DE60202203T2

DE60202203T2 - Neues verfahren zur herstellung von oxabispidinen

Info

Publication number: DE60202203T2
Application number: DE60202203T
Authority: DE
Inventors: Lal Loughborough CHEEMA; David Loughborough CLADINGBOEL; Rhona Loughborough SINCLAIR
Original assignee: AstraZeneca AB
Current assignee: AstraZeneca AB
Priority date: 2001-04-12
Filing date: 2002-04-12
Publication date: 2005-12-15
Anticipated expiration: 2022-04-13
Also published as: KR100848613B1; BR0208861A; WO2002083690A1; ATE284405T1; PT1385850E; JP4248880B2; CN1267435C; CA2443475A1; US20070197519A1; NO20034526D0; EP1385850B1; US7169921B2; EP1385850A1; KR20030087065A; CN1520417A; JP2004533432A; IL158249A; US20040181060A1; AU2002249748B2; HK1060886A1

Description

Technisches Gebiet
Die vorliegende Erfindung betrifft ein neues Verfahren zur Herstellung von Oxabispidinverbindungen, die einen N-2-(Alkoxycarbonylamino)ethylsubstituenten tragen.
Stand der Technik
Die Zahl dokumentierter Verbindungen mit der 9-Oxa-3,7-diazabicyclo-[3.3.1]nonan-Struktur (Oxabispidin-Struktur) ist sehr klein. Daher gibt es nur sehr wenige bekannte Verfahren, die speziell auf die Herstellung von Oxabispidinverbindungen abgestellt sind.
Bestimmte Oxabispidinverbindungen werden in Chem. Ber. 96 (11), 2827 (1963), als Zwischenprodukte bei der Synthese von 1,3-Diaza-6-oxaadamantanen beschrieben.
Hemiacetale (und verwandte Verbindungen) mit der Oxabispidinringstruktur werden in J. Org. Chem. 31,277 (1966), ibid.61 (25), 8897 (1996), ibid.63 (5), 1566 (1998), und ibid.64 (3), 960 (1999), als unerwartete Produkte der Oxidation von 1,5-Diazacycloooctan-1,3-diolen oder der Reduktion von 1,5-Diazacyclooctan-1,3-dionen beschrieben.
1,3-Dimethyl-3,7-ditosyl-9-oxa-3,7-diazabicyclo[3.3.1]nonan wird in J. Org. Chem. 32, 2425 (1967), als Produkt der versuchten Aceytlierung von trans-1,3-Dimethyl-1,5-ditosyl-1,5-diazacyclooctan-1,3-diol beschrieben.
In keiner der oben erwähnten Druckschriften wird die Synthese von Oxabispidinverbindungen, die einen N-2-(Alkoxycarbonylamino)ethylsubstituenten tragen, beschrieben oder nahegelegt.
In der internationalen Patentanmeldung WO 01/28992 wird die Synthese einer breiten Palette von Oxabispidinverbindungen beschrieben, die zur Verwendung bei der Behandlung von Herzrhythmusstörungen geeignet sein sollen. Unter anderem wird auch eine Reihe von Verbindungen beschrieben, die einen N-2-(tert.-Butoxycarbonylamino)ethylsubstituenten tragen. In WO 01/28992 werden jedoch keine Verfahren zur Einführung von N-2-(Alkoxycarbonylamino)ethylsubstituenten in den Oxabispidinkern beschrieben, bei denen man entweder (a) eine Sulfonatgruppe eines 2-(Alkoxycarbonylamino)ethylsulfonats nucleophil substituiert oder (b) mit Acrylamid umsetzt, danach das erhaltene primäre Amid in ein Isocyanat-Zwischenprodukt umwandelt und dieses Zwischenprodukt dann mit einem Alkohol umsetzt.
Es wurde nun überraschenderweise gefunden, daß Oxabispidinverbindungen, die einen N-2-(Alkoxycarbonylamino)ethylsubstituenten tragen, nach derartigen Verfahren leicht aus den entsprechenden N-unsubstituierten Oxabispidinen hergestellt werden können.
Beschreibung der Erfindung
Gegenstand der Erfindung ist gemäß einer ersten Ausgestaltung ein Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel I
worin R¹ für H, eine Aminoschutzgruppe oder ein Strukturfragment der Formel Ia steht,
wobei
R³ H, Halogen, C_1-6-Alkyl, -OR⁶, -E-N(R⁷)R⁸ oder gemeinsam mit R⁴ =O bedeutet;
R⁴ H, C_1-6-Alkyl oder gemeinsam mit R³ =O bedeutet;
R⁶ H, C_1-6-Alkyl, -E-Aryl, -E-Het¹-, -C(O)R^9a, -C(O)OR^9b oder -C(O)N(R^10a)R^10b bedeutet;
R⁷ H, C_1-6-Alkyl, -E-Aryl, -E-Het¹-, -C(O)R^9a, -C(O)OR^9b, -S(O)₂R^9c, -[C(O)]_pN(R^10a)R^10b oder -C(NH)NH₂ bedeutet;
R⁸ H, C_1-6-Alkyl, -E-Aryl oder -C(O)OR^9d bedeutet;
R^9a bis R^9d unabhängig voneinander jeweils C_1-6-Alkyl (gegebenenfalls durch einen oder mehrere unter Halogen, Aryl und Het² ausgewählte Substituenten substituiert und/oder terminiert), Aryl oder Het³ bedeuten oder R^9a und R^9d unabhängig voneinander H bedeuten;
R^10a und R^10b unabhängig voneinander H oder C_1-6-Alkyl (gegebenenfalls durch einen oder mehrere unter Halogen, Aryl und Het⁴ ausgewählte Substituenten substituiert und/oder terminiert), Aryl oder Het⁵ bedeuten oder gemeinsam C_3-6-Alkylen, das gegebenenfalls durch ein O-Atom unterbrochen ist, bedeuten;
E jeweils eine direkte Bindung oder C_1-4-Alkylen bedeutet;
p 1 oder 2 bedeutet;
A -G-, -J-N(R¹¹)- oder -J-O- bedeutet (wobei in den letzten beiden Gruppen N(R¹¹)- bzw. O- an das R³ und R⁴ tragende Kohlenstofffatom gebunden ist);
B -Z-, -Z-N(R¹²)-, -N(R¹²)-Z-, -Z-S(O)_n- oder -Z-O- bedeutet (wobei in den letzten beiden Gruppen Z an das R³ und R⁴ tragende Kohlenstoffatom gebunden ist);
G eine direkte Bindung oder C_1-6-Alkylen bedeutet;
J C_2-6-Alkylen bedeutet;
Z eine direkte Bindung oder C_1-4-Alkylen bedeutet;
R¹¹ und R¹² unabhängig voneinander H oder C_1-6-Alkyl bedeuten;
n 0, 1 oder 2 bedeutet;
R⁵ Phenyl oder Pyridyl bedeutet, wobei diese beiden Gruppen gegebenenfalls durch einen oder mehrere unter -OH, Cyano, Halogen, Nitro, C_1-6-Alkyl (gegebenenfalls durch -N(H)C(O)OR^13a terminiert), C_1-6-Alkoxy, -N(R^14a)R^14b, -C(O)R^14c, -C(O)OR^14d, -C(O)N(R^14e)R^14f, -N(R^14g)C(O)R^14h, -N(R¹⁴ⁱ)C(O)N(R^14j)R^14k, -N(R^14m)S(O)₂R^13b, -S(O)₂R^13c und/oder -OS(O)₂R^13d ausgewählte Substituenten substituiert sind;
R^13a bis R^13d unabhängig voneinander C_1-6-Alkyl bedeuten;
R^14a und R^14b unabhängig voneinander H, C_1-6-Alkyl oder gemeinsam C_3-6-Alkylen, wobei sich ein vier- bis siebengliedriger stickstoffhaltiger Ring ergibt, bedeuten;
R^14c bis R^14m unabhängig voneinander H oder C_1-6-Alkyl bedeuten; und
Het¹ bis Het⁵ unabhängig voneinander jeweils fünf- bis zwölfgliedrige Gruppen mit einem oder mehreren unter Sauerstoff, Stickstoff und/oder Schwefel ausgewählten Heteroatomen enthalten, welche gegebenenfalls durch einen oder mehrere unter =O, -OH, Cyano, Halogen, Nitro, C_1-6-Alkyl, C_1-6-Alkoxy, Aryl, Aryloxy, -N(R^15a)R^15b, -C(O)R^15c, -C(O)OR^15d, -C(O)N(R^15e)R^15f, -N(R^15g)C(O)R^15h und -N(R¹⁵ⁱ)S(O)₂R^15j ausgewählte Substituenten substituiert sind, bedeuten;
R^15a bis R^15j unabhängig voneinander C_1-6-Alkyl oder Aryl bedeuten oder R^15a bis R¹⁵ⁱ unabhängig voneinander H bedeuten;
mit den Maßgaben, daß:

(a) für den Fall, daß R⁴ für H oder C_1-4-Alkyl steht und A für -J-N(R¹¹)- oder -J-O- steht, B nicht für -N(R¹²)-, -S(O)_n-, -O- oder -N(R¹²)-Z- steht (wobei in letzterer Gruppe -N(R¹²) an das R³ und R⁴ tragende Kohlenstofffatom gebunden ist);
(b) für den Fall, daß R³ für -OR⁶ oder -EN(R⁷)R⁸, worin E eine direkte Bindung bedeutet, steht,
(i) A nicht für eine direkte Bindung, -J-N(R¹¹)- oder -J-O- steht und
(ii) B nicht für -N(R¹²)-, -S(O)_n-, -O- oder -N(R¹²)-Z- steht (wobei in letzterer Gruppe -N(R¹²) an das R³ und R⁴ tragende Kohlenstoffatom gebunden ist); und

²

_1-6

¹

(i) einer Verbindung der Formel III
worin R¹⁶ für unsubstituiertes C_1-4-Alkyl, C_1-4-Perfluoralkyl oder Phenyl steht, wobei letztere Gruppe gegebenenfalls durch einen oder mehrere unter C_1-6-Alkyl, Halogen, Nitro und C_1-6-Alkoxy ausgewählte Substituenten substituiert ist, und R² die oben angegebene Bedeutung besitzt, umsetzt; oder
(ii) Acrylamid umsetzt und danach das erhaltene Zwischenprodukt der Formel IV
worin R¹ die oben angegebene Bedeutung besitzt, mit einem Alkohol der Formel R²-OH und einem Mittel, das die Umlagerung und Oxidation der Verbindung der Formel IV in ein Isocyanat-Zwischenprodukt fördert, oder Mitteln, die in Kombination die Umlagerung und Oxidation der Verbindung der Formel IV in ein Isocyanat-Zwischenprodukt fördern, welches dann mit dem Alkohol der Formel R²-OH, worin R² die oben angegebene Bedeutung besitzt, reagieren kann, umsetzt,

Sofern nicht anders vermerkt, können wie hier definierte Alkylgruppen und Alkoxygruppen geradkettig oder bei Vorliegen einer ausreichenden Zahl (d. h. mindestens drei) von Kohlenstoffatomen verzweigtkettig und/oder cyclisch sein. Des weiteren können derartige Alkyl- und Alkoxygruppen bei Vorliegen einer ausreichenden Zahl (d. h. mindestens vier) von Kohlenstoffatomen auch teilweise cyclisch/acyclisch sein. Derartige Alkyl- und Alkoxygruppen können gesättigt oder bei Vorliegen einer ausreichenden Zahl (d. h. mindestens 2) von Kohlenstoffatomen ungesättigt und/oder durch ein oder mehrere Sauerstoff- und/oder Schwefelatome unterbrochen sein. Sofern nicht anders vermerkt, können Alkyl- und Alkoxygruppen auch durch ein oder mehrere Halogenatome und insbesondere Fluoratome substituiert sein.
Sofern nicht anders vermerkt, können wie hier definierte Alkylengruppen geradkettig oder bei Vorliegen einer ausreichenden Zahl (d. h. mindestens drei) von Kohlenstoffatomen verzweigtkettig sein. Derartige Alkylenketten können auch gesättigt oder bei Vorliegen einer ausreichenden Zahl (d. h. mindestens 2) von Kohlenstoffatomen ungesättigt und/oder durch ein oder mehrere Sauerstoff- und/oder Schwefelatome unterbrochen sein. Sofern nicht anders vermerkt, können Alkylengruppen auch durch ein oder mehrere Halogenatome substituiert sein.
Unter den Begriff „Aryl" fallen im Rahmen der vorliegenden Erfindung C_6-10-Arylgruppen, wie Phenyl, Naphthyl und dergleichen. Unter den Begriff „Aryloxy" fallen im Rahmen der vorliegenden Erfindung C_6-10-Aryloxygruppen wie Phenoxy, Naphthoxy und dergleichen. Zur Ausräumung jeglicher Zweifel sei darauf hingewiesen, daß hier angesprochene Aryloxygruppen über das O-Atom der Oxygruppe an den Rest des Moleküls gebunden sind. Sofern nicht anders vermerkt, können Aryl- und Aryloxygruppen durch einen oder mehrere Substituenten substituiert sein, u. a. durch -OH, Cyano, Halogen, Nitro, C_1-6-Alkyl, C_1-6-Alkoxy, -N(R^14a)R^14b, -C(O)R^14c, -C(O)OR^14d, -C(O)N(R^14e)R^14f, -N(R^14g)C(O)R^14h, -N(R^14m)S(O)₂R^13b, -S(O)₂R^13c und/oder -OS(O)₂R^13d (worin R^13b bis R^13d und R^14a bis R^14m die oben angegebene Bedeutung besitzen). Wenn Aryl- und Aryloxygruppen substituiert sind, so sind sie vorzugsweise durch einen bis drei Substituenten substituiert.
Unter den Begriff „Halogen" fallen im Rahmen der vorliegenden Erfindung Fluor, Chlor, Brom und Iod.
Als Het-Gruppen (Het¹ bis Het⁵) seien u. a. diejenigen genannt, die 1 bis 4 Heteroatome (ausgewählt aus der Gruppe Sauerstoff, Stickstoff und/oder Schwefel) enthalten und bei denen die Gesamtzahl der Atome im Ringsystem zwischen fünf und zwölf liegt. Het-Gruppen (Het¹ bis Het⁵) können vollständig gesättigt, vollaromatisch, teilaromatisch und/oder bicyclisch sein. Als heterocyclische Gruppen seien genannt: Benzodioxanyl, Benzodioxepanyl, Benzodioxolyl, Benzofuranyl, Benzimidazolyl, Benzomorpholinyl, Benzoxazinonyl, Benzothiophenyl, Chromanyl, Cinnolinyl, Dioxanyl, Furanyl, Imidazolyl, Imidazo[1,2-a]pyridinyl, Indolyl, Isochinolinyl, Isoxazolyl, Morpholinyl, Oxazolyl, Phthalazinyl, Piperazinyl, Piperidinyl, Purinyl, Pyranyl, Pyrazinyl, Pyrazolyl, Pyridinyl, Pyrimidinyl, Pyrrolidinonyl, Pyrrolidinyl, Pyrrolinyl, Pyrrolyl, Chinazolinyl, Chinolinyl, Tetrahydropyranyl, Tetrahydrofuranyl, Thiazolyl, Thienyl, Thiochromanyl, Triazolyl und dergleichen. Substituenten an Het-Gruppen (Het¹ bis Het⁵) können sich gegebenenfalls an jedem Atom im Ringsystem befinden, auch an einem Heteroatom. Die Verknüpfung von Het-Gruppen (Het¹ bis Het⁵) kann über jedes Atom im Ringsystem einschließlich (sofern angebracht) eines Heteroatoms oder ein Atom eines anellierten carbocyclischen Rings, der als Teil des Ringsystems vorhanden sein kann, erfolgen. Het-Gruppen (Het¹ bis Het⁵) können auch in N- oder S-oxidierter Form vorliegen.
Im Rahmen der vorliegenden Erfindung fallen unter den Begriff „Aminoschutzgruppe" Gruppen, die in „Protective Groups in Organic Synthesis", zweite Auflage, T. W. Greene & P. G. M. Wutz, Wiley-Interscience (1991), erwähnt werden, insbesondere diejenigen im Index am Beginn des Kapitels „Protection for the Amino Group" (siehe Seiten 309 bis 315) darin, worauf hiermit ausdrücklich Bezug genommen wird.
Im einzelnen seien als Aminoschutzgruppen beispielsweise genannt:

(a) diejenigen, die Carbamatgruppen bilden (z. B. zur Bereitstellung von Methyl-, Cyclopropylmethyl-, 1-Methyl-1-cyclopropylmethyl-, Diisopropylmethyl-, 9-Fluorenylmethyl-, 9-(2-Sulfo)fluorenylmethyl-, 2-Furanylmethyl-, 2,2,2-Trichlorethyl-, 2-Halogenethyl-, 2-Trimethylsilylethyl-, 2- Methylthioethyl-, 2-Methylsulfonylethyl-, 2-(p-Toluolsulfonyl)ethyl-, 2-Phosphonioethyl-, 1,1-Dimethylpropinyl-, 1,1-Dimethyl-3-(N,N-dimethylcarboxamido)propyl-, 1,1-Dimethyl-3-(N,N-diethylamino)propyl-, 1-Methyl-1-(1-adamantyl)ethyl-, 1-Methyl-1-phenylethyl-, 1-Methyl-1-(3,5-dimethoxyphenyl)ethyl-, 1-Methyl-1-(4-biphenylyl)ethyl-, 1-Methyl-1-(p-phenylazophenyl)ethyl-, 1,1-Dimethyl-2-halogenethyl-, 1,1-Dimethyl-2,2,2-trichlorethyl-, 1,1-Dimethyl-2-cyanoethyl-, Isobutyl-, t-Butyl-, t-Amyl-, Cyclobutyl-, 1-Methylcyclobutyl-, Cyclopentyl-, Cyclohexyl-, 1-Methylcyclohexyl-, 1-Adamantyl-, Isobornyl-, Vinyl-, Allyl-, Cinnamyl-, Phenyl-, 2,4,6-Tri-t-butylphenyl-, m-Nitrophenyl-, S-Phenyl-, 8-Chinolinyl-, N-Hydroxypiperidinyl-, 4-(1,4-Dimethylpiperidinyl)-, 4,5-Diphenyl-3-oxazolin-2-on-, Benzyl-, 2,4,6-Trimethylbenzyl-, p-Methoxybenzyl-, 3,5-Dimethoxybenzyl-, p-Decyloxybenzyl-, p-Nitrobenzyl-, o-Nitrobenzyl-, 3,4-Dimethoxy-6-nitrobenzyl-, p-Brombenzyl-, Chlorbenzyl-, 2,4-Dichlorbenzyl-, p-Cyanobenzyl-, o-(N,N-Dimethylcarboxamidobenzyl)benzyl-, m-Chlor-p-Acyloxybenzyl-, p-(Dihydroxyboryl)benzyl-, p-(Phenylazo)benzyl-, p-(p'-Methoxyphenylazo)benzyl-, 5-Benzisoxazolylmethyl-, 9-Anthrylmethyl-, Diphenylmethyl-, Phenyl(o-nitrophenyl)methyl-, Di(2-pyridyl)methyl-, 1-Methyl-1-(4-pyridyl)ethyl-, Isonicotinyl- oder S-Benzylcarbamatgruppen);
(b) diejenigen, die Amidgruppen bilden (z. B. zur Bereitstellung von N-Formyl-, N-Acetyl-, N-Chloracetyl-, N-Dichloracetyl-, N-Trichloracetyl-, N-Trifluoracetyl-, N-o-Nitrophenylacetyl-, N-o-Nitrophenoxyacetyl-, N-Acetoacetyl-, N-Acetylpyridinium-, N-3-Phenylpropionyl-, N-3-(p-Hydroxyphenyl)propionyl-, N-3-(o-Nitrophenyl)propionyl-, N-2-Methyl-2-(o- nitrophenoxy)propionyl-, N-2-Methyl-2-(o-phenylazophenoxy)propionyl-, N-4-Chlorbutyryl-, N-Isobutyryl-, N-o-Nitrocinnamoyl-, N-Picolinoyl-, N-(N'-Acetylmethionyl)-, N-(N'-Benzoylphenylalanyl)-, N-Benzoyl-, N-p-Phenylbenzoyl-, N-p-Methoxybenzoyl-, N-o-Nitrobenzoyl- oder N-o-(Benzoyloxymethyl)benzoylamidgruppen);
(c) diejenigen, die N-Alkylgruppen bilden (z. B. N-Allyl-, N-Phenacyl-, N-3-Acetoxypropyl-, N-(4-Nitro-1-cyclohexyl-2-oxopyrrolin-3-yl)-, N-Methoxymethyl-, N-Chlorethoxymethyl-, N-Benzyloxymethyl-, N-Pivaloyloxymethyl-, N-2-Tetrahydropyranyl-, N-2,4-Dinitrophenyl-, N-Benzyl-, N-3,4-Di-methoxybenzyl-, N-o-Nitrobenzyl-, N-Di(p-methoxyphenyl)methyl-, N-Triphenylmethyl-, N-(p-Methoxyphenyl)diphenylmethyl-, N-Diphenyl-4-pyridylmethyl-, N-2-Picolyl-N'-oxid- oder N-Dibenzosuberylgruppen);
(d) diejenigen, die N-Phosphinyl- und N-Phosphorylgruppen bilden (z. B. N-Diphenylphosphinyl-, N-Dimethylthiophosphinyl-, N-Diphenylthiophosphinyl-, N-Diethylphosphoryl-, N-Dibenzylphosphoryl- und N-Phenylphosphorylgruppen);
(e) diejenigen, die N-Sulfenylgruppen bilden (z. B. N-Benzolsulfenyl-, N-o-Nitrobenzolsulfenyl, N-2,4-Dinitrobenzolsulfenyl-, N-Pentachlorbenzolsulfenyl, N-2-Nitro-4-Methoxybenzolsulfenyl- oder N-Triphenylmethylsulfenylgruppen);
(f) diejenigen, die N-Sulfonylgruppen bilden (z. B. N-Benzolsulfonyl-, N-p-Nitrobenzolsulfonyl-, N-p-Methoxybenzolsulfonyl-, N-2,4,6-Trimethylbenzolsulfonyl-, N-Toluolsulfonyl-, N- Benzylsulfonyl-, N-p-Methylbenzylsulfonyl-, N-Trifluormethylsulfonyl- oder N-Phenacylsulfonylgruppen); und
(g) diejenige, die die N-Trimethylsilylgruppe bildet.

Bevorzugte Aminoschutzgruppen sind diejenigen, die die oben erwähnten Carbamat-, N-Alkyl und N-Sulfonyl-Gruppen liefern. Besondere Schutzgruppen sind somit tert.-Butoxycarbonyl (zur Bildung einer tert.-Butylcarbamatgruppe), Benzolsulfonyl, 4-Nitrobenzolsulfonyl, 3,4-Dimethoxybenzyl, o-Nitrobenzyl und insbesondere Benzyl.
Für den Fachmann ist ersichtlich, daß es bei der Umwandlung des Zwischenprodukts der Formel IV in die Verbindung der Formel I um eine einer klassischen „Hofmann"-Umlagerung ähnliche Transformation handelt, jedoch wird bei dem erfindungsgemäßen Verfahren die Isocyanat-Zwischenverbindung nicht mit Wasser, sondern mit einem Alkohol der Formel R²OH abgefangen. In dieser Hinsicht gehören zu den Mitteln, die zur Herbeiführung der Umlagerung/Oxidation verwendet werden können, u. a. Kombinationen von Halogenierungsmitteln und Basen, wie eine Kombination aus einem Bromierungsmittel und einer Base. Als Halogenierungsmittel eignen sich u. a. alle Quellen von „elektrophilem" Halogen (z. B. N-Halogensuccinimide und Halogene).
Andere Mittel, die zur Herbeiführung der obigen Umlagerung verwendet werden können, sind u. a. Pb(OAc)₄.
Bevorzugte Werte für R¹ sind u. a. eine Aminoschutzgruppe oder ein Strukturfragment der Formel Ia, worin:
R³ H, Halogen, C_1-3-Alkyl-, -OR⁶, -N(H)R⁷ oder gemeinsam mit R⁴ =O bedeutet;
R⁴ H, C_1-3-Alkyl oder gemeinsam mit R³ =O bedeutet;
R⁶ H, C_1-6-Alkyl, -E-Phenyl (wobei die Phenylgruppe gegebenenfalls durch einen oder mehrere unter Cyano, Halogen, Nitro, C_1-4-Alkyl und C_1-4-Alkoxy ausgewählte Substituenten substituiert ist), -E-Het¹ bedeutet;
R⁷ H, C_1-6-Alkyl, -E-Phenyl (wobei die Phenylgruppe gegebenenfalls durch einen oder mehrere unter Cyano, Halogen, Nitro, C_1-4-Alkyl und C_1-4-Alkoxy ausgewählte Substituenten substituiert ist), -C(O)R^9a, -C(O)OR^9b, -S(O)₂R^9c, -C(O)N(R^10a)R^10b Oder -C(NH)NH₂ bedeutet;
R^9a bis R^9c unabhängig voneinander C_1-6-Alkyl bedeuten, oder R^9a H bedeutet;
R^10a und R^10b unabhängig voneinander H oder C_1-4-Alkyl bedeuten;
E jeweils eine direkte Bindung oder C_1-2-Alkylen bedeutet;
A -G-, -J-N(R¹¹)- oder J-O- bedeutet (wobei in den letzten beiden Gruppen N(R¹¹)- bzw. O- an das R³ und R⁴ tragende Kohlenstoffatom gebunden ist);
B -Z-, -Z-N(R¹²)-, -Z-S(O)_n- oder -Z-O- bedeutet;
G C_1-4-Alkylen bedeutet;
J C_2-4-Alkylen bedeutet;
Z eine direkte Bindung C_1-3-Alkylen bedeutet;
R¹¹ und R¹² unabhängig voneinander H oder C_1-4-Alkyl bedeuten;
n 0 oder 2 bedeutet;
R⁵ Phenyl oder Pyridyl bedeutet, wobei diese beiden Gruppen gegebenenfalls durch einen oder mehrere unter Cyano, Halogen, Nitro, C_1-6-Alkyl, C_1-6-Alkoxy, -NH₂, -C(O)N(R^14e)R^14f, -N(R^14g)C(O)R^14h und -N(R^14m)S(O)₂R^13b ausgewählte Substituenten substituiert sind;
R^13b C_1-3-Alkyl bedeutet;
R^14e bis R^14m unabhängig voneinander jeweils H oder C_1-4-Alkyl bedeuten;
Het¹ bis Het⁵ gegebenenfalls durch einen oder mehrere unter =O, Cyano, Halogen, Nitro, C_1-4-Alkyl, C_1-4-Alkoxy, -N(R^15a)R^15b, -C(O)R^15c oder -C(O)OR^15d ausgewählte Substituenten substituiert sind;
R^15a bis R^15d unabhängig voneinander H, C_1-4-Alkyl oder Aryl bedeuten.
Weiter bevorzugte Werte von R¹ sind u. a. eine Aminoschutzgruppe oder ein Strukturfragment der Formel Ia, worin:
R³ H Methyl, -OR⁶ oder -N(H)R⁷ bedeutet;
R⁴ H oder Methyl bedeutet;
R⁶ H, C_1-2-Alkyl oder Phenyl bedeutet (wobei die Phenylgruppe gegebenenfalls durch einen oder mehrere unter Cyano und C_1-4-Alkoxy ausgewählte Substituenten substituiert ist);
R⁷ H, C_1-2-Alkyl, Phenyl (wobei die Phenylgruppe gegebenenfalls durch einen oder mehrere unter Cyano, Halogen, Nitro, C_1-4-Alkyl und C_1-4-Alkoxy ausgewählte Substituenten substituiert ist), -C(O)R^9a oder -C(O)OR^9b bedeutet;
R^9a bis R^9b unabhängig voneinander C_1-6-Alkyl bedeuten,
A C_1-4-Alkylen bedeutet;
B -Z-, -Z-N(R¹²)-, -Z-S(O)₂- oder -Z-O- bedeutet;
R¹² H oder Methyl bedeutet;
R⁵ Pyridyl oder Phenyl bedeutet, wobei letztere Gruppe gegebenenfalls durch einen bis drei unter Cyano, Nitro, C_1-2-Alkoxy, NH₂ und -N(H)S(O)₂CH³ ausgewählte Substituenten substituiert ist.
Noch weiter bevorzugte Werte von R¹ sind u. a. eine Aminoschutzgruppe oder ein Strukturfragment der Formel Ia, worin:
R³ H, -OR⁶ oder -N(H)R⁷ bedeutet;
R⁶ H oder Phenyl (gegebenenfalls durch einen oder mehrere unter Cyano und C_1-2-Alkoxy ausgewählte Substituenten substituiert) bedeutet;
R⁷ H, Phenyl (gegebenenfalls durch eine oder mehrere Cyanogruppen substituiert) oder -C(O)O-C_1-5-Alkyl bedeutet;
A C_1-3-Alkylen bedeutet;
B -Z-, -Z-N(H)-, -Z-S(O)₂- oder -Z-O- bedeutet;
R⁵ in ortho- und/oder insbesondere para-Stellung zu B cyanosubstituiertes Phenyl bedeutet.
Besonders bevorzugte Werte von R¹ sind u. a. eine Aminoschutzgruppe oder ein Strukturfragment der Formel Ia, worin:
R³ H oder -OH bedeutet;
R⁴ H bedeutet;
A CH₂ bedeutet;
B -Z-, -Z-N(H)- oder -Z-O- bedeutet;
Z eine direkte Bindung oder C_1-2-Alkylen bedeutet;
R⁵ para-Cyanophenyl bedeutet.
Insbesondere bevorzugte Werte von R¹ sind eine Aminoschutzgruppe oder die folgenden Unterstrukturen
wie
Das erfindungsgemäße Verfahren wird ganz besonders bevorzugt zur Bereitstellung von Verbindungen der Formel I durchgeführt, in denen R¹ für eine Aminoschutzgruppe gemäß obiger Definition, wie z. B. Benzyl, steht.
Bevorzugte Werte von R² sind C_1-6-Alkyl und insbesondere gesättigtes C_1-6-Alkyl.
Weiter bevorzugte Werte von R² sind u. a. gesättigtes C_3-5-Alkyl und insbesondere gesättigtes C₄-Alkyl, wie tert-Butyl.
Bevorzugte Werte von R¹⁶ sind Phenyl, gegebenenfalls durch einen oder mehre (z. B. einen bis drei) unter C_1-3-Alkyl (z. B. Methyl), Halogen und Nitro ausgewählte Substituenten (z. B. einen Substituenten) substituiert, insbesondere unsubstituiertes Phenyl, Methylphenyl (wie 4-Methylphenyl) oder Trimethylphenyl (wie 2,4,6-Trimethylphenyl).
Das erfindungsgemäße Verfahren wird vorzugsweise in Gegenwart eines geeigneten Lösungsmittelsystems durchgeführt. Dieses Lösungsmittelsystem sollte keine stereochemischen Veränderungen in den Reaktanten oder dem gebildeten Produkt verursachen.
Für die Umsetzung zwischen Verbindungen der Formel II und Verbindungen der Formel III kann folgendes der Fall sein.

(a) Geeignete Lösungsmittel sind u. a. Wasser und organische Lösungsmittel. Bevorzugte Lösungsmittel sind u. a. DMF, N-Methylpyrrolidinon, Dichlormethan, Acetonitril, DMSO, Niederalkylalkohole (z. B. C_1-6-Alkylalkohole) (wie Ethanol), Niederalkylester (z. B. C_1-6-Alkylester) (z. B. Essigsäure-C_1-6-alkylester (wie Essigsäurepropylester)), Wasser, aromatische Kohlenwasserstoffe (wie Toluol) oder Gemische davon. Besonders bevorzugte Lösungsmittel sind u. a. Essigsäureisopropylester, Wasser, Toluol und Gemische davon.
(b) Die Umsetzung kann in Gegenwart einer Base durchgeführt werden. Geeignete Basen sind hierbei u. a. tertiäre Amine, wie Tri(C_1-6-alkyl)amine (z. B. Triethylamin), Alkalimetallcarbonate und Alkalimetallhydrogencarbonate und Alkalimetallhydroxide. Bevorzugte Basen sind u. a. Alkalimetallhydrogencarbonate, wie Natriumhydrogencarbonat und Alkalimetallhydroxide, wie Natriumhydroxid.
(c) Die Umsetzung wird vorzugsweise bei oder oberhalb von Umgebungstemperatur (z. B. zwischen 10 und 100°C, vorzugsweise zwischen 15 und 85°C, und insbesondere zwischen 20 und 75°C) durchgeführt. So wird die Umsetzung beispielsweise bei Verwendung eines Gemischs aus Wasser und Toluol als Lösungsmittelsystem bei einer Temperatur zwischen 55 und 75°C (wie zwischen 65 und 70°C) durchgeführt. Bei Verwendung von Toluol (alleine) als Lösungsmittelsystem kann man die Umsetzung bei einer Temperatur zwischen 60 und 70°C durchführen.
(d) Das stöchiometrische Verhältnis der Verbindung der Formel II zur Verbindung der Formel III liegt vorzugsweise im Bereich von 3 : 2 bis 2 : 3, insbesondere im Bereich von 5 : 4 bis 8 : 11 (wie im Bereich von 11 : 10 bis 5 : 6) und speziell im Bereich von 1 : 1 bis 10 : 11, wie 1 : 1.
(e) Nach der Umsetzung kann man gegebenenfalls das entsprechende Sulfonsäuresalz isolieren. Es wurde vorteilhafter Weise gefunden, daß bei Umsetzung zwischen einer Verbindung der Formel II, in der R¹ für eine Aminoschutzgruppe, wie Benzyl, steht, und einer Verbindung der Formel III in der R² für tert.-Butyl steht und R¹⁶ für 2,4,6-Trimethylphenyl steht, das anfallende Sulfonsäuresalz durch einfache Filtration leicht in hoher Reinheit isoliert werden kann, insbesondere wenn die Verbindungen der Formeln II und III durch Erhitzen in Gegenwart eines aromatischen Kohlenwasserstoffs, wie Toluol, als Lösungsmittel, miteinander umgesetzt werden.
(f) Unabhängig davon, ob das Sulfonsäuresalz isoliert wird oder nicht, kann sich an die Reaktion eine Neutralisation des Salzes unter entsprechenden Bedingungen, wie den nachstehend beschriebenen Bedingungen, anschließen.

Für die Umsetzung zwischen Verbindungen der Formel II und Acrylamid kann folgendes der Fall sein.

(A) Geeignete Lösungsmittel sind u. a. polare Lösungsmittel, wie DMF, N-Methylpyrrolidinon, Acetonitril, DMSO, Niederalkylalkohole (z. B. C_1-6-Alkylalkohole) (wie Ethanol), Wasser und Gemische davon. Bevorzugte Lösungsmittel sind u. a. C_1-4-Alkylalkohole wie Ethanol.
(B) Die Umsetzung wird vorzugsweise ohne Base durchgeführt, wenngleich bei Bereitstellung der Verbindung der Formel II als Säureadditionssalz eine geeignete Base (wie ein tertiäres Amin (z. B. Triethylamin)) eingesetzt werden kann.
(C) Die Umsetzung wird vorzugsweise bei oder oberhalb von Umgebungstemperatur, wie zwischen Raum- und Rückflußtemperatur des eingesetzten Lösungsmittels (z. B. zwischen 25 und 100°C, vorzugsweise zwischen 45 und 90°C und insbesondere zwischen 60 und 85°C), durchgeführt. So kann man die Umsetzung beispielsweise bei Verwendung von Ethanol als Lösungsmittelsystem in der Nähe der Rückflußtemperatur (wie zwischen 65 und 80°C und insbesondere zwischen 70 und 80°C) durchführen.
(D) Das stöchiometrische Verhältnis der Verbindung der Formel II zu Acrylamid liegt vorzugsweise im Bereich von 3 : 2 bis 2 : 3, insbesondere im Bereich von 5 : 4 bis 8 : 11 (wie im Bereich von 11 : 10 bis 5 : 6) und speziell im Bereich von 1 : 1 bis 10 : 11 (wie im Bereich von 1 : 1 bis 20 : 21).
(E) Die gebildete Zwischenverbindung der Formel IV kann nach herkömmlichen Methoden gereinigt werden, wie z. B. durch Umkristallisieren. Geeignete Lösungsmittel für eine derartige Umkristallisation sind u. a. C_3-8-Alkylester (wie Essigsäure-n-propylester, Essigsäureisopropylester und insbesondere Essigsäureethylester).

Bei Umsetzung des durch Umsetzung zwischen Verbindungen der Formel II und Acrylamid gebildeten Zwischenprodukts (der Verbindung der Formel IV) mit einem Bromierungsmittel, einer Base und dem Alkohol der Formel R²-OH kann folgendes der Fall sein.

(i) Die Umsetzung wird gegebenenfalls in Gegenwart eines geeigneten Lösungsmittelsystems durchgeführt. Vorzugsweise liegt jedoch der Alkohol R²-OH in einem solchen Überschuß vor, daß er sowohl als Reagenz als auch als Lösungsmittel für die Verbindung der Formel IV fungieren kann.
(ii) Geeignete Bromierungsmittel sind u. a. alle Quellen von „elektrophilem" Brom und u. a. Brom und N-Bromimidoverbindungen. Zu den bevorzugten Bromierungsmitteln gehört N-Bromsuccinimid.
(iii) Geeignete Basen sind u. a. Alkalimetallhydroxide und -alkoxide. Bevorzugte Basen sind u. a. Alkalimetall-C_1-6-alkoxide, wie Kalium-C_3-5-alkoxide (z. B. Kalium-tert.-butoxid).
(iv) Die Umsetzung wird vorzugsweise bei oder oberhalb von Umgebungstemperatur, wie zwischen Raum- und Rückflußtemperatur des eingesetzten Lösungsmittels (z. B. zwischen 25 und 100°C, vorzugsweise zwischen 45 und 90°C und insbesondere zwischen 55 und 80°C), durchgeführt. So kann man die Umsetzung beispielsweise bei Verwendung von tert.-Butanol als Alkohol bei einer Temperatur zwischen 55 und 70°C, vorzugsweise zwischen 57 und 67°C und insbesondere zwischen 60 und 65°C durchführen.
(v) Das stöchiometrische Verhältnis der Verbindung der Formel IV zum Bromierungsmittel liegt vorzugsweise im Bereich von 1 : 1 bis 1 : 7, vorzugsweise im Bereich von 2 : 3 bis 1 : 5 (wie im Bereich von 1 : 2 bis 1 : 3) und speziell im Bereich von 2 : 5 bis 7 : 20.
(vi) Das stöchiometrische Verhältnis der Verbindung der Formel IV zur Base liegt vorzugsweise im Bereich von 1 : 1 bis 1 : 20, insbesondere im Bereich von 1 : 2 bis 1 : 10 (wie im Bereich von 1 : 3 bis 2 : 15) und speziell im Bereich von 5 : 27 bis 1 : 7.

Verbindungen der Formel II können gemäß der internationalen Patentanmeldung WO 01/28992 hergestellt werden.
So kann man beispielsweise Verbindungen der Formel II durch dehydratisierende Cyclisierung einer entsprechenden Verbindung der Formel V,
oder eines geschützten Derivats (z. B. N-Benzolsulfonyl- oder N-Nitrobenzolsulfonylderivats (z. B. N-4-Nitrobenzolsulfonylderivat)) davon, worin R¹ die oben angegebene Bedeutung besitzt, herstellen. Diese Cyclisierung kann beispielsweise in Gegenwart eines geeigneten Dehydratisierungsmittels (wie einer starken Säure (z. B. Schwefelsäure (z. B. konzentrierter Schwefelsäure) oder insbesondere Methansulfonsäure (insbesondere wasserfreier Methansulfonsäure) und dergleichen); eines Säureanhydrids, wie Essigsäureanhydrid oder Trifluormethansulfonsäureanhydrid; P₂O₅ in Methansulfonsäure; eines auf Phosphor basierenden Halogenierungsmittels, wie P(O)Cl₃, PCl₃ oder PCl₅; oder Thionylchlorid) durchgeführt werden. Die Cyclisierung kann auch in Gegenwart eines geeigneten organischen Lösungsmittelsystems durchgeführt werden, welches nicht in wesentlichem Maße mit dem Reaktanten oder dem gebildeten Produkt reagieren oder in wesentlichem Maße stereochemische Veränderungen des Reaktanten oder des gebildeten Produkts oder andere Nebenreaktionen verursachen sollte. Bevorzugte Lösungsmittelsysteme sind u. a. aromatische Lösungsmittel (z. B. ein aromatischer Kohlenwasserstoff, wie Toluol oder Xylol, oder ein chlorierter aromatischer Kohlenwasserstoff, wie Chlorbenzol oder Dichlorbenzol) oder Dichlorethan, gegebenenfalls in Gegenwart weiterer Lösungsmittel, wie Ethanol und/oder Essigsäureethylester. Bei Verwendung von Methansulfonsäure als Dehydratisierungsmittel gehört zu den bevorzugten Lösungsmittelsystemen Toluol. Bei Verwendung von Schwefelsäure als Dehydratisierungsmittel gehören zu den bevorzugten Lösungsmittelsystemen Chlorbenzol oder kein Lösungsmittel. Die Cyclisierung kann bei erhöhter Temperatur (z. B. bis zur Rückflußtemperatur des betreffenden Lösungsmittelsystems oder darüber, falls ein druckbeaufschlagtes System verwendet wird) durchgeführt werden. Geeignete Reaktionszeiten und Reaktionstemperaturen hängen natürlich von dem eingesetzten Lösungsmittelsystem sowie den verwendeten Reaktanten und der zu bildenden Verbindung ab, können aber vom Fachmann routinemäßig bestimmt werden.
Verbindungen der Formel II, in denen R¹ für H oder eine Aminoschutzgruppe steht, können alternativ dazu auch nach bekannten Methoden oder in Analogie dazu hergestellt werden, wie z. B. durch Umsetzung einer Verbindung der Formel VI,
worin R^1a für H oder eine Aminoschutzgruppe (gemäß obiger Definition) steht und L¹ für eine geeignete Abgangsgruppe (z. B. Halogen, wie Iod) steht, mit Ammoniak oder einem geschützten Derivat davon (z. B. Benzylamin), beispielsweise unter Bedingungen wie denjenigen gemäß Chem. Ber. 96 (11), 2827 (1963).
Verbindungen der Formel II, in denen R¹ für ein Strukturfragment der Formel Ia steht, können alternativ dazu auch durch Umsetzung der Verbindungen der Formel II mit R¹ in der Bedeutung H (9-Oxa-3,7-diazabicyclo[3.3.1]nonan), oder einem an dem anderen Stickstoffatom geschützten Derivat mit einer Verbindung der Formel VII,
worin L² für eine Abgangsgruppe (z. B. Mesylat, Tosylat, Mesitylensulfonat oder Halogen) steht und R³, R⁴, R⁵, A und B die oben angegebene Bedeutung besitzen, beispielsweise bei einer Temperatur zwischen –10°C und Rückflußtemperatur (z. B. zwischen Raumtemperatur und Rückflußtemperatur) in Gegenwart einer geeigneten Base (z. B. Triethylamin oder eines Alkalimetallhydrogencarbonats oder -carbonats, wie K₂CO₃) und eines geeigneten organischen Lösungsmittels (z. B. Dichlormethan, Acetonitril, DMSO, Chloroform, Dimethylformamid, eines Niederalkylalkohols (z. B. C_1-6-Alkylalkohols) (wie Ethanol oder Isopropanol) oder Mischungen davon) hergestellt werden.
Verbindungen der Formel II, in denen R¹ für ein Strukturfragment der Formel Ia, worin A C₂-Alkylen bedeutet und R³ und R⁴ gemeinsam =O bedeuten, steht, können alternativ dazu auch durch Umsetzung von 9-Oxa-3,7-Diazabicyclo[3.3.1]nonan, oder einem N-geschützten Derivat davon mit einer Verbindung der Formel VIII,
worin R⁵ und B die oben angegebene Bedeutung besitzen, beispielsweise bei Raumtemperatur in Gegenwart eines geeigneten organischen Lösungsmittels (z. B. Ethanol), hergestellt werden.
Verbindungen der Formel II, in denen R¹ für ein Strukturfragment der Formel Ia, worin A CH₂ bedeutet und R³ -OH oder -N(H)R⁷ bedeutet, steht, können alternativ dazu auch durch Umsetzung von 9-Oxa-3,7-diazabicyclo[3.3.1]-nonan, oder einem N-geschützten Derivat davon mit einer Verbindung der Formel IX
worin Y für O oder N(R⁷) steht und R⁴, R⁵, R⁷ und B die oben angegebene Bedeutung besitzen, beispielsweise bei erhöhter Temperatur (z. B. 60°C bis Rückfluß) in Gegenwart eines geeigneten Lösungsmittels (z. B. eines Niederalkylalkohols (z. B. C_1-6-Alkylalkohol) (z. B. IPA), Acetonitril, Wasser, Toluol, eines Gemischs aus einem Niederalkylalkohol (z. B. C_1-6-Alkylalkohol) und Wasser, oder eines Gemischs aus einem Niederalkylalkohol (z. B. C_1-6-Alkylalkohol und Toluol), hergestellt werden.
Andere Verbindungen der Formel II, in denen R¹ für ein Strukturfragment der Formel Ia steht, können alternativ dazu auch nach bekannten Methoden, beispielsweise nach den Methoden gemäß WO 01/28992, oder in Analogie mit einschlägigen, aus dem Stand der Technik für die Einführung und/oder chemische Umwandlung entsprechender Seitenketten in entsprechende Bispidinverbindungen und/oder in entsprechenden Bispidinverbindungen (je nachdem) hergestellt werden, beispielsweise gemäß den internationalen Patentanmeldungen WO 99/31100, WO 00/76997, WO/76998, WO 00/76999 und WO 00/77000, worauf hiermit ausdrücklich Bezug genommen wird.
Verbindungen der Formel III können durch Umsetzung einer entsprechenden Verbindungen der Formel X,
worin R² die oben angegebene Bedeutung besitzt, mit einer Verbindung der Formel XI, R¹⁶-S(O)₂-L³ XIworin L³ für eine Abgangsgruppe (z. B. Halogen, wie Chlor) steht und R¹⁶ die oben angegebene Bedeutung besitzt, beispielsweise bei einer Temperatur zwischen –20°C (z. B. –10°C) und Raumtemperatur in Gegenwart eines geeigneten Lösungsmittels (z. B. chlorierten Kohlenwasserstoffs, wie Dichlormethan), einer geeigneten Base (z. B. eines tertiären Amins, wie Triethylamin) und eines geeigneten Katalysators (z. B. 4-(Dimethylamino)pyridin oder vorzugsweise eines Säureadditionssalzes eines tertiären Amins, wie Trimethylaminhydrochlorid, hergestellt werden (siehe Tetrahedron 55, 2183 (1999)).
Verbindungen der Formel V, in denen R¹ für H oder eine Aminoschutzgruppe steht, können durch Umsetzung von bis(2-Oxiranylmethyl)amin (Formel XII),
oder eines geschützten Derivats (z. B. eines N-Benzolsulfonylderivats oder eines N-Nitrobenzolsulfonylderivats, wie z. B. eines N-4-Nitrobenzolsulfonylderivats) davon mit einer Verbindung von Formel XIII, R^1a-NH₂ XIIIworin R^1a die oben angegebene Bedeutung besitzt, hergestellt werden. Diese Umsetzung kann bei einer Temperatur zwischen Raumtemperatur und Rückflußtemperatur des eingesetzten Lösungsmittels (vorzugsweise bei oder in der Nähe von Rückfluß temperatur) durchgeführt werden. Geeignete Lösungsmittelsysteme, die eingesetzt werden können, sind u. a. organische Lösungsmittelsysteme, die nicht in wesentlichem Maße mit den Reaktanten oder dem gebildeten Produkt chemisch reagieren oder in wesentlichem Maße stereochemische Veränderungen der Reaktanten oder des gebildeten Produkts oder anderen Nebenreaktionen verursachen sollten. Bevorzugte Lösungsmittelsysteme sind u. a. Hydroxylverbindungen, wie Ethanol, Methanol, Propan-2-ol oder Gemische davon (wie technischer Alkohol), gegebenenfalls in Gegenwart eines geeigneten Kolösungsmittels (z. B. eines Esters, wie Essigsäureethylester, eines aromatischen Lösungsmittels, wie Toluol oder Chlorbenzol, oder Wasser). Bevorzugte Lösungsmittel für diese Umsetzung sind u. a. primäre Alkohole, wie Methanol, Propanol und speziell Ethanol und bevorzugte Kolösungsmittel sind u. a. Toluol und Chlorbenzol.
Verbindungen der Formel V, in denen R¹ für ein Strukturfragment der Formel Ia steht, können aus der entsprechenden Verbindung der Formel V mit R¹ in der Bedeutung H (3,7-Dihydroxy-1,5-diazacyclooctan) nach bekannten Methoden hergestellt werden (z. B. in Analogie zu den hier in bezug auf die Herstellung von Verbindungen der Formel II beschriebenen Verfahren). Bei derartigen Umsetzungen wird 3,7-Dihydroxy-1,5-Diazacyclooctan gegebenenfalls durch Entschützung einer Verbindung der Formel V, in der R¹ für eine Aminoschutzgruppe steht, erhalten.
Verbindungen der Formel VI können nach bekannten Methoden hergestellt werden, beispielsweise gemäß oder in Analogie zu den Verfahrensweisen gemäß Chem. Ber. 96 (11), 2827 (1963), und der internationalen Patentanmeldung WO 01/28992.
Verbindungen der Formel VII können nach Standardmethoden hergestellt werden. So kann man beispielsweise zur Herstellung von Verbindungen der Formel VII, worin:

(1) B für -Z-O- steht, eine Verbindung der Formel XIV, R⁵-OH XIVworin R⁵ die oben angegebene Bedeutung besitzt, mit einer Verbindung der Formel XV, L²-Z-C(R³)(R⁴)-A-L² XVworin R³, R⁴, A, Z und L² die oben angegebene Bedeutung besitzen und die beiden Gruppen L² gleich oder verschieden sein können, kuppeln; oder
(2) B für -N(R¹²)-Z- (worin N(R¹²) an das R³ und R⁴ tragende Kohlenstoffatom gebunden ist) steht und R³ und R⁴ gemeinsam für =O stehen, eine Verbindung der Formel XVI R⁵-Z-N(H) R¹² XVIworin R⁵, R¹² und Z die oben angegebene Bedeutung besitzen, mit einer Verbindung der Formel XVII, L⁴-C(O)-A-L² XVIIworin L⁴ für eine geeignete Abgangsgruppe (z. B. -OH oder Halogen) steht und A und L² die oben angegebene Bedeutung besitzen, kuppeln,

Verbindungen der Formel VII, in denen A für C₂-Alkylen steht und R³ für -OR⁶, worin R⁶ C_1-6-Alkyl, E-Aryl oder E-Het¹ bedeutet, steht, können alternativ dazu auch durch Umsetzung einer Verbindung der Formel XVIII, R^6a-OH XVIIIworin R^6a für C_1-6-Alkyl, -E-Aryl oder -E-Het¹ steht und E und Het¹ die oben angegebene Bedeutung besitzen, mit einer Verbindung der Formel XIX,
worin R¹⁷ für C_1-4-Alkyl und R⁴, R⁵ und B die oben angegebene Bedeutung besitzen, beispielsweise bei einer Temperatur zwischen Umgebungstemperatur (z. B. 25°C) und Rückflußtemperatur in Gegenwart einer geeigneten Base (z. B. Kaliumcarbonat) und eines geeigneten organischen Lösungsmittels (z. B. Acetonitril) und anschließender Umwandlung der Esterfunktionalität in eine -CH₂-L²-Gruppe (in der L² die oben angegebene Bedeutung besitzt), unter dem Fachmann gut bekannten Bedingungen hergestellt werden.
Verbindungen der Formel VII, in denen A für C_2-6-Alkylen steht, können durch Reduktion einer entsprechenden Verbindung der Formel XX,
worin A^a für eine direkte Bindung oder C_1-4-Alkylen steht, und R³, R⁴, R⁵ und B die oben angegebene Bedeutung besitzen, mit einem geeigneten Boran oder Boran-Lewis-Base-Komplex (z. B. Boran-Dimethylsulfid) in Gegenwart eines geeigneten Lösungsmittels (z. B. Diethylether, THF oder eines Gemischs davon) und anschließender Oxidation des erhaltenen Boranaddukts mit einem geeigneten Oxidationsmittel (z. B. Natriumperborat) und darauffolgende Umwandlung der resultierenden OH-Gruppe in eine Gruppe L² unter dem Fachmann bekannten Bedingungen hergestellt werden.
Verbindungen der Formel VII, in denen A für C_1-6-Alkylen steht und B für -Z-N(R¹²)- steht (wobei in letzterem Fall Z an das R³ und R⁴ tragende Kohlenstoffatom gebunden ist), können durch Kupplung einer Verbindung der Formel XXI, R⁵-L⁵ XXIworin L⁵ für eine Abgangsgruppe, wie Halogen, Alkansulfonat, Perfluoralkansulfonat oder Arensulfonat steht und R⁵ die oben angegebene Bedeutung besitzt, mit einer Verbindung der Formel XXII, HN(R¹²)-Z-C(R³)(R⁴)-A^b-OH XXIIworin A^b für C_1-6-Alkylen steht, und Z, R³, R⁴ und R¹² die oben angegebene Bedeutung besitzen, beispielsweise bei einer Temperatur zwischen Raum- und Rückflußtemperatur, gegebenenfalls in Gegenwart eines geeigneten Lösungsmittels und/oder einer geeigneten Base, und anschließender Umwandlung der OH-Gruppe in eine Gruppe L² unter dem Fachmann bekannten Bedingungen hergestellt werden.
Verbindungen der Formel VII, in denen B für -Z-S(O)- oder -Z-S(O)₂- steht, können durch Oxidation von entsprechenden Verbindungen der Formel VII, in denen B für -Z-S-, worin Z die oben angegebene Bedeutung besitzt, in Gegenwart einer geeigneten Menge eines geeigneten Oxidationsmittels (z. B. mCPBA) und eines geeigneten organischen Lösungsmittels hergestellt werden.
Verbindungen der Formel IX können nach dem Fachmann bekannten Methoden hergestellt werden. So kann man beispielsweise zur Herstellung von Verbindungen der Formel IX, in denen

(1) B für -CH₂O- steht und Y für O steht, eine Verbindung der Formel XIV gemäß obiger Definition mit einer Verbindung der Formel XXIII
worin R⁴ und L⁵ die oben angegebene Bedeutung besitzen, umsetzen, beispielsweise bei erhöhter Temperatur (z. B. zwischen 60°C und Rückflußtemperatur) in Gegenwart einer geeigneten Base (z. B. Kaliumcarbonat oder NaOH) und eines geeigneten organischen Lösungsmittels (z. B. Acetonitril oder Toluol/Wasser) oder wie ansonsten im Stand der Technik beschrieben;
(2) R⁴ für H steht, B für eine direkte Bindung, C_1-4-Alkylen, -Z-N(R¹²)-, -Z-S(O)_n- oder -Z-O- steht (wobei in jedem Fall die Gruppe Z für an das R⁴ tragende Kohlenstoffatom gebundenes C_1-4-Alkylen steht) und Y für O steht, eine Verbindung der Formel XXIVA oder XXIVB,
worin B^a für -Z^a-N(R¹²), -Z^a-S(O)_n- oder Z^a-O- steht (wobei in jedem Fall die Gruppe Z^a für eine direkte Bindung oder an das R⁴ tragende Kohlenstoffatom gebundenes C_1-3-Alkylen steht), B^b für eine direkte Bindung oder C_1-4-Alkylen steht und R⁵, R¹² und n die oben angegebene Bedeutung besitzen, reduzieren, beispielsweise bei einer Temperatur zwischen –15°C und Raumtemperatur in Gegenwart eines geeigneten Reduktionsmittels (z. B. NaBH₄) und eines geeigneten organischen Lösungsmittels (z. B. THF) und danach an dem erhaltenen Zwischenprodukt eine interne Substitutionsreaktion durchführen, beispielsweise bei Raumtemperatur in Gegenwart einer geeigneten Base (z. B. Kaliumcarbonat) und eines geeigneten organischen Lösungsmittels (z. B. Acetonitril);
3) B für eine direkte Bindung, C_1-4-Alkylen, -Z-N(R¹²)-, -Z-S(O)2- oder -Z-O- steht (wobei in jedem Fall die Gruppe Z für an das R⁴ tragende Kohlenstoffatom gebundenes C_1-4-Alkylen steht) und Y für O steht, eine Verbindung der Formel XXVA oder XXVB,
worin R⁴, R⁵ und B^b die oben angegebene Bedeutung besitzen, und B^a die oben angegebene Bedeutung besitzt, wobei jedoch n für 2 steht, in Gegenwart eines geeigneten Oxidationsmittels (z. B. mCPBA) oxidiert, beispielsweise durch Refluxieren in Gegenwart eines geeigneten organischen Lösungsmittels (z. B. Dichlormethan); oder
(4) B für -Z-O- steht, wobei die Gruppe Z für an das R⁴ tragende Kohlenstoffatom gebundenes C_1-4-Alkyl steht, und Y für -N(R⁷), worin R⁷ -C(O)OR^9b oder -S(O)₂R^9c bedeutet, steht, eine Verbindung der Formel XXVI,
worin R^7a für -C(O)OR^9b oder -S(O)₂R^9c steht, Z^b für C_1-4-Alkylen steht und R⁴, R⁵, R^9b, R^9c und L⁵ die oben angegebene Bedeutung besitzen, cyclisiert, beispielsweise bei einer Temperatur zwischen 0°C und Rückflußtemperatur in Gegenwart einer geeigneten Base (z. B. Natriumhydroxid), eines geeigneten Lösungsmittels (z. B. Dichlormethan, Wasser oder eines Gemischs davon) und gegebenenfalls eines Phasentransferkatalysators (wie Tetrabutylammoniumhydrogensulfat).

Bis (2-oxiranylmethyl)amin (die Verbindung der Formel XII) kann durch Umsetzung von zwei oder mehr Äquivalenten einer Verbindung der Formel XXVII,
worin L³ die oben angegebene Bedeutung besitzt, mit Ammoniak oder einem geschützten Derivat (z. B. einem Benzolsulfonylderivat oder einem Nitrobenzolsulfonylderivat (z. B. einem 4-Nitrobenzolsulfonylderivat)) hergestellt werden, beispielsweise bei einer Temperatur zwischen Raum- und Rückflußtemperatur in Gegenwart einer geeigneten Base (z. B. eines Alkalicarbonats, wie Cäsiumcarbonat, Natriumhydroxid, Natriumhydrid oder Lithiumdiisopropylamid) eines geeigneten Lösungsmittels (z. B. Acetonitril, N,N-Dimethylformamid, THF, Toluol, Wasser oder Gemischen davon) und gegebenenfalls in Gegenwart eines Phasentransferkatalysators (z. B. Tricaprylylmethylammoniumchlorid). Zu den bevorzugten Basen gehört Natriumhydroxid, und zu den bevorzugten Lösungsmitteln gehört Wasser.
Verbindungen der Formel XX, in denen B für C_1-4-Alkylen steht, können durch Kuppeln einer Verbindung der Formel XXVIII,
worin B^c für C_1-4-Alkylen steht, Hal für Chlor, Brom oder Iod steht und A^a, R³ und R⁴ die oben angegebene Bedeutung besitzen, mit einer Verbindung der Formel XXI gemäß obiger Definition hergestellt werden, beispielsweise bei einer Temperatur zwischen –25°C und Raumtemperatur in Gegenwart eines geeigneten Zink(II)-Salzes (z. B. wasserfreies ZnBr₂), eines geeigneten Katalysators (z. B. Pd(PPh₃)₄ oder Ni(PPh₃)₄) und eines unter den Reaktionsbedingungen inerten organischen Lösungsmittels (z. B. THF, Toluol oder Diethylether).
Verbindungen der Formeln VIII, X, XI, XIII, XIV, XV, XVI, XVII, XVIII, XIX, XXI, XXII, XXIII, XXIVA, XXIVB, XXVA, XXVB, XXVI, XXVII und XXVIII und Derivate davon sind im Handel erhältlich, literaturbekannt oder in Analogie zu den hier beschriebenen Verfahren oder nach herkömmlichen Synthesevorschriften gemäß Standardmethoden aus leicht verfügbaren Edukten unter Verwendung geeigneter Reagenzien und Reaktionsbedingungen zugänglich.
Wie oben angegeben, wird das erfindungsgemäße Verfahren vorzugsweise zur Herstellung von Verbindungen der Formel I, in denen R¹ für eine Aminoschutzgruppe, wie Benzyl, steht, durchgeführt.
Bei einer bevorzugten Synthese von Verbindungen der Formel I werden jedoch Verbindungen der Formel I synthetisiert, in denen R¹ für ein Strukturfragment der Formel Ia gemäß obiger Definition steht, wobei man eine Verbindung der Formel I, in der R¹ für H oder vorzugsweise eine Aminoschutzgruppe (die anschließend zur Bildung der Formel I, in der R¹ für H steht, abgespalten werden sollte) steht, herstellt und danach die erhaltene „Zwischen"-Verbindung der Formel I mit einer Verbindung umsetzt, die das Strukturfragment der Formel Ia liefert, beispielsweise wie hier beschrieben.
Gegenstand der Erfindung ist somit gemäß fünf weiteren Ausgestaltungen:

(I) ein Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel I, worin R¹ für H steht, bei dem man aus einer entsprechenden Verbindung der Formel I, in der R¹ für eine Aminoschutzgruppe steht, die Aminoschutzgruppe abspaltet;
(II) ein Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel I, worin R¹ für H steht, das ein wie oben beschriebenes Verfahren zur Herstellung einer entsprechenden Verbindung der Formel I, in der R¹ für eine Aminoschutzgruppe steht, mit anschließender Abspaltung der Aminoschutzgruppe umfaßt;
(III) ein Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel I, worin R¹ für
a) ein Strukturfragment der Formel Ia steht,
b) ein Strukturfragment der Formel Ia steht, in dem A C₂-Alkylen bedeutet und R³ und R⁴ gemeinsam =O bedeuten, oder
c) ein Strukturfragment der Formel Ia steht, in dem A CH₂ bedeutet und R³ -OH oder -N(H)R⁷ bedeutet, bei dem man eine entsprechende Verbindung der Formel I, in der R¹ für H steht, mit
1) einer Verbindung der Formel VII gemäß obiger Definition,
2) einer Verbindung der Formel VIII gemäß obiger Definition bzw.
3) einer Verbindung der Formel IX gemäß obiger Definition umsetzt:
(IV) ein Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel I, worin R¹ für
a) ein Strukturfragment der Formel Ia steht,
b) ein Strukturfragment der Formel Ia steht, in dem A C₂-Alkylen bedeutet und R³ und R⁴ gemeinsam =O bedeuten, oder
c) ein Strukturfragment der Formel Ia steht, in dem A CH₂ bedeutet und R³ -OH oder -N(H)R⁷ bedeutet, das ein Verfahren zur Herstellung einer entsprechenden Verbindung der Formel I, worin R¹ für H steht, gemäß obiger Beschreibung mit anschließender Umsetzung dieser Verbindung mit
1) einer Verbindung der Formel VII gemäß obiger Definition,
2) einer Verbindung der Formel VIII gemäß obiger Definition bzw.
3) einer Verbindung der Formel IX gemäß obiger Definition umfaßt; und
(V) ein Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel I, worin R¹ für
a) ein Strukturfragment der Formel Ia steht,
b) ein Strukturfragment der Formel Ia steht, in dem A C₂-Alkylen bedeutet und R³ und R⁴ gemeinsam =O bedeuten, oder
c) ein Strukturfragment der Formel Ia steht, in dem A CH₂ bedeutet und R³ -OH oder -N(H)R⁷ bedeutet, das ein wie oben beschriebenes Verfahren zur Herstellung einer entsprechenden Verbindung der Formel I, worin R¹ für eine Aminoschutzgruppe steht, die Abspaltung der Aminoschutzgruppe und die anschließende Kupplung der erhaltenen Verbindung der Formel I, in der R¹ für H steht, mit
1) einer Verbindung der Formel VII gemäß obiger Definition,
2) einer Verbindung der Formel VIII gemäß obiger Definition bzw.
3) einer Verbindung der Formel IX gemäß obiger Definition umfaßt.

In diesen weiteren Ausgestaltungen der Erfindung kann die Abspaltung von Aminoschutzgruppen unter Standardbedingungen erfolgen. So kann man beispielsweise für den Fall, daß es sich bei der Aminoschutzgruppe um Benzyl handelt, die Entschützung durch Hydrierung bei Umgebungstemperatur in Gegenwart eines geeigneten Katalysators (z. B. eines geträgerten Palladiumkatalysators, wie Pd/C, z. B. 5% (w/w) Pd/C), eines geeigneten Lösungsmittels (z. B. eines Niederalkylalkohols (z. B. eines C_1-6-Alkylalkohols, wie Ethanol oder eines aromatischen Kohlenwasserstoffs, wie Toluol, oder Gemischen davon) und gegebenenfalls in Gegenwart einer geeigneten Base (z. B. eines Alkalimetallcarbonats oder -hydrogencarbonats, wie Natriumhydrogencarbonat) durchführen. Die Entschützung kann auch in Gegenwart einer geeigneten Säure durchgeführt werden. Es können starke Säuren (z. B. HCl) verwendet werden, jedoch ist eine schwächere Säure, wie Citronensäure und dergleichen, bevorzugt.
Ferner kann die Kupplung zwischen einer Verbindung der Formel I, in der R¹ für H steht und der Verbindung der Formel VII, VIII oder IX unter allen oben in bezug auf jeweilige Herstellungen entsprechender Verbindungen der Formel II beschriebenen relevanten Bedingungen erfolgen.
Insbesondere kann man für den Fall einer Kupplung zwischen einer Verbindung der Formel I, in der R¹ für H steht, und einer Verbindung der Formel VII die Kupplung vorzugsweise bei einer Temperatur zwischen 65 und 75°C (wie bei 70°C) in Gegenwart eines C_1-6-Alkylalkohols (wie Ethanol) als Lösungsmittel und eines Alkalimetallcarbonats (wie K₂CO₃) als Base durchführen.
Ferner kann man für den Fall einer Kupplung zwischen der Verbindung der Formel I, in der R¹ für H steht, und einer Verbindung der Formel IX die Kupplung vorzugsweise bei einer Temperatur zwischen 50 und 80°C (wie zwischen 60 und 75°C, wie 70°C (z. B. 66°C oder 70°C)) in Gegenwart eines C_1-6-Alkylalkohols (wie Isopropanol oder Ethanol), Wasser und/oder Toluol als Lösungsmittel und gegebenenfalls in Gegenwart einer geeigneten Base (z. B. NaOH) durchführen. Bevorzugte Lösungsmittel für diese Umsetzung sind u. a. Gemische aus Isopropanol und Wasser und Gemische aus Ethanol, Wasser und Toluol.
Zusätzlich zu den oben beschriebenen weiteren Ausgestaltungen der Erfindung ist für den Fachmann ersichtlich, daß bestimmte Verbindungen der Formel I aus bestimmten anderen Verbindungen der Formel I oder aus strukturverwandten Verbindungen hergestellt werden können. So kann man beispielsweise Verbindungen der Formel I, in denen R¹ für bestimmte Strukturfragmente der Formel Ia steht, gemäß einschlägigen im Stand der Technik für die Umwandlung von entsprechenden Strukturfragmenten der Formel Ia ineinander bekannten Verfahren herstellen, beispielsweise in Analogie zu den Verfahren gemäß den internationalen Patentanmeldungen WO 99/31100, WO 00/76997, WO 00/76998, WO 00/76999, WO 00/77000 und WO 01/28992.
Wie für den Fachmann leicht ersichtlich ist, ist bei den oben beschriebenen Verfahren eine Schützung der funktionellen Gruppen von Zwischenverbindungen durch Schutzgruppen möglich oder notwendig. Insbesondere kann es wünschenswert sein, die Aminogruppe von bis(2-Oxiranylmethyl)amin (der Verbindung der Formel XII) mit einer geeigneten Schutzgruppe (z. B. Benzolsulfonyl, Nitrobenzolsulfonyl (wie 4-Nitrobenzolsulfonyl)) zu schützen, die nach der Bildung der Verbindung der Formel 2 abgespalten werden sollte.
In jedem Fall gehören zu den wünschenswerterweise zu schützenden funktionellen Gruppen Hydroxy und Amino. Geeignete Schutzgruppen für Hydroxy sind u. a. Trialkylsilyl- und Diarylalkylsilylgruppen (z. B. tert.-Butyldimethylsilyl, tert.-Butyldiphenylsilyl oder Trimethylsilyl), Tetrahydropyranyl und Alkylcarbonylgruppen (z. B. Methyl- und Ethylcarbonylgruppen). Geeignete Schutzgruppen für Amino sind u. a. die oben aufgeführten Aminoschutzgruppen, wie Benzyl, Sulfonyl (z. B. Benzolsulfonyl oder 4-Nitrobenzolsulfonyl), tert.-Butyloxycarbonyl, 9-Fluorenylmethoxycarbonyl oder Benzyloxycarbonyl.
Die Schützung und Entschützung von funktionellen Gruppen kann vor oder nach jedem der oben beschriebenen Reaktionsschritte erfolgen.
Schutzgruppen können nach dem Fachmann bekannten Methoden und wie nachstehend beschrieben abgespalten werden.
Eine vollständige Beschreibung der Verwendung von Schutzgruppen findet sich in „Protective Groups in Organic Chemistry", Herausgeber J. W. F. McOmie, Plenum Press (1973), und „Protective Groups in Organic Chemistry", 3. Auflage, T. W. Greene & P. G. M. Wutz, Wiley-Interscience (1999).
Das erfindungsgemäße Verfahren besitzt den überraschenden Vorteil, das Verbindungen der Formel I bequem aus festen (im Gegensatz zu beispielsweise öligen oder halbfesten) Vorläufern hergestellt werden können, welche mit einfachen Methoden gereinigt werden können (z. B. durch Umkristallisieren).
Des weiteren kann das erfindungsgemäße Verfahren den Vorteil aufweisen, daß Verbindungen der Formel I in höheren Ausbeuten, über weniger Schritte, in kürzerer Zeit, bequemer und zu niedrigeren Kosten hergestellt werden können als bei der Herstellung nach dem Verfahren gemäß der internationalen Patentanmeldung WO 01/28992.
Die Erfindung wird nun anhand der folgenden Beispiele erläutert, aber in keiner Weise eingeschränkt.
Beispiele
Allgemeine experimentelle Verfahrensweisen
Massenspektren wurden auf einem der folgenden Instrumente aufgenommen: einem Single-Quad-Instrument der Bauart Waters ZMD mit Elektrospray (S/N mc350); einem Spektrometer der Bauart Perkin-Elmer SciX API 150ex; einem Triple-Quadrupole-Instrument der Bauart VG Quattro II; einem Single-Quadrupole-Instrument der Bauart VG Platform II oder einem Single-Quadrupole-Massenspektrometer der Bauart Micromass Platform LCZ (die letzten drei Instrumente waren mit einem pneumatisch unterstützten Elektrospray-Interface ausgestattet (LC-MS)). ¹H-NMR- und ¹³C-NMR-Messungen wurden auf Spektrometern der Bauart Varian 300, 400 und 500 mit ¹H-Betriebsfrequenzen von 300, 400 bzw. 500 MHz und ¹³C-Betriebsfrequenzen von 75,5, 100,6 und 125,7 MHz durchgeführt.
Je nach Einfachheit der Interpretation von Spektren können Rotamere in den Spektren bezeichnet sein oder auch nicht. Sofern nicht anders angegeben, sind chemische Verschiebungen in ppm mit dem Lösungsmittel als internem Standard angegeben.
Herstellung A
2-(tert.-Butyloxycarbonylamino)ethyltosylat
Eine Lösung von p-Toluolsulfonylchlorid (28,40 g, 148 mmol) in Dichlormethan (100 mL) wurde über einen Zeitraum von 30 Minuten bei 0°C zu einer Mischung von N-(2-Hydroxyethyl)carbamidsäure-tert.-butylester (20 g, 120 mmol), Triethylamin (18,80 g, 186 mmol) und Trimethylammoniumchlorid (1,18 g, 12,4 mmol) in Dichlormethan (120 mL) getropft. Die Mischung wurde 1 Stunde bei 0°C gerührt und dann filtriert, wobei mit Dichlormethan (100 mL) gewaschen wurde. Das Filtrat wurde mit 10%iger Citronensäure (3 × 100 mL) und Kochsalzlösung (100 mL) gewaschen. Die organische Schicht wurde mit Magnesiumsulfat getrocknet und dann filtriert. Das Filtrat wurde unter vermindertem Druck aufkonzentriert, was ein Öl ergab. Das Öl wurde in Essigsäureethylester (40 mL) gelöst und dann langsam mit Isohexan (160 mL) versetzt. Die erhaltene Aufschlämmung wurde 17 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und dann filtriert. Der aufgefangene Feststoff wurde mit Isohexan (240 mL) gewaschen, was die Titelverbindung in Form eines farblosen Pulvers (25 g, 64%) ergab.
Fp. 64–66°C.
¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃), δ 1,40 (9H, s), 2,45 (3H, s), 3,38 (2H, q), 4,07 (2H, t), 4,83 (1H, bs), 7,34 (2H, d), 7,87 (2H, d).
MS: m/z = 216 (MH⁺(316)-Boc).
Herstellung B
3-Benzyl-9-oxa-3,7-diazabicyclo[3.3.1]nonan
(i) N,N-Bis(2-oxiranylmethyl)benzolsulfonamid
Benzolsulfonamid (250 g, 1 Äq.) wurde mit Wasser (2,5 1, 10 Vol.) gefolgt von Epichlorhydrin (500 mL, 4 Äq.) versetzt. Die Reaktanten wurden auf 40°C erhitzt. Dann wurde wäßriges Natriumhydroxid (130 g in 275 mL Wasser) so zugegeben, daß die Temperatur des Ansatzes zwischen 40°C und 43°C blieb. Dies dauerte ungefähr 2 Stunden. (Die Geschwindigkeit der Natriumhydroxidzugabe muß zu Beginn der Zugabe langsamer sein als am Ende, um im angegebenen Temperaturbereich zu bleiben.) Nach vollständiger Zugabe des Natriumhydroxids wurde der Ansatz 2 Stunden bei 40°C und dann über Nacht bei Umgebungstemperatur gerührt. Das überschüssige Epichlorhydrin wurde als Wasserazeotrop durch Vakuumdestillation (etwa 4 kPa (40 mbar), Innentemp. 30°C) abgezogen, bis kein Epichlorhydrin mehr destillierte. Nach Zugabe von Dichlormethan (1 l) wurde die Mischung 15 Minuten schnell gerührt. Nach Phasentrennung (dies dauerte 10 Minuten, obwohl erst nach stehenlassen über Nacht vollkommen klare Phasen erhalten werden) wurden die Phasen getrennt und die Dichlormethanlösung im nachstehenden darauffolgenden Schritt verwendet.
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃): δ 2,55–2,65 (2H, m), 2,79 (2H, t, J 4,4), 3,10–3,22 (4H, m), 3,58–3,73 (2H, m), 7,50–7,56 (2H, m), 7,58–7,63 (1H, m), 7,83–7,87 (2H, m).
(ii) 5-Benzyl-3,7-dihydroxy-1-phenylsulfonyl-1,5-diazacyclooctan
Die Dichlormethanlösung aus obigem Schritt (i) wurde mit technischem Alkohol (2,5 l, 10 Vol.) versetzt. Die Lösung wurde destilliert, bis die Innentemperatur 70°C erreichte. Es wurden ungefähr 1250 mL Lösungsmittel aufgefangen. Nach Zusatz von weiterem technischem Alkohol (2,5 L, 10 Vol.) wurde Benzylamin (120 mL, 0,7 Äq.) in einem Guß zugegeben (wobei keine Exotherme beobachtet wurde), wonach der Ansatz 6 Stunden am Rückfluß erhitzt wurde (keine Veränderung ab dem Probenahmezeitpunkt nach 2 Stunden). Nach Zugabe von weiterem Benzylamin (15 mL) wurde die Lösung noch 2 Stunden erhitzt. Dann wurde der technische Alkohol abdestilliert (etwa 3,25 L) und Toluol zugegeben (2,5 L). Nach Abdestillieren von weiterem Lösungsmittel (etwa 2,4 L) wurde weiteres Toluol zugegeben (1 L). Die Kopftemperatur betrug nun 110°C. Dann wurden bei 110°C weitere 250 mL Lösungsmittel aufgefangen. Danach verblieb theoretisch das Produkt in etwa 2,4 L Toluol bei 110°C.
Diese Lösung wurde im nächsten Schritt verwendet.
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃): δ 7,83–7,80 (4H, m, ArH), 7,63–7,51 (6H, m, ArH), 7,30–7,21 (10H, ArH), 3,89–3,80 (4H, m, CH(a) + CH(b)), 3,73 (2H, s, CH₂Ph(a)), 3,70 (2H, s, CH₂Ph(b)), 3,59 (2H, dd, CHHNSO₂Ar(a)), 3,54 (2H, dd, CHHNSO₂Ar(b)), 3,40 (2H, dd, CHHNSO₂Ar(b)), 3,23 (2H, dd, CHHNSO₂Ar(a)), 3,09–2,97 (4H, m, CHHNB(a) + CHHNBn(b)), 2,83 (2H, dd, CHHNBn(b)), 2,71 (2H, dd, CHHNBn(a))
(Datenermittlung aus gereinigtem Material aus einem 1 : 1 Gemisch von trans-Diol(a) und cis-Diol(b))
(iii) 3-Benzyl-7-(phenylsulfonyl)-9-oxa-3,7-diazabicyclo[3.3.1]nonan
Die Toluollösung aus obigem vorhergehendem Schritt (ii) wurde auf 50°C abgekühlt und mit wasserfreier Methansulfonsäure (0,2 L) versetzt, wodurch die Temperatur von 50°C auf 64°C anstieg. Nach 10 Minuten wurde Methansulfonsäure zugegeben (1 L) und der Ansatz 5 Stunden auf 110°C erhitzt. Dann wurde Toluol aus dem Ansatz abdestilliert; es wurde 1,23 L aufgefangen. (Man beachte, daß die Innentemperatur zu jedem Zeitpunkt nicht höher als 110°C sein sollte, da sonst die Ausbeute sinkt.) Dann wurde der Ansatz auf 50°C abgekühlt und Vakuum angelegt, um den Rest des Toluols abzuziehen. Durch Erhitzen auf 110°C und 65 kPa (650 mbar) konnten weitere 0,53 L abgezogen werden. (Wenn das Toluol bei niedrigerer Temperatur und niedrigerem Druck abgezogen werden kann, so ist dies vorteilhaft.) Dann wurde der Ansatz auf 30°C abgekühlt und mit entionisiertem Wasser (250 mL) versetzt, wodurch die Temperatur von 30°C auf 45°C anstieg. Dann wurde über einen Gesamtzeitraum von 30 Minuten weiteres Wasser (2,15 L) so zugegeben, daß die Temperatur unter 54°C lag. Nach Abkühlen der Lösung auf 30°C wurde Dichlormethan (2 L) zugegeben. Unter Außenkühlung und schnellem Rühren wurde die Reaktionsmischung durch Zugabe von wäßrigem Natriumhydroxid (10 M, 2 L) mit einer Geschwindigkeit, bei der die Innentemperatur unter 38°C blieb, basisch gestellt. Dies dauerte 80 Minuten. Nach Abstellen des Rührers trennten sich die Phasen in 3 Minuten. Die Schichten wurden verteilt. Die Dichlormethanlösung wurde mit technischem Alkohol (2 L) versetzt, wonach eine Destillation begonnen wurde. Es wurde Lösungsmittel (2,44 L) aufgefangen, bis die Kopftemperatur 70°C erreichte. Dabei verblieb theoretisch das Produkt in 1,56 L technischem Alkohol. Dann wurde die Lösung unter langsamem Rühren über Nacht auf Umgebungstemperatur abgekühlt. Das ausgefallene feste Produkt wurde abfiltriert und mit technischem Alkohol (0,5 L) gewaschen, was ein beiges Produkt ergab, das nach Trocknen bei 50°C im Vakuum 50,8 g (8,9% über 3 Schritte) ergab.
20,0 g dieses Produkts wurden in Acetonitril (100 mL) unter Rückfluß gelöst, was eine blaßgelbe Lösung ergab. Nach Abkühlen auf Umgebungstemperatur wurden die gebildeten Kristalle abfiltriert und mit Acetonitril (100 mL) gewaschen. Das Produkt wurde 1 Stunde bei 40°C im Vakuum getrocknet, was 17,5 g (87%) der Untertitelverbindung ergab.
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) : δ 7,18–7,23 (10H, m), 3,86–3,84 (2H, m), 3,67 (2H, d), 3,46 (2H, s), 2,91 (2H, d), 2,85 (2H, dd), 2,56 (2H, dd).
(iv) 3-Benzyl-9-oxa-3,7-diazabicyclo[3.3.1]nonan-dihydrochlorid
Festes 3-Benzyl-7-(phenylsulfonyl)-9-oxa-3,7-diazabicyclo[3.3.1.]nonan (400 g, siehe obiger Schritt (iii)) wurde mit konzentrierter Bromwasserstoffsäure (1,2 L, 3 rel. Vol.) versetzt, wonach die Mischung unter Stickstoffatmosphäre zum Rückfluß erhitzt wurde. Der Feststoff ging bei 95°C in der Säure in Lösung. Nach 8 Stunden Erhitzen des Ansatzes war die Reaktion gemäß HPLC-Analyse abgeschlossen. Nach Abkühlen auf Raumtemperatur wurde Toluol (1,2 L, 3 rel. Vol.) zugegeben, wonach die Mischung 15 Minuten kräftig gerührt wurde. Nach Abstellen des Rührers wurden die Phasen verteilt. Die Toluolphase wurde zusammen mit einer kleinen Menge von Grenzflächenmaterial verworfen. Die saure Phase wurde in das ursprüngliche Reaktionsgefäß zurückgegeben und in einem Guß mit Natriumhydroxid (10 M, 1,4 L, 3,5 rel. Vol.) versetzt. Die Innentemperatur stieg von 30°C auf 80°C an. Der pH-Wert wurde überprüft, um zu gewährleisten, daß er größer 14 war. Nach Zugabe von Toluol (1,6 L, 4 rel. Vol.) fiel die Temperatur von 80°C auf 60°C. Nach 30 Minuten kräftigem Rühren wurden die Phasen geteilt. Die wäßrige Schicht wurde zusammen mit einer kleinen Menge von Grenzflächenmaterial verworfen. Die Toluolphase wurde in das ursprüngliche Reaktionsgefäß zurückgegeben und mit 2-Propanol (4 L, 10 rel. Vol.) versetzt. Dann wurde eine Temperatur zwischen 40°C und 45°C eingestellt. Danach wurde konzentrierte Salzsäure (200 mL) über einen Zeitraum von 45 Minuten so zugegeben, daß die Temperatur zwischen 40°C und 45°C blieb. Es bildete sich ein weißer Niederschlag. Die Mischung wurde 30 Minuten gerührt und danach auf 7°C abgekühlt. Das Produkt wurde abfiltriert, mit 2-Propanol (0,8 L, 2 rel. Vol.) gewaschen, trocken gesaugt und dann im Vakuumofen bei 40°C weiter getrocknet. Ausbeute = 297 g (91%).
¹H-NMR (CD₃OD + 4 Tropfen D₂O): δ 2,70 (br d, 2H), 3,09 (d, 2H), 3,47 (br s, 4H), 3,60 (s, 2H), 4,12 (br s, 2H), 7,30–7,45 (m, 5H).
API MS: m/z = 219 [C₁₃H₁₈N₂O + H]⁺.
(v) 3-Benzyl-9-oxa-3,7-diazabicyclo[3.3.1]nonan
Alle Volumina und Äquivalente werden in bezug auf die verwendete Menge 3-Benzyl-9-oxa-3,7-diazabicyclo[3.3.1]nonan-dihydrochlorid (siehe obiger Schritt (iv)) gemessen. 3-Benzyl-9-oxa-3,7-diazabicyclo[3.3.1]nonan-dihydrochlorid (60,07 g, 206,03 mmol, 1,0 Äq., siehe obiger Schritt (iv)) wurde mit Toluol (420 mL, 7 Vol.) und Natronlauge (2 M, 420 mL, 7 Vol., 4,0 Äq.) versetzt. Die Mischung wurde unter Stickstoff gerührt, auf 60°C erhitzt und 30 Minuten bei dieser Temperatur gehalten, wonach sich 2 klare Schichten gebildet hatten. Die untere, wäßrige Schicht wurde abgetrennt, wonach die Toluollösung der Titelverbindung (freie Base) durch Azeotropieren bei Normaldruck (Gesamtvolumen von abgezogenem Lösungsmittel = 430 mL; Gesamtvolumen von zugegebenem Toluol = 430 mL) getrocknet und dann auf ein Volumen von 240 mL (4 Vol.) aufkonzentriert wurde. Gemäß Karl-Fischer-Analyse enthielt die Lösung zu diesem Zeitpunkt 0,06% Wasser. Die getrocknete Lösung der Titelverbindung (theoretisch 44,98 g, 206,03 mmol, 1,0 Äq.) wurde als solche in einem nachfolgendem Schritt verwendet.
Herstellung C
3-(4-Cyanoanilino)propyl-4-methylbenzolsulfonat
Alternative I
(i) 4-[(3-Hydroxypropyl)amino]benzonitril
Eine Mischung von 4-Fluorbenzonitril (12,0 g, 99,1 mmol) und 3-Amino-1-propanol (59,6 g, 793 mmol) wurde unter Inertatmosphäre 3 Stunden bei 80°C gerührt und dann mit Wasser (150 mL) versetzt. Die Mischung wurde auf rt abkühlen gelassen und dann mit Diethylether extrahiert. Die organische Schicht wurde abgetrennt, getrocknet (Na₂SO₄), filtriert und im Vakuum auf konzentriert, was 17 g (97%) der Untertitelverbindung in Form eines Öls, das beim Stehen kristallisierte, ergab.
(ii) 3-(4-Cyanoanilino)propyl-4-methylbenzolsulfonat
Eine auf 0°C abgekühlte Lösung von 4-[(3-Hydroxypropyl)amino]benzonitril (aus obigem Schritt (i); 17 g, 96,5 mmol) in trockenem MeCN (195 mL) wurde mit Triethylamin (9,8 g, 96,5 mmol) und dann mit p-Toluolsulfonylchlorid (20,2 g, 106 mmol) behandelt. Die Mischung wurde 90 Minuten bei 0°C gerührt und dann im Vakuum auf konzentriert. Nach Zugabe von Wasser (200 mL) zum Rückstand wurde die wäßrige Lösung mit DCM extrahiert. Die organische Phase wurde getrocknet (Na₂SO₄), filtriert und im Vakuum auf konzentriert. Der erhaltene Rückstand wurde durch Kristallisation aus Isopropanol gereinigt, was 24,6 g (77%) der Titelverbindung ergab.
Alternative II
(a) 4-[3-Hydroxypropyl)amino]benzonitril
3-Amino-1-propanol (122,0 g, 1,625 mol, 8 equiv., Aldrich 99%) wurde mit 4-Fluorbenzonitril (24,6 g, 0,203 mol, Aldrich 99%) versetzt, wonach die Mischung unter Stickstoff 5 Stunden auf 80°C erhitzt wurde. Dann wurde die Lösung auf 22°C abkühlen gelassen und mit Wasser (300 mL) versetzt. Die trübe Lösung wurde zweimal mit Methylenchlorid (300 mL und 200 mL) extrahiert, wonach die vereinigten Metyhlenchloridextrakte mit Wasser (300 mL) gewaschen wurden. (Anmerkung 1).
(b) 3-(4-Cyanoanilino)propyl-4-methylbenzolsulfonat
Die Lösung des rohen 4-[(3-Hydroxypropyl)amino]benzonitrils (siehe obiger Schritt (a)) wurde durch Destillation auf ein Volumen von 300 mL auf konzentriert, mit weiteren 200 mL Methylenchlorid versetzt und erneut auf 300 mL destilliert (Anmerkung 2). Nach Zugabe von Triethylamin (20,55 g, 0,203 mol) gefolgt von 4-(N,N-Dimethylamino)pyridin (248 mg, 2,0 mmol) wurde die Lösung auf 0°C abgekühlt. Dann wurde über einen Zeitraum von etwa 30 Minuten unter Kühlung und gutem Rühren eine Lösung von Tosylchlorid (38,70 g, 0,203 mol) in Methylenchlorid (150 mL) zugegeben, wobei die Temperatur auf 5°C ansteigen gelassen wurde. Dann wurde der Ansatz unter Stickstoff 23 Stunden im Bereich von 3 bis 5°C (Anmerkung 3) gerührt. Nach Zugabe von Wasser (300 mL) wurden die Schichten 15 Min. kräftig gerührt. Dann wurde die organische Lösung durch Destillation bei 35 bis 40°C auf ein Volumen von etwa 60 bis 70 mL auf konzentriert. Danach wurde über einen Zeitraum von 5 Minuten Isopropanol (100 mL) zugegeben (Anmerkung 4). Dann wurde die Destillation mit Hausvakuum fortgesetzt, um die letzten Methylenchloridreste abzuziehen (Anmerkung 5). Die Kristallaufschlämmung wurde über einen Zeitraum von etwa 1 Stunde unter langsamem Rühren auf 0 bis 5°C abgekühlt und 1 Stunde bei 0–5°C gehalten. Die Kristalle wurden auf einer mittleren Fritte abfiltriert, wonach der kompaktierte feuchte Filterkuchen vorsichtig mit kaltem (0°C) Isopropanol (80 mL) gewaschen wurde. Der Filterkuchen wurde unter Vakuum und einem Stickstoffstrom über Nacht getrocknet. Ausbeute: 52,6 g, 78,4 mol-%; HPLC: 99,64 Flächen-%.
Anmerkungen

1. Gemäß GC-Analyse der organischen Schicht verblieb ~1,0 Flächen-% Aminopropanol.
2. Wassergehalt der Lösung gemäß KF 0,07%.
3. Nach 5 Stunden fiel Triethylaminhydrochlorid aus. Gemäß DC erfolgte höchstens eine sehr geringe weitere Umwandlung von restlichem Cyanoalkohol nach 20–23 Stunden.
4. Zu diesem Zeitpunkt trat vor der Zugabe von Isopropanol etwas körniger Niederschlag von Produkt auf. Nach Zugabe von Isopropanol trat rasch Kristallisation ein.
5. Es wurden weitere ~30 mL abgezogen – das Destillat wurde mittels GC auf Abwesenheit von Methylenchlorid geprüft.
6. Mikroanalyse: gefunden (Theorie): %C: 61,60 (61,67); %H: 5,41 (5,49); %N: 8,44 (8,47); %S: 9,71 (9,70).

Herstellung D
4-[(2S)-Oxiranylmethoxy]benzonitril
Eine gerührte Lösung von p-Cyanophenol (238 g) in 2,0 L MeCN wurde mit Kaliumcarbonat (414 g) und (R)-(–)-Epichlorhydrin (800 mL) versetzt, wonach die Reaktionsmischung unter Inertatmosphäre 2 h am Rückfluß erhitzt wurde. Dann wurde die heiße Lösung filtriert und das Filtrat auf konzentriert, was ein klares Öl ergab, das aus Di-isopropylether kristallisiert wurde, was das Produkt in einer Ausbeute von 90% ergab.
Herstellung E
2-(tert.-Butyloxycarbonylamino)ethyl-2,4,6-trimethylbenzolsulfonat
Eine Lösung von N-(2-Hydroxyethyl)carbamidsäure-tert.-butylester (50,11 g, 310,2 mmol, 1,0 Äq.) in Dichlormethan (250 mL, 5 Vol.) wurde in einem Guß mit Triethylamin (65 mL, 465,3 mmol, 1,5 Äq.) versetzt. Die Lösung wurde auf –10°C abgekühlt und dann in einem Guß mit Trimethylaminhydrochlorid (14,84 g, 155,1 mmol, 0,5 Äq.) versetzt. Die erhaltene Mischung wurde weiter auf –15°C abgekühlt, 5 Minuten gerührt und dann über einen Zeitraum von 28 Minuten mit einer Lösung von Mesitylensulfonylchlorid (74,74 g, 341,2 mmol, 1,1 Äq.) in Dichlormethan (250 mL, 5 Vol.) so behandelt, daß die Innentemperatur unter –10°C blieb. Nach vollständiger Zugabe hatte sich ein Niederschlag gebildet, und die Mischung wurde weitere 30 Minuten bei –10°C gerührt. Nach Zugabe von Wasser (400 mL, 8 Vol.) löste sich der gesamte Niederschlag auf. Die Mischung wurde 5 Minuten schnell gerührt, wonach die beiden Schichten getrennt wurden. Dann wurde durch Destillation bei vermindertem Druck ein Lösungsmittelaustausch von Dichlormethan auf IPA durchgeführt. Dabei wurde Lösungsmittel abgezogen (450 mL) und durch IPA (450 mL) ersetzt (der Anfangsdruck betrug 450 mbar, Kp. 24°C; der Enddruck betrug 110 mbar, Kp. 36°C). Am Ende der Destillation wurde durch Abziehen von Lösungsmittel (150 mL) auf ein Volumen von 350 mL (7 Vol., bezogen auf die verwendete Menge von N-(2-Hydroxyethyl)carbamidsäure-tert.-butylester) eingeengt. Die Lösung wurde auf 25°C abgekühlt und dann langsam unter Rühren mit Wasser (175 mL) versetzt, wobei die Lösung allmählich trüb wurde. Zu diesem Zeitpunkt war kein Feststoff ausgefallen. Dann wurde weiteres Wasser (125 mL) zugegeben, wobei sich nach Zugabe von etwa 75 mL ein fester Niederschlag zu bilden begann. Die Innentemperatur stieg von 25°C auf 31°C an. Die Mischung wurde langsam gerührt und auf 7°C abgekühlt. Der Feststoff wurde abfiltriert, mit IPA/Wasser (1 : 1, 150 mL) gewaschen und 21 Stunden bei 40°C im Vakuum getrocknet, was die Titelverbindung in Form eines weißen kristallinen Feststoffs (92,54 g, 87%) ergab.
Fp. 73,5°C
¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃), δ 1,42 (9H, s), 2,31 (3H, s), 2,62 (6H, s), 3,40 (2H, q), 4,01 (2H, t), 4,83 (1H, bs), 6,98 (2H, s).
Beispiel 1
[2-(7-Benzyl-9-oxa-3,7-diazabicyclo[3.3.1]non-3-yl)ethyl]carbamidsäure-tert.-butylester über eine nucleophile Substitutionsreaktion
Alternative I
[2-(7-Benzyl-9-oxa-3,7-diazabicyclo[3.3.1]non-3-yl)ethyl]carbamidsäure-tert.-butylester
Eine Lösung von 3-Benzyl-9-oxa-3,7-diazabicyclo[3.3.1.]nonan-dihydrochlorid (siehe obige Herstellung B (iv); 10 g, 34 mmol) in Wasser (25 mL) wurde langsam zu einer Lösung von Natriumhydrogencarbonat (10 g, 119 mmol) in Wasser 10 mL) gegeben. Nach Zugabe von weiterem Wasser (5 mL) wurde die Mischung 10 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Dann wurde eine Lösung von 2-(tert.-Butyloxycarbonylamino)ethyltosylat (siehe obige Herstellung A; 11,92 g, 37 mmol) in Toluol (40 mL) zugegeben. Diese Mischung wurde dann 7 Stunden bei 65–70°C und über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Dann wurde der Ansatz wieder auf 50°C erhitzt, wonach die Phasen getrennt wurden. Die wäßrige Schicht wurde bei 50°C mit Toluol (40 mL) extrahiert. Die vereinigten organischen Schichten wurden mit gesättigtem Natriumhydrogencarbonat (25 mL) gewaschen. Durch Abziehen der Lösungsmittel unter vermindertem Druck wurde ein Gemisch aus Öl und Feststoff (13 g, > 100%) erhalten. Ein Teil des öligen Feststoffs (5 g, 138 mmol) wurde mit Essigsäureethylester (50 mL) in Citronensäure (10%ig, 25 mL) versetzt. Dann wurde die wäßrige Schicht abgetrennt und die organische Schicht erneut mit Citronensäure (10%ig, 20 mL) gewaschen. Die wäßrigen Schichten wurden vereinigt und mit festem Natriumhydrogencarbonat behandelt, bis sie neutral waren. Dann wurde die wäßrige Phase zweimal mit Essigsäureethylester (2 × 50 mL) extrahiert, über Magnesiumsulfat getrocknet und filtriert. Das Filtrat wurde unter vermindertem Druck bis zur Trockne eingedampft, was die Titelverbindung in Form einer farblosen halbfesten Substanz ergab, die bei Aufbewahrung im Kühlschrank vollkommen fest wurde (4,86 g, 93%).
Fp. 58–60°C.
¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃), δ 1,46 (9H, s), 2,38–2,57 (4H, m), 2,6–2,68 (2H, m), 2,75–2,85 (4H, m), 3,22 (2H, q), 3,26 (2H, s), 3,83 (2H, bs), 6,17 (1H, bs), 7,2–7,4 (5H, m).
MS: m/z = 362 (MH⁺).
Alternative II
[2-(7-Benzyl-9-oxa-3,7-diazabicyclo[3.3.1]non-3-yl)ethylcarbamid-tert.-butylester-2,4,6-Trimethylbenzolsulfonsäuresalz
Eine warme (28°C) Lösung von 2-(tert.-Butyloxycabonylamino)ethyl-2,4,6-trimethylbenzolsulfonat (70,93 g, 206,03 mmol, 1,0 Äq., siehe obige Herstellung E) in Toluol (240 mL, 4 Vol.) wurde zu einer Lösung von 3-Benzyl-9-oxa-3,7-diazabicyclo[3.3.1]nonan (44,98 g, 206,03 mmol, 1,0 Äq.) in Toluol (240 Ml, 4 Vol.) (siehe obige Herstellung B) gegeben. Die erhaltene Lösung wurde unter Stickstoff schnell gerührt und 8 Stunden auf 68°C erhitzt. Dann wurde der Ansatz 84 Stunden bei Umgebungstemperatur rühren gelassen. Danach hatte sich ein dicker, weißer fester Niederschlag in einer blaßgelben Lösung gebildet. Die Mischung wurde auf +9°C abgekühlt, wonach die Titelverbindung abfiltriert wurde. Das Reaktionsgefäß wurde mit Toluol (150 mL) gewaschen und auf den Filter gegeben. Der Filterkuchen wurde auf Toluol (150 mL) gewaschen. Das weiße feste Produkt wurde 15 Minuten trockengesaugt und dann 23 Stunden bei 40°C im Vakuum bis zur Gewichtskonstanz getrocknet. Die Ausbeute der erhaltenen Titelverbindung betrug 79,61 g, 141,7 mmol, 69%. Das Filtrat und die Waschlösung wurden vereinigt (670 mL) und mit Natronlauge (2 M, 200 mL, 3,3 Vol.) gewaschen. Die Mischung wurde auf 60°C erhitzt und unter schnellem Rühren 20 Minuten bei dieser Temperatur gehalten. Dann wurden 2 Schichten getrennt. Die Toluollösung wurde durch Vakuumdestillation (Kp. 50–54°C bei 650–700 mbar; Kp. 46°C bei 120 mbar am Ende) auf 200 mL auf konzentriert. Mit fortschreitender Destillation wurde die Lösung infolge der Bildung von Titelverbindung trüb. Es wurde angenommen, daß 20% der ursprünglichen Menge von 3-Benzyl-9-oxa-3,7-diazabicyclo[3.3.1]nonan im Filtrat verblieben, und daher wurde zusätzliches 2-(tert.-Butyloxycarbonylamino)ethyl-2,4-6-trimethylbenzolsulfonat (14,20 g, 41,21 mmol, 0,2 Äq.) in einem Guß zugegeben (Eintragung als Feststoff anstelle einer Lösung in Toluol). Die trübe Lösung wurde unter schnellem Rühren 8 Stunden auf 67°C erhitzt und dann 11 Stunden bei Umgebungstemperatur rühren gelassen. Dann wurde die Mischung auf +8°C abgekühlt und die Titelverbindung abfiltriert. Das Reaktionsgefäß wurde mit weiterem Toluol (2 × 30 mL) gewaschen und auf den Filter gegeben. Das weiße feste Produkt wurde 15 Minuten trockengesaugt und dann 7 Stunden bei 40°C im Vakuum bis zur Gewichtskonstanz getrocknet. Die Ausbeute an Titelverbindung betrug 23,25 g, 41,39 mmol, 20%. Die kombinierte Ausbeute an Titelverbindung (weißer Feststoff) betrug 102,86 g, 183,11 mmol, 89%.
Fp. 190–190,5°C.
¹H-NMR (300 MHz CDCl₃), δ 1,43 (9H, s), 2,17 (3H, s), 2,51 (6H, s), 2,73–2,80 (2H, m), 2,90–2,94 (4H, m), 3,14–3,22 (4H, m), 3,37 (2H, bm), 3,89 (2H, bs), 4,13 (2H, bs), 6,74 (2H, s), 7,12 (1H, bt), 7,42–7,46 (5H, m).
Beispiel 2
[2-(7-Benzyl-9-oxa-3,7-diazabicyclo[3.3.1]non-3yl)ethyl]carbamidsäure-tert.-butylester über Michael-Addition von Acrylamid
(i) 3-(7-Benzyl-9-oxa-3,7-diazabicyclo[3.3.1]non-3-yl-propionamid
Eine Lösung von 3-Benzyl-9-oxa-3,7-diazabicyclo[3.3.1]nonan-dihydrochlorid (siehe obige Herstellung B (iv); 5 g, 17 mmol) in Ethanol (50 mL) wurde langsam mit Triethylamin (3,60 g, 35,7 mmol) versetzt. Diese Mischung wurde mit Arcrylamid (1,34 g, 18 mmol) versetzt und dann 7 Stunden am Rückfluß erhitzt. Dann wurde die Reaktionsmischung unter vermindertem Druck auf konzentriert. Der Rückstand wurde mit Wasser (50 mL) und Natriumhydroxid (1 M, 150 mL) versetzt, wonach die Mischung mit Essigsäureethylester (2 × 200 mL) extrahiert wurde. Die vereinigten organischen Extrakte wurden über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und unter vermindertem Druck eingedampft, was einen farblosen Feststoff ergab. Dieser wurde aus Essigsäureethylester (50 mL) umkristallisiert, was die Untertitelverbindung (3,80 g, 76%) ergab.
Fp. 157–159°C.
¹H-NMR (300 MHz CDCl₃), δ 2,39 (2H, t), 2,42–2,61 (6H, m), 2,82–2,95 (4H, m), 3,39 (2H, s), 3,91 (2H, bs), 5,07 (1H, bs), 7,18–7,21 (2H, m), 7,25–7,39 (3H, m), 9,5 (1H, bs).
MS: m/z = 290 (MH⁺).
(ii) [2-(7-Benzyl-9-oxa-3,7-diazabicyclo[3.3.1]non-3-yl)ethyl]carbamidsäure-tert.-butylester
Eine Lösung von 3-(7-Benzyl-9-oxa-3,7-diazabicyclo[3.3.1]non-3-yl)-propionamid (siehe obiger Schritt (i); 5 g, 12 mmol) in Kalium-tert.-Butoxid in tert.-Butanol (1 M, 81 mL) in tert.-Butanol (20 mL) wurde über einen Zeitraum von 1 Minute portionsweise mit N-Bromsuccinimid (6,0 g, 33 mmol) versetzt. Dann wurde die Mischung 30 Minuten auf 60–65°C erhitzt. Danach wurde der Ansatz auf Raumtemperatur kommen gelassen und mit Wasser (100 mL) versetzt. Die Mischung wurde mit Essigsäureethylester (2 × 50 mL) extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden mit Kochsalzlösung (50 mL) gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert (weil der Filterkuchen mit Essigsäureethylester (50 mL) gewaschen wurde)), wonach das Filtrat unter vermindertem Druck auf konzentriert wurde, was die Titelverbindung in Form eines braunen Öls (6,5 g, > 100%) ergab.
¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃), δ 1,46 (9H, s), 2,4–2,58 (4H, m), 2,58–2,7 (2H, m), 2,75–2,91 (4H, m), 3,22 (2H, q), 3,28 (2H, s), 6,19 (1H, bs), 7,2–7,42 (5H, m).
MS: m/z = 316 (MH⁺).
Beispiel 3
[2-(9-Oxa-3,7-diazabicyclo[3.3.1]non-3-yl)ethyl]carbamidsäure-tert.-butylester
Alternative I
Eine Lösung von [2-(7-Benzyl-9-oxa-3,7-diazabicyclo[3.3.1]non-3-yl)ethyl]carbamidsäure-tert.-butylester (siehe obiges Beispiel 1 (Alternative I); 1 g, 2,77 mmol) in Ethanol (10 mL) wurde mit Natriumhydrogencarbonat (0,058 g, 0,069 mmol) und 5% Pd/C (0,250 g, Johnson Matthey Typ 440 Paste) versetzt. Dann wurde die Mischung 18 Stunden bei 500 kPa (5 bar) hydriert. Die Reaktionsmischung wurde über Celite^® filtriert und dann mit Ethanol (20 mL) gewaschen. Dann wurde die Lösung unter vermindertem Druck auf konzentriert, was ein Öl ergab. Dieses wurde in Dichlormethan (20 mL) gelöst und mit Natriumhydroxid (1 M, 10 mL) gewaschen. Die organische Schicht wurde abgetrennt, über Magnesiumsulfat getrocknet und dann filtriert. Das Filtrat wurde unter vermindertem Druck auf konzentriert, was die Titelverbindung in Form eines gelben Feststoffs (0,67 g, 87%) ergab.
Fp. 91–93°C.
¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃), δ 1,46 (9H, s), 2,25 (2H, t), 2,58–2,65 (2H, m), 2,95–3,06 (4H, m), 3,2–3,38 (4H, m), 3,64 (2H, bs), 4,65 (1H, bs).
MS: m/z = 272 (MH⁺).
Alternative II
[2-(7-Benzyl-9-oxa-3,7-diazabicyclo[3.3.1]non-3-yl)ethyl]carbamidsäure-tert.-butylester-2,4,6-trimethylbenzolsulfonsäuresalz (320 g, 1,0 Mol äq., 1,0 rel. Vol./Gew., siehe obiges Beispiel 1 (Alternative II)), Toluol (640 mL, 2,0 Vol.) und wäßriges Natriumhydroxid (1 M, 1,6 L, 5,0 Vol.) wurden 15 Minuten zusammengerührt, wonach die Schichten getrennt wurden. Die [2-(7-Benzyl-9-oxa-3,7-diazabicyclo[3.3.1]non-3-yl)ethyl]carbamidsäure-tert.-butylester enthaltene organische Schicht wurde mit Ethanol (690 mL, 2,16 Vol.) und Wasser (130 mL, 0,4 Vol.) verdünnt. Dann wurden Citronensäure (32,83 g, 0,3 Mol äq.) und 5% Pd/C (20,8 g, 0,065 gew.-Äq. von 61%igem wasserfeuchtem Katalysator, Johnson Matthey Typ 440L) zugegeben. Die kombinierte Mischung wurde dann 24 Stunden unter 4 bar Wasserstoffdruck hydriert. Die Umsetzung wurde mittels DC unter Verwendung einer Siliciumdioxidplatte mit X/DCM (1 : 1 v/v; X steht für Chloroform/Methanol/konzentriertes Ammoniak 80 : 18 : 2 v/v) als mobile Phase überwacht. Die Visualisierung erfolgte durch UV-Licht (254 nm) und Anfärbung mit wäßrigem Kaliumpermanganat. Dies zeigte das vollständige Verschwinden von Edukt und das Erscheinen der Titelverbindung. Die Reaktionsmischung wurde über Kieselguhr filtriert und mit Ethanol (590 mL, 1,84 Vol.) gewaschen. Die erhaltene Lösung der Titelverbindung (angenommen 154,85 g, 100%) wurde direkt in einer nachfolgenden Umsetzung verwendet.
Alternative III
[2-(7-Benzyl-9-oxa-3,7-diazabicyclo[3.3.1]non-3-yl)ethyl]carbamidsäure-tert.-butylester-2,4,6-Trimethylbenzolsulfonsäuresalz (50 g, 1,0 Mol äq., 1,0 rel. Vol./Gew., siehe obiges Beispiel 1 (Alternative II)), Toluol (100 mL, 2,0 Vol.) und wäßriges Natriumhydroxid (1 M, 100 L, 2,0 Vol.) wurden 20 Minuten und dann 10 Minuten bei 30°C zusammengerührt, wonach die Schichten getrennt wurden. Die [2-(7-Benzyl-9-oxa-3,7-diazabicyclo[3.3.1]non-3-yl)ethyl]carbamidsäure-tert.-butylester enthaltende organische Schicht wurde mit Ethanol (100 mL, 2,0 Vol.) verdünnt. Dann wurde eine Lösung von Citronensäure (5,14 g, 0,3 Mol äq.) in Wasser (5 mL, 0,1 Vol.), gefolgt von 5% Pd/C (1, 50 g, 0,03 gew. Äq. von 61%igem wasserfeuchtem Katalysator, Johnson Matthey Typ 440L) zugegeben. Die kombinierte Mischung wurde dann 24 Stunden unter 4 bar Wasserstoffdruck hydriert. Die Reaktion wurde mittels DC unter Verwendung einer Siliciumdioxidplatte mit X/DCM im Volumenverhältnis 1 : 1 (X steht für Chloroform/Methanol/konzentriertes Ammoniak 80 : 18 : 2 (v/v) als mobile Phase überwacht. Die Visualisierung erfolgte durch UV-Licht (254 nm) und Anfärben mit wäßrigem Kaliumpermanganat. Dies zeigte das vollständige Verschwinden von Edukt und das Erscheinen der Titelverbindung. Die Reaktionsmischung wurde mit wäßrigem Natriumhydroxid (10 M, 8 mL, 0,9 Mol äq.) basisch gestellt und dann über Kieselguhr filtriert.
Der Filterkuchen wurde mit Ethanol (100 mL, 2,0 Vol.) gewaschen. Die erhaltene Lösung der Titelverbindung (angenommen 24,15 g, 100%) wurde direkt in einer nachfolgenden Umsetzung verwendet.
Beispiel 4
(2-{7-[3-(4-Cyanoanilino)propyl]-9-oxa-3,7-diazabicyclo[3.3.1]non-3-yl}-ethyl)carbamidsäure-tert.-butylester
Alternative 1
3-(4-Cyanoanilino)propyl-4-methylbenzolsulfonat (siehe obige Herstellung C; 0,30 g, 0,92 mmol) und Kaliumcarbonat (0,2 g, 1,38 mmol) wurden zu einer Lösung von [2-(9-Oxa-3,7-diazabicyclo[3.3.1]non-3-yl)ethyl]carbamidsäure-tert.-butylester (siehe obiges Beispiel 3 (Alternative I); 0,250 g, 0,92 mmol) in Ethanol (5 mL) zugegeben. Die Reaktionsmischung wurde 10 Stunden auf 70°C erhitzt und dann unter vermindertem Druck auf konzentriert. Der Rückstand wurde zwischen Essigsäureethylester (20 mL) und Natriumhydroxid (1 M, 10 mL) verteilt. Die wäßrige Phase wurde erneut mit Essigsäureethylester (20 mL) extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden unter vermindertem Druck auf konzentriert, was einen gelben Feststoff (0,290 g) ergab. Der Feststoff wurde in Essigsäureethylester (10 mL) gelöst, wonach diese Lösung mit einer Lösung von Citronensäure (0,250 g) in Wasser (10 mL) gewaschen wurde. Die restliche Phase wurde abgetrennt, mit Natriumhydroxid (1 M, 10 mL) basisch gestellt und mit Essigsäureethylester (2 × 10 mL) extrahiert. Alle organischen Phasen wurden vereinigt, über Magnesiumsulfat getrocknet und dann filtriert (wobei abfiltrierte Feststoffe mit Essigsäureethylester (10 mL) gewaschen wurden).
Das Filtrat wurde unter folgendem Druck auf konzentriert, was einen gelben Feststoff (0,160 g) ergab. Dieser wurde in Essigsäureethylester (0,2 mL) aufgeschlämmt und dann filtriert, was die Titelverbindung (0,050 g, 12%) ergab.
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-D₆), δ 1,32 (9H, s), 1,7 (2H, qt), 2,20 (2H, t), 2,22–2,3 (4H, m), 2,38–3,1 (2H, m), 2,8–2,85 (4H, m), 3,05 (2H, q), 3,19 (2H, q), 3,79 (2H, bs), 6,47 (1H, t), 6,66 (2H, d), 6,69 (1H, t), 7,41 (2H, d).
MS: m/z = 430 (MH⁺).
Alternative 2
(a) 3-(4-Cyanoanilino)propylbenzolsulfonat
Die Lösung von 4-[(3-Hydroxypropyl)amino]benzonitril (siehe obige Herstellung C (erste Schritte beider Alternativen); angenommen 43,65 g, 247,7 mmol, 1.0 Äq.) in Dichlormethan (Lösungsgesamtvolumen 360 mL) wurde nacheinander mit Triethylamin (52 mL, 37,60 g, 371,55 mmol, 1,5 Äq.) und Trimethylaminhydrochlorid (11,89 g, 123,85 mmol, 0,5 Äq.) in einem Guß versetzt. Die gelbe Lösung wurde auf –20°C abgekühlt (unter Verwendung einer Kälteplatte) und über einen Tropftrichter mit Druckausgleich mit einer Lösung von Benzolsulfonylchlorid (32 mL, 43,74 g, 247,7 mmol, 1,0 Äq.) in Dichlormethan (220 mL, 5 Vol., bezogen auf den Cyanoalkohol) behandelt. Die Lösung wurde portionsweise so zugegeben, daß die Innentemperatur nicht über –14°C anstieg. Die Zugabe dauerte 25 Minuten. Dann wurde die Mischung 35 Minuten zwischen –15°C und –10°C gerührt. Dann wurde Wasser (365 mL) zugegeben, und die Temperatur stieg auf 10°C. Die Mischung wurde wieder auf 0°C abgekühlt und 15 Minuten kräftig gerührt. Dann wurde die organische Schicht (Volumen 570 mL) aufgefangen, wonach bei Normaldruck DCM (450 mL, Blasentemperatur 40–42°C, Destillationskopftemperatur 38–39°C) abdestilliert wurde. Nach Zugabe von Ethanol (250 mL) wurde die Lösung auf eine Temperatur unter 30°C abkühlen gelassen, bevor das Vakuum angestellt wurde. Nach Abziehen von weiterem Lösungsmittel (es wurden 40 mL aufgefangen, Druck 5,2 kPa (52 mbar), die Blasen- und Destillationskopftemperatur betrug 21–23°C), wobei das Produkt allmählich aus der Lösung kam. An diesem Punkt wurde die Destillation beendet und weiteres Ethanol (50 mL) zugegeben. Dann wurde die Mischung auf einem Heißwasserbad bei 50°C auf 40°C erwärmt, um den Feststoff vollständig aufzulösen, und über einen Tropftrichter langsam mit Wasser (90 mL) versetzt. Die Lösung wurde über Nacht (15 Stunden) langsam bei Raumtemperatur (20°C) gerührt, wonach etwas Produkt auskristallisiert war. Dann wurde die Mischung auf –5°C (Eis/Methanol-Bad) abgekühlt und 20 Minuten bei dieser Temperatur gerührt, wonach der blaßgelbe Feststoff abfiltriert wurde. Der Feststoff wurde mit einer Mischung aus Ethanol und Wasser (42 mL EtOH, 8 mL H₂O) gewaschen, 30 Minuten trockengesaugt und dann im Vakuumofen (40°C, 72 Stunden) bis zur Gewichtskonstanz getrocknet. Die Masse des erhaltenen Rohprodukts betrug 47,42 g (149,9 mmol, 60%). Das Rohprodukt (20,00 g, 63,22 mmol, 1,0 Äq.) wurde mit Ethanol 160 mL, 8 Vol.) versetzt. Die Mischung wurde unter Stickstoff gerührt und auf einem Heißwasserbad auf 40°C erwärmt. Beim Erreichen dieser Temperatur war der gesamte Feststoff in Lösung, was eine klare gelbe Lösung ergab. Dann wurde unter Einhaltung einer Innentemperatur im Bereich von 38–41°C über einen Zeitraum von 10 Minuten Wasser (60 mL, 3 Vol.) zugetropft. Nach Wegnehmen des Wasserbads wurde die Lösung über einen Zeitraum von 40 Minuten auf 25°C abkühlen gelassen, wonach die Kristallisation begonnen hatte. Dann wurde die Mischung über einen Zeitraum von 10 Minuten auf –5°C abgekühlt und dann weitere 10 Minuten bei dieser Temperatur gehalten. Der blaßgelbe Feststoff wurde abfiltriert, 10 Minuten trockengesaugt und dann im Vakuumofen (40°C, 15 Stunden) bis zur Gewichtskonstanz getrocknet. Die Masse der erhaltenen Untertitelverbindungen betrug 18,51 g (58,51 mmol, 93% (aus dem Rohprodukt)).
(b) (2-{7-[3-(4-Cyanoanilino)propyl]9-oxa-3,7-diazabicyclo[3.3.1]non-3-yl}-ethyl)carbamidsäure-tert.-butylester
Die in obigem Beispiel 3 (Alternative III) hergestellte Lösung von [2-(9-Oxa-3,7-diazabicyclo[3.3.1]non-3-yl)ethyl]carbamidsäure-tert.-butylester (angenommen 24,15 g, 1,0 Mol äq., 1,0 Gew./Vol.) in einem Gemisch von Toluol (ungefähr 100 mL), Ethanol (ungefähr 200 mL) und Wasser (14 mL) wurde mit wasserfreiem Kaliumcarbonat (18,58 g, 1,5 Mol äq.) versetzt. Nach Zugabe von festem 3-(4-Cyanoanilino)propyl-4-benzolsulfonat (28,17 g, 1,0 Mol äq., siehe obiger Schritt (a)) wurde die kombinierte Mischung 6 Stunden auf 70°C erhitzt. Die Reaktion wurde mittels DC unter Verwendung einer Siliciumdioxidplatte mit X/DCM im Volumenverhältnis 1 : 1 (wobei X für Chloroform/Methanol/konzentriertes Ammoniak 80 : 18 : 2 v/v steht) als mobile Phase überwacht. Die Visualisierung erfolgte durch UV-Licht (254 nm) und Anfärben mit wäßrigem Kaliumpermanganat. Dies zeigte das vollständige Verschwinden von Edukt und das Erscheinen der Titelverbindung.
Die Reaktionsmischung wurde abgekühlt, wonach das Lösungsmittel im Vakuum aufkonzentriert wurde. Der Rückstand wurde zwischen Toluol (200 mL) und Wasser (200 mL) verteilt. Nach Trennung der Schichten wurde die organische Phase im Vakuum aufkonzentriert, was einen gelben Feststoff (38,6 g) ergab. Dieser wurde bei 60°C in Isopropanol (190 mL, 5,0 rel. Vol.) gelöst, wonach die heiße Lösung filtriert wurde. Das Filtrat wurde gerührt und auf Raumtemperatur abkühlen gelassen. Dabei kristallisierte ein weißer Feststoff aus. Die Mischung wurde von Raumtemperatur auf ungefähr 8°C abgekühlt. Das Produkt wurde abfiltriert und mit Isopropanol (50 mL, 2,0 Vol.) gewaschen. Das feuchte Produkt wurde bei 40°C im Vakuum bis zur Gewichtskonstanz getrocknet, was die Titelverbindung in Form eines weißen kristallinen Feststoffs (30,96 g, 81%) ergab.
Fp. 113,5°C.
¹H-NMR (400 MHz CD₃OD) δ 1,40 (9H s), 1,81–1,90 (2H, m), 2,35–2,54 (8H, m), 2,93 (4H, t), 3,18–3,27 (4H, m), 3,87 (2H, bs), 6,66 (2H, d), 7,39 (2H, d).
MS: m/z = (MH⁺, 430).
Beispiel 5
2-{7-[(2S)-3-(4-Cyanophenoxy)-2-hydroxypropyl]-9-oxa-3,7-diazabicyclo[3.3.1]non-3-yl}ethylcarbamidsäure-tert.-butylester
Alternative I
[2-(9-Oxa-3,7-diazabicyclo[3.3.1]non-3-yl)ethyl]-carbamidsäure-tert.-butylester (siehe obiges Beispiel 3 (Alternative I); 0,43 g, 1,6 mmol) wurde mit Isopropanol (5 mL) und Wasser (0,5 mL) versetzt, wonach 4-[(2S)-Oxiranylmethoxy]benzonitril (0,280 g, 1,6 mmol; siehe obige Herstellung D) zugegeben wurde. Die Mischung wurde 19 Stunden auf 66°C erhitzt (die Reaktion war in 2 Stunden abgeschlossen). Das Lösungsmittel wurde unter vermehrtem Druck bis zur Trockne abgedampft, was die Titelverbindung in Form eines gebrochen weißen Feststoffs (0,71 g, 100%) ergab.
¹H-NMR (300 MHz CDCl₃) δ 1,41 (9H, s), 2,3–2,75 (6H, m), 2,75–3,0 (5H, m), 3,1–3,38 (3H, m), 3,88 (2H, s), 3,95–4,19 (3H, m), 5,85 (1H, bs), 6,99 (2H, d), 7,6 (2H, d).
¹H-NMR (300 MHz DMSO-D₆) δ 1,35 (9H, s), 2,12–2,59 (7H, m), 2,63–2,78 (1H, m), 2,78–2,9 (4H, m), 3,2 (2H, q), 3,78 (2H, m), 4–4,1 (2H, m), 4,12–4,19 (1H, m), 5,3 (1H, bs), 6,61 (1H, t), 7,15 (2H, d), 7,76 (2H, d).
MS: m/z = 447 (MH⁺).
Alternative II

Die in obigem Beispiel 3 (Alternative II) hergestellte Lösung von [2-(9-Oxa-3,7-diazabicyclo[3.3.1]non-3-yl)ethyl]carbamidsäure-tert.-butylester (angenommen 154,85 g, 1,0 Mol äq., 1,0 Gew./Vol.) in einem Gemisch von Toluol (ungefähr 640 mL), Ethanol (ungefähr 1280 mL) und Wasser (ungefähr 130 mL) wurde mit wäßrigem Natriumhydroxid (10 M, 51 mL, 0,9 Mol äq.) basisch gestellt. Nach Zugabe von festem 4-[(2S)-Oxiranylmethoxy]benzonitril (99,80 g, 1,0 Mol äq.; siehe obige Herstellung D) wurde die kombinierte Mischung 4 Stunden auf 70°C erhitzt. Die Reaktion wurde mittels DC unter Verwendung einer Siliciumdioxidplatte mit X/DCM im Volumenverhältnis 1 : 1 (worin X für Chloroform/Methanol/konzentriertes Ammoniak 80 : 18 : 2 v/v steht) als mobile Phase überwacht. Die Visualisierung erfolgte durch UV-Licht (254 nm) und Anfärben mit wäßrigem Kaliumpermanganat. Dies zeigte das vollständige Verschwinden von Edukt und das Erscheinen der Titelverbindung. Die Reaktionsmischung wurde abgekühlt, über Kieselguhr filtriert und mit Ethanol (620 mL, 4,0 Vol.) durchgewaschen. Dies ergab eine Lösung der Titelverbindung (angenommen 254,38 g, 100% d. Th., 2,4 L, 1,0 Gew./Vol. für die Aufarbeitung des Ansatzes). Diese Lösung wurde in einen für eine Destillation unter vermindertem Druck ausgelegten Kolben eingetragen. An der Seite des Kolbens wurde eine Eichlinie markiert. Dann wurde bei einer Temperatur zwischen 50°C und 35°C und einem Druck zwischen 320 mbar und 100 mbar Lösungsmittel (1250 mL) abgezogen. Danach wurde mit 4-Methylpentan-2-ol (1500 mL) bis zur Eichlinie aufgefüllt. Bei einer Temperatur zwischen 35°C und 80°C und einem Druck zwischen 220 mbar und 40 mbar wurde Lösungsmittel (1250 mL) abgezogen. Mit mehr 4-Methylpentan-2-ol (1500 mL) wurde bis zur Eichlinie aufgefüllt. Dann wurde bei einer Temperatur zwischen 62°C und 76°C und einem Druck zwischen 100 mbar und 90 mbar Lösungsmittel (1250 mL) abgezogen. Die vereinigte Mischung wurde auf eine Temperatur unter 25°C abgekühlt und mit wäßrigem Natriumhydroxid (2 M, 1,27 L, 5,0 Vol.) versetzt. Nach Trennung der Schichten wurde die organische Schicht über Kieselguhr filtriert, was eine klare Lösung (1,2 L) ergab. Diese Lösung wurde in einen sauberen Kolben eingetragen, der auf eine Destillation unter vermindertem Druck ausgelegt war. Dann wurde bei einer Temperatur zwischen 52°C und 55°C und einem Druck zwischen 90 mbar und 35 mbar Lösungsmittel (450 mL) abgezogen. Theoretisch war das Produkt nun in zwei Volumina 4-Methylpentan-2-ol verblieben. Nach Zugabe von Di-n-butylether (1,27 L, 5 Vol.) wurde die Lösung langsam auf Raumtemperatur abkühlen gelassen, was zur Bildung eines Niederschlags führt. Die Mischung wurde von Raumtemperatur auf ungefähr 10°C abgekühlt. Das Produkt wurde abfiltriert und mit einer vorgemischten Lösung von Di-n-butylether (320 mL, 1,25 Vol.) und 4-Methylpentan-2-ol (130 mL, 0,50 Vol.) gewaschen. Das feuchte Produkt wurde bei 55°C im Vakuum bis zur Gewichtskonstanz getrocknet, was die Titelverbindung in Form eines weißen Feststoffs (193,6 g, 76%) ergab.
Fp. 99–101°C.
¹H-NMR (300 MHz CDCl₃) δ 1,41 (9H s), 2,3–2,75 (6H, m), 2,75–3,0 (5H, m), 3,1–3,38 (3H, m), 3,88 (2H, s), 3,95–4,19 (3H, m), 5,85 (1H, bs), 6,99 (2H, d), 7,6 (2H, d). Abkürzungen

API =	Atmosphärendruckionisation (in Bezug auf MS)
br =	breit (in bezug auf NMR)
d =	Dublett (in bezug auf NMR)
DCM =	Dichlormethan
dd =	Dublett von Dubletts (in bezug auf NMR)
DMF =	N,N-Dimethylformamid
DMSO =	Dimethylsulfoxid
Et =	Ethyl
Äq. =	Äquivalent
GC =	Gaschromatographie

h =	Stunde(n)
HCl =	Salzsäure
HPLC =	Hochleistungs-Flüssigkeitschromatographie
IMS =	technischer Alkohol
IPA =	Isopropylalkohol
KF =	Karl-Fischer
m =	Multiplett (in bezug auf NMR)
Me =	Methyl
MeCN =	Acetonitril
min. =	Minute(n)
Fp. =	Schmelzpunkt
MS =	Massenspektroskopie
Pd/C =	Palladium auf Kohle
q =	Quartett (in bezug auf NMR)
rt =	Raumtemperatur
s =	Singulett (in bezug auf NMR)
t =	Triplett (in bezug auf NMR)
DC =	Dünnschichtchromatographie
UV =	Ultraviolett

Die Präfixe n, s, i, t, und tert. haben ihre üblichen Bedeutungen: normal, sekundär, iso und tertiär.

Claims

Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel I
worin R¹ für H, eine Aminoschutzgruppe oder ein Strukturfragment der Formel Ia steht,
wobei R³ H, Halogen, C_1-6-Alkyl, -OR⁶, -E-N(R⁷)R⁸ oder gemeinsam mit R⁴ =O bedeutet; R⁴ H, C_1-6-Alkyl oder gemeinsam mit R³ =O bedeutet; R⁶ H, C_1-6-Alkyl, -E-Aryl, -E-Het¹-, -C(O)R^9a, -C(O)OR^9b oder -C(O)N(R^10a)R^10b bedeutet; R⁷ H, C_1-6-Alkyl, -E-Aryl, -E-Het¹-, -C(O)R^9a, -C(O)OR^9b, -S(O)₂R^9c, -[C(O)]_pN(R^10a)R^10b oder -C(NH)NH₂ bedeutet; R⁸ H, C_1-6-Alkyl, -E-Aryl oder -C(O)OR^9d bedeutet; R^9a bis R^9d unabhängig voneinander jeweils C_1-6-Alkyl (gegebenenfalls durch einen oder mehrere unter Halogen, Aryl und Het² ausgewählte Substituenten substituiert und/oder terminiert), Aryl oder Het³ bedeuten oder R^9a und R^9d unabhängig voneinander H bedeuten; R^10a und R^10b unabhängig voneinander H oder C_1-6-Alkyl (gegebenenfalls durch einen oder mehrere unter Halogen, Aryl und Het⁴ ausgewählte Substituenten substituiert und/oder terminiert), Aryl oder Het⁵ bedeuten oder gemeinsam C_3-6-Alkylen, das gegebenenfalls durch ein O-Atom unterbrochen ist, bedeuten; E jeweils eine direkte Bindung oder C_1-4-Alkylen bedeutet; p 1 oder 2 bedeutet; A -G-, -J-N(R¹¹)- oder -J-O- bedeutet (wobei in den letzten beiden Gruppen N(R¹¹)- bzw. O- an das R³ und R⁴ tragende Kohlenstofffatom gebunden ist); B -Z-, -Z-N(R¹²)-, -N(R¹²)-Z-, -Z-S(O)_n- oder -Z-O- bedeutet (wobei in den letzten beiden Gruppen Z an das R³ und R⁴ tragende Kohlenstoffatom gebunden ist); G eine direkte Bindung oder C_1-6-Alkylen bedeutet; J C_2-6-Alkylen bedeutet; Z eine direkte Bindung oder C_1-4-Alkylen bedeutet; R¹¹ und R¹² unabhängig voneinander H oder C_1-6-Alkyl bedeuten; n 0, 1 oder 2 bedeutet; R⁵ Phenyl oder Pyridyl bedeutet, wobei diese beiden Gruppen gegebenenfalls durch einen oder mehrere unter -OH, Cyano, Halogen, Nitro, C_1-6-Alkyl (gegebenenfalls durch -N(H)C(O)OR^13a terminiert), C_1-6-Alkoxy, -N(R^14a)R^14b, -C(O)R^14c, -C(O)OR^14d, -C(O)N(R^14e)R^14f, -N(R^14g)C(O)R^14h, -N(R¹⁴ⁱ)C(O)N(R^14j)R^14k, -N(R^14m)S(O)₂R^13b, -S(O)₂R^13c und/oder -OS(O)₂R^13d ausgewählte Substituenten substituiert sind; R^13a bis R^13d unabhängig voneinander C_1-6-Alkyl bedeuten; R^14a und R^14b unabhängig voneinander H, C_1-6-Alkyl oder gemeinsam C_3-6-Alkylen, wobei sich ein vier- bis siebengliedriger stickstoffhaltiger Ring ergibt, bedeuten; R^14c bis R^14m unabhängig voneinander H oder C_1-6-Alkyl bedeuten; und Het¹ bis Het⁵ unabhängig voneinander jeweils fünf- bis zwölfgliedrige Gruppen mit einem oder mehreren unter Sauerstoff, Stickstoff und/oder Schwefel ausgewählten Heteroatomen enthalten, welche gegebenenfalls durch einen oder mehrere unter =O, -OH, Cyano, Halogen, Nitro, C_1-6-Alkyl, C_1-6-Alkoxy, Aryl, Aryloxy, -N(R^15a)R^15b, -C(O)R^15c, -C(O)OR^15d, -C(O)N(R^15e)R^15f, -N(R^15g)C(O)R^15h und -N(R¹⁵ⁱ)S(O)₂R^15j ausgewählte Substituenten substituiert sind, bedeuten; R^15a bis R^15j unabhängig voneinander C_1-6-Alkyl oder Aryl bedeuten oder R^15a bis R¹⁵ⁱ unabhängig voneinander H bedeuten; mit den Maßgaben, daß: (a) für den Fall, daß R⁴ für H oder C_1-4-Alkyl steht und A für -J-N(R¹¹)- oder -J-O- steht, B nicht für -N(R¹²)-, -S(O)_n-, -O- oder -N(R¹²)-Z- steht (wobei in letzterer Gruppe -N(R¹²) an das R³ und R⁴ tragende Kohlenstofffatom gebunden ist); (b) für den Fall, daß R³ für -OR⁶ oder -EN(R⁷)R⁸, worin E eine direkte Bindung bedeutet, steht, (i) A nicht für eine direkte Bindung, -J-N(R¹¹)- oder -J-O- steht und (ii) B nicht für -N(R¹²)-, -S(O)_n-, -O- oder -N(R¹²)-Z- steht (wobei in letzterer Gruppe -N(R¹²) an das R³ und R⁴ tragende Kohlenstoffatom gebunden ist); und R² für C_1-6-Alkyl (gegebenenfalls durch einen oder mehrere unter -OH, Halogen, Cyano, Nitro und Aryl ausgewählte Substituenten substituiert und/oder terminiert) oder Aryl steht, wobei jede Aryl- und Aryloxygruppe gegebenenfalls substituiert ist, sofern nicht anders vermerkt; bei dem man eine Verbindung der Formel II
worin R¹ die oben angegebene Bedeutung besitzt, entweder mit (i) einer Verbindung der Formel III
worin R¹⁶ für unsubstituiertes C_1-4-Alkyl, C_1-4-Perfluoralkyl oder Phenyl steht, wobei letztere Gruppe gegebenenfalls durch einen oder mehrere unter C_1-6-Alkyl, Halogen, Nitro und C_1-6-Alkoxy ausgewählte Substituenten substituiert ist, und R² die oben angegebene Bedeutung besitzt, umsetzt; oder (ii) Acrylamid umsetzt und danach das erhaltene Zwischenprodukt der Formel IV
worin R¹ die oben angegebene Bedeutung besitzt, mit einem Alkohol der Formel R²-OH und einem Mittel, das die Umlagerung und Oxidation der Verbindung der Formel IV in ein Isocyanat-Zwischenprodukt fördert, oder Mitteln, die in Kombination die Umlagerung und Oxidation der Verbindung der Formel IV in ein Isocyanat-Zwischenprodukt fördern, welches dann mit dem Alkohol der Formel R²-OH, worin R² die oben angegebene Bedeutung besitzt, reagieren kann, umsetzt.
Verfahren nach Anspruch 1, bei dem R² für gesättigtes C_1-6-Alkyl steht.
Verfahren nach Anspruch 2, bei dem R² für gesättigtes C_3-5-Alkyl steht.
Verfahren nach Anspruch 3, bei dem R² für tert-Butyl steht.
Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 4, bei dem R¹ für den Fall, daß es für eine Aminoschutzgruppe steht, tert-Butoxycarbonyl, Benzolsulfonyl oder Benzyl bedeutet.
Verfahren nach Anspruch 5, bei dem R¹ für Benzyl steht.
Verfahren nach Anspruch 1, bei dem R¹ für Benzyl und R² für tert-Butyl steht.
Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 7, bei dem man die Umsetzung mit einer Verbindung der Formel III, worin R¹⁶ für gegebenenfalls durch einen oder mehrere unter Methyl, Halogen und Nitro ausgewählte Substituenten substituiertes Phenyl steht, durchführt.
Verfahren nach Anspruch 8, bei dem R¹⁶ für 4-Methylphenyl steht.
Verfahren nach Anspruch 8, bei dem R¹⁶ für 2,4,6-Trimethylphenyl steht.
Verfahren nach Anspruch 10, bei dem R¹ für Benzyl und R² für tert-Butyl steht.
Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 11, bei dem man die Umsetzung in Gegenwart eines Lösungsmittels durchführt.
Verfahren nach Anspruch 12, bei dem man die Umsetzung mit einer Verbindung der Formel III durchführt und als Lösungsmittel einen C_1-6-Alkylalkohol, Wasser, einen aromatischen Kohlenwasserstoff, einen C_1-6-Alkylester oder ein Gemisch davon verwendet.
Verfahren nach Anspruch 13, bei dem man als Lösungsmittel Wasser, einen aromatischen Kohlenwasserstoff, einen Essigsäure-C_1-6-alkylester oder ein Gemisch davon verwendet.
Verfahren nach Anspruch 14, bei dem man als Lösungsmittel einen aromatischen Kohlenwasserstoff verwendet.
Verfahren nach Anspruch 14, bei dem man als Lösungsmittel Wasser, Toluol, Essigsäureisopropylester oder ein Gemisch davon verwendet.
Verfahren nach Anspruch 16, bei dem man als Lösungsmittel ein Gemisch von Wasser und Toluol verwendet.
Verfahren nach Anspruch 16, bei dem man als Lösungsmittel Toluol verwendet.
Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 18, bei dem man die Umsetzung mit einer Verbindung der Formel III und bei einer Temperatur zwischen 10 und 100°C durchführt.
Verfahren nach Anspruch 19, bei dem man im Fall der Verwendung eines Gemischs von Wasser und Toluol als Lösungsmittel die Umsetzung bei einer Temperatur zwischen 55 und 75°C durchführt.
Verfahren nach Anspruch 19, bei dem man im Fall der Verwendung von Toluol als Lösungsmittel die Umsetzung bei einer Temperatur zwischen 60 und 70°C durchführt.
Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 21, bei dem man die Umsetzung mit einer Verbindung der Formel III durchführt und das stöchiometrische Verhältnis der Verbindung der Formel II zu der Verbindung der Formel III im Bereich von 3 : 2 bis 2 : 3 liegt.
Verfahren nach Anspruch 12, bei dem man die Umsetzung mit Acrylamid durchführt und als Lösungsmittel DMF, N-Methylpyrrolidinon, Acetonitril, DMSO, einen C_1-6-Alkylalkohol, Wasser oder ein Gemisch davon verwendet.
Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 7, 12 oder 23, bei dem man die Umsetzung mit Acrylamid und bei einer Temperatur zwischen 25 und 100°C durchführt.
Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 7, 12, 23 oder 24, bei dem man die Umsetzung mit Acrylamid durchführt und das stöchiometrische Verhältnis der Verbindung der Formel II zu Acrylamid im Bereich von 3 : 2 bis 2 : 3 liegt.
Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 7, 12 oder 23 bis 25, bei dem man die Umsetzung mit Acrylamid und die anschließende Umsetzung der erhaltenen Verbindung der Formel IV in Gegenwart von überschüssigem R²-OH durchführt.
Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 7, 12 oder 23 bis 26, bei dem man die Umsetzung mit Acrylamid und die anschließende Umsetzung der erhaltenen Verbindung der Formel IV in Gegenwart eines Bromierungsmittels und einer Base durchführt.
Verfahren nach Anspruch 27, bei dem man als Bromierungsmittel N-Bromsuccinimid verwendet.
Verfahren nach Anspruch 27 oder 28, bei dem man als Base ein Alkalimetallhydroxid oder ein Alkalimetallalkoxid verwendet.
Verfahren nach Anspruch 29, bei dem man als Base Kalium-tert-butoxid verwendet.
Verfahren nach einem der Ansprüche 27 bis 30, bei dem man die anschließende Umsetzung bei einer Temperatur zwischen 25 und 100°C durchführt.
Verfahren nach Anspruch 31, bei dem R²OH für tert-Butanol steht und man die Umsetzung bei einer Temperatur zwischen 57 und 67°C durchführt.
Verfahren nach einem der Ansprüche 27 bis 32, bei dem das stöchiometrische Verhältnis der Verbindung der Formel IV zu dem Bromierungsmittel im Bereich von 1 : 1 bis 1 : 7 liegt.
Verfahren nach einem der Ansprüche 27 bis 33, bei dem das stöchiometrische Verhältnis der Verbindung der Formel IV zu der Base im Bereich von 1 : 1 bis 1 : 20 liegt.
Verfahren nach Anspruch 1 zur Herstellung einer Verbindung der Formel I, worin R¹ für H steht, bei dem man aus einer entsprechenden Verbindung der Formel I, in der R¹ für eine Aminoschutzgruppe steht, die Aminoschutzgruppe abspaltet.
Verfahren nach Anspruch 35, bei dem es sich bei der Aminoschutzgruppe um Benzyl handelt.
Verfahren nach Anspruch 1, bei dem R¹ für H steht, umfassend ein Verfahren zur Herstellung einer entsprechenden Verbindung der Formel I, in der R¹ für eine Aminoschutzgruppe steht, mit anschließender Abspaltung der Aminoschutzgruppe aus dieser Verbindung.
Verfahren nach einem der Ansprüche 35 bis 37, bei dem es sich bei der Aminoschutzgruppe um Benzyl handelt und man die Entschützung durch Hydrierung bei Umgebungstemperatur in Gegenwart eines Katalysators und eines Lösungsmittels durchführt.
Verfahren nach Anspruch 38, bei dem man als Katalysator einen Pd/C-Katalysator verwendet.
Verfahren nach Anspruch 38 oder 39, bei dem man als Lösungsmittel einen C_1-6-Alkylalkohol, einen aromatischen Kohlenwasserstoff oder ein Gemisch davon verwendet.
Verfahren nach Anspruch 40, bei dem man als Lösungsmittel Ethanol, Toluol oder ein Gemisch davon verwendet.
Verfahren nach einem der Ansprüche 38 bis 41, bei dem man die Hydrierung in Gegenwart einer Säure durchführt.
Verfahren nach Anspruch 42, bei dem man als Säure eine schwache Säure verwendet.
Verfahren nach Anspruch 43, bei dem man als Säure Citronensäure verwendet.
Verfahren nach Anspruch 1 zur Herstellung einer Verbindung der Formel I, worin R¹ für ein Strukturfragment der Formel Ia steht, bei dem man eine entsprechende Verbindung der Formel I, in der R¹ für H steht, mit einer Verbindung der Formel VII
worin L² für eine Abgangsgruppe steht und R³, R⁴, R⁵, A und B die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung besitzen, umsetzt.
Verfahren nach Anspruch 1 zur Herstellung einer Verbindung der Formel I, worin R¹ für ein Strukturfragment der Formel Ia, worin A C₂-Alkylen bedeutet und R³ und R⁴ gemeinsam =O bedeuten, steht, bei dem man eine entsprechende Verbindung der Formel I, in der R¹ für H steht, mit einer Verbindung der Formel VIII
worin R⁵ und B die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung besitzen, umsetzt.
Verfahren nach Anspruch 1 zur Herstellung einer Verbindung der Formel I, worin R¹ für ein Strukturfragment der Formel Ia, worin A CH₂ bedeutet und R³ -OH oder -N(H)R⁷ bedeutet, steht, bei dem man eine entsprechende Verbindung der Formel I, in der R¹ für H steht, mit einer Verbindung der Formel IX
worin Y für O oder N(R⁷) steht und R⁴, R⁵, R⁷ und B die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung besitzen, umsetzt.
Verfahren nach Anspruch 45 zur Herstellung einer Verbindung der Formel I, umfassend ein Verfahren zur Herstellung einer entsprechenden Verbindung der Formel I, in der R¹ für H steht, gemäß einem der Ansprüche 1 bis 4 oder 8 bis 44, und anschließende Umsetzung dieser Verbindung mit einer Verbindung der Formel VII gemäß Anspruch 45.
Verfahren nach Anspruch 46 zur Herstellung einer Verbindung der Formel I, umfassend ein Verfahren zur Herstellung einer entsprechenden Verbindung der Formel I, in der R¹ für H steht, gemäß einem der Ansprüche 1 bis 4 oder 8 bis 44, und anschließende Umsetzung dieser Verbindung mit einer Verbindung der Formel VIII gemäß Anspruch 46.
Verfahren nach Anspruch 47 zur Herstellung einer Verbindung der Formel I, umfassend ein Verfahren zur Herstellung einer entsprechenden Verbindung der Formel I, in der R¹ für H steht, gemäß einem der Ansprüche 1 bis 4 oder 8 bis 44, und anschließende Umsetzung dieser Verbindung mit einer Verbindung der Formel IX gemäß Anspruch 47.
Verfahren nach Anspruch 45 zur Herstellung einer Verbindung der Formel I, umfassend ein Verfahren zur Herstellung einer entsprechenden Verbindung der Formel I, in der R¹ für eine Aminoschutzgruppe steht, gemäß einem der Ansprüche 1 bis 34, eine Entschützung dieser Verbindung gemäß einem der Ansprüche 35 bis 44 und anschließende Kupplung der erhaltenen Verbindung der Formel I, in der R¹ für H steht, mit einer Verbindung der Formel VII gemäß Anspruch 45.
Verfahren nach Anspruch 46 zur Herstellung einer Verbindung der Formel I, umfassend ein Verfahren zur Herstellung einer entsprechenden Verbindung der Formel I, in der R¹ für eine Aminoschutzgruppe steht, gemäß einem der Ansprüche 1 bis 34, eine Entschützung dieser Verbindung gemäß einem der Ansprüche 35 bis 44 und anschließende Kupplung der erhaltenen Verbindung der Formel I, in der R¹ für H steht, mit einer Verbindung der Formel VIII gemäß Anspruch 46.
Verfahren nach Anspruch 47 zur Herstellung einer Verbindung der Formel I, umfassend ein Verfahren zur Herstellung einer entsprechenden Verbindung der Formel I, in der R¹ für eine Aminoschutzgruppe steht, gemäß einem der Ansprüche 1 bis 34, eine Entschützung dieser Verbindung gemäß einem der Ansprüche 35 bis 44 und anschließende Kupplung der erhaltenen Verbindung der Formel 2, in der R¹ für H steht, mit einer Verbindung der Formel IX gemäß Anspruch 47.
Verfahren nach einem der Ansprüche 45, 48 oder 51, bei dem man die Kupplung mit der Verbindung der Formel VII bei einer Temperatur zwischen –10°C und Rückflußtemperatur in Gegenwart einer Base und eines organischen Lösungsmittels durchführt.
Verfahren nach Anspruch 54, bei dem man die Kupplung bei einer Temperatur zwischen 65 und 75°C durchführt.
Verfahren nach Anspruch 54 oder 55, bei dem man als Lösungsmittel einen C_1-6-Alkohol verwendet.
Verfahren nach Anspruch 56, bei dem man als Lösungsmittel Ethanol verwendet.
Verfahren nach einem der Ansprüche 54 bis 57, bei dem man als Base ein Alkalimetallcarbonat verwendet.
Verfahren nach Anspruch 58, bei dem man als Base K₂CO₃ verwendet.
Verfahren nach einem der Ansprüche 47, 50 oder 53, bei dem man die Kupplung mit der Verbindung der Formel IX bei einer Temperatur zwischen 60°C und Rückfluß in Gegenwart eines Lösungsmittels durchführt.
Verfahren nach Anspruch 60, bei dem man als Lösungsmittel einen C_1-6-Alkohol, Acetonitril, ein Gemisch aus einem C_1-6-Alkohol und Wasser oder ein Gemisch aus einem C_1-6-Alkohol, Toluol und Wasser verwendet.
Verfahren nach Anspruch 61, bei dem man als Alkohol Isopropanol oder Ethanol verwendet.
Verfahren nach einem der Ansprüche 60 bis 62, bei dem man die Umsetzung in Gegenwart einer Base durchführt.
Verfahren nach Anspruch 63, bei dem man als Base Natriumhydroxid verwendet.
Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 4 oder 8 bis 34 (sofern von einem der Ansprüche 1 bis 4 abhängig), bei dem R¹ für ein Strukturfragment der Formel Ia steht.
Verfahren nach einem der Ansprüche 45, 48, 51, 54 bis 59 oder 65, bei dem R³ für H steht.
Verfahren nach einem der Ansprüche 45, 47, 48, 50, 51 oder 53 bis 65, bei dem R³ für -OH steht.
Verfahren nach einem der Ansprüche 45, 47, 48, 50, 51 oder 53 bis 67, bei dem R⁴ für H steht.
Verfahren nach einem der Ansprüche 45, 47, 48, 50, 51 oder 53 bis 68, bei dem A für CH₂ steht.
Verfahren nach einem der Ansprüche 45 bis 69, bei dem B für -Z-, -Z-N(H)- oder -Z-O- steht.
Verfahren nach einem der Ansprüche 45 bis 70, bei dem Z für eine direkte Bindung oder C_1-2-Alkylen steht.
Verfahren nach einem der Ansprüche 45 bis 71, bei dem R⁵ für para-Cyanophenyl steht.
Verfahren nach einem der Ansprüche 45, 48, 51, 54 oder 59 bis 65, bei dem in der letztendlich anfallenden Verbindung der Formel I R¹ für die Unterstruktur
steht.
Verfahren nach einem der Ansprüche 45, 47, 48, 50, 51 oder 53 bis 65, bei dem in der letztendlich anfallenden Verbindung der Formel I R¹ für die Unterstruktur
steht.
Verfahren nach Anspruch 74, bei dem in der letztendlich anfallenden Verbindung der Formel I R¹ für die Unterstruktur
steht.
2,4,6-Trimethylbenzolsulfonsäure-2-(tert-butyloxycarbonylamino)ethylester.
[2-(7-Benzyl-9-oxa-3,7-diazabicyclo[3.3.1]non-3-yl)ethyl]carbamidsäure-tert-butylester-2,4,6-Trimethylbenzolsulfonsäuresalz.
[2-(7-Benzyl-9-oxa-3,7-diazabicyclo[3.3.1]non-3-yl)ethyl]carbamidsäure-tert-butylester.
Verfahren nach den Ansprüchen 1, 4 und 73.
Verfahren nach den Ansprüchen 1, 4 und 74.
Verfahren nach den Ansprüchen 1, 4 und 75.