JP2008546765A - (アルコキシカルボニルアミノ)−アルキルスルホネートの製造方法 - Google Patents
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Abstract
Description
(アルコキシカルボニルアミノ)-アルキルスルホネートを製造するための新規方法が提供される。本化合物は、(アルコキシカルボニルアミノ)アルキル置換基を有するある範囲のオキサビスピジンの合成において使用することができる。
一方の末端に離脱基を、そして他方の末端にアルコキシカルボニルアミノ置換基を有する、アルキレン基を含んだ化合物は、特定の生体活性分子の製造における有用な中間体である〔例えば、(アルコキシカルボニルアミノ)アルキル置換基を有するもの)〕。
国際特許出願WO01/028992とWO02/083690は、2-(アルコキシカルボニルアミノ)エチル置換基を有するオキサビスピジンを開示しており、これらの化合物は、心臓不整脈の治療に対して有用であることが示されている。
WO01/028992においては、ハロゲン含有離脱基を有する中間体〔臭化2-(tert-ブチルオキシカルボニルアミノ)エチル〕を使用して、関連した化合物が製造されている。これとは対照的に、WO02/083690は、関連化合物の製造に対してスルホネート含有中間体〔2-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)エチル2,4,6-トリメチルベンゼンスルホネート〕を使用することを開示している。この試剤は、WO02/083690においては、2-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)エタノールから製造される、として説明されている。
しかしながら、上記文書のいずれにおいても、対応するアミノアルカノールから直接、2工程にて、そして中間体を単離することなく(すなわち、“ワンポット法”にて)、(アルコキシカルボニルアミノ)アルキルスルホネートを合成することについては、なんら開示や説明がなされていない。
驚くべきことに、(アルコキシカルボニルアミノ)アルキルスルホネート試剤は、“ワンポット法”によって製造することができる、ということを我々は見出した。
式I
〔式中、
Dは、C2-6アルキレンであり;
R1は、C1-6アルキル(-OH、ハロ、シアノ、ニトロ、およびアリールから選択される1つ以上の置換基で置換されていてもよい)、アリール、またはHet1であり;
R2は、未置換のC1-4アルキル、C1-4ペルフルオロアルキル、またはフェニルであって、フェニル基は、C1-6アルキル、ハロ、ニトロ、およびC1-6アルコキシから選択される1つ以上の置換基で置換されていてもよく;
Het1は、酸素、窒素、および/またはイオウから選択される1つ以上のヘテロ原子を含有する4〜14員のヘテロ環基であって、ヘテロ環基は、1つ、2つ、もしくは3つの環を含んでよく、またオキソ、ハロ、ニトロ、C1-6アルキル、およびC1-6アルコキシ(C1-6アルキルとC1-6アルコキシは、1つ以上のハロ原子で置換されていてもよい)から選択される1つ以上の置換基で置換されていてもよく;そして
特に明記しない限り、各アリール基は置換されていてもよく;
但し、Dは1,1-C2-6アルキレンではない〕で示される化合物の製造方法が提供され、前記製造方法は、
(a) 式II
Dは、C2-6アルキレンであり;
R1は、C1-6アルキル(-OH、ハロ、シアノ、ニトロ、およびアリールから選択される1つ以上の置換基で置換されていてもよい)、アリール、またはHet1であり;
R2は、未置換のC1-4アルキル、C1-4ペルフルオロアルキル、またはフェニルであって、フェニル基は、C1-6アルキル、ハロ、ニトロ、およびC1-6アルコキシから選択される1つ以上の置換基で置換されていてもよく;
Het1は、酸素、窒素、および/またはイオウから選択される1つ以上のヘテロ原子を含有する4〜14員のヘテロ環基であって、ヘテロ環基は、1つ、2つ、もしくは3つの環を含んでよく、またオキソ、ハロ、ニトロ、C1-6アルキル、およびC1-6アルコキシ(C1-6アルキルとC1-6アルコキシは、1つ以上のハロ原子で置換されていてもよい)から選択される1つ以上の置換基で置換されていてもよく;そして
特に明記しない限り、各アリール基は置換されていてもよく;
但し、Dは1,1-C2-6アルキレンではない〕で示される化合物の製造方法が提供され、前記製造方法は、
(a) 式II
(式中、Dは上記にて定義したとおりである)の化合物と、式III
(式中、L1は離脱基であり、R1は上記にて定義したとおりである)の化合物とを反応させる工程;次いで
(b) これによって形成される式IV
(b) これによって形成される式IV
(式中、DとR1は上記にて定義したとおりである)の中間体と、塩基および式V
(式中、L2は離脱基であり、R2は上記にて定義したとおりである)の化合物とを反応させる工程;
を含み、このとき式IVの中間体を単離しない。
を含み、このとき式IVの中間体を単離しない。
以後、この製造方法を“本発明の方法”と呼ぶ。
“単離しない”とは、未反応の試剤(すなわち、式IIと式IIIの化合物)や、式IVの化合物の形成が実質的に完了した後に形成される副生物から、式IVの中間体が積極的には分離されない、ということを意味している。この点において、本発明の方法は、“ワンポット法”(すなわち、2つの連続した反応を同じ反応容器において行う)として行うのが好ましい。本発明の方法は、式IIの化合物と式IIIの化合物との反応を完了させることによって、次いで精製処理を施すことなく、塩基と式Vの化合物を生成混合物に加えることによって行うのがさらに好ましい。
“単離しない”とは、未反応の試剤(すなわち、式IIと式IIIの化合物)や、式IVの化合物の形成が実質的に完了した後に形成される副生物から、式IVの中間体が積極的には分離されない、ということを意味している。この点において、本発明の方法は、“ワンポット法”(すなわち、2つの連続した反応を同じ反応容器において行う)として行うのが好ましい。本発明の方法は、式IIの化合物と式IIIの化合物との反応を完了させることによって、次いで精製処理を施すことなく、塩基と式Vの化合物を生成混合物に加えることによって行うのがさらに好ましい。
本明細書に記載のアルキレン基は、直鎖であっても、あるいは十分な数(すなわち2つ以上)の炭素原子が存在する場合は分岐鎖であってもよい。このようなアルキレン鎖は、飽和であっても、あるいは十分な数(すなわち2つ以上)の炭素原子が存在する場合は不飽和であっても、および/または、1つ以上の酸素原子および/またはイオウ原子が介在していてもよい。しかしながら、このようなアルキレン基は、飽和であって、且つこのようなヘテロ原子が介在していないのが好ましい。アルキレン基はさらに、1つ以上のハロ原子で置換されていてもよいが、それにも関わらず、置換されていないのが好ましい。
特に明記しない限り、本明細書に記載のアルキル基とアルコキシ基は、直鎖であってもよいし、あるいは十分な数(すなわち、少なくとも3つ)の炭素原子が存在する場合は、分岐鎖であっても、および/または環式であってもよい。さらに、十分な数(少なくとも4つ)の炭素原子が存在する場合は、このようなアルキル基とアルコキシ基は、部分的に環式/非環式であってもよい。このようなアルキル基とアルコキシ基はさらに、飽和であってもよいし、あるいは十分な数(少なくとも2つ)の炭素原子が存在する場合は、不飽和であってもよい、および/または、1つ以上の酸素原子および/またはイオウ原子が介在していてもよい。特に明記しない限り、アルキル基とアルコキシ基はさらに、1つ以上のハロ原子(特にフロオロ原子)で置換されていてもよい。
本明細書で使用している“アリール”とは、C6-13アリール(例えばC6-10)基を含む。このような基は、単環式であっても、二環式であっても、あるいは三環式であってもよく、多環式の場合は、全芳香族であっても、あるいは部分芳香族であってもよい。この点において、挙げることのできるC6-13アリール基としては、フェニル、ナフチル、1,2,3,4-テトルヒドロナフチル、インダニル、インデニル、およびフルオレニルなどがある。不確かさを避けるため、アリール基上の置換基の結合箇所は、環系のどの炭素原子を介して結合していてもよい。
特に明記しない限り、アリール基は、-OH、シアノ、ハロ、ニトロ、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、-N(R3a)R3b、-C(O)R3c、-C(O)OR3d、-C(O)N(R3e)R3f、-N(R3g)C(O)R3h、-N(R3i)S(O)2R4a、-S(O)2N(R3j)R3k、-S(O)2R4b、および/または-OS(O)2R4c(式中、R3aとR3bは、独立的にHもしくはC1-6アルキルであるか、あるいは一緒になってC3-6アルキレンであって、その結果4〜7員の窒素含有環となり;R3c〜R3kは、独立的にHもしくはC1-6アルキルであり;そしてR4a〜R4cは、独立的にC1-6アルキルである)から選択される1つ以上の置換基で置換されていてもよい。置換されている場合、アリール基は、1〜3個の置換基で置換されているのが好ましい。不確かさを避けるため、アリール基上の置換基の結合箇所は、環系のどの炭素原子を介して結合していてもよい。
本明細書で使用されている“ハロ”は、フルオロ、クロロ、ブロモ、およびヨードを含む。
本明細書に記載の方法において使用されるか、または本明細書に記載の方法によって生成される化合物(すなわち、本発明の方法に関与している化合物)は、互変異性を示すことがある。従って本発明の方法は、それらの互変異性体形の全てにおいて、あるいはこのような全ての互変異性体形の混合物において、こうした化合物を使用すること又は生成させることを包含する。
本明細書に記載の方法において使用されるか、または本明細書に記載の方法によって生成される化合物(すなわち、本発明の方法に関与している化合物)は、互変異性を示すことがある。従って本発明の方法は、それらの互変異性体形の全てにおいて、あるいはこのような全ての互変異性体形の混合物において、こうした化合物を使用すること又は生成させることを包含する。
同様に、本明細書に記載の方法において使用されるか、または本明細書に記載の方法によって生成される化合物(すなわち、本発明の方法に関与している化合物)はさらに、1つ以上の不斉炭素原子を含み、従ってエナンチオマーやジアステレオ異性体として存在することがあり、また光学活性を示すことがある。従って本発明の方法は、それらの光学異性体形またはジアステレオ異性体形の全てにおいて、あるいはこのような全ての異性体形の混合物において、こうした化合物を使用すること又は生成させることを包含する。
略語の意味は、本明細書の末尾に記載してある。
式Iの好ましい化合物は、Dが-(CH2)3-であるか、あるいは特に-(CH2)2-であり;R1がC1-6アルキルであって、特に飽和C1-6アルキルであり;R2がフェニルであって、C1-3アルキル(例えばメチル)、ハロ、およびニトロから選択される1つ以上(すなわち1〜3)の置換基(例えば1つの置換基)で置換されていてもよい;という場合の化合物を含む。
式Iの好ましい化合物は、Dが-(CH2)3-であるか、あるいは特に-(CH2)2-であり;R1がC1-6アルキルであって、特に飽和C1-6アルキルであり;R2がフェニルであって、C1-3アルキル(例えばメチル)、ハロ、およびニトロから選択される1つ以上(すなわち1〜3)の置換基(例えば1つの置換基)で置換されていてもよい;という場合の化合物を含む。
式Iのさらに好ましい化合物は、R1が二級または三級のC3-5アルキルであって、特に飽和のsec-C4アルキルまたはtert-C4アルキルであり;R2がハロフェニル(例えば4-クロロフェニル)であるか、あるいは特に、未置換フェニル、メチルフェニル(例えば4-メチルフェニル)、またはトリメチルフェニル(例えば、2,4,6-トリメチルフェニル)である;という場合の化合物を含む。
式Iの特に好ましい化合物は、R1がtert-ブチルであり;R2が2,4,6-トリメチルフェニルである;という場合の化合物を含む。
挙げることができる式Iの特定の化合物としては、2-(tert-ブチルオキシカルボニルアミノ)エチル2,4,6-トリメチルベンゼンスルホネートおよび3-(tert-ブチルオキシカルボニルアミノ)プロピル4-クロロベンゼンスルホネートがある。
挙げることができる式Iの特定の化合物としては、2-(tert-ブチルオキシカルボニルアミノ)エチル2,4,6-トリメチルベンゼンスルホネートおよび3-(tert-ブチルオキシカルボニルアミノ)プロピル4-クロロベンゼンスルホネートがある。
式IIの好ましい化合物は、Dが-(CH2)3-である場合の化合物(すなわち3-アミノ-1-プロパノール)、または特に-(CH2)2-である場合の化合物(すなわち2-アミノエタノール)を含む。
式IIIの化合物に関して前述したように、L1は離脱基である。適切な離脱基としては、ハロおよび特に-X-R5-があり、このときXは、-O-、-O-C(O)O-、-O-N=C(CN)-、-O-N(R5a)C(O)O-、-O-P(O)(OR5b)-O-、または-O-O-であり;R5は、C1-6アルキル〔-OH、ハロ、シアノ、-C(O)C1-4アルキル、およびアリールから選択される1つ以上の置換基で置換されていてもよい〕、Het2、またはアリールであり;R5aとR5bは、独立的にHまたはC1-6アルキル(1つ以上のハロ原子で置換されていてもよい)であり;そしてHet2は、酸素、窒素、および/またはイオウから選択される1つ以上のヘテロ原子を含有する4〜14員のヘテロ環基であって、前記ヘテロ環基は、1つ、2つ、もしくは3つの環を含んでよく、またオキソ、ハロ、ニトロ、およびC1-6アルキル(C1-6アルキルは、1つ以上のハロ原子で置換されていてもよい)から選択される1つ以上の置換基で置換されていてもよい。
式IIIのさらに好ましい化合物は、L1が-X-R5であり;Xが-O-または-O-C(O)O-であり;R5がアリールまたはC1-6アルキル(例えば、飽和C1-6アルキル、このような二級もしくは三級のC3-5アルキル、または特に、sec-C4アルキルもしくはtert-C4アルキル)である;という場合の化合物を含む。
式IIIの特に好ましい化合物は、Xが-O-C(O)O-であり;R5がtert-ブチルである;という場合の化合物を含む。
挙げることができるHet(Het1とHet2)基は、1〜4個のヘテロ原子(酸素、窒素、および/またはイオウから選択される)を含有していて、環系中の原子の合計数が5〜14であるようなHet基を含む。Het(Het1とHet2)基は、その特性が、完全飽和であっても、全芳香族であっても、部分芳香族であっても、および/または二環式であってもよい。挙げることができるヘテロ環基としては、1-アザビシクロ[2.2.2]オクタニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾジオキサニル、ベンゾジオキセパニル、ベンゾジオキソリル、ベンゾフラニル、ベンゾフラザニル、ベンゾモルホリニル、2,1,3-ベンゾオキサジアゾリル、ベンゾオキサジノニル、ベンゾオキサゾリジニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾピラゾリル、ベンゾ[e]ピリミジン、2,1,3-ベンゾチアジアゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチエニル、ベンゾトリアゾリル、クロマニル、クロメニル、シンノリニル、2,3-ジヒドロベンゾイミダゾリル、2,3-ジヒドロベンゾ[b]フラニル、1,3-ジヒドロベンゾ[c]フラニル、2,3-ジヒドロピロロ[2,3-b]ピリジル、ジオキサニル、フラニル、ヘキサヒドロピリミジニル、ヒダントイニル、イミダゾリル、イミダゾ[1,2-a]ピリジル、イミダゾ[2,3-b]チアゾリル、インドリル、イソインドリニル、イソキノリニル、イソオキサゾリル、マレイミド、モルホリニル、オキサジアゾリル、1,3-オキサジナニル、オキサゾリル、フタラジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、プリニル、ピラニル、ピラジニル、ピラゾリル、ピリジル、ピリミジニル、ピロリジノニル、ピロリジニル、ピロリニル、ピロロ[2,3-b]ピリジル、ピロロ[5,1-b]ピリジル、ピロロ[2,3-c]ピリジル、ピロリル、キナゾリニル、キノリニル、スルホラニル、3-スルホレニル、4,5,6,7-テトラヒドロベンゾイミダゾリル、4,5,6,7-テトラヒドロベンゾピラゾリル、5,6,7,8-テトラヒドロベンゾ[e]ピリミジン、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、3,4,5,6-テトラヒドロピリジル、1,2,3,4-テトラヒドロピリミジニル、3,4,5,6-テトラヒドロピリミジニル、チアジアゾリル、チアゾリジニル、チアゾリル、チエニル、チエノ[5,1-c]ピリジル、チオクロマニル、トリアゾリル、および1,3,4-トリアゾロ[2,3-b]ピリミジニルなどがある。
挙げることができるHet(Het1とHet2)基は、1〜4個のヘテロ原子(酸素、窒素、および/またはイオウから選択される)を含有していて、環系中の原子の合計数が5〜14であるようなHet基を含む。Het(Het1とHet2)基は、その特性が、完全飽和であっても、全芳香族であっても、部分芳香族であっても、および/または二環式であってもよい。挙げることができるヘテロ環基としては、1-アザビシクロ[2.2.2]オクタニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾジオキサニル、ベンゾジオキセパニル、ベンゾジオキソリル、ベンゾフラニル、ベンゾフラザニル、ベンゾモルホリニル、2,1,3-ベンゾオキサジアゾリル、ベンゾオキサジノニル、ベンゾオキサゾリジニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾピラゾリル、ベンゾ[e]ピリミジン、2,1,3-ベンゾチアジアゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチエニル、ベンゾトリアゾリル、クロマニル、クロメニル、シンノリニル、2,3-ジヒドロベンゾイミダゾリル、2,3-ジヒドロベンゾ[b]フラニル、1,3-ジヒドロベンゾ[c]フラニル、2,3-ジヒドロピロロ[2,3-b]ピリジル、ジオキサニル、フラニル、ヘキサヒドロピリミジニル、ヒダントイニル、イミダゾリル、イミダゾ[1,2-a]ピリジル、イミダゾ[2,3-b]チアゾリル、インドリル、イソインドリニル、イソキノリニル、イソオキサゾリル、マレイミド、モルホリニル、オキサジアゾリル、1,3-オキサジナニル、オキサゾリル、フタラジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、プリニル、ピラニル、ピラジニル、ピラゾリル、ピリジル、ピリミジニル、ピロリジノニル、ピロリジニル、ピロリニル、ピロロ[2,3-b]ピリジル、ピロロ[5,1-b]ピリジル、ピロロ[2,3-c]ピリジル、ピロリル、キナゾリニル、キノリニル、スルホラニル、3-スルホレニル、4,5,6,7-テトラヒドロベンゾイミダゾリル、4,5,6,7-テトラヒドロベンゾピラゾリル、5,6,7,8-テトラヒドロベンゾ[e]ピリミジン、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、3,4,5,6-テトラヒドロピリジル、1,2,3,4-テトラヒドロピリミジニル、3,4,5,6-テトラヒドロピリミジニル、チアジアゾリル、チアゾリジニル、チアゾリル、チエニル、チエノ[5,1-c]ピリジル、チオクロマニル、トリアゾリル、および1,3,4-トリアゾロ[2,3-b]ピリミジニルなどがある。
Het(Het1とHet2)基上の置換基は、必要に応じて、ヘテロ原子を含めた環系中のどの原子上に位置していてもよい。Het基上の結合箇所は、必要に応じて、ヘテロ原子を含めた環系中のどの原子を介して結合していてもよいし、あるいは環系の一部として存在するどの縮合環式環上の原子を介して結合していてもよい。Het(Het1とHet2)基はさらに、N-酸化形をとっていても、あるいはS-酸化形をとっていてもよい。
挙げることができる特定のHet2基としては、キノリニル(例えば8-キノリニル)、N-フタリミジル、およびN-スクシニミジルなどがある。
本発明の方法は、溶媒の存在下にて行なうのが好ましい。この点において、溶媒は、有機溶媒または有機溶媒の混合物であるのが好ましい。このような溶媒としては、ジ(C1-6アルキル)エーテル〔例えばジ(C1-4アルキル)エーテル、例えばジエチルエーテル〕、C1-6アルキルアセテート(例えばC1-4アルキルアセテート、例えば酢酸エチル)、塩素化炭化水素(例えば塩素化C1-4アルカン、例えば、ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、および1,2-ジクロロエタン)、ヘキサン、石油エーテル、および芳香族炭化水素〔例えば、ベンゼン、モノアルキルベンゼン、ジアルキルベンゼン、またはトリアルキルベンゼン(例えば、メシチレン、キシレン、またはトルエン)〕などがある。特に好ましい有機溶媒は、1つ以上のクロロ基で置換されていてもよいC1-2アルカンである。この点において、好ましい溶媒としては、クロロホルム、四塩化炭素、1,2-ジクロロエタン、および特にジクロロメタンがある。
本発明の方法は、溶媒の存在下にて行なうのが好ましい。この点において、溶媒は、有機溶媒または有機溶媒の混合物であるのが好ましい。このような溶媒としては、ジ(C1-6アルキル)エーテル〔例えばジ(C1-4アルキル)エーテル、例えばジエチルエーテル〕、C1-6アルキルアセテート(例えばC1-4アルキルアセテート、例えば酢酸エチル)、塩素化炭化水素(例えば塩素化C1-4アルカン、例えば、ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、および1,2-ジクロロエタン)、ヘキサン、石油エーテル、および芳香族炭化水素〔例えば、ベンゼン、モノアルキルベンゼン、ジアルキルベンゼン、またはトリアルキルベンゼン(例えば、メシチレン、キシレン、またはトルエン)〕などがある。特に好ましい有機溶媒は、1つ以上のクロロ基で置換されていてもよいC1-2アルカンである。この点において、好ましい溶媒としては、クロロホルム、四塩化炭素、1,2-ジクロロエタン、および特にジクロロメタンがある。
本発明の二部分の方法の両方の工程〔すなわち、上記の工程(a)と工程(b)〕に対して同じ溶媒系を使用するのが特に好ましい。
本発明の特に好ましい実施態様においては、式Vのスルホニル化剤の反応性を高めるために触媒が使用される。この実施態様においては、触媒は、反応混合物にどの時点でも加えることができるが、式IIのアミノアルコールと式IIIの化合物との反応が実質的に完了した後に(すなわち、式Vの化合物を反応混合物に加えるのとほぼ同じ時点にて、そして好ましくは式Vの化合物を加える直前に)加えるのが特に好ましい。
本発明の特に好ましい実施態様においては、式Vのスルホニル化剤の反応性を高めるために触媒が使用される。この実施態様においては、触媒は、反応混合物にどの時点でも加えることができるが、式IIのアミノアルコールと式IIIの化合物との反応が実質的に完了した後に(すなわち、式Vの化合物を反応混合物に加えるのとほぼ同じ時点にて、そして好ましくは式Vの化合物を加える直前に)加えるのが特に好ましい。
このような触媒としては、第三アミン〔例えば、トリ(C1-3アルキル)アミン、ピリジン、およびジメチルアミノピリジン(DMAP)〕があり、必要に応じて酸付加塩〔例えば、トリエチルアミン塩酸塩のようなトリ(C1-3アルキル)アミン塩酸塩「Tetrahedron, 1999, 55(8), 2183-2192」を参照〕の形態をとってよい。
式IIのアミノアルコールと式IIIの化合物との反応〔上記の工程(a)〕は、周囲温度より高い温度(例えば、20℃または好ましくは30℃〜還流温度)で行うのが好ましい。例えば、ジクロロメタンがこの反応に対して使用される溶媒であるとき、反応混合物は、32℃〜還流温度のいずれの温度にも加熱することができる(例えば約35℃に)。本実施態様においては、式IIのアミノアルコールとジクロロメタンとの混合物を先ずこのようなある温度に加熱してから、式IIIの化合物を加えることによって反応を開始させる。
本発明の特定の実施態様においては、反応溶媒(上記参照)と式IIの化合物との混合物に、式IIIの化合物を、ニートの(すなわち非希釈の)形態にて、あるいは好ましくは、例えば同じ溶媒系中の溶液として加え、そこで式IIのアミノアルコールとの反応を行う。本実施態様においては、式IIIの化合物を2〜8(例えば約5)の相対体積の溶媒中に溶解し、これを、式IIの化合物と4〜12(例えば約8)の相対体積の溶媒との混合物に加える。
式IIIの化合物は、いかなる速度でも加えることができるが、0.1〜500ミリモル/分の範囲の率で(例えば約6ミリモル/分にて)加えるのが好ましい。
式IIIの化合物を式IIのアミノアルコールと混合した後、反応混合物を任意の長さの時間にわたって、しかしながら10分〜4時間の任意の時間〔例えば30分〜2時間(例えば約1時間)〕にわたって、あるいは既に形成されている油性物質を溶解させるに足る時間にわたって攪拌する。
式IIIの化合物を式IIのアミノアルコールと混合した後、反応混合物を任意の長さの時間にわたって、しかしながら10分〜4時間の任意の時間〔例えば30分〜2時間(例えば約1時間)〕にわたって、あるいは既に形成されている油性物質を溶解させるに足る時間にわたって攪拌する。
式IIのアミノアルコールと式IIIの化合物との化学量論比は、2:1〜1:2の範囲であるのが好ましく、特定の実施態様においては約1:1である。
必要ならば、式IIのアミノアルコールと式IIIの化合物との反応〔上記の工程(a)〕を塩基の存在下で行う。しかしながら、この反応工程は塩基の非存在下で行うのが好ましい。
必要ならば、式IIのアミノアルコールと式IIIの化合物との反応〔上記の工程(a)〕を塩基の存在下で行う。しかしながら、この反応工程は塩基の非存在下で行うのが好ましい。
式IVの化合物と式Vの化合物との反応〔上記の工程(b)〕に対しては、任意の適切な塩基を使用することができる。例えば、反応溶媒が有機溶媒であるとき、使用する塩基は、当該有機溶媒に溶解するのが好ましい。従って適切な塩基としては第三アミンがあり、例えば、第三芳香族アミンや第三ヘテロ環式アミン、あるいは特に、第三脂肪族アミン〔例えば、トリ-(C1-6アルキル)アミン(例えばトリメチルアミン、および特にトリエチルアミン)〕がある。
式IVの化合物と式Vの化合物との反応において使用される塩基の量は、本発明の方法の第1の工程において使用される式IIのアミノアルコールの量と少なくとも等モルであるのが好ましい。例えば、塩基と式IIのアミノアルコールとの化学量論比は、1:1以上のいかなる値であってもよい〔例えば1:1〜5:1、好ましくは11:10〜5:2(例えば約3:2)〕。
第三アミンの酸付加塩が、式IVの化合物と式Vの化合物との反応における触媒として使用される場合、その使用量は、(上記工程(a)において使用される式IIのアミノアルコールの量と比較して)任意の量であってよく、例えば0.1〜1モル当量(例えば0.4〜0.8モル当量、例えば約0.5モル当量または約0.7モル当量)であってよい。当業者にとっては言うまでもないことであるが、最適の収率を得るためには、塩基のモル量から使用される第三アミン酸付加塩のモル量を引いた値が、少なくとも1モル当量(第2の工程において使用される式Vの化合物の量と比較して)でなければならない。
トリエチルアミンまたはその酸付加塩が触媒として使用される場合、式IVの中間体と塩基と式Vの化合物との間の反応〔上記の工程(b)〕は、周囲温度以下の温度〔例えば、−30℃〜20℃の、好ましくは−20℃〜−5℃の任意の温度(例えば、−15℃〜−10℃)〕にて行うのが好ましい。
反応混合物への塩基と式Vの化合物の付加が完了したら、反応混合物を周囲温度以下の温度に保持してから、周囲温度に加温し、式Iの生成物を単離するために最終処理を施す(すなわち、濾過、溶媒の蒸発除去、および/または結晶化等の、公知の方法を使用して処理する)。
式Iの化合物は、必要であれば、当業者に公知の方法〔例えば、WO02/083690およびWO01/028992(これら出願の開示内容を参照により本明細書に含める)に記載の方法(例えば、イソプロパノールや水等の適切な溶媒系からの再結晶による方法)〕によってさらに精製することができる。
特に明記しない限り、本明細書において、モル当量と化学量論比が酸と塩基に関して引用されているとき、これらは、それぞれ酸もしくは塩基の1モル当たり1モルだけの水素イオンをもたらすか又は受け取る酸や塩基を使用することを仮定している。1モルより多い水素イオンをもたらすか又は受け取る能力を有する酸や塩基を使用する場合も考えられ、この場合は、引用されているモル当量と化学量論比について対応した再計算が必要となる。従って、例えば、使用する酸がジプロトン性である場合は、モノプロトン酸が使用される場合と比較して、該モル当量の半分だけが必要とされる。同様に、二塩基性化合物(例えばNa2CO3)を使用する場合は、一塩基性化合物(例えばNaHCO3)が使用される場合と比較して、使用する塩基のモル量の半分だけが必要とされる、等々。
本発明の方法によって得られる式Iの化合物は、N-(アルコキシカルボニルアミノ)アルキル置換基を有するオキサビスピジン(例えば、WO02/083690に開示のオキサビスピジン)の製造において使用するのが有利である。
従って本発明のさらなる態様によれば、式VI
〔式中、R7はアミノ保護基(例えばベンジル)であり、DとR1は前記にて定義した通りである〕の化合物の製造方法が提供され、前記製造方法は、式Iの化合物に製造に関して前述したプロセスと、そのプロセスの後に、当該化合物と式VII
(式中、R7は上記にて定義した通りである)の化合物とを有機溶媒(例えばトルエン)の存在下にて反応させることを含む。
本発明のこの態様においては、式Iの化合物と式VIIの化合物との反応は、WO02/083690に開示のような条件下にて(例えば、68℃のような高温にて)行うことができる。
本発明のこの態様においては、式Iの化合物と式VIIの化合物との反応は、WO02/083690に開示のような条件下にて(例えば、68℃のような高温にて)行うことができる。
当業者には周知のことであるが、上記のプロセスにおいて、中間体化合物の官能基は、保護基によって保護することができるか、又は保護基によって保護できる必要がある。
いずれにしても、保護するのが望ましい官能基としては、ヒドロキシとアミノがある。ヒドロキシに対する適切な保護基としては、トリアルキルシリル基とジアリールアルキルシリル基(例えば、tert-ブチルジメチルシリル、tert-ブチルジフェニルシリル、またはドリメチルシリル)、テトラヒドロピラニル基、およびアルキルカルボニル基(例えば、メチルカルボニル基やエチルカルボニル基)などがある。アミノに対する適切な保護基としては、前記のアミノ保護基、例えば、ベンジル、スルホニル(例えば、ベンゼンスルホニルや4-ニトロベンゼンスルホニル)、tert-ブチルオキシカルボニル、9-フルオレニルメトキシカルボニル、またはベンジルオキシカルボニルなどがある。官能基の保護と脱保護は、前述した反応工程のいずれかの前でも後でも行うことができる。
いずれにしても、保護するのが望ましい官能基としては、ヒドロキシとアミノがある。ヒドロキシに対する適切な保護基としては、トリアルキルシリル基とジアリールアルキルシリル基(例えば、tert-ブチルジメチルシリル、tert-ブチルジフェニルシリル、またはドリメチルシリル)、テトラヒドロピラニル基、およびアルキルカルボニル基(例えば、メチルカルボニル基やエチルカルボニル基)などがある。アミノに対する適切な保護基としては、前記のアミノ保護基、例えば、ベンジル、スルホニル(例えば、ベンゼンスルホニルや4-ニトロベンゼンスルホニル)、tert-ブチルオキシカルボニル、9-フルオレニルメトキシカルボニル、またはベンジルオキシカルボニルなどがある。官能基の保護と脱保護は、前述した反応工程のいずれかの前でも後でも行うことができる。
保護基は、前述した当業者によく知られている方法にしたがって除去することができる。
保護基の使用については、「“Protective Groups in Organic Chemistry”,J.W.F.McOmie編集,プレナム・プレス(1973)」および「“Protective Groups in Organic Synthesis”,第3版,T.W.Greene & Wutz,ウィリー・インターサイエンス(1999)」に記載されている。
保護基の使用については、「“Protective Groups in Organic Chemistry”,J.W.F.McOmie編集,プレナム・プレス(1973)」および「“Protective Groups in Organic Synthesis”,第3版,T.W.Greene & Wutz,ウィリー・インターサイエンス(1999)」に記載されている。
本発明の方法は、先行技術において開示されている方法と比較して、式Iの化合物を、より少ない試剤および/または溶媒を使用するという仕方で製造できる、という利点を有する。
本発明の方法はさらに、先行技術において開示されている方法と比較して、式Iの化合物が、より好都合な(すなわち取り扱いやすい)前駆体から、より少ないコストにて、および/または、より少ない物質使用量および/または物質消耗量にて、より高い収率で、より高い純度で、より少ない時間で、そしてより好都合な(すなわち取り扱いやすい)形態で得られる、という利点を有する。
“実質的に”という用語は、本明細書において使用されるときには、50%以上を意味しており、好ましくは75%以上(例えば95%以上、特に99%以上)を意味している。
“相対体積”(rel.vol.)という用語は、本明細書において使用されるときには、使用する試剤1グラム当たりの体積(mlにて表示)を表わしている。
“相対体積”(rel.vol.)という用語は、本明細書において使用されるときには、使用する試剤1グラム当たりの体積(mlにて表示)を表わしている。
以下に実施例を挙げて本発明を説明するが、これらの実施例によって本発明が限定されることはない。
2-(tert-ブチルオキシカルボニルアミノ)エチル2,4,6-トリメチルベンゼンスルホネート
代替法1
2-アミノエタノール(40g,655ミリモル)をジクロロメタン(DCM)(320ml)中に溶解して得た溶液を35℃±3℃に加熱した。この溶液に、ジ-tert-ブチルジカーボネート(147.35g,655ミリモル)をDCM(200ml)中に溶解して得た溶液を110分で加えた。添加中は、反応混合物を35℃±3℃に保持した。添加が完了した後、反応混合物を1時間にわたって35℃±3℃に保持した。次いで反応混合物を22℃±2℃に冷却し、トリエチルアミン(137ml,982ミリモル)を一度に全部加えた。反応混合物を−10℃±3℃に冷却し、トリメチルアミン塩酸塩(31.31g,327ミリモル)を一度に全部加えた。得られた混合物を、さらに−15℃±3℃に冷却し、反応混合物をこの温度で5分保持した。塩化2-メシチレンスルホニル(143.22g,655ミリモル)をDCM(520ml)中に溶解して得た溶液を、温度を−10℃未満に保持するよう十分にゆっくりと加えた(30分)。添加が完了した後、反応混合物を、さらに5分にわたって−10℃±3℃に保持した。反応混合物を0℃より高い温度に加温し、水(800ml)を加えた。得られた二相混合物を5分間高速攪拌してから、相を分離した。有機層を、減圧下にて40℃未満の温度で濃縮し、溶媒(960ml)を捕集した。イソプロパノール(960ml)を加え、得られた溶液を、減圧下にて40℃未満の温度で濃縮し、溶媒(320ml)を捕集した。得られた溶液を25℃±3℃に冷却し、温度を25℃±3℃に保持しつつ、水(360ml)を徐々に加えた(これにより、表記化合物の発熱を伴う結晶化が起こる)。本混合物を低速攪拌し、10分で10℃±3℃に冷却した。生成物を濾過によって採集し、イソプロパノール/水(1/1 v/v)(160ml)で洗浄した。生成物を、減圧にて40℃で12±6時間にわたって乾燥して、表記化合物を白色結晶質固体(186.1g,83%)として得た。m.p.74℃
代替法1
2-アミノエタノール(40g,655ミリモル)をジクロロメタン(DCM)(320ml)中に溶解して得た溶液を35℃±3℃に加熱した。この溶液に、ジ-tert-ブチルジカーボネート(147.35g,655ミリモル)をDCM(200ml)中に溶解して得た溶液を110分で加えた。添加中は、反応混合物を35℃±3℃に保持した。添加が完了した後、反応混合物を1時間にわたって35℃±3℃に保持した。次いで反応混合物を22℃±2℃に冷却し、トリエチルアミン(137ml,982ミリモル)を一度に全部加えた。反応混合物を−10℃±3℃に冷却し、トリメチルアミン塩酸塩(31.31g,327ミリモル)を一度に全部加えた。得られた混合物を、さらに−15℃±3℃に冷却し、反応混合物をこの温度で5分保持した。塩化2-メシチレンスルホニル(143.22g,655ミリモル)をDCM(520ml)中に溶解して得た溶液を、温度を−10℃未満に保持するよう十分にゆっくりと加えた(30分)。添加が完了した後、反応混合物を、さらに5分にわたって−10℃±3℃に保持した。反応混合物を0℃より高い温度に加温し、水(800ml)を加えた。得られた二相混合物を5分間高速攪拌してから、相を分離した。有機層を、減圧下にて40℃未満の温度で濃縮し、溶媒(960ml)を捕集した。イソプロパノール(960ml)を加え、得られた溶液を、減圧下にて40℃未満の温度で濃縮し、溶媒(320ml)を捕集した。得られた溶液を25℃±3℃に冷却し、温度を25℃±3℃に保持しつつ、水(360ml)を徐々に加えた(これにより、表記化合物の発熱を伴う結晶化が起こる)。本混合物を低速攪拌し、10分で10℃±3℃に冷却した。生成物を濾過によって採集し、イソプロパノール/水(1/1 v/v)(160ml)で洗浄した。生成物を、減圧にて40℃で12±6時間にわたって乾燥して、表記化合物を白色結晶質固体(186.1g,83%)として得た。m.p.74℃
代替法2
2-アミノエタノール(30.7kg,20.501キロモル;1.0当量)をジクロロメタン(800リットル,1065kg)中に溶解した。本溶液を加熱還流(38℃〜40℃)した。溶融したジ-tert-ブチルジカーボネート(109.6kg,0.501キロモル;1.0当量)を60〜90分で加えた。反応混合物を、35℃〜40℃で3時間攪拌した。2-アミノエタノールの転化率をGCによってチェックした。反応が完了した後、反応混合物を20℃に冷却した。反応容器にトリエチルアミン(105リットル,76.2kg,0.75キロモル;1.50当量)を加えた。反応混合物を0℃〜−5℃に冷却した。反応容器に、トリメチルアミン塩酸塩(35.0kg,0.365キロモル;0.72当量)を、次いで塩化メシチレンスルホニル(116.5kg,0.53キロモル;1.06当量)をジクロロメタン(380リットル,507.6kg)中に溶解して得た溶液を加えた。この添加は、内部温度が−2℃未満に保持されるよう十分にゆっくりと行った。反応混合物を−5℃で30分攪拌し、TLCによって転化率をモニターした。本溶液を3℃に加温し、反応混合物に水(625リットル)を加え、攪拌を10〜20分続けた。15〜30分の沈降時間の後、下側層(有機層)を取り除いた。上側層(水性層)を廃棄した。有機層を反応容器に移した。溶媒をジクロロメタンからイソプロパノールに換えた〔この操作は、減圧にて(35℃未満の最高温度にて)溶媒(約1000リットルのジクロロメタン)を除去し、次いでそれをイソプロパノール(1050リットル)で置き換えることによって行った〕。残留液の体積が約590リットルになるまで蒸留を続け、次いで残留溶媒に水(180kg)を、20℃にて40分にわたって加えた。本溶液に対し、0.6kg〜0.8kgの結晶質2-(tert-ブチルオキシカルボニルアミノ)エチル2,4,6-トリメチルベンゼンスルホネートで種まきした。次いで水(110kg)を20℃にて25分で加えてから、結晶化を行った。得られた懸濁液を60分で5℃〜10℃に冷却し、この温度でさらに60分攪拌し、そして濾過した。生成物をイソプロパノール/水(1/1 v/v,220リットル)で2回洗浄し、次いで減圧乾燥器中において減圧下にて、35℃以下の温度で12時間乾燥した。これにより表記化合物が93.8%(161.3kg)の収率で得られた。
2-アミノエタノール(30.7kg,20.501キロモル;1.0当量)をジクロロメタン(800リットル,1065kg)中に溶解した。本溶液を加熱還流(38℃〜40℃)した。溶融したジ-tert-ブチルジカーボネート(109.6kg,0.501キロモル;1.0当量)を60〜90分で加えた。反応混合物を、35℃〜40℃で3時間攪拌した。2-アミノエタノールの転化率をGCによってチェックした。反応が完了した後、反応混合物を20℃に冷却した。反応容器にトリエチルアミン(105リットル,76.2kg,0.75キロモル;1.50当量)を加えた。反応混合物を0℃〜−5℃に冷却した。反応容器に、トリメチルアミン塩酸塩(35.0kg,0.365キロモル;0.72当量)を、次いで塩化メシチレンスルホニル(116.5kg,0.53キロモル;1.06当量)をジクロロメタン(380リットル,507.6kg)中に溶解して得た溶液を加えた。この添加は、内部温度が−2℃未満に保持されるよう十分にゆっくりと行った。反応混合物を−5℃で30分攪拌し、TLCによって転化率をモニターした。本溶液を3℃に加温し、反応混合物に水(625リットル)を加え、攪拌を10〜20分続けた。15〜30分の沈降時間の後、下側層(有機層)を取り除いた。上側層(水性層)を廃棄した。有機層を反応容器に移した。溶媒をジクロロメタンからイソプロパノールに換えた〔この操作は、減圧にて(35℃未満の最高温度にて)溶媒(約1000リットルのジクロロメタン)を除去し、次いでそれをイソプロパノール(1050リットル)で置き換えることによって行った〕。残留液の体積が約590リットルになるまで蒸留を続け、次いで残留溶媒に水(180kg)を、20℃にて40分にわたって加えた。本溶液に対し、0.6kg〜0.8kgの結晶質2-(tert-ブチルオキシカルボニルアミノ)エチル2,4,6-トリメチルベンゼンスルホネートで種まきした。次いで水(110kg)を20℃にて25分で加えてから、結晶化を行った。得られた懸濁液を60分で5℃〜10℃に冷却し、この温度でさらに60分攪拌し、そして濾過した。生成物をイソプロパノール/水(1/1 v/v,220リットル)で2回洗浄し、次いで減圧乾燥器中において減圧下にて、35℃以下の温度で12時間乾燥した。これにより表記化合物が93.8%(161.3kg)の収率で得られた。
3-(tert-ブチルオキシカルボニルアミノ)プロピル4-クロロベンゼンスルホネート
3-アミノ-1-プロパノール(10ml,9.81g,130.62ミリモル)をDCM(78ml)中に溶解した。得られた混合物を35℃に加熱し、この溶液に、ジ-tert-ブチルジカーボネート(29.42g,130.76ミリモル)をDCM(49ml)中に溶解して得た溶液を、温度を35℃±3℃に保持しつつ45分で加えた。添加完了後、反応混合物を35℃±3℃でさらに2時間攪拌した。反応混合物をTLC〔酢酸エチル/イソヘキサン(3:1),過マンガン酸カリウムによるステイン〕によって分析した。反応混合物を22℃に冷却し、トリエチルアミン(27ml,193.71ミリモル)を加えた。反応混合物をさらに−10℃に冷却した後、トリメチルアミン塩酸塩(6.45g,66.14ミリモル)を加え、温度を−15℃に下げた。攪拌を−15℃にて5分続けた。塩化4-クロロベンゼンスルホニル(27.55g,130.53ミリモル)をDCM(127ml)中に溶解して得た溶液を、温度を−10℃未満に保持しながら45分で加えた。添加完了後、反応混合物を−10℃でさらに5分攪拌してから、30分で5℃に加温した。水(196ml)を加え、得られた二相混合物を5分間にわたって高速攪拌した。相を分離し、上側(水性)層を廃棄した。温度を40℃未満に保持しつつ、溶媒(186ml)を減圧蒸留によって除去した。次いでプロパン-2-オール(235ml)を加えた。減圧蒸留(温度を40℃未満に保持しつつ)によってさらなる溶媒(81ml)を除去してから、混合物を20℃に冷却し、水(88ml)を60分で加えて、溶液から生成物を結晶化させた。生成物を濾過によって採集し、プロパン-2-オール/水(1/1 v/v)(100ml)で洗浄し、フィルター上にてできるだけ吸引乾燥し、次いで減圧乾燥(35℃,16時間)して表記化合物を白色固体(14.42g,41.22ミリモル,32%)として得た。
3-アミノ-1-プロパノール(10ml,9.81g,130.62ミリモル)をDCM(78ml)中に溶解した。得られた混合物を35℃に加熱し、この溶液に、ジ-tert-ブチルジカーボネート(29.42g,130.76ミリモル)をDCM(49ml)中に溶解して得た溶液を、温度を35℃±3℃に保持しつつ45分で加えた。添加完了後、反応混合物を35℃±3℃でさらに2時間攪拌した。反応混合物をTLC〔酢酸エチル/イソヘキサン(3:1),過マンガン酸カリウムによるステイン〕によって分析した。反応混合物を22℃に冷却し、トリエチルアミン(27ml,193.71ミリモル)を加えた。反応混合物をさらに−10℃に冷却した後、トリメチルアミン塩酸塩(6.45g,66.14ミリモル)を加え、温度を−15℃に下げた。攪拌を−15℃にて5分続けた。塩化4-クロロベンゼンスルホニル(27.55g,130.53ミリモル)をDCM(127ml)中に溶解して得た溶液を、温度を−10℃未満に保持しながら45分で加えた。添加完了後、反応混合物を−10℃でさらに5分攪拌してから、30分で5℃に加温した。水(196ml)を加え、得られた二相混合物を5分間にわたって高速攪拌した。相を分離し、上側(水性)層を廃棄した。温度を40℃未満に保持しつつ、溶媒(186ml)を減圧蒸留によって除去した。次いでプロパン-2-オール(235ml)を加えた。減圧蒸留(温度を40℃未満に保持しつつ)によってさらなる溶媒(81ml)を除去してから、混合物を20℃に冷却し、水(88ml)を60分で加えて、溶液から生成物を結晶化させた。生成物を濾過によって採集し、プロパン-2-オール/水(1/1 v/v)(100ml)で洗浄し、フィルター上にてできるだけ吸引乾燥し、次いで減圧乾燥(35℃,16時間)して表記化合物を白色固体(14.42g,41.22ミリモル,32%)として得た。
略語の意味
DCM = ジクロロメタン
Et = エチル
eq. = 当量
GC = ガスクロマトグラフィー
h = 時間
Me = メチル
min. = 分
TLC = 薄層クロマトグラフィー
接頭辞n-、s-、i-、t-、およびtert-は、それらの通常の意味(すなわち、ノルマル、第二、イソ、および第三)を有する。
DCM = ジクロロメタン
Et = エチル
eq. = 当量
GC = ガスクロマトグラフィー
h = 時間
Me = メチル
min. = 分
TLC = 薄層クロマトグラフィー
接頭辞n-、s-、i-、t-、およびtert-は、それらの通常の意味(すなわち、ノルマル、第二、イソ、および第三)を有する。
Claims (17)
- 式I
Dは、C2-6アルキレンであり;
R1は、C1-6アルキル(-OH、ハロ、シアノ、ニトロ、およびアリールから選択される1つ以上の置換基で置換されていてもよい)、アリール、またはHet1であり;
R2は、未置換のC1-4アルキル、C1-4ペルフルオロアルキル、またはフェニルであって、後者の基は、C1-6アルキル、ハロ、ニトロ、およびC1-6アルコキシから選択される1つ以上の置換基で置換されていてもよく;
Het1は、酸素、窒素、および/またはイオウから選択される1つ以上のヘテロ原子を含有する4〜14員のヘテロ環基であって、前記ヘテロ環基は、1つ、2つ、もしくは3つの環を含んでよく、またオキソ、ハロ、ニトロ、C1-6アルキル、およびC1-6アルコキシ(後者の二つの基は、1つ以上のハロ原子で置換されていてもよい)から選択される1つ以上の置換基で置換されていてもよく;そして
特に明記しない限り、各アリール基は置換されていてもよく;
但し、Dは1,1-C2-6アルキレンではない〕で示される化合物の製造方法であって、
(a) 式II
(b) これによって形成される式IV
を含み、このとき式IVの中間体を単離しない前記製造方法。 - Dが-(CH2)3-または-(CH2)2-である、請求項1に記載の製造方法。
- R1が二級C3-5アルキルまたは三級C3-5アルキルである、請求項1または請求項2に記載の製造方法。
- R1がtert-ブチルである、請求項3に記載の製造方法。
- R2が、メチル、ハロ、およびニトロから選択される1つ以上の置換基で置換されていてもよいフェニルである、請求項1〜4のいずれか一項に記載の製造方法。
- R2が4-クロロフェニルまたは2,4,6-トリメチルフェニルである、請求項6に記載の製造方法。
- L1が-O-C(O)-O-[二級C3-5アルキル]または-O-C(O)-O-[三級C3-5アルキル]である、請求項1〜6のいずれか一項に記載の製造方法。
- L1が-O-C(O)-O-tert-ブチルである、請求項7に記載の製造方法。
- 工程(a)と(b)が共に、1つ以上のクロロ基で置換されているC1-2アルカンである溶媒の存在下で行なわれる、請求項1〜8のいずれか一項に記載の製造方法。
- 溶媒がジクロロメタンである、請求項9に記載の製造方法。
- 式IIIの化合物と式IIのアミノアルコールとを混合した後に、反応混合物を、既に形成されている油性物質を全て溶解させるに足る時間にわたって攪拌する、請求項10に記載の製造方法。
- 工程(a)を32℃〜還流温度の温度にて行う、請求項10に記載の製造方法。
- 工程(a)において、ジクロロメタンと式IIの化合物との混合物を先ず32℃〜還流温度の温度に加熱してから、式IIIの化合物を加えることによって反応を開始させる、請求項12に記載の製造方法。
- 式Vのスルホン化剤の反応性を高めるために触媒を使用する、請求項1〜13のいずれか一項に記載の製造方法。
- 触媒がトリエチルアミンであって、必要に応じて塩酸塩の形態をとる、請求項14に記載の製造方法。
- 式IVの化合物と式Vの化合物との反応に対して使用される塩基がトリ(C1-6アルキル)アミンである、請求項1〜15のいずれか一項に記載の製造方法。
- 塩基がトリエチルアミンである、請求項16に記載の製造方法。
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