CZ288493B6 - Derivatives of 7-isoindolinylquinolone and 7-isoindolinylnaphthyridone, process of their preparation, intermediates for their preparation, their use as well as medicaments in which the derivatives are comprised - Google Patents

Description

Oblast techniky

Vynález se týká nových derivátů chinolonu a nafthydridonu, které jsou v poloze Ί substituované parcielně hydrogenovaným isoindolinylovým kruhem, způsobu jejich výroby, jakož i antibakteriálních prostředků a přísad ke krmivům, které tyto látky obsahují.

Dosavadní stav techniky

Z EP-A-343 560 jsou známé deriváty chinolonu a nafthydridonu, které jsou v poloze 7 substituované isoindolinylovým kruhem, jako je například kyselina 7-(2-isoindolinyl)-lcyklopropyl-6,8-difluor-l,4-dihydro-4-oxo-3-chinolinkarboxylová. Tyto sloučeniny se však vyznačují pouze nepatrnou antibakteriální účinností.

Dále jsou z EP-A-343 542 známé kyseliny chinolonkarboxylové a nafthydridonkarboxylové, které jsou v poloze 7 substituované perhydrogenovaným isoindolinylovým kruhem, jako je například kyselina 7-[(l-RS, 2RS, 6SR)-2-amino-8-azabicyklo[4.3.0]non-8-yl]-l-cyklopropyl-6,8-difluor-1,4-dihydro-4-oxo-3-chinolinkarboxylová.

Dále je známá kyselina (-}-7-[(lR, 2R, 6S)-2-amino-8-azabicyklo[4.3.0]non-3-en-8-yl]-lcyklopropyl-6,8-difluor-l,4-dihydro-4-oxo-3-chinolinkarboxylová (T. Yoshinari a kol., přednáška na kongresu: „Topoizomerásy v chemoterapii“, Nagoya (Japan), listopad 1991).

Podstata vynálezu

Bylo zjištěno, že sloučeniny obecného vzorce I

ve kterém

R¹ značí popřípadě jedním až třemi atomy fluoru substituovanou alkylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy, alkenylovou skupinu se 2 až 4 uhlíkovými atomy, popřípadě jedním až dvěma atomy fluoru substituovanou cykloalkylovou skupinu se 3 až 6 uhlíkovými atomy, 2-hydroxyethylovou skupinu, methoxyskupinu, aminoskupinu, methylaminoskupinu, ethylaminoskupinu, dimethylaminoskupinu, popřípadě jedním nebo dvěma atomy fluoru substituovanou fenylovou skupinu, 3-oxethanylovou skupinu nebo bicyklo[l.l.l]pentylovou skupinu,

R² značí vodíkový atom nebo může společně se substituentem R¹ tvořit můstek struktury

R¹-» CH - S <-R² nebo R’-> N = C - S <-R²

I I ch₃ ch₃

- 1 CZ 288493 B6 přičemž šipky označují pozici navázání, tak, že vznikne čtyřčlenný nebo pětičlenný kruh,

R³ značí hydroxyskupinu nebo skupinu O-R¹ ’, přičemž

R¹¹ značí alkylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy, nebo může společně se substituentem R² tvořit můstek struktury

O

II

R²^CH2-C-NH<-R³ nebo R²->S-CH«-R³

I

CN přičemž šipky označují pozici navázání, tak, že vznikne pětičlenný nebo šestičlenný kruh,

R⁴ značí vodíkový atom, aminoskupinu, alkylaminoskupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy, dialkylaminoskupinu s 1 až 3 uhlíkovými atomy v každé alkylové skupině, hydroxyskupinu, alkoxyskupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy, merkaptoskupinu, alkylthioskupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy, atom halogenu, methylovou skupinu, ethylovou skupinu nebo vinylovou skupinu,

R⁵ značí vodíkový atom, atom halogenu nebo methylovou skupinu,

R⁶ značí vodíkový atom, alkoxykarbonylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy,

hydroxymethylovou skupinu,
R12	R1:
/	/
skupinu -N	nebo -CHr-N
\	\
R13	R’

přičemž

R¹² značí vodíkový atom, popřípadě hydroxyskupinou substituovanou alkylovou skupinu s 1 až 3 uhlíkovými atomy, alkoxykarbonylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy v alkylové části nebo acylovou skupinu s 1 až 3 uhlíkovými atomy a

R¹³ značí methylovou skupinu nebo vodíkový atom,

R⁷, R⁸, R⁹ a R¹⁰ značí vodíkový atom nebo methylovou skupinu, nebo

R⁹ a R¹⁰ značí vodíkový atom nebo methylovou skupinu a R⁷ může společně s R⁸ tvořit můstek struktury -O-, -CH₂- nebo -CHr-CHr- a

A značí dusíkový atom nebo skupinu C-R¹⁴, přičemž

- 2 CZ 288493 B6

R¹⁴ značí vodíkový atom, atom halogenu, popřípadě jedním až třemi atomy fluoru substituovanou methylovou skupinu, ethinylovou skupinu, vinylovou skupinu, hydroxyskupinu nebo methoxyskupinu, nebo také může společně se substituentem R¹ tvořit můstek struktury

R¹⁴-> O-CH2-*CH <—R¹, R¹⁴^ CH2-CH₂-*CH <-R^!,

I I ch₃ ch₃

R¹⁴-> CH2-*CH <—R¹, R'% S-CH₂-CH₂ <-R‘ nebo

I ch₃

R¹⁴-» CH₂-*CH <—R¹

I ch₃ přičemž šipky označují pozici navázání, tak, že vznikne pětičlenný nebo šestičlenný kruh, nebo také může tvořit společně se substituenty R¹ a R² můstek struktury

R¹⁴^N(CH₃)-CH₂-C=CH-S<-R² nebo

R^,4->O-CH₂-C=CH-S<-R².

přičemž šipky označující pozici navázání, tak, že vzniknou dva pětičlenné nebo šestičlenné kruhy, a jejich tautomeiy, jakož i jejich farmaceuticky použitelné hydráty a adiční soli s kyselinami, jakož i soli odpovídajících karboxylových kyselin s alkalickými kovy, kovy alkalických zemin, stříbrem a guanidinem, mají ve srovnání se sloučeninami podle stavu techniky vyšší antibakteriální účinek, obzvláště v grampozitivní oblasti.

Výhodné jsou deriváty 7-isoindolinylchinolonu a 7-isoindolinylnafthydridonu obecného vzorce I, ve kterém

R¹ značí cyklopropylovou skupinu, 2-fluorcyklopropylovou skupinu, ethylovou skupinu, 2-fluorethylovou skupinu, popřípadě jedním, dvěma nebo třemi atomy fluoru substituovanou terc.-butylovou skupinu nebo popřípadě jedním nebo dvěma atomy fluoru substituovanou fenylovou skupinu, 3-oxetanylovou skupinu, nebo bicyklo[1.1.1 jpentylovou skupinu,

R² značí vodíkový atom, nebo společně se substituentem R¹ může tvořit můstek struktury *)

- 3 CZ 288493 B6

R’-> CH - S <- R² nebo R‘-> N = C -S <- R²

I I ch₃ ch₃ [ *) Když tvoří dva nebo více zbytků společně můstek, potom je znázorněno šipkou, se kterými centry obecného vzorce je můstkový atom spojen. Například značí R’-> CH- S <- R², že CH je

I ch₃ je spojeno s centrem obecného vzorce I, substituovaným R¹, a že S je spojeno s centrem obecného vzorce I, substituovaným R².]

R³ značí hydroxyskupinu nebo skupinu OR¹¹, přičemž

R¹¹ značí alkylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy, nebo R³ může společně s R² tvořit můstek struktuiy

O

II

R²->CH₂-C-NH«hR³ nebo R²-»S-CH«-R³

I

CN přičemž šipky označují pozici navázání,

R⁴ značí vodíkový atom, atom fluoru nebo chloru, aminoskupinu, hydroxyskupinu, methylovou skupinu nebo vinylovou skupinu,

R⁵ značí vodíkový atom, atom fluoru, chloru nebo bromu nebo methylovou skupinu,

R⁶ značí aminoskupinu, methylaminoskupinu, ethoxykarbonylaminoskupinu, aminomethylovou skupinu, ethoxykarbonylaminomethylovou skupinu, hydroxymethylovou skupinu, ethoxykarbonylovou skupinu nebo vodíkový atom,

R⁷, R⁸, R⁹ a R¹⁰ značí vodíkový atom nebo methylovou skupinu, nebo

R⁹ a R¹⁰ značí vodíkový atom nebo methylovou skupinu a R⁷ může tvořit společně s R⁸ můstek struktury -O-, -CH₂- nebo -CHr-CHy- a

A značí dusíkový atom nebo skupinu C-R¹⁴, přičemž

R¹⁴ značí vodíkový atom, atom fluoru, chloru nebo bromu, popřípadě jedním až třemi atomy fluoru substituovanou methylovou skupinu, ethinylovou skupinu, vinylovou skupinu nebo methoxyskupinu, nebo také může tvořit společně se substituentem R¹ můstek struktuiy

R¹⁴—>O—CH2—*CH <-R’, R¹⁴-»CH2-CH2-*CH <-R*,

I I ch₃ ch₃

- 4 CZ 288493 B6

R¹⁴->CH2-*CH <-R', R¹⁴-»S-CH2-CH2 <-R' nebo

I ch₃

R¹⁴^ CH₂-*CH <—R¹

I ch₃ nebo také společně se substituenty R¹ a R² můstek struktury

R’% N(CH₃)-CH₂-C=CH-S <-R² nebo ΐ R¹

R^I4-> O-CHr-C=CH-S <-R²,

Á.

a jejich tautomery, jakož i jejich farmaceuticky použitelné hydráty a adiční soli s kyselinami, jakož i soli odpovídajících karboxylových kyselin s alkalickými kovy, kovy alkalických zemin, stříbrem a guanidinem. '

Obzvláště výhodné jsou sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém

R¹ značí cyklopropylovou skupinu, cis-2-fluorcyklopropylovou skupinu, ethylovou skupinu, terc.-butylovou skupinu nebo difluorfenylovou skupinu,

R² značí vodíkový atom,

R³ značí hydroxyskupinu nebo ethoxyskupinu

R⁴ značí vodíkový atom, atom fluoru nebo aminoskupinu,

R⁵ značí vodíkový atom nebo atom fluoru,

R⁶ značí aminoskupinu, methylaminoskupinu, ethoxykarbonylaminoskupinu, aminomethylovou skupinu, ethoxykarbonylaminomethylovou skupinu, hydroxymethylovou skupinu, ethoxykarbonylovou skupinu nebo vodíkový atom,

R⁷, R⁸, R’aR¹⁰ značí vodíkový atom nebo methylovou skupinu, a

A značí dusíkový atom nebo skupinu C-R¹⁴, přičemž

R¹⁴ značí vodíkový atom, atom fluoru nebo chloru, nebo také může tvořit společně se substituentem R¹ můstek struktury

R^,4-^O-CH₂-*CH «-R¹,

I ch₃

- 5 CZ 288493 B6 a jejich tautomery, jakož i jejich farmaceuticky použitelné hydráty a adiční soli s kyselinami, jakož i soli odpovídajících karboxylových kyselin s alkalickými kovy, kovy alkalických zemin, stříbrem a guanidinem.

Předmětem předloženého vynálezu je dále způsob výroby sloučenin obecného vzorce I, jehož podstata spočívá v tom, že se nechá reagovat sloučenina obecného vzorce Π

(II) ve kterém mají R¹, R², R³, R⁴, R⁵ a A výše uvedený význam a

X značí atom halogenu, obzvláště fluoru nebo chloru, se sloučeninami obecného vzorce III

R⁹. R¹⁰ ve kterém mají R⁶, R⁷, R⁸, R⁹ a R¹⁰ výše uvedený význam, popřípadě za přítomnosti činidel vázajících kyseliny, a popřípadě přítomné ochranné skupiny se odštěpí alkalickou nebo kyselinou hydrolýzou a získané sloučeniny se popřípadě převedou na svoje soli s alkalickými kovy, kovy alkalických zemin, stříbra nebo guanidinu.

Když se použijí například jako výchozí látky kyselina l-cyklopropyl-6,7,8-trifluor-l,4dihydro-4-oxo-chinolinkarboxylová a (1SR, 2RS, 6SR)-2-ethoxykarbonylamino-8-azabicyklo[4.3.0]non-4-en, tak je možno průběh reakce znázornit pomocí následujícího reakčního schéma:

- 6 CZ 288493 B6

O

rac.

O

Θ

1. H₂O / OH

2. HC1

rac.

Když se jako výchozí látky použijí například kyselina l-cyklopropyl-5,6,8-trifluor-l,45 dihydro-7-[(lSR, 2RS, 6SR)-2-methylamino-8-azabicyklo-[4.3.0]non-4-en-8-yl]-4-oxo-3chinolinkarboxylová a amoniak, tak je možno průběh reakce znázornit pomocí následujícího reakčního schéma:

Když se použijí například jako výchozí látky ethylester kyseliny 7-chlor-l-cyklopropyl-6fluor-l,4-dihydro-4-oxo-l,8-nafthydrin-3-karboxylová a (1SR, 2RS, 6SR)-2-methylamino- 7 CZ 288493 B6

8-azabicyklo[4.3.0]non-4-en, tak je možno průběh reakce znázornit pomocí následujícího reakčního schéma:

O

Reakce sloučeniny obecného vzorce II se sloučeninou obecného vzorce ΠΙ, při které se sloučeniny obecného vzorce III mohou použít také ve formě svých solí, jako jsou například hydrochloridy, se výhodně provádí ve zřeďovacím prostředku, jako je například dimethylsulfoxid, Ν,Ν-dimethylformamid, N-methylpyrrolidon, triamid kyseliny hexamethylfosforečné, sulfolan, acetonitril, voda, alkoholy, jako je methylalkohol, ethylalkohol, n-propylalkohol a isopropylalkohol, glykolmonomethylether nebo pyridin. Rovněž tak je možno použít směsí těchto zřeďovacích činidel.

Jako činidla vázající kyseliny se dají použít všechna anorganická a organická činidla vázající kyseliny. K těmto patří výhodně hydroxidy alkalických kovů, uhličitany alkalických kovů, organické aminy a amidiny. Jako obzvláště vhodné je možno jednotlivě jmenovat triethylamin, l,4-diazabicyklo[2.2.2]oktan (DABCO), l,8-diazabicyklo[5.4.0]undec-7-en (DBU) nebo přebytečný amin obecného vzorce III.

Reakční teploty mohou kolísat v širokém rozmezí. Všeobecně se pracuje při teplotě v rozmezí 20 až 200 °C, výhodně 40 až 100 °C.

Reakce se může provádět za normálního tlaku, ale pracuje se také za tlaku zvýšeného. Všeobecně se pracuje za tlaku v rozmezí 0,1 až 10,0 MPa, výhodně v rozmezí 0,1 až 1,0 MPa.

Při provádění způsobu podle předloženého vynálezu se na jeden mol sloučeniny obecného vzorce II používá jeden až patnáct mol, výhodně jeden až šest mol, sloučeniny obecného vzorce ΠΙ.

Volné aminoskupiny se mohou během reakce chránit vhodnou ochrannou skupinou aminoskupiny, například pomocí terc.-butyloxykarbonylové skupiny nebo ethoxykarbonylové skupiny, nebo jako azomethinová skupina, a po ukončení reakce se opět uvolní zpracováním s vhodnou kyselinou, jako je například kyselina chlorovodíková nebo kyselina trifluoroctová, nebo s vhodnou bází, jako je například hydroxid sodný nebo hydroxid draselný (T. W. Greene, Protective Groups in Organic Synthesis, str. 218-288, John Wiley & Sopns. 1981).

Výroba adičních solí sloučenin podle předloženého vynálezu s kyselinami se provádí obvyklými způsoby, například rozpuštěním betainu v přebytečné vodné kyselině a vysrážením soli organickým rozpouštědlem mísitelným s vodou, jako je například methylalkohol, ethylalkohol,

- 8 CZ 288493 B6 aceton nebo acetonitril. Mohou se také zahřát ekvivalentní množství betainu a kyseliny ve vodě nebo v alkoholu, jako je glykolmonomethylether a potom odpařit až do sucha nebo vysráženou sůl odsát.

Jako farmaceuticky použitelné soli je možno uvést například soli s kyselinou chlorovodíkovou, kyselinou sírovou, kyselinou octovou, kyselinou glykolovou, kyselinou mléčnou, kyselinou jantarovou, kyselinou citrónovou, kyselinou vinnou, kyselinou methansulfonovou, kyselinou 4toluensulfonovou, kyselinou galakturonovou, kyselinou glukonovou, kyselinou embonovou, kyselinou glutamovou nebo kyselinou asparagovou.

Soli karboxylových kyselin podle předloženého vynálezu s alkalickými kovy nebo kovy alkalických zemin se například získají rozpuštěním betainu v přebytečném hydroxidu alkalického kovu nebo kovu alkalické zeminy, filtrací nerozpustného betainu a odpařením filtrátu do sucha.

Farmaceuticky vhodné jsou soli sodné, draselné a vápenaté. Reakcí soli s alkalickým kovem nebo kovem alkalické zeminy s vhodnou stříbrnou solí, jako je například dusičnan stříbrný, se získají odpovídající stříbrné soli.

Sloučeniny obecného vzorce Π, používané většinou jako výchozí látky, jsou známé, nebo se mohou pomocí známých metod vyrobit. Jako příklady je možno uvést:

Kyselinu 7-chlor-l-cyklopropyl-6-fluor-l,4-dihydro-4-oxo-3-chinolinkarboxylovou, kyselinu l-cyklopropyl-6,7-difluor-l,4-dihydro-4-oxo-3-chinolinkarboxylovou, kyselinu 6-chlor-l-cyklopropyl-7,8-difluor-l,4-dihydro-4-oxo-3-chinolinkarboxylovou, kyselinu 8-chlor-l-cyklopropyl-6,7-difluor-l,4-dihydro-4-oxo-3-chinolinkarboxylovou, kyselinu l-cyklopropyl-6,7,8-trifluor-l,4-dihydro-4-oxo-3-chinolinkarboxylovou, kyselinu 5-brom-l-cyklopropyl-6,7,8-trifluor-l,4-dihydro-4-oxo-3-chinolinkarboxylovou, kyselinu 5-brom-l-(2,4-difluorfenyl)-6,7,8-trifluor-l,4-dihydro-4-oxo-3-chinolinkarboxylovou, kyselinu 1 -cyklopropyl-6,7-difluor-l ,4-dihydro-8-methyl-4-oxo-3-chinolinkarboxylovou, kyselinu 6,7-difluor-l-ethyl-l ,4-dihydro-4-oxo-3-chinolinkarboxylovou, kyselinu 6,7,8-trifluor-l-ethyl-l ,4-dihydro-4-oxo-3-chinolinkarboxylovou, kyselinu 7-chlor-6-fluor-l,4-dihydro-l-(2-hydroxyethyl)-4-oxo-3-chinolinkarboxylovou kyselinu 6,7-difluor-l-(2-fluorethyl)-l,4-dihydro-4-oxo-3-chinolinkarboxylovou, kyselinu 7-chlor-6-fluor-l ,4—dihydro-l-methoxy-4-oxo-3-chinolinkarboxylovou, kyselinu 7-chlor-6-fluor-l,4-dihydro-l-methylamino-4-oxo-3-chinolinkarboxylovou, kyselinu 6,7-difluor-l ,4-dihydro-4-oxo-l-fenyl-3-chinolinkarboxylovou, kyselinu 7-chlor-l-cyklopropyl-6-fluor-l,4-dihydro-4-oxo-l,8-nafthydridin-3-karboxylovou,

- 9 CZ 288493 B6 ethylester kyseliny 7-chlor-l-cyklopropyl-6-fluor-l ,4-dihydro-4-oxo-l ,8-nafthyridin-3karboxylové, ethylester kyseliny l-cyklopropyl-6,7,8-trifluor-l,4-dihydro-4-oxo-3-chinolinkarboxylové, kyselinu 9,10-difluor-2,3-dihydro-3-methyl-7-oxo-7H-pyrido-[ 1,2,3-de] [ 1,4]benzoxacin-6karboxylovou, kyselinu 8,9-difluor-6,7-dihydro-5-methyl-l-oxo-lH,5H-benzo[ij]-chinolicin-2karboxylovou, kyselinu 7-chlor-6-fluor-l-phenil-l ,4-dihydro-4-oxo-l ,8-nafthyridin-3-karboxylovou, ethylester kyseliny 7-chlor-6-fluor-l-(4-fluorphenyl)-l ,4-dihydro-4-oxo-l ,8-naphthydrin-3karboxylové, kyselinu 6,7,8-trifluor-l,4-dihydro-l-methylamino-4-oxo-3-chinolinkarboxylovou, kyselinu l-amino-6_}7,8-trifluor-l,4~dihydro-4-oxo-3-chinolinkarboxylovou, kyselinu 6,7,8-4rifluor-l,4-dihydro-l-dimethylamino-4-oxo-3-chinolinkarboxylovou, kyselinu 6,7-difluor-l-(4-fluorfenyl)-l,4-dihydro-8-methyl—4-oxo-3-chinolinkarboxylovou, kyselinu 7-chlor-6-fluor-l-(4-fluorfenyl)-l,4-dihydro-4-oxo-3-chinolinkarboxylovou, kyselinu 7-chlor-6-fluor-l-(2,4-difluorfenyl)-l,4-dihydro-4-oxo-3-chinolinkarboxylovou, kyselinu 6,7,8-4rifluor-l-(4-fluorfenyl)-l,4-dihydro-4-oxo-3-chinolinkarboxylovou, kyselinu 6,7,8-trifluor-l-(2,4—difluorfenyl)-l,4-dihydro—4-oxo-3-chinolinkarboxylovou, kyselinu 6,7,8-trifluor-l .4-dihydro-4-oxo-l-fenyl-3-chinolinkarboxylovou, kyselinu 7-chlor-l-ethyl-6-fluor-l ,4~dihydro-4-oxo-l ,8-nafthyridin-3-karboxylovou, kyselinu 6,7-difluor-l .4-dihydro-4-oxo-l-vinyl_3-chinolinkarboxylovou, kyselinu l-cyclopropyl-5,6,7,8-tetrafluor-l,4-dihydro-4-oxo-3-chinolinkarboxylovou, kyselinu 5-amino-l-cyklopropyl-6,7,8-trifluor-l,4-dihydro-4-oxo-3-chinolinkarboxylovou, kyselinu l-cyklopropyl-6,7,8-trifluor-l,4-dihydro-5-hydroxy-4-oxo-3-chinolinkarboxylovou, kyselinu l-cyklopropyl-6,7-difluor-l,4~dihydro-8-methoxy-4-oxo-3-chinolinkarboxylovou, kyselinu 7-chlor-l-(2,4-difluorfenyl)-6-fluor-l ,4-dihydro-4-oxo-l ,8-nafthyridin-3-karboxylovou, ethylester kyseliny 7-chlor-l-(2,4-difluorfenyl)-6-fluor-l ,4-dihydro-4-oxo-l ,8-nafthyridin3-karboxylové kyselinu 9, l-epoxymethano-7,8-difluor-5-oxo-5H-thiazolo[3.2-a]-chinolin-4-karboxylovou,

-10CZ 288493 B6 kyselinu l-cyklopropyl-6,7-difluor-l,4-dihydro-4-oxo-8-trifluormethyl-3-chinolinkarboxylovou, kyselinu 9,10-difluor-2,3-dihydro-7-oxo-7H-pyrido[ 1,2,3-de] [ 1,4]benzothiazin-6-karboxylovou, kyselinu l-cyklopropyl-6,7,8-trifluor-l,4-dihydro-5-methyl-4-oxo-3-chinolinkarboxylovou,

9-cyklopropyl-6,7-difluor-2,3,4,9-tetrahydro-5-methylisothiazolo[5,4-b]chinolin-3,4-dion, kyselinu 6,7-difluor-l-( 1,2-cis-2-fluorcyklopropyl)-l ,4-dihydro-4-oxo-3-chinolinkarboxylovou, kyselinu 6,7,8-trifluor-l-( 1,2-cis-2-fluorcyklopropyl)-l ,4-dihydro—4-oxo-3-chinolinkarboxylovou, kyselinu 8-chlor-6,7-difluor-l-( 1,2-cis-2-fluorcyklopropyl)-l ,4-dihydro-4-oxo-3-chinolinkarboxylovou, kyselinu 7-chlor-6-fluor-l-(l ,2-cis-2-fluorcyklopropyl)-l ,4-dihydro-4-oxo-l ,8-napfthyridin-3-karboxylovou, kyselinu l-cyklopropyl-8-difluormethoxy-6,7-difluor-l,4-dihydro-4-oxo-3-chinolmkarboxylovou (EP-A-352 123), kyselinu 8,9-difluor-l,2-dihydro-2-methyl-6-oxo-6H-pyrrolo[3,2,l-ij]chinolin-5-karboxylovou, kyselinu 8-chlor-6,7-difluor-l,4-dihydro-l-(oxetan-3-yl)-4-oxo-3-chinolinkarboxylovou, kyselinu 9,l-(methylimino)methano-7,8-difluor-5-oxo-5H-thiazolo[3,2-a]chinolin-4karboxylovou, kyselinu l-cyklopropyl-6,7-difluor-l,4-dihydro-4-oxo-8-vinyl-3-chinolinkarboxylovou, kyselinu 7,8-difluor-2-methyl-5-oxo-5H-[l,3,4]thiadiazolo[3,2-a]chinolin-4~karboxylovou,

5-cyklopropyl-6,7,8-trifluor-l-hydroxy-2,3,5,10-tetrahydro-3,10-dioxobenzo[b]-l,6-naphthydin,

9-cyklopropyI-6,7-difluor-3-hydroxy-4,9-dihydro-4-oxo-thieno[2,3-b]chinolin-2-karbonitril, kyselinu 4,5-difluor-2,3-dihydro-l-methyl-7-oxo-lH,7H-pyrido-[3,2,l-ij]chinolin-8karboxylovou, kyselinu l-bicyklo[ 1.1.1 ]pentyl-6,7-difluor-l ,4-dihydro-4-oxo-3-chinolinkarboxylovou, kyselinu l-terc.-butyl-6,7-difluor-l,4-dihydro-4-oxo-3-chinolinkarboxylovou, kyselinu 7-chlor-6-fluor-l-( l-fluormethyl-l-methyl-ethyl)-l ,4-dihydro-4-oxo-l .8-nafthyridin-3-karboxylovou a kyselinu 5,8-dichlor-l-cyklopropyl-6,7-difluor-l,4-dihydro-4-oxo-3-chinolinkarboxylovou.

-11CZ 288493 B6

Sloučeniny obecného vzorce ΠΙ, používané jako výchozí látky, jsou nové. Podstata nového způsobu výroby sloučenin obecného vzorce ΠΙ podle předloženého vynálezu

(III) , ve kterém mají R⁶, R⁷, R⁸, R⁹ a R¹⁰ výše uvedený význam, spočívá vtom, že se Diels-Adlerovou reakcí, která se může provádět intermolekulámě nebo intramolekulámě, nechají reagovat vhodné dieny s vhodnými dienofily, a potom se popřípadě provádějí další chemické reakce, aby se popřípadě vybudoval pyrrolový kruh a aby se zavedly substituenty, požadované pro biologický účinek a jako poslední krok se odštěpí ochranná skupina na pyrrolidinovém dusíku.

Při intramolekulámím provádění Diels-Adlerovy reakce se nechají reagovat sloučeniny obecného vzorce 1 nebo 2

(1),

O

R⁹, R¹⁰ ve kterých má R⁷, R⁸, R⁹ a R¹⁰ výše uvedený význam a

P značí ochrannou skupinu, jako je například allylová skupina, acylová skupina, karbamoylová skupina nebo tritylová skupina a

Z značí vodíkový atom, karboxylovou skupinu, karbonesterovou skupinu, karbonamidovou skupinu, kyanoskupinu nebo nitroskupinu, na sloučeniny obecného vzorce 3, když se vychází ze sloučeniny vzorce 1, nebo na sloučeniny obecného vzorce 4, když se vychází ze sloučeniny vzorce 2

ve kterých má R⁷, R⁸, R⁹, R¹⁰, P a Z výše uvedený význam.

-12CZ 288493 B6

Intramolekulámí Diels-Adlerovy reakce podobného typu jsou částečně známé: J. M. Mellor,

A. M. Wagland; J. Chem. Soc. Perkinl, 997-1005 (1989); W. R. Roush, S. E. Halí; J. Am.

Chem. Soc. 103, 5200 (1980); E. Cíganek; Organic Reactions 32,1-374 (1984). V těchto pracích chybí však odkazy na ochranné skupiny, které jsou současně vhodné pro reakci a potom jsou bez problémů odštěpitelné.

Při intermolekulámím provádění Diels-Adlerovy reakce se nechají reagovat dieny obecného vzorce 5 s dienofily obecného vzorce 6 na sloučeniny obecného vzorce 7 a popřípadě po modifikaci skupin Z¹ a Z², například převedením cyklického anhydridu karboxylové kyseliny na diester za odštěpení ochranných skupin P¹ nebo P¹ a P², se za cyklizace nechají reagovat na laktamy obecného vzorce 8. Tuto reakci lze znázornit pomocí následujícího schéma.

V obecných vzorcích 5, 6, 7 a 8 mají substituenty R⁷, R⁸, R⁹ a R¹⁰ výše uvedený význam,

R¹ značí acylovou nebo karbamoylovou ochrannou skupinu, když

P² značí vodíkový atom nebo

P¹ tvoří společně s P² imid a

Z¹ a Z² značí vodíkový atom, karboxylovou skupinu, karbonesterovou skupinu nebo karbonamidovou skupinu, kyanoskupinu nebo nitroskupinu, přičemž alespoň jedna zobou skupin Z¹ nebo Z² musí být karbonesterová skupina nebo karbonamidová skupina nebo kyanoskupina, nebo Z¹ a Z² společně tvoří můstek, takže je vytvořen cyklický anhydrid karboxylové kyseliny.

Jako výhodné ochranné skupiny P, P¹ a P² je možno uvést takové ochranné skupiny, u kterých dochází za podmínek, které se používají při jejich odštěpování, k cyklizaci na laktam a popřípadě k esterifikaci druhé, ještě volné karboxylové funkce, alkoholem, používaným jako rozpouštědlo. Takto se mohou všechny reakční kroky provést vjednonádobové reakci a nenastává

-13CZ 288493 B6 nekontrolovatelná přeměna popřípadě diastereomemě a enantiomemě čistých výchozích látek na neoddělitelné nebo těžko oddělitelné směsi izomeru.

Jako příklady je možno uvést:

1. terc.-butoxykarbonylovou ochrannou skupinu (odštěpení pomocí vodných nebo alkoholických kyselin);

2. ftalimidovou ochrannou skupinu (odštěpení aminolýzou pomocí primárních aminů ve vodných nebo bezvodých alkoholech jako rozpouštědlech.

Reaktivita a selektivita, obzvláště diastereoselektivita, jak intramolekulámí, tak také intermolekulámí Diels-Adlerovy reakce se ovlivňuje typem dienu a dienofílu (například typem a počtem aktivujících skupin, typem a počtem dodatečných substituentů, cis- nebo transkonfigurací ne dvojné vazbě), jakož i typem vedení reakce (intramolekulámí nebo intermolekulámí) a typem ochranné skupiny (P, P‘, P²).

Diels-Adlerovy reakce a cyklizační reakce, prováděné v rámci způsobu podle předloženého vynálezu je možno například objasnit pomocí následujících reakčních schémat:

-14CZ 288493 B6

ch₃oh/h h, reflux

EíTHF, 5 h, reflux

-15CZ 288493 B6

c₂h₅o₂o toluen d, reflux

♦ EtOH h, tepl. místnosti

A:B - 1:1 h₂n

rac ·

Pro Diels-Adlerovu reakci přicházejí v úvahu jako zřeďovadla všechna inertní organická rozpouštědla. K těmto patří výhodně ethery, jako je například diisopropylether, di-n-butylether, dimethoxyethan, tetrahydrofuran a anisol, uhlovodíky, jako je například hexan, methylcyklohexan, toluen, xylen a mesitylen, a halogenované uhlovodíky, jako je například chloroform, 1,210 dichlorethan a chlorbenzen. Diels-Adlerova reakce se může ale také provádět bez rozpouštědla.

-16CZ 288493 B6

Reakční teploty mohou kolísat v širokém rozmezí. Všeobecně se pracuje při teplotě v rozmezí 20 až 200 °C, výhodně v rozmezí -20 až 150 °C. Diels-Adlerova reakce se obvykle provádí za normálního tlaku. Pro uiychlení reakce se však ale mohou použít i tlaky až 1,5 GPa.

Další reakce sloučenin obecného vzorce 7 na sloučeniny obecného vzorce 8 probíhají postupy, popsanými v příkladové části nebo podle známých metod organické chemie.

Aby se od výchozích sloučenin obecného vzorce 3, 4 nebo 8 dospělo ke sloučeninám obecného vzorce ΠΙ, jsou potřebné další reakce.

Například je možno uvést hydrolýzu esteru na karboxylovou kyselinu, redukci karbonylových skupin, například esterů na aldehydy nebo alkoholy nebo laktamových skupin na pyrrolidiny, převedení hydroxylové funkce na aminovou funkci, převedení karboxylové funkce nebo některého jejího derivátu za odbourání jednoho uhlíkového atomu na aminovou funkci, reduktivní aminaci aldehydu s aminofunkcí, přítomnou v molekule, reduktivní aminaci v molekule přítomné aldehydové funkce s aminem, zavedení ochranných skupin, nebo odštěpení ochranné skupiny na pyrrolidinovém dusíku tak, aby v molekule zůstaly zachovány eventuelně přítomné další ochranné skupiny.

Tyto reakce probíhají postupy popsanými v příkladech provedení nebo podle metod, obvyklých v organické chemii.

Další reakce sloučenin obecných vzorců 3, 4 nebo 8 na sloučeniny obecného vzorce ΠΙ je možno například objasnit pomocí následujících reakčních schémat:

-17CZ 288493 B6

1.

2«

3«

CgHgOCOCl/NEt₃ i

NaN₃

Δ, EtOH

HCI

H

-18CZ 288493 B6

DIBAH

^h ₃c-^Z3~^s

O₂C1

-19CZ 288493 B6

O

1.

2.

3.

4.

NaN₃

PPh₃ h₂o/h®

C₂H₅OCOCl/NEt₃

HC1

Většina výchozích látek obecných vzorců 1, 2, 5 a 6 je známých, nebo se mohou vyrobit pomocí známých metod organické chemie.

Jako příklady sloučenin obecného vzorce III, které se mohou použít jak jako racemáty, tak také jako enantiomemě nebo diastereomemě čisté sloučeniny, je možno uvést:

8-azabicyklo[4.3.0]non-2-en ethylester kyseliny 8-azabicyklo[4.3.0]non-4-en-2-karboxylové 2-hydroxymethyl-8-azabicyklo[4.3.0]non-4-en

2-amino-8-azabicyklo[4.3.0]noh-4-en

2-ethyloxykarbonylamino-8-azabicyklo[4.3.0]non-4~en

2-terc.-butyloxykarbonylamino-8-azabicyklo[4.3.0]non-4-en

2-benzyloxykarbonylamino-8-azabicyklo[4.3.0]non-4-en

2-allyloxykarbonylamino-8-azabicyklo[4.3.0]non-4-en 2-aminomethyl-8-azabicyklo[4.3.0]non-4-en

2-ethoxykarbonylaminomethyl-8-azabicyklo[4.3.0]non-4-en

2-terc.-butyloxykarbonylaminomethyl-8-azabicyklo[4.3.0]non-4-en 2-methylamino-8-azabicyklo[4.3.0]non-4-en

2-ethylamino-8-azabicyklo[4.3.0]non-4-en

2-cyklopropylamino-8-azabicyklo[4.3.0]non-4-en

2-[(2-hydroxyethyl)-amino]-8-azabicyklo[4.3.0]non-4-en

2-amino-l-methyl-8-azabicyklo[4.3.0]non-4-en

2-amino-2-methyl-8-azabicyklo[4.3.0]non-4-en

2-amino-3-methyl-8-azabicyklo[4.3.0]non-4-en

2-ethyloxykarbonylamino-3-methyl-8-azabicyklo[4.3.0]non-4-en

2-terc.-butyloxykarbonylamino-3-methyl-8-azabicyklo[4.3.0]non-4-en

2-benzyloxykarbonylamino-3-methyl-8-azabicyklo[4.3.0]non-4-en

-20CZ 288493 B6

2-allyIoxykarbonylaminomethyl-3-methyl-8-azabicyklo[4.3.0]non-4-en

2-amino-4-methyl-8-azabicyklo[4.3.0]non-4-en

2-amino-5-methyl-8-azabicyklo[4.3.0]non-4-en

2-amino-6-methyl-8-azabicyklo[4.3.0]non-4-en

2-amino-7-methyl-8-azabicyklo[4.3.0]non-4-en

2-amino-9-methyl-8-azabicyklo[4.3.0]non-4-en

6-amino-l 0-oxa-3-azatricyklo[5.2.1.0¹ ’⁵] dec-8-en

6-ethoxykarbonylamino-10-oxa-3-azatricyklo[5.2.1.0'’⁵]dec-8-en 6-terc.-butoxykarbonylamino-10-oxa-3-azatricyklo[5.2.1.0^1,5]dec-8-en io 6-aminomethyl-l 0-oxa-3-azatricyklo[5.2.1.0^1,5]dec-8-en 6-ethoxykarbonylaminomethyl-l(>-oxa-3-azatricyklo[5.2.1.0^l’⁵]dec-8-en 6-terc.-butoxykarbonylaminomethyl-10-oxa-3-azatricyklo [5.2.1.0¹ ’⁵]dec-8-en 6-amino-3-azatricyklo[5.2.1.0^1,5]dec-8-en

6-amino-3-azatricyklo[5.2.1.0^I,5]undec-8-en.

Kromě účinných látek, uváděných v příkladech provedení, je možno vyrobit také účinné látky, uvedené v následující tabulce, které se mohou vyskytovat jak jako racemáty, tak také jako enantiomemě nebo diastereomemě čisté sloučeniny.

-21CZ 288493 B6

Tabulka

Z R⁵ R⁴ A R¹ R² R³

w ·« »·

-22CZ 288493 B6

Tabulka - pokračování

Z R⁵ .R⁴ A R¹ R² R³

H OH

-23CZ 288493 B6

Tabulka - pokračování

Z R⁵ R⁴ A R¹ R² R³

·· ·« ch₃

t*

-24CZ 288493 B6

Tabulka - pokračování

Z R^S R⁴ A R¹ R² R³

nh₂ nh₂

-25CZ 288493 B6

Tabulka - pokračování

-26CZ 288493 B6

Tabulka - pokračování

Z

R⁵ R⁴ A R¹ R² R³

ω ω

-27CZ 288493 B6

Tabulka - pokračování

Z R⁵ R⁴ A R¹ R² R³

H	N	C2H5	H	OH
H	CH	och3	M	··

»· »·

H «· •a •a ta

c

I I s-ch₂-ch₂

-28CZ 288493 B6

Tabulka - pokračování

Z R⁵ R⁴ A R¹ R² R³

C

Η | | | OH

O—ch₂-c=ch—S

CF CH(CH₃)-S OH

Sloučeniny podle předloženého vynálezu působí silně antibioticky a vykazují široké antimikrobiální spektrum proti grampozitivním a gramnegativním zárodkům, obzvláště proti enterobakteriím. Především jsou účinné také proti zárodkům, které jsou resistentní proti různým antibiotikům, jako jsou například peniciliny, cefalosporiny, aminoglykosidy, sulfonamidy, tetracykliny a jiné chinolony. Sloučeniny podle předloženého vynálezu se vyznačují dobrou snášenlivostí.

Tyto cenné vlastnosti umožňují jejich použití jako chemoterapeutických účinných látek v medicíně, jakož i jako látek pro konzervaci anorganických a organických materiálů, obzvláště organických materiálů všeho druhu, jako jsou například polymery, maziva, barvy, vlákna, kůže, papír, dřevo, potraviny a voda.

Sloučeniny podle předloženého vynálezu jsou účinné vůči velmi širokému spektru mikroorganismů. Pomocí těchto sloučenin podle předloženého vynálezu se mohou potírat gramnegativní a grampozitivní bakterie a bakteriím podobné mikroorganismy, jakož i ošetřovat, zlepšovat a/nebo léčit onemocnění, způsobená těmito původci. Jsou proto obzvláště vhodné pro profylaxi a chemoterapii lokálních a systemických infekcí v humánní a veterinární medicíně, které byly vyvolány uvedenými původci.

-29CZ 288493 B6

Sloučeniny podle předloženého vynálezu se vyznačují zesíleným účinkem na klidové a resistentní zárodky. U klidových bakterií, tedy bakterií, které nevykazují žádný pozorovatelný růst, působí uvedené sloučeniny hluboko pod koncentracemi dosud známých substancí. Toto se týká nejen použitého množství, ale také rychlosti usmrcování. Takovéto výsledky mohly být pozorovány u grampozitivních a gramnegativních bakterií, obzvláště u Staphylococcus aureus, Pseudomonas aeruginosa, Enterococcus faecalis a Escherichia coli.

Také vůči bakteriím, které jsou vůči srovnatelným substancím považovány za méně citlivé, obzvláště vůči resistentnímu Staphylococcus aureus, Escherichia coli, Pseudomonas aeruginosa a Enterococcus faecalic vykazují sloučeniny podle předloženého vynálezu překvapivý vzestup účinku.

Obzvláště účinné jsou sloučeniny podle předloženého vynálezu vůči bakteriím a bakteriím podobným mikroorganismům. Jsou proto obzvláště vhodné pro profylaxi a chemoterapii lokálních a systemických infekcí v humánní a veterinární medicíně, které byly vyvolány uvedenými původci.

Uvedené sloučeniny jsou dále vhodné pro potírání protozoonos a helminthos.

Kromě uvedeného jsou sloučeniny podle předloženého vynálezu vhodné pro aplikaci při nádorových onemocněních.

Nové účinné látky podle předloženého vynálezu se mohou použít v různých farmaceutických přípravcích, jako jsou například tablety, dražé, kapsle, pilulky, granuláty, supositoria, aerosoly, sirupy, emulze, suspenze a roztoky, pasty, krémy, želé, masti, vody, pudry nebo spreje.

Minimální inhibiční koncentrace (MIK) se stanovovaly postupem řady zředění na „Iso-Sensitest Agar (Oxoid)“. Pro každou zkoušenou substanci se připraví řada agarových ploten, které obsahují při vždy dvojnásobném zředění klesající koncentraci účinné látky. Agarové destičky se zaočkovávají pomocí Multipoint-Inokulátoru (Denley). Pro zaočkování se použijí kultury původců, pěstované přes noc, které byly naředěny tak, že každý očkovaný objem obsahuje asi 10⁴ kolonietvomých částic. Zaočkované agarové plotny se inkubují při teplotě 37 °C a růst zárodků se zjišťuje po asi 20 hodinách. Hodnotou MIK (pg/ml) je nejnižší koncentrace účinné látky, při které není prostým okem pozorovatelný žádný růst.

V následující tabulce jsou uvedeny hodnoty minimální inhibiční koncentrace některých sloučenin podle předloženého vynálezu ve srovnání s kyselinou 7-(4-amino-l,3-dihydro-isoindol-2-yl)l-cyklopropyl-6,8-difluor-l,4-dihydro-4-oxo-3-chinolinkarboxylovou (EP-A-343 560, příklad 2).

Tabulka: hodnoty MIK (pg/ml)

Příklad	*	4	6	12	14	19	22
E. coli Neumann	0,5	0,0078	<0,015	0,0039	0,03	<0,015	0,03
Klebsiella sp. 8085	4	0,015	0,03	0,015	0,125	0,03	0,06
Enterobacter cloacae 2427		0,015	0,06	0,015	0,125	0,03	0,125
Morganella morg. 932	1	0,015	—	0,015	0,125	0,03	0,125
Providencia sp. 12012	1	0,015	0,03	0,015	0,125	ÍŠ 0,015	0,125
Micrococcus luteus 9341	—	0,015	0,06	0,015	0,125	0,06	0,125
Staphylococcus aureus ICB 25701		0,03	0,125	0,015	0,25	0,03	0,125
Staphylococcus aureus 1756	0,03	0,00039	<0,015	<0,0019	0,0078	<0,015	<0,015

-30CZ 288493 B6

Tabulka - pokračování

Příklad	*	4	6	12	14	19	22
Enterococcus faecalis 27 101	0,5	0,15	0,03	0,0078	0,03	<0,015	0,03
Pseudomonas aeruginosa Walter	> 128	0,25	0,5	0,25	1	1	2

*: Referenční sloučenina

Příklady provedení vynálezu

Výroba meziproduktů

Příklad A

8-azabicyklo[4.3.0]non-2-en

A.l. (E)-l-brom-2,4-pentadien

Při teplotě 0 °C se předloží 84 g (1,0 mol) l,4-pentadien-3-olu. Za míchání se přikape 150 mg (1,3 mol) 48% vodného roztoku kyseliny bromovodíkové tak, aby vnitřní teplota nepřestoupila 5 °C. Po úplném přídavku se reakční směs míchá po dobu jedné hodiny. Organická fáze se potom oddělí a bez čištění se nechá dále reagovat.

Výtěžek: 107 až 129 g (73 až 88 % teorie).

A.2. (E)-l-(2-propenylamino)-2,4-pentadien

Předloží se 228 g (4,0 mol) l-amino-2-propenu a za míchání se přikape 58,8 g (0,4 mol) (E)-lbrom-2,4-pentadienu (sloučenina z příkladu A.l.). Pomocí chlazení se vnitřní teplota udržuje v rozmezí 20 až 30 °C a reakční směs se míchá po dobu 5 hodin při teplotě místnosti. Potom se vsázka zahustí za vakua 15 kPa, přidá se 20 g (0,5 mol) hydroxidu sodného, rozpuštěného ve 200 ml vody a dvakrát se extrahuje vždy 100 ml methylenchloridu. Získaný extrakt se vysuší pomocí bezvodého síranu sodného, přidá se 0,1 g 4-hydroxyanisolu, zahustí se a za tlaku 4 kPa se destiluje. Pro stabilizaci se k destilátu přidá 10 až 20 ppm 4-hydroxyanisolu.

Výtěžek: 33 až 35 g (67 až 72 % teorie)

Teplota tání: 77 až 82 °C při 4 kPa.

’Η-NMR (CDClj): δ = 6,07-6,48 (m, 2H); 5,64-6,08 (m, 2H); 5,00-5,27 (m, 4H); 3,193,36 ppm (m, 4H).

A.3. N-[(E)-2,4-pentadienyl]-N-(2-propenyl)-acetamid

-31 CZ 288493 B6

O

Předloží se 24,6 g (0,2 mol) (E)-l-(2-propenylamino)-2,4-pentadienu (sloučenina z příkladu A.2.), přikape se 22,4 g anhydridu kyseliny octové a reakční směs se nechá míchat přes noc při teplotě místnosti. Po zahuštění se výsledná látka nechá dále reagovat jako surový produkt.

A.4. 8-acetyl-8-azabicyklo[4.3.0]non-2-en

O

33,1 g (0,2 mol) N-[(E)-2,4-pentadienyl]-N-(2-propenyl)-acetamidu (sloučenina z příkladu A.3.) se rozpustí ve 200 ml xylenu, probublává se po dobu 15 minut silným proudem dusíku a potom se přidá 0,1 g 4-hydroxyanisolu. Reakční směs se zahřívá přes noc pod zpětným chladičem a potom se zahustí a za vakua se destiluje.

Výtěžek: 23,1 g (70 % teorie, vztaženo na sloučeninu z příkladu A.2.) Teplota varu: 88 až 93 °C (5 Pa).

A.5. 8-azabicyklo[4.3.0]non-2-en

16,5 g (0,1 mol) 8-acetyl-8-azabicyklo[4.3.0]non-2-enu (sloučenina z příkladu A.4.) se zahřívá ve směsi 100 ml 45% hydroxidu sodného, 50 ml vody a 100 ml 1,2-ethandiolu po dobu 3 hodin kvaru pod zpětným chladičem. Po ochlazení se směs extrahuje čtyřikrát vždy 50 ml diethyletheru. Spojené organické fáze se vysuší pomocí bezvodého síranu sodného a za vysokého vakua se destilují.

Výtěžek: 6,6 g (54 % teorie) teplota varu: 36 až 44 °C (3,5 Pa) ’Η-NMR (CDC1₃): 8 = 5,79 (m, IH); 3,02-3,17 (m,2H); 2,47-2,72 (m, 2H); 2,06-2,30 (m, 2H);

1,91-2,06 (m, 2H); 1,68 (m, IH), 1,45 ppm (m, IH).

Příklad B

Ethylester kyseliny (1RS, 2RS, 6SR)-8-azabicyklo[4.3.0]non-4-en-2-karboxylové - (diastereomer A) a

Ethylester kyseliny (1RS, 2RS, 6RS)-8-azabicyklo[4.3.0]non-4-en-2-karboxylové - (diastereomer B)

-32CZ 288493 B6

B.l. N-[(E)-2,4-pentadienyl]-ftalimid

Předloží se 185 g (1,0 mol) ftalimidu draselného v 800 ml dimethylformamidu. Za míchání se přikape 147 g (1,0 mol) (E)-l~brom-2,4-pentadienu (sloučenina z příkladu A. 1.), přičemž se vnitřní teplota udržuje chlazením na 30 °C. Reakční směs se nechá potom míchat přes noc při teplotě místnosti, načež se vsázka vlije za míchání do 1,6 litru ledové vody. Vytvořená sraženina se odsaje, promyje se vodou a suší se při teplotě místnosti do dosažení konstantní hmotnosti. Výtěžek: 177 až 200 g (83 až 94 % teorie)

Teplota tání: 118 až 121 °C (krystalizováno z ethylalkoholu) 'H-NMR (CDC1₃): δ = 7,85 a 7,72 (m, 4Η, aryl-H); 6,2-6,4 (m, 2H, H na C-3 a C-A); 5,75 (dt, 1H, H na C-2, J=14 a 6 Hz); 5,20 (d, 1H, H_a na C-5, J= 15 Hz); 5,10 (d, 1H, H_b na C-5, J=8 Hz); 4,33 ppm (d, 2H, H na C-l, J=6 Hz).

B.2. (E)-l-amino-2,4-pentadien

Do dvoulitrové destilační aparatury s deseticentimetrovou vigreuxkolonou se předloží 400 g bis— (2-aminoethyl)aminu a 213 g (1,0 mol) N-[(E)-2,4-pentadienyl]-ftalimidu (sloučenina z příkladu B.l.) a za tlaku 6 kPa se zahřívá k varu. Produkt destiluje v rozmezí teplot 40 až 60 °C při 6 kPa. Pro stabilizaci se k destilátu přidá 10 až 20 ppm 4-hydroxyanisolu.

Výtěžek: 71 až 80 g (86 až 96 % teorie)

B.3. Ethylester kyseliny (E)-4—[(E)-2,4-pentadienylamino]-2-butenové

Předloží se 41,6 g (0,5 mol) (E)-l-amino-2,4-pentadienu (sloučenina z příkladu B.2.) a 50,6 g (0,5 mol) triethylaminu ve 250 ml tetrahydrofuranu při teplotě 0 °C a přikape se 96,5 g (0,5 mol) ethylesteru kyseliny (E)-4-brom-2-butenové, rozpuštěné ve 250 ml tetrahydrofuranu. Vnitřní teplota reakční směsi se udržuje na 5 °C. Směs se míchá po dobu 5 hodin při teplotě 0 °C a potom přes noc při teplotě místnosti, načež se přidá 500 ml methylterc.-butyletheru a 500 ml 1M hydroxidu sodného. Po protřepání se vytvořené fáze rozdělí, vodná fáze se extrahuje 100 ml methylterc.-butyletheru a spojené organické fáze se vysuší pomocí bezvodého síranu sodného. Potom se přidá 100 ml toluenu a 0,1 g 4-hydroxyanisolu, zahustí se (při tom se nepřestoupí teplota 40 °C) a získaný zbytek se chromatograficky čistí na sloupci 1 kg silikagelu (63 až 200 pm) za použití směsi cyklohexan/aceton 2:1. Před zahuštěním se znovu přidá 0,1 g 4hydroxyanisolu a při zahušťování se nepřestoupí teplota 40 °C.

Výtěžek: 52,7 až 58,6 g (54 až 60 % teorie) žlutavé olejovité kapaliny Rf=0,24 'H-NMR (CDCI3): δ = 6,99 (dt, 1H, J=15 a 5,5 Hz); 6,1-6,45 (m, 2H); 5,98 (d, 1H, J=15 Hz); 5,75 (dt, 1H, J=15 a 6,5 Hz); 5,18 (d, 1H, J=15Hz); 5,06 (d, 1H, J=10 Hz); 4,19 (q, 2H); 3,42 (dd, 2H); 3,31 (d, 2H); 1,29 ppm (t, 3H).

-33CZ 288493 B6

B.4. Ethylester kyseliny (1RS, 2RS, 6SR)-8-terc.-butyloxykarbonyl-8-azabicyklo[4.3.0]non4-en-2-karboxylové (diastereomer A) a

Ethylester kyseliny (1RS, 2RS, 6RS)-8-terc.-butyloxykarbonyl-8-azabicyklo[4.3.0]non4-en-2-karboxylové (diastereomer B)

O CH.

Předloží se 9,75 g (0,5 mol) ethylesteru kyseliny (E)-4-[(E)-2,4-pentadienylamino]-2-butenové (sloučenina z příkladu B.3.), rozpuštěných ve 250 ml toluenu a přikape se 114,5 g (0,525 mol) diterc.-butyl-dikarbonátu, rozpuštěných ve 250 ml toluenu, načež se reakční směs míchá přes noc při teplotě místnosti. Potom se nechá probublávat směsí silný proud dusíku, přidá se 0,1 g 4hydroxyanisolu a zahřívá se po dobu 6 hodin k varu pod zpětným chladičem. Získaný zbytek po zahuštění se chromatograficky čistí na sloupci 1 kg silikagelu (63 až 200 pm) za použití směsi cyklohexan/aceton 8: 1).

Výtěžek: 109 až 134 g (74 až 91 % teorie) ve formě žlutavé olejovité kapaliny ; směs dvou diastereomer A a B v poměru 4 : 1

Rf=0,25 ‘H-NMR (C1₂DC-CDC1₂; ,80 C) δ = 5,77 (m, 1H(A) a 1H(B)); 5,68 (m, 1H(A) a 1H(B)); 4,14 (m, 2H(A) a 2H(B)); 3,65 (m, 2H(A) a 1H(B)); 3,48 (dd, 1H(B)); 3,27 (dd, 1H(B)); 3,00 (m, 1H(A) a 1H(B)); 2,85 (dd, 1H(A)); 2,76 (m, 1H(B)); 2,60 (m, 1H(A)); 2,25 2,55 (m, 3H(A) a 4H(B)); 1,93 (m, 1H(A)); 1,51 (s, 9H(B)); 1,44 (s, 9H(A)); 1,25 ppm (t, 3H(A) a 3H(B)).

B.5. Ethylesterkyseliny (1RS, 2RS, 6SR)-8-azabicyklo[4.3.0]non-4-en-2-karboxylové (diastereomer A) a

Ethylester kyseliny (1RS, 2RS, 6RS)-8-azabicyklo[4.3.0]non-4-en-2-karboxylové (diastereomer B)

Předloží se 6,0 g (20 mmol) sloučeniny z příkladu B.4. ve 20 ml dioxanu, načež se přikape za chlazení 20 ml koncentrované kyseliny chlorovodíkové tak, aby vnitřní teplota nepřekročila 30 °C. Po dokončení přídavku se reakční směs nechá míchat po dobu 10 minut, přidá se 40 ml methylenchloridu a za chlazení ledem 40 ml 20% ledového hydroxidu sodného. Organická fáze se oddělí, vodná fáze se jednou extrahuje methylenchloridem a spojené organické fáze se vysuší pomocí bezvodého síranu sodného a zahustí. Získá se takto 3,0 g surového produktu, který se čistí pomocí sloupcové chromatografíe na 100 g silikagelu (63 až 200 pm) za pomoci směsi cyklohexanu, ethylalkoholu a 17% vodného amoniaku (1 : 2 : 0,1).

Výtěžek: 0,8 g diastereomeru A a

0,8 g diastereomeru B

Rf = 0,79 (sloučenina z příkladu B.4.)

0,21 (diastereomer A)

0,11 (diastereomer B).

-34CZ 288493 B6 ’Η-NMR (CDCIj):

Diastereomer A : δ = 5,83 (d, 1H); 5,69 (m, 1H); 4,15 (q, 2H); 3,21-3,38 (m, 2H); 2,52-2,89 (m,

3H); 2,21-2,52 (m, 3H); 1,95 (m, 1H); 1,28 ppm (t, 3H).

Diastereomer B : δ = 5,64-5,87 (m, 2H); 4,16 (q, 2H); 3,14-3,33 (m, 2H); 2,82 (dd, 1H); 2,152,74 (m, 6H); 1,28 ppm (t, 3H).

Příklad C (1SR, 2RS, 6SR)-2-ethoxykarbonylamino-8-azabicyklo[4.3.0]non-4-en

C.l. Kyselina (1RS, 2RS, 6SR)-8-terc.-butoxykarbonyl-8-azabicyklo[4.3.0]non-4-en-2karboxylová

Předloží se 30,8 g (0,55 mol) hydroxidu draselného v 500 ml vody, načež se přidá 147,7 g (0,5 mol) sloučeniny z příkladu B.4., rozpuštěných v 500 ml methylalkoholu a reakční směs se míchá po dobu 8 hodin při teplotě 60 °C pod dusíkovou atmosférou. Po ochlazení se reakční roztok zředí 500 ml vody a za míchání se pomalu přilije 125 ml kyseliny octové. Po úplném přídavku se reakční směs nechá stát po dobu 30 minut v ledové lázni, vytvořená sraženina se odsaje, promyje se vodou a při teplotě 50 °C se vysuší do konstantní hmotnosti.

Výtěžek: 84 až 98 g (63 až 73 % teorie)

Teplota tání: 174 až 176 °C (vzorek překrystalizován ze směsi isopropanolu a vody 1:1).

’Η-NMR (C1₂DC-CDC1₂; 80 C): δ = 5,83 (m, 1H, H na C-5); 5,74 (m, 1H, H na C-4); 3,65-3,80 (m, 2H, H_a na C-7 a H_a na C-9); 3,09 (dd, 1H, H_b na C-9); 2,92 (dd, 1H, H_b na C-7); 2,70 (m, 1H, H na C-2); 2,35-2,60 (m, 3H, H_a a H_b na C-3 a H na C-6); 2,01 (m, 1H, H na C—1); 1,5 ppm (s, 9H).

C.2. (1S, 2RS, 6SR)-8-terc.-butoxykarbonyl-2-ethyloxykarbonylamino-8-azabicyklo[4.3.0]non-4-en

Předloží se 53,3 g (0,2 mol) sloučeniny z příkladu C.l. a 22,2 g (0,22 mol) triethylaminu ve 200 ml bezvodého tetrahydrofuranu. Za chlazení směsi ledu a chloridu sodného se přikape 22,8 g (0,21 mol) ethylesteru kyseliny chlormravenčí, rozpuštěných ve 40 ml tetrahydrofuranu tak, aby vnitřní teplota nepřestoupila 10 °C. Po dokončení přídavku se reakční směs míchá po dobu jedné hodiny při nízké teplotě, načež se za silného míchání přikape ledem ochlazený roztok 15,6 g (0,24 mol) azidu sodného v 50 ml vody tak, aby vnitřní teplota reakční směsi nepřestoupila 10 °C. Po dokončení přídavku se reakční směs míchá ještě po dobu 30 minut při nízké teplotě, načež se přidá 300 ml vody a 400 ml toluenu.

-35CZ 288493 B6

Organická fáze se oddělí, vysuší se pomocí bezvodého síranu sodného a za tlaku 1,5 kPa se zahustí na původní objem (teplota lázně pod 25 °C). Po přídavku 100 ml ethylalkoholu se směs za míchání pomalu zahřeje (takovou měrou, jak to dovoluje vyvíjení dusíku) a po ukončení vyvíjení dusíku se vaří po dobu 4 hodin pod zpětným chladičem. Po zahuštění a krystalizaci surového produktu ze směsi methylalkoholu a vody (85 : 15) se produkt suší při teplotě 50 °C do konstantní hmotnosti.

Výtěžek: 24,2 až 28,5 g (39 až 46 % teorie) Teplota tání: 120 až 122 °C.

‘H-NMR (CDC1₃): 5 = 5,78 a 5,73 (2d, 1H, H na C-5); 5,64 (m, 1H, H na C^l); (4,59 br. s, 1H,

NH); 4,12 (m, 2H, ethoxy-CH₂); 3,90 (m, 1H, H na C-2); 3,74 a 3,67 (2m, 1H, H_a na C-7); 3,67 a 3,56 (2m, 1H, H_a na C-9); 3,12 (m, 1H, H_b na C-9); 2,92 (m, 1H, H_b na C-7); 2,67 (m, 1H, H_a na C-3); 2,49 (m, 1H, H_a na C-6); 1,95 (m, 1H, H_b na C-3); 1,83 (m, 1H, H na C-l); 1,46 (s, 9H); 1,24 ppm (m, 3H, ethoxy-CH₃).

Vodná fáze se okyselí přídavkem 10% kyseliny chlorovodíkové na pH 2 až 3, nechá se stát v ledové lázni po dobu 30 minut, vytvořená sraženina se odsaje, promyje se vodou a při teplotě 50 °C se vysuší do konstantní hmotnosti.

Výtěžek: 16,0 až 19,2 g (30 až 36 % teorie) sloučeniny zpříkladu C.l. zpětně získaná výchozí sloučenina).

C.3. (1SR, 2RS, 6SR)-2-ethoxykarbonylamino-8-azabicyklo[4.3.0]non-4-en

roc.

31,0 g (0,1 mol) sloučeniny zpříkladu C.2 se předloží ve 100 ml směsi methylalkoholu a vody (1 : 1) (suspenze) a rychle se přivede 100 ml koncentrované kyseliny chlorovodíkové (lehce exotermní reakce až asi 40 °C), přičemž se získá homogenní roztok. Reakční směs se nechá míchat až do ukončení vývinu plynu (asi 10 minut) a potom se za míchání a chlazení ledem přidá 200 ml ledové vody a přikape se 70 ml 45% hydroxidu sodného. Reakční směs se čtyřikrát extrahuje vždy 50 ml methylenchloridu, spojené organické fáze se vysuší pomocí bezvodého síranu sodného a zbytky rozpouštědla se odtáhnou za vysokého vakua. Substance je po zahuštění pevná.

Výtěžek: 13,7 až 16,6 g (65 až 79 % teorie) amorfní, hnědorůžově zbarvené pevné látky Rf = 0,81 (sloučenina z př. C.2)

0,11 (v názvu uvedená sloučenina) (methylenchlorid/methanol/17% vodný amoniak = 15:4: 0,5).

‘H-NMR (CDC1₃): δ = 5,78 (d, 1H, H na C-5); 5,63 (m, 1H, H na C-A); 4,94 (br. d, 1H, NH);

4,10 (m, 2H, ethoxy-CH₂); 3,88 (m, 1H, H na C-2); 3,28 (m, 1H, H_a na C7); 3,19 (m, 1H, H_a na C-9); 2,84 (m, 1H, H_b na C-9); 2,57-2,62 (m, 2H, H_a na C-3 a H_b na C-7); 2,43 (m, 1H, H na C-6); 1,95 (m, 1H, H_b na C-3); 1,79 (m, 1H, H na C-l); 1,23 ppm (m, 3H, ethoxy-CH₃).

Příklad D (1SR, 2RS, 6SR)-2-methylamino-8-azabicyklo[4.3.0]non-4~en

-36I rac.

Předloží se 1,9 g (50 mmol) lithiumaluminiumhydridu ve 25 ml bezvodého diethyletheru pod dusíkovou atmosférou, načež se přikapává 5,25 g (25 mmol) sloučeniny z příkladu C.3., rozpuštěné v 50 ml bezvodého tetrahydrofuranu a reakční směs se vaří po dobu 3 hodin pod zpětným chladičem. Potom se přidá dalších 0,95 g (25 mmol) lithiumaluminiumhydridu a ještě jednou se vaří po dobu 3 hodin pod zpětným chladičem. Za chlazení ledem se potom přikapává pomalu voda, až vznikne bílá sraženina. Tato sraženina se odsaje a dvakrát se povaří se vždy 100 ml ethylalkoholu. Ethanolové extrakty se spojí s matečným louhem z reakce, přidá se 50 ml toluenu, zahustí se a zbytky rozpouštědel se za vysokého vakua odtáhnou.

Výtěžek: 1,95 G (77 % teorie) amorfní pevné látky

Rf = 0,11 (methylenchlorid/methylalkohol/17% vodný amoniak = 2:4:1) ’Η-NMR (CDC1₃): δ = 5,77 (d, 1H, H na C-5); 5,67 (m, 1H, H na C-4); 3,33 (dd, 1H, H_a na C7); 3,26 (dd, 1H, H_a na C-9); 2,73-2,82 a 2,54-2,63 (2m, 4H, H na C-2, H_a na C-3, H_b na C-9); 2,41 (s, 3H, CH₃N); 2,34 (m, 1H, H na C-6); 1,90 (m, 1H, H_b na C-3); 1,70 ppm (m, 1H, H na C-l).

Příklad E (1RS, 2RS, 6SR)-2-hydroxymethyl-8-azabicyklo[4.3.0]non-4-en

E.l. (1RS, 2RS, 6SR)-8-terc.-butyloxykarbonyl-2-hydroxymethyl-8-azabicyklo[4.3.0]non4-en (diastereomer A) (1RS, 2RS, 6RS)-8-terc.-butyloxykarbonyl-2-hydroxymethyl-8-azabicyklo[4.3.0]non4-en (diastereomer B)

Pod dusíkovou atmosférou se předloží 29,5 g (0,1 mol) sloučeniny z příkladu B.4. ve 200 ml bezvodého 1,2-dimethoxyethanu, načež se při vnitřní teplotě nižší než -65 °C přikape 150 ml 1,5 m DIBAH v toluenu (0,225 mol). Po dokončení přídavku se chladicí lázeň odstraní a teplota se nechá stoupnout na teplotu místnosti, načež se reakční směs nechá při této teplotě míchat po dobu 2 hodin.

Za silného míchání se potom přikape 60 ml ethylalkoholu (exotermní reakce) a vnitřní teplota se chlazením na lázni se studenou vodou udržuje v rozmezí 35 až 45 °C. Potom se přikape 20 ml 5% hydroxidu sodného a po dokončení přídavku se reakční směs míchá po dobu 10 minut. Vytvořená sraženina se odsaje, dvakrát se za míchání vyvaří se vždy 150 ml ethylalkoholu, ethanolové extrakty se smísí s reakčním roztokem a zahustí se. Zbytky rozpouštědel se za vysokého vakua odtáhnou a zbytek se čistí pomocí sloupcové chromatografie na 250 g silikagelu (63 až 200 pm) za použití směsi cyklohexanu a acetonu (4 : 1).

-37CZ 288493 B6

Výtěžek: 12,9 až 17,7 g (51 až 70 % teorie) žlutavé olejovité kapaliny, směs diastereomerů A a B v poměru 4 : 1;

Rf= 0,36 (sloučenina z př. B.4.)

0,12 (sloučenina A a B).

Surový produkt po delším stání ztuhne. Překrystalizováním ze směsi petroletheru a diethyletheru se může získat diastereomemě čistý vzorek hlavního diastereomerů A.

‘H-NMR (CDClj): (diastereomer A) δ = 5,67-5,82 (m, 2H, H na C-4 a C-5); 3,50-3,77 (m, 4H, H_a na C-7, H_a na C-9 a hydroxymethyl-CH₂); 3,02 (dt, 1H, H_b na C-9); 2,85 (m, 1H, H_b na C-7); 2,2-2,4 (m, 3H); 1,87-2,00 (m, 3H); 1,62 (m, 1H, H na C-l); 1,46 ppm (s, 9H).

E.2. (1RS, 2RS, 6SR)-2-hydroxymethyl-8-azabicyklo[4.3.0]non-4-en

Předloží se 2,5 g (10 mmol) sloučeniny A z příkladu E.l. v 10 ml methylalkoholu, načež se rychle přidá 10 ml koncentrované kyseliny chlorovodíkové a reakční směs se nechá míchat po dobu 30 minut. Potom se zředí vodou na dvojnásobný objem a za míchání a chlazení ledem se přikapává 45% hydroxid sodný až do dosažení hodnoty pH větší nebo rovné 12. Po zahuštění se získaný zbytek dvakrát za míchání vyvaří s ethylalkoholem, ethanolové extrakty se zahustí a za vysokého vakua se zbaví zbytků rozpouštědel.

Výtěžek: 2,1 g (produkt obsahuje zbytky chloridu sodného)

R_f = 0,20 (methylenchlorid/methylalkohol/17% vodný amoniak 2:4:1).

‘H-NMR (d₆-DMSO): δ = 5,76 (d, 1H); 5,62 (d, 1H); 3,47-3,56 (m, 2H, H_a na C-7 a H_a na C9); 3,32-3,47 (m, 1H, H_a hydroxymethyl-CH₂); 3,23-3,47 (m, 1H, H_b hydroxymethyl-CH₂); 2,77 (t, 1H, H_b na C-9); 2,64 (t, 1H, H_b na C-7); 2,10-2,24 (m, 2H, H_a na C₃ a H na C-6); 1,77-1,88 (m, 1H, H_b na C3); 1,69 (m, 1H, H na C-2); 1,40 ppm (m, 1H, H na C-l).

Příklad F (1RS, 2RS, 6SR)-2-ethyloxykarbonylaminomethyl-8-azabicyklo[4.3.0]non-4-en

F. 1. (1 RS, 2RS, 6SR)-8-terc.-butyloxykarbonyl-2-(4-toluensulfonyloxymethyl)-8-azabicyklo[4.3.0]non-4-en (diastereomer A) a (1RS, 2RS, 6RS)-8-terc.-butyloxykarbonyl-2-(4-toluensulfonyloxymethyl)-8-azabicyklo[4.3.0]non-4-en (diastereomer B)

Předloží se 12,7 g (0,05 mol) sloučeniny z příkladu E.l. (surová směs diastereomerů A a B) ve 25 ml bezvodého pyridinu a ochladí se na teplotu -15 °C. Po částech se přidá 11,0 g (0,0575 mol) chloridu kyseliny 4-toluensulfonové tak, aby vnitřní teplota nepřestoupila -5 °C. Po dokončení

-38CZ 288493 B6 přídavku se reakční směs míchá po dobu dvou hodin při teplotě v rozmezí -5 až -15 °C a potom po dobu 3 hodin při teplotě místnosti. Potom se přidá 5 g ledu, míchá se po dobu 5 minut, vlije se do 50 ml vody, vytvořená sraženina se odsaje, promyje se vodou a při teplotě 50 °C se usuší do konstantní hmotnosti.

Výtěžek: 14,4 až 16,3 g (71 až 80 % teorie) bleděrůžově zbarvené pevné látky (směs diastereomerů A a B)

Krystalizací z methylalkoholu se může získat diastereomemě čistý vzorek hlavního diastereomerů A.

Teplota tání: 111 až 113 °C ’Η-NMR (CDCI3): (diastereomer A) δ = 7,79 (m, 2H, aryl-H); 7,36 (d, 2H, aryl-H); 5,74 a 5,78 (2d, IH, H na C-5); 5,64 (m, IH, H na C-4); 3,87-3,97 (m, 2H, tosylOCH₂-); 3,59 a 3,67 (2dd, IH, H_a na C-7); 3,48 (dd, IH, H_a na C-9); 2,782,96 (m, 2H, H_b na C-7 a H_b na C-9); 2,47 (s, 3H, aiyl-CH₃); 2,22-2,36 (m, 2H, H_a na C-3 a H na C-6); 2,06 (m, IH, H na C-2); 1,80-1,98 (m, IH, H_b na C-3); 1,59 (m, IH, H na C-l); 1,45 a 1,47 ppm (2s, 9H).

F.2. (1RS, 2RS, 6SR)-8-terc.-butyloxykarbonyl-2-ethyloxykarbonylaminomethyl)-8-azabicyklo[4.3.0]non-4-en (diastereomer A) a (1RS, 2RS, 6RS)-8-terc.-butyloxykarbonyl-2-ethyloxykarbonylaminomethyl)-8-azabicyklo[4.3.0]non-4—en (diastereomer B)

20,5 g (0,05 mol) sloučeniny z příkladu F.l. (surová směs diastereomerů A a B) a 6,5 g (0,1 mol) azidu sodného se zahřívá ve 100 ml dimethylformamidu po dobu 4 hodin na teplotu 70 °C. Reakční roztok se potom vlije do 200 ml vody, jednou se extrahuje 200 ml petroletheru, petroletherová fáze se promyje 50 ml vody, vysuší se pomocí bezvodého síranu sodného a při teplotě místnosti se zahustí.

Získaný zbytek se vyjme do 80 ml tetrahydrofuranu a přikape se 13,1 g (0,05 mol) trifenylfosfínu, rozpuštěných v 80 ml tetrahydrofuranu. Po dokončení přídavku se reakční směs míchá po dobu 20 hodin při teplotě místnosti, potom se pomalu přikape 150 ml vody a po dokončení přídavku se míchá po dobu 15 minut. Za chlazení se dále přikape kyselina chlorovodíková (konc. HCl/voda 1 : 3), až se dosáhne hodnoty pH3 až 4, načež se tetrahydrofuran při teplotě místnosti ve vakuu odtáhne, reakční roztok se ochladí na teplotu 0 °C a vysrážený trifenylfosfinoxid se odsaje (nebo se vyjme do methylterc.-butyletheru, pokud je olejovitý).

Hodnota pH vodné fáze se nastaví přídavkem 10% hydroxidu sodného na > 12, dvakrát se extrahuje vždy 100 ml methylenchloridu, spojené extrakty se vysuší pomocí bezvodého síranu sodného a přidá se 6,0 g (0,06 mol) triethylaminu. Za míchání se potom přidá 6,0 g (0,055 mol) ethylesteru kyseliny chlormravenčí, rozpuštěných ve 20 ml methylenchloridu a reakční směs se míchá přes noc při teplotě místnosti. Reakční roztok se potom promyje jednou 100 ml vody, vysuší se pomocí bezvodého síranu sodného a zahustí se. 23 g surového produktu se čistí pomocí sloupcové chromatografie na 100 g silikagelu (63 až 200 pm) za použití směsi cyklohexanu a acetonu (4: 1).

Výtěžek: 12,4 h (76 % teorie) viskozní olejovité kapaliny (směs diastereomerů A a B)

-39CZ 288493 B6

Rf = 0,32 (Diastereomer A; cyklohexan/aceton 2:1)

0,29 (Diastereomer B; cyklohexan/aceton 2:1)

Diastereomery A a B se rozdělí pomocí sloupcové chromatografie na 250 g silikagelu (35 až 70 pm) za použití směsi cyklohexanu a acetonu (8 : 1).

Výtěžek: 4,3 g (26 % teorie) diastereomeru A (viskozní olejovitá kapalina)

2,4 g (15 % teorie) směsné frakce a

0,6 g (4 % teorie) diastereomeru B) ’Η-NMR (C1₂DC-CDC1₂; 80 °C):

Diastereomer A: δ = 5,75 (d, 1H, H na C-5); 5,66 (m, 1H, H na C-4); 4,67 (br, 1H, NH); 4,08 (q, 2H, ethoxy-CH₂); 3,62 (br, 2H, H_a na C-7 a H_a na C-9); 3,19 (br, 1H, H_a na CH₂-NH); 2,96 (dd, 1H, H_b na C-9); 2,81 (dd, 1H, Ht> na C-7); 2,24-2,34 (m, 2H, H_a na C-3 a H na C-6); 1,78-1,94 (m, 2H, H na C-2 a H_b na C-3); 1,54 (m, 1H, H na C-l); 1,43 (s, 9H); 1,22 ppm (t, 3H, ethoxy-CH₃).

Diastereomer B: δ = 5,69 (m, 1H, H na C-4); 5,57 (m, 1H, H na C-5); 4,65 (br, 1H, NH); 4,08 (q, 2H, ethoxy-CH₂); 3,52 (dd, 1H, H_a na C-7); 3,41 (dd, 1H, H_a na C-9); 3,29 (dd, 1H, H_b na C-9); 3,24 (dd, 1H, H_a na CH₂-NH); 3,03-3,12 (m, 2H, H_b na C-7 a H_b na CH₂-NH) 2,68 (m, 1H, H na C-6); 2,12-2,22 (m, 2H, H na C-l a H_a na C-3); 1,74-1,87 (m, 2H, H na C-2 a H_b na C-3); 1,43 (s, 9H); 1,22 ppm (t, 3H, ethoxy-CH₃).

F.3. (1RS, 2RS, 6SR)-2-ethoxykarbonylaminomethyl-8-azabicyklo[4.3.0]non-4-en

O

Předloží se 1,6 g (5,7 mmol) sloučeniny A z příkladu F.2. v 10 ml methylalkoholu, načež se rychle přidá 8 ml koncentrované kyseliny chlorovodíkové a reakční směs se míchá po dobu 30 minut. Potom se zředí vodou na dvojnásobný objem a za míchání a chlazení ledem se přikapává 45% hydroxid sodný až do dosažení hodnoty pH> 12. Reakční směs se potom čtyřikrát extrahuje methylenchloridem, spojené organické fáze se vysuší síranem sodným a za vysokého vakua se zbytky rozpouštědel odtáhnou.

Výtěžek: 0,8 g (63 % teorie) viskozní olejovité látky

Rf = 0,16 (methylenchlorid/methylalkohol/17% vodný amoniak 15:4: 0,5) ’Η-NMR (CDC1₃): δ = 5,81 (d, 1H, H na C-5); 5,67 (m, 1H, H na C-4); 5,00 (br, 1H, NH); 4,10 (q, 2H, ethoxy-CH₂); 3,18-3,28 a 3,08 (m, 3H a m, 1H, H_a na C-7, H_a na C-9, H_a a H_b na CHr-NH-CO); 2,67 (dd, 1H, H_b na C-9); 2,53 (dd, 1H, H_b na C-7); 2,34 (m, 1H, H_a na C-3); 2,25 (m, 1H, H na C-6); 1,79-1,96 (m, 2H, H na C-2 a H_b na C-3); 1,50 (m, 1H, H na C-l); 1,24 ppm (t, 3H, ethoxy-CH₃).

Příklad G (1RS, 2SR, 6RS)-2-hydroxymethyl-8-azabicyklo[4.3.0]non-4-en

G. 1. (E)-l-terc.-butyloxykarbonylamino-2,4-pentadien

-40CZ 288493 B6

Η

Předloží se 8,3 g (0,1 mol) (E)-l-amino-2,4-pentadienu (sloučenina z příkladu B.2.) v 50 ml methylterc.-butyletheru a přidá se 20 mg 4-hydroxyanisolu. Potom se při vnitřní teplotě v rozmezí 20 až 30 °C přikape 22,9 g (0,105 mol) di-terc.-butyl-dikarbonátu, rozpuštěných v 50 ml methylterc.-butyletheru. Po ukončení přídavku se reakční směs míchá po dobu 20 hodin při teplotě místnosti, zahustí se a zbytky di-terc.-butyl-dikarbonátu se za vysokého vakua při teplotě 40 °C odtáhnou.

Výtěžek: 18,9 g (surový produkt) ve formě bezbarvé olejovité kapaliny

Rf = 0,25 (cyklohexan/aceton 4:1).

’Η-NMR (CDCI3): δ = 6,05-6,43 (m, 2H, H na C-3 a C-4); 5,68 (dd, IH, H na C-2, >14 a 6 Hz); 5,17 (dd, IH, H_a na C-5, >16 Hz); 5,07 (dd, IH, H_b na C-5, J=10 Hz); 4,75 (br, IH, NH); 3,77 (t, 2H, H na C-I); 1,45 ppm (s, 9H).

G.2. (1RS, 2RS, 6RS)-2-tec.-butyloxykarbonylaminomethyl-7,9-dioxo-8-oxabicyklo[4.3.0]non-3-en

Předloží se 83,2 g (1,0 mol) (E)-l-amino-2,4-pentadienu (sloučenina z příkladu B.2.) ve 250 ml methylterc.-butyletheru a přidá se 0,1 g 4-hydroxyanisolu. Potom se při vnitřní teplotě v rozmezí 20 až 30 °C přikape 229,2 g (1,05 mol) di-terc.-butyl-dikarbonátu, rozpuštěných ve 250 ml methylterc.-butyletheru. Po dokončení přídavku se reakční směs míchá po dobu 20 hodin při teplotě místnosti, načež se zahustí a vyjme se do 1 litru toluenu. Potom se přidá 103,0 g (1,05 mol) anhydridu kyseliny maleinové a míchá se po dobu 24 hodin při vnitřní teplotě 60 °C. Vytvořená sraženina se odsaje, promyje se toluenem a při teplotě 50 °C se suší do konstantní hmotnosti.

Výtěžek: 208,2 g (74 % teorie) bílé, krystalické pevné látky

Teplota tání: 157 až 159 °C ’Η-NMR (d₆-DMSO): δ = 5,81 (m, IH, H na C-4); 5,59 (d, IH, H na C-3); 3,77 (dd, IH, H_a na CH₂-NH); 3,44 (m, 2H, H na C-l a H_b na CHr-NH); 2,94 (m, IH, H na C-2); 2,66 (m, IH, H na C-6); 2,16 (m, IH, H_a na C-5); 2,06 (m, IH, H_b na C-5); 1,43 ppm (s, 9H).

G.3. Methylester kyseliny (1RS, 2SR, 6RS)-9-oxo-8-azabicyklo[4.3.0]non-4-en-2-karboxylové

Předloží se 83,2 g (1,0 mol) (E)-l-amino-2,4-pentadienu (sloučenina z příkladu B.2.) ve 250 ml tetrahydrofuranu a přidá se 0,1 g 4-hydroxyanisolu. Potom se při vnitřní teplotě v rozmezí 20 až 30 °C přikape 229,2 g (1,05 mol) di-terc.-butyl-dikarbonátu, rozpuštěných ve 250 ml tetrahydro

-41CZ 288493 B6 furanu. Po dokončení přídavku se reakční směs míchá po dobu 20 hodin při teplotě místnosti, přidá se 103,0 g (1,05 mol) anhydridu kyseliny maleinové a zahřívá se po dobu 5 hodin k varu pod zpětným chladičem. Reakční směs se zahustí, získaný zbytek se vyjme do 500 ml methylalkoholu, přidá se 30 ml kyseliny p-toluensulfonové a znovu se zahřívá po dobu 5 hodin k varu pod zpětným chladičem. Po ochlazení se za chlazení ledem a míchání se rychle přikape roztok 20 g uhličitanu sodného v 500 ml vody a vsázka se nechá stát ještě po dobu 30 minut v ledové lázni. Vytvořená sraženina se odsaje, promyje se malým množství vody a při teplotě 50 °C se usuší do konstantní hmotnosti.

Výtěžek: 125 až 148 g (64 až 76 % teorie) bílé, krystalické pevné látky

Teplota tání: 190 až 193 °C ‘H-NMR (d₆-DMSO): δ 7,50 (s, 1H, NH); 5,77 (m, 1H, H na C^l); 5,56 (m, 1H, H na C-5); 3,60 (s, 3H, CH₃O); 3,42 (dd, 1H, H_a na C-7); 3,16 (dd, 1H, H na C-l); 3,00 (m, 1H, H na C-6); 2,88 (dd, 1H, H_b na C-7); 2,67 (m, 1H, H na C-2); 2,02-2,18 ppm (m, 2H, H_a a H_b na C-3).

G.4. (1RS, 2SR, 6RS)-2-hydroxymethyl-8-azabicyklo[4.3.0]non-4-en

Předloží se 19,6 g (0,1 mol) sloučeniny z příkladu G.3. pod atmosférou inertního plynu ve 100 ml tetrahydrofuranu (suspenze), načež se při vnitřní teplotě v rozmezí 10 až 20 °C přikape 100 ml (0,15 mol) 1,5 m roztoku diisobutylaluminiumhydridu v toluenu. Takto získaný širý homogenní roztok se přikape k suspenzi 1,9 g lithiumalanátu v 50 ml tetrahydrofuranu. Po dokončení přídavku se reakční směs míchá po dobu 15 minut při teplotě místnosti a potom po dobu 30 minut za varu pod zpětným chladičem. Po ochlazení se po částech přidá 3,8 g (0,1 mol) lithiumalanátu, načež se reakční směs vaří po dobu 24 hodin pod zpětným chladičem. Po ochlazení se postupně přikape 50 ml vody a 10 ml 1M hydroxidu sodného, vytvořená sraženina se odsaje a třikrát se vyvaří vždy 150 ml ethylalkoholu. Filtrát a extrakty se potom spojí a zahustí.

Výtěžek: 16,4 g (produkt obsahuje hydroxid lithný a hydroxid hlinitý) R_f= 0,3 (methylenchlorid/methylalkohol/17% vodný amoniak 2:4: 1).

Příklad H (1RS, 2SR, 6RS)-2-ethyloxykarbonylaminomethyl-8-azabicyklo[4.3.0]non-4-en

H.l. (1RS, 2SR, 6RS)-8-terc.-butyloxykarbonyl-2-hydroxymethyl-8-azabicyklo[4.3.0]non4-en

O CH,

16,4 g surového produktu z příkladu G.4. (což odpovídá 0,1 mol sloučeniny uvedené v názvu příkladu G.4.) se rozpustí ve 100 ml tetrahydrofuranu. Při vnitřní teplotě v rozmezí 0 až 5 °C se přikape 22,9 g (0,105 mol) di-terc.-butyl-dikarbonátu, rozpuštěných ve 100 ml tetrahydrofuranu a reakční směs se míchá po dobu 24 hodin při teplotě 0 °C a potom dalších 24 hodin při teplotě

-42CZ 288493 B6 místnosti. Po zahuštění se surový produkt čistí pomocí sloupcové chromatografie na 250 g silikagelu (63 až 200 pm) za použití směsi cyklohexanu a acetonu (2 : 1).

Výtěžek: 13,7 g (54 % teorie přes dva stupně) viskózní olejovité kapaliny

Rf = 0,21 (sloučenina uvedená v názvu)

0,08 (sloučenina z př. G.4.).

H.2. (1RS, 2 SR, 6RS)-8-terc.-butyloxykarbonyl-2-(4-toluensulfo-nonyloxymethyl)-8-azabicyklo[4.3.0]non—4-en

O CH,

V názvu uvedená sloučenina se získá ze sloučeniny z příkladu H.l. analogicky jako je popsáno v příkladě F.I..

Výtěžek: 81 až 83 % teorie teplota tání: 160 až 162 °C ’Η-NMR (CDC1₃): δ = 7,79 (m, 2H, aryl-H); 7,37 (d, 2H, aryl-H); 5,67 (m, 1H, H na C-4);

5,47 (m, 1H, H na C-5); 3,78-3,97 (m, 2H, tosyl-OCH₂-); 3,13-3,42 (m, 3H, CHr-N); 2,95 (t, 1H, CHr-N); 2,74 (m, 1H); 2,54 (m, 1H); 2,47 (s, 3H, aiyl-CH₃); 2,32 (m, 1H, H na C-2); 2,06 (m, 1H, H_a na C-3); 1,66-1,83 (m, 1H, H_b na C-3); 1,44 ppm (s, 9H).

H.3. (1RS, 2SR, 6RS)-8-terc.-butyloxykarbonyl-2-ethyloxykarbonylaminomethyl-8-azabicyklo[4.3.0]non-4-en

V názvu uvedená sloučenina se získá ze sloučeniny z příkladu H.2. analogicky jako je popsáno v příkladě F.2..

Surový produkt se čistí pomocí sloupcové chromatografie na silikagelu (63 až 200 pm) za použití směsi cyklohexanu a acetonu (2:1).

Výtěžek: 76 % teorie čiré, viskózní olejovité látky

Rf = 0,35 (cyklohexan/aceton 2:1) ’Η-NMR (C1₂DC-CDC1₂; 80 C): δ = 5,69 (m, 1H, H na C-4); 5,47 (d, 1H, H na C-5); 4,59 (br, 1H, NH); 4,10 (q, 2H, ethoxy-CH₂); 3,38 (dd, 1H); 3,32 (m, 1H); 3,24 (m, 1H); 3,01-3,08 (m, 3H); 2,79 (m, 1H); 2,47 (m, 1H); 2,07 (m, 2H); 1,78 (m, 1H); 1,42 (s, 9H); 1,22 ppm (t, 3H, ethoxy-CH₃).

H.4. (1RS, 2SR, 6RS)-2-ethyloxykarbonylaminomethyl-8-azabicyklo[4.3.0]non-4-en

-43CZ 288493 B6

O

V názvu uvedená sloučenina se získá ze sloučeniny z příkladu H.3. analogicky jako je popsáno v příkladě C.3..

Výtěžek: 42 % teorie

Rf = 0,93 (sloučenina z příkladu H.3.)

0,23 (sloučenina uvedená v názvu) (methylenchlorid/methylalkohol/17% vodný amoniak 15 : 4 : 0,5).

Příklad I (1SR, 2RS, 3RS, 6SR)-2-ethoxykarbonylamino-3-methyl-8-azabicyklo[4.3.0]non-4-en

1.1. N-[(2E, 4E)-2,4-hexadienyl]-ftalimid

V názvu uvedená sloučenina se získá analogicky jako je uvedeno v příkladě B.l. z (2E, 4E)-1brom-2,4-hexadienu.

Výtěžek: 77 až 79 % teorie

Teplota tání: 117 až 117 °C (vzorek překrystalizován z ethylalkoholu) ’Η-NMR (CDClj): δ = 7,85 (m, 2H); 7,72 (m, 2H), 6,25 (dd, 1H); 6,00 (ddd, 1H); 5,5-5,8 (m, 2H); 4,29 (d, 2H); 1,74 ppm (d, 3H).

1.2. (2E, 4E)-l-amino-2,4~hexadien

H₃C

NHj

V názvu uvedená sloučenina se získá analogicky jako je popsáno v příkladě B.2. ze sloučeniny z příkladu LI.; rozmezí teploty varu: 40 až 70 °C při 1,6 až 1,8 kPa.

Výtěžek: 67 až 83 % teorie.

1.3. Ethylester kyseliny (E)-4-[(2E, 4E)-2,4-hexadienylamino]-2-butenové

HjC

OCjHj

V názvu uvedená sloučenina se získá analogicky jako je popsáno v příkladě B.3. ze sloučeniny z příkladu 1.2..

Výtěžek: 46 % teorie ’Η-NMR (CDC1₃): δ = 6,98 (dt, 1H); 5,9-6,25 (m, 3H); 5,5-5,8 (m, 2H); 4,19 (q, 2H); 3,40 (dd, 2H); 3,27 (d, 2H); 1,76 (d, 3H); 1,29 ppm (t, 3H).

-44CZ 288493 B6

1.4. Ethylester kyseliny (1RS, 2RS, 3RS, 6SR)-8-terc.-butoxykarbonyl-3-methyl-8azabicyklo[4.3.0]non-4-en-2-karboxylové (diastereomer A) a

Ethylester kyseliny (1RS, 2RS, 3SR, 6RS)-8-terc.-butoxykarbonyl-3-methyl-8-azabicyklo[4.3.0]non-4-en-2-karboxylové (diastereomer B)

rac.

V názvu uvedená sloučenina se získá analogicky jako je popsáno v příkladě B.4. ze sloučeniny z příkladu 1.3..

Výtěžek: 70 % teorie (směs dvou diastereomerů A a B v poměru 4 : 1)

Rf = 0,49 (cyklohexan/aceton 2:1).

1.5. Kyselina (1RS, 2RS, 3RS, 6SR)-8-terc.-butyloxykarbonyl-3-methyl-8-azabicyklo[4.3.0]non-4-en-2-karboxylová

Předloží se 1,17 g (21 mmol) hydroxidu draselného ve 20 ml vody, načež se přidá 5,9 g (19 mmol) sloučeniny z příkladu I.4., rozpuštěných ve 20 ml methylalkoholu a reakční směs se pod dusíkovou atmosférou zahřívá k varu pod zpětným chladičem po dobu 48 hodin. Po zahuštění se získaný zbytek vyjme do vody, jednou se extrahuje methylenchloridem, vodná fáze se okyselí kyselinou octovou na pH 3 až 4, vytvořená sraženina se odsaje, promyje se vodou a při teplotě místnosti se usuší. Krystalizuje se ze směsi cyklohexanu a acetonu (6 : 1).

Výtěžek: 2,25 g (42 % teorie)

Teplota tání: 189 °C ‘H-NMR (d₆-DMSO): δ = 5,77 (d, 1H); 5,61 (m, 1H); 3,67 (m, 1H), 3,54 (m, 1H); 2,61-2,95 (m, 4H); 2,30 (m, 1H); 1,82 (m, 1H); 1,40 (s, 9H); 0,90 ppm (d, 3H).

1.6. (1SR, 2RS, 3RS, 6SR)-8-terc.-butoxykarbonyl-2-ethoxykarbonylamino-3-methyl-8- azabicyklo[4.3.0]non-4-en

V názvu uvedená sloučenina se získá analogicky jako je popsáno v příkladě C.2. ze 2,25 g (8 mmol) sloučeniny z příkladu 1.5.. Oproti příkladu C.2. je změněno: 8 hodin varu pod zpětným chladičem namísto 4 hodin; čištění pomocí sloupcové chromatografie na 100 g silikagelu (63 až 200 pm) za použití směsi toluenu a ethylacetátu (2 : 1).

-45CZ 288493 B6

Výtěžek: 1,6 g (59 % teorie) čiré olejovité kapaliny ’Η-NMR (CDCI3): δ = 5,68 a 5,72 (2d, IH); 5,61 (m, IH); 4,81 (m, IH); 4,0-4,2 (m, 3H); 3,53 (m); 3,62 (m) a 3,72 (dd) [2HJ; 3,08 (t, IH); 2,92 (t, IH); 2,75 (m, IH); 2,47 (m, IH); 1,83 (m, IH); 1,47 (m, 9H); 1,25 (m, 3H); 0,97 ppm (d, 3H).

1.7. (1SR, 2RS, 3RS, 6SR)-2-ethyloxykarbonylamino-3-methyl-8-azabicyklo[4.3.0]non-4- en

V názvu uvedená sloučenina se vyrobí analogicky jako je popsáno v příkladě C.3. z 1,6 g (4,7 mmol) sloučeniny z příkladu 1.6..

Výtěžek: 0,7 g (70 % teorie) nažloutlé olejovité látky

Rf = 0,09 (methylenchlorid/methylalkohol/17% vodný amoniak 15:4: 0,5).

Příklad K (1RS, 2RS, 6RS)-2-ethoxykarbonylaminomethyl-8-azabicyklo[4.3.0]non-4-en

K. 1. Diethylester kyseliny 3-ftalimidomethyl-cyklohex—4-en-l ,2-dikarboxylové

10,67 g (50 mmol) N-[(E)-2,4-pentadienyl]-ftalimidu (sloučenina z příkladu B.l.) a 8,61 g diethylesteru kyseliny filmařové se zahřívá v 50 ml toluenu po dobu dvou dnů k varu pod zpětným chladičem. Vsázka se potom zahustí a získaný zbytek se chromatografuje na silikagelu (pohyblivá fáze : cyklohexan/aceton 8:1).

Výtěžek: 14,8 g (77 % teorie)

Teplota tání: 80 až 84 °C.

K.2. Ethyl-(1RS, 2RS, 6RS)-9-oxo-8-azabicyklo[4.3.0]non-4-en-2-karboxylát (A) a

Ethyl-(1RS, 2RS, 6SR)-9-oxo-8-azabicyklo[4.3.0]non-4-en-2-karboxylát (B)

Předloží se 150,3 g (0,39 mol) sloučeniny z příkladu K.l. v 720 ml ethylalkoholu a za chlazení ledem se přikape 173,3 g (2,9 mol) ethylendiaminu. Reakční směs se míchá po dobu 20 hodin při

-46CZ 288493 B6 teplotě místnosti a potom se ve vakuu zahustí. Získaný zbytek se zředí vodou (asi 700 ml), okyselí se koncentrovanou kyselinou chlorovodíkovou na pH v rozmezí 2 až 3 a třikrát se extrahuje vždy 500 ml dichlormethanu. Organická fáze se vysuší pomocí bezvodého síranu sodného a ve vakuu se zahustí. Dělení diastereomerů se provádí pomocí chromatografie (pohyblivá fáze : cyklohexan/aceton 1:1).

Výtěžek: 36,7 g produktu A (45 % teorie)

R_f=0,47 (cyklohexan/aceton 1:1)

Výtěžek: 37,0 g produktu B (45 % teorie)

R_f= 0,22 (cyklohexan/aceton 1:1).

K.3. (1RS, 2RS, 6RS)-2-hydroxymethyl-8-azabicyklo[4.3.0]non—4-en

5,2 g (25 mmol) ethyl-(lRS, 2RS, 6RS)-9-oxo-8-azabicyklo[4.3.0]non-4-en-2-karboxylátu (produkt A z příkladu K.2.) se pod dusíkovou atmosférou rozpustí v 50 ml tetrahydrofuranu a potom se přikape do 130 ml 1,5 molámího roztoku di(isobutyl)aluminiumhydridu (195 mmol). Tento roztok se zahřívá po dobu 16 hodin k varu pod zpětným chladičem. Po úplném proběhnutí reakce se postupně přikape ,60 ml methylalkoholu, 30 ml terc.-butylmethyletheru a 10 ml vody a za přídavku tonsilu se odsaje. Zbytek na nuči se dvakrát rozmíchá se směsí ethylalkoholu, koncentrovaného amoniaku a vody (10:1 : 1) a znovu se odsaje. Spojené filtráty se zahustí a získaný surový produkt se chromatograficky čistí (pohyblivá fáze: dichlormethan/methylalkohol/koncentrovaný amoniak 2:4: 1).

Výtěžek: 2,7 g (71 % teorie) ¹ H-NMR (DMSO-d₆): δ = 5,69 (m, 1H, 4-H); 5,60 (m, 1H, 5-H); 3,39 (dd, 1H, lOa-H); 3,26 (dd, 1H, lOb-H); 2,97 (m, 2H, 7a-H, 9a-H); 2,63 (m, 1H, 9b-H); 2,38 (bs, 1H, 6-H); 2,32 (dd, 1H, 7b-H); 2,06 (m, 1H, 3a-H); 1,95 (m, 1H, 1-H); í,77 (m, 1H, 3b-H); 1,44 ppm (m, 1H, 2-H).

K.4. (1RS, 2RS, 6RS)-8-terc.-butoxykarbonyl-2-hydroxymethyl-8-azabicyklo[4.3.0]non-4en

ch₃

4CH₃

CH₃

V názvu uvedená sloučenina se získá analogicky jako je popsáno v příkladě H.I., když se vychází z produktu z příkladu K.3. (8,87 g; 58 mmol).

Výtěžek: 11,0 g (75 % teorie)

Rf = 0,25 (cyklohexan/aceton 2:1).

K.5. (1RS, 2RS, 6RS)-8-terc.-butoxykarbonyl-2-(4-toluensulfonyloxymethyl)-8-azabicyklo[4.3.0]non-4-en

-47CZ 288493 B6

HjC

V názvu uvedená sloučenina se získá analogicky jako je uvedeno v příkladě F.l. z produktu z příkladu K.4..

Výtěžek: 97 % teorie

Rf = 0,40 (cyklohexan/aceton 2:1).

K.6. (1RS, 2RS, 6RS)-8-terc.-butoxykarbonyl-2-azidomethyl-8-azabicyklo[4.3.0]non-4-en

Roztok 33 g (0,08 mol) (1RS, 2RS, 6RS)-8-terc.-butyloxykarbonyI-2-(4-toluen-sulfbnyloxymethyl)-8-azabicyklo[4.3.0]non-4-enu (sloučenina z příkladu K.5.) a 15,8 g (0,24 mol) azidu sodného ve 200 ml Ν,Ν-dimethylformamidu se míchá po dobu 40 hodin při teplotě 70 °C. Ochlazený roztok se potom zředí vodou (500 ml) a třikrát se extrahuje vždy 250 ml petroletheru. Spojené organické fáze se promyjí 5% roztokem hydrogenuhličitanu sodného, vysuší se pomocí bezvodého síranu sodného a zahustí se.

Výtěžek: 21,6 g (97 % teorie) ’Η-NMR (CDC1₃): δ = 5,71 (m, 1H, C=CH); 5,58 (m, 1H, C=CH) 3,61-3,22 (m, 5H); 3,10 (m, 1H); 2,70 (bs, 1H); 2,24 (m, 2H); 1,91 (m, 2H); 1,47 ppm (s, 9H, terc.butyl).

K.7. (1RS, 2RS, 6RS)-8-terc.-butoxykarbonyl-2-aminomethyl-8-azabicyklo[4.3.0]non-4-en

CH₃ —|— CHj ch₃

Roztok azidosloučeniny z příkladu K.6. (21,6 g; 78 mmol) ve 150 ml směsi pyridinu a vody (5 :1) se za chlazení ledem nasytí sirovodíkem a potom se nechá stát po dobu 20 hodin při teplotě místnosti. Po proběhnutí reakce se reakční směs zahustí ve vakuu, získaný zbytek se několikrát destiluje s toluenem a zbytek se chromatografuje (pohyblivá fáze : cyklohexan/aceton 1:1).

Výtěžek: 11,0 g (66 % teorie)

Rf= 0,12 (cyklohexan/aceton 1:1).

K.8. (1RS, 2RS, 6RS)-8-terc.-butoxykarbonyl-2-(ethoxykarbonylaminomethyl)-8-azabicyklo[4.3.0]non-4-en

-48CZ 288493 B6 o

O

CjHjO

CHj —|—CHj

CHj

Předloží se 3,7 g (15 mmol) (1RS, 2RS, 6RS)-8-terc.-butoxykarbonyl-2-aminomethyl-8azabicyklo[4.3.0]non-4-enu ve 40 ml dioxanu a 15 ml vody, přidá se 2,3 g (16 mmol) uhličitanu draselného a při teplotě místnosti se přikape 1,75 g (16 mmol) ethylesteru kyseliny chlormravenčí. Po dvouhodinovém míchání se reakční směs ve vakuu zahustí, získaný zbytek se vyjme do dichlormethanu (70 ml), dvakrát se vytřepe vždy 25 ml vody, vysuší se pomocí bezvodého síranu sodného a zahustí se. Surový produkt se čistí pomocí chromatografie (cyklohexan/aceton 2:1).

Výtěžek: 2,8 g (59 % teorie)

Rf = 0,53 (cyklohexan/aceton 1:1).

K.9. (1RS, 2RS, 6RS)-2-(ethoxykarbonylaminomethyl)-8-azabicyklo[4.3.0]non-4-en

Předloží se 7,6 g (23 mmol) produktu z příkladu K.8. ve 100 ml směsi methylalkoholu a vody (1 : 1) a při teplotě místnosti se přidá 30 ml polokoncentrované kyseliny chlorovodíkové. Po ukončení vývinu plynu se reakční směs míchá po dobu 30 minut, potom se zředí ledovou vodou (asi 100 ml) a zalkalizuje se koncentrovaným hydroxidem sodným na pH 12. Vodná fáze se čtyřikrát extrahuje vždy 100 ml dichlormethanu, extrakty se spojí, vysuší se pomocí bezvodého síranu sodného a ve vakuu se zahustí.

Výtěžek: 3,9 g (76 % teorie)

Rf = 0,45 (dichlormethan/methylalkohol/koncentrovaný amoniak 2 : 4 : 0,1).

Příklad L (1RS, 2RS, 6RS)-2-aminomethyl-8-azabicyklo[4.3.0]non-4-en-bis-trifluormethansulfonát

Roztok 2,0 g (8 mmol) (1RS, 2RS, 6RS)-8-terc.-butoxykarbonyl-2-aminomethyl-8-azabicyklo[4.3.0]non-4-enu (produkt z příkladu K.7.) ve 30 ml dichlormethanu se smísí se 30 ml kyseliny trifluoroctové a reakční směs se ponechá při teplotě místnosti po dobu 30 minut. Rozpouštědlo a kyselina se potom za přítomnosti toluenu oddestiluje a zbytek se několikrát destiluje s toluenem. Získaný produkt se vysuší za vakua vexsikátoru nad směsí hydroxidu draselného a oxidu fosforečného (1 : 1).

Výtěžek: 1,5 g hnědé olejovité kapaliny

-49CZ 288493 B6 ’Η-NMR (DMSO-dfi): δ = 5,78 (m, 1H, C=CH); 5,60 (m, 1H, C=CH); 3,34 (m, 2H); 3,03 (m,

1H); 2,87 (m, 2H); 2,73 (m, 1H); 2,45 (m, 1H); 2,34 (m, 1H); 2,22 (m,

1H); 1,94 ppm (m, 2H)

FAB-MS: M+ 1 = 153.

Příklad M (1RS, 2RS, 6SR)-2-ethoxykarbonylaminomethyl-8-azabicyklo[4.3.0]non-4-en (produkt je identický se sloučeninou z příkladu F)

Μ. 1. (1RS, 2RS, 6SR)-2-hydroxymethyl-8-azabicyklo[4.3.0]non-4-en

Ethyl-(1RS, 2RS, 6SR)-9-oxo-8-azabicyklo[4.3.0]non-4-en-2-karboxylát (produkt B zpříkladu K.2.) se nechá reagovat analogicky jako je uvedeno v příkladě K.3..

Výtěžek: 75 % teorie

R_f = 0,22 (dichlormethan/methylalkohol/koncentrovaný amoniak 15:4: 0,5)

M.2. (1RS, 2RS, 6SR)-8-terc.-butoxykarbonyl-2-hydroxymethyl-8-azabicyklo[4.3.0]non-4en

CH, -j-Ci-b

CHj

Produkt z příkladu M.l. se nechá reagovat analogicky jako je uvedeno v příkladě K.4.. Výtěžek: 64 % teorie

Rf = 0,23 (cyklohexan/aceton 2:1).

M.3. (1RS, 2RS, 6SR)-8-terc.-butoxykarbonyl-2-(4-toluensulfonyloxymethyl)-8-azabicyklo[4.3.0]non-4-en

V názvu uvedená sloučenina se získá z produktu z příkladu M.2. analogicky jako je popsáno v příkladě F.I..

Výtěžek: 91 - 98 % teorie

Rf - 0,59 (cyklohexan/aceton 2:1).

-50CZ 288493 B6

M.4. (1RS, 2RS, 6SR)-8-terc.-butoxykarbonyl-2-azidomethyl-8-azabicyklo[4.3.0]non-4-en

Roztok 13,0 g (32 mmol) produktu z příkladu M.3. v 80 ml Ν,Ν-dimethylformamidu se smísí se 4,15 g (64 mmol) azidu sodného a reakční směs se míchá po dobu 4 hodin při teplotě 70 °C. Potom se přidá ještě jednou stejné množství azidu sodného a míchá se dalších 6 hodin při teplotě 100 °C. Reakční směs se potom zpracuje stejně, jako je uvedeno v příkladě K.6..

Výtěžek: 7,0 g (79 % teorie)

Rf = 0,55 (cyklohexan/aceton 2:1).

M.5. (1RS, 2RS, 6SR)-8-terc.-butoxykarbonyl-2-aminomethyl-8-azabicyklo[4.3.0]non-4-en

CH,

Azidosloučenina z příkladu M.4. se nechá reagovat analogicky jako je uvedeno v příkladě K.7., přičemž chromatografie se provádí za použití směsi methylalkoholu, dichlormethanu a koncentrovaného amoniaku (15 : 2 : 0,1).

Výtěžek: 75 % teorie

Rf = 0,12 (methylalkohol/dichlormethan/koncentrovaný amoniak 15 : 2 : 0,1).

M.6. (1RS, 2RS, 6SR)-8-terc.-butoxykarbonyl-2-(ethyloxykarbonylaminomethyl)-8-azabicyklo[4.3.0]non-4-en c^o

CHj

4CHj

CHj

Předloží se 4,3 g (17 mmol) aminosloučeniny z příkladu M.5. a 1,9 g (19 mmol) triethylaminu v 50 ml dichlormethanu, při teplotě 0 °C se přikape 2,2 g (20 mmol) ethylesteru kyseliny chlormravenčí, rozpuštěných v 10 ml dichlormethanu a reakční směs se míchá po dobu 24 hodin při teplotě místnosti. Reakční roztok se potom smísí s vodou (50 ml) a fáze se oddělí. Vodná fáze se ještě třikrát extrahuje vždy 40 ml dichlormethanu, organická fáze se potom spojí, vysuší se pomocí bezvodého síranu sodného a zahustí se.

Výtěžek: 5,3 g (96 % teorie) ’Η-NMR (C1₂DC-CDC1₂; 80 °C): δ = 5,79 (ddd, IH, C=CH); 5,58 (m, IH, C=CH); 4,61 (bs, IH, karbamát-NH); 4,23 (m, IH); 4,12 (q, 2H, ethyl-CH₂); 3,99 (m, IH); 3,20-3,08 (m, 2H); 2,82 (m, 2H); 2,25 (m, 2H); 2,09 (m, IH); 1,84 (m, 2H); 1,42 (s, 9H, terc.-butyl); 1,37 ppm (t, 3H, ethyl-CH₃).

M.7. (1RS, 2RS, 6SR)-2-(ethoxykarbonylaminomethyl)-8-azabicyklo[4.3.0]non-4-en

-51 CZ 288493 B6

(1RS, 2RS, 6SR)-8-terc.-butoxykarbonyl-2-(ethoxykarbonylaminomethyl)-8-azabicyklo[4.3.0]non-4-en se nechá reagovat analogicky jako je uvedeno v příkladě K.9..

Výtěžek: kvantitativní

Rf = 0,55 (methylalkohol/dichlormethan/koncentrovaný amoniak 15:4: 0,5)

Příklad N (1SR, 2RS, 6RS)-2-methylamino-8-azabicyklo[4.3.0]non-4-en

N.l. Kyselina (1RS, 2RS, 6RS)-9-oxo-8-azabicyklo[4.3.0]non-4-en-2-karboxylová

8,36 g (40 mmol) ethyl-(lRS, 2RS, 6RS)-9-oxo-8-azabicyklo[4.3.0]non-4-en-2-karboxylátu (produkt A z příkladu K.2.) se míchá se 30 ml vody a 5 g koncentrované kyseliny sírové po dobu 40 hodin při teplotě 60 °C. Produkt se vysráží při ochlazení reakční směsi. Získaná sraženina se oddělí, promyje se malým množstvím studené vody a ve vakuové sušárně se usuší při teplotě 50 °C.

Výtěžek: 4,80 g (66 % teorie) ’Η-NMR (DMSO-de): δ = 12,35 (s, 1H, COOH); 7,60 (s, 1H, laktam-NH); 5,74 (m, 1H, C=CH); 5,59 (m, 1H, C=CH); 3,45 (dd, 1H, 7a-H); 2,95-2,85 (m, 4H, 1-H, 2-H, 6-H, 7b-H); 2,29 (m, 1H, 3a-H); 2,00 ppm (m, 1H, 3b-H).

N.2. (1SR, 2RS, 6RS)-2-ethoxykarbonylamino-9-oxo-8-azabicyklo[4.3.0]non-4-en

Kyselina (1RS, 2RS, 6RS)-9-oxo-8-azabicyklo[4.3.0]non-4-en-2-karboxylová (sloučenina z příkladu N.l.) se nechá reagovat analogicky jako je popsáno v příkladě C.2..

Výtěžek: 68 % teorie

Rf = 0,06 (cyklohexan/aceton 1:1).

N.3. (1 SR, 2RS, 6RS)-2-methylamino-8-azabicyklo[4.3.0]non-4-en

-52CZ 288493 B6

V názvu uvedená sloučenina se získá tak, že se produkt z příkladu N.2. nechá reagovat s 10 ekvivalenty di(isobutyl)aluminiumhydridu analogicky jako je popsáno v příkladě K.3. a stejným způsobem se zpracuje.

Výtěžek: 51 % teorie ’Η-NMR (CDC1₃): δ = 5,72 (m, 1H, C=CH); 5,68 (m, 1H, C=CH); 3,19-3,10 (m, 2H); 2,88 (dd, 1H); 2,60 (dd, 1H); 2,50 (m, 1H); 2,44 (s, 3H, N-CH₃); 2,33-2,28 (m, 2H); 2,19 (m, 1H); 1,89 ppm (m, 1H).

Příklad O (1SR, 2SR, 6RS)-2-methylamino-8-azabicyklo[4.3.0]non-4-en

O.l. Kyselina(1RS, 2SR, 6RS)-9-oxo-8-azabicyklo[4.3.0]non-4-en-2-karboxylová

Předloží se 0,2 g koncentrované kyseliny sírové, 25 ml vody a 25 ml kyseliny octové při teplotě 60 °C a ktéto směsi se po malých částech přidá 9,8 g (50 mmol) produktu z příkladu G.3.. Reakční směs se míchá po dobu 5 hodin při teplotě 60 °C. Pro zpracování se přidá roztok 0,8 g hydrogenuhličitanu sodného v 10 ml vody a reakční roztok se za vakua zahustí. Získaný zbytek se suspenduje ve 40 ml vody a za chlazení ledem se přídavkem koncentrovaného hydroxidu sodného převede do roztoku. Potom co se nerozpustné součásti odsají, okyselí se roztok polokoncentrovanou kyselinou chlorovodíkovou a opět se ochladí na teplotu 0 °C. Vysrážený produkt se promyje malým množství studené vody a potom se usuší ve vakuové sušárně při teplotě 50 °C.

Výtěžek: 4,8 g (53 % teorie)

O.2. (1SR, 2SR, 6RS)-2-ethoxykarbonylamino-9-oxo-8-azabicyklo[4.3.0]non-4-en

Kyselina (1RS, 2SR, 6RS)-9-oxo-8-azabicyklo[4.3.0]non-4-en-2-karboxylová (sloučenina z příkladu O.l.) se nechá reagovat analogicky jako je uvedeno v příkladě C.2..

Výtěžek: 68 % teorie

Teplota tání: 160 až 164 °C.

-53CZ 288493 B6

0.3. (1 SR, 2SR, 6RS)-2-methylamino-8-azabicyklo[4.3.0]non-4-en

V názvu uvedená sloučenina se získá tak, že se produkt z příkladu 0.2. nechá reagovat s 10 ekvivalenty di(isobutyl)aluminiumhydridu a dále se zpracuje analogicky jako je popsáno v příkladě K.3.

Výtěžek: 81 % teorie 'H-NMR (CDC1₃): δ = 5,72 (m, 1H, C=CH); 5,50 (m, 1H, C=CH); 3,04-2,77 (m, 6H); 2,60 (m, 1H); 2,49 (s, 3H, N-CH₃); 2,31 (bs, 2H, 2xNH); 2,25 (m, 1H); 1,89 ppm (m, 1H).

Výroba účinných látek

Příklad 1

Kyselina 7-(8-azabicyklo[4,3.0]non-4-en-8-yl)-l-cyklopropyl-6,8-difluor-l ,4-dihydro-4oxo-3-chinolinkarboxylová

1,4 g (5 mmol) kyseliny l-cyklopropyl-6,7,8-trifluor-l,4-dihydro-4-oxo-3-chinolinkarboxylové, 0,6 g (5 mmol) diazabicyklooktanu a 0,8 g (6 mmol) sloučeniny z příkladu A se ve směsi 15 ml acetonitrilu a 7,5 ml dimethylformamidu zahřívá po dobu 3 hodin kvaru pod zpětným chladičem. Po ochlazení reakční směsi se přidá 25 ml vody a 2,5 ml kyseliny octové, vytvořená sraženina se odsaje, promyje se vodou a usuší se při teplotě 50 °C.

Výtěžek: 1,8 g (93 % teorie) teplota tání: 224 až 226 °C elementární analýza (C₂iH₂₀F₂N₂O₃) spočteno: C: 65,3 H: 5,2 N: 7,3 F: 9,8 zjištěno: C: 65,35 H: 5,15 N: 7,25 F: 9,7.

Příklad 2

Kyselina (l'RS, 2'RS, 6'RS)-l-cyklopropyl-7-(2'-ethoxykarbonyl-8'-azabicyklo[4.3.0]non-4'en-8'-yl)-6,8-difluor-l,4-dihydro-4-oxo-3-chinolinkarboxylová

-54CZ 288493 B6 rac.

O

0,7 g (2,5 mmol) kyseliny l-cyklopropyl-6,7,8-trifluor-l,4-dihydro-4-oxo-3-chinolinkarboxylové, 0,3 g (2,5 mmol) diazabicyklooktanu a 0,6 g (3 mmol) sloučeniny A z příkladu B se ve směsi 10 ml acetonitrilu a 5 ml dimethylformamidu zahřívá po dobu 5 hodin k varu pod zpětným chladičem. Po ochlazení reakční směsi se přidá 30 ml vody a 1 ml kyseliny octové, vytvořená sraženina se odsaje, promyje se vodou a usuší se v exsikátoru nad hydroxidem draselným. Výtěžek: 0,95 g (83 % teorie) teplota tání: 212 až 214 °C elementární analýza (C24H24F2N2O5) spočteno: C: 62,9 H: 5,2 N: 6,1 F: 8,3 zjištěno: C: 62,7 H: 5,3 N: 6,1 F: 8,3.

‘H-NMR (dé-DMSO): δ = 8,62 (s, 1H, H na C-2); 7,72 (d, 1H, H na C-5); 5,91 (d, 1H, H na C5'); 5,76 (m, 1H, H na C-4'); 4,05-4,19 (m, 3H, ethoxy-CH₂ a cyklopropyl-CH); 3,84 (m, 1H, CH₂N); 3,76 (m, 2H, CH₂N); 3,53 (m, 1H, CH₂N); 2,84 (m, 1H, H na C-2'); 2,43-2,58 (m, 2H, H_a na C-3' a H na C-6'); 2,33 (m, 1H, H_b na C-3'); 1,94 (m, 1H, H na C-l'); 1,22 (t, 3H, ethoxy-CH₃); 1,07-1,26 ppm (m, 4H, cyklopropyl-CIty).

Příklad 3

Kyselina (l'SR, 2'RS, 6'SR)-l-cyklopropyl-7-(2'-ethoxykarbonylamino-8'-azabicyklo[4.3.0]non-4'-en-8'-yl)-6,8-difluor-l,4-dihydra-4-oxo-3-chinolinkarboxylová

O

2,8 g (10 mmol) kyseliny l-cyklopropyl-6,7,8-trifluor-l,4-dihydro-4-oxo-3-chinolinkarboxylové, 1,1 g (10 mmol) diazabicyklooktanu a 2,6 g (12 mmol) sloučeniny z příkladu C se ve směsi 30 ml acetonitrilu a 15 ml dimethylformamidu zahřívá po dobu 3 hodin kvaru pod zpětným chladičem. Po ochlazení reakční směsi se přidá 45 ml vody a 5 ml kyseliny octové, vytvořená sraženina se odsaje, promyje se vodou a usuší se při teplotě 50 °C.

Výtěžek: 4,8 g (94 % teorie) v názvu uvedené sloučeniny jako adukt s 1/2 mol dimethylformamidu teplota tání: 239 až 245 °C elementární analýza (C24H25F₂N₃O₅ x 1/2 C₃H₇NO) spočteno: C: 60,1 H: 5,6 N: 9,6 F: 7,5 zjištěno: C: 60,35 H: 5,85 N: 9,7 F: 7,35.

-55CZ 288493 B6 ’Η-NMR (CDCI3): δ = 8,69 (s, 1H, H na C-2); 7,75 (d, 1H, H na C-5); 5,84 (d, 1H, H na C-5');

5,74 (m, 1H, H na C-4'); 4,15 (m, 3H, ethoxy-CH₂); 3,87-4,05 (m, 3H);

3,82 (m, 1H); 3,64-3,57 (m, 2H); H na C-779', H na C-2', cyklopropylCH; 2,73 (m, 1H, H_a na C-3'); 2,63 (m, 1H, H na C-6'); 1,96-2,09 (m, 2H, H na C-l' a H_b na C-3'); 1,08-1,32 ppm (m, 7H, cyklopropyl-CH₂ a ethoxy-CH₃).

Příklad 4

Kyselina (1'SR, 2'RS, 6'SR)-7-(2'-amino-8'-azabicyklo[4.3.0]non-4'-en-8'-yl)-l-cyklopropyl-6,8-difluor-l,4-dihydro-4-oxo-3-chinolinkarboxylová rac.

2,55 g (5 mmol) sloučeniny z příkladu 3 se zahřívá ve směsi 50 ml 10% hydroxidu draselného a 25 ml 1,2-ethandiolu po dobu 3 hodin kvaru pod zpětným chladičem. Po ochlazení reakční směsi se přidá 50 ml methylalkoholu, okyselí se kyselinou chlorovodíkovou (konc. HCl/voda 1 :3) na pH 4 až 5 a nechá se stát přes noc při teplotě 0 °C. Vytvořená sraženina se odsaje, suspenduje se v 70 ml směsi methylalkoholu a vody (1 : 1), okyselí se kyselinou chlorovodíkovou na pH 2 až 3, ostře se promíchá, znovu se odsaje, promyje se malým množstvím vody a při teplotě 50 °C se usuší.

Výtěžek: 1,95 g (88% teorie) v názvu uvedené sloučeniny jako adukt s 1 mol kyseliny chlorovodíkové a 1/2 mol vody teplota tání: > 300 °C elementární analýza (C₂]H₂₁F₂N₃O₃ x HC1 x 1/2 H₂O) spočteno: C: 56,4 H: 5,2 N: 9,4 F: 8,5 zjištěno: C: 56,1 H: 5,35 N: 9,4 F: 8,25 ‘H-NMR (CF₃CO₂D): δ = 9,24 (s, 1H, H na C-2); 8,06 (d, 1H, H na C-5); 6,03 (d, 1H, H na C5'); 5,88 (m, 1H, H na C-4'); 4,47 (m, 1H); 4,37 (m, 1H); 4,22 (m, 2H); 4,04 (m, 1H); 3,96 (m, 1H); H na C-779', H na C-2', cyklopropyl-CH; 2,99 (m, 1H, H_a na C-3'); 2,84 (m, 1H, H na C-6'); 2,58 (m, 1H, H_b na C-3'); 2,48 (m, 1H, H na C-l'); 1,57 (m, 2H, cyklopropyl-CH₂); 1,42 ppm (m, 2H, cyklopropyl-CH₂).

Příklad 5

Kyselina (1'SR, 2'RS, 6'SR)-l-cyklopropyl-7-(2'-ethoxykarbonylamino-8'-azabicyklo[4.3.0]non-4'-en-8'-yl)-6-fluor-l,4-dihydro-4-oxo-3-chinolinkarboxylová

-56CZ 288493 B6

C_aH_aO rac.

1,35 g (5 mmol) kyseliny l-cyklopropyl-6,7-difluor-l,4-dihydro-4-oxo-3-chinolinkarboxylové, 0,6 g (5 mmol) diazabicyklooktanu a 1,3 g (6 mmol) sloučeniny z příkladu C se ve směsi 30 ml acetonitrilu a 15 ml dimethylformamidu zahřívá po dobu 3 hodin kvaru pod zpětným chladičem. Po ochlazení reakční směsi se přidá 30 ml vody a přídavkem kyseliny octové se okyselí na pH 4, vytvořená sraženina se odsaje, suspenduje se s vodou, řádně se promíchá, znovu se odsaje a usuší se při teplotě 50 °C.

Výtěžek: 2,2 g (97 % teorie) teplota tání: 197 až 199 °C ’Η-NMR (dé-DMSO): δ = 8,57 (s, 1H); 7,78 (d, 1H); 7,34 (br d, 1H); 7,04 (d, 1H); 5,88 (d, 1H); 5,70 (m, 1H); 4,02 (q, 2H); 3,68-3,93 (m, 5H); 3,49 (m, 1H); 2,48-2,72 (m, 2H); 1,93-2,08 (m, 2H); 1,08-1,33 ppm (m, 7H).

Příklad 6

Kyselina (l'SR, 2'RS, 6'SR)-7-(2'-amino-8-azabicyklo[4.3.0]non-A'-en-8'-yl)-l-cyklopropyl-6-fluor-l ,4-dihydro-4-oxo-3-chinolinkarboxylová

1,15 g (2,5 mmol) sloučeniny z příkladu 5 se zahřívá ve směsi 25 ml 10% hydroxidu draselného a

12,5 ml 1,2-ethandiolu po dobu 3 hodin kvaru pod zpětným chladičem. Po ochlazení reakční směsi se přidá 50 ml methylalkoholu a 35 ml vody, okyselí se 10% kyselinou chlorovodíkovou na pH 4 až 5, vytvořená sraženina se odsaje, promyje se vodou a při teplotě 50 °C se usuší.

Výtěžek: 0,9 g (82 % teorie) v názvu uvedené sloučeniny jako adukt s 1 mol kyseliny chlorovodíkové a 1 mol vody teplota tání: > 300 °C elementární analýza (C₂iH22FN₃O₃ x HC1 x H₂O) spočteno: C: 57,6 H: 5,7 N: 9,6 F: 4,3 zjištěno: C: 57,5 H: 5,5 N: 9,5 F: 4,1 ’Η-NMR (CF₃CO₂D): δ = 9,18 (s, 1H), 8,14 (d, 1H); 7,39 (d, 1H); 6,06 (d, 1H); 5,89 (m, 1H);

4,38 (m, 1H); 4,22 (m, 1H); 4,06 (m, 1H); 3,97 (m, 2H); 3,64 (m, 1H); 2,88-3,05 (m, 2H); 2,57 (m, 2H); 1,68 (m, 2H); 1,39 ppm (m, 2H).

-57CZ 288493 B6

Příklad 7

Kyselina (l'SR, 2'RS, 6'SR)-l-terc.-butyl-7-(2'-ethoxykarbonylamino-8'-azabicyklo[4.3.0]non-4'-en-8'-yl)-6-fluor-l,4—dihydro-4-oxo-3-chinolinkarboxylová

V názvu uvedená sloučenina se vyrobí analogicky jako je popsáno v příkladě 5 z 1,4 g (5 mmol) kyseliny l-terc.-butyl-6,7-difluor-l,4-dihydro-4-oxo-3-chinolinkarboxylové a ze sloučeniny z příkladu C.

Výtěžek: 2,3 g (98 % teorie) v názvu uvedené sloučeniny jako adukt s 1/2 mol dimethylformamidu teplota tání: 256 až 257 °C elementární analýza (C25H30FN3O5 x 1/2 C3H7NO) spočteno: C: 62,7 H: 6,6 N: 9,7 F: 3,7 zjištěno: C: 62,45 H: 6,65 N: 9,6 F: 3,6 'H-NMR (CDClj): δ = 8,94 (s, 1H); 7,87 (d, 1H); 6,91 (d, 1H); 5,87 (d, 1H); 5,75 (m, 1H); 5,03 (br., 1H); 4,16 (m, 2H); 4,01 (m, 1H); 3,82 (m, 1H); 3,70 (m, 1H); 3,60 (m, 1H); 3,33 (m, 1H); 2,65-2,77 (m, 2H); 2,03-2,13 (m, 2H); 1,92 (s, 9H); 1,28 ppm (m, 3H).

Příklad 8

Kyselina (l'SR, 2'RS, 6'SR)-7-(2'-amino-8'-azabicyklo[4.3.0]non-4'-en-8'-yl)-l-terc.-butyl6-fluor-l,4-dihydro-4-oxo-3-chinolinkarboxylová rac.

O

1,2 g (2,3 mmol) sloučeniny z příkladu 7 se zahřívá ve směsi 25 ml 10% hydroxidu draselného a

12,5 ml 1,2-ethandiolu po dobu 3 hodin kvaru pod zpětným chladičem. Po ochlazení reakční směsi se přidá 25 ml vody, okyselí se 10% kyselinou chlorovodíkovou na pH 6 až 7, vytvořená sraženina se odsaje, promyje se vodou a při teplotě 50 °C se usuší.

Výtěžek: 0,95 g (96 % teorie) teplota tání: > 300 °C ’Η-NMR (CF3CO2D): δ = 9,44 (s, 1H); 8,19 (d, 1H); 7,47 (d, 1H); 6,04 (d, 1H); 5,88 (m, 1H);

4,38 (m, 1H); 4,37 (m, 1H); 4,16 (m, 1H); 4,05 (m, 1H); 3,97 (m, 1H); 3,63 (m, 1H); 2,87-3,04 (m, 2H); 2,11 ppm (s, 9H).

-58CZ 288493 B6

Příklad 9

Kyselina (l'SR, 2'RS, 6'SR)-l-ethyl-7-(2'-ethoxykarbonylamino-8'-azabicyklo[4.3.0]non-4'en-8'-yl)-6-fluor-l,4-dihydro-4—oxo-3-chinolinkarboxylová

C0₂H

1,3 g (5 mmol) kyseliny l-ethyl-6,7-difluor-l,4-dihydro-4-oxo-3-chinolinkarboxylové, 0,6 g (5 mmol) diazabicyklooktanu a 1,3 g (6 mmol) sloučeniny z příkladu C se ve směsi 15 ml acetonitrilu a 7,5 ml dimethylformamidu zahřívá po dobu 3 hodin k varu pod zpětným chladičem. Po ochlazení reakční směsi se přidá 10 ml acetonitrilu, 20 ml vody a 2,5 ml kyseliny octové, vytvořená sraženina se odsaje, promyje se směsí acetonitrilu a vody (1 : 1) a usuší se při teplotě 50 °C.

Výtěžek: 2,1 g (95 % teorie) teplota tání: 293 až 295 °C elementární analýza (C₂5H₂₆FN₃O₅) spočteno: C: 62,3 H: 5,9 N: 9,5 F: 4,3 zjištěno: C: 61,35 H: 6,05 N: 9,35 F: 4,1 ’Η-NMR (d₆-DMSO): δ = 8,82 (s, 1H); 7,77 (d, 1H); 7,35 (d, 1H); 6,62 (d, 1H); 5,88 (d, 1H): 5,70 (m, 1H); 4,49 (q, 2H); 4,03 (q, 2H); 3,78-3,86 (m, 3H); 3,48 (m, 1H); 3,28 (m, 1H); 2,48-2,69 (m, 2H); 1,94-2,07 (m, 2H); 1,41 (t, 3H); 1,20 ppm (t, 3H).

Příklad 10

Kyselina (1'SR, 2'RS, 6'SR)-7-(2'-amino-8'-azabicyklo[4.3.0]non-4'-en-8'-yl)-l-ethyl-6fluor-l,4-dihydro-4-oxo-3-chinolinkarboxylová

1,35 g (3 mmol) sloučeniny z příkladu 9 se zahřívá ve směsi 30 ml 10% hydroxidu draselného a 15 ml 1,2-ethandiolu po dobu 4 hodin kvaru pod zpětným chladičem. Po ochlazení reakční směsi se přidá 30 ml acetonitrilu, okyselí se 10% kyselinou chlorovodíkovou na pH 2, vytvořená sraženina se odsaje, promyje se směsí acetonitrilu a vody (1 : 1) a při teplotě 50 °Č se usuší.

Výtěžek: 1,20 g (98 % teorie) jako hydrochlorid teplota tání: > 300 °C

-59CZ 288493 B6 ‘H-NMR (CF3CO2D): δ = 9,14 (s, 1H); 8,17 (d, 1H); 6,92 (d, 1H); 6,05 (d, 1H); 5,89 (m, 1H);

4,75 (q, 2H); 4,36 (m, 1H); 4,21 (m, 1H); 4,04 (m, 1H); 3,92 (m, 1H);

3,64 (m, 1H); 3,00 (m, 1H); 2,92 (m, 1H); 2,50-2,63 (m, 2H); 1,78 ppm (t, 3H).

Přikladli

Kyselina (l'SR, 2'RS, 6'SR)-8-chlor-cyklopropyl-7-(2'-ethoxykarbonylamino-8'-azabicyklo[4.3.0]non-4'-en-8'-yl)-6-fluor-l ,4-dihydro-4-oxo-3-chinolinkarboxylová

1,5 g (5 mmol) kyseliny 8-chlor-l-cyklopropyl-6,7-difluor-l,4-dihydro-4-oxo-3-chinolinkarboxylové, 0,6 g (5 mmol) diazabicyklooktanu a 1,3 g sloučeniny z příkladu C se zahřívá ve směsi 15 ml acetonitrilu a 7,5 ml dimethylformamidu po dobu 3 hodin kvaru pod zpětným chladičem. Po ochlazení reakční směsi se přidá 35 ml vody, okyselí se přídavkem kyseliny octové na pH 4 a vytvořená sraženina se odsaje, promyje se malým množstvím vody a při teplotě 50 °C se usuší.

Výtěžek: 2,3 g (94 % teorie) teplota tání: 225 až 227 °C elementární analýza (C24H25CIFN3O5) spočteno: C: 58,8 H: 5,1 N: 8,6 Cl: 7,2 F: 3,9 zjištěno: C: 58,55 H: 5,4 N: 8,65 Cl: 7,05 F: 4,05 ‘H-NMR (CDCI3): δ = 8,86 (s, 1H); 7,92 (d, 1H); 5,85 (d, 1H); 5,74 (m, 1H); 4,65 (br., 1H); 4,30 (m, 1H); 4,07-4,19 (m, 3H); 4,04 (m, 1H); 3,86 (m, 1H); 3,57 (dd, 1H); 3,48 (dd, 1H); 2,64-2,78 (m, 2H); 1,98-2,12 (m, 2H); 1,39 (m, 1H); 1,27 (m, 3H); 1,17 (m, 1H); 1,05 (m, 1H); 0,81 ppm (m, 1H).

Příklad 12

Kyselina (l'SR, 2'RS, 6'SR)-7-(2'-amino-8'-azabicyklo[4.3.0]non-4'-en-8'-yl)-8-chlor-lcyklopropyl-6-fluor-l,4-dihydro-4-oxo-3-chinolinkarboxylová rac.

1,0 g sloučeniny z příkladu 11 se zahřívá ve směsi 20 ml 10% hydroxidu draselného a 10 ml 1,2ethandiolu po dobu 3 hodin k varu pod zpětným chladičem. Po ochlazení reakční směsi se tato

-60CZ 288493 B6 okyselí se přídavkem kyseliny chlorovodíkové na pH 6 a vytvořená sraženina se odsaje, promyje se malým množstvím vody a při teplotě 50 °C se usuší.

Výtěžek: 0,8 g (96 % teorie) teplota tání: > 300 °C 'H-NMR (CF3CO2D): δ = 9,43 (s, 1H); 8,14 (d, 1H); 6,04 (d, 1H); 5,89 (m, 1H); 4,81 (m, 2H); 4,48 (m, 1H); 4,23 (m, 1H); 4,07 (m, 2H); 3,94 (m, 1H); 2,98 (m, 1H); 2,89 (m, 1H); 2,45-2,61 (m, 2H); 1,76 (m, 1H); 1,45 (m, 1H); 1,32 (m, 1H); 1,08 ppm (m, 1H).

Příklad 13

Kyselina (l'SR, 2'RS, 6'SR)-10-(2'-ethoxykarbonylamino-8'-azabicyklo[4.3.0]non-4'-en-8'yl)-9-fluor-2,3-dihydro-3-methyl-7-oxo-7H-pyrido[ 1,2,3-de] [ 1,4]benzoxacin-6-karboxylová

O

1,4 g (5 mmol) kyseliny 9,10-difluor-2,3-dihydro-3-methyl-7-oxo-7H-pyrido[l,2,3-de][l,4]benzoxacin-6-karboxylové, 0,6 g (5 mmol) diazabicyklooktanu a 1,3 g (6 mmol) sloučeniny z příkladu C se zahřívá ve směsi 15 ml acetonitrilu a 7,5 ml dimethylformamidu po dobu 7 hodin k varu pod zpětným chladičem. Po ochlazení reakční směsi se k této přidá 20 ml acetonitrilu, 20 ml vody a 2,5 ml kyseliny octové, vytvořená sraženina se odsaje, suspenduje se ve 40 ml směsi acetonitrilu a vody, silně se promíchá, znovu se odsaje, promyje se malým množstvím vody a při teplotě 50 °C se usuší.

Výtěžek: 1,6 g (67 % teorie) teplota tání: 275 až 286 °C 'H-NMR (d₆-DMSO): δ = 8,88 (s, 1H, H na C-5); 7,52 (d, 1H, H na C-8); 7,30 (d, 1H, NH);

5,84 (d, 1H, H na C-5'); 5,68 (m, 1H, H na C-4'); 4,88 (q, 1H, H na C3); 4,53 (d, 1H, H_a na C-2); 4,24 (d, 1H, H_b na C-2); 4,00 (q, 2H, ethoxy-CH₂); 3,71-3,83 (m, 3H); 3,66 (m, 1H); 3,58 (m, 1H); H na C779' a H na C-2'); 2,47-2,57 (m, 2H, H_a na C-3' a H na C-6'); 2,00 (m, 1H, H_b na C-3'); 1,89 (m, 1H, H na C-l'); 1,46 (d, CH₃ na C-3); 1,18 ppm (t, 3H, ethoxy-CH₃).

Příklad 14

Kyselina (1'SR, 2'RS, 6'SR}-10-(2'-amino-8'-azabicyklo[4.3.0]non-4'-en-8'-yl)-9-fluor-2,3dihydro-3-methyl-7-oxo-7H-pyrido[ 1,2,3-de] [ 1,4]benzoxacin-6-karboxylová

-61CZ 288493 B6 rac.

O

1,2 g (2,5 mol) sloučeniny z příkladu 13 se zahřívá k varu pod zpětným chladičem ve 25 ml 10% hydroxidu draselného po dobu 10 hodin. Po ochlazení se přidá 10 ml acetonitrilu, reakční směs se okyselí 10% kyselinou chlorovodíkovou na pH 6 až 7, vytvořená sraženina se odsaje, promyje se malým množstvím vody a při teplotě 50 °C se usuší.

Výtěžek: 0,95 g (95 % teorie) teplota tání: > 300 °C ’Η-NMR (CF₃CO₂D): δ = 9,44 (2s, IH); 8,18 (2d, IH); 5,97 (m, 2H); 5,76 (m, IH); 4,82-4,98 (m, 2H); 4,70 (m, IH); 4,40-4,54 (m, 2H); 4,17 (m, IH); 4,07 (t, IH);

3,39 (m, IH); 2,98-3,12 (m, 2H); 2,64 (m, IH); 1,86 ppm (d, 3H).

Příklad 15

Kyselina (l'SR, 2'RS, 6'SR)-l-cyklopropyl-7-(2'-ethoxykarbonylamino-8'-azabicyklo[4.3.0]non-4'-en-8'-yl)-8-fluor-l,4-dihydro-4-oxo-3-chinolinkarboxylová

C₂H₉0 rac.

2,0 g (7,5 mmol) kyseliny l-cyklopropyl-7,8-difluor-4-oxo-3-chinolinkarboxylové, 1,7 g (15 mmol) diazabicyklooktanu a 1,9 g (9 mmol) sloučeniny z příkladu C se zahřívá po dobu jedné hodiny v 75 ml dimethylsulfoxidu na teplotu 100 °C. Rozpouštědlo se potom za vysokého vakua oddestiluje, získaný zbytek se rozmíchá s acetonitrilem, odsaje se a usuší se při teplotě 100 °C.

Výtěžek: 3,1 g (90% teorie) teplota tání: 278 až 280 °C ’Η-NMR (CF₃CO₂D): δ = 9,20 (s, IH, H na C-2); 8,32 (d, IH, H na C-5); 7,39 (dd, IH, H na C-6); 5,95 (d, IH, H na C-5'); 5,88 (dd, IH, H na C-4'); 4,40 (m, 3H, H na C-2', H_a na C-7' a H_a na C-9'); 4,15 (m, 3H, cyklopropyl/CH a ethoxy-CH₂); 3,85 (t, IH, H_b na C-7'); 3,64 (t, IH, H_b na C-9'); 2,85 (m, 2H, H_a na C-3' a H na C-6'); 2,23 (m, 2H, H na C-l' a H_b na C-3'); 1,55 (m, 2H, cyklopropyl-CH₂); 1,42 ppm (m, 5H, cyklopropyl-CH₂ a ethoxy-CH₃).

Příklad 16

Kyselina (l'SR, 2'RS, 6'SR)-7-(2'-amino-8'-azabicyklo[4.3.0]non-4'-en-8'-yl)-l-cyklopropyl-8-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-3-chinolinkarboxylová

-62CZ 288493 B6 rac.

O

2,3 g (5 mmol) sloučeniny z příkladu 15 se zahřívá ve směsi 50 ml 10% hydroxidu draselného a 25 ml 1,2-ethandiolu po dobu 6 hodin kvaru pod zpětným chladičem. Po ochlazení reakční směsi se přidá 50 ml methylalkoholu a okyselí se polokoncentrovanou kyselinou chlorovodíkovou na pH 4 až 5. Vytvořená sraženina se odsaje, suspenduje se v 35 ml methylalkoholu, okyselí se kyselinou chlorovodíkovou na pH 2 až 3, po přídavku 35 ml vody se ostře promíchá, znovu se odsaje, promyje se malým množstvím vody a při teplotě 100 °C se usuší.

Výtěžek: 1,6 g (84 % teorie) v názvu uvedené sloučeniny jako hydrochlorid teplota tání: > 300 °C ¹ H-NMR (CF₃CO₂D): δ = 9,22 (s, IH, H na C-2); 8,37 (d, IH, H na C-5); 7,39 (dd, IH, H na C-6); 6,05 (d, IH, H na C-5'); 5,89 (dd, IH, H na C-4'); 4,47 (m, IH); 4,38 (m, IH); 4,18 (m, IH); 4,05 (m, IH); H_a na C-779', H na C-2', cyklopropyl-CH; 3,99 (t, IH, H_b na C-9'); 3,67 (t, IH, H_b na C-7'); 3,00 (m, IH, H_a na C-3'); 2,92 (m, IH, H na C-6'); 2,55 (m, 2H, H na C-l' a H_b ,na C-3'); 1,55 (m, 2H, cyklopropyl-CH₂); 1,42 ppm (m, 2H, cyklopropyl-CH₂).

Příklad 17

Kyselina (l'SR, 2'SR, 6'RS)-l-cyklopropyl-7-(2'-ethoxykarbonylamino-8'-azabicyklo[4.3.0]non-4'-en-8'-yl)-5,6,8-trifluor-l,4-dihydro-4-oxo-3-chinolinkarboxylová

1,8 g (6 mmol) kyseliny l-cyklopropyl-5,6,7,8-tetrafluor-l,4-dihydro-4-oxo-3-chinolinkarboxylové, 0,7 g (6 mmol) diazabicyklooktanu a 1,5 g (7,2 mmol) sloučeniny z příkladu C se ve směsi 15 ml acetonitrilu a 7,5 ml dimethylformamidu zahřívá po dobu 3 hodin kvaru pod zpětným chladičem. Po ochlazení reakční směsi se přidá 20 ml acetonitrilu, 20 ml vody a 2,5 ml kyseliny octové, vytvořená sraženina se odsaje, suspenduje se ve 40 ml směsi acetonitrilu a vody (1:1), znovu se odsaje, promyje se vodou a suší se při teplotě 50 °C.

Výtěžek: 2,55 g (87 % teorie) teplota tání: 242 až 244 °C elementární analýza (C₂4H₂₄F₃N₃O₅) spočteno: C: 58,7 H: 4,9 N: 8,6 F: 11,6 zjištěno: C: 58,65 H: 5,2 N: 8,7 F: 11,35

-63CZ 288493 B6 ’Η-NMR (CDClj): δ = 8,66 (s, 1H); 5,84 (d, 1H); 5,75 (m, 1H); 4,15 (m, 1H); 3,82-4,05 (m,

4H); 3,77 (m, 1H); 3,56 (m, 1H); 2,72 (m, 1H); 2,62 (m, 1H); 1,96-2,10 (m,

Příklad 18

Kyselina (1'SR, 2'RS, 6'SR)-5-amino-l-cyklopropyl-7-(2'-ethoxykarbonylamino-8'-azabicyklo[4.3.0]non-4'-en-8'-yl)-6,8-difluor-l,4-dihydro-4-oxo-3-chinolinkarboxylová

2,5 g (2,5 mmol) sloučeniny z příkladu 17 se předloží do 50 ml dimethylsulfoxidu a po dobu 8 hodin se zavádí plynný amoniak za zahřívání na teplotu 140 °C. Po ochlazení se reakční směs vlije do 100 ml vody, okyselí se 10% kyselinou chlorovodíkovou na pH2 až 3, vytvořená sraženina se odsaje, promyje se vodou a usuší se při teplotě 50 °C.

Výtěžek: 1,9 g (78 % teorie) teplota tání: 225 až 229 °C .

’Η-NMR (dfi-DMSO): δ = 8,44 (s, 1H); 7,31 (d, 1H); 7,12 (br., 2H); 5,83 (d, 1H); 5,68 (m, 1H); 3,93-4,04 (m, 3H); 3,46-3,81 (m, 5H); 2.46-2,61 (m, 2H); 2,03 (m, 1H); 1,90 (m, 1H); 0,97-1,21 (m, 7H).

Příklad 19

Kyselina (l'SR, 2'SR, 6'RS)-5-amino-7-(2'-amino-8'-azabicyklo[4.3.0]non-4'-en-8'-yl)-lcyklopropyl-6,8-difluor-l,4-dihydro-4-oxo-3-chinolinkarboxylová roc.

1,2 g (2,6 mmol) sloučeniny z příkladu 18 se zahřívá ve směsi 20 ml 10% hydroxidu draselného a 10 ml 1,2-ethandiolu po dobu 15 hodin kvaru pod zpětným chladičem. Po ochlazení reakční směsi se k ní přidá 10 ml acetonitrilu, okyselí se pomocí 10% kyseliny chlorovodíkové na pH 3 až 4 a nechá se stát po dobu 4 hodin při teplotě 0 °C. Vytvořená sraženina se odsaje, promyje se malým množstvím vody a při teplotě 50 °C se usuší.

Výtěžek: 1,1 g (95 % teorie) ve formě hydrochloridu teplota tání: > 300 °C ’Η-NMR (d₆-DMSO): δ = 8,46 (s, 1H); 8,39 (br., 2H); 7,16 (br., 2H); 5,90 (d, 1H); 5,70 (m, 1H); 3,97 (m, 1H); 3,69-3,82 (m, 3H); 3,53 (m, 2H); 2,56-2,68 (m, 2H); 2,23 (m, 1H); 2,07 (m, 1H); 1,00-1,21 ppm (m, 7H).

-64CZ 288493 B6

Příklad 20

Ethylester kyseliny (l'SR, 2'RS, 6'SR)-l-cyklopropyl-7-(2'-ethoxykarbonylamino-8'-azabicyklo[4.3,0]non-4'-en-8'-yl)-6-fluor-l ,4-dihydro-4-oxo-l ,8-nafthyridin-3-karboxylové

COjCjHj

1,24 g (4 mmol) ethylesteru kyseliny 7-chlor-l-cyklopropyl-6-fluor-l,4-dihydro-4-oxo-l,8nafthyridon-3-karboxylové, 0,48 g (4 mmol) diazabicyklooktanu a 0,84 g (6 mmol) sloučeniny z příkladu C se rozpustí ve 20 ml acetonitrilu a míchá se po dobu 3 hodin při teplotě místnosti. Potom se vsázka vlije do vody, extrahuje se methylenchloridem, spojené extrakty se vysuší pomocí bezvodého síranu sodného a zahustí se. Surový produkt se čistí pomocí sloupcové chromatografie na 100 g silikagelu (63 až 200 pm) za použití směsi cyklohexanu a acetonu (1 : OVýtěžek: 0,5 g (26 % teorie)

Rf= 0,18 (cyklohexan/aceton 1:1) ‘H-NMR (CDC1₃): δ = 8,45 (s, 1H); 8,00 (d, J=13 Hz); 5,86 (d, 1H); 5,72 (m, 1H); 4,94 (br d,

1H); 4,38 (q, 2H); 3,86-4,25 (m, 5H); 3,33-3,70 (m, 3H); 2,50-2,84 (m,

Příklad 21

Kyselina (l'SR, 2'RS, 6'SR)-7-(2'-amino-8'-azabicyklo[4.3.0]non-4'-en-8'-yl)-l-cyklopropyl-6-fluor-l ,4-dihydro-4-oxo-l ,8-nafthyridin-3-karboxylová

V názvu uvedená sloučenina se získá analogicky jako je popsáno v příkladě 10 z 0,1 g (0,2 mmol) sloučeniny z příkladu 20.

Výtěžek: 0,08 g (95 % teorie) jako hydrochlorid teplota tání: > 300 °C ‘H-NMR (CF3CO2D): δ = 9,17 (s, 1H); 8,14 (d, 1H); 6,05 (dd, 1H); 5,89 (d, 1H); 4,46-4,78 (m, 3H); 3,55-4,15 (m, 3H); 2,82-3,04 (m, 2H); 2,42-2,64 (m, 2H); 1,58 (m, 2H); 1,30 ppm (m, 2H).

-65CZ 288493 B6

Příklad 22

Kyselina (1'SR, 2'RS, 6'SR)-l-cyklopropyl-6,8-difluor-l,4-dihydro-7-(2'-methylamino-8'azabicyklo[4.3.0]non-4'-en-8'-yl)-4-oxo-3-chinolinkarboxylová

0,84 g (3 mmol) kyseliny l-cyklopropyl-6,7,8-trifluor-l,4-dihydro-4-oxo-3-chinolinkarboxylové, 0,68 g (6 mmol) diazabicyklooktanu a 0,65 g (4,6 mmol) sloučeniny z příkladu D se zahřívá k varu pod zpětným chladičem ve směsi 10 ml acetonitrilu a 5 ml dimethylformamidu po dobu 21 hodin. Po ochlazení reakční směsi se přidá 20 ml acetonitrilu a 10 ml vody, okyselí se přídavkem 10% kyseliny chlorovodíkové na pH 3 až 4, vytvořená sraženina se odsaje, suspenduje se ve směsi acetonitrilu a vody, znovu se odsaje, promyje se malým množstvím vody a usuší se při teplotě 50 °C.

Výtěžek: 1,15 g (85 % teorie) ve formě hydrochloridu teplota tání: > 300 °C ’Η-NMR (CF₃CO₂D): δ = 9,24 (s, IH); 8,06 (d, IH); 6,04 (d, IH); 5,90 (m, IH); 4,47 (m, IH); 4,37 (m, IH); 4,21 (m, 2H); 3,94 (m, IH); 3,87 (m, IH); 3,06 (s, 3H); 2,98 (m, IH); 2,84 (m, IH); 2,57 (m, IH); 2,46 (m, IH); 1,58 (m, 2H); 1,41 ppm (m, 2H).

Příklad 23

Kyselina (1'SR, 2'RS, 6'SR)-8-chlor-l-cyklopropyl-6-fluor-l,4—dihydro-7-(2'-methylamino8'-azabicyklo[4.3.0]non-4'-en-8'-yl)-4-oxo-3-chinolinkarboxylová rac.

O

Analogicky jako je uvedeno v příkladě 22 se získá z 0,9 g (3 mmol) kyseliny 8-chlor-lcyklopropyl-6,7-difluor-l,4-dihydro-4-oxo-3-chiniolinkarboxylové, 0,34 g (3 mmol) diazabicyklooktanu a 0,61 g (3,6 mmol) sloučeniny z příkladu D sloučenina uvedená v názvu. Výtěžek: 1,3 g (92 % teorie) jako hydrochlorid teplota tání: > 300 °C ’Η-NMR (CF3CO2D): δ = 9,43 (s, IH); 8,15 (d, IH); 6,06 (d, IH); 5,92 (m, IH); 4,81 (m, IH); 4,51 (m, IH); 4,24 (m, IH); 4,14 (m, IH); 3,87-3,98 (m, 2H); 3,05 (s, 3H); 2,88-3,03 (m, 2H); 2,48-2,63 (m, 2H); 1,74 (m, IH); 1,47 (m, IH); 1,33 (m, IH); 1,12 ppm (m, IH).

-66CZ 288493 B6

Příklad 24

Kyselina (l'SR, 2'RS, 6'SR)-l-(2,4-difluorfenyl)-6-fluor-l,4-dihydro-7-(2'-methylamino-8'azabicyklo[4.3.0]non-4'-en-8'-yl)-4-oxo-3-chinolinkarboxylová

Analogicky jako je uvedeno v příkladu 22 se získá z 0,85 g (2,5 mmol) kyseliny 1-(2,4difluorfenyl)-6-fluor-l,4-dihydro-4-oxo-3-chinolinkarboxylové, 0,50 g (4,5 mmol) diazabicyklooktanu a 0,76 g (5 mmol) sloučeniny z příkladu D, sloučenina uvedená v názvu. Výtěžek: 0,6 g (47 % teorie) jako hydrochlorid teplota tání: > 300 °C ’Η-NMR (CF₃CO₂D): δ = 9,01 (s, 1H); 8,20 (d, 1H); 7,70 (m, 1H); 7,34 (m, 2H); 5,95 (d, 1H); 5,86 (m, 1H); 4,28 (m, 1H); 3,7-3,9 (m, 3H); 3,01 (s, 3H); 2,94 (m, 1H);

Příklad 25

Kyselina (l'RS, 2'RS, 6'SR)-l-cyklopropyl-6,8-difluor-l,4-dihydro-7-(2'-hydroxymethyl-8'azabicyklo[4.3.0]non-4'-en-8'-yl)-4-oxo-3-chinolinkarboxylová rac.

O

0,9 g (3 mmol) kyseliny l-cyklopropyl-6,7,8-trifluor-l,4-dihydro-4-oxo-3-chinolinkarboxylové, 0,35 g (3 mmol) diazabicyklooktanu a 0,7 g (4,5 mmol) sloučeniny z příkladu E se zahřívá k varu pod zpětným chladičem ve směsi 10 ml acetonitrilu a 5 ml dimethylformamidu po dobu 4 hodin. Po ochlazení reakční směsi se přidá 10 ml vody, okyselí se přídavkem 1,5 ml kyseliny octové, vytvořená sraženina se odsaje, suspenduje se ve 40 ml směsi acetonitrilu a vody (1 : 1), znovu se odsaje a usuší se při teplotě 50 °C.

Výtěžek: 0,95 g (76 % teorie) teplota tání: 244 až 247 °C ’Η-NMR (ds-DMSO): δ = 8,58 (s, 1H); 7,67 (d, 1H); 5,87 (d, 1H); 575 (m, 1H); 4,07 (m, 1H); 3,78 (m, 2H); 3,68 (s, 1H); 3,27-3,52 (m, 3H); 2,40 (m, 1H); 2,23 (m, 1H); 1,82-1,95 (m, 2H); 1,62 (m, 1H); 1,08-1,23 ppm (m, 4H).

-67CZ 288493 B6

Příklad 26

Kyselina (l'RS, 2'RS, 6'SR)-l-cyklopropyl-7-(2'-ethyloxykarbonylaminomethyl-8'-azabicyklo[4.3.0]non-4'-en-8'-yl)-6,8-difluor-l,4-dihydro-4-oxo-3-chinolinkarboxylová

C₂H₃O

O

rac.

0,6 g (2,1 mmol) kyseliny l-cyklopropyl-6,7,8-trifluor-l,4-dihydro-4-oxo-3-chinolinkarboxylové, 0,25 g (2,1 mmol) diazabicyklooktanu a 0,7 g (3,1 mmol) sloučeniny z příkladu F se zahřívá k varu pod zpětným chladičem ve směsi 8 ml acetonitrilu a 4 ml dimethylformamidu po dobu 3 hodin. Po ochlazení reakční směsi se přidá 10 ml acetonitrilu a 10 ml vody, okyselí se přídavkem 1 ml kyseliny octové, vytvořená sraženina se odsaje, suspenduje se ve 20 ml směsi acetonitrilu a vody (1 : 1), znovu se odsaje a usuší se při teplotě 50 °C.

Výtěžek: 0,8 g (79 % teorie) teplota tání: 220 až 222 °C ’Η-NMR (CDC1₃): δ = 8,70 (s, 1H, H na C-2); 7,77 (d, 1H, H na C-5); 5,86 (d, 1H, H na C-5'); 5,77 (m, 1H, H na C-4'); 4,81 (br., 1H, NH); 4,13 (m, 2H, ethoxy-CH₂); 3,96 (m, 1H, cyklopropyl-CH); 3,77 (H na CH₂-NH a H_a na C-9'); 3,60 (m, 1H, H_a na C-7'); 3,36 (m, 1H, H_b na C-9'); 3,14 (m, 1H, H_b na C-7'); 2,372,51 (m, 2H, H_a na C-3' a H na C-6'); 2,04 (m, 1H, H na C-2'); 1,94 (m, 1H, H_b na C-3'); 1,73 (m, 1H, H na C-Γ); 1,08-1,22 ppm (m, 7H, cyklopropyl-CH₂ a ethoxy-CH₃).

Příklad 27

Kyselina (l'RS, 2'RS, 6'SR)-7-(2'-aminomethyl-8'-azabicyklo[4.3.0]non-4'-en-8'-yl)-lcyklopropyl-6,8-difluor-l,4-dihydro-4-oxo-3-chinolinkarboxylová roc.

COjH

0,75 g (1,5 mmol) sloučeniny z příkladu 26 se zahřívá kvaru pod zpětným chladičem ve směsi 15 ml 10% hydroxidu draselného a 4 ml 1,2-ethandiolu po dobu 3 hodin. Po ochlazení reakční směsi se přidá 15 ml acetonitrilu, okyselí se přídavkem 10% kyseliny chlorovodíkové na pH2 až 3, vytvořená sraženina se odsaje, promyje se směsí acetonitrilu a vody (1 : 1) a usuší se při teplotě 50 °C.

Výtěžek: 0,6 g (90 % teorie) jako hydrochlorid teplota tání: 236 až 240 °C ’Η-NMR (CF₃CO₂D): δ = 9,24 (s, 1H); 8,06 (d, 1H); 6,01 (d, 1H); 5,90 (m, 1H); 4,47 (m, 1H); 4,18 (m, 2H); 4,06 (m, 1H); 3,88 (m, 1H); 3,58 (d, 1H); 3,28 (t, 1H); 2,73

-68CZ 288493 B6 (m, 2H); 2,50 (m, 1H); 2,18 (m, 1H); 2,00 (m, 1H); 1,56 (m, 2H); 1,42 ppm (m, 2H).

Příklad 28

Kyselina (l'RS, 2'SR, 6'RS)-l-cyklopropyl-6,8-difluor-l,4-dihydro-7-(2'-hydroxymethyl-8'azabicyklo[4.3.0]non-4'-en-8'-yl)-4-oxo-3-chinolinkarboxylová

Analogicky jako je popsáno v příkladě 9 se získá z 0,59 g (3 mmol) kyseliny 1-cyklopropyl-

6,7,8-trifluor-l,4-dihydro-4-oxo-3-chinolinkarboxylové a 0,35 g (4,5 mmol) sloučeniny z příkladu G sloučenina uvedená v názvu.

Výtěžek: 1,1 g (88 % teorie) teplota tání : 270 až 272 °C elementární analýza (C₂₂H₂₂F₂N₂C>4) spočteno: C: 63,5 H: 5,3 N: 6,7 F: 9,1 zjištěno: C: 63,85 H: 5,5 N: 6,7 F: 8,8 'H-NMR (d₆-DMSO): δ = 8,58 (s, 1H); 7,66 (d, 1H); 5,77 (m, 1H); 5,55 (d, 1H); 4,06 (m, 2H); 3,68 (m, 1H); 3,47 (m, 2H); 3,28-3,42 (m, 3H); 2,88 (m, 1H); 2,66 (m, 1H); 2,06 (m, 2H); 1783 (m, 1H); 1,08-1,24 ppm (m, 4H).

Příklad 29

Kyselina (l'RS, 2'SR, 6'RS)-l-cyklopropyl-7-(2'-ethyloxykarbonylaminomethyl-8'-azabicyklo[4.3.0]non-4'-en-8'-yl)-6,8-difluor-l,4-dihydro-4-oxo-3-chinolinkarboxylová

O

Analogicky jako je popsáno v příkladě 9 se získá z 0,63 g (2,23 mmol) kyseliny 1-cyklopropyl-

6,7,8-trifluor-l,4-dihydro-4-oxo-3-chinolinkarboxylové a 0,60 g (2,68 mmol) sloučeniny z příkladu H sloučenina uvedená v názvu.

Výtěžek: 0,7 g (65 % teorie) teplota tání: 226 až 229 °C 'H-NMR (CDCI3): δ = 8,71 (s, 1H); 7,76 (d, 1H); 5,79 (m, 1H); 5,54 (d, 1H); 4,91 (br, 1H); 4,12 (m, 3H); 3,96 (m, 1H); 3,79 (m, 1H); 3,56 (m, 1H); 3,47 (m, 1H); 3,18

-69CZ 288493 B6 (m, 2H); 2,91 (m, 1H); 2,65 (m, 1H); 2,20 (m, 2H); 1,91 (m, 1H); 1,081,33 ppm (m, 7H).

Příklad 30

Kyselina (l'RS, 2'SR, 6'RS)-7-(2'-aminomethyl-8'-azabicyklo[4.3.0]non-4'-en-8'-yl)-lcyklopropyl-6,8-difluor-l,4-dihydro-4-oxo-3-chinolinkarboxylová

Analogicky jako je popsáno v příkladě 10 se získá z 0,48 g (1,0 mmol) sloučeniny z příkladu 29 sloučenina uvedená v názvu.

Výtěžek: 0,39 g (65 % teorie) jako hydrochlorid teplota tání: 304 °C *H-NMR (CF₃CO₂D): δ = 9,20 (s, 1H); 8,02 (d, 1H); 5,91 (m, 1H); 5,68 (d, 1H); 4,43 (m, 2H); 4,12 (m, 1H); 3,94 (m, 1H); 3,87 (m, 1H); 3,28-3,42 (m, 2H); 3,14 (m, 1H); 2,87 (m, 1H); 2,67 (m, 1H); 2,46 (m, 1H); 2,12 (m, 1H); 1,56 (m, 2H); 1,38 ppm (m, 2H).

Příklad 31

Kyselina (1'SR, 2'RS, 3'RS, 6'SR)-l-cyklopropyl-7-(2'-ethyloxy-karbonylamino-3'-methyl8'-azabicyklo[4.3.0]non-4'-en-8'-yl)-6,8-difluor-l,4-dihydro-4-oxo-3-chinolinkarboxylová

O

Analogicky jako je popsáno v příkladě 9 se získá z 0,59 g (2,1 mmol) kyseliny 1-cyklopropyl-

6,7,8-trifluor-I,4-dihydro-4-oxo-3-chinolinkarboxylové a 0,60 g (2,6 mmol) sloučeniny z příkladu I sloučenina uvedená v názvu.

Výtěžek: 0,8 g (78 % teorie) teplota tání: 258 až 259 °C.

Příklad 32

Kyselina (1'SR, 2'RS, 3'RS, 6'SR)-7-(2'-amino-3'-methyl-8'-azabicyklo[4.3.0]non-4'-en-8'yl)-l-cyklopropyl-6,8-difluor-l,4-dihydro-4-oxo-3-chinolinkarboxylová

-70CZ 288493 B6

Sloučenina uvedená v názvu se získá analogicky jako je popsáno v příkladě 10 z 0,6 g (1,23 mmol) sloučeniny z příkladu 31.

Výtěžek: 0,55 g (99 % teorie) jako hydrochlorid teplota tání: > 300 °C ’Η-NMR (CF₃CO₂D): δ = 9,24 (s, 1H); 8,06 (d, 1H); 5,98 (d, 1H); 5,86 (m, 1H); 4,47 (m, 1H); 4,07-4,32 (m, 3H); 3,95 (m, 1H); 3,10 (m, 1H); 2,82 (m, 1H); 2,50 (m, 1H); 1,57 (m, 2H); 1,40 ppm (d, 3H).

Příklad 33

Kyselina (l'SR, 2'RS, 6'SR)-l-ethyl-7-(2'-ethyloxykarbonylamino-8'-azabicyklo[4.3.0]non4'-en-8'-yl)-6,8-difluor-l,4-dihydro-4-oxo-3-chinolinkarboxylová

V názvu uvedená sloučenina se získá analogicky jako je popsáno v příkladě 9 z 1,12 g (4,16 mmol) kyseliny l-ethyl-6,7,8-trifluor-l,4-dihydro-4-oxo-3-chinolinkarboxylové a 1,05 g (5,0 mmol) sloučeniny z příkladu C.

Výtěžek: 1,9 g (99 % teorie) teplota tání: 285 až 287 °C.

Příklad 34

Kyselina (l'SR, 2'RS, 6'SR)-7-(2'-amino-8'-azabicyklo[4.3.0]non-4'-en-8'-yl)-l-ethyl-6,8difluor-l,4-dihydro-4—oxo-3-chinolinkarboxylová rac.

-71 CZ 288493 B6

V názvu uvedená sloučenina se vyrobí analogicky jako je popsáno v příkladě 10 z 0,6 g (1,23 mmol) sloučeniny z příkladu 33.

Výtěžek: 1,44 g (97 % teorie) jako hydrochlorid teplota tání: > 300 °C ‘H-NMR (CF3CO2D): δ = 9,12 (s, 1H); 8,10 (d, 1H); 6,02 (d, 1H); 5,88 (m, 1H); 4,94 (m, 2H); 4,37 (m, 1H); 4,21 (m, 2H); 4,03 (m, 1H); 3,95 (m, 1H); 2,99 (m, 1H); 2,83 (m, 1H), 2,58 (m, 1H); 2,49 (m, 1H); 1,78 ppm (t, 3H).

Příklad 35

Kyselina (1'SR, 2'RS, 6'SR)-8-chlor-l-cyklopropyl-7-(2'-ethoxykarbonylamino-8'-azabicyklo[4.3.0]non-4'-en-8'-yl)-l-ethyl-l,4-dihydro-4-oxo-3-chinolinkarboxylová

1,06 g (3,75 mmol) kyseliny 8-chlor-l-cyklopropyl-7-fluor-4-oxo-3-chinolinkarboxylové, 0,84 g (7,5 mmol) DABCo a 0,95 g (4,5 mmol) sloučeniny z příkladu C se zahřívá ve 35 ml dimethylsulfoxidu po dobu 4 hodin na teplotu 100 °C. Rozpouštědlo se potom za vysokého vakua oddestiluje, získaný zbytek se rozmíchá s acetonitrilem, odsaje se a při teplotě 100 °C se usuší.

Výtěžek: 1,5 g (85% teorie) teplota tání: 260 až 261 °C.

Příklad 36

Kyselina (1'SR, 2'RS, 6'SR)-7-(2'-amino-8'-azabicyklo[4.3.0]non-4'-en-8'-yl)-l-ethyl-8chlor-l-cyklopropyl-l,4-dihydro-4-oxo-3-chinolinkarboxylová

V názvu uvedená sloučenina se vyrobí analogicky jako je popsáno v příkladě 16 z 1,5 g (3,2 mmol) sloučeniny z příkladu 35.

Výtěžek: 0,72 g (52 % teorie) jako hydrochlorid teplota tání: > 300 °C.

-72CZ 288493 B6

Příklad 37

Kyselina 6,8-difluor-l-[(lRS, 2SR)-2-fluorcyklopropyl]-l,4-dihydro-7-[(l'SR, 2'RS, 6'SR)2'-methylamino-8'-azabicyklo[4.3.0]non-4'-en-8'-yl]-4-oxo-3-chinolinkarboxylová a

kyselina 6,8-difluor-l-[(lSR, 2RS)-2-fluorcyklopropyl]-l,4-dihydro-7-[(l'SR, 2'RS, 6'SR)2'-methylamino-8'-azabicyklo[4.3.0]non-4'-en-8'-yl]-4-oxo-3-chinolinkarboxylová

151 mg (0,5 mmol) kyseliny 6,7,8-trifluor-l-[(lRS, 2SR)-2-fluorcyklopropyl]-l,4-dihydro-4oxo-3-chinolinkarboxylové, 63 mg (0,55 mmol) DABCO a 84 mg (0,55 mmol) sloučeniny z příkladu D se zahřívá ve směsi 2 ml acetonitrilu a 1 ml dimethylformamidu po dobu jedné hodiny k varu pod zpětným chladičem. Po ochlazení se suspenze odsaje, získaná sraženina se suspenduje ve 30 ml vody, znovu se odsaje a při teplotě 70 °C se usuší.

Výtěžek: 93 mg (43 % teorie) teplota tání: > 300 °C ’H-NMR(CF₃CO₂D): δ = 9,20 (2s, 1H); 8,08 (d, 1H); 6,04 (d, 1H); 5,90 (m, 1H); 5,14 (dm, 1H); 4,38 (m, 1H); 4,32 (m, 1H); 4,20 (m, 2H); 3,82-3,98 (m, 2H); 3,05 (s, 3H); 2,98 (m, 1H); 2,84 (m, 1H); 2,56 (m, 1H); 2,43 (m, 1H); 1,782,04 ppm (m, 2H).

Příklad 38

Kyselina 8-chlor-6-fluor-l-[(lRS, 2SR)-2-fluorcyklopropyl]-l,4-dihydro-7-[(l'SR, 2'RS, 6'SR)-2'-methylamino-8'-azabicyklo[4.3.0]non-4'-en-8'-yl]-4-oxo-3-chinolinkarboxylová a kyselina 8-chlor-6-fluor-l-[(lSR, 2RS)-2-fluorcyklopropyl]-l,4-dihydro-7-[(rSR, 2'RS,

6'SR)-2'-methylamino-8'-azabicyklo[4.3.0]non-4'-en-8'-yl]-4-oxo-3-chinolinkarboxylová

V názvu uvedené sloučeniny se získají analogicky jako je popsáno v příkladě 37 ze 159 mg (0,5 mmol) kyseliny 8-chlor-6,7-difluor-l-[(lRS, 2SR)-2-fluorcyklopropyl]-l,4-dihydro-4oxo-3-chinolinkarboxylové a 84 mg (0,55 mmol) sloučeniny z příkladu D.

Výtěžek: 130 mg (58 % teorie) teplota tání: 247 až 249 °C

-73CZ 288493 B6 ’Η-NMR (CF3CO2D): δ = 9,22 a 9,43 (d a s, 1H); 8,16 (d, 1H); 6,05 (d, 1H); 5,92 (m, 1H); 5,07 a 5,20 (2dm, 1H); 4,64 a 4,80 (2m, 1H); 4,41-4,54 (m, 1H); 4,18 a 4,26 (2m, 1H); 4,07 (m, 1H); 3,86-3,97 (m, 2H); 3,06 (s, 3H); 2,98 (m, 1H);

2,90 (m, 1H); 2,55 (m, 1H); 2,47 (m, 1H); 1,88 a 2,07 (2m, 1H); 1,43 a

1,72 ppm (2m, 1H).

Příklad 39

Kyselina 6,8-difluor-l-[(lRS, 2SR>-2-fluorcyklopropyl]-l,4-dihydro-7-[(rSR, 2'RS, 6'SR)2'-ethoxykarbonylamino-8'-azabicyklo[4.3.0]non-4'-en-8'-yl]-4-oxo-3-chinolinkarboxylová a kyselina 6,8-difluor-l-[(lSR, 2RS)-2-fluorcyklopropyl]-l,4-dihydro-7-[(l'SR, 2'RS, 6'SR)2'-ethoxykarbonylamino-8'-azabicyklo[4.3.0]non-4'-en-8'-yl]-4-oxo-3-chinolinkarboxylová

V názvu uvedené sloučeniny se získají analogicky jako je popsáno v příkladě 37 ze 301 mg (1 mmol) kyseliny 6,7,8-trifluor-l-[(lRS, 2SR)-2-fluorcyklopropyl]-l,4-dihydro-4-oxo-3chinolinkarboxylové a 231 mg (1,1 mmol) sloučeniny z příkladu C.

Výtěžek: 428 mg (89 % teorie) teplota tání: 282 až 283 °C ‘H-NMR (CF3CO2D): δ = 9,16 a 9,22 (2s, 1H); 8,04 (d, 1H); 5,91 (d, 1H); 5,85 (m, 1H); 5,13 (dm, 1H); 4,37 (m, 3H); 4,16 (m, 4H); 3,91 (m, 1H); 2,72-2,87 (m, 2H); 2,20 (m, 2H); 1,66-2,04 (m, 2H); 1,42 ppm (t, 3H).

Příklad 40

Kyselina (l'RS, 2'RS, 6'SR)-8-chlor-l-cyklopropyl-7-(2'-ethoxykarbonylaminomethyl-8'azabicyklo[4.3.0]non-4'-en-8'-yl)-6-fluor-l,4-dihydro-4-oxo-3-chinolinkarboxylová

CAO

COOH

V názvu uvedená sloučenina se vyrobí tak, že se nechá reagovat kyselina 8-chlor-lcyklopropyl-6,7-difluor-l ,4-dihydro-4-oxo-3-chinolinkarboxylová se sloučeninou z příkladu F analogicky jako je popsáno v příkladu 26.

Výtěžek: kvantitativní

-74CZ 288493 B6 ’Η-NMR (DMSO-d₆): δ = 8,81 (s, 1H, 2-H); 7,89 (d, 1H, 5-H) 7,19 (t, 1H, karbamát-NH);

5,71; 5,58 (2m, 2xlH, HC=CH); 4,38 (m, 1H, cyklopropyl-H); 3,99 (q, 2H, ethyl-CH₂); 3,453,40 (m, 3H); 3,12 (m, 1H); 3,00 (m, 2H); 2,30 (m, 2H); 2,12 (m, 1H); 1,96-1,87 (m, 2H); 1,201,11 (m, 5H, 2x cyklopropyl-H, ethyl-CH₃); 1,00-0,90 ppm (m, 2H, 2xcyklopropyl-H).

Příklad 41

Kyselina (l'RS, 2'RS, 6'SR)-7-(2'-aminomethyl-8'-azabicyklo[4.3.0]non-4'-en-8'-yl)-8chlor-l-cyklopropyl-6-fluor-l,4-dihydro-4-oxo-3-chinolinkarboxylová

V názvu uvedená sloučenina se vyrobí analogicky jako je popsáno v příkladě 27 ze sloučeniny z příkladu 40.

Výtěžek: 82 % teorie (jako hydrochlorid) 'H-NMR (DMSO-dé): δ = 8,82 (s, 1H, 2-H); 7,91 (d, 1H, 5-H); 5,88; 5,60 (2m, 2xlH, HC=CH); 4,39 (m, 1H, cyklopropyl-H); 3,45-3,35 (m, 3H); 3,18 (m, 1H); 2,80 (m, 2H); 2,46 (m, 1H); 2,31 (m, 1H); 2,19 (m, 1H); 2,06 (m, 2H); 1,19; 0,95 ppm (2m, 2x2H, 4 x cyklopropyl-H).

Příklad 42

Kyselina (l'RS, 2'RS, 6'SR)-l-cyklopropyl-7-(2'-ethoxykarbonylaminomethyl-8'-azabicyklo[4.3.0]non-4'-en-8'-yl)-6-fluor-l ,4-dihydro-4-oxo-3-chinolinkarboxylová

CAO

COOH

V názvu uvedená sloučenina se vyrobí tak, že se nechá reagovat kyselina l-cyklopropyl-6,7difluor-l,4-dihydro-4-oxo-3-chinolinkarboxylová se sloučeninou z příkladu F, analogicky jako je popsáno v příkladě 26.

Výtěžek: 95 % teorie ’Η-NMR (DMSO-d₆): δ = 8,61 (s, 1H, 2-H); 7,81 (d, 1H, 5-H); 7,49 (d, 1H, 8-H); 7,21 (t, 1H, karbamát-NH); 5,80; 5,63 (2m, 2 x 1H, HC=CH); 4,00 (q, 2H, ethylCH₂); 3,82-3,78 (m, 2H); 3,63 (m, 1H) 3,18-3,00 (m, 4H); 2,38 (m, 2H); 2,00 (m, 2H); 1,89 (m, 1H); 1,30 (m, 2H, 2 x cyklopropyl-H); 1,17 ppm (m, 5H, 2 x cyklopropyl-H, ethyl-CH₃).

-75CZ 288493 B6

Příklad 43

Kyselina (l'RS, 2'RS, 6'SR)-7-(2'-aminomethyl-8'-azabicyklo[4.3.0]non-4'-en-8'-yl)-lcyklopropyl-6-fluor-l,4-dihydro-4-oxo-3-chinolinkarboxylová

COOH x HCI

V názvu uvedená sloučenina se vyrobí analogicky jako je popsáno v příkladě 42 tak, že se nechá reagovat produkt z příkladu 27.

Výtěžek: 72 % teorie (jako hydrochlorid) ’Η-NMR (DMSO-d₆): δ = 8,64 (s, 1H, 2-H); 7,87 (d, 1H, 5-H); 7,51 (d, 1H, 8-H); 5,84; 5,68 (2m, 2 x 1H, HC=CH); 3,84-3,78 (m, 2H); 3,68 (m, 1H); 3,17 (m, 1H); 3,09 (m, 1H); 2,81 (m, 2H); 2,53 (m, 2H); 2,36 (m, 1H); 2,19 (m, 1H); 2,05 (m, 1H); 1,31; 1,17 ppm (2m, 2 x 2H, 4 x cyklopropyl-H).

Příklad 44

Kyselina (l'RS, 2'RS, 6'SR)-l-cyklopropyl-7-(2'-ethoxykarbonylaminomethyl-8'-azabicyklo[4.3.0]non-4'-en-8'-yl)-6,8-difluor-l,4-dihydro-4-oxo-3-chinolinkarboxylová

CjHsO

COOH

V názvu uvedená sloučenina se vyrobí tak, že se nechá reagovat kyselina l-cyklopropyl-6,7,8trifluor-l,4-dihydro-4-oxo-3-chinolinkarboxylová se sloučeninou z příkladu K, analogicky jako je popsáno v příkladě 26.

Výtěžek: 91 % teorie ’Η-NMR (CDC1₃): δ = 8,71 (s, 1H, 2-H); 7,80 (d, 2H, 5-H); 5,80; 5,67 (2m, 2 x 1H, HC=CH); 4,80 (t, 1H, karbamát-NH); 4,12 (q, 2H, ethyl-CH₂); 3,97 (m, 2H); 3,86 (m, 1H); 3,81 (m, 1H); 3,54 (m, 1H); 3,37 (m, 1H); 3,18 (m, 1H); 2,86 (m, 1H); 2,38-2,25 (m, 2H); 2,00-1,90 (m, 2H); 1,30-1,20 (m, 5H, 2 x cyklopropylPříklad 45

Kyselina (l'RS, 2'RS, 6'RS)-7-(2'-aminomethyl-8'-azabicyklo[4.3.0]non-4'-en-8'-yl)-lcyklopropyl-6,8-difluor-l,4-dihydro-4-oxo-3-chinolinkarboxylová

-76CZ 288493 B6

x HCI roc.

V názvu uvedená sloučenina se získá reakcí produktu z příkladu 44 postupem podle příkladu 27. Výtěžek: 84 % teorie (jako hydrochlorid) 'H-NMR (CF₃CO₂D): δ = 9,21 (s, 1H, 2-H); 8,04 (d, 1H, 5-H); 5,91; 5,80 (2m, 2 x 1H, HC=CH); 4,45 (m, 1H); 4,35 (m, 1H); 4,18 (m, 2H); 3,92 (m, 1H); 3,55 (m, 1H); 3,35 (m, 1H); 3,08 (m, 1H); 2,69-2,58 (m, 2H); 2,47 (m, 1H); 2,19 (m, 1H); 1,57; 1,40 ppm (2m, 2 x 2H, 4 x cyklopropyl-H).

Příklad 46

Kyselina (l'RS, 2'RS, 6'RS)-8-chlor-l-cyklopropyl-7-(2'-ethoxykarbonylaminomethyl-8'azabicyklo[4.3.0]non-4'-en-8'-yl)-6-fluor-l,4-dihydro-4-oxo-3-chinolinkarboxylová

roc.

V názvu uvedená sloučenina se získá tak, že se nechá reagovat kyselina 8-chlor-l-cyklopropyl6,7-difluor-l,4-dihydro-4-oxo-3-chinolinkarboxylová se sloučeninou z příkladu K, analogicky jako je popsáno v příkladě 26.

Výtěžek: kvantitativní teplota tání: > 300 °C.

Příklad 47

Kyselina (l'RS, 2'RS, 6'RS)-7-(2'-aminomethyl-8'-azabicyklo[4.3.0]non-4'-en-8'-yl)-8chlor-l-cyklopropyl-6-fluor-l,4-dihydro-4-oxo-3-chinolinkarboxylová

COOH x HCI

-77CZ 288493 B6

V názvu uvedená sloučenina se vyrobí reakcí produktu z příkladu 46, analogicky jako je uvedeno v příkladě 27.

Výtěžek: 58 % teorie (jako hydrochlorid) teplota tání: >300 °C.

Příklad 48

Kyselina (l'RS, 2'RS, 6'RS)-7-(2'-ethyloxykarbonylaminomethyl-8'-azabicyklo[4.3.0]non-4'en-8'-yl)-l-cyklopropyl-6-fluor-l,4-dihydro-4-oxo-3-chinolinkarboxylová

V názvu uvedená sloučenina se získá tak, že se nechá reagovat kyselina l-cyklopropyl-6,7difluor-l,4-dihydro-4-oxo-3-chinolinkarboxylová se sloučeninou z příkladu K, analogicky jako je popsáno v příkladě 26.

Výtěžek: 75 % teorie teplota tání: > 300 °C.

Příklad 49

Kyselina (l'RS, 2'RS, 6'RS)-7-(2'-aminomethyl-8'-azabicyklo[4.3.0]non-4'-en-8'-yl)-lcyklopropyl-6-fluor-l,4-dihydro-4-oxo-3-chinolinkarboxylová

COOH

V názvu uvedená sloučenina se vyrobí reakcí produktu z příkladu 48, analogicky jako je uvedeno v příkladě 27.

Výtěžek: 77 % teorie (jako hydrochlorid) teplota tání: > 300 °C.

Příklad 50

Kyselina (l'RS, 2'RS, 6'RS)-10-(2'-ethyloxykarbonylaminomethyl-8'-azabicyklo[4.3.0]non4'-en-8'-yl)-9-fluor-2,3-dihydro-3-methyl-7-oxo-7H-pyrido[ 1,2,3-de] [ 1,4]benzoxazin-6karboxylová

-78CZ 288493 B6

rac.

V názvu uvedená sloučenina se vyrobí tak, že se nechá reagovat kyselina 9,10-difluor-2,3dihydro-3-methyl-7-oxo-7H-pyrido[ 1,2,3-de] [ 1,4]benzoxazin-6-karboxylová se sloučeninou z příkladu K, analogicky jako je uvedeno v příkladě 13.

Výtěžek: 80 % teorie teplota tání: 190 °C.

Příklad 51

Kyselina (l'RS, 2'RS, 6'RS)-10-(2'-aminomethyl-8'-azabicyklo[4.3.0]non-4'-en-8'-yl)-9fluor-2,3-dihydro-3-methyl-7-oxo-7H-pyrido[ 1,2,3-de] [ 1,4]benzoxazin-6-karboxylová

rac.

V názvu uvedená sloučenina se vyrobí z produktu z příkladu 50 analogicky jako je popsáno v příkladě 14.

Výtěžek: 95 % teorie (jako hydrochlorid) teplota tání: > 300 °C.

Příklad 52

Ethyl-( 1 'RS, 2'RS, 6'RS)-l-cyklopropyl-7-(2'-ethyloxykarbonylaminomethyl-8'-azabicyklo[4.3,0]non-4'-en-8'-yl)-6-fluor-l ,4-dihydro-4-oxo-l ,8-nafthyridin-3-karboxylát

C₂H₉O

COOEt

Směs 828 mg (2,6 mmol) ethyl-7-chlor-l-cyklopropyl-6-fluor-l,4-dihydro-4-oxo-l,8nafthyridin-3-karboxylátu, 900 mg (4 mmol) produktu z příkladu K a 20 ml acetonitrilu se míchá po dobu tří dnů při teplotě místnosti. Potom se nerozpustné součásti odsají a roztok se ve

-79CZ 288493 B6 vakuu zahustí. Surový produkt se čistí chromatografícky (pohyblivá fáze: dichlormethan/methylalkohol/koncentrovaný amoniak 15:4: 0,5).

Výtěžek: 700 mg (56 % teorie) ’Η-NMR (DMSO-ds): δ = 8,36 (s, IH, 2-H); 7,81 (d, IH, 5-H); 7,21 (t, IH karbamát-NH); 5,73; 5,67 (2m, 2 x IH, HC=CH); 4,20; 3,99 (2q, 2 x 2H, 2 x ethyl-CH₂); 3,86 (m, IH); 3,78 (m, IH); 3,56 (m, 2H); 3,13-3,01 (m, 2H); 2,89 (m, IH); 2,35 (m, IH); 2,18 (m, 2H); 1,88 (m, 2H); 1,26; 1,19 (2t, 2 x 3H, 2 x ethyl-CH₃); 1,02; 0,88 ppm (2 x 2H, 4 x cyklopropyl-H).

Příklad 53

Kyselina (TRS, 2'RS, 6'RS)-7-(2'-aminomethyl-8'-azabicyklo[4.3.0]non-4'-en-8'-yl)-lcyklopropyl-6-fluor-l ,4-dihydro-4-oxo-l ,8-nafthyridin-3-karboxylová

COOH x HCl

0,70 g produktu z příkladu 52 se míchá v 7 ml 1,2-ethandiolu a 10 ml 10% hydroxidu draselného po dobu 4 hodin při teplotě 130 °C. Po ochlazení se reakční směs zředí acetonitrilem a okyselí se zředěnou kyselinou chlorovodíkovou na pH 2. Potom se směs zahustí ve vakuu na objem asi 10 ml a produkt se vysráží přídavkem acetonu. Získané krystaly se suší ve vakuové sušárně při teplotě 50 °C.

Výtěžek: 0,30 g (47 % teorie) jako hydrochlorid teplota tání: > 300 °C.

Příklad 54

Kyselina 6,8-difluor-l-[(lRS, 2SR>-2-fluorcyklopropyl]-l,4-dihydro-7-[(l'RS, 2'RS, 6'RS)2'-(3-nitrobenzylidenaminomethyl-8'-azabicyklo[4.3.0]non-4'-en-8'-yl]-4-oxo-3-chinolinkarboxylová (A) a hydrochlorid kyseliny 7-[(l'RS, 2'RS, 6'RS)-2'-aminomethyl-8'-azabicyklo[4.3.0]non-4'-en8'-yl]-6,8-difluor-l-[(lRS, 2SR)-2-fluorcyklopropyl]-l,4-dihydro-4-oxo-3-chinolinkarboxylové (B)

A

COOH x HCl

-80CZ 288493 B6

A. 380 mg (1 mmol) (1RS, 2RS, 6RS)-2-aminomethyl-8-azabicyklo[4.3.0]non-4-en-bis- trifluoracetátu (produkt z příkladu L) se v 1 ml acetonitrilu smísí se 112 mg (1 mmol) 1,4— diazabicyklo[2.2.2]oktanu (DABCO) a s roztokem 155 mg 3-nitrobenzaldehydu v 1 ml acetonitrilu. Tato směs se míchá po dobu jedné hodiny při teplotě místnosti, potom se zředí 1 ml dimethylformamidu, smísí se s 244 mg (2 mmol) DABCO a 270 mg (0,9 mmol) kyseliny 6,7,8-trifluor-l-[( 1RS, 2SR)-2-fluorcyklopropyl]-l ,4-dihydro-4-oxo-3chinolinkarboxylové a reakční směs se zahřívá po dobu jedné hodiny k varu pod zpětným chladičem. Potom se zahustí, získaný zbytek se rozmíchá s vodou, odsaje se a usuší se při teplotě 80 °C za vysokého vakua.

Výtěžek: 480 mg

Rf = 0,5 (silikagel; dichlormethan/methylalkohol/17% amoniak 30:8: 1).

B. 450 mg produktu ze stupně A se rozpustí v asi 30 ml dichlormethanu a tento roztok se smísí se 3 ml 3N kyseliny chlorovodíkové. Reakční směs se míchá po dobu 30 minut při teplotě místnosti, načež se smísí s asi 30 ml vody. Vodná fáze se oddělí, promyje se dichlormethanem a lyofilizuje se.

Výtěžek: 170 mg

Rf = 0,06 (silikagel; dichlormethan/methylalkohol/17% amoniak 30:8: 1).

‘H-NMR (CFjCOOD): δ = 5,07 m a 5,2 ppm m (1H, CH-F).

Příklad 55

Kyselina (l'RS, 2'RS, 6'RS)-l-cyklopropyl-6,8-difluoro-l,4-dihydro-7-(2'-methylamino-8'azabicyklo[4.3.0]non-4'-en-8'-yl)-4-oxo-3-chinolinkarboxylová

rac.

V názvu uvedená sloučenina se vyrobí reakcí kyseliny l-cyklopropyl-6,7,8-trifluor-l,4dihydro-4-oxo-3-chinolinkarboxylové se sloučeninou z příkladu N, analogicky jako je uvedeno v příkladě 22.

Výtěžek: 61 % teorie (jako hydrochlorid) teplota tání: > 300 °C.

Příklad 56

Kyselina (1'SR, 2'RS, 6'RS)-l-cyklopropyl-6-fluoro-l,4-dihydro-7-(2'-methylamino-8'azabicyklo[4.3.0]non-4'-en-8'-yl)-4-oxo-3-chinolinkarboxylová

-81 CZ 288493 B6

COOH

x HQ rac.

V názvu uvedená sloučenina se vyrobí reakcí kyseliny l-cyklopropyl-6,7-difluor-l,4-dihydro4-oxo-3-chinolinkarboxylové se sloučeninou z příkladu N, analogicky jako je uvedeno v příkladě 22.

Výtěžek: 60 % teorie (hydrochlorid) teplota tání: > 300 °C.

Příklad 57

Kyselina (1'SR, 2'RS, 6'RS)-8-chlor-l-cyklopropyl-6-fluoro-l,4-dihydro-7-(2'-methylamino-8'-azabicyklo[4.3.0]non-4'-en-8'-yl)-4-oxo-3-chinolinkarboxylová

rac.

V názvu uvedená sloučenina se vyrobí reakcí kyseliny 8-chlor-l-cyklopropyl-6,7-difluor-l,4dihydro-4-oxo-3-chinolinkarboxylové se sloučeninou z příkladu N, analogicky jako je uvedeno v příkladě 22.

Výtěžek: 70 % teorie (hydrochlorid) teplota tání: > 300 °C.

Příklad 58

Kyselina (1'SR, 2'SR, 6'RS)-l-cyklopropyl-6,8-difluoro-l,4-dihydro-7-(2'-methylamino-8'azabicyklo[4.3.0]non-4'-en-8'-yl)M-oxo-3-chinolinkarboxylová

rac.

V názvu uvedená sloučenina se vyrobí reakcí kyseliny l-cyklopropyl-6,7,8-trifluor-l,4dihydro-4-oxo-3-chinolinkarboxylové se sloučeninou z příkladu O, analogicky jako je uvedeno v příkladě 22.

-82CZ 288493 B6

Výtěžek: 35 % teorie (jako hydrochlorid) teplota tání: > 300 °C.

Příklad 59

Kyselina (1'SR, 2'SR, 6'RS)-8-chlor-l-cyklopropyl-6-fluoro-l,4-dihydro-7-(2'-methylamino-8'-azabicyklo[4.3.0]non-4'-en-8'-yl)-4-oxo-3-chinolinkarboxylová

x HO rac.

V názvu uvedená sloučenina se vyrobí reakcí kyseliny 8-chlor-l-cyklopropyl-6,7-difluor-l,4dihydro-4-oxo-3-chinolinkarboxylové se sloučeninou z příkladu O, analogicky jako je uvedeno v příkladě 22.

Výtěžek: 78 % teorie (hydrochlorid) teplota tání: > 300 °C.

Příklad 60

Kyselina (1'SR, 2'SR, 6'RS)-l-cyklopropyl-6-fluoro-l,4-dihydro-7-(2'-niethylamino-8'azabicyklo[4.3.0]non-4'-en-8'-yl)-4-oxo-3-chinolinkarboxylová

H3C„ 3 NH ! H			0 Λ	.COOH
o		>'		1	x ho
H			Δ

rac.

V názvu uvedená sloučenina se vyrobí reakcí kyseliny l-cyklopropyl-6,7-difluor-l,4~dihydro4—oxo-3-chinolinkarboxylové se sloučeninou z příkladu O, analogicky jako je uvedeno v příkladě 22.

Výtěžek: 66 % teorie (hydrochlorid) teplota tání: > 300 °C.

Příklad 61

Ethyl-(rSR, 2'SR, 6'RS)-l-cyklopropyl-6-fluor-l,4-dihydro-7-(2'-methylamino-8'-azabicyklo[4.3.0]non-4'-en-8'-yl)-4-oxo-l ,8-nafthyridin-3-karboxylát

-83CZ 288493 B6

V názvu uvedená sloučenina se vyrobí reakcí ethyl-7-chlor-l-cyklopropyl-6-fluor-l,4— dihydro-4-oxo-l,8-nafthyridin-3-karboxylátu se sloučeninou z příkladu O, analogicky jako je uvedeno v příkladě 52. Zpracováním s malým množstvím zředěné kyseliny chlorovodíkové se získá hydrochlorid.

Výtěžek: 91 % teorie

Rf = 0,64 (methylalkohol/dichlormethan/koncentrovaný amoniak 15:4: 0,5).

Příklad 62

Kyselina (1'SR, 2'SR, 6'RS)-l-cyklopropyl-6-fluor-l,4-dihydro-7-(2'-methylamino-8'-azabicyklo[4.3,0]non-4'-en-8'-yl)-4-oxo-l ,8-nafthyridin-3-karboxylová

x HO

V názvu uvedená sloučenina se získá reakcí produktu z příkladu 61, analogicky jako je popsáno v příkladě 27.

Výtěžek: 89 % teorie (hydrochlorid) teplota tání: > 300 °C

Rf = 0,32 (methylalkohol/dichlormethan/koncentrovaný amoniak 15:5: 0,5).

Claims (11)

1. PATENTOVÉ NÁROKY

   1. Deriváty 7-isoindolinylchinolonu a 7-isoindolinylnafthyridonu obecného vzorce I ve kterém (I),

   -84CZ 288493 B6

   R¹ ίο R²

   R³

   R⁴

   R⁵

   45 R⁶ značí popřípadě jedním až třemi atomy fluoru substituovanou alkylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy, alkenylovou skupinu se 2 až 4 uhlíkovými atomy, popřípadě jedním až dvěma atomy fluoru substituovanou cykloalkylovou skupinu se 3 až 6 uhlíkovými atomy, 2-hydroxyethylovou skupinu, methoxyskupinu, aminoskupinu, methylaminoskupinu, ethylaminoskupinu, dimethylaminoskupinu, popřípadě jedním nebo dvěma atomy fluoru substituovanou fenylovou skupinu, 3-oxethanylovou skupinu nebo bicyklo[l.l.l]pentylovou skupinu, značí vodíkový atom nebo může společně se substituentem R¹ tvořit můstek struktury

   R'-> CH - S <-R² nebo R¹-» N = C - S <-R²

   I I ch₃ ch₃ přičemž šipky označují pozici navázání, tak, že vznikne čtyřčlenný nebo pětičlenný kruh, značí hydroxyskupinu nebo skupinu O-R¹¹, přičemž

   R¹¹ značí alkylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy, nebo může společně se substituentem R² tvořit můstek struktury

   O

   II

   R²->CH₂-C-NH<-R³ nebo R²-»S-CH<-R^J

   CN přičemž šipky označují pozici navázání, tak, že vznikne pětičlenný nebo šestičlenný kruh, značí vodíkový atom, aminoskupinu, alkylaminoskupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy, dialkylaminoskupinu s 1 až 3 uhlíkovými atomy v každé alkylové skupině, hydroxyskupinu, alkoxyskupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy, merkaptoskupinu, alkylthioskupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy, atom halogenu, methylovou skupinu, ethylovou skupinu nebo vinylovou skupinu, značí vodíkový atom, atom halogenu nebo methylovou skupinu, značí vodíkový atom, alkoxykarbonylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy, hydroxymethylovou skupinu,

   R¹²R // skupinu -N nebo -CHr-N \\

   R¹³R přičemž

   -85CZ 288493 B6

   R¹² značí vodíkový atom, popřípadě hydroxyskupinou substituovanou alkylovou skupinu s 1 až 3 uhlíkovými atomy, alkoxykarbonylovou skupinu s 1 až

   4 uhlíkovými atomy v alkylové části nebo acylovou skupinu s 1 až 3 uhlíkovými atomy a

   R¹³ značí methylovou skupinu nebo vodíkový atom,

   R⁷, R⁸, R⁹ a R¹⁰ značí vodíkový atom nebo methylovou skupinu, nebo

   R⁹ a R¹⁰ značí vodíkový atom nebo methylovou skupinu a R⁷ může společně s R⁸ tvořit můstek struktuiy -O-, -CHr- nebo -CHr-CHr- a

   A značí dusíkový atom nebo skupinu C-R¹⁴, přičemž

   R¹⁴ značí vodíkový atom, atom halogenu, popřípadě jedním až třemi atomy fluoru substituovanou methylovou skupinu, ethinylovou skupinu, vinylovou skupinu, hydroxyskupinu nebo methoxyskupinu, nebo také může společně se substituentem R¹ tvořit můstek struktury

   R¹⁴-» o-ch2-*ch <-r' , R¹⁴-> CH2-CH₂-*CH <-R’,

   I I ch₃ ch₃

   R¹⁴^· CH2-*CH <-R', R¹⁴-» S-CHr-CHz <-R' nebo

   I ch₃

   R¹⁴-> CH2-*CH <-R'

   I ch₃ přičemž šipky označují pozici navázání, tak, že vznikne pětičlenný nebo šestičlenný kruh, nebo také může tvořit společně se substituenty R¹ a R² můstek struktury

   R¹⁴-> N(CH₃)-CH₂-OCH-S <-R² nebo

   R¹⁴-» O-CH₂-C=CH-S <-R².

   přičemž šipky označují pozici navázání, tak, že vzniknou dva pětičlenné nebo šestičlenné kruhy, a jejich tautomery, jakož i jejich farmaceuticky použitelné hydráty a adiční soli s kyselinami a soli odpovídajících karboxylových kyselin.

   -86CZ 288493 B6
2. 2. Deriváty 7-isoindolinylchinolonu a 7-isoindolinylnafthyridonu podle nároku 1 obecného vzorce I, ve kterém

   R¹ značí cyklopropylovou skupinu, 2-fluorcyklopropylovou skupinu, ethylovou skupinu, 2-fluorethylovou skupinu, popřípadě jedním, dvěma nebo třemi atomy fluoru substituovanou terc.-butylovou skupinu nebo popřípadě jedním nebo dvěma atomy fluoru substituovanou fenylovou skupinu, 3-oxetanylovou skupinu, nebo bicyklo[1.1.1 jpentylovou skupinu,

   R² značí vodíkový atom, nebo společně se substituentem R¹ může tvořit můstek struktury

   R CH - S <- R² nebo R'-+ N = C - S <- R²

   I I ch₃ ch₃ přičemž šipky označují pozici navázání,

   R³ značí hydroxyskupinu nebo skupinu OR¹¹, přičemž

   R¹¹ značí alkylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy, nebo R³ může společně s R² tvořit můstek struktury

   O

   II

   R²^CH₂-C-NH<-R³ nebo R²-»S-CH«-R³

   CN přičemž šipky označují pozici navázání,

   R⁴ značí vodíkový atom, atom fluoru nebo chloru, aminoskupinu, hydroxyskupinu, methylovou skupinu nebo vinylovou skupinu,

   R⁵ značí vodíkový atom, atom fluoru, chloru nebo bromu nebo methylovou skupinu,

   R⁶ značí aminoskupinu, methylaminoskupinu, ethoxykarbonylaminoskupinu, aminomethylovou skupinu, ethoxykarbonylaminomethylovou skupinu, hydroxymethylovou skupinu, ethoxykarbonylovou skupinu nebo vodíkový atom,

   R⁷, R⁸, R⁹aR¹⁰ značí vodíkový atom nebo methylovou skupinu, nebo

   R⁹ a R¹⁰ značí vodíkový atom nebo methylovou skupinu a R⁷ může tvořit společně s R⁸ můstek struktury -O-, -CH₂- nebo -CHr-CHr- a

   A značí dusíkový atom nebo skupinu C-R¹⁴, přičemž

   -87CZ 288493 B6

   R¹⁴ značí vodíkový atom, atom fluoru, chloru nebo bromu, popřípadě jedním až třemi atomy fluoru substituovanou methylovou skupinu, ethinylovou skupinu, vinylovou skupinu nebo methoxyskupinu, nebo také může tvořit společně se substituentem R¹ můstek struktury

   R^I4->O-CH2-*CH <-R‘, R¹⁴-h>CH2-CH₂-*CH <—R¹,

   I I ch₃ ch₃

   R¹⁴->CH2-*CH <-R‘, R¹⁴->S-CH₂-CH₂ <-R* nebo

   I ch₃

   R¹⁴^ CH₂-*CH <-R'

   I ch₃ nebo také může tvořit společně se substituenty R¹ a R² můstek struktury

   R¹⁴-> N(CH₃)-CH₂-C=CH-S <-R² nebo

   Á'

   R¹⁴-» O-CH2-C=CH-S <-r² .

   Á· přičemž šipky označují pozici navázání.
3. 3. Deriváty 7-isoindolinylchinolonu a 7-isoindolinylnafthyridonu podle nároku 1 obecného vzorce I, ve kterém

   R¹ značí cyklopropylovou skupinu, cis-2-fluorcyklopropylovou skupinu, ethylovou skupinu, terc.-butylovou skupinu nebo 2,4-difluorfenylovou skupinu,

   R² značí vodíkový atom,

   R³ značí hydroxyskupinu nebo ethoxyskupinu,

   R⁴ značí vodíkový atom, atom fluoru nebo aminoskupinu,

   R⁵ značí vodíkový atom nebo atom fluoru,

   R⁶ značí aminoskupinu, methylaminoskupinu, ethoxykarbonylaminoskupinu, aminomethylovou skupinu, ethoxykarbonylaminomethylovou skupinu, hydroxymethylovou skupinu, ethoxykarbonylovou skupinu nebo vodíkový atom,

   R⁷, R⁸, R’aR¹⁰ značí vodíkový atom nebo methylovou skupinu, a

   A značí dusíkový atom nebo skupinu C-R¹⁴,

   -88CZ 288493 B6 přičemž

   R¹⁴ značí vodíkový atom, atom fluoru nebo chloru, nebo také může tvořit společně se substituentem R¹ můstek struktury

   R¹⁴—>O-CH₂-*CH <—R¹,

   I ch₃ přičemž šipky označují pozici navázání.
4. 4. Deriváty 7-isoindolinylchinolonu a 7-isoindolinylnafthyridonu obecného vzorce I podle nároků 1 až 3, kterými jsou soli karboxylových kyselin s alkalickými kovy, kovy alkalických zemin, stříbrem a guanidinem.
5. 5. Způsob výroby derivátů 7-isoindolinylchinolonu a 7-isoindolinylnafthyridonu obecného vzorceI podle nároků laž4, vyznačující se tím, že se nechá reagovat sloučenina obecného vzorce II ve kterém mají R¹, R², R³, R⁴, R⁵ a A výše uvedený význam a

   X značí atom halogenu, obzvláště fluoru nebo chloru, se sloučeninami obecného vzorce III ve kterém mají R⁶, R⁷, R⁸, R⁹ a R¹⁰ výše uvedený význam, popřípadě za přítomnosti činidel vázajících kyseliny, a popřípadě přítomné ochranné skupiny R¹² ve významu alkoxykarbonylové skupiny se odštěpí alkalickou nebo kyselou hydrolýzou a získané sloučeniny se popřípadě převedou na svoje soli s alkalickými kovy, kovy alkalických zemin, stříbra nebo guanidinu.

   -89CZ 288493 B6
6. 6. Isoindoly obecného vzorce ΠΙ (III), ve kterém

   R⁶ značí vodíkový atom, alkoxykarbonylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy, hydroxymethylovou skupinu, skupinu -N(R^I2R¹³) nebo skupinu -CH2-N(R¹²R¹³), přičemž

   R¹² značí vodíkový atom, alkylovou skupinu s 1 až 3 uhlíkovými atomy, popřípadě substituovanou hydroxyskupinou, alkyloxykarbonylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy v alkylu nebo acylovou skupinu s 1 až 3 uhlíkovými atomy a

   R¹³ značí vodíkový atom nebo methylovou skupinu a

   R⁷, R⁸, R⁹ a R^{10 *} značí vodíkový atom nebo methylovou skupinu, nebo

   R⁹ a R¹⁰ značí vodíkový atom nebo methylovou skupinu a R⁷ může společně s R⁸ tvořit můstek struktury -0-, -CH₂- nebo -CH2-CH2jako meziprodukty pro výrobu derivátů podle nároku 1.
7. 7. Isoindoly podle nároku 6, vybrané ze skupiny zahrnující
8. 8-azabicyklo[4.3,0]non-2-en ethylester kyseliny 8-azabicyklo[4.3.0]non-4-en-2-karboxylové

   2-hydroxymethyl-8-azabicyklo[4.3.0]non-4-en

   2-amino-8-azabicyklo[4.3.0]non-4-en

   2-ethyloxykarbonylamino-8-azabicyklo[4.3.0]non-4-en

   2-terc.-butyloxykarbonylamino-8-azabicyklo[4.3.0]non-4-en

   2-benzyloxykarbonylamino-8-azabicyklo[4.3.0]non-4-en

   2-allyloxykarbonylamino-8-azabicyklo[4.3.0]non-4-en

   2-aminomethyl-8-azabicyklo[4.3.0]non-4-en

   2-ethoxykarbonylaminomethyl-8-azabicyklo[4.3.0]non-4-en

   2-terc.-butyloxykarbonylaminomethyl-8-azabicyklo[4.3.0]non-4-en

   2-methylamino-8-azabicyklo[4.3.0]non-4-en

   2-ethylamino-8-azabicyklo[4.3.0]non-4-en

   2-cyklopropylamino-8-azabicyklo[4.3.0]non-4-en

   2-dimethylamino-8-azabicyklo[4.3.0]non-4-en

   2-[(2-hydroxyethyl)-amino]-8-azabicyklo[4.3.0]non-4-en

   2-amino-l-methyl-8-azabicyklo[4.3.0]non-4-en

   -90CZ 288493 B6

   2-amino-2-methyl-8-azabicyklo[4.3.0]non-4-en

   2-amino-3-methyl-8-azabicyklo[4.3.0]non-4-en

   2-ethyloxykarbonylamino-3-methyl-8-azabicyklo[4.3.0]non-4-en

   2-terc.-butyloxykarbonylamino-3-methyl-8-azabicyklo[4.3.0]non-4-en

   2-benzyloxykarbonylamino-3-methyl-8-azabicyklo[4.3.0]non-4-en 2-allyloxykarbonylaminomethyl-3-methyl-8-azabicyklo[4.3.0]non-4-en 2-amino-4-methyl-8-azabicyklo[4.3.0]non-4-en 2-amino-5-methyl-8-azabicyklo[4.3.0]non-4-en 2-amino-6-methyl-8-azabicyklo[4.3.0]non-4-en

   2-amino-7-methyl-8-azabicyklo[4.3.0]non-4-en

   2-amino-9-methyl-8-azabicyklo[4.3.0]non-4-en

   6-amino-l 0-oxa-3-azatricyklo[5.2.1.0^1,5]dec-8-en

   6-ethoxykarbonylamino-10-oxa-3-azatricyklo[5.2.1.0*’⁵]dec-8-en 6-terc.-butoxykarbonylamino-10-oxa-3-azatricyklo[5.2.1.0¹’⁵]dec-8-en 6-aminomethyl-10-oxa-3-azatricyklo[5.2.1.0* ^,5]dec-8-en 6-ethoxykarbonylaminomethyl-10-oxa-3-azatricyklo[5.2.1.0^1,5]dec-8-en 6-terc.-butoxykarbonylaminomethyl-l 0-oxa-3-azatricyklo[5.2.1,0^1,5]dec-8-en 6-amino-3-azatricyklo[5.2.1.0^1,5]dec-8-en a

   6-amino-3-azatricyklo[5.2.1.0*’⁵]undec-8-en, jakož i jejich racemáty a enantiomemě nebo diastereomemě čisté sloučeniny jako meziprodukty pro výrobu derivátů podle nároku 1.

   8. Deriváty 7-isoindolinylchinolonu a 7-isoindolinylnafthyridonu obecného vzorce I podle nároků 1 až 4 pro potírání nemocí.
9. 9. Deriváty 7-isoindolinylchinolonu a 7-isoindolinylnafthyridonu obecného vzorce I podle nároků 1 až 4 pro potírání bakteriálních infekcí.
10. 10. Léčiva, vyznačující se tím, že jako účinnou látku obsahující deriváty 7isoindolinylchinolonu a 7-isoindolinylnafthyridonu obecného vzorce I podle nároků 1 až 4.
11. 11. Antibakteriální prostředky, vyznačující se tím, že jako účinnou látku obsahují deriváty 7-isoindolinylchinolonu a 7-isoindolinylnafthyridonu obecného vzorce I podle nároků 1 až 4.