KR100288522B1 - 7-이소인돌리닐-퀴놀론유도체 및 7-이소인돌리닐-나프티리돈유도체 - Google Patents

7-이소인돌리닐-퀴놀론유도체 및 7-이소인돌리닐-나프티리돈유도체 Download PDF

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Abstract

본 발명은 7-위치에 부분 수소화된 이소인돌리닐 고리로 치환된 신규 퀴놀론 유도체 및 나프티리돈 유도체, 그의 제조 방법 및 그를 함유한 항균제 및 사료 첨가제에 관한 것이다.

Description

[발명의 명칭]
7-이소인돌리닐-퀴놀론 유도체 및 7-이소인돌리닐-나프티리돈 유도체
[발명의 상세한 설]
본 발명은 7-위치가 부분 수소화된 이소인돌리닐 고리로 치환된 신규 퀴놀론 유도체 및 나프티리돈 유도체, 그의 제조 방법 및 그를 함유한 항균제 및 사료 첨가제에 관한 것이다. 7-위치가 이소인돌리닐 고리로 치환된 7-(2-이소인돌리닐)-1-시클로프로필-6,8-디플루오로-1,4-디히드로-4-옥소-3-퀴놀린카르복실산과 같은 퀴놀론 유도체 및 나프티리돈 유도체가 이미 유럽 특허 공개 제343 560호에 공지되어 있다. 그러나, 이들 화합물들은 단지 약한 항균 활성을 갖는다.
또한, 7-위치가 과수소화된 이소인돌리닐 고리로 치환된 7-[(1-RS,2RS,6SR)-2-아미노-8-아자비시클로[4.3.0]논-8-일]-1-시클로프로필-6,8-디플루오로-1,4-디히드로-4-옥소-3-퀴놀린카르복실산과 같은 퀴놀론카르복실산 및 나프티리돈카르복실산이 유럽 특허 공개 제343 524호에 공지되어 있다.
또한, (-)-7-[(1R,2R,6S)-2-아미노-8-아자비시클로-[4.3.0]논-3-엔-8-일]-1-시클로프로필-6,8-디플루오로-1,4-디히드로-4-옥소-3-퀴놀린카르복실산이 공지되어 있다[요시나리(T.Yoshnari)등, poster presentation at the congress: "Topoisomerases in Chemotherapy", Nagoya(Japan), Novembar 1991)].
하기 일반식(Ⅰ)의 화합물 및 그의 호변이성질체 및 그의 제약학적으로 사용가능한 수화물 및 산 부가 염, 및 기본 카르복실산의 알칼리 금속, 알칼리 토금속, 은 및 구아니디늄 염이 특히 그램 양성균에 대해 종래 기술보다 더 높은 항균 활성을 갖는다는 것이 발견되었다.
식 중, R1은 1 내지 3개의 불소 원자로 임의로 치환된 탄소 원자수 1 내지 4의 알킬, 탄소 원자수 2 내지 4의 알케닐, 1 내지 2개의 불소 원자로 임의로 치환된 탄소 원자수 3 내지 6의 시클로알킬, 2-히드록시에틸, 메톡시, 아미노, 메틸아미노, 에틸아미노, 디메틸아미노, 1 또는 2개의 불소 원자로 임의 치환된 페닐, 3-옥세타닐, 비시클로[1.1.1]펜틸을 나타내고,
R2는 수소 또는 R1과 함께 다리를 형성하여 4 또는 5원 고리를 형성할 수 있는 기를 나타내고,
R3는 히드록실 또는 O-R11(여기서, R11은 탄소 원자수 1 내지 4의 알킬을 나타냄)을 나타내거나, 또는 R3은 R2와 함께 다리를 형성하여 5 또는 6원 고리를 형성할 수 있으며,
R4는 수소, 아미노, 탄소 원자수 1 내지 4의 알킬아미노, 각 알킬기 중의 탄소 원자수가 1 내지 3인 디알킬아미노, 히드록실, 탄소 원자수 1 내지 4의 알콕시, 메르캅토, 탄소 원자수 1 내지 4의 알킬티오, 할로겐, 메틸, 에틸 또는 비닐을 나타내고,
R5는 수소, 할로겐 또는 메틸을 나타내고,
R6은 수소, 탄소 원자수 1 내지 4의 알킬옥시카르보닐, 히드록시메틸,또는(여기서, R12는 수소, 히도록실로 임의로 치환된 탄소 원자수 1 내지 3의 알킬, 알킬기 중의 탄소 원자 수가 1 내지 4인 알킬옥시카르보닐, 또는 탄소 원자수 1 내지 3의 아실을 나타내고, R13은 수소 또는 메틸을 나타냄)을 나타내고,
R7, R8, R9및 R10은 각각 수소 또는 메틸을 나타내거나, R9및 R10은 각각 수소 또는 메틸을 나타내고, R7은 R8과 함께 -O-, -CH2-, 또는 -CH2-CH2- 구조의 다리를 형성할 수 있으며,A는 N 또는 C-R14(여기서, R14는 수소, 할로겐, 1 내지 3개의 불소 원자로 임의로 치환된 메틸, 에티닐, 비닐, 히드록실 또는 메톡시이거나, 또는 R1과 함께 다리를 형성하여 5원 또는 6원 고리를 형성할 수 있거나, 또는 R1및 R2와 함께 다리를 형성하여 두 개의 5원 또는 6원 고리를 형성할 수 있음)를 나타낸다.
R1이 시클로프로필, 2-플루오로시클로프로필, 에틸, 2-플루오로에틸, 1,2 또는 3개의 불소 원자로 임의로 치환된 tert-부틸, 또는 1 또는 2개의 불소 원자로 임의로 치환된 페닐, 3-옥세타닐, 비시클로[1.1.1]펜틸을 나타내고, R2는 수소를 나타내거나 또는, R1와 함께 하기 일반식
(*: 둘 이상의 라디칼이 함께 다리를 형성한다면, 화살표는 다리 걸친 원자가 결합된 일반식의 중심을 나타낸다. 예를 들면, R1 R2은 CH가 R1으로 치환된 일반식(Ⅰ)의 중심에 결합되고, S가 R2로 치환된 일반식(Ⅰ)의 중심에 결합됨을 나타낸다.)의 다리를 형성할 수 있으며, R3는 히드록실 또는 O-R11(여기서, R11은 탄소 원자수 1 내지 4의 알킬을 나타냄)을 나타내거나, 또는 R2와 함께 하기 일반식
의 다리를 형성할 수 있으며, R4는 수소, 불소, 염소, 아미노, 히드록시, 메틸 또는 비닐을 나타내고, R5는 수소, 불소, 염소, 브롬 또는 메틸을 나타내고, R6은 아미노, 메틸아미노, 에톡시카르보닐아미노, 아미노메틸, 에톡시카르보닐아미노메틸, 히드록시메틸, 에톡시카르보닐 또는 수소를 나타내고, R7, R8, R9및 R10은 각각 수소 또는 메틸을 나타내거나, R9및 R10은 각각 수소 또는 메틸을 나타내고, R7은 R8과 함께 -O-, -CH2-, 또는 -CH2-CH2-구조의 다리를 형성할 수 있고, A는 N 또는 C-R14(여기서, R14는 수소, 불소, 염소, 브롬, 1 내지 3개의 불소 원자로 임의로 치환된 메틸, 에티닐, 비닐, 또는 메톡시를 나타내거나, 또는 R1과 함께 하기 일반식
또는의 다리를 형성하거나, 또는 R1및 R2와 함께 하기 일반식
의 다리를 형성할 수 있음)를 나타내는 일반식(Ⅰ)의 화합물 및 그의 호변 이성질체 및 그의 제약학적으로 사용 가능한 수화물 및 산 부가 염, 및 기본 카르복실산의 알칼리 금속, 알칼리 토금속, 은 및 구아니디늄 염이 바람직하다.
R1이 시클로프로필, 시스-2-플루오로시클로프로필, 에틸, tert-부틸 또는 2,4-디플루오로페닐을 나타내고, R2가 수소를 나타내고, R3가 히드록실 또는 에톡시를 나타내고, R4가 수소, 불소 또는 아미노를 나타내고, R5가 수소 또는 불소를 나타내고, R6이 아미노, 메틸아미노, 에톡시카르보닐아미노, 아미노메틸, 에톡시카르보닐아미노메틸, 히드록시메틸, 에톡시카르보닐 또는 수소를 나타내고, R7, R8, R9및 R10이 각각 수소 또는 메틸을 나타내고, A가 N 또는 C-R14(여기서, R14는 수소, 불소 또는 염소를 나타내거나, 또는 R1과 함께 하기 일반식
의 다리를 형성할 수 있음)를 나타내는 일반식(Ⅰ)의 화합물 및 그의 호변 이성질체 및 그의 제약학적으로 사용 가능한 수화물 및 산 부가 염, 및 기본 카르복실산의 알칼리 금속, 알칼리 토금속, 은 및 구아니디늄 염이 특히바람직하다.
또한, 하기 일반식(Ⅱ)의 화합물을 임의로 산 결합제의 존재하에 하기 일반식(Ⅲ)의 화합물과 반응시키고, 임의로 존재할 수도 있는 보호기를 알칼리 또는 산 가수분해에 의해 제거하고, 생성된 화합물을 임의로 그의 알칼리 금속, 알칼리 토금속, 은 또는 구아니디늄 염으로 전환시킴으로써 일반식(Ⅰ)의 화합물을 얻을 수 있다는 것이 발견되었다.
R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10및 A는 상기와 같고, X는 할로겐, 특히 불소 또는 염소를 나타낸다.
예를 들면, 1-시클로프로필-6,7,8-트리플루오로-1,4-디히드로-4-옥소-퀴놀린카르복실산 및 (1SR,2RS,6SR)-2-에톡시카르보닐아미노-8-아자비시클로[4.3.0]논-4-엔이 출발 물질로써 사용되면, 반응 경로는 하기 반응식으로 표시될 수 있다.
예를 들면, 1-시클로프로필-5,6,8-트리플루오로-1,4-디히드로-7-(1SR,2RS,6SR)-2-메틸아미노-8-아자비시클로[4.3.0]논-4-엔-8-일]-4-옥소-3-퀴놀린카르복실산 및 암모니아가 출발 물질로써 사용되면, 반응 경로는 하기 반응식으로 표시될 수 있다.
예를 들면, 에틸 7-클로로-1-시클로프로필-6-플루오로-1,4-디히드로-4-옥소-1,8-나프티리딘-3-카르복실레이트 및 (1SR,2RS,6SR)-2-메틸아미노-8-아자비시클로[4.3.0]논-4-엔이 출발 물질로써 사용되면, 반응 경로는 하기 반응식에 의해 표시될 수 있다.
또한, 화합물(Ⅲ)이 염산염과 같은 그의 염의 형태로 사용될 수 있는 화합물(Ⅱ)와 화합물(Ⅲ)의 반응이 희석제, 예를 들면 디메틸 술폭시드, N,N-디메틸포름아미드, N-메틸피롤리돈, 헥사메틸포스포릭 트리아미드, 술폴란, 아세토니트릴 또는 물, 또는 알콜, 예를 들면 메탄올, 에탄올, n-프로판올, 이소프로판올, 글리콜 모노메틸 에테르 또는 피리딘 중에서 바람직하게 수행된다. 마찬가지로 희석제의 혼합물도 사용할 수 있다.
모든 통상적인 무기 및 유기산 결합제가 산 결합제로서 사용될 수 있다. 이들은 바람직하게 알칼리 금속 수산화물, 알칼리 금속 탄산염 및 유기 아민 및 아미딘을 포함한다. 특히 적합한 것은 트리에틸아민, 1,4-디아자비시클로[2.2.2]옥탄(DABCO), 1,8-디아자비시클로[5.4.0]운데크-7-엔(DBU) 또는 과량의 아민(Ⅲ)이다.
반응 온도는 상대적으로 넓은 영역에서 변화될 수 있다. 일반적으로, 20 내지 200 ℃, 바람직하게 40 내지 100 ℃가 사용된다.
반응은 대기압 하에서 수행될 수 있지만, 또한 승압 하에서도 수행될 수 있다. 일반적으로 1 내지 100 bar, 바람직하게 1 내지 10 ber가 사용된다.
본 발명에 의하여 이 공정을 수행하는 경우에, 화합물(Ⅱ) 1 몰 당 화합물(Ⅲ) 1 내지 15 몰, 바람직하게 1 내지 6 몰이 사용된다.
유리 아미노기는 반응 중에는 적당한 아미노 보호기, 예를 들면 tert-부틸옥시카르보닐 또는 에톡시카르보닐에 의해, 또는 아조메틴기로써 보호될 수 있으며, 일단 반응이 완결되면, 적당한 산, 예를 들면 염산 또는 트리플루오로아세트산, 또는 적당한 염기, 예를 들면 수산화나트륨 용액 또는 수산화칼륨 용액 처리에 의해 디시 탈보호(liberate)될 수 있다(그리네(T.W.Greene, Protective Groups in Organic Synthesis, page 218-288, John Wiley ＆ Sons, 1981).
본 발명에 의한 화합물의 산 부가 염의 제조는 통상적인 방법, 예를 들면 과량의 산 수용액에 베타인을 용해시키고 수 혼화성 유기 용매, 예를 들면 메탄올, 에탄올, 아세톤 또는 아세토니트릴로 염을 침전시킴으로써 수행될 수 있다. 또한, 베타인 및 산의 등량을 물 또는 알콜, 예를 들면 글리콜 모노메틸 에테르 중에서 가열할 수 있으며, 이어서 혼합물을 증발 건조시키거나 또는 침전된 염을 흡인 여과 분리한다. 제약학적으로 사용 가능한 염은 염산, 황산, 아세트산, 글리콜산, 락트산, 숙신산, 시트르산, 타르타르산, 메탄술폰산, 4-톨루엔술폰산, 갈락투론산, 글루콘산, 엠본산, 글루탐산 또는 아스파르트산의 염을 의미한다.
본 발명에 의한 카르복실산의 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속 염은 예를 들면 베타인을 등량 이하의 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속 용액에 용해시키고, 불용해된 베타인을 여과 분리하고, 여과액을 증발 건조시켜 얻는다. 나트륨, 칼륨 또는 칼슘염은 제약학적으로 적당하다. 대응 은 염은 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속 염을 적당한 은 염, 예를 들면 질산은과 반응시켜 얻는다.
출발 물질로 사용되는 대부분의 일반식(Ⅱ)의 화합물은 공지되어 있거나, 또는 공지된 방법에 따라서 제조될 수 있다. 언급할 수 있는 예는 다음과 같다: 7-클로로-1-시클로프로필-6-플루오로-1,4-디히드로-4-옥소-3-퀴놀린카르복실산, 1-시클로프로필-6,7-디플루오로-1,4-디히드로-4-옥소-3-퀴놀린카르복실산, 6-클로로-1-시클로프로필-7,8-디플루오로-1,4-디히드로-4-옥소-3-퀴놀린카르복실산, 8-클로로-1-시클로프로필-6,7-디플루오로-1,4-디히드로-4-옥소-3-퀴놀린카르복실산, 1-시클로프로필-6,7,8-트리플루오로-1,4-디히드로-4-옥소-3-퀴놀린카르복실산, 5-브로모-1-시클로프로필-6,7,8-트리플루오로-1,4-디히드로-4-옥소-3-퀴놀린카르복실산, 5-브로모-1-(2,4-디플루오로페닐)-6,7,8-트리플루오로-1,4-디히드로-4-옥소-3-퀴놀린카르복실산, 1-시클로프로필-6,7-디플루오로-1,4-디히드로-8-메틸-4-옥소-3-퀴놀린카르복실산, 6,7-디플루오로-1-에틸-1,4-디히드로-4-옥소-3-퀴놀린카르복실산, 6,7,8-트리플루오로-1-에틸-1,4-디히드로-4-옥소-3-퀴놀린카르복실산, 7-클로로-6-플루오로-1,4-디히드로-1-(2-히드록시에틸)-4-옥소-3-퀴놀린카르복실산, 6,7-디플루오로-1-(2-플루오로에틸)-1,4-디히드로-4-옥소-3-퀴놀린카르복실산, 7-클로로-6-플루오로-1,4-디히드로-1-메톡시-4-옥소-3-퀴놀린카르복실산, 7-클로로-6-플루오로-1,4-디히드로-1-메틸아미노-4-옥소-3-퀴놀린카르복실산, 6,7-디플루오로-1,4-디히드로-4-옥소-1-페닐-3-퀴놀린카르복실산, 7-클로로-1-시클로프로필-6-플루오로-1,4-디히드로-4-옥소-1,8-나프티리딘-3-카르복실산, 에틸 7-클로로-1-시클로프로필-6-플루오로-1,4-디히드로-4-옥소-1,8-나프티리딘-3-카르복실레이트, 에틸 1-시클로프로필-6,7,8-트리플루오로-1,4-디히드로-4-옥소-3-퀴놀린카르복실레이트, 9,10-디플루오로-2,3-디히드로-3-메틸-7-옥소-7H-피리도-[1,2,3-데][1,4]벤즈옥사신-6-카르복실산, 8,9-디플루오로-6,7-디히드로-5-메틸-1-옥소-1H,5H-벤조[i,j]퀴놀리신-2-카르복실산, 7-클로로-6-플루오로-1-페닐-1,4-디히드로-4-옥소-1,8-나프티리딘-3-카르복실산, 에틸 7-클로로-6-플루오로-1-(4-플루오로페닐)-1,4-디히드로-4-옥소-1,8-나프티리딘-3-카르복실레이트, 6,7,8-트리플루오로-1,4-디히드로-1-메틸아미노-4-옥소-3-퀴놀린카르복실산, 1-아미노-6,7,8-트리플루오로-1,4-디히드로-4-옥소-3-퀴놀린카르복실산, 6,7,8-트리플루오로-1,4-디히드로-1-디메틸아미노-4-옥소-3-퀴놀린카르복실산, 6,7-디플루오로-1-(4-플루오로페닐)-1,4-디히드로-8-메틸-4-옥소-3-퀴놀린카르복실산, 7-클로로-6-플루오로-1-(2,4-플루오로페닐)-1,4-디히드로-4-옥소-3-퀴놀린카르복실산, 7-클로로-6-플루오로-1-(2,4-디플루오로페닐)-1,4-디히드로-4-옥소-3-퀴놀린카르복실산, 6,7,8-트리플루오로-1-(4-플루오로페닐)-1,4-디히드로-4-옥소-3-퀴놀린카르복실산, 6,7,8-트리플루오로-1-(2,4-디플루오로페닐)-1,4-디히드로-4-옥소-3-퀴놀린카르복실산 6,7,8-트리플루오로-1,4-디히드로-4-옥소-1-페닐-3-퀴놀린카르복실산, 7-클로로-1-에틸-6-플루오로-1,4-디히드로-4-옥소-1,8-나프티리딘-3-카르복실산, 6,7-디플루오로-1,4-디히드로-4-옥소-1-비닐-3-퀴놀린카르복실산, 1-시클로프로필-5,6,7,8-테트라플루오로-1,4-디히드로-4-옥소-3-퀴놀린카르복실산, 5-아미노-1-시클로프로필-6,7,8-트리플루오로-1,4-디히드로-4-옥소-3-퀴놀린카르복실산, 1-시클로프로필-6,7,8-트리플루오로-1,4-디히드로-4-옥소-3-퀴놀린카르복실산, 1-시클로프로필-6,7-디플루오로-1,4-디히드로-8-메톡시-4-옥소-3-퀴놀린카르복실산, 7-클로로-1-(2,4-디플루오로페닐)-6-플루오로-1,4-디히드로-5-히드록시-4-옥소-1,8-나프티리딘-3-카르복실산, 에틸 7-클로로-1-(2,4-디플루오로페닐)-6-플루오로-1,4-디히드로-4-옥소-1,8-나프티리딘-3-카르복실레이트, 9,1-에폭시메타노-7,8-디플루오로-5-옥소-5H-티아졸로[3,2-a]-퀴놀린-4-카르복실산, 1-시클로프로필-6,7-디플루오로-1,4-디히드로-4-옥소-8-트리플루오로메틸-3-퀴놀린카르복실산, 9,10-디플루오로-2,3-디히드로-7-옥소-7H-피리도[1,2,3-데][1,4]벤조티아진-6-카르복실산, 6,7,8-트리플루오로-1-메틸-4-옥소-1H,4H-[1,3]티아제토[3,2-a]-3-퀴놀린카르복실산, 1-시클로프로필-6,7,8-트리플루오로-1,4-디히드로-5-메틸-4-옥소-3-퀴놀린카르복실산, 9-시클로프로필-6,7-디플루오로-2,3,4,9-테트라히드로-5-메틸-이소티아졸로[5,4-b]퀴놀린-3,4-디온, 6,7-디플루오로-1-(1,2-시스-2-플루오로시클로프로필)1,4-디히드로-4-옥소-3-퀴놀린카르복실산, 6,7,8-트리플루오로-1-(1,2-시스-2-플루오로시클로프로필)1,4-디히드로-4-옥소-3-퀴놀린카르복실산, 8-클로로-6,7-디플루오로-1-(1,2-시스-2-플루오로시클로프로필)1,4-디히드로-4-옥소-3-퀴놀린카르복실산, 7-클로로-6-플루오로-1-(1,2-시스-2-플루오로시클로프로필)1,4-디히드로-4-옥소-1,8-나프티리딘-3-카르복실산, 1-시클로프로필-8-디플루오로메톡시-6,7-디플루오로-1,4-디히드로-4-옥소-3-퀴놀린카르복실산(유럽 특허 공개 제352 123호), 8,9-디플루오로-1,2-디히드로-2-메틸-6-옥소-6H-피롤로[3,2,1-ij]퀴놀린-5-카르복실산, 8-클로로-6,7-디플루오로-1,4-디히드로-1-(옥세탄-3-일)-4-옥소-3-퀴놀린카르복실산, 91,-(메틸이미노)메타노-7,8-디플루오로-5-옥소-5H-티아졸로[3,2-a]퀴놀린-4-카르복실산, 1,-시클로프로필-6,7-디플루오로-1,4-디히드로-4-옥소-8-비닐-3-퀴놀린카르복실산, 7,8-디플루오로-2-메틸-5-옥소-5H-[1,3,4]티아디아졸로[3,2-a]퀴놀린-4-카르복실산, 5-시클로프로필-6,7,8-트리플루오로-1-히드록시-2,3,5,10-테트라히드로-3,10-디옥소벤조[b]-1,6-나프티리딘, 9-시클로프로필-6,7-디플루오로-3-히드록시-4,9-디히드로-4-옥소티에노[2,3-b]퀴놀린-2-카르보니트릴, 4,5-디플루오로-2,3-디히드로-1-메틸-7-옥소-1H,7H-피리도-[3,2,3-ij]시놀린-8-카르복실산, 1-비시클로[1.1.1]펜틸-6,7-디플루오로-1,4-디히드로-4-옥소-3-퀴놀린카르복실산, 1-tert-부틸-6,7-디플루오로-1,4-디히드로-4-옥소-3-퀴놀린카르복실산, 7-클로로-6-플루오로-1-(1-플루오로메틸-1-메틸-에틸)-1,4-디히드로-4-옥소-1,8-나프티리딘-3-카르복실산, 5,8-디클로로-1-시클로프로필-6,7-디플루오로-1,4-디히드로-4-옥소-3-퀴놀린카르복실산.
출발 물질로써 사용되는 일반식(Ⅲ)의 화합물은 신규하다. 적당한 디엔을 분자간 또는 분자내에서 수행될 수 있는 딜스-알더(Diels-Alder) 반응에서 적당한 친디엔체와 반응시키고, 다른 화학 반응을, 임의로 피롤리딘 고리를 형성하기 위해 또한 생물학적 효능을 위한 목적 치환체를 도입하기 위해서 임의로 순차적으로 수행하고, 최종 단계로써, 피롤리딘 질소 상의 보호기를 제거시키는 것을 특징으로 하는 본 발명에 의한 하기 일반식(Ⅲ)의 화합물의 제조 방법이 발견되었다.
식 중, R6, R7, R8, R9및 R10은 상기 정의한 바와 같다.
딜스-알더 반응을 분자내에서 수행하는 경우에, 일반식(1) 또는 (2)의 화합물을 반응시켜 일반식(3)의 화합물[화합물(1)로부터 출발] 또는 일반식(4)의 화합물[화합물(2)로부터 출발]을 얻는다.
식 중, R7, R8, R9및 R10은 상기 정의한 바와 같고, P는 보호기(예를 들면 알릴, 아실, 카르바모일 또는 트리틸)를 나타내고, Z는 수소, 카르복실기, 카르복실 에스테르기 또는 카르복시아미드기, CN 또는 NO2를 나타낸다. 유사한 특성의 분자내 딜스-알더 반응이 하기 문헌에 공지되어 있다[멜러(J.M. Mellor, A.M. Wagland); J. Chem. Soc. Perkin I, 997-1005 (1989); 로우쉬(W.R. Roush, S.E. Hall); J. Am. Chem. Soc. 103, 5200 (1980). 시가넥(E.Ciganek); Organic Reactions 32, 1-374(1984)]. 그러나 이들 논문은 반응에 적합하고 동시에 순차적으로 어려움 없이 제거될 수 있는 보호기를 언급하고 있지 않다.
딜스-알더 반응을 분자간에 수행하는 경우에, 일반식(5)의 디엔을 일반식(6)의 친디엔체와 반응시켜 일반식(7)의 화합물을 얻고, 임의로 Z1및 Z2기의 변형, 예를 들면 P1또는 P1및 P2보호기를 제거하여 시클릭카르복실산 무수물을 디에스테르로 전환시킨 후에, 고리화 반응시켜 일반식(8)의 락탐을 얻는다.
일반식(5), (6), (7) 및 (8)에서, R7, R8, R9및 R10은 상기 정의한 바와 같고, P2가 수소를 나타내면 P1은 아실 또는 카르바모일 보호기를 나타내거나, 또는 P1은 P2와 함께 이미드를 형성하며, Z1및 Z2는 수소, 카르복실, 카르복실산 에스테르기 또는 카르복시아미드기, CN 또는 NO2를 나타내고, 여기서 두개 기 Z1또는 Z2중 적어도 한 개는 반드시 카르복실산 에스테르기 또는 카르복시아미드기 또는 CN이거나, 또는 Z1및 Z2가 함께 다리를 형성하여, 시클릭카르복실산 무수물을 형성한다.
바람직한 보호기 P,P1및 P2는, 그들의 제거 반응, 락탐으로의 고리화 반응 및 2차 카르복실 관능기의 임의 에스테르화 반응에 이용되는 조건 하에서, 여전히 유리상태이고, 용매로 사용된 알콜과 함께 모든 반응 단계가 일 반응기 반응으로, 또한 분해하기 어렵거나 불가능한 이성질체 혼합물로의 임의의 부분입체이성질체적 및 거울상입체이성질체적으로 순수한 출발 화합물의 조절되지 않은 전환 반응으로 수행되는 그러한 방식으로 행해지는 보호기이다.
언급될 수 있는 예는 하기와 같다:
1. tert-부틸옥시카르보닐 보호기(수성 또는 알콜성으로 분해)
2. 프탈이미도 보호기(용매로서 수성 또는 무수 알콜 중에서 1차 아민으로 가아민 분해)
분자내 및 분자간 딜스-알더 반응의 반응성 및 선택성, 특히 부분입체이성질체 선택성은 디엔 및 친디엔체의 특성(예를 들면, 활성기의 특성 및 수, 첨가 치환체의 특성 및 수, 이중 결합에서의 시스 또는 트란스 배열) 및 반응 수행 방식(분자내 또는 분자간) 및 보호기의 특성(P, P1, P2)에 의해 영향을 받는다.
본 발명에 의한 방법의 범위내에서 수행되는 딜스-알더 및 고리화 반응은, 예를 들면 하기 반응식에 의해 설명될 수 있다.
모든 비활성 유기 용매는 딜스-알더 반응용 희석제로서 적합하다 이들은 바람직하게는 에테르, 예를 들면 디이소프로필 에테르, 디-n-부틸 에테르, 디메톡시에탄, 테트라히드로푸란 및 아니솔, 탄화수소, 예를 들면 헥산, 메틸시클로헥산, 톨루엔, 크실렌 및 메시틸렌, 및 할로겐화 탄화수소, 예를 들면 클로로포름, 1,2-디클로로에탄 및 클로로벤젠을 포함한다. 그러나, 또한 딜스-알더 반응은 용매없이 수행될 수 있다.
반응 온도는 상대적으로 넓은 영역에서 변화될 수 있다. 일반적으로, 약 -20 ℃ 내지 +200 ℃ 바람직하게는 -20 ℃ 내지 +150 ℃이다. 통상적으로, 딜스-알더 반응은 대기압 하에서 수행된다. 그러나, 반응을 가속시키기 위해서, 또한 1.5 x 104bar(1.5 GPa)까지 승압도 가능하다.
일반식(8)의 화합물을 얻기 위한 일반식(7)의 화합물의 다른 반응은 실시예에 기재된 바와 같이 또는 유기 화학의 공지된 방법에 의해 수행된다.
일반식(3) (4) 또는 (8)의 화합물로부터 출발하여 일반식(Ⅲ)의 화합물을 얻기 위해서는, 다른 반응이 필요하다.
예를 들면, 에스테르의 카르복실산으로의 가수분해, 카르보닐기, 예를 들면 에스테르의 알데히드 또는 알콜로의 환원, 락탐기의 피롤리딘으로의 환원, 히드록시 관능기의 아미노기로의 전환, 카르복실 관능기, 또는 그의 유도체 중의 하나의 1개 탄소 원자가 절단된 아민 관능기로의, 전환, 그 분자 중에 존재하는 아민 관능기에 의한 알데히드의 환원적 아민화, 아민에 의한 분자 중에 존재하는 알데히드 관능기의 환원적 아민화, 보호기의 도입 및 그 분자에 존재할 수 있는 다른 보호기를 보호하는 방식으로 피롤리딘 질소상의 보호기 제거가 언급될 수 있다.
이들 반응은 실시예에 기재된 바와 같이 또는 유기 화학의 통상적인 방법에 의하여 수행된다.
일반식(Ⅲ)의 화합물을 얻기 위한 일반식(3), (4) 또는 (8)의 화합물의 다른 반응은 하기 반응식에 의해 설명된다.
일반식(1), (2), (5) 및 (6)의 대부분의 출발 화합물은 공지되어 있거나, 또는 유기 화학의 공지된 방법에 의하여 제조될 수 있다.
라세미체로서 또는 거울상입체이성질체적으로 또는 부분입체이성질체적으로 순수한 화합물로서 사용될 수 있는 일반식(Ⅲ)의 화합물의 예로는 다음과 같은 것이 있다.
8-아자비시클로[4.3.0]논-2-엔
에틸 8-아자비시클로[4.3.0]논-4-엔-2-카르복실레이트
2-히드록시메틸-8-아자비시클로[4.3.0]논-4-엔
2-아미노-8-아자비시클로[4.3.0]논-4-엔
2-에틸옥시카르보닐아미노-8-아자비시클로[4.3.0]논-4-엔
2-tert-부틸옥시카르보닐아미노-8-아자비시클로[4.3.0]논-4-엔
2-벤질옥시카르보닐아미노-8-아자비시클로[4.3.0]논-4-엔
2-알릴옥시카르보닐아미노메틸-8-아자비시클로[4.3.0]논-4-엔
2-아미노메틸-8-아자비시클로[4.3.0]논-4-엔
2-에틸옥시카르보닐아미노메틸-8-아자비시클로[4.3.0]논-4-엔
2-tert-부틸옥시카르보닐아미노메틸-8-아자비시클로[4.3.0]논-4-엔
2-메틸아미노-8-아자비시클로[4.3.0]논-4-엔
2-에틸아미노-8-아자비시클로[4.3.0]논-4-엔
2-시클로프로필아미노-8-아자비시클로[4.3.0]논-4-엔
2-디메틸아미노-8-아자비시클로[4.3.0]논-4-엔
2-[(2-히드록시에틸)-아미노]-8-아자비시클로[4.3.0]논-4-엔
2-아미노-1-메틸-8-아자비시클로[4.3.0]논-4-엔
2-아미노-2-메틸-8-아자비시클로[4.3.0]논-4-엔
2-아미노-3-메틸-8-아자비시클로[4.3.0]논-4-엔
2-에틸옥시카르보닐아미노-3-메틸-8-아자비시클로[4.3.0]논-4-엔
2-tert-부틸옥시카르보닐아미노-3-메틸-8-아자비시클로[4.3.0]논-4-엔
2-벤질옥시카르보닐아미노-3-메틸-8-아자비시클로[4.3.0]논-4-엔
2-알릴옥시카르보닐아미노메틸-3-메틸-8-아자비시클로[4.3.0]논-4-엔
2-아미노-4-메틸-8-아자비시클로[4.3.0]논-4-엔
2-아미노-5-메틸-8-아자비시클로[4.3.0]논-4-엔
2-아미노-6-메틸-8-아자비시클로[4.3.0]논-4-엔
2-아미노-7-메틸-8-아자비시클로[4.3.0]논-4-엔
2-아미노-9-메틸-8-아자비시클로[4.3.0]논-4-엔
6-아미노-10-옥사-3-아자비시클로[5.2.1.01,5]데스-8-엔
6-에틸옥시카르보닐아미노-10-옥사-3-아자트리시클로[5.2.1.01,5]데스-8-엔
6-tert-부틸옥시카르보닐아미노-10-옥사-3-아자트리시클로[5.2.1.01,5]데스-8-엔
6-아미노메틸-10-옥사-3-아자트리시클로[5.2.1.01,5]데스-8-엔
6-에틸옥시카르보닐아미노메틸-10-옥사-3-아자트리시클로[5.2.1.01,5]데스-8-엔
6-tert-부틸옥시카르보닐아미노메틸-10-옥사-3-아자트리시클로[5.2.1.01,5]데스-8-엔
6-아미노-3-아자트리시클로[5.2.1.01,5]데스-8-엔
6-아미노-3-아자트리시클로[5.2.2.01,5]운데스-8-엔.
상기 예에 언급된 활성 화합물 이외에 또한, 라세미체로서 또는 거울상입체이성질체적으로 또는 부분입체이성질체적으로 존재할 수 있는 하기 표에 기재된 활성 화합물도 제조될 수 있다.
본 발명에 의한 화합물은 강한 항생 효과를 지니고, 특별히 다양한 항생 물질, 예를 들면 페니실린, 세팔로스포린, 아미노글리코시드, 술폰아미드, 테트라시클린 및 기타 퀴놀론에 대한 내성을 갖는 것을 포함하여, 그람 양성 및 그람 음성균에 특히 장내균에 대항하는 넓은 항균 스펙트럼을 나타낸다. 본 발명에 의한 화합물은 특히 우수한 내성을 갖는다.
이러한 가치있는 특성으로 인해 이들 화합물을 의학에서 화학 요법 활성 화합물로서 및 무기 및 유기 물질, 더욱 구체적으로 많은 종류의 유기 물질, 예를 들면, 중합체, 윤활제, 페인트, 섬유, 가죽, 종이 및 목재, 식료품 및 물 보존용 화합물로서 사용될 수 있다.
본 발명에 의한 화합물은 매우 넓은 스펙트럼의 미생물에 대해 효과적이다.
이들 화합물을 사용하여 그람 음성 및 그람 양성 박테리아 및 유사 박테리아 미생물을 억제할 수 있으며, 이들 병원체 의해 유발된 질병을 예방, 경감 및(또는) 치료할 수 있다.
본 발명에 의한 화합물은 휴지 및 내성 세균 상의 보강된 효과에 의해 구분된다. 증명할 만한 증식을 나타내지 않는 휴지 박테리아의 경우에, 이 화합물은 선행 공지 물질 이하의 농도에서 효과를 나타낸다. 이것은 사용된 양 뿐 아니라 살균 속도와도 관계가 있다. 그람 양성 및 그람 음성 박테리아의 경우에, 특히, 스타필로코커스 오레우스(Staphylococcus aureus), 슈도모나스 에어루기노사(Pseudomonas aeruginosa), 엔테로코커스 피칼리스(Enterococcus faecalis) 및 에스케리치아 콜라이(Escherichia coli)의 경우에도, 상기 결과를 관찰할 수 있었다.
또한, 본 발명에 의한 화합물은 비교 물질에 대해 덜 민감한 것으로 분류된 박테리아, 더욱 구첵적으로 내성 스타필로코커스 오레우스e, 슈도모나스 에어루기노사, 엔테로코커스 피칼리스 및 에스케리치아 콜라이에 대한 효과에 있어 놀라운 증가를 나타낸다.
본 발명에 의한 화합물은 박테리아 및 유사 박테리아 미생물에 특히 효과적이다. 따라서, 이 화합물들은 이러한 병원체에 의해 유발된 인간 의학 및 수의학 상의 국소 및 전신 감염의 예방 및 화학요법에 특히 적합하다.
또한 이 화합물들은 원생동물감염중 및 기생충 퇴치에 적합하다.
그외에도, 본 발명에 의한 화합물은 종양 치료에 적합하다.
본 발명에 의한 화합물은 다양한 제약 제제에 사용될 수 있다. 바람직한 제약 제제로는 정제, 코팅된 정제, 캡슐제, 환제, 과립제, 좌제, 용액제, 현탁액제 및 에멀젼제, 페이스트제, 연고제, 겔제, 크림제, 로션제, 분말제 및 분무제가 언급될 수 있다.
최소 억제 농도(MIC)는 이소센시테스트(Iso-Sensitest) 아가(옥소이드) 상에서 일련의 희석 방법으로 결정한다. 각 경우마다 두배 희석에 의해 감소된 농도의 활성 화합물을 함유한 시험할 각 물질용 일련의 아가 플레이트를 준비한다. 아가 플레이트를 다중점 접종기[덴리(Denley]로 접종시킨다. 접종용을 위해 접종점이 약 104콜로니-형성 입자를 함유하도록 미리 희석시킨 병원체 철야 배양액을 사용하였다. 접종된 아가 플레이트를 37 ℃에서 배양시키고, 세균 증식을 약 20시간 후에 기록하였다. MIC 값(㎍/ml)은 육안으로 증식이 인지될 수 없는 활성 화합물의 최저 농도를 나타낸다.
본 발명에 의한 몇몇 화합물의 MIC 값을 7-(4-아미노-1,3-디히드로-이소인돌-2-일)-1-시클로프로필-6,8-디플루오로-1,4-디히드로-4-옥소-3-퀴놀린카르복실산(유럽 특허 공개 제343 560, 실시예 2)과 비교하여 하기 표에 기재한다.
표 : MIC 값 (㎍/ml)
* : 기준 화합물 : 7-(4-아미노-1,3-디히드로-이소인돌-2-일)-1-시클로프로필-6,8-디플루오로-1,4-디히드로-4-옥소-3-퀴놀린카르복실산(유럽 특허 공개 제343 560호, 실시예 2)
중간체 제조예 :
실시예 A :
8-아자비시클로[4.3.0]논-2-엔
A.1. (E)-1-브로모-2,4-펜타디엔
처음에 0 ℃에서 1,4-펜타디엔-3-올 84 g(1.0 mol)을 도입하였다. 교반시키면서, 내부 온도가 5 ℃를 초과하지 않는 방식으로 브롬화 수소산 수용액(농도 48 %) 150 ml(1.3 mol)을 적가하였다. 첨가 완료 후, 실온에서 1 시간 동안 추가 교반하였다. 유기층을 분리해 내서 정제하지 않고, 다음 반응을 수행하였다.
수율 :107-129 g(이론치의 73-88 %)
A.2 ( E)-1-(2-프로페닐아미노)-2,4-펜타디엔
처음에 1-아미노-2-프로펜 228 g(4.0 mol)을 도입하였다. 교반시키면서, (E)-1-브로모-2,4-펜타디엔(실시예 A.1.의 표제 화합물) 58.8 g(0.4 mol)을 적가하였다. 냉각에 의해 내부 온도를 20-30 ℃로 유지하였다. 실온에서 5 시간 동안 교반시켰다. 150 mbar 하에서 혼합물을 농축시켰다. 물 200 ml에 용해된 수산화나트륨 20 g(0.5 mol)을 첨가하고, 메틸렌 클로라이드 100 ml씩으로 두번 추출하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 4-히드록시아니졸 0.1 g을 첨가하고, 40 mbar 하에서 농축 증발시켰다. 4-히드록시아니졸 10-20 ppm을 안정화를 위해 증류물에 첨가하였다.
수율 : 33-35 g(이론치의 67-72 %)
비점 : 40 mbar 하에서 77-82 ℃
1H-NMR (CDCL3) : δ = 6.07-6.48 (m, 2H)5.64-6.07 (m,2H); 5.00-5.27 (m, 4H); 3,19-3.36 ppm (m,4H).
A.3. N-[(E)-2,4-펜타디에닐]-N-(2-프로페닐)-아세트아미드
처음에 (E)-1-(2-프로페닐아미노)-2,4-펜타디엔(실시예 A.2.의 표제 화합물) 24.6 g(0.2mol)을 도입하고, 아세트산 무수물 22.4 g을 적가하고, 실온에서 철야로 교반시켰다. 농축시켜 조 생성물을 다음 반응시켰다.
A.4. 8-아세틸-8-아자비시클로[4.3.0]-논-2-엔
N-[(E)-2,4-펜타디에닐]-N-(2-프로페닐)-아세트아미드(실시예 A.3.의 표제 화합물) 33.1 g(0.2 mol)을 크실렌 200 ml 중에 용해시키고, 질소의 강한 스트림을 15분 동안 통과시키고, 4-히드록시아니졸 0.1 g을 첨가하고, 가열하여 철야로 환류시켰다. 고진공하에서 농축 증발시켰다.
수율 : 23.1 g(실시예 A.2.의 표제 화합물에 근거한 이론치의 70 %)
비점 : 0.05 mbar 하에서 88-93 ℃
A.5. 8-아자비시클로[4.3.0]논-2-엔
수산화나트륨 용액(농도 45 %) 100 ml, 물 50 ml 및 1,2-에탄디올 100 ml로 이루어진 혼합물 중에서 8-아세틸-8-아자비시클로[4.3.0]논-2-엔(실시예 A.4.의 표제 화합물) 16.5 g(0.1 mol)을 3시간 동안 가열 환류시켰다. 냉각시킨 후에, 디에틸 에테르 50 ml씩으로 4번 추출하였다. 모은 유기층을 황산나트륨으로 건조시키고, 고진공하에 증발시켰다.
수율 : 6.6 g(이론치의 54 %)
비점 : 0.35 mbar하에서 36-44 ℃
1H-NMR (CDC13) : δ = 5.79 (m, 1H) 5.74 (m, 1H); 3.02-3,17 (m, 2H); 2.47-2.72 (m, 2H); 2.06-2.30 (m, 2H); 1.91-2.06 (m, 2H); 1.68 (m, 1H); 1.45 ppm (m,1 H)
[실시예 B]
에틸 (1RS,2RS,6RS)-8-아자비시클로[4.3.0]논-4-엔-2-카르복실레이트(부분입체이성질체 A) 및
에틸 (1RS,2RS,6SR)-8-아자비시클로[4.3.0]논-4-엔-2-카르복실레이트(부분입체이성질체 B)
B.1. N-[(E)2,4-펜타디에닐]프탈이미드
처음에 칼륨 프탈이미드 185 g(1.0 mol)을 DMF 800 ml에 도입하였다. 교반시키면서, (E)-1-브로모-2,4-펜타디엔(실시예 A.1.의 표제 화합물) 147 g(1.0 mol)을 적가하고, 이 공정 동안 냉각시켜 내부 온도를 30 ℃ 이하로 유지하였다. 실온에서 철야로 교반시켰다. 이어서, 교반시키면서, 혼합물을 냉수(1.6ℓ)에 붓고, 침전물을 흡인 여과 분리하고, 물로 세척하고, 일정한 중량에 이를때까지 실온에서 건조시켰다.
수율 : 177-200 g(이론치의 83-94 %)
융점 : 118-121 ℃(에탄올로 재결정된 시료)
1H-NMR (CDC13) : δ = 7.85 및 7.72 (m, 4H, 아릴-H); 6.2-6.4 (m, 2H, C-3 및 C-4상의 H); 5.75 (dt, 1H, C-2상의 H, J = 14 및 6 Hz);5.20 (d, 1H, C-5상의 Ha, J = 15 Hz); 5.10 (d, 1H, C-5상의 Hb, J = 8 Hz); 4.33 ppm (d, 2H, C-1상의 H, J = 6 Hz).
B.2. (E)-1-아미노-2,4-펜타디엔
처음에 비스-(2-아미노에틸)-아민 400 g 및 N-[(E)-2,4-펜타디에닐]-프탈이미드(실시예 B.1.의 표제 화합물) 213 g(1.0 몰)을 10 cm 비그레욱스(Vigreux) 칼럼이 있는 증류 장치에 도입하고, 60 mbar 하에서 비등하도록 가열하였다. 60 mbar하에서, 생성물을 45-60 ℃에서 증류시켰다. 4-히드록시아니졸 10-20 ppm을 안정화를 위해 증류물에 첨가하였다.
수율 : 71-80 g(이론치의 86-96 %)
B.3. 에틸 (E)-4-[(E)-2,4-펜타디에틸아미노]-2-부테노에이트
처음에, (E)-1-아미노-2,4-펜타디엔(실시예 B.2.의 표제 화합물) 41.6 g(0.5 mol) 및 트리에틸아민 50.6 g(0.5 mol)을 0 ℃에서 THF 250 ml에 도입하고, THF 250 ml에 용해된 에틸 (E)-4-브로모-2-부테노에이트 96.5 g(0.5 mol)을 적가하였다. 빙냉시켜 내부 온도를 5 ℃ 이하로 유지하였다. 0 ℃에서 5 시간 동안, 이어서 실온에서 철야로 교반시켰다. MTBE 500 ml, 이어서 1M 수산화나트륨 용액 500 ml를 첨가하고, 진탕하고, 층분리하여, 수용액층을 MTBE 100 ml로 한번 추출하고, 모은 유기층을 황산나트륨으로 건조시키고, 톨루엔 100 ml 및 4-히드록시아니졸 01. g을 첨가하고, 농축(그 동안에 40 ℃ 이상은 피함)시켰다. 잔류물을 실리카 겔(36-200 ㎛) 1 kg 상에서 시클로헥산/아세톤 2:1을 사용 칼럼 크로마토그라피하여 정제하였다. 농축시키기 전에, 4-히드록시아니졸 0.1 g을 다시 한번 첨가하고 농축시키는 동안 40 ℃ 이상은 피하였다.
수율 : 노란색 오일 52.7-58.6 g(이론치의 54-60 %)
Rf= 0.24
1H-NMR (CDC13) : δ= 6.99 (dt,1H, J=15 및 5.5 Hz); 6.1-6.45 (m,2H); 5.98 (d, 1H, J = 15 Hz);5.75 (dt, 1H, J = 15 및 6.5 Hz), 5.18 (d, 2H), J = 15 Hz); 5.06 (d, 1H, J =10 Hz); 4.19 (q, 2H); 3.42 (dd, 2H); 3.31 (dd, 2H); 1.29 ppm (t, 3H).
B.4. 에틸 (1RS,2RS,6SR)-8-tert-부틸옥시카르보닐-8-아자비시클로[4.3.0]논-4-엔-2-카르복실레이트 (부분입체이성질체 A) 및 에틸 (1RS,2RS,6SR)-8-tert-부틸옥시카르보닐-8-아자비시클로[4.3.0]논-4-엔-2-카르복실레이트 (부분입체이성질체 B)
처음에 톨루엔 250 ml 용해된 에틸 (E)-4[(E)-2,4-펜타디에닐아미노]-2-부테노에이트(실시예 B.3.의 표제 화합물) 97.5 g(0.5 mol)을 도입하였다. 톨루엔 250 ml에 용해된 디-tert-부틸 디카르보네이트 114.5 g(0.525 mol)을 첨가하고, 실온에서 철야로 교반시켰다. 이어서, 15분 동안 강한 질소 스트림을 통과시키고, 4-히드록시아니졸 0.1 g을 첨가하고, 6시간 동안 가열 환류시켰다. 농축시키고 잔류물을 실리카 겔(63-200 ㎛) 1 kg 상에서 시클로헥산/아세톤 8:1을 사용 칼럼크로마토그라피하여 정제하였다.
수율 : 노란색 오일 109-134 g(이론치의 74-91 %);
A:B=4:1인 두 부분입체이성질체 A 및 B로 이루어진 혼합물
Rf= 0.25
1H-NMR (C12DC-CDC12; 80 ℃) : δ= 5.77 (m, 1H(A) 및 1H(B)); 5.68 (m, 1H(A) 및 1H(B)); 4.14 (m, 2H(A) 및 2H(B)); 3.65 (m, 2H(A) 및 1H(B)); 3.48 (dd, 1H(B)); 3.27 (dd, 1H(B)); 3.00 (m, 1H(A) 및 1H(B)); 2.85 (dd, 1H(A)); 2.76 (m, 1H(B)); 2.60 (m, H(A)); 2.25-2.55 (m, 3H(A) 및 4H(B)); 1.93 (m, 1H(A)); 1.51 (s, 9H(B)); 1.44 (s, 9H(A)); 1.25 ppm (t, 3H(A) 및 3H(B)).
B.5. 에틸 (1RS,2RS,6SR)-8-아자비시클로[4.3.0]논-4-엔-2-카르복실레이트 (부분입체이성질체 A) 및 에틸 (1RS,2RS,6SR)-8-아자비시클로[4.3.0]논-4-엔-2-카르복실레이트 (부분입체이성질체 B)
처음에 실시예 B.4.의 표제 화합물 6.0 g(20 mol)을 디옥산 20 ml에 도입하였다. 냉각시키면서, 농축 염산 20 ml를 내부 온도 30 ℃를 초과하지 않으면서 적가하였다. 첨가 완료 후에, 10분 더 교반시켰다. 메틸렌 클로라이드 40 ml를 첨가하고, 빙냉시키면서, 빙냉된 수산화나트륨 용액(농도 20 %) 40 ml를 적가하였다. 유기층을 분리해 내고, 수용액층을 메틸렌 클로라이드로 한번 추출하고, 모은 유기층을 황산나트륨으로 건조시키고, 농축시켰다. 조생성물 3.0 g을 실리카 겔(63-200 ㎛) 100 g 상에서 시클로헥산/에탄올/암모니아 수용액(농도 17 %) (1:2:0.1)을 사용 칼럼 크로마토그라피하여 정제하였다.
수율 : 부분입체이성질체 A 0.8 g 및
부분입체이성질체 B 0.8 g
Rf: 0.79 실시예 B.4의 표제 화합물
0.21 부분입체이성질체 B
0.11 부분입체이성질체 A
1H-NMR (CDC13) : 부분입체이성질체 A : δ = 5.83 (d, 1H); 5.69 (m, 1H); 4.15 (q, 2H); 3.21-3.38 (m, 2H); 2.52-2.89 (m, 3H); 2.21-2.52(m, 3H); 1.95 (m, 1H); 1.28 ppm(t, 3H). 부분입체이성질체 B : δ = 5.64-5.87 (m, 2H); 4.16 (q, 2H); 3.14-3.33 (m, 2H); 2.82 (dd, 1H); 2.15-2.74 (m, 6H); 1.28 ppm (t, 3H).
[실시예 C] :
(1RS,2RS,6SR)-2-에틸옥시카르보닐아미노-8-아자비시클로[4.3.0]논-4-엔 C.I.(1RS,2RS,6RS)-8-tert-부틸옥시카르보닐-8-아자비시클로[4,3,0]논-엔-2-카르복실산
처음에 물 500 ml에 용해된 수산화칼륨 30.8 g(0.55 mol)을 도입하였다. 메탄올 500 ml에 용해된 실시예 B.4.의 표제 화합물 147.7 g(0.5 mol)을 첨가하고, 질소 대기하 60 ℃에서 8시간 동안 교반시켰다. 냉각시킨 후에, 반응 용액을 물 500 ml로 희석시키고, 교반시키면서, 아세트산 125 ml에 천천히 부었다. 첨가 완료 후에, 빙조에 30분 동안 방치하고, 침전물을 흡인 여과 분리하고, 물로 세척하고, 50 ℃에서 일정한 중량까지 건조시켰다.
수율 : 84-98 g (이론치의 63-73 %)
융점 : 174-176 ℃ (이소프로판올/물 1:1로 재결정한 시료)
1H-NMR (C12DC-CDC12; 80 ℃) : δ = 5.83 (m, 1H, C-5상의 H); 5.74 (m, 1H, C-4상의 H); 3.65-3.80 (m, 2H, C-7상의 Ha및 C-9상의 Ha); 3.09 (dd, 1H, C-9상의 Hb); 2.92 (dd, 1H, C-7상의 Hb); 2.70 (m, 1H, C-2상의 H); 2.35-2.60 (m, 3H, C-3상의 Ha및 Hb및 C-6상의 H); 2.01 (m, 1H, C-1상의 H); 1.5 ppm (s, 9H).
C.2. (1RS,2RS,6SR)-8-tert-부틸옥시카르보닐-2-에틸옥시카르보닐아미노-8-아자비시클로[4.3.0]논-4-엔
무수 THF 200 ml 중에 용해된 실시예 C.1.의 표제 화합물 53.3 g(0.2 mol) 및 트리에틸아민 22.2 g(0.22 mol)을 도입하였다. 얼음/염화나트륨 혼합물로 냉각시키면서, THF 40 ml에 용해된 에틸 클로로포르메이트 22.8 g(0.21 mol)을 내부 온도가 -10 ℃를 초과하지 않게 하면서 적가하였다. 첨가 완료 후에, 실온에서 1 시간 동안 더 교반시켰다. 이어서, 격렬하게 교반시키면서, 빙냉된 물 50 ml 중의 나트륨 아자이드 15.6 g(0.24 mol)의 빙냉시킨 용액을 내부 온도가 -10 ℃를 초과하지 않게 유지하면서 적가하였다. 첨가 완료 후에, 저온에서 30분 동안 더 교반시켰다. 이어서, 물 300 ml 및 톨루엔 400 ml를 계속 첨가하였다.
유기층을 분리해내고, 환산나트륨으로 건조시키고, 15 mbar하에서, 원래 부피의 반까지 농축시킨다(조 온도 25 ℃ 이하). 에탄올 100 ml를 첨가하고, 교반 (질소 방출에 의해 생긴 속도로)시키면 가열시키고, 질소 방출 완료 후에, 4시간 동안 끓여 환류시켰다. 농축시키고, 조생성물을 메탄올/물 85:15로 재결정하고, 50 ℃에서 일정한 중량까지 건조시켰다.
수율 : 표제 화합물 24.2-28.5 g(이론치의 39-46 %)
융점 : 120-122 ℃
1H-NMR (CDC13) : δ = 5.78 및 5.73 (2d, 1H, C-5상의 H); 5.64 (m, 1H, C-4상의 H); 4.59(br. s, 1H, NH); 4.12 (m, 2H, 에톡시 CH2); 3.90 (m, 1H, C-2상의 H); 3.74 및 3.67 (2m, 1H, C-7상의 Ha); 3.67 및 3.56(2m, 1H, C-9상의 Ha); 3.12 (m, 1H, C-9상의 Hb); 2.92 (m, 1H, C-7상의 Hb); 2.67 (m, 1H, C-3상의 Ha); 2.49 (m, 1H, C-6상의 H); 1.95 (m, 1H, C-3상의 Hb); 1.83 (m, 1H, C-1상의 H); 1.46 (s, 9H); 1.24 (m, 3H, 에톡시 CH3).
염산(농도 10%)을 첨가하여 수용액 층을 pH 2-3으로 맞추고, 빙조에 30분 동안 방치하고, 침전물을 흡인 여과 분리하고, 물로 세척하고, 50 ℃에서 일정한 중량까지 건조시켰다.
수율 : 16.0-19.2 g(실시예 C.1.의 표제 화합물의 30-36 %)
(회수된 출발 화합물)
C.3. (1RS,2RS,6SR)-2-에틸옥시카르보닐아미노-8-아자비시클로[4.3.0]논-4-엔
처음에 실시예 C.2.의 표제 화합물 31.0 g(0.1 mol)을 메탄올/물(1:1) (현탁액)로 이루어진 혼합물 100 ml에 도입하였다. 농축 염산 100 ml를 신속히 첨가하고 (약 40 ℃까지 약한 발열(균질 용액을 얻음)), 기체 발생이 끝날 때까지 교반시켰다(약 10분). 빙수 200 ml를 첨가하고, 교반 및 얼음으로 냉각시키면서, 수산화나트륨 용액(농도 45 %) 70 ml 를 적가하였다. 메틸렌 클로라이드 50 ml씩으로 4번 추출하고, 모은 유기층을 황산나트륨으로 건조시키고, 농축시키고, 고진공 하에서 용매 잔류물을 제거하였다. 농축되는 동안 물질이 고형화되었다.
수율 : 갈분홍색 비결정성 고체 13.7-16.6 g(이론치의 65-79 %)
Rf: 0.81 실시예 C.2.의 표제 화합물
0.11 표제 화합물
메틸렌 클로라이드/메탄올/수용성 암모니아(농도 17 %)(15:4:0.5)
1H-NMR (CDC13) : δ = 5.78 (d, 1H, C-5상의 H); 5.63 (m, 1H, C-4상의 H); 4.94(br. d, 1H, NH); 4.10 (m, 2H, 에톡시 CH2); 3.88 (m, 1H, C-2상의 H); 3.28 (m, 1H, C-7상의 Ha); 3.19 (m, 1H, C-9상의 Ha); 2.84 (m, 1H, C-9상의 Hb); 2.57-2.62 (m, 2H, C-3상의 Ha및 C-7상의 Hb); 2.43 (m, 1H, C-6상의 H); 1.95 (m, 1H, C-3상의 Hb); 1.79 (m, 1H, C-1상의 H); 1.23 ppm (m, 3H, 에톡시 CH3).
[실시예 D]
(1RS,2RS,6SR)-2-메틸아미노-8-아자비시클로[4.3.0]논-4-엔
처음에 수소화알루미늄리튬 1.9 g(50 mmol)을,질소 대기하의 무수 디에틸 에테르 25 ml에 도입하였다. 무수 테트라히드로푸란 50 ml에 용해된 실시예 C.3.의 표제 화합물 5.25 g(25 mmol)을 적가하고, 3시간 동안 가열 환류시켰다. 수소화알루미늄리튬0.95 g(25 mmol)을 더 첨가하고, 다시 한번 3시간 동안 가열 환류시켰다. 얼음으로 냉각시키면서, 백색 침전이 형성될 때까지 물을 서서히 적가하였다. 침전물을 흡인 여과 분리하고, 에탄올 100 ml씩으로 두번 끓임으로써 추출하였다. 에탄올 추출물을 이 반응의 원래 용액과 혼합하고, 톨루엔 50 ml를 첨가하고, 농축시키고, 용매 잔류물을 고진공하에서 제거하였다.
수율 : 비결정성 고체 1.95 g(이론치의 77 %)
Rf: 0.11
메틸렌 클로라이드/메탄올/수용성 암모니아(농도 17 %)(2:4:1)
1H-NMR (CDC13) : δ = 5.77 (d, 1H, C-5상의 H); 5.67 (m, 1H, C-4상의 H); 3.33 (dd, 1H, C-7상의 Ha); 3.26 (dd, 1H, C-9상의 Ha); 2.73-2.82 및 2.54-2.63 (2m, 4H, C-2상의 H, C-3상의 Ha, C-7상의 Hb및 C-9상의 Hb); 2.41 (s, 3H, CH3N); 2.34 (m, 1H, C-6상의 H); 1.90 (m, 1H, C-3상의 Hb); 1.70 ppm (m, 1H, C-1상의 H).
[실시예 E] :
(1RS,2RS,6SR)-2-히드록시메틸-8-아자비시클로[4.3.0]논-4-엔
E.1. (1RS,2RS,6SR)-8-tert-부틸옥시카르보닐-2-히드록시메틸-8-아자비시클로[4.3.0]논-4-엔(부분입체이성질체 A) 및
(1RS,2RS,6SR)-8-tert-부틸옥시카르보닐-2-히드록시메틸-8-아자비시클로[4.3.0]논-4-엔(부분입체이성질체 B)
처음에 실시예 B.4.의 표제 화합물 29.5 g(0.l mol)을 질소 대기하의 무수 1,2-디메톡시에탄 200 ml 중에 도입하였다. 톨루엔 중의 1.5M DIBAH 용액(0.225 mol) 150 ml을 내부 온도 〈-65 ℃에서 적가하였다. 첨가 완료 후에, 빙조를 치우고 실온까지 방치하였다. 실온에서 2시간 동안 더 교반시켰다.
격렬하게 교반시키면서, 메탄올 60 ml를 적가한다(발열 반응); 냉수조로 냉각시켜 내부 온도를 35 내지 45 ℃로 유지하였다. 이어서, 수산화나트륨 용액(농도 5 %) 20 ml를 적가하였다. 첨가 완료 후에, 10분 동안 더 교반시켰다. 침전을 흡인 여과 분리하고, 교반시키면서, 에탄올로 150 ml씩으로 두번 비등 추출하고, 에탄올 추출물 및 반응 용액을 혼합하고, 농축시키고, 고진공 하에서 용매 잔류물을 제거하고 잔류물을 실리카 겔(63-200 ㎛) 250 g 상에서 시클로헥산/아세톤 (4:1)을 사용 칼럼 크로마토그라피하여 정제하였다.
수율 : 노란색 오일 12.9-17.7 g(이론치의 51-70 %)
4:1 비율의 부분입체이성질체 A 및 B의 혼합물
Rf= 0.36 실시예 B.4.의 표제 화합물
0.12 표제 화합물 A 및 B
조생성물은 오랜 기간 방치된 후에 고체가 되었다. 주된 부분입체이성질체 A의 부분입체이성질체적으로 순수한 시료를 에테르/석유 에테르로 재결정하여 얻을 수 있었다.
1H-NMR (CDC13);(부분입체이성질체 A) δ = 5.67-5.82 (m, 2H, C-4 및 C-5상의 H); 3.50-3.77 (m, 4H, C-7상의 Ha, C-9상의 Ha및 히드로시메틸 CH2); 3.02 (dd, 1H, C-9상의 Hb); 2.85 (m, 1H, C-7상의 Hb); 2.2-2.4 (m, 3H); 1.87-2.00 (m, 3H); 1.62 (m, 1H, C-1상의 H); 1.46 ppm (s, 9H).
E.2. (1RS,2RS,6SR)-2-히드로메틸-8-아자비시클로[4.3.0]논-4-엔
처음에 실시예 E.1.의 표제 화합물 2.5 g(10 mmol)을 메탄올 10 ml에 도입하였다. 농축 염산 10 ml를 신속히 첨가하고, 30분 동안 교반시켰다. 부피가 2배되게 물로 희석시키고, 교반 및 얼음으로 냉각시키면서, 수산화나트륨 용액(농도 45 %)를 pH12 될 때까지 첨가하였다. 농축시키고, 교반시키면서 잔류물을 에탄올로 비등 추출하고, 에탄올 추출물을 농축시키고, 고진공하에서 용매 잔류물을 제거하였다.
수율 : 2.1 g(생성물이 NaC1 잔류물을 함유한다)
Rf: 0.20
메틸렌 클로라이드/메탄올/암모니아수(농도 17 %)(2:4:1)
1H-NMR (CDC13) : δ = 5.76(d, 1H); 5.62(d, 1H): 3.47-3.56(m, 2H, C-7상의 Ha및 C-9상의 Ha); 3.32-3.47(m, 1H, 히드로메틸 CH2의Ha); 3.23-3.32 (m, 1H, 히드로메틸 CH2의 Hb); 2.77 (t, 1H, C-9상의 Hb); 2.64 (t, 1H, C-7상의 Hb); 2.10-2.24 (m, 2H, C-3상의 Ha및 C-6상의 H); 1.77-1.88 (m, 1H, C-3상의 H); 1.69 (m, 1H, C-2상의 H); 1.40 ppm(m, C-1상의 H)
[실시예 F] :
(1RS,2RS,6SR)-2-에틸옥시카르보닐아미노메틸-8-아자비시클로[4.3.0]논-4-엔
F.1. (1RS,2RS,6SR)-8-tert-부틸옥시카르보닐-2-(4-톨루엔-술포닐옥시메틸)-8-아자비시클로[4.3.0]논-4-엔(부분입체이성질체 A) 및 (1RS,2RS,6SR)-8-tert-부틸옥시카르보닐-2-(4-톨루엔-술포닐옥시메틸)-8-아자비시클로[4.3.0]논-4-엔(부분입체이성질체 B)
처음에 실시예 E.1.의 표제 화합물 (부분입체이성질체 A 및 B의 조 혼합물) 12.7 g(0.05 mol)을 무수 피리딘 25 ml에 도입하고, -15 ℃까지 냉각시켰다. 4-톨루엔술포닐 클로라이드 11.0 g(0.0575 mol)을 내부 온도가 -5 ℃를 초과하지 않게하면서 조금씩 첨가하였다. 첨가 완료 후에, -5 내지 -15 ℃에서 2 시간 동안 더 교반시키고, 실온에서 3 시간 동안 더 교반시켰다. 얼음 5 g을 첨가하고, 5분 동안 교반시키고, 물 50 ml에 첨가하고, 침전물을 흡인 여과 분리하고, 물로 세척하고, 50 ℃에서 일정 중량까지 건조시켰다.
수율 : 14.4-16.3 g(이론치의 71-80 %)
연분홍색 고체
부분입체이성질체 A 및 B의 혼합물
주된 부분입체이성질체 A의 부분입체이성질체적으로 순수한 시료를 메탄올로 재결정하여 얻을 수 있었다.
융점 : 111-131 ℃
1H-NMR (CDC13) : (부분입체이성질체 A) δ = 7.79 (m, 2H, 아릴 H) 7.36 (d, 2H, 아릴 H); 5.74 및 5.78 (2d, 1H, C-5상의 H); 5.64 (m, 1H, C-4상의 H) 3.87-3.97 (m, 2H, 토실 OCH2-); 3.59 및 3.67 (2dd, 1H, C-7상의 Ha); 3.48 (dd, 1H, C-9상의 Ha); 2.78-2.96 (m, 2H, C-7상의 Hb및 C-9상의 Hb); 2.47 (s, 3H, 아릴 CH3); 2.22-2.36 (m, 2H, C-3상의 Ha및 C-6상의 H); 2.06 (m, 1H, C-2상의 H); 1.80-1.98 (m, 1H, C-3상의 Hb); 1.59 (m, 1H, C-1상의 H); 1.45 및 1.47 ppm (2s, 9H).
F.2. (1RS,2RS,6SR)-8-tert-부틸옥시카르보닐-2-에틸옥시카르보닐아미노메틸-8-아자비시클로[4.3.0]논-4-엔 (부분입체이성질체 A) 및 (1RS,2RS,6SR)-8-tert-부틸옥시카르보닐-2-에틸옥시카르보닐아미노메틸-8-아자비시클로[4.3.0]논-4-엔 (부분입체이성질체 B)
DMF 100 ml 중의 실시예 F.1. 표제 화합물 (부분입체이성질체 A 및 B의 조혼합물) 20.5 g(0.05 mol) 및 나트륨아자이드 6.5 g(0.1 mol)을 70 ℃에서 4 시간 동안 가열하였다. 물 200 ml에 방응 용액을 첨가하고, 페트롤륨 에테르 200 ml로 1번 추출하고, 페트롤륨 에테르층을 물 50 ml로 한번 추출하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 실온에서 농축시켰다.
잔류물을 THF 80 ml에 용해시키고, THF 80 ml에 용해된 트리페닐포스핀 13.1 g(0.05 mol)을 적가하였다. 첨가 완료 후에, 실온에서 20 시간 동안 교반시키고, 물 150 ml를 서서히 적가하고, 첨가 완료 후에, 15분 동안 더 교반시켰다. 냉각시키면서, 염산(농축 HCl/물 1:3)을 pH 3-4가 될 때까지 적가하고, 진공하의 실온에서 THF를 제거하고, 반응 용액을 0 ℃까지 냉각시키고, 침전된 트리페닐포스핀 옥시드를 흡인 여과 분리하였다(또는, 오일이면, MTBE에 용해시켰다).
수산화나트륨 용액(농도 10 %)을 첨가하여 수용액 층을 pH12로 맞추고, 메틸렌 클로라이드 100ml 씩으로 두번 추출하고, 모은 추출물을 황산나트륨으로 건조시키고, 이어서 트리메틸아민 6.0 g(0.06 mol)을 첨가하고, 교반시키면서, 메틸렌 클로라이드 20 ml에 용해된 에틸 클로로포르메이트 6.0 g(0.055 mol)을 적가하고, 실온에서 철야로 교반시키고, 반응 용액을 물 100 ml로 한 번 세척하고, 황산나트륨으로 건조 농축시켰다.
조생성물 2.3 g을 실리카 겔(63-200 ㎛) 100 g 상에서 시클로헥산/아세톤(4:1)을 사용 칼럼 크로마토그라피하여 정제하였다.
수율 : 점성 오일 12.4 g(이론치의 76 %)
부분입체이성질체 A 및 B의 혼합물
Rf값 (시클로헥산/아세톤 (2:1)):
0.32 부분입체이성질체 A
0.29 부분입체이성질체 B
부분입체이성질체 A 및 B를 실리카겔 (35-70 ㎛)250 g 상에서 시클로헥산/아세톤(8:1)을 사용 칼럼 크로마토그라피하여 분리하였다.
수율 : 부분입체이성질체 A (점성 오일) 4.3 g(이론치의 26 %)
혼합된 분획 2.4 g(이론치의 15 %)
부분입체이성질체 B 0.6 g(이론치의 4 %)
1H-NMR (C12DC-CDC12; 80 ℃) 부분입체이성질체 A : δ= 5.75(d, 1H,C-5상의 H); 5.66 (m, 1H, C-4상의 H); 4.67 (br, 1H, NH); 4.08 (q, 2H, 에톡시 CH2); 3.62 (br, 2H, C-7상의 Ha및 C-9상의 Ha); 3.19(br, 1H, CH2-NH상의 Ha) 3.05 (br, CH2-NH상의 Hb); 2.96 (dd, 1H, C-9상의 Hb); 2.81 (dd, 1H, C-7상의 Hb); 2.24-2.34 (m, 2H, C-3상의 Ha및 C-6상의 H); 1.78-1.94 (m, 2H, C-2상의 H 및 C-3상의 Hb); 1.54 (m, 1H, C-1상의 H); 1.43 (s, 9H); 1.22 ppm (t, 3H, 에톡시 CH3).
부분입체이성질체 B : δ= 5.69 (m, 1H, C-4상의 H); 5.57 (m, 1H, C-5상의 H); 4.65 (br, 1H, NH); 4.08 (q, 2H, 에톡시-CH2); 3.52 (dd, 1H, C-7상의 Ha); 3.41 (dd, 1H, C-9상의 Hb); 3.29(dd, 1H, C-9상의 Hb); 3.24 (dd, 1H, CH2-NH 상의 Ha); 3.03-3.12 (m, 2H, C-7상의 Hb및 CH2-NH상의 Hb); 2.68 (m, 1H, C-6상의 H); 2.12-2.22 (m, 2H, C-1상의 H 및 C-3상의 Ha); 1.74-1.87 (m, 2H, C-2상의 H 및 C-3상의 Hb); 1.43 (s, 9H); 1.22 ppm (t, 3H, 에톡시 CH3).
F.3. (1RS,2RS,6SR)-2-에틸옥시카르보닐아미노메틸-8-아자비시클로[4.3.0]논-4-엔
처음에 실시예 F.2.의 표제 화합물 A 1.6 g(5.7 mmol)을 메탄올 10 ml 중에 도입하였다. 농축 염산 8 ml를 신속하게 첨가하고, 30분 동안 교반시켰다. 두배 부피까지 물로 희석시키고, 교반시키고 얼음으로 냉각시키면서, pH12까지 수산화나트륨 용액(농도 45 %)을 적가하였다. 메틸렌 클로라이드로 4번 추출하고, 모은 유기층을 황산나트륨으로 건조시키고, 농축시키고, 고진공하에서 용매 잔류물을 제거하였다.
수율 : 점성 오일 0.8 g(이론치의 63 %)
Rf: 0.16
메틸렌 클로라이드/메탄올/암모니아수 (농도 17 %) (15:4:0.5)
1H-NMR (CDC13) : δ = 5.81 (d, 1H, C-5상의 H); 5.67 (m, 1H, C-4상의 H); 5.00 (br, 1H, NH); 4.10 (q, 2H, 에톡시 CH2); 3.18-3.28 및 3.08 (m, 3H 및 m, 1H : C-7상의 Ha, C-9상의 Ha, CH2-NH-CO상의 Ha및 Hb); 2.67 (dd, 1H, C-9상의 Hb); 2.53 (dd, 1H, C-7상의 Hb); 2.34 (m, 1H, C-3상의 Ha); 2.25 (m, 1H, C-6상의 H); 1.79-1.96 (m, 2H, C-2상의 H 및 C-3상의 Hb); 1.50 (m, 1H, C-1상의 H); 1.24 ppm (t, 3H, 에톡시 CH3).
[실시예 G] :
(1RS,2RS,6SR)-2-히드록시메틸-8-아자비시클로[4.3.0]논-4-엔
G.1. (E)-1-tert-부틸옥시카르보닐아미노-2,4-펜타디엔
처음에 (E)-1-아미노-2,4-펜타디엔(실시예 B.2.의 표제 화합물) 8.3g(0.1 mol)을 MTBE 50 ml 에 도입하고, 4-히드록시아니졸 20 mg을 첨가하였다. 이어서, 내부 온도 20-30 ℃에서, MTBE 50 ml 에 용해된 디-tert-부틸 디카르보네이트 22.9 g(0.105 mol)을 적가하였다. 첨가 완료 후에, 실온에서 20 시간 동안 교반시켰다. 농축시키고, 40 ℃ 고진공 하에서 디-tert-부틸 디카르보네이트 잔류물을 제거하였다.
수율 : 무색 오일의 조생성물 18.9 g
Rf: 0.25
시클로헥산/아세톤(4:1)
1H-NMR (CDC13) : δ = 6.05-6.43 (m, 2H, C-3 및 C-4상의 H); 5.68 (dd, 1H, C-2상의 H, J=14 및 6 Hz); 5.17 (dd, 1H, C-5상의 Ha, J=16 Hz); 5.07 (dd, 1H, C-5상의 Hb, J=10 Hz); 4.75 (br, 1H, NH); 3.77 (t, 2H, C-1상의 H); 1.45 ppm (s, 9H).
G.2. (1RS,2RS,6SR)-2-tert-부틸옥시카르보닐아미노메틸-7,9-디옥소-8-옥사비시클로[4.3.0]논-3-엔
처음에 (E)-1-아미노-2,4-펜타디엔(실시예 B.2.의 표제 화합물) 83.2g(l.0 mol)을 MTBE 250 ml에 도입하고, 4-히드록시아니졸 0.1 g을 첨가하였다. 이어서, 내부 온도 20-30 ℃에서, MTBE 250 ml에 용해된 디-tert-부틸 디카르보네이트 229.2 g(1.05 mol)을 첨가하였다. 첨가 완료 후에, 실온에서 20 시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 농축시키고 톨루엔 1 ㅣ에 용해시켰다. 말레산 무수물 103.0 g(1.05 mol)을 첨가하고, 내부 온도 60 ℃에서 24시간 동안 교반시켰다. 침전물을 흡인 여과분리하고, 톨루엔으로 세척하고 50 ℃에서 일정 중량까지 건조시켰다.
수율 : 208.2 g(이론치의 74 %)
백색, 결정 고체
융점 ; 157-159 ℃
1H-NMR (d6-DMSO); δ=5.81 (m, 1H, C-4상의 H); 5.59 (d, 1H, C-3상의 H); 3.77 (dd, 1H, CH2-NH상의 Ha); 3.44 (m, 2H, C-1상의 H 및 CH2-NH상의 Hb); 2.94 (m, 1H, C-2상의 H); 2.66 (m, 1H, C-6상의 H); 2.16 (m, 1H, C-5상의 Ha); 2.06 (m, 1H, C-5상의 Hb; 1.43 ppm (s, 9H).
G.3. 메틸(1RS,2SR,6RS)-9-옥소-8-아자비시클로[4.3.0]논-4-엔-2-카르복실레이트
처음에 (E)-1-아미노-2,4-펜타디엔(실시예 B.2.의 표제 화합물) 83.2g(l.0 mol)을 THF 250 ml 에 도입하고, 4-히드록시아니졸 0.1 g을 첨가하였다. 이어서, 내부 온도 20-30 ℃에서, THF 250 ml 에 용해된 디-tert-부틸 디카르보네이트 229.2 g(1.05 mol)을 적가하였다. 첨가 완료후에, 실온에서 20 시간 동안 교반시켰다. 말레산 무수물 103.0 g(1.05 mol)을 첨가하고, 5시간 동안 가열 환류시켰다. 농축시키고 잔류물을 메탄올 500 ml에 용해시키고, p-톨루엔술폰산 30 ml를 첨가하고, 이어서 5시간 동안 가열 환류시켰다. 얼음으로 냉각시킨 후에, 교반시키고, 물 500 ml에 용해된 탄산나트륨 20 g 용액을 신속히 적가하고, 혼합물을 빙조에서 30분 동안 더 방치하고, 침전물을 흡인 여과 분리하고, 소량의 물로 세척하고, 50 ℃에서 일정 중량까지 건조시켰다.
수율 : 125-148 g(이론치의 64-76 %)
백색, 결정 고체
융점 ; 190-193 ℃
1H-NMR (d6-DMSO); δ=7.50 (s, 1H, NH); 5.77 (m, 1H, C-4상의 H); 5.56 (m, 1H, C-5상의 H); 3.60 (s, 3H, CH3O); 3.42 (dd, 1H, C-7상의 Ha); 3.16 (dd, 1H, C-1상의 H); 3.00 (m, 1H, C-6상의 H); 2.88 (dd, 1H, C-7상의 Hb); 2.67 (m, 1H, C-2상의 H); 2.02-2.18 ppm (m, 2H, C-3상의 Ha및 Hb).
G.4 (1RS,2SR,6RS)-2-히드록시메틸-8-아자비시클로[4.3.0]논-4-엔
처음에 실시예 G.3.의 표제 화합물 19.6 g(0.1 mol)을 비활성 가스(현탁액) 대기하에 THF 100 ml에 도입하였다. 톨루엔 중에 1.5 M DIBAH 용액 100 ml(0.15 mol)을 내부 온도 10-20 ℃에서 적가하였다. 이렇게 얻은 맑고, 균일한 용액을 THF 50 ml 중의 리튬 알라네이트 1.9 g의 현탁액에 적가하였다. 첨가 완료 후에, 실온에서 15분 동안, 이어서 환류 온도에서 30분 동안 교반시켰다. 냉각시킨 후에, 리튬 알라네이트 3.8 g(0.1 mol)을 조금씩 첨가하고, 24시간 동안 가열 환류시켰다. 냉각시킨 후에, 물 50 ml 및 수산화나트륨 1M 용액 10 ml를 계속 적가하고, 침전을 흡인 여과 분리하고 에탄올 150 ml씩으로 세번 비등 추출하였다. 여액 및 추출물을 모으고 농축시켰다.
수율 : 16.4 g(생성물이 수산화리튬 및 수산화알루미늄을 함유하였다.)
Rf= 0.3
메틸렌 클로라이드/메탄올/암모니아수 (농도 17 % (2:4:1)
[실시예 H] :
(1RS,2SR,6RS)-2-에틸옥시카르보닐아미노메틸-8-아자비시클로[4.3.0]-논-4-엔
H.1. (1RS,2SR,6RS)-8-tert-부틸옥시카르보닐-2-히드록시메틸-8-아자비시클로[4.3.0]논-4-엔
실시예 G.4.의 조생성물 16.4 g(실시예 G.4.의 표제 생성물 0.1 mol에 대응됨)을 THF 100 ml에 용해시켰다. 내부 온도 0-5 ℃에서, THF 100 ml에 용해된 디-tert-부틸 디카르보네이트 22.9 g(0.105 mol)을 적가하고, 0 ℃에서 24시간 동안 교반시키고, 이어서 실온에서 24시간 동안 더 교반시켰다. 농축시키고, 조 생성물을 실리카 겔(65-200 ㎛) 250 g 상에서 시클로헥산/아세톤(2:1)을 사용 칼럼 크로마토그라피하여 정제하였다.
수율 : 13.7 g(2 단계 이상의 이론치의 54 %) : 점성 오일
Rf= 0.21 표제 화합물
0.08 실시예 G.4.의 표제 화합물
H.2. (1RS,2SR,6RS)-8-tert-부틸옥시카르보닐-2-(4-톨루엔술포닐옥시메틸)-8-아자비시클로[4.3.0]논-4-엔
표제 화합물을 실시예 F.1.과 유사하게 실시예 H.1.의 표제 화합물로 부터 얻었다.
수율 : 이론치의 81-83 %
융점 : 160-162 ℃
1H-NMR (CDC13): δ = 7.79 (m, 2H, 아릴-H) 7.37 (d, 2H, 아릴-H); 5.67(m, 1H, C-4상의 H); 5.47 (m, 1H, C-5상의 H) 3.78-3.97 (m, 2H, 토실-OCH2-); 3.13-3.42 (m, 3H, CH2-N); 2.95 (t, 1H, CH2-N); 2.74 (m, 1H); 2.54(m, 1H); 2.47 (s, 3H, 아릴-CH3); 2.32 (m, 1H, C-2상의 H); 2.06 (m, 1H, C-3상의 Ha); 1.66-1.83 (m, 1H, C-3상의 Hb); 1.44 ppm (s, 9H).
H.3. (1RS,2RS,6SR)-8-tert-부틸옥시카르보닐-2-에틸옥시카르보닐아미노메틸-8-아자비시클로[4.3.0]논-4-엔
표제 화합물을 실시예 H.2.의 표제 화합물로 부터 실시예 F.2.와 유사하게 얻었다. 조생성물을 실리카 겔(63-200 ㎛) 상에서 시클로헥산/아세톤(2:1)을 사용 칼럼 크로마토그라피하여 정제하였다.
수율 : 이론치의 76 %; 맑은 점성 오일
Rf= 0.35 (시클로헥산/아세톤 2:1)
1H-NMR (C12DC-CDC12; 80 ℃); δ= 5.69(m, 1H, C-4상의 H); 5.47 (d, 1H, C-5상의 H); 4.59 (br, 1H, NH); 4.10 (q, 2H, 에톡시 CH2); 3.38 (dd, 1H); 3.32 (m, 1H); 3.24 (m, 1H); 3.01-3.08 (m, 3H); 2.79 (m, 1H); 2.47 (m, 1H); 2.07 (m, 2H); 1.78 (m, 1H); 1.42 (s, 9H); 1.22 ppm (t, 3H, 에톡시 CH3).
H.4. (1RS,2SR,6RS)-2-에틸옥시카르보닐아미노메틸-8-아자비시클로[4.3.0]논-4-엔
표제 화합물을 실시예 H.3.의 표제 화합물로 부터 실시예 C.3.과 유사하게 얻었다.
수율 : 이론치의 42 %
Rf= 0.93 실시예 H.3.의 표제 화합물
0.23 표제 화합물
메틸렌 클로라이드/메탄올/암모니아수 (농도 17 %)(15:4:0,5)
[실시예 I]
(1SR,2RS,3RS,6SR)-2-에틸옥시카르보닐아미노-3-메틸-8-아자비시클로[4.3.0]논-4-엔
I.1. N[(2E,4E)-2,4-헥사디에닐]-프탈이미드
표제 화합물을 (2E,4E)-1-브로모-2,4-헥사디엔으로 부터 실시예 B.1.과 유사하게 얻었다.
수율 : 이론치의 77-79 %
융점 : 114-117 ℃ (에탄올로 부터 재결정된 시료)
1H-NMR (CDC13): δ=7.85(m, 2H); 7.72(m, 2H); 6.25(dd, 1H); 6.00(ddd, 1H); 5.5-.58(m, 2H); 4.29(d, 2H); 1.74 ppm(d, 3H)'
I.2. (2E,4E)-1-아미노-2,4-핵사디엔
표제 화합물을 실시예 I.1.의 표제 화합물로 부터 실시예 B.2.와 유사하게 얻었다. 비등 영역: 16-18 mbar 하에서 40-70 ℃.
수율 : 이론치의 67-83 %
I.2. 에틸 (E)-4-[(2E,4E)-2,4-핵사디에닐아미노]-2-부테노에이트
표제 화합물을 실시예 I.2.의 표제 화합물로 부터 실시예 B.3.과 유사하게 얻었다.
수율 : 이론치의 46 %
1H-NMR (CDC13): δ=6.98(dt, 1H); 5.9-6.25(m, 3H); 5.5-5.8(m, 2H); 4.19(9,2H); 3.40(dd, 2H); 3.27(d, 2H); 1.76(d,3H); 1.29 ppm(t, 3H).
I.4. 에틸 (1RS,2RS,3RS,6SR)-8-tert-부틸옥시카르보닐-3-메틸-8-아자비시클로[4.3.0]논-4-엔-2-카르복실레이트(부분입체이성질체 A) 및
에틸 (1RS,2RS,3SR,6RS)-8-tert-부틸옥시카르보닐-3-메틸-8-아자비시클로[4.3.0]논-4-엔-2-카르복실레이트(부분입체이성질체 B)
표제 화합물을 실시예 I.3.의 표제 화합물로 부터 실시예 B.4 와 유사하게 얻었다.
수율 : 이론치의 70 % ; A :B = 4 : 1 인 2 부분입체이성질체 A 및 B 의 혼합물
Rf= 0.49 (시클로헥산/아세톤 2:1)
I.5. (1RS,2RS,3RS,6SR)-8-tert-부틸옥시카르보닐-3-메틸-8-아자비시클로[4.3.0]논-4-엔-2-카르복실산
처음에 물 20 ml에 용해된 수산화칼륨 1.17 g(21 mmol)을 도입하였다. 메탄올 20 ml에 용해된 실시예 I.4.의 표제 화합물 5.9 g(19 mol)을 첨가하고, 질소 대기 하에서 48 시간 동안 가열 환류시켰다. 농축시키고, 물에 용해시키고, 메틸렌 클로라이드로 한번 추출하고, 수용액층을 아세트산으로 pH 3-4로 맞추고, 침전물을 흡인 여과 분리하고, 물로 세척하고, 실온에서 건조시키고, 시클로헥산/아세톤 6:1로 재결정하였다.
수율 : 2.25 g(이론치의 42 %)
융점 : 189 ℃
1H-NMR(d6-DMSO): δ-5.77(d, 1H); 5.61(m, 1H); 3.67(m, 1H); 3.54(m, 1H); 2.61-2.95(m, 4H); .30(m, 1H); 1.82(m, 1H); 1.40(s, 9H); 0.90 ppm(d, 3H).
I.6. (1SR,2RS,3RS,6SR)-8-tert-부틸옥시카르보닐-2-에틸옥시카르보닐아미노-3-메틸-8-아자비시클로[4.3.0]논-4-엔
표제 화합물을 실시예 I.5의 표제 화합물 2.25 g( 8 mmol)로 부터 실시예 C.2 와 유사하게 얻었다. 실시예 C.2와 비교한 바와 같은 별법은 다음과 같다: 4시간 대신 8 시간 동안 에탄올에서 환류; 실리카 겔 (63 - 200㎛) 100 g 상에서 톨루엔/에틸 아세테이트 (2:1)을 사용하여 정제.
수율 : 맑은 오일 1.6 g (이론치의 59 %)
1H-NMR(CDC13): δ-5.68 및 5.72 (2d, 1H); 5.61(m, 1H); 4.81(m, 1H); 4.0-4.2(m, 3H); 3.53(m), 3.62(m) 및 3.72(dd) [2H]; 3.08(t, 1H); 2.92(t, 1H) 2.75(m, 1H); 2.47(m, 1H); 1.83(m, 1H); 1.47(m, 9H); 1.25(m, 3H); 0.97 ppm(d, 3H).
I.7. (1SR,2RS,3RS,6SR)-2-에틸옥시카르보닐아미노-3-메틸-8-아자비시클로[4.3.0]논-4-엔
표제 화합물을 실시예 I.6의 표제 화합물 1.6 g(4.7 mnol)로 부터 실시예 C.3 과 유사하게 얻었다.
수율 : 황색 오일 0.7 g (이론치의 70 %)
Rf= 0.09
메틸렌 클로라이드/메탄올/암모니아수 (농도 17 %) (15:4:0.5)
[실시예 K]
(1RS,2RS,6RS)-2-에틸톡시카르보닐아미노메틸-8-아자비시클로[4.3.0]논-4-엔
K.1. 디에틸 3- 프탈이미도메틸-시클로헥스-4-엔-1,2-디카르복실레이트
N-[(E)-2,4-펜타디에닐]-프탈이미드(실시예 B.1.의 표제 화합물) 10.67 g (50 mmol) 및 디에틸 푸마레이트 8.61 g을 톨루엔 50 ml 중에서 2 일 동안 환류 하에 가열하였다. 혼합물을 농축시키고 잔류물을 실리카 겔 상에서 크로마토그라피 (용출액 : 시클로헥산/아세톤 8:1) 하였다.
수율 : 14.8 g (이론치의 77 %)
융점 : 80-84 ℃
K.2 에틸 (1RS,2RS,6RS)-9-옥소-8-아자비시클로[4.3.0]논-4-엔-2-카르복실레이트(A) 및 에틸 (1RS,2RS,6SR)-9-옥소-8-아자비시클로[4.3.0]논-4-엔-2-카르복실레이트(B)
처음에 실시예 K.1의 표제 화합물 150.3 g (0.39 mol)을 에탄올 720 ml에 도입하고 얼음에서 냉각시키면서 에틸렌디아민 173.3 g (2.9 mol)을 적가하였다. 혼합물을 실온에서 20 시간 동안 교반시키고, 진공에서 농축시키고, 물 (약 700 ml)로 희석시키고, 농축 염산으로 pH를 2-3에 맞추고 혼합물을 디클로로메탄 500 ml 씩으로 세 번 추출하였다. 유기층을 황산나트륨으로 건조시키고 진공에서 농축시켰다. 부분입체이성질체를 크로마토그라피(용출액 : 시클로헥산/아세톤 1:1) 하여 분리하였다.
수율 : 생성물 A 36.7 g (이론치의 45 %)
Rf= 0.47 (시클로헥산/아세톤 1:1)
생성물 B 37.0 g (이론치의 45 %)
Rf= 0.22 (시클로헥산/아세톤 1:1)
K.3 (1RS,2RS,6RS)-2-히드록시메틸-8-아자비시클로[4,3,0]논-4-엔
에틸 (1RS,2RS,6RS)-9-옥소-8-아자비시클로[4.3.0]논-4-엔-2-카르복실레이트(실시예 K.2의 생성물 A) 5.2 g (25 mmol)을 질소 대기 하에 테트라히드로푸란 50 ml에 용해시키고, 디(이소부틸)알루미늄 하이드라이드 용액 1.5 몰 130 ml (195 mmol) 을 순차적으로 적가하였다. 용액을 16 시간 동안 가열 환류시켰다. 반응 완료 후에, 메탄올 60 ml, tert-부틸 메틸 에테르 30 ml 및 물 10 ml를 순차적으로 적가하고, 톤실 존재 하에 흡인 여과하였다. 흡인 여과 잔류물을 에탄올/농축 암모니아/물 (10:1)로 두 번 교반시키고, 다시 한 번 흡인 여과 분리하였다. 모은 여액을 농축시키고 조생성물을 크로마토그라피(용출액 : 디클로로메탄/메탄올/농축 암모니아 2:4:1)하여 정제하였다.
수율 : 2.7 g (이론치의 71 %)
1H-NMR(DMSO-d6): 5.69(m, 1H, 4-H); 5.60(m, 1H, 5-H); 3.39(dd, 1H, 10a-H); 3.26(dd, 1H, 10b-H); 2.97(m, 2H, 7a-H, 9a-H); 2.63(m, 1H, 9b-H);2.38(bs, 1H, 6-H); 2.32(dd,1H,7b-H); 2.06(m, 1H, 3a-H); 1.95(m,1H,1-H); 1.77(m,1H, 3b-H); 1.44 ppm(m, 2-H).
K.4. (1RS,2RS,6RS)-8-tert-부톡시카르보닐-2-히드록시메틸-8-아자비시클로[4.3.0]논-4-엔
실시예 K.3.의 생성물 (8.87 g; 58 mmol)을 실시예 H.1.에 기재된 바와 같이 반응시켰다.
수율 : 11.0 g (이론치의 75 %)
Rf= 0.25 (시클로헥산/아세톤 2:1)
K.5. (1RS,2RS,6RS)-8-tert-부톡시카르보닐-2-(4-톨루엔술포닐옥시메틸)-8-아자비시클로[4.3.0]논-4-엔
표제 화합물은 실시예 K.4.의 생성물로 부터 실시예 F.1과 유사하게 얻었다.
수율 : 이론치의 97 %
Rf= 0.40 (시클로헥산/아세톤 2:1)
K.6. (1RS,2RS,6RS)-8-tert-부톡시카르보닐-2-아지도메틸-8-아자비시클로[4.3.0]논-4-엔
N,N-디메틸포름아미드 200 ml 중의 (1RS,2RS,6RS)-8-tert-부틸옥시카르보닐-2-(4-톨루엔술포닐옥시메틸)-8-아자비시클로[4.3.0]논-4-엔(실시예 K.5의 표제 화합물) 33 g(0.08 mol) 및 나트륨 아지드 15.8 g(0.24 mol)의 용액을 70 ℃에서 40 시간 동안 교반시켰다. 냉각시킨 후에, 용액을 물 500 ml로 희석시키고, 페트롤륨 에테르 250 ml씩으로 세 번 추출하였다. 모은 유기층을 중탄산나트륨 용액 (농도 5 %)으로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고 농축시켰다.
수율 : 21.6 g (97 %)
1H-NMR(CDC13); 5.71(m, 1H, C-CH); 5.58(m, 1H,C=CH); 3.61-3.22(m, 5H); 3.10(m, 1H); 2.70(bs, 1H); 2.24(m, 2H); 1.91(m, 2H); 1.47 ppm(s, 9H, tert-부틸).
K.7. (1RS,2RS,6RS)-8-tert-부톡시카르보닐-2-아미노메틸-8-아자비시클로[4.3.0]논-4-엔
피리딘/물 (5:1) 150 ml 중의 실시예 K.6.의 아지도 화합물의 용액(21.6 g; 78 mmol)을 얼음 중에 냉각시키는 동안 황화수소로 포화시키고, 이어서 실온에서 20 시간 동안 방치하였다. 반응 완료 후에 혼합물을 진공 중에서 농축시키고 톨루엔으로 여러번 증류시키고, 잔류물을 크로마토그라피(용출액 : 시클로헥산/아세톤 1:1) 하였다.
수율 : 11.0 g(이론치의 66 %)
Rf= 0.12 (시클로헥산/아세톤 1:1)
K.8. (1RS,2RS,6RS)-8-tert-부톡시카르보닐-2-(에톡시카르보닐아미노메틸)-8-아자비시클로[4.3.0]논-4-엔
처음에 (1RS,2RS,6RS)-8-tert-부톡시카르보닐-2-아미노메틸-8-아자비시클로[4.3.0]논-4-엔 3.7 g(15 mmol)을 디옥산 40 ml 및 물 15 ml에 도입하고, 탄산칼륨 2.3 g(16 mmol)을 첨가하고, 실온에서 에틸 클로로포르메이트 1.75 g (16 mmol)을 적가하였다. 2 시간 동안 교반시킨 후에, 혼합물을 진공에서 농축시키고 잔류물을 디클로로메탄 70 ml에 용해시키고, 물 25 ml씩으로 진탕하여 두 번 추출하고, 황산나트륨으로 건조시키고 농축시켰다. 조생성물을 크로마토그라피(용출액 : 시클로헥산/아세톤 2:1)하여 정제하였다.
수율 : 2.8 g(이론치의 59 %)
Rf= 0.53 (시클로헥산/아세톤 1:1)
K.9. (1RS,2RS,6RS)-2-(에톡시카르보닐아미노메틸)-8-아자비시클로[4.3.0]논-4-엔
처음에 실시예 K.8.의 생성물 7.6 g(23 mmol)을 메탄올/물 (1:1) 100 ml에 도입하고 반 농축 염산 30 ml를 실온에서 첨가하였다. 가스 방출이 끝난 후에 순차적으로 혼합물을 30 분 동안 교반시키고 이어서 빙수(약 100 ml)로 희석시키고, 그 후에 농축 수산화나트륨 용액으로 pH를 12에 맞추었다. 수용액층을 디클로로메탄 100 ml씩으로 네 번 추출하였다. 추출물을 모으고, 황산나트륨으로 건조시키고 진공에서 농축시켰다.
수율 : 3.9 g(이론치의 76 %)
Rf= 0.45 (디클로로메탄/메탄올/농축 암모니아 2:4:0.1)
[실시예 L]
(1RS,2RS,6RS)-2-아미노메틸-8-아자비시클로[4.3.0]논-4-엔 비스-트리플루오로아세테이트
트리플루오로아세트산 30 ml를 디클로로메탄 30 ml중의 (1RS,2RS,6RS)-8-tert-부톡시카르보닐-2-아미노메틸-8-아자비시클로[4.3.0]논-4-엔(실시예 K.7.의 생성물) 2.0 g(8 mmol)에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 30 분 동안 방치하였다. 용매 및 산을 톨루엔 존재 하에 증류 제거하고 순차적으로 혼합물을 톨루엔으로 몇 번 증류시켰다. 생성물을 진공 데시케이터 중에서 수산화칼륨/오산화인(1:1)으로 건조시켰다.
수율 : 갈색 오일 1.5 g
1H-NMR(DMSO-d6): 5.79(m, 1H, C=CH); 5.60(m, 1H,C=CH); 3.34(m, 2H); 3.03(m, 1H); 2.87(bs, 2H); 2.73(m, 1H); 2.45(m, 1H); 2.34(m, 1H); 2.22(m, 1H); 1.94 ppm(m, 2H).
FAB-MS:M+1 = 153.
[실시예 M]
(1RS,2RS,6SR)-2-(에톡시카르보닐아미노메틸)-8-아자비시클로[4.3.0]논-4-엔
(생성물은 실시예 F의 표제 화합물과 동일하였다)
M.1. (1RS,2RS,6SR)-2-히드록시메틸-8-아자비시클로[4.3.0]논-4-엔
에틸-(1RS,2RS,6SR)-9-옥소-8-아자비시클로[4.3.0]논-4-엔-2-카르복실레이트(실시예 k.2.의 생성물 B)를 실시예 K.3.과 유사하게 반응시켰다.
수율 : 이론치의 75 %
Rf= 0.22 (디클로로메탄/메탄올/농축 암모니아 15:4:0.5)
M.2. (1RS,2RS,6SR)-2-tert-부톡시카르보닐-2-히드록시메틸-8-아자비시클로[4.3.0]논-4-엔
실시예 M.1.의 생성물을 실시예 K.4.와 유사하게 반응시켰다.
수율 : 이론치의 64 %
Rf= 0.23 (시클로헥산/아세톤 2:1)
M.3. (1RS,2RS,6SR)-8-tert-부톡시카르보닐-2-(4-톨루엔술포닐옥시메틸)-8-아자비시클로[4.3.0]논-4-엔
표제 화합물을 실시예 M.2.의 생성물로 부터 실시예 F.1.과 유사하게 얻었다.
수율 : 이론치의 91-98 %
Rf= 0.59 (시클로헥산/아세톤 2:1)
M.4. (1RS,2RS,6SR)-8-tert-부톡시카르보닐-2-아지도메틸-8-아자비시클로[4.3.0]논-4-엔
나트륨 아지드 4.15 g (64 mmol)을 N,N-디메틸포름아미드 80 ml 중의 실시예 M.3.의 생성물 13.0 g (32 mmol) 용액에 첨가하고 혼합물을 70 ℃에서 4 시간 동안 교반시켰다. 동일한 양의 나트륨 아지드를 한번 더 첨가하고 혼합물을 100 ℃에서 6 시간동안 더 교반시켰다. 이어서 실시예 K.6.에 기재된 바와 같이 반응후 처리하였다.
수율 : 7.0 g (이론치의 79 %)
Rf= 0.55 (시클로헥산/아세톤 2:1)
M.5. (1RS,2RS,6SR)-8-tert-부톡시카르보닐-2-아미노메틸-8-아자비시클로[4.3.0]논-4-엔
실시예 M.4.의 아지도 화합물을 실시예 K.7에 기재된 바와 같이 반응시켰다. 메탄올/디클로로메탄/농축 암모니아 15:2:0.1을 사용하여 크로마토그라피하였다.
수율 : 이론치의 75 %
Rf= 0.12 (메탄올/디클로로메탄/농축 암모니아 15:2:0.1)
M.6. (1RS,2RS,6SR)-8-tert-부톡시카르보닐-2-(에톡시카르보닐아미노메틸)-8-아자비시클로[4.3.0]논-4-엔
처음에 실시예 M.5의 아미노 화합물 4.3 g (17 mmol) 및 트리에틸아민 1.9 g (19 mmol)을 디클로로메탄 50 ml에 도입하고, 디클로로메탄 10 ml에 용해된 에틸클로로포르메이트 2.2 g (20 mmol)을 0 ℃에서 적가하고, 이어서 혼합물을 실온에서 24 시간 동안 교반시켰다. 용액에 물 50 ml를 첨가하고 수용액층을 분리하였다. 수용액 층을 디클로로메탄 40 ml씩으로 세 번 더 추출하였다. 유기층을 모으고, 황산나트륨으로 건조시키고 농축시켰다.
수율 : 5.3 g (이론치의 96 %)
1H-NMR (CDC12-CDC12, 80 ℃): δ= 5.79(ddd, 1H, C=CH); 5.58 (m, 1H, C=CH); 4.61 (bs, 1H, 카르바메이트-NH); 4.23 (m, 1H); 4.12(q, 2H, 에틸-CH2); 3.99(m, 1H); 3.20-3.08(m, 2H); 2.82 (m, 2H); 2.25 (m, 2H); 2.09 (m, 1H); 1.84(m, 2H); 1.42 (s, 9H, tert-부틸); 1.37ppm(t, 3H, 에틸-CH3).
M.7. (1RS,2RS,6SR)-2-(에톡시카르보닐아미노메틸)-8-아자비시클로[4.3.0]논-4-엔
(1RS,2RS,6SR)-8-tert-부톡시카르보닐-2-(에톡시카르보닐아미노메틸)-8-아자비시클로[4.3.0]논-4-엔을 실시예 K.9.에 기재된 바와 같이 반응시켰다.
수율 : 정량적
Rf= 0.55 (메탄올/디클로로메탄/농축 암모니아 15:4:0.5)
[실시예 N]:
(1SR,2RS,6RS)-2-메틸아미노-8-아자비시클로[4.3.0]논-4-엔
N.1. (1RS,2RS,6RS)-9-옥소-8-아자비시클로[4.3.0]논-4-엔-2-카르복실산
에틸 (1RS,2RS,6RS)-9-옥소-8-아자비시클로[4.3.0]논-4-엔-2-카르복실레이트(실시예 K.2.의 생성물 A) 8.36 g (40 mmol)을 물 30 ml 및 농축 황산 5 g과 함께 60 ℃ 에서 40 시간 동안 교반시켰다. 냉각시키면, 생성물이 침전된다. 침전을 소량의 냉수로 세척하고 50 ℃에서 진공 건조 오븐에서 건조시켰다.
수율 : 4.80 g (이론치 66 %)
1H-NMR(DMSO-d6): 12.35(s, 1H, COOH); 7.60 (s, 1H, 락탐-NH); 5.74(m, 1H,C=CH); 5.59(m, 1H, C=CH); 3.45(dd, 1H, 7a-H); 2.95-2.85(m, 4H, 1-H, 2-H, 6-H, 7b-H); 2.29(m, 1H, 3a-H); 2.00 ppm(m, 1H, 3b-H).
N.2. (1SR,2RS,6RS)-2-에톡시카르보닐아미노-9-옥소-8-아자비시클로[4.3.0]논-4-엔
(1RS,2RS,6RS)-9-옥소-8-아자비시클로[4.3.0]논-4-엔-2-카르복실산(실시예 N.1.의 표제 화합물)을 실시예 C.2.와 유사하게 반응시켰다.
수율 : 이론치의 68 %
Rf= 0.06 (시클로헥산/아세톤 1:1).
N.3. (1RS,2RS,6RS)-2-메틸아미노-8-아자비시클로[4.3.0]논-4-엔
표제 화합물을 실시예 N.2.의 생성물을 디이소부틸알루미늄 하이드라이드 10 당량과 실시예 K.3.과 유사하게 반응시키고 마무리 처리하였다.
수율 : 이론치의 51 %
1H-NMR (CDC13): 5.72(m, 1H, C=CH); 5.68 (m, 1H, C=CH); 3.19-3.10(m, 2H); 2.88 (dd, 1H); 2.60 (dd, 1H); 2.50(m, 1H); 2.44 (s, 3H, N-CH3); 2.33-2.28(m, 2); 2.19(m, 1H); 1.89 ppm(m, 1H).
[실시예 O]
(1SR,1SR,6RS)-2-메틸아미노-8-아자비시클로[4.3.0]논-4-엔
0.1. (1RS,2SR,6RS)-9-옥소-8-아자비시클로[4.3.0]논-4-엔-2-카르복실산
처음에 농축 황산 0.2 g, 물 25 ml 및 아세트산 25 ml를 60 ℃에서 도입하였다. 실시예 G.3.의 생성물 9.8 g (50 mmol)을 조금씩 첨가하였다. 이어서 혼합물을 60 ℃에서 5 시간 동안 교반하였다. 마무리 처리를 위해, 물 10 ml 중의 중탄산나트륨 0.8 g 용액을 첨가하고 혼합물을 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 물 40 ml 중에 현탁시키고 얼음으로 냉각시키면서 농축 수산화나트륨 용액을 첨가하여 용해시켰다. 불용성 성분을 흡인 여과 분리한 후에, 용액을 반 농축 염산으로 산성화하고 한 번 더 0 ℃ 까지 냉각시켰다. 침전된 생성물을 소량의 냉수로 세척하고 이어서 진공 건조 오븐에서 50 ℃에서 건조시켰다.
수율 : 4.8 g (이론치의 53 %). 융점 : 192 - 193℃
0.2. (1SR,2SR,6RS)-2-에톡시카르보닐아미노-9-옥소-8-아자비시클로[4.3.0]논-4-엔
(1RS,2SR,6RS)-9-옥소-8-아자비시클로[4.3.0]논-4-엔-2-카르복실산(실시예 0.1.의 표제 화합물)을 실시예 C.2.에 기재된 바와 같이 반응시켰다.
수율 : 이론치의 68 %
융점 : 160-164 ℃
0.3. (1SR,2SR,6RS)-2-메틸아미노-8-아자비시클로[4.3.0]논-4-엔
표제 화합물은 실시예 0.2.의 생성물을 디이소부틸알루미늄 하이드라이드 10 당량과 실시예 K.3.과 유사하게 반응시키고, 마무리 처리하여 얻었다.
수율 : 이론치의 81 %
1H-NMR (CDC13): 5.72(m, 1H, C=CH); 5.50(m, 1H, C=CH); 3.04-2.77(m, 6H); 2.60 (m, 1H); 2.49(s, 3H, N-CH3); 2.31(bs, 2H, 2x NH); 2.25 (m, 1H); 1.89 ppm(m, 1H).
[활성 화합물의 제조예]:
[실시예 1]
7-(8-아자비시클로[4.3.0]논-2-엔-8-일)-1시클로프로필-6,8-디플루오로-1,4-디히드로-4-옥소-3-퀴놀린카르복실산
1-시클로프로필-6,7,8-트리플루오로-1,4-디히드로-4-옥소-3-퀴놀린카르복실산 1.4 g (5 mmol), DABCO 0.6 g (5 mmol) 및 실시예 A의 표제 화합물 0.8 g (6 mmol)을 아세토니트릴 15 ml 및 DMF 7.5 ml로 이루어진 혼합물 중에서 3 시간 동안 가열 환류시켰다. 냉각시킨 후에, 물 25 ml 및 아세트산 2.5 ml를 첨가하고, 침전물을 흡인 여과 분리하고, 침전물을 물로 세척하고, 50 ℃에서 건조시켰다.
수율 : 1.8 g (이론치의 93 %)
융점 : 224-226 ℃.
원소 분석 : (C21H20F2N2O3)
계산치 C : 65.3 H : 5.2 N : 7.3 F : 9.8
실측치 C : 65.35 H : 5.15 N : 7.25 F : 9.7
[실시예 2]
(1'RS,2'RS,6'SR)-1-시클로프로필-7-(2'-에틸옥시카르보닐-8'-아자비시클로[4.3.0]논-4'-엔-8'-일)-6,8-디플루오로-1,4-디히드로-4-옥소-3-퀴놀린카르복실산
1-시클로프로필-6,7,8-트리플루오로-1,4-디히드로-4-옥소-3-퀴놀린카르복실산 0.7 g (2.5 mmol), DABCO 0.3 g (2.5 mmol) 및 실시예 B의 화합물 A 0.6 g (3 mmol)을 아세토니트릴 10 ml 및 DMF 5 ml로 이루어진 혼합물 중에서 5 시간 동안 가열 환류시켰다. 냉각시킨 후에, 물 30 ml 및 아세트산 1 ml를 첨가하고, 침전물을 흡인 여과하여 분리하고, 물로 세척하고, 데시케이터에서 KOH로 건조시켰다.
수율 : 0.95 g (이론치의 83 %)
융점 : 212-214 ℃.
원소 분석 : (C24H24F2N2O5)
계산치 C : 62.9 H : 5.2 N : 6.1 F : 8.3
실측치 C : 62.7 H : 5.3 N : 6.1 F : 8.3
1H-NMR (d6-DMSO): δ=8.62(s, 1H, C-2상의 H); 7.72 (d, 1H, C-5상의 H); 5.91 (d, 1H, C-5'상의 H); 5.76(m, 1H, C-4'상의 H); 4.05-4.19(m, 3H, 에톡시 CH2및 시클로프로필 CH);3.84(m, 1H, CH2N); 3.76(m, 2H, CH2N); 3.53(m, 1H, CH2N); 2.84(m, 1H, C-2'상의 H); 2.43-2.58(m, 2H, C-3'상의 Ha및 C-6'상의 H); 2.33(m, 1H, C-3'상의 Hb); 1.94(m, 1H, C-1'상의 H); 1.22(t, 3H, 에톡시 CH3); 1.07-1.26 ppm (m, 4H, 시클로프로필 CH3).
[실시예 3]
(1'SR,2'RS,6'SR)-1-시클로프로필-7-(2'-에틸옥시카르보닐아미노-8'-아자비시클로[4.3.0]논-4'-엔-8'-일)-6,8-디플루오로-1,4-디히드로-4-옥소-3-퀴놀린카르복실산
1-시클로프로필-6,7,8-트리플루오로-1,4-디히드로-4-옥소-3-퀴놀린카르복실산 2.8 g (10 mmol), DABCO 1.1 g (10 mmol) 및 실시예 C의 표제 화합물 2.6 g (12 mmol)을 아세토니트릴 30 ml 및 DMF 15 ml로 이루어진 혼합물 중에서 3 시간 동안 가열 환류시켰다. 냉각시킨 후에 물 45 ml 및 아세트산 5 ml를 첨가하고, 침전을 흡인 여과 분리하고, 물로 세척하고, 50 ℃에서 건조시켰다.
수율 : DMF 1/2 mol 부가물인 표제 화합물 4.8 g (이론치의 94 %)
융점 : 239-245 ℃.
원소 분석 : (C24H25F2N3O5x 1/2 C3H7NO)
계산치 C : 60.1 H : 5.6 N : 9.6 F : 7.5
실측치 C : 60.35 H : 5.85 N : 9.7 F : 7.35
1H-NMR (CDC13): δ=8.69(s, 1H, C-2상의 H); 7.75 (d, 1H, C-5상의 H); 5.84 (d, 1H, C-5'상의 H); 5.74(m, 1H, C-4'상의 H); 4.15(m, 2H, 에톡시 CH2); 3.87-4.05(m, 3H); 3.82(m, 1H); 3.64-3.57(m, 2H): C-7'/9'상의 H, C-2'상의 H, 시클로로프로필 CH); 2.73(m, 1H, C-3'상의 Ha); 2.63(m, 1H, C-6'상의 H); 1.96-2.09(m, 2H, C-1'상의 H 및 C-3'상의 Hb); 1.08-1.32 ppm (m, 7H, 시클로프로필 CH2및 에톡시 CH3).
[실시예 4]
(1'SR,2'RS,6'SR)-7-(2'-아미노-8'-아자비시클로[4.3.0]논-4'-엔-8'-일)-1-시클로프로필-6,8-디플루오로-1,4-디히드로-4-옥소-3-퀴놀린카르복실산
실시예 3의 표제 화합물 2.55 g (5 mmol)을 수산화칼륨 용액(농도 10 %) 50 ml 및 1,2-에탄디올 25 ml로 이루어진 혼합물 중에서 3 시간 동안 가열 환류시켰다. 냉각시킨 후에, 메탄올 50 ml를 첨가하고, 염산(농도 HC1/H2O 1:3)으로 pH 4-5에 맞추고, 0 ℃에서 철야로 방치하고, 흡인 여과 분리하여, 침전물을 메탄올/물 1:1로 이루어진 혼합물 70 ml에 현탁시키고,염산으로 pH 2-3에 맞추고, 격렬하게 교반시키고, 침전물을 다시 흡인 여과 분리하여, 소량의 물로 세척하고 50 ℃에서 건조시켰다.
수율 : HCl 1 mol 및 H2O 1/2 mol 부가물인 표제 화합물 1.95 g (이론치의 88 %)
융점 : 〉 300 ℃
원소 분석 : (C21H21F2N3O3x HCl x 1/2 H2O)
계산치 C : 56.4 H : 5.2 N : 9.4 Cl : 8.0 F : 8.5
실측치 C : 56.1 H : 5.35 N : 9.4 Cl : 7.45 F : 8.25
1H-NMR (CF3CO2D): δ=9.24(s, 1H, C-2상의 H); 8.06(d, 1H, C-5상의 H); 6.03(d, 1H, C-5'상의 H); 5.88(m, 1H, C-4'상의 H); 4.47(m, 1H) 4.37(m, 1H), 4.22(m, 2H), 4.04(m, 1H); 3.96(m, 1H); C-7'/9'상의 H, C-2'상의 H, 시클로로프로필 CH); 2.99(m, 1H, C-3'상의 Ha); 2.84(m, 1H, C-6'상의 H); 2.58(m, 1H, C-3'상의 Hb); 2.48(m, 1H C-1'상의 H); 1.57(m, 2H, 시클로프로필 CH2); 1.42 ppm (m, 2H, 시클로프로필 CH2).
[실시예 5]
(1'SR,2'RS,6'SR)-1-시클로프로필-7-(2'-에틸옥시카르보닐아미노-8'-아자비시클로[4.3.0]논-4'-엔-8'-일)-6-플루오로-1,4-디히드로-4-옥소-3-퀴놀린카르복실산
1-시클로프로필-6,7-디플루오로-1,4-디히드로-4-옥소-3-퀴놀린카르복실산 1.35 g (5 mmol), DABCO 0.6 g (5 mmol) 및 실시예 C의 표제 화합물 1.3 g (6 mmol)을 아세토니트릴 30 ml 및 DMF 15 ml로 이루어진 혼합물 중에서 3 시간 동안 가열 환류시켰다. 냉각시킨 후에, 물 30 ml를 첨가하고 아세트산을 첨가하여 pH 4로 맞추고, 침전물을 흡인 여과 분리하여, 물 중에 현탁시켜 격렬하게 교반시키고, 침전물을 다시 흡인 여과 분리하고, 50 ℃에서 건조시켰다.
수율 : 2.2 g (이론치의 97 %)
융점 : 197 - 199 ℃
1H-NMR (d6-DMSO): δ=8.57(s, 1H); 7.78 (d, 1H); 7.34(br, d, 1H); 7.04(d, 1H); 5.88(d, 1H); 5.70(m, 1H; 4.02(q, 2H); 3.68-3.93(m, 5H); 3.49(m, 1H); 2.48-2.72(m, 2H); 1.93-2.08(m, 2H); 1.08-1.33 ppm (m, 7H).
[실시예 6]
(1'SR,2'RS,6'SR)-7-(2'-아미노-8'-아자비시클로[4.3.0]논-4'-엔-8'-일)-1-시클로프로필-6-플루오로-1,4-디히드로-4-옥소-3-퀴놀린카르복실산
실시예 5의 표제 화합물 1.15 g (2.5 mmol)을 수산화칼륨 용액(농도 10 %) 25 ml 및 1,2-에탄디올 12.5 ml로 이루어진 혼합물 중에서 3 시간 동안 가열 환류시켰다. 냉각시킨 후에 메탄올 50 ml 및 물 35 ml를 첨가하고, 염산(농도 10 %)으로 pH 4-5에 맞추고, 침전물을 흡인 여과 분리하여, 물로 세척하고, 50 ℃에서 건조시켰다.
수율 : HCl 1 mol 및 H2O 1 mol 부가물인 표제 화합물 0.9 g (이론치의 82 %)
융점 : 〉 300 ℃
원소 분석 : (C21H22FN3O3x HCl x H2O)
계산치 C : 57.6 H : 5.7 N : 9.6 F : 4.3
실측치 C : 57.5 H : 5.5 N : 9.5 F : 4.1
1H-NMR (CF3CO2D): δ=9.18(s, 1H); 8.14(d, 1H); 7.39(d, 1H); 6.06(d, 1H); 5.89(m, 1H); 4.38(m, 1H); 4.22(m, 1H); 4.06(m, 1H); 3.97(m, 2H); 3.64(m,1H)/ 2.88-3.05(m, 2H); 2.57(m, 2H); 1.68 (m, 2H); 1.39 ppm(m, 2H).
[실시예 7]
(1'SR,2'RS,6'SR)-1-tert-부틸-7-(2'-에틸옥시카르보닐아미노-8'-아자비시클로[4.3.0]논-4'-엔-8'-일)-6-플루오로-1,4-디히드로-4-옥소-3-퀴놀린카르복실산
표제 화합물을 1-tert-부틸-6,7-디플루오로-1,4-디히드로-4-옥소-3-퀴놀린카르복실산 1.4 g (5 mmol) 및 실시예 C의 표제 화합물로부터 실시예 5와 유사하게 얻었다.
수율 : DMF 1/2 mol 부가물인 표제 화합물 2.3 g (이론치의 98 %)
융점 : 256 - 257 ℃
원소 분석 : (C25H30FN3O5x 1/2 C3H7NO)
계산치 C : 62.7 H : 6.6 N : 9.7 F : 3.7
실측치 C : 62.45 H : 6.65 N : 9.6 F : 3.6
1H-NMR(CDCl3): δ=8.94(s, 1H); 7.87(d, 1H); 6.91(d, 1H); 5.87(d, 1H); 5.75(m, 1H); 5.03(br, 1H); 4.16(m, 2H); 4.01(m, 1H); 3.82(m, 1H); 3.70(m, 1H); 3.60(m, 1H); 3.33(m, 1H); 2.65-2.77(m, 2H); 2.03-2.13(m, 2H); 1.92 (s, 9H); 1.28 ppm(m, 3H).
[실시예 8]
(1'SR,2'RS,6'SR)-7-(2'-아미노-8'-아자비시클로[4.3.0]논-4'-엔-8'-일)-1-tert-부틸-6-플루오로-1,4-디히드로-4-옥소-3-퀴놀린카르복실산
실시예 7의 표제 화합물 1.2 g (2.3 mmol)을 수산화칼륨 용액(농도 10 %) 25 ml 및 1,2-에탄디올 12.5 ml로 이루어진 혼합물 중에서 3 시간 동안 가열 환류시켰다. 냉각시킨 후에 물 25 ml를 첨가하고, 염산(농도 10 %)으로 pH 6-7에 맞추고, 침전물을 흡인 여과 분리하여, 물로 세척하고, 50 ℃에서 건조시켰다.
수율 : 0.95 g (이론치의 96 %)
융점 : 〉 300 ℃
1H-NMR (CF3CO2D): δ=9.44(s, 1H); 8.19(d, 1H); 7.47(d, 1H); 6.04(d, 1H); 5.88(m, 1H); 4.38(m, 1H); 4.37(m, 1H); 4.16(m, 1H); 4.05(m, 1H); 3.97(m, 1H); 3.63(m, 1H); 2.87-3.04(m, 2H); 2.50-2.64(m, 2H); 2.11 ppm(s, 9H).
[실시예 9]
(1'SR,2'RS,6'SR)-1-에틸-7-(2'-에틸옥시카르보닐아미노-8'-아자비시클로[4.3.0]논-4'-엔-8'-일)-6-플루오로-1,4-디히드로-4-옥소-3-퀴놀린카르복실산
1-에틸-6,7-디플루오로-1,4-디히드로-4-옥소-3-퀴놀린카르복실산 1.3 g (5 mmol), DABCO 0.6 g (5 mmol) 및 실시예 C의 표제 화합물 1.3 g (6 mmol)을 아세토니트릴 15 ml 및 DMF 7.5 ml로 이루어진 혼합물 중에서 3 시간 동안 가열 환류시켰다. 냉각시킨 후에 아세토니트릴 10 ml, 물 20 ml 및 아세트산 2.5 ml를 첨가하고, 침전물을 흡인 여과 분리하여, 아세토니트릴/물 1:1로 세척하고, 50 ℃에서 건조시켰다.
수율 : 2.1 g (이론치의 95 %)
융점 : 293 - 295 ℃
원소 분석 : (C23H26FN3O5)
계산치 C : 62.3 H : 5.9 N : 9.5 F : 4.3
실측치 C : 61.35 H : 6.05 N : 9.35 F : 4.1
1H-NMR (d6-DMSO): δ=8.82(s, 1H); 7.77 (d, 1H); 7.35(d, 1H); 6.62(d, 1H); 5.88(d, 1H); 5.70(m, 1H) 4.49(q, 2H); 4.03(9, 2H); 3.70-3.86(m, 3H); 3.48(m, 1H); 3.28(m, 1H); 2.48-2.69(m, 2H); 1.94-2.07(m, 2H); 1.41(t, 3H); 1.20 ppm (t, 3H).
[실시예 10]
(1'SR,2'RS,6'SR)-7-(2'-아미노-8'-아자비시클로[4.3.0]논-4'-엔-8'-일)-1-에틸-6-플루오로-1,4-디히드로-4-옥소-3-퀴놀린카르복실산
실시예 9의 표제 화합물 1.35 g (3 mmol)을 수산화칼륨 용액(농도 10 %) 30 ml 및 1,2-에탄디올 15 ml로 이루어진 혼합물 중에서 4 시간 동안 가열 환류시켰다. 냉각시킨 후에, 아세트니트릴 30 ml를 첨가하고, 염산(농도 10 %)으로 pH 2에 맞추고, 침전물을 흡인 여과 분리하여, 아세토니트릴/물 (1:1)로 세척하고, 50 ℃에서 건조시켰다.
수율 : 염산 염 형태의 표제 화합물 1.20 g (이론치의 98 %)
융점 : 〉 300 ℃
1H-NMR (CF3CO2D): δ=9.14(s, 1H); 8.17(d, 1H); 6.92(d, 1H); 6.05(d, 1H); 5.89(m, 1H); 4.75(q, 2H); 4.36(m, 1H); 4.21(m, 1H); 4.04(m, 1H); 3.92(m, 1H); 3.64(m, 1H); 3.00(m, 1H); 2.92(m, 1H); 2.50-2.63(m, 2H); 1.78 ppm(t, 3H).
[실시예 11]
(1'SR,2'RS,6'SR)-8-클로로-1-시클로프로필-7-(2'-에틸옥시카르보닐아미노-8'-아자비시클로[4.3.0]논-4'-엔-8'-일)-6-플루오로-1,4-디히드로-4-옥소-3-퀴놀린카르복실산
8-클로로-1-시클로프로필-6,7-디플루오로-1,4-디히드로-4-옥소-3-퀴놀린카르복실산 1.5 g (5 mmol), DABCO 0.6 g (5 mmol) 및 실시예 C의 표제 화합물 1.3 g (6 mmol)을 아세토니트릴 15 ml 및 DMF 7.5 ml로 이루어진 혼합물 중에서 3 시간 동안 가열 환류시켰다. 냉각시킨 후에, 물 35 ml를 첨가하고, 아세트산을 첨가하여 pH 4에 맞추고, 침전물을 흡인 여과 분리하여 소량의 물로 세척하고, 50 ℃에서 건조시켰다.
수율 : 2.3 g (이론치의 94 %)
융점 : 225 - 227 ℃
원소 분석 : (C24H25ClFN3O5)
계산치 C : 58.8 H : 5.1 N : 8.6 Cl : 7.2 F : 4.3
실측치 C : 58.55 H : 5.4 N : 8.65 Cl : 7.05 F : 4.05
1H-NMR(CDCl3): δ=8.86(s, 1H); 7.92(d, 1H); 5.85(d, 1H); 5.74(m, 1H); 4.65(br., 1H); 4.30(m, 1H) 4.07-4.19(m, 3H); 4.04(m, 1H); 3.86(m, 1H); 3.57(dd, 1H); 3.48(dd, 1H); 2.64-2.78(m, 2H); 1.98-2.12(m, 2H); 1.39(m, 1H); 1.27(m, 3H); 1.17(m, 1H); 1.05(m, 1H); 0.81 ppm (m, 1H).
[실시예 12]
(1'SR,2'RS,6'SR)-7-(2'-아미노-8'-아자비시클로[4.3.0]논-4'-엔-8'-일)-8-클로로-1-시클로프로필-6-플루오로-1,4-디히드로-4-옥소-3-퀴놀린카르복실산
실시예 11의 표제 화합물 1.0 g (2 mmol)을 수산화칼륨 용액(농도 10 %) 20 ml 및 1,2-에탄디올 10 ml로 이루어진 혼합물 중에서 3 시간 동안 가열 환류시켰다. 냉각시킨 후에, 염산(농도 10 %)으로 pH 6에 맞추고, 침전물을 흡인 여과 분리하여, 물로 세척하고, 50 ℃에서 건조시켰다.
수율 : 0.8 g (이론치의 96 %)
융점 : 〉 300 ℃
1H-NMR(CF3CO2D): δ=9.43(s, 1H); 8.14(d, 1H); 6.04(d, 1H); 5.89(m, 1H); 4.81(m, 1H); 4.48(m, 1H); 4.23(m, 1H); 4.07(m, 2H); 3.94(m, 1H); 2.98(m, 1H); 2.89(m, 1H); 2.45-2.61(m, 2H); 1.76(m, 1H); 1.45(m, 1H); 1.32(m, 1H); 1.08 ppm(m, 1H).
[실시예 13]
(1'SR,2'RS,6'SR)-10-(2'-에틸옥시카르보닐아미노-8'-아자비시클로[4.3.0]논-4'-엔-8'-일)-9-플루오로-2,3-디히드로-3-메틸-7-옥소-7H-피리도[1,2,3-데][1,4]벤족사진-6-카르복실산
9,10-디플루오로-2,3-디히드로-3-메틸-7-옥소-7H-피리도[1,2,3-데][1,4]벤족사진-6-카르복실산 1.4 g (5 mmol), DABCO 0.6 g (5 mmol) 및 실시예 C의 표제 화합물 1.3 g (6 mmol)을 아세토니트릴 15 ml 및 DMF 7.5 ml로 이루어진 혼합물 중에서 7 시간 동안 가열 환류시켰다. 냉각시킨 후에, 아세토니트릴 20 ml, 물 20 ml 및 아세트산 2.5 ml를 첨가하고, 침전물을 흡인 여과 분리하여, 아세토니트릴/물 40 ml에 재 현탁시키고, 격렬하게 교반시키고, 침전물을 재흡입 여과 분리하고, 소량의 물로 세척하고, 50 ℃에서 건조시켰다.
수율 : 1.6 g (이론치의 67 %)
융점 : 275 - 286 ℃
1H-NMR(d6-DMSO): δ=8.88(s, 1H, C-5상의 H); 7.52 (d, 1H, C-8상의 H); 7.30(d, 1H, NH); 5.84cd, 1H, C-5' 상의 H); 5.68(m, 1H, C-4'상의 H); 4.88(q,1H,C-3상의 H); 4.53 (d, 1H, C-2상의 Ha); 4.24(d, 1H, C-2상의 Hb); 4.00(q, 2H, 에톡시 CH2); 3.71-3.83(m, 3H); 3.66(m, 1H); 3.58(m, 1H); C-7'/9' 상의 H 및 C-2'상의 H; 2.47-2.57(m, 2H, C-3'상의 Ha및 C-6'상의 H); 2.00(m, 1H, C-3'상의 Hb); 1.89(m, 1H, C-1'상의 H); 1.46(d, 3H, C-3상의 CH3); 1.18 ppm (t, 3H, 에톡시 CH3).
[실시예 14]
(1'SR,2'RS,6'SR)-10-(2'-아미노-8'-아자비시클로[4.3.0]논-4'-엔-8'-일)-9-플루오로-2,3-디히드로-3-메틸-7-옥소-7H-피리도[1,2,3-데][1,4]벤족사진-6-카르복실산
실시예 13의 표제 화합물 1.2g (2.5mmol)을 수산화칼륨용액(농도 10%) 25ml 중에서 10시간 동안 가열 환류시켰다. 냉각시킨 후에, 아세토니트릴 10ml를 첨가하고, 염산(농도 10%)으로 pH6-7에 맞추고, 침전몰을 흡인 여과 분리하고, 소량의 물로 세척하고 50℃에서 건조시켰따.
수율 : 0.95g (이론치의 95%)
융점 : 300℃
1H-NMR(CF3CO2D): δ=9.44(2s, 1H); 8.18(2d, 1H); 5.97(m, 2H); 5.76(m, 1H); 4.82-4.98(m, 2H); 4.70(m, 1H); 4.40-4.54(m, 2H); 4.17(m, 1H); 4.07(t, 1H); 3.39(m, 1H); 2.98-3.12(m, 2H); 2.64(m, 1H); 1.86 ppm(d, 3H).
[실시예 15]
(1'SR,2'RS,6'SR)-1-시클로프로필-7-(2'-에틸옥시카르보닐아미노-8'-아자비시클로[4.3.0]논-4'-엔-8'-일)-8-플루오로-1,4-디히드로-4-옥소-3-퀴놀린카르복실산
1-시클로프로필-7,8-디플루오로-4-옥소-3-퀴놀린카르복실산 2.0 g (7.5 mmol), DABCO 1.7 g (15 mmol) 및 실시예 C의 표제 화합물 1.9 g (9 mmol)을 100 ℃, DMSO 75 ml 중에서 1 시간 동안 가열 환류시켰다. 고진공 하에서 용매를 증류 제거하고, 잔류물을 아세토니트릴로 교반시키고, 흡인 여과 분리하고 100 ℃에서 건조시켰다.
수율 : 3.1 g (이론치의 90 %)
융점 : 278 - 280 ℃
1H-NMR (CF3CO2D): δ=9.20(s, 1H, C-2상의 H); 8.32(d, 1H, C-5상의 H); 7.39(dd, 1H, C-6상의 H); 5.95(d, 1H, C-5'상의 H); 5.88(d, 1H, C-4'상의 H); 4.40(m, 3H, C-2'상의 H, C-7'상의 Ha및 C-9'상의 Ha); 4.15(m, 3H, 시클로로프로필 CH 및 에톡시 CH2); 3.85(t, 1H, C-7'상의 Hb); 3.64(t, 1H, C-9'상의 Hb); 2.85(m, 2H, C-3'상의 Hb및 C-6'상의 H); 2.23(m, 2H C-1'상의 H 및 C-3' 상의 Hb); 1.55(m, 2H, 시클로프로필 CH2); 1.42 ppm(m, 5H, 시클로프로필 CH2및 에톡시 CH3).
[실시예 16]
(1'SR,2'RS,6'SR)-7-(2'-아미노-8'-아자비시클로[4.3.0]논-4'-엔-8'-일)-1-시클로프로필-8-플루오로-1,4-디히드로-4-옥소-3-퀴놀린카르복실산
실시예 15의 표제 화합물 2.3 g (5 mmol)을 수산화칼륨 용액(농도 10 %) 50 ml 및 1,2-에탄디올 25 ml로 이루어진 혼합물 중에서 6 시간 동안 가열 환류시켰다. 메탄올 50 ml를 첨가하고, 반 농축 염산으로 pH 4-5에 맞추었다. 침전물을 흡인 여과 분리하고, 메탄올 35 ml에 현탁시키고, 염산으로 pH 2-3에 맞추고, 물 35 ml를 첨가한 후에, 격렬하게 교반시키고, 침전을 재 흡입 여과 분리하고, 소량의 물로 세척하고, 100 ℃에서 건조시켰다.
수율 : 염산염 형태의 표제 화합물 1.6 g (이론치의 84 %)
융점 : 〉 300 ℃
1H-NMR (CF3CO2D): δ=9.22(s, 1H, C-2상의 H); 8.37(d, 1H, C-5상의 H); 7.39(dd, 1H, C-6상의 H); 6.05(d, 1H, C-5'상의 H); 5.89(dd, 1H, C-4'상의 H); 4.47(m, 1H); 4.38(m, 1H); 4.18(m, 1H), 4.05(m, 1H): C-2'상의 H, C-7'상의 Ha, C-9'상의 H 및 시클로로프로필 CH; 3.99(t, 1H, C-9'상의 Hb); 3.67(t, 1H, C-7'상의 Hb); 3.00(m, 1H, C-3'상의 Ha); 2.92(m, 1H, C-6'상의 H); 2.55(m, 2H C-1'상의 H 및 C-3' 상의 Hb); 1.55(m, 2H, 시클로프로필 CH2); 1.42 ppm(m, 2H, 시클로프로필 CH2).
[실시예 17]
(1'SR,2'RS,6'SR)-1-시클로프로필-7-(2'-에틸옥시카르보닐아미노-8'-아자비시클로[4.3.0]논-4'-엔-8'-일)-5,6,8-트리플루오로-1,4-디히드로-4-옥소-3-퀴놀린카르복실산
1-시클로프로필-5,6,7,8-테트라플루오로-1,4-디히드로-4-옥소-3-퀴놀린카르복실산 1.8 g (6 mmol), DABCO 0.7 g (6 mmol) 및 실시예 C의 표제 화합물 1.5 g (7.2 mmol)을 , 아세토니트릴 15 ml 및 DMF 7.5 ml로 이루어진 혼합물 중에서 3 시간 동안 가열 환류시켰다. 냉각시킨 후에, 아세토니트릴 20 ml, 물 20 ml 및 아세트산 2.5 ml를 첨가하고, 침전물을 흡인 여과 분리하여, 아세토니트릴/물(1:1) 40 ml중에 현탁시키고, 침전물을 재 흡입 여과 분리하고, 그것을 물로 세척하여, 50 ℃에서 건조시켰다.
수율 : 2.55g (이론치의 87 %)
융점 : 242 - 244 ℃
원소 분석 : (C24H24FN3O5)
계산치 C : 58.7 H : 4.9 N : 8.6 F : 11.6
실측치 C : 58.65 H : 5.2 N : 8.7 F : 11.35
1H-NMR(CDCl3): δ=8.66(s, 1H); 5.84(d, 1H); 5.75(d, 1H); 4.15(m, 1H); 3.82-4.05(m, 4H); 3.77(m, 1H); 3.56(m, 1H); 2.72(m, 1H); 2.62(m, 1H); 1.96-2.10(m, 2H); 1.28(m, 3H); 1.06-1.24ppm(m, 4H).
[실시예 18]
(1'SR,2'RS,6'SR)-5-아미노-1-시클로프로필-7-(2'-에틸옥시카르보닐아미노-8'-아자비시클로-[4.3.0]논-4'-엔-8'-일)-6,8-디플루오로-1,4-디히드로-4-옥소-3-퀴놀린카르복실산
실시예 17의 표제 화합물 2.5 g (2.5 mmol)을 DMSO 50ml 중에 도입하고,암모니아를 8 시간 동안 통과시키고, 140 ℃까지 가열하였다. 냉각시킨 후에, 물 100 ml를 첨가하고, 염산 (농도 10 %)으로 pH 2-3에 맞추고, 침전을 흡인 여과 분리하고, 물로 세척하고, 50 ℃에서 건조시켰다.
수율 : 1.9 g (이론치의 78 %)
융점 : 225-229 ℃
1H-NMR(d6-DMSO): δ=8.44(s, 1H); 7.31(d, 1H); 5.83(d, 1H); 7.12(br., 2H); 5.86(m, 1H); 3.93-4.04(m, 3H); 3.46-3.81(m, 5H); 2.46-2.61(m, 2H); 2.03(m, 1H); 1.90(m, 1H); 0.97-1.21 ppm (m, 7H).
[실시예 19]
(1'SR,2'RS,6'SR)-5-아미노-7-(2'-아미노-8'-아자비시클로[4.3.0]논-4'-엔-8'-일)-1-시클로프로필-6,8-디플루오로-1,4-디히드로-4-옥소-3-퀴놀린카르복실산
실시예 18의 표제 화합물 1.2 g (2.6 mmol)을 수산화칼륨 용액(농도 10 %) 20 ml 및 1,2-에탄디올 10 ml로 이루어진 혼합물 중에서 15 시간 동안 가열 환류시켰다. 냉각시킨 후에, 아세토니트릴 10 ml를 첨가하고, 염산(농도 10 %)으로 pH 3-4에 맞추고, 0 ℃에서 4 시간 동안 방치하고, 침전을 흡인 여과 분리하고, 소량의 물로 세척하고, 50 ℃에서 건조시켰다.
수율 : 염산염 형태인 표제 화합물 1.1 g (이론치의 95 %)
융점 : 〉 300 ℃
1H-NMR(d6-DMSO): δ=8.46(s, 1H); 8.39(br, 2H); 7.16(br, 2H); 5.90(d, 1H); 5.70(m, 1H); 3.97(m, 1H); 3.69-3.82(m, 3H); 3.53(m, 2H); 2.56-2.68(m, 2H); 2.23(m, 1H); 2.07(m, 1H); 1.00-1.21 ppm (m, 7H).
[실시예 20]
에틸 (1'SR,2'RS,6'SR)-1-시클로프로필-7-(2'-에틸옥시카르보닐아미노-8'-아자비시클로-[4.3.0]논-4'-엔-8'-일)-6-플루오로-1,4-디히드로-4-옥소-1,8-나프티리딘-3-카르복실레이트
아세토니트릴 20 ml에 용해된 에틸 7-클로로-1-시클로프로필-6-플루오로-1,4-디히드로-4-옥소-1,8-나프티리딘-3-카르복실레이트 1.24 g (4 mmol), DABCO 0.48 g (4 mmol) 및 실시예 C의 표제 화합물 0.84 g (6 mmol)을 실온에서 3 시간 동안 교반시켰다. 혼합물을 물에 첨가하고, 메틸렌 클로라이드로 추출하고, 모은 추출물을 황산나트륨으로 건조시키고, 농축시켰다. 조생성물을 실리카 겔 (63 - 200 ㎛) 100 g 상에서 시클로헥산/아세톤 (1:1)을 사용 칼럼 크로마토그라피하여 정제하였다.
수율 : 0.5 g (이론치의 26 %)
Rf= 0.18
시클로헥산/아세톤 (1:1)
1H-NMR(CDCl3): δ=8.45(s, 1H); 8.00(d, 1H, J=13 Hz); 5.86(m, 1H); 5.72(m, 1H); 4.94(br, d, 1H); 4.38(q, 2H); 3.86-4.25(m, 5H); 3,33-3.70(m, 3H); 2.50-2.84(m, 2H); 1.90-2.15(m, 2H); 0.80-1.34 ppm (m, 10H).
[실시예 21]
(1'SR,2'RS,6'SR)-7-(2'-아미노-8'-아자비시클로[4.3.0]논-4'-엔-8'-일)-1--시클로프로필-6-플루오로-1,4-디히드로-4-옥소-1,8-나프티리딘-3-카르복실산
표제 화합물을 실시예 20의 표제 화합물 0.1 g (0.2 mmol)로부터 실시예 10과 유사하게 얻었다.
수율 : 염산염 형태의 표제 화합물 0.08 g (이론치의 95 %)
융점 : 〉 300 ℃
1H-NMR(CF3CO2D); δ=9.17(s, 1H) 8.14(d, 1H); 6.05(dd, 1H);5.89(d, 1H); 4.46-4.78(m, 3H); 3.55-4.15(m, 3H); 2.82-3.04(m, 2H); 2.42-2.64(m, 2H); 1.58(m, 2H); 1.30 pmm(m, 2H).
[실시예 22]
(1'SR,2'RS,6'SR)-1-시클로프로필-6,8-디플루오로-1,4-디히드로-7-(2'-메틸아미노-8'-아자비시클로[4.3.0]논-4'-엔-8'-일)-4-옥소-3-퀴놀린카르복실산
1-시클로프로필-6,7,8-트리플루오로-1,4-디히드로-4-옥소-3-퀴놀린카르복실산 0.84 g (3 mmol), DABCO 0.68 g (6 mmol) 및 실시예 D의 표제 화합물 0.65 g (4.6 mmol)을 , 아세토니트릴 10 ml 및 DMF 5 ml로 이루어진 혼합물 중에서 21 시간 동안 가열 환류시켰다. 냉각시킨 후에, 아세토니트릴 20 ml, 물 10 ml를 첨가하고, 염산 (농도 10 %)을 첨가하여 pH 3-4에 맞추고, 침전물을 흡인 여과 분리하고 아세토니트릴/물 30 ml중에 현탁시키고, 침전물을 재 흡입 여과 분리하고, 소량의 물로 세척하여, 50 ℃에서 건조시켰다.
수율 : 염산염 형태인 표제 화합물 1.15 g (이론치의 85 %)
융점 : 〉 300 ℃
1H-NMR(CF3CO2D); δ=9.24(s, 1H) 8.06(d, 1H); 6.04(d, 1H);5.90(m, 1H); 4.47(m, 1H); 4.37(m, 1H); 4.21(m, 2H); 3.94(m, 1H); 3.87(m, 1H); 3.06(s, 3H); 2.98(m, 1H); 2.84(m, 1H); 2.57(m, 1H); 2.46(m, 1H); 1.58(m, 2H); 1.41 pmm(m, 2H).
[실시예 23]
(1'SR,2'RS,6'SR)-8-클로로-1-시클로프로필-6-플루오로-1,4-디히드로-7-(2'-메틸아미노-8'-아자비시클로[4.3.0]논-4'-엔-8'-일)-4-옥소-3-퀴놀린카르복실산
표제 화합물을 8-클로로-1-시클로프로필-6,7-디플루오로-1,4-디히드로-4-옥소-3-퀴놀린카르복실산 0.9 g (3 mmol), DABCO 0.34 g (3 mmol) 및 실시예 D의 표제 화합물 0.61 g (3.6 mmol)로 부터 실시예 22와 유사하게 얻었다.
수율 : 염산염 형태인 표제 화합물 1.3 g (이론치의 92 %)
융점 : 〉 300 ℃
1H-NMR(CF3CO2D); δ=9.43(s, 1H) 8.15(d, 1H); 6.06(d, 1H);5.92(m, 1H); 4.81(m, 1H); 4.51(m, 1H); 4.24(m, 1H); 4.14(m, 1H); 3.87-3.98(m, 2H); 3.05(s, 3H); 2.88-3.03(m, 2H); 2.48-2.63(m, 2H); 1.74(m, 1H); 1.47(m, 1H); 1.33(m, 1H); 1.12 pmm(m, 1H).
[실시예 24]
(1'SR,2'RS,6'SR)-1-(2,4-디플루오로페닐)-6-플루오로-1,4-디히드로-7-(2'-메틸아미노-8'-아자비시클로[4.3.0]논-4'-엔-8'-일)-4-옥소-3-퀴놀린카르복실산
표제 화합물을 1-(2,4-디플루오로페닐)-6-플루오로-1,4-디히드로-4-옥소-3-퀴놀린카르복실산 0.85 g (2.5 mmol), DABCO 0.50 g (4.5 mmol) 및 실시예 D의 표제 화합물 0.76 g (5 mmol)로 부터 실시예 22와 유사하게 얻었다.
수율 : 염산염 형태인 표제 화합물 0.6 g (이론치의 47 %)
융점 : 〉 300 ℃
1H-NMR(CF3CO2D); δ=9.01(s, 1H) 8.20(d, 1H); 7.70(m, 1H); 7.34(m, 2H); 5.95(d, 1H); 5.86(m, 1H); 4.28(m, 1H); 3.7-3.9(m, 3H); 3.01(s, 3H); 2.94(m, 1H); 2.82(m, 1H); 2.50(m, 1H); 2.41 pmm(m, 1H).
[실시예 25]
(1'RS,2'RS,6'SR)-1-시클로프로필-6,8-디플루오로-1,4-디히드로-7-(2'-히드록시메틸-8'-아자비시클로[4.3.0]논-4'-엔-8'-일)-4-옥소-3-퀴놀린카르복실산
아세토니트릴 10 ml 및 DMF 5 ml로 이루어진 혼합물 중에서 1-시클로프로필-6,7,8-트리플루오로-1,4-디히드로-4-옥소-3-퀴놀릴카르복실산 0.9 g (3 mmol), DABCO 0.35 g (3 mmol) 및 실시예 E의 표제 화합물 0.7 g (4.5 mmol)을 가열 환류시켰다. 냉각시킨 후에, 물 10 ml 및 아세트산 1.5 ml를 첨가하고, 침전물을 흡인 여과 분리하고, 아세토니트릴/물 (1:1) 40 ml에 현탁시키고, 침전물을 재 흡입 여과 분리하고, 50 ℃에서 건조시켰다.
수율 : 0.95 g (이론치의 76 %)
융점 : 244 - 247 ℃
1H-NMR(d6-DMSO): δ=8.58(s, 1H); 7.67(d, 1H); 5.87(d, 1H); 5.75(m, 1H); 4.07(m, 1H); 3.78(m, 2H); 3.68(s, 1H); 3.27-3.52(m, 3H); 2.40(m, 1H); 2.23(m, 1H); 1.82-1.95(m, 2H); 1.62(m, 1H); 1.08-1.23 ppm (m, 4H).
[실시예 26]
(1'RS,2'RS,6'SR)-1-시클로프로필-7-(2'-에틸옥시카르보닐아미노메틸-8'-아자비시클로-[4.3.0]논-4'-엔-8'-일)-6,8-디플루오로-1,4-디히드로-4-옥소-3-퀴놀린카르복실산
아세토니트릴 8 ml 및 DMF 4 ml로 이루어진 혼합물 중에서 1-시클로프로필-6,7,8-트리플루오로-1,4-디히드로-4-옥소-3-퀴놀린카르복실산 0.6 g (2.1 mmol), DABCO 0.25 g (2.1 mmol) 및 실시예 F의 표제 화합물 0.7 g (3.1 mmol)을 3 시간 동안 가열 환류시켰다. 냉각시킨 후에, 아세토니트릴 10 ml, 물 10 ml 및 아세트산 1 ml를 첨가하고, 침전물을 흡인 여과 분리하고, 아세토니트릴/물 (1:1) 20 ml 중에 현탁시키고, 침전물을 재 흡인 여과 분리하고, 50 ℃에 건조시켰다.
수율 : 0.8 g (이론치의 79 %)
융점 : 220 - 222 ℃
1H-NMR (CDC13): δ=8.70(s, 1H, C-2상의 H); 7.77 (d, 1H, C-5상의 H); 5.86 (d, 1H, C-5'상의 H); 5.77(m, 1H, C-4'상의 H); 4.81(br, 1H, NH); 4.13(m, 2H, 에톡시 CH2B); 3.96(m, 1H, 시클로프로필 CH); 3.77(CH2-NH상의 H 및 C-9'상의 Ha): 3.60(m, 1H, C-7'상의 Ha); 3.36(m, 1H, C-9' 상의 H6); 3.14(m, 1H, C-7'상의 H6); 2.37-2.51(m, 2H, C-3'상의 Ha및 C-6'상의 H); 2.04(m, 1H, C-2'상의 H); 1.94(m, 1H, C-3'상의 Hb); 1.73(m, 1H, C-1'상의 H); 1.08-1.22 ppm (m, 7H, 시클로프로필 CH2및 에톡시 CH3).
[실시예 27]
(1'RS,2'RS,6'SR)-7-(2'-아미노메틸-8'-아자비시클로[4.3.0]논-4'-엔-8'-일)-1-시클로프로필-6,8-디플루오로-1,4-디히드로-4-옥소-3-퀴놀린카르복실산
실시예 26의 표제 화합물 0.75 g (1.5 mmol)을 수산화칼륨 용액(농도 10 %) 15 ml 및 1,2-에탄디올 4 ml로 이루어진 혼합물 중에서 3 시간 동안 가열 환류시켰다. 냉각시킨 후에, 아세토니트릴 15 ml를 첨가하고, 염산 (농도 10 %)으로 pH 2-3까지 맞추고, 침전물을 흡인 여과 분리하고, 그것을 아세톤니트릴/물 (1:1)로 세척하고, 50 ℃에서 건조시켰다.
수율 : 염산염 형태의 표제 화합물 0.6 g (이론치의 90 %)
융점 : 236 - 240 ℃
1H-NMR(CF3CO2D); δ=9.24(s, 1H) 8.06(d, 1H); 6.01(d, 1H); 5.90(m, 1H); 4.47(m, 1H); 4.18(m, 2H); 4.06(m, 1H); 3.88(m, 1H); 3.58(d, 1H); 3.28(t, 1H); 2.73(m, 2H); 2.50(m, 1H); 2.18(m, 1H); 2.00(m, 1H); 1.56(m, 2H); 1.42 pmm(m, 2H).
[실시예 28]
(1'RS,2'RS,6'SR)-1-시클로프로필-6,8-디플루오로-1,4-디히드로-7-(2'-히드록시메틸-8'-아자비시클로[4.3.0]논-4'-엔-8'-일)-4-옥소-3-퀴놀린카르복실산
표제 화합물을 1-시클로프로필-6,7,8-디플루오로-1,4-디히드로-4-옥소-3-퀴놀린카르복실산 0.59 g (3 mmol) 및 실시예 G의 표제 화합물 0.69 g (4.5 mmol)로 부터 실시예 9와 유사하게 얻었다.
수율 : 1.1 g (이론치의 88 %)
융점 : 270-272 ℃
원소 분석 : (C22H22F2N2O4)
계산치 C : 63.5 H : 5.3 N :6.7 F : 9.1
실측치 C : 63.85 H : 5.5 N : 6.7 F : 8.8
1H-NMR(d6-DMSO): δ=8.58(s, 1H); 7.66(d, 1H); 5.77(m, 1H); 5.55(d, 1H); 4.06(m, 2H); 3.68(m, 1H); 3.47(m, 2H); 3.28-3.42(m, 3H); 2.88(m, 1H); 2.66(m, 1H); 2.06(m, 2H); 1.83(m, 1H); 1.08-1.24 ppm (m, 4H).
[실시예 29]
(1'SR,2'RS,6'SR)-1-시클로프로필-7-(2'-에틸옥시카르보닐아미노메틸-8'-아자비시클로-[4.3.0]논-4'-엔-8'-일)-6,8-디플루오로-1,4-디히드로-4-옥소-3-퀴놀린카르복실산
표제 화합물을 1-시클로프로필-6,7,8-트리플루오로-1,4-디히드로-4-옥소-3-퀴놀린카르복실산 0.63 g (2.23 mmol) 및 실시예 H의 표제 화합물 0.60 g (2.68 mmol)로 부터 실시예 9와 유사하게 얻었다.
수율 : 0.7 g (이론치의 65 %)
융점 : 226-229 ℃
1H-NMR(CDCl3): δ=8.71(s, 1H); 7,76(d, 1H); 5.79(m, 1H); 5.54(d, 1H); 4.91(br, 1H); 4.12(m, 3H); 3.96(m, 1H); 3.79(m, 1H); 3.56(m, 1H); 3.47(m, 1H); 3.18(m, 2H); 2.91(m, 1H) 2.65(m, 1H); 2.20(m, 2H) 1.91(m, 1H); 1.08-1.33 ppm (m, 7H).
[실시예 30]
(1'RS,2'SR,6'RS)-7-(2'-아미노메틸-8'-아자비시클로[4.3.0]논-4'-엔-8'-일)-1-시클로프로필-6,8-디플루오로-1,4-디히드로-4-옥소-3-퀴놀린카르복실산
표제 화합물을 실시예 29의 표제 화합물 0.48 g (1.0 mmol)로 부터 실시예 10와 유사하게 얻었다.
수율 : 염산염 형태의 화합물 0.39 g (이론치의 86 %)
융점 : 340 ℃
1H-NMR(CF3CO2D); δ=9.20(s, 1H) 8.02(d, 1H); 5.91(m, 1H); 5.68(d, 1H); 4.43(m, 2H); 4.12(m, 1H); 3.94(m, 1H); 3.87(m, 1H); 3.28-3.42(m, 2H); 3.14(m, 1H); 2.87(m, 1H); 2.67(m, 1H); 2.46(m, 1H); 2.12(m, 1H); 1.56(m, 2H); 1.38 pmm(m, 2H).
[실시예 31]
(1'SR,2'RS,3'RS,6'SR)-1-시클로프로필-7-(2'-에틸옥시카르보닐아미노-3'-메틸-8'-아자비시클로-[4.3.0]논-4'-엔-8'-일)-6,8-디플루오로-1,4-디히드로-4-옥소-3-퀴놀린카르복실산
표제 화합물을 1-시클로프로필-6,7,8-트리플루오로-1,4-디히드로-4-옥소-3-퀴놀린카르복실산 0.59 g (2.1 mmol) 및 실시예 I의 표제 화합물 0.6 g (2.6 mmol)로 부터 실시예 9와 유사하게 얻었다.
수율 : 0.8 g (이론치의 78 %)
융점 : 258-259 ℃
[실시예 32]
(1'SR,2'RS,3'RS,6'SR)-7-(2'-아미노-3'-메틸-8'-아자비시클로-[4.3.0]논-4'-엔-8'-일)-1-시클로프로필-6,8-디플루오로-1,4-디히드로-4-옥소-3-퀴놀린카르복실산
표제 화합물을 실시예 31의 표제 화합물 0.6 g (1.23 mmol)로 부터 실시예 10과 유사하게 얻었다.
수율 : 염산염 형태의 표제 화합물 0.55 g (이론치의 99 %)
융점 : 〉 300 ℃
1H-NMR(CF3CO2D); δ=9.24(s, 1H) 8.06(d, 1H); 5.98(d, 1H); 5.86(m, 1H); 4.47(m, 1H); 4.07-4.32(m, 3H); 3.95(m, 1H); 3.10(m, 1H); 2.82(m, 1H); 2.50(m, 1H); 1.57(m, 2H); 1.40(m, 2H); 1.32 pmm(m, 3H).
[실시예 33]
(1'SR,2'RS,6'SR)-1-에틸-7-(2'-에틸옥시카르보닐아미노-8'-아자비시클로-[4.3.0]논-4'-엔-8'-일)-6,8-디플루오로-1,4-디히드로-4-옥소-3-퀴놀린카르복실산
표제 화합물을 1-에틸-6,7,8-트리플루오로-1,4-디히드로-4-옥소-3-퀴놀린카르복실산 1,12 g (4.16 mmol) 및 실시예 C의 표제 화합물 1.05 g (5.0 mmol)로 부터 실시예 9와 유사하게 얻었다.
수율 : 1.9 g (이론치의 99 %)
융점 : 285-287 ℃
[실시예 34]
(1'SR,2'RS,6'SR)-7-(2'-아미노-8'-아자비시클로-[4.3.0]논-4'-엔-8'-일)-1-에틸-6,8-디플루오로-1,4-디히드로-4-옥소-3-퀴놀린카르복실산
표제 화합물을 실시예 33의 표제 화합물 0.6 g (1.23 mmol)로 부터 실시예 10과 유사하게 얻었다.
수율 : 염산염 형태의 표제 화합물 1.44 g (이론치의 97 %)
융점 : 〉 300 ℃
1H-NMR(CF3CO2D); δ=9.12(s, 1H) 8.10(d, 1H); 6.02(d, 1H); 5.88(m, 1H); 4.94(m, 2H); 4.37(m, 1H); 4.21(m, 2H); 4.03(m, 1H); 3.95(m, 1H); 2.99(m, 1H); 2.83(m, 1H); 2.58(m, 1H); 2.49(m, 1H); 1.78 pmm(m, 3H).
[실시예 35]
(1'SR,2'RS,6'SR)-8-클로로-1-시클로프로필-7-(2'-에틸옥시카르보닐아미노-8'-아자비시클로[4.3.0]논-4'-엔-8'-일)-1,4-디히드로-4-옥소-3-퀴놀린카르복실레이트
8-클로로-1-시클로프로필-7-플루오로-4-옥소-3-퀴놀린카르복실산 1.06 g (3.75 mmol), DABCO 0.84 g (7.5 mmol) 및 실시예 C의 표제 화합물 0.95 g (4.5 mmol)을 DMBO 35 ml 중에서 100 ℃에서 4 시간동안 가열 환류시켰다. 용매를 고진공 하에서 증류 제거하고, 잔류물을 아세토니트릴로 교반시키고, 침전물을 흡인 여과 분리하고, 100 ℃에서 건조시켰다.
수율 : 1.5 g (이론치 85 %)
융점 : 260 - 261 ℃
[실시예 36]
(1'SR,2'RS,6'SR)-7-(2'-아미노-8'-아자비시클로-[4.3.0]논-4'-엔-8'-일)-8-클로로-1-시클로프로필-1,4-디히드로-4-옥소-3-퀴놀린카르복실산
표제 화합물을 실시예 35의 표제 화합물 1.5 g (3.2 mmol)로 부터 실시예 16과 유사하게 얻었다.
수율 : 염산염 형태의 표제 화합물 0.72 g (이론치의 52 %)
융점 : 〉 300 ℃
[실시예 37]
6,8-디플루오로-1-[(1RS,2SR)-2-플루오로시클로프로필]-1,4-디히드로-7-[1'SR,2'RS,6'SR)-2'-메틸아미노-8'-아자비시클로[4.3.0]논-4'-엔-8'-일]-4-옥소-3-퀴놀린카르복실산 및 6,8-디플루오로-1-[(1SR,2RS)-2-플루오로시클로프로필]-1,4-디히드로-7-[1'SR,2'RS,6'SR)-2'-메틸아미노-8'-아자비시클로[4.3.0]논-4'-엔-8'-일]-4-옥소-3-퀴놀린카르복실산
6,7,8-트리플루오로-1-[(1RS,2SR)-2-플루오로시클로프로필]-1,4-디히드로-4-옥소-3-퀴놀린카르복실산 151 mg (0.5 mmol), DABCO 63 mg (0.55 mmol) 및 실시예 D의 표제 화합물 84 mg (0.55 mmol)을 아세토니트릴 2 ml 및 DMF 1 ml로 이루어진 혼합물 중에서 1 시간 동안 가열 환류시켰다. 냉각시킨 후에, 현탁액을 흡인 여과 분리하고, 침전물을 물 30 ml 중에 현탁시키고, 침전물을 재 흡인 여과 분리하고, 70 ℃에서 건조시켰다.
수율 : 93 mg (이론치의 43 %)
융점 : 〉 300 ℃
1H-NMR(CF3CO2D); δ=9.20 및 9.24(2s, 1H) 8.08(d, 1H); 6.04(d, 1H); 5.90(m, 1H); 5.14(dm, 1H); 4.38(m, 1H); 4.32(m, 1H); 4.20(m, 2H); 3.82-3.98(m, 2H); 3.05(s, 3H); 2.98(m, 1H); 2.84(m, 1H); 2.56(m, 1H); 2.43(m, 1H); 1.78-2.04 pmm(m, 2H).
[실시예 38]
8-클로로-6-플루오로-1-[(1RS,2SR)-2-플루오로시클로프로필]-1,4-디히드로-7-[1'SR,2'RS,6'SR)-2'-메틸아미노-8'-아자비시클로[4.3.0]논-4'-엔-8'-일]-4-옥소-3-퀴놀린카르복실산 및 8-클로로-6-디플루오로-1-[(1SR,2RS)-2-플루오로시클로프로필]-1,4-디히드로-7-[1'SR,2'RS,6'SR)-2'-메틸아미노-8'-아자비시클로[4.3.0]논-4'-엔-8'-일]-4-옥소-3-퀴놀린카르복실산
표제 화합물을 8-클로로-6,7-디플루오로-1-[(1RS,2SR)-2-플루오로시클로프로필] -1,4-디히드로-4-옥소-3-퀴놀린카르복실산 159 mg (0.5 mmol) 및 실시예 D의 표제 화합물 84 mg (0.55 mmol)로부터 실시예 37과 유사하게 얻었다.
수율 : 130 mg (이론치의 58 %)
융점 : 247 - 249 ℃
1H-NMR(CF3CO2D); δ=9.22 및 9.43(d 및 s, 1H); 8.16(d, 1H); 6.05(d, 1H); 5.92(m, 1H); 5.07 및 5.20(2dm, 1H); 4.64 및 4.80(2m, 1H); 4.41-4.54(m, 1H); 4.18 및 4.26(2m, 1H); 4.07(m, 1H); 3.86-3.97(m, 2H); 3.06(s, 3H); 2.98(m, 1H); 2.90(m, 1H); 2.55(m, 1H); 2.47(m, 1H); 1.88 및 2.07(2m, 1H); 1.43 및 1.72 ppm(2m, 1H).
[실시예 39]
6,8-디플루오로-1-[(1RS,2SR)-2-플루오로시클로프로필]-1,4-디히드로-7-[1'SR,2'RS,6'SR)-2'-에틸옥시카르보닐아미노-8'-아자비시클로[4.3.0]논-4'-엔-8'-일]-4-옥소-3-퀴놀린카르복실산 및 6,8-디플루오로-1-[(1SR,2RS)-2-플루오로시클로프로필]-1,4-디히드로-7-[1'SR,2'RS,6'SR)-2'-에틸옥시카르보닐아미노-8'-아자비시클로[4.3.0]논-4'-엔-8'-일]-4-옥소-3-퀴놀린카르복실산
표제 화합물을 6,7,8-트리플루오로-1-[(1RS,2SR)-2-플루오로시클로프로필]-1,4-디히드로-4-옥소-3-퀴놀린카르복실산 310 mg (1 mmol) 및 실시예 C의 표제 화합물 231 mg (1.1 mmol)로부터 실시예 37과 유사하게 얻었다.
수율 : 428 mg (이론치의 89 %)
융점 : 282 - 283 ℃
1H-NMR(CF3CO2D); δ=9.16 및 9.22(2s, 1H); 8.04(d, 1H); 5.91(m, 1H); 5.85(m, 1H); 5.13(dm, 1H); 4.37(m, 3H); 4.16(m, 4H); 3.91(m, 1H); 2.72-2.87(m, 2H); 2.20(m, 2H); 1.66-2.04(m, 2H); 1.42 ppm(t, 3H).
[실시예 40]
(1'RS,2'RS,6'SR)-8-클로로-1-시클로프로필-7-(2'-에톡시카르보닐아미노메틸-8'-아자비시클로[4.3.0]논-4'-엔-8'-일)-6-플루오로-1,4-디히드로-4-옥소-3-퀴놀린카르복실산
표제 화합물을 8-클로로-1-시클로프로필-6,7-디플루오로-1,4-디히드로-4-옥소-3-퀴놀린카르복실산을 실시예 F의 표제 화합물과 실시예 26에 기재된 바와 같이 반응시켜 얻었다.
수율 : 정량적
1H-NMR(DMSO-d6): 8.81(s, 1H, 2-H); 7.89(d, 1H, 5-H); 7.19(t, 1H, 카르바메이트-NH); 5.71;5.58(2m, 2x 1H, HC=CH); 4.38(m, 1H, 시클로프로필-H); 3.99(q, 2H, 에틸-CH2); 3.45-3.40(m, 3H); 3.12(m, 1H); 3.00(m, 2H); 2.30(m, 2H); 2.12(m, 1H); 1.96-1.87(m, 2H); 1.20-1.11(m, 5H, 2x 시클로프로필-H, 에틸-CH3); 1.00-0.90 ppm(m, 2H, 2x 시클로프로필-H)
[실시예 41]
(1'RS,2'RS,6'SR)-7-(2'-아미노메틸-8'-아자비시클로-[4.3.0]논-4'-엔-8'-일)-8-클로로-1-시클로프로필-6-플루오로-1,4-디히드로-4-옥소-3-퀴놀린카르복실산
실시예 40의 생성물을 실시예 27에 기재된 바와 같이 반응시켰다.
수율 : 염산염 형태의 표제 화합물 (이론치의 82 %)
1H-NMR(DMSO-d6): 8.82(s, 1H, 2-H); 7.91(d, 1H, 5-H); 5.88-5.60(2m, 2x 1H, HC=CH); 4.39(m, 1H, 시클로프로필-H); 3.45-3.35(m, 3H); 3.18(m, 1H); 2.80(m, 2H); 2.46(m, 1H); 2.31(m, 1H); 2.19(m, 1H); 2.06(m, 2H) 1.19; 0.95 ppm(2m, 2x 2H,4x 시클로프로필-H).
[실시예 42]
(1'RS,2'RS,6'SR)-1-시클로프로필-7-(2'-에톡시카르보닐아미노메틸-8'-아자비시클로-[4.3.0]논-4'-엔-8'-일)-6-플루오로-1,4-디히드로-4-옥소-3-퀴놀린카르복실산
표제 화합물을 1-시클로프로필-6,7-디플루오로-1,4-디히드로-4-옥소-3-퀴놀린카르복실산을 실시예 F의 표제 화합물과 실시예 26에 기재된 바와 같이 반응시켜 얻었다.
수율 : 이론치의 95 %
1H-NMR(DMSO-d6): 8.61(s, 1H, 2-H); 7.81(d, 1H, 5-H); 7.49(d, 1H, 8-H); 7.21(t, 1H, 카르바메이트-NH); 5.80;5.63(2m, 2x 1H, HC=CH); 4.00(q, 2H, 에틸-CH2); 3.82-3.78(m, 2H); 3.63(m, 1H); 3.18-3.00(m, 4H); 2.38(m, 2H); 2.00(m, 2H); 1.89(m, 1H); 1.30(m, 2H, 2x 시클로프로필-H); 1.17 ppm(m, 5H, 2x 시클로프로필-H 에틸-CH3.)
[실시예 43]
(1'RS,2'RS,6'SR)-7-(2'-아미노메틸-8'-아자비시클로-[4.3.0]논-4'-엔-8'-일)-1-시클로프로필-6-플루오로-1,4-디히드로-4-옥소-3-퀴놀린카르복실산
실시예 42의 생성물을 실시예 27에 기재된 바와 같이 반응시켰다.
수율 : 염산염 형태의 화합물 (이론치의 72 %)
1H-NMR(DMSO-d6): 8.64(s, 1H, 2-H); 7.87(d, 2H, 5-H); 7.51(d, 1H, 8-H); 5.84;5.68(2m, 2x 1H, HC=CH); 3.84-3.78(m, 2H); 3.68(m, 1H); 3.17(m, 1H); 3.09(m, 1H); 2.81(m, 2H); 2.53(m, 2H); 2.36(m, 1H); 2.19(m, 1H); 2.05(m, 1H); 1.31; 1.19 ppm(2m, 2x 2H,4x 시클로프로필-H).
[실시예 44]
(1'RS,2'RS,6'RS)-1-시클로프로필-7-(2'-에톡시카르보닐아미노메틸-8'-아자비시클로-[4.3.0]논-4'-엔-8'-일)-6,8-디플루오로-1,4-디히드로-4-옥소-3-퀴놀린카르복실산
표제 화합물을 1-시클로프로필-6,7,8-트리플루오로-1,4-디히드로-4-옥소-3-퀴놀린카르복실산을 실시예 K의 표제 화합물과 실시예 26에 기재된 바와 같이 반응시켜 얻었다.
수율 : 이론치의 91 %
1H-NMR(DMSO-d6): 8.71(S, 1H, 2-H); 7.80(d, 1H, 5-H); 5.80; 5.67(2m, 2x 1H, HC=CH); 4.80(t, 1H, 카르바메이트-NH); 4.12(q, 2H, 에틸-CH2); 3.97(m, 2H); 3.86(m, 1H); 3.81(m, 1H); 3.54(m, 1H); 3.37(m, 1H); 3.18(m, 1H); 2.86(m, 1H); 2.38-2.25(m, 2H); 2.00-1.90(m, 2H); 1.30-1.20(m, 5H, 2x 시클로프로필-H, 에틸-CH3); 1.14 ppm(m, 2H, 2x 시클로프로필-H).
[실시예 45]
(1'RS,2'RS,6'RS)-7-(2'-아미노메틸-8'-아자비시클로-[4.3.0]논-4'-엔-8'-일)-1-시클로프로필-6-플루오로-1,4-디히드로-4-옥소-3-퀴놀린카르복실산
실시예 44의 생성물을 실시예 27에 기재된 바와 같이 반응시켰다.
수율 : 염산염 형태의 화합물 (이론치의 84 %)
1H-NMR(CF3COOD): 9.21(s, 1H, 2-H); 8.04(d, 1H, 5-H); 5.91; 5.80(2m, 2x 1H, HC=CH); 4.45(m, 1H); 4.35(m, 1H); 4.18(m, 2H); 3.92(m, 1H); 3.55(m, 1H); 3.35(m, 1H); 3.08(m, 1H); 2.69-2.58(m, 2H); 2.47(m, 1H); 2.19(m, 1H); 1.57; 1.40 ppm(2m, 2x 2H,4x 시클로프로필-H).
[실시예 46]
(1'RS,2'RS,6'RS)-8-클로로-1-시클로프로필-7-(2'-에톡시카르보닐아미노메틸-8'-아자비시클로[4.3.0]논-4'-엔-8'-일)-6-플루오로-1,4-디히드로-4-옥소-3-퀴놀린카르복실산
표제 화합물을 8-클로로-1-시클로프로필-6,7-디플루오로-1,4-디히드로-4-옥소-3-퀴놀린카르복실산을 실시예 K의 표제 화합물을 실시예 26에 기재된 바와 같이 반응시켜 얻었다.
수율 : 정량적
융점 : 〉 300 ℃
[실시예 47]
(1'RS,2'RS,6'RS)-7-(2'-아미노메틸-8'-아자비시클로-[4.3.0]논-4'-엔-8'-일)-8-클로로-1-시클로프로필-6-플루오로-1,4-디히드로-4-옥소-3-퀴놀린카르복실산
실시예 46의 생성물을 실시예 27에 기재된 바와 같이 반응시켰다.
수율 : 염산염 형태의 화합물 (이론치의 58 %)
융점 : 〉 300 ℃
[실시예 48]
(1'RS,2'RS,6'RS)-7-(2'-아미노메틸-8'-아자비시클로-[4.3.0]논-4'-엔-8'-일)-1-시클로프로필-6-플루오로-1,4-디히드로-4-옥소-3-퀴놀린카르복실산
표제 화합물을 1-시클로프로필-6,7-디플루오로-1,4-디히드로-4-옥소-3-퀴놀린카르복실산을 실시예 K의 표제 화합물과 실시예 26에 기재된 바와 같이 반응기켜 얻었다.
수율 : 이론치의 75 %
융점 : 〉 300 ℃
[실시예 49]
(1'RS,2'RS,6'RS)-7-(2'-아미노메틸-8'-아자비시클로-[4.3.0]논-4'-엔-8'-일)-1-시클로프로필-6-플루오로-1,4-디히드로-4-옥소-3-퀴놀린카르복실산
실시예 48의 생성물을 실시예 27에 기재된 바와 같이 반응시켰다.
수율 : 염산염 형태의 표제 화합물 (이론치의 77 %)
융점 : 〉 300 ℃
[실시예 50]
(1'RS,2'RS,6'RS)-10-(2'-에톡시카르보닐아미노메틸-8'-아자비시클로[4.3.0]논-4'-엔-8'-일)-9-플루오로-2,3-디히드로-3-메틸-7-옥소-7H-피리도[1,2,3-데][1,4]벤족사진-6-카르복실산
표제 화합물을 9,10-디플루오로-2,3-디히드로-3-메틸-7-옥소-7H-피리도[1,2,3-데][1,4]벤족사진-6-카르복실산을 실시예 K의 표제 화합물과 실시예 13에 기재된 바와 같이 반응시켜 얻었다.
수율 : 이론치의 80 %
융점 : 190 ℃
[실시예 51]
(1'RS,2'RS,6'RS)-10-(2'-아미노메틸-8'-아자비시클로[4.3.0]논-4'-엔-8'-일)-9-플루오로-2,3-디히드로-3-메틸-7-옥소-7H-피리도[1,2,3-데][1,4]벤족사진-6-카르복실산
실시예 50의 생성물을 실시예 14에 기재된 바와 같이 반응시켰다.
수율 : 염산염 형태의 표제 화합물 (이론치의 95 %)
융점 : 〉 300 ℃
[실시예 52]
에틸 (1'RS,2'RS,6'RS)-1-시클로프로필-7-(2'-에틸옥시카르보닐아미노메틸-8'-아자비시클로-[4.3.0]논-4'-엔-8'-일)-6-플루오로-1,4-디히드로-4-옥소-1,8-나프티리딘-3-카르복실레이트
에틸 7-클로로-1-시클로프로필-6-플루오로-1,4-디히드로-4-옥소-1,8-나프티리딘-3-카르복실레이트 828 g (2.6 mmol), 실시예 K의 생성물 900 g (4 mmol) 및 아세토니트릴 20 ml로 이루어진 혼합물을 실온에서 3일 동안 교반시켰다. 이어서, 불용성 성분을 흡인 여과 분리하고, 용액을 진공 하에 농축시켰다. 조생성물을 크로마토그라피(용출액: 디클로로메탄/메탄올/농축 암모니아 15:4:0.5)하여 정제하였다.
수율 : 700 mg (이론치의 56 %)
1H-NMR(DMSO-d6): 8.36(s, 1H, 2-H); 7.81(d, 1H, 5-H); 7.21(t, 1H, 카르바메이트-NH); 5.73; 5.67(2m, 2x 1H, HC=CH); 4.20; 3.99(2q, 2x 2H, 2x 에틸-CH2); 3.86(m, 1H); 3.78(m, 1H); 3.56(m, 2H); 3.13-3.01(m, 2H); 2.89(m, 1H); 2.35(m, 1H); 2.18(m, 2H); 1.88(m, 2H); 1.26; 1.19(2t, 2x 3H, 2x 에틸-CH3); 1.02 0.88 ppm(2x, 2H, 2x 시클로프로필-H).
[실시예 53]
(1'RS,2'RS,6'RS)-7-(2'-아미노메틸-8'-아자비시클로-[4.3.0]논-4'-엔-8'-일)-1-시클로프로필-6-플루오로-1,4-디히드로-4-옥소-1,8-나프티리딘-3-카르복실산
실시예 52의 생성물 0.70 g을 130 ℃에서 1,2-에탄디올 7 ml 및 수산화칼륨 용액(농도 10 %) 10 ml 중에서 4시간 동안 교반시켰다. 냉각시킨 후에, 혼합물을 아세토니트릴로 희석시키고 묽은 염산으로 pH 2에 맞춘다. 이어서, 진공 하에서 약 10 ml 용적까지 농축시키고, 아세톤을 첨가하여 생성물을 응결시켰다. 결정을 50 ℃에서 진공 건조 오븐에서 건조시켰다.
수율 : 염산염 형태의 표제 화합물 0.30 g (이론치의 47 %)
융점 : 〉 300 ℃
[실시예 54]
7-[(1'RS,2'RS,6'RS)-2'-아미노메틸-8'-아자비시클로[4.3.0]논 -4'-엔-8'-일)-6,8-디플루오로-1-[(1RS,2SR)-2-플루오로시클로프로필]-1,4-디히드로-4-옥소-3-퀴놀린카르복실산 염산염
A. 1,4-디아자비시클로[2,2,2]옥탄(Dabco) 112 mg (1 mmol) 및 아세토니트릴 1 ml 중의 3-니트로벤즈알데히드 155 mg 용액을 아세토니트릴 1 ml 중의 (1RS,2RS,6RS)-2-아미노메틸-8-아자비시클로[4.3.0]논-4-엔 비스-트리플루오로아세테이트(실시예 L의 생성물) 380 mg(1 mmol)에 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반시키고, 디메틸포름아미드 1 ml로 희석시키고, Dabco 224 mg (2 mmol) 및 6,7,8-트리플루오로-1-[1RS,2SR)-2-플루오로시클로프로필]-1,4-디히드로-4-옥소-3-퀴놀린카르복실산 270 mg (0.9 mmol)을 첨가하고 혼합물을 1시간 동안 가열 환류시켰다. 농축시키고 물로 교반시키고, 흡입 여과 분리하고 고진공 하에서 80 ℃에서건조시켰다.
수율 : 6,8-디플루오로-1[1RS,2SR)-2-플루오로시클로프로필]-1,4-디히드로-7-[(1'RS,2'RS,6'RS)-2'(3-니트로벤질리덴아미노메틸)-8'-아자비시클로[4.3.0]논-4'-엔-8'-일)-4-옥소-3-퀴놀린카르복실산 480 mg,
Rf= 0.5 (실리카 겔; 디클로로메탄/메탄올/17 % 암모니아 = 30:8:1)
B. 단계 A의 생성물 450 mg을 디클로로메탄 약 30 ml에 용해시키고 3N 염산 3 ml을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반시킨 후, 약 30 ml의 물을 첨가하였다. 수용액층을 분리하고, 디클로로메탄으로 세척하고, 동결 건조시켰다.
수율 : 염산염 형태의 7-[(1'RS,2'RS,6'RS)-2'-아미노메틸-8'-아자비시클로[4.3.0]논-4'-엔-8'-일)-6,8-디플루오로-1-[1RS,2SR)-2-플루오로시클로프로필]-1,4-디히드로-4-옥소-3-퀴놀린카르복실산 170 mg,
Rf= 0.06 (실리카 겔; 디클로로메탄/메탄올/17 % 암모니아 = 30:8:1)
1H-NMR(CF3COOD): δ=5.07 m 및 5.2 ppm(m, 1H, CH-F).
[실시예 55]
(1'SR,2'RS,6'RS)-1-시클로프로필-6,8-디플루오로-1,4-디히드로-7-(2'-메틸아미노-8'-아자비시클로[4.3.0]논-4'-엔-8'-일)-4-옥소-3-퀴놀린카르복실산
표제 화합물은 1-시클로프로필-6,7,8-트리플루오로-1,4-디히드로-4-옥소-3-퀴놀린카르복실산을 실시예 N의 표제 화합물과 실시예 22에 기재된 바와 같이 반응시켜 얻었다.
수율 : 염산염 형태의 화합물 (이론치의 61 %)
융점 : 〉 300 ℃
[실시예 56]
(1'SR,2'RS,6'RS)-1-시클로프로필-6-플루오로-1,4-디히드로-7-(2'-메틸아미노-8'-아자비시클로[4.3.0]논-4'-엔-8'-일)-4-옥소-3-퀴놀린카르복실산
표제 화합물을 1-시클로프로필-6,7-디플루오로-1,4-디히드로-4-옥소-3-퀴놀린카르복실산을 실시예 N의 표제 화합물과 실시예 22에 기재된 바와 같이 반응시켜 얻었다.
수율 : 염산염 형태의 표제 화합물 (이론치의 60 %)
융점 : 〉 300 ℃
[실시예 57]
(1'SR,2'RS,6'RS)-8-클로로-1-시클로프로필-6-플루오로-1,4-디히드로-7-(2'-메틸아미노-8'-아자비시클로[4.3.0]논-4'-엔-8'-일)-4-옥소-3-퀴놀린카르복실산
표제 화합물을 8-클로로-1-시클로프로필-6,7-디플루오로-1,4-디히드로-4-옥소-3-퀴놀린카르복실산을 실시예 N의 표제 화합물과 실시예 22에 기재된 바와 같이 반응시켜 얻었다.
수율 : 염산염 형태의 화합물 (이론치의 70 %)
융점 : 〉 300 ℃
[실시예 58]
(1'SR,2'RS,6'SR)-1-시클로프로필-6,8-디플루오로-1,4-디히드로-7-(2'-메틸아미노-8'-아자비시클로[4.3.0]논-4'-엔-8'-일)-4-옥소-3-퀴놀린카르복실산
표제 화합물은 1-시클로프로필-6,7,8-트리플루오로-1,4-디히드로-4-옥소-3-퀴놀린카르복실산을 실시예 O의 표제 화합물과 실시예 22에 기재된 바와 같이 반응시켜 얻었다.
수율 : 염산염 형태의 표제 화합물 (이론치의 35 %)
융점 : 〉 300 ℃
[실시예 59]
(1'SR,2'RS,6'SR)-8-클로로-1-시클로프로필-6-플루오로-1,4-디히드로-7-(2'-메틸아미노-8'-아자비시클로[4.3.0]논-4'-엔-8'-일)-4-옥소-3-퀴놀린카르복실산
표제 화합물을 8-클로로-1-시클로프로필-6,7-디플루오로-1,4-디히드로-4-옥소-3-퀴놀린카르복실산을 실시예 O의 표제 화합물과 실시예 22에 기재된 바와 같이 반응시켜 얻었다.
수율 : 염산염 형태의 표제 화합물 (이론치의 78 %)
융점 : 〉 300 ℃
[실시예 60]
(1'SR,2'SR,6'RS)-1-시클로프로필-6-플루오로-1,4-디히드로-7-(2'-메틸아미노-8'-아자비시클로[4.3.0]논-4'-엔-8'-일)-4-옥소-3-퀴놀린카르복실산
표제 화합물은 1-시클로프로필-6,7-디플루오로-1,4-디히드로-4-옥소-3-퀴놀린카르복실산을 실시예 O의 표제 화합물과 실시예 22에 기재된 바와 같이 반응시켜 얻었다.
수율 : 염산염 형태의 화합물 (이론치의 66 %)
융점 : 〉 300 ℃
[실시예 61]
에틸 (1'SR,2'SR,6'RS)-1-시클로프로필-6-플루오로-1,4-디히드로-7-(2'-메틸아미노-8'-아자비시클로[4.3.0]논-4'-엔-8'-일)-4-옥소-1,8-나프티리딘-3-카르복실레이트
표제 화합물은 에틸 7-클로로-1-시클로프로필-6-플루오로-1,4-디히드로-4-옥소-1,8-나프티리딘-3-카르복실레이트를 실시예 O의 표제 화합물과 실시예 52에 기재된 바와 같이 반응시켜 얻었다. 염산염은 생성물을 소량의 묽은 염산으로 처리하여 얻었다.
수율 : 이론치의 91 %
Rf= 0.64 (메탄올/디클로로메탄/농축 암모니아 15:4:0.5)
[실시예 62]
(1'SR,2'SR,6'RS)-1-시클로프로필-6-플루오로-1,4-디히드로-7-(2'-메틸아미노-8'-아자비시클로[4.3.0]논-4'-엔-8'-일)-4-옥소-1,8-나프티리딘-3-카르복실산
실시예 61의 생성물은 실시예 27에 기재된 바와 같이 반응시켰다.
수율 : 염산염 형태의 표제 화합물 (이론치의 89 %)
융점 : 〉 300 ℃
Rf= 0.32 (메탄올/디클로로메탄/농축 암모니아 15:5:0.5)
약어
h 시
min 분
conc. 농축
DMF 디메틸포름아미드
THF 테트라히드로푸란
MTBE tert-부틸 메틸 에테르
DIBAH 디이소부틸알루미늄 하이드라이드
DABCO 1,4-디아자비시클로[2,2,2]옥탄
DMSO 디메틸 술폭시드

Claims (8)

  1. 하기 일반식(Ⅰ)의 화합물, 그의 호변이성질체, 그의 제약학적으로 사용가능한 수화물 또는 산 부가 염.
    식 중, R1은 1 내지 3개의 불소 원자로 임으로 치환된 탄소 원자수 1 내지 4의 알킬, 탄소 원자수 2 내지 4의 알케닐, 1 또는 2개의 불소 원자로 임으로 치환된 탄소 원자수 3 내지 6의 시클로알킬, 2-히드록시에틸, 메톡시, 아미노, 메틸아미노, 에틸아미노, 디메틸아미노, 1 또는 2개의 불소 원자로 임의 치환된 페닐, 3-옥세타닐, 비시클로[1.1.1]펜틸을 나타내고, R2는 수소를 나타내며, R3는 히드록시 또는 O-R11(여기서, R11은 탄소 원자수 1 내지 4의 알킬임)을 나타내며, R4는 수소, 아미노, 탄소 원자수 1 내지 4의 알킬아미노, 각 알킬기 중의 탄소 원자수가 1 내지 3인 디알킬아미노, 히드록시, 탄소 원자수 1 내지 4의 알콕시, 메르캅토, 탄소 원자수 1 내지 4의 알킬티오, 할로겐, 메틸, 에틸 또는 비닐을 나타내고, R5는 수소, 할로겐 또는 메틸을 나타내고, R6수소, 탄소 원자수 1 내지 4의 알킬옥시카르보닐, 히드록시메틸,또는(여기서, R12는 수소, 히도록실로 임의로 치환된 탄소 원자수 1 내지 3의 알킬, 알킬기 중의 탄소 원자 수가 1 내지 4인 알킬옥시카르보닐 또는 탄소 원자수 1 내지 3의 아실을 나타내고, R13은 수소 또는 메틸을 나타냄)을 나타내고, R7, R8, R9및 R10은 각각 수소 또는 메틸을 나타내거나, R9및 R10은 각각 수소 또는 메틸을 나타내고, R7은 R8과 함께 -O-, -CH2-, 또는 -CH2-CH2- 구조의 다리를 형성할 수 있으며, A는 N 또는 C-R14(여기서, R14는 수소, 할로겐, 1 내지 3개의 불소 원자로 임의로 치환된 메틸, 에티닐, 비닐, 히드록시 또는 메톡시를 나타냄)를 나타낸다.
  2. 제1항에 있어서, R1이 시클로프로필, 2-플루오로시클로프로필, 에틸, 2-플루오로에틸, 1, 2 또는 3개의 불소 원자로 임의로 치환된 tert-부틸, 또는 1 또는 2개의 불소 원자로 임의로 치환된 페닐, 3-옥세타닐, 비시클로[1.1.1]펜틸을 나타내고, R2가 수소를 나타내며, R3이 히드록시 또는 O-R11(여기서, R11은 탄소 원자수 1 내지 4의 알킬을 나타냄)을 나타내며, R4가 수소, 불소, 염소, 아미노, 히드록실, 메틸 또는 비닐을 나타내고, R5가 수소, 불소, 염소 브롬 또는 메틸을 나타내고, R6이 아미노, 메틸아미노, 에톡시카르보닐아미노, 아미노메틸, 에톡시카르보닐아미노메틸, 히드록시메틸, 에톡시카르보닐 또는 수소를 나타내고, R7, R8, R9및 R10이 각각 수소 또는 메틸을 나타내거나, R9및 R10은 각각 수소 또는 메틸을 나타내고, R7은 R8과 함께 -O-, -CH2-, 또는 -CH2-CH2- 구조의 다리를 형성할 수 있고, A는 N 또는 C-R14(여기서, R14는 수소, 불소, 염소, 브롬, 1 내지 3개의 불소 원자로 임의로 치환된 메틸, 에티닐, 비닐 또는 메톡시를 나타냄)를 나타내는 일반식(Ⅰ)의 화합물.
  3. 제1항에 있어서, R1이 시클로프로필, 시스-2-플루오로시클로프로필, 에틸, tert-부틸 또는 2,4-디플루오로페닐을 나타내고, R2가 수소를 나타내고, R3이 히드록시 또는 에톡시를 나타내고, R4가 수소, 불소 또는 아미노를 나타내고, R5가 수소 또는 불소를 나타내고, R6이 아미노, 메틸아미노, 에톡시카르보닐아미노, 아미노메틸, 에톡시카르보닐아미노메틸, 히드록시메틸, 에톡시카르보닐 또는 수소를 나타내고, R7, R8, R9및 R10이 각각 수소 또는 메틸을 나타내고, A가 N 또는 C-R14(여기서, R14는 수소, 불소 또는 염소를 나타냄)를 나타내는 일반식(Ⅰ)의 화합물.
  4. 제1항 내지 3항 중 어느 한 항에 있어서, 일반식(Ⅰ)의 기본 카르복실산의 알칼리 금속, 알칼리 토금속, 은 및 구아니디늄 염.
  5. 하기 일반식(Ⅱ)의 화합물을 임의로 산 결합제의 존재 하에 하기 일반식(Ⅲ)의 화합물과 반응시키고, 임의로 존재할 수도 있는 보호기를 알칼리 또는 산 가수 분해에 의해 제거하고, 생성된 화합물을 임의로 그의 알칼리 금속, 알칼리 토금속, 은 또는 구아니디늄 염으로 전환시키는 것을 특징으로 하는 제1 내지 3항 중 어느 한 항에 따른 일반식(Ⅰ)의 화합물의 제조 방법.
    식중, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10및 A는 제1항 내지 3항에서 정의한 바와 같고, X는 할로겐, 특히 불소 또는 염소를 나타낸다.
  6. 일반식(Ⅲ)의 이소인돌.
    식 중, R6은 수소, 탄소 원자수 1 내지 4의 알킬옥시카르보닐, 히드록시메틸,또는(여기서, R12는 수소, 히도록시로 임의로 치환된 탄소 원자수 1 내지 3의 알킬, 알킬기의 탄소 원자수가 1 내지 4인 알킬옥시카르보닐 또는 탄소 원자수 1 내지 3의 아실을 나타내고, R13은 수소 또는 메틸을 나타냄)을 나타내고, R7, R8, R9및 R10은 각각 수소 또는 메틸을 나타내거나, 또는 R9및 R10은 각각 수소 또는 메틸을 나타내고, R7은 R8과 함께 -O-, -CH2-, 또는 -CH2-CH2- 구조의 다리를 형성할 수 있다.
  7. 제6항에 있어서, 8-아자비시클로[4.3.0]논-2-엔
    에틸 8-아자비시클로[4.3.0]논-4-엔-2-카르복실레이트
    2-히드록시메틸-8-아자비시클로[4.3.0]논-4-엔
    2-아미노-8-아자비시클로[4.3.0]논-4-엔
    2-에틸옥시카르보닐아미노-8-아자비시클로[4.3.0]논-4-엔
    2-tert-부틸옥시카르보닐아미노-8-아자비시클로[4.3.0]논-4-엔
    2-벤질옥시카르보닐아미노-8-아자비시클로[4.3.0]논-4-엔
    2-알릴옥시카르보닐아미노메틸-8-아자비시클로[4.3.0]논-4-엔
    2-아미노메틸-8-아자비시클로[4.3.0]논-4-엔
    2-에틸옥시카르보닐아미노메틸-8-아자비시클로[4.3.0]논-4-엔
    2-tert-부틸옥시카르보닐아미노메틸-8-아자비시클로[4.3.0]논-4-엔
    2-메틸아미노-8-아자비시클로[4.3.0]논-4-엔
    2-에틸아미노-8-아자비시클로[4.3.0]논-4-엔
    2-시클로프로필아미노-8-아자비시클로[4.3.0]논-4-엔
    2-디메틸아미노-8-아자비시클로[4.3.0]논-4-엔
    2-[(2-히드록시에틸)-아미노]-8-아자비시클로[4.3.0]논-4-엔
    2-아미노-1-메틸-8-아자비시클로[4.3.0]논-4-엔
    2-아미노-2-메틸-8-아자비시클로[4.3.0]논-4-엔
    2-아미노-3-메틸-8-아자비시클로[4.3.0]논-4-엔
    2-에틸옥시카르보닐아미노-3-메틸-8-아자비시클로[4.3.0]논-4-엔
    2-tert-부틸옥시카르보닐아미노-3-메틸-8-아자비시클로[4.3.0]논-4-엔
    2-벤질옥시카르보닐아미노-3-메틸-8-아자비시클로[4.3.0]논-4-엔
    2-알릴옥시카르보닐아미노메틸-3-메틸-8-아자비시클로[4.3.0]논-4-엔
    2-아미노-4-메틸-8-아자비시클로[4.3.0]논-4-엔
    2-아미노-5-메틸-8-아자비시클로[4.3.0]논-4-엔
    2-아미노-6-메틸-8-아자비시클로[4.3.0]논-4-엔
    2-아미노-7-메틸-8-아자비시클로[4.3.0]논-4-엔
    2-아미노-9-메틸-8-아자비시클로[4.3.0]논-4-엔
    6-아미노-10-옥사-3-아자트리시클로[5.2.1.01,5]데스-8-엔
    6-에틸옥시카르보닐아미노-10-옥사-3-아자트리시클로[5.2.1.01,5]데스-8-엔
    6-tert-부틸옥시카르보닐아미노-10-옥사-3-아자트리시클로[5.2.1.01,5]데스-8-엔
    6-아미노메틸-10-옥사-3-아자트리시클로[5.2.1.01,5]데스-8-엔
    6-에틸옥시카르보닐아미노메틸-10-옥사-3-아자트리시클로[5.2.1.01,5]데스-8-엔
    6-tert-부틸옥시카르보닐아미노메틸-10-옥사-3-아자트리시클로[5.2.1.01,5]데스-8-엔
    6-아미노-3-아자트리시클로[5.2.1.01,5]데스-8-엔
    6-아미노-3-아자트리시클로[5.2.2.01,5]운데스-8-엔.
    그의 라세미체, 그의 거울상입체이성질체적으로 또는 부분입체이성질체적으로 순수한 화합물로 이루어진 군으로부터의 이소인돌.
  8. 제1항 내지 3항에 따른 화합물을 함유하는 항균제.
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