PL177140B1

PL177140B1 - Izoindole i sposób wytwarzania izoindoli

Info

Publication number: PL177140B1
Application number: PL93320206A
Authority: PL
Inventors: Thomas Philipps; Stephan Bartel; Andreas Krebs; Uwe Petersen; Thomas Schenke; Klaus-Dieter Bremm; Rainer Endermann; Karl G. Metzger; Burkhard Mielke
Original assignee: Bayer Ag
Priority date: 1992-09-15
Filing date: 1993-09-14
Publication date: 1999-09-30
Also published as: DK0588166T3; ATE138920T1; HUT65216A; DE4230804A1; MY131373A; RU2111964C1; CN1087634A; US5556979A; TW316899B; PL177155B1; FI934004A; IL106990A; ID23959A; PL300385A1; US5739339A; DE59302809D1; UA35562C2; MX9305256A; HU9302593D0; SK99093A3

Abstract

1. Izoindole przedstawione ogólnym wzo- rem 1, w którym R6 oznacza atom wodoru, grupe alkiloksykarbonylowa o 1-4 atomach wegla, grupe hydroksymetylowa, grupe o wzorze 2 lub 3, przy czym R1 2 oznacza atom wodoru, ewentualnie podstawiony przez gru- pe hydroksylowa rodnik alkilowy o 1-3 ato- mach wegla, grupe alkiloksykarbonylowa o 1-4 atomach wegla w czesci alkilowej albo grupe acylowa o 1-3 atomach wegla, a R1 3 oznacza atom wodoru albo grupe metylowa, R7, R8, R9 i R1 0 oznaczaja atom wodoru, albo grupy metylowe. Wzór 1 PL PL PL PL PL PL PL

Description

Przedmiotem wynalazku są nowe izoindole i sposób ich wytwarzania. Związki te stosuje się jako substancje wyjściowe do wytwarzania pochodnych chinolonu i naftyrydonu, podstawionych w położeniu 7 częściowo uwodornionym pierścieniem izoindolinylowym o wzorze 59. Te ostatnie związki stosowane są jako substancje czynne w środkach leczniczych i przeciwbakteryjnych, co opisano w opisie patentowym nr 177 155 (P 300 385), z którego zostało wydzielone niniejsze zgłoszenie.

Powyższe pochodne chinolonu i naftyrydonu o wzorze 59, podstawione pierścieniem izoindolinylowym wykazują silne działanie antybiotyczne i wykazują szeroki zakres działania przeciwbakteryjnego przeciwko bakteriom gramdodatnim i gramujemnym, zwłaszcza przeciwko pałeczkom jelitowym; zwłaszcza zaś przeciwko takim bakteriom, które są odporne wobec różnych antybiotyków, takich jak np. penicyliny, cefalosporyny, aminoglikozydy, sulfonamidy, tetracykliny i inne chinolony. Związki te odznaczają się dobrą tolerancją.

Związki o budowie zbliżonej do związków o wzorze 59 są znane z europejskich opisów patentowych EP 343 524 i EP 51 6861. Także w tych opisach jako związki wyjściowe stosuje się izoindole. Te ostatnie różnią się jednak od związków o wzorze 1 położeniem wiązania podwójnego (EP 516861) lub brakiem takiego wiązania (EP 343 524) w pierścieniu sześcioczłonowym izoindolu.

Powyższe różnice w zaproponowanym obecnie, nowym związku o wzorze 1 sprawiają, że po zastosowaniu go jako substratu do syntezy nowych związków o wzorze 59, otrzymuje się związki o wzorze 59, które mają nieoczekiwanie korzystniejsze właściwości przeciwbakteryjne, a ponadto są nieoczekiwanie mniej toksyczne niż związki znane z powyższych europejskich opisów patentowych. Poniżej podano testy potwierdzające te cechy związku o wzorze 1.

Nowe izoindole według wynalazku przedstawione są wzorem 1, w którym R⁶ oznacza atom wodoru, grupę alkilokarbonylową o 1-4 atomach węgla, grupę hydroksymetylową, grupę o wzorze 2 albo 3, przy czym R¹² oznacza atom wodoru, ewentualnie podstawiony przez grupę hydroksylową rodnik alkilowy o 1-3 atomach węgla, grupę alkiloksykarbonylową o 1-4 atomach węgla w części alkilowej albo grupę acylową o 1-3 atomach węgla, a R1³ oznacza atom wodoru lub grupę metylową, R⁷, R⁸, r9 i R^ro oznaczają atom wodoru lub grupy metylowe.

Sposób wytwarzania powyższych izoindoli o wzorze 1, będący również przedmiotem wynalazku polega na tym, że odpowiednie dieny poddaje się reakcji z odpowiednimi związkami dienofilowymi w wewnątrzcząsteczkowej reakcji Dielsa-Aldera, po czym ewentualnie następnie prowadzi się dalsze reakcje chemiczne, aby ewentualnie zbudować pierścień pirolidynowy i aby wprowadzić podstawniki pożądane z punktu widzenia działania biologicznego, a jako ostatni etap odszczepia się grupę ochronną przy azocie pirolidynowym.

Sposób według wynalazku polega na tym, że związki o wzorze 57, w których r7, r8, R⁹ i R¹⁰ mają wyżej podane znaczenie, B oznacza grupę -CH2 lub grupę C=0, P oznacza grupę ochronną, korzystnie grupę alkilową, acylową, karbamoilową lub tritylową, a Z oznacza atom wodoru, grupę estru kwasu karboksylowego albo grupę karbonamidową, CN lub NO2, poddaje się reakcji wewnątrzcząsteczkowej Dielsa-Aldera w temperaturze od -20°C do +200°C, korzystnie w obojętnym rozpuszczalniku i ewentualnie w obecności fenolu, korzystnie 4-hydroksyanizolu, z wytworzeniem związku o wzorze 58, w którym wszystkie symbole mają wyżej podane znaczenie, a następnie otrzymane związki o wzorze 58 przeprowadza się w związki o wzorze 1 na drodze modyfikacji odpowiednich grup funkcyjnych w znany sposób, a mianowicie korzystnie grupę kwasu karboksylowego przeprowadza się przez redukcję za pomocą wodorków metali takich jak borowodorek sodu lub wodorek diizobutyloglinu, w rozpuszczalnikach, w grupę hydroksymetylową, lub przez zmydlanie wodorotlenkiem alkalicznym lub kwasem, w wodnym roztworze, w grupę kwasu karboksylowego, albo grupę kwasu karboksylowego przeprowadza się, przez reakcję z estrem alkilowym kwasu chloromrówkowego w obecności zasady, a następnie z azydkiem sodu, w grupę azydu kwasu karboksylowego, którą przeprowadza się na drodze przegrupowania Curtiusa, w alkoholu, w grupę alkoksykarbonyloaminową, albo grupę alkoksykarbonyloaminową przeprowadza się przez redukcję za pomocą wodorku litowo-glinowego, w eterze, w grupę metyloaminową, albo grupę hydroksymetylową przeprowadza się, przez sulfonowanie chlorkiem kwasu sulfonowego, w grupę estru kwasu sulfonowego, którą przeprowadza się, przez reakcję z azydkiem sodu, w grupę azydometylową i dalej przez redukcję, rn 140 korzystnie siarkowodorem, w grupę aminometylową, albo grupę aminową przeprowadza się, przez reakcję z estrem alkilowym kwasu chloromrówkowego, w obecności zasady, w grupę alkoksykarbonyloaminową, a następnie odszczepia się ewentualnie obecne grupy ochronne w znany sposób.

Wewnątrzcząsteczkowe reakcje Dielsa-Aldera podobnego typu są po części znane: J. M. Meller, A. M. Wegland; J. Chem. Soc. Perkin I, 997-1005 (1989); W. R. Roush, S. E. Hall;

J. Am. Chem. Soc. 103, 5200 (1980); E. Ciganek; Organie Reactions 32, 1-374 (1984). W pracach tych brak jednak wskazówek odnośnie grup ochronnych, które równocześnie są odpowiednie dla reakcji i następnie bezproblemowo dają się odszczepiać.

Na reaktywność i selektywność, zwłaszcza diastereoselektywność Dielsa-Aldera wywiera wpływ rodzaju dienu i związku dienofilowego (np. rodzaj i liczba grup aktywujących, rodzaj i liczba dodatkowych podstawników, konfiguracja cis lub trans przy podwójnym wiązaniu) oraz sposób prowadzenia reakcji (reakcja wewnątrzcząsteczkowa lub pomiędzy cząsteczkami), jak również rodzaj grup ochronnych (P).

Prowadzona w ramach sposobu według wynalazku reakcja Dielsa-Aldera i reakcja cyklizacji można na przykład wyjaśnić na przykładzie schematów 1, 2, 3, 4, 5 i 6.

Jako rozcieńczalniki w reakcji Dielsa-Aldera bierze się pod uwagę wszelkie obojętne rozpuszczalniki organiczne, takiejak etery, na przykład eter diizopropylowy, eter di-n-butylowy, dimetoksyetan, tetrahydrofuran i anizol, węglowodory na przykład heksan, metylocykloheksan, toluen, ksylen i mezytylen, oraz węglowodory chlorowcowane, na przykład chloroform, 1,2-dichloroetan i chlorobenzen. Reakcję Dielsa-Aldera można też prowadzić bez rozpuszczalnika.

Temperatura reakcji może się zmieniać w szerokich granicach. Na ogół proces prowadzi się w temperaturze od około -20°C do +200°C, korzystnie -20°C do +150°C. Reakcję Dielsa-Aldera prowadzi się zazwyczaj pod ciśnieniem normalnym. Dla przyspieszenia reakcji można jednak stosować też ciśnienie do 1,5 GPa.

Dla przejścia od związków o wzorze 58 do związków o wzorze 1 potrzebne są dalsze reakcje.

Przykładowo wymienia się hydrolizę estru do kwasu karboksylowego, redukcję grup karbonylowych na przykład estrów do aldehydów lub alkoholi albo grup laktamowych do pirolidyn, przeprowadzenie funkcji hydroksylowej w funkcję aminową, przeprowadzanie funkcji karboksylowej albo jej pochodnej z obudową o jeden atom węgla w funkcję aminową, redukujące aminowania aldehydu z obecną w cząsteczce funkcją aminową, redukujące aminowanie obecnej w cząsteczce funkcji aldehydowej za pomocą aminy, wprowadzanie grup ochronnych, odszczepianie grupy ochronnej przy azocie pirolidynowym tak, żeby w cząsteczce utrzymać ewentualnie obecne dalsze grupy ochronne.

Reakcje te prowadzi się w sposób opisany w przykładach albo metodami znanymi w chemii organicznej.

Dalsze reakcje związków o wzorze 58 do związków o wzorze 1 można na przykład wyjaśnić za pomocą schematów 7, 8, 9.

Substancje wyjściowe o wzorach (1), (2), (5) i (6) są w większości znane albo można je otrzymywać według znanych metod chemii organicznej.

Jako przykłady związków o wzorze 1, które występują zarówno jako racematy, jak i czyste związki enancjomeryczne lub diastereomeryczne, wymienia się następujące substancje: 8-azabicyklo(4.3.0)non-2-en, ester etylowy kwasu 8-azabicyklo(4.3.0)-non-4-eno-2-karboksylowego,

2-hydroksymetylo-8-azabicyklo(4.3.0)non-4-en,

2-etyloksykarbonyloamino-8-azabicyklo(4.3.0)non-4-en,

2-etyloksykarbonyloaminometylo-8-azabicyklo(4.3.0)non-4-en,

2-metyloamino-8-azabicyklo(4.3.0)non-4-en.

Poniżej przedstawiono wyniki testu wykazującego nieoczekiwanie lepsze właściwości związków o wzorze 59, wytwarzanych z zastosowaniem związków o wzorze 1 jako substratów, w porównaniu do związków znanych z EP 516861. W testach tych oznaczano wartość MHK (siła działania przeciwbakteryjnego) oraz wartość ID50 dla związków o wzorze 60 (wytworzonych ze związku o wzorze 1 według wynalazku) w porównaniu do związków o wzorze 61, znanych z EP 516861.

177 140

Testy prowadzono z zastosowaniem komórek jajnika chińskiego chomika (CHO).

Należy zauważyć, że przy takim samym działaniu przeciwbakteryjnym, substancja czynna z wyższą wartością ID50 może być dozowana w wyższej dawce bez występowania niepożądanych działań ubocznych, w tym przypadku wpływu na syntezę DNA.

Celem prowadzonych badań naukowych jest poszukiwanie substancji o wyższych wartościach tak MHK jak i ID50.

Wyniki testów, zestawionych w poniższej tabeli 1, wykazują, że nowe związki o wzorze 1, zastosowane do syntezy związków finalnych, powodują nieoczekiwanie korzystne właściwości tych ostatnich.

Tabela 1

Wartość: MHK - (μ/ml) i wartość ID50 związków o wzorze 60 i o wzorze 61

	wzór 60 (nowy)	wzór 61 (znany)
Gatunek	Szczep	MHK-	(Mg/ml)
Escherichia coli	Neumann	<0,015	<0,015
Klebsiella sp.	8085	0,06	0,03
Enterobacter cloac.	2427	0,06	0,03 ,
Morganella morganii	932	0,06	0,03
Providencia sp.	12012	0,03	0,03
Micrococcus luteus	9341	0,03	0,03
Staphylococcus aureus	133	<0,015	<0,015
Enterococcus faecalis	9790	0,03	0,03
Ps. aeruginosa	Walter	1	0,5
ID50 (Mg/ml) (CHO-Test)	1	<0,015

Poniżej przedstawiono wyniki testu CHO (CHO⁼jajniki chińskiego chomika), potwierdzające znacznie większą toksyczność związków ujawnionych w europejskim opisie patentowym EP-O-343 524 w porównaniu ze związkami według wynalazku, przy podobnej aktywności przeciwbakteryj nej.

Test z zastosowaniem komórek jajnika chińskiego chomika (CHO).

Hodowano 5x10⁴ komórek CHO/ml na 24-studzienkowych płytkach do mikromiareczkowania. Jako pożywkę hodowlaną stosowano RPMI z dodatkiem 10% surowicy z płodu cielęcia i L-glutaminy. Po 24 godz. usuwano oryginalną pożywkę następując ją nową pożywką zawierającą różne rozcieńczenie testowanych związków. Testowane związki podawano w stężeniach pomiędzy 64 Mg/ml i inkubowano z komórkami CHO w ciągu 24 godzin. Po tym czasie usuwano testowane związki i zastępowano je świeżą pożywką. Następnie inkubowano komórki CHO w ciągu dalszych 48 godzin. Dla oznaczenia zawartości DNA usuwano pożywkę i inkubowano komórki z 0,2 ml roztworu DAPI (5 Mg/ml) w ciągu jednej godziny. W końcu, poddawano pomiarom supematanty urządzeniu do fluoroskanowania przy następujących długościach fal ex:355 nm em:460 nm.

Wartość ID 50 oznacza stężenie powodujące 50% redukcję zawartości DNA w porównaniu do komórek kontrolnych.

W poniższej tabeli 2 przedstawiono aktywne związki i wyniki testów:

Tabela 2

Związek według wynalazku	Związek według EP-A-0343 424
Związek o wzorze 60 CHO-test: 1 Mg/ml	Związek o wzorze 62 CHO test: 0,01 Mg/ml

Jak widać, związek znany jest 100 razy bardziej toksyczny niż związek według wynalazku.

177 140

Następujące przykłady wyjaśniają sposób wytwarzania związków według wynalazku

Przykład A. 8-azabicyklo(4.3.0)non-2-en

A.1. (E)-1-bromo-2,4-pentadien o wzorze 4

Do 84 g (1,0 mola) 1,4-pentadien-3-olu w temperaturze 0°C wkrapla się, mieszając 150 ml («1,3 mola) 48% wodnego kwasu bromowodorowego tak, aby temperatura wewnętrzna nie przekraczała 5°C. Po zakończeniu dodawania mieszaninę miesza się dalej w ciągu 1 godziny w temperaturze pokojowej. Fazę organiczną oddziela się i bez oczyszczania poddaje dalszej reakcji. Wydajność wynosi 107-129 g (73-98% wydajności teoretycznej)

A.2. (E)-1-propenyloamino)-2,4-petadieno wzorze 5

Do 228 g (4,0 moli) 1-amino-2-propanu wkrapla się, mieszając 58,8 g (0,4 mola) (E)-1bromo-2,4-pentadienu (związek tytułowy z przykładu A.1.). Drogą chłodzenia utrzymuje się temperaturę wewnętrzną w zakresie 20-30°C, po czym miesza w ciągu 5 godzin w temperaturze pokojowej. Mieszaninę zatęża się pod ciśnieniem 150 x 10² Pa, dodaje 20 g (0,8 mola) wodorotlenku sodu rozpuszczonego w 200 ml wody, dwukrotnie ekstrahuje porcjami po 100 ml chlorku metylenu, suszy siarczanem sodu, dodaje 0,1 g 4-hydroksyanizolu, zatęża i destyluje pod ciśnieniem 40 x 10² Pa. Dla stabilizacji do destylatu dodaje się 10-20 ppm 4-hydroksyanizolu. Otrzymuje się 33-35 g (67-72% wydajności teoretycznej) produktu o temperaturze wrzenia 77-82°C przy 40 x 102 Pa.

^JH-NMR (CDCb): δ = 6,07-6,48 (m, 2H), 5,64-6,07 (m, 2H), 5,00-5,27 (m, 4H), 3,19-3,36 ppm (m, 4H).

A.3. N-[(E)-2,4-pentadienylo]-N-(2-propenylo)-acetamid o wzorze 6

Do 24,6 g (0,2 mola( (E)-1-(2-propenyloamino)-2,4-pentadienu (związek tytułowy z przykładu A.2) wkrapla się 22,4 g bezwodnika kwasu octowego i przez noc miesza w temperaturze pokojowej. Następnie zatęża się i stosuje dalej w postaci surowego produktu.

A.4. 8-acetylo-8-azabicyklo(4.3.0)non-2-en o wzorze 7

33,1 g (0,2 mola) N-[(E)-2,4-pentadienylo]-N-(2-propenylo)acetamidu (związek tytułowy z przykładu A.3) rozpuszcza się w 200 ml ksylenu, w ciągu 15 minut przepuszcza silny strumień azotu, dodaje 0,1 g 4-hydroksyanizolu, po czym ogrzewa przez noc pod chłodnicą zwrotną, zatęża i destyluje w wysokiej próżni. Otrzymuje się 23,1 g (70% wydajności teoretycznej w przeliczeniu na związek tytułowy z przykładu A.2) produktu o temperaturze wrzenia 88-93°C przy 0.05 x 102 Pa.

A. 5 8-azabicyklo(4.3.0)non-2-en o wzorze 8

16,5 g (0,1 mola) 8-acetylo-8-azabicyklo(4.3.0)non-2-enu (związek tytułowy z przykładu A.4) ogrzewa się do wrzenia pod chłodnicą zwrotną w mieszaninie 100 ml 45% roztworu wodorotlenku sodu, 50 ml wody i 100 ml 1,2-etanodiolu w ciągu 3 godzin. Po ochłodzeniu ekstrahuje się czterokrotnie porcjami po 50 ml eteru dietylowego. Połączone fazy organiczne suszy się nad siarczanem sodu i destyluje w wysokiej próżni. Otrzymuje się 6,6 g (54% wydajności teoretycznej) produktu o temperaturze wrzenia 36-44°C przy 0,35 x 102 Pa.

‘H-NMR (CDCl₃): δ=5,79 (m, 1H), 5,74 (m, 1H); 3,02-3,17 (m, 2H); 2,47-2,72 (m, 2H); 2,06-2,30 (m, 2H); 1,91-2,06 (m, 2H); 1,68 (m, 1H); 1,45 (m, 1H).

Przykład B. Ester etylowy kwasu (1RS,2RS,6SR)-8-azabicyklo(4.3.0)non-4-eno-2-karboksylowego (diastereomer A) i ester etylowy kwasu (1RS,2RS,6RS)-8-azabicyklo(4.3.0)non-4eno-2-karboksylowego (diastereomer B)

B. 1. N[(E)-2,4-pentadienylo]-ftalimid o wzorze 9

Do 185 g (1,0 mola) ftalimidu potasu w 800 ml DMF wkrapla się, mieszając 147 g (1,0 mol) (E)-1-bromo-2,4-pentadienu (związek tytułowy z przykładu A.1), utrzymując przy tym temperaturę wewnętrzną drogą chłodzenia poniżej 30°C. Następnie miesza się przez noc w temperaturze pokojowej, po czym całość mieszając wylewa się do 1,6 litra wody z lodem, osad odsysa się przemywa wodą i suszy w temperaturze pokojowej do uzyskania stałej wagi. Otrzymuje się 177-200 g (83-94% wydajności teoretycznej) produktu o temperaturze topnienia 118-121°C (próbka przekrystalizowana z etanolu).

in 140 ’Η-NMR (CDCb): δ=7,85 i 7,72 (m, 4H, aryl-H); 6,2-6,4 (m, 2H, H przy C-3 i C-4); 5,75 (dt, 1H, H przy C-2, 3=14 i 6Hr); 5,20 (d, 1H, Ha przy C-5, J-15Hz; 5,10 (d, 1H, Hb przy C-5, J=8Hz); 4,33 ppm (d, 2H, H przy C-1, J-6Hz).

B.2. (E)-1-amino-2,4-pentadien o wzorze 10

Do 2 litrowej aparatury destylacyjnej z 10 cm kolumną Vigreu wprowadza się 400 g bis-(2-aminoetylo)-aminy i 213 g (1,0 mol) N-[(E)-2,4-pentadienylo]-ftalimidu (związek tytułowy z przykładu 8.1) i ogrzewa do wrzenia pod ciśnieniem 60x10² Pa. Produkt destyluje w zakresie 45-60°C przy 6x10² Pa. Dla stabilizacji do destylatu dodaje się 10-20 ppm 4-hydroksyanizolu. Otrzymuje się 71-80 g (86-96% wydajności teoretycznej) produktu.

B.3. Ester etylowy kwasu (E)-4-[(E)-2,4-pentadienyloamino]-2-masłowego o wzorze 11

41,6 g (0,5 mola) (E)-1-amino-2,4-pentadienu (związek tytułowy z przykładu B.2.) i 50,6 g (0,5 mola) trietyloaminy wprowadza się do 250 ml tetrahydrofuranu (THF) i wkrapla 96,5 g (0,5 mola) estru etylowego kwasu (E)-4-bromo-2-butenowego w 250 ml THF. Temperaturę wewnętrzną utrzymuje się drogą chłodzenia poniżej 5°C. Następnie miesza się w ciągu 5 godzin w temperaturze 0°C i następnie przez noc w temperaturze pokojowej. Następnie dodaje się 500 ml MTBE, a potem 500 ml 1M ługu sodowego, wytrąca się, rozdziela fazy, fazę wodną ekstrahuje się raz 100 ml MTBE, połączone fazy organiczne suszy się nad siarczanem sodu, dodaje 100 ml toluenu i 0,1 g 4-hydroksyanizolu, zatęża (przy czym należy unikać temperatury powyżej 40°C). Pozostałość oczyszcza się drogą chromatografii kolumnowej na 1 kg żelu krzemionkowego (63-200 Mm) za pomocą cykloheksanu/acetonu 2:1. Przed zatężeniem ponownie dodaje się 0,1 g 4-hydroksyanizolu, a przy zatężeniu unika się temperatury powyżej 40°C. Otrzymuje się 52,7-58,6 g (54-60% wydajności teoretycznej) żółtawego oleju o Rf = 0,24.

’H-NMR(CDCb): δ = 6,99 (dt, 1H, J=15 i5,5Hz); 6,1-6,45 (m, 2H); 5,98 (d, 1H, J=15Hz); 5,75 (dt, 1H, J=15 i 6,5Hz), 5,18 (d, 1H, J=15Hz); 5,06 (d, 1H, J=10Hz); 4,19 (q, 2H); 3,42 (dd, 2H); 3,31 (d, 2H); 1,29 ppm (t, 3H).

B.4. Ester etylowy kwasu (1RS,2RS,6RS)-8-III-rz.butyloksykarbonylo-8-azabicyklo(4.3.0)non-4-eno-2-karboksylowego (diastereomer A) i ester etylowy kwasu (1RS,2RS,6RS)-8-HI-rz.butyloksykarbonylo-8-azabicyklo(4.3O)non-4-eno-2-karboksylowego (diastereomer B) o wzorze 12 i 13.

97,5 g (0,5 mola) estru etylowego kwasu (E)-4-[(E)-2,4-pentadienyloamino]-2-butenowego (związek tytułowy z przykładu B.3) rozpuszcza się w 250 ml toluenu i wkrapla 114,5 g (0,525 mola) diwęglanu di-IH-rz. butylowego w 250 ml toluenu, po czym miesza przez noc w temperaturze pokojowej. Następnie w ciągu 15 minut przepuszcza się silny strumień azotu, dodaje 0,1 g 4-hydroksyanizolu, po czym ogrzewa w ciągu 6 godzin pod chłodnicą zwrotną. Następnie zatęża się, pozostałość oczyszcza drogą chromatografii kolumnowej na 1 kg żelu krzemionkowego (63-200 Mm) za pomocą cykloheksanu/acetonu 8:1. Otrzymuje się 109-134 g (74-91%) wydajności teoretycznej) żółtawego oleju: mieszanina dwóch diastereomerów A i B w stosunku A:B = 4:1, wartość Rf = 0,25.

^]H-NMR (CbDC-CDCb; 80°C: δ = 5,77 (m, 1H(A) i 1H(B)); 5,68 (m, 1H(A) i 1H(B)); 4,14 (m, 2H(A) i 2H(B)); 3,65 (m, 2H(A) i 1H(B)); 3,48 (dd, 1H(B)); 3,27 (dd, 1H(B)); 3,00 (m, 1H(A) i 1H(B)); 2,85 (dd, 1H(A)); 2,76 (m, 1H(B)); 2,60 (m, 1H(A)); 2,25-2,55 (m, 3H(A) i 4H(B)); 1,93 (m, 1H(A)); 1,51 (s, 9H(b)); 1,44 (s, 9H(A)); 1,25 ppm (t, 3H(A) i 3H(B)).

B.5. Ester etylowy kwasu (1Rs,2RS,6SR)-8-azabicyklo(4.3.0)non-4-eno-2-karboksylowego (diastereomer A) i ester etylowy kwasu (1RS,2RS,6RS)-8-azabicyklo(4.3.0)non-4-eno2-karboksylowego (diastereomer B) o wzorze 14 i 15.

6,0 g (20 mmoli) związku tytułowego z przykładu B.4. wprowadza się do 20 ml dioksanu, wkrapla 20 ml stężonego kwasu solnego, chłodząc tak, aby temperatura wewnętrzna nie przekraczała 30°C. Po zakończeniu dodawania miesza się dalej w ciągu 10 minut, dodaje 40 ml chlorku metylenu i wkrapla, chłodząc lodem 40 ml 20% chłodzonego lodem ługu sodowego.

Fazę organiczną oddziela się, fazę wodną ekstrahuje raz chlorkiem metylenu, połączone fazy organiczne suszy się nad siarczanem sodu, zatęża otrzymując 3,0 g surowego produktu, który oczyszcza się drogą chromatografii kolumnowej na 100 g żelu krzemionkowego (63-200 Mm) za pomocą cykloheksanu/etanolu/17% wodnego amoniaku (1:2:0,1).

Wydajność: 0,8 diastereomeru A i

177 140

0,8 g diastereomeru B

Rf = 0,79 związek tytułowy z przykładu B.4.

0,21 diastereomer B 0,11 diastereomer A

Ή-NMR (CDCb): diastereomer A: δ = 5,83 (d, 1H); 5,69 (m, 1H); 4,15 (q, 2H); 3,21-3,38 (m, 2H); 2,52-2,89 (m, 3H); 2,21-2,52 (m, 3H); 1,95 (m, 1H); 1,28 ppm (t, 3H);

diastereomer B: δ = 5,64-5,87 (m, 2H); 4,16 (q, 2H); 3,14-3,33 (m, 2H); 2,82 (dd, 1H); 2,15-2,74 (m, 6H); 1,28 ppm (t, 3H).

Przykład. C: (1SR,2RS,6SR)-2-etyloksykarbonyloamino-8-azabicyklo(4.3.0)non-4-en

C.1. Kwas (1RS,2RS,6SR)-8-HI-rz.butyloksykarbonylo-8-azabicyklo(4.3.0)non-4-eno-2karboksylowy o wzorze 16

30,8 g (0,56 mola) wodorotlenku potasu rozpuszcza się w 500 ml wody, dodaje 147,7 g (0,5 mola) związku tytułowego z przykładu B.4. rozpuszczonego w 500 ml metanolu i miesza w ciągu 8 godzin w temperaturze 60°C w atmosferze azotu. Po ochłodzeniu roztwór reakcyjny rozcieńcza się 500 ml wody i mieszając powoli dodaje się 125 ml kwasu octowego. Po zakończeniu dodawania mieszaninę pozostawia się w ciągu 30 minut w kąpieli lodowej, po czym osad odsysa się, przemywa wodą i suszy w temperaturze 50°C do stałej wagi. Otrzymuje się 84-92 g (63-73% wydajności teoretycznej) produktu o temperaturze topnienia 174-176°C (próbka przekrystalizowana z izopropanolu/wody 1:1).

'H-NMR (Cl2DC-CDCl2; 80°C): δ = 5,83 (m, 1H, H przy C-5); 5,74 (m, 1H, H przy C-4); 3,65-3,80 (m, 2H, Ha przy C-7 i Ha przy C-9); 3,09 (dd, 1H, Hb przy C-9); 2,92 (dd, 1H, Hb przy C-7); 2,70 (m, 1H, H przy C-2); 2,35-2,60 (m, 3H, Ha i Hb przy C-3 i H przy C-6); 2,01 (m, 1H, H przy C-1); 1,5 ppm (s, 9H).

C.2. (1SR,2Rs,6SR)-8-III-rz.butyloksykarbonylo-2-etyloksykarbonyloamino-8-azabicyklo(4.3.0)non-4-en o wzorze 17

Do 53,3 g (0,2 mola) związku tytułowego z przykładu C.1. i 22,2 g (0,22 mola) trietyloaminy rozpuszczonych w 200 ml bezwodnego THF wkrapla się, chłodząc za pomocą mieszaniny lodu i soli kuchennej, 22,8 g (0,21 mola) estru etylowego kwasu chloromrówkowego w 40 ml THF tak, aby temperatura wewnętrzna nie przekroczyła -10°C. Po zakończeniu dodawania miesza się w ciągu 1 godziny w niskiej temperaturze. Następnie energicznie mieszając, wkrapla się chłodzony lodem roztwór 15,6 g (0,24 mola) azydku sodu w 50 ml wody tak, aby temperatura wewnętrzna nie przekroczyła -10°C. Po zakończeniu dodawania miesza się w ciągu 30 minut w niskiej temperaturze, po czym dodaje kolejno 300 ml wody i 400 ml toluenu.

Fazę organiczną oddziela się, suszy nad siarczanem sodu, zatęża pod ciśnieniem 15x102 Pa do połowy objętości (temperatura łaźni poniżej 25°C), dodaje 100 metanolu, mieszając powoli ogrzewa się (tak jak na to pozwala wydzielenie azotu) i po zakończeniu wydzielania azotu gotuje się w ciągu 4 godzin pod chłodnicą zwrotną. Następnie zatęża się, a surowy produkt przekrystalizowuje z metanolu/wody 85:15 i suszy w temperaturze 50°C do stałej wagi. Otrzymuje się 24,2-28,5 g (39-46% wydajności teoretycznej) związku tytułowego o temperaturze topnienia 120-122°C.

’H-NMR (CDCb): δ = 5,78 i 5,73 (2d, 1H, H przy C-5), 5,64 (m, 1H, H przy C-4); 4,59 (br, s, 1H, NH); 4,12 (m, 2H, etoksy-CH2); 3,90 (m, 1H, H przy C-2); 3,74 i 3,67 (2m, 1H, H_aprzy C-7); 3,67 i 3,56 (2m, 1H, Ha przy C-9); 3,12 (m, 1H, Hb przy C-(); 2,92 (m, 1H, Hb przy C-7); 2,67 (m, 1H, Haprzy C-3); 2,49 (m, 1H, Hprzy C-6); 1,95 (m, 1H, Hbprzy C-3); 1,83 (m, 1H, H przy C-1); 1,46 (s, 9H); 1,24 mm (m, 3H, etoksy-CH3).

Fazę wodna przez dodanie 10% kwasu solnego nastawia się na pH 2-3, pozostawia w ciągu 30 minut w kąpieli lodowej, osad odsysa się, przemywa wodą i suszy w temperaturze 50°C do stałej wagi. Otrzymuje się 16,0-19,2 g (30-36% wydajności związku tytułowego z przykładu

C.1.) (odzyskany związek wyjściowy).

C.3. (1SR,2RS,6SR-2-etyloksykarbonyloamino-8-azabicyklo-(4.3.0)non-4-en o wzorze 18

31,0 g (0,1 mola) związku tytułowego z przykładu C.2. w 100 ml mieszaniny metanolu/wody (1:1) (zawiesina) zadaje się szybko 100 ml stężonego kwasu solnego (reakcja lekko egzotermiczna do około 40°C) (otrzymuje się jednorodny roztwór) i miesza się dalej do

177 140 zakończenia wydzielania gazu (około 10 minut). Następnie dodaje się 200 ml wody z lodem i wkrapla, mieszając i chłodząc lodem, 70 ml 47% ługu sodowego. Następnie ekstrahuje się czterokrotnie porcjami po 70 ml chlorku metylenu, połączone fazy organiczne suszy się nad siarczanem sodu, zatęża, w wysokiej próżni odciąga pozostałości rozpuszczalnika. Podczas zatężania substancja zestala się. Otrzymuje się 13,7-16,6 g (67-79% wydajności teoretycznej) bezpostaciowej substancji stałej o zabarwieniu brązowo-różowym.

Rf = 0,81 związek tytułowy z przykładu C.2.

0,11 związek tytułowy

Chlorek metylenu/metanol/17% wodny amoniak (17:4:0,7) ¹H-NMR (CDCI3): δ=7,78 (d, 1H, H przy C-8); 7,63 (m, 1H, H przy C-4); 4,94 (br, d, 1H, NH); 4,10 (m, 2H, etoksy-CHj); 3,88 (m, 1H, H przy C-2); 3,28 (m, 1H, Ha przy C-7); 3,19 (m, 1H, Ha przy C-9); 2,84 (m, 1H, Hb przy C-9); 2,77-2,62 (m, 2H, Ha przy C-3 i Hb przy C-7); 2,43 (m, 1H, H przy C-6); 1,97 (m, 1H, Hb przy C-3); 1,79 (m, 1H, H przy C-1); 1,23 ppm (m, 3H, etoksy-CH?).

P rzykład D. (1SR,2RS,6SR)-2-metyloamino-8-azabicyldo(4.3.0)-non-4-en o wzorze 19

1,9 g (80 mmoli) wodorku litowoglinowego wprowadza się do 27 ml bezwodnego eteru dietylowego w atmosferze azotu. Następnie wkrapla się 7,27 g (27 mmoli) związku tytułowego z przykładu C.3. rozpuszczonego w 70 ml bezwodnego tetrahydrofuranu i ogrzewa w ciągu 3 godzin pod chłodnicą zwrotną. Następnie dodaje się dalsze 0,97 g (27 mmoli) wodorku litowoglinowego i ponownie ogrzewa w ciągu 3 godzin pod chłodnicą zwrotną. Chłodząc lodem powoli wkrapla się wodę aż do powstania białego osadu. Osad odsysa się, dwukrotnie wygotowuje z porcjami po 100 ml etanolu, wyciągi etanolowe łączy się z reakcyjnym ługiem macierzystym, dodaje 70 ml toluenu, zatęża, a pozostałości rozpuszczalnika usuwa w wysokiej próżni. Otrzymuje się 1,97 g (77% wydajności teoretycznej) bezpostaciowej substancji stałej.

Rf = 0,11

Chlorek metylenu/metanol/17% wodny amoniak (2:-4:1).

1H-NMR (CDC1₃): δ = 7,77 (d, 1H, H przy C-7); Ó,67 (m, 1H, H przy C-4); 3,33 (dd, 1H, Ha przy C-7); 3,26 (dd, 1H, Ha przy C-9); 2,73-2,82 i 2,74-2,63 (2m, 4H, H przy C-2, Ha przy C-3), Hb przy C-7 i Hb przy C-9); 2,41 (s, 3H, CH?N); 2,34 (m, 1H, H przy C-6); 1,90 (m, 1H, Hb przy C-3); 1,70 ppm (m, 1H, H przy C-1).

P r zy kł a d E. (1RS,2RS,6SR)-2-hydroksymetylo-8-azabicyklo-(4.3.0)non-4-en

E.1. (1RS,2RS,6SR)-8-III-rz.butyloksykarbonylo-2-hydroksymetylo-8-azabicyklo(4.3.0)non-4-en (diastereomer A) i (1RS,2RS,6SR)-8-In-rz.butyloksykarbonylo-2-hydroksymetylo-8-azabicyklo(4.3.0)non-4-en (diastereomer B) o wzorze 20 i 21

29,7 g (0,1 mola) związku tytułowego z przykładu B.4 wprowadza się do 200 ml bezwodnego 1,2-dimetoksyetanu w atmosferze azotu. W temperaturze wewnętrznej niższej od -67°C wkrapla się 170 ml 1,7 m roztworu DIBAH w toluenie (0,22ó mola). Po zakończeniu dodawania kąpiel chłodzącą usuwa się i mieszaninę doprowadza do temperatury pokojowej, po czym miesza się w ciągu 2 godzin w temperaturze pokojowej.

Energicznie mieszając wkrapla się 60 ml metanolu (reakcja egzotermiczna) i utrzymuje się temperaturę wewnętrzną drogą chłodzenia w kąpieli z zimną wodą pomiędzy 37 i 47°C.

Następnie wkrapla się 20 ml 7% ługu sodowego. Po zakończeniu dodawania miesza się dalej w ciągu 10 minut, osad odsysa się, dwukrotnie wygotowuje, mieszając z porcjami po 170 ml etanolu, wyciągi etanolowe i roztwór reakcyjny łączy się, zatęża, w wysokiej próżni usuwa pozostałości rozpuszczalnika i pozostałość oczyszcza na 270 g żelu krzemionkowego (63-200 pm) drogą chromatografii kolumnowej za pomocą cykloheksanu/acetonu (4:1). Otrzymuje się 12,9-17,7 g (01-70% wydajności teoretycznej) żółtawego oleju, mieszanina diastereomerów A i B w stosunku 4:1.

Rf = 0,36 związek tytułowy z przykładu B.4

0,12 związek tytułowy A i B

177 140

Surowy produkt zestala się przy dłuższym staniu. Po przekrystalizowaniu z eteru/eteru naftowego można otrzymać próbkę czystego.diastereomeru głównego diastereomeru A.

^!H-NMR (CDCla): (diastereomer A) δ = 5,67-5,82 (m, 2H, H, przy C-4 i C-5); 3,50-3,77 (m, 4H, Ha przy C-7, Ha przy C-9 i hydroksymetyl-CHa); 3,02 (dt, 1H, Hb przy C-9); 2,85 (m, 1H, Hb przy C-7); 2,2-2,4 (m, 3H); 1,87-2,00 (m, 3H); 1,62 (m, 1H, H przy C-1); 1,46 mm (s, 9H).

E. 2. (1R, 2RS, SSR-22-hydroksymetylo-8-azaibicyklo(4.3.0)-non-4-en o wzorze 22

2.5 g (10 mmoli) związku tytułowego A z przykładu E.1. wprowadza się do 10 ml metanolu, szybko doprowadza 10 ml stężonego kwasu solnego i miesza dalej w ciągu 30 minut. Za pomocą wody rozcieńcza się do podwójnej objętości, po czym wkrapla, mieszając i chłodząc lodem, 45% ług sodowy, do uzyskania wartości pH >12. Pozostałość wygotowuje się dwukrotnie, mieszając z etanolem wyciągi etanolowe zatęża się i pozostałości rozpuszczalnika usuwa w wysokiej próżni.

Otrzymuje się 2,1 g produktu (produkt zawiera resztki NaCl).

Rf = 0,20

Chlorek metylenu/metanol/17% wodny amoniak (2:4:1) 'H-NMR (d6-DMSO): δ = 5,76 (d, 1H), 5,62 (d, 1H); 3,47-3,56 (m, 2H, Ha przy C-7 i Ha przy C-9); 3,32-3,47 (m, 1H, Ha przy z hydroksymetyl-CHa); 3,23-3,32 (m, 1H, Hb z hydroksymetyl-CH2); 2,77 (t, 1H, Hbprzy C-9); 2,64 (t, 1H, Hbprzy C-7); 2,10-2,24 (m, 2H, Haprzy C-3 i H przy C-6); 1,77-1,88 (m, 1H, Hb przy C-3); 1,69 (m, 1H, H przy C-2); 1,40 ppm (m, 1H, H przy C-1).

P rzykład F. (1RS,2RS,6SR--2-etyloksykarbonyloaminom£tylo-8-azabicyklo(4.3.0)non-4-en

F. 1. (1RS,2RS,6SR)-8-III-rz.butyloksykarbonylo-2-(2-toluenosulfonyloksymetylo)-8azabicyklo(4.3.0)non-4-en) (diastereomer A) i (1RS, 2RS,6RS)-8-ΠI-rz.butsloksykarbonylo-2(4-toluenosulfonyloksymetylo)-8-azabicyklo(4.3.0)non-4-en (diastereomer B) o wzorze 23 i 24

12,7 g (0,05 mola) związku tytułowego z przykładu E.1. (surowa mieszanina diastereomerów A i B) wprowadza się do 25 ml bezwodnej pirydyny i chłodzi do temperatury -15°C. Następnie dodaje się porcjami 11,0 g (0,0575 mola) chlorku kwasu 4-toluenosulfonowego porcjami tak, aby temperatura wewnętrzna nie przekroczyła -5°C. Po zakończeniu dodawania miesza się dalej w ciągu 2 godzin w temperaturze -5°C do -15°C, a następnie w ciągu 3 godzin w temperaturze pokojowej. Dodaje się 5 g lodu,miesza w ciągu 5 minut, wylewa do 50 ml wody, odsysa osad, przemywa wodą i suszy w temperaturze 50°C do stałej wagi. Otrzymuje się 14,4-16,3 g (71-80% wydajności teoretycznej) substancji stałej o zabarwieniu bladoróżowym (mieszanina diastereomerów A i B.

Przez przekrystalizowanie z metanolu można otrzymać diastereomerycznie czystą próbkę głównego diastereomeru A o temperaturze topnienia 111-113°C.

'H-NMR (CDCls): (diastereomer A) δ = 7,79 (m, 2H, aryl-H); 7,36 (d, 2H, aryl-H); 5,74 i 5,78 (2d, 1H, H przy C-5); 5,64 (m, 1H, H przy C-4); 3,87-3,97 (m, 2H, tozyl-OCH2-); 3,59 i 3,67 (2dd, 1H, Ha przy C-7); 3,48 (dd, 1H, Ha przy C-9); 2,78-2,96 (m, 2H, Hb przy C-7 i Hb przy C-9); 2,47 (s, 3H, aryl-CH₃); 2,22-2,36 (m, 2H, Ha przy C-3 i H przy C-6); 2,06 (m, 1H, H przy C-2); 1,80-1,98 (m, 1H, Hb przy C-3); 1,59 (m, 1H, Hprzy C-1); 1,45 i 1,47 ppm (2a, 9H).

F.2. (1RS,2RS,6SR)-8-III-rz.butyloksykarbonylo-2-etyloksykarbonyloaminometylo-8azabicyklo^JO^on^-en (diastereomer A) i (1RS,2RS,6SR)-8-III-rz.butyloksykarbonylo-2etsloksykarbonyloaminometylo-8-azabicyklo(4.3.0)non-4-en (diastereomer B) o wzorze 25 i 26.

20.5 g (0,05 mola) związku tytułowego z przykładu F. 1. (surowa mieszanina diastereomerów A i B) i 6,5 g (0,1 mola) azydku sodu ogrzewa się w 100 ml DMF w ciągu 4 godzin do temperatury 70°C. Roztwór reakcyjny przenosi się do 200 ml wody, ekstrahuje raz 200 ml eteru naftowego, fazę eterową przemywa się raz 50 ml wody, suszy nad siarczanem sodu i zatęża w temperaturze pokojowej.

Pozostałość roztwarza się w 80 ml THF i wkrapla 13,1 g (0,05 mola) trifenylofosfins rozpuszczonej w 80 ml THF. Po zakończeniu dodawania miesza się w ciągu 20 godzin w temperaturze pokojowej, po czym powoli wkrapla 150 ml wody, a po zakończeniu dodawania miesza jeszcze w ciągu 15 minut. Następnie chłodząc wkrapla się kwas solny (stężony HCl/woda

177 140

1:3) do uzyskania wartości pH 3-4, usuwa THF w temperaturze pokojowej w próżni, roztwór reakcyjny chłodzi się do temperatury 0°C, odsysa wytrącony tlenek trifenylofosfiny (albo jeśli oleisty, roztwarza się w MTBE).

Fazę wodną nastawia się na wartość pH > 12 przez dodanie 10% ługu sodowego, dwukrotnie ekstrahuje porcjami po 100 ml chlorku metylenu, połączone ekstrakty suszy się nad siarczanem sodu, następnie dodaje 6,0 g (0,06 mola) trietyloaminy, wkrapla, mieszając 6,0 g (0,055 mola) estru etylowego kwasu chloromrówkowego rozpuszczonego w 20 ml chlorku metylenu, miesza przez noc w temperaturze pokojowej, roztwór reakcyjny przemywa raz 100 ml wody, suszy nad siarczanem sodu i zatęża. 23 g surowego produktu oczyszcza się drogą chromatografii kolumnowej na 100 g żelu krzemionkowego (63-200 pm) za pomocą cykloheksanu/acetonu (4:1). Otrzymuje się 12,4 g (76% wydajności teoretycznej) lepkiego oleju, stanowiącego mieszaninę diastereomerów A i B.

Wartości Rf (cykloheksan/aceton 2:1)

0,32 diastereomer A

0,29 diastereomer B

Diastereomery A i B rozdziela się drogą chromatografii kolumnowej na 150 g żelu krzemionkowego (35-70 pm) za pomocą cykloheksanu/acetonu (8:1). Otrzymuje się 4,3 g (26% wydajności teoretycznej) diastereomeru A (lepki olej), 2,4 g (15% wydajności teoretycznej) frakcji mieszanej i 0,6 g (4% wydajności teoretycznej) diastereomeru B.

1H-NMR (Cl₂DC-CDCl2, 80°C): diastereomer A: δ = 5,75 (d, 1H, H przy C-5); 5,66 (m, 1H, H przy C-4); 4,67 (br, 1H, NH); 4,08 (q, 2H, etoksy-CH2); 3,62 (br, 2H, H_a przy C-7 i Ha przy C-9); 3,19 (br, 1H, Ha przy CH2-NH); 3,05 (br, Hb przy CH2-NH); 2,96 (dd, 1H, Hb przy C-9); 2,81 (dd, 1H, Hb przy C-7); 2,24-2,34 (m, 2H, Ha przy C-3 i H przy C-6); 1,-78-1,94 (m, 2H, H przy C-2) i Hb przy C-3); 1,54 (m, 1H, H przy C-1); 1,43 (s, 9H); 1,22 ppm (t, 3H, etoksy-CH?). diastereomer B: δ = 5,69 (m, 1H, H przy C-4); 5,57 (m, 1H, H przy C-5); 4,65 (br, 1H,

NH); 4,08 (q, 2H, etoksy-CH2); 3,52 (dd, 1H, Ha przy C-7); 3,41 (dd, 1H, Ha przy C-9); 3,29 (dd, 1H, Hb przy C-9); 3,24 (dd, 1H, Ha przy CH2-NH); 3,03-3,12 (m, 2H, Hb przy C-7 i Hb przy CH2-NH); 2,68 (m, 1H, H przy C-6); 2,12-2,22 (m, 2H, H przy C-1 i Ha przy C-3); 1,74-1,87 (m, 2H, H przy C-2 i Hb przy C-3); 1,43 (s, 9H); 1,22 ppm (t, 3H, etoksy-CHs).

F.3. (1RS,2RS,6SR)-2-etyłoksykarbonyloaminometylo-8-azabicyklo(4.3.0)non-4-en o wzorze 27

1,6 g (5,7 mmoli) związku tytułowego A z przykładu F.2. wprowadza się do 10 ml metanolu, doprowadza się szybko 8 ml stężonego kwasu solnego i miesza w ciągu 30 minut. Następnie rozcieńcza się wodą do podwójnej objętości, po czym wkrapla 45% ług sodowy, mieszając i chłodząc lodem aż do uzyskania wartości pH > 12. Czterokrotnie ekstrahuje się chlorkiem metylenu, połączone fazy organiczne suszy się nad siarczanem sodu, zatęża i usuwa pozostałości rozpuszczalnika w wysokiej próżni. Otrzymuje się 0,8 g (63% wydajności teoretycznej) lepkiego oleju.

Rf = 0,16

Chlorek metylenu/metanol/17% wodny amoniak (15:4:0,5) ’H-NMR (CDCla): δ = 5,81 (d, 1H, H przy C-5); 5,67 (m, 1H, H przy C-4); 5,00 (br, 1H, NH); 4,10 (q, 2H, etoksy-CH₂); 3,18-3,28 i 3,08 (m, 3H i m, 1H; Ha przy C-7, Ha przy C-9, Ha i Hb przy CH2-NH-CO); 2,67 (dd, 1H Hb przy C-9); 2,53 (dd, 1H, Hb przy C-7); 2,34 (m, 1H, Ha przy C-3); 2,25 (m, 1H, H przy C-6); 1,79-1,96 (m, 2H, przy C-2 i Hb przy C-3); 1,50 (m, 1H, H przy C-1); 1,24 ppm (t, 3H, etoksy-CHb).

Przykład I. (1SR,21Sś,3Itf>,6SR)-2-etyloktyarbonyka—iru)-3-metylo-8-aarticykk)(4.3..0inon-4)-en

1.1. N-[(2]E4E)-2,4-heksadienylo]-ftallmid o wzorze 28

Związek tytułowy otrzymuje się analogicznie do przykładu B.1. z (2E,4E)-1-bromo-2,4heksadienu z wydajnością 77-79% wydajności teoretycznej. Temperatura topnienia produktu wynosi 1-14-117°C (próbka przekrystalizowana z etanolu).

*H-NMR(CDCla): δ = 7,85 (m, 2H); 7,72 (m, 2H); 6,25 (dd, 1H); 6,00 (ddd, 1H); 5,5-5,8 (m, 2H); 4,29 (d, 2H); 1,74 ppm (d, 3H).

177 140

1.2. (2E,4E)-1-amino-2,4-heksadien o wzorze 29

Związek tytułowy otrzymuje się analogicznie do przykładu B.2. ze związku tytułowego z przykładu 1.1. Zakres temperatury wrzenia wynosi 40-70°C przy 16-18 z 10² Pa. Wydajność wynosi 67-83% wydajności teoretycznej.

1.3. Ester etylowy kwasu (E)-4-[(2E,4E)-2,4-heksadienyloamino]-2-butenowego o wzorze 30

Związek tytułowy otrzymuje się analogicznie do przykładu B.3. ze związku tytułowego z przykładu 1.2. Wydajność wynosi 46% wydajności teoretycznej.

*H-NMR (CDCla): δ = 6,98 (dt, 1H); 5,9-6,25 (m, 3H); 5,5-5,8 (m, 2H); 4,19 (q, 2H); 3,40 (dd, 2H); 3,27 (d, 2H); 1,76 (d, 3H); 1,29 ppm (t, 3H).

1.4. Ester etylowy kwasu (1RS,2RS,3RS,6SR)-8-III-rz.butyloksykarbonylo-3-metylo-8azabicyklo(4.3.0)non-4-eno-2-karboksylowego (diastereomer A) i ester etylowy kwasu (1RS,2RS,3SR,6RS)-8-III-rz.butyloksykarbonylo-3-metylo-8-azabieyklo(4.3.0)non-4-eno-2karboksylowego (diastereomer B) o wzorze 31 i 32

Związki tytułowe otrzymuje się analogicznie do przykładu B.4. ze związku tytułowego z przykładu 1.3. Wydajność wynosi 70% wydajności teoretycznej. Mieszanina 2 diastereomerów A i B w stosunku A:B = 4:1.

Rf - 0,49 (cykloheksan/aceton 2:1)

1.5. Kwas (1RS,2RS,3RS,6SR)-8-III-rz.butyloksykarbonylo-3-metylo-8-azabicyklo(4.3.0)non-4-eno-2-karboksylowy o wzorze 33

1,17 g (21 mmoli) wodorotlenku potasu rozpuszcza się w 20 ml wody dodaje 5,9 g (19 mmoli) związku tytułowego z przykładu 1.4. rozpuszczonego w 20 ml metanolu i ogrzewa w ciągu 48 godzin pod chłodnicą zwrotną w atmosferze azotu. Następnie zatęża się, roztwarza w wodzie, raz ekstrahuje chlorkiem metylenu, w fazie wodnej nastawia pH 3-4 za pomocą kwasu octowego, osad odsysa się, przemywa wodą, suszy w temperaturze pokojowej i przekrystalizowuje z cykloheksanu/acetonu 6:1. Otrzymuje się 2,25 g (42% wydajności teoretycznej) produktu o temperaturze topnienia 189°C.

‘H-NMR (ds-DMSO): δ = 5,77 (d, 1H); 5,61 (m, 1H); 3,67 (m, 1H); 3,54 (m, 1H); 2,61-2,95 (m, 4H); 2,30 (m, 1H); 1,82 (m, 1H); 1,40 (s, 9H); 0,90 ppm (d, 3H).

1.6. (1RS,2RS,3RS,6SR)-8-III-rz.butyloksykarbonylo-2-etyloksykarbonylo-3-metylo-8azabicyklo(4.3.0)non-4-en o wzorze 34.

Związek tytułowy otrzymuje się analogicznie do przykładu C.2. z 2,25 g (8 mmoli) związku tytułowego z przykładu 1.5. W porównaniu z przykładem C.2. wprowadza się następujące zmiany: ogrzewanie pod chłodnicą w etanolu trwa 8 godzin zamiast 4 godzin; oczyszczanie drogą chromatografii kolumnowej na 100 g żelu krzemionkowego (63-200 Mm) za pomocą toluenu/octanu etylu (2:1). Otrzymuje się 1,6 g (59% wydajności teoretycznej klarownego oleju.

'H-NMR (CDCl₃): δ = 5,68 i 5,72 (2d, 1H); 5,61 (m, 1H); 4,81 (m, 1H); 4,0-4,2 (m, 3H); 3,53 (m), 3,62 (m) i 3,72 (dd) (2H); 3,08 (t, 1H); 2,92 (t, 1H); 2,75 (m, 1H); 2,47 (m, 1H); 1,83 (m, 1H); 1,47 (m, 9H); 1,25 (m, 3H); 0,97 ppm (d, 3H).

1.7. (1sR,2RS,3RS,6SR)-2-etyloksykarbonyloamino-3-metylo-8-azabicyklo(4.3.0)non4-en o wzorze 35

Związek tytułowy otrzymuje się analogicznie do przykładu C.3. z 1,6 g (4,7 mmoli) związku tytułowego z przykładu 1.6. Otrzymuje się 0,7 g (70% wydajności teoretycznej) żółtawego oleju.

Rf = 0,09

Chlorek metylenu/metanol/17% wodny amoniak (15:4:0,5)

Przykład K. (1RS2RS6RS)-2uayloksyLirbonyloaminomeAylo-8~az,abicyklo(4.3.0)non-4-en

K.1. Ester dietylowy kwasu 3-ftalimidometylo-cykloheks-4-eno--1,2-dikarboksylowego o wzorze 36

10,67 g (50 mmoli) N-[(E)-2,4-pentadienylo]-ftalimidu (związek tytułowy z przykładu B.1) i 8,61 g estru dietylowego kwasu fumarowego ogrzewa się w 50 ml toluenu w ciągu 2 dni pod chłodnicą zwrotną. Całość zatęża się, a pozostałość poddaje chromatografii na żelu krzemionkowym (środek rozwijający: cykloheksan/aceton (8:1). Otrzymuje się 14,8 g (77% wydajności teoretycznej) produktu o temperaturze topnienia 80-84°C.

177 140

K.2. (1RS,2RS,6RS)-9-okso-8-azabicyklo(4.3.0)non-4-eno-2-karboksylan etylu (A) i (1RS,2RS,6SR)-9-okso-8-azabicyklo(4.3.0)non-4-eno-2-karboksylan etylu (B) o wzorze 37 i 38

150,3 g (0,39 mola) związku tytułowego z przykładu K. 1. wprowadza się do 720 ml etanolu i chłodząc lodem wkrapla 173, g (2,9mola) etylenodiaminy. Mieszaninę miesza się w ciągu 20 godzin w temperaturze pokojowej, zatęża w próżni, rozcieńcza wodą (około 700 ml), następnie pH na 2-3 za pomocą stężonego kwasu solnego i trzykrotnie ekstrahuje porcjami po 500 ml dichlorometanu. Fazę organiczną suszy się (siarczan sodu) i zatęża w próżni. Diastereomery rozdziela się za pomocą chromatografii (środek rozwijający: cykloheksan/aceton 1:1). Otrzymuje się 36,7 g produktu A z wydajnością 45% wydajności teoretycznej), Rf = 0,47 (cykloheksan/aceton 1:1) oraz 37,0 g produktu B z wydajnością45% wydajności teoretycznej, Rf = 0,22 (cykloheksan/aceton 1:1).

K.3. (1RS,2RS,6RS)-2-hydroksymetylo-9-azabicyklo(4.3.0)non-4-en o wzorze 39

5,2 g (25 mmoli) (1RS,2RS,6RS)-9-okso-8-azabicyklo(4.3.0)non-4-eno-2-karboksylanu etylu (produkt A z przykładu K.2) rozpuszcza się w atmosferze azotu w 50 ml tetrahydrofuranu, po czym wkrapla 130 ml 1,5 molarnego roztworu wodorku di(izobutylo)-głinowego (195 mmoli). Roztwór ogrzewa się w ciągu 16 godzin pod chłodnicą zwrotną. Po zakończeniu reakcji wkrapla się kolejno 60 ml metanolu, 30 ml eteru ΙΠ-rz.butylometylowego i 10 ml wody i odsysa z dodatkiem tonsilu. Pozostałość na nuczy miesza się dwukrotnie z mieszaniną etanol/stężony amoniak/woda (10:1:1) i ponownie odsysa. Połączone przesącze zatęża się, a surowy produkt oczyszcza chromatograficznie (środek rozwijający: dichlorometan/metanol/stężony amoniak 2:4:1). Otrzymuje się 2,7 g produktu (71% wydajności teoretycznej).

’H-NMR (dó-DMSO): δ = 5,69 (m, 1H, 4-H); 5,50 (m, 1H, 5-H); 3,39 (dd, 1H, 10a-H); 3,26 (dd, 1H, 10b-H); 2,97 (m, 2H, 7a-H, 9a-H); 2,63 (m, 1H, 9b-H); 2,38 (bs, 1H, 6-H); 2,32 (dd, 1H, 7b-H); 2,06 (m, 1H, 3a-H); 1,95 (m, 1H, 1-H); 1,77 (m, 1H, 3b-H); 1,44 ppm (m, 1H, 2-H).

K.4. (1RS,2RS,6RS)-8-III-rz.butoksykarbonylo-2-hydroksymetylo-8-azabicyklo(4.3.0)non-4-en o wzorze 40

8,87 g (58 mmoli) produktu z przykładu K.3. poddaje się reakcji, jak opisano w przykładzie H.1. Otrzymuje się 11,0 g (75% wydajności teoretycznej) produktu.

Rf = 0,25 (cykloheksan/aceton 2:1).

K.5. (1RS,2RS,6RS)-8-III-rz.butyloksykarbonylo-2-(4-toluenosulfonyloksymetylo)-8azabicyklo(4.3.0)non-4-en o wzorze 41

Związek tytułowy otrzymuje się z produktu z przykładu K.4. analogicznie do przykładu F.1. Otrzymuje się produkt z wydajnością 97% wydajności teoretycznej.

Rf = 0,40 (cykloheksan/aceton 2:1)

K.6. (1RS,2RS,6RS)-8-III-rz.butoksykarbonylo-2-azydometylo-8-azabicyklo(4.3.0)non4-en o wzorze 42

Roztwór 33 g (0,08 mola) (1RS,2RS,6RS)-8-III-rz.butoksykarbonylo-2-(4-toluenosulfonyloksymetylo)-8-azabicyklo(4.3.0)non-4-enu (związek tytułowy z przykładu K.5) i 15,8 g (0,24 mola) azydku sodu w 200 ml N,N-dimetyloformamidu miesza się w ciągu 40 godzin w temperaturze 70°C. Ochłodzony roztwór rozcieńcza się 500 ml wody i trzykrotnie ekstrahuje porcjami po 250 ml eteru naftowego. Połączone fazy organiczne przemywa się 5% roztworem wodorowęglanu sodu, suszy nad siarczanem sodu i zatęża. Otrzymuje się 21,6 g (97%) produktu.

*H-NMR (CDCls): δ = 5,71 (m, 1H, C=CH); 5,58 (m, 1H, C=CH); 3,61-3,22 (m, 5H); 3,10 (m, 1H); 2,70 (bs, 1H); 2,24 (m, 2H); 1,91 (m, 2H); 1,47 ppm (s, 9H, III-rz.butyl).

K.7. (1 RS,2RS,6RS)-8-HI-rz.butoksykarbonylo-2-aminometylo-8-azabicyklo(4.3.0)non4-en o wzorze 43

Roztwór 21,6 g (78 mmoli) związku azydowego z przykładu K.6 w 150 ml pirydyny/wody (5:1) nasyca się, chłodząc lodem, siarkowodorem i następnie pozostawia na okres 20 godzin w temperaturze pokojowej. Po całkowitym przereagowaniu zatęża się w próżni, kilkakrotnie destyluje z toluenem i pozostałość poddaje chromatografii (środek rozwijający: cykloheksan/aceton 1:1). Otrzymuje się 11,0 g (66% wydajności teoretycznej) produktu.

Rf = 0,12 (cykloheksan/aceton 1:1).

177 140

K.8. (1RS,2RS,6RS)-8-III-rz.butoksykarbonylo-2-etyloksykarbonyloaminometylo)-8azabicyklo(4.3.0)non-4-en o wzorze 44

3,7 g (1ó mmoli) (1RS,2RS,6RS)-8-III-rz.butyloksykarbonylo-2-aminometylo-8-azabicyklo(4.3.0)non-4-enu wprowadza się do 40 ml dioksanu i 17 ml wody, dodaje 2,3 g (16 mmoli) węglanu potasu i wkrapla 1,77 g (16 mmoli) estru etylowego kwasu chloromrówkowego w temperaturze pokojowej. Po 2-godzinnym mieszaniu zatęża się W próżni, pozostałość roztwarza w dichlorometanie (70 ml), dwukrotnie wytrząsa z porcjami po 27 ml wody, suszy nad siarczanem sodu i zatęża. Surowy produkt oczyszcza się drogą chromatografii (cykloheksan/aceton 2:1). Otrzymuje się 2,8 g (ó9% wydajności teoretycznej) produktu.

Rf = 0,63 (cykloheksan/aceton 1:1)

K.9. (1RS,2RS,6RS)-2-(etoksykarbonyloaminometylo)-8-azabicyklo(4.3.0)non-4-en o wzorze 47

7,6 g (23 mmoli) produktu z przykładu K.8 wprowadza się do 100 ml metanolu/wody (1:1) i w temperaturze pokojowej doprowadza 30 ml połowicznie stężonego kwasu solnego. Po zakończeniu wydzielanie gazu miesza się dalej w ciągu 30 minut, rozcieńcza wodą z lodem (około 100 ml) i nastawia pH 12 za pomocą stężonego ługu sodowego. Fazę wodną ekstrahuje się czterokrotnie porcjami po 100 ml dichlorometanu. Ekstrakty łączy się, suszy nad siarczanem sodu i zatęża w próżni. Otrzymuje się 3,9 g (76% wydajności teoretycznej) produktu.

Rf = 0,47 (dichlorometan/metanol/stężony amoniak 2:4:0,1)

Przykład L. Bis-trifluorometanosulfonian (1RS,2RS,6RS)-2-aminometylo-8-azabicyklo(4.3.0)non-4-enu o wzorze 46

Roztwór 2,0 g (8 mmoli) (1RS,2RS,6RS)-8-III-rz.butoksykarbonylo-2-aminometylo-8azabicyklo(4.3.0)non-4-enu (produkt z przykładu K.7.) w 30 ml dichlorometanu traktuje się 30 ml kwasu trifluorooctowego i pozostawia w ciągu 30 minut w temperaturze pokojowej. Rozpuszczalnik i kwas oddestylowuje się w obecności toluenu i kilkakrotnie destyluje dalej z toluenem. Produkt suszy się w eksykatorze próżniowym nad wodorotlenkiem potasu/pięciotlenkiem fosforu (1:1), otrzymując 1,ó g brunatnego oleju.

^lH-NMR (DMSO-d6-): 7,78 (m, 1H, C=CH), 0,60 (m, 1H, C=CH); 3,34 (m, 2H), 3,03 (m, 1H), 2,87 (m, 2H), 2,73 (m, 1H); 2,47 (m, 1H); 2,34 (m, 1H); 2,22 (m, 1H); 1,94 ppm (m, 2H).

FAB-MS: M+1=173.

Przykład M. (1^F^5s2^i^S6^S^R)22-(^o^łss^^ła^i^ł^(^rylh^c^mn'^<^n^eylło)-8--(^^c^kiic^y^kło(cł3^d)n^(^n4:łe^n

Produkt jest identyczny ze związkiem tytułowym z przykładu F.

M.1. (1RS,2RS,6SR)-2-hydrometylo-8-azabicyklo(4.3.0)non-4-en o wzorze 47 (1RS,2RS,6SR)-9-okso-8-azabicyklo(4.3.0)non-4-eno-2-karboksylan etylu (produkt B z przykładu K.2) poddaje się reakcji analogicznie do przykładu K.3. Otrzymuje się produkt z wydajnością 77% wydajności teoretycznej.

Rf = 0,22 (dichlorometan/metanol/stężony amoniak (17:4:0,7).

M.2. (1RS,2RS,6SR)-8-III-rz.butoksykarbonylo-2-hydrcksymetylo-8-azabicyklo(4.3.0)non-4-en o wzorze 48

Produkt z przykładu M.1. poddaje się reakcji analogicznie do przykładu K.4. Otrzymuje się produkt z wydajnością 64% wydajności teoretycznej.

Rf = 0,23 (cykloheksan/aceton 2:1)

M.3.(1RS,2RS,6SR)-8-III-rz.butoksykarbonylo-2-(4-toluenosulfonyloksymetylo)-8-azabicyklo(4.3.0)non-4-en o wzorze 49

Związek tytułowy otrzymuje się ze związku z przykładu M.2 analogicznie do przykładu F. 1. Otrzymuje się produkt z wydajnością 91-98% wydajności teoretycznej.

Rf = 0,79 (cykloheksan/aceton 2:1)

M.4. (1RS,2RS,6SR)-8-In-rz.butoksykarbonylo-2-azydometylo-8-azabicyklo(4.3.0)non4-en o wzorze 70

Roztwór 13,0 g (32 mmoli) produktu z przykładu M.3 w 80 ml N,N-dimetyloformamidu traktuje się 4,17 g (64 mmoli) azydku sodu i miesza w ciągu 4 godzin w temperaturze 70°C. Następnie dodaje się ponownie taką samą ilość azydku sodu i miesza dalej w ciągu 6 godzin w

177 140 temperaturze 100°C. Następnie mieszaninę poddaje się obróbce, jak opisano w przykładzie K.6. Otrzymuje się 7,0 g (79% wydajności teoretycznej) produktu.

Rf = 0,55 (cykloheksan/aceton 2:1)

M.5.(1RS,2RS,6SR)-8-in-rz.butoksykarbonylo-2-aminometylo-8-azabicyklo(4.3.0)non4-en o wzorze 51

Związek azydowy z przykładu M.4 poddaje się reakcji, jak opisano w przykładzie K.7. Następnie prowadzi się chromatografię za pomocą metanolu/dichlorometanu/stężonego amoniaku (15:2:0,1). Otrzymuje się produkt z wydajnością 75% wydajności teoretycznej.

Rf = 0,12 (metanol/dichlorometan/stężony amoniak 15:2:0,1)

M.6. ((1RS,2RS,fxSR)-8-in-rz.butoksykarbonylo~2-(etyloksykarbo.nyloaminometylo)-8azabicyklo(4.3.0)non-4-en o wzorze 52

4,3 g (17 mmoli) związku aminowego z przykładu M.5 i 1,9 g (19 mmoli) trietyloaminy wprowadza się do 50 ml dichlorometanu, w temperaturze 0°C wkrapla 2,2 g (20 mmoli) estru etylowego kwasu chloromrówkowego rozpuszczonego w 10 ml dichlorometanu i miesza w ciągu 24 godzin w temperaturze pokojowej. Roztwór traktuje się wodą (50 ml) i rozdziela fazy. Fazę wodną ekstrahuje się jeszcze trzykrotnie porcjami po 40 ml dichlorometanu. Fazy organiczne łączy się, suszy nad siarczanem sodu i zatęża. Otrzymuje się 5,3 g (96% wydajności teoretycznej) produktu.

'H-NMR (CDCl2-CDCl2, 80°C): 5,79 (ddd, 1H, C-CH), 5,58 (m, 1H, C=CH); 4,61 (bs, 1H, karbaminian-NH); 4,23 (m, 1H); 4,12 (q, 2H, etyl-CH2); 3,99 (m, 1H); 3,20-3,08 (m, 2H); 2,82 (m, 2H); 2,25 (m, 2H); 2,09 (m, 1H); 1,84 (m, 2H); 1,42 (s, 9H, ΠΙ-rz.butyl); 1,37 ppm (t, 3H, etyl-CH3).

M. 7. (1RS,2RS,6SR)-2-(eioksykarbonyloaminometylo)-8-azabicyklo(4.3.0)non-4-en o wzorze 53 (1RS,2RS,6SR)-8-ni-rz.butoksykarbonylo-2-(etoksykarbonyloaminometylo)-8-azabicy klo(4.3.0)non-4-en poddaje się reakcji, jak opisano w przykładzie K.9. Produkt otrzymuje się z wydajnością ilościową.

Rf=0,55 (metanol/dichlorometan/stężony amoniak 15:4:0,5).

Przykład, N. (1SR,2RS_:6RS)-2-m.etyloamino-8-az,abicyklo(4.3.0)non-4-en

N. 1. Kwas (1RS,2RS,6RS)-9-okso-8-azaibicyklo(4.3O)non-4-en-2-karbok.sylowy o wzorze 54

8,36 g (40 mmoli) (1RS,2RS,6RS)-9-okso-8-azabicyklo(4.3.0)non-4-eno-2-karboksylenu etylu (produkt A z przykładu K.2.) miesza się z 30 ml wody i 5 g stężonego kwasu siarkowego w ciągu 40 godzin w temperaturze 60°C. Przy ochłodzeniu wytrąca się produkt. Osad przemywa się niewielką ilością zimnej wody i suszy w próżniowej suszarce w temperaturze 50°C. Otrzymuje się 4,80 g (66 % wydajności teoretycznej).

Ή-NMR (DMSO-de): 12,35 (s, 1H, COOH); 7,60 (s, 1H, laktam-NH); 5,74 (m, 1H, C=CH); 5,59 (m, 1H, C=CH); 3,45 (dd, 1H, 7a-H); 2,95-2,85 (m, 4H, 1-H, 2-H, 6-H, 7b-H); 2,29 (m, 1H, 3a-H); 2,00 ppm (m, 1H, 3b-H).

N.2. (1RS,2RS .6ySR--2-eetoksykrrbonyk)ammo)9)--okso-8azaabicyklo(4.3.0)non-4-en o wzorze 55

Kwas (lRS,2RS,6RS)-9-nksn-8-azabicyyln(4.3Ό)non-4-eon-2-yarbnysylowy (związek tytułowy z przykładu C.2. Otrzymuje się produkt z wydajnością 68 % wydajności teoretycznej.

Rf = 0,06 (cykloheksan/aceton 1:1).

N.3. (1RS,2RS,6SR)-2-metylnamioo-8-azabicyylo(4.3.0)onn-4-en o wzorze 56

Związek tytułowy otrzymuje się przez reakcję produktu z przykładu N.2 z 10 równoważnikami wodorku di-(izobutyln)-glionwegn analogicznie do przykładu K.3. i poddaje obróbce. Otrzymuje się produkt z wydajnością 51% wydajności teoretycznej.

Ή-NMR (CDCls): 5,72 (m, 1H, C=CH); 5,68 (m, 1H, C=CH); 3,19-3,10 (m, 2H); 2,88 (dd, 1H); 2,60 (dd, 1H); 2,50 (m, 1H); 2,44 (s, 3H, N-CH3); 2,33-2,28 (m, 2H); 2,19 (m, 1H); 1,89 ppm (m, 1H).

177 140

R12

Wzór 2

R^2

R¹³Wzór 3 ch₂-n

Wzór 5

Wzór 4

Wzór 8

Wzdr 6

Wzór

ΠΊ 140 ^C2^h5%

Wzór 12

C₂H₅O₂C, Η ° CH ^Η3 rac.

^Η Β Wzór 13 ^c2^h5⁰2^c^^_z--_n-'^H

Wzór 15

CHa

Wzór 17

177 140

H₃C~MH H.H □ . « /-~_Νχ

rac. Η

Wzór 19

U o CH₃ “©NJ

Ot^{7 ch}3 rac. H A

Wzór 20 rac.

⁽~h₃ ^H0H2YV~_n Aq^/V^CH3 ^H B

Wzór 21

Wzór 23

177 140

rac.

Η ⁰

Ą_y~lNoA~^CH3 ^CH3

H

Wzór 24

C₂H₅O^ANH

H

rac.

O ch₃CH₃

H A '

Wzór 25

O CH3

C2H₅O^Jl'NHAV'N^oA“^CH3

GV ch₃

H R i_z

Wzór 26

H_3C^v-%^_NH2

Wzór 29

H OC₂H₃Wzór 30 m 140

O ^CH3

W2C. H χ Γ _CH >-Vy^{N 0} ΓΗ?

Hsc-/ yg ^CH3 ^h a rac.

Wzór 31

Wzór 33

O

Wzór 36 m 140 rac.

^Et00C,H 0

^NH

H A Wzór 37

Wzór 38 ho-h₂c h

NH

^H0 ©ę H 0 CH₃

N O'

CH₃ rac.

CH3

Wzór 40

CH₃ rac.

Wzór 42

,X, ch₃ ch₃

Wzór 43

C2H5O ^ahn-h₂c _h n^ao rac.

ch₃—ch₃ch₃

Wzo'r 44 O

Wzór 45

177 140

H2N-H₂C y

NH«2CF3COOH rac H Wzór 46

HO-H2C

H

Wzór 47 rac.

H0~H₂ę y 0 CH₃

N^A0 + ^ch3

ch₃ rac.

K

Wzór 48

o ęw₃

Λ

O

CH₃ ch₃

O CHg 'N^A'0Ó“^ch3 ch₃ rac. H

Wzór 50

H2N-H2C rac

O ch₃ _N A ₀_|_ q-5₃ ch₃

Wzór 51 rn i4o

C2H5O

Λ,

HN7ίΗ

rac. Η ch₃—ch₃ch₃

Wzór 52

C2 ΗςΟ'^ΗΝ — H2C _H ćfc>

rac. H

Wzór 54

O ^C2^H5°^NH_{h o}

Aix

NH rac.

Wzór 55

Wzór 56 ^Z~\S _r9 _rW

Wzór 57

177 140

WZÓR 59

COOH

WZÓR 60

WZÓR 61

COOH

WZÓR 62

177 140

Ksylen,20h chłodnica zwrotna

N^CHb cis· trans = 1Ί

HO

SCHEMAT 1 pokojowa

SCHEMAT 2

C H C Ig, 15h, temperat u ra

produkt główny

P	A-B
^Ss- -h₂c	toluen 15h,chłodnico zwrotno	3=2
0 CH3 X_oA^CH3 ⁰ ch₃	toluen 6h,chłodnico zwrotna	41

SCHEMAT 3

177 140 θ (Ήβ _toluen ,15h 60°C n^ao+ch_{3 +}Qo -*

H CH₃ o

H₃C—j—CH₃CH₃

SCHEMAT 4

pokojowo SCHEMAT 5

177 140

-^co2^c2^H5 +

c₂h₅o₂otoluen

2d, chłodnica zwrotna

EtOH h, temperatura pokojowa

-NH2

A=B=11

SCHEMAT 6(1)

ο

SCHEMAT 6(2)

177 140

CH3

HsW ΙΗλ-ιΑο-Ϊ-ΙΖΗβ /Aj ^ch3 rac.

CH₃

rac.

SCHEMAT 7(1

1. C₂H₅OCOCl/NEf₃

2. NqN₃

Λ EtOH

ch₃A ch₃ rac.

SCHEMAT 7(2)

177 140 ^H5Q°2ę Η

«3

Μ A-q_|_CH3

DIBAH rac.

ch₃

SCHEMAT 8

177 140 ^h5^c2O^^

H rac

LiAlH4

SCHEMAT 91)

„c, C₂H₅0^X ΝΗ-Η₂ζ _H

-* Ał

SCHEMAT 9(2)

Departament Wydawnictw UP RP. Nakład 70 egz.

Cena 4,00 zł.

Claims

Zastrzeżenia patentowe

1. Izoindole przedstawione ogólnym wzorem 1, w którym R⁶ oznacza atom wodoru, grupę alkiloksykarbonylową o 1-4 atomach węgla, grupę hydroksymetylową, grupę o wzorze 2 lub 3, przy czym R¹² oznacza atom wodoru, ewentualnie podstawiony przez grupę hydroksylową rodnik alkilowy o 1-3 atomach węgla, grupę alkiloksykarbonylową o 1-4 atomach węgla w części alkilowej albo grupę acylową o 1-3 atomach węgla, a R13 oznacza atom wodoru albo grupę metylową, R⁷, R⁸, R⁹ i R¹⁰ oznaczają atom wodoru, albo grupy metylowe.

2-metyloamino-8-azabicyklo(4.3.0)non-4-en, oraz ich racematy jak również czyste związki enancjomeryczne lub diastereomeryczne.

2-etyloksykarbonyloaminometylo-8-azabicyklo(4.3.0)non-4-en,

2-etyloksykarbonyloamino-8-azabicyklo(4.3.0)non-4-en,

2-hydroksymetylo-8-azabicyklo(4.3.0)non-4-en,

2. Izoindole według zastrz. 1, znamienne tym, że są wybrane z grupy obejmującej 8-azabicyklo(4.3.0)non-2-en, ester etylowy kwasu 8-azabicyklo(4.3.0)-non-4-eno-2-karboksylowego,

3. Sposób wytwarzania izoindoli o wzorze ogólnym 1, w którym r6 oznacza atom wodoru, grupę alkiloksykarbonylową o 1-4 atomach węgla, grupę hydroksymetylową, grupę o wzorze 2 albo 3, przy czym R^l2 oznacza atom wodoru, ewentualnie podstawiony przez grupę hydroksylową rodnik alkilowy o 1-3 atomach węgla, grupę alkiloksykarbonylową o 1-4 atomach węgla w części alkilowej albo grupę acylową o 1-3 atomach węgla a R¹³ oznacza atom wodoru albo grupę metylową, R7, R⁸, R⁹ i R^ oznaczają atom wodoru lub grupy metylowe, znamienny tym, że związki o wzorze 57, w których R7, R8, r9 i R¹⁰ mają wyżej podane znaczenie, B oznacza grupę -CH2- lub grupę C=0, P oznacza grupę ochronną, korzystnie grupę alkilową, acylową, karbamoilową lub tritylową, a Z oznacza atom wodoru, grupę estru kwasu karboksylowego albo grupę karbonamidową, CN lub NO2, poddaje się reakcji wewnątrzcząsteczkowej Dielsa-Aldera, w temperaturze od -20°C do +200°C, korzystnie w obojętnym rozpuszczalniku i ewentualnie w obecności fenolu, korzystnie 4-hydroksyanizolu, z wytworzeniem związku o wzorze 58, w którym wszystkie symbole mają wyżej podane znaczenie, a następnie otrzymane związki o wzorze 58 przeprowadza się w związki o wzorze 1 na drodze modyfikacji odpowiednich grup funkcyjnych w znany sposób, a mianowicie korzystnie grupę kwasu karboksylowego przeprowadza się przez redukcję za pomocą wodorków metali takich jak borowodorek sodu lub wodorek diizobutyloglinu, w rozpuszczalnikach, w grupę hydroksymetylową, lub przez zmydlanie wodorotlenkiem alkalicznym lub kwasem, w wodnym roztworze, w grupę kwasu karboksylowego, albo grupę kwasu karboksylowego przeprowadza się, przez reakcję z estrem alkilowym kwasu chloromrówkowego w obecności zasady, a następnie z azydkiem sodu, w grupę azydu kwasu karboksylowego, którą przeprowadza się na drodze przegrupowania Curtiusa, w alkoholu, w grupę alkoksykarbonyloaminową, albo grupę alkoksykarbonyloaminową przeprowadza się przez redukcję za pomocą wodorku litowo-glinowego, w eterze, w grupę metyloaminową, albo grupę hydroksymetylową przeprowadza się, przez sulfonowanie chlorkiem kwasu sulfonowego, w grupę estru kwasu sulfonowego, którą przeprowadza się, przez reakcję z azydkiem sodu, w grupę azydometylową i dalej przez redukcję, korzystnie siarkowodorem, w grupę aminometylową, albo grupę aminową przeprowadza się, przez reakcję z estrem alkilowym kwasu chloromrówkowego, w obecności zasady, w grupę alkoksykarbonyloaminową, następnie odszczepia się ewentualnie obecne grupy ochronne w znany sposób.

rn 140