AR054284A1 - Procedimiento para la preparacion de sales de acido sulfonico de oxabispidinas - Google Patents

Abstract

Se proveen procedimientos en los cuales la mezcla de compuestos de las formulas (1) y (2) se provee por reaccion incompleta, por ejemplo en presencia de base y una fase acuosa, entre un compuesto de formula (2) y un compuesto (3). En dichos procedimientos, los aniones RSO3- de la sal resultante de formula (4) pueden ser derivados del compuesto de la formula (3). Reivindicacion 1: Un procedimiento para aislar una sal de formula (4), o un solvato de ésta; donde R1 representa H, un grupo protector para amino o un fragmento estructural de la formula (5); en la cual: R4 representa H, halo, alquilo C1-6, -OR7, -E-N(R8)R9 o, conjuntamente con R5, representa =O; R5 representa H, alquilo C1-6 o, conjuntamente con R4, representa =O; R7 representa H, alquilo C1-6, -E-arilo, -E-Het1, -C(O)R10a, -C(O)OR10b o -C(O)N(Rlla)Rllb; R8 representa H, alquilo C1-6, -E-arilo, -E-Het1, -C(O)R10a, -C(O)OR10b,-S(O)2R10c, -[C(O)]pN(Rlla)Rllb o -C(NH)NH2; R9 representa H, alquilo C1-6, -E-arilo o - C(O)R10d; R10a a R10d representa independientemente, cada vez que ocurre cuando se usan aquí, alquilo C1-6, (opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de halo, arilo y Het2), arilo, Het3, o R10a y R10d representan independientemente H; R11a y Rllb representan independientemente, cada vez que ocurre cuando se usan aquí, H o alquilo C1-6 (opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de halo, arilo y Het4), arilo, Het5, o conjuntamente representan alquileno C3-6, opcionalmente interrumpido con un átomo O; E representa, cada vez que ocurre cuando se usa aquí, un enlace directo o alquileno C1-4; p representa 1 o 2; A representa un enlace directo, -J-, -J-N(R12a)-, -J-S(O)2N(R12b)-, - J-N(R12c)S(O)2- o -J-O- (donde en estos ultimos cuatro grupos, -J está unido al nitrogeno del anillo oxabispidina; B representa -Z-{[C(O)]aC(H)(R13ab-, -Z-[C(O)]cN(R13b)-, -Z-N(R13c)S(O)2-, -Z-S(O)2N(R13d), -Z-S(O)n-, -Z-O- (en donde esto ultimos seis grupos, Z está unido al átomo de carbono portador de R4 y R5), -N(R13e)-Z-, -N(R13f)S(O)2-Z-, -S(O)2N(R13g)-Z- o -N(R13h)C(O)O-Z- (donde en estos ultimos cuatro grupos, Z está unido al grupo R6); J representa alquileno C1-6 opcionalmente interrumpido con -S(O)2N(R12d)- o -N(R12e)S(O)2- y/o opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de -OH, halo y amino; Z representa un enlace directo o alquileno C1-4 que está opcionalmente interrumpido con -N(R13i)S(O)2- o - S(O)2N(R13j)-; a, b y c representan independientemente 0 o 1; n representa 0, 1 o 2; R12a a R12e representan independientemente, cada vez que ocurre cuando se usan aquí, H o alquilo C1-6; R13a representa H o, conjuntamente con un sustituyente en posicion orto unico en el grupo R6 (orto- en relacion a la posicion en la cual está unido el grupo B), R13a representa alquileno C2-4 opcionalmente interrumpido o terminado con O, S, N(H) o N(alquilo C1-6); R13b representa H, alquilo C1-6 o, conjuntamente con un sustituyente en posicion orto unico en el grupo R6 (orto- en relacion a la posicion a la cual está unido el grupo B); R13b representa alquileno C2-4; R13c a R13j representan independientemente, cada vez que ocurre cuando se usan aquí, H o alquilo C1-6; R6 representa fenilo o piridilo, donde ambos grupos están opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados de -OH, ciano, halo, nitro, alquilo C1-6 (opcionalmente terminado con -N(H)C(O)OR14a), alcoxi C1-6, -N(R15a)R15b, -C(O)R15c, -C(O)OR15d, -C(O)N(R15e)R15f, -N(R15g)C(O)R15h, -N(R15i)C(O)N(R15j)R15k, -N(R15m)S(O)2R14b, -S(O)2N(R15n)R15o, -S(O)2R14c, -OS(O)2R14d y/o arilo; y un sustituyente en posicion orto (orto- en relacion a la union de B) puede: i) conjuntamente con R13a, representar alquileno C2-4 opcionalmente interrumpido o terminado con O, S, N(H) o N(alquiloC1-6), o ii) conjuntamente con R13b, representar alquileno C2-4; R14a a R14d representan independientemente alquilo C1-6; R15a y R15b representan independientemente H, alquilo C1-6 o conjuntamente representan alquileno C3-6, que da como resultado un anillo de cuatro a siete miembros que contiene nitrogeno; R15c a R15o representan independientemente H o alquilo C1-6; y Het1 a Het5 representan independientemente, cada vez que ocurre cuando se usan aquí, grupos heterocíclicos de cinco a doce miembros que contienen uno o más heteroátomos seleccionados de oxígeno, nitrogeno y/o azufre, donde los grupos heterocíclicos están opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados de =O, -OH, ciano, halo, nitro, alquilo C1-6, alcoxi C1-6, arilo, ariloxi, -N(R16a)R16b, -C(O)R16c, -C(O)OR16d, -C(O)N(R16e)R16f, -N(R16g)C(O)R16h, -S(O)2N(R16i)(R16j) y/o - N(R16k)S(O)2R16l; R16a a R16l representan independientemente alquilo C1-6, arilo o R16a a R16k representan independientemente H; con la condicion de que: a) cuando R5 representa H o alquilo C1-6; y A representa -J-N(R12a)- o -J-O-, entonces: i) J no representa alquileno C1 o 1,1-alquilenoC2-6; y ii) B no representa -N(R13b)-, -N(R13c)S(O)2-, -S(O)n-, -O-, -N(R13e)-Z, -N(R13f)S(O)2-Z- o -N(R13h)C(O)O-Z-; b) cuando R4 representa -OR7 o -E-N(R8)R9 donde E representa un enlace directo entonces: i) A no representa un enlace directo, -J-N(R12a)-, -J-S(O)2-N(R12b)- o -J-O-; y ii) B no representa -N(R13b)-, -N(R13c)S(O)2-, -S(O)n-, -O-, -N(R13e)-Z, -N(R13f)S(O)2-Z- o -N(R13h)C(O)O-Z-; c) cuando A representa -J-N(R12c)S(O)2-, entonces J no representa alquileno C1 o 1,1-alquileno C2-6; d) cuando R5 representa H o alquilo C1-6 y A representa -J-S(O)2N(R12b)-, entonces B no representa -N(R13b)-, -N(R13c)S(O)2-, -S(O)n-, -O-, -N(R13e)-Z-, -N(R13f)S(O)2-Z- o -N(R13h)C(O)O-Z-; y D representa alquileno C2-6 opcionalmente ramificado, con la condicion de que D no representa 1,1-alquilenoC2-6; R2 representa alquilo C1-6 (opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de -OH, halo, ciano, nitro y arilo) o arilo; y R3 representa alquilo C1-4 no sustituido, perfluoroalquilo C1-4 o fenilo, donde éste ultimo grupo está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de alquilo C1-6, halo, nitro y alcoxi C1-6; donde cada grupo arilo y ariloxi, a menos que se especifique lo contrario, está opcionalmente sustituido; de una mezcla que comprende un compuesto de formula (1), donde D, R1 y R2 son tal como se han definido anteriormente y un compuesto de formula (2), o una sal y/o solvato de éste, donde R1 es tal como se ha definido anteriormente; donde dicho procedimiento comprende: a) proveer, en un sistema solvente acuoso, una dispersion de: i) los compuestos de las formulas (1) y (2), definidos anteriormente; y ii) una fuente de aniones R3SO3-, donde R3 es tal como se ha definido anteriormente; b) si es necesario, se ajusta el pH de la dispersion acuosa a cualquier valor de 3 a 8; y c) se aísla la sal solida de formula (4), o el solvato de ésta, formado de este modo.