerint.

Hozam: az elméleti hozam 70%-a, hidroklorid. Olvadáspont: >300 °C.

58. példa (1 ’SR,2 ’SR,6’RS)-l-Ciklopropil-6,8-difluor-l,4-dihidro-7-(2 '-meíil-amino-8 ’-aza-biciklo[4.3.0]non4 ’-én-8 ’-il)-4-oxo-3-kinolinkarbonsav;

(58) képletű vegyület

-Ciklopropil-6,7,8-trifluor-1,4-dihidro-4-oxo-3-kinolinkarbonsavat az O. példa szerinti vegyülettel reagáltatva állítjuk elő a cím szerinti terméket a 22. példában leírtak szerint.

Hozam: az elméleti hozam 35%-a, hidroklorid. Olvadáspont: >300 °C.

59. példa (1 ’SR,2’SR,6'RS)-8-Klór-l-ciklopropil-6-fluor-l,4dihidro-7-(2 '-metil-amino-8 ’-aza-biciklo[4.3.0]non-4 ’-én-8 ’-il)-4-oxo-3-kinolinkarbonsav;

(59) képletű vegyület

8-Klór-l-ciklopropil-6,7-difluor-l,4-dihidro-4-oxo3-kinolinkarbonsavat az O. példa szerinti vegyülettel reagáltatva állítjuk elő a cím szerinti terméket a 22. példában leírtak szerint.

Hozam: az elméleti hozam 78%-a, hidroklorid. Olvadáspont: >300 °C.

60. példa (1 ’SR,2 ’SR,6’RS)-l-Ciklopropil-6-fluor-l,4-dihidro- 7-(2 ’-metil-amino-8 ’-aza-biciklo[4.3. OJnon-4 'én-8 ’-il)-4-oxo-3-kinolinkarbonsav; (60) képletű vegyület

HU 222 348 Bl l-Ciklopropil-6,7-difluor-l,4-dihidro-4-oxo-3-kinolinkarbonsavat az 0. példa szerinti vegyülettel reagáltatva állítjuk elő a cím szerinti terméket a 22. példában leírtak szerint.

Hozam: az elméleti hozam 66%-a, hidroklorid. Olvadáspont: >300 °C.

61. példa

Etil-(1 ’SR,2 'SR, 6 ’RS)-l-ciklopropil-6-fluor-l,4-dihidro- 7-(2 ’-metil-amino-8 ’-aza-biciklo[4.3.0]non4 ’-én-8 ’-il)-4-oxo-l,8-naftiridin-3-karboxilát;

(61) képletű vegyület

Etil-7-klór-1 -ciklopropil-6-fluor-1,4-dihidro-4oxo-1,8-naftiridin-3-karboxilátot O. példa szerinti vegyülettel reagáltatva állítjuk elő a cím szerinti terméket a 52. példában leírtak szerint. Kevés sósavval készíthetjük a hidrokloridot.

Hozam: az elméleti hozam 91%-a.

Rf: 0,64 (metanol/diklór-metán/tömény ammónia

15:4:0,5).

62. példa (1 ’SR,2 ’SR,6’RS)-l-Ciklopropil-6-fluor-l,4-dihidro-7-(2 '-metil-amino-8 ’-aza-biciklo[4.3.0]non-4 'én-8 ’-il)-4-oxo-l, 8-naftiridin-3-karbonsav;

(62) képletű vegyület

A 27. példában leírtak szerint reagáltatjuk a 61. példa szerinti vegyületet.

Hozam: az elméleti hozam 89%-a, hidroklorid. Olvadáspont: >300 °C.

Rf: 0,32 (metanol/diklór-metán/tömény ammónia

15:5:0,5).

63. példa

A találmány szerinti vegyületek és az emlősök DNS-e közötti kölcsönhatás - a WO 92/12146 szerinti vegyületekhez viszonyítva - erősen csökkent. Az említett kölcsönhatás számszerűsítésére alkalmas az úgynevezett CHO-teszt. Az e szerint a teszt szerint meghatározott IDjQ-érték az a koncentráció, amely a kínai hörcsög (CHO-KI) petefészkének sejtjeiben a DNSszintézist 50%-kal csökkenti. Az érték meghatározására a vizsgálni kívánt vegyületből hígítási sort készítünk, és az oldatokban a sejteket inkubáljuk. A kezelt CHO-KI-sejtek DNS-termelését (a kontroliét is) fluorofotometriás úton határozzuk meg. Az alábbi táblázatban a MIC-értékeket (minimális hatásos koncentráció) és az említett ID₅₀-értékeket összehasonlítjuk (I: találmány szerint; II: WO 92/12146 szerint).

		I	II
Faj	Törzs	MIC-értékek (pg/ml)
E. coli	Neumann	<0,015	<0,015
Klebsiella sp.	8085	0,06	0,03
Enterobacter cloac.	2427	0,06	0,03

		I	11
Faj	Törzs	MIC-értékek (pg/ml)
Morganella morganii	932	0,06	0,03
Providencia sp.	12012	0,03	0,03
Micrococcus luteus	9341	0,03	0,03
Staphylococcus aureus	133	<0,015	<0,015
Enterococcus faecalis	9790	0,03	0,03
Ps. aeruginosa	Walter	1	0,5
ID_S0 (pg/ml) (CHO-teszt)	1	<0,075

Minél nagyobb az ID₅₀-érték, annál szélesebb az adott vegyület terápiás sávja. Más szóval, azonos baktériumölő hatás mellett a nagyobb ID₅₀-értékű vegyület nagyobb dózisban alkalmazható nemkívánatos mellékhatások (például a DNS-szintézisre gyakorolt hatás) nélkül.

Claims

1. (I) általános képletű vegyületek, amelyek képletében

R³ jelentése hidroxilcsoport vagy -OR¹¹ képletű csoport, ahol

Rⁿ jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport,

R⁴ jelentése hidrogénatom, halogénatom vagy aminocsoport,

R⁵ jelentése halogénatom,

A és R¹ együttesen 1 oxigénatomot tartalmazó, adott esetben 1-4 szénatomos alkilcsoporttal szubsztituált 5 vagy 6 tagú gyűrűt alkot, valamint tautomeijeik és vagy fiziológiailag elfogadható hidrátjaik és savaddíciós sóik, továbbá az (I) általá24

HU 222 348 Bl nos képletű karbonsavak alkálifémsói, alkáliföldfémsói, ezüstsói és guanidiniumsói.

2. Eljárás az 1. igénypont szerinti (I) általános képletű vegyületek, amelyek képletében R¹, R³, R⁴, R⁵, R⁶, R⁷ és A jelentése az 1. igénypontban megadott, előállítására, azzal jellemezve, hogy egy (II) általános képletű vegyületet - a (II) általános képletben R¹, R³, R⁴, R⁵ és A jelentése az 1. igénypontban megadott, míg X halogénatomot, előnyösen fluor- vagy klóratomot jelent egy (III) általános képletű vegyülettel - a (III) általános képletben R⁶ és R⁷ jelentése az 1. igénypontban megadott - adott esetben savmegkötő szer jelenlétében reagáltatunk, és adott esetben jelen lévő védőcsoportokat lúgos vagy savas hidrolízissel eltávolítjuk, és kívánt esetben a kapott vegyületet alkálifém-, alkáliföldfém-, ezüst- vagy guanidiniumsójává alakítjuk.

3. (III) általános képletű izoindolszármazékok, amelyek képletében

R⁶ jelentése hidrogénatom, Ci-C^alkoxi-karbonilcsoport, hidroxi-metil-csoport, -NR¹²R¹³ vagy -CH₂NR¹²R¹³ képletű csoport, amelyben R¹² jelentése hidrogénatom, adott esetben hidroxilcsoporttal szubsztituált 1-3 szénatomos alkilcsoport vagy az alkilrészben 1-4 szénatomot tartalmazó alkoxi-karbonil-csoport és R¹³ jelentése hidrogénatom vagy metilcsoport, és

R⁷ jelentése hidrogénatom vagy metilcsoport.

4. A 3. igénypont szerinti izoindolszármazékok, az alábbi csoportból:

8-aza-biciklo[4.3.0]non-4-én-2-karbonsav-etil-észter

2-hidroxi-metil-8-aza-biciklo[4.3.0]non-4-én

2-amino-8-aza-biciklo[4.3.0]non-4-én

2-etoxi-karbonil-amino-8-aza-biciklo[4.3.0]non-4-én

2-terc-butoxi-karbonil-amino-8-aza-biciklo[4.3.0]non4-én

2-amino-metil-8-aza-biciklo[4.3.0]non-4-én

2-etoxi-karbonil-amino-metil-8-aza-biciklo[4.3.0]non4-én

2-terc-butoxi-karbonil-amino-metil-8-aza-biciklo[4.3.0]non-4-én

2-metil-amino-8-aza-biciklo[4.3.0]non-4-én

2-etil-amino-8-aza-biciklo[4.3.0]non-4-én

2-dimetil-amino-8-aza-biciklo[4.3.0]non-4-én

2-[(2-hidroxi-etil)-amino]-8-aza-biciklo[4.3.0]non-4-én

2-amino-3-metil-8-aza-biciklo[4.3.0]non-4-én

2-etoxi-karbonil-amino-3-metil-8-aza-biciklo[4.3.0]non-4-én

2-terc-butoxi-karbonil-amino-3-metil-8-aza-biciklo[4.3.0]non-4-én, valamint racemátjaik és enantiomer- vagy diasztereomertiszta vegyületeik.

5. Az 1. igénypont szerinti vegyületek betegségek leküzdésére.

6. Az 1. igénypont szerinti vegyületek baktériumos fertőzések leküzdésére.

7. Gyógyászati készítmény, amely egy vagy több, az 1. igénypont szerinti vegyületet tartalmazza.

8. Baktériumölő készítmény, amely egy vagy több, az 1. igénypont szerinti vegyületet tartalmazza.