TW316899B - - Google Patents

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TW316899B TW082106579A TW82106579A TW316899B TW 316899 B TW316899 B TW 316899B TW 082106579 A TW082106579 A TW 082106579A TW 82106579 A TW82106579 A TW 82106579A TW 316899 B TW316899 B TW 316899B
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Bremm Klaus-Dieter
Endermann Rainer
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Bayer Ag
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Description

經濟部中央標準局8工消費合作社印製 3ίβ8 的 Α6 ~ ......... Β6
五、發明說明（D 異吲哚啉基-喹諾酮衍生物和7-異吲哚啉基-萘啶酮衍 生物 本發明涉及新的咳錯嗣衍生物和萘淀明（naphthyridone) 衍生物’這些化合物在7位被部分氫化異吲哚啉基環所取； 代還涉及這些化合物的製備方法以及含有這些化合物的抗 菌劑和飼料添加劑》 在7位被異吲哚啉基環取代的喹諾酮衍生物和萘啶酮衍 生物是通過歐洲專利申請343,560而為人所知，例如.，7-(2-異弓丨嗓啉基環M-環丙基-6, 8-二氟-1，4-二氫-4-氧代-3-喳啉 甲酸。但是這些化合物只具有微弱的抗菌活性。 此外，在7位被全氫化異吲哚啉基環所取代的喳諾酮甲 酸和萘啶酮甲酸是從歐洲專利申請343 524中為人所知的，例 如，^H：(l-RS，2RS，6SR)-2-胺基-8-氮雜雙環[4·3.0]壬-8-基]-l-環丙基-6,8-二氟-l，4-二氫-4-氧代-3-喹啉甲酸。 而且，（-)-7-[(lR，2R，6S)-2-胺基-8-氮雜雙環[4.3.0]壬_3-烯-8-基]-l-環丙基-6,8-二氟-l，4-二氩-4-氧代-3-喹琳甲酸也 為人所知（T. Yoshinari等，a化學治療中的拓扑異構酶，學 術會議墙報展，名古屋（日本），1991年11月）。 已經發現式（I )化合物及其互變異構體，以及這些化合 物藥物學上可利用的水合物和酸加成鹽、所述羧酸的驗金 屬鹽、鹼土金屬鹽、銀鹽和瓠鹽具有（尤其在格藍氏陽性域） 比現有技術水平更高的抗菌作用。 一 3 一 (請先閲讀背面之注意事項再*寫本頁) -裝· 訂
經濟部中央標準局S工消费合作社印52 J 316899
A 6 BG
其中Z?1代表被1-3個氟原子任選取代的具有1-4個碳原子的虎 基、被1-2個氟原子任選取代的具有2-4個碳原子的鏈烯基和 具有3-6個碳原子的環烷基、被1或2個氟原子任選取代的2-羥乙基、甲氧基、胺基、甲胺基、乙胺基、二甲胺基、苯 基以及3-氧雜環丁烷基、雙環[1.1.1]戊基； i?2代表氫或者與i?1 一起可以形成一個橋’因而產生一個4 或5元環； /?3代表羥基或Ο- ，其中泸代表具有1-4個竣原子的燒 基，或J?3與J?2—起可形成一個橋，因而產生一個5或6元環； i?4代表氫、胺基、其有1-4個碳原子的虎胺基、在每一 烷基中都具有1-3個碳原子的二烷胺基、羥基、具有1-4個碳 原子的烷氧基、巯基、具有1-4個碳原子的烷硫基、齒素、 甲基、乙基或乙烯基； I?5代表氫、南素或甲基； I?6代表氫、具有1-4個碳原子的烷氧羰基、幾甲基、 _N\R13或-CH2-N\Ru ，其中/?12代表氫、任選地被輕 基取代的具有1-3個碳原子的烷基、在烷基部分具有1-4個破 原子的烷氧羰基，或具有1-3個碳原子的醢基’而β代表氫 或甲基； (請先《讀背*之注意事項再磷窝本頁) —裝· 訂. -A «*» « * *** ** tr'K'cS m * 4« ffixtx ^ ..λ- \ 3ί6δ99
五、發明說明 β及i?和1?各自代表氫或甲基，或者y和β10各自代表 氫或甲而和一起可以形成結〇、 ch2-ch2的橋； 2巩 A代表N或C- ]?14，其中#代表 原子任選取代）、7也立，此*闻亦τ签、瓶13個氣 14 ! 乙炔基、乙烯基、羥基或甲氧基，或者 \企Τ 2起可形成一個橋’因而產生-個5或6元環，或者 β 、起形成一個橋而而產生兩個5或6元環。 μ ml!!式（1)化合物及其互變異構體以及它們的藥物學 上可利用的水合物和酸加成鹽、所説叛酸的换金屬鹽鹼 j屬里’銀鹽和级里是：其中y代表被i、2或3個氣原子 Ϊ 環:基、2_氟環丙基：乙基、2-氟乙基、第三丁 個氟原子任選取代的苯基以及 基、雙環[1.1.1]戊基； i?2代表氫；或與Z?1—起可形成下式結構的橋； R1^CH-S^R2
CH 3 或 R“N«C-S—R2 ch3 _________________^--------裝------·玎 、線 (請先«讀背面之注意事項再填寫本頁) __ 绶濟部中央榡準局ΚΓ工消»合作.社印製 橋席ϊ 如果!"個或多個自由基—麼箭頭表示 橋原子與之相連的通式的中心。例如1^〜纟示⑶連在 取代的通式（1)的中心，並且消&所取代的通式（ 丄）的中心相連。）Θ代表祕.卩"，其W代表射卜4個碳原子的燒 基、或者/?3與i?2—起可形成下式結構的橋； S16S99 AG B6 五、發明説明（4 ) 0 , II 2 3 r2-ch^-c-nh^r3 或 rz_s-ch，rj .2 I CN i?4代表氫、氟、氣、胺基、羥基、甲基或乙烯基； ’ /?5代表氫、氟、氣、溴或甲基； ]?6代表胺基、甲胺基、乙氧羰基胺基、胺甲基、乙氧羰 基胺曱基、羥甲基、乙氧羰基或氫； i?7、i?8、i?9和i?1G各自代表氫或甲基或者i?9和i?1()各自代表氫 或甲基，而且〆與i?8—起可形成結構為-0-、- 〇[2或_ Οί2-cv的橋， Α代表Ν或C- i?14，其中i?14代表氫、氟、氯、溴、曱基（可 被1-3個氟原子任選取代）、乙炔基、乙烯基或甲氧基、或 者i?14與i?1 一起可形成下式結構的橋， r14-o-ch?-ch*-r1 , r14-ch-,-ch-,-ch^r1 ,
CH- s-CH2-.PH2-或 r14-*ch2-ch2-n-r:1 CH.t (請先閱讀背面之注意事頊再填寫本頁) τ .裝. 訂. 或者i?14與〆和矿一起可形成下式結構的橋 經濟部中央標準局8工消费合作社印製 R14-N(CH3) -ch2-c = ch-s*-r2 或 R14^0-CH^-C = CH-S*-R2
RJ
RJ 6 — k ht2L ff / a \ 田 a 4n j# '〇 1 m \y ΟΑΓ ίΊ 1~> «、 t r\ Λ Λ Λ 316899 AG Β(3 五、發明説明（5 ) 特別優選的式（I)化合物及其互變異構體，以及這些化 合物藥务學上可利敗的水合物和酸加成鹽、和所説羧酸的 鹽金屬鹽、鹼土金屬鹽、銀鹽和瓠鹽是：其中I?1代表環丙基 、順式-2-氟環丙基、乙基、第三丁基或2,4-二氟苯基； i?2代表氫； i?3代表羥基或乙氧基； 〆代表氫、氟或胺基； J?5代表氫或氟； i?6代表胺基、甲胺基、乙氧羰基胺基、胺甲基、乙氧羰 基胺甲基、羥甲基、乙氧羰基或氫； 〆、/、]?9和i?1Q各自代表氫或曱基； A代表N或C- i?14，其中代表氫、氟或氣，或者i?14與 i?1 一起可形成下式結構的橋。 R14^〇_CH ch-R1 I ch3 此外，己經發現如果將式（Π)化合物 R4 0 0 * (II ) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) τ 丨裝_ 訂 經濟部中央標準局8工消費合作社印製
R1 : • »
太 Μ ίΐ· i?玲；!ft ffl 由 OR 0Π 舍 i# ί 田.1 JU 44 / 〇 1 n v υο·? α、S 3!6S99 A6 B6 五、發明説明（6) (其中i?1、i?2、i?3、i?4、J?5和A具有上述意義，而X代表鹵素’尤 其是氟或氣)與式（1Π)化合物 R6 R7· r° (III), R9, R10 (其中j?6、ι?7、i?8、i?9和/?1<}的意義如上所述）任選在酸結合劑的 存在下進行反應，則可製得式（I )化合物，而且可以任選存 在的保護基困通過餘性或酸性水解去掉，所得化合物任選 轉化為其鹼金屬鹽、鹼土金屬鹽、銀鹽或狐鹽。 例如如果用1-環丙基-6,7,8-三氟-1，4-二嚴-4-氧-嗟琳甲 酸和（1SR，2RS, 6SR)-2-乙氧羰基胺基-8-氮雜雙環[4. 3. 0]壬-4- 烯作為起始化合物，那麼反應過程可通過下面結構式所示 反應路線來表示： H5C2° 0 NH Η
ΝΗ 鹼 (請先nil讀背面之注«事项再«'寫本頁) / ,裝· 訂. 外消旋體
F
-HF 線. h5c2o ο 绶濟部中央樣準局*3:工消費合作社印製 外消旋體 Ο
2H
H20 / OH Θ 2 . HC1 316S99 A6 B6 五、發明説明（7)
例如如果用1-環丙基-5,6，8-三氟-1，4-二氫-7_ [(脱，21^，651〇-2-甲胺基-8-氮雜雙環[4.3.0]壬-4-烯-8-基]-4-氧代-3-喹啉曱酸和胺作為起始化合物，那麼反應過程可用 如下反應路線來表示： (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) r 外消旋體 外消旋體 ch3nh Η
裝· 訂. 線- 經濟部中央標準局w工消費合作社印製
o2co2h5 一 9 —
ΝΗ 如果，例如用7-氣-1-環丙基-6-氣-1,4-二氣-4-氧代-1,8-萘啶-3-曱酸乙酯和（1SR，3RS，6SR)-2-甲胺基-8-氮雜雙環[4. 3. 0] 壬-4-烯作為起始化合物，那麼反應過程可用下面結構式所 示反應路線來表示： h3c-nh η
ik HCI % 央 樑 準 局 η 工 消 費 合 作 社 印 316899 五、發明説明（8) 0 外消旋體
°2C2H： (II)與㈤的反應，其中式（H)化合物可以用 式（例如鹽酸鹽），優選在下列稀釋劑的 勺鹽的天 -田 Λ Λ0.、Μ M--田甘 m ’ 食丨Ησ : 二甲亞颯、：Ν-二甲基甲醯胺、Ν_甲基吡咯烷酮二 酿三胺、丁撐風（SUlpholane)、乙腈或水、或醇，例 、乙醇、正丙醇、異丙酵、乙二醇單曱酸或 釋劑的混合物同樣也可使用。 乂此’ 所有習用的黑機和有機酸結合劑均可用作酸結 其中優選的包括驗金屬氫氧化物、驗金屬碳㈣和有機用 及)!米。其巾可以㈣提及作為翻適宜的化合物是：三乙用 、1，4-二氮雜雙環[2.2.2]辛燒⑽c〇)、18_二氮雜雙環[5 4 〇 十二破-7-稀(DBU)或過量式（皿）胺。 反應/m度可以在相當大範圍内變動。一般地，反應公 度在約20-200 C之間’優選為4〇_1〇〇。匚。 儘管反應可以在大氣壓力下進行，但它也可以在增^ 的壓力下進行。一般講’壓力在約11〇〇巴之間，優選為卜i 巴 在運用本發明的方法時，每lmol式（11)化合物使用卜⑸ 優選l-6rool式（Η)化合物。 本纸張尺度迺用中SBS：樣準（CNS) 竽4规格（21〇 X 297 i'if ) (請先閲讀背面之注意事項再瑱寫本頁)
316899 A6 B6 绖濟部中央標毕局工消f合作社印s 五、發明説明（9) 在反應過程中游離的胺基可以通過適宜的胺基保護基 團進行保護’例如第三丁氧羰基式乙氧羰基，或者作^偶 氮曱鹼基困’一旦反應完成即可通過適宜的酸（例如里酸或 三氟乙酸）或適宜的鹼（例如氫氧化鈉溶液或氫氧化却溶液一） 使胺基重新游離出來(T.l Green, Protective Groups in()l_ganie Syn1:hesis，218-288頁，John Wiley各Sond，1981)。 本發明化合物的酸加成鹽的製備用習用方式進行，例 如通過將本發明的鹼溶於過量的酸的水溶液中，並用可與 水混溶的有機溶劑（例如甲醇、乙醇 '丙酮式乙腈）沈澱此鹽 。也可將等當量的本發明的鹼和酸在水或醇（例如乙二酵單 曱醚）中進行加熱，然後蒸發混合物至乾，或將沈澱了的鹽 經抽漉濾出。可藥用的鹽要環解為，例如鹽酸鹽 '硫酸鹽 、乙酸鹽、羥基乙酸鹽、乳酸鹽、琥珀酸鹽、檸檬酸鹽、 巧石酸鹽、甲磺酸鹽、4_甲苯磺酸鹽。半乳糖醛酸鹽、葡糖 酸鹽、雙羥萘酸鹽、谷胺酸鹽或天冬胺酸鹽。 本發明羧酸的鹼金屬鹽或鹼土金屬鹽的獲得’例如可 通過將本發明的鹼溶於梢低於等當量的鹼金屬或鹼土金屬 的溶液中，濾掉不溶的本發明的鹼，將濾液蒸發至乾。鈉 鹽、鉀鹽或鈣鹽是可藥用的。相應的銀鹽可通過將鹼木屬 鹽或鹼土，屬鹽與適宜的銀鹽（例如硝酸銀）進行反應獲得。 ，絕大多數作為起始化合物的式)化合物是已知的，或 可按照已知方法進行製備的。可提及的實例是： 7 環丙基_6_氟_14_二氫_4_氧代_3_喹啉甲酸； 1環丙基-6, 7-二氟-1，4-二氫-4—氧代_3-咳淋甲酸； (請先閱讀背面之注*事領再蜞寫*.頁) Γ —裝. 訂. 線. 11 316S99 A6 B6 五、發明説明（10) 6- 氣-1-環丙基-7, 8-二氟-1,4-二氫-4-氧代-3-喹啉甲酸； 8-氣-卜環丙基-6, 7-二氟-1，4-二氫-4-氧代-3-喹啉甲酸； 1-環丙基-6, 7, 8-三氟-1，4-二氫-4-氧代-3-喹啉曱酸； 5-溴-1-環丙基-6, 7, 8-三氟-1,4-二氫-4-氧代-3-喳啉甲酸 5-漠-1_(2,4-二氣苯基）-6, 7, 8-二氣 -1，4-二風 _4-乳代-3-喳啉甲酸； 1 -環丙基-6, 7**二氣-1，4-二風-8*·甲基-4-乳代*"3_查淋甲 9 6, 7-二氣-1-乙基_1，4-二氮-4-乳代-3-嗟淋甲酸， 6, 7,8-二氣-1-乙基-1,4-二氮-4-乳代-3-唆琳曱酸， 氣-6-氣-1，4-二氮-1_(2-經乙基)-4-乳代-3-咳淋甲酸， 6, 7-二親j-1-(2-鼠乙基）-1，4-二氮-4-乳代_3_查琳甲酸， 7- 氣-6-氟-1，4-二氫-1-甲氧基-4-氧代-3-喹啉甲酸； 7-氣-6-氣_1，4-二氮-1-甲胺基-4-乳代-3-查淋甲酸， 6, 7-二氣-1，4-二鼠-4-乳代本基_3-唆淋甲酸， 7_氣-1_琢丙基-6-乳-1，4-二氮-4-乳代-1，8_备喊-3-甲酸 t 7-氯-1-環丙基-6-氟-1，4-二氫-4-氧代-1,8-萘啶-3-曱酸 乙酯； 1-環丙基-6, 7, 8-三氟-1, 4-二氫-4-氧代-3-喹啉甲酸乙酯 ) 經濟部中央標毕局S工消費合作社印5衣 (請先閲讀背面之注意事項再蜞寫本頁) 9,10-二氟-2, 3-二氫-3-甲基-7-氧代-7H-吡啶並[1，2, 3-de][l,4]苯並噁嗪-6-曱酸； -12- 316S99 經濟部中央標華局8工消費合作社印5衣 A6 B6 五、發明説明（u) 8, 9-二氟-6, 7-二氫-5-曱基-1-氧代-1H, 5H-苯並[i，j]喹啉-2-甲酸； 7-氣-6-氟-1-苯基-1，4-二氫-4-氧代-1，8-蔡症-3-甲酸， 7-氣-6-氣-1-(4-氣苯基)-1，4-二氮-4-乳代-1，8-备淀_3-曱 酸乙酯； 6, 7, 8_三氣-1，4-二氮-1*"甲胺基-4_乳代-3**咳琳甲酸， 1-胺基-6, 7, 8-三氟-1，4-二氫-4-氧代-3-喳啉甲酸； 6, 7, 8-三氣-1，4-二氮-卜二甲胺基-4-乳代-3-咳淋甲酸， 6, 7-二氣-1-(4-氣苯基)-1，4-二氮-8-甲基-4-氧代-3-夸琳 曱酸； 氯-6-氣-1~(4_乳本基)**1，4-二風-4-乳代-3-咳淋曱酸， 7-氣-6_氣-1-(2, 4-二氣豕基）_ 1,4-二風-4-乳代-3-嗅淋甲 酸； 6,7,8-三氟_1-(4-氟苯基）-1，4-二氫-4-氧代-3-喳啉甲酸 9 6, 7, 8_二#L-l_(2, 4-二氣表基）-1，4-*一風-4-乳代-3-啥淋甲 酸； 6, 7, 8-二狀-1,4-二風-4-乳代-1-私基-3-查淋曱酸， 7-氣-1-乙基-6-氣_1，4_二風-4-乳代_1，8-蔡淀-3-甲8^， 6, 7-二氣-1, 4-二氮-4-氧代-1-乙稀基-3-咳淋甲酸， 1-環丙基-5, 6, 7, 8-四氟-1，4-二氫-4_氧代_3-喹啉甲酸； 5-胺基-1-壤丙基_6, 7, 8-二氣-1，4-二氣-4-乳代-3-夸淋甲 酸； 1-環丙基_6, 7, 8-三氟-1,4-二氫_5-經基-4-氧代-3-咳淋曱 (請先閲讀背面之注意事項再蜞寫本頁} ’裝· 訂
C 線. —13 _ ^16899 A6 B6 經濟部中央標準局8工消费合作社印製 五、發明説明（l2) 酸； 1-環丙基-6,7-二氟-1,4-二氫-8-曱氧基-4-氧代-3-咳淋甲 酸； 7-氣-1-(2,4-二氟苯基)-6-氣-1,4-二氨-4-氧代-1，8-备咬-3-甲酸； 7- 氯-1-(2,4-二氟苯基)-6-氟-1，4-二氫-4-乳代-1，8-萘喊-3-甲酸乙酯； 9,1-環氧亞甲基-7,8-二氟-5-氧代-5H-噻唑並[3, 2-a]喹啉-4-曱酸； 1-環丙基-6, 7-二氣-1，4-二氮-4-氧代-8-二乳甲基-3-查淋 甲酸； 9,10_二乳_2, 3-二風-7-乳代-7H-p比淀並[1，2, 3-de][ 1，4]表 並噻嗪-6-甲酸； 6, 7, 8-三氟-1-甲基-4-氧代-1H，4H-[1, 3]硫氮雜環丁二烯 並[3, 2-a]-3-喳啉甲酸； 1-環丙基-6, 7, 8-二氣-1，4-二氮-5-曱基-4-乳代-3-查淋甲 酸； 9-環丙基-6, 7-二氟-2, 3, 4, 9-四氫-5-曱基-異噻唑並[5, 4-b] 嗜淋-3, 4-二酮； 6, 7-二氣-1-(1, 2-順式-2-氟壤丙基）-1,4-二氮-4-氣代-3-喹啉甲酸： 6, 7, 8-二氣-1-(1, 2-順式-2-氣環丙基）-1, 4-二鼠-4-氧代-3-喳啉甲酸； 8- 氣-6, 7-二氣-1-(1, 2-順式氣年丙基）-1，4-二風-4-乳 (請先閲讀背面之注s事項再場寫本頁) .裝- 訂· " —14 — ^16899 A6 B6 五、發明説明（13) 經濟部令央標準局IW工消費合作社印製 代-3-喹啉甲酸； 7-氣-=-ι-α，2-順式-2-氟環丙基)_14二氫+氧代_18_ 蔡淀-3-甲酸， 1-環丙基氟甲氧基-6’ 7、二氟气4二氫+氧代 啉甲酸(歐洲專利申請352,123); 8, 9-二氟-1>2-二氫-2-甲基.氣代餐 喳啉-5-甲酸； 9，1-(甲亞胺基）亞甲基-7,8-二# ㈣+甲酸； 氣5-減普咳吐並[3,2_a] 1-環丙基-6,7，-二氟-1，4-二氫{氧代_8乙烯基_3 甲酸； 琳-Λ8酸二氣_2_甲基氧代％1，3,㈣二蝴3,2，. 絲==⑽漆卜膝2,3,5,㈣氫讲二氧苯 9-環丙基_6,7_二氟—3_躲_4,9_二氫+氧代嗓吩並[ 噎啉-2-腈； J 4广二氟处二氫+甲基+氧代划一比顿 鄭二氮雜萘-8-甲酸； JJ 酸；1-雙環U.u]戊基替二氟-二氫.氧代_3_麵曱 卜第二丁基-6’ 7-二氟-1，4-二氫-4-氧代_3_喳啉甲酸； 15
f請先閲讀背面之注意事項再«窝本頁J —裝. 訂.
VT 3!6S99 五、發明説明（14) 7-氣-6-氟+(卜氟甲基一卜甲基乙基)14_二氫+氧代_ 1,8-萘啶-3-甲酸； 5,8_二氣+環丙基-6,卩二氟」，4二氫_4氧代_3_喳啉甲 請 先 聞 酸 用作起始化合物的式（DI)化合物是新的。己發現製備本 發明中通式（m)化合物的方法， R6 面 之 注 項 再 場 頁 (III)
R 10 其中/?、i?、i?、i?和i?1。的意義如上所述。此方法的特徵在於 在Diels-Alder反應中’將適宜的雙烯與適宜的親雙烯體進行 反應，反應可以在分子間進行或分子内進行，進一步的化 學反應隨後任選進行，以任選地構造吡咯烷環和吊入所需 要的具生物效應的取代基，而在最後步驟中，在P比哈燒氣 上的保護基图被除掉。 對於分子内進行的Diels-Alder反應’可將式（1)或（2)化 合物
訂 I
N-P (1)
N'P ⑵， B9, R10 線
R9, R1D (其中i?7、i?8、i?9和的定義如下所述而P且代表保護基圏（例 如烯丙基 '醯基 '胺基甲醯基式三苯甲基）’ Z代表氫、羧基 、羧基酯基或醯胺基、CN或W2)與式（3)化合物[以（1)為起始 16 A6 B6 五、發明説明（巧 物]或式（4)化合物[以（2)為起始物]反應，
Z Z
(請先閲讀背面之注意事項再項寫本頁) 其中/?7、/?8、i?9、i?1Q、p和z的定義如上所述。 具有相似性質的分子内Diels-Alder反應在某些情況下是 已知的：J. M. Mel lor, A.M. Wagland; J. Chem. Soc. Perkin I， 997-1005(1989); W. R. Rouxh, S.E. Hall; J. Am. Chem. Soc. 103,5200(1980) 。 E. Ciganek; Organic Reactions 32,1-374(1984) 。但是，這些論文並未涉及適於本反應用的同時又不難在 隨後脱除的保護基團。 在進行分子間Diels-Alder反應的情況中，式（5)的雙烯與 式（6)親雙烯體庄應得到式（7)化合物，並且在對Z1和Z2基團 進行修飾之後，例如將環狀羧酸酐轉化為消除了 P1或P1和 P2保護基團的二酯，任選進行環化反應得到式（8)的内醯胺 •裝. 訂. Μ 線. 經濟部中央標苹局8工消費合作社印製 一 17- 經濟部中央標準局8工消費合作社印製 A6
(請先閲讀背面之注意事項再瑣寫本頁) 丨裝. 訂. f 衣纸張尺彦逋用中國國S：橒準（CNS)甲4 «抵（210 X 297公》) 6599 A6 B6 五、發明説明（5 垤濟部中央標苹局8工消費合作社印製 在式（5)、（6)、⑺和（8)中，/?7、〆、i?9和i?10的定義如上 所述β 〆代表醯基或胺基甲醯基保護基團，如果 Ρ2代表氫，或者 Ρ1與f>2—起形成醯並胺。 /和浐代表氫、羧基、羧酸酯基或醯胺基、CN或iV02 ’其 中至少一至兩個和z2基困必須為羧酸酯基或醯胺基或CN， 或者Z1和22 —起形成一個橋，因而形成一個環狀酸酐。 優選的P' P1和P2保護基團是這樣一些保護基困：即在消 除這些基困的反應條件下，生成内醯胺的環化反應，以及 任選的以作溶劑的醇對依然游離的第二個羧基進行酯化的 反應應以這樣的方式進行，使所有反應操作步聚均在一個 反應罐中進行，並且任選的非對映異構純或對映異構純的 起漿物不受控制地轉化為異構體混合物（它們將很難或不可 能分析）的反應不會發生。 可提及的實例有： 第二丁氧羰基保護基（用酸的水溶液或醇溶液斷裂） >中進〃苯二甲醯並胺基保護基（用伯胺在溶劑為含水或無水 分子内和分子間Diels-Aldr反應的反性和選擇 是非對映異構選擇性受雙烯和親雙烯體的質（例如，'’争別 團的性質和數目、其它取代基的性質和數目=活化基 或反式構型）的影響，也受反應進行的模式（分子内戋順式 1. 2. <請先聞讀背面之注意事項再項寫本頁) —裝· 訂. 線. 19 A6 _B6 五、發明説明（1¾ 和保護基團（P、P1、〆)的性質的影響。 在本發明的方法圍内進行的Diels-Alder和環化反應可以 用（例如）下面所示反應路線加以説明： (請先閲讀背面之注*事項再塡寫本頁) / 丨裝·
Η 夕(1¾¾ 主產物
訂· 經濟部中央標準局§工消費合作社印製 Ρ A : B -h2c 甲苯 15小時回流 3 ； 2 CHq X J 甲苯 ^^ch3 \ 6小時回流 4 ： 1 σ CH3 -· ·ν· — 20 — 31β899 A6 B6 五、發明説明（1导 經濟部中央標準局R工消費合作社印製
一 21 一 (請先閲讀背面之注意事項再埸寫本頁) •裝· 訂. •%· 五、發明説明（20) c2hsnh2 Et0H/H20 15小時:室溫、
A6 B6
a：0NC2Hs C0NC2Hs 'co2c2h5 申苯· ： ： C2H5〇2〇
Η,Ν
EtOH 室温 •---------------^-------裝------訂-----^·ν <請先閲讀背面之注意事項再蟥寫本頁)
經濟部中央標準局S工消費合作社印製 22- A6 A6 經濟部中央楳準局8工消費合作社印製 五、發明説明（21) 所有惰性有機溶劑均適於作為Diels_Alder反應的烯釋劑 。經優選的這些稀釋劑包括鍵，例如二異丙基酸、二正丁 謎一甲氧基乙燒，四氫咬喃和苯曱醚：煙類，例如已垸 :甲基環己虎、曱苯、二甲苯和13 5_三甲基苯；以及南代 ‘類例如氣仿、丨，2-二氣乙境•和氣苯。然而，Diels-Alder 反應也可在無溶劑存在的條件下進行。 反應溫度可以在相當大的範圍内變化。一般講，溫度 在約-20C至+200°C之間，優選至+15〇«>c之間 。Diels-
Alder反應一般在大氣壓力下進行。然而，為了加速反應， 也可在1.5 GPa壓力下進行。 式（7)化合物進一步生成式（8)化合物的反應可按實施例 中所描述的方法或按照有機化學中的已知方法進行。 為從式（3)、（4)或（8)化合物出發製備式（皿）化合物，而 要進一步的反應。 經由實施例可以提及的有：將醋水解為叛酸、將羰基 還原^例如酉旨的還原）為㊣或醇、或者將内酿胺還原為魏坑 、将經基轉化為胺基、通過降解—㈣原子將羧基或它的 ，種何生物轉化為胺基、分子中存在胺基⑽的還原胺化 作用、胺分子巾存在祕基的還原胺化作用、保護基團的 引入、對㈣:¾中氮上的保護基以這樣的方式進行消除， 即保留分子中可能存在的其它保護基團。 這些反應按實施例巾料述^方法或㈣有機化學中 習用的方法進行。 式⑶、⑷或⑻進行—步轉化為式（瓜）化合物的反應可 23 — (請先《讀背面之注¾事項再«寫本頁) -裝- 訂.
S •%.
Α6 Β6 五、發明説明（Q以，例如通過下面的化學式所示反應路線加以説明
KOH ch3oh/h2o
0
CH 3 (請先閲讀背面之注意事項再螭寫本頁) Q-
-CH CHr 外消旋體 3 0 C2H50C0C1/NEt3 H5C2〇
0II CH-： 2, NaN3
N 0- 外消旋體
CH CH- 3 HC1 經濟部中央標準局8工消費合作社印5衣 24. 五、發明説明（23)
H5C2〇2C Η Ο
Ν 0 II CH: CH -
CH Η 外消旋體 3 A6 B6
體旋 消 Η 外' - (請先閲讀背面之注音？事項再蜞寫本頁)
DIB AH 丨裝·
0 I! CH N 0- CH- "CH- HC1 hoh2c h
NH 訂· H 外消旋體 H 外消旋體
Μ 經濟部中央標準局R工消費合作社印製 25· A6 B6 五、發明説明（24) Η〇Η2ς η
ΝΗ Βο〇2〇 Η __外消旋體
Η3 _so2ci CH3
ο (請先閱讀背面之iis事項再項寫本頁) / .裝.
NaN 一 2* PPh 3 θ 3. Η2〇/Η 4. C2H50C0C1/KEt3
Ο 訂. 線 HC1 C2H5° 經濟部中央標準局S工消費合作社印5取
外消旋體 26- * c如899 經濟部中央棵準局β工消费合作社印製 A0 Β6 五、發明説明（25) 多數式（1)、式（2)、式（5)和式（6)的起始化合物都是已 知的，或者可接照有機化學中已知的方法加以製備。 可以用作外消旋體或作為對映異構純或非對映異構純 的式（Μ)化合物可提及的實例是： 8-氮雜雙環[4.3.0]壬-2-烯； 8-氮雜雙環[4.3.0]壬-4-烯-甲酸乙酯； 2-羥甲基-8-氮雜雙環[4. 3.0]壬-4-烯； 2-胺基-8-氮雜雙環[4. 3. 0]壬-4-婦， 2-乙氧叛基胺基-8-氮雜雙環[4. 3.0]壬-4-烯； 2-第三丁氧羰基胺基-8-氮雜雙環[4.3.0]壬-4-烯； 2-苄氧羰基胺基-8-氮雜雙環[4.3.. 0]壬-4-烯； 2-烯丙氧羰基胺甲基-8-氮雜雙環[4. 3.0]壬-4-烯； 2-胺甲基-8-氮雜雙環[4.3.0]壬-4-烯； 2-乙氧羰基胺甲基-8-氮雜雙環[4. 3.0]壬-4-烯； 2-第三丁氧羰基胺曱基-8-氮雜雙環[4. 3.0]壬-4-烯； 2-甲胺基-8-氮雜雙環[4. 3.0]壬-4-烯； 2-乙胺基-8-氣雜雙壤[4. 3.0]壬_4*婦， 2-環丙胺基-8_鼠雜雙年[4. 3.0]壬-4-婦， 2-二曱胺基-8-氮雜雙環[4. 3.0]壬-4-烯； 2-[(2-羥乙基)-胺基]-8-氮雜雙環[4.3.0]壬-4-烯； 2-胺基-1-甲基-8-氮雜雙環[4. 3.0]壬-4-晞； 2-胺基-2-甲基-8-亂雜雙環[4. 3.0]壬-4-稀， 2-胺基-3-甲基-8-氣雜雙環[4. 3.0]壬-4-締， 2-乙乳談基胺基~3-甲基-8-氮雜雙環[4. 3. 0]壬-4-稀，
-27- A6 B6 經濟部中央#準局R工消费合作社印$ 26 五、發明説明（） 2-第二丁乳数基胺基-3-甲基-8-氮雜雙環[4. 3. 0]壬-4-婦 » 2-节氧藏基胺基-3-曱基-8-氮雜雙環[4. 3. 0]壬-4-缔； 2-稀丙氧談基胺基_3~甲基-8-氮雜雙環[4. 3. 0]壬-4-稀·; 2-胺基-4-甲基-8-氮雜雙環[4, 3.0]壬-4-烯； 2-胺基-5-曱基-8-氮雜雙環[4. 3. 0]壬-4-稀， 2_胺基-6-甲基-8**氮雜雙環[4. 3. 0]壬-4-稀·， 2-胺基-7-甲基-8-氮雜雙每[4. 3. 0]壬-4-缔， 2-胺基-9-甲基氮雜雙環[4. 3. 0]壬-4-稀； 6-胺基-1G-氧雜-3-氮雜三環[5. 2.1. 01·5]癸-8-烯； 6-乙氧羰基胺基-10-氧雜-3-氮雜三環[5.2.1. 01，5]癸-8-烯； 6-第三丁氧羰基胺基-10-氧雜-3-氮雜三環[5. 2.1. 01·5]癸 -8-稀， 6-胺曱基-10-氧雜-3-氮雜三環[5.2.1. 01·5]癸-8-烯； 6-乙氧羰基胺甲基-10-氧雜-3-氮雜三環[5. 2.1. 0 1 5 ]癸-8-烯； 6-第三丁氧羰基胺甲基-10-氧雜-3-氮雜三環[5.2. 1. 01·5]癸-8-烯； 6-胺基-3-氮雜三環[5. 2.1. G1.5]癸-8-烯； 6-胺基-3-氮雜三環[5.2.1. 01·5]十一碳-8-晞； 除了在實例中所提到的活性化合物外，也可制備下表 户斤列的活性化合物，這些化合物既可以外消旋體的形式也 一 28 一 (請先閲讀背面之注专m-項再填寫本頁)
T -裝· 訂. 線- A6 B6 五、發明説明f7 )可以對映異構純或非對映異構純化合物的形式存在 0 0
FT R2 R3 (請先s讀背面之注意事項再瑱寫本頁) NH-
N- F H CF
H OH .裝.
CHt-NH
N- 訂. γ線. 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製
CO 29. 316899 A6 B6 五、發明説明（ 28 R5 r4 A R1 R2 R3 cch3)2n
N- F H CF
A
H OH ho-ch2-ch2-nh
N- h2n-ch2
N‘ ch3-nh-ch2
N- nh2 ch3
N- h2n ch3 (請先閲讀背面之注意事项再填寫本頁) Γ _裝· 訂. 線. 經濟部中央標準局s工消費合作社印製 OOn A6 B6 五、發明説明f9 ) 7 RS r; A R1 R2 Rj
(請先H讀背面之注意事項再塡wr本頁) Γ .裝. 訂 線. 經濟部中央標準局β工消费合作社印製 -31- 幻 6S99 A6 B6 經濟部中央標準局S工消費合作社印«
(請先Η讀背面之注意^項再蜞寫本頁) .裝· 訂. 線· 31 A6 B6 五、發明説明（
316899 A6 B6 五、發明説明（
五、發明説明（ NH-
CO NH-
A6 B6 R5 R4 A R1 R2 R3 Η H CC1
F
N 0CH3
CF
A
(請先S讀背面之注意事项再壜寫本頁)
•F
N- F H CC1 -H OH
CH
N 丨裝· 訂 線. 經濟部中央樣準局貝工消费合作社印製 35* ^16899 A6 B6 五、發明説明 R5
R4 A R1 R2 R3
(請先閲讀背面之注意事項再塡窝本頁) •裝· 訂· 經濟部中央標準局B工消费合作社印髮 一 36 一 316899 A6 B6 五、發明説明 R5 R4 A R: R2 R3 NH^
N- F Η N F H CH OCH
c2h5 H OH 3
NHCH 3 (請先閲讀背面之注意事項再蟥寫本頁) f _裝_
NH 2
C
F H 〇-CH2- CH(CH3) 訂
H3C-NH CCn Γ 線. 經濟部中央標準局S工消費合作社印製 37. A6 B6 五、發明説明（ R5 R4 A R1 R2 R3
NH 2 Η hi，
C (請先《讀背面之注意事項再壜寫本頁) NH -
N- s-ch2-ch2
F Η I I I OH N- 0~CH2-C = CH—S
CF CH(CH3)-S OH 丨裝· 訂·
N-
H CF
H OH .線. 經濟部中央樣準局S工消費合作社印製
N-
H CF
OH 38· A6 Β6 五、發明説明（ 37 經濟部中央樑準局8工消費合作社印製 本發明化合物具有強的抗菌作用，並具有寬的抗格藍 氏陽性和格藍氏陰性有機體，尤其是抗腸細菌的抗菌譜； 這些有機2體特別包括那些對抗各種抗菌素的有機體，例如 象青霉素、頭孢霉素、胺基苷、磺胺、因環素和其它喹諾 酮類化合物。本發明化合物具有良好的可耐受性。 這些有價値特性使這些化合物可在藥物中用作化學治 療的活性化合物，並且用作保存無機和有機物質的化合^ ，特別是各種有機物質，例如聚合物、潤滑劑、油漆 維、皮革、紙張及木材、食品和水。 螂 。本發明化合物可有效地對抗非常寬的微生物譜 ^化f物可以控制格藍氏陽性和格藍氏陰性細菌以及 而引起的疾病。改善和/或治療由這些病原體 在抑物具有增強的抑製和對抗有機體的效果。 f抑製細囷的情況下’即細菌不顯示任何明顯的生長… 質的濃度條件下就能起。 氏陽性和格藍氏陰性菌的有關。在格藍 菌、銅綠假單胞菌、查^中特別是在金黃色葡萄球 況中可能觀察到這種效果:eeaiis)腸杆囷和大腸埃希菌的情 單胞菌和糞腸奸菌具有驚人増強围的效果腸埃希氏菌、銅綠假 本發明化合物對振細菌和類細菌微生物特別有效。因 (請先聞讀背面之；¾¾事IF再«窝本真」 -裝. 訂. 11%. 39· 316899 A6 _______B6 ^ 38、 五、發明説明（）
學進行兔盤逆全身的感染的預防和化學治^ 此外，這些化合物還適於對抗原蟲病和蠕蟲病。 本發明化合物遷適於治療腫瘤病。 本發明化合物可以用在各種藥物製劑中。可提及的優 選的藥物制劑是片劑、包覆片劑、膠囊劑、丸劑、粒劑、 栓劑、溶液、懸浮液和乳劑、糊劑、軟膏劑、凝膠劑、霜 劑、洗劑、粉劑和喷霧劑。 最低抑制濃度(MIC)是通過在Iso-Sensitest瘦脂（Oxoid)上 進行的連續稀釋法測定的。對於每種待測物質，準備一系 列瓊脂平板，在每種情況中含有的活性化合物的濃度通過 兩倍稀釋法逐次降低。瓊脂平皮用多點接種器（Denley)進行 接種。對於種來説，使用先前已經稀釋了的過夜的病原體 培養物，以使每個接種點含有大約104菌落形成粒子，接種 了的瓊脂平板在37。(：下進行保溫，在大約20小時以後’記錄 有機體的生長。MIC値（/zg/ml)是指活性化合物的最低濃度， 在此濃度下用肉眼不能察覺到有機體生長。 本發明一此化合物的MIC値列於下表中，與7-(4-胺基-1,3-二氫-異氮雜茚-2-基)-卜環丙基-6, 8-二氟-1, 4-二氫-4-氧代-3-啥琳甲酸(歐洲專利申請343 56()，實施例2)進行比較。 (請先Μ讀背面之注意事項再填窝本頁) —裝. 訂. 線. 經濟部中央梂準局B工消費合作社印製 316899 A6 B6 五、發明説明（ ”_-"命蓥：7-(4-^_-r3-l·!^ 牺芦每-2-&)-T福31:--8.-卜·！L-4. -^11-4-11^-3-^矣4疼(羿至4--^^343 4 5G -畤蒸-2)_
Tat1^: MIC 舜 3Λ赛寐却>被 添撫錁羊蹯 Φ^ΡΨΜ0择珠谇择麒·S择Κ: 逾槔商相赛κ- 8085 2427 932 12012 93办一 Mow 25701 1756 27 101 0·03 0·5 12Β 0.0039 s 0.015 i 0 0.15 0.03 0 0·25 0.5 0 0.5 0-0078 ίο·015 0.015 G.03 0.015 ok 0.01s I 0.015 0.03 0.015 ?06 CH-03 P125 01°1 015 015 015 015 00110 0078 25 12 0 ·003^ 0.015 -g/ml} (請先《讀背面之注意事項再塡寫本頁) •裝. 訂. 線· 0.03 s 125 125 125 25 0078 0.03 0.125 經濟部中央標準曷R工消费合作社印製 AO.015 0.03 2 19 s 0.015 P03 0.03 0.03 s 0.015 0·06 0 · 03 125 125 125 125 015 22 0.03 0·°6 Ρ125 -41-
-41.- 1 f
Le A 29 200-TW 銅綠假單胞菌 糞腸球菌 金黄色葡萄球菌 金黄色葡萄球菌 藤黄微球菌 普羅威登斯菌 摩氏摩根氏菌 暘溝腸杆菌 先雷伯氏菌 大勝埃希氏菌 画 笫 27101 • 1756 ICB 25701 9341 12012 932 2427 8085 h-* 0.03 <0.015 0.06 0.06 0.06 0.06 0.06 0.06 0.03 ’k施例 ··· 37 o U» 0.008 <0.0009 0.015 0.03 0.015 0.03 0.03 0.015 0.008 實施例 38 〇； 0.25 <0.015 0.125 — 00 A — 實施例 39 to 0.03 0.008 0.25 0.125 0.06 0.03 0.06 0.03 0.008 實施例 45 00 0.125 1 N5 S 0.125 0.25 0.25 0.06 實施例 47 0.03 1 0.25 0.06 0.06 0.06 0.06 0.06 <0.015 實施例 55 0.03 1 S 0.25 0.06 0.06 0.125 0.06 <0.015 實施例 56 MIC-龠3¾ 9 9 s 6 1 Le A 29 200-TW 3 銅綠假單胞菌 糞腸球菌 金黄色葡萄球菌 金黄色葡萄球菌 1藤黄微球菌 1 普羅威登斯菌 摩氏摩根氏菌 暘溝腸杆菌 克雷伯氏菌 大腾埃希氏菌 挪 27101 1756 ICB 25701 9341 12012 932 2427 8085 SO.015 1 0.06 0.06 0.06 0.06 0.06 0.03 <0.015 實施例 57 0.06 <0.015 0.25 0.125 0.06 0.06 0.125 0.06 0.03 實施例 58 to 0.06 曹 0.125 0.125 0.125 0.125 0.125 0.125 0.03 實施例 59 00 0.25 1 δ 0.25 〇 In 0.25 0.25 賞施例 62 MIC-iF(mg/1) f -41.- 3 A6 — 40五、發明説明（） 中間體的製備： 實施例A 8-氮雜雙環[4. 3.0]壬-2-烯 A. 1. (E)-l_漢-2, 4_戊二缔
Br 在 〇°C 下先加入 84g(1.0ml)l，4、A、- w a at &〜埽-3-醇。在攪拌下 k滴加入l5〇ml( =l.3m〇l)濃度為娜 .水溶液，加入過 程中使體系内部溫度不超過5°c。加I 丄A 丁下一步反應。產量107_ 129g(理論產的73%〜88¾) A，2· (E)-l-(2-丙稀胺基)-2, 4-戊 .缔 (請先閲讀背面之注意事项再球•窝本頁) 丨裝· 訂· 先加入228g(4. Gmol)l-胺基-2-丙缔。在攪拌條件下，逐 滴加入58.88(0.4〇1〇1)(£)-1-溴-2,4-戊二烯（實施例11中的標 題化合物）。通過冷卻使體系内部溫度保持在2〇_3〇之間。 在A溫下祝摔5小時。在150毫巴壓力下濃縮反應混合物。加 入溶在200ml水中的20g(0. 5mol)氫氧化鈉，用二氣甲虎萃取兩 次，每次用l〇〇ml，經硫酸鈉乾燥，加入0.1g4-#至基苯甲醚， 在40毫巴壓力下濃縮並蒸餾。在餾出液中加入10-20ppm4-羥 基苯甲醚以使之穩定。產量：33-35g(理論產量的67-72%)，沸 點：77-82°C/40毫巴。 ^-NMR (CDC13) : δ = 6.07-6.48 (m, 2H) ； 5.64-6,07 (m, 2H)； 5.00-5.27 (m, 4H)； 3.19-3.36 ppm (m, 4H). —42 — 線· 經濟部中央標準局S工消費合作社印« 316S99 A6 B6 五、發明説明（ A. 3. N-[(E)-2,4-戊二烯基]-N-(2-丙烯基)-乙醯胺 又 N CH3 (請先Η讀背面之注意事項再塡寫本頁) f —裝· 首先加入24.6g(0.2ml)(E)-l-(2-丙烯胺基）-2,4-戊二晞（ 實施例A.2.的標題化合物），再逐滴加入22.4G乙酸酐，在室 溫下攪拌過夜。濃縮後作為粗產物進行下反應。 A. 4. 8-乙醯基-8-氮雜雙環[4. 3. 0]壬-2-烯
义 訂_ .線_ 在 200ml 二甲苯中溶解33. lg(0. 2mol)N-[(E)-2, 4-戊二烯基]-N-(2-丙烯基）-乙醯胺（實施例A.3.的標題化合物），向其中通 入氮氣強氣流15分鐘，加入0.1g4-羥基苯曱醚，然後加熱回 流過夜。濃縮、在高眞空下蒸餾。產量：23. lg(是基於實施 例a. 的標題化合物理論產量的70¾)。沸點：88-93°C/0.55毫 巴 經濟部中央標準局8工消费合作社印製 A. 5. 8-氮雜雙環[4. 3. 0]壬-2-烯
.43. A6 ______B6 42 五、發明説明（） 在由lOOoil濃度為45¾的風乳化納溶液、5〇ml水和l〇〇ml，2-乙二醇組成的混合物中，將16.5g(〇.im〇i)8-乙醯基-8-氮雜 雙環[4. 3.0]壬-2-烯（實施例A. 4.的標題化合物）加熱至回流3 小時。冷卻後’用乙醚萃取四次，每次5〇ML。用硫酸鈉乾燥 合併了的有機相，在高眞空下蒸餾。產量：6.6g(理論產量 的54¾)。沸點：36-44°C/0.35毫巴 ^-NMR (CDC13): δ = 5.79 (m, 1H) ; 5.74 (m, 1H) ; 3.02-3.17 (m, 2H); 2.47-2.72 (m, 2H); 2.06-2.30 (m, 2H); 1.91-2.06 2H); 1.68 (m, 1H); 1.45 ppm (m, 1H). 實施例B (IRS, 2RS，6SR)-8-氮雜雙環[4. 3.0]壬-4-烯-2-甲酸乙酯（ 非對映異構體A)和（lRS，2RS，6RS)-8-氮雜雙環[4.3.0]壬-4-烯-2-曱酸乙酯（非對映異構體B) Β.1·Ν-[(Ε)-2,4-戊二缔基]-鄰苯二甲醯亞胺 0
丨裝· 訂· ,丨線· 經濟部中央標準局8工消费合作社印製 先加入在800ml DMF中的185g(1.0mol)鄰苯二甲醯亞胺鉀。 在揽拌下，逐滴加入147g(1.0mol)(E)-l-溴-2, 4-戊二烯（實施 例A.1·的標題化合物），在此過程中通過冷卻使體系内部温 度低於3(TC。在室溫下攪拌過夜。然後在攪拌下，將混合物 —44 — A6 B6 經濟部中央樣準局S工消費合作杜印製 43 五、發明説明（） 傾入1. 6升冰水中，用抽濾濾出沈澱，經水洗後，在室溫下 乾燥至達到衡量為止。產量：177-200g(理論產量的83_9脒）。 崞點：118_121。(：（從乙醇中重結晶出的樣品）。 沱-匪（CDC13" δ = 7.85 和 7.72 (m, 4H, aryl-H” 6.2-6.4 (m, 2H, Η 在 C-3 和..C-4); 5.75 (dt, 1H, Η 在 C-2, J = 14 和 6 Hz); 5.20 (d, 1H, He 在 c-5, J = 15 Hz); 5.10 (d, 1H, Hb 在 C-5, J «= 8 Hz); 4.33 ppm (d, 2H, H 在 C-l, J = 6 Hz). - B. 2. (E)-l-胺基-2, 4-戍二稀 在裝有10cm長維格羅分餾柱的2升蒸餾裝置中先加入4〇〇g 雙-(2-氮乙基)-胺和213g(1.0mol)N-[(E)-2,4-戊二烯基]-鄰苯二 曱醯亞胺（實施例B. 1.的標題化合物），在6〇毫巴下將其加熱 至滞。在60笔巴下热館收集45-60 C的產物。將l〇-20ppm4-經 基苯甲醚加入到餾出液中使之穩定。產量：>l-80g(理論產量 的86-96¾)。 B. 3. (E)-4-[(E)-2,4-戊二稀基胺基]-2-丁晞酸乙醋 H OCjKj 在〇°C下先將41.6g(0.5mol)(E)-卜胺基-2,4-戊二烯（實施例 Β· 2.的標題化合物）和50. 6g(0. 5mol)二乙胺加入到250mol THF中 ’再逐滴加入溶於 250mol THF 中的 96. 5g(0. 5mol)(E)-4-溴-2-丁 烯酸乙酯。用冰冷卻使體系内溫度保持在5。(：以下。在0°C下 —45 — I n n I n υ «I n n i n n . f {請先閱讀背*之注意事項再瑱寫本頁)一 i裝· 訂· 線· A6 B6 五、發明説明（ 44 攪拌5小時’隨後在室溫下放置過。加入5〇〇π1ι价抓萃取水相 一之，用硫酸鈉乾燥合併了的有機相，加入1〇〇ml甲苯和〇 lg4 一 輕基表甲醜’然後濃縮（在濃縮過程中避免溫度高於°C)。 在lkg碎膠（63-200仁m)上通過柱色譜法純化殘餘物，用環己 虎/丙嗣（2:1)為洗脱劑。在濃縮前再加入〇. 1^-經基苯甲继 ’並且在濃縮時避免溫度高於4〇。(：。產量：52.7-58.6g(理論 產量的54-60%)黃色油狀物。i?f=〇. 24。 ^-NMR (CDC13)： δ = 6.99 (dt, 1H, J = 15 5.5 Hz); 6.1- 6.45 (m, 2H); 5.98 (d, 1H, j = 15 hz); 5.75 (dt, 1H, J = 15 and 6.5 Hz), 5.18 (d, ΪΗ, J ; 15 Hz); 5·06 (d, 1H, J = 10 Hz" 4.19 (q, 2H); 3,42 (dd, 2H); 3.31 (d, 2H); 1-29 ppm (t, 3H). B. 4. (IRS, 2RS, 6SR)-8-第三丁氧羰基氮雜雙環[4 3 〇]壬_ 4-烯-2-曱酸乙酯（非對映異構體a)和（irS，2胳，6RS)-8-第三丁 氧羰基-8-氮雜雙環[4. 3.0]壬-4-烯-2-甲酸乙酯（非訝映異構 體B) C2H3O2C Η rac.
0 CH.人。I C3H3〇2C Η rac·
θ 人总H3 (請先Μ讀背面之注意事項*螇寫本頁) f •裝· 訂· 線， 經濟部中央樑準局R工消費合作社印紫 先加入溶於250mol甲笨中竹旳97· 5g(0 5m〇1)⑻_H (E) J 戊二烯基胺基]-2-丁烯酸乙酯（實施例B 3的標題化合物)’。 .46·
S16S99 A6 -----------B6_ 45 五'發明說明（） =滴加入溶於25〇mol甲苯中的m _ 525m〇i)二竣酸二第 二醋’在室溫下攪拌過夜。驗通人氮氣強氣流15分鐘， 〇.lg4'護基苯甲鍵，然後加熱至回流6小時。濃縮、在lkg (63-200 #m)上通過柱色譜法純化殘餘物，用環己烷/丙 =.υ為洗脱劑。產量：109_134g(理論產量的74 91幻黃色油 ’為含有比例為4:1的兩種非對映異構體a和b的混合物 。25。 5.68 (m, 1H(A)和 lH(B)h 4.14 (m, 2H(A)和 2H(B)); 3’65 (in，2H(A)和 ) ; 3.48 (dd, 1H(B) ); 3·27 (dd, lH(B)); 3.00 (m, 1H(A)和 2·85 (dd, 2.76 1H(B)); 2.60 (m, 1H(A))； 2.25-2.55 (ia, 3H(A)和 4H(B))； 1.93 {m, 1H(A)); U51 9H(B)); i.44 (s, 9h(A" ; 1.25 ppm (t, 3H(A}和 3H(B". B. 5. (IRS, 2RS, 6SR)-8-氣雜雙環[4. 3. 〇]壬_4_締_2_ 甲酸乙醋（ 非對映異構體幻和（1肪，21^，6跎)_8_第三丁氧羰基_8_氮雜雙環 [4. 3.0]壬-4-烯-2-甲酸乙酯（非對映異構體B) c2h3o2c 外消旋體 \=J\ A
—(請！—H —装. 訂· .線. 麵濟部中麥、樣準局erx消費合作社印製 先將6. 0g(20毫摩爾）貧施例Β· 4.的標題化合物加入到20ml 二噁烷中。在冷卻下逐滴加入20ml濃鹽酸，'加入期間保持體 系内部溫度不超過30 °C。一旦加入完畢，再授捽1〇分鐘。 •47· 316S99 A6 B6 五、發明説明（ 46 加入40ml二氯甲烷；並且在用冰冷卻的同時逐滴加入40ml濃 度為20¾的冰冷的氫氧化鈉溶液。分離出有機相，用二氣甲 燒萃取水相，用硫酸納乾燥合併了的有機相，濃縮。在l〇〇g 矽膠（63-200仁m)上通過柱色譜法純化3.0粗產物，用環己燒/ 乙醇/濃度為17%的胺水溶淬（1:2:0.1)作洗脱劑。產量：〇.8g 非對映異構體A和0.8g非對映異構體B。/?f=0.79(實施例B.4.的 標題化合物）0.21(非對映異構體B) 0.11(非對映異構體A)。 :H-NMR (CDC13): 非對映異構體 Α: δ = 5.83 (d, 1H) ; 5.69 (m, 1H) ; 4.15 (q, 2H)； 3.21-3.38 (m, 2H); 2.52-2.89 (m, 3H); 2.21-2.52 (m, 3H)； 1.95 (m, 1H); 1.28 ppm (t, 3H). 非對映異構趙 B: δ = 5.64-5.87 (m, 2H);*4.16 (q, 2H); 3.14-3.33 (m, 2H) ; 2.82 (dd, 1H) ; 2.15-2.74 (m, 6H); 1.28 ppm (t, 3H)· 實施例C(1SR，2RS, 6SR)-2-乙氧羰基胺基-8-氮雜雙環[4. 3. 0]壬-4-缔 C. 1_ (1RS，2RS, 6SR)-8-第三丁氧幾基-8-氮雜雙環[4. 3. 0]壬-4-烯-2-甲酸 广" H〇zC Η (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) .丨裝. 訂· 經濟部中夬榡準局β工消費合作社印製 外消旋體
ν 、cr •ch3 CH3 48- A6 B6 經濟部中央螵準局R工消费合作社印製 a 47 五、發明説明（） 先加入溶於5_1水中的3〇.8g(〇.55mol)氫氧化鉀。加入溶 於500ml曱醇中的147. 7g(〇.5mol)實施例b.4.的標題化合物，並 在氮氣氛中在60°C下攪拌8小時。冷卻後，用500011水稀釋反 應溶液，在攪掉下，慢慢傾入125ml乙酸。加完後使之在冰 浴中放置30分鐘。然後用抽濾過濾出沈澱，經水洗，在5〇。〇 下乾燥至衡重❹產量：84-98g(理論產量的63_73%) ’熔點；174_ 176°C (經異丙醇/1:1重結晶的樣品）。 ^-NMR (Cl2DC-CDCl2; 80〇C): δ = 5.83 (m, 1H, Η 在 C-5); 5.74 (m, 1Η, Η 在 C-4); 3.65-3.80 (in, 2Η, Η,在 C-7 和.Η* 在 C-9); 3.09 (dd, 1H, Hb 在 C-9}; 2.92 (dd, 1H, Hb 在 C-7); 2.70 .(m, 1H, H 在 C-2); 2.35-2.60 (in, 3H, Η· ‘和.¾ 在 C-3 和 η 在 C-6); 2.01 (m, 1H, H 在 C-l" 1.5 ppm (s, 9H). 故C. 2. (1SR. 2RS，6SR)_8-第三丁氧羰基_2-乙氧羰基基胺基-8_ 氮雜雙環[4.3·〇]壬-4-烯 0 C2H30 NH H 外消旋體 \=J "η ^先加入溶於200ml無水THF中的53.3g(〇 2m〇1)實施例c丨的 ^述化合物和22 2g(〇 22m〇1)三乙胺。在用冰/氣化銷混合物 1的同時’逐滴加入溶於她中的22驗心⑷氣甲酸 酉曰，加入時保持體系内部溫度不超過_1〇。〇加畢，在低溫 :再攪拌1小時。隨後在劇烈攪拌下，逐滴加入溶於5〇mi水 •6g(Q. 24mol)叠氮化納的冰冷的溶液，加入時保持反應 一 49 — 0 CH,人0七％ (請先Μ讀背面之注意事項再填寫本頁) -裝. 訂 Τ 線· A6 B6 48 五、發明説明（） 體系内部溫度不超過-10 °c。加畢，在低溫下再攪掉30分鐘 。隨後連續加入3〇〇ml水和400ml甲苯。 分離出有機相’用硫酸鈉干燥.，在15毫巴壓加下濃縮至 剩下一半有機相體積（浴溫低於25。〇。加入100ml乙醇，在攪 拌下（以氮氣釋放所允許的速率）緩慢地加熱，在氮氣釋放畢 後’加熱至回流4小時。濃縮，粗產物用曱醇/水(85:15)重結 晶’在50°C干燥至衡重。產量：24.2-28.5g(理論產量的39-46%) 標題化合物，熔點：120-122°C。 W-NMR (CDC13): δ = 5.78 和 5.73 (2d, 1H, Η 在 C-5); 5.64 (m, 1Η, Η 在 C-4); 4.59 br. s, 1Η, NH); 4.12 (m, 2Η, 乙氧基 CH2):· 3.90 (m, 1H, H 在 C-2); 3.74 和 3.67 (2m,
Ha 在 C-7); 3·67 和 3.56 (2m, 1H, 在 09); 3.12 (m, IB, Hb 在 C-9); 2.92 (m, 1H, Hb 在 C-7); 2.67 (m, 1H, 在 C-3); 2.49 (m, 1H, H 在 06}; 1.95 (m, 1H, Hb 在 C_3); 1.83 (m, 1H, H 在 C-l); 1.46 (s, 9H); 1.24 ppm (in, 3H,乙氧基 CH3). 通過加入濃度為H)%的鹽酸將水相調至pH値為2_3 ,使之 在冰浴中放置30分鐘，抽濾濾出沈澱，水洗後，在5〇°c干燥 至衡重。產量：16.0-l9·2g(實施例c.l.的標題化合物的30-36¾)( 回收起始化合物） C· 3. (1SR. 2RS，6SR)-2-乙氧羰基胺基-8_氮雜雙環[4. 3. 〇]壬 ~4-烯 (請先《讀背面之注意事項再蜞寫本頁) f —装· r,嫁· 經濟部中央標準局OK工消费合作社印製 外消旋體 c2h30 ^nhh
50- 49 4 A6 B6 五、發明説明（ 先加人彡谷於100ml含有甲醇/(1:1)的混合物（懸浮液）中的 3l.〇g(〇.lmo1)實施例C.2.的標題化合物。迅速加入1⑽nl濃鹽 酸（微放熱至約4(TC(得到均相溶液））。然後攪拌至氣體釋放 完畢（約10分鐘）。加入200ml冰水，然後在攪拌並用冰冷卻下 逐滴加入70ml濃度為45¾的氫氧化鈉溶液，用二氣甲烷萃取四 次’每次用50ml ’用硫酸鈉乾燥合並的有機相’濃縮、在高 眞2下去掉溶劑殘餘。在濃縮過程中物質固化。產量：丨3 — 16. 6g(理論產量的65-79¾)褐-粉色、無定固體。i?f= 0.81(實 施例C.2的標題化合物），o.n(標題化合物）。展開劑為二氣 甲烷/曱醇/濃度為17¾的胺水溶液(15:4:〇.5)。 Α-ΝΜΚ (CDC13): δ = 5-78 (d, 1H, Η 在 C-5); 5·63 (m, 1H, H 在 C-4>; 4.94 (br. d, 1H, NH); 4.10 (m, 2H,乙氧基 CH2}; 3.88 (m, 1H, H 在：C-2); 3.28 (m, 1H, 在 C-7); 3.1.9 (m, 1H, Ha 在 C-9); 2.84 (m, 1H, Hb 在 C-9}; 2.57-2.62 (m, 2H, 'Ha 在 C-3 和 Hb 在 C-7) ; 2.43 (mr 1H, H 在 C-6); 1.95 (m, 1H, Hb 在 c-3); 1.79 (m, 1H, H 在 C-l); 1.23 ppm (m, 3H,乙氧基^ CH3). 實施例D (1SR，2RS, eSR)-2-甲胺基-8- It雜雙環[4. 3. 〇]壬+烯 H3C-Nl· 外消旋體
(請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁} f 丨裝· 訂. f 線. 烴濟部中央標準局R工消费合作社印製 在氮氣氛下，先將丨.9〆5^毫摩爾）氫化鋰鋁加入到25ml —51 — 316899 A6 _B6_ 五、發明説明P ) 無水乙醚中，再逐滴加入溶於50ml無水四氫呋喃中的實施例 C. 3.的標題化合物5. 25g(25毫摩爾），加熱至回流3小時。再加 0.95g(25毫摩爾）氫化經鋁，再加熱回流3小時。在用冰冷卻 的用時，慢慢逐滴加入水直至產生白色沈殿。抽滤濾出沈 澱，用乙醇共沸萃取兩次，每次用100ml。合併乙醇萃取液 和反應母液，加入50ml曱苯，濃縮，在高眞空下除掉溶劑殘 餘物。產量：1.95g(理論產量的77%)無定形固體。i?广0.11， 二氣曱烷/甲醇/濃度為17%的胺水溶液(2:4:1)。 ^H-NMR (CDC13): δ = 5.77 (d, 1H, Η 在 C-5); 5.67 (m, 1H, Η 在 C-4); 3.33 (dd, 1H, Η·在 C-7); 3.26 (dd, 1H, Η·在 C-9); 2.73-2.82 和 2.54-2.63 (2m, 4H, H 在 C-2, 在 C-3, Hb 在 C-7 和 Hb 在 C-9); 2.41 (s, 3H, CE3N); 2.34 (in, 1H, H 在 C-6); 1.90 (m, 1H, Hb 在 C-3); 1.70 ppm (it, 1H, H 在 C-l). 實施例E (IRS, 2RS, 6SR)-2-羥曱基-8-氮雜雙環[4. 3. 0]壬-4-烯 (lRS,2RS，6SR)-8-第三丁氧羰基-2-羥甲基-8-氮雜雙環 [4. 3. 0]壬-4-烯（非對映異構體A)和（1RS，2RS，6SR)-8-第三丁氧 基羰基-2-羥曱基-8-氮雜雙環[4. 3.0]壬-4-烯（非對映異構體B) (請先閱讀背面之注意事项再填寫本頁) f •裝· f 線. 經濟部中央標準局員工消费合作社印製
— 52 — 51 A6 五、發明説明（ 在氮氣fF先加入在2_無水12二甲氧基乙燒中的 實施例B.4.的標題化合物。在趙系内部溫度〈_65 2 t入i5〇mll.5M _在甲苯—）*的溶液。 移冷浴，使體系恢復至室溫，在室溫下再挽掉2小 時7 〇 在劇烈餅下逐滴加人_%(賴反應）；用冷水浴 冷部保持體f内職度在犯至砍之間。然後，逐滴加入獅 濃度為5%的氫氧麵溶液。加畢’再攪拌1()分鐘^抽遽》慮出 沈殿’在辭下用乙料料取兩次，每次用15㈤，將乙 醇萃取液與反應溶液合併，濃縮，在高眞空下除掉溶劑殘 餘物，在250g矽膠（63-200 # m)上用柱色譜法純化殘餘物，用 環己烷/丙酮(4:1)作洗脱劑。產量：丨2.9^7.^(理論產量的51_ 70¾)黃色油狀物；比例為4:1的非對映異構體A*B的混合物 。心=0.36(實施例B.4.的標題化合物）；〇.12(標題化合物a*b) 〇 經長時間放置後粗產物固化。主要的非對映異構體A的 非對映:異構純樣品可以通過乙醚/石油醚重結晶獲得。 iH-NMR (CDC1]):(非對映異構體 Α) δ = 5.67-5.82 (m, 2H H 在 C-4 和 C-5); 3.50-3.77 (m, 4H，Η,在 c-7, h/在 (請先閲讀背*之注意事項再填窝本頁) —裝. 訂. •^. 經濟部中央標準曷R工消费合作社印製 .和 羥甲基 1H, Hb 在 C-7); 2.2-2.4 (m, 3H); 1.87-2.00 (m,’3H)·; u = (m' 1Η, H 在 C-1); i,46 ppm (s' 9H) · 53_ 3ί6δ99 Α6 Β6 52 v 五、發明説明（） E. 2. (IRS, 2RS，6SR)-2-羥甲基-8-氮雜雙環[4. 3. 0]壬-4-缔
經濟部中央標準局R工消費合作社印製 先加入在10ml甲醇中的實施例E. 1.的標題化合物A2.5g(i〇 毫摩爾）。迅速加入l〇ml濃鹽酸，然後攪摔30分鐘。在授摔並 用冰冷卻的同時，用水,釋使體積加倍，逐滴加入濃度為4放 的氫氧化鈉溶液使pH値2 12。濃縮，在攪拌下通過用乙醇共 沸萃取殘餘物兩次，濃縮乙醇萃取液，在高眞空下除去溶 劑殘餘物。產量：2.1g(含有NaCl殘餘物的產品），/?ί=().2〇， 二氯甲烷/甲醇/濃度為17¾的胺水溶液(2:4:1)。 ^-NMR (ds-DMSO): 6 = 5.76 (d, 1H) ; 5.62 (d, 1H) ; 3.47- 3.56 (m, 2H, H, on C-7 和 H·在 C-9}; 3.32-3.47 (m, 1H, 經甲基Cii2上的iia - >，· 3·23_3.32 (m, 1H,獲甲基％上的开 2·77 (t, 1H, Hb 在 C-9); 2.64 (t, 1H, Hb i C_7)7 2.10-2-24 (m, 2H, H4 在 C-3 和 H 在06);1.77*_ 1-88 (m, 1H, Hb 在 C-3); 1.69 (m, 1H, H 在 C-2); 1·40 ppm (m, 1H, H 在 C-l). 實施例F (1RS，2RS，6SR)-2-乙氧羰基胺甲基-8_氮雜雙環[4. 3. 〇]壬 缔 F. 1. (IRS, 2RS，6SR)-8-第三丁氧羰基-2-(4-甲苯磺醯氧甲基）_ 8-氮雜雙環[4. 3. 0]壬-4-烯（非對映異構體A)和uRS，2RS，6SR)-8-第二丁氧羧基-2-(4-曱苯績醯氧曱基)_8_氮雜雙環[4. 3. 〇]壬-4— 烯（非對映異構體B) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) Γ 丨裝. 訂· f >|線. —54 — A6 B6 五、發明説明（ 53 〇 CH3 〇 CH3 外消旋體\=〇< Α
ΡΗ 日 經濟部中央樣準局R工消費合作社印$ 先加入在25ml無水吡啶中的12.7g(〇.〇5mol)實施例E.l.的 標題化合物（非對映異構體纟和8的粗混合物），並冷卻至_15。〇 。分批加入ll.〇g(〇,〇575mol)4-甲苯磺醯氣，在加入時保持反 應體系内部溫度不超過-5°C。加畢，在-5至-15。(3的溫度下再 攪拌2小時’然後在室溫下再攪拌3小時❶加入5g冰，攪拌5 分鐘’加入50ml水，用抽濾濾出沈滅；，用水洗，在50。〇干燥 至衡重。產量：14.4-16.3g(理論產量的71-80%)，淺粉色固體 ，非對映異構體A和B的混合物。 主要非對映異構體A的非對映異構純樣品可以通過從曱 醇中重結晶獲得。熔點：m:ii3°c。 W-NMR (CDC13):(非糾異構想 Α) δ = 7.79 (m, 2H,芳基 H) 7.36 (d, 2H,芳基 H); 5.74 and 5.78 (2d, 1H, H 在 C-5) 5.64 (m, lH, H 在 C-4); 3.87-3.97 (m, 2H,甲苯磺醢基〇CH2-) 3.59 和 3.67 (2dd, Ha 在 c-7}; 3.48 (dd, 1H, Η·在 C-9); 2..78-2.96 (m, 2H, Hb 在 c-7 .和 Hb.在 C-9}; 2.47 (s, 3H,芳基 CH3); 2.22-2.36 (m, 2H, 在 c-3 and H 在匚-6); 2.06 (m, 1&, H 在 C-2); 1.80-1.98 (m, ih, & 在 c-3); 1.59 (m, 1H, H 在 C-l); 1,45 和 1.47 ppm (2s, 9H). ’ F. 2. (IRS, 2RS, 6SR)-8-第三丁氡羰基-2-乙氧羰基胺甲基-8-氮雜雙環[4. 3. 0]壬-4-烯（非對映異構體A)和（IRS, 2RS, 6SR)-8-第三丁氧羰基_2-乙氧截基胺甲基-8-氮雜雙環[4. 3.0]壬-4-烯（ <請先«讀背*之注意事項再填寫本頁)
T •裝· 訂· 55· » A6 B6 五、發明説明（ 54 非對映異構體B) C2Hs0人NH'、广~人。七叫 CaHsO人NH· 外消旋體
A 外消旋體 Η Β 經濟部中央榡準局8工消费合作杜印紫 將在100ml DMF中的20.5g(〇.〇5mol)實施例F.1·的標題化合 物（非對映異構體A和B的粗混合物）和6.5g(Q. im〇i)疊氮化鈉在7〇 C下加熱4小時。將反應溶液加入至2〇〇jj)i水中，用2〇〇mi石油 链萃取一次，用50ml水洗務石油醚相一次，用硫酸钟乾燥， 在室溫下濃縮。 將殘餘物;谷於80ml THF中，逐滴加入溶於g〇mi Tjjjr中的 13.1g(0.05inol)三苯膦。加畢，在室溫下攪拌2〇小時，然後慢 慢地逐滴加入150ml水，加畢，再攪拌15分鐘。在冷卻下，逐 滴加入鹽权（濃HC1/水1:3)直至pH値達到，在室溫下眞空除 去THF，將反應溶液冷卻至〇。(：，用抽濾濾除沈澱出的三苯氧 膦（或者’如果是油狀物，用MTBE溶解）。 通過加入濃度為10%的氫氧化鈉溶液，將水相的pH値調 至^12 ’用m萃取兩次，每次，用硫酸納乾燥 合併了的萃取液，域加人6._鳥。I)三乙胺，在搜摔下 逐滴加入落於20ml二氣甲燒中的6 〇g(〇 〇55ml)氯甲酸乙醋， 在室溫下勝過夜，用⑽丨錢紅舰液—次，用硫酸 鈉乾燥並濃縮。 在100克矽膠（63-200 # m)上用柱色譜法純化23g粗產物， 用環己燒/丙酮(4:1)作洗脱齊卜產量：12々(理論產量的概） (請先Η讀背®之注意事項存碘寫本頁)
T 丨裝. 訂- — 56 — 經濟部中央標準局8工消费合作社印$ A6 B6 五、發明説明（55 ) 粘稠油狀物’非對映非對映異構體A*B的混合物。心値（環 己虎/丙銅(2:1):0.32(非對映異構體A)，〇 29(非對映異構體B) 〇 非對映異構體A和B是在250g矽膠(35-70 # m)上用柱色譜法 進行分離的’使用環己烷/丙酮（8:1)作洗脱劑。產量4 3g(理 論產量的26¾)非對映異構體A(粘稠油狀物）；2.4g(理論產量 的15幻混合組分；〇.6g(理論產量的4¾)非對映異構體B。 :H-NMR (,pl2DC-CDCl2; 80°C): 非對映異構體 Α: δ = 5.75 (d, 1H, Η 在 C-5) ; 5.66 (m, 1H, Η 在 C-4) ; 4.67 (br, 1H, NH) ; 4.08· (q, 2H,乙氧基 CH2); 3.62 (br, 2H, H·在 C-7 和· H,在 C-9}; 3.19 (br, 1H, ^ 在 CH2-NH); 3.05 (br, Hb 在 CH2-NH); 2·96 (dd, 1H, Hb 在 C-9); 2.81 (dd, 1H, Hb 在 C-7); 2.24-2.34 (m, 2H, Ha 在 C-3 和 H 在 C-6); 1.78-1.94 (m, 2H, H 在 C-2 和 Hb 在 1.54 (m, 1H, H 在 C-l); 1.43 (s, 9H); 1·22 ppm (t, 3H,乙氧基 CH3). 非對映異構體 B: δ = 5.69 (m；-1H, H 在 C-4) ; 5-57 (m, 1H, H 在 C-5); 4.65 (br, 1H, NH); 4.08 (q, 2H,乙氧基卜〇112); 3.52 (dd, 1H, Η·在 C-7); 3.41 (dd, 1H, H,在 C-9); 3.29 (dd, 1H, Hb 在 C-9); 3.24 (dd, 1H，在£^2-卵）；3.03-
3.12 (m, 2H, Hb 在 C-7 和 Hb 在 CH2-NH) ; 2.68 (m, 1H, H 在 ’ C-6) ; 2.12-2.22 (m, 2H, H 在 C-l and H4 在 C-3) ; 1.74-1-87 (m, 2H, H 在 C-2 和 Hb 在 C-3); 1.43 (s, 9H) ; 1-22 PPm (t, 3H,，乙氧基 CH3). F. 3. (IRS, 2RS, 6SR)-2-乙氧羰基胺甲基-8-氮雜雙環[4. 3. 0] 壬-4-埽 (請先閱讀背面之注意事项再填寫本頁) 丨裝· 訂. -57 — 316899 A6 B6 五、發明説明（μ )
先將I. 7毫摩爾）實施例F.2的標題化合物恤入到腕 甲醇中。迅速加入8ml濃鹽酸，然後攪拌3〇分鐘。用水稀釋 至體積加倍’然後’在挽拌和用冰冷卻下，逐滴加入濃度 的氣氧化銅溶液直至PH值^12為止。用二氯甲燒萃取四 =用硫酸納乾燥合併了的有機相，濃縮，在高眞空下除 掉洛劑殘餘物。產量：〇.8g(理論產量的639〇枯稠油狀物。 心-〇. I6—氣甲虎/甲醇/濃度為1?%的胺水溶液（15:4:0,5)。 lH_NMR (CDC13): δ = 5.81 (d, 1H, Η 在 C-5); 5.67 (m, 1H, Η 在 C-4); 5.00 (br, 1H, NH}; 4.10 (q, 2H,乙氧基既）' 3·18-3,28 和 3.08 (m, 3H 和 m, 1H: Ha 在 C-7' s•在 C 9/ H·和 Hb 在 CH广NH-CO); 2.67 (dd, 1H, Hb 在 C-9); 2.53 (dd, 1H, 1在 C-7); 2,34 (m, 1H, H4 在 C-3); 2·25 (m，1H' H、在 C-6); 1.79-:1^96 (m, 2H, H on C-2 和.Ht> 表 C-3), 1*50 (m, 1H, h 在 c-1) ; 1.24 ppm (t, ·3Η,乙氧基 CH3)* {請先«讀背面之注$項再瑱寫本頁)
T •丨装. 訂· -線. 經濟部中央標準马B工消費合作社印製 實施例G(WS, 2SR，6RS)-2-羥甲基-8-氮雜雙環[4. 3. 0]壬-4-烯 G.1.(e)-i—第三丁氧羰基胺基_24_戊二烯 —58 — A6 B6 57 五、發明説明（）
Η 先將8.38(0.1111〇1)(£)-1-胺基-2,4-戊二烯（實施例队2.的標題化 合物）加入到50ml ΜΤΒΕ中，再加入20mg4-羥基苯曱醇。然後在 保持體系内部溫度為20-30°C時，逐滴加入溶於50ml MTBE中的 22.9g(0.105mol)二碳酸二第三丁酯。加畢，在室溫下攪拌20 小時。濃縮，在高眞空下和40 °C條件下除掉二碳酸二第三丁 酯殘餘物。產量：18.9克（粗產物）元色油狀物。i?f=0.25環己 烷/丙酮（4:1)。 iH-NMR (CDC13): δ = 6.05-6.43 (m, 2H, Η 在 C-3 和 C-4); 5.68 (dd, 1Η, Η 在 C-2, J = 14 和 6 Hz) ; 5.17 (dd, 1Η, Ha 在 C-5, J = 16 Hz); 5.G7 (dd, 1H, Hb 在 C-5, J = 10 Hz) ; 4.75 (br, 1H, NH) ; 3.77 (t, 2H, H 在 C-l); 1.45 ppm (s, 9H). G. 2. (IRS, 2RS, 6RS)-2-第三丁氧羰基胺甲基-7, 9-二氧-8-氮 雜雙壤[4. 3. 0]壬-3_稀
Η (請先Η讀背面之注意事項再塡寫本頁) - 丨裝· 訂. 經濟部中央標準局8工洧费合作社印製 先將83.22(1.〇111〇1)(£)-：1-胺基-2,4-戊二烯（實施例&2.的 -59 — A6 B6 五、發明説明（58) 標題化合物）加入到250ml MTBE中，再加入0.1g4-經基苯甲酸 。然後，在體系内部溫度為20-30 °C時，逐滴加入溶於250ml MTBE中的229.2g(1.05mol)二碳酸二第三丁酯。加畢，在室溫下 攪拌20小時。濃縮反應混合物並將其溶於1升甲苯中。加入 103.0g(1.05mol)馬來酐’在體系内部溫度為60°C時攪拌24小時 。用抽濾濾出沈澱，用甲苯洗並在50°C乾燥至衡重。產量： 208.2g(理論產量的74%)，白色結晶狀固體。熔點157-159°C。 ^-NMR (d<j-DMSO): δ = 5.81 (m, 1H, Η 在 C-4); 5.59 (d, 1H, Η 在 C-3); 3.77 (dd, 1H 圮在 CH2-NH); 3·44 (m, 2H, Η 在 C-l 和 Hb 在 CH2-NH); 2.94 (m, 1H, H 在 C-2); 2.66 (m, 1H, H 在 C-6}? 2.16 (m, lHr H•在 C-5); 2.06 (m, 1H, Hb 在 C-5); 1.43 ppm (s, 9H). (請先閱讀背面之注意事項再蟥寫本頁) 丨裝. 經濟部中央標準局8工消費合作社印製 G. 3. (1RS，2SR，6RS)-9-氧代-8-氮雜雙環[4. 3. 0]壬-4-烯-2-曱酸曱酯 ch3o2c^ 外消旋體 先將83. 2g(l. 0mol)(E)-l-胺基-2,4_戊二晞（實施例Β. 2.的 標題化合物）加入到250ml THF中，再加入0.1g4-^基苯甲醚。 然後在體系内部溫度為20-30°C時，逐滴加入溶於25〇mI THF中 的229. 2g(1.05mol)二竣酸二第三丁醋。加畢，在室溫下搜拉 小時。加入1〇3. 〇g(l.〇5mol)馬來肝，加熱回流5小時。濃、 將殘餘物溶於500ml甲醇中，加入30ml對甲苯續酸，然後^迷 —60 —
訂· h v· HOHaC \广 ν
經濟部中央標準'工消费合作社印製 689g A6 B6 ^ 59、 五、發明説明（） 熱回流5小時。用冰冷卻後’攪拌，迅速逐滴加入溶於500ml 水中的20g碳酸鈉的溶液，在冰浴中使混合物再放置30分鐘 ’抽濾濾出沈澱，用少量水洗，在50°C下乾燥至衡重。產量 :125-I48g(理論產量的64-76¾)，白色結晶狀固體。溶點：190-193〇C 〇 々-NMR (dj-DMSO): δ = 7-50 (s，1H/ NH); 5.77 (m, 1H, Η 在
c~*4); 5.56 (m, 1Η, Η 在 C-5); 3.60 (s, 3Η,甲氧基）；3-42 (dd, ih, 在 C-7); 3.16 (dd, 1H, H 在 C-l); 3.00 (m, lH' H 在 C-6); 2:88 (dd, 1H, Hb 在 C-7); 2.67 (m, 1H, H 在 C-2); 2.02-2.18 ppm (m, 2H, 和 Hb 在 C-3)· G. 4. (IRS, 2SR，6RS)-2-#至甲基-8-氮雜雙環[4· 3. 0]壬-4-烯 外消旋趙 在惰性氣體的氣氛下，先加入在1 〇 〇 m 1 THF中的 19. 6g(0. lmol)實施例G. 3.的標題化合物（懸浮液）。在體系内部 溫度為l〇-2〇°C時逐滴加入100ml(0.15mo丨）L5M DIBAH的甲苯溶 液。將所得到的澄清、均相溶液逐滴加入到1.9g鋁氫化鋰在 50ml THF中的懸浮液中。加畢’在室溫下攪拌15分鐘，然後 回流30分鐘。冷卻後，分批加入3.8S(Q.lmol)鋁氫化鋰，然後 回流24小時。冷卻後’逐滴連續加入水和l〇mi 1M氫氧化 ---------------Λ-------裝------訂-----AJ (請先閲讀背面之注意事項再填窝本頁) 61' A6 A6 60 B6 五、發明説明（） 納溶液’抽濾濾出沈澱，通過與乙醇共沸來萃取三次，每 次用150ml乙醇。合併濾液和萃取液，並加以濃縮。產量： 16.4g(產品含有氫氧化鋰和氫氧化鋁）。]?ί=0.3二氯甲烷/甲醇/ 濃度為17¾的胺水溶液(2:4:1)。 實施例Η (1RS，2SR，6RS)-2-乙氧羰基胺甲基-8-氮雜雙環[4.3.0]壬、4、 稀 Η. 1. (1RS，2SR，6RS)-8-第三丁氧羰基-2-羥甲基-8-氮雜雙環 [4. 3. 0]壬-4-烯 (請先聞讀背面之注意事項再場寫本賈)
T HOH& 〇 ch3 外消旋體 -装. 將16.4實施例G.4的粗產物（對應於0. im〇i實施例G 4的枳 題化合物）溶於100ml THF中。在體系内部溫度為0_5。〇時，^ 滴加入溶於100ml THF中的22. 9g(〇. l〇5mol)二碳酸二第三丁^ ，在0°C下攪拌24小時，然後在室溫下再攪拌24小時。濃 ，在250g矽膠（65-200//m)下經柱色譜法純化粗產物，以環 烷/丙酮（2:1)為洗脱劑。產量：13 7g(二步理論產量的5销 稠油狀物。i?f=0.21(標題化合物），〇⑽（實施例6 4的標题 合物）。 H. 2. (1RS’咖，哪)-8-第三丁氧羰基_2_(4_甲苯磺醯氧 基)_8'氮雜雙環[4. 3. 0]壬-4-烯 訂. 烴濟部中央樣準局员工消费合作社印製 62- A6 B6 五、發明説明（）
0 ch3W人0七Γ3 用類似於實制F.l.的方法，由實施例Η」 物制得該標題化合物。產量：理論產量的81_83% :題匕口 162°C。 也點.160- > ΧΗ-ΝΜΚ (CDC13)： 芳基-Η) .79 (m, 2Η,芳基-Η);; 7.37 (d 2Η 5.67 (m, 1Η, Η 在 〇4); 5·47 (m, 1Η, η 右 c_5、: 3.78-3.97 (m, 2Η,^Β%1.-〇〇η2-) ； 3.13-3.42 (m, 3Η CH Ν) · 2.95 (t, 1Η, CH2-N); 2.74 (aif lH); 2.54 \mf lH)； 2.47 (sf 3H,芳基-CH3>; 2.32 (m, 1H, H 在 02); 2.06 (m/lH, & 在’ C-3); 1.66-1.83 (m, 1H, Hb ^ C-3); 1.44 ppm (S/ qE)' H_3. (1RS，2SR，6RS)-8-第三丁氧羰基-2-乙氧羰基胺子基_8_ 氣雜雙環[4.3.0]壬-4-烯 0 0 CH, 人 |ch3 ch3 ---------------《-------装------.玎-----AJ- (請先Μ讀背《之注意事項再蟻窝本頁) 蝰濟部中麥、^準局*ri消費会作'社印«
.63· 3ί6δ99 Α6 Β6 62 五、發明説明（） <請先閲讀背面之注意事项再瑱窝本頁) 用類似於實施例F. 2.的方法，從實施例Η. 2.的標題化合 物製得該標題化合物。 在矽膠(63-200#m)上用柱色譜法純化粗產物，用環己烷/ 丙酮（2:1)作洗脱劑。產量：理論產量的76%，澄清、粘稠油 狀物。i?f=0.35(環己烷/丙酮2:1)。 (Cl2DC-CDClji_ 80°C) : δ = 5.69 (m, -1Η, Η 在 C-4); 5.47 (d, 1Η, Η 在 C-5); 4.59 (br, 1Η, NH); 4.10 Qq, 2Η, 乙氧基 CH2}; 3.38 (dd, 1H); 3.32 (m, 1H); 3.24 (m, 1H); 3-01-3-08 (m, 3H); 2.79 (m, 1H); 2.47 (m, 1H); 2.07 (m, 2H); 1.78 (m, 1H) ; 1.42 (s, 9H) ; 1.22 ppm (t, 3H,乙·氧基· CH3). H. 4. (IRS, 2SR, 3RS)-2-乙氧羰基胺甲基-8-氮雜雙環[4, 3, 0] 壬-4_烯
經濟部中央標準局8工消費合作社印$ 用類似於實施例C. 3.的方法，從實施例H. 3.的標題化合 物製得該標題化合物。產量：理論產量的42%，i?f=Q.93(實施 例H. 3.的標題化合物），0.23(標題化合物）二氯甲烷/曱醇/濃 度為17%的胺水溶液（15:4:0.5)。 —64 — ΛΛΛ t 3i6S99 A6 _B6 _ 五、發明説明（63) 實施例i (1SR，2RS，3RS, 6SR)-2-乙氧羰基胺基-3-甲基-8-氮雜雙環 [4. 3.0]壬-4-烯 Ι.1.Ν-[(2Ε，4Ε)-2,4-己二烯基]-鄰苯二甲醯並胺 (請先閲讀背面之注意事项再瑱窝本頁)
T .裝. 訂·
T 〇
用類似於實施例队1.的方法，從（2£，4£)-1-溴-2,4-己二烯 製得該標題化合物。產量：理論產量的77-79%。熔點：114-117 °C(從乙醇中重結晶的樣品）。 "K-NMH (CDClj): 5 = 7.85 (m, 2H) ; 7.72 (m, 2H) ; 6.25 (dd, 1H); 6.00 (ddd, 1H); 5.5-5.8 (m, 2H) ; 4.29 (d, 2H); 1.74 ppm (d, 3H). I. 2. (2E, 4E)-1-胺基-2, 4-己二烯 經濟部中央糅準局B工消费合作社印製 用類似於實施例B.2.的方法，從實施例i.l.的標題化合 物製得該標題化合物。沸程：40-70 °C/16-18毫巴。產量：理 論產量的67-83%。 I. 3. (E)-4-[(2E，4E)-2, 4-己二烯基胺基]-2-丁烯酸乙酯 —65 — QO Q ΑΛ ΠΛΠ 64316899 A6 B6 五、發明説明（
H3C Η 用類似於實施例Β. 3.的方法，從實施例L 2.的標題化合 物製得該標題化合物。產量：理論產量的46%。 ^-NMR (CDC13): δ = 6.98 (dt, 1H) ； 5.9-6.25 (m, 3H) ； 5.8 (m, 2H}; 4.19 (q, 2H); 3.40 (dd, 2H); 3.27 (d, 2H). 1-76 (d, 3H); 1.29 ppm (t, 3H).1.4‘（IRS, 2RS，3RS，6SR)-8-第三丁氧幾基-3-甲基-8-氣雜雙 環[4. 3· 0]壬-4-烯-2-甲酸乙酯（非對映異構體A)和 (1RS，2RS，2SR，6RS)-8-第三丁 氧羰基-3-甲基-8-氮雜雙環[4. 3· 〇] 壬-4-烯-2甲酸乙酯（非對映異構體B)
CjH^OjC Η
HaC 外诮旋體
(請先閱讀背面之注意事項再場寫本頁)
T .裝· .ΤΓ. ▲ · 絰濟.部中央標準局WT工消費合作社印 用類似於實施例B·4.的方法，從實施例I.3·的標題化合 物製得該標題化合物。產量：理論產量的70% ;比例為4:1的 非對映異構體A和非對映異構體B的混合物。心=0.49(環己虎/ 丙酮2:1)。 I. 5. (1RS，2RS，3RS, 6SR)-8-第三丁 氧談基-3-甲基-8-氮雜雙 316899
-X I
A6 B6 五、發明説明（） 環[4. 3.0]壬-4-烯-2-甲酸 X X3 H'广 NA0 十 CH3 外消旋《 先加入溶於20ml水中的1.17g(2l毫摩爾）氫氧化_。加入 溶於2〇ml甲醇的5.9g(19毫摩爾）實施例i.4.的標題化合物，在 氮氣氛中加熱回流48小時。濃縮後溶於水，用二氣甲燒^萃取 一次’用乙酸將水相的pH値調至3-4 ’抽濾濾出沈殿，用水 洗，在室溫下乾燥，經環己挽/丙_ (6:1)重結晶。產量： 2.25g(理論產量的42%)，熔點：189°C。 1H-NMK .DMSO): δ = 5.77 (d, 1Η>; 5·61 (m, 1H}; 3.67 (m, 1H}; 3·54 (m, 1H); 2.61-2.95 ⑷ 4H); 2.30 (m, ih); 1.82 (m, 1H); 1.40 (s, 9H); 0.90 ppm (d, 3jj). 3-甲基*乙氧_基 ---------------《-------裝------訂------Λ4. (請先聞讀背面之注意事項再填窝本頁) 經濟部中央樣準局R工消费合作社印製
CH3 j-4^CH3 0¾ a”6<Sgg A6 B6 五、發明説明（ 66 用類似於實施例C.2.的方法，從2.25g(8毫摩爾）實施例丨.5· 的標題化合物製得標題化合物。與實施例C.2.相比較所不同 的是在乙醇中回流8小時而不是4小時；在l〇〇g碎膠(63-200仁m) 上用柱色譜法純化，用曱苯/乙酸酯（2:1)作洗脱劑。產量： 1.6g(理論產量的5賊)澄清油狀物 々-NMR (CDC13): δ = 5.68 和 5.72 (2d, 1H); 5,61 (m, 1H); 4·81 (m, 1H); 4.0-4.2 (m,西）；3.53 (m), 3.62 (m)和 3.72 (dd) [2H]; 3.08 (t, 1H); 2.92 (t, 1H)； 2.75 (m, 1H); 2*47 (m, 1H); 1.83 (m, 1H) ; 1.47 (in, 9H) ； 1.25 (m, 3H); 0.97 ppm (d, 3H) I. 7. (1RS，2RS，3TS，6SR)-2-乙氧羰基胺基-3-甲基-8-氮雜雙
(請先閱讀背面之注意事项再填寫本頁) -裝· 訂· 經濟郎中央榡準局8工消費合作社印製 用類似於實施例C.3.的方法，從1.6g(4.7毫摩爾）實施例 1.6.的標題化合物製得該標題化合物。產量：G.7g(理論產量 的70¾)黃色油狀物。/?,=0. 09二氯甲烷/甲醇/濃度17%的胺水溶 液（15:4:0.5)。 實施例K (1RS，2RS, 6RS)-2-乙氧羰基胺甲基-8-氮雜雙環[4. 3. 0]壬-4- 一 68 — ^^6δ99 Α6 Β6 五、發明説明（ 締 L 1.3-苯二曱醢亞胺基甲基-環己-4-烯-1,2-二甲酸二乙 酯
將10. 67g(50毫摩爾）N-[ (E)-2,4-戊烯基]-鄰苯二甲醯亞胺( 實施例B.I.的標題化合物）和8. 61g富馬酸二乙酯在50ml曱苯中 回流加熱2天。將混合物濃縮，殘餘物在矽膠上用柱色譜法( 洗脱劑：環己烷/丙酮8:1)進行分離。產量：14. 8g(理論產量 的77%)，熔點：80-84°C。 K. 2. (IRS, 2RS，6RS)-9-氧代-8-氮雜雙環[4. 3. 0]壬-4-烯-2-甲酸乙酯（A)和（IRS, 2RS，6SR)-9-氧代-8-氮雜雙環[4. 3. 0]壬-4-烯-2-曱酸乙酯（B) EtOOC
外消旋體 H A 外消旋體
EtOOC
NH· (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -裝. 訂 線· 經濟部中央標準局MK工消费合作社印製 先將150. 3g(0.39mol)實施例Κ. 1.的標題化合物加入到720ml 乙醇中，在冰冷卻下逐滴加入173. 3g(2. 9mol)乙二胺。此混合 69· 3ί6δ99 Α6 Β6 五、發明説明（68) 物在室溫下挽拌20小時，減壓濃縮，然後用水（約700ml)稀釋 :用濃鹽酸將pH値調至2-3，將混合物用二氣曱烷萃取三次 ，每次用500ml。干燥(硫酸鈉）有機相，減壓濃縮。用色譜法（ 活脱劑：環己烷/丙酮1:1)分離諸非對映異構體。產量：36 7g 產品A(理論產量的45¾) ’ i?f=〇.47(環己烷/丙酮1:1)，37.0g產品 B(理論產量的45%)，i?f=〇.22(環己烷/丙酮1:1)。 K. 3. (1RS，2RS，6RS)-2-幾甲基-8-氮雜雙環[4. 3.0]壬-4-烯
經 濟 部 中 準 局 员 消 費 合 作 社 印 在氮氣氛中將5. 2g(25毫摩爾）(IRS, 2RS, 6RS)-9-氧代-8-氮 雜隻環[4. 3.0]壬-4-烯-2-甲酸乙酯（實施例K. 2.的產品）溶於50ml 四氫呋喃中，然後逐滴加入13Qmll.5摩爾氫化二（異丁基）鋁 溶液（195毫摩爾）。將溶液加熱回流16小時。反應完成後，連 續逐滴加入60ml曱醇、30ml第三丁基甲醚和l〇ml水，然後在 助濾劑存在下抽滤過濾。抽濾濾器上的殘餘物用乙醇/濃胺/ 水（10:1:1)的混合物攪拌兩次，然後再抽濾。將合併的濾液 濃縮，粗產物用色譜法純化（洗脱劑：二氯甲烷/甲醇/濃胺 2:4:1)。產量：2. 7g(理論產量的71%)。 工H-NMR (DMSO-d6): 5.69 (m, 1H, 4-H); 5.60 (m, 1H, 5-H); 3-39 (dd, 1H, lOa-H); 3.26 (dd, 1H, lOb-H); 2.97 (m, 2H, 7a-H, 9a-H)； 2.63 (m, 1H, 9b-H); 2.38 (bs, 1H, 6-H); 2.32 (dd, 1H, 7b-H); 2.06 (m, 1H, 3a-H); 1.95 (in, 1H, 1-H); 1.77 (m, 1H, 3b-H); 1.44 ppm (m, 1H, 2-H). -70- ---------------(-------裝------訂-----^ ^ (請先閲讀背面之注意事項再填窝本貰) β 五、發明説明（ 69, Α6 Β6
K. 4. (1RS，2RS, 6RS)-8-第三T氧羰基-2-羥甲基-8-氮雜雙環 [4. 3.0]壬-4-烯 HO- H,C „ H 1 ch3 ——CHj CH3 外消旋鱧H
將實施例K.3.的產品（8.87g ; 58毫摩爾）進行如實施例H.l. 所述反應。產量：ll.Og(理論產量的75%)。i?f=〇.25(環己烷/丙 酮 2:1)。 K. 5. (IRS, 2RS，6RS)-8-第三丁氧羰基-2-(4-甲苯磺醯氧甲基）-8-氮雜雙環[4.3. 0]壬-4-烯 h3c
CH, ---------------《-------裝------tr----Λ ^ (請先s讀背面之注意事項再場寫本頁) 經濟部中央標準局R工消费合作社印製 用類似於實施例F. 1.的方法，從Κ. 4.的產品製得該標題 化合物。產量：理論產量的97%。/?广〇.40(環己烷/丙酮2:1)。 K. 6. (1RS，2RS，6RS)-S-第三丁氧羰基_2_疊氮甲基_8_氮雜雙 —71 — 316899 t A6 B6 五、發明説明（） 環[4. 3,0]壬-4-烯
N 0· .Λ CH, CH^ CH3 在 70°C 下將 33g(0. 08mol)(IRS, 2RS，6RS)-8-第三丁 氧觀基ΙΟ- 甲 苯磺醯氧曱基 ）-8- 氮雜雙環 [4. 3· 0] 壬 -4-烯 （ 實施例 K. 5. 的標題化合物）和15.8g(0. 24mol)疊氮化鈉在200ml Ν，Ν-二甲基 甲醯胺中的溶液攪拌40小時。冷卻後，該溶液用水（500ml)稀 釋，並用石油醚萃取三次，每次用250ml。合併了的朿機相 用濃度為5%的碳酸氫鈉溶液洗，乾燥（硫酸鈉）並濃縮。產量 :21.6g(97%)。 ^-NMR (CDC13): 5-71 (m, 1H, C=CH) ; 5.58 (m, 1H,C=CH); 3.61 - 3.22 (m, 5H) ; 3.10 {m, 1H) ; 2.70 (bs, 1H) ; 2.24 (ra, 2H); 1.91 (in, 2H); 1.47 ppm (s, 9H,第三丁基 ）. L 7. (IRS, 2RS, 6RS)-8-第三丁氧羰基-2-胺甲基-8-氮雜雙環 [4. 3. 0]壬-4-稀 ---------------^--------裝------訂----Λ ^ (請先Η讀背面之注意事項再蜞寫本頁) 經濟部中央標準局Β工消費合作社印製
A N 0· CH, CH3 CH, 72· 3!6S99 A6 B6 71 五、發明説明（） 用冰冷卻時 '將實施例Κ· 6.的疊氮化合物（21.6g，78毫 摩爾）在150ml吡啶/(5:1)中的溶液用硫化氫飽和，然後在室 溫下放置20小時。反應完畢，在眞空下將該混合物濃縮，然 後用甲苯蒸餾幾次，殘餘物再用色譜法純化（洗脱劑：環己 烷/丙酮1:1)。產量.ll.Og(理論產量的圏。^=〇12(環己燒/ 丙酮2:1)。K. 8. (IRS, 2RS，6RS)-8-第三丁氧羰基_2_(乙氧羰基胺甲基）_8_氮雜雙環[4. 3.0]壬-4-稀 〇 外消旋體
(請先Μ讀背面之注意事項再填寫本頁) —裝· 經濟部中央榡準局βτ工消費合作社印$ 在室溫下’先將3. 7g(15毫摩爾）（irs，2RS,6RS)-8-第三丁 氧羰基-2-胺甲基-8-氮雜雙環[4. 3. 0]壬-4-烯加入到40ml二噁 烷和15ml水中，再加入2. 3g(10毫摩爾）碳酸鉀，然後逐滴加 入1. 75g(16毫摩爾）氣曱酸乙酯。攪拌2小時後，在眞空下濃 縮該混合物，將殘餘物溶於二氣曱烷（70ιη1)中，通過搖動用 水萃取兩次，每次用25ml水，乾燥（硫酸鈉）並濃縮。粗產品 用色譜法（環己烷/丙酮2:1)純化。產量：2. 8g(理論產量的59¾) 。/?广0.53(環己烷/丙酮2:1)。 K. 9. (IRS, 2RS，6RS)-2-(乙氧羰基胺甲基）-8-氮雜雙環[4 3 〇] 壬-4-缔 -ΤΓ. 73* A6 A6 經濟#中央楳準扃S工消费合作社印« 五、發明説明)
在室溫下先將7.6g(23亳摩爾）實施例κ·8.的產品加入到 100ml甲醇/水（1:1)中，再加入3〇ml半濃的鹽酸。在氣體釋放 完畢後，將混合物攪半30分鐘，然後用冰水（約1〇〇ml)稀釋， 之後用濃氫氧化鈉溶液將pH値調至12。用二氣甲烷將水相萃 取四次，每次用100ml。合併萃取液，用硫酸鈉乾燥’減壓 濃縮。產量.3. 9g(理論產量的76%)。心値=〇 45(二氯甲烷/甲 醇/濃胺2:4:0.1)。
實施例L (lRS，2RS’6RS)-2-胺甲基-8-氮雜雙環[4. 3. 0]壬-4-烯-雙-三 氟乙酸鹽
HzN- H,C
L NH X 2 CF3C00H 外消旋體 Η 將3〇ml三氟乙酸加入到2. 〇g(8毫摩爾）（1RS, 2rs，6RS)-8-第 三丁氧談基-2-胺甲基-8-氮雜雙環[4. 3.0]壬-4-烯（實施例K. 7. 的產物）在30ml二氯甲烷中的溶液中，將該混合物在室溫下 放置30分鐘。在甲苯存在下將溶劑和酸蒸掉，然後該混合物 用甲苯蒸餾幾次。產品在眞空乾燥器中用氫氧化鉀/五氧化 磷（1:1)乾燥。產量：1.5g褐色油狀物。 -74- ί請先W讀背•之注意事¾再填寫本買) f 裝· 訂. -線- f 本紙張尺度適用中國0家揉準（CNS)甲4规格（210 X 297公釐〉 82.3. 40,000 316899 經濟部中央標準局8工消費合作社印製
A6 B6 五、發明説明（73) ^-NMR (DMSO-d6): 5.78 (m, 1H, C=CH) ; 5.60 (m, 1H, C=CH); 3.34 (m, 2H); 3.03 (raf 1H); 2.87 (m, 2H); 2.73 (m, 1H); 2.45 . (m, 1H); 2.34 (m, 1H) ; 2.22' (m, 1H); 1.94 ppm (m, 2H). FAB-MS: M+l = 153.
實施例M (1RS, 2RS，6SR)-2-乙氧羰基胺甲基-8-氮雜雙環[4. 3. 0 ]壬-4-烯（該產品與實施例F的標題化合物相同） Μ. 1. (IRS, 2RS，6SR)-2-羥曱基-8-氮雜雙環[4. 3. 0]壬-4-烯
(1RS，2RS, 6SR)-9-氧代-8-氮雜雙環[4. 3. 0 ]壬-4-烯-2-甲酸 乙酯（實施例K. 2.的產品B)進行類似於實施例K. 3.的反應。產 量：理論產量的75%。1=0.22(二氯曱烷/甲醇/濃胺15:4:0.5) M. 2. (IRS, 2RS, 6SR)-8-第三丁氧羰基-2-羥甲基-8-氮雜雙環 [4. 3.0]壬-4-烯 HO - H2C 外消旋雜 75· ----------------Θ------裝------.玎-----Λ (請先閲讀背面之注意^項再埸寫本頁) 本紙張尺度通用中國國家標準（CNS)甲4規格（210 X 297公龙） 五、發明説明（ .74 Α6 Β6 將實施例Μ. 1.的產品進行類似於實施例K. 4.的反應。產 量：理論產量的64¾。/?f=0.23(環己烷/丙酮2:1)。 M. 3. (IRS, 2RS，6SR)-8-第三丁氧羰基-2-(4-甲苯磺醯氧甲基0-8-氮雜雙環[4. 3.0]壬-4-烯 h3c
CH, CH3 CH, (請先閲讀背面之注意事項再塡寫本頁) ? 經濟部中央標準局R工消費合作社印製 用類似於實施例F.l.的方法，從實施例Μ. 2.的產品製得 該標題化合物。產量：理論產量的91-98%。=0.59(環己烷/ 丙酮2:1)。 M. 4. (1RS，2RS, 6SR)-8-第三丁氧羰基-2-疊胺甲基-8-氮雜雙 環[4. 3.0]壬-4-烯 N，-hx 〇 :Ν^^Ο 十 CH3 ch3 將4.15g(64毫摩爾）疊氮化鈉加入到13. 0g(32毫摩爾）實施 例M.3.的產品在80ml Ν,Ν-二甲基甲醯胺中的溶液中，並將此 混合物在70 °C攪拌4小時。再加入相同數量的疊氮化鈉，將 混合物在100°C再攪拌6小時。然後進行如實施例K.6.所描述 的後處理。產量：7. 0g(理論產量的79%)。心=0.55(環己烷/丙 酮2:1)。 M. 5. (1RS，2RS, 6SR)-8-第三丁氧羰基-2-胺甲基-8-氮雜雙環 —76 —
-裝- 訂 "V線. f 75 五、發明説明（） [4.3.0]壬-4-締 H f? CH3
外消旋體H 將實施例Μ.4.的產品進行如實施例Κ· 7中二的。產量色 譜法是在曱醇/二氣甲烷/濃胺（15:2:〇. ) 9.〇η。 理論產量的75%。V〇.12(甲择/二氯甲挽/濃Τ基胺甲基） M. 6.⑽，2議)-8-第三丁氣談基+(乙氧藏基胺甲基 氮雜雙環[4.3.0]壬-4-烯
.外消旋體 在〇°C下先將4.3g(17毫摩爾）實施例M.5.的胺基化合物和 1.9g(19毫摩爾）三乙胺加入到50ml二氯甲烷中，再逐滴加入 溶於IOdiI二氣甲烷中的2.2g(20毫摩爾）氯甲酸乙酯，然後將 該混合物在室溫下攬拌24小時。向此溶液中加入水（5〇ml)， 並將水相分出。用二氯甲烷再萃取水相三次，每次用40ml。 將有機相合併，乾燥(硫酸鈉）並濃縮。產量：5. 3g(理論產量 的 96%)。 一 77 一 316S99 A6 B6 76 x 五、發明説明（） W-NMR (CDC12-CDC12, 80eC): 5.79 (ddd, 1H, OCH); 5.58 (m, 1H, C=CH); 4.61 (bs, 1H,·胺基甲酸酯-NH); 4.23 (Π|, 1H); 4·12 (q, 2H,.乙棊，CH山 3.99 (m, 1H) ; 3-20 - 3.08 (m, 2H); 2.82 (m, 2H); 2.25 (m, 2H); 2.09 (m, 1H); 1·84 (m, 2H); 1.42 (s, 9H, 第三丁基）'· i.37 ppm (t, 3H, 乙基:-CH3). M. 7. (IRS, 2RS, 6SR)-2-(乙氧羰基胺甲基)_8_氮雜雙環[4· 3. 0] 壬一 4-稀· (請先閱讀背面之注意事項再填窝本頁) f t 〇
T 將（1RS，2RS, 6SR)-8-第三丁氧羰基_2_(乙氧羰基胺甲基-8-氮雜雙環[4. 3.0]壬-4-烯進行如實施例K 9.所述的反應。產量 .疋量。i?f=0. 55(甲醇/一氣甲垸/濃胺15:4:0. 5)。
實施例N (1SR，2RS, 6RS)-2-甲胺基-8-氮雜雙環[4. 3. 〇]壬-4-烯 N. 1. (IRS, 2RS，6RS)-9-氧代-氮雜雙環[4. 3. 〇]壬-4-烯-2-甲 酸
HOOC
經濟部中央輮準局R工消费合作社印製 在 60°C 下將 8. 36g(40 毫摩爾）（irs，2RS, 6RS)-9-氧代-8-氮雜 -78- ^16899 A6 B6 五、發明説明（r?) 雙環[4. 3.0]壬-4-烯-2-甲酸乙酯（實施例K. 2.的產品A)與30ml 水和5g濃硫酸一起攪拌40小時。在冷卻下產品沈澱。將沈澱 用少量冷水洗，在50°C下在眞空乾燥爐中乾燥。產量：4.80g( 理論產量的66¾)。 -H-NMR (DMSO-d6) : 12.35 (s, 1H, COOH) ; 7.60 (s, 1H, 内:醢胺：-NH); 5.74 (m, 1H, C=CH); 5.59 (ra, ίΗ, C=CH); 3.45 (dd, 1H, 7a-H); 2.95 - 2.85 (m, 4H, 1-H, 2-H, 6-H, 7b-H); 2·29 (m, 1H, 3a-H); 2.00 ppm (m, 1H, 3b-H). N.2(lSR，2RS,6RS)-2-乙氧羰基胺基-9-氧代-8-氮雜雙環 [4. 3. 0]壬-4-缔
將（1SR, 2RS, 6RS)--9-氧代-8-氮雜雙環[4. 3. 0 ]壬-4-烯-2-甲 酸（實施例N.I.的標題化合物）進行類似於實施例C. 2.的反應 。產量：理論產量的68%。&=0.06(環己烷/丙酮2:1)。 N. 3. (1SR, 2RS, 6RS)--2-甲胺基-8-氮雜雙環[4. 3. 0]壬-4-晞 NH (請先wi面之注♦^項再f本頁) Μ —裝· 訂· 經濟部中央標準局R工消费合作社印製
外消旋體H 一 79 — 太好雄I?泠油SI办KK公授准/PMC、田d站4欠/01 Λ V 907 /.、仅、
3U89B A6 B6 五、發明説明Γ ) 用類似於實施例Κ. 3,的方法，通過將實施例队2的產品 與10當量氫化二異丁基鋁反應，然後進行後處理來製得該標 題化合物。產量：理論產量的51%。 (CDC13): 5.72 (' iH, C=CH); 5.68 (ία, 1H, C=CH); 3.19 - 3.10 (m,2H); 2.88 (dd, 1H); 2.60 (dd, 1H); 2·50 (m, 1H); 2.44 (s' 3H, N-CH3); 2.33 - 2.28 (m, 2H); 2.19 (m, 1H); 1.B9 ppm (m, iH). (請先閲讀背面之注意事項再場窝本頁) Γ 實施例〇 丨裝_ (1SR，2SR，6RS)—2-甲胺基+氮雜雙環[4 3 〇]壬+烯 0.1. (1RS，2SR，6RS)-9-氧代一8_ 氮雜雙環[4 3 〇]壬 _4 烯 _2_ 甲酸
訂· f 經濟部中央榡準居S工消费合作社印*ί 在60 C下先加入0.2g濃硫酸、25mi水各25ml乙酸。分小批 量加入9.叱(5〇毫摩爾）實施例G,3·的產品。然後將該混合物 在60°C下攪拌5小時。為進行後處理，加人〇.8g碳酸氫鈉在10ml 水中的溶液’並將該混合物在眞空下濃縮。將殘餘物懸浮 於4GmI水中，並在冰冷卻下通過加入濃氫氧化纳溶液使之溶 解》經抽濾出不溶組分後’將溶液用半濃的鹽酸酸化，並 再冷卻至0 °C。沈澱出的產品用少量冷水洗，然後在宜空乾 『線· -80- A6 五、發明説明（79) 燥爐中在50°C下乾燥。產量：4.8g(理論產量的53%)。熔點I92— 193〇C。 0.2. (1SR，2SR，6RS)-2-乙氧羰基胺基_9_氧代-8-氮雜雙環 [4. 3. 0]壬-4-缔
. H 將（1RS，2SR，6RS)-9-氧代氮雜雙環[4 3 〇 ]安-^烯_2_甲 酸（實施例0.1.的標題化合物）進行實施例C 2所述的反應。 產量：理論產量的的68%。熔點：16〇-丨64。〇 0· 3. (1SR，2SR，咖)-2-甲胺基_8-氮雜雙環[4. 3· 0]壬晞
(請先StWe面之注項再f本買) 經濟部中央揉準房贵工消费合作社印製 用類似於實施例K. 3·的方法’通過將實施例〇 2的 與10當量氫化三異丁基鋁反應，再進行後處理來製備診 化合物。產量：理論產量的81%。 孩操题 1H-NMR (CDC13): 5.72 (m, 1H, C=CH); 5.50 (m, ιΗ 3.04 - 2.77 (m, 6H); 2.60 (m, 1H); 2.49 (s, \ =CH); 2.31 (bs, 2H, 2x NH); 2.25 (m, 1H) ； 1.89 ppm (rtlf Ιΐ{) ^ ； 81 Λ 本紙張人度適用中B®家標準（CNS)甲4規格（210 X 297公» ) 經濟部中央標準局we工消費合作社印製 A6 B6 五、發明説明（8〇) 活性化合物的製備 實施例1 7-(8-氛雜雙環[4.3.0]壬-2-缔-8-基)_1_環丙基_6,8-·—氣_ 1,4-二氫-4-氧代-3-喹啉甲酸
在由15ml乙腈和7.5ml DMF組成的混合物中，將1.4g(5毫 摩爾）卜環丙基-6,7, 8-三氟-1,4-二氫-4-佯代-3-喹啉甲酸、 0. 6g(5毫摩爾）DABCO和0. 8g(6毫摩爾）實施例A的標題化合物加 熱回流3小時。冷卻後，加入25ml水各2.5ml乙酸，用抽濾滤 出沈澱，用水洗並於50°C下乾燥。產量：1.8g(理論產量的93%) 。熔點24-226°C。 元素分析結果 (C21H20F2N2O3) 計算値 C: 65·3 Η: 5.2 Ν: 7.3 F: 9-8 i 測値 C: 65.35 H: 5.15 N: 7.25 F： 9.7 實施例2 (1 RS，2’ RS, 6’ SR)-1-環丙基-7-(2’ -乙氧窥基_8, __氮雜雙環 [4. 3. 0]壬-4’ -稀'-8’ -基)-6, 8-二氣-1，4,-二氫-4-氧代_3_变淋甲 酸 -82- ---------------f--------裝------.玎----f嫁 (請先Μ讀背面之注♦?事項再項寫本頁) - ^ 9 A6 B6 五、發明説明（ 81 0
COjH 經濟部中央镖準局8工消费合作社印製 在由10ml乙腈和5ml DMF組成的混合物中，將0.7g(2.5毫 摩爾）1-環丙基-6,7,8-三氟-1,4-二氫-4-氧代-3-喹啉甲酸、 〇.3g(2.5毫摩爾）DABC0和0.6g(3毫摩爾）實施例B的化合物A加熱 回流5小時。冷卻後，加入30ml水和lml乙酸，用抽滤遽出沈 澱，用水洗，並在干燥器中用K0H乾燥。產量：0. 95g(理論產 量的83¾)。熔點：212-214°C。 元素分析結果 （c24h24f2n2os) 計算値 C: 62·9 實測値 C: 62·7 A-NMR (ds-DMSO): δ = 8.62 (s, 1H, Η 在 C-2); 7·72 (d，1Η， Η 在 C-5); 5.91 (d, 1Η, Η 在 C-5'); 5.76 (m, Η 在 C-4'); 4.05-4.19 (m, 3Η, 6氧基 CH:和環丙I CH); 3.84 (m, 1H, CH2N); 3.76 (in, 2H, CH2N); 3.53 (m, 1H, CH2H); 2.84 (m, 1H, H 在 C-2'); 2.43-2.58 (m, 2H, He 在 C-3'和.H 在 C-6'); 2.33 (m, 1H, Hb 在 C-3’）； 1.94 (m, 1H, H 在 C-l，）； 1-22 (t, 3H,乙氧基 CH3) ; 1. 〇7-l.26 PPm (m, 4Hr 環丙基 CH2)-二~實施例3(1’ Rs, 2, Rs, 6, SR)-1-環丙基_7-(2,乙氧羰基胺基_8’ _氮雜 又環[4. 3.0]壬-4 -缔-g’-基）_6, 8-二乳-丨，4-二氣-4-氧代-3-嗅 啉甲酸 Η： Η: 5.2 5-3 Ν: Ν: 6.6. F： F： 8.3 8.3 (請先《讀背面之注意事項存填窝本頁) f 丨裝. 訂· 線· 83 五、發明説明（82) A6 B6 0
在由30m乙腈和15ml DMF组成的混合物中，將2.8g(10毫摩 爾）1-環丙基-6,7,8-三氟-1，4-二氫-4-氧代-3-喹啉甲酸、1.以10 毫摩爾）DABC0和2.6g(12毫摩爾）實施例C的標題化合物加熱回 流3小時。冷卻後，加入45ml水和5ml乙酸，抽濾濾出沈澱， 用水洗之，並在50°C下乾燥。產量：4. 8g(理論產量的94¾)標 題化合物，作為與l/2ml DMF的加合物。熔點：239-245°C。 元素分析結果 （C24H25F2N3Os X 1/2 C3H7NO) 計算値... C: 60.1 Η: 5.6 Ν: 9-6 F: 7.5 實測値 C: 60,35 Η: 5.85 N: 9-7 F: 7.35 々-ΝΜΚ (CDC13): δ = 8.69 (s, 1H, H 在 C-2); 7.75 (d, 1H, H 在 C-5); 5.84 (d, 1H, H 在 C-5'); 5.74 (m, 1H, H 在 C-4'}; 4.15 (m, 2H,乙黾基 CH2); 3.87-4.05 (m, 3H), 3.82 (m, 1H), 3.64-3.57 (m, 2H}: H 在 C-7V9', H 在 C-2', 環丙基 CH; 2.73 (m, 1H, H,在 C-3 ’）； 2.63 (m, 1H, H on C-6，）； 1.96-2-09 (m, 2H, H 在 C-l' and Hb 在〇3’）； 1.08-1.32 ppm (m, 7H, 環丙基 CH2 和 乙氧基 CHj}- i請先閱讀背面之注念事項再場寫本頁) •裝· 訂 經濟部中喪標準局員工消費合作社印製 女祕议β痒；a的士明0舍嫌·Α (广KTC、 實施例4 一 84 — 經濟部中央標準局B工消費合作社印« A6 B6 五、發明説明（83) (1，SR，2’ RS，6, SR)-7-(2,-胺基-8’ -氮雜雙環[4. 3. 0]壬-4’ -烯-8’ -基H-環丙基-68-三氟-1，4-二氫-4-氧代-3-喹啉甲酸 0
在由50ml濃度為10¾的氫氧化鉀溶液和25mll, 2-乙二醇組 成的混合物中，將2.55g(5毫摩爾）實施例3的標題化合物加熱 回流3小時。冷卻後’加入50ml曱醇’用鹽酸（濃HC1/ ]/2〇1:3) 將pH値調至4-5，使之在〇°C下放置過夜’抽濾滤出沈滅：’將 之懸浮在70ml由甲醇/水（1:1)組成的混合物中，·用鹽酸將pH 値調至2-3，劇烈攪拌，再抽濾濾出沈澱物，用少量水洗之 ，並在50°C下乾燥。產量：1.95g(理論產量的88%)標題化合 物，作為與lm〇l HC1和l/2mol ii20的加合物，熔點：>300°C。 ---------------《-------裝------訂-----^ (請先《讀背面之注意事項再填寫本頁) 元素分析結果 analysis : (C^H^FjNjOj x HC1 x 1/2 H20) 計算値ilated C; 56.4 H: 5.2 N： 9.4 Cl: 8.0 F: 8.5 實測値 C: 56.1 H: 5.35 N: 9.4 Cl: 7.45 F: 8.25 ^-NMR (CF3C02D): δ = S Ι·24 (s, 1H, H 在 C-2); 8.06 (d, 1H, Η在C -5)； 6.03 (d, 1H, H 夺 05'); 5.88 (m, 1H, H 在 C-4 '); 4.47 (m. 1H), 4.37 (m, 1H), 4.22 (m, 2H), 4.04 (m, 1Η) , 3 96 (m, 1H) : Η 在C-7W, H在 C-2 , ，環丙羞 CH; 2.99 (m, 1H, Ha 在 C-3'); 2.84 (m, 1H, Η 在 C-6'); 2-58 (m, 1Η, Hb 在 C-3'); 2.48 (m, 1Η, Η 在 C-l。； 1.57 (in' 2H, -環丙基 CH2); 1-42 ppm (m, 2H,環丙基 五、發明説明（84) 實施例5 (Γ SR，2’ RS，6’ SRH-環丙基-Ή2,-乙氧羰基胺基-S’ -氮雜 雙琢[4. 3.0]壬-4’ -缔-8’ -基)-6-氟-1，4-二氮-4-氧代-3-重琳甲
在由30ml乙腈和15ml DMF組成的混合物中，將1.35g(5毫 摩爾）1-環丙基-6,7-二氟-14-二氫-4-氧代-3-喳啉甲酸、0.68(5 毫摩爾)DABCO和1.3g(6毫摩爾）實施例C的標題化合物加熱回流3 小時。冷卻後，加入30ml水並通過加入乙酸把pH値調至4，抽 濾濾出沈澱，將其懸浮於水中並劇烈攪拌，再經抽濾濾出 沈澱，在50°C下乾燥。產量：2.2g(理論產量的97%)。熔點： 197-199〇C 。 ΧΗ-ΝΜΚ (d6-DMSO) : δ = 8.57 (s, 1H) ; 7.78 (d, 1H) ; 7.34 (br d, 1H); 7.04 (d, 1H); 5.88 (d, 1H) ; 5-70 (m, 1H) ; 4.02 (q, 2H); 3-68-3.93 (m, 5H); 3.49 (m, 1H); 2.48-2.72 (m, 2H); 1.93-2.08 (m, 2H); 1.08-1.33 ppm (m, 7H). 一 86 — 3j6S9; 〇
A6 B6 五、發明説明（85) 實施例6 (Γ SR，2, RS, 6, SR)-7-(2’ -胺基-8’ -氮雜雙環[4.3.0]壬-4,-晞-8’ -基)-卜環丙基-6-氟-1，4-二氫-4-氧代-3-喳啉曱酸
:外消蟓踫 H 在由25ml濃度為10%的氫氧化鉀溶液和12. 5mll，2-乙二醇 組成的混合物中，將1.15g(2,5毫摩爾）實施例5的標題化合物 加熱回流3小時。冷卻後，加入50ml曱醇和35ml水，用濃度為 10¾的鹽酸將pH値調至4-5，抽濾濾出沈澱，用水洗之，在50 °C下乾燥。產量：0.9g(理論產量的82¾)標題化合物，作為與 Ιιηοΐ ΗΠ和lmol tf20的加合物。熔點：>300°C。 元素分析結果 （C21H22FN303 X. HCl X H20} 計算値 C: 57.6 Η: 5.7 Ν: 9-6 F: 4-3 實測値 C: 57·5 Η; 5.5 Ν: 9.5 F: 4.1 ^-NMR (CF3C02D): δ = 9.18 (s, 1H); 8.14 (d, 1H); 7.39 (d, 1H); 6.06 (d, 1H); 5.89 (m, 1H)； 4.38 (m, IK); 4.22 (m, 1H); 4.06 (m, 1H); 3.97 (m, 2H); 3-64 (m, 1H); 2.88-3.05 (m, 2H); 2.57 (m, 2H); 1-68 4m, 2H); 1.39 ppm (m, 2H). 實施例7 (Γ SR, 2, RS，6, SR)-1-第三丁基-7-(2’ -乙氧幾基胺基_8, _氮 一 87- ----------------Γ-------裝------ΤΓ-----^ % (請先《讀背面之注念事項再堉寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 經濟部中央標準局8工消費合作社印製 A6 B6 五、發明説明（86) 雜雙環[4. 3.0]壬-4’-烯-8’-基)-6-氟-1,4-二氫-4-氧代-3-喹啉 甲酸 「 0
用類似於實施例5的方法，從1.4g(5毫摩爾）卜第三丁基-6, 7-二氟-1,4-二氫-4-氧代-3-喳啉甲酸和實施例C的標題化合 物製得該標題化合物產量：2.3g(理論產量的98%)標題化合 物，作為與l/2mol DMF的加合物。熔點：256-257°C。 .元素分析結果 （C2SH3〇FN305 X 1/2 C3H7NO) 計算値 C: 62.7 Η: 6.6 Ν: 9.7 F: 3.7 實測値 C: 62.45 Η: 6.65 N: 9.6 F: 3.6 'H-NHR (CDC13): δ = 8.94 (s, 1H); 7.87 (d, 1H); 6-91 (d, 1H); 5.87 (d, 1H}; 5.75 (m, 1H); 5.03 (:寬..，1H); 4.16 (m, 2H); 4.01 (m, 1H); 3.82 (m, 1H); 3.70 (m, 1H); 3.60 (m, 1H); 3.33 (m, 1H); 2.65-2.77 (m, 2H); 2.03-2-13 (m, 2H); 1.92 (s, 9H); 1.28 ppm (m, 3H). 實施例8 (Γ SR, 2’ RS, 6’ SR)-7-(2’ -胺基-8’ -氮雜雙環[4. 3. 0]壬-4’ -烯-8’-基）-1-第三丁基-6-氟-1,4-二氫-4-氧代-3-喳啉曱酸 一 88 — 本紙張尺度適用中困國家標準（CNS)甲4規格（210 X 297公釐） ----------------C-------^------.π-----， (請先閲讀背面之注意事嗜再堉寫本頁) 316899 A6 B6 五、發明説明（87)
在由25ml濃度為10¾的氫氧化鉀溶液和12. 5mll，2-乙二醇 組成的混合物中，將1.2g(2.3毫摩爾）實施例7的標題化合物 加熱回流3小時。冷卻後，加入25ml水，用濃度為10%的鹽酸 將pH値調至6-7，抽濾濾出沈澱，用水洗之，並在50 °C下乾 燥。產量：0.95g(理論產量的96¾)。熔點：>300°C。 XH-NMR (CF3C02D) : δ = 9.44 (s, 1H) ; 8.19 (d, 1H) ； 7.47 (d, 1H); 6.04 (d, 1H); 5.88 (m, 1H); 4·38 (m, 1H); 4.37 (m, 1H); 4.16 (m, 1H); 4,05 (m, 1H) ; 3.97 (m, 1H); 3.63 (m, 1H); 2.87-3,.04 (m, 2H); 2.50-2.64 (m, 2H); 2.11 ppm (s, 9H). {請先閲讀背面之注意事項再碘寫本I〕 f 丨裝_ 訂· 實施例9 (1 SR，2’ RS，6’ SR)-1-乙基-H2’ -乙氧幾基胺基_8, _氮雜雙 環[4. 3· 0]壬-4’ -稀-8·—基）-6-氟-1，4-二氣—4-氣代-3-嗜淋甲 酸 ί 線· 經濟部中央標準局8工消費合作社印製
—89 — 316899 Μ Α6 Β6 五、發明説明（88) 在由15ml乙腈和7.5mlDMF組成的混合物中，將i.3g(5毫摩 爾）1-乙基-6,7-二氟-1，4-二氫-4-氧代-3-啥淋甲酸、〇.6g(5毫 摩爾)DABCO和1.3g(6毫摩爾）實施例C的標題化合物加加熱回流3 小時》冷卻後，加入l〇ml乙腈，20ml水和2.5ml乙酸，抽濾濾 出沈澱，用乙腈/水(1:1)洗之’並在50°c下乾燥。產量：2.1g( 理論產量的95¾)。熔點：293-295°C。 (C23H24FN3〇5) c: 62.3 Η： 5-9 c； 61.35 Η: 6-05 元素分析結果 計算値. 實測値 N: N: 9-5 9-35 F: F: 4-3 4.1 iH-NMR (d6-DMS〇)： δ = 8-82 (s, 1H) ; 7.77 (d, 1H)； 7.35 (d, 6.62 (d, 1H1; 5.88 (d, 1H); 5.70 (m, 1H); 4.49 (g, 4 · 0 3 (q / 2 H } ; 3 · 7 0 - 3.8 6 (m, 3 H) ; 3.4 8 (m, 1H ) ; 3 · 2 8 (m, 1H>; 2.48-2.69 (m, 2H); 1.94-2.07 (m, 2H); 1.41 (t, 3H); 1.20 ppm (t, 3H). 1H) 2H) 實施例10 (Γ SR，2, RS，6’ SR)-7-(2’ 胺基-8’ -氮雜雙環[4.3.0]壬-4’ -烯-8’-基)-1-乙基-6-氟-1,4-二氫-4-氧代-3-喳啉曱酸 ----------------ί-------裝------訂-----(体 {請先«讀背面之注¾事項再蜞寫本頁) 經濟部中央標準局g工消費合作社印*'|取 外消旋體 〇
co2h 90· ίδδ99
經濟部中央標準局8工消費合作社印5«. A6 B6 五、發明説明（89) 在由30ml濃度為10¾的氫氧化鉀和15mll, 2-乙二醇組成的 混合物中，將1.35g(3毫摩爾）實施例9的標題化合物加熱回流4 小時。冷卻後，加入30ml乙腈，用濃度為10¾的鹽酸將pH値調 至2，抽濾濾出沈澱、用乙腈/水（1:1)洗之，並在50°C下乾燥 。產量：1.2g(理論產量的98%)標題化合物，為鹽酸鹽。熔點 :>300。。 。 ^-NMR (CF3C02D) : δ = 9.14 (s, 1H) ; 8.17 (d, 1H); 6.92 (d, 1H); 6·05 (d, 1H); 5.89 (m, 1H); 4.75 (q, 2H); 4.36 (m, 1H); 4.21 (m, 1H); 4.04 (m, 1H); 3-92 (m, 1H)； 3.64 (m, 1H); 3.00 (m, 1H); 2.92 (m, 1H); 2.50-2.63 (m, 2H)； 1.78 ppm (t, 3H). 實施例11 (Γ SR，2’ RS, 6’ SR)-8-氣-1-環丙基-7-(2 _ 乙氧談基胺基-8’ -氮雜雙環[4.3.0]壬-4’-烯-8’-基)-6-氟-1,4-二氫-4-氧代-3-喹 啉曱酸 0
在由15ml乙腈和7. 5ml DMF組成的混合物中’將1.5g(5毫 摩爾）8-氯-卜環丙基-6, 7-二氯-1,4-二氮-4-氧代-3-喳啉甲酸 ，0. 6g(5毫摩爾）DABCO和1. 3g(6毫摩爾）實施例C的標題化合物 一 91 一 ----------------Γ-------裝------訂-----ci (猗先聞讀背面之注意事項再«寫本頁> 史瘠搞ΑΦ願BB公授灌田iliB故Min V 907 /,、社、 A6 B6 on 五、發明説明（） 加熱回流3小時。冷卻後，加入35ml水，通過加入乙酸將pH値 調為4 ’抽濾濾出沈澱，用水洗之，並在50 °C下乾燥。產量 :2.3g(理論產量的94¾)。熔點：225-227 °C。 (請先Η讀背面之注意事项再項窝本頁) Τ 裝· i元素分析結果.(C24H„C1FN3Os) 計算値 C: ..· 58.8 H: 5.1 N: 8.6 Cl: 7.2 F: 3,9 實測値 C: 58.55 H: 5.4 N: 8.65 Cl: 7.05 F: ^4,05 ^-NMR (CDClj): 6 = 8.86 (s, 1H)； 7.92 (d, 1H); 5.85 (d, 1H)； 5.74 (m, 1H); 4.65 (宽 -,1H); 4.30 (m, 1H); 4.07- 4.19 (m, 3H); 4 • 04 (m, 1H); 3.86 (m, 1Η)Γ 3.57 (dd, 1H); 3.48 (dd, 1H); 2.64-2.78 (m, 2H); 1.98-2.12 (m, 2H); 1.39 (m, 1H)7 1.27 (m, 3H); 1.17 (m, 1H); 1.05 (m, 1H); 0.81 ppm (m, 1H). 實施例12 (1，SR, 2’ RS，6’ SR)-7-(2’ 胺基-8’ -氮雜雙環[4· 3. 0]壬-4’ -烯-8,-基)-8-氟-1-環丙基-6-氟-1，4-二氩-4-氧代-3-喳啉曱酸 訂. 〇
Τ .4.
經濟部中央標準局W工消费合作社印K 外消旋體 Η在由20ml濃度為1⑽的氫氧化鉀溶液和10m11, 2-乙二醇組 成混合物中，將l.〇g(2毫摩爾）實施例11的標題化合物加熱回流3小時。冷卻後’用濃度為丨⑽的鹽酸將邱値調為6 ’抽濾 -92-
/ 广 ktcN ^16899 〇
Η Α6 Β6 五 '發明説明（91 ) /慮出沈滅：’用水洗之’並在50 C下乾燥。產量：〇. gg(理論產 量的96¾)。熔點：>3〇〇°C。 lH-NMR (CF3C02D): δ'= 9.43 (s, 1H) ; 8.14 (d, 1H) ； 6.04 (d, 1H); 5-89 (m, 1H); 4.81 (m, 1H); 4.48 (m, 1H); 4.23 (m, 1H); 4.07 (m, 2H); 3.94 (m, 1H)； 2.98 (m, 1H)； 2.89 (m, 1H); 2.45-2.61 (m, 2H); 1.76 (m, 1H); 1.45.(m, 1H); 1.32 (m, 1H); 1·08 ppm (m, 1H)· 實施例13 (1’ SR, 2’ RS, 6’ SR)-10-(2’ -乙氧羰基胺基-8’ _氮雜雙環 [4. 3. 0]壬-4’ -稀-8’ -基）-9-氟-2, 3-二氫-3-甲基-7-氧代 比 啶亞[1，2,3-(16][1，4]苯亞噁嗪-6-甲酸 外消旋體 在由15ml乙腈和75mlDMF組成的混合物中，將i.4g(5毫摩
爾）9,10-二氟-2,3_ 二氫-3-甲基-7-氧-7Η-ρ比症亞[1,2,3-dejK 苯亞噁嗪_6-甲酸、0.6g(5毫摩爾）DABC0和1.3g(6毫摩爾）實施 例C的標題化合物加熱回流7小時、冷卻後加入2〇mi乙腈、2〇ml 水和2. 5ml乙酸，抽濾濾出沈澱，再將沈澱懸浮於4〇mi乙猜/ 水中，劇烈攪拌，再抽濾濾出沈澱物，用少量水洗之，並 93- ---------------Λ-------裝------ir-----f f C請先IqiMe面之注ϋ?再5F寫本I〕 經濟部中央標準局Β工消费合作社印《 λλλ A6 B6 五、發明説明（92 ) 在50 C下乾燥。產量：i.6g(理論產量的67%)。溶點：275-286 。〇 W-NMR {drDMSO)·· δ = 8.88 (s, 1H, Η 在 C-5); 7.52 (d, 1H, H SC-8);7.30(d,lH,NH);5,84(d,lH,H‘ c_5/)/· 5.68 (m, 1H, H 在 C-4，）； 4·88 (q, 1H, H 在 C-3); 4.53 (d, 1H, H·在 C-2); 4.24 (d, 1H, 4在 C-2); 4,00 (q, 2H, CH2)? 3.71-3.83 (m, 3H) , 3.66 (m, 1H) , 3.58 (m, 1H): H 夺 C-7’/9， and H 在 C-2’； 2.47-2.57 (m, 2H, H·在 C-3'和 H 在 c-6，）； 2.00 (m, 1H, Hb 在 C-3。； i.89*(lri.f 1H/ H 夺.C-l'); 1.46 (d, 3H, CH3 夺 C-3); 1-18 ppm . (t, 3H, ζ；氧‘基 CH3). 實施例14 (Γ SR, 2’ RS, 6’ SR)-10-(2’ -胺基-8’ -氮雜雙環[4.3. 〇]壬_4’ _ 晞-8’ -基）-9-氟-2, 3-二氫-3-甲基-7-氧代-7H- p比咬亞[1, 2, 3- de][l，4]苯亞噪嗓-6-甲酸
經 濟 部 中 央 標 準 局 η 工 消 费 合 it 社 在25ml濃度為10%的氫氧化钾溶液中，將i.2g(2. 5毫摩爾）實 施例13的標題化合物加熱回流10小時。冷卻後，加入1〇ml乙 猜’用濃度為10%的鹽酸把pH値調至6-7，抽;慮滅出沈殿，用 小量水洗，並在50°C乾燥。產量：〇.95g(理論產量的95%)。 熔點：>3G0°C。 一 94 一 V 00? i A6 五、發明説明P ) ^-NMR (CFjCOjD): δ = 9.44 (2s, 1Η) ; 8.18 (2d, 1H) ； 5.97 (m, 2H); 5-76 (m, 1H)； 4.82-4.98 (m, 2H)； 4.70 (m, lH)； 4,40-4.54 (m, 2H); 4.17 (m, 1H); 4.07 (t, 1H); 3,39 (ln, 1H); 2.98-3,12 (m, 2H); 2.64 (m, 1H); 1·86 ppm (d, 3h). 實施例15(Γ SR，2’ RS, 6, SR)+環丙基-7-(2’ -乙氧羰基胺基_8’ -氮雜 雙環[4. 3. 0]壬-4,-烯-8,-基）-8-氟-1，4-二氫-4-氧代-3-喹啉 甲酸 〇 co2h c2h3o 外消旋體
(請先¾讀背面之注意事项再填寫本頁) Γ 丨裝· -11. 在75ml DMS0中，將2.0g(7.5毫摩爾）1-環丙基-7,8-二氟-4-氧代_3_喳啉甲酸、l.7g(l5毫摩爾）DABC0和l.9g(9毫摩爾）實施 例C的標題化合物在l〇〇°C加熱1+時。在高眞空下蒸掉溶劑 ，用乙腈授拌殘餘物，抽遽滤出沈殿，並在100 °C乾燥。產 量：3. lg(理論產量的90%)。熔點：278-280°C。 lH-NMR (CF3C02D): δ = 9.20 (s, 1H, Η 在 C-2); 8,32 (d, 1H, H 在 C-5); 7,39 (dd, 1H, H 在 C-6>; 5.95 (d, 1H, η 在 C-5'); 5·88 (dd, 1H, H 在 C-4'); 4.40 (m, 3H, H 在 C_2、
在 C-7，和 Ha 在 C-9'); 4.15 (m, 3H, 環丙基 CH 和 乙氧基 CH2} ; 3.85 (t, 1H, Hb 在 C-7'} ; 3.64 (t, 1H, Hb -95- "線- 經濟部中央櫺準居员工消費合作社印髮 316S99 A6 __—_____B6_ 五、發明説明f4 ) 卒 C-9'); 2·85 (m, 2H, Η·在 C-3' and Η 在 C-6M; 2.23 (m, 2Η, Η 在 C-1，和 Hb 在 C-3。； 1.55 (m, 2Η, 環丙基 CH2) ; 1.42 ppm (m, 5H, 環丙基 CH2 和 乙氣基 CHJ . 實施例16 (r SR, 2’ RS, 6’ SR)-7-(2’ -胺基-8’ -氮雜雙環[4.3.0]壬-4,- 稀-8 _基)-1-環丙基—8-氣-1，4-·一鼠_4_乳代-3-咳淋甲酸 (請先M讀背面之注意事項再填寫本頁) Γ 〇
經濟部中央標準局8工消费合作社印製 外消旋體 Η 在由50ml濃度為10%的氫氧化鉀溶液和25ml 1, 2-乙二醇組 成的混合物中，將2.3g(5毫摩爾）實施例15的標題化合物加熱 回流6小時。加入50ml甲醇並用半濃的鹽酸將pH値調至4-5， 抽濾濾出沈澱，將其懸浮於35ml曱醇中，用鹽酸將pH値調至2-3，在加入35ml水後，劇烈授捽，再抽遽滅出沈澱物，用少 量水洗並在l〇〇°C乾燥。產量：1.6g(理論產量的84%)標題化 合物，為鹽酸鹽。熔點：>300°C。 Α-ΝΜΗ (CF3C02D): δ = 9.22 (s, 1H, Η 在 C-2); 8-37 (d, 1H, H 在 C-5); 7.39 (dd, 1H, H 在 C-6); 6.05 (d, 1H, H 在 C-5'); 5.89 (dd, 1H, H 在 C-4’）； 4.47 (m, 1H)， 4.38 (m, 1H}, 4.18 (m, 1H), 4.05 (m, 1$: H 在 C-2’，Ha 在 C-7', H4 在 C-9，和 環丙基 (t, 1H, Hb 在 C-9，}; —96 一 -裝· 訂. 線· A6 五、發明説明P ) 3.67 (t, 1H, Hb^. c-7'); 3.00 (贝，1Η， Η·在 c-3，）； 2.92 (m, 1Η, Η 辛 c-6'); 2·55 (m, 2Η，Η 在 c-1'和 Hb 在 C-3’}; 1;55 (m，2h，環丙-基. CHj);' ι·42 ppm (m, 2H, —環丙驀 CH2). 實施例17 (Γ SR，2’ RS，6’ SRH-環丙基_7_(2,-乙氧羰基胺基-8,-氮雜 雙環[4. 3. 0]壬-4’ -烯__8, _基)_5,6, 8一三氟-1，4-二氫_4_氧代-3- 唛啉甲酸 (請先《讀背面之注意事項再填寫本頁)
T 0、儿 外消旋體 F 〇
COjH 丨裝. 訂· 線_
在由15ml乙腈和7.5ml DMF組成的混合物中，將1.8g(6毫 摩爾）1-環丙基_5,6,7,8_四氟-1，4_二氫氧代-3-查啉甲酸、 〇. 7g(6毫摩爾）DABC0和1. 5g(7.2毫摩爾）實施例c的標題化合物 加熱回流3小時。冷卻後，加入20ml乙腈，2〇ml水和2.5ml乙酸 ，抽滤滤出沈澱，用水洗之’並f 50 C乾燥。產量：2.55g( 理論產量的87%) H 242 244 C 綬濟部中央榡準局ACT工消費合作钍印® 元素分析結果 計算値 實測値 C： 50*7 C： 58·65 (C24H24F3N3Os) Η: 4.9 Η: 5,2 Ν: 8.1 Ν: 8. F： 11.6 F： 11.35 97« 96. A6 B6 五、發明説明（} I ο) * 5.75 (m, ^H-NMR (CDC13)： δ = 8.66 (s, 1H) ； 5.84 . ^ 1Η)；4.15 ^ 2H)； (m, 1H); 2.72 (m, 1H); 2.62 (ία, 1H), 1.28 (m, 3H); 1-06-1.24 ppm (m, 4H)·實施例18 ， (1，SR, 2, RS，6, SR)-5-胺基-卜環丙基乙氧羰基气基 8，-氮雜雙環[4.3.0]壬 烯-8，-基）_6,8-二氟-1，4_一氫_4_氧代-3-喹啉甲酸 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) <
C〇iH 先將2. 5g(2. 5毫摩爾）實施例17的標題化合物加入50®1 DMS0 中，向其中通入胺氣8小時，並加熱至14〇。〇。冷卻後，加入 100ml水，用濃度為1〇%的里齡此 ，用水洗之，並在5CTC下^將饨値碉至2-3，抽濾濾出沈澱 。熔點：225-299。〇。 。產量：Ug(理論產量的78¾) "H-NMR (ds-DMS0): δ = Q 44 (br., 2H); 5.83 (d, 1H). ς4 (S, lii); 7 (m, 5H); 2.4； 5^ U, 1H); ；3 3(^ 1H，； 7,3 1H)； 0.97-1.21 PPm ^61 K 2H) ,^-04 3H) 7h}_ ] 9 2-°3 (m, 1H); 1. 12 90 —裝_ 訂. ·?· 經濟部中央«準局8工消費合作社印製 •98, A6 136 五、發明説明（） 實施例19 (Γ SR，2’ RS，6, SR)-5-胺基-7-(2,-胺基-8,-氮雜雙環[4. 3. 0] 壬-4’ -烯-8’ -基)-1-環丙基_6, 8_二氟_丨，4_二氫_4_氧代_3_唛啉 甲酸 KH, 〇 F H2N Η .外消旋體
在由20ιη1濃度為10¾的氫氧化鉀溶液和10ml〗，2-乙二醇組 成的混合物中’將1.2g(2.6毫摩爾）實施例18的標題化合物加 熱回流15小時。冷卻後，加入low乙腈，用濃度為10%的鹽酸 將pH値調至3-4 ’在〇°C下放置4小時，抽濾濾出沈澱，用少量 水洗，在50°C下乾燥。產量：l.lg(理論產量的95%)標題化合 物，為鹽酸鹽。熔點：>300°C。 W-NMR (ds-DMSO): δ = 8.46 (s, 1H); 8.39 (br, 2H}; 7·16 (br, 2H); 5.90 (d, 1H)； 5.70 (m, 1H); 3.97 (m, 1H)； 3.69-3.82 (m, 3H); 3-53 (m, 2H)； 2-56-2-68 (m, 2H); 2.23 (m, 1H); 2.07 (m, 1H); 1-00-1-21 ppm (m, 7H). (請先M讀背面之注意事項再填寫本頁) f 丨裝· .11 f 線. 經濟部中夹楳準扃8工消費合作社印52 實施例20 (1，SR，2’ RS，6’ SR)-1-環丙基-7_(2’ -乙氧羰基胺基_8,-氮雜 —99 一 — 3ί6δ99
AG ΠΓ) 98 五、發明說明（ 3- 〇
C〇2C2Ha ί請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) Γ 將溶於20ral乙腈中的1. 24g(4毫摩爾）7-氯-1-環丙基_6_氟_ 1,4-二氫-4-氧-代，8-萘啶-3-甲酸乙酯、0.4叱(4毫摩爾）DABC〇 和0.84g(6毫摩爾）實施例C的標題化合物，在室溫下挽拌3小 時。將混合物加入水中’用二氣甲烷萃取，用硫酸鈉乾燥 合併的萃取液’並濃縮。在100g矽酸（63_2〇0 Am)上用柱色譜 法純化粗產品，以己烷/丙酮（1:1)作洗脱劑。產量：〇.5g(理 論產量的26¾)。心=0.18環己烷/丙’（1:1)。 ^-NMR (CDC13) ： δ = 8.45 (s, 1H) ? 8-00 (d, 1H, J = 13 Hz); 5.86 (d, 1H>; 5.72 (m, 1H); 4.94 (br d, 1H); 4-38 (q, 2H); 3.86-4.25 (m, 5H)； 3-33-3.70 (m, 3H); 2.50-2.84 (m, 2H); 1.90-2.15 (m, 2H)； 0-80-1-34 ppm (m, 10H). 實施例21 (Γ SR，2, RS，6, SR)-7-(2,-胺基_8’_氮雜雙環[4. 3. 0]壬-4’ -晞-8,-基)-1-環丙基-6-氟-1，4-二氫+氧代-1，8-萘啶-3-甲酸 丨裝. 訂· f 線. 經濟部中央標準居8工消費合作社印^ -100-
AG
用類似於實施例10的方法’從0.1g〇).2毫摩爾）實施例2〇 的標題化合物製得該標題化合物。產量〇.〇8g(理論產量的95%) 標題化合物，為鹽酸鹽。熔點：>300°C。 心麵（CFAD): δ = 9.17 (Sr 1H); 8.14 (d, 1H); 6 〇5 ⑽ 1H); 5.89 (d, 1H); 4.46-4.78 (m, 3H)； 3.55-4.15 (m, 3H); 2.82-3.04 ⑻ 2H” 2.42-2.64 (m, 2H); ]_.58 (m/ 2H“ ppm (ία, 2H) * 實施例22 (請先閲讀背面之注意事項再域•寫本頁) f 裝· (1’ SR, 2’ RS，6’ SR)-1-環丙基-6, 8-二氟J -i, 4_ 二氣 _7_(2’ _ 甲 胺基-8’ - ¾雜雙環[4. 3. 0]壬-4’ -晞-8’ -基)-4-氧代—咳淋甲酸 〇
-線· 烴濟部中央標準局8工消費合作社印* 在由10ml乙腈和5ml DMF組成的混合物中，將〇 84g(3毫摩 爾）1-環丙基-6, 7, 8-二氟_1，4-一氫-4-氧代-3-嗜淋曱酸、〇. 68g(6 毫摩爾）DABCO和0.65g(4. 6毫摩爾）實施例d的標題化合物加熱 回流21小時。冷卻後，加入20ml乙腈和i〇mi水，通過加入濃 度為10%鹽酸將pH値調至3-4 ’抽濾濾出沈澱，將其懸浮於3〇ml -101- 經濟部中央標準局貝工消費合作社印52 A 6 _ B6 五、發明説明P11 ) 乙腈/水中’再用抽濾濾出沈澱，用少量水洗，並在5〇 〇C下 乾燥。產量：1.15g(理論產量的85¾)標題化合物，為里酸鹽 。熔點：>300°C。 ^-NMR (CF3COjD): δ = 9.24 (s, 1H); 8.06 (d, 1H) ; 6.04 (d, 1H); 5.90 (m, 1H); 4.47 (m, 1H); 4.37 (m, 1H); 4.21 (m, 2H)? 3.94 (m, 1H); 3.87 (m, 1H) ; 3.06 (s, 3H); 2.98 (m, 1H); 2.84 (m, 1H); 2.57 (m, 1H); 2.46 (m, 1H); 1.58 (m, 2H); 1.41 ppm (m, 2H). 實施例23 (1 SR, 2’ RS，6’ SR)-8-氣-1-環丙基-6-氟-1,4-二氫-7-(2’ -甲 胺基-8’-氮雜雙環[4.3.0]壬-4’-烯-8’-基）-4-氧代-3-喹啉甲 酸 <請先《讀背面之注意事項再填窝本頁)
T .外消旋體 0
C02H 用類似於實施例22的方法，從0.9g(3毫摩爾）8-氯-1-環丙 基_6,7-二氟-1，4-二氫-4-氧代-3-喳啉甲酸、〇.34g(3毫摩爾 )DABC0和〇.61g(3.6毫摩爾）實施例D的標題化合物製得該標題 化合物。產量：1.3g(理論產量的92%)標題化合物，為鹽酸鹽 。熔點：>300°C 'H-NMR (CF3C02D): δ = 9-43 (s, 1H); 8.15 (d, 1H); 6.06 (d, 1H); 5·92 (m, iH" 4·8ι (m, iH)/· 4.5i (m, 1H); 4.24 (m, 1H); 4.14 (m, 1H); 3.87-3.98 (m, 2H)； 3-05 (s, 3H); 2-88-3.03 (m, 2H); 2-48-2.63 (m, 2H); 1.74 (m, 1H)； 1.47 (m, 1H); 1‘33 (m, 1H}; 1.12 ppm (m, 1H). |裝· -^. 丨< 線· -102- AG 五、發明説明（） 實施例24 (Γ SR，2’ RS, 6’ SR)-l-(2, 4-二氟苯基）-6-氟-1，4-二氫-7-(2’ -甲胺基-8’ -氮雜雙環[4. 3. 0]壬-4’ -烯-8’ -基）-4-氧代-3-喳啉 甲酸 〇
用類似於實施例22的方法，從0.85&(2.5毫摩爾）1-(2,4-二氟苯基）-6-氟-1，4-二氫-4-氧代-3-喳啉甲酸、0.50g(4.5毫 摩爾）DABCO和0. 76g(5毫摩爾）實施例D的標題化合物製得該標 題化合物。產量：0.6(理論產量的47%)標題化合物，為鹽酸 鹽。熔點：>300°C。 ^-NMR (CF3C02D): δ = 9.01 (s, 1H) ； 8.20 (d, 1H); 7-70 (m, 1H); 7.34 [m, 2H); 5.95 (d, 1H); 5.86 (m, 1H); 4.28 (m, 1H); 3.7-3.9 (τη, 3H); 3.01 (s, 3H); 2.94 (m, 1H) ; 2.82 (m, 1H); 2.50 (m, 1H); 2.41 ppm (m, 1H). (請先w讀背面之注意事項再塡寫本頁) f •裝. 訂· f 線. 經濟部中央標準局8工消费合作社印髮 實施例25 一 1Q3—. t J- Λ 6 BG 102 五、發明説明（） (1，SR, 2’ RS，6’ SIO-卜環丙基-6, 8-二氟-1，4-二氫-7-(2’ -羥 甲基-8,-氮雜雙環[4. 3.0]壬-4’ -烯-8’ -基)-4-氧代-3-喳啉曱酸
在由10ml乙腈和5ml DMF組成的混合物中，將0.9g(3毫摩 爾）1-環丙基-6,7,8-三氟-1,4-二氫-4-氧代-3-喳啉甲酸、0.35区(3 毫摩爾）DABCO和0.7g(4.5毫摩爾）實施例E的標題化合物加熱回 流4小時。冷卻後，加入10ml水各1.5ml乙酸，抽濾濾出沈澱 ，將其懸浮於40ml乙腈/水（1:1)中，再抽濾濾出沈澱物，再 並在50°C下乾燥。產量：0.95g(理論產量的76%)。熔點：244-247〇C。 ^-NMR (dj-DMSO) ： δ = 8.58 (s, 1H) ? 7.67 (d, 1H) , 5.87 (d 1H)； 5.75 (m, 1H)； 4.07 (m, 1H)J 3.78 (m, 2H)； 3.68 (s 1H)； 3.27-3.52 (m, 3H)? 2.40 (m, 1H); 2-23 (m, 1H); 1.82 1.95 (m, 2H)? 1-62 (m, 1H); 1.08-1-23 ppm (m, 4H). (請先W讀背面之注意事項再塡寫本頁) f •裝· •π. f 線. 絰濟部中央標準局肖工消費合作社印髮 實施例26 (Γ RS, 2’ RS，6’ SR)-1-環丙基-7-(2’ -乙氧羰基胺甲基-8’ -氮 雜雙環[4. 3· 0]壬-4’ -稀 -8’ -基）-6, 8-二氣-1, 4-二氣-4-氧代-3- -104- AG B6 五、發明説明V13 ) 喳啉曱酸 0
(請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局8工消費合作社印製 在由8ml乙腈和4ral DMF組成的混合物中，將0.6g(2.1毫摩 爾）1-環丙基-6, 7, 8-三氟-1,4-二氫-4-氧代-3-喳啉甲酸、 0. 25g(2.1毫摩爾）DABCO和0. 78g(3.1毫摩爾）實施例F的標題化合 物加熱回流3小時。冷卻後，加入l〇ml乙腈、l〇ml洛imi乙酸 ’抽濾濾出沈澱，將其懸浮於2〇ml乙腈/水（1:1)中，再抽濾 遽出沈澱物，並在50°C下乾燥。產量：〇.8g((理論產量的79%) 。溶點：220-222°C。 W-NMR (CDC13): δ = 8.70 (s, 1H, Η 在 C-2); 7.77 (d, 1H, H 在 C-5}; 5.86 (d, 1H, H 在 C-5’）； 5.77 (m, 1H, H 在 C-4，）； 4·81 (琴帶，1H, NH); 4·13 (m, 2H,乙氧基 Ch:); 3.96 (m, 1H, $丙基.' CH}; 3.77 (H 在 CH3-NH 和.表 C-9'); 3.60 (m, 1H, Ha 在 C-7’）； 3.36 (m, 1H, Hb 在 C-9'); 3.14 (m, 1H, Hb 在〇7’）； 2.37-2.51 (m, 2H, Ha 在（：-3，和. H 在 C-6'); 2.04 (in, 1H, H 在 C-2’）； 1.94 (m, 1H, Hb 在 C-3，）； 1.73 (m, 1H, H 在 C-l’）； 1.08-1.22 ppm (m, 7H, .環丙基 .CH2和 乙氧基-CH3)·實施例27(Γ RS，2, RS, 6’ SR)-7-(2,-胺甲基_8’ -氮雜雙環[4_ 3. 0]壬-4,- -105- —裝- 訂. f 線· A6五、發明説明 |04 烯_8,-基H-環丙基-6,8-二氟-1, 4-二氫-4-氧代-3-喹啉甲酸 0
C02H 在由15ml濃度為10¾的氫氧化鉀溶液和4mll，2-乙二醇組成 的混合物中，將0.75g(1.5毫摩爾）實施例26的標題化合物加 熱回流3小時。冷卻後，加15ml乙腈，用濃度為10%的鹽酸將PH 値調至2-3，抽濾濾出沈殿，用乙腈/水（1:1)洗，並在5〇°C下 乾燥。產量：0.6g(理論產量的90%)標題化合物，為鹽酸鹽。 熔點：236-240°C。 (CF3C02D): δ = 9-24 (s, 1H); 8.06 (d, 1H); 6.01 (d, 1H); 5.90 (m, 1H)； 4.47 (m, 1H)； 4.18 (m, 2H); 4.06 (m, 1H); 3·88 (m, 1H); 3.58 (d, 1H); 3·28 (t, 2 73 (in 2H); 2-50 (ία, 1H); 2·18 (m, 1H); 2-QO (m, 1h); 1 56 (in 2H); 1.42 ppm (m, 2H)♦ ' # (請先《讀背面之注意事項再填寫本頁) f 丨裝. 訂. f 線· 烴濟部中央標準局R工消费合作社印« 實施例28 (1’ RS，2’ SR，6’ RS)-i-環丙基 _6, 8_二氟 ' 4_二 #甲基-8’ -氣雜雙環[4. 3. 〇]壬_4, _烯—8，—基)+氧代^ 酸 τ •106— -t t A6 B6 五、發明説明（ 105 Ο
C02H 用類似於實施例9的方法，從0. 59g(3毫摩爾）1-環丙基__ 6, 7,8~三氟-1，4-二氫-4-氧代-3-喹啉曱酸和0.69g(4. 5毫摩爾） 實施例G的標題化合物製得該標題化合物。產量：l.lg((理論 產量的88¾)。熔點：270-272°C。 元素分析結果.analysis: (C22H„F2N204) 計算値 lated C: 63.5 Η: 5.3 Ν: 實測値 C: 6L85 Η: 5.5 Ν 6.7 6.7 F： F: 8.8 C: 63.85 Η： :Η-ΝΜΗ (ds-DMSO) ： δ = 8.58 (s, 1H); 7.66 (d, 1H); 5.77 (m, 1H); 5.55 (d, 1H); 4.06 (m, 2H); 3.68 (m, 1H); 3-47 (m, 2H); 3.28-3.42 (m, 3H)； 2.88 (m, 1H); 2.66 (m, 1H); 2-06 (m, 2H); 1.83 (m, 1H); 1.08-1.24 ppm (m, 4H).
實施例29 (Γ RS, 2’ SR, 6’ RS)-1-環丙基-7-(2’ -乙氧羰基胺甲基-8’-氮 雜雙環[4.3.0]壬-4，-烯-8，-基)-6, 8-二氟-1,4-二氫-4-氧代-3-喳啉甲酸 〇 C02H (請先《讀背面之注ί项再填窝本頁)
T -丨裝· 訂· "線 經濟部中央樣準局R工消費合作社印製
^J6899 A6 B6 五、發明説明θ6 用類似於實施例9的方法，從〇.6扣(2.23毫摩爾）1-環丙基-6, 7,8-三氟-1,4-二氫-4-氧代-3-唆淋甲酸和0.60g(2.68毫摩爾） 實施例Η的標題化合物製得該標題化合物。產量：0.7g((理論 產量的65¾)。熔點：226-229°C。 =8.71 (s, 1H); 7.76 (d, 1H); 5.79 (m, 1H); 5.54 (d, 1H); 4-91 (br, 1H); 4-12 (m, 3H); 3.96 (m, 1H); 3.79 (m, 1H); 3.56 (m, 1H); 3.47 (m, 1H); 3.18 (m, 2H); 2-91 (m, 1H); 2.65 (m, 1H); 2.20 (m, 2H); 1.91 (m, 1H); 1.08-1.33 ppm (m, 7H). ^-NMR (CDC13)： 實施例30 (1’ RS, 2’ SR, 6’ RS)-7-(2’ -胺甲基-8’ -氮雜雙環[4. 3. 〇]壬 _4, 稀-8’ -基)-1-環丙基_6,8-二氟-1，4-二氫-4-氧代-3-唉琳甲酸 0
COaH (請先《讀背面之注意事項再埃寫本頁) .裝· 訂. 經濟部中央標準局貝工消费合作社印髮 用類似於實施例10的方法，從0.48g(1.0毫摩爾）實施例29 的標題化合物製得該標題化合物。產量：0.39g((理論產量的 86%)標題化合物，為鹽酸鹽。熔點：304°C。 -108- A 6
五、發明説明P7) 二一 j ιτϊ^ί 5-91 ^-NHR (Cf3C02D) : δ = 9.20 (s, 1Η> ; 8.02 (d,丄匀,^ (m, 1H); 5.68 (d, 1H); 4.43 (m, 2H}; 4.12 (m, 1H); 1H); 3-87 (m, 1H); 3.28-3.42 (in, 2H); 3.14 (〜1H)f f56 (m, 1H); 2.67 (m, 1H); 2.46 (m, 1H); 2.12 (m, 1H>' (m, 2H); 1.38 ppm (m, 2H)· 實施例31 (Γ SR, 2, RS, 6’ SRH-環丙基：7-(2’乙氧羰基胺基-3’ _甲基: 8,-氮雜雙環[4. 3· 0]壬-4’ -稀-8,-基)-6, 8-二氟-1，二遨4-4一氧 代-3-喹啉甲酸 0
(請先《讀背面之注意事項再堪寫本頁) .丨装· 訂. 烴濟部中央標準局β工消費合作社印製 用類似於實施例9的方法，從0.59g(2.1毫摩爾）1-環丙基_ 6, 7,8-三氟-1,4-二氫-4-氧代-3-喳啉甲酸和◦. 6g(2. 6毫摩爾）實 施例I的標題化合物製得該標題化合物。產量：0.8g((理論產 量的78%)。熔點：258-259°C。 實施例32 (Γ SR，2’ RS，3’ RS, 6’ SR)-7-(2’ -胺基-3’ -甲基-8,-氮雜雙環 [4. 3· 0]壬-4’ -稀-8’ -基)-1-環丙基-6, 8-二氟-1，4-二氫-4-氧代_3- 喳啉甲酸 —109— 1 k btit e ^ si *® Λ^® .1 iB it (〇u\ •>ar 3^6S99 AG B6 五、發明説明P8 ) Ο
用類似於實施例10的方法，從〇.6g(l.23毫摩爾）實施例31 的化合物製得該標題化合物。產量：Q.55g(理論產量的99%) 標題化合物，為鹽酸鹽。熔點：>300°C。 ^-NMR (CF3C02D) : δ = 9.24 (s, 1H)； 8.06(d, 1H), 5.98 (d, 1H); 5.86 (m, 1H)? 4.47 (m, 1H) ； 4.07-4.32 (m, 3H)； 3.95 (m, 1H).; 3.10 (m, 1H) ； 2.82 (m, 1H) ; 2-50 (m, 1H) ; 1.57 (m, 2H)； 1.40 (m, 2H)； 1-32 ppm (d, 3H). 實施例33(Γ SR, 2’ RS, 6’ SR)-卜乙基-7-(2’ -乙氧羰基胺基-3’ -甲基-8’ -氣雜雙環[4. 3. 0]壬-4’ -稀-8’ -基)-6, 8-二氣-1, 4-二氮-4-氧代-3-喹啉甲酸 (請先《讀背面之注意事項再塡寫本頁) —裝. 訂. 經濟部中央標準局Β工消費合作社印製 0
AG 1·^ 五、發明説明ί09 用類似於實施例9的方法，從1.12g(4.16毫摩爾）1-乙基-6, 7,8-三氟-1,4-二氫-4-氧代-喳啉甲酸和1. 05g(5. 0毫摩爾）實 施例C的標題化合物製得該標題化合物。產量：1.9g((理論產 量的99¾)。熔點：285-287°〇 實施例34 (Γ SR, 2’ RS, 6’ SR)-7-(2’ -胺基-8,-氮雜雙環[4.3.0]壬-4’ -烯-8’ -基)-1-乙基-6,8-二氟-1,4-二氫-4-氧代-3-喹啉甲酸 (請先«讀背面之注意事项再«寫本頁) 外消旋體 〇
COaH .裝. 用類似於實施例10的方法，從0.6g(l.23毫摩爾）實施例33 的標題化合物得該標題化合物。產量：1.44g((理論產量的97¾) 標題化合物，為鹽酸鹽。熔點：>300°C。 ^-NMR (CFjCOjD) : 5 = 9.12 (s, 1H) ; 8.10 (d, 1H) ； 6.02 (d, 1H); 5.88 (m, 1H); 4.94 (m, 2H) ; 4.37 (m, 1H)； 4.21 (m, 2H); 4.03 (m, 1H) ; 3.95 (m, 1H) ; 2.99 (m, 1H); 2.83 (m, 1H); 2.58 (m, 1H); 2.49 (m, 1H); 1.78 ppm (t, 3H). 實施例35 111- ;* w «b oa on 訂. 經濟部中央標準局®:工消費合作社印« * Λ6 _______ Ββ 五、發明説明Ρ ) (Γ SR, 2’ RS, 6’ SR)-8-氣-卜環丙基-7-(2’ -乙氧羰基胺基-8,-氮雜雙環[4.3. 0]壬-4’ -烯-8’ -基)-1,4-二氫-4-氧代-3-喹啉甲
在35mlDMSO中，將1.06g(3.75毫摩爾）8-氯-環丙基-7-氟-4-氧代-3-喹啉甲酸、0.84g(3.75毫摩爾）DABCO和0.95g(4.5毫摩爾） 實施例C的標題化合物在100°C加熱4小時。在高眞空下蒸掉 溶劑，將殘餘物在乙腈中攪拌，抽濾濾出沈澱，並在1〇〇 eC 下乾燥。產量：1.5g((理論產量的85%)。熔點：260-261°C。 實施例36 (Γ SR，2, RS，6’ SR)-7-(2’ -胺基-8,-氮雜雙環[4. 3. 0]壬-4’ -烯-8’-基)_8-氣-1-環丙基-1，4_二氫-4-氧代-3-啥淋甲酸 0
(請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -裝· ,ΤΓ. •1· 經濟部中央標準局员工消费合作社印髮 用與實施例16類似的方法’從i 5g(3 2毫摩爾）實施例35 太痒油田由明闭它*»泔田，如♦ , :'*--- -112- 五 Α6 Β6 發明説明（111 ) 的標題化合物製得該標題化合物。產量：〇.72g(理論產量的 5290標題化合物，為鹽酸鹽。熔點：>3〇〇°C。 實施例37 6, 8-二氟-卜[(1RS，2SR)-2-氟環丙基]-i，4-二氬-7-[(Γ SR，2’ RS, 6’ SR)-2’ -甲胺基-8’ -氮雜雙環[4. 3. 0]壬-4’ -烯-8’ -基)-4-氧代-3-喳啉甲酸和6,8-二氟-l-[(1SR, 2RS-2-氟環丙基]-1，4-二氫-7-[(Γ SR，2’ RS, 6* SR)-2’ -甲胺基-8,-氮雜雙環[4. 3. 0] 壬-4·-缔-8’基]-4-氧代-3-夸淋甲酸 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本莨)
COjH
COjH 裝· 訂· 在由2ml乙腈和lml DMF組成的混合物中，將151mg(0.5毫 摩爾）6, 7, 8-三氟-1-[1RS，2SR)-2-氟環丙基]-1，4-二氫-4-氧代-3-喳啉曱酸、63mg(0.55毫摩爾）DABC0和84mg(0. 55毫摩爾）實施例D 的標題化合物加熱回流1小時。冷卻後，抽濾濾出懸浮物， 將沈澱懸浮於30ml水中，再抽濾濾出沈澱物，並在70 °C下乾 燥。產量：93mg((理論產量的43%)。熔點：>3〇〇°C。 ^-NKR (CF3COjD): δ = 9.20 and 9.24 (2s, 1H) ; 8.08 (d, 1H); 6.04 (d, 1H); 5.90 (m, 1H)； 5.14 (dm, 1H); 4.38 . 1H); 4.32 (m, 1H); 4.20 (m, 2H) ； 3.82-3.98 (m, 2H); 3.05 (s, 3H)? 2.98 (m, 1H); 2.84 (m, 1H)； 2.56 (m, 1H) ; 2.43 (m, 1H); 1.78-2.04 ppm (m, 2H)- > 經濟部中央櫺準局8工消费合作社印*
r Mil I ΑΓ> 五、發明説明t12 ) 實施例38 8-氣-6-氟-1-[(1RS，2SR)-2-氟環丙基]-1，4-二氫-7-[1，SR，2’ RS，6’ SR)-2’ -甲胺基-8’ -氮雜雙環[4. 3. 0]壬-4’ -烯-8,-基]-4-氧代-3-喹啉甲酸和8-氣-6-氟-1-[(1SR，2RS)-2-氟環丙基]-1，4-二氫-7-[Γ SR，2’ RS，6’ SR)-2’ -甲胺基-8’ -氮雜雙環[4, 3. 0]壬-4’ -稀_8’ -基]-4-乳代-3-唆淋甲酸
(請先《讀背面之注意事项再填寫本頁) Ύ 丨装· 绶濟部中央標準局β工消费合作社印紫 用類似於實施例37的方法’從159mg(0.5毫摩爾）8-氯-6,7-二氟-l-IXlRSiSR)·^-氟環丙基]-Μ-二氫-4-氧代-3-令淋甲酸 和84mg(0. 55毫摩爾）實施例D的標題化合物製得該標題化合物 。產量：130mg((理論產量的58¾)。炫點：247-249°C。 ^-NMR (CF3C02D) : δ = 9.22 和 9.43 (d ‘和 I s, 1H) ； 8* 16 (d, 1H); 6.05 (d, 1Η}; 5,92 (m, 1H); 5.07 和 5.20 (2dmf 1H}; 4.64 .和 4.80 (2m, 1H); 4,41-4.54 (m, 1H); 4.18 和 4.26 (2m, 1H)； 4.07 (m, 1H); 3.86-3.97 (m, 2H)； 3.06 (s, 3H) ； 2.98 (m, 1H); 2.90 (m, 1H)； 2.55 (m, 1H); 2.47 (m, 1H); 1.88 和 2.07 (2m, 1H); 1.43 和 1.72 ppm (2m, 1H)- 一 114一 .本紙張又度通用中國S家標準（CNS)甲4规格mu X 297公》> 訂 .1. L. 156 ^^6899
Af> 五、發明説明i13 ) 實施例39 6,8_ 二氟-l-[(lRS，2SR)-2-氟環丙基]-1,4-二氫-7- [(1，SR, 2, RS, 6’ SR)-2’ -乙氧談基胺基-8’ -氮雜雙環[4; 3.0]壬-4,-烯-8,-基]-4-氧代―3*·喹啉曱酸和6, 8-二氟-1-K1SR，2RS)-2-氟環 丙基 H，4-二氫-7-[(1’ SR，2, RS，6, SR)-2,-乙氧羰基胺基-8,-氮 雜雙環[4. 3.0]壬_4’ -稀-8’ -基]-4-氧代-3-嗜琳甲酸
用類似於實施例37的方法，從301mg(l毫摩爾）-6,7,8-三 氟-1-[(1RS, 2SR)-2-氟環丙基]-1, 4-二氫-4-氧代-3-喳啉甲酸和 231mg(l.l毫摩爾）實施例C的標題化合物製得該標題化合物。 產量：428mg((理論產量的89%)。熔點：282-283°C。 !H-NMR (CF^COjD): δ = 9.16 and 9.22 (2s, 1H); 8.04 (d, 1H)； 5.91 (d, 1H); 5.85 (m, 1H); 5.13 (dm, 1H); 4.37 (m, 3H)； 4.16 (m, 4H); 3.91 (m, 1H); 2.72-2.87 (m, 2H); 2-20 (m’ 2H); 1.66-2.04 (m, 2H) 1.42 ppm (t, 3H). 實施例40 d’ RS, 2, RS, 6’ SR)-8-氯-1-環仄基-7-(2’ -乙氧後基胺甲基- 8， ^ ， 〜氮雜雙環[4. 3. 0]壬-4,-烯-8’ -基)-6-氟-1，4-二氫-4-氧代-3- 一 115 一 3i6S99 *
A6BG 五、發明説明（114 喳啉曱酸 CA〇-
卜HjC
COOH 外消旋體 通過將8-氣-1-環丙基6, 7-二親j-1,4-二氮-4-乳代-3-查淋 曱酸與實施例F的標題化合物進行反應製得該標題化合物， 正如實施例26所描述的那樣。產量：定量。 "H-NMR (DMSO-d6): 8.81 (s, 1H, 2-H) ; 7.89 (d, 1H, 5-H); 7.19 (t, 1H,胺基甲酸酯卜NH) 5.71; 5.58 (2πι, 2x 1H, HC=CH); 4.38 (m, 1h7 . _環丙基-H); 3.99 (q, 2H,乙綦-CH2) ; 3.45 , 3.40 (m, 3H) ; 3.12 (m, 1H) ? 3.00 (m, 2H); 2.30 (m, 2H); 2.12 (m, 1H) ; 1.96 - 1. B7 (m, 2H) ; 1.20 - 1.11 (m, 5H, 2x 環丙-基 -H,乙-基_.一 CH3) ; 1.00 - 0.90 ppm (m, 2Η, 2χ 環丙基 -Η). 實施例41(Γ RS，2’ RS, 6* SR)-7-(2’ _胺甲基-8’ -氮雜雙環[4. 3· 0]壬-4, 稀-8’ _基）_8_亂-1_壤丙基氣_1，4_二風_4-乳代_3_唆淋甲 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) --裝. 訂 I . 經濟部中央標準局S工消費合作社印製
HC! 外消旋體 316899 AG ηβ 五、發明説明（ί15 將實施例4〇的產品谁彡成 理論產量的m，為鹽酸施例27所述的反應°產量： ^-NMR (DMS0-d6): 8.82 (S/ 1H/ 2-H) ; 7.91 (d, 1H, 5-H)； 5-88; 5.60 (2 m, 2x Hjf HC=HC); 4.39 (m, 1H, 環丙4_ H); 3.45 - 3.35 (m, 3H); 3.18 (mr ih); 2·80 (m, 2H); 2.4.6 (m, 1H); 2.31 (m, 1H); 2.19 (m, 1H); 2.06 (m, 2H) 1·19; 0.95 ppm (2m，2x 2H，4X . 環丙基-H). 實施例42 .(l’SI?’2’l?S’6’SR)-l-環丙基 _7_(2’_ 乙氧羰基胺曱基 _8’_ 氮雜雙環[4.3·0]壬-4，-埽_8，_基兴卜氟-丨，^二氫_4_氧代_3_ 喳啉曱酸
CQOH 外消旋體 {請先閱讀背面之注意事項再堪寫本頁) -裝· 訂_ 經濟部中央櫺準局0Κ工消费合作社印製 通過將1-環丙基-6, 7-二氟-1,4-二氫-4-氧代-3-喳啉甲酸 與實施例F的標題化合物進行反應制得該標題化合物，正如 實施例26中所描述的那樣。產量：理論產量的95%。 -117- i： hi Ρ ^ ·Α βΐ CBt SI >；tt (
AG
Bfi 五、發明説明ί16 ) AH-NMR (DMS〇-d6): 8.61 (s, 1H, 2—H); 7.81 (d，iH, 5-H)， 7.49 (d, 1H, 8-H); 7.21 (t, 11^ ·胺基甲酸酯，NH); 5.80; 5.63 (2m, 2x 1H, HC=CH); 4.00 (q,_2H,乙奏-CH2); 3.82 - 3.78 (m, 2H), 3.63 (m, 1H); 3.18 - 3.00 (〜4H); 2.38 (m, 2H); 2.00 (m, 2H); 1.89 (m, 1H); 1.30 (m, 2H, 2x 環丙_棊.-11); 1.17 ppnv (m, 5H, 2x ‘環乙基-CH3). 實施例43 (Γ RS，2’ RS, 6’ SR)-7-(2’ -胺曱基-8’ -氮雜雙環[4 3 〇]壬 _4, _ 稀-8’ -基)-1_環丙基_6-氟-1，4-二氫-4-氧代-淋甲酸 (請先w讀背面之注意事項再填寫本頁) 0
•裝. 外消旋體 訂· 煙濟部中央標準局wc工消費合作钍印« 將實施例42的產品進行如實施例27所述的反應。產量： 理論產量的72%，鹽酸鹽。 XH-NHR (DMSO-d6): 8-64 (S/ 1H, 2-H) ; 7.87 (d, 1H, 5-H), 7.51 (d, 1H, 8-H); 5.84; 5.68 (2m, 2x 1H, HC=CH); 3.84 -3.78 (m, 2H); 3.68 (m, 1H); 3.17 (m, 1H); 3.09 (m, 1H); 2.81 (m, 2H); 2.53 (m, 2H); 2.36 (m, 1H)； 2.19 (m, 1H); 2.05 (m, 1H); 1.31; 1.19 ppdf (2m, 2x 2H, 4x 環南基 H) · 實施例44 -118-
A6 B6 五、發明說明（117) (1 RS’2㈣吻卞環丙基-了-⑺-乙氧羰基胺甲基-以-氮 雜雙環[4. 3. 〇]壬、4、烯-8,-基)-6,8-二氟-1，4-二氫-4-氧代-3-喹啉甲酸 0 W 入 HN- 外婶旋體 C請先閱讀背面之注意事項再塡寫本頁)
T 經濟部中央標準局Β工消费合作社印52 通過將1_環丙基-M, 8-三氟-1,4-二氫-4-氧代-3-查琳曱 酸與實施例K的標題化合物進行反應制得該標題化合物，正 如實施例26所描述那樣。產量：理論產量的91%。 ^-NMR (CDC13): 8.71 (S,1H, 2-H) ； 7.80 (d, 2H, 5-H) ; 5.80; 5.67 (2m, 2x 1H, HC=CH); 4.8CT(t, 1H,胺基甲酸酯-NH); 4.12 (q, 2H,乙基-CH2); 3.97 2H); 3.86 (m, 1H); 3,81 (m, 1H); 3.54 (m, 1H)； 3-37 (m, 1H); 3.18 (ra, 1H); 2.86 (m, 1H) ; 2.38 ~ 2.25 (m, 2H); 2.00 - 1.90 (m, 2H)； 1.30 - 1.20 (m, 5H, 2x 環丙4:opyl-H, 乙基-CH3); 1.14 ppm (m, 2H, 2x 環丙基 ropyl-H). 實施例45 (Γ RS, 2’ RS, 6, RS)-7-(2,-胺甲基-8’ -氮雜雙環[4. 3. 0]壬-4,-晞-8’ -基）-1-環丙基-6, 8-二氟-1，4-二氫-4-氧代-3-喳啉甲酸 -119- 丨裝· 訂 η· 士祕 Λ β ® 由 ® W *£* 持·;tt. f Γ· W、田,如 1史（1 η ν *>〇? a、你、 ^16899 A 6 Rf) 五、發明説明（ 118
χ Ηα 外消旋體 將實施例44的產物進行如實施例27所述的反應。產量： 理論產量的84¾，鹽酸鹽。 ' .- -- - · ^-NMR (CFjCOOD): 9.21 (s, 1H, 2-H); 8.04 (d, 1H, 5-H); 5.91; 5·80 (2m, 2x 1H, HC=CH); 4,45 (m, 1H); 4.35 (m, 1H); 4.18 (m, 2H); 3.92 (m, 1H); 3.55 (m, 1H); 3.35 (m, 1H); 3.08 (m, 1H) ; 2.69 - 2-58 (m, 2H) ; 2.47 (m, 1H); 2.19 (m, 1H) ; 1.57; 1.40 ppm (2m, 2x 2H, 4x 環丙基—H) · 實施例46 (Γ RS，2’ RS，6’ RS)-8-氣-1-琢丙基-7-(2’ -乙氧数基胺甲基-8’ -氛雜雙緣[4. 3. 0]壬-4’ -稀-8’ -基)-6-亂-1，4-二鼠_4-乳代-3-查啉曱酸
H,C
COOH (請先《讀背面之注意事項再塡寫本頁) .裝. 訂. .1. 外消旋體 經濟部中央標準局β工消费合作社印髮 通過將8-氯_1-環丙基_6, 二氣_1，4-二鼠-4-乳代-3-唆淋 -120-
COOH 3ί6δ99 五、發明説明#19 ) 甲酸與實施例K的標題化合物進行反應製得該標題化合物 正如實施例26所描述的那樣。產量：定量。溶點：>300°C。 實施例47 (Γ RS，2’ RS，6, RS)-7-C2,-胺甲基-8,-氮雜雙環[4. 3. 0]壬-4’ 烯-8,-基)-8-氣-1-環丙基-6-氟-1，4-二氫-4-氧代_3_唆淋甲酸 HC1 外消旋體 <請先¾讀背面之注意事項再填寫本頁) .裝· 將實施例46的產品進行如實施例27所述的反應。產量 理論產量的58%，鹽酸鹽。熔點：>3〇〇乇。 實施例48 (1，RS，2’ RS’ 6’ RSM~(2, _胺甲基_8, _ 氮雜雙環[4· 3. 0]壬 缔-8’ -基)-1-環丙基-6、氟〜14_二氮_4_氧代_3_嗅淋甲酸
COOH 經濟部中央«準局8工消費合作钍印Sti 通過將1-環丙基Λ7、二氣_14_二氫+氧代_3_料甲酸 、貫施例Κ的標題化合物進行反純得祕題化合物，正如 太热從疋冷通职申呢闭它嫒進、取 i 46 4 •121- 316699 Α6 Β6 五、發明説明（12Q) 實施例26所描述的那樣。產量：理論產量的75%。熔點：>300 〇C。 實施例49 (Γ RS，2’ RS, 6, RSKK2’ -胺甲基-8’ -氮雜雙環[4. 3. 0]壬-4’ -稀_8’ -基)_1_壤丙基_6-戒j-1,4-二風_4-氧代-3-啥淋曱酸 一〇
外消旋體 將實施例48的產品進行如實施例27所述的反應。產量： 理論產量的77%，鹽酸鹽。熔點：>300°C。 實施例50 (Γ RS，2’ RS，6’ RS)-10-(2’ -乙氧羰基胺甲基-8’ -氮雜雙環 [4. 3.0]壬-4’-烯-8，-基）-9-氟-2, 3-二氫-3-甲基-7-氧代-7H-吡 症並[1，2,3-(16][1，4]苯並噁峰一6-甲酸 〇 0
(請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -裝. 訂. H: 經濟部中央標準局3工消費合作社印" 通過將-9, 10-二氟-2, 3-二氫-3-甲基-7-氧代-7H吡啶並 -122- 太铋接尺斥滴珀ΦΒ0®宕垣進frvcn田J 4B认V 9QT /,、钵、 〇〇 〇 Λ Λ ΛΛΛ V 五、發明説明ί21 Αβ ηβ [1，2,3-06][1，4]苯並噁嗪+甲酸與實施例1(的標題化合物進行 反應製得該標題化合物，正如實施例13中所描述的那樣。產 量：理論產量的80%。熔點：190°C。 實施例51 (Γ RS，2’ RS，6’ RS)-10-(2’ -胺甲基_8,-氮雜雙環[4. 3. 0]壬-4,-烯-8’ -基）-9-氟-2,3-二氫-3-曱基-7-氧代-7H-吡啶並[1，2,3-de][l，4]苯並噁嗪-6-甲酸 "0
5T先.<|3菜面之注意事項再蜞寫本頁)
外消旋體 將實施例5G的產進行如實施例μ所述的反應。產量： 理論產量的咖，驗鹽。如：观代。 實施例52 ^S，2’ RS，6’ RSM_環丙基_7 (2, _乙氧談基胺甲基& _氮 丨裝‘ 訂. 經濟部中央樣準局8工消费合作社印® :衣、.3.Q]壬冬烯基)-6-氟-l，43-二氫_3_甲基-4-氧代-1,8-奈呢-3-甲酸乙酯
-123- •in — ηη ο Λ Α ΛΛΛ 3ί6δ99 Λ6 ____ 五、發明説明ί22 ) 將由828mg(2· 6毫摩爾）7_氯+環丙基-6-氟-1,4-二氫-4-氧代-I，8-萘啶-3-甲酸乙酯、900mg(4毫摩爾）實施例K的產品 和20ml乙腈組成的混合物在室溫下攪摔3天。然後，抽濾滤 掉不溶組分，並將溶液在眞空下濃縮。粗產品經色譜法（洗 脱劑：二氣曱烷/甲醇/濃胺15:4:0.5)純化。產量：70〇11^(理 論產量的56%)。 H-NMR (DMSO-d3): 8.36 (s， 1H, 2-H); 7.81 (d, 1H, 5-H); 7.21 (t, 1H,胺基甲酸酯-NH); 5.73; 5.67 (2m, 2x 1H, HOCH); 4.20; 3.99 (2q, 2x 2H, 2x ,乙基 _Ch2); 3.86
(m, 1H); 3.78 (m, 1H); 3.56 (m, 2H); 3·13 - 3,01 (m, 2H); 2.89 (m, 1H); 2.35 (m, 1H); 2.18 (m, 2h); 1.88 (m, 2H); 1.26;. 1.19 (2t, 2x 3H, 2x' 乙.基.-CH3); 1·〇2; 0.88 ppm (2X 4κ ' . ^環丙基一Η·)‘_· 實施例53 (Γ RS，2’ RS, 6’ RS)-7-(2’ -胺甲基-8’ -氮雜雙環[4. 3. 〇]壬-4,-稀'-8’ -基)-1-環丙基-6-氟-1，4-二氩-4-氧代-1，8-萘·唆>3-甲酸 {請先閏讀背面之注意事項再填寫本頁) -裝· 訂. 〇
外消旋體 經濟部中央標準局Β工消費合作社印52 在130°C下將0.70g實施例52的產品在7mll，2-乙二醇和1〇11]1 -124- A6 五、發明說明（123) 濃度為10¾的氫氡化鉀溶液中攪拌4小時。冷卻後，將混合物 用乙腈稀釋並用稀鹽酸將pH値調至2。然後將其在眞空下濃 缩至艘積為約l〇ml ’並通過加入丙酮使產沈爽出來。此晶體 在50 C下於眞空乾燥爐中乾燥。產量：〇 30g(理論產量的47劣) ，鹽酸鹽。熔點：>3〇〇°C。 實施例54 7-[(1’ RS，2, RS，6, RS)-2’ -胺甲基-8’ -氮雜雙環[4. 3. 0]壬-4,- 烯-8’ -基]-6,8-二氟-H(1RS，2SR)-2-氟環丙基 H，4_二氫+氧 代-3-喳啉甲酸鹽酸鹽 ί請先聞讀背面之注意事项再場·寫本頁)
A 3 i裝. 訂. 經濟部中央標準局B工消费合作社印« A.將112mg(l毫摩爾）1，4-二氮雜環[2,2,2]辛烷（Dabco)和 155mg3-硝基苯甲醛在imi乙腈中的溶液加入到38〇mg(1毫摩爾 )(1RS’ 2RS，6SR)-2-胺甲基-8-氮雜雙環[4. 3. 0]壬-4_缔雙三氟 乙酸鹽（實施例L的產品）在lml乙腈中的溶液中。將該混合物 在室溫下攪拌1小時，然後用lml二甲基曱醯胺稀釋，然後加 入 224mg(2 愛摩爾）Dabco 和 270mg(0. 9 毫摩爾）6, 7 8_ 敷 _ι_ [(lRS’2SR)-2-氟環丙基]—i，4-二氫-4-氧代-3-咳琳甲酸，並將 該混合物在回流下加熱丨小時。然後將其濃縮並用水攪拌， 再抽濾過濾’隨之在高眞空下於80 °C下乾燥。產量：48〇mg -125— A 6 B6 五、發明説明（124 ) 6,8-二氟-1-[(lRS，2SR)-2-氟環丙基]1，4-二氫-7-(Γ RS，2’ RS, 6’ RS)-2’ -(3-硝基苯亞甲基胺甲基）-8’ -氮雜雙環 [4. 3. 0]壬_4’_稀_8’_基]_4_乳代_3_喧琳甲酸，i?,値（珍膠* 一 氯甲烷/甲醇/17%的胺=30:8:1):0.5。 B.將450mg步驟A中的產品溶於大約30ml二氣甲烷中，然 後加入3ml3N鹽酸。將該混合物在室溫下攪拌30分鐘，然後加 入約30ml水。分出水相，用二氣甲烷洗水相，並冷凍乾燥。 產量：170呢7-(1’1?5,2’1^，6’1?3)-2’-胺甲基-8’-氮雜雙環[4.3.0] 壬-4’ -烯-8’ -基]-6, 8-二氟-1-[(1RS，2SR)-2-氟環丙基]-1, 4-二 氫-4-氧代-3-喳啉曱酸鹽酸鹽，&値（矽膠；二氯甲烷/甲醇 /17%的胺=30:8:0:0. 6。 ^-NMR (CF3COOD)： δ = 5.07 m and 5.2 ppm (m, 1H, CH-F). 實施例55 (Γ RS，2, RS，6’ RS)-1-環丙基-6, 8-二氟-1，4-二氫-7-(2’ -胺 甲基-8’ -亂雜雙壞[4. 3. 0]壬-4’ -缔-8’ -基）-4-乳代啥淋甲奴 外消旋體
(請先《讀背面之注意事項再填寫本頁) .裝. 訂 -. Λ 經濟部中央標準局貝工消費合作社印紫 通過將1_ί哀丙基-6, 7, 8-二氣-1，4-二風-4-乳代查淋甲酸 與實施例Ν的標題化合物反應，製得該標題化合物，正如實 —126— ^ 4〇 nno AG ΒΓ> 五 、發明説明I：25 施例22中所描述的那樣。產量：理論產量的61%，鹽酸鹽< 熔點：>300°C。 實施例56 (Γ SR，2’ RS，6’ RS)-1-環丙基-6-氟-1,4-二氫-7-(2’ -胺甲基 8’ -氮雜雙環[4. 3. 0]壬-4’ -烯-8’ -基)-4-氧代-3-喳啉甲酸 外消旋體
HjC、
COOH X HD 通過將1-環丙基-6, 7-二氟-1,4-二氫-4-氧代-喳啉甲酸與 實施例N的標題化合物反應製得該標題化合物，正如實施例22 中所描述的那樣。產量：理論產量的60%，鹽酸鹽。熔點：>300 。。。 實施例57 (Γ SR，2, RS, 6’ RS)-8-氣-1-環丙基-6-氟-1，4-二氫-7-(2,-曱 胺基-8’ -亂雜雙壤[4. 3. 0]壬-4’ -缔-8’ -基)-4-乳代奎琳曱故
HjC、
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(請先閱讀背面之注意事項再埃寫本頁) Λ 裝· 訂. 經濟部中央標準局®:工消費合作社印¾ 外消旋趙
COOH -127-
HCI 士 Μ Zl· 口办：糸如士 ext tzt 亡 M/ 〇 v c、er 4 ui O t /V on*~ rw·» Ο Λ Λ f\ Λ ' 專刊申請索第82106579號 ROC Patent Appln. No.82106579 lM?c,tion - EncL (IV) (SubmitU?on^anuary 24f }θ96)_ 五、發明説明（126 )
通過將8-氯-1-環丙基_6, 7-· —氣-1，4-一氨-4-乳代-3-嗟琳 甲酸與實施例N的標題化合物反應製得該標題化合物，正如 實施例22中所描述的那樣。產量：理論產量的70¾，鹽酸鹽 。熔點：>300°C。 實施例58 (1’ SR*2, SR，6, RS)-卜環丙基 _6,二氨-1,4_ 二氫-7-(2, ~ 甲 胺基-8’ -氮雜雙環[4. 3.0]壬-4’ -浠-8* -基)-4-氧代-3-*奎琳甲酸
外消旋體 將1-環丙基-6, *7, 8_三氟-1，4_二氫-4-氧代_3_0奎琳甲六 實施例0的標題化合物反應製得該標題化合物，正如 酸與所描述的那樣。產量：理論產量的35¾，鹽酸曄。炉他例22 。 典 U . >300 實施例59 U. SR，2 SR，6’RS)-8-氯-1-環丙基-6-氟二氣 7 眩签-8’-备 Jife 他 I® Γ Ο Λ H — >(，《ιά . 〇，甘、·《 *- (2 甲 :^:-請先®讀背面之注頁) -裝· 訂 線 經濟部中央標準局貝工消费合作社印装
COOH 其Ηα 外消旋體 -128- 本纸張逍用中國阈家榡準（CNS )八4麟_ ( 21〇Χ2.97公羞） 'V, 3ί6δ99 Α6 Β6 五 '發明説明（127) 通過將8-氣-1-環丙基_6, 7-二氣-1，4-二氮-4-乳代-3-令淋 甲酸與實施例〇的標題化合物反應製得該標題化合物，正如 實施例22中所描述的那樣。產量：理論產量的78%，鹽酸鹽 。溶點：>300°C。 實施例60 (1，SR，2’ SR，6’ RS)-1-環丙基-6-氟-1，4-二氫-7-(2’ -甲胺基-8’ -氮雜雙環[4. 3. 0]壬-4’ -烯-8’ -基)-4-氧代-3-喹啉甲酸 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
-裝. 經濟部中央標準局8工消費合作社印紫 外消旋體 通過將1-環丙基-6, 7-二氟-1，4-二氫-4-氧代-3-喳啉曱酸 與實施例0的標題化合物反應製得該標題化合物，正如實施 例22中所描述的那樣。產量：理論產量的66%，鹽酸鹽。溶 點：>300°C 。 實施例61 (Γ SR, 2’ SR, 6’ RS)-卜環丙基-6-氟-1，4-二氫-7-(2’ -甲胺基-8’ -氣雜雙壤[4. 3. 0]壬-4’ -稀' -8’ -基）-4-氧代-1，8-察症-3-甲版 乙酯 -129- 訂. 4. 太圮疮谪田Φ® W公授准irw、田JkU史A S/ _)<V7 媒、 幻6S99 AG ηβ 五、發明説明l28
cooct
* 2 HO 外消旋體 通過將氣-l-i裏丙基氟-1，4-二氫-4—氧代-i，g-萘咬-3-甲酸乙醋與實施例〇的標題化合物反應製得該標題化合物， 正如實施例52中所描述的那樣。鹽酸鹽是通過少量稀鹽酸處 理該產品而得到的。產量：理論產量的91%。心=〇 64(甲醇/二 氣曱烷/濃胺15:4:0.5)。 實施例62 (Γ SR, 2’SR，6’RS)-1-環丙基-6-氟-1，4-二氫-7-(2’_ 甲胺基-8 -氮雜雙環[4. 3. 0]壬-4’ -缔-8,-基)-4-氧代-1, 8-萘啶-3-甲酸 <請先Μ讀背面之注意事項再填窝本頁) —裝·
HjC、
•11. 外消旋體
A
κ HD 控濟邾中央標準局8工消費合作社印轚 將實施例61的產品進行如實施例27所述的反應。產量： 理論產量的89%，鹽酸鹽。熔點：>3卯。c ^心=〇.32(曱醇/二氣 曱烷/濃胺15:5:0.5)。 •130- 本紙張通用肀國國家標準（CNS)甲4规格（2iu X 297^ 316S99 A6 B6 五、發明説明θ29 ) 所使用的縮寫： h 小時 min 分鐘 cone. 濃 DMF 二甲基甲醢胺 THF 四氫呋喃 MTBE 第三丁基甲醚 DIBAH 氫化二異丁基鋁 DABC0 1, 4-二氮雜雙環[2. 2. 2]辛烷 DMS0 二甲亞颯 '* (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) <Γί -裝. 訂 ©濟部中央櫺準局β工消費合作社印发 QO Q Λ(\ ΛΛΠ 316899 86.7.8^A4t 五、發明説明（） 專利申請案第82106579號 ROC Patent Appln. No.82106579 捕充之實例中文本-附件㈢ Supplemental Examples in Chinese - Enel .(B) (民國86苹7 > 7曰迭呈) (Submitted on July 7 , 1997)
實例P (151?.21^，6{^)-2-胺基-8-备.雜螯瑗『4.3.0〗壬-4-烯 P.l. (1SR，2RS, 6RS)-2-第三丁氣基羰胺基-9-氣基 -8-氮雜雙環『4.3.01壬-4-嫌 r\
經濟部中央揉準局貝工消費合作社印裝 將1.37g(5min〇l)二苯基磷醢基疊氮化物與〇.5g(5Miol) 三乙基胺加至0.9g(5minol)實例N.1化合物於15ml第三丁 醇中之溶液中，迴流下攪拌該混合物24小時，並於眞空 中餘掉第三丁醇，爲了將其完全移除，將殘留物置入二 氣甲垸中，其後再於眞空中餾掉二氣甲炼。若有需要， 可重覆後者之程序，以完全移除第三丁醇。將殘留物置 入二氣甲垸中，以5%挣檬酸水溶液、飽和碳酸氫鈉溶液 以及水清洗所形成之溶液，以硫酸鈉乾燥，然後再於眞 宜中餘掉溶劑。以色層分析法純化殘留物（Si02;環己 垸/丙酮2:1)。 產量：0.67g(理論値之53%) -1 -
本纸張从適用中國爾^^ (CNS) Α4ίΜβ_ χ297公羡97_9BAm.942A_M 316899 A7 B7 五、發明説明（） -4—-· P.2. 11SR，2RS, 6RS)-2-胳甚-9-氣基-8-氮雜螯蹲 [4.3.01壬-4-烯三氟乙醢嫌
NH x CF3COOH 將〇.6g(2.38mmol)實例ρ·ΐ·之產物溶於20 m丨二氣甲垸中 ，並將溶液冷卻至0¾，於此一溫度下，加入5ml三氟乙 酸。將混合物溫熱至室溫，並攪拌1小時，於眞空中移 除溶劑，將殘留物置入甲苯中，並再次於眞空中移除溶 劑。重覆以上之程序6次。 產量：〇.6g(理論値之98%) P-3. 115尺，21^，61^.)-2-胺基-8-氮雜雙環丨4.3.01 壬嫌 (請先Μ讀背面之注$項再填寫本頁) 訂 經濟部中央橾準局貝工消费合作社印簟
於氮氣氛及室溫下，將12ml，70¾於甲苯中之RED-AL-溶 液逐滴加至1.33g(5mmol)實例P.2.產物於25ml絶對THF 中之溶液中，攪拌混合物1小時，然後再逐滴加入3ml， 70%於甲苯中之RED-AL-溶液。迴流下攪拌混合物過夜， 2 本紙張又度逋用中國國家標率（CNS > A4规格（210X297公釐〉 _99 Λ7 B7 五、發明説明（） 當冷卻與挽拌時，加入瑞酸鈉跑和溶液，抽氣遽掉沈滅 ，並以THF清洗之。眞空中濃縮結合之有機相，並以色 層分析法純化之。（Si〇2;二氣甲垸/甲酵/17%氨水溶 液） 產量：〇.35g(理論値之50¾) 實例63 7-K1SR. 2RS. 6RS)-2-胺基-8-备龅勢瑗『4.3.0]壬-4-烯-8-基〗-6-氟-1-(氟代第三丁基二氫氧基 -3-峻淋甲酸 (請先聞讀背面之注項再填寫本頁) 衣·
訂 經濟部中央揉準局貝工消费合作杜印製 將 0.3g(liraol)6,7-二氟-1-(氟代第三丁基）-1,4-二氫 -4-氧基-3-喳啉甲酸溶於30ml乙骑中，並加入230ng (2.05麵〇丨）1,4-二氮雜雙環[2.2.2]辛烷和17〇1这 (1.2mnol)(lSR，2RS, 6RS)-2-胺基-8-氮雜雙環 [4.3.0]壬-4-歸（實例P. 3.)於3ml二甲基甲镇胺中之溶 液’於迴流下加熱該混合物16小時。於眞空中移除溶劑 ，將殘留物置入乙酸乙醏中，抽氣濾掉沈爽，再於眞空 中乾燥之。 產量：183mg(理論値之44%)，熔點252¾(分解）
本紙張尺度適用中國國家標率（CNS ) A4洗格（210X297公釐） 316899 A7 __B7___________ 五、發明説明（) 實例64 7-『（lSR，2RS, 6RS)-2-胺甚-8-备,艟譬琿[4.3.01 壬-4-嫌-8-基卜6-氟-1-(2-氟-1-氟甲甚-1-甲基-乙底）-1,4-二氫-4-氣基-3-4啉甲酸 I— (請先閱讀背面之注f項再填寫本頁) 經濟部中央揉準局負工消费合作社印製 於0.4?(1.26職〇丨）6,7-二氟-1-(2-氟-1-氟甲基-卜甲基 -6基）-1.4-二氫-4-氧基-3-4淋甲酸於20ml乙精與2ml DMF中之溶液中，加入283呢(2.52難〇1)1,4-二氮雜雙環 [2.2.2]辛烷和1911^(1.39111111〇1)(1$11,21^,61^)-2-胺 基-8-氮雜雙環[4.3.0】壬-4-烯（實例P.3.)，於迴流下 攪拌該混合物2小時，於眞空中移除溶劑，將殘留物置 入異呙醇中，抽氣過濾，然後再於眞空中乾燥之。 產量·· 43?nig(理論值之79%)，熔點：192·<〇(分解） 實例65 7-[(lSR，2RS. 6RS)-2-k基-8-氮雜螯瑗丨4.3.0〗壬-4- 烯-8-基l·6-氟-l-(2-氟-l,l-雙-氟甲某-乙甚）-1.4- 二氫-4-氧基-3-喳淋甲酸 津理 師人 订 Ο
本紙張尺度適用中國國家揉準（CNS > A4规格（210X297公釐） 316899 A7 B7 五、發明説明（）
於0.23?(0.66111111〇1)6,7-二氟-1-(2-氟-1，1-雙-氟甲基 -乙基）_1，4-二氫-4-氧基-3-峰淋甲酸於8.4ml乙騎中 之溶液中，加入〇.181111(1.32111111〇1)三乙胺與10〇11^ (0.72iraol)(lSR，2RS, 6RS)-2-胺基-8-氮雜雙環 [4.3.0]壬-4-歸（實例P.3.)，迴流下加熱4小時，眞空 中濃缩該混合物，置入乙醇中，抽氣濾掉沈澱，再於 眞空中乾燥。 產量：150mg(理論値之50%) 質譜：mle 453(M+)，436(100¾，[M-〇H]+)，409 ([M-C02]+) (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 7 訂 經濟部中央揉準局員工消費合作社印装
本紙張尺度適用中國國家揉準（CNS ) A4規格（210X297公釐）

Claims (1)

  1. 公告，丨b|
    申#專專利申諳案第82106579¾ —- ROC Patent Appln. Ho.82106579 修正之申請專利範团t文本-相件B Awended Cl a ins in Chinese - Enel. ( T \ (民a 86 年 7 X >jr 曰 i呈） (Subnitted on July.^ , 1997) R4 Ο 0
    1.式（I )化合物及其互變異構雄，以及其醫藥上可接受之 酸加成里 (!) 其中表選擇地被1-3個氟原子取代的具有1-4個凌原 子妁烷基、選擇地被卜2個氟雇子取代的具有3-6個碳原 子的環烷基或選擇地被卜2個氟原子取代的苯基； 胪代表租基或0-R11，其中Rn代表具有1-4個碳原子 的烷基； R4代表氫、胺基或自素； ::.R5代表氫或自素； R6代表氫、具有1-4個碳原子的烷氧羰基、輥甲基、 ---------------ix------^ (請先W讀背面之注意事項再樣寫本頁) 經濟部中央棣準局貞工消費合作社%«. ,R12 ,R12 -N 或-GkN .^\ {J13 - ，其中R12代表氫、具有1-3 個碳原子的垸基或垸氧获基，其中垸氧基部份係具有1 至4個碳原子，而R13代表氫或甲基； R7代表氫或甲基， 表紙張尤t適用中國國家揉準（CNS > 210X2®着--------——二________ _______ 3i6899
    申請專利範圍 A代表N或C-RH，其中R14代表氫或鹵素·，或者8】4與 R1—起可形成下式結構的橋 H_1 m· _11 · 經濟部中夬揉準局貞工消费合作社印製 R^O-CHa-CH^-R1 I ^ CHs ° 2·拫據申請專利範固第1項的式（！）化合物，其中 R1，代表碌丙基、2-氟環丙基、乙基、2_氟乙基、選 • _ 擇地被1、2或3個氟原子取代的第三丁基或者選擇地被1 或2個氟原子取代的苯基；R3代表羥基或O-Rii,其中Rii代表具有1-4個碳原子 的燒基； R4代表氫、氟、氣或.胺基； • S5代表氫、氟、氣或溪； •如代表胺基、甲胺基、6氧获基胺基、胺甲基、乙 氧绽基胺甲基、羥甲基、乙氧获基或·氫； R7代表氫或甲基，. A代表N或C，R】4，其中RH代表氫、氟、氣或溴，或 者RU與R1 一起可形成下式結構的橋 n n n n n n ϋ n n I I (請先M讀背面之注^.項再填寫本!) 订 線 ~ 133 - 本纸張尺度適用中國國家標率（CNS U4规格U10X297公瘦) 經濟部中央揉準局貝工消费合作社印製 -134 -
    Λ 316899 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍 Ri^O-CHa-CH^R1 CH3 ° 3. 拫據申請專利範固第1項的式（1)化合物’其中 Ri代表環丙基、.順式-2-氟環芮基、乙基、第二丁基 或2,4-二氟苯基； R3代表羥基或乙氧基； R4代表氫、氟或胺基； R5代表氫或氟； R6代表胺基、甲胺基、乙氧获基胺基、胺甲基*、 乙氧获基胺甲基、羥甲基、5氧获基或氫； R7代表氫或甲基， A代表N或C.-R!4，其中R14代表氫、氟或氣，或R14與 R1—起可形成下式结構的橋 , * R^O-^-CH^-R1 / I .- CHs 〇 4. 根據中請專利範圍第1至3項中任一項的式（1)化合物， 其係爲羧酸的鹼金屬鹽、鹼土金屬鹽、銀鹽和铱炱。 «» 5· —種製備根據申請專利範固第1至3項中任一項的式（1) 化合物的方法，其特徵在於將式（II)化合物，.
    本紙張；逋用中國國家棣丰十GNS十Α4規格十-2丨〇父297公簸--)· ---------^-- (請先《讀背面之注f項再填寫本頁) 訂 線
    (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) -裝· 經濟部中央梯準局貞工消费合作社印製
    ) a齡(2 廳9 嫌 r 訂 線 316899 Α8 Β8 C8 D8 六、申請專利範圍 R12 D12 -N 或-Cfl2-N 其中R12代表氫、具有 -R13 經濟部中央揉準局貝工消費合作社印製 1-3個碳原子的垸基或在垸氧基部分具有卜4個碳原子的垸 氧获基；R13代表氫或甲基； R7代表氫或甲基。 7.根據申請專利範園第6項的異咱嵊類，其包括： 8-氮雜雙系[4.3.0]壬-2-烯； 8-氮雜雙環[4.3.0]壬-4-烯-曱酸乙酯； 2-羥甲基-8-氮雜雙環[4.3.0]壬-4-烯； 2-胺基-8-氮雜雙環[4.3.0]壬-4-烯； 2-乙氧获基胺基-8-氮雜雙環[4.3.0】壬-4-烯； 2-第三丁氧获基胺基-8-氮雜雙環[4.3.0]壬-4-烯； 2_蜂甲基_8_氮雜雙環[4.3.0]壬-4-烯； 2-乙氧获基胺曱基-8-氮雜雙環[4.3.0]壬-4-烯； 2-第三丁氧發基胺甲基-8-氮雜雙環[4.3.0]壬-4-烯 • 9 2-甲胺基-8-氮雜雙環[4.3.0]壬-4-烯； 2-乙胺基-8-氮雜雙環[4.3·0]壬-4-烯； 2-二甲胺基-8-氮雜雙環[4·3·0]壬-4-烯； -136 丨牵理. (請先聞讀背面之注意事項再魂寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家揉準（CNS > Λ4规格（210X297公釐） 316899 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍 2-乙氧黢基-8-氮雜雙環[4·3·0]壬-4-烯； 2-胺基-3-甲基-8-氮雜雙環[4·3·0]壬-4-烯； 2-乙氧获基胺基-3-甲基-8-氮雜雙環[4·3·0]壬-4-烯 • > 2-第三丁氧获基胺基-3-甲基-8-氮雜雙環[4.3.0]壬-4_歸。 8.拫據申請專利範圍第1至3項中任一項的化合物，其係用 以技制知菌感染。 9·一種抗菌醫蔡組合物，其係含有如申請專利範圍第1至3項中 任一項之化合物。 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) .曾η .凉理. 137 本紙張尺度逋用中國固家梯準（CNS ) Α4规格（210X 297公釐）一
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