JP2004525971A - オキサビスピジンの新規製造法 - Google Patents

Abstract

式（Ｉ）
【化１】

の化合物のベンゼンスルホン酸塩の製造法が提供され、該方法は、式（ＩＩ）
【化２】

の化合物の、式（ＩＩＩ）
【化３】

の化合物との反応を含む（式中、Ｒ^１、Ｒ^２、Ａ、及びＢは、本明細書の記載において与えられる意味を有する）。

Description

【０００１】
発明の分野
本発明は、Ｎ−ケトアルキル−Ｎ’−アニリノアルキルオキサビスピジンベンゼンスルホン酸塩の新規製造法に関する。
【０００２】
先行技術
９−オキサ−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナン（オキサビスピジン）構造を含む文献化合物の数はきわめて少ない。結果として、オキサビスピジン化合物の製造に特に適用される既知の方法はほとんどない。
【０００３】
Chem. Ber. 96(11), 2827 (1963) には、特定のオキサビスピジン化合物が１，３−ジアザ−６−オキサ−アダマンタンの合成における中間体として開示されている。
J. Org. Chem. 31, 277 (1966); 同書 61(25), 8897 (1996); 同書 63(5), 1566 (1998); 及び、同書 64(3), 960 (1999) には、オキサビスピジン環構造を有するヘミアセタール（及び関連化合物）が、１，５−ジアザシクロ−１，３−ジオールの酸化又は１，５−ジアザシクロオクタン−１，３−ジオンの還元からの予期せぬ生成物として開示されている。
【０００４】
J. Org. Chem. 32, 2425 (1967) には、１，３−ジメチル−３，７−ジトシル−９−オキサ−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナンが、ｔｒａｎｓ−１，３−ジメチル−１，５−ジトシル−１，５−ジアザシクロオクタン−１，３−ジオールの試行されたアセチル化からの生成物として開示されている。
【０００５】
上記の文献のなかで、一方のＮ原子にケトアルキル置換基を、他方にアニリノアルキル置換基を有するオキサビスピジンの合成を開示又は示唆するものはない。
国際特許出願ＷＯ０１／２８９９２号は広範囲のオキサビスピジン化合物の合成を記載していて、該化合物は心臓不整脈の治療に有用であると示唆されている。そのなかで特に開示されているのは、４−（｛３−［７−（３，３−ジメチル−２−オキソブチル）−９−オキサ−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノン−３−イル］プロピル｝アミノ）ベンゾニトリル、ベンゼンスルホン酸塩（一水和物として単離される）である。しかしながら、その塩の製造についてＷＯ０１／２８９９２号に開示されるルートでは、４−メチルベンゼンスルホン酸３−（４−シアノアニリノ）プロピルのオキサビスピジン核へのカップリングに続き、４−メチルベンゼンスルホネートのベンゼンスルホネートへのアニオン交換により生成物が生じる。
【０００６】
今回我々は、驚くべきことに、Ｎ−ケトアルキル−Ｎ’−アニリノアルキルオキサビスピジンのベンゼンスルホン酸塩が、簡便にも、Ｎ−ケトアルキルオキサビスピジンとベンゼンスルホン酸アニリノアルキルとの反応により直接製造し得ることを見出した。
【０００７】
発明の説明
本発明の第一の側面によれば、
式Ｉ：
【０００８】
【化１】

【０００９】
［式中、Ｒ^１は、Ｈ又はシアノを表し；
Ａは（ＣＨ_２）_２−６を表し；
Ｂは（ＣＨ_２）_１−４を表し；そして
Ｒ^２は、Ｃ_１−６アルキル、フェニル（後者の基は、ハロ及びメトキシから選択される１又は２つの置換基により場合により置換される）、又はベンゾジオキサニルを表す］の化合物のベンゼンスルホン酸塩の製造法が提供され；
該方法は、
式ＩＩ：
【００１０】
【化２】

【００１１】
［式中、Ｒ^１とＡは上記に定義される通りである］の化合物の、式ＩＩＩ：
【００１２】
【化３】

【００１３】
［式中、ＢとＲ^２は上記に定義される通りである］の化合物との反応を含み、
そして、該方法を、以下、「本発明の方法」と呼ぶ。
他に特定しなければ、本明細書に定義されるアルキル基は、直鎖であってよいか、又は十分な数（即ち、少なくとも３つ）の炭素原子がある場合は、分岐鎖、及び／又は環式であってもよい。さらに、十分な数（即ち、少なくとも４つ）の炭素原子がある場合は、そのようなアルキル基はまた、一部環式／非環式であってもよい。そのようなアルキル基はまた、飽和していてよいか、又は十分な数（即ち、少なくとも２つ）の炭素原子がある場合は、不飽和であってもよい。他に特定しなければ、アルキル基はまた、１つ以上のハロ、及び特に、フルオロ原子により置換されていてもよい。
【００１４】
用語「ハロ」には、本明細書において使用される場合、フルオロ、クロロ、ブロモ、及びヨードが含まれる。
Ｒ^１の好ましい意義（ｖａｌｕｅ）には、シアノ（例えば、−Ｎ（Ｈ）−Ａ−基に対してオルト位に位置する）と、特に、Ｈが含まれる。
【００１５】
Ａの好ましい意義には（ＣＨ_２）_２−４と、特にｎ−プロピレンが含まれる。
Ｂの好ましい意義には（ＣＨ_２）_１−３と、特にＣＨ_２が含まれる。
Ｒ^２の好ましい意義には、ベンゾジオキサン−６−イル、４−フルオロフェニル、４−ブロモフェニル、４−メトキシフェニル、３，４−ジメトキシフェニル、及び、特に（メチル、そして特にｔｅｒｔ−ブチルのような）Ｃ_１−４アルキルが含まれる。
【００１６】
本発明の方法は、好ましくは、好適な溶媒系の存在下で行われる。この溶媒系は、反応体や一度生じた生成物において立体化学変化を生じさせてはならない。
好適な溶媒には、極性有機溶媒（例、ＤＭＦ、Ｎ−メチルピロリジノン、又はアセトニトリル）又は、好ましくは、低級アルキルアルコール（例、エタノールのようなＣ_１−４アルコール）及び／又は水のようなヒドロキシル溶媒（ｈｙｄｒｏｘｙｌｉｃ ｓｏｌｖｅｎｔ）が含まれる。本発明の方法は、溶媒としてのエタノールの存在下で行うことが好ましい。
【００１７】
また、反応が完了したならばすぐに式Ｉの化合物を引き続いて溶液から沈殿させることが好ましい。反応混合物への水の添加によりこの沈殿を促進することがさらに好ましい。
本発明の方法は、好ましくは、室温と使用する溶媒の還流温度の間（例えば、１０℃と１００℃の間、好ましくは１５℃と９０℃の間、そして特に、２０℃と８０℃の間）のような周囲温度で、又はそれより高い温度で行われる。例えば、使用する溶媒がエタノールである場合、反応は、（７０℃と８０℃の間、そして特に７４℃のような）還流温度付近で行ってよい。
【００１８】
本発明の方法において、式ＩＩの化合物の式ＩＩＩの化合物に対する化学量論比は、好ましくは、３：２〜２：３の範囲内、特に（１１：１０〜１０：１１の範囲内のように）５：４〜４：５の範囲内にあり、そして特別には１：１である。
【００１９】
式Ｉの化合物のベンゼンスルホン酸塩は、本発明の方法により得られる場合、再結晶のような慣用技術により引き続いて精製してよい。再結晶法に適した溶媒には、低級アルキルアルコール（例、エタノールのようなＣ_１−４アルキルアルコール）、水、及びそれらの混合物が含まれる。好ましい再結晶溶媒は、エタノール／水である。当業者により理解されるように、再結晶の間により高い溶媒量を使用することは、再結晶される生成物のより低い回収をもたらすが、より低い溶媒量を使用するときに得られるものより高い純度の生成物をもたらす可能性がある。従って、再結晶において使用する溶媒の容量は、再結晶される生成物について所望される純度の程度に従って選択してよい。
【００２０】
式ＩＩの化合物は、慣用技術を使用して製造してよい。例えば、式ＩＩの化合物は、式ＩＶ：
【００２１】
【化４】

【００２２】
［式中、Ｒ^１とＡは上記に定義される通りである］の対応化合物の、塩化ベンゼンスルホニルとの、例えば、好適な塩基（例えば、トリエチルアミンのような三級アミン）、適切な溶媒（例えば、アセトニトリル、トルエン、又は、好ましくはＣＨ_２Ｃｌ_２）の存在下、そして場合により好適な触媒（例えば、４−（ジメチルアミノ）−ピリジン、又は、好ましくは、トリエチルアミン塩酸塩のような三級アミン酸付加塩）の存在下、−２５℃と室温の間での反応により製造し得る（Tetrahedron 55, 2183 (1999) を参照されたい）。
【００２３】
式ＩＩＩの化合物は、９−オキサ−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナン（式Ｖ）、
【００２４】
【化５】

【００２５】
又はそのＮ保護化誘導体の、式ＶＩ：
【００２６】
【化６】

【００２７】
［式中、Ｌ^１は好適な脱離基（例えば、クロロのようなハロ）を表し、ＢとＲ^２は、上記に定義される通りである］の化合物との、例えば、好適な塩基（例、アルカリ若しくはアルカリ土類金属の水酸化物、炭酸塩、又はＮａＨＣＯ_３のような炭酸水素塩）と適切な溶媒（例えば、（エタノールのような）低級アルキル（例えば、Ｃ_１−６）アルコール、又は特に、水）の存在下、室温と７０℃の間での反応により製造し得る。
【００２８】
式ＩＶの化合物は当技術分野で知られているか、又は既知の技術を使用して製造してもよい。例えば、式ＩＶの化合物は、式ＶＩＩ：
【００２９】
【化７】

【００３０】
［式中、Ｌ^２は好適な脱離基（例、フルオロ）を表し、Ｒ^１は上記に定義される通りである］の対応化合物の、式ＶＩＩＩ：
Ｈ_２Ｎ−Ａ−ＯＨ ＶＩＩＩ
［式中、Ａは上記に定義される通りである］の化合物との、例えば、過量の式ＶＩＩＩの化合物（該化合物は、本反応において式ＶＩＩの化合物の溶媒としても作用し得る）の存在下、室温と８０℃の間での反応により製造し得る。
【００３１】
９−オキサ−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナン（式Ｖの化合物）とそのＮ保護化誘導体は、３，７−ジヒドロキシ−１，５−ジアザシクロオクタン（式ＩＸの化合物）、
【００３２】
【化８】

【００３３】
又はそのＮ保護化誘導体［式中、Ｒ^１は上記に定義される通りである］の脱水環化により製造し得る。この環化は、例えば、好適な脱水剤（強酸（例えば、硫酸（例えば、濃硫酸）又は、特にメタンスルホン酸（特に、無水メタンスルホン酸）、等）；無水酢酸又はトリフルオロメタン−無水スルホン酸のような酸無水物；メタンスルホン酸中のＰ_２Ｏ_５；Ｐ（Ｏ）Ｃｌ_３、ＰＣｌ_３、又はＰＣｌ_５のようなリンをベースとするハロゲン化剤；又は塩化チオニル、のような）の存在下に行ってよい。この環化はまた、好適な有機溶媒系の存在下で行ってもよいが、該溶媒系は、反応体や一度生じた生成物と化学的に有意に反応してはならず、またそれらにおいて立体化学変化を有意に生じさせてはならず、他の副反応を有意に生じさせてはならない。好ましい溶媒系には、場合によりエタノール及び／又は酢酸エチルのようなさらなる溶媒の存在下にある、芳香族溶媒（例えば、トルエン若しくはキシレンのような芳香族炭化水素、又は、クロロベンゼン若しくはジクロロベンゼンのような塩素化芳香族炭化水素）又はジクロロエタンが含まれる。脱水剤がメタンスルホン酸である場合、好ましい溶媒系にはトルエンが含まれる。脱水剤が硫酸である場合、好ましい溶媒系には、クロロベンゼン又は無溶媒が含まれる。この環化は、上昇温度（例えば、関連する溶媒系の還流温度まで、又は加圧系を利用するならばそれより高い温度）で行ってよい。適正な反応時間及び反応温度が使用する溶媒系に依存するのは明らかであるが、これらは当業者が定型的に決定してよい。
【００３４】
９−オキサ−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナン（式Ｖの化合物）とそのＮ保護化誘導体は、他の方法では、既知の技術に従ってか又はそれに類似して製造してもよく、例えば、式Ｘ：
【００３５】
【化９】

【００３６】
又はそのＮ保護化誘導体［式中、Ｌ^３は好適な脱離基（例えば、ヨードのようなハロ）を表す］の化合物の、アンモニア又はその保護化誘導体（例えば、ベンジルアミン）との、例えば Chem. Ber. 96(11), 2827 (1963) に記載のような条件下での反応により製造してもよい。
【００３７】
３，７−ジヒドロキシ−１，５−ジアザシクロオクタン（式ＩＸの化合物）とそのＮ保護化誘導体は、ビス（２−オキシラニルメチル）アミン（式ＸＩの化合物）、
【００３８】
【化１０】

【００３９】
又はそのＮ保護化誘導体の、アンモニア又はその保護化誘導体（例、ベンジルアミン）との、例えば室温と使用する溶媒の還流温度の間（好ましくは、還流温度か又はその付近）での反応により製造し得る。使用し得る好適な溶媒系には有機溶媒系が含まれるが、該系は、反応体や一度生じた生成物と化学的に有意に反応してはならず、またそれらにおいて立体化学変化を有意に生じさせてはならず、他の副反応を有意に生じさせてはならない。好ましい溶媒系には、場合により適正な共溶媒（例えば、酢酸エチルのようなエステル、トルエン又はクロロベンゼンのような芳香族溶媒、又は水）の存在下にある、エタノール、メタノール、プロパン−２−オール、又は（工業用メチルアルコール（ＩＭＳ）のような）これらの混合物のようなヒドロキシル化合物が含まれる。この反応に好ましい溶媒には、メタノール、プロパノール、及び特にエタノールのような一級アルコールが含まれ、好ましい共溶媒（ｃｏ−ｓｏｌｖｅｎｔ）にはトルエン及びクロロベンゼンが含まれる。
【００４０】
式Ｘの化合物は、既知の技術、例えば Chem. Ber. 96(11), 2827 (1963) 及び国際特許出願ＷＯ０１／２８９９２号に記載の方法に従うか、又はそれに類似した方法によって製造し得る。
【００４１】
ビス（２−オキシラニルメチル）アミン（式ＸＩの化合物）とそのＮ保護化誘導体は、２以上の当量の式ＸＩＩ：
【００４２】
【化１１】

【００４３】
［式中、Ｌ^１は上記に定義される通りである］の化合物の、アンモニア又はそのＮ保護化誘導体との、例えば、好適な塩基（例、炭酸セシウムのようなアルカリ金属炭酸塩、水酸化ナトリウム、水素化ナトリウム、又はリチウムジイソプロピルアミド）、適切な溶媒（例えば、アセトニトリル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ＴＨＦ、トルエン、水、又はこれらの混合物）、そして場合により相転移触媒（例、塩化トリカプリリルメチルアンモニウム）の存在下、室温と還流温度の間での反応により製造し得る。好ましい塩基には水酸化ナトリウムが含まれ、好ましい溶媒には水が含まれる。
【００４４】
式ＶＩ、ＶＩＩ、ＶＩＩＩ、及びＸＩＩの化合物とそれらの誘導体は、市販されているか、文献に知られているか、又は本明細書に記載の方法に類似した方法で、又は容易に入手可能な出発材料から、適切な試薬及び反応条件を使用する標準技術に従った慣用の合成法により、入手可能である。
【００４５】
当業者に理解されるように、上記に記載の方法において、中間化合物の官能基は、保護基により保護してよいか、又は保護することが必要とされる場合がある。
保護することが望まれる官能基には、ヒドロキシとアミノが含まれる。ヒドロキシに適した保護基には、トリアルキルシリル及びジアリールアルキルシリル基（例、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル、ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル、又はトリメチルシリル）、テトラヒドロピラニル及びアルキルカルボニル基（例、メチル−及びエチルカルボニル基）が含まれる。アミノに適した保護基には、ベンジル、スルホニル（例、ベンゼンスルホニル又はニトロベンゼンスルホニル）、ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル、９−フルオレニルメトキシカルボニル、又はベンジルオキシカルボニルが含まれる。
【００４６】
特に、以下のように保護することが望ましい場合がある：
（ｉ）９−オキサ−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナン（式Ｖの化合物）の１つのアミノ基を（ベンジルのような）適切な保護基で。これは、式ＩＩＩの化合物を生じる式ＶＩの化合物との反応の後で除去すべきである；
（ｉｉ）３，７−ジヒドロキシ−１，５−ジアザシクロオクタン（式ＩＸの化合物）のアミノ基の片方又は両方を（ベンジル（一方）と、Ｎ−４−ニトロベンゼンスルホニルのようなベンゼンスルホニル若しくはニトロベンゼンスルホニル（他方））のような適正な保護基で。２つの保護基を使用するならば、これらの少なくとも１つは、保護化９−オキサ−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナン（式Ｖの化合物）が生じた後で除去すべきである（例えば、ベンジル基とベンゼンスルホニル／ニトロベンゼンスルホニル基を使用して２つのアミノ基を保護する場合、式ＶのＮ保護化化合物が生じた後で、その化合物の式ＶＩの化合物との反応に先立って、ベンゼンスルホニル／ニトロベンゼンスルホニル基を除去してよい）；
（ｉｉｉ）式Ｘの化合物のアミノ基を（ベンゼンスルホニルのような）適正な保護基で。これは、式Ｖの化合物が生じた後で除去すべきである；及び／又は
（ｉｖ）ビス（２−オキシラニルメチル）アミン（式ＸＩの化合物）のアミノ基を（ベンゼンスルホニル若しくはニトロベンゼンスルホニル（例えば、Ｎ−４−ニトロベンゼンスルホニル）のような）適切な保護基で。これは、式ＶのＮ保護化化合物が生じた後で除去すべきである。
【００４７】
官能基の保護化及び脱保護化は、上記のいずれの反応工程でもその前か後で行ってよい。
保護基は、当業者によく知られていて、以下に記載されるような技術に従って除去してよい。
【００４８】
保護基の使用は、「有機化学の保護基（Protective Groups in Organic Chemistry）」J.W. F. McOmie 編、プレナムプレス（Plenum Press）
（1973）と、「有機合成の保護基（Protective Groups in Organic Synthesis）」第３版、T. W. Greene と P. G. M. Wurz, ウィリーインターサイエンス（Wiley-Interscience）（1999）に詳しく記載されている。
【００４９】
本発明の方法には、式Ｉの化合物が、後続のアニオン交換（中和と溶媒交換を伴う場合がある）を必要としない、式ＩＩＩの化合物からの簡単な「ワンポット」法において入手可能であるという驚くべき利点がある。これは、アニオン交換法の過程で使用することが必要になる試薬から不純物を招くことが回避されるというさらなる利点をもたらす。従って、そのような方法においてはごく純粋な材料を利用することの必要性も回避される。
【００５０】
さらに、本発明の方法には、先行技術に記載されるどの方法に従って製造したときよりも、より高い収率で、より少ない時間で、より簡便に、そしてより低いコストで式Ｉの化合物を製造し得るという利点があり得る。
本発明を以下の実施例により例示するが、本発明は決してそれに限定されるものではない。
【００５１】
実施例
一般的な実験法
質量スペクトルは、以下の機器の１つで記録した：ウォーターズ、ＺＭＤエレクトロスプレー付き単一四重極（Ｓ／Ｎ ｍｃ３５０）；パーキンエルマーＳｃｉＸ ＡＰＩ １５０ｅｘ分光計；ＶＧ Ｑｕａｔｔｒｏ ＩＩトリプル四重極；ＶＧ Ｐｌａｔｆｏｒｍ ＩＩ単一四重極；又はＭｉｃｒｏｍａｓｓ Ｐｌａｔｆｏｒｍ ＬＣＺ単一四重極質量分析計（後者の三つの機器には、空気支援エレクトロスプレーインターフェース（ＬＣ−ＭＣ）が付いている）。^１Ｈ ＮＭＲ及び^１３Ｃ ＮＭＲの測定は、Ｖａｒｉａｎ ３００、４００及び５００分光計（それぞれ３００、４００及び５００ＭＨｚの^１Ｈ振動数と、それぞれ７５．５、１００．６、及び１２５．７ＭＨｚの^１３Ｃ振動数で作動する）で実施した。
【００５２】
回転異性体は、スペクトルの解釈の容易さに依存して、スペクトルにおいて表示する場合もあれば、表示しない場合もある。他に断らなければ、化学シフトは、溶媒を内部標準としてｐｐｍで示す。
【００５３】
製法Ａ
ベンゼンスルホン酸３−（４−シアノアニリノ）プロピル
（ｉ）４−［（３−ヒドロキシプロピル）アミノ］ベンゾニトリル
４−フルオロベンゾニトリル（３０．２９ｇ，２４７．７ミリモル、１．０当量）へ３−アミノ−１−プロパノール（１５０ｍＬ，１４８．８ｇ，１９８１．５ミリモル、８．０当量）を加えた。この混合物を、すべての固形物が溶けるまで、窒素下に室温（２７℃）で撹拌した。この溶液を７７℃まで加熱（油浴）し、この温度に７時間保った後で、周囲温度で一晩（１４時間）撹拌した。水（３６５ｍＬ）を加え、生じた濁った溶液をジクロロメタン（３６５ｍＬ，次いで２４５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水（３６５ｍＬ）で洗浄した。生成物のＤＣＭ溶液を蒸留により乾燥させ、溶媒（２００ｍＬ）を除去し、新鮮なＤＣＭ（２００ｍＬ）に取り換えた。より多くの溶媒（２５０ｍＬ）を除去し、全溶媒量を３６５ｍＬとした。
【００５４】
上記の手順からやや変更した手順では、代替的に、４−フルオロベンゾニトリル及び３−アミノ−１−プロパノールの混合物を（周囲温度、７７℃、次いで周囲温度で再び撹拌することの代わりに）窒素下で８０℃まで５時間加熱することが可能であり、その後、冷やしてそれへ水を加えることが可能である。
【００５５】
（ｉｉ）ベンゼンスルホン酸３−（４−シアノアニリノ）プロピル
４−［（３−ヒドロキシプロピル）アミノ］ベンゾニトリル（上記の工程（ｉ）より、推定４３．６５ｇ，２４７．７ミリモル、１．０当量）のジクロロメタン（３６０ｍＬ，全溶液量）溶液へ、順に、トリエチルアミン（５２ｍＬ，３７．６０ｇ，３７１．５５ミリモル、１．５当量）と塩酸トリメチルアミン（１１．８９ｇ，１２３．８５ミリモル、０．５当量）を１分量で加えた。この黄色い溶液を（冷却板を使用して）−２０℃へ冷やし、塩化ベンゼンスルホニル（３２ｍＬ，４３．７４ｇ，２４７．７ミリモル、１．０当量）のジクロロメタン（２２０ｍＬ，シアノアルコールに関して５容量）溶液で、均圧滴下漏斗を介して処理した。この溶液は、内部温度が−１４℃を超えないようにして、少しずつ加えた。この添加は、完了するのに２５分を要した。次いで、この混合物を−１５〜−１０℃で３５分間撹拌した。
【００５６】
水（３６５ｍＬ）を加えると、温度が１０℃へ上昇した。この混合物を０℃へ戻して冷やし、１５分間激しく撹拌した。この有機層（容量：５７０ｍＬ）を採取し、大気圧で蒸留し、ＤＣＭ（４５０ｍＬ，ポット温度：４０〜４２℃，蒸留器の上部温度：３８〜３９℃）を除去した。エタノール（２５０ｍＬ）を加え、この溶液を３０℃未満まで冷やした後で、真空を作動させた。さらに溶媒を除去すると（４０ｍＬを採取、気圧：５．２ｋＰａ（５２ミリバール）、ポット及び蒸留器上部の温度は、２１〜２３℃であった）、生成物が徐々に溶液から現れた。この時点で蒸留を止め、さらにエタノール（５０ｍＬ）を加えた。この混合物を４０℃へ温め（５０℃の湯浴）、すべての固形物を溶かし、滴下漏斗を介して水（９０ｍＬ）をゆっくり加えた。この溶液を室温（２０℃）で一晩（１５時間）ゆっくり撹拌すると、このときまでにいくらかの生成物が析出していた。この混合物を−５℃（氷／メタノール浴）へ冷やし、この温度で２０分間撹拌した後で、薄黄色の固形物を濾過により採取した。この固形物をエタノール／水混合物（４２ｍＬ ＥｔＯＨ，８ｍＬ Ｈ_２Ｏ）で洗浄し、３０分間吸引乾燥させた後で、真空オーブン（４０℃，７２時間）において一定重量になるまで乾燥させた。得られた粗生成物の量は４７．４２ｇ（１４９．９ミリモル，６０％）であった。
【００５７】
この粗生成物（２０．００ｇ，６３．２２ミリモル、１．０当量）へエタノール（１６０ｍＬ，８容量）を加えた。この混合物を窒素下で撹拌し、湯浴を使用して４０℃へ温めた。この温度に達すると、固形物がすべて溶けて、澄明な黄色い溶液となった。内部温度を３８〜４１℃の範囲に維持しながら、水（６０ｍＬ，３容量）を１０分の時間にわたり滴下した。水浴を外し、この溶液を４０分にわたり２５℃へ冷やすと、このときまでに結晶化がはじまっていた。この混合物を１０分にわたり−５℃へ冷やしてから、この温度にさらに１０分間保った。この薄黄色の固形物を濾過により採取し、１０分間吸引乾燥させてから、真空オーブン（４０℃，１５時間）において一定重量になるまで乾燥させた。得られた表題化合物の量は、１８．５１ｇ（５８．５１ミリモル、９３％（粗生成物から））であった。
【００５８】
製法Ｂ
３，３−ジメチル−１−（９−オキサ−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノン−３−イル）−２−ブタノン
（ｉ）Ｎ，Ｎ−ビス（２−オキシラニルメチル）ベンゼンスルホンアミド
水（２．５Ｌ，１０容量）に続きエピクロヒドリン（５００ｍＬ，４当量）をベンゼンスルホンアミド（２５０ｇ，１当量）へ加えた。この反応体を４０℃まで加熱した。水酸化ナトリウム水溶液（２７５ｍＬの水中１３０ｇ）を、反応物の温度が４０℃と４３℃の間に留まるようにして加えた。これには約２時間を要した。（水酸化ナトリウム添加の速度は、上述の温度範囲内に保つためには、添加の開始では終わりよりもゆっくりとする必要がある。）水酸化ナトリウムの添加が完了した後で、この反応物を４０℃で２時間、次いで周囲温度で一晩撹拌した。過剰のエピクロヒドリンを真空蒸留（（約４ｋＰａ（約４０ミリバール）、内部温度：３０℃）により水共沸物として除去すると、最後にはそれ以上のエピクロヒドリンは蒸留されなかった。ジクロロメタン（１Ｌ）を加え、この混合物を速やかに１５分間撹拌した。相を分離させた（これには１０分を要したが、一晩静置した後では、完全に澄明な相が得られた）。相を分離させ、このジクロロメタン溶液を以下の後続工程に使用した。
【００５９】
¹H NMR (400MHz, CDCl₃): δ 2.55-2.65 (2H, m), 2.79 (2H, t, J 4.4), 3.10-3.22 (4H, m), 3.58-3.73 (2H, m), 7.50-7.56 (2H, m), 7.58-7.63 (1H, m), 7.83-7.87 (2H, m).
【００６０】
（ｉｉ）５−ベンジル−３，７−ジヒドロキシ−１−フェニルスルホニル−１，５−ジアザシクロオクタン
上記工程（ｉ）からのジクロロメタン溶液へＩＭＳ（２．５Ｌ，１０容量）を加えた。この溶液を、内部温度が７０℃に達するまで蒸留した。約１２５０ｍＬの溶媒を採取した。さらなるＩＭＳ（２．５Ｌ，１０容量）に続き、ベンジルアミン（１２０ｍＬ，０．７当量）を１分量で加え（発熱を認めず）、この反応物を還流で６時間加熱した（２時間のサンプリング点からは変化なし）。さらにベンジルアミン（１５ｍＬ）を加え、この溶液をさらに２時間加熱した。ＩＭＳを蒸留し（約３．２５Ｌ）、トルエン（２．５Ｌ）を加えた。さらに溶媒（約２．４Ｌ）を蒸留してから、さらにトルエン（１Ｌ）を加えた。このとき上部温度は１１０℃であった。１１０℃でさらに２５０ｍＬの溶媒を採取した。理論的には、これにより１１０℃で約２．４Ｌのトルエン中に生成物が残った。この溶液を次の工程に使用した。
【００６１】
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): δ 7.83-7.80 (4H, m, ArH), 7.63-7.51 (6H, m, ArH), 7.30-7.21 (10H, ArH), 3.89-3.80 (4H, m, CH(a) +CH(b)), 3.73 (2H, s, CH₂Ph(a)), 3.70 (2H, s, CH₂Ph(b)), 3.59 (2H, dd, CHHNSO₂Ar(a)), 3.54 (2H, dd, CHHNSO₂Ar(b)), 3.40 (2H, dd, CHHNSO₂Ar(b)), 3.23 (2H, dd, CHHNSO₂Ar(a)), 3.09-2.97 (4H, m, CHHNBn(a) + CHHNBn(b)), 2.83 (2H, dd, CHHNBn(b)), 2.71 (2H, dd, CHHNBn(a))．
（ｔｒａｎｓ−（ａ）及びｃｉｓ−ジオール（ｂ）の１：１混合物を含んでなる精製材料からとったデータ）。
【００６２】
（ｉｉｉ）３−ベンジル−７−（フェニルスルホニル）−９−オキサ−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナン
上記の先の工程（ｉｉ）からのトルエン溶液を５０℃へ冷やした。無水メタンスルホン酸（０．２Ｌ）を加えた。これにより、５０℃から６４℃への温度上昇を引き起こした。１０分後、メタンスルホン酸（１Ｌ）を加え、反応物を１１０℃まで５時間加熱した。次いで、トルエンをこの反応物から蒸留し、１．２３Ｌを採取した。（どの段階でも内部温度が１１０℃より高くなってはならないことに留意すること。さもないと、収率が減少する。）次いで、この反応物を５０℃へ冷やし、真空をかけて残りのトルエンを除去した。１１０℃及び６５ｋＰａ（６５０ミリバール）への加熱により、さらに０．５３Ｌを除去した。（より低い温度及び気圧でトルエンを除去し得るならば、そのほうが有益である。）次いで、この反応物を３０℃へ冷やし、脱イオン水（２５０ｍＬ）を加えた。これにより、温度は３０℃から４５℃へ上昇した。温度が５４℃未満であるようにして、さらに水（２．１５Ｌ）を全体で３０分の時間にわたり加えた。この溶液を３０℃へ冷やしてから、ジクロロメタン（２Ｌ）を加えた。外部を冷やし、速やかに撹拌しながら、内部温度を３８℃未満に保つ速度で水酸化ナトリウム水溶液（１０Ｍ，２Ｌ）を加えることによって、この反応混合物を塩基性にした。これには８０分を要した。撹拌を止めると、相が３分のうちに分離した。この層を分画した。このジクロロメタン溶液へＩＭＳ（２Ｌ）を加え、蒸留を開始した。上部温度が７０℃に達するまで溶媒（２．４４Ｌ）を採取した。理論的には、これにより１．５６ＬのＩＭＳ中に生成物が残った。次いで、この溶液を、一晩ゆっくり撹拌しながら周囲温度へ冷やした。沈殿した固形生成物を濾過し、ＩＭＳ（０．５Ｌ）で洗浄し、淡黄褐色の生成物を得て、これを５０℃で真空乾燥させ、５０．８ｇ（３工程で８．９％）を得た。この生成物の２０．０ｇをアセトニトリル（１００ｍＬ）に還流で溶かし、薄黄色の溶液を得た。周囲温度へ冷やした後で、生じた結晶を濾過により採取し、アセトニトリル（１００ｍＬ）で洗浄した。この生成物を４０℃で１時間真空乾燥させ、１７．５ｇ（８７％）の副題化合物を得た。
【００６３】
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): δ 7.18-7.23 (10H, m), 3.86-3.84 (2H, m), 3.67 (2H, d), 3.46 (2H, s), 2.91 (2H, d), 2.85 (2H, dd), 2.56 (2H, dd)．
【００６４】
（ｉｖ）３−ベンジル−９−オキサ−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナンｘ２ＨＣｌ
固形の３−ベンジル−７−（フェニルスルホニル）−９−オキサ−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナン（４００ｇ，上記の工程（ｉｉｉ）を参照のこと）へ濃臭化水素酸（１．２Ｌ，３相対容量）を加え、この混合物を窒素雰囲気下で還流まで加熱した。この固形物は、この酸に９５℃で溶けた。この反応物を８時間加熱した後、ＨＰＬＣ分析は、この反応が完全であることを示した。この内容物を室温へ冷やした。トルエン（１．２Ｌ，３相対容量）を加え、この混合物を１５分間激しく撹拌した。撹拌を止めて、相を分画した。トルエン相を少量の界面材料（ｉｎｔｅｒｆａｃｉａｌ ｍａｔｅｒｉａｌ）と一緒に捨てた。酸性相を元の反応容器へ戻し、水酸化ナトリウム（１０Ｍ，１．４Ｌ，３．５相対容量）を１分量で加えた。内部温度は３０℃から８０℃へ上昇した。ｐＨをチェックし、それが＞１４であることを確かめた。トルエン（１．６Ｌ，４相対容量）を加えると、温度は８０℃から６０℃へ下降した。３０分間激しく撹拌した後で、相を分画した。水層を少量の界面材料と一緒に捨てた。トルエン相を元の反応容器へ戻し、２−プロパノール（４Ｌ，１０相対容量）を加えた。温度を４０℃と４５℃の間に調整した。温度が４０℃と４５℃の間に留まるようにして、濃塩酸（２００ｍＬ）を４５分にわたり加えた。白い沈殿が生じた。この混合物を３０分間撹拌してから、７℃へ冷やした。生成物を濾過により採取し、２−プロパノール（０．８Ｌ，２相対容量）で洗浄し、吸引乾燥させてから、真空オーブンにおいて４０℃でさらに乾燥させた。収量＝２９７ｇ（９１％）。
【００６５】
¹H NMR (CD₃OD + ４滴の D₂O): δ 2.70 (br d, 2H), 3.09 (d, 2H), 3.47 (br s, 4H), 3.60 (s, 2H), 4.12 (br s, 2H), 7.30-7.45 (m, 5H).
ＡＰＩ ＭＳ：ｍ／ｚ＝２１９［Ｃ_１３Ｈ_１８Ｎ_２Ｏ＋Ｈ］^＋．
【００６６】
（ｖ）３，３−ジメチル−１−［９−オキサ−７−（フェニルメチル）−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノン−３−イル］−２−ブタノン
水（５００ｍＬ，５容量）に続き１−クロロピナコロン（４５．８ｍＬ，１当量）を重炭酸ナトリウム（１１４．２ｇ，４当量）へ加えた。３−ベンジル−９−オキサ−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナンｘ２ＨＣｌ（１００．０ｇ；上記の工程（ｉｖ）を参照のこと）の水（３００ｍＬ，３容量）溶液を、二酸化炭素の発生を抑えるようにして（２０分）、ゆっくり加えた。この反応混合物を６５〜７０℃で４時間加熱した。周囲温度へ冷やした後で、ジクロロメタン（４００ｍＬ，４容量）を加え、１５分間撹拌した後で、相を分離させた。水相をジクロロメタン（４００ｍＬ，４容量）で洗浄し、有機抽出物を合わせた。この溶液を蒸留し、溶媒（５５０ｍＬ）を採取した。エタノール（１Ｌ）を加え、蒸留を続けた。さらなる溶媒（６００ｍＬ）を採取した。エタノール（１Ｌ）を加え、蒸留を続けた。さらなる溶媒（５００ｍＬ）を採取した（このとき上部温度は７７℃であった）。この溶液（理論的には１１５０ｍＬのエタノールを含有する）を次の工程に直接使用した。
【００６７】
¹H NMR (400MHz, CDCl₃): δ 1.21 (9H, s), 2.01-2.59 (2H, m), 2.61-2.65 (2H, m), 2.87-2.98 (4H, m), 3.30 (2H, s), 3.52 (2H, s), 3.87 (2H, br s), 7.26 (2H, d, J 7.6), 7.33 (1H, dd, J 7.6, 7.6), 7.47 (2H, d, J 7.6)．
【００６８】
（ｖｉ）３，３−ジメチル−１−（９−オキサ−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノン−３−イル）−２−ブタノン
パラジウム担持活性炭（４４ｇ，６１％湿性触媒の０．４重量当量、Ｊｏｈｎｓｏｎ Ｍａｔｔｈｅｙ ４４０Ｌ型）を、上記の先の工程（ｖ）からのエタノール溶液へ加えた。この混合物を４００ｋＰａ（４バール）で水素化した。この反応は、５時間後に完了とみなされた。触媒を濾過により除去し、エタノール（２００ｍＬ）で洗浄した。合わせたエタノール濾液をさらなる精製をせずに使用した。溶液アッセイにより、エタノール（理論的には１．３５Ｌ；測定では１．６５Ｌ）中に６１．８ｇの表題生成物を得た。生成物の一部を単離し、精製した。この精製生成物について分析を実施した。
【００６９】
¹H NMR (300MHz, CDCl₃): δ 1.17 (9H, s), 2.69 (2H, dt, J 11.4, 2.4), 2.93 (2H, d, J 10.8), 3.02 (2H, d, J 13.8), 3.26 (2H, s), 3.32 (2H, dt, J 14.1), 3.61 (2H, br s)．
【００７０】
この反応は、ベンジル化出発材料に対してより低い重量比の触媒を使用して行ってもよい。これは、いくつかの異なるやり方で、例えば、異なる触媒（上記に使用されるタイプ４４０Ｌ触媒とは異なる金属ローディング（ｍｅｔａｌ ｌｏａｄｉｎｇ）を有するＰｄ／Ｃ、又はＲｈ／Ｃのような）を使用することによって、及び／又はこの反応混合物の物質輸送特性を改善することによって（当業者は、例えば、上記の反応に記載されるものより大きいスケールで水素化を実施することによって、改善された物質輸送（ｍａｓｓ ｔｒａｎｓｆｅｒ）を得ることが可能であることを理解されよう）達成し得る。そのような技術を使用すれば、出発材料に対する触媒の重量比を４：１０未満（例えば、４：１０と１：２０の間）へ減らすことが可能である。
【００７１】
実施例１
４−（｛３−［７−（３，３−ジメチル−２−オキソブチル）−９−オキサ−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノン−３−イル］プロピル｝アミノ）ベンゾニトリル、ベンゼンスルホン酸塩
３，３−ジメチル−１−（９−オキサ−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノン−３−イル）−２−ブタノン（推定３４．９７ｇ（アッセイにより証明），１５４．５ミリモル、１．０当量；上記の製法Ｂを参照のこと）のエタノール溶液（全量７７０ｍＬ，アミンに関して約２０容量）へ、ベンゼンスルホン酸３−（４−シアノアニリノ）プロピル（４９．０５ｇ，１５４．５２ミリモル，１．０当量；上記の製法Ａを参照のこと）を１分量（ｏｎｅ ｐｏｒｔｉｏｎ）で加えた。生じた混合物を７４℃で６時間加熱してから、室温（２０℃）で６５時間（週末の間中；当業者は、この反応が室温でのこの長期撹拌なしにうまくいくことを理解されよう）撹拌した。エタノール（３７０ｍＬ）を除去し、水（２００ｍＬ）を加えた（これにより、２：１のＥｔＯＨ：Ｈ_２Ｏ混合物、全量６００ｍＬを得た）。この水を加えると、ポット温度が８０℃から６１℃へ下降した。この溶液を７０℃へ再加熱してから、ゆっくり撹拌しながら自然に周囲温度へ一晩（１９時間）戻した。この段階で固形物が観察された。この混合物を０℃へ冷やしてから、この温度で１５分間撹拌した後で、濾過によりオフホワイトの固形物を採取した。この固形物をエタノール：水（１５０ｍＬ）の冷たい２：１混合物で洗浄し、１．２５時間吸引乾燥させてから、オーブン乾燥（４０℃，２０時間）させた。得られた粗生成物の量は、５７．９１ｇ（１０３．３ミリモル、６０％）であった。
【００７２】
この生成物は、（ＨＰＬＣ分析により決定されるように）９８．４７％純粋であることが判明し、（以下に記載の方法を使用して）再結晶させて、表題化合物を９９．７５％（回収率８４％）の純度で得た。
【００７３】
再結晶法：
上記で得た粗生成物（５６．２ｇ）へエタノール（５６２ｍＬ）と水（２８１ｍＬ）を加えた。この溶液を７５℃まで加熱した。すべての材料が５５℃で溶けた。この溶液を７５℃に５分間保った後で、１．５時間にわたり５℃へ冷やした。沈殿が３５℃で始まった。この冷溶液を濾過し、採取した沈殿物をエタノール：水（２：１，１６８ｍＬ）で洗浄した。この固形材料をフィルター上で吸引乾燥させた後で、４０℃で真空乾燥させ、生成物（４７．１ｇ，８４％）を得た。
【００７４】
略号
ＡＰＩ＝大気圧イオン化（ＭＳ関連）
ｂｒ＝ブロード（ＮＭＲ関連）
ｄ＝二重項（ＮＭＲ関連）
ＤＣＭ＝ジクロロメタン
ＤＭＦ＝Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
ｄｄ＝二重項の二重項（ＮＭＲ関連）
Ｅｔ＝エチル
ｅｑ．＝当量
ｈ＝時間
ＨＣｌ＝塩酸
ＨＰＬＣ＝高速液体クロマトグラフィー
ＩＭＳ＝工業用メチルアルコール
ｍ＝多重項（ＮＭＲ関連）
Ｍｅ＝メチル
ｍｉｎ．＝分
ｍ．ｐ．＝融点
ＭＳ＝質量分析法
Ｐｄ／Ｃ＝パラジウム担持カーボン
ｑ＝四重項（ＮＭＲ関連）
ｒｔ＝室温
ｓ＝一重項（ＮＭＲ関連）
ｔ＝三重項（ＮＭＲ関連）
頭字語のｎ−、ｓ−、ｉ−、ｔ−及びｔｅｒｔ−は、その通常の意味を有する：即ち、ノルマル、二級、イソ、及び三級。

Claims (19)

1. 式Ｉ：
   

   

   ［式中、Ｒ^１は、Ｈ又はシアノを表し；
   Ａは（ＣＨ_２）_２−６を表し；
   Ｂは（ＣＨ_２）_１−４を表し；そして
   Ｒ^２は、Ｃ_１−６アルキル、フェニル（後者の基は、ハロ及びメトキシから選択される１又は２つの置換基により場合により置換される）、又はベンゾジオキサニルを表す］の化合物のベンゼンスルホン酸塩の製造法であって；
   式ＩＩ：
   

   

   ［式中、Ｒ^１とＡは上記に定義される通りである］の化合物の、式ＩＩＩ：
   

   

   ［式中、ＢとＲ^２は上記に定義される通りである］の化合物との反応を含む、前記方法。
2. Ｒ^１がシアノを表す場合、それが−Ｎ（Ｈ）−Ａ−基に対してオルト位に位置する、請求項１に記載の方法。
3. Ｒ^１がＨを表す、請求項１に記載の方法。
4. Ａが（ＣＨ_２）_２−４を表す、請求項１〜３のいずれか１項に記載の方法。
5. Ａがｎ−プロピレンを表す、請求項４に記載の方法。
6. Ｂが（ＣＨ_２）_１−３を表す、請求項１〜５のいずれか１項に記載の方法。
7. ＢがＣＨ_２を表す、請求項６に記載の方法。
8. Ｒ^２が、ベンゾジオキサン−６−イル、４−フルオロフェニル、４−ブロモフェニル、４−メトキシフェニル、３，４−ジメトキシフェニル、又はＣ_１−４アルキルを表す、請求項１〜７のいずれか１項に記載の方法。
9. Ｒ^２が、メチル又はｔｅｒｔ−ブチルを表す、請求項８に記載の方法。
10. Ｒ^１がＨを表し、Ａがｎ−プロピレンを表し、ＢがＣＨ_２を表し、そしてＲ^２がｔｅｒｔ−ブチルを表す、請求項１に記載の方法。
11. 反応が、溶媒系の存在下で行われる、請求項１〜１０のいずれか１項に記載の方法。
12. 溶媒がエタノールである、請求項１１に記載の方法。
13. 反応が、１０℃と１００℃の間で行われる、請求項１〜１２のいずれか１項に記載の方法。
14. 溶媒がエタノールであり、そして反応が７０℃と８０℃の間で行われる、請求項１３に記載の方法。
15. 式ＩＩの化合物の式ＩＩＩの化合物に対する化学量論比が３：２〜２：３の範囲内にある、請求項１〜１４のいずれか１項に記載の方法。
16. 化学量論比が５：４〜４：５の範囲内にある、請求項１５に記載の方法。
17. 化学量論比が１：１である、請求項１６に記載の方法。
18. 式Ｉの化合物を引き続いて溶液から沈殿させる、請求項１〜１７のいずれか１項に記載の方法。
19. 反応混合物への水の添加により沈殿を促進する、請求項１８に記載の方法。