MX2007016492A - Proceso para la preparacion de sales de acido sulfonico de oxabispidinas. - Google Patents

Abstract

Se proporciona un proceso para el aislamiento de una sal de acido sulfonico de la formula l, o un solvato de la misma, a partir de una mezcla que comprende: (i) la base libre correspondiente; e (ii) un compuesto de la formula lll o una sal y/o solvato del mismo, en donde el proceso comprende proporcionar una dispersion acuosa de los compuestos de las formulas ll y lll y una fuente de aniones R3SO3- y posteriormente, si es necesario, ajustar el pH de la dispersion acuosa a cualquier valor de 3 a 8. Se proporcionan ademas procesos en donde la mezcla de los compuestos de las formulas ll y lll se proporciona mediante reaccion incompleta, por ejemplo en la presencia de una base y una fase acuosa, entre un compuesto de la formula III y un compuesto de la formula IV. En dichos procesos, los aniones RSO3- de la sal resultante de la formula l se pueden derivar a partir del compuesto de la formula IV. Asimismo, para todos estos procesos, D, R1, R2 y R3 tienen significados proporcionados en la descripcion.

Description

PROCESO PARA LA PREPARACIÓN DE SALES DE ACIDC SULFÓNICO DE QXAB1SPBDINAS Campo de 8a Invención La presente invención se refiere a un proceso novedoso para la preparación de sales de ácido sulfónico de oxabispidinas que contienen un sustituyente N- (alcoxicarbonilamino)alquilo. Antecedentes de la invención En la preparación de sustancias de fármacos, es recomendable que el nivel de impurezas (es decir, materiales además de la sustancia activa deseada) se mantengan en el nivel mínimo posible. Las impurezas que pueden ser particularmente problemáticas incluyen subproductos de la síntesis de la sustancia activa, ya que estos subproductos pueden estar relacionados de manera cercana (en términos estructuraies) a dicha substancia. La similitud estructural entre la substancia activa y el subproducto, puede significar que: (a) la sustancia activa y el subproducto tengan propiedades físicas y químicas muy similares, y por lo tanío sea muy difícil separarlas; y/o (b) el subproducto tenga actividad farmacológica que no es deseada y es potencialmente peligroso. La Solicitud de Patente Internacional WO 01/028992 describe la síntesis de un amplio rango de compuestos de oxabispidina, en donde los compuestos están indicados como útiles en el tratamiento de arritmias cardíacas. Entre los compuestos descritos se encuentra un número que contiene un substituyente N-2-(terbutoxicarbonilamino)etilo. Las Solicitudes de Patente Internacional WO 02/028864 y WO 02/083690 describen procesos nuevos para la síntesis de compuestos basados en oxabispidina, incluyendo ciertos compuestos que contienen un substituyente N-2-(alcox¡carbonila?Y)ino)etilo. Sin embargo, los documentos antes mencionados no describen métodos algunos que permitan la precipitación selectiva de una sal de sulfonato de un compuesto de oxabispidina que contiene un sustituyente N- (alcoxicarbonilamino)alquilo a partir de una mezcla que contiene la oxabispidina de un compuesto correspondiente que carece de dicho sustituyente. Hemos descubierto sorprendentemente que dichas sales, cuando se dispersan en un sistema de solvente acuoso que contiene ciertos aniones de sulfonato, pueden ser fácil y eficientemente aislados de dichas muestras. Breve Descripción de la Invención De acuerdo con un primer aspecto de la presente invención, se proporcionan procesos para aislar una sal de la fórmula I: o un solvato de la misma, en donde R1 representa H, un grupo protector amino o un fragmento estructura de la fórmula la: en donde: R4 representa H, halo, d-e alquilo, -OR7, -E-N(R8)(R9), o junto con R5, representa -O; R5 representa H, d.6 alquilo, o junto con R4 representa = O; R7 representa H, d_6 alquilo, -E-arilo, -E-Het1, -C(O)R10a, -C(O)OR -C(O)N(R 1?1?aav)nR11b.

R8 representa H, d.6 alquilo, -E-arilo, -E-Het1, -C(O)R 10a -C(O)OR10b, -S(O)2R10c, -[C(O)]pN(R11a)R11b ó -C(NH)NH2; R9 representa H, d.6 alquilo, -E-arilo ó -C(O)R 10d. R 10a ,10d representan independientemente, en cada surgimiento cuando se utilizan en la presente invención, d.e alquilo (opcionalmente substituido por uno o más substituyentes seleccionados de halo, arilo y Het2), arilo, Het3, o R10a y R10d representan independientemente H; R11a y R11b representan independientemente, en cada surgimiento cuando se utilizan en la presente, H o d.6 alquilo (opcionalmente substituido por uno o más substituyentes seleccionados de arilo y Het4), arilo, Het5, o juntos representan C3.6 alquileno, opcionalmente interrumpido por un átomo O; E representa, en cada surgimiento cuando se utiliza en la presente invención, un enlace directo o d. alquileno; p representa 1 ó 2; A representa un enlace directo, -J-, -J-N(R12a)-, -J-S(O)2N(R12b)-, -J-N(R12c)S(O)2- o -J-O- (en donde en los últimos cuatro grupos, -J es adherido al nitrógeno de anillo de oxabispidina); B representa -Z-{[C(O)]aC(H)(R13a)}b-, -Z-[C(O)]cN(R 3b)-, -Z-N(R13c)S(O)2-, -Z-S(O)2N(R13d)-, -Z-S(O)n-, -Z-O- (en donde en los últimos seis grupos, Z se adhiere al átomo de carbono que contiene R4 y R5), -N(R13e)-Z-, -N(R13f)S(O)2-Z-, -S(O)2N(R139)-Z- o -N(R13h)C(O)O-Z- (en donde en los últimos cuatro grupos, Z se adhiere al grupo R6; J representa C1-6 alquileno opcionalmente interrumpido por -S(O)2N(R12d)- o -N(R12e)S(O)2- y/o opcionaimente substituido por uno o más substituyentes seleccionados de OH, halo, y amino; Z representa un enlace directo o C?.4 alquileno opcionalmente interrumpido por N(R13i)S(O)2- o -S(O)2N(R13j)-; a, b y c representan independientemente 0 ó 1; n representa 0, 1 , ó 2; R a R i 12e representan independientemente, en cada surgimiento cuando se utiliza en la presente ¡nvención, H o d.6 alquilo; R13a representa H o, junto con un orto-substituyente simple en el grupo R6 (orto- con relación a la posición en la cual el grupo B se adhiere), R13a representa C2. alquileno opcionalmente interrumpido o terminado por O, S, N(H) ó N(C?.6 alquilo); R 13b representa H, C?.6 alquilo, o junto con un orto-substituyente simple en el grupo R6 (orto- relativo a la posición en la cual el grupo B se adhiere), R13b representa C2.4 alquileno; pi3c a pi3j representan independientemente, en cada surgimiento cuando se utiliza en la presente invención, H o C1-6 alquilo; R6 representa fenilo o piridilo, en donde ambos de los grupos son opcionalmente substituidos por uno o más substituyentes seleccionados de -OH, ciano, halo, nitro, d.6 alquilo (opcionalmente terminado por -N(H)C(O)OR14a), d.6 alcoxilo, -N(R15a)R15b, -C(O)R15c, -C(O)OR15d, -C(O)N(R15e)R15f, -N(R15g)C(O)R15h, -N(R15i)C(O)N(R15j)R15\ -N(R15m)S(O)2R1 b, -S(O)2N(R15n)R15°, -S(O)2R14c, -OS(O)2R14d y/o arilo; y un orto-substituyente (orto-relativo a la adhesión de B) puede (i) junto con R13a, representa C2.4 alquileno opcionalmente interrumpido o terminado por O, S, N(H) ó N(d.6 alquilo), o (ii) junto con R13b, representa C2. alquileno; R14a a R14d representan independientemente C1.6 alquilo; Ri5a y Ri5b representan independientemente H, C1.6 alquilo, o juntos representan C3.6 alquileno, dando como resultado un anillo que contiene nitrógeno de cuatro a siete miembros; R15c a R15° representan independientemente H o d.6 alquilo; y Het1 a Het5 representan independientemente, en cada surgimiento cuando se utiliza en la presente invención, grupos heterocíclicos de cinco a doce miembros que contienen uno o más heteroátomos seleccionados de oxígeno, nitrógeno, y/o azufre, en donde los grupos heterocíclicos son opcionalmente substituidos por uno o más substituyentes seleccionados de =O, -OH, ciano, halo, nitro, d_6 alquilo, d.6 alcoxilo, arilo, ariloxilo, -N(R16a)R16b, -C(O)R16c, -C(O)OR16d, -C(O)N(R ße)R16f, -N(R16a)C(O)R16h, -S(O)2N(R16l)(R16i) y/o -N(R16k)S(O)2R161; R16a a R161 representan independientemente d.6 alquilo, arilo, o R16a a R16k representan independientemente H; siempre que: (a) cuando R5 represente H o d.6 alquilo; y A representa -J-N(R12a)- ó -J-O-; entonces: (i) J no representa d alquileno o 1,1-C2.6 alquileno; y (ii) B no representa -N(R13b)-; -N(R13c)S(O)2-, -S(O)„-, -O-, -N(R13e)-Z, -N(R13f)S(O)2-Z-, o -N(R13h)C(O)O-Z-; (b) cuando R4 representa -OR7 o -E-N(R8)R9 en donde E representa un enlace directo, entonces: (i) A no representa un enlace directo, -J-N(R12a)-, -J-S(O)2-N(R12b)- ó -J-O-; y (ii) B no representa -N(R13 )-, -N(R13c)S(O)2-, -S(O)„-, -O-, -N(R13e)-Z, -N(R13f)S(O)2-Z-, o -N(R13h)C(O)O-Z-; (c) cuando A representa -J-N(R12c)S(O)2-, entonces J no representa C, alquileno o 1,1-C2.6 alquileno; y (d) cuando R5 representa H o d.6 alquilo y A representa -J-S(O)2N(R12b)-, entonces B no representa -N(R13 )-, -N(R13c)S(O)2-, -S(O)n-, -O-, -N(R13ß)-Z-, -N(R13,)S(O)2-Z-, o -N(R13h)C(O)O-Z-; y D representa C2.6 alquileno opcionalmente ramificado, siempre que D no represente 1,1-C2.6 alquileno; R2 representa C1.6 alquilo (opcionalmente substituido con uno o más substituyentes seleccionados de -OH, halo, ciano, nitro, y arilo) o arilo; y R3 representa C?. alquilo, C,. perfluoroalquilo o fenilo no substituido, en donde el ultimo grupo es opcionalmente substituido por uno o más substituyentes seleccionados de d.6 alquilo, halo, nitro, y d.6 alcoxilo; en donde cada grupo arilo y ariloxilo, a menos que se especifique lo contrario, es opcionalmente substituido; de una mezcla que comprende un compuesto de la fórmula II: en donde D, R , y R2 son tal como se definió anteriormente, y un compuesto de la fórmula lll: o una sal y/o solvato del mismo, en donde R1 es tal como se definió anteriormente; en donde el proceso comprende: (1) proporcionar, en un sistema de solvente acuoso, una dispersión de: (i) los compuestos de las fórmulas II y lll, tal como se definió anteriormente, y (¡i) una fuente de R3SO3" aniones, en donde R3 es tal como se definió anteriormente; (2) si es necesario, ajustar el pH de la dispersión acuosa a cualquier valor de 3 a 8; y (3) aislar la sal sólida de la fórmula I, o solvato del mismo, formado de esta manera, en donde el proceso es referido posteriormente en la presente invención como "el proceso de la presente invención". En una modalidad preferida del proceso de acuerdo con el primer aspecto de la presente invención, los compuestos de las fórmulas II y lll son esencialmente los únicos compuestos dispersos en el sistema de solvente acuoso que comprende una unidad estructural de oxabispidina. A este respecto, se prefiere que, en comparación con la cantidad del compuesto de la fórmula II presente, el sistema de solvente acuoso comprenda un total no mayor a OJ (por ejemplo no mayor a 0.05, 0.04, 0.03, o particularmente 0.025, 0.02, 0.015 ó 0.01) de equivalentes molares de otros compuestos a base de oxabispidina además del compuesto de la fórmula lll. Cuando se utiliza en la presente invención con respecto a las sales de la fórmula I, el término "aislamiento" incluye referencias para obtener la sal de la fórmula I en una forma que esté substancialmente (por ejemplo 99% o particularmente al menos 99.5 ó 99.8%) libre del compuesto de la fórmula lll o sales del mismo. Cuando se utiliza en la presente invención, el término "sistema de solvente acuoso" incluye referencia a agua y mezclas de agua y solventes orgánicos y mezclables en agua (por ejemplo, di-(d. alquilo)éteres (tal como tetrahidrofurano), dioxano, acetonitrilo, acetona, y particularmente alcoholes de d.4 alquilo tal como metanol, etanol, n-propanol, e isopropanol). Los sistemas de solvente acuoso más preferidos son agua, y particularmente, mezclas de agua y cualesquiera de los alcoholes antes mencionados (tal como isopropanol). A este respecto, las mezclas preferidas de agua y alcoholes d. alquilo (por ejemplo, isopropanol) incluyen los que comprenden de 2 a 30% v/v (por ejemplo, de 5 a 18% v/v) de alcohol. Cuando se utiliza en la presente invención, el término "la fuente de aniones R3SO3"" incluye referencias a cualquier sal o compuesto que, al momento de la dispersión en agua, se disocie (o tenga la capacidad de disociarse) para proporcionar de esta forma cationes y aniones R3SO3J A este respecto, las fuentes adecuadas de R3SO3" de aniones que se pueden mencionar incluyen R3SO3H y (R3SO3)nM, en donde M es un metal de valencia n, y n es un entero de 1 a 3. Las fuentes preferidas de R3SO3" son R3SO3H, particularmente R3SO3M1. en donde M1 es un metal álcali tal como sodio o potasio. A menos que se especifique lo contrario, los grupos alquilo y grupos alcoxilo tal como se define en la presente invención pueden ser de cadena recta, o cuando existe un número suficiente (es decir, un mínimo de tres) de átomos de carbono serán de cadena ramificada, y/o cíclicos. Además, cuando existe un número suficiente (es decir, un mínimo de cuatro) de átomos de carbono, dichos grupos alquilo y alcoxilo también pueden ser de parte cíclica/acíclica. Dichos grupos alquilo y alcoxilo también pueden ser saturados, o cuando existe un número suficiente (es decir, un mínimo de dos) de átomos de carbono, son no saturados y/o interrumpidos por uno o más átomos de oxígeno y/o azufre. A menos que se especifique lo contrario, los grupos alquilo y alcoxilo pueden ser substituidos por uno o más átomos halo, y especialmente fluoro. A menos que se especifique lo contrario, los grupos alquileno, tal como se definió en la presente ¡nvención, pueden ser de cadena recta, cuando existe un número suficiente (es decir, un mínimo de dos) de átomos de carbono, son de cadena ramificada. Dichas cadenas de alquileno también pueden ser saturadas o cuando existe un número suficiente (es decir, un mínimo de dos) de átomos de carbono, será insaturado y/o interrumpido por uno o más átomos de oxígeno y/o de azufre. A menos que se especifique de otra manera, los grupos alquileno, pueden ser substituidos por uno o más átomos halo. El término "arilo", cuando se utiliza en la presente invención, incluye grupos C6-?3 arilo (por ejemplo, C6-?o)- Dichos grupos pueden ser monocíclicos, bicíclicos o tricíclícos, y cuando son policíclicos, son completa o parcialmente aromáticos. A este respecto, los grupos C6-13 que se pueden mencionar incluyen fenilo, naftilo, 1 ,2,3, 4-tetrahidronaftilo, indanilo, indenilo, fluorenilo, y similares. Para evitar cualquier duda, el punto de adhesión de substituyentes en grupos arilo puede ser a través de cualquier átomo de carbono del sistema de anillo. En forma similar, el término "ariloxilo", Cuando se utiliza en la presente invención incluye grupos C6-13 ariloxilo, tales como fenoxilo, naftoxilo, fluorenoxilo, y similares. Para evitar cualquier duda, los grupos ariloxilo referidos en la presente invención se adhieren al resto de la molécula a través del átomo-O del grupo o?i. A menos que se especifique lo contrario, los grupos arilo y ariloxilo pueden ser substituidos por uno o más substituyentes seleccionados de -OH, ciano, halo, nitro, C1.6 alquilo, d.6 alcoxilo, -N(R15a)R15b, -C(O)R15c, -C(O)OR15d, -C(O)N(R15e)R15f, -N(R159)C(O)R15h, -N(R15m)S(O)2R14b, -S(O)2N(R15n)(R15°), -S(O)2R14° y/o -OS(O)2R14d, (en donde R14b a R14d y R15a a R15° son tal como se definió anteriormente). Cuando se substituyen, los grupos arilo y ariloxilo son substituidos de preferencia por entre uno y tres substituyentes. Para evitar cualquier duda, el punto de adhesión de los substituyentes en grupos arilo puede ser a través de cualquier átomo de carbono del sistema de anillo. El término "halo", cuando se utiliza en la presente invención, incluye fluoro, cloro, bromo, y yodo. Los Het (Het1, Her2, Het3, Het4 y Het5) que se pueden mencionar incluyen aquéllos que contienen 1 a 4 heteroálomos (seleccionados del grupo de oxígeno, niírógeno, y/o azufre) y en donde el número total de átomos en el sisíema de anillo es de entre 5 y 12. Los grupos Het (Het1, Her2, Heí3, Heí4 y Het5) pueden ser de carácter completamente saturado, completamente aromático, parcialmente aromático y/o bicíclico. Los grupos heterocíclicos que se pueden mencionar incluyen 1-azabiciclo[2.2.2]octanilo, bencimidazolilo, benciso?azolilo, benzodioxanilo, benzodioxepanilo, benzodioxolilo, benzofuranilo, benzofurazanilo, benzomorfolinilo, 2,1,3-benzoxadiazolilo, benzoxazinonilo, benzo?azolidinilo, benzoxazolilo, benzopirazolilo, benzo[e]pirimidina, 2,1,3-benzoliadiazolilo, benzotiazolilo, benzotienilo, benzotriazolilo, cromanilo, cromenilo, cinolinilo, 2,3-dihidrobencimidazoMSo, 2,3-dihidrobenzo[b]furanilo, 1 ,3-dihidrobenzo[c]furanilo, 2,3-dihidrop¡rrolo[2,3-b]piridilo, dioxanilo, furanilo, hexahidropirimidinilo, hidantoinilo, imidazolilo, imidazo[1,2-a]piridilo, imidazo-[2,3-b]tiazolilo, indolilo, isoquinolinilo, isoxazolilo, maleimido, morfolinilo, oxadiazolilo, 1,3-oxazinanilo, oxazolilo, fíalazinilo, piperazinilo, piperidinilo, purinilo, piranilo, pirazinilo, pirazolilo, piridilo, pirimidinilo, pirrolidinonilo, pirrolidinilo, pirrolinilo, pirrolo[2,3-b]piridilo, pirrolo[5,1-b]piridilo, pirrolo[2,3-c]piridilo, pirrolilo, quinazolinilo, quinolinilo, sulfolanilo, 3-sulfolenilo, 4,5,6,7-íeírahidrobencimidazolilo, 4, 5,6, 7-lelrahidro benzopirazolilo, ,6,7, 8-íeí rahidro b en zo[e] pirimidina, íeírahidrofuranilo, lelrahidropiranilo, 3,4,5,6-tetrahidropiridiloJ 1,2,3,4-telrahidropirimidinilo, 3,4,5,6-íeírahidropirimidinilo, tiad iazolilo, tiazo I idi n ilo , tiazolilo, tienilo, tieno[5, 1 -c] pi rid ilo , tiocromanilo, triazolilo, 1 ,3,4-triazolo[2,3-b]pirimidinilo, y similares. Los subslituyentes en grupos Heí (Hel1, Hél2, Heí3, Heí4 y Hel5) pueden, donde sea adecuado, localizarse en cualquier áíomo en el sisíema de anillos incluyendo un heíeroátomo. El punto de adhesión de grupos Het (Het1, Het2, Heí3, Hel4 y Het5) puede ser a través de cualquier átomo en el sistema de anillos incluyendo (cuando sea adecuado) un heteroátomo o un átomo en cualquier anillo carbocíclico fusionado que pueda presentarse como parte del sistema de anillos. Los grupos Het (Het1, Het2, Het3, Het4 y Het5) también pueden estar en la forma N- ó S-oxidada. Los solvatos de la sal de la fórmula I que se pueden mencionar incluyen hidratos, tal como monohidratos o hemi-hidralos. Los compueslos empleados en, o producidos a íravés del proceso de la presenie invención pueden exhibir tautomerismo. El proceso de la presente invención comprende el uso o producción de dichos compuestos en cualesquiera de sus formas tautoméricas, o en mezclas de dichas formas.

En forma similar, los compuestos empleados en, o producidos a través del proceso de la presente invención también pueden contener uno o más átomos de carbono asimétricos y por consiguiente pueden existir como enantiómeros o diaestereoisómeros, y pueden exhibir actividad óptica. El proceso de la presente invención comprende por lo tanto el uso o producción de los compuestos en cualesquiera de sus formas ópticas o diaestereoisoméricas, o en mezclas de dichas formas. Las abreviaturas se describen al final de la presente especificación. Tal como se utiliza en la presente invención, el término "grupo proteclor amino" incluye los grupos mencionados en la Publicación de "Prolective Groups in Organic Synthesis", 3a edición, T. W. Greene & P. G. M. Wuíz, Wiley-lnlerscience (1999), en parlicular las que se mencionan en el capítulo titulado "Protection for the Amino Group" (ver páginas 494 y 502) de dicha referencia, cuya descripción está incorporada a la presente invención como referencia. Los ejemplos específicos de grupos protectores amino incluyen por lo tanto: (a) aquéllos que forman grupos carbamato (por ejemplo, para proporcionar grupos carbamato de metilo, ciclopropilmetilo, 1 -metil-1 -ciclop ropilmeíilo, diisopropilmetilo, 9-fluorenilmelilo, 9-(2-sulfo)fluorenilmetilo, 2-furanilmetilo, 2,2,2-íricloroetilo, 2-haloetilo, 2-trimetilsililelilo, 2-metiltioetilo, 2-metilsulfoniletilo, 2(p-toluensulfonil)etilo, 2-fosfonioetilo, 1,1-dimetilpropinilo, 1,1-d¡meíil-3-(N,N-dimet¡lcarbo?am¡do)prop¡lo, 1,1-dimetil-3-(N,N-dielilamino)-propilo, 1 -metil-1 -(1 -adamaníil)elilo, 1 -metil-1 -feniletilo, 1 -metil-1 -(3, 5-dimetoxifenil)elilo, 1 -metil- 1 -(4-bifenilil)etilo, 1 -metil-1 -(p-fenilazofenil)etilo, 1 , 1-dimetil-2-haloeíilo, 1 , 1-di met i 1-2,2,2-tricl oroeti lo, 1 J-dimetil-2-cianoeíilo, isobutilo, t-butilo, t-amilo, ciclobutilo, 1-metilciclobulilo, ciclopeníilo, ciclohe?ilo, 1-meíilciclohexilo, 1-adamaníilo, isobornilo, vinilo, alilo, cinamilo, fenilo, 2,4,6-tri-t-butilfenilo, m-nilrofenilo, S-fenilo, 8-quinolinilo, N-hidroxipiperidinilo, 4-(1 ,4:dimelilpiperidini!o), 4,5-difenil-3-oxazolin-2-ona, bencilo, 2,4,6-lrimelilbencilo, p-nnetoxi-bencilo, 3,5-dimeloxibencilo, p-decilo?ibencilo, p-niírobencilo, o-niíro-bencilo, 3,4-dimeloxi-6-nilrobencilo, p-bromobencilo, clorobencilo, 2,4-diclorobencilo, p-cianobencilo, o-(N,N-dimelilcarboxamidobencil)-bencilo, m-cloro-p-aciloxibencilo, p-(dihidroxiboril)bencilo, p-(fenil-azo)bencilo, p-(p'-metoxifenilazo)bencilo, 5-bencisoxazolilmelilo, 9-antrilmetilo, difenilmetilo, fenil(o-nitrofenil)metilo, di(2-pi rid i I )meti lo , 1 -metil-1 -(4-piridil)-etilo, isonicotinilo, o S-bencilo, grupos carbamaío); (b) aquéllos que forman grupos amida (por ejemplo para proporcionar grupos amida de N-formilo, N-acetilo, N-cloroacelilo, N-dicloroaceíilo, N-lricloroacelilo, N- írifluoroaceíilo, N-o- nilrofenilaceíilo, N-o-niírofeno?iaceíilo, N-acetoacetilo, N-aceíil-piridinio, N-3-fenilpropionilo, N-3-(p-hidroxifenil)propionilo, N-3-(o-niírofenil)propionilo, N-2-meíil-2-(o-nilrofeno?i)propionilo, N-2- meíil-2-(o-fenilazofeno?i)propionilo, N-4-clorobuíirilo, N-isobuíirilo, N-o-niírocinamoílo, N-picolinoílo, N-(N'-acelilmeíionilo), N-(N'-benzoilfenilalanilo), N-benzoílo, N-p-fenilbenzoílo, N-p-meloxibenzoílo, N-o-nitrobenzoílo, o N-o- (benzoilo?imeíil)benzoílo, grupos amida); (c) aquéllos que forman grupos N-alquilo (por ejemplo, grupos N-alilo, N-fenacilo, N-3- acetoxipropilo, N-(4-nitro-1-ciclohe?il-2-o?o-pirrolin-3-ilo), N-melo?i-metilo, N-cloroeioximelilo, N-benciloximelilo, N-pivaloiloximeíilo, N-2-tetrahidropiranilo, N-2,4-dinilrofenilo, N-bencilo, N-3,4-di-meíoxi-bencilo, N-o-niírobencilo, N-di(p-meloxifenil)melilo, N-trifenilmeíilo, N-(p-metoxifenil)-difenilmeíilo, N-difenil-4-piridilmetilo, N'-oxido de N-picolilo, o N-dibenzosuberilo); (d) aquéllos que forman grupos N-fosfinilo y N-fosforilo (por ejemplo, grupos N- difen ilfosfinilo, N-dimetilíiofosfinilo, N-difenilliofosfinilo, N-dietil-fosforilo, N-dibencilfosforilo, o N-fenilfosforilo); (e) aquéllos que forman grupos N-sulfenilo (por ejemplo, grupos N-bencenosulfenilo, N-o-nitro-bencenosulfenilo, N-2,4-dinilrobencenosulfenilo, N-penlaclorobenceno-sulfenilo, N-2-niíro-4-meloxibencenosulfenilo, o N-írifenilmeíil- sulfenilo); (f) aquéllos que forman grupos N-sulfonilo (por ejemplo, grupos N-bencenosulfonilo, N-p-nitrobencenosulfonilo, N-p-metoxibencenosulfonilo, N-2,4,6-trimetil- bencenosulfonilo, N-toluenosulfonilo, N-bencilsulfonilo, N-p-metilbencil-sulfonilo, N-tifluorometilsulfonilo, o N-fenacilsulfonilo); y (g) aquéllos que forman el grupo N -tri meti Isi I i I o . Los grupos protecíores amino incluyen aquéllos que proporcionan los grupos carbamalo, N-alquilo, y N-sulfonilo mencionados aníeriormente. Los grupos protectores particulares incluyen por lo tanío terbuíoxicarbonilo (para formar un grupo lerbulilcarbamalo), bencenosulfonilo, 4-nitrobencenosulfonilo, y opcionalmente grupos bencilo substituidos, tales como 3,4-dimeto?ibencilo, o-nitrobencilo, (bencil)bencilo (por ejemplo (4-bencil)-bencilo), y especialmente grupos bencilo no substituidos. Los valores preferidos de R1 incluyen un grupo protector amino o un fragmento estructural de la fórmula la en donde: R4 representa H, halo, .3 alquilo, -OR7, -N(H)R8, o junto con R5, representa =O; R5 representa H, C1.3 alquilo, o junto con R4, representa = O; R7 representa H, d.6 alquilo, -E-(fenilo opcionalmente substituido) o -E-Het1; R8 representa H, d.6 alquilo, -E-(fenilo opcionalmente substituido), -C(O)R10a, -C(O)OR10b, S(O)2R10c, -C(O)N(R11a)R11 o -C(NH)NH2; R 10a R10c representan independientemente C1.6 alquilo, o R10a representa H; piia y R?ib representan independientemente H o d.4 alquilo; E representa, en cada surgimiento cuando se utiliza en la presente invención, un enlace directo o C?.2 alquileno; A representa -J-, -J-N(R12a)- ó -J-O-; B representa -Z-, -Z-N(R13b)-, -Z-S(O)n- o -Z-O-; J representa C?. alquileno; Z representa un enlace directo o C1.3 alquileno; ,12a ,13b representan independientemente H o C?.< alquilo; n representa 0 ó 2; R6 representa fenilo o piridilo, en donde ambos de dichos grupos son opcionalmente substituidos por uno o más substiluyeníes seleccionados de ciano, halo, nitro, C?.ß alquilo, C?.ß alco?ilo, -NH2, -C(O)N(R15e)R15f, -N(R15g)C(O)R15h y -N(R15m)S(O)2-R14b; R14b representa d.3 alquilo; pise a i5m representan independientemenle, en cada surgimienlo cuando se uliliza en la presenie invención, H ó C?.4 alquilo; Hel1 a Het5 son substituidos opcionalmente por uno o más substiluyentes seleccionados de =O, ciano, halo, nitro, d. alquilo, d.4 alco?ilo, -N(R16a)R16 , -C(O)R16c y C(O)OR16d; pi6a g pied representan independientemente H, d.4 alquilo o arilo; los substituyentes opcionales en grupos arilo y ariloxilo, al menos que se manifieste lo contrario, uno o más substituyentes seleccionados de ciano, halo, nitro, d.4 alquilo, y d.4 alcoxilo.

Los valores de R1 que son más preferidos incluyen un grupo proteclor amino, o un fragmento estructural de la fórmula la, en donde: R4 representa H, metilo, -OR7 ó -N(H)R8; R5 representa H o metilo; R7 representa H, C?_2 alquilo o fenilo (en donde el grupo fenilo es opcionalmente substituido por uno o más substituyentes seleccionados de ciano y d. alcoxilo); R8 representa H, C?.2 alquilo, fenilo (en donde el grupo fenilo es opcionalmente substiíuido por uno o más subsíiíuyeníes seleccionados de ciano, halo, niíro, C?.4 alquilo, y C1.4 alcoxilo), -C(O)-R10a o -C(O)O-R 0b; R10a y R10b represenían independienlemeníe Ci.ß alquilo; A represenía d_ alquileno; B represenía -Z-, -Z-N(R13b)-, -Z-S(O)2- o -Z-O-; R13b represenía H o melilo; R6 represenía piridilo o fenilo, en donde el úllimo grupo eslá opcionalmenle substituido por de 1 a 3 substiíuyentes seleccionados de halo, o particularmente ciano, nitro, C?.2 alcoxilo, NH2 y -N(H)S(O)2CH3. Los valores de R1 que son más preferidos incluyen aún un grupo proteclor amino, o un fragmento estructural de la fórmula la, en donde: R4 representa H, -OR7 o -N(H)R8; R7 representa H o fenilo (opcionalmeníe substituido por uno o más substituyentes seleccionados a partir de ciano y C?.2 alcoxilo); R8 representa H, fenilo (opcionalmente substituido por uno o más grupos ciano) o -C(O)O-C?.5 alquilo; A representa C1.3 alquileno; B representa -Z-, -Z-N(H)-, -Z-S(O)2- o -Z-O-; R6 representa fenilo substituido por ciano en la posición-para (relativa a B) y opcionalmente substituido por fluoro en la orto-posición (relativa de B) (por ejemplo fenilo substiíuido por ciano en el orlo- y/o, la para-posición relaliva B). Los valores particularmente preferidos de R1 incluyen un grupo protector amino, o un fragmento estructural de la fórmula la, en donde: R4 representa H ó -OH; R5 representa H; A represenía CH2; B représenla -Z-, -Z-N(H)- o -Z-O; Z representa un enlace directo o C-,„2 alquileno; R6 representa 2-fluoro-4-cianofenilo, o particularmente para-cianofenilo. Los valores de R1 especialmente preferidos incluyen un grupo proteclor amino, o las siguientes subestrucluras: armente En una modalidad alternativa de la presente invención, los valores de R1 que se pueden mencionar incluyen las siguientes sub-eslructuras El proceso de la presente invención se lleva a cabo lo más preferentemente para proporcionar sales de la fórmula I en donde R1 es un grupo de protección amino tal como se definió anleriormeníe, lal como bencilo. Los valores preferidos de D incluyen -(CH2)3- o parlicularmente, -(CH2)2-. Los valores preferidos de R2 incluyen lquilo de C?.6l particularmeníe alquilo de C?.6 salurado. Los valores más preferidos de R2 incluyen alquilo de C3.5 salurado, parlicularmente alquilo de C4 saturado, tal como ter-butilo. • Los valores preferidos de R3 incluyen fe?ilo, opcionalmente sustiluido por uno o más (por ejemplo, de uno a tres) sustituyentes (por ejemplo, un sustituyente) seleccionado de alquilo de C1.3 (por ejemplo, metilo), halo y nitro, particularmente fenilo, metilfenilo (tal como 4-metilfenilo) o trimetilfenilo (tal como 2,4,6-trimetilfenilo) no sustituidos. El valor más preferido de R3 es 2,4,6-trimetilfenilo. En una modalidad allernativa de la presente invención (por ejemplo, cuando D representa -(CH2)3-), R3 representa 4-halofenilo (por ejemplo, 4-clorofenilo). Por lo íanío, las sales particularmente preferidas de la fórmula I incluyen sales de la fórmula Ib, o un hidrato del mismo en donde R2 es tal como se definió anteriormente. En una modalidad alternaliva de la presente invención, otras sales de la fórmula I que se pueden mencionar incluyen sales de la fórmula le, o un hidrato del mismo en donde R2 es tal como se definió anteriormenle. Se prefiere que la cantidad molar de aniones R3SO3" sea aproximadamente igual a la cantidad molar del compuesío de la fórmula II. A este a respecto, la proporción molar de aniones R3SO3" al compuesto de la fórmula II es preferentemente cualquier valor de 15:10 a 10:15, tal como de 12:10 a 10:11 (por ejemplo, aproximadamente 1:1). Cuando el ajuste del pH de la mezcla acuosa tiene lugar (paso (2) anterior), el pH al cual la mezcla se ajusta tiene preferentemente cualquier valor de 4 a 7 (por ejemplo, de 5 a 7). Si el pH de la mezcla acuosa se ajusta, se emplea preferentemente un ácido soluble en agua, débil para efectuar el ajuste. El término "ácido soluble en agua, débil", cuando se utiliza en la presente invención, incluye referencias a ácidos que tienen una solubilidad de agua de 1 mg/ml o más y un pKa (medido en agua) de cualquier valor de 2 a 7 (prefereníemente de 3 a 5). A este respecto, los ácidos solubles en agua, débiles preferidos que se pueden mencionar incluyen ácidos carboxílicos tales como ácido acético o parliculármenle cílrico.

La sal de la fórmula I, o solvalo del mismo, se puede aislar a íravés de mélodos conocidos para los experlos en la técnica, tal como los que se describen posteriormenle (por ejemplo filtración). En una modalidad preferida del primer aspecto de la presente invención, la mezcla de compuestos de las fórmulas II y lll se obtiene mediante reacción incompleta de un compuesto de la fórmula lll, tal como se definió anteriormente, o una sal y/o solvato del mismo, con un compuesto de la fórmula IV, en donde D, R2 y R3 son tal como se definió anteriormenle, en la presencia de solvente y base.

Las bases adecuadas para la reacción entre los compuestos de las fórmulas lll y IV incluyen bases solubles en agua tales como hidróxidos de metal álcali, carbonatos de metal álcali y/o hidrogencarbonato de metal álc li. Las bases particularmenle preferidas incluyen hidróxidos de metal álcali, tales como hidróxido de potasio o particularmente, hidróxido de sodio. Los expertos en la técnica podrán apreciar que los aniones R3SO3" son un sub-producto de la reacción entre los compuestos de las fórmulas lll y IV (por ejemplo, se produce por medio de un desplazamiento nucleofílico procedente del compuesto de la fórmula IV). Es posible que estos aniones sean utilizados en el paso (1) del proceso de acuerdo con el primer aspecto de la presente invención. Por lo lanto, cuando la mezcla de compuestos de las fórmulas II y lll se obtiene mediante reacción incompleta de un compuesto de la fórmula lll, tal como se definió anteriormenle, o una sal y/o solvato del mismo, con un compuesto de la fórmula IV, se prefiere que los aniones R3SO3" presentes en la dispersión acuosa del paso (1) anterior se deriven del compuesto de la fórmula IV. Por la frase "derivado del compuesto de la fórmula IV", se entiende que los aniones R3SO3" del paso (1) anterior, se obtienen ya sea totalmente o en parte, (mediante desplazamiento nucleofílico de R3SO3" del compuesto de la fórmula IV) a través de la reacción entre los compuestos de las fórmulas lll y IV. Es particularmente preferido que sustancialmente todos (por ejemplo más del 95%) los aniones R3SO3" utilizados en el paso (1) anterior, se deriven del compuesto de la fórmula IV en esta forma. Una forma para obtener los aniones R3SO3" derivado del compuesto de la fórmula IV en una forma convenieníe para ulilizarse en el paso (1) del proceso de acuerdo con el primer aspeclo de la presente invención, es utilizar una base y un sistema de solvente acuoso en la reacción entre los compuestos de las fórmulas lll y IV. En esta forma, los aniones R3SO3J una vez formados, pueden elaborarse para que se dispersen en el sistema de solvente acuoso. Por lo tanto, en una modalidad particularmente preferida del primer aspecto de la presente invención, la mezcla de compuestos de las fórmulas II y lll se obtiene mediante reacción incompleta de los compuestos de las fórmulas lll y IV en la presencia de una fase acuosa y una base. Cuando se utiliza en la presente invención, el término "en la presencia de una fase acuosa" ¡ncluye referencias en las reacciones llevadas a cabo en la presencia de un sistema de solvente el cual es: (a) monofásico y está basado en (por ejemplo, consiste esencialmente en) un sistema de solvente acuoso, por ejemplo, que forma un sistema de solvente acuoso monofásico; o (b) paríe-acuoso y bifásico, es decir, que forma un sislema bifásico que consiste en dos fases no mezclables, una que está basada en (por ejemplo, que consiste esencialmente en) un sistema de solvente acuoso y otro que se basa en (por ejemplo, consiste esencialmente en) un sistema de solveníe orgánico. Cuando se uíiliza en la presenie ¡nvención, el término "sistema de solvente orgánico" ¡ncluye referencias a un solo solvente orgánico, así como a mezclas de dos o más solventes orgánicos. Solventes orgánicos que se pueden mencionar a este respecto incluyen: éteres di(alq u ilo de Ci.ß) (tal como éteres di(alquilo de C?.4), por ejemplo, éter dietílico); acetatos de alquilo de d.6 (tal como acétalos de alquilo de C?.4, por ejemplo, acetato de etilo); hidrocarburos clorinados (por ejemplo, alcanos de d.4 clorinados tal como diclorometano, cloroformo y tetracloruro de carbono); hexano; éter de petróleo: hidrocarburos aromáticos, tales como benceno y mono, di o tri-alquilbencenos (por ejemplo, mesitileno, ?ileno, o tolueno); y mezclas de los mismos. Los sistemas de solvente orgánicos preferidos incluyen benceno o particularmente, tolueno. Cuando se lleva a cabo en un sistema de solvente acuoso monofásico, la reacción incompleta entre los compuestos de las fórmulas lll y IV puede proporcionar directamente, disperso en el solvente de sistema acuoso, una mezcla de los compuestos de las fórmulas II y lll, así como una fuente de aniones R3SO3" (a través del desplazamiento nucleofílico de sulfonato del compuesto de la fórmula IV). Por lo tanto, con un segundo aspecto de la presente ¡nvención, se proporciona un proceso para preparar una sal de la fórmula I, tal como se definió anteriormente, o solvato del mismo, en donde el proceso comprende: (I) llevar a cabo la reacción entre una base, un compuesto de la fórmula lll, tal como se definió anteriormente, o una sal y/o solvato del mismo y un compuesto de la fórmula IV, tal como se definió anteriormente, en la presencia de un sistema de solvente acuoso monofásico; (II) si es necesario, ajustar el pH de la dispersión acuosa resultante a cualquier valor de 3 a 8; y (III) aislar la sal sólida de la fórmula I, o solvaío del mismo, formada de esta manera. En este aspecto de la presente invención, las preferencias de las sales de la fórmula I, base y ajuste de pH son las mismas que se establecieron anteriormente con respecto al primer aspecto de la presente invención. Se prefiere que el paso (I) anterior comprenda llevar a cabo una reacción incompleta entre la base, un compuesto de la fórmula lll, tal como se definió anteriormente, o una sal y/o solvato del mismo y un compuesto de la fórmula IV, tal como se definió anteriormente, en la presencia de un sistema de solvente acuoso monofásico. Después del paso (I) anterior, y ya sea antes o después del paso (II) anterior, un alcohol mezclable en agua (por ejemplo un alcohol tal como uno de los mencionados anteriormente con respecto a solventes orgánicos mezclables en agua (por ejemplo, isopropanol)) se agrega opcionalmente a la mezcla de reacción, para facilitar de esta forma una precipitación controlada de la sal de la fórmula I. El alcohol mezclable en agua puede agregarse sin importar si el sistema de solvente acuoso empleado en el paso (I) incluye un alcohol alquilílico d. , aunque si se emplea, se agrega preferentemenle en una cantidad total que el alcohol(s) mezclable en agua represente de 2 a 30% v/v (por ejemplo, de 5 a 18% v/v) del sistema del solvente resultante. Cuando la reacción entre los compuestos de las fórmulas lll y IV se lleva a cabo en la presencia de una base y un sistema de solvente que es de parte acuosa y bifásico, la mezcla resultante de los compuestos de las fórmulas II y lll puede residir en una fase diferente (por ejemplo la fase orgánica) para la fuente de aniones R3SO3" (la cual normalmente residirá en la fase acuosa). Por lo tanto, para proporcionar la dispersión acuosa establecida en el paso (1) del proceso de acuerdo con el primer aspecto de la presente invención, es conveniente, en estas circunstancias, extraer los compuestos de las fórmulas II y lll en un sistema de solvente acuoso. Por lo tanlo, de acuerdo con un tercer aspecto de la presente invención, se proporciona un proceso para preparar una sal de la fórmula I, tal como se definió anteriormente, o un solvato del mismo, en donde el proceso comprende: (A) llevar a cabo la reacción entre una base, un compuesto de la fórmula lll, tal como se definió anteriormente, o una sal y/o solvato del mismo y un compuesto de la fórmula IV, tal como se definió anteriormeníe, en la presencia de una base y un sislema de solvente que tiene parte acuosa y es bifásico; (B) separar la primera fase orgánica y la primera fase acuosa que se obtienen después de llevar a cabo el paso (A), y retener ambas de estas fases; (C) extraer la primera fase orgánica con una solución acuosa de un ácido, para producir una segunda fase acuosa; (D) separar la segunda fase acuosa y posteriormente combinarla con la primera fase acuosa para producir una mezcla de precipitación; (E) si es necesario, ajustar el pH de la mezcla de precipitación a cualquier valor de 3 a 8; y posteriormeníe (F) aislar la sal sólida de la fórmula I, o solvaío del mismo, formada de esla manera. En esíe aspeclo de la presente invención, también las preferencias con respecto a las sales de la fórmula I, la base y el ajuste de pH son las mismas que las establecidas anteriormenle con respeclo al primer aspecto de la presente ¡nvención.

Nuevameníe, se prefiere que el paso (A) aníerior comprenda llevar a cabo una reacción incompleía enire la base, un compuesío de la fórmula lll, lal como se definió aníeriormenle, o una sal y/o solvato del mismo y un compuesto de la fórmula IV, tal como se definió anteriormeníe, en la presencia de una base y un sistema de solvente que tiene parte acuosa y es bifásica. Cuando se utiliza en la presente invención, el término "llevar a cabo reacción incompleta" incluye referencias para efectuar la reacción donde sea de 75 a 99.9% (por ejemplo, de 90 a 99.9% de término, tal como de 95 a 99%) de término. Para evitar cualquier duda, se calcula el porcentaje de término mediante las referencias al consumo del reactivo que tiene el número más bajo de de equivalentes molares presentes en la mezcla de reacción (la cual puede, en ciertas modalidades, ser el compuesto de la fórmula lll, o un sal y/o solvato del mismo). Además, la reacción entre los compuestos de las fórmulas lll y IV se lleva a cabo para proporcionar un compuesto de la fórmula II (o, dependiendo de las condiciones empleadas, la sal de la fórmula I). Para evitar cualquier duda, el sistema de solvente que tiene parte acuosa y es bifásico (es decir, que se emplea en el paso (A) anterior) comprende dos fases no mezclables separadas, una consiste esencialmente en un sistema de solvente acuoso, tal como se definió anteriormenle, y la otra consistió en un sistema de solvente orgánióo, tal como se definió anteriormente. Los sistemas de solvente acuoso preferidos que se pueden utilizar en este aspecío de la presente invención incluyen agua. Se puede emplear una base en el paso (A) como un sólido, o preferentemente, en la forma de una solución acuosa. Cuando se emplea una base como una solución acuosa, la molaridad de la solución está dentro del rango de 1 a 5 M, por ejemplo 2 a 4 M, y preferentemente entre 2.25 y 3.5 M tal como aproximadamente 2.5 M. Cuando se emplea dicha solución acuosa, está puede constituir una parte, o preferentemente, la totalidad de la fase acuosa del sistema del solvente del paso (A) anterior (es decir, el sistema de solvente que tiene parte acuosa y es bifásico). La base se puede agregarse en el paso (A) al compuesto de la fórmula lll antes, al mismo tiempo, o después de la adición del compuesto de la fórmula IV. Cuando se agrega después de la adición del compuesto de la fórmula IV, la base se puede agregarse sustancialmeníe en una parle o durante un período de tiempo de 30 minutos a 8 horas, tal como de 3 horas a 6 horas. Preferentemente, la base se agrega sustancialmenle en una parte antes de la adición del compuesto de la fórmula IV. La cantidad de base empleada es preferentemente suficiente para neutralizar el ácido sulfónico creado mediante la reacción entre los compuestos de las fórmulas lll y IV (por ejemplo, una cantidad que es al menos equimolar a la cantidad del compuesto de la fórmula lll empleada). Además, si el compuesto de la fórmula lll se encuentra en forma de sal, la cantidad de base empleada debe ser suficiente para liberar la forma de base libre del compuesto de la fórmula lll (por ejemplo, si se emplea una sal desprotonada de la fórmula lll, enlonces la cantidad de base utilizada es preferentemente al menos de tres equivalentes molares en comparación con la cantidad de la sal de la fórmula lll). Cuando se emplea una sal de dihidrohaluro (por ejemplo, dihidrocloruro) de un compuesto de la fórmula lll, entonces la proporción estoiquiomélrica del compuesto de la fórmula Dll a la base está preferentemente dentro de un rango de 1:2 a 1:5, particularmente dentro del rango de 1:3 a 1:4 tal como de 10:32 a 10:33 o más o menos. El componente del solvente orgánico del sistema de solvente bifásico del paso (A) anterior, puede agregarse al compuesto de la fórmula lll antes de, al mismo tiempo, o después de la adición del compuesto de la fórmula IV. El compuesto de la fórmula IV puede agregarse a la mezcla de reacción del paso (A) anterior en la forma de un sólido. En este paso, el solvente orgánico del sistema del solvente bifásico se puede agregar a la mezcla de reacción antes, durante o después (por ejemplo ya sea antes o después) de la adición del compuesto de la fórmula IV. Como alternativa, el compuesto de la fórmula IV se puede agregar en la forma de una solución, por ejemplo, disuelto en un solvente orgánico el cual posteriormente forma todo, o preferentemente, parte de la fase orgánica del sistema de solvente bifásico. En este paso, el compuesto de la fórmula IV pueden mezclarse con el solvente orgánico en un envase separado y la mezcla resultante puede ser templada (por ejemplo, a cualquier temperatura de 28 a 40°C) para promover la disolución del compuesto de la fórmula IV. La reacción entre los compuestos de las fórmulas lll y IV (por ejemplo, el paso (A) anterior) puede llevarse a cabo, en, o arriba de temperalura ambiente (por ejemplo a cualquier temperatura de 10 a 100°C, preferentemente de 25 a 90°C, y particularmente de 50 a 80°C). Por ejemplo, cuando el sistema de solvente que se emplea es una mezcla de agua y tolueno, la reacción se puede llevar a cabo en cualquier íemperatura de 55 a 75°C (tal como de 60 a 70°C). La mezcla de reacción se puede agitar a una temperatura específica durante un período de tiempo, tal como de 1 hora a 24 horas, por ejemplo de 4 a 16 horas, dependiendo, ínter alia, de la concentración de reactivos y temperatura de reacción empleadas. Los expertos en la técnica apreciarán que la temperalura de la reacción afectará el tiempo del término del paso (a). Por ejemplo, el conducir la reacción a una temperatura inferior puede requerir un tiempo de reacción más largo que el necesario, si la reacción se lleva a cabo a una temperalura más alta (y viceversa). La proporción estoiquiométrica del compuesto de la fórmula lll al compuesto de la fórmula IV está preferentemente dentro del rango de 3:2 a 2:3, particularmente dentro del rango 1:1 a 4:5 tal como 20:21. Para el paso (B) anterior, la separación de la primera fase orgánica de la primera fase acuosa, es preferentemente, llevada al cabo a la misma temperalura que la reacción entre los compuestos de las lll y IV (es decir, el paso (A) - ver anteriormente). Se prefiere que el ácido empleado en el paso (C) anterior sea un ácido soluble en agua, débil, tal como uno definido anteriormente con respecto al primer aspecto de la presente ¡nvención. La cantidad de ácido empleada en el paso (C) anterior, preferentemente es suficiente para extraer en la segunda fase acuosa sustancialmenle todo el compuesto de la fórmula II y el compuesto de la fórmula lll que está presente en la primera fase orgánica. La proporción estoiquiomélrica del compuesto de la fórmula lll (la cantidad utilizada en el paso (A) anterior) al ácido, cuando el ácido es triprótico (es decir ácido cítrico), por consiguiente es preferentemente cualquier valor de 2:1 a 1:3 (por ejemplo de 18:10 a 10:25, tal como de 17:10 a 12:10).

En el proceso de acuerdo con del primer a lercer aspecto de la presente invención, los solvatos de compuesto de la fórmula lll que se pueden mencionar incluyen hidratos. Las sales del compuesto de la fórmula lll que se pueden mencionar incluyen sales de adición de ácido, tal como mono o di-hidrohaluros (es decir, dihidrocloruros). Los solvatos de las sales del compuesto de la fórmula lll que se pueden mencionar, incluyen hidratos tal como mono o particularmente, hemihidratos. A menos que se manifieste lo contrario, cuando los equivalentes molares y proporciones estoiquiométricas se cuantifican en la presente invención con respecto a ácidos y bases, éstas asumen el uso de ácidos y bases que proporcionan, o aceptan únicamente un mol de iones de hidrógeno por molécula de ácido o base, respectivamente. El uso de ácidos y bases que tienen la capacidad de donar o aceptar más de un mol de iones de hidrógeno, se cónlempla y requiere el re-calculo correspondiente de los equivalentes molares cuantificados y proporciones estoiquiométricas. Por lo tanto, cuando el ácido empleado es diprótico, eníonces únicamenle la mitad de equivalentes molares será requerida en comparación con cuando se emplea un ácido monoprótico. En forma similar, el uso de un compuesto dibásico (por ejemplo Na2CO3) requiere únicamente la mitad de la cantidad molar de la base diferencial en comparación con la que es necesaria cuando se utiliza un compuesto monobásico (por ejemplo, NaHCO3) etc. La extracción del paso (C) se puede llevar a cabo en, o arriba de temperatura ambiente, preferentemente a cualquier temperatura de temperatura ambiente a 75°C, particularmente de 30 a 60°C, tal como 40°C o aproximadamente. Preferentemenle, cuando la primera fase acuosa y la segunda fase acuosa se combinan (paso (D) anterior), el agua adicional y/o alcohol mezclable en agua (por ejemplo, un alcohol tal como uno de los mencionados anteriormeníe con respeclo a solventes orgánicos mezclables en agua) se agrega de modo que se encuentre en la mezcla de precipitación resultante. Los alcoholes mezclables en agua preferidos incluyen metanol, etanol, n-propanol y, particularmente, es isopropanol. El alcohol mezclable en agua está presente preferentemente en la mezcla de precipitación resultante en una cantidad de 2 a 30% v/v (por ejemplo, de 5 a 18% v/v). El agua y/o alcohol mezclable en agua adicional se agregan preferentemente a la primera fase acuosa antes de que la fase se combine con la segunda fase acuosa. En una modalidad alternativa de la presente invención, y cuando se agregan lanío agua como alcohol mezclable en agua a la primera fase acuosa, se agrega la carga de agua antes o durante la reacción entre los compuestos de las fórmulas lll y IV, y la carga de alcohol mezclable en agua se agrega a la primera fase acuosa únicamente después de que la fase ha sido separada de la primera fase orgánica (es decir después del paso (B) anterior). Asimismo, se prefiere que la primera y segunda fases acuosas se combinen a temperatura elevada (por ejemplo arriba de 50°C, tal como a cualquier temperatura de 60 a 80°C (por ejemplo, de 70 a 80°C, o de 65 o 75°C). Preferentemente, la segunda fase acuosa se agrega a la primera fase acuosa. Cuando las dos fases acuosas se combinan a temperatura elevada, se prefiere que la primera fase acuosa se caliente a temperatura elevada, después de lo cual se agrega lá segunda fase acuosa en un rango que se mantenga sustancialmente dicha preparación elevada. Cuando la primera y segunda fase acuosa han sido combinadas, la temperaíura elevada (empleada en el proceso de combinación, se puede manlener durante cualquier caníidad de íiempo, íal como de 10 minulos a 2 horas, preferentemente aproximadamente 1 hora. Cuando tiene lugar el ajuste de pH (es decir paso (E) anterior), el pH se ajusta tal como se describió anteriormenle con respecto al primer aspecto de la presente invención. La sal sólida de la fórmula I empleada en el paso (F) anterior se forma permitiendo que la mezcla de precipitación se asiente y/o, si se emplea a temperatura elevada cuando se combina a la primera y segunda fases acuosas, enfriando la mezcla de precipitación a temperatura ambiente o más baja, por ejemplo, a cualquier temperatura de 0 a 30°C, íal como de 5 a 25°C). En dichos casos, la mezcla de precipilación se enfría o se deja enfriar durante cualquier cantidad de tiempo, tal como de 30 minutos a 12 horas, preferentemente de 2 a 6 horas, tal como 4 horas o aproximadamente. El aislamiento del paso (F), se puede llevar a cabo utilizando técnicas conocidas tales como filtración y/o evaporación de solventes, por ejemplo como se describió anteriormente. Si se desea, la sal de la fórmula I, puede ser, ya sea purificada mediante re-cristalización a partir de un sistema de solvente adecuado, tal como agua y/o alcohol alquílico inferior mezclable en agua (por ejemplo d.6), preferentemente un alcohol de alquilo de C?.4, por ejemplo un alcohol propílico opcionalmente ramificado, tal como isopropanol. Como alternativa, la purificación se puede llevar a cabo lavando la sal de la fórmula I con solventes, tal como los mencionados anteriormente con respecto a la re-cristalización. En el segundo aspecto de la presente invención (preparación de una sal de la fórmula I a través de la reacción entre los compuestos de las fórmulas lll y IV en la presencia de un sistema de solvente acuoso monofásico), la base y compuestos de las fórmulas lll y IV se pueden combinar en cualquier orden. Además, las proporciones estoiquiométricas de esíos componeníes pueden ser lal como se describió anteriormeníe con respecto al tercer aspecto de la presente invención. Además, las condiciones de reacción empleadas en el segundo aspecto de la presente invención, pueden, cuando sea relevante, ser las mismas a las empleadas en el tercer aspecto de la presente invención (por ejemplo con respecto al tiempo y temperatura de reacción). Si se utiliza, el paso (II), y el paso (lll) del segundo aspecto de la presente invención, se llevan a cabo preferentemenle cuando la reacción enire los compueslos de las fórmulas lll y IV está sustancialmeníe compleía. El ajusfe de pH (es decir, el paso (II) del segundo aspecto de la presente invención) se puede llevar a cabo tal como se describió anteriormenle con respecto al primer aspecto de la presente invención (es decir, a través de la adición de un ácido soluble en agua, tal como se definió anteriormente, a la mezcla acuosa obtenida en el paso (I) anterior). Asimismo, la formación de sal sólida de la fórmula I se puede formular en forma adicional enfriando la mezcla obtenida de los pasos (I) y (II) y/o agregando un alcohol mezclable en agua tal como se definió anteriormente. Para evitar cualquier duda, el término "sistema de solvente acuoso monofásico", cuando se utiliza en la presente ¡nvención, se refiere a una monofase con respecto únicamente a los solventes. Esto es, este término se aplica sin imporíar las formas físicas de los componenles indicados aníeriormente, como siendo reactivos o productos (incluso en los casos en donde estos componentes son sólidos o aceites que forman fases separadas del sistema del solvente acuoso). Una característica técnica que es común para los primeros íres aspeólos de la presenie ¡nvención, es el uso de un sistema de solvente acuoso para separar, en la presencia de ciertos aniones de sulfonato, una oxabispidina "monosustituida" protonada de una oxabispidina "/VJA/'-disustiluida", protonada. A este respecto, y de acuerdo con un cuarto aspecto de la presente invención, se proporciona el uso de un sistema de solvente acuoso, tal como se definió anteriormeníe, en un mélodo para aislar la sal de la fórmula I, tal como se definió anteriormente, que contiene un catión de la fórmula lia en donde D, R1 y R2 tal como se definió anteriormenle, a partir de una mezcla que comprende dicho catión y un catión de la fórmula Illa, en donde R1 es tal como se definió anteriormente, en donde el método comprende: (a) contacfar la mezcla de caliones de la fórmula lia y Illa con un sisíema de solvenle acuoso, lal como se definió anteriormente, y una fuente de aniones R3SO3J en donde R3 es tal como se definió anteriormente; (b) si es necesario, ajustar el pH de la mezcla resultante a cualquier valor de 3 a 8; y (c) aislar la sal sólida de la fórmula I, o solvato de la misma, formada de esta manera, en donde la sal coníiene el calión de la fórmula lia. Tal como se mencionó anteriormente, los solvatos de los compuestos de la fórmula I que se pueden mencionar incluyen hidratos (por ejemplo, monohidratos). En este aspecto de la presente invención, las preferencias de la sal de la fórmula I, ajuste de pH y fuentes de aniones R3SO3" son las mismas a las establecidas anteriormente con respecto al primer aspecto de la presente invención. Además, se prefiere que el sistema de solvente acuoso proporcione únicamente el solvenle(s) presenie en la mezcla descriía en los pasos (a) y (b) anteriores. Los expertos en la técnica podrán apreciar que cada uno de los cationes de las fórmulas lia y Illa siempre estarán asociados con un contra-anión, aunque dichos cationes y contra-aniones pueden disociarse uno del otro cuando uno y/o el otro está solvatado (por ejemplo, en una solución acuosa). A este respecto, una mezcla de cationes de las fórmulas lia y Illa puede encontrarse, por ejemplo, en una mezcla que comprende dos sales, una sal que contiene un catión de la fórmula lia y la otra que contiene el catión de la fórmula Illa, estando asociado cada catión con uno o más contra-aniones. Esta mezcla de sales puede utilizarse en el método de acuerdo con el cuarto aspecto de la presente invención, en la forma de una mezcla de sólidos o como una solución en el sistema de solvente acuoso, tal como se definió anteriormente. El método de acuerdo con el cuarto aspecto de la presente invención, considera la mezcla de sales que comprende los cationes de las fórmulas lia y Illa como incorporando cualesquiera de uno o más contra-aniones, incluyendo, por ejemplo, haluro, citrato y/o aniones R3SO3J en donde R3 es tal como se definió anteriormente. En una modalidad particularmenle preferida del cuarto aspecto de la presente invención, sin embargo, los únicos aniones presentes en la mezcla descritos en (a) y (b) anterior, son los aniones R3SO3" y, opcionalmente, uno o ambos de haluro y aniones de citrato.

Los compuestos de las fórmulas lll y IV se pueden preparar de acuerdo con técnicas conocidas para los expertos en el arte, tales como las descritas en las Solicitudes de Patente Internacional WO 01/028992, WO 02/028864, WO 02/083690 y WO 2004/035592, cuya descripción está incorporada a la presente invención como referencia. Por ejemplo, los compuestos de la fórmula lll pueden prepararse mediante ciclado de deshidratación de un compuesto de la fórmula V, o un derivado protegido (por ejemplo, A/-bencensulfonilo o N-nitrobencensulfonilo (por ejemplo, ?-4-nitrobencensulfonilo)), en donde R1 es tal como se definió anteriormente. El ciclado puede llevarse a cabo bajo condiciones tales como las descritas en la Publicación WO 02/083690 (por ejemplo, en la presencia de un agenle de deshidralación, lal como un ácido fuerte (por ejemplo, ácido metansulfónico o ácido sulfúrico), y un solvente orgánico inerte a la reacción (por ejemplo, tolueno o clorobenceno)). Los compuestos de la fórmula lll en donde R1 representa H o un grupo de protección amino pueden ser preparados como alternativa de acuerdo con, o mediante analogía con, íécnicas conocidas, íal como reacción de un compuesío de la fórmula VI, en donde R1a représenla H o un grupo de prolección amino (tal como se definió anteriormente) y L1 representa un grupo de partida adecuado (por ejemplo, halo, tal como yodo), con amonia o un derivado protegido del mismo (por ejemplo, bencilamina), por ejemplo bajo condiciones tales como las descritas en Chem. Ber. 96(11); 2827 (1963). Los compuestos de la fórmula lll, los cuales R1 representa un fragmento estruclural de la fórmula la, pueden prepararse alíernaíivameníe medianíe reacción del compuesto de la fórmula lll en donde R1 representa H (es decir, el compuesto 9-oxa-3,7-diazabiciclo[3.3.1]nonano), o un derivado que está protegido en el otro átomo de nitrógeno, con un compuesto de la fórmula Vil, en donde L representa un grupo de partida (por ejemplo, mesilato, tosilato, mesitilensulfonalo o halo) y R4 , R5, R6, A y B son lal como se definió anteriormente, por ejemplo bajo condiciones de reacción tales como las descritas en la Publicación WO 02/083690 (por ejemplo, a lemperaíura elevada (por ejemplo, eníre 35°C y femperaíura de reflujo) en la presencia de una base adecuada (por ejemplo, trietilamina o carbonato de potasio) y un solvente adecuado (por ejemplo, etanol, tolueno o agua (o mezclas de los mismos))). Los compuestos de la fórmula lll en donde R1 representa un fragmento estruclural de la fórmula la, en donde A represenía alquileno de C2 y R4 y R5 junios represenían =O, puede preparase en forma alternativa mediante la reacción de 9-o?a-3,7-diazab¡c¡clo[3.3.1]nonano, o un derivado ?/-protegido del mismo, con un compuesto de la fórmula VIII, en donde R6 y B son tal como se definió anteriormente, por ejemplo bajo condiciones de reacción tales como las descritas en la Publicación WO 02/083690 (por ejemplo, a temperaíura ambienle en la presencia de un solveníe orgánico adecuado (por ejemplo, eíanol)). Los compuesíos de la fórmula lll en los cuales R1 represenía un fragmenío esírucíural de la fórmula la, en donde A représenla CH2 y R4 represenía -OH o -N(H)R8 se pueden preparar en forma allernativa a través de la reacción de 9-oxa-3,7-diazabiciclo[3.3.1]nonano, o un derivado A/-protegido del mismo, con un compuesto de la fórmula IX, en donde Y representa -O- o -N(R8)- y R5, R6, R8 y B son tal como se definió anteriormente, por ejemplo bajo condiciones de reacción tal como las descritas en la Publicación WO 02/083690 (por ejemplo, a temperatura elevada (por ejemplo, entre 60°C y reflujo) en la presencia de un solvente adecuado (por ejemplo, agua, isopropanol, etanol o tolueno (o mezclas de los mismos))). Otros compuestos de la fórmula lll en donde R1 representa un fragmento estructural de la fórmula la, se pueden preparar alternativamente a través de técnicas conocidas, por ejemplo de acuerdo con técnicas descritas en la Publicación WO 01/028992, o medianíe analogía con procesos relevaníes conocidos en la íécnica para la inlroducción, y/o conversión química, de cadenas lalerales correspondienles, en y/o (según sea lo adecuado), compuesíos de bispidina correspondientes, por ejemplo tal como se describe en la Solicitud de Patenle Inlernacional Números WO 99/031100, WO 00/076997, WO 00/076998, WO 00/076999 y WO 00/077000, cuyas descripciones eslán incorporadas a la presenie invención como referencia. Los compuestos de la fórmula IV, se pueden preparar mediante reacción de un compuesto correspondiente de la fórmula X, en donde D y R son tal como se definió anteriormente, con un compuesto de la fórmula XI, R3-S(O)2-L3 XI en donde L3 representa un grupo de partida (por ejemplo, halo, tal como cloro) y R3 es tal como se definió anteriormente, por ejemplo bajo condiciones de reacción tal como las descritas en la Publicación WO 02/083690. Los compuestos de las fórmulas V, VI, Vil, VIII, IX, X y XI, y derivados de los mismos, ya sea comercialmente disponibles, conocidas en la literatura (por ejemplo, la preparación de los compuestos de las fórmulas V, VI, Vil y IX se describen en la Publicación WO 02/083690) o se pueden obtener a través de procedimientos sintéticos convencionales, de acuerdo con técnicas conocidas, a partir de materiales de partida fácilmente disponibles utilizando reactivos y condiciones de reacción adecuados. Tal como se manifestó anteriormenle, el proceso de la presente ¡nvención se lleva a cabo preferentemente para producir sales de ácido sulfónico de la fórmula I en donde R1 representa un grupo de protección amino, tal como bencilo. Sales de la fórmula I, en donde R1 representa un grupo de protección amino se pueden elaborar en forma adicional mediante neutralización de la sal (es decir, liberación de la base libre de la fórmula II), eliminación del grupo de protección amino y posteriormenle la introducción de un grupo R1 de la fórmula la. Por lo tanto, se proporcionan los siguientes tres aspectos de la presente invención. (I) Un proceso para la preparación de un compuesto de la fórmula II, tal como se definió anteriormenle, en donde el proceso comprende un proceso tal como se describió anteriormente para la preparación de una sal de ácido sulfónico correspondiente de la fórmula I, seguido de neutralización de dicha sal. (II) Un proceso para la preparación de un compuesto de la fórmula II, tal como se definió anteriormente, en donde R1 representa H, en donde el proceso comprende un proceso tal como se describió anteriormente para la preparación de una sal de ácido sulfónico correspondiente de la fórmula I, en donde R1 representa un grupo de protección amino, seguido de neutralización de dicha sal y posteriormente la eliminación del grupo de protección amino. (III) Un proceso para la preparación de un compuesto de la fórmula II, tal como se definió anteriormente, en donde R1 representa: a) un fragmento estructural de la fórmula la; b) un fragmento estruclural de la fórmula la, en donde A représenla alquileno de C2 y R4 y R5 junios represenlan =O; o c) un fragmento estructural de la fórmula la, en donde A representa CH2 y R4 representa -OH o -N(H)R8, en donde el proceso comprende un proceso de acuerdo con ya sea con (I) y (II) anterior para la preparación de un compuesto correspondiente de la fórmula II, en donde R1 representa H, seguido de la reacción de dicho compuesto, con, respectivamente 1) un compuesto de la fórmula Vil, tal como se definió anteriormente, 2) un compuesto de la fórmula VIII, tal como se definió anteriormente, o 3) un compuesto de la fórmula IX, tal como se definió anteriormente. En el proceso (lll) anterior, los valores preferidos de R1 (el fragmento estructural de la fórmula la), incluyen los valores preferidos del fragmento de la fórmula la detallada anteriormeníe con respeclo a la sal de ácido sulfónico de la fórmula I. En estos aspectos adicionales de la presente invención, la neutralización y eliminación de los grupos de protección amino se puede llevar a cabo bajo condiciones conocidas para los expertos en la técnica, tal como las descritas en la Publicación WO 02/083690. Por ejemplo, la neutralización se puede efectuar a través de la reacción con una base (por ejemplo, un hidróxido de metal álcali, carbonato o hidrogencarbonato). Además, cuando el grupo de protección amino es bencilo, entonces dicho grupo puede ser eliminado mediante hidrogenación en la presencia de un catalizador adecuado (por ejemplo, Pd/C o Pt/C). Asimismo, el acoplamiento entre un compuesto de la fórmula II en donde R1 representa H con un compuesío de la fórmula Vil, VIII o IX se puede llevar a cabo bajo las condiciones descriías anteriormente con respecto a la preparación de los compuestos de la fórmula II. Además de estos aspectos adicionales de la presente invención descritos anteriormente, los expertos en la técnica apreciarán que ciertos compuestos de la fórmula I o II se pueden preparar a partir de otros ciertos compuestos de la fórmula I o II, respectivamenle, o a partir de compuestos estructuralmente relacionados. Por ejemplo, los compuestos de la fórmula I o II en donde R1 representa ciertos fragmentos estrucíurales de la fórmula la pueden prepararse, de acuerdo con procesos relevaníes conocidos en la íécnica, a íravés de la inlerconversión respectiva de los compuestos correspondieníes de la fórmula I o II, en donde R1 represenía un grupo de prolección amino o diferentes fragmentos estructurales de la fórmula la (por ejemplo mediante analogía con los procesos descritos en la Solicitud de Patenle Internacional Números WO 99/031100, WO 00/076997, WO 00/076998, WO 00/076999, WO Los expertos en la técnica podrán apreciar, que en los procesos descritos anteriormente, los grupos funcionales de compuestos de intermediarios pueden ser, o pueden necesitar ser protegidos a través de grupos de protección. En cualquier caso, los grupos funcionales que es deseable proteger incluyen hidroxi y amino. Los grupos de protección adecuados para hidroxi incluyen grupos trialquilsililo y diarilalquilsililo (por ejemplo, rer-butildimelilsililo, ter-buíildifenilsililo o írimeíilsililo), grupos íeírahidropiranilo y alquilcarbonilo (por ejemplo, grupos melil- y etilcarbonilo). Los grupos de prolección adecuados para amino incluyen los grupos de prolección aminos mencionados anteriormente, tal como bencilo, sulfonilo (por ejemplo, bencenosulfonilo o 4-nitrobencensulfonilo), rer-butiloxicarbonilo, 9-fluorenil-meío?icarbonilo o benciloxicarbonilo. La prolección y desprotección de grupos funcionales puede tener lugar antes o después de cualesquiera de los pasos de reacción descritos anteriormente. Los grupos de protección pueden ser eliminados de acuerdo con técnica que son bien conocidas para los expertos en el arte, y tal como se describió más adelante. El uso de grupos de protección se describe en la Publicación "Proteclive Groups in Organic Chemistry", editada por J.W.F. McOmie, Plenum Press (1973), y "Protective Groups in Organic Synthesis", 3° edición, T. W. Greenó & P.G.M. Wutz, Wiley-lnterscience (1999). El proceso de la presente invención puede tener la ventaja de que la sal de la fórmula I, o el solvato de la misma, se aisla selectivamente con pureza de alto nivel a partir de una mezcla que contiene un número de materiales orgánicos e inorgánicos no deseados. En particular, el proceso de la presente invención también puede tener la ventaja de que la sal de la fórmula I, puede, directamenle a partir de la mezcla de reacción en la cual se forma, obtenerse a través de un paso de cristalización controlado. Esto permite que la sal de la fórmula I sea preparada con alto rendimiento, pureza aceptable y/o en una forma que sea fácil de manejar a través de un proceso que evite los procedimientos de purificación adicionales que podrían hacerse necesarios a través del proceso de la técnica anterior (es decir, por ejemplo un proceso que implica un número reducido de operaciones de unidad comparados con los procesos de la técnica anterior. Además, el proceso de la presente invención lambién puede tener la ventaja de que la sal de la fórmula I se produce con alto rendimiento, pureza superior, en menor tiempo, en una forma más conveniente (es decir, fácil de manejar) a partir de precursores más convenientes (es decir fácil de manejar), con menor costo y/o con menos uso y/o desperdicio de materiales (incluyendo reactivos y solventes) en comparación con los procedimientos descritos en la técnica anterior. "Sustancialmente", cuando se utiliza en la presente invención, puede significar más del 50%, preferentemente más del 75%, por ejemplo más del 95%, y particularmenle más del 99%. El término "volumen relativo" (reí. vol.), cuando se utiliza en la presente invención, se refiere al volumen (en mililitros) por gramo del reactivo empleado. La presente invención se ilustra, pero no a manera de ejemplo, a través de los siguientes ejemplos. Todos los volúmenes relativos (reí. vol.) y equivalentes (eq.) en los siguientes ejemplos se miden con respecto a la cantidad de diclorhidrato de 3-bencil-9-oxa-3,7-diazabiciclo[3.3.1]nonano utilizado. Eiemplo 1 éster fer-butílico de ácido f2-(7-bencil-9-oxa-3,7-diazabiciclof3.3. nnon-3-il)etil1carbámico, monohidrato de sal de ácido 2.4.6-trimetilbencenosul fónico ALTERNATIVA Se cargaron en un envase de reacción diclorhidrato de 3-bencil-9-o?a-3,7-diazabiciclo[3.3.1]nonano sólido (200.2 g, 1.0 eq.; ver WO 02/083690), hidróxido de sodio acuoso (2.5 M, 900 ml, 4.5 reí. vol.) y 2,4,6-trimelilbencensulfonato de 2-(ter-butiloxicarbonilamino)etilo sólido (248.4 g, 1.05 eq.; ver WO 02/083690). Se inició la agitación, se cargo tolueno (500 ml, 2.5 reí. vol.) y la reacción se calentó a una temperatura de 27°C a 65°C durante 20 minutos. La reacción se mantuvo a una temperalura de 65°C ± 5°C durante 12 horas y posteriormente se agitó a temperatura ambiente durante 8 horas y se dejó asentar durante 24 horas. La mezcla se volvió a calentar a una temperatura de 65°C y se detuvo la agitación. Se separó la capa acuosa inferior (primera fase acuosa) y se agregó a una mezcla de agua (900 ml, 4.5 reí. vol.) y e ¡sopropanol (400 ml, 2 reí. vol.) produciendo posteriormente una primera fase acuosa diluida. La temperatura de la capa de tolueno superior (primera fase orgánica) que se dejó en el envase de reacción original, se observó de 60°C. Posteriormente se agregó una solución fría (20°C) de ácido cítrico acuoso (10% p/v, 1000 ml, 5 reí. vol.) a la fase de tolueno. La mezcla resultante tuvo una temperatura de 38°C. Esta mezcla se agitó durante 5 minuíos y posíeriormenle se deluvo la agitación para producir una fase orgánica superior y una fase acuosa inferior (segunda fase acuosa). Estas fases se separaron y la fase orgánica se desechó únicamente. La primera fase acuosa diluida se calentó a una temperalura de 75°C. La segunda fase acuosa posteriormente se agregó en un rango tal que la temperatura permaneció arriba de 70°C (esto tomó 22 minutos). La mezcla se agitó a una temperatura de 75°C durante 1 hora, posteriormente se dejó enfriar a una temperatura de 41°C durante 4 horas. La mezcla posteriormeníe se agiíó duraníe 65 horas. La mezcla, ahora a una íemperaíura de 23°C, fue filtrada . La pasta del filtro se lavó mediante desplazamiento con agua (800 ml, 4 reí. vol., temperaíura del agua fue 22°C) y posleriormente isopropanol (800 ml, 4 reí. vol., la lemperaíura IPA fue de 5°C). La pasía se succionó en seco en el filtro duraníe 40 minulos, posleriormente se transfirió a un horno de vacío. El sólido se secó hasta obtener un peso constante in vacuo a una temperatura de 50°C durante 20 horas. Esío produjo el compueslo del título en la forma de un sólido color blanco (346.3 g, 90%). Agua mediante análisis KF = 3.4% (monohidrato requiere 3.1%) 1H-RMN (400 MHz, CDCI3) d 1.44 (9H, s), 2.23 (3H, s), 2.73 (6H, s), 2.74-2.90 (5H, m), 2.95-3.0 (4H, m), 3.4-3.45 (2H, m), 3.65-3.70 (4H, m), 4J9 (2H, s), 4.30 (2H, s), 6.84 (2H, s), 6.95 (1H, bs), 7.40 (5H, s). 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) d 1.43 (9H, s), 2.17 (3H, s), 2.75 (2H, t), 2.90-2.94 (4H, m), 3.14-3.22 (4H, m), 3.22-3.4 (6H, m), 3.89 (2H, s), 4J3 (2H, s), 6.74 (2H, s), 7.12 (1H, bs), 7.42-7.46 (5H, m). ALTERNATIVA ll Se agregó dichlorhidrato de 3-bencil-9-oxa-3,7-diazabiciclo[3.3.1]nonano sólido (100.1 g, 1.0 eq.; ver WO 02/083690), a hidróxido de sodio acuoso (44 g de NaOH sólido disuelto en 394 g en agua) el cual estuvo en un envase de reacción. A una temperatura de 25°C, se cargó 2,4,6-trimetilbencensulfonato de 2-(fer-butiloxicarbonilamino)etilo sólido (124.0 g, 1.05 eq.; ver WO 02/083690) al envase de reacción. Se inició la agitación, se cargó tolueno (100 g, 1.0 reí peso) y la reacción se calentó a una temperatura de 25°C a 65°C ± 3°C durante 10 minutos. La reacción se mantuvo a una temperalura de 65°C ± 3°C durante 7 horas. Se detuvo la agitación y la capa acuosa inferior (primera fase acuosa) se separó a una temperatura de 60-65°C (una pequeña cantidad del material interfacial se mantuvo con la fase orgánica), y se agregó a una mezcla de agua (450 g, 4.5 reí peso) e isopropanol (150 g, 1.5 reí peso), produciendo de esía forma una primera fase acuosa diluida. La lemperatura de la capa de tolueno superior que se dejo en el envase de reacción original (primera fase orgánica) se observó de 60°C. Se agregó una solución fría (20°C) de ácido cítrico acuoso (10% p/p, 500 g, 5 reí peso) a la fase de tolueno. La mezcla resultanle tuvo una temperatura de 40°C. Esta mezcla se agitó durante 5 minutos y posteriormente se detuvo la agitación para proporcionar una fase orgánica superior y una fase acuosa inferior (segunda fase acuosa). Estas fases se separaron y únicamente se desechó la fase orgánica. La primera fase acuosa diluida se calentó a una temperatura de 75°C. La segunda fase acuosa posteriormente se agregó a la primera fase acuosa templada, diluida de modo que la temperatura se mantuvo dentro del rango de 75°C ± 5°C (esto tomó 54 minutos). La mezcla se agitó posteriormente a una temperaíura de 75°C ± 5°C durante 1 hora 18 minutos, aníes de dejarse enfriar naluralmenle a una íemperaíura de 72°C a 68°C duraníe 13 minuíos (se formó un lole de precipilado en ese momenlo). Posleriormeníe la pasía se dejó enfriar naluralmente a una temperalura de 68°C a 40°C durante 2 horas, después de lo cual se enfrió en un baño de hie!o/agua a una temperalura de 40°C a 5°C durante 47 minutos y posteriormente se agitó a una temperaíura de 5°C duranle 1 hora. La mezcla se filíró y la pasta del filtro se lavó mediante desplazamiento con agua fría (5°C) (400 g, 4.0 reí vol), posteriormente isopropanol frío (5°C) (300 g, 3.0 reí peso). La pasta del filtro se secó mediante succión en el filtro durante 37 minutos, antes de transferirse a un plato y se dejó secar con aire durante la noche. Posteriormeníe el sólido resullaníe (195 g) se secó hasía oblener un peso conslante in vacuo a una temperatura de 50°C durante 6 horas 30 minutos. Esío produjo el compueslo del título en la forma de un sólido color blanco (176.50 g, 91%). Agua mediante análisis KF = 3.26% (monohidrato requiere 3.1%).

ALTERNATIVA lll Se cargaron en un envase de reacción diclorhidrato de 3-bencil-9-oxa-3,7-diazabiciclo[3.3.1 ]nonano sólido (100 g, 1.0 eq.; ver WO 02/083690), hidróxido de sodio acuoso (2.5 M, 450 ml, 4.5 reí vol) y 2,4,6-trimetilbencensulfonato de 2-(ter-butiloxicarbonilamino)etilo sólido (117.86 g, 1.0 eq.; ver WO 02/083690). Se inició la agitación y la reacción se calentó a una temperatura de 65°C ± 5°C durante 6 horas. En este punto, se agregaron isopropanol (200 ml, 2 reí. vol.) y agua (400 ml, 4 reí. vol.) a la mezcla de reacción, lo cual posteriormeníe se calentó a una temperaíura de 75°C. Se agregó lentameníe ácido cíírico (10% p/v, 500 ml, 5 reí. vol.) de modo que la íemperaíura se maníuvo arriba de 70°C. Duraníe la adición de ácido cíírico, se observó que el produelo se precipiíó de la solución. La mezcla resullante se dejo enfriar lentamente a temperatura ambiente, temperatura a la cual se agitó durante la noche. El producto sólido se aisló mediante filtración, y se lavó con agua (3 ? 200 ml, 6 reí. vol.) en el filtro. La pasta del filtro se lavó posteriormente con isopropanol frío (200 ml, 2 reí. vol.), antes de secarse mediante succión en el filtro y posteriormeníe íransferirse a un horno de vacío. El produelo se secó hasla obtener un peso constante in vacuo a una temperatura de 50°C durante 20 horas. Esto produjo el compuesto del título en la forma de un sólido color blanco (168 g, 87%). Agua mediante análisis KF = 3.17% (monohidrato requiere 3.1%) ALTERNATIVA V Una solución de hidróxido de sodio acuoso al 20% p/p (1.10 moles; 220.00 g), la cual está a una temperalura de 22°C, se agregó a un frasco de 2 L con agitación a 300 rpm. Posteriormente se agregó agua (24.98 moles; 450.00 ml; 450.00 g), la cual estaba a una temperatura de 22°C. La temperatura final de la mezcla resultante fue de 23°C. Se agregó diclorhidrato de 3-bencil-9-oxa-3,7-diazabiciclo[3.3.1]nonano sólido (1.00 eq.; 343.38 mmoles; 100.00 g; ver WO 02/083690), punto en el cual la temperatura de la mezcla alcanzó 26°C. Se agregó 2,4,6-trimetilbencensulfonato de 2-(ter-butilo?icarbonilamino)etilo sólido (1.05 eq.; 361.05 mmoles; 124.00 g; ver WO 02/083690) (no se observó cambio de íemperalura debido a esta adición). Posteriormente se agregó tolueno (2.17 moles; 231.21 ml; 200.00 g), el cual se ajustó a una temperalura de 22°C, la cual originó que la temperatura de la mezcla cayera a 23°C. La mezcla se calentó a una temperalura de 23°C a 65°C ± 5°C en 16 minutos y posteriormente se mantuvo a esta temperatura durante 6 horas 20 minutos. Se detuvo la agitación y las fases se dejaron asentar (esto tomó 55 segundos). La fase acuosa (primera fase acuosa) se separó de la fase orgánica, manteniendo el material interfacial con la fase orgánica. La temperatura de las fases en la separación fue de ca. 54°C. Bajo agitación, se agregó una solución de ácido cítrico acuoso al 10% p/p (260.25 mmoles; 500.00 g) a la fase de tolueno, para proporcionar una mezcla que tiene una temperatura de 40°C. La temperatura de la mezcla posteriormente se ajustó a 45°C, temperatura en la cual se detuvo la agitación y las fases se dejaron asentar (esto tomó 49 segundos). La fase acuosa resultante (segunda fase acuosa), se separó de la fase orgánica, dejando el material interfacial con la fase orgánica. Posteriormente se desecho la fase orgánica. Se agregó isopropanol (2.50 moles; 191.08 ml; 150.00 g), el cual estaba a una temperatura de 22°C, a la primera fase acuosa (la cual posteriormenle fue de posteriormeníe 49°C) para proporcionar una mezcla que liene una temperatura de 47°C. La segunda fase acuosa, la cual posteriormente era de 43°C, se agregó a la primera fase acuosa diluida (en esíe punto con una temperatura de 44°C) en el curso de 50 segundos. Esto proporciona una mezcla que tiene una temperatura final de 47°C. Durante la adición, se formó un precipitado el cual finalmente se ocultó agitándose en el envase. El rango de agitación incrementó a 400 rpm y la mezcla se calentó a una temperalura de 72°C ± 3°C. A una temperalura de 62°C, la mezcla se volvió agitable. Al llegar a una temperatura de 72°C, se redujo el rango de agitación a 350 rpm y la mezcla se mantuvo a una temperalura de 72°C ± 3°C durante 30 minutos antes de dejarse enfriar durante la noche. Posteriormente la mezcla se enfrió de 22°C a 5°C en el curso de 1 hora, anles de manlenerse a una íemperalura de 5°C duranle 55 minutos. El producto se recolectó mediante filtración (embudo Büchner de 15 cm de diámetro), lo cual tomó 65 segundos. La fase del producto se lavó con agua fría (5°C) agua (22.20 moles; 400.00 m,l; 400.00 g), lo cual tomó 35 segundos. La pasta del producto se lavó posteriormente con isopropanol frío (5°C) (4.99 moles; 382.17 ml; 300.00 g), lo cual tomó 60 segundos (si se desea, este lavado de isopropanol se puede omitir para incremenlar el rendimiento pero disminuir potencialmente la pureza del producto). La pasta se succionó en forma tan seca como fue posible durante 90 minutos, después de lo cual él sólido húmedo resultante (236 g) se secó in vacuo (a una temperalura de 70°C durante 5 horas) para producir el compuesto del tílulo en la forma de un sólido color blanco (174.4 g, 90.4%). Si se desea, se puede utilizar un período de secado más largo (por ejemplo, 59 horas) a una temperaíura de 7°C in vacuo, para proporcionar un sólido con conlenido de agua inferior (conlenido de agua de aproximadameníe 0.3% p/p). Agua mediante análisis KF = 2.8% p/p (monohidrato re uiere 3.1 % p/p). Se pueden aplicar perfiles de enfriamiento alíernativos a la mezcla (de la primera y la segunda fases acuosas) con el objeío de mejorar las propiedades de agiíación de la mezcla, así como las propiedades de filíración y lavado, por ejemplo como se indica a continuación. Después de enfriar la mezcla de reacción (por conveniencia) a temperalura ambiente durante la noche, la mezcla se calentó a una temperaíura de 80°C, con agiíación a 500 rpm. Posíeriormente la mezcla: (i) se enfrió, en el curso de 60 minulos, a una lemperatura de 70°C; (ii) se calentó a una temperatura de 70°C a 75°C en el curso de 30 minutos; (iii) se enfrió a una temperatura de 75°C a 65°C en el curso de 60 minutos; y (iv) se enfrió a una temperalura de 65°C a 5°C durante el curso de 120 minutos. La mezcla resultante se mantuvo posteriormeníe a una temperatura de 5°C durante 2 horas. El producío se recolecló medianíe filíración de agua y posíeriormenle se lavó y secó íal como se indica anteriormente. Eiemplo 2 éster fer-butílico de ácido r2-(7-bencil-9-oxa-3.7-diazabiciclof3.3. nnon-3-il)etil]carbámico, anhidrato de sal de ácido 2, 4, 6-trimetilbencensul fónico Se cargaron a un envase de reacción (ENVASE 1) diclorhidrato de 3-bencil-9-oxa-3,7-diazabiciclo[3.3.13nonano sólido (55.0 kg, 1.0 eq.; ver WO 02/083690) e hidróxido de sodio acuoso (2.5 M, 270.3 kg, 4.5 reí. vol.). Se agregó tolueno (79.0 kg, 1.66 reí. vol.) y se inicio la agitación. Se cargó 2,4,6-trimetilbencensulfonato de 2-(fe?-butilox¡carbonil-amino)et¡lo sólido (71.5 kg, 1.10 mol. eq.; ver WO 02/083690) a un segundo envase (ENVASE 2) y se agregó tolueno (171.0 kg, 3.59 reí. vol.). Se inició la agitación y la mezcla se calentó a una temperatura de 29.3°C durante 44 minutos para formar una solución. La solución a una temperatura de 29.3°C en el ENVASE 2, posteriormente se agregó a la mezcla que se encuentra en el ENVASE 1. Posteriormente el ENVASE 2 se cargó con tolueno (45 kg, 0.95 reí. vol.), se calentó a una temperalura de 29.7°C y posteriormeníe se agregó a la mezcla en el ENVASE 1. La mezcla en el ENVASE 1 se calentó a una temperatura de 66.0°C durante 28 minutos con agitación y se mantuvo a alta temperaíura durante 17 horas 55 minutos. Se detuvo la agitación y las fases se dejaron separar durante 66 minutos, y la fase acuosa inferior (primera fase acuosa) se envío a un envase (ENVASE 3) a una lemperalura de 64.4°C. Se agregó agua desmineralizada (137.5 kg, 2.5 reí. vol.) e isopropanol (86.7 kg, 2 reí. vol.) al ENVASE 3, produciendo una primera fase acuosa diluida, cuya íemperalura se ajusfó a 35°C. La fase orgánica (primera fase orgánica) retenida en el ENVASE 1 se enfrió a una temperatura de 17.4°C y se agregó una solución acuosa de ácido cítrico (0.5 M, 275.0 kg, 5 reí. vol.) y se agitó durante 36 minutos. Se detuvo la agitación y las fases se dejaron separar durante 25 minutos. La fase orgánica inferior (segunda fase acuosa) se separó a un envase (ENVASE 4) y la fase orgánica superior se desecho. La primera fase acuosa (en el ENVASE 3) se calentó a una temperatura de 75.6°C y la segunda fase acuosa se agregó a la misma durante 47 minutos (en un rango para mantener la temperatura del ENVASE 3 arriba de 70°C. Se cargó el ENVASE 4 con agua desmineralizada (109.7 kg, 2 reí. vol.) y se enjuagó a una mezcla en el ENVASE 3. La mezcla (que inicialmente se observó a una íemperatura de 73.3°C) se enfrió posferiormente a una temperaíura de 20.6°C duranle 4 horas 17 minulos, antes de agitarse durante 10 horas 33 minutos (este tiempo se utilizó por conveniencia, ya que 4 horas es suficiente). Posteriormente la mezcla se filtró para producir un sólido. Se llevó a cabo un lavado de desplazamiento con agua desmineralizada (330.4 kg, 6 reí. vol.). Posteriormente el sólido se secó en el filtró aplicando vacío y posteriormente calentando a una temperatura de 50°C durante 66 horas. Esto produjo el compuesto del título en la forma de un sólido blanco húmedo (104.40 kg descargado, peso seco equivalente a 92.26 kg, 87%). Eiemplo 3 Los materiales producidos en los ejemplos 1 y 2 anteriores, se analizaron mediante HPLC con respecto a contenido de 3-bencil-9-o?a-3,7-diazabiciclo[3.3.1 Jponano (es decir, material de partida no reaccionado), y se encontró que contiene menos de 0.075% (mediante área pico HPLC, tal como se mide en 220 nm) de dicho material. Abreviaturas bs = Amplio (en relación con RMN) DMSO = Dimeíilsulfóxido Et = Etilo eq. = Equivalentes IPA = Alcohol /'so-propílico (isopropanol) M = Multipleío (en relación con RMN) Me = Meíilo Min. = Minulo(s) Mol. = Molar Pd/C = Paladio sobre carbono Pt/C = Platino sobre cobre s = Singleto (en relación con RMN) l = Tripleto (en relación con RMN) Los prefijos n-, s-, i-, t- y ter- tienen sus significados usuales: normal, secundario, iso y terciario. su bstitu i do por uno o más substiíuyeníes seleccionados de OH, halo, y amino; Z represenía un enlace direcío o C?.4 alquileno opcionalmente interrumpido por N(R13i)S(O)2- o -S(O)2N(R 3j)-; a, b y c representan independientemeníe 0 ó 1; n représenla 0, 1 , ó 2; R12a a R12e representan independientemente, en cada surgimiento cuando se utiliza en la presente invención, H o C?.6 alquilo; ,13a representa H o, junto con un orto-substituyente simple en el grupo R6 (orto- con relación a la posición en la cual el grupo B se adhiere), R13a representa C2.4 alquileno opcionalmente interrumpido o terminado por O, S, N(H) ó N(d.6 alquilo); ,13b representa H, C?.6 alquilo, o junto con un orto-subslituyente simple en el grupo R6 (orto- relativo a la posición en la cual el grupo B se adhiere), R13b representa C2.4 alquileno; pi3c a pi3j representan independientemente, en cada surgimiento cuando se utiliza en la presente invención, H o d.6 alquilo; R6 représenla fenilo o piridilo, en donde ambos de los grupos son opcionalmenle subsíiluidos por uno o más substituyentes seleccionados de -OH, ciano, halo, nitro, d.6 alquilo (opcionalmente terminado por -N(H)C(O)OR14a), d.6

Claims (25)

1. REJWIND1GAGBONES Un proceso para aislar una sal de la fórmula I o un solvato de la misma, en donde R1 représenla H, un grupo protector amino o un fragmento estruclura de la fórmula la: en donde: R4 representa H, halo, d.6 alquilo, -OR7, -E-N(R8)(R9), o junto con R5, representa -O; R5 representa H, C?.6 alquilo, o junto con R4 representa = O; R7 representa H, C?.ß alquilo, -E-arilo, -E-Heí1, -C(O)R10a, -C(O)OR10b ó -C(O)N(R11a)R11b; R8 représenla H, C?.ß alquilo, -E-arilo, -E-Het1, -C(O)R10a, -C(O)OR10b, -S(O)2R 0c, -[C(O)]pN(R11a)R11b ó -C(NH)NH2; R9 representa H, .6 alquilo, -E-arilo ó -C(O)R10d; R?oa a R?od representan independientemente, en cada surgimiento cuando se utilizan en la presente invención, C?.6 alquilo (opcionalmente substituido por uno o más substituyentes seleccionados de halo, arilo y Het2), arilo, Het3, o R10a y R10d representan independientemente H; Rna y Rnb representan independientemente, en cada surgimiento cuando se utilizan en la presente, H o d.6 alquilo (opcionalmente substituido por uno o más substituyenles seleccionados de arilo y Het4), arilo, Het5, o juntos representan C3.6 alquileno, opcionalmente interrumpido por un átomo O; E representa, en cada surgimiento cuando se utiliza en la presente invención, un enlace directo o d.4 alquileno; p representa 1 ó 2; A representa un enlace directo, -J-, -J-N(R12a)-, -J-S(O)2N(R12b)-, -J-N(R12c)S(O)2- o -J-O- (en donde en los últimos cuatro grupos, -J es adherido al nitrógeno de anillo de oxabispidina); B representa -Z-{[C(O)]aC(H)(R13a)}b-, -Z-[C(O)]cN(R13b)-, -Z-N(R13c)S(O)2-, -Z-S(O)2N(R13d)-, -Z-S(O)n-, -Z-O- (en donde en los últimos seis grupos, Z se adhiere al átomo de carbono que contiene R4 y R5), -N(R13?)-Z-, -N(R13f)S(O)2-Z-, -S(O)2N(R13a)-Z- o -N(R13h)C(O)O-Z- (en donde en los últimos cuatro grupos, Z se adhiere al grupo R6; J representa C1-6 alquileno opcionalmente interrumpido por -S(O)2N(R1¿a) N(R1¿e)S(O)2- y/o opcionalmenle alcoxilo, -N(R15a)R15b, -C(O)R15c, -C(O)OR15d, -C(O)N(R15e)R15f, -N(R15g)C(O)R15h, -N(R15i)C(O)N(R15j)R 5k, -N(R15m)S(O)2R1 , -S(O)2N(R15p)R 5°, -S(O)2R14c, -OS(O)2R14d y/o arilo; y un orto-substituyente (orto-relativo a la adhesión de B) puede (i) junto con R 13a representa C2.4 alquileno opcionalmente interrumpido o terminado por O, S, N(H) ó N(d.6 alquilo), o (ii) junto con R13b, representa C2. alquileno; R14a a R14d representan independientemente C?.6 alquilo; Ri5a y Ri5b representan independientemente H, C1.6 alquilo, o juntos representan C3.6 alquileno, dando como resultado un anillo que contiene nitrógeno de cuatro a siete miembros; Ri5c g Ri5o representan independientemente H o C,.6 alquilo; y Het1 a Het5 representan independientemente, en cada surgimiento cuando se utiliza en la presente invención, grupos heterocíclicos de cinco a doce miembros que contienen uno o más heteroátomos seleccionados de o?ígeno, nitrógeno, y/o azufre, en donde los grupos heterocíclicos son opciona?mente substituidos por uno o más substituyentes seleccionados de =O, -OH, ciano, halo, nitro, d.6 alquilo, d.6 alco?ilo, arílo, ariloxilo, -N(R16a)R16b, -C(O)R16c, -C(O)OR16d, -C(O)N(R16e)R16f, -N(R169)C(O)R16h, -S(O)2N(R16i)(R16j) y/o -N(R16k)S(O)2R161;
2. R?ßa a R?ß? representan independientemente d.6 alquilo, arilo, o R16a a R16k representan independientemenle H; siempre que: (a) cuando R5 represente H o C1.6 alquilo; y A representa -J-N(R12a)- ó -J-O-; entonces: (i) J no representa C1 alquileno o 1,1-C2.6 alquileno; y (ii) B no representa -N(R13 )-; -N(R13c)S(O)2-, -S(O)n-, - O-, -N(R13e)-Z, -N(R13f)S(O)2-Z-, o -N(R13h)C(O)O-Z-; (b) cuando R4 representa -OR7 o -E-N(R8)R9 en donde E representa un enlace directo, entonces: (i) A no representa un enlace directo, -J-N(R12a)-, -J-S(O)2-N(R12b)- ó -J-O-; y (ii) B no representa -N(R 3b)-, -N(R13c)S(O)2-, -S(O)n-, -O-, -N(R13e)-Z, -N(R 3f)S(O)2-Z-, o -N(R13h)C(O)O-Z-; (c) cuando A representa -J-N(R12c)S(O)2-, entonces J no representa C-. alquileno o 1,1-C2.6 alquileno; y (d) cuando R5 representa H o d.6 alquilo y A representa -J-S(O)2N(R12b)-, entonces B no representa -N(R13b)-, -N(R13c)S(O)2-, -S(O)n-, -O-, -N(R13e)-Z-, -N(R13f)S(O)2-Z-, o -N(R 3h)C(O)O-Z-; y D representa C2.6 alquileno opcionalmente ramificado, siempre que D no represente 1,1-C2.6 alquileno; R2 representa d.6 alquilo (opcionalmente substituido con uno o más substituyentes seleccionados de -OH, halo, ciano, nitro, y arilo) o arilo; y
3. R representa C?_4 alquilo, d. perfluoroalquilo o fenilo no substiíuido, en donde el ullimo grupo es opcionalmeníe subsliluido por uno o más subsíiluyeníes seleccionados de d.6 alquilo, halo, nilro, y C1.6 alcoxilo; en donde cada grupo arilo y ariloxilo, a menos que se especifique lo conlrario, es opcionalmeníe substituido; de una mezcla que comprende un compuesto de la fórmula II: en donde D, R1, y R2 son tal como se definió anteriormeníe, y un compuesío de la fórmula lll:
4. R
5. H ¡lí o una sal y/o solvalo del mismo, en donde R1 es íal como se definió anteriormente; en donde el proceso comprende: (1) proporcionar, en un sistema de solvente acuoso, una dispersión de: (i) los compuestos de las fórmulas II y lll, tal como se definió anteriormente, y (ii) una fuente de R3S03" aniones, en donde R3 es tal como se definió anteriormente; (2) si es necesario, ajustar el pH de la dispersión acuosa a cualquier valor de 3 a 8; y (3) aislar la sal sólida de la fórmula I, o solvato del mismo, formado de esta manera, 2. Un proceso tal como se describe en la reivindicación 1, caracterizado porque la sal es de la fórmula Ib, o un hidrato de la misma, en donde R2 es tal como se define en la reivindicación 1. 3. Un proceso tal como se describe en la reivindicación 1 o reivindicación 2, caracterizado porque R2 representa ter-butilo. 4. Un proceso tal como se describe en cualesquiera reivindicaciones anteriores, caracterizado porque la mezcla de compuestos de las fórmulas II y lll se obtiene mediante reacción incompleta de un compuesto de la fórmula lll, tal como se define en la reivindicación 1, o una sal y/o solvato del mismo, con un compuesto de la fórmula IV, en donde D, R2 y R3 son lal como se define en la reivindicación 1, en la presencia de solvente y base. 5. Un proceso tal como se describe en la reivindicación 4, caracterizado porque la mezcla de compuestos de las fórmulas II y lll se obtiene mediante reacción incompleta de los compueslos de las fórmulas lll y IV en la presencia de una fase y base acuosa.
6. 6. Un proceso tal como se describe en la reivindicación 4 o reivindicación 5, caracterizado porque los aniones R3SO3" presentes en la dispersión del paso (1) se derivan del compuesto de la fórmula IV.
7. 7. Un proceso para preparar una sal de la fórmula I, tal como se define en la reivindicación 1, o un solvato del mismo, en donde el proceso comprende: (A) llevar a cabo la reacción entre una base, un compuesío de la fórmula lll, lal como se definió aníeriormeníe, o una sal y/o solvalo del mismo y un compuesto de la fórmula IV, íal como se definió anleriormente, en la presencia de una base y un sistema de solvente que tiene parte acuosa y es bifásico; (B) separar la primera fase orgánica y la primera fase acuosa que se obtienen después de llevar a cabo el paso (A), y retener ambas de estas fases; (C) extraer la primera fase orgánica con una solución acuosa de un ácido, para producir una segunda fase acuosa; (D) separar la segunda fase acuosa y posteriormente combinarla con la primera fase acuosa para producir una mezcla de precipitación; (E) si es necesario, ajustar el pH de la mezcla de precipitación a cualquier valor de 3 a 8; y posteriormente (F) aislar la sal sólida de la fórmula I, o solvato del mismo, formada de esta manera.
8. 8. Un proceso tal como se describe en la reivindicación 7, caracterizado porque paso (A) comprenda efectuar la reacción incompleta entre una base, un compuesto dé la fórmula lll, o una sal y/o solvato de la misma y un compuesto de la fórmula IV, en la presencia de una base y un sistema de solvente que es de parte acuosa y bifásico.
9. 9. Un proceso tal como se describe en la reivindicación 7 o reivindicación 8, caracíerizado porque el solvente orgánico del sistema de solvente bifásico es un hidrocarburo aromático.
10. 10. Un proceso tal como se describe en la reivindicación 9, caracterizado porque el solvente orgánico es tolueno.
11. 11. Un proceso tal como se describe en cualesquiera reivindicaciones de la 7 a la 10, caracterizado porque del compuesto de la fórmula lll se emplea en forma de sal de adición de ácido.
12. 12. Un proceso tal como se describe en la reivindicación 11, caracterizado porque del compuesto de lá fórmula lll se emplea en la forma de una sal de diclorhidrato.
13. 13. Un proceso tal como se describe en cualesquiera de las reivindicaciones de la 7 a la 11, caracterizado porque la base es un hidróxido de metal álcali.
14. 14. Un proceso tal como se describe en la reivindicación 13, caracterizado porque la base es hidróxido dé sodio.
15. 15. Un proceso tal como se describe en cualesquiera de las reivindicaciones de la 7 a la 13, caracterizado porque el ácido empleado en el paso (C) es un ácido soluble en agua, débil.
16. 16. Un proceso tal como se describe en la reivindicación 15, caracterizado porque el ácido es ácido cítrico.
17. 17. Un proceso tal como se describe en cualesquiera de las reivindicaciones de la 7 a la 16, caracterizado porque, cuando la primera y segunda fases acuosas se combinan, se agrega agua y/o alcohol mezclable en agua adicional, de modo que se encuentre en la mezcla de precipitación resulíante.
18. 18. Un proceso tal como se describe en la reivindicación 17, caracterizado porque el alcohol mezclable en agua es ¡sopropanol.
19. 19. Un proceso tal como se describe en cualesquiera reivindicaciones anteriores, caracterizado porque comprende el paso adicional de recristalizar la sal de la fórmula I a partir de una mezcla de agua e isopropanol.
20. 20. Un proceso para la preparación de un compuesto de la fórmula II, tal como se define en la reivindicación 1, caracterizado porque el proceso comprende un proceso tal como se define en cualesquiera de las reivindicaciones anteriores para la preparación de una sal de ácido sulfónico correspondiente de la fórmula I, seguido de neutralización de dicha sal.
21. 21. Un proceso para la preparación de un compuesío de la fórmula II, lal como se define en la reivindicación 1, caracterizado porque R1 representa H, en donde el proceso comprende un proceso tal como se define en cualesquiera de las reivindicaciones de la 1 a la 19 para la preparación de una sal de ácido sulfónico correspondiente de la fórmula I en donde R1 representa un grupo de protección amino, seguido de neutralización de dicha sal y posteriormente la eliminación del grupo protección amino.
22. 22. Un proceso para la preparación de un compuesto de la fórmula II, tal como se define en la reivindicación 1, caracterizado porque R1 representa: a) un fragmento estructural de la fórmula la; b) un fragmento estructural de la fórmula la en donde A representa alquileno de C2 y R4 y R5 juntos representan =O; o c) un fragmento estructural de la fórmula la en donde A representa CH2 y R4 representa -OH o -N(H)R8, en donde el proceso comprende un proceso tal como se define en la reivindicación 20 o en la reivindicación 21 para la preparación de un compuesto correspondiente de la fórmula II en donde R1 representa H seguido de la reacción de dicho compuesto, con, respectivamente 1) un compuesto de la fórmula Vil, en donde L2 representa un grupo de partida y R4, R5, R6, A y B son tal como se define en la reivindicación 1, 2) un compuesto de la fórmula VIII, O R6^ VIII B en donde R6 y B son tal como se define en la reivindicación 1, o 3) un compuesto de la fórmula IX, en donde Y representa -O- o -N(R )- y R5, R6, R8 y B son tal como se define en la reivindicación 1.
23. 23. Un proceso tal como se describe en la reivindicación 22, caracterizado porque el fragmento estructural de la fórmula la en el compuesto de la fórmula II el cual se produce finalmente, representa:
24. 24. Un proceso tal como se describe en la reivindicación 22, caracterizado porque el fragmento estructural de la fórmula la en el compuesto de la fórmula II, el cual se produce finalmente representa:
25. 25. Un proceso tal como se describe en la reivindicación 22, caracterizado porque el fragmento estructural de la fórmula la en el compuesto de la fórmula II, el cual se produce finalmente representa: RESUME! Se proporciona un proceso para el aislamiento de una sal de ácido sulfónico de la fórmula I, o un solvató de la misma, a partir de una mezcla que comprende: (i) la base libre correspondiente; e (ii) un compuesto de la fórmula lll o una sal y/o solvato del mismo, en donde el proceso comprende proporcionar una dispersión acuosa de los compuestos de las fórmulas II y lll y una fuente de aniones R3SO3" y posteriormente, si es necesario, ajustar el pH de la dispersión acuosa a cualquier valor de 3 a 8. Se proporcionan además procesos en donde la mezcla de los compuestos de las fórmulas II y lll se proporciona mediante reacción incompleta, por ejemplo en la presencia de una base y una fase acuosa, entre un compuesto de la fórmula lll y un compuesto de la fórmula IV. En dichos procesos, los aniones RSO3- de la sal resultante de la fórmula I se pueden derivar a partir del compuesto de la fórmula IV. Asimismo, para todos estos procesos, D, R1, R2 y R3 tienen significados proporcionados en la descripción.