KR20080019245A

KR20080019245A - 옥사비스피딘의 술폰산염의 제조 방법

Info

Publication number: KR20080019245A
Application number: KR1020077030325A
Authority: KR
Inventors: 랄 치마; 데이비드 클래딩보엘
Original assignee: 아스트라제네카 아베
Priority date: 2005-06-20
Filing date: 2006-06-12
Publication date: 2008-03-03
Also published as: EP1896487A4; AU2006259938A1; CA2610093A1; EP1896487A1; WO2006137771A1; NO20076084L; TW200734341A; AU2006259938B2; US20080200673A1; MX2007016492A; BRPI0611841A2; AR054284A1; JP2008546764A; IL187660A0

Abstract

본 발명은,

(i) 해당 유리 염기; 및

(ii) 화학식 III의 화합물 또는 이의 염 및/또는 용매화물

을 포함하는 혼합물로부터 화학식 I의 술폰산염 또는 이의 용매화물을 단리하는 방법으로서, 화학식 II의 화합물 및 화학식 III의 화합물 및 R³SO₃ ^- 음이온의 공급원의 수성 분산액을 제공한 후, 필요에 따라, 상기 수성 분산액의 pH를 3 ~ 8 범위의 값으로 조절하는 단계를 포함하는 방법을 제공한다.

또한 본 발명은 화학식 II의 화합물과 화학식 III의 화합물의 혼합물을, 예를 들어 염기 및 수성상의 존재 하에, 화학식 III의 화합물과 화학식 IV의 화합물 과의 불완전 반응에 의해 제공하는 방법을 제공한다. 상기 방법에서, 화학식 I의 생성염인 RSO₃ ^- 음이온은 화학식 IV의 화합물로부터 유래될 수 있다. 또한, 이들 방법 모두에 있어서, D, R¹, R² 및 R³은 본원에서 제공하는 의미를 가진다.

Description

옥사비스피딘의 술폰산염의 제조 방법{PROCESS FOR THE PREPARATION OF SULFONIC ACID SALTS OF OXABISPIDINES}

본 발명은 N-(알콕시카르보닐아미노)알킬 치환기를 보유하는 옥사비스피딘의 술폰산염의 새로운 제조 방법에 관한 것이다.

약제 물질의 제조시, 불순물(즉, 원하는 활성 물질 이외의 물질)의 수준은 가능한 한 최소 수준으로 유지되는 것이 바람직하다.

특히 문제가 될 수 있는 불순물은 활성 물질의 합성으로부터 기인하는 부산물을 포함하는데, 그 이유는 이러한 불순물이 활성 물질과 (구조적인 관점에서) 밀접하게 관련될 수 있기 때문이다. 활성 물질과 부산물 간의 구조적 유사성은 하기의 성질을 나타낼 수 있다:

(a) 활성 물질과 부산물은 매우 유사한 물리적 및 화학적 특성을 가지므로, 분리하기가 매우 어려움;

(b) 부산물은 원치 않는, 잠재적으로 유해한 약리학적 활성을 가짐.

국제 특허 출원 WO 01/028992는 광범위한 옥사비스피딘 화합물의 합성에 관해 게재하고 있으며, 이 화합물은 심장 부정맥의 치료에 유용한 것으로 나타나 있다. 개시된 화합물 중에는 N-2-(tert-부톡시카르보닐아미노)에틸 치환기를 보유하 는 것이 다수있다. 국제 특허 출원 WO 02/028864 및 WO 02/083690은 N-2-(알콕시카르보닐아미노)에틸 치환기를 보유하는 특정 화합물을 비롯하여 옥사비스피딘계 화합물의 새로운 합성 방법에 관해 개시하고 있다.

그러나, 전술한 문헌들은 옥사비스피딘을 포함하는 혼합물로부터 N-(알콕시카르보닐아미노)알킬 치환기를 보유하는 옥사비스피딘 화합물의 술폰산염 및 이러한 치환기가 결핍된 해당 화합물을 선택적으로 침전시키는 임의의 방법에 관해서는 개시하고 있지 않는다.

본 발명자들은 최근 놀랍게도, 상기 염이, 특정 술폰산 음이온을 함유하는 수성 용매계에 분산되는 경우, 상기 혼합물로부터 용이하게, 효과적으로 단리될 수 있음을 발견하였다.

본 발명의 제1 양태에 따라, 본 발명은 하기 화학식 II의 화합물과 하기 화학식 III의 화합물 또는 이의 염 및/또는 용매화물로부터 하기 화학식 I의 염 또는 이의 용매화물을 단리하는 방법으로서,

(1) 수성 용매계 중에서,

(i) 하기에 정의하는 화학식 II의 화합물 및 화학식 III의 화합물과

(ii) R³SO₃ ^- 음이온의 공급원(식 중, R³은 하기에 정의하는 바와 같다)

의 분산액을 제공하는 단계;

(2) 필요에 따라, 수성 분산액의 pH를 3 ~ 8 범위의 값으로 조절하는 단계; 및

(3) 이로 인해 형성된, 화학식 I의 고체 염, 또는 이의 용매화물을 단리하는 단계

를 포함하는 방법을 제공한다:

[화학식 I]

(상기 식에서, R¹은 H, 아미노 보호기 또는 하기 화학식 Ia의 구조 단편을 나타내고;

D는 경우에 따라 분지쇄인 C_2-6 알킬렌을 나타내고, 단, D는 1,1-C_2-6 알킬렌을 나타내지 않으며;

R²는 (경우에 따라 -OH, 할로, 시아노, 니트로 및 아릴로부터 선택되는 하나 이상의 치환기에 의해 치환되는) C_1-6 알킬 또는 아릴을 나타내고;

R³은 비치환 C_1-4 알킬, C_1-4 퍼플루오로알킬 또는 페닐을 나타내고, 후자의 기는 경우에 따라 C_1-6 알킬, 할로, 니트로 및 C_1-6 알콕시로부터 선택되는 하나 이상의 치환기에 의해 치환된다)

[화학식 Ia]

(상기 식에서,

R⁴는 H, 할로, C₁ _-6 알킬, -OR⁷, -E-N(R⁸)R⁹를 나타내거나 또는, R⁵와 함께 =O를 나타내며;

R⁵는 H, C₁ _-6 알킬을 나타내거나 또는, R⁴와 함께 =O를 나타내며;

R⁷은 H, C_1-6 알킬, -E-아릴, -E-Het¹, -C(O)R^10a, -C(O)OR^10b또는-C(O)N(R^11a)R^11b를 나타내고;

R⁸은 H, C_1-6 알킬, -E-아릴, -E-Het¹, -C(O)R^10a, -C(O)OR^10b, -S(O)₂R^10c, -[C(O)]_pN(R^11a)R^11b 또는-C(NH)NH₂를 나타내고;

R⁹는 H, C_1-6 알킬, -E-아릴 또는 -C(O)R^10d를 나타내고;

R^10a ~ R^10d는 독립적으로, 본원에서 사용된 각 경우에, (경우에 따라 할로, 아릴 및 Het²로부터 선택되는 하나 이상의 치환기에 의해 치환되는) C_1-6 알킬, 아릴, Het³을 나타내거나, 또는 R^10a 및 R^10d는 독립적으로 H를 나타내며;

R^11a 및 R^11b는 독립적으로, 본원에서 사용된 각 경우에, H 또는 (경우에 따라 할로, 아릴 및 Het⁴로부터 선택되는 하나 이상의 치환기에 의해 치환되는) C_1-6 알킬, 아릴, Het⁵를 나타내거나, 또는 함께, 경우에 따라 O 원자가 개재된 C_3-6 알킬렌을 나타내며;

E는, 본원에서 사용된 각 경우에, 직접 결합 또는 C_1-4 알킬렌을 나타내고;

p는 1 또는 2를 나타내고;

A는 직접 결합, -J-, -J-N(R^12a)-, -J-S(O)₂N(R^12b)-, -J-N(R^12c)S(O)₂- 또는 -J-O-(후자 4개의 기에서, -J는 옥사비스피딘 고리 질소에 결합된다)를 나타내고;

B는 -Z-{[C(O)]_aC(H)(R^13a)}_b-, -Z-[C(O)]_cN(R^13b)-, -Z-N(R^13c)S(O)₂-, -Z-S(O)₂N(R^13d)-, -Z-S(O)_n-, -Z-O-(후자 6개의 기에서, Z는 R⁴ 및 R⁵를 보유하는 탄소 원자에 결합된다), -N(R^13e)-Z-, -N(R^13f)S(O)₂-Z-, -S(O)₂N(R^13g)-Z- 또는 -N(R^13h)C(O)O-Z-(후자 4개의 기에서, Z는 R⁶기에 결합된다)를 나타내고;

J는 경우에 따라 -S(O)₂N(R^12d)- 또는 -N(R^12e)S(O)₂-가 개재되고/되거나 경우에 따라 -OH, 할로 및 아미노로부터 선택되는 하나 이상의 치환기에 의해 치환되는 C₁ _-6 알킬렌을 나타내고;

Z는 직접 결합 또는 경우에 따라 -N(R¹³ⁱ)S(O)₂- 또는 -S(O)₂N(R^13j)-가 개재된 C_1-4 알킬렌을 나타내고;

a, b 및 c는 독립적으로 0 또는 1을 나타내고;

n은 0, 1 또는 2를 나타내고;

R^12a ~ R^12e는 독립적으로, 본원에서 사용된 각 경우에, H 또는 C_1-6 알킬을 나타내고;

R^13a는 H를 나타내거나 또는, R⁶기 상의 단일 오르토 치환기(B기가 결합된 위치에 대하여 오르토 치환기)와 함께, R^13a는 경우에 따라 O, S, N(H) 또는 N(C_1-6 알킬)이 개재되거나 또는 이것으로 종결되는C_2-4 알킬렌을 나타내며;

R^13b는 H, C_1-6 알킬을 나타내거나 또는, R⁶기 상의 단일 오르토 치환기(B기가 결합된 위치에 대하여 오르토 치환기)와 함께, R^13b는 C_2-4 알킬렌을 나타내며;

R^13c ~ R^13j는 독립적으로, 본원에서 사용된 각 경우에, H 또는 C_1-6 알킬을 나타내고;

R⁶은 페닐 또는 피리딜을 나타내고, 상기 기는 둘 다 경우에 따라 -OH, 시아노, 할로, 니트로, (경우에 따라 -N(H)C(O)OR^14a로 종결되는) C_1-6 알킬, C_1-6 알콕시, -N(R^15a)R^15b, -C(O)R^15c, -C(O)OR^15d, -C(O)N(R^15e)R^15f, -N(R^15g)C(O)R^15h, -N(R¹⁵ⁱ)C(O)N(R^15j)R^15k, -N(R^15m)S(O)₂R^14b, -S(O)₂N(R¹⁵ⁿ)R^15o, -S(O)₂R^14c, -OS(O)₂R^14d및/또는 아릴로부터 선택되는 하나 이상의 치환기에 의해 치환되며;

오르토 치환기(B의 결합에 대하여 오르토 치환기)는,

(i) R^13a와 함께, 경우에 따라 O, S, N(H) 또는 N(C_1-6 알킬)이 개재되거나 또는 이것으로 종결되는 C₂ _-4 알킬렌을 나타낼 수 있거나, 또는

(ii) R^13b와 함께, C₂ _-4 알킬렌을 나타낼 수 있고;

R^14a ~ R^14d는 독립적으로 C_1-6 알킬을 나타내고;

R^15a 및 R^15b는 독립적으로 H, C₁ _-6 알킬을 나타내거나 또는 함께 C₃ _-6 알킬렌을 나타내어 4원 ~ 7원 질소 함유 고리를 형성하고;

R^15c ~ R^15o는 독립적으로 H 또는 C_1-6 알킬을 나타내고;

Het¹ ~ Het⁵는 독립적으로, 본원에서 사용된 각 경우에, 산소, 질소 및/또는 황으로부터 선택되는 하나 이상의 헤테로원자를 함유하는 5원 ~ 12원 복소환기를 나타내고, 상기 복소환기는 경우에 따라 =O, -OH, 시아노, 할로, 니트로, C_1-6 알킬, C_1-6 알콕시, 아릴, 아릴옥시, -N(R^16a)R^16b, -C(O)R^16c, -C(O)OR^16d, -C(O)N(R^16e)R^16f, -N(R^16g)C(O)R^16h, -S(O)₂N(R¹⁶ⁱ)(R^16j) 및/또는 -N(R^16k)S(O)₂R^16l로부터 선택되는 하나 이상의 치환기에 의해 치환되며;

R^16a ~ R^16l은 독립적으로 C_1-6 알킬, 아릴을 나타내거나, 또는 R^16a ~ R^16k는 독립적으로 H를 나타내며;

단,

(a) R⁵가 H 또는 C_1-6 알킬을 나타내고,

A가 -J-N(R^12a)- 또는 -J-O-를 나타내는 경우:

(i) J는 C₁ 알킬렌 또는 1,1-C_2-6 알킬렌을 나타내지 않고;

(ii) B는 -N(R^13b)-, -N(R^13c)S(O)₂-, -S(O)_n-, -O-, -N(R^13e)-Z, -N(R^13f)S(O)₂-Z- 또는 -N(R^13h)C(O)O-Z-를 나타내지 않으며;

(b) R⁴가 -OR⁷ 또는-E-N(R⁸)R⁹를 나타내고, 여기서 E가 직접 결합을 나타내는 경우:

(i) A는 직접 결합, -J-N(R^12a)-, -J-S(O)₂-N(R^12b)- 또는 -J-O-를 나타내지 않고;

(c) A가 -J-N(R^12c)S(O)₂-를 나타내는 경우, J는 C₁ 알킬렌 또는 1,1-C_2-6 알킬렌을 나타내지 않고;

(d) R⁵가H 또는 C_1-6 알킬을 나타내고, A가 -J-S(O)₂N(R^12b)-를 나타내는 경우, B는 -N(R^13b)-, -N(R^13c)S(O)₂-, -S(O)_n-, -O-, -N(R^13e)-Z-, -N(R^13f)S(O)₂-Z- 또는 -N(R^13h)C(O)O-Z-를 나타내지 않는다)

(식 중, 각각의 아릴 및 아릴옥시 기는, 달리 명시된 바가 없다면, 경우에 따라 치환된다)

[화학식 II]

(상기 식에서, D, R¹ 및 R²는 상기 정의된 바와 같다)

[화학식 III]

(상기 식에서, R¹은 상기 정의된 바와 같다).

상기 방법은 이하 "본 발명의 방법"으로 지칭한다.

본 발명의 제1 양태에 따른 본 발명의 바람직한 실시형태에 있어서, 화학식 II의 화합물 및 화학식 III의 화합물은 실질적으로 옥사비스피딘 구조 단위를 포함하는 수성 용매계에 분산된 유일한 화합물이다. 이 점에 있어서, 존재하는 화학식 II의 화합물의 양과 비교하여, 상기 수성 용매계는 화학식 III의 화합물 이외의 다른 옥사비스피딘계 화합물을 총 0.1 이하(예를 들어, 0.05, 0.04, 0.03 또는, 특히, 0.025, 0.02, 0.015 또는 0.01 이하)의 몰당량으로 함유하는 것이 바람직하다.

화학식 I의 염과 관련하여 본원에서 사용되는 경우, 용어 "단리"는 화학식 III의 화합물 또는 이의 염이 실질적으로 (예를 들어, 99% 또는 특히, 99.5% 또는 99.8% 이상의) 함유되지 않는 형태로 화학식 I의 염을 수득하는 것의 의미를 포함한다.

본원에서 사용되는 경우, 용어 "수성 용매계"는 물 및 물과 수혼화성 유기 용매(예를 들어 디(C_1- ₄ 알킬)에테르(예컨대 테트라히드로푸란), 디옥산, 아세토니트릴, 아세톤 및, 특히, C₁ _-4 알킬 알콜 예컨대 메탄올, 에탄올, n-프로판올 및 이소프로판올)의 혼합물의 의미를 포함한다. 가장 바람직한 수성 용매계는 물이고, 특히, 물과 전술한 알코올 중 어느 하나(예컨대 이소프로판올)의 혼합물이다. 이 점에 있어서, 물과 C₁ _-4 알킬 알콜(예를 들어 이소프로판올)의 바람직한 혼합물은 2 ~ 30 부피%(예를 들어 5 ~ 18 부피%)의 알코올을 포함하는 혼합물을 포함한다.

본원에서 사용되는 경우, 용어 "R³SO₃ ^- 음이온의 공급원"은, 수중 분산 상에서, 양이온 및 R³SO₃ ^- 음이온을 공급하기 위해 해리되는 (또는 해리될 수 있는) 임의의 염 및 화합물의 의미를 포함한다. 이 점에 있어서, 언급될 수 있는 적절한 R³SO₃ ^- 음이온의 공급원은 R³SO₃H 및 (R³SO₃)_nM을 포함하며, 여기서 M은 원자가가 n인 금속이고, n은 1 ~ 3인 정수이다. 바람직한 R³SO₃ ^-의 공급원은 R³SO₃H 또는, 특히, R³SO₃M¹이며, 여기서 M¹은 알칼리 금속, 예컨대 나트륨 또는 칼륨이다.

달리 명시된 바가 없다면, 본원에서 정의된 바와 같은 알킬기 및 알콕시기는 직쇄일 수 있거나 또는, 충분한 수(즉, 최소 3개)의 탄소 원자가 있는 경우 분지쇄, 및/또는 환형일 수 있다. 또한, 충분한 수(즉, 최소 4개)의 탄소 원자가 있는 경우 상기 알킬 및 알콕시 기는 또는 부분적인 환형/비환형일 수 있다. 상기 알킬 및 알콕시 기는 또한 포화될 수 있거나 또는, 충분한 수(즉, 최소 2개)의 탄소 원자가 있는 경우, 불포화될 수 있고/있거나 하나 이상의 산소 및/또는 황 원자가 개재될 수 있다. 달리 명시된 바가 없다면, 알킬 및 알콕시 기는 또한 하나 이상의 할로 원자, 특히 플루오로 원자에 의해 치환될 수 있다.

달리 명시된 바가 없다면, 본원에서 정의된 바와 같은 알킬렌기는 직쇄일 수 있거나 또는, 충분한 수(즉, 최소 2개)의 탄소 원자가 있는 경우 분지쇄일 수 있다. 상기 알킬렌 사슬은 또한 포화될 수 있거나 또는, 충분한 수(즉, 최소 2개)의 탄소가 있는 경우, 불포화될 수 있고/있거나 하나 이상의 산소 및/또는 황 원자가 개재될 수 있다. 달리 명시된 바가 없다면, 알킬렌기는 또한 하나 이상의 할로 원자에 의해 치환될 수 있다.

용어 "아릴"은, 본원에서 사용되는 경우, C₆ _-13 아릴(예를 들어 C₆ _-10) 기를 포함한다. 상기 기는 단환형, 이환형 또는 삼환형일 수 있고, 다환형인 경우, 전체 또는 부분적으로 방향족일 수 있다. 이 점에 있어서, 언급될 수 있는 C₆ _-13 아릴기는 페닐, 나프틸, 1,2,3,4-테트라히드로나프틸, 인다닐, 인데닐, 플루오레닐 등을 포함한다. 의구심을 피하기 위해, 아릴기 상에서 치환기의 결합 지점은 고리계의 임의의 탄소 원자를 경유할 수 있다.

유사하게도, 용어 "아릴옥시"는, 본원에서 사용되는 경우, C₆ _-13 아릴옥시 기, 예컨대 페녹시, 나프톡시, 플루오레녹시 등을 포함한다. 의구심을 피하기 위해, 본원에서 언급되는 아릴옥시기는 옥시기의 O 원자를 경유하는 분자의 잔부에 결합된다.

달리 명시된 바가 없다면, 아릴 및 아릴옥시 기는 -OH, 시아노, 할로, 니트로, C₁ _-6 알킬, C₁ _-6 알콕시, -N(R^15a)R^15b, -C(O)R^15c, -C(O)OR^15d, -C(O)N(R^15e)R^15f, -N(R^15g)C(O)R^15h, -N(R^15m)S(O)₂R^14b, -S(O)₂N(R¹⁵ⁿ)(R^15o), -S(O)₂R^14c 및/또는 -OS(O)₂R^14d로부터 선택되는 하나 이상의 치환기에 의해 치환될 수 있다(식 중, R^14b ~ R^14d 및 R^15a ~ R^15o는 전술한 바와 같다). 치환되는 경우, 아릴 및 아릴옥시 기는 1 ~ 3개의 치환기에 의해 치환되는 것이 바람직하다. 의구심을 피하기 위해, 아릴기 상에서 치환기의 결합 지점은 고리계의 임의의 탄소 원자를 경유할 수 있다.

용어 "할로"는, 본원에서 사용되는 경우, 플루오로, 클로로, 브로모 및 요오드를 포함한다.

언급될 수 있는 Het(Het¹, Het², Het³, Het⁴ 및 Het⁵)기는 (산소, 질소 및/또는 황 기로부터 선택되는) 1 ~ 4개의 헤테로원자를 함유하는 기를 포함하며, 고리계의 총 원자수는 5 ~ 12이다. Het(Het¹, Het², Het³, Het⁴ 및 Het⁵)기는 그 특징이 완전히 포화된, 전체적으로 방향족, 부분적으로 방향족 및/또는 이환형일 수 있다. 언급될 수 있는 복소환기는 1-아자비시클로[2.2.2]옥타닐, 벤즈이미다졸릴, 벤즈이속사졸릴, 벤조디옥사닐, 벤조디옥세파닐, 벤조디옥솔릴, 벤조푸라닐, 벤조푸라자닐, 벤조모르폴리닐, 2,1,3-벤족사디아졸릴, 벤족사지노닐, 벤족사졸이디닐, 벤족사졸릴, 벤조피라졸릴, 벤조[e]피리미딘, 2,1,3-벤조티아디아졸릴, 벤조티아졸릴, 벤조티에닐, 벤조트리아졸릴, 크로마닐, 크로메닐, 신놀리닐, 2,3-디히드로벤즈이미다졸릴, 2,3-디히드로벤조[b]푸라닐, 1,3-디히드로벤조[c]푸라닐, 2,3-디히드로피롤로[2,3-b]피리딜, 디옥사닐, 푸라닐, 헥사히드로피리미디닐, 히단토이닐, 이미다졸릴, 이미다조[1,2-a]피리딜, 이미다조-[2,3-b]티아졸릴, 인돌릴, 이소퀴놀리닐, 이속사졸릴, 말레이미도, 모르폴리닐, 옥사디아졸릴, 1,3-옥사지나닐, 옥사졸릴, 프탈라지닐, 피퍼라지닐, 피퍼리디닐, 푸리닐, 피라닐, 피라지닐, 피라졸릴, 피리딜, 피리미디닐, 피롤리디노닐, 피롤리디닐, 피롤리닐, 피롤로[2,3-b]피리딜, 피롤로[5,1-b]피리딜, 피롤로[2,3-c]피리딜, 피롤릴, 퀴나졸리닐, 퀴놀리닐, 술포라닐, 3-술포레닐, 4,5,6,7-테트라히드로벤즈이미다졸릴, 4,5,6,7-테트라히드로벤조피라졸릴, 5,6,7,8-테트라히드로벤조[e]피리미딘, 테트라히드로푸라닐, 테트라히드로피라닐, 3,4,5,6-테트라히드로피리딜, 1,2,3,4-테트라히드로피리미디닐, 3,4,5,6-테트라히드로피리미디닐, 티아디아졸릴, 티아졸리디닐, 티아졸릴, 티에닐, 티에노[5,1-c]피리딜, 티오크로마닐, 트리아졸릴, 1,3,4-트리아졸로[2,3-b]피리미디닐 등을 포함한다.

Het(Het¹, Het², Het³, Het⁴ 및 Het⁵)기 상의 치환기는, 적절하게는, 헤테로원자를 포함하는 고리계 중 임의의 원자 상에 위치할 수 있다. Het(Het¹, Het², Het³, Het⁴ 및 Het⁵)기의 결합 지점은 (적절하게는) 헤테로원자, 또는 고리계의 부분으로서 존재할 수 있는 임의의 융합 카르보시클릭 고리 상의 원자를 포함하는 고리계 중 임의의 원자를 경유할 수 있다. Het(Het¹, Het², Het³, Het⁴ 및 Het⁵)기는 또한 N 또는 S 산화형으로 존재할 수 있다.

언급될 수 있는 화학식 I의 염의 용매화물은 수화물, 예컨대 일수화물 또는 반수화물을 포함한다.

본 발명의 방법에 사용되거나 또는 이에 의해 제조되는 화합물은 호변 이성을 나타낼 수 있다. 본 발명의 방법은 이의 임의의 호변 이성체형으로, 또는 임의의 이러한 형태의 혼합으로 상기 화합물의 용도 또는 제조를 포함한다.

유사하게도, 본 발명의 방법에 사용되거나 또는 이에 의해 제조되는 화합물은 또한 하나 이상의 비대칭 탄소 원자를 포함할 수 있으므로, 거울상 이성질체 또는 부분 이성질체로서 존재할 수 있고, 광학 활성을 나타낼 수 있다. 따라서, 본 발명의 방법은 이의 임의의 광학적 형태 또는 부분 이성질체형으로, 또는 임의의 이러한 형태의 혼합으로 상기 화합물의 용도 또는 제조를 포함한다.

약어는 본 명세서의 후반부에 기재한다.

본원에서 사용되는 경우, 용어 "아미노 보호기"는 문헌 ["Protective Groups in Organic Synthesis" 3^rd edition, T.W. Greene & P.G.M. Wutz, Wiley-Interscience (1999)]에 언급된 기, 특히 본원에서 참고로 인용하는 개시 문헌인 상기 참조 문헌 중 챕터(chapter) 표제 "Protection for the Amino Group"(494 ~ 502쪽 참조)에서 언급된 기를 포함한다.

이와 같은 아미노 보호기의 구체적인 예로는:

(a) (예를 들어 메틸, 시클로프로필메틸, 1-메틸-1-시클로프로필메틸, 디이소프로필메틸, 9-플루오레닐메틸, 9-(2-술포)플루오레닐메틸, 2-푸라닐메틸, 2,2,2-트리클로로에틸, 2-할로에틸, 2-트리메틸실릴에틸, 2-메틸티오에틸, 2-메틸술포닐에틸, 2(p-톨루엔술포닐)에틸, 2-포스포니오에틸, 1,1-디메틸프로피닐, 1,1-디메틸-3-(N,N-디메틸카르복사미도)프로필, 1,1-디메틸-3-(N,N-디에틸아미노)-프로필, 1-메틸-1-(1-아다만틸)에틸, 1-메틸-1-페닐에틸, 1-메틸-1-(3,5-디메톡시페닐)에틸, 1-메틸-1-(4-비페닐일)에틸, 1-메틸-1-(p-페닐아조페닐)에틸, 1,1-디메틸-2-할로에틸, 1,1-디메틸-2,2,2-트리클로로에틸, 1,1-디메틸-2-시아노에틸, 이소부틸, t-부틸, t-아밀, 시클로부틸, 1-메틸시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 1-메틸시클로헥실, 1-아다만틸, 이소보르닐, 비닐, 알릴, 신나밀, 페닐, 2,4,6-트리-t-부틸페닐, m-니트로페닐, S-페닐, 8-퀴놀리닐, N-히드록시피퍼리디닐, 4-(1,4-디메틸피퍼리디닐), 4,5-디페닐-3-옥사졸린-2-온, 벤질, 2,4,6-트리메틸벤질, p-메톡시-벤질, 3,5-디메톡시벤질, p-데실옥시벤질, p-니트로벤질, o-니트로-벤질, 3,4-디메톡시-6-니트로벤질, p-브로모벤질, 클로로벤질, 2,4-디클로로벤질, p-시아노벤질, o-(N,N-디메틸카르복사미도벤질)-벤질, m-클로로-p-아실옥시벤질, p-(디히드록시보릴)벤질, p-(페닐-아조)벤질, p-(p' -메톡시페닐아조)벤질, 5-벤즈이속사졸릴메틸, 9-안트릴메틸, 디페닐메틸, 페닐(o-니트로페닐)메틸, 디(2-피리딜)메틸, 1-메틸-1-(4-피리딜)-에틸, 이소니코티닐, 또는 S-벤질, 카르바메이트 기를 제공하기 위해) 카르바메이트를 형성하는 기;

(b) (예를 들어 N-포르밀, N-아세틸, N-클로로아세틸, N-디클로로아세틸, N-트리클로로아세틸, N-트리플루오로아세틸, N-o-니트로페닐아세틸, N-o-니트로페녹시아세틸, N-아세토아세틸, N-아세틸피리디늄, N-3-페닐프로피오닐, N-3-(p-히드록시페닐)프로피오닐, N-3-(o-니트로페닐)프로피오닐, N-2-메틸-2-(o-니트로페녹시)프로피오닐, N-2-메틸-2-(o-페닐아조페녹시)프로피오닐, N-4-클로로부티릴, N-이소부티릴, N-o-니트로신나모일, N-피콜리노일, N-(N'-아세틸메티오닐), N-(N'-벤조일페닐알라닐), N-벤조일, N-p-페닐벤조일, N-p-메톡시벤조일, N-o-니트로벤조일, 또는 N-o-(벤조일옥시메틸)벤조일, 아미드 기를 제공하기 위해) 아미드기를 형성하는 기;

(c) N-알킬기를 형성하는 기(예를 들어 N-알릴, N-페나실, N-3-아세톡시프로필, N-(4-니트로-1-시클로헥실-2-옥소-피롤린-3-일), N-메톡시-메틸, N-클로로에톡시메틸, N-벤질옥시메틸, N-피발로일옥시메틸, N-2-테트라히드로피라닐, N-2,4-디니트로페닐, N-벤질, N-3,4-디-메톡시-벤질, N-o-니트로벤질, N-디(p-메톡시페닐)메틸, N-트리페닐메틸, N-(p-메톡시페닐)-디페닐메틸, N-디페닐-4-피리딜메틸, N-2-피콜릴 N'-옥사이드, 또는 N-디벤조수베릴 기);

(d) N-포스피닐 및 N-포스포릴 기를 형성하는 기(예를 들어 N-디페닐포스피닐, N-디메틸티오포스피닐, N-디페닐티오포스피닐, N-디에틸-포스포릴, N-디벤질포스포릴, 또는 N-페닐포스포릴 기);

(e) N-술페닐기를 형성하는 기(예를 들어 N-벤젠술페닐, N-o-니트로-벤젠술페닐, N-2,4-디니트로벤젠술페닐, N-펜타클로로벤젠-술페닐, N-2-니트로-4-메톡시벤젠술페닐, 또는 N-트리페닐메틸-술페닐 기);

(f) N-술포닐기를 형성하는 기(예를 들어 N-벤젠술포닐, N-p-니트로벤젠술포닐, N-p-메톡시벤젠술포닐, N-2,4,6-트리메틸벤젠술포닐, N-톨루엔술포닐, N-벤질술포닐, N-p-메틸벤질술포닐, N-트리플루오로메틸술포닐, 또는 N-페나실술포닐 기); 및

(g) N-트리메틸실릴기를 형성하는 기

를 포함한다.

바람직한 아미노 보호기로는 전술한 카르바메이트, N-알킬 및 N-술포닐 기를 제공하는 기를 들 수 있다. 이와 같이 특정한 보호기로는 (tert-부틸카르바메이트기를 형성하는) tert-부톡시카르보닐, 벤젠술포닐, 4-니트로벤젠술포닐 및 경우에 따라 치환된 벤질기, 예컨대 3,4-디메톡시벤질, o-니트로벤질, (벤질)벤질(예를 들어 (4-벤질)벤질) 및, 특히, 비치환된 벤질기를 들 수 있다.

바람직한 R¹의 값으로는 화학식 Ia의 구조 단편 또는 아미노 보호기를 들 수 있다:

상기 화학식 Ia에서,

R⁴는 H, 할로, C₁ _-3 알킬, -OR⁷, -N(H)R⁸을 나타내거나 또는, R⁵와 함께, =O을 나타내며;

R⁵는 H, C₁ _-3 알킬을 나타내거나 또는, R⁴와 함께, =O을 나타내며;

R⁷은 H, C₁ _-6 알킬, -E-(경우에 따라 치환된 페닐) 또는 -E-Het¹을 나타내고;

R⁸은 H, C₁ _-6 알킬, -E-(경우에 따라 치환된 페닐), -C(O)R^10a, -C(O)OR^10b, S(O)₂R^10c, -C(O)N(R^11a)R^11b 또는-C(NH)NH₂를 나타내고;

R^10a ~ R^10c는 독립적으로 C₁ _-6 알킬을 나타내거나, 또는 R^10a는 H를 나타내며;

R^11a 및 R^11b는 독립적으로 H 또는 C₁ _-4 알킬을 나타내고;

E는, 본원에서 사용된 각 경우에, 직접 결합 또는 C₁ _-2 알킬렌을 나타내고;

A는 -J-, -J-N(R^12a)- 또는 -J-O-를 나타내고;

B는 -Z-, -Z-N(R^13b)-, -Z-S(O)_n- 또는 -Z-O-를 나타내고;

J는 C₁ _-4 알킬렌을 나타내고;

Z는 직접 결합 또는 C₁ _-3 알킬렌을 나타내고;

R^12a 및 R^13b는 독립적으로 H 또는 C₁ _-4 알킬을 나타내고;

n은 0 또는 2를 나타내고;

R⁶은 페닐 또는 피리딜을 나타내고, 상기 기는 둘 다 경우에 따라 시아노, 할로, 니트로, C₁ _-6 알킬, C₁ _-6 알콕시, -NH₂, -C(O)N(R^15e)R^15f, -N(R^15g)C(O)R^15h 및 -N(R^15m)S(O)₂-R^14b로부터 선택되는 하나 이상의 치환기에 의해 치환되며;

R^14b는 C₁ _-3 알킬을 나타내고;

R^15e ~ R^15m은 독립적으로, 본원에서 사용된 각 경우에, H 또는 C₁ _-4 알킬을 나타내고;

Het¹ ~ Het⁵는 경우에 따라 =O, 시아노, 할로, 니트로, C₁ _-4 알킬, C₁ _-4 알콕시, -N(R^16a)R^16b, -C(O)R^16c 및 C(O)OR^16d로부터 선택되는 하나 이상의 치환기에 의해 치환되고;

R^16a ~ R^16d는 독립적으로 H, C₁ _-4 알킬 또는 아릴을 나타내고;

아릴 및 아릴옥시 기 상의 선택적 치환기는, 달리 언급된 바가 없다면, 시아노, 할로, 니트로, C₁ _-4 알킬 및 C₁ _-4 알콕시로부터 선택되는 하나 이상의 치환기이다.

더 바람직한 R¹의 값으로는 화학식 Ia의 구조 단편 또는 아미노 보호기를 들 수 있다:

상기 화학식 Ia에서,

R⁴는 H, 메틸, -OR⁷ 또는-N(H)R⁸을 나타내고;

R⁵는 H 또는 메틸을 나타내고;

R⁷은 H, C₁ _-2 알킬 또는 페닐(상기 페닐기는 경우에 따라 시아노 및 C₁ _-4 알콕시로부터 선택되는 하나 이상의 치환기에 의해 치환된다)을 나타내고;

R⁸은 H, C₁ _-2 알킬, 페닐(상기 페닐기는 경우에 따라 시아노, 할로, 니트로, C_1-4 알킬 및 C₁ _-4 알콕시로부터 선택되는 하나 이상의 치환기에 의해 치환된다), -C(O)-R^10a 또는-C(O)O-R^10b를 나타내고;

R^10a 및 R^10b는 독립적으로 C₁ _-6 알킬을 나타내고;

A는 C₁ _-4 알킬렌을 나타내고;

B는 -Z-, -Z-N(R^13b)-, -Z-S(O)₂- 또는 -Z-O-를 나타내고;

R^13b는 H 또는 메틸을 나타내고;

R⁶은 피리딜 또는 페닐을 나타내고, 후자의 기는 경우에 따라 할로 또는, 특히, 시아노, 니트로, C₁ _-2 알콕시, NH₂ 및 -N(H)S(O)₂CH₃으로부터 선택되는 1 ~ 3개의 치환기에 의해 치환된다.

상기 화학식 Ia에서,

R⁴는 H, -OR⁷ 또는 -N(H)R⁸을 나타내고;

R⁷은 H 또는 (경우에 따라 시아노 및 C₁ _-2 알콕시로부터 선택되는 하나 이상의 치환기에 의해 치환되는) 페닐을 나타내고;

R⁸은 H, (경우에 따라 하나 이상의 시아노기에 의해 치환되는) 페닐 또는 -C(O)O-C_1-5 알킬을 나타내고;

A는 C₁ _-3 알킬렌을 나타내고;

B는 -Z-, -Z-N(H)-, -Z-S(O)₂- 또는 -Z-O-를 나타내고;

R⁶은 (B와 관련된) 파라 위치의 시아노에 의해 치환된 페닐, 및 경우에 따라 (B에 대하여) 오르토 위치의 플루오로에 의해 치환된 페닐(예를 들어 B에 대하여 오르토 위치 및/또는, 특히, 파라 위치의 시아노에 의해 치환된 페닐)을 나타낸다.

특히 바람직한 R¹의 값으로는 화학식 Ia의 구조 단편 또는 아미노 보호기를 들 수 있다:

상기 화학식 Ia에서,

R⁴는 H 또는 -OH를 나타내고;

R⁵는 H를 나타내고;

A는 CH₂를 나타내고;

B는 -Z-, -Z-N(H)- 또는 -Z-O를 나타내고;

Z는 직접 결합 또는 C₁ _-2 알킬렌을 나타내고;

R⁶은 2-플루오로-4-시아노페닐 또는, 특히, 파라시아노페닐을 나타낸다.

특히 바람직한 R¹의 의미로는 하기 하위 구조, 또는 아미노 보호기를 들 수 있다:

본 발명의 대안적 실시형태에 있어서, 언급될 수 있는 R¹의 의미는 하기 하위 구조를 포함한다:

본 발명의 방법은 화학식 I(식 중 R¹은 전술한 바와 같은 아미노 보호기, 예컨대 벤질이다)의 염을 제공하기 위해 수행되는 것이 바람직하다.

D의 바람직한 의미로는 -(CH₂)₃- 또는, 특히, -(CH₂)₂-를 들 수 있다.

R²의 바람직한 의미로는 C₁ _-6 알킬, 특히 포화 C₁ _-6 알킬을 들 수 있다.

R²의 더 바람직한 의미로는 포화 C₃ _-5 알킬, 특히 포화 C₄ 알킬, 예컨대 tert-부틸을 들 수 있다.

R³의 바람직한 의미로는 경우에 따라 C₁ _-3 알킬(예를 들어 메틸), 할로 및 니트로, 특히 비치환된 페닐, 메틸페닐(예컨대 4-메틸페닐) 또는 트리메틸페닐(예컨대 2,4,6-트리메틸페닐)로부터 선택되는 하나 이상(예를 들어, 1 ~ 3개)의 치환기(예를 들어 1개의 치환기)에 의해 치환되는 페닐을 들 수 있다.

R³의 가장 바람직한 의미는 2,4,6-트리메틸페닐이다.

본 발명의 대안적 실시형태에 있어서(예를 들어 D가 -(CH₂)₃-을 나타내는 경우), R³은 4-할로페닐(예를 들어 4-클로로페닐)을 나타낸다.

따라서, 화학식 I의 특히 바람직한 염은 하기 화학식 Ib의 염, 또는 이의 수화물을 포함한다:

[화학식 Ib]

(상기 식에서, R²는 전술한 바와 같다)

본 발명의 대안적 실시형태에 있어서, 언급될 수 있는 화학식 I의 다른 염은 하기 화학식 Ic의 염, 또는 이의 수화물을 포함한다:

[화학식 Ic]

(상기 식에서, R²는 전술한 바와 같다)

R³SO₃ ^- 음이온의 몰량은 화학식 II의 화합물의 몰량과 거의 같은 것이 바람직하다. 이 점에 있어서, R³SO₃ ^- 음이온 대 화학식 II의 화합물의 몰비는 15:10 ~ 10:15 범위의 값, 예컨대 12:10 ~ 10:11(예를 들어 약 1:1)이 바람직하다.

수성 혼합물의 pH를 조절하는 경우(상기 단계 (2)), 상기 혼합물이 조절되는 pH는 4 ~ 7 범위의 값(예를 들어 5 ~ 7)이 바람직하다.

수성 혼합물의 pH를 조절하는 경우, 수용성 약산을 사용하여 조절을 수행하는 것이 바람직하다. 용어 "수용성 약산"은, 본원에서 사용되는 경우, 수용해도가 1 mg/mL 이상이고 pKa(수중 측정치)가 2 ~ 7(바람직하게는 3 ~ 5) 범위의 값인 산의 의미를 포함한다. 이 점에 있어서, 언급될 수 있는 바람직한 수용성 약산은 카르복시산, 예컨대 아세트산 또는, 특히, 시트르산을 포함한다.

화학식 I의 염, 또는 이의 용매화물은 후술하는 것과 같이, 당업자에게 알려진 방법(예를 들어 여과)에 의해 단리할 수 있다.

본 발명의 제1 양태의 바람직한 실시형태에 있어서, 화학식 II의 화합물과 화학식 III의 화합물의 혼합물은, 전술한 바와 같이, 용매 및 염기의 존재 하에, 화학식 III의 화합물, 또는 이의 염 및/또는 용매화물과 하기 화학식 IV의 화합물과의 불완전 반응으로 수득한다:

[화학식 IV]

(상기 식에서, D, R² 및 R³은 전술한 바와 같다)

화학식 III의 화합물 및 화학식 IV의 화합물 간의 반응에 적절한 염기로는 수용성 염기, 예컨대 알칼리 금속 수산화물, 알칼리 금속 탄산염 및/또는 알칼리 금속 탄산수소염을 들 수 있다. 특히 바람직한 염기로는 알칼리 금속 수산화물, 예컨대 수산화칼륨 또는, 특히, 수산화나트륨을 들 수 있다.

R³SO₃ ^- 음이온이 화학식 III의 화합물 및 화학식 IV의 화합물 간의 반응 부산물임은 당업자에게 자명할 것이다(즉, 이는 화학식 IV의 화합물로부터 친핵성 치환을 통해 생성된다).

상기 음이온을 본 발명의 제1 양태에 따른 본 방법의 단계 (1)에서 사용하는 것은 가능하다. 따라서, 화학식 II의 화합물과 화학식 III의 화합물의 혼합물이, 전술한 바와 같이, 화학식 III의 화합물, 또는 이의 염 및/또는 용매화물과 화학식 IV의 화합물과의 불완전 반응으로 수득되는 경우, 상기 단계 (1)의 수성 분산액 중 R³SO₃ ^- 음이온은 화학식 IV의 화합물로부터 유래되는 것이 바람직하다.

"화학식 IV의 화합물로부터 유래됨"에 의해, 본 발명자들은 상기 단계 (1)의 R³SO₃ ^- 음이온이, 전체적으로 또는 부분적으로, 화학식 III의 화합물 및 화학식 IV의 화합물 간의 반응을 통해 (화학식 IV의 화합물로부터 R³SO₃ ^-의 친핵성 치환을 경유하여) 수득됨을 나타내었다. 상기 단계 (1)에서 사용되는 실질적으로 모든(예를 들어 95% 초과의) R³SO₃ ^- 음이온은 이러한 방법으로 화학식 IV의 화합물로부터 유래되는 것이 특히 바람직하다.

본 발명의 제1 양태에 따른 본 방법의 단계 (1)에서의 사용에 있어서 편리한 형태로 화학식 IV의 화합물로부터 유래되는 R³SO₃ ^- 음이온을 수득하는 일 방법은 화학식 III의 화합물 및 화학식 IV의 화합물 간의 반응에서 수성 용매계 및 염기를 사용하는 것이다. 이러한 방법으로, R³SO₃ ^- 음이온은, 형성되는 즉시, 수성 용매계로 분산될 수 있다.

따라서, 본 발명의 제1 양태의 특히 바람직한 실시형태에 있어서, 화학식 II의 화합물과 화학식 III의 화합물의 혼합물은 수성상 및 염기의 존재 하에 화학식 III의 화합물 및 화학식 IV의 화합물의 불완전 반응으로 수득한다.

본원에서 사용되는 경우, 용어 "수성상의 존재 하에" 는 용매계, 즉,

(a) 단상이며, 수성 용매계를 기초로 하고(예를 들어 실질적으로 수성 용매계로 구성되고), 즉, 단상 수성 용매계를 형성하고; 또는

(b) 부분적으로 수성이고 2상인, 즉, 하나는 수성 용매계를 기초로 하고(예를 들어 실질적으로 수성 용매계로 구성되고), 다른 하나는 유기 용매계를 기초로 하는(실질적으로 유기 용매계로 구성되는) 2개의 불혼화성 상으로 구성되는 2상 계를 형성하는

용매계의 존재 하에 수행되는 반응의 의미를 포함한다.

본원에서 사용되는 경우, 용어 "유기 용매계"는 단일 유기 용매 및 2개 이상의 유기 용매의 혼합의 의미를 포함한다. 이 점에 있어서, 언급될 수 있는 유기 용매로는, 디(C_1-6 알킬)에테르(예컨대 디(C_1-4 알킬)에테르, 예를 들어 디에틸 에테르); C₁ _-6 알킬 아세테이트(예컨대 C₁ _-4 알킬 아세테이트, 예를 들어 에틸 아세테이트); 염화 탄화수소(예를 들어 염화 C₁ _-4 알칸, 예컨대 디클로로메탄, 클로로포름 및 탄소 테트라클로라이드); 헥산; 석유 에테르; 방향족 탄화수소, 예컨대 벤젠 및 모노, 디 또는 트리 알킬벤젠(예를 들어 메시틸렌, 크실렌 또는 톨루엔); 및 이들의 혼합물을 들 수 있다. 바람직한 유기 용매계로는 벤젠 또는, 특히, 톨루엔을 들 수 있다.

단상 수성 용매계 중 수행되는 경우, 화학식 III의 화합물과 화학식 IV의 화합물과의 불완전 반응은, 수성 용매계에서 분산된 형태로, (화학식 IV의 화합물로부터 유래되는 술폰산염의 친핵성 치환을 통해) R³SO₃ ^- 음이온의 공급원 뿐만 아니라, 화학식 II의 화합물과 화학식 III의 화합물의 혼합물을 직접 제공할 수 있다.

따라서, 본 발명의 제2 양태에 따라, 전술한 바와 같은, 화학식 I의 염, 또는 이의 용매화물의 제조 방법을 제공하며, 상기 방법은,

(I) 단상 수성 용매계의 존재 하에, 염기, 전술한 바와 같은, 화학식 III의 화합물, 또는 이의 염 및/또는 용매화물과, 전술한 바와 같은, 화학식 IV의 화합물 간의 반응을 수행하는 단계;

(II) 필요에 따라, 생성된 수성 분산액의 pH를 3 ~ 8 범위의 값으로 조절하는 단계; 및

(III) 이로 인해 형성된, 화학식 I의 고체 염, 또는 이의 용매화물을 단리하는 단계

를 포함한다.

본 발명의 이러한 양태에 있어서, 화학식 I의 염, 염기 및 pH 조절에 대한 바람직한 특성은 본 발명의 제1 양태와 관련하여 전술한 것과 동일하다.

상기 단계 (I)은, 단상 수성 용매계의 존재 하에, 염기, 전술한 바와 같은, 화학식 III의 화합물, 또는 이의 염 및/또는 용매화물과, 전술한 바와 같은, 화학식 IV의 화합물과의 불완전 반응을 수행하는 단계를 포함하는 것이 바람직하다.

상기 단계 (I) 후, 및 상기 단계 (II) 전 또는 후, 화학식 I의 염의 제어된 침전을 촉진시키기 위해, 수혼화성 알코올(예를 들어 알코올, 예컨대 수혼화성 유기 용매(예를 들어 이소프로판올)와 관련하여 전술한 것 중 하나)을 경우에 따라 반응 혼합물에 첨가한다. 상기 수혼화성 알코올은 단계 (I)에서 사용된 수성 용매계가 C₁ _-4 알킬 알코올을 포함하는지의 여부와 무관하게 첨가될 수 있으나, 사용되는 경우, 수혼화성 알코올은 생성된 용매계의 2 ~ 30 부피%(예를 들어 5 ~ 18 부피%)로 나타나는 양으로 첨가되는 것이 바람직하다.

부분적으로 수성이고 2상인 용매계 및 염기의 존재 하에 화학식 III의 화합물 및 화학식 IV의 화합물 간의 반응이 수행되는 경우, 생성된 화학식 II의 화합물과 화학식 III의 화합물의 혼합물은 R³SO₃ ^- 음이온(통상 수성상에서 잔류)과는 다른 상(예를 들어 유기상)에서 잔류할 수 있다. 따라서, 본 발명의 제1 양태에 따른 본 방법의 단계 (1)에서 설명한 수성 분산액을 공급하기 위해, 이러한 환경에서, 화학식 II의 화합물 및 화학식 III의 화합물을 수성 용매계 내로 추출하는 것이 용이하다.

따라서, 본 발명의 제3 양태에 따라, 전술한 바와 같은, 화학식 I의 염, 또는 이의 용매화물의 제조 방법을 제공하며, 상기 방법은,

(A) 부분적으로 수성이고 2상인 용매계 및 염기의 존재 하에, 염기, 전술한 바와 같은, 화학식 III의 화합물, 또는 이의 염 및/또는 용매화물과, 전술한 바와 같은, 화학식 IV의 화합물 간의 반응을 수행하는 단계;

(B) 단계 (A)의 수행 후 얻은 제1 유기상 및 제1 수성상을 분리하여, 이들 상 모두를 유지하는 단계;

(C) 제1 유기상을 산 수용액으로 추출하여 제2 수성상을 생성하는 단계;

(D) 제2 수성상을 분리한 후, 이를 제1 수성상과 배합하여 침전 혼합물을 생성하는 단계;

(E) 필요에 따라, 상기 침전 혼합물의 pH를 3 ~ 8 범위의 값으로 조절하는 단계; 및

(F) 이로 인해 형성된, 화학식 I의 고체 염, 또는 이의 용매화물을 단리하는 단계

를 포함한다.

또한, 본 발명의 이러한 양태에 있어서, 화학식 I의 염, 염기 및 pH 조절에 대한 바람직한 특성은 본 발명의 제1 양태와 관련하여 전술한 것과 동일하다.

또한, 상기 단계 (A)는, 부분적으로 수성이고 2상인 용매계 및 염기의 존재 하에, 염기, 전술한 바와 같은, 화학식 III의 화합물, 또는 이의 염 및/또는 용매화물과, 전술한 바와 같은, 화학식 IV의 화합물과의 불완전 반응을 수행하는 단계를 포함하는 것이 바람직하다.

본원에서 사용되는 경우, 용어 "불완전 반응을 수행하는"은 완전성이 75 ~ 99%(예를 들어, 완전성이 90 ~ 99.9%, 예컨대 95 ~ 99%)인 반응을 수행하는 것의 의미를 포함한다. 의구심을 피하기 위해, 완전성의 백분율은 반응 혼합물(특정 실시형태에서, 화학식 III, 또는 이의 염 및/또는 용매화물일 수 있음)에 존재하는 최저치의 몰당량을 갖는 반응물의 소비와 관련하여 계산된다. 또한, 화학식 III의 화합물 및 화학식 IV의 화합물 간의 반응은 화학식 II의 화합물(또는, 사용되는 조건에 따라, 화학식 I의 염)을 제공하기 위해 수행된다.

의구심을 피하기 위해, 부분적으로 수성이고 2상인(즉, 상기 단계 (A)에서 사용되는) 용매계는 2개의 분리된, 불혼화성 상, 즉, 전술한 바와 같은, 실질적으로 수성 용매계로 구성되는 하나와, 역시 전술한 바와 같은, 유기 용매계로 구성된 다른 하나를 포함한다. 본 발명의 이러한 양태에 사용될 수 있는 바람직한 수성 용매계는 물을 포함한다.

염기는 단계 (A)에서 고체로서, 또는 바람직하게는 수용액의 형태로 사용될 수 있다. 염기가 수용액으로서 사용되는 경우, 용액의 몰농도는 1 ~ 5 M, 예를 들어 2 ~ 4 M, 바람직하게는 2.25 ~ 3.5 M(예컨대 약 2.5 M)의 범위 내이다. 이러한 수용액이 사용되는 경우, 이는 상기 단계 (A)의 용매계(즉, 부분적으로 수성이고 2상인 용매계) 중 수성상의 부분 또는, 바람직하게는, 전체를 구성할 수 있다.

염기는 단계 (A)에서 화학식 IV의 화합물의 첨가 전에, 동시에, 또는 후에, 화학식 III의 화합물에 첨가할 수 있다. 화학식 IV의 화합물의 첨가 후에 첨가되는 경우, 상기 염기는 실질적으로 한 번에 또는 30분 ~ 8시간, 예컨대 3 ~ 6시간의 시간 동안 첨가될 수 있다. 바람직하게는, 상기 염기는 화학식 IV의 화합물의 첨가 전에 실질적으로 한 번에 첨가된다.

사용되는 염기의 양은 화학식 III의 화합물 및 화학식 IV의 화합물 간의 반응에 의해 형성되는 술폰산을 중화하기에 충분한 것이 바람직하다(예를 들어 사용되는 화학식 III의 화합물의 양과 적어도 등몰인 양). 또한, 화학식 III의 화합물이 염 형태로 존재하는 경우, 사용되는 염기의 양은 또한 화학식 III의 화합물의 유리 염기 형태를 유리시키기에 충분해야 한다(예를 들어, 화학식 III의 2가 양성자화 염이 사용되는 경우, 그 때 사용되는 염기의 양은 화학식 III의 염의 양과 비교하여 3 몰당량 이상인 것이 바람직하다).

화학식 III의 화합물의 디히드로할라이드(예를 들어 디히드로클로라이드) 염이 사용되는 경우, 그 때 화학식 III의 화합물 대 염기의 화학량론적 비는 1:2 ~ 1:5의 범위, 특히 1:3 ~ 1:4 예컨대 10:32 ~ 10:33 또는 그 정도의 범위가 바람직하다.

상기 단계 (A)의 2상 용매계의 유기 용매 성분은 화학식 IV의 화합물의 첨가 전에, 동시에, 또는 후에, 화학식 III의 화합물에 첨가될 수 있다.

화학식 IV의 화합물은 고체로서 상기 단계 (A)의 반응 혼합물에 첨가될 수 있다. 이러한 예에 있어서, 2상 용매계의 유기 용매는 화학식 IV의 화합물의 첨가 전에, 도중에 또는 후에(예를 들어 전 또는 후에) 상기 반응 혼합물에 첨가될 수 있다. 대안으로, 화학식 IV의 화합물은 용액의 형태로 첨가될 수 있으며, 예를 들어 유기 용매에 용해된 후 2상 용매계의 유기상의 전체 또는, 바람직하게는, 부분을 형성할 수 있다. 이러한 예에 있어서, 화학식 IV의 화합물은 분리된 용기에서 유기 용매와 혼합될 수 있으며, 생성된 혼합물은 가온(예를 들어 28 ~ 40℃ 범위의 온도까지)하여 화학식 IV의 화합물의 용해를 증진시킬 수 있다.

화학식 III의 화합물 및 화학식 IV의 화합물 간의 반응(즉, 상기 단계 (A))은 주변 온도에서, 또는 그 이상에서(예를 들어, 10 ~ 100℃, 바람직하게는 25 ~ 90℃, 및 특히 50 ~ 80℃ 범위의 온도에서) 수행될 수 있다. 예를 들어, 사용되는 용매계가 물과 톨루엔의 혼합물인 경우, 상기 반응은 55 ~ 75℃ 범위의 온도(예컨대 60 ~ 70℃)에서 수행될 수 있다.

반응 혼합물은, 특히, 사용되는 반응물의 온도 및 반응 온도에 따라, 특정 온도에서 임의의 시간, 예컨대 1시간 ~ 24시간, 예를 들어 4 ~ 16시간 동안 교반될 수 있다. 당업자는 반응 온도가 단계 (A)의 종결 시간에 영향을 미친다는 것을 알 수 있을 것이다. 예를 들어, 저온에서 반응을 수행하는 것은, 고온에서 반응을 수행하는 경우에 필요한 시간보다 더 장시간의 반응 시간을 필요로 할 수 있다(그 역도 마찬가지다).

화학식 III의 화합물 대 화학식 IV의 화합물의 화학량론적 비는 바람직하게는 3:2 ~ 2:3의 범위, 특히 1:1 ~ 4:5의 범위, 예컨대 20:21이다.

상기 단계 (B)에 있어서, 제1 수성상으로부터 제1 유기상의 분리는 화학식 III의 화합물 및 화학식 IV의 화합물 간의 반응(즉, 단계 (A) - 상기 참조)과 동일한 온도에서 수행되는 것이 바람직하다.

상기 단계 (C)에서 사용되는 산은, 본 발명의 제1 양태와 관련하여 전술한 것과 같은, 수용성 약산인 것이 바람직하다.

상기 단계 (C)에서 사용되는 산의 양은 제1 유기상에 존재하는 실질적으로 모든 화학식 II의 화합물 및 화학식 III의 화합물을 제2 수성상 내로 추출하기에 충분한 것이 바람직하다. 그러므로, 상기 산이 삼양성자산(예를 들어 시트르산)인 경우, 화학식 III의 화합물(상기 단계 (A)에 사용된 양) 대 산의 화학량론적 비는 2:1 ~ 1:3 범위의 값(예를 들어 18:10 ~ 10:25, 예컨대 17:10 ~ 12:10)이 바람직하다.

본 발명의 제1 양태 ~ 제3 양태에 따른 방법에 있어서, 언급될 수 있는 화학식 III의 화합물의 용매화물은 수화물을 포함한다. 언급될 수 있는 화학식 III의 화합물의 염은 산 부가염, 예컨대 모노 또는 디 히드로할라이드(예를 들어 디히드로클로라이드)를 포함한다. 언급될 수 있는 화학식 III의 화합물의 염의 용매화물은 수화물, 예컨대 일수화물 또는, 특히, 반수화물을 포함한다.

달리 언급된 바가 없다면, 몰당량 및 화학량론적 비가 산 및 염기와 관련하여 본원에서 인용되는 경우, 이들은 산 또는 염기 각각 몰당 수소 이온 1몰만을 제공하거나 또는 수용하는 산 및 염기의 사용을 가정한다. 1몰 이상의 수소 이온을 제공하거나 또는 수용하는 능력을 보유하는 산 및 염기의 사용이 예상되며, 인용된 몰당량 및 화학량론적 비의 해당 재계산을 필요로 한다. 따라서, 예를 들어, 사용된 산이 이양성자산인 경우, 그 때 단양성자산이 사용되는 경우와 비교하여 1/2 몰당량만이 요구될 수 있다. 유사하게도, 이염기성 화합물(예를 들어 Na₂CO₃)의 사용은 필요에 따라 단염기성 화합물(예를 들어 NaHCO₃)이 사용되는 경우 등과 비교하여 사용되는 염기의 1/2 몰당량만을 필요로 한다.

단계 (C)의 추출은 주변 온도에서, 또는 그 이상에서, 바람직하게는 실온 ~ 75℃, 특히 30 ~ 60℃, 예컨대 40℃ 또는 그 정도 범위의 온도에서 수행될 수 있다.

바람직하게는, 제1 수성상과 제2 수성상이 배합되는 경우(상기 단계 (D)), 추가분의 물 및/또는 수혼화성 알코올(예를 들어 알코올, 예컨대 수혼화성 유기 용매와 관련하여 전술한 것 중 하나)을 첨가하여, 이것이 생성된 침전 혼합물 중에 존재하도록 한다.

바람직한 수혼화성 알코올로는 메탄올, 에탄올, n-프로판올 및, 특히, 이소프로판올을 들 수 있다. 상기 수혼화성 알코올은 2 ~ 30 부피%(예를 들어 5 ~ 18 부피%)의 양으로 생성된 침전 반응물에 존재하는 것이 바람직하다.

추가분의 물 및/또는 수혼화성 알코올을 제1 수성상에 첨가한 후에 상기 상을 제2 수성상과 배합하는 것이 바람직하다. 본 발명의 대안적 실시형태에 있어서, 물 및 수혼화성 알코올이 제1 수성상에 첨가되는 경우, 물 첨가분은 화학식 III의 화합물과 화학식 IV의 화합물과의 반응 전 또는 도중에 첨가하며, 수혼화성 알코올 첨가분은 오직 상이 제1 유기상으로부터 분리된 후에(즉 상기 단계 (B) 후에) 제1 수성상에 첨가한다.

또한, 제1 수성상 및 제2 수성상은 고온에서(예를 들어 50℃ 이상에서, 예컨대 60 ~ 80℃ 범위의 온도에서(예를 들어 70 ~ 80℃, 또는 65℃ 또는 75℃에서)) 배합되는 것이 바람직하다. 바람직하게는, 제2 수성상은 제1 수성상에 첨가된다. 상기 2개의 수성상이 고온에서 배합되는 경우, 제1 수성상을 상기 고온까지 가열한 후, 상기 고온을 실질적으로 유지하기 위한 비율로 제2 수성상을 첨가하는 것이 바람직하다. 제1 수성상과 제2 수성상을 배합하는 경우, 고온은 (배합 공정에서 사용되는 경우) 임의의 시간, 예컨대 10분 ~ 2시간 동안, 바람직하게는 약 1시간 동안 유지될 수 있다.

pH를 조절하는 경우(즉, 상기 단계 (E)), 상기 pH는 전술한 바와 같이 본 발명의 제1 양태와 관련하여 조절된다.

상기 단계 (F)에서 단리된 화학식 I의 고체 염은, 침전 혼합물을 유지하도록 하고/하거나, 제1 수성상 및 제2 수성상을 배합할 때 고온이 사용되는 경우, 침전 혼합물을 주위 온도 이하까지(예를 들어 0 ~ 30℃, 예컨대 5 ~ 25℃ 범위의 온도까지) 냉각시켜 형성된다.

단계 (F)의 단리는 알려진 기법, 예를 들어 후술하는 바와 같이, 예컨대 용매의 여과 및/또는 증발을 이용하여 수행될 수 있다.

화학식 I의 염은, 원하는 경우, 적절한 용매계, 예컨대 물 및/또는 수혼화성 저(예를 들어 C₁ _-6) 알킬 알코올, 바람직하게는 C₁ _-4 알킬 알코올, 예를 들어 경우에 따라 분지쇄 프로필 알코올, 예컨대 이소프로판올로부터 재결정화하여 추가 정제할 수 있다.

대안으로, 정제는 화학식 I의 염을 용매, 예컨대 재결정화와 관련하여 전술한 용매로 세척하여 수행할 수 있다.

본 발명의 제2 양태(단상 수성 용매계의 존재 하에 화학식 III의 화합물 및 화학식 IV의 화합물 간의 반응을 통한 화학식 I의 염의 제조 방법)에 있어서, 염기와, 화학식 III의 화합물 및 화학식 IV의 화합물은 임의의 순서로 배합될 수 있다. 또한, 이들 성분들의 화학량론적 비는 본 발명의 제3 양태와 관련하여 전술한 바와 동일할 수 있다. 또한, 본 발명의 제2 양태에 사용되는 반응 조건은, 적절하다면, 본 발명의 제3 양태에 사용되는 조건(예를 들어 반응 시간 및 온도와 관련된 조건)과 동일할 수 있다.

본 발명의 제2 양태의 단계 (II) 및 단계 (III)은, 이용되는 경우, 화학식 III의 화합물 및 화학식 IV의 화합물 간의 반응이 실질적으로 완료된 경우에 수행되는 것이 바람직하다.

pH의 조절(즉, 본 발명의 제2 양태의 단계 (II))은 본 발명의 제1 양태와 관련하여 전술한 바와 같이(즉, 전술한 바와 같이, 수용성 산을 상기 단계 (I)로부터 얻은 수성 혼합물에 첨가하여) 수행될 수 있다.

또한, 화학식 I의 고체 염의 형성은 전술한 바와 같이, 단계 (I) 및 단계 (II)로부터 얻은 혼합물을 냉각시키고/시키거나 수혼화성 알코올을 첨가하여 추가 증진시킬 수 있다.

의구심을 피하기 위해, 용어 "단상 수성 용매계"는, 본원에서 사용되는 경우, 단지 용매와 관련된 단상을 지칭한다. 즉, 이 용어는 존재하는 반응물 또는 생성물로서 (이들 성분이 수성 용매계로부터 분리된 상을 형성하는 고체 또는 오일인 경우일지라도) 전술한 성분의 물리적 형태와는 관계없이 사용된다.

본 발명의 제1 양태의 3가지 모두에 통용되는 기술적 특징은, 특정 술폰산염 음이온의 존재 하에, 양성자화된, "N, N'-이치환된" 옥사비스피딘으로부터 양성자화된, "단치환된" 옥사비스피딘을 분리하기 위한 수성 용매계의 용도이다.

이 점에 있어서, 본 발명의 제4 양태에 따라, 본 발명은 하기 화학식 IIa의 양이온 및 하기 화학식 IIIa의 양이온을 포함하는 혼합물로부터, 하기 화학식 IIa의 양이온을 함유하는, 전술한 바와 같은, 화학식 I의 염을 단리하는 방법에서의, 전술한 바와 같은, 수성 용매계의 용도를 제공하는 것으로서, 상기 방법은,

(a) 화학식 IIa의 양이온과 화학식 IIIa의 양이온의 혼합물을, 전술한 바와 같은, 수성 용매계 및 R³SO₃ ^- 음이온(식 중, R³은 전술한 바와 같다)과 접촉시키는 단계;

(b) 필요에 따라, 생성된 혼합물의 pH를 3 ~ 8 범위의 값으로 조절하는 단계; 및

(c) 이로 인해 형성된, 화학식 I의 고체 염, 또는 이의 용매화물을 단리하는 단계(상기 염은 화학식 IIa의 양이온을 함유한다)

를 포함한다:

[화학식 IIa]

(상기 식에서, D, R¹ 및 R²는 전술한 바와 같다)

[화학식 IIIa]

(상기 식에서, R¹은 전술한 바와 같다).

전술한 바와 같이, 언급될 수 있는 화학식 I의 화합물의 용매화물은 수화물(예를 들어 일수화물)을 포함한다.

본 발명의 이러한 양태에 있어서, 화학식 I의 염, pH 조절 및 R³SO₃ ^- 음이온의 공급원에 대한 바람직한 특성은 본 발명의 제1 양태와 관련하여 전술한 것과 동일하다. 또한, 수성 용매계는 상기 단계 (a) 및 단계 (b)에 기술된 혼합물에 존재하는 유일한 용매(들)을 제공하는 것이 바람직하다.

당업자는 각각의 화학식 IIa의 양이온 및 화학식 IIIa의 양이온이 항상 상대 음이온과 관련되어 있으나, 양이온과 상대 음이온은 하나 및/또는 다른 하나가 (예를 들어 수용액에서) 용매화되는 경우에는 서로 분리될 수 있음을 알 수 있을 것이다.

이 점에 있어서, 화학식 IIa의 양이온 및 화학식 IIIa의 양이온의 혼합물은, 예를 들어, 2개의 염, 즉, 화학식 IIa의 양이온을 함유하는 하나의 염 및 화학식 IIIa의 양이온을 함유하는 다른 하나의 염을 포함하는 혼합물에서 발견할 수 있으며, 각각의 양이온은 하나 이상의 상대 음이온과 관련된다. 이러한 염의 혼합물은, 전술한 바와 같이, 수성 용매계의 용액으로서 또는 고체 혼합물의 형태로 본 발명의 제4 양태에 따른 방법에 이용될 수 있다.

본 발명의 제4 양태에 따른 방법은 화학식 IIa의 양이온 및 화학식 IIIa의 양이온을 포함하는 염의 혼합물에, 예를 들어, 할라이드, 시트레이트 및/또는 R³SO₃ ^- 음이온(식 중, R³은 전술한 바와 같다)을 포함하는 임의의 하나 이상의 상대 음이온을 혼입함으로써 확인된다. 그러나, 본 발명의 제4 양태의 특히 바람직한 실시형태에 있어서, 상기 (a) 및 (b)에 기술된 혼합물에 존재하는 유일한 음이온은 R³SO₃ ^- 음이온 및, 경우에 따라, 하나 또는 둘의 할라이드 및 시트레이트 음이온이다.

화학식 III의 화합물 및 화학식 IV의 화합물은 당업자에게 알려진 기법, 예컨대 본원에서 참고로 인용하는 문헌인 국제 특허 출원 WO 01/028992, WO 02/028864, WO 02/083690 및 WO 2004/035592에 게재된 기법에 따라 제조될 수 있다.

예를 들어, 화학식 III의 화합물은 하기 화학식 V의 화합물, 또는 이의 보호 (예를 들어 N-벤젠술포닐 또는 N-니트로벤젠술포닐(예를 들어 N-4-니트로벤젠술포닐)) 유도체의 탈수소 고리화에 의해 제조될 수 있다:

[화학식 V]

(상기 식에서, R¹은 전술한 바와 같다). 상기 고리화는 WO 02/083690에 게재된 바와 같은 조건 하에(예를 들어 탈수제, 예컨대 강산(예를 들어 메탄술폰산 또는 황산), 및 반응 불활성 유기 용매(예를 들어 톨루엔 또는 클로로벤젠)의 존재 하에) 수행될 수 있다.

화학식 III(식 중, R¹은 H 또는 아미노 보호기를 나타낸다)의 화합물은, 예를 들어 문헌 [Chem . Ber . 96(11), 2827 (1963)]에 게재된 바와 같은 조건 하에, 알려진 기법, 예컨대 하기 화학식 VI의 화합물을 암모니아 또는 이의 보호 유도체(예를 들어 벤질아민)와 반응시키는 방법에 따라, 또는 이 방법과 유사하게 대체적으로 제조할 수 있다:

[화학식 VI]

(상기 식에서, R^1a는 (전술한 바와 같이) H 또는 아미노 보호기를 나타내고, L¹은 적절한 이탈기(예를 들어 할로, 예컨대 요오드)를 나타낸다).

화학식 III(식 중, R¹은 화학식 Ia의 구조 단편을 나타낸다)의 화합물은, 예를 들어 WO 02/083690에 게재된 바와 같은 반응 조건 하에(예를 들어, 적절한 염기(예를 들어 트리에틸아민 또는 탄산칼륨) 및 적절한 용매(예를 들어 에탄올, 톨루엔 또는 물 (또는 이들의 혼합물)) 하에 고온(예를 들어 35℃ ~ 환류 온도)에서) 다른 질소 원자에서 보호되는 화학식 III(식 중, R¹은 H를 나타낸다)의 화합물(즉, 화합물 9-옥사-3,7-디아자비시클로[3.3.1]노난), 또는 유도체를 하기 화학식 VII의 화합물과 반응시켜 대체적으로 제조할 수 있다:

[화학식 VII]

(상기 식에서, L²는 이탈기(예를 들어 메실레이트, 토실레이트, 메시틸렌술폰산염 또는 할로)를 나타내고, R⁴, R⁵, R⁶, A 및 B는 전술한 바와 같다).

화학식 III(식 중, R¹은 화학식 Ia(식 중, A는 C₂ 알킬렌을 나타내고, R⁴ 및 R⁵는 함께 =O를 나타낸다)의 구조 단편을 나타낸다)의 화합물은, 예를 들어 WO 02/083690에 게재된 바와 같은 반응 조건 하에(예를 들어, 적절한 유기 용매(예를 들어 에탄올)의 존재 하에 실온에서), 9-옥사-3,7-디아자비시클로[3.3.1]노난, 또는 이의 N-보호 유도체를 하기 화학식 VIII의 화합물과 반응시켜 대체적으로 제조할 수 있다:

[화학식 VIII]

(상기 식에서, R⁶ 및 B는 전술한 바와 같다).

화학식 III(식 중, R¹은 화학식 Ia(식 중, A는 CH₂를 나타내고, R⁴는-OH 또는 -N(H)R⁸을 나타낸다)의 구조 단편을 나타낸다)의 화합물은, 예를 들어 WO 02/083690에 게재된 바와 같은 반응 조건 하에(예를 들어, 적절한 용매(예를 들어 물, 이소프로판올, 에탄올 또는 톨루엔 (또는 이들의 혼합물))의 존재 하에 고온(예를 들어, 60℃ ~ 환류 온도)에서), 9-옥사-3,7-디아자비시클로[3.3.1]노난, 또는 이의 N-보호 유도체를 하기 화학식 IX의 화합물과 반응시켜 대체적으로 제조할 수 있다:

[화학식 IX]

(상기 식에서, Y는 -O- 또는 -N(R⁸)-를 나타내고, R⁵, R⁶, R⁸ 및 B는 전술한 바와 같다).

화학식 III(식 중, R¹은 화학식 Ia의 구조 단편을 나타낸다)의 다른 화합물은 대안으로, 알려진 기법, 예를 들어 WO 01/028992에 게재된 기법에 따라, 또는 국제 특허 출원 번호 WO 99/031100, WO 00/076997, WO 00/076998, WO 00/076999 및 WO 00/077000에 게재된 바와 같이 (적절하다면) 해당 측쇄의 해당 비스피딘 화합물로의 도입 및/또는 해당 측쇄의 해당 비스피딘 화합물 내에서의 화학적 전환과 관련하여 당업계에 공지된 관련 방법과 유사한 방법으로 제조할 수 있으며, 제조할 수 있으며, 상기 문헌 전부의 개시 내용은 본원에서 참고로 인용한다.

화학식 IV의 화합물은, 예를 들어 WO 02/083690에 게재된 바와 같은 반응 조건 하에, 하기 화학식 X의 해당 화합물을 하기 화학식 XI의 화합물과 반응시켜 제조할 수 있다:

[화학식 X]

(상기 식에서, D 및 R²는 전술한 바와 같다)

[화학식 XI]

R³-S(O)₂-L³

(상기 식에서, L³은 이탈기(예를 들어 할로, 예컨대 클로로)를 나타내고, R³은 전술한 바와 같다).

화학식 V, VI, VII, VIII, IX, X 및 XI의 화합물, 및 이들의 유도체는 시판되고 있고, 문헌에 공지되어 있으며(예를 들어 화학식 V, VI, VII 및 IX의 화합물의 제조 방법이 WO 02/083690에 게재되어 있다) 또는 알려진 기법에 따라, 종래의 합성 공정에 의해 적절한 반응물 및 반응 조건을 사용하여 이용이 용이한 출발 물질로부터 수득할 수 있다.

전술한 바와 같이, 본 발명의 방법은 화학식 I(식 중, R¹은 아미노 보호기, 예컨대 벤질을 나타낸다)의 술폰산염을 제조하기 위해 수행되는 것이 바람직하다.

화학식 I(식 중, R¹은 아미노 보호기를 나타낸다)의 염은 염의 중화(즉, 화학식 II의 유리 염기의 유리), 아미노 보호기의 제거 후, 화학식 Ia의 R¹ 기의 도입에 의해 추가 처리할 수 있다.

따라서, 본 발명은 하기 3가지 추가적 양태를 제공한다.

(I) 전술한 바와 같은, 화학식 II의 화합물의 제조 방법으로서, 상기 방법은 화학식 I의 해당 술폰산염을 제조하기 위해, 전술한 바와 같은 방법을 수행하고, 이어서 상기 염을 중화하는 단계를 포함하는 방법.

(II) 전술한 바와 같은, 화학식 II(식 중, R¹은 H를 나타낸다)의 화합물의 제조 방법으로서, 상기 방법은 화학식 I(식 중, R¹은 아미노 보호기를 나타낸다)의 해당 술폰산염을 제조하기 위해, 전술한 바와 같은 방법을 수행하고, 이어서 상기 염을 중화한 후 상기 아미노 보호기를 제거하는 단계를 포함하는 방법.

(III) R¹이

a) 화학식 Ia의 구조 단편;

b) 화학식 Ia(식 중, A는 C₂ 알킬렌을 나타내고, R⁴ 및 R⁵는 함께 =O를 나타낸다)의 구조 단편; 또는

c) 화학식 Ia(식 중, A는 CH₂를 나타내고 R⁴는 -OH 또는 -N(H)R⁸을 나타낸다)의 구조 단편

을 나타내는 것인 전술한 바와 같은 화학식 II의 화합물의 제조 방법으로서, 상기 방법은 화학식 II(식 중, R¹은 H를 나타낸다)의 해당 화합물을 제조하기 위해, 상기 (I) 및 (II)에 따른 방법을 수행하고, 이어서 그 화합물을, 각각,

1) 전술한 바와 같은, 화학식 VII의 화합물,

2) 전술한 바와 같은, 화학식 VIII의 화합물, 또는

3) 전술한 바와 같은, 화학식 IX의 화합물

과 반응시키는 단계를 포함하는 방법.

상기 방법 (III)에 있어서, R¹(화학식 Ia의 구조 단편)의 바람직한 의미는 화학식 I의 술폰산염과 관련하여 전술한 화학식 Ia의 단편의 바람직한 의미를 포함한다.

본 발명의 이러한 추가적 양태에 있어서, 중화 및 아미노기의 제거는 WO 02/083690에 게재된 바와 같은, 당업자에게 알려진 조건 하에 수행될 수 있다. 예를 들어, 중화는 염기(예를 들어 알칼리 금속 수산화물, 탄산염 또는 탄산수소염)와의 반응에 의해 수행될 수 있다. 또한, 아미노 보호기가 벤질인 경우, 그 때 상기 기는 적절한 촉매(예를 들어 Pd/C 또는 Pt/C)의 존재 하에 수소화에 의해 제거될 수 있다.

또한, 화학식 II(식 중, R¹은 H를 나타낸다)의 화합물과 화학식 VII, VIII 또는 IX의 화합물 간의 결합은 화학식 II의 화합물의 제조 방법과 관련하여 전술한 조건 하에 수행될 수 있다.

전술한 본 발명의 이러한 추가적 양태 이외에도, 당업자는 화학식 I 또는 화학식 II의 특정 화합물은 화학식 I 또는 화학식 II 각각의 다른 특정 화합물로부터, 또는 구조적으로 관련된 화합물로부터 제조할 수 있음을 알 수 있을 것이다. 예를 들어, 화학식 I 또는 화학식 II(식 중, R¹은 화학식 Ia의 특정 구조 단편을 나타낸다)의 화합물은, 당해 기술 분야에 알려진 관련 방법에 따라, 화학식 I 또는 화학식 II(식 중, R¹은 아미노 보호기 또는 화학식 Ia의 다른 구조 단편을 나타낸다)의 해당 화합물의 각각의 상호 전환에 의해(예를 들어, 국제 특허 출원 번호 WO 99/031100, WO 00/076997, WO 00/076998, WO 00/076999, WO 00/077000 및 WO 01/028992에 게재된 방법과 유사하게) 제조할 수 있다.

전술한 방법에 있어서, 당업자는 중간 생성물 화합물의 작용기가 보호기에 의해 보호될 수 있거나, 또는 보호될 수 있어야 함을 알 수 있을 것이다.

여하튼, 보호하는 것이 바람직한 작용기로는 히드록시 및 아미노를 들 수 있다. 히드록시에 적절한 보호기로는 트리알킬실릴 및 디아릴알킬실릴 기(예를 들어 tert-부틸디메틸실릴, tert-부틸디페닐실릴 또는 트리메틸실릴), 테트라히드로피라닐 및 알킬카르보닐 기(예를 들어 메틸- 및 에틸카르보닐 기)를 들 수 있다. 아미노에 적절한 보호기로는 전술한 아미노 보호기, 예컨대 벤질, 술포닐(예를 들어 벤젠술포닐 또는 4-니트로벤젠술포닐), tert-부틸옥시카르보닐, 9-플루오레닐메톡시카르보닐 또는 벤질옥시카르보닐을 들 수 있다.

작용기의 보호 및 탈보호는 전술한 임의의 반응 단계의 전 또는 후에 수행할 수 있다.

보호기는 당업자에게 잘 알려지고 후술한 바와 같은 기법에 따라 제거할 수 있다.

보호기의 사용은 문헌 ["Protective Groups in Organic Chemistry" edited by J.W.F. McOmie, Plenum Press (1973)], 및 "Protective Groups in Organic Synthesis" 3^rd edition, T.W. Greene & P.G.M. Wutz, Wiley-Interscience (1999)]에 게재되어 있다.

본 발명의 방법은, 화학식 I의 염, 또는 이의 용매화물이 원치 않는 다수의 유기물 및 무기물을 함유하는 혼합물로부터 고순도로 선택적으로 단리되는 이점을 가질 수 있다.

특히, 본 발명의 방법은 또한, 화학식 I의 염이, 형성되는 반응 혼합물로부터 직접, 제어된 결정화 단계를 경유하여 수득될 수 있는 이점을 가질 수 있다. 이는 화학식 I의 염이 고순도, 허용가능한 순도로 및/또는 선행 기술의 방법에 의해 필요로 하는 추가 정제 절차를 생략한 방법에 의해(즉, 선행 기술의 방법과 비교하여 감소된 수의 단위 조작을 포함하는 방법에 의해) 취급하기가 용이한 형태로 제조되도록 한다.

게다가, 본 발명의 방법은 또한, 화학식 I의 염이 선행 기술에 개시된 방법과 비교하여 고수율로, 고순도로, 더 적은 시간으로, 더 편리한(즉, 취급이 용이한) 형태로, 더 편리한(즉, 취급이 용이한) 전구체로부터, 더 낮은 비용으로 및/또는 물질(반응물 및 용매를 포함)의 사용 및/또는 손실을 줄이면서 제조되는 이점도 가질 수 있다.

"실질적으로"는, 본원에서 사용되는 경우, 50% 초과, 바람직하게는 75% 초과, 예를 들어 95% 초과, 및 특히 99% 초과를 의미할 수 있다.

용어 "상대 부피"(rel. vol.)는, 본원에서 사용되는 경우, 사용되는 반응물 그램당 부피(단위 : 밀리리터)를 나타낸다.

본 발명을 하기 실시예에 의해 설명하나, 이에 한정되지 않는다.

하기 실시예의 모든 상대 부피(rel. vol.) 및 당량(eq.)은 사용된 3-벤질-9-옥사-3,7-디아자비시클로[3.3.1]노난 디히드로클로라이드의 양과 관련하여 측정된다.

실시예 1

[2-(7-벤질-9-옥사-3,7- 디아자비시클로[3.3.1]논 -3-일)에틸] 카르밤산 tert -부틸에스테르, 2,4,6- 트리메틸벤젠술산염 일수화물

대안예 1

반응 용기에 고체 3-벤질-9-옥사-3,7-디아자비시클로[3.3.1]노난 디히드로클로라이드(200.2 g, 1.0 eq.; WO 02/083690 참조), 수성 수산화나트륨(2.5 M, 900 mL, 4.5 rel. vol.) 및 고체 2-(tert-부틸옥시카르보닐아미노)에틸 2,4,6-트리메틸벤젠술폰산염(248.4 g, 1.05 eq.; WO 02/083690 참조)을 투입하였다. 교반한 후, 톨루엔(500 mL, 2.5 rel. vol.)을 투입하고 상기 반응을 20분 동안 27℃ ~ 65℃로 가열하였다. 상기 반응을 65℃±5℃에서 12시간 동안 유지한 후, 주위 온도에서 8시간 동안 교반하고 24시간 동안 정치하였다. 이 혼합물을 65℃까지 재가열하고 교반을 정지하였다. 하부 수성층(제1 수성상)을 분리하고 물(900 mL, 4.5 rel. vol.)과 이소프로판올(400 mL, 2 rel. vol.)의 혼합물에 첨가하여 묽은 제1 수성상을 생성하였다.

원래의 반응 용기에 방치된 상부 톨루엔 층(제1 유기상)의 온도는 60℃로 나타났다. 그 후 시트르산 냉각(20℃) 수용액(10% w/v, 1000 mL, 5 rel. vol.)을 상기 톨루엔 상에 첨가하였다. 생성된 혼합물은 온도가 38℃였다. 이 혼합물을 5분 동안 교반한 후 교반을 정지시켜 상부 유기상 및 하부 수성상(제2 수성상)을 수득하였다. 이들 상을 분리하고 유기상만 폐기하였다. 묽은 제1 수성상을 75℃까지 가열하였다. 그 후 제2 수성상을 온도가 70℃ 이상으로 유지하는 비율로 첨가하였다(이는 22분이 소요되었다). 이 혼합물을 75℃에서 1시간 동안 교반한 후, 4시간 동 안 41℃까지 냉각시켰다. 그 후 이 혼합물을 65시간 동안 교반하였다. 23℃의 이 혼합물을 여과하였다. 이 필터 케이크를 물(800 mL, 4 rel. vol., 수온 22℃)로 치환하여 세척한 후 냉각 이소프로판올(800 mL, 4 rel. vol., IPA 온도 5℃)로 세척하였다. 이 케이크를 필터에 40분 동안 흡인 건조시킨 후, 고체를 진공 오븐으로 옮겼다. 이 고체를 50℃에서 진공 하에 20시간 동안 일정한 중량이 될 때까지 건조시켰다. 이로써 백색 고체(346.3 g, 90%)로서 표제 화합물을 수득하였다.

KF 분석에 의한 수분량 = 3.4 중량%(일수화물 3.1% 요구)

¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 1.44 (9H, s), 2.23 (3H, s), 2.73 (6H, s), 2.74-2.90 (5H, m), 2.95-3.0 (4H, m), 3.4-3.45 (2H, m), 3.65-3.70 (4H, m), 4.19 (2H, s), 4.30 (2H, s), 6.84 (2H, s), 6.95 (1H, bs), 7.40 (5H, s).

¹H-NMR (400 MHz, DMSO-δ₆) δ 1.43 (9H, s), 2.17 (3H, s), 2.75 (2H, t), 2.90-2.94 (4H, m), 3.14-3.22 (4H, m), 3.22-3.4 (6H, m), 3.89 (2H, s), 4.13 (2H, s), 6.74 (2H, s), 7.12 (1H, bs), 7.42-7.46 (5H, m).

대안예 II

반응 용기 중의 수성 수산화나트륨(물 394 g에 용해된 고체 NaOH 44 g)에 고체 3-벤질-9-옥사-3,7-디아자비시클로[3.3.1]노난 디히드로클로라이드(100.1 g, 1.0 eq.; WO 02/083690 참조)를 첨가하였다. 25℃의 이 반응 용기에 고체 2-(tert-부틸옥시카르보닐아미노)에틸 2,4,6-트리메틸벤젠술폰산염(124.0 g, 1.05 eq.; WO 02/083690 참조)을 투입하였다. 교반한 후, 톨루엔(100 g, 1.0 rel wt.)을 투입하고 상기 반응을 10분 동안 25℃ ~ 65℃±3℃로 가열하였다. 이 반응을 65℃±3℃에서 7시간 동안 유지하였다. 교반을 정지하고 하부 수성층(제1 수성상)을 60 ~ 65℃에서 분리하며(소량의 계면 물질은 유기상과 함께 유지하였다), 물(450 g, 4.5 rel wt.)과 이소프로판올(150 g, 1.5 rel wt.)의 혼합물에 첨가하여, 묽은 제1 수성상을 생성하였다. 원래의 반응 용기에 방치된 상부 톨루엔 층(제1 유기상)의 온도는 60℃로 나타났다. 시트르산(10% w/w, 500 g, 5 rel wt.) 냉각(20℃) 수용액을 상기 톨루엔상에 첨가하였다. 생성된 혼합물은 온도가 40℃였다. 이 혼합물을 5분 동안 교반한 후 교반을 정지시켜 상부 유기상 및 하부 수성상(제2 수성상)을 수득하였다. 이들 상을 분리하고 유기상만을 폐기하였다.

묽은 제1 수성상을 75℃까지 가열하였다. 그 후 제2 수성상을, 가온된, 묽은 제1 수성상에 첨가하고, 온도는 75℃±5℃의 범위로 유지하였다. 이는 54분이 소요되었다). 이 혼합물을 75℃±5℃에서 1시간 18분 동안 교반한 후, 13분 동안 72℃ ~ 68℃로 자연스럽게 냉각하였다(이 시기에 다수의 침전물이 형성되었다). 그 후 얼음/물 수조에서 47분 동안 40℃ ~ 5℃로 냉각시키고, 이어서 5℃에서 1시간 동안 교반한 후, 슬러리를 2시간 동안 68℃ ~ 40℃로 자연스럽게 냉각하였다. 이 혼합물을 여과하고 이 필터 케이크를 냉각(5℃) 수(400 g, 4.0 rel vol)로 치환 세척한 후, 냉각(5℃) 이소프로판올(300 g, 3.0 rel wt)로 세척하였다. 이 필터 케이크를 필터에서 37분 동안 흡인 건조한 후 디쉬로 옮기고 공기 중에서 밤새 건조시켰다. 그 후 생성된 고체(195 g)를 50℃에서 진공 하에 6시간 30분 동안 일정한 중량이 될 때까지 건조시켰다. 이로써 백색 고체(176.50 g, 91%)로서 표제 화합물을 수득하였다.

KF 분석에 의한 수분량 = 3.26 중량%(일수화물 3.1% 요구)

대안예 III

반응 용기에 고체 3-벤질-9-옥사-3,7-디아자비시클로[3.3.1]노난 디히드로클로라이드(100 g, 1.0 eq.; WO 02/083690 참조), 수성 수산화나트륨(2.5 M, 450 mL, 4.5 rel vol) 및 고체 2-(tert-부틸옥시카르보닐아미노)에틸 2,4,6-트리메틸벤젠술폰산염(117.86 g, 1.0 eq.; WO 02/083690 참조)을 투입하였다. 교반한 후 이 반응물을 6시간 동안 65℃±5℃까지 가열하였다. 이 시점에서, 상기 반응 혼합물에 이소프로판올(200 mL, 2 rel. vol.) 및 물(400 mL, 4 rel. vol.)을 첨가한 후 75℃까지 가열하였다. 온도를 70℃ 이상으로 유지하며, 시트르산(10% w/v, 500 mL, 5 rel. vol.)을 천천히 첨가하였다. 시트르산을 첨가하는 도중에, 용액으로부터 생성물이 침전되는 것이 확인되었다. 생성 혼합물을 실온까지 천천히 냉각하며, 이 온도에서 밤새 교반하였다. 고체 생성물을 여과에 의해 단리하고, 필터에서 물(3×200 mL, 6 rel. vol.)로 세척하였다. 그 후 필터 케이크를 냉각 이소프로판올(200 mL, 2 rel. vol.)로 세척한 후, 필터에서 흡인 건조시키고, 이어서 진공 오븐으로 옮겼다. 이 생성물을 50℃에서 진공 하에 20시간 동안 일정한 중량이 될 때까지 건조시켰다. 이로써 백색 고체(168 g, 87%)로서 표제 화합물을 수득하였다.

KF 분석에 의한 수분량 = 3.17 중량%(일수화물 3.1% 요구)

대안예 IV

22℃의 20 중량% 수산화나트륨 수용액(1.10 몰; 220.00 g)을 300 rpm의 속도로 교반하면서 2 L 플라스크에 첨가하였다. 그 후 22℃의 물(24.98 몰; 450.00 mL; 450.00 g)을 첨가하였다. 생성된 혼합물의 최종 온도는 23℃였다. 고체 3-벤질-9-옥사-3,7-디아자비시클로[3.3.1]노난 디히드로클로라이드(1.00 eq.; 343.38 m몰; 100.00 g; WO 02/083690 참조)를 첨가하였으며, 이 시점에서 혼합물의 온도는 26℃까지 상승하였다. 고체 2-(tert-부틸옥시카르보닐아미노)에틸 2,4,6-트리메틸벤젠술폰산염(1.05 eq.; 361.05 m몰; 124.00 g; WO 02/083690 참조)을 첨가하였다(이 첨가로 인한 온도 변화는 관찰되지 않았다). 그 후 22℃의 톨루엔(2.17 몰; 231.21 mL; 200.00 g)을 첨가하였으며, 혼합물의 온도는 23℃로 하강하였다. 이 혼합물을 16분 동안 23℃ ~ 65℃±5℃로 가열한 후 이 온도에서 6시간 20분 동안 유지하였다. 교반을 정지하고 상을 침전시켰다(이는 55초가 소요되었다). 유기상과 함께 계면 물질을 유지하면서, 유기상으로부터 수성상(제1 수성상)을 분리하였다. 분리시 상기 상의 온도는 54℃였다. 교반 하에, 상기 톨루엔 상에 10 중량% 시트르산(260.25 m몰; 500.00 g) 수용액을 첨가하여 온도가 40℃인 혼합물을 생성하였다. 그 후 이 혼합물의 온도를 45℃로 조절하였으며, 이 온도에서 교반을 정지시키고 상을 침전시켰다(이는 49초가 소요되었다). 상기 유기상과 함께 계면 물질을 방치하면서, 유기상으로부터 생성된 수성상(제2 수성상)을 분리하였다. 그 후 상기 유기상을 폐기하였다. 22℃의 이소프로판올(2.50 몰; 191.08 mL; 150.00 g)을 (49℃인) 제1 수성상에 첨가하여 온도가 47℃인 혼합물을 생성하였다. 그 후 43℃의 제2 수성상을 50초 동안 묽은 제1 수성상에 첨가하였다(이 시점에서 온도는 44℃였다). 이는 최종 온도가 47℃인 혼합물을 제공하였다. 첨가 도중에, 최종적으로 용기 내 교반을 방해하는 침전물이 형성되었다. 교반 속도를 400 rpm까지 증가시키고 이 혼합물을 72℃±3℃까지 가열하였다. 62℃에서, 이 혼합물은 교반 가능하게 되었다. 72℃에 도달시, 교반 속도를 350 rpm까지 감소시키고 이 혼합물을 72℃±3℃에서 30분 동안 유지한 후, 밤새 냉각하였다. 그 후 이 혼합물을 1시간 동안 22℃ ~ 5℃로 냉각한 후, 5℃에서 55분 동안 유지하였다. 여과(15 cm 직경 부흐너 깔때기)하여 생성물을 수집하였으며, 이는 65초가 소요되었다. 생성물 케이크를 냉각(5℃) 수(22.20 몰; 400.00 mL; 400.00 g)로 세척하였으며, 이는 35분이 소요되었다. 그 다음 이 생성물 케이크를 냉각(5℃) 이소프로판올(4.99 몰; 382.17 mL; 300.00 g)로 세척하였으며, 이는 60초가 소요되었다(원하는 경우, 상기 이소프로판올 세척을 생략하여 수율을 증가시킬 수 있으나 잠재적으로 생성물 순도를 감소시킨다). 이 케이크를 90분 이상 가능한 한 흡인 건조시킨 후, 생성된, 습윤 고체(236 g)를 (70℃에서 5시간 동안) 진공 중에 건조시켜 백색 고체(174.4 g, 90.4%)로서 표제 화합물을 수득하였다. 원하는 경우, 70℃의 진공 중에 장시간 건조하여 저수함량(대략 0.3 중량%의 수함량)을 갖는 고체를 수득하였다.

KF 분석에 의한 수분량 = 2.8 중량%(일수화물 3.1 중량% 요구).

예를 들어, 하기와 같은 여과 및 세척 특성 뿐만 아니라 상기 혼합물의 교반 특성을 개선시키기 위하여 대안적 냉각 프로파일을 상기 (제1 수성상 및 제2 수성상)의 혼합물에 적용할 수 있다.

(편의를 위해) 반응 혼합물을 밤새 실온까지 냉각한 후, 이 혼합물을 500 rpm으로 교반하면서 80℃까지 가열하였다. 그 후 이 혼합물을,

(i) 60분 동안 70℃까지 냉각하고;

(ii) 30분 동안 70℃ ~ 75℃로 가열하며;

(iii) 60분 동안 75℃ ~ 65℃로 냉각하고;

(iv) 120분 동안 65℃ ~ 5℃로 냉각하였다.

그 후 생성된 혼합물을 5℃에서 2시간 동안 유지하였다. 이 생성물을 여과하여 수집한 후 상기와 같이 세척하고 건조시켰다.

실시예 2

[2-(7-벤질-9-옥사-3,7- 디아자비시클로[3.3.1]논 -3-일)에틸] 카르밤산 tert -부틸 에스테르, 2,4,6- 트리메틸벤젠술폰산염 무수물

반응 용기(용기 1)에 고체 3-벤질-9-옥사-3,7-디아자비시클로[3.3.1]노난 디히드로클로라이드(55.0 kg, 1.0 eq.; WO 02/083690 참조) 및 수성 수산화나트륨(2.5 M, 270.3 kg, 4.5 rel. vol.)을 투입하였다. 톨루엔(79.0 kg, 1.66 rel. vol.)을 첨가하고 교반하였다. 제2 용기(용기 2)에 고체 2-(tert-부틸옥시카르보닐아미노)에틸 2,4,6-트리메틸벤젠술폰산염(71.5 kg, 1.10 mol. eq.; WO 02/083690 참조)을 투입하고 톨루엔(171.0 kg, 3.59 rel. vol.)을 첨가하였다. 교반한 후, 이 혼합물을 44분 동안 29.3℃까지 가열하여 용액을 형성하였다. 그 후 용기 2의 29.3℃의 용액을 용기 1의 혼합물에 첨가하였다. 그 후 용기 2에 톨루엔(45 kg, 0.95 rel. vol.)을 투입하고, 29.7℃까지 가열한 후, 용기 1의 혼합물에 첨가하였다. 용기 1의 혼합물을 교반하면서 28분 동안 66.0℃까지 가열하고 이 온도에서 17시간 55분 동안 유지하였다. 교반을 정지하고 상이 66분 동안 분리되도록 하며 하부 수성상(제1 수성상)을 64.4℃의 용기(용기 3)로 옮겼다. 탈염수(137.5 kg, 2.5 rel. vol.) 및 이소프로판올(86.7 kg, 2 rel. vol.)을 용기 3에 첨가하여, 묽은 제1 수성상을 수득하였으며, 이 온도를 35℃로 조절하였다. 용기 1에 유지된 유기상(제1 유기상)을 17.4℃까지 냉각하고 시트르산 수용액(0.5 M, 275.0 kg, 5 rel. vol.)을 첨가하며 36분 동안 교반하였다. 교반을 정지하고 상이 25분 동안 분리되도록 하였다. 하부 수성상(제2 수성상)을 분리하여 용기(용기 4)로 옮기고 상부 유기상을 폐기하였다. 제1 수성상(용기 3)을 75.6℃까지 가열하고 여기에 제2 수성상을 (용기 3의 온도를 70℃ 이상으로 유지하기 위한 비율로) 47분 동안 첨가하였다. 용기 4를 탈염수(109.7 kg, 2 rel. vol.)로 투입하고 용기 3의 혼합물 내로 헹궜다. 그 후 이 혼합물(최초 관찰 온도 73.3℃)을 4시간 17분 동안 20.6℃까지 냉각한 후, 10시간 33분 동안 교반하였다(이 시간은 편의상 이용된 시간이며, 4시간이면 충분하다). 그 후 이 혼합물을 여과하여 고체를 수득하였다. 탈염수(330.4 kg, 6 rel. vol.)로 치환 세척을 수행하였다. 그 후 상기 고체를 필터에서 진공을 사용한 후 50℃에서 66시간 동안 가열하여 건조시켰다. 이로써 습윤 백색 고체(104.40 kg 수득, 건중량 당량 92.26 kg, 87%)로서 표제 화합물을 수득하였다.

실시예 3

상기 실시예 1 및 실시예 2에 의해 제조된 물질을 함유물 3-벤질-9-옥사-3,7-디아자비시클로[3.3.1]노난(즉, 미반응 출발 물질)에 대하여 HPLC로 분석하였고, 상기 물질을 (220 nm에서 HPLC로 측정시 피크 면적이) 0.075% 미만으로 함유함 을 발견하였다.

약어

bs = (NMR 관련하여) 광폭

DMSO = 디메틸술폭사이드

Et = 에틸

eq. = 당량

IPA = iso-프로필 알코올(이소프로판올)

m = (NMR 관련하여) 다중선

Me = 메틸

min. = 분

mol. = 몰

Pd/C = 탄소 담지 팔라듐

Pt/C = 탄소 담지 백금

s = (NMR 관련하여) 단일선

t = (NMR 관련하여) 삼중선

접두사 n-, s-, i-, t- 및 tert-는 그 통상적 의미를 갖는다: 정상, 2차, 이소 및 3차

Claims

하기 화학식 II의 화합물과 하기 화학식 III의 화합물 또는 이의 염 및/또는 용매화물로부터 하기 화학식 I의 염 또는 이의 용매화물을 단리하는 방법으로서,

(1) 수성 용매계 중에서,

(i) 하기에 정의하는 화학식 II의 화합물 및 화학식 III의 화합물과

(ii) R³SO₃ ^- 음이온의 공급원(식 중, R³은 하기에 정의하는 바와 같다)

의 분산액을 제공하는 단계;

(2) 필요에 따라, 수성 분산액의 pH를 3 ~ 8 범위의 값으로 조절하는 단계; 및

(3) 이로 인해 형성된, 화학식 I의 고체 염, 또는 이의 용매화물을 단리하는 단계

를 포함하는 방법:

[화학식 I]

(상기 식에서, R¹은 H, 아미노 보호기 또는 하기 화학식 Ia의 구조 단편을 나타내고;

D는 경우에 따라 분지쇄인 C₂ _-6 알킬렌을 나타내고, 단, D는 1,1-C₂ _-6 알킬렌을 나타내지 않으며;

R²는 (경우에 따라 -OH, 할로, 시아노, 니트로 및 아릴로부터 선택되는 하나 이상의 치환기에 의해 치환되는) C₁ _-6 알킬 또는 아릴을 나타내고;

R³은 비치환 C₁ _-4 알킬, C₁ _-4 퍼플루오로알킬 또는 페닐을 나타내고, 후자의 기는 경우에 따라 C₁ _-6 알킬, 할로, 니트로 및 C₁ _-6 알콕시로부터 선택되는 하나 이상의 치환기에 의해 치환된다)

[화학식 Ia]

(상기 식에서,

R⁴는 H, 할로, C₁ _-6 알킬, -OR⁷, -E-N(R⁸)R⁹를 나타내거나 또는, R⁵와 함께 =O를 나타내며;

R⁵는 H, C₁ _-6 알킬을 나타내거나 또는, R⁴와 함께 =O를 나타내며;

R⁷은 H, C₁ _-6 알킬, -E-아릴, -E-Het¹, -C(O)R^10a, -C(O)OR^10b또는 -C(O)N(R^11a)R^11b를 나타내고;

R⁸은 H, C₁ _-6 알킬, -E-아릴, -E-Het¹, -C(O)R^10a, -C(O)OR^10b, -S(O)₂R^10c, -[C(O)]_pN(R^11a)R^11b 또는-C(NH)NH₂를 나타내고;

R⁹는 H, C₁ _-6 알킬, -E-아릴 또는 -C(O)R^10d를 나타내고;

R^10a ~ R^10d는 독립적으로, 여기서 사용된 각 경우에, (경우에 따라 할로, 아릴 및 Het²로부터 선택되는 하나 이상의 치환기에 의해 치환되는) C₁ _-6 알킬, 아릴, Het³을 나타내거나, 또는 R^10a 및 R^10d는 독립적으로 H를 나타내며;

R^11a 및 R^11b는 독립적으로, 여기서 사용된 각 경우에, H 또는 (경우에 따라 할로, 아릴 및 Het⁴로부터 선택되는 하나 이상의 치환기에 의해 치환되는) C₁ _-6 알킬, 아릴, Het⁵를 나타내거나, 또는 함께, 경우에 따라 O 원자가 개재된 C₃ _-6 알킬렌을 나타내며;

E는, 여기서 사용된 각 경우에, 직접 결합 또는 C₁ _-4 알킬렌을 나타내고;

p는 1 또는 2를 나타내고;

A는 직접 결합, -J-, -J-N(R^12a)-, -J-S(O)₂N(R^12b)-, -J-N(R^12c)S(O)₂- 또는 -J-O-(후자 4개의 기에서, -J는 옥사비스피딘 고리 질소에 결합된다)를 나타내고;

B는 -Z-{[C(O)]_aC(H)(R^13a)}_b-, -Z-[C(O)]_cN(R^13b)-, -Z-N(R^13c)S(O)₂-, -Z-S(O)₂N(R^13d)-, -Z-S(O)_n-, -Z-O-(후자 6개의 기에서, Z는 R⁴ 및 R⁵를 보유하는 탄소 원자에 결합된다), -N(R^13e)-Z-, -N(R^13f)S(O)₂-Z-, -S(O)₂N(R^13g)-Z- 또는 -N(R^13h)C(O)O-Z-(후자 4개의 기에서, Z는 R⁶기에 결합된다)를 나타내고;

J는 경우에 따라 -S(O)₂N(R^12d)- 또는 -N(R^12e)S(O)₂-가 개재되고/되거나 경우에 따라 -OH, 할로 및 아미노로부터 선택되는 하나 이상의 치환기에 의해 치환되는 C₁ _-6 알킬렌을 나타내고;

Z는 직접 결합 또는 경우에 따라 -N(R¹³ⁱ)S(O)₂- 또는 -S(O)₂N(R^13j)-가 개재된 C_1-4 알킬렌을 나타내고;

a, b 및 c는 독립적으로 0 또는 1을 나타내고;

n은 0, 1 또는 2를 나타내고;

R^12a ~ R^12e는 독립적으로, 여기서 사용된 각 경우에, H 또는 C₁ _-6 알킬을 나타 내고;

R^13a는 H를 나타내거나 또는, R⁶기 상의 단일 오르토 치환기(B기가 결합된 위치에 대하여 오르토 치환기)와 함께, R^13a는 경우에 따라 O, S, N(H) 또는 N(C₁ _-6 알킬)이 개재되거나 또는 이것으로 종결되는C₂ _-4 알킬렌을 나타내며;

R^13b는 H, C₁ _-6 알킬을 나타내거나 또는, R⁶기 상의 단일 오르토 치환기(B기가 결합된 위치에 대하여 오르토 치환기)와 함께, R^13b는 C₂ _-4 알킬렌을 나타내며;

R^13c ~ R^13j는 독립적으로, 여기서 사용된 각 경우에, H 또는 C₁ _-6 알킬을 나타내고;

R⁶은 페닐 또는 피리딜을 나타내고, 상기 기는 둘 다 경우에 따라 -OH, 시아노, 할로, 니트로, (경우에 따라 -N(H)C(O)OR^14a로 종결되는) C₁ _-6 알킬, C₁ _-6 알콕시, -N(R^15a)R^15b, -C(O)R^15c, -C(O)OR^15d, -C(O)N(R^15e)R^15f, -N(R^15g)C(O)R^15h, -N(R¹⁵ⁱ)C(O)N(R^15j)R^15k, -N(R^15m)S(O)₂R^14b, -S(O)₂N(R¹⁵ⁿ)R^15o, -S(O)₂R^14c, -OS(O)₂R^14d 및/또는 아릴로부터 선택되는 하나 이상의 치환기에 의해 치환되며;

오르토 치환기(B의 결합에 대하여 오르토 치환기)는,

(i) R^13a와 함께, 경우에 따라 O, S, N(H) 또는 N(C₁ _-6 알킬)이 개재되거나 또는 이것으로 종결되는 C₂ _-4 알킬렌을 나타낼 수 있거나, 또는

(ii) R^13b와 함께, C₂ _-4 알킬렌을 나타낼 수 있고;

R^14a ~ R^14d는 독립적으로 C₁ _-6 알킬을 나타내고;

R^15a 및 R^15b는 독립적으로 H, C₁ _-6 알킬을 나타내거나 또는 함께 C₃ _-6 알킬렌을 나타내어 4원 ~ 7원 질소 함유 고리를 형성하고;

R^15c ~ R^15o는 독립적으로 H 또는 C₁ _-6 알킬을 나타내고;

Het¹ ~ Het⁵는 독립적으로, 여기서 사용된 각 경우에, 산소, 질소 및/또는 황으로부터 선택되는 하나 이상의 헤테로원자를 함유하는 5원 ~ 12원 복소환기를 나타내고, 상기 복소환기는 경우에 따라 =O, -OH, 시아노, 할로, 니트로, C₁ _-6 알킬, C₁ _-6 알콕시, 아릴, 아릴옥시, -N(R^16a)R^16b, -C(O)R^16c, -C(O)OR^16d, -C(O)N(R^16e)R^16f, -N(R^16g)C(O)R^16h, -S(O)₂N(R¹⁶ⁱ)(R^16j) 및/또는 -N(R^16k)S(O)₂R^16l로부터 선택되는 하나 이상의 치환기에 의해 치환되며;

R^16a ~ R^16l은 독립적으로 C₁ _-6 알킬, 아릴을 나타내거나, 또는 R^16a ~ R^16k는 독 립적으로 H를 나타내며;

단,

(a) R⁵가 H 또는 C₁ _-6 알킬을 나타내고,

A가 -J-N(R^12a)- 또는 -J-O-를 나타내는 경우:

(i) J는 C₁ 알킬렌 또는 1,1-C₂ _-6 알킬렌을 나타내지 않고;

(ii) B는 -N(R^13b)-, -N(R^13c)S(O)₂-, -S(O)_n-, -O-, -N(R^13e)-Z, -N(R^13f)S(O)₂-Z- 또는 -N(R^13h)C(O)O-Z-를 나타내지 않으며;

(b) R⁴가 -OR⁷ 또는-E-N(R⁸)R⁹를 나타내고, 여기서 E가 직접 결합을 나타내는 경우:

(i) A는 직접 결합, -J-N(R^12a)-, -J-S(O)₂-N(R^12b)- 또는 -J-O-를 나타내지 않고;

(ii) B는 -N(R^13b)-, -N(R^13c)S(O)₂-, -S(O)_n-, -O-, -N(R^13e)-Z, -N(R^13f)S(O)₂-Z- 또는 -N(R^13h)C(O)O-Z-를 나타내지 않으며;

(c) A가 -J-N(R^12c)S(O)₂-를 나타내는 경우, J는 C₁ 알킬렌 또는 1,1-C₂ _-6 알킬 렌을 나타내지 않고;

(d) R⁵가H 또는 C₁ _-6 알킬을 나타내고, A가 -J-S(O)₂N(R^12b)-를 나타내는 경우, B는 -N(R^13b)-, -N(R^13c)S(O)₂-, -S(O)_n-, -O-, -N(R^13e)-Z-, -N(R^13f)S(O)₂-Z- 또는 -N(R^13h)C(O)O-Z-를 나타내지 않는다)

(식 중, 각각의 아릴 및 아릴옥시 기는, 달리 명시된 바가 없다면, 경우에 따라 치환된다)

[화학식 II]

(상기 식에서, D, R¹ 및 R²는 상기 정의된 바와 같다)

[화학식 III]

(상기 식에서, R¹은 상기 정의된 바와 같다).
제1항에 있어서, 상기 염은 하기 화학식 Ib의 염, 또는 이의 수화물인 방법:

[화학식 Ib]

(상기 식에서, R²는 제1항에 정의된 바와 같다).
제1항 또는 제2항에 있어서, R²는 tert-부틸을 나타내는 것인 방법.
제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 II의 화합물과 화학식 III의 화합물의 혼합물은, 용매 및 염기의 존재 하에, 제1항에 정의된 바와 같은 화학식 III의 화합물, 또는 이의 염 및/또는 용매화물과 하기 화학식 IV의 화합물과의 불완전 반응으로 수득하는 것인 방법:

[화학식 IV]

(상기 식에서, D, R² 및 R³은 제1항에 정의된 바와 같다).
제4항에 있어서, 화학식 II의 화합물과 화학식 III의 화합물의 혼합물은, 수성상 및 염기의 존재 하에 화학식 III의 화합물과 화학식 IV의 화합물과의 불완전 반응으로 수득하는 것인 방법.
제4항 또는 제5항에 있어서, 단계 (1)의 분산액 중에 존재하는 R³SO₃ ^- 음이온은 화학식 IV의 화합물로부터 유래되는 것인 방법.
제1항에 정의된 바와 같은 화학식 I의 염, 또는 이의 용매화물의 제조 방법으로서,

(A) 부분적으로 수성이고 2상인 용매계 및 염기의 존재 하에, 염기, 제1항에 정의된 바와 같은 화학식 III의 화합물, 또는 이의 염 및/또는 용매화물과, 제4항에 정의된 바와 같은 화학식 IV의 화합물 간의 반응을 수행하는 단계;

(B) 단계 (A)의 수행 후 얻은 제1 유기상 및 제1 수성상을 분리하여, 이들 상 모두를 유지하는 단계;

(C) 제1 유기상을 산 수용액으로 추출하여 제2 수성상을 생성하는 단계;

(D) 제2 수성상을 분리한 후, 이를 제1 수성상과 배합하여 침전 혼합물을 생성하는 단계;

(E) 필요에 따라, 상기 침전 혼합물의 pH를 3 ~ 8 범위의 값으로 조절하는 단계; 및

(F) 이로 인해 형성된, 화학식 I의 고체 염, 또는 이의 용매화물을 단리하는 단계

를 포함하는 방법.
제7항에 있어서, 단계 (A)는 부분적으로 수성이고 2상인 용매계 및 염기의 존재 하에, 염기, 화학식 III의 화합물, 또는 이의 염 및/또는 용매화물과, 화학식 IV의 화합물과의 불완전 반응을 수행하는 것을 포함하는 것인 방법.
제7항 또는 제8항에 있어서, 상기 2상 용매계의 유기 용매는 방향족 탄화수소인 방법.
제9항에 있어서, 상기 유기 용매는 톨루엔인 방법.
제7항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 화학식 III의 화합물을 산 부가염 형태로 사용하는 것인 방법.
제11항에 있어서, 상기 화학식 III의 화합물을 디히드로클로라이드 염 형태로 사용하는 것인 방법.
제7항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 염기는 알칼리 금속 수산화물인 방법.
제13항에 있어서, 상기 염기는 수산화나트륨인 방법.
제7항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서, 단계 (C)에서 사용되는 상기 산은 수용성 약산인 방법.
제15항에 있어서, 상기 산은 시트르산인 방법.
제7항 내지 제16항 중 어느 한 항에 있어서, 제1 수성상과 제2 수성상을 배합하는 경우, 추가분의 물 및/또는 수혼화성 알코올을 첨가하여, 이것이 생성된 침전 혼합물 중에 존재하도록 하는 것인 방법.
제17항에 있어서, 상기 수혼화성 알코올은 이소프로판올인 방법.
제1항 내지 제18항 중 어느 한 항에 있어서, 물과 이소프로판올의 혼합물로부터 화학식 I의 염을 재결정화하는 추가 단계를 포함하는 것인 방법.
제1항에 정의된 바와 같은 화학식 II의 화합물의 제조 방법으로서, 화학식 I 의 해당 술폰산염을 제조하기 위해, 제1항 내지 제19항 중 어느 한 항에 정의된 바와 같은 방법을 수행하고, 이어서 상기 염을 중화하는 단계를 포함하는 방법.
제1항에 정의된 바와 같은 화학식 II(식 중, R¹은 H를 나타낸다)의 화합물의 제조 방법으로서, 화학식 I(식 중, R¹은 아미노 보호기를 나타낸다)의 해당 술폰산염을 제조하기 위해, 제1항 내지 제19항 중 어느 한 항에 정의된 바와 같은 방법을 수행하고, 이어서 상기 염을 중화한 후 상기 아미노 보호기를 제거하는 단계를 포함하는 방법.
R¹이

a) 화학식 Ia의 구조 단편;

b) 화학식 Ia(식 중, A는 C₂ 알킬렌을 나타내고, R⁴ 및 R⁵는 함께 =O를 나타낸다)의 구조 단편; 또는

c) 화학식 Ia(식 중, A는 CH₂를 나타내고 R⁴는 -OH 또는 -N(H)R⁸을 나타낸다)의 구조 단편

을 나타내는 것인 제1항에 정의된 바와 같은 화학식 II의 화합물의 제조 방법으로서, 화학식 II(식 중, R¹은 H를 나타낸다)의 해당 화합물을 제조하기 위해, 제20항 또는 제21항에 정의된 바와 같은 방법을 수행하고, 이어서 그 화합물을 각각,

1) 하기 화학식 VII의 화합물,

2) 하기 화학식 VIII의 화합물, 또는

3) 하기 화학식 IX의 화합물

과 반응시키는 단계를 포함하는 방법:

[화학식 VII]

(상기 식에서, L²는 이탈기를 나타내고, R⁴, R⁵, R⁶, A 및 B는 제1항에 정의된 바와 같다)

[화학식 VIII]

(상기 식에서, R⁶ 및 B는 제1항에 정의된 바와 같다)

[화학식 IX]

(상기 식에서, Y는 -O- 또는 -N(R⁸)-을 나타내고, R⁵, R⁶, R⁸ 및 B는 제1항에 정의된 바와 같다).
제22항에 있어서, 최종적으로 제조되는 화학식 II의 화합물 중 화학식 Ia의 구조 단편은 하기 화학식을 나타내는 것인 방법.
제22항에 있어서, 최종적으로 제조되는 화학식 II의 화합물 중 화학식 Ia의 구조 단편은 하기 화학식을 나타내는 것인 방법.
제22항에 있어서, 최종적으로 제조되는 화학식 II의 화합물 중 화학식 Ia의 구조 단편은 하기 화학식을 나타내는 것인 방법.