KR20030087077A - 옥사비스피딘류의 신규한 제조방법 - Google Patents

Abstract

본발명은 화학식 II의 화합물을 화학식 III의 화합물과 반응시키는 단계를 포함하는 화학식 I의 화합물인 벤젠설폰산을 제조하는 방법에 관한 것이다.

화학식 I

화학식 II

화학식 III

상기식에서 R¹, R², A, 및 B는 명세서에 각각의 의미가 정의되어 있다.

Description

옥사비스피딘류의 신규한 제조방법{NEW PROCESS FOR THE PREPARATION OF OXABISPIDINES}

문헌에 개시된 화합물들중에서 9-옥사-3,7-디아자비시클로 [3.3.1]노난(옥사비스피딘)구조를 포함하는 화합물의 수는 극히 적다. 따라서, 옥사비스피딘 화합물의 제조에 특히 적합한 방법으로 알려진 것도 매우 적다.

일부 옥사비스피딘 화합물은Chem. Ber. 96(11), 2827 (1963)에 개시되어 있는데, 여기에서 이 화합물은 1,3-디아자-6-옥사-아다만탄류 합성의 중간체로서 기재되어 있다.

옥사비스피딘 고리 구조를 갖는 헤미아세탈(및 관련 화합물)은J. Org. Chem.31, 277 (1966),ibid. 61 (25), 8897 (1996), ibid 63 (5), 1566 (1998) and ibid. 64 (3), 960 (1999)에 개시되어 있는데, 여기에는 상기 화합물이 1,5-디아자시클로옥탄-1,3-디올의 산화 또는 1,5-디아자비시클로옥탄-1,3-디온의 환원에 의해 생성된, 예기치 못한 생성물로서 개시되어 있다.

1,3-디메틸-3,7-디토실-9-옥사-3,7-디아자비시클로[3.3.1]노난은J. Org.Chem.32, 2425 (1967)에서 트랜스-1,3-디메틸-1,5-디토실-1,5-디아지시클로옥탄-1,3-디올의 아실화반응을 시도하여 얻은 생성물로서 개시되어 있다.

그러나, 상술한 문헌 어느 것도 한 N-원자상에 케토알킬 치환체를 지니고, 다른 한 원자상에 아닐리노알킬 치환제를 지닌 옥사비스피딘류의 합성에 관해서는 개시하고 있거나 또는 제시한 적이 없었다.

국제 특허 출원 WO 01/28992는 광범위한 부류의 옥사비스피딘 화합물의 합성에 관해서 개시하고 있는데, 이 화합물이 심장 부정맥의 치료에 유용한 것으로 소개하고 있다. 개시된 화합물에는 4-({3-[7-(3,3-디메틸-2-옥소부틸)-9-옥사-3,7-디아자비시클로[3.3.1]논-3-일]프로필}아미노)벤조니트릴, 벤젠설폰산 염(일수화물로서 단리된 것)이 있다. 그러나, WO 01/28992에 개시되어 있는 이 염의 제조 경로에 있어서, 생성물은, 3-(4-시아노아닐리노)프로필 4-메틸벤젠설포네이트를 옥사비스피딘 핵에 커플링시킨 후, 4-메틸벤젠설포네이트를 벤젠 설포네이트와 음이온 교환시키는 단계를 포함하여 제조된다.

놀랍게도, 본발명가들은 N-케토알킬-N'-아닐리노알킬 옥사비스피딘류의 벤젠설폰산 염이 N-케토알킬 옥사비스피딘류 및 아닐리노알킬일 벤젠설포네이트류와의 반응에 의해 직접, 그리고 용이하게 제조될 수 있음을 발견하였다.

본발명은 N-케토알킬-N'-아닐리노알킬 옥사비스피딘 벤젠설폰산 염의 제조방법에 관한 것이다.

본발명의 제1범주에 따르면, 하기 화학식 II의 화합물을 하기 화학식 III의 화합물과 반응시키는 단계를 포함하는 하기 화학식 I의 화합물의 벤젠설폰산 염의 제조방법이 제공된다.

화학식 I

화학식 II

화학식 III

상기식에서 R¹은 H 또는 시아노이고;

A는 (CH₂)_2-6이며 ;

B는 (CH₂)_1-4이고;

R₂는 C_1-6알킬, 페닐(이 후자의 페닐기는 할로 및 메톡시에서 선택된 1개 또는 2개의 치환체에 의해 임의적으로 치환됨) 또는 벤조디옥사닐이다.

본 명세서에서 상기 제조방법은 이하에서는 "본발명의 제조방법"으로 기술한다.

특별한 언급이 없는한, 알킬기는 직쇄이거나, 또는 탄소 원자의 수가 충분한경우(최소한 3개)에는 측쇄 및/또는 고리일 수 있다. 또한, 탄소 원자가 충분한 수인 경우(즉, 최소 4개)에는 이 알킬기가 또한 부분적으로 고리/비고리일 수 있다. 이 알킬기는 포화된 것이거나 또는 탄소 원자수가 충분하다면(즉, 최소 2개) 불포화된 것일 수 있다. 특별한 언급이 없는 한, 알킬기는 하나 이상의 할로에 의해, 특히 플루오로 원자에 의해 치환된 것일 수 있다.

본명세서에서 "할로"라는 용어는 플루오로, 클로로, 브로모 및 요오도이다.

R¹기는 시아노(예를 들면, -N(H)-A-기에 대하여 오르토 부위에 위치함) 이며, 특히 H인 것이 바람직하다.

A의 바람직한 값은 (CH₂)_2-4이고, 특히 n-프로필렌이다

B의 바람직한 값은 (CH₂)_1-3이며, 특히 CH₂이다.

바람직한 R²는 벤젠디옥산-6-일, 4-플루오로페닐, 4-브로모페닐, 4-메톡시페닐, 3,4-디메톡시페닐, 및 특히 C_l-4알킬(예를 들면 메틸 및 특히, t-부틸임)이다.

본발명의 방법은 적당한 유기 용매계의 존재하에 수행되는 것이 바람직하다. 이 용매계는 일단 형성된 생성물 또는 반응물에 화학량론적 변화를 일으켜서는 안된다.

적당한 용매로는 극성 유기 용매를 포함한다(예, DMF, N-메틸피롤리디논 또는 아세토니트릴) 또는, 바람직하게는, 히드로크실릴 용매, 예를 들면, 저급 알킬 알콜(예, C_l-4알콜, 예를 들면 에탄올) 및/또는 물을 포함한다. 이 제조방법은 용매로서 에탄올의 존재하에 수행되는 것이 바람직하다.

일단 반응이 완결되면, 이후에 화학식 I의 화합물은 용액으로부터 침전된다. 여기서 침전은 반응 혼합물에 물을 첨가하는 식으로 촉진된다.

본발명의 방법은 주위 온도 또는 그 이상의 온도[(예를 들면 실온 내지 용매가 사용되는 환류 온도(예를 들면 10 내지 100 ℃, 바람직하게는 15 내지 90 ℃, 그리고 특히 바람직하게는 20 내지 80 ℃임)]이다. 예를 들면, 사용된 용매가 에탄올인 경우 반응은 환류 온도 부근에서 수행될 수 있다(예를 들면 70 내지 80 ℃, 그리고 특히 74 ℃).

본발명의 방법에서, 화학식 II의 화합물 : 화학식 III 화합물의 화학량론적 비는 3 : 2 내지 2 : 3이며, 특히 바람직하게는 5 : 4 내지 4 : 5 (예를 들면 11 : 10 내지 10 : 11)이며, 가장 바람직하게는 1 : 1이다.

본발명의 방법에 의해 얻어지는 화학식 I 화합물의 벤젠설포네이트 염은 통상의 기술, 예를 들면 재결정에 의해 제조될 수 있다. 재결정 절차에 적합한 용매로는 저급 알킬 알콜류(예를 들면, C_1-4알콜, 가령 에탄올), 물 및 이의 혼합물이다. 바람직한 재결정 용매는 에탄올/물이다. 당업자에 의해 인식된 바와 같이, 재결정 생성물의 회수율이 낮더라도 용매의 양을 많이 사용하는 경우는 용매의 양을 적게 사용하는 경우보다 고순도인 생성물이 얻어진다. 그러므로, 재결정에 사용된 용매의 양은 재경정 생성물에서 요구하는 정도의 순도에 따라 선택될 수 있다.

화학식 II의 화합물은 통상의 기술을 사용하여 제조될 수 있다. 예를 들면,화학식 II의 화합물은 화학식 IV의 상응하는 화합물을 벤젠설포닐 염화물과 예를 들면 -25 ℃내지 실온에서 적당한 염기 (예, 트리에틸아민과 같은 삼차 아민), 적당한 용매(예, 아세토니트릴, 톨루엔 또는, 바람직하게는, CH₂Cl₂), 및 적당한 촉매(예, 4-(디메틸아미노)피리딘 또는, 바람직하게는, 3차 아민산 부가염, 예를 들면 트리메틸아민 히드로클로라이드 (예, Tetrahedron 55, 2183 (1999))중에서 수행될 수 있다.

화학식 IV

상기식에서 R¹및 A는 상기 정의된 바와 같다.

화학식 III의 화합물은 9-옥사-3,7-디아지비시클로[3.3.1]노난 (화학식 V) 또는 이의 N-보호된 유도체를 화학식 VI의 화합물과 실온 내지 70 ℃에서 적당한 염기(예, 알카리 또는 알카리토 금속 수산화물, 탄산염 또는 탄산수소염, 예를 들면 NaHCO₃)의 존재 및 적당한 용매[(예, 저급 알킬(예, C_l-6)알콜(예를 들면 에탄올) 또는 특히 물)]중에서 수행할 수 있다.

화학식 V

화학식 VI

상기식에서 L¹은 적당한 유리기(예, 할로, 즉 클로로)이며, B와 R²는 상기에서 정의한 바와 같다.

화학식 IV의 화합물은 기술에 공지되어 있거나 또는 공지된 기술을 사용하여 제조할 수 있다. 예를 들면, 화학식 IV의 화합물은 과량의 화학식 VIII의 화합물(이 화합물은 또한 본 반응에서 화학식 VII 화합물의 용매로서 작용한다)존재하에 상응하는 화학식 VII의 화합물을 화학식 VIII의 화합물과 실온 내지 80 ℃의 온도에서 반응시켜 제조될 수 있다.

화학식 VII

화학식 VIII

상기식에서 L²는 적당한 유리기(예, 플루오로)이고, R^l및 A는 전술한 바와 같다.

9-옥사-3,7-디아지비시클로[3.3.1]노난(화학식 V의 화합물) 및 이의 N-보호 유도체는 3,7-디히드록시-1,5-디아자비시클로옥탄(화학식 IX의 화합물의 유도체 고리화 반응에 의해 제조될 수 있다.

화학식 IX

상기식에서 R¹은 전술한 바와 같다.

이 고리화 반응은 적당한 탈수제의 존재하에 (예를 들면: 강산(예를 들면 진한 황산) 또는, 특히 메탄설폰산[(특히, 무수의 메탄설폰산) 및 기타); 산 무수물, 예를 들면 아세트산 무수물 또는 트리플루오로메탄-설폰산 무수물; 메탄설폰산 중의 P₂0₅; 인산계 할로겐화제, 예를 들면 P(O)Cl₃, PC1₃또는 PCl₅; 또는 티오닐 염화물)의 존재하에 수행될 수 있다. 이 고리화 반응은 또한 적당한 유기 용매 존재하에 수행되는 것이 바람직한데, 이 용매계는 일단 형성된 반응물 또는 생성물과 화학적으로 크게 반응해서는 안되거나 또는 화학량론적 변화를 상당히 유발해서는 안되거나 또는 다른 부반응을 크게 일으켜서는 안된다. 바람직한 용매계는 방향족 용매(예를 들면 방향족 탄화수소, 예컨대 톨루엔 또는 크실렌, 또는 염소화된 방향족 탄화수소, 예를 들면 클로로벤젠 또는 디클로로벤젠), 또는 디클로로에탄, 임의적으로는 에탄올 및/또는 에틸 아세테이트와 같은 추가의 용매를 포함한다. 탈수제가 메탄설폰산인 경우, 바람직한 용매계는 톨루엔을 포함한다. 탈수화제가 황산인 경우, 바람직한 용매계는 클로로벤젠이거나 무용매등이다. 고리화 반응은 승온하에서 수행될 수 있다(예, 압력계가 사용될 경우, 관련 용매계의 환류 온도까지 또는 그 이상의 온도에서 수행된다). 확실히, 적합한 반응 시간 및 반응 온도는 사용되는 용매계에 따르지만, 이들은 당업자에 의해 적절히 결정될 수 있다.

9-옥사-3,7-디아지비시클로[3.3.1]노난(화학식 V의 화합물) 및 이의 N-보호된 유도체는 공지된 방법 또는 이와 유사한 방법에 따라 화학식 X의 화합물 또는 이의 N-보호된 유도체를 암모니아 또는 이의 보호된 유도체(예, 벤질 아민과Chem. Ber. 96(11), 2827(1963)에 개시된 것과 같은 조건하에서 반응시켜 제조할 수 있다.

화학식 X

상기식에서 L³는 적당한 이탈기(예, 할로, 예를 들면 요오드)이다.

3,7-디히드록시-1,5-디아자시클로옥탄(화학식 IX의 화합물) 및 이의 N-보호된 유도체는 비스(2-옥시라닐메틸)아민(화학식 XI의 화합물) 또는 이의 N-보호된 유도체를 암모니아 또는 이의 보호된 유도체(예, 벤질아민)와 실온 내지 사용된 임의 용매의 환류온도(바람직하게는 환류 온도 또는 근접온도)에서 반응시켜 제조할 수 있다. 사용가능한 적합한 용매계는 유기 용매계를 포함하는데, 이 계는 일단 형성된 생성물 또는 반응물중에서 상당한 화학량론적 변화를 일으켜서는 안되며, 또는 이들과 화학적으로 크게 반응하지 않는 것이어야 한다. 바람직한 용매계는 에탄올, 메탄올, 프로판-2-올, 또는 이의 혼합물과 같은 히드록실 화합물을 포함한다(예를 들면 공업용 메틸화 주정(IMS)), 임의적으로는 적당한 공용매 존재하에(예, 에스테르, 예를 들면 에틸 아세테이트, 방향족 용매, 예를 들면 톨루엔 또는 클로로벤젠 또는 물) 수행한다. 이 반응의 바람직한 용매는 메탄올, 프로판올 및 특히 에탄올이며, 바람직한 공용매는 톨루엔 및 클로로벤젠을 포함한다.

화학식 XI

화학식 X의 화합물은 공지된 기술, 예를 들면Chem. Ber.96 (11), 2827 (1963) 및 국제 특허출원 WO 01/28992에 개시된 공지 기술 또는 이와 유사한 기술을 사용하여 제조될 수 있다.

비스(2-옥시라닐메틸)아민(화학식 XI의 화합물) 및 이의 N-보호된 유도체등은 화학식 XII의 화합물 2 이상의 당량을 적당한 염기(예, 알카리 금속탄산염, 예를 들면 탄산 세슘, 수산화나트륨, 수화나트륨 또는 리튬 디이소프로필리튬), 적당한 용매(예를 들면 아세토니트릴, N, N-디메틸포름아미드, THF, 톨루엔, 물 또는 이의 혼합물) 및 임의적으로는 상 전이 촉매(예, 트리카프릴일메틸암모늄 클로라이드) 존재하에 실온 내지 환류 온도에서 반응시켜 제조할 수 있다. 바람직한 염기는 수산화나트륨이고, 바람직한 용매는 물을 포함한다.

화학식 XII

상기식에서 L¹은 전술한 바와 같다.

화학식 VI, VII, VIII 및 XII의 화합물, 그리고 이의 유도체는 상업적으로 시판되는 것이거나 또는 문헌에 개시된 것이거나 또는 본명에서에 기술된 방법과 유사한 방법으로 제조된 것이거나, 또는 통상의 합성 절차에 의해 제조된 것이거나, 적당한 시약 및 반응조건하에서 쉽게 구입 가능한 출발 물질을 사용하여 제조될 수 있다.

당업자는 상술된 방법에서 중간체 화합물의 작용기가 보호기에 의해 보호되거나 또는 보호될 필요가 있는 것을 인식해야 할 것이다.

보호하는 것이 바람직한 작용기로는 히드록시 및 아미노를 포함한다.

히드록시에 대한 적당한 보호기로는 트리알킬실릴 및 디아릴알킬실릴기(예, t-부틸디메틸실릴, t-부틸디페닐실릴 또는 트리메틸실릴), 테트라히드로피라닐 및 알킬카르보닐 기(예, 메틸- 및 에틸카르보닐 기)을 포함한다. 적합한 아미노 보호기는 벤질, 설포닐(예, 벤젠설포닐 또는 니트로벤젠설포닐), t-부틸옥시카르보닐, 9-플루오레닐메톡시-카르보닐 또는 벤질옥시카르보닐을 포함한다.

특히, 다음의 (i)-(iv)를 보호하는 것이 바람직할 수 있다:

(i)적당한 보호기(예, 벤질)를 지닌 9-옥사-3,7-디아자비시클로 [3.3.1]노난 (화학식 V의 화합물)의 한 아미노기, 이는 화학식 VI의 화합물과 반응후에 제거되서 화학식 III의 화합물을 생성한다;

(ii) 적당한 보호기(예, 벤질(한쪽)) 및 벤젠설포닐 또는 니트로벤젠 설포닐(예, 다른 한쪽에 N-4-니트로벤젠설포닐)을 지닌 3,7-디히드록시-1,5-디아자시클로옥탄 (화학식 IX의 화합물)의 아미노기 한개 또는 두개. 두개의 보호기가 사용되는 경우, 적어도 한개의 보호기는 보호된 9-옥사-3,7-디아자비시클로[3.3.1]노난(화학식 V의 화합물)이 형성된 후에 제거되어야 한다(예, 벤질기 및 벤젠설포닐/니트로벤젠설포닐기를 사용하여 2개의 아미노기를 보호하는 경우, 벤젠설포닐/니트로벤젠설포닐기는 N-보호된 화합물(화학식 V)이 형성된 후, 이 화합물과 화학식 VI의 화합물이 반응하기 전에 제거될 수 있다.;

(iii) 적절한 보호기(예, 벤젠설포닐)를 지닌 화학식 X의 화합물의 아미노기, 이는 화학식 V의 화합물이 형성된 후에 제거되어야 한다; 및/또는

(iv) 적절한 보호기(예, 벤젠설포닐 또는 니트로벤젠설포닐(예, N-4-니트로벤젠설포닐)을 지닌 비스(2-옥시라닐메틸)아민(화학식 XI의 화합물)의 아미노기, 이는 N-보호된 화학식 V의 화합물이 형성된 후 제거되어야 한다.

기능성 기의 보호 및 탈보호는 본명세서에 기술된 반응 단계 전후에 수행될 수 있다.

보호기는 종래기술에 널리 알려진 기술 및 본명세서에 제시된 기술에 따라 제거될 수 있다.

보호기의 사용에 따라 "Protective Groups in Organic Chemistry", J. W. F. McOmie, Plenum Press (1973), 및 "Protective Groups in Organic Synthesis",3판 편집, T. W. Greene & P. G. M.Wutz, Wiley-Inters Cien Ce (1999)에 자세히 개시되어 있다.

본발명의 방법은 화학식 I의 화합물이 추가의 음이온 교환(이는 중화 반응 및 용매 교환을 포함할 수 있다)을 수행할 필요없이 화학식 III 의 화합물로부터 "원-포트" 절차에 따라 간단하게 얻을 수 있다는 장점이 있다. 이는 음이온 교환 과정중에 사용될 필요가 있는 시약에서 유래된 불순물이 유입되는 것을 피할 수 있다는 추가의 장점도 있다.

또는, 본발명의 방법은 종래기술에 제시된 임의 공정에 따라 제조했을 때보다 화학식 I의 화합물이 고수율, 적은 시간, 및 더 편리하고 적은 비용으로 제조될 수 있다는 장점이 있다.

본발명을 제한하지 않고서 다음의 실시예를 사용하여 구체화한다.

일반 실험 절차

질량 스펙트럼은 하기 장치들중 하나를 사용하여 기록하였다: 전기 분무기가 장착된 워터즈 ZMD 싱글 쿼드(S/N m C350); a Perkin-Elmer S CiX API 150ex 분광계; VG Quattro II 트리필 쿼드루폴; VG 플랫폼 II 싱글 쿼드루폴; 또는 Mi Cromass 플랫폼 LCZ 싱글 쿼드루폴 질량 분광계 (후자 3개의 장치에는 공기 작용이 조력하는 전기 분무기 계면(LC-MS)).¹H NMR 및¹³C NMR 측정 기구는 Varian 300, 400 및 500 분광계로서 각기 300, 400 및 500 MHz의¹H 주파수 및 75.5, 100.6 및125.7 MHz에서¹³C 주파수에서 작동한다.

회전 이성체들은 스펙트럼의 해석의 용이성에 따라 스펙트럼으로 표기될 수도 있고 또는 그렇지 않을 수도 있다. 특별한 언급이 없는한, 화학 이동은 내부 기준으로서 용매를 사용하여 ppm으로 주어진다.

제조방법 A

3-(4-시아노아닐리노)프로필 벤젠설포네이트

(i) 4-[(3-히드록시프로필)아미노]벤조니트릴

4-플루오로벤조니트릴(30.29g, 247.7mmol, 1.0eq)에 3-아미노-1-프로판올(150 mL, 148.8 g, 1981.5 mmol, 8.0 eq)을 첨가하였다. 이 혼합물을 실온에서(27 ℃)에서 질소하에 교반하여 모든 고체를 용해시켰다. 용액을 77 ℃로 오일 욕중에서 가열하고, 7시간동안 이 온도에서 유지한 후 주위온도에서 14시간동안 교반하였다. 물(365 mL)을 첨가하고, 생성된 회색 용액을 디클로로메탄(365 mL, 그 이후 245 mL)으로 추출하였다. 혼합된 유기층을 물(365 mL)로 세척하였다. 이 생성물의 DCM 용액은 증류시켜 건조하였다: 용매(200 mL)를 제거하고 새로운 DCM(200 mL)으로 대체하였다. 좀 더 많은 량의 용매(250 mL)를 제거하여 전체 용매 부피가 365 mL가 되게 되었다.

상술한 방법에서 약간 변형된 절차로서, 4-플루오로벤조니트릴 및 3-아미노-1-프로판올 혼합물을 5 시간 동안 질소하에 80 ℃에서 가열하였다(주위 온도인 77 ℃에서 교반한 후 주위 온도에서 다시 교반하는 대신에). 이후에, 이것을 냉각하고물을 첨가하였다.

(ii) 3-(4-시아노아닐리노)프로필 벤젠설포네이트

디클로로메탄(360mL 전체 용액 부피)중의 상기 (i)단계에서 얻은 4-[(3-히드록시프로필)아미노]벤조니트릴 용액(추정량 43.65 g, 247.7 mmol, 1.0 eq)에 순차적으로 트리에틸아민(52mL, 37.60 g, 371.55 mmol, 1.5eq) 및 트리에틸아민 염산염(11.89 g, 123.85 mmol, 0.5 eq)을 한번의 분량으로 가하였다. 황색 용액을 -20 ℃로 가하고 (냉각 플레이트를 사용함), 디클로로메탄(220mL, 시아노알콜에 대해서 5 Vol)중의 벤젠설포닐 염화물 용액(32 mL, 43.74 g, 247.7 mmol, 1.0 eq)으로 처리하되 압력 평형 적하 깔때기를 통하여 수행하였다. 용액을 분량으로 가하되 전체 내부 온도가 -14 ℃를 초과하지 않도록 하였다. 또한 첨가가 완결되는 데는 25분이 걸렸다. 혼합물을 -15 ℃ 내지 -10 ℃에서 35분간 교반하였다.

물(365 mL)을 첨가하고 온도를 10 ℃로 올렸다. 혼합물을 0 ℃로 냉각하고 15분간 강력하게 교반하였다. 유기층(570 mL)을 수거하고 주위 압력에서 증류하여 DCM (450 mL, 폿트 온도 40-42 ℃, 스틸-헤드 온도 38-39 ℃)을 제거하였다. 에탄올(250 mL)을 첨가하고, 용액을 30 ℃ 미만으로 냉각하여 진공에 두었다. 좀 더 많은 용매가 제거되었고(40 mL가 수거됨. 압력 5.2 kPa (52 mbar). 폿트 및 스틸 헤드 온도는 21-23 ℃였다). 생성물이 점진적으로 용액으로부터 배출되었다. 이 시점에서 증류를 멈추고, 더 많은 량의 에탄올(50 mL)을 첨가하였다. 이 혼합물을 40 ℃ 로 가온하고(50 ℃에서 고온 욕) 모든 고체가 용해되도록 한 후, 물(90 mL)을 적하용 깔대기를 통하여 서서히 첨가하였다. 용액을 실온에서(20 ℃) 밤새도록 (15시간)동안 교반하고, 이 시점에서 일부 생성물을 결정화시켰다. 혼합물을 -5 ℃ (얼음/메탄올 욕)에서 냉각하고 이 온도에서 20분간 교반한 후 엷은 황색 고체를 여과하여 수거하였다. 고체를 에탄올/물 혼합물(42 mL EtOH, 8 mL H₂0)로 세척하고, 석숀을 통해 30분간 건조하고 이후에 일정한 중량이 되도록 진공 오븐에서 건조하였다(40 ℃, 72 시간). 얻은 조 생성물 덩어리는 47.42 g (149.9 몰, 60%)이었다.

에탄올(160 mL, 8 vol.)을 조생성물에(20.00 g, 63.22 mmol, 1.0 eq) 첨가하였다. 혼합물을 질소하에서 교반하고 고온수 욕을 사용하여 40 ℃로 가온하였다. 이 온도에 도달하면, 모든 고체가 용해되어 깨끗한 황색의 용액이 생성되었다. 물(60 mL, 3 vol.)을 10분간 소적으로 첨가하면서 내부 온도를 38-41 ℃로 유지하였다. 물 욕을 제거하고, 용액을 40분간 25 ℃에서 냉각하고 이 시점에서 결정화가 시작되었다. 혼합물을 10분간 -5 ℃에서 유지하고, 이 온도에서 10분간 더 유지하였다. 엷은 황색 고체를 여과시켜 수거하고, 석숀을 10분간 통하여 건조하였다. 이후 건조하여 진공 오븐(40 ℃, 15 시간)중에서 일정한 중량으로 건조하였다. 얻은 표제 화합물의 덩어리는 18.51 g (58.51 mmol, 93% (조생성물포부터)였다.

제조방법 B

3,3-디메틸-l-(9-옥사-3,7-디아지비시클로[3.3.1]논-3-일)-2-부타논

(i) N,N-비스(2-옥시라닐메틸)벤젠설폰아미드

물(2.5 L, 10 Vols)과 에피클로로히드린(500 mL, 4 eq.)을 벤젠설폰아미드 (250 g, 1 eq.)에 첨가하였다. 반응물을 40 ℃로 가열하였다. 수성 수산화 나트륨(물 275 mL중의 130 g)을 첨가하고 반응물의 온도를 40 ℃ 내지 43 ℃로 유지하였다. 이를 수행하는 데는 약 2시간이 걸렸다(수산화 나트륨의 첨가 속도는 언급된 온도 범위내에서 유지되도록, 종료 무렵보다는 첨가 개시시에 더 느릴 필요가 있다). 수산화 나트륨의 첨가가 완결된 후, 반응물은 40 ℃에서 2시간동안 교반하고, 이후에 주위온도에서 밤새도록 교반하였다. 과량의 에피클로로히드린을 진공 증류에 의해 물 공비증류로서 제거하여(약4 kPa (40 mbar), 내부 온도 30 ℃), 더 이상의 에피클로로히드린이 증류되지 않도록 하였다.

디클로로로메탄(1L)을 첨가하고, 혼합물을 급속히 15분간 교반하였다. 상이 분리되었다(이것이 진행되는 데는 10분이 걸렸으며, 전체적인 투명한 상은 밤새도록 방치한 후에 얻어졌다). 상을 분리하고, 디클로로메탄 용액을 하기 단계에서 사용하였다.

¹H NMR (400MHz, CDC1₃) : δ2.55-2.65 (2H, m), 2.79 (2H, t, J 4. 4), 3.103. 22 (4H, m), 3.58-3.73 (2H, m), 7.50-7.56 (2H, m), 7.58-7.63 (1H, m), 7.83-7.87 (2H, m).

(ii) 5-벤질-3,7-디히드록시-1-페닐설포닐-1,5-디아자시클로옥탄

상기 단계 (i)로 부터 얻은 디클로로메탄 용액에 IMS(2.5 L, 10 vol)를 첨가하였다. 용액을 증류하여 내부 온도가 70 ℃에 달하도록 하였다. 약 1250 mL의 용매를 수거하였다. 좀 더 많은 량의 IMS(2.5 L, 10 vol,)를 첨가하고 벤질아민 (120 mL, 0.7 eq.)을 1회의 분량으로 첨가하였다(발열 반응은 없었다). 그리고 반응물을환류로 6시간동안 가열하였다(2시간동안 시료점에서는 변화가 일어나지 않았다). 더 많은 량의 벤질아민을 첨가하였다(15 mL). 이후 이 용액을 2시간동안 더 가열하였다. IMS를 증류 제거하고(약 3.25 L), 그리고 톨루엔을 첨가하였다(2.5 L). 더 많은 양의 용매를 증류하고( 약. 2.4 L), 그리고 톨루엔을 추가로 첨가하였다(1 L). 헤드의 온도는 현재 110 ℃가 되었다. 용매 250 mL를 110 ℃에서 수거하였다. 이론적으로, 이것은 생성물을 110 ℃에서 약 2.4 L의 톨루엔에 두었다. 이 용액을 다음 단계에서 사용하였다.

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) : δ7.83-7.80 (4H, m, ArH), 7.63-7.51 (6H, m,

ArH), 7.30-7.21 (10H, ArH), 3.89-3.80 (4H, m, CH (a) + CH (b)), 3.73 (2H, s, CH₂Ph (a)), 3.70 (2H, s, CH₂Ph (b)), 3.59 (2H, dd, CHHNSO₂Ar (a)), 3.54 (2H, dd, CHHNSO₂Ar (b)), 3.40 (2H, dd, CHHNSO₂Ar (b)), 3.23 (2H, dd, CHHNS0₂Ar (a)), 3.09-2.97 (4H, m, CHHNBn (a) + CHHNBn (b)), 2.83 (2H, dd, CHHNBn (b)), 2.71 (2H, dd, CHHNBn (a)) (이 데이터는 트랜스-(a), 및 Cis-디올 (b)의 1:1 혼합물)

(iii) 3-벤질-7-(페닐설포닐)-9-옥사-3,7-디아자비시클로[3.3.1]노난

전단계 (ii)에서 얻은 톨루엔 용액은 50 ℃로 냉각되었다. 무수의 메탄설폰산(0.2 L)을 첨가하였다. 이것은 온도가 50 ℃ 에서 64 ℃의 상승을 일으켰다. 10분후에, 메탄 설폰산(1L)을 첨가하고, 반응물을 110 ℃에서 5 시간동안 교반하였다. 이후에 톨루엔을 반응물로부터 증류하였다; 1.23 L를 수거하였다(내부 온도는 어떤 단계에서도 110 ℃를 넘지 않도록 해야된다. 그렇지 않으면 수율이 감소되기 때문이다). 반응물을 50 ℃로 냉각하고 진공을 가하여 남은 톨루엔을 제거하였다. 110 ℃ 로 가열하고 65 kPa (650 mbar)를 적용하여 톨루엔 0.53 L가 더 제거되도록 하였다(톨루엔이 저온 및 저압에서 제거될 수 있다면 이는 상당히 유리하다). 이후, 반응물을 30 ℃로 냉각하고, 탈이온수(250mL)를 첨가하였다. 이로 인해서 온도가 30 ℃에서 45 ℃로 올라갔다. 또한 물(2.15 L)을 전체 30분간 첨가하여 이 온도가 54 ℃가 되도록 하였다. 이 용액을 30 ℃로 냉각하고 디클로로메탄(2 L)을 첨가하였다. 외부 냉각 및 급속한 냉각을 수행하면서, 반응 혼합물을 수성의 수산화나트륨(10 M, 2 L)으로 염기화시키되 내부 온도가 38 ℃ 미만이 되는 속도하에서 하였다. 이것을 수행하는 데는 통상 80분이 걸렸다. 교반을 멈추고, 상을 3분간 분리하였다. 층을 분별하였다. IMS (2 L)를 디클로로메탄 용액에 첨가하고, 증류를 개시하였다. 용매(2.44 L)를 수거하여 헤드 온도가 70 ℃에 도달하게 하였다. 이론적으로, 이것은 생성물을 1.56 L의 IMS중에서 유지되게 하였다. 이후에 용액을 서서히 교반하면서 밤새도록 주위온도로 냉각하였다. 침전된 고체 생성물을 여과하고 IMS (0.5 L)로 세척하여 엷은 황갈색의 생성물을 산출하고, 50 ℃에서 건조하면 3단계를 통해서 50.8g이 생성되었다). 20.0 g의 생성물을 환류에서 아세토니트릴(100 mL)중에 용해하고 엷은 황색 용액을 생성하였다. 주위 온도에서 냉각한 후, 형성된 결정을 여과 수거하고, 아세토니트릴(100 mL)중에 용해하였다 . 생성물을 진공중에서 40 ℃로 1시간동안 교반하여 17.5 g (87%)의 표제화합물(iii)을 얻었다.

¹H NMR (400 MHz, CDC1₃) : δ7.18-7.23 (1OH, m), 3.86-3.84 (2H, m), 3.67 (2H, d), 3.46 (2H, s), 2.91 (2H, d), 2.85 (2H, dd), 2.56 (2H, dd)

(iv) 3-벤질-9-옥사-3,7-디아자비시클로[3.3.1]노난 x 2 H Cl

진한 브롬화 수소산(1.2 L, 3 rel. vol.)을 고체의 3-벤질-7-(페닐설포닐)-9-옥사-3,7-디아자비시클로[3.3.1]노난(400 g, 상기 단계 (iii)참조)에 첨가하고, 그 혼합물을 질소 분위기 하에서 환류로 가열하였다. 고체를 산에서 95 ℃의 온도로 용해하였다. 반응물을 8시간동안 가열한 후, HPL C 분석을 수행한 결과 반응이 완결된 것으로 나타났다.

내용물을 실온으로 냉각하였다. 톨루엔(1.2 L, 3 rel. vol.)을 첨가하고, 혼합물을 15분간 강력하게 교반하였다. 교반을 멈추고, 상을 분별하였다. 톨루엔 상을 계면 재료 소량과 함께 따라버렸다. 산성 상을 원래의 반응 용기에 넣고 수산화 나트륨(10 M, 1.4 L, 3.5 rel. Vol.)을 한 분량으로 첨가하였다. 내부 온도가 30 ℃ 에서 80 ℃로 승온되었다. pH 를 체크하여 이것이 > 14가 되도록 하였다. 톨루엔(1.6 L, 4 rel.부피)을 첨가하고, 온도를 80 ℃에서 60 ℃로 떨어뜨렸다. 30분간 강력하게 교반한 후에, 상을 분별화하였다. 수성층을 소량의 계면 재료와 함께 따라버렸다. 톨루엔 상을 원래의 반응 용기에 넣고 2-프로판올(4 L, 10 rel. 부피.)을 첨가하였다. 온도를 40 ℃ 내지 45 ℃로 조정하였다. 진한 염산(200 mL)을 45분간 첨가해서 온도가 40 ℃ 내지 45 ℃가 유지되도록 하였다. 백색 침전물이 형성되었다. 혼합물을 30분간 교반하고, 7 ℃로 냉각하였다. 생성물을 여과 수거하고, 2-프로판올(0.8 L, 2 rel. Vol.)로 세척하고, 석숀으로 건조한 후 40 ℃의 진공중에서 더 건조하여 수율이 297 g (91%)이 되게 하였다.

¹H NMR (CD₃0D + 4 방울 D₂0) : δ2.70 (br d, 2H), 3.09 (d, 2H), 3.47 (br s, 4H), 3.60 (s, 2H), 4.12 (br s, 2H), 7.30-7.45 (m, 5H). API MS : m/z = 219 [ C₁₃H_l8N_2O+H]⁺.

(v) 3,3-디메틸-1-[9-옥사-7-(페닐메틸)-3,7-디아자비시클로[3.3.1]논-3-일]-2-부타논

물 (500 mL, 5 Vol.) 및 1-클로로피나콜론(45.8 mL, 1 eq.)을 첨가하여 중탄산 나트륨(114.2 g, 4 eq.)에 첨가하였다. 물(300mL, 3 Vol.)중의 3-벤질-9-옥사-3,7-디아자비시클로 [3.3.1] 노난 x 2 H Cl (100.0 g; 상술된 단계 (iv)참조)을 서서히 첨가하고 이산화탄소의 발생량을 조절하였다(20 분간). 반응 혼합물을 65-70 ℃에서 4시간 동안 가열하였다. 주위 온도로 냉각한후, 디클로로메탄(400 mL, 4 vol.)을 첨가하였다. 이후 15분간 교반한후, 상을 분리하였다. 수성 상을 디클로로메탄(400 mL, 4 Vol.)으로 세척하고, 유기 추출물을 혼합하였다. 용액을 증류하고 용매를 수거하였다(550 mL). 에탄올(1 L)을 첨가하고, 증류를 계속하였다. 추가의 용매를 수거하였다(600 mL). 에탄올(1 L)을 첨가하고, 증류를 계속하였다. 추가의 용매를 수거하였다(500 mL). (헤드의 온도는 현재 77 ℃가 되었다). 이 용액 (이론적으로는 1150 mL의 에탄올을 함유함)을 다음 단계에서 직접 사용하였다.

¹H NMR (400MHz, CDCl₃) : δ1.21 (9H, s), 2.01-2.59 (2H, m), 2.61-2.65 (2H, m), 2.87-2.98 (4H, m), 3.30 (2H, s), 3.52 (2H, s), 3.87 (2H, br s), 7.26 (2H, d, J7. 6), 7.33 (1H, dd, J 7. 6, 7.6), 7.47 (2H, d, J 7. 6).

(vi) 3,3-디메틸-1-(9-옥사-3,7-디아자비시클로[3.3.1]논-3-일)-2-부타논

목탄상의 팔라듐(44 g, 0.4 wt. eq., 61% 습윤 촉매, Johnson Matthey Type 440L)을 전단계(v)에서 얻은 에탄올 용액 가하였다. 혼합물을 400 kPa (4 bar)하에서 수소화하였다. 반응은 5시간후에 완결되었다. 촉매를 여과제거하고 에탄올(200 mL)로 세척하였다. 혼합된 에탄올 여과물을 더이상의 정제 없이 사용하였다. 용액 분석한 결과 에탄올 중의 표제 화합물 61.8을 생성하였다(이론적으로 1.35 L; 측정치는 1.65 L). 분량의 생성물을 단리하고 정제하였다. 분석은 정제된 생성물상에서 수행하였다.

¹H NMR (300MHz, CDC1₃) : δ1.17 (9H, s), 2.69 (2H, dt, J 11.4, 2.4), 2.93 (2H, d, J 10.8), 3.02 (2H, d, J 13.8), 3.26 (2H, s), 3.32 (2H, dt, J 14.1), 3.61 (2H, br s).

이 반응은 촉매 대 벤질화 출발 재료의 중량비가 낮게하여 수행되었다. 이것은 몇가지 다른 방식으로 수행가능하다. 예를 들면 다른 촉매 (예, 상술한 Type 440L에서 사용한 것과는 다른 금속이 장입된 Pd/C ), 또는 Rh/C 및/또는 반응혼합물의 질량 전달 특성을 개선시키므로써(당업자는 개선된 질량 전달이 상술된 반응에서 기새된 것보다 큰 규모로 수소화 반응을 수행함으로써 얻어질 수 있음을 알 수 있을 것이다). 이러한 기술을 사용하여, 촉매 : 출발 재료의 중량비는 4 : 10 미만으로 감소되었다(예, 4 : 10 내지 1 : 20.).

실시예 1:

4-({3-[7-(3, 3-디메틸-2-옥소부틸)-9-옥사-3,7-디아자비시클로[3.3.1]논-3-일]프로필}아미노)벤조니트릴, 벤젠설폰산 염

3,3-디메틸-1-(9-옥사-3,7-디아지비시클로[3.3.1]논-3-일)-2-부타논(추정치 34.97 g [(분석에 의해 입증), 154.5 mmol, 1.0 eq의 에탄올 용액(총 부피 770 mL, 아민에 대해서 약 20 Vol); 상기 제조방법 B 참조)]에 3-(4-시아노아닐리노)프로필 벤젠설포네이트(49.05 g, 154.52 mmol, 1.0 eq; 상술된 제조 방법 A 참조)를 한 분량으로 첨가하였다.

생성된 혼합물을 74 ℃에서 6 시간동안 첨가한 후 실온(20 ℃)에서 65시간동안 교반하였다(주말 내내; 당업자라면 반응이 실온에서 지연된 교반없이 연속적으로 수행될 수 있음을 알 수 있을 것이다). 에탄올(370 mL)을 제거하고, 물(200 mL)을 첨가하였다(이는 2 : 1 EtOH: H₂0 혼합물을 생성하였다, 총 부피 600 mL). 물을 첨가하면 폿트의 온도가 80 ℃ 에서 61 ℃로 내려갔다. 용액을 70 ℃로 재가열하였다. 이후 주위 온도에서 밤새도록(19시간) 냉각하면서 서서히 교반하였다. 고체를 이 단계에서 관찰하였다. 혼합물을 0 ℃로 냉각하고 이 온도에서 15분간 교반하여여과하여 회백색 고체를 생성하였다. 고체를 냉각된 2 : 1의 에탄올: 물 (150 mL)의 혼합물로 세척하고, 석숀으로 1.25 시간동안 건조하였다. 그 이후 오븐에서 건조하였다(40 ℃, 20 시간). 얻은 조 생성물 덩어리는 57.91 g (103.3 mmol, 60%)였다.

조생성물은 98.47%의 순도를 (HPLC 분석으로 측정한 것)지녔으며 이를 재결정화 시키면(후술된 절차를 사용함) 99.75% (84% 회수율)의 순도가 얻어졌다.

재결정 절차:

에탄올(562 mL) 및 물(281 mL)을 상술한 바대로 얻은 조생성물(56.2 g)에 첨가하였다. 용액을 75 ℃로 가열하였다. 모든 재료는 55 ℃로 가열되었다. 이 용액을 75 ℃에서 5 분간 유지되었다. 이후 1.5 시간동안 5 ℃로 냉각하였다. 침전은 35 ℃에서 개시되었다. 냉각된 용액을 여과하고 수거된 여과물을 에탄올과 물로(2 : 1, 168 mL) 세척하였다. 고체 재료를 필터 상에서 석숀으로 건조한 후 40 ℃에서 진공중에 건조하면 생성물(47.1 g, 84%)이 산출되었다.

약어

API 대기압 이온화 (MS와 관련됨)

br = 넓음 (NMR과 관련됨)

d = 이중선(NMR과 관련됨)

DCM = 디클로로메탄

DMF = N, N-디메틸포름아미드

dd= 이중선 두개(NMR과 관련됨)

Et = 에틸

eq. = 당량

h =시간(s)

HCl= 염산

HPLC = 고성능 액체 크로마토그래피

IMS = 공업용 메틸화 주정

m = 다중선(NMR과 관련됨)

Me=메틸

min. = 분(들)

m.p. = 융점

MS = 질량 분광계

Pd/C = 탄소상의 팔라듐

q = 사중선(NMR과 관련됨)

rt = 실온

s = 단일선(NMR과 관련됨)

t = 삼중선(NMR과 관련됨)

접두사 n-, s-, i-, t- 및 ter-는 각기 노말, 이차, 이소, 및 삼차라는 통상적인 의미를 갖는다.

Claims (19)

1. 화학식 II의 화합물을 화학식 III의 화합물과 반응시키는 단계를 포함하는 화학식 I의 화합물인 벤젠설폰산 염을 제조하는 방법:

   화학식 I

   화학식 II

   화학식 III

   상기식에서 R¹는 수소 또는 시아노이며;

   A는 (CH₂)_2-6이고;

   B는(CH₂)_1-4이며;

   R²는 C_1-6알킬, 페닐(후자의 페닐기는 할로 및 메톡시로부터 선택된 1 또는 2개의 치환체에 의해 임의적으로 치환됨) 또는 벤조디옥사닐이다.
2. 제1항에 있어서, R¹은 시아노이며, 이는 -N(H)-A-기에 대하여 오르토 위치에 위치하는 것인 방법.
3. 제1항에 있어서, R¹은 수소인 것인 방법.
4. 제1항 내지 제3항중 어느 한 항에 있어서, A는 (CH₂)_2-4인 것인 방법.
5. 제4항에 있어서, A는 n-프로필렌인 것인 방법.
6. 제1항내지 제5항중 어느 한 항에 있어서, B는 (CH₂)_1-3인 것인 방법.
7. 제6항에 있어서, B는 CH₂인 것인 방법.
8. 제1항 내지 제7항중 어느 한 항에 있어서, R²는 벤조디옥산-6-일, 4-플루오로페닐, 4-브로모페닐, 4-메톡시페닐, 3,4-디메톡시페닐 또는 C_l-4알킬인 것인 방법.
9. 제8항에 있어서, R²는 메틸 또는 t-부틸인 것인 방법.
10. 제1항에 있어서, R¹는 H이고, A는 n-프로필렌이며, B는 CH₂이고, R²는 t-부틸인 것인 방법.
11. 제1항 내지 제10항중 어느 한 항에 있어서, 반응이 용매계의 존재하에 수행되는 것인 방법.
12. 제11항에 있어서, 용매는 에탄올인 것인 방법.
13. 제1항 내지 제12항중 어느 한 항에 있어서, 반응은 10 내지 100 ℃에서 수행되는 것인 방법.
14. 제13항에 있어서, 용매는 에탄올이며, 반응은 70 내지 80 ℃에서 수행되는 것인 방법.
15. 제1항 내지 제14항중 어느 한항에 있어서, 화학식 II의 화합물 : 화학식 III의 화합물의 화학량론적 비는 3 : 2 내지 2 : 3의 범위에 있는 것인 방법.
16. 제15항에 있어서, 상기 화학량론적 비는 5 : 4 내지 4 : 5의 범위에 있는 것인 방법.
17. 제16항에 있어서, 상기 화학량론적 비는 1 : 1인 것인 방법.
18. 제1항 내지 제17항중 어느 한 항에 있어서, 화학식 I의 화합물은 이후에 용액으로부터 침전되는 것인 방법.
19. 제18항에 있어서, 침전은 물을 반응 혼합물에 첨가하므로써 촉진되는 것인 방법.