KR20210087031A - 1,4-디아조칸 화합물 또는 이의 염 - Google Patents

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KR20210087031A
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켄고 스미
토모유키 코이데
오사무 키마타
유지 타카시마
카즈나오 마스부치
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가부시키가이샤 디. 웨스턴 세라퓨틱스 겡큐쇼
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Abstract

본 발명은 의약으로서 유용한 이소퀴놀린-6-설폰아미드 유도체의 신규 제조 방법 및 이에 사용하는 중간체를 제공한다.
화학식 A로 표시되는 1,4-디아조칸 화합물 또는 이의 염:
[화학식 A]
Figure pct00040

(식 중, R4는 아미노 보호기를 나타낸다).

Description

1,4-디아조칸 화합물 또는 이의 염
본 발명은, 의약의 합성 중간체로서 유용한 1,4-디아조칸 화합물 및 이의 이용에 관한 것이다.
이소퀴놀린고리의 6위에 설포닐기를 통해 디아조칸 등의 질소 함유 포화 헤테로고리가 결합한 화합물은, 강력한 안압 강하 작용을 가지며, 녹내장 등의 고안압증의 치료제로서 유용한 것이 알려져 있다(특허문헌 1). 이들의 이소퀴놀린-6-설폰 아미드 유도체 중, 다음의 화학식 I로 표시되는 (R)-6-(2-메틸-1,4-디아조칸-1-일설포닐)이소퀴놀린 또는 이의 염은, 특히 우수한 안압 강하 작용을 가지며, 녹내장, 고안압증의 치료제로서 유용한 것이 알려져 있다. 상기 화합물은, 특허문헌 1에 다음 반응식에 따라 제조할 수 있는 것이 기재되어 있다.
[화학식 I]
Figure pct00001
[반응식]
Figure pct00002
특허 제 4915010호 공보
그러나, 상기 특허문헌 1에 의한 화학식 I의 화합물의 제조 방법에서는, 이소퀴놀린-6-설포닐 클로라이드와 디아민 화합물의 반응과, 그 후의 1,4-디아조칸 형성 반응의 수율이 낮고, 제조 비용이 드는 점, 컬럼크로마토그래피에 의한 정제 공정이 필요함 등의 문제가 있어, 의약품의 공업적 제법으로서는 만족할 수 있는 것은 아니었다.
따라서, 본 발명의 과제는, 신규한 중간체를 경유하는 상기 화학식 I로 표시되는 화합물의 신규한 제조 방법을 제공하는 것이다.
이에, 본 발명자들은 당해 화학식 I로 표시되는 화합물의 신규한 제법을 개발하기 위해 검토한 결과, 아미노 보호기를 갖는 신규한 1,4-디아조칸 화합물의 합성에 성공하고, 상기 화합물을 사용하면 상기 화학식 I로 표시되는 화합물이 고수율로 제조될 수 있는 것을 발견하여, 본 발명을 완성하였다.
즉, 본 발명은, 다음의 [1] 내지 [5]를 제공하는 것이다.
[1] 화학식 A로 표시되는 1,4-디아조칸 화합물 또는 이의 염:
[화학식 A]
Figure pct00003
(식 중, R2a는 수소원자 또는 아미노 보호기를 나타내고, R4는 아미노 보호기를 나타낸다).
[2] 화학식 B로 표시되는 화합물 또는 이의 염 또는 이들의 수화물:
[화학식 B]
Figure pct00004
(식 중, R2는 아미노 보호기를 나타내고, R4는 수소원자 또는 아미노 보호기를 나타내고, Z는 0~1의 수를 나타낸다).
[3] 화학식 8로 표시되는 1,4-디아조칸 화합물 또는 이의 염에, 화학식 9로 표시되는 퀴놀린-6-설포닐 할라이드 또는 이의 염을 반응시킨 후, 아미노 보호기의 탈리반응을 실시하는 것을 특징으로 하는, 화학식 11로 표시되는 이소퀴놀린-6-설폰아미드 유도체 또는 이의 염의 제조 방법:
[화학식 8]
Figure pct00005
(식 중, R4는 아미노 보호기를 나타낸다)
[화학식 9]
Figure pct00006
(식 중, X2는 할로겐 원자를 나타낸다)
[화학식 11]
Figure pct00007
.
[4] 화학식 6으로 표시되는 화합물에 아조디카르복실산 에스테르 및 트리페닐포스핀을 반응시킨 후, 필요에 따라 아미노 보호기의 탈리반응을 실시하는 것을 특징으로 하는, 화학식 A로 표시되는 1,4-디아조칸 화합물 또는 이의 염의 제조 방법:
[화학식 6]
Figure pct00008
(식 중, R2 및 R4는 각각 아미노 보호기를 나타낸다)
[화학식 A]
Figure pct00009
(식 중, R2a는 수소원자 또는 아미노 보호기를 나타내고, R4는 아미노 보호기를 나타낸다).
[5] 화학식 3으로 표시되는 화합물에 4-아미노-1-부탄올을 반응시킨 후, 필요에 따라 아미노기를 보호하는 것을 특징으로 하는, 화학식 B로 표시되는 화합물 혹은 이의 염 또는 이들의 수화물의 제조 방법:
[화학식 3]
Figure pct00010
(식 중, R2는 아미노 보호기를 나타내고, R3는 할로겐 원자 또는 치환 설포닐옥시기를 나타낸다)
[화학식 B]
Figure pct00011
(식 중, R2는 아미노 보호기를 나타내고, R4는 수소원자 또는 아미노 보호기를 나타내고, Z는 0~1의 수를 나타낸다).
본 발명에 의하면, 화학식 A로 표시되는 화합물 또는 이의 염을, 저가의 원료로부터 고수율로 제조할 수 있다.
화학식 A로 표시되는 1,4-디아조칸 화합물 또는 이의 염은, 화학식 11로 표시되는 이소퀴놀린-6-설폰아미드 유도체 또는 이의 염의 제조 중간체로서 유용하다.
[화학식 A]
Figure pct00012
화학식 A 중, R2a는 수소원자 또는 아미노 보호기를 나타낸다. R2a의 아미노 보호기로는, R4의 아미노 보호기와 다른 조건에서 탈리할 수 있는 보호기이면 좋으나, 아미노알콜의 미츠노부 반응(mitsunobu reaction)에 의한 1,4-디아조칸 고리를 형성하는 점에서 아미노기의 활성기로도 작용하는 니트로벤젠설포닐기가 바람직하다. 여기서, 니트로벤젠설포닐기로는, 2-니트로벤젠설포닐기(Ns), 4-니트로벤젠설포닐기(Nos), 2,4-디니트로벤젠설포닐기(DNs)를 들 수 있다. R2a로는, 수소원자가 보다 바람직하다.
R4의 아미노 보호기로는, t-부톡시카보닐기(Boc), 벤질옥시카보닐기(Cbz), 9-플루오레닐메틸카보닐기(Fmoc), 2,2,2-트리클로로에톡시카보닐(Troc), 아릴옥시카보닐기(Alloc) 등의 카바메이트계 보호기, 트리플루오로아세틸기 등의 아미노계 보호기, 프탈로일기, p-톨루엔설포닐기 등을 들수 있으나, 탈보호가 용이한 점에서 카바메이트계 보호기가 바람직하고, t-부톡시카보닐기(Boc)가 보다 바람직하다.
화학식 A의 화합물 중, 하기 화학식 A1으로 표시되는 입체이성체가 특히 바람직하다.
[화학식 A1]
Figure pct00013
(식 중, R2a 및 R4는 상기와 같다).
여기서, R2a로는, 수소원자가 보다 바람직하다.
또한, 화학식 B로 표시되는 화합물 혹은 이의 염 또는 이들의 수화물은, 상기 화학식 A의 화합물 또는 이의 염의 제조 중간체로서 유용하다:
[화학식 B]
Figure pct00014
.
화학식 B 중, R2는 아미노 보호기를 나타낸다. R2의 아미노 보호기로는, R4의 아미노 보호기와 다른 조건에서 탈리할 수 있는 보호기면 좋으나, 아미노알콜의 미츠노부 반응에 의한 1,4-디아조칸 고리를 형성하는 점에서, 아미노기의 활성기로도 작용하는 니트로벤젠설포닐기가 바람직하다. 여기서, 니트로벤젠설포닐기로는, 2-니트로벤젠설포닐기(Ns), 4-니트로벤젠설포닐기(Nos), 2,4-디니트로벤젠설포닐기(DNs)를 들 수 있다. R4는, 수소원자 또는 아미노 보호기를 나타내고, 상기와 동일한 것이 바람직하다. Z는 0~1의 수를 나타낸다.
화학식 B의 화합물 중, 하기 화학식 B1으로 표시되는 입체이성체가 특히 바람직하다.
[화학식 B1]
Figure pct00015
(식 중, R2, R4 및 Z는 상기와 같다)
본 발명에 따른 제조 방법을 출발 원료부터 나타내면, 다음 반응식으로 표시할 수 있다.
Figure pct00016
Figure pct00017
(식 중, R1 및 R5 는 각각 독립하여 수소원자, 할로겐원자, 시아노기, 알킬기, 할로겐알킬기, 알케닐기, 알콕시기, 알킬티오기, 히드록시기, 메르캅토기, 니트로기, 아릴기, 아미노기 또는 아미노알킬티오기를 나타내고, R2는 아미노 보호기를 나타내고, R3는 치환 설포닐옥시기 또는 할로겐원자를 나타내고, L1은 할로겐원자, 히드록시기 또는 이탈기를 나타내고, R1은 할로겐원자 또는 설포닐기를 나타내고, R4는 아미노 보호기를 나타내고, Z는 0~1의 수를 나타낸다).
이하에, 반응 공정마다 설명한다.
(1) 화합물 (9)를 제조하는 공정
화합물(9)는, 시판품의 6-아미노이소퀴놀린(13)이나 6-브로모이소퀴놀린(12)을 사용하여 제조할 수 있다. 화합물(12)로부터 화합물(9)의 합성은, 공지된 방법을 사용할 수 있다.
(2) 화합물(1)로부터 화합물(2)를 제조하는 공정
화합물 (1)로는, (R)-2-아미노-1-프로판올을 사용하는 것이 바람직하다. 화합물 (1)의 아미노 보호에 사용할 수 있는 시약으로는, 상기한 바와 같이, 니트로벤젠설포닐 클라이드 등의 니트로벤젠설포닐 할라이드가 바람직하다.
이 반응은, 피리딘 등의 방향족 아민, 트리에틸아민, 디메틸아닐린, 디이소프로필에틸아민 등의 제3급 아민의 존재 하에서 실시하는 것이 바람직하다. 이들의 아민 사용량은, 화합물 (1) 1 몰에 대해 1배 내지 5배 몰이 바람직하고, 1배 내지 3배 몰이 보다 바람직하다. 반응 용매로는, 테트라하이드로퓨란, 디에틸에테르, 디옥산, 시클로펜틸메틸에테르 등의 에테르계 용매, 아세토니트릴 등의 극성 용매, 톨루엔 등의 방향족 탄화수소계 용매를 사용하는 것이 바람직하다. 또한, 반응은 -10℃ 내지 50℃에서 1시간 내지 12시간 실시하는 것이 좋다.
(3) 화합물 (2)로부터 화합물 (3)을 제조하는 공정
화합물 (2)에 반응시키는 R3-Y1으로는, 치환설포닐 할라이드, 티오닐 할라이드 등을 들 수 있다. 치환설포닐 할라이드로는, 메탄설포닐 할라이드 등의 알칸설포닐 할라이드, p-톨루엔설포닐 할라이드 등의 아릴설포닐 할라이드를 들 수 있다. 티오닐 할라이드로는, 티오닐 클로라이드, 티오닐 브로마이드를 들 수 있다.
화합물 (2)와 치환설포닐 할라이드의 반응은, 예를 들어, 피리딘 등의 방향족 아민, 트리에틸아민, 디메틸아닐린 등의 제3급 아민의 존재 하에서 실시하는 것이 바람직하다. 이들 아민의 사용량은, 화합물 (2) 1 몰에 대해 1배 내지 5배 몰이 바람직하고, 1배 내지 3배 몰이 보다 바람직하다. 이 반응의 용매로는, 테트라하이드로퓨란, 디에틸에테르, 디옥산 등의 에테르계 용매, 아세토니트릴 등의 극성 용매, 톨루엔 등의 방향족 탄화수소계 용매를 사용하는 것이 바람직하다. 반응은, 0℃ 내지 100℃에서 1시간 내지 12시간 실시하는 것이 좋다.
화합물 (2)와 티오닐 클로라이드와 같은 티오닐 할라이드와의 반응은, 톨루엔, 자일렌 등의 방향족 탄화수소계 용매, 피리딘 등의 방향족 아민의 존재 하에서, 60℃ 내지 80℃에서 3시간 내지 24시간 실시하는 것이 좋다.
(4) 화합물 (3)으로부터 화합물 (5)를 제조하는 공정
화합물 (3)에 4-아미노-1-부탄올 (4)을 반응시킴으로 인해 화합물 (5)를 제조할 수 있다. 이 반응은, 염기의 존재 하에서 실시하는 것이 바람직하다. 염기로는, 탄산칼륨, 탄산나트륨 등의 탄산알칼리 금속염, 수산화칼륨, 수산화나트륨 등의 수산화알칼리금속을 사용할 수 있다. 염기의 사용량은, 화합물 (3) 1 몰에 대해 1배 내지 10배 몰이 바람직하고, 1배 내지 5배 몰이 보다 바람직하다. 반응 용매로는, 아세토니트릴 등의 극성 용매 등을 사용하는 것이 바람직하다. 반응은, 10℃ 내지 150℃에서 1시간 내지 12시간 실시하는 것이 좋다. 화합물 (5)는 수화물의 형태로 단리하는 것도 가능하다.
(5) 화합물 (5)로부터 화합물 (6)을 제조하는 공정
화합물 (5)의 아미노기를 보호함으로써 화합물 (6)을 얻을 수 있다. 화합물 (5)의 아미노 보호기에 사용할 수 있는 화합물로는, 상기 R4의 아미노 보호기에 대응하는 화합물을 사용할 수 있다. 예를 들어, t-부톡시카보닐기로 보호하는 경우에는, 디-tert-부틸 디카보네이트를 사용할 수 있다. 이들의 보호기 도입 반응은, 피리딘 등의 방향족아민, 트리에틸아민, 디메틸아닐린 등의 제3급 아민의 존재 하에서 실시하는 것이 바람직하다. 이 아민의 사용량은, 화합물 (5) 1 몰에 대해 1배 내지 10배 몰이 바람직하고, 1배 내지 3배 몰이 보다 바람직하다. 반응 용매로는, 디클로로메탄 등의 할로겐화 탄화수소계 용매, 메탄올 등의 알콜계 용매, 테트라하이드로퓨란, 디에틸에테르 등의 에테르계 용매, 아세토니트릴 등의 니트릴계 용매, 물 등의 단일 또는 적절한 비율로 혼합한 용매를 사용할 수 있다. 반응은, 0℃ 내지 150℃에서 1시간 내지 12시간 실시하는 것이 좋다.
(6) 화합물 (6)으로부터 화합물 (7)을 제조하는 공정
화합물 (6)을 고리화하여 화합물 (7)을 제조하는 방법은, 미츠노부 반응을 이용하는 것이 바람직하다. 즉, 화합물 (6)에 아조디카르복실산 에스테르와 트리페닐포스핀을 반응시킴으로써 화합물 (7)을 얻을 수 있다.
아조디카르복실산 에스테르로는, 아조디카르복실산 디이소프로필, 아조디카르복실산 디에틸 등의 아조디카르복실산 알킬에스테르를 들 수 있다. 아조디카르복실산 에스테르의 사용량은, 화합물 (6) 1 몰에 대해 1배 내지 5배 몰이 바람직하고, 1배 내지 3배 몰이 보다 바람직하다. 트리페닐포스핀의 사용량은, 화합물 (6) 1 몰에 대해 1배 내지 5배 몰이 바람직하고, 1배 내지 3배 몰이 보다 바람직하다. 반응은, 테트라하이드로퓨란 등의 에테르계 용매, 톨루엔 등의 방향족 탄화수소계 용매의 용매 중에서, 0℃ 내지 100℃에서 1시간 내지 12시간 실시하는 것이 좋다.
(7) 화합물 (7)로부터 화합물 (8)을 제조하는 공정
화합물 (7)의 아미노 보호기 R2를 탈리함으로써 화합물 (8)을 얻을 수 있다.
R2의 아미노 보호기의 종류에 따라, 염기, 환원 등의 탈리 수단을 사용할 수 있다. 예를 들어, R2가 니트로벤젠설포닐기의 경우에는, 티오페놀, 도데칸티올 등의 티올의 반응 등에 의한 완화 조건에서 탈보호할 수 있다. 도데칸티올 등의 장쇄알킬의 알칸티올은 냄새가 약하기 때문에 보다 바람직하다. 티올 사용량은, 화합물 (7) 1 몰에 대해 1배 내지 5배 몰이 바람직하고, 1배 내지 3배 몰이 보다 바람직하다. 또한, 탈보호 반응은, 탄살칼륨, 탄산나트륨, 수산화리튬 또는 이의 수화물 등의 염기의 존재 하에서 실시하는 것이 바람직하다. 염기의 사용량은, 화합물 (7) 1 몰에 대해 1배 내지 20배 몰이 바람직하고, 1배 내지 10배 몰이 보다 바람직하다. 반응은, 아세토니트릴, 디메틸포름아미드 등의 극성 용매, 톨루엔 등의 방향족 탄화수소계 용매 등의 용매 중에서, 실온 내지 100℃의 조건에서 30분 내지 5시간 실시하는 것이 좋다.
(8) 화합물 (8)에 화합물 (9)를 반응시켜 화합물 (10)을 제조하는 공정
화합물 (8)에 이소퀴놀린-6-설포닐 할라이드 또는 이의 산 부가염 (9)을 반응시킴으로써 화합물 (10)을 얻을 수 있다. 이 반응은, 피리딘 등의 방향족아민, 트리에틸아민, 디메틸아닐린, 디메틸아미노피리딘 등의 아민의 존재 하에서 실시하는 것이 바람직하다. 이들 제3급 아민의 사용량은, 화합물 (8) 1 몰에 대해 1배 내지 5배 몰이 바람직하고, 1배 내지 3배 몰이 보다 바람직하다. 반응은, 아세토니트릴, 디메틸포름아미드 등의 극성 용매, 톨루엔 등의 방향족 탄화수소계 용매 중에서 실시할 수 있다. 반응 조건으로는, 0℃ 내지 100℃에서 1시간 내지 5시간 실시하는 것이 좋다.
(9) 화합물 (10)으로부터 화합물 (11)을 제조하는 공정
화합물 (10)의 아미노 보호기(R4)를 탈리하여 화합물 (11)을 얻을 수 있다. R4의 탈보호 반응은, R4의 종류에 따라, 염기, 산, 환원 등의 방법을 채용할 수 있다. 예를 들어, R4가 t-부톡시카보닐기의 경우에는, 산성 조건에서 탈보호하면 좋다. 산성 조건으로는, 염산, 황산 등의 무기산, 트리플루오로아세트산의 강산을 사용할 수 있다. 벤질옥시카보닐기의 탈보호에는, 팔라듐 촉매로 하는 수소화 반응, 버치(Birch) 환원 등을 사용할 수 있다. 탈보호 반응은, 예를 들어, 디옥산 등의 에테르계 용매, 톨루엔 등의 방향족 탄화수소계 용매, 아세트산에틸 등의 에스테르계 용매 중, 0℃ 내지 150℃에서 1시간 내지 20시간 실시하는 것이 좋다.
화합물 (11)은, 염산염, 황산염 등의 산 부가염으로써 단리하는 것이 바람직하고, 특히 염산염으로써 단리하는 것이 의약품으로 사용하는 점에서 바람직하다. 산 부가염으로써 단리하려면, 유기용매 중, 염산 등의 산을 첨가하여 산 부가염으로 하는 것이 바람직하다. 예를 들어, 화합물 (11)의 염산염으로서 단리하면, 화합물 (11) 염산염을 효율 좋게 얻을 수 있다.
본 발명의 방법에 의하면, 의약으로서 유용한 화합물 (11) 또는 이의 산 부가염을 공업적으로 유리하게 얻을 수 있다.
(실시예)
다음 실시예를 들어 본 발명의 더욱 상세히 설명한다.
(실시예 1)
Figure pct00018
(1) 스텝 1, 2
Figure pct00019
(R)-2-아미노-1-프로판올(3.82 g)을 THF(150 ml)에 용해시키고, 0℃에서 트리에틸아민(7.08 ml) 및 2-니트로벤젠설포닐 클로라이드(11.2 g)를 가하고, 실온에서 2시간 교반하였다. TLC로 원료의 소실을 확인한 후, 증류수를 첨가하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 포화식염수로 세척하고, 무수황산나트륨으로 건조하였다. 여과를 실시하고, 여액을 감압농축하여, (R)-N-(2-히드록시-1-메틸에틸)-2-니트로벤젠설폰아미드를 백색 고체로서 얻었다(13.4 g). 여기에 THF(150 ml)를 가하여 용해시킨 후, 0℃에서 트리에틸아민(7.08 ml) 및 메탄설포닐 클로라이드(3.93 ml)를 첨가하고, 실온에서 2시간 교반하였다. TLC로 원료의 소실을 확인한 후, 증류수를 가하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 포화식염수로 세척하고, 무수황산나트륨으로 건조하였다. 여과를 실시하고, 여액을 감압농축하여 얻은 고체를 n-헥산/아세트산에틸=8/1로 세척하고, (R)-N-(1-메탄설포닐옥시프로판-2-일)-2-니트로벤젠설폰아미드를 백색 고체로서 얻었다(14.9 g, 수율 86%).
2; 1H NMR(500 MHz, CDCl3, δ ppm):1.34(d, J = 6.5 Hz, 3H), 2.64(d, J = 7Hz, 1H), 3.49-3.52(m, 1H), 3.57-3.64(m, 2H), 7.72-7.77(m, 2H), 7.86-7.89(m, 1H), 8.16-8.19(m, 1H). ESI-MS m/z : 261 [M+H]+, 283 [M+Na]+, 543 [2M+Na]+.
3; 1H NMR(500 MHz, CDCl3, δ ppm):1.24(d, J = 7.0 Hz, 3H), 2.99(s, 3H), 3.87-3.91(m, 1H), 4.11-4.18(m, 2H), 5.52(d, J = 8 Hz, 1H), 7.75-7.79(m, 2H), 7.90-7.92(m, 1H), 8.16-8.17(m, 1H). ESI-MS m/z : 339 [M+H]+, 361 [M+Na]+, 699 [2M+Na]+.
(2) 스텝 3, 4
Figure pct00020
4-아미노-1-부탄올(636 mg), 탄산칼륨(2.45 g)을 아세토니트릴(8 ml)에 현탁시키고, 70℃에서 교반하였다. 여기에 아세토니트릴(30 ml)에 용해한 (R)-N-(1-메탄설포닐옥시프로판-2-일)-2-니트로벤젠설폰아미드(2.00 g)를 60분에 걸쳐 적하하였다. 추가로 반응액을 동일 온도에서 2시간 교반한 후, TLC로 원료의 소실을 확인하고, 실온까지 냉각하였다. 반응액에 물을 가하고 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 무수황산나트륨으로 건조하고, 여과하였다. 이어서 여액을 감압농축하여, (R)-N-[2-(4-히드록시-부틸아민)-1-메틸에틸]-2-니트로벤젠설폰아미드를 조생성물로서 얻었다(2.14 g). 여기에 디클로로메탄(40 ml)을 가하고, 0℃로 냉각하였다. 여기에 트리에틸아민(0.822 ml), 디-tert-부틸 디카보네이트(1.28 g)를 가하고, 실온에서 2시간 교반하였다. TLC로 원료의 소실을 확인한 후, 0℃로 냉각한 1 N 염산을 가하여 유기층을 세척하였다. 이어서 포화탄산수소나트륨 수용액으로 유기층을 세척하고, 무수황산나트륨으로 건조하고, 여과하였다. 이어서 여액을 감압농축하여 (R)-tert-부틸 4-히드록시부틸-2-(2-니트로페닐설폰아미드)프로필카바메이트를 얻었다(2.33 g, 수율 91%).
4; 1H NMR(500 MHz, CDCl3, δ ppm):1.11(d, J = 7.0 Hz, 3H), 1.52-1.55(m, 2H), 1.58-1.63(m, 2H), 2.55-2.68(m, 4H), 3.56-3.61(m, 3H), 7.72-7.76(m, 2H), 7.85-7.87(m, 1H), 8.16-8.18(m, 1H). ESI-MS m/z : 332 [M+H]+, 354 [M+Na]+, 685 [2M+Na]+.
5; 1H NMR(500 MHz, CDCl3, δ ppm):1.08(brs, 3H), 1.42-1.57(m, 13H), 3.05-3.42(m, 4H), 3.63-3.64(m, 2H), 3.83(brs, 1H), 7.72(brs, 2H), 7.84(brs, 1H), 8.11(d, J = 7.0 Hz, 1H). ESI-MS m/z : 332 [M-CO2C(CH3)3+H]+ , 432 [M+H]+, 454 [M+Na]+, 885 [2M+Na]+.
(3) 스텝 5
Figure pct00021
질소기류하, 테트라하이드로퓨란(20 ml)에 (R)-tert-부틸 4-히드록시부틸-2-(2-니트로페닐설폰아미드)프로필카바메이트(2.33 g), 트리페닐포스핀(2.12 g)을 용해하고, 0℃에서 아조디카르복실산 디이소프로필(1.60 ml)을 적하하였다. 반응액을 실온에서 2시간 교반하고, TLC로 원료가 소실한 것을 확인하고, 감압농축하였다. 얻어진 잔사를 헥산으로 세척하고, 이어서 에테르를 첨가하였다. 석출물을 제거한 후, 여액을 농축하여 오렌지색 유상물(油狀物)의 (R)-tert-부틸 3-메틸-4-(2-니트로페닐설포닐)-1,4-디아조칸-1-카르복실레이트를 조생성물로서 얻었다(4.3 g).
6; 1H NMR(500 MHz, CDCl3, δ ppm):0.92, 0.98(d, J = 5.7 Hz, 3H), 1.48(s, 9H), 1.67-1.77(m, 2H), 1.85-1.95(m, 2H), 3.07-3.12(m, 1H), 3.32-3.50(m, 4H), 3.69-3.71(m, 1H), 4.16-4.20(m, 1H), 7.57-7.59(m, 1H), 7.64-7.69(m, 2H), 7.97, 8.02(d, J = 6.5 Hz, 1H). ESI-MS m/z : 414 [M+H]+, 436 [M+Na]+, 849 [2M+Na]+.
(4) 스텝 6
Figure pct00022
(R)-tert-부틸 3-메틸-4-(2-니트로페닐설포닐)-1,4-디아조칸-1-카르복실레이트(4.3 g)를 아세토니트릴(20 ml)에 용해시키고, 탄산칼륨(4.0 g)을 가했다. 여기에 티오페놀(1.2 ml)을 실온 하에서 가하고, 50℃에서 1시간 교반하였다. TLC로 원료의 소실을 확인한 후, 불용물을 여과하고, 여액을 감압농축하였다. 잔사에 2 N 염산을 가하여 pH 3으로 하였다. 아세트산에틸로 세척하고, 수층을 탄산칼륨으로 pH 9 부근으로 조정하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 무수황산나트륨으로 건조하고, 여과하였다. 이어서 여액을 감압농축하고, 황색 유상물의 (R)-tert-부틸 3-메틸-1,4-디아조칸-1-카르복실레이트를 얻었다(758 mg, 2 공정의 수율 61%).
7; 1H NMR(500 MHz, CDCl3, δ ppm):1.04(d, J = 6.0 Hz, 3H), 1.46(s, 9H), 1.53-1.77(m, 4H), 2.53-2.70(m, 2H), 2.99-3.17(m, 3H), 3.58-3.92(m, 2H). ESI-MS m/z : 229 [M+H]+.
(5) 스텝 7
Figure pct00023
(R)-tert-부틸 3-메틸-1,4-디아조칸-1-카르복실레이트(1.09 g) 및 트리에틸아민(1.32 ml)을 아세토니트릴(20 ml)에 용해시키고, 얼음물로 냉각하면서, 6-클로로설포닐이소퀴놀린 염산염(1.26g)을 가하고, 얼음물로 냉각하면서 2시간 교반하였다. TLC로 원료의 소실을 확인한 후, 감압농축하고, 물을 가하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 포화식염수로 세척하고, 무수황산나트륨으로 건조한 후, 여과하였다. 여액을 감압농축하고, (R)-tert-부틸 4-(이소퀴놀린-6-일설포닐)-3-메틸-1,4-디아조칸-1-카르복실레이트를 황색 유상액으로서 얻었다(2.08g).
8; 1H NMR(500 MHz, CDCl3, δ ppm):0.82, 0.90(d, J = 6.8 Hz, 3H), 1.48(s, 9H), 1.73-2.02(m, 4H), 2.98-3.08(m, 1H), 3.31-3.51(m, 4H), 3.60-3.63(m, 1H), 4.22-4.26(m, 1H), 7.77(d, J = 4.8 Hz, 1H), 7.91(d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.10(d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.37(s, 1H), 8.67(d, J = 4.8 Hz, 1H), 9.35(s, 1H). ESI-MS m/z : 420 [M+H]+, 839 [2M+H]+, 861 [2M+Na]+.
(7) 스텝 8
Figure pct00024
(R)-tert-부틸 4-(이소퀴놀린-6-일설포닐)-3-메틸-1,4-디아조칸-1-카르복실레이트(2.08 g)를 아세트산에틸(8 ml)에 용해시키고, 실온 하에서 4 M 염산/1,4-디옥산 용액(12 ml)을 가했다. 실온에서 16시간 교반한 후, 아세트산에틸을 가하고, 고체를 세척하였다. 용매를 피펫으로 제거하고, 남은 고체에 물을 가하여 녹였다. 이 수층을 아세트산에틸로 1회 세척한 후, 수산화나트륨을 가하여 염기성으로 하였다. 이 후, 디클로로메탄으로 추출하고, 무수황산나트륨으로 건조하였다. 여과를 실시한 후, 여액을 감압농축함으로써 (R)-6-(2-메틸-1,4-디아조칸-1-일설포닐)이소퀴놀린을 황색 유상물로서 얻었다(1.17 g, 2 공정의 수율 77%).
9; 1H NMR(500 MHz, CDCl3, δ ppm):0.8(d, J = 6.5 Hz, 3H), 1.50-1.65(m, 2H), 1.89-1.94(m, 1H), 2.01-2.04(m, 1H), 2.67-2.71(m, 1H), 2.77-2.82(m, 1H), 2.95-3.00(m, 2H), 3.48-3.59(m, 2H), 3.97-4.00(m, 1H), 7.76(d, J = 6.0 Hz, 1H), 7.94(d, J = 8.7Hz, 1H), 8.10(d, J = 8.7 Hz, 1H), 8.37(s, 1H), 8.66(d, J = 6.0 Hz, 1H), 9.34(s, 1H). ESI-MS m/z : 320 [M+H]+, 639 [2M+H]+.
(8) 스텝 9
Figure pct00025
(R)-6-(2-메틸-1,4-디아조칸-1-일설포닐)이소퀴놀린(0.69 g)을 아세트산에틸(5 ml)에 용해시키고, 실온 하에서 1 M 염산/디에틸에테르(2.0 ml)를 가하고, 20시간 교반하였다. 침전물을 아세트산에틸로 세척하면서 여과함으로써, (R)-6-((2-메틸-1,4-디아조칸-1-일)설포닐)이소퀴놀린 염산염을 백색 고체로서 얻었다(0.7 g, 수율 91%).
10; 1H NMR(400 MHz, D2O, δ ppm):0.73(d, J = 6.8 Hz, 3H), 1.82-2.20(m, 4H), 3.18-3.40(m, 4H), 3.50-3.60(m, 1H), 3.72-3.80(m, 1H), 4.40-4.52(m, 1H), 7.95(d, J = 6.0 Hz, 1H), 8.0(dd, J = 1.8, 8.7Hz, 1H,), 8.28(d, J = 8.7 Hz, 1H), 8.51(s, 1H), 8.57(d, J = 6.0 z, 1H), 9.31(s, 1H). ESI-MS m/z : 320 [M+H]+, 639 [2M+H]+. Anal. calcd for C16H22ClN3O2S: C, 54.00%; H, 6.23%; N, 11.81%. Found: C, 53.90%; H, 6.23%; N, 11.60%.
(실시예 2)
Figure pct00026
(1) 스텝 1
Figure pct00027
(R)-2-아미노-1-프로판올(20.0 g)을 테트라하이드로퓨란(800 ml)에 용해시키고, 트리에틸아민(26.9 g)을 가하고, 0℃로 냉각하였다. 2-니트로벤젠설포닐 클로라이드(59.0 g)를 가하고 25℃에서 3시간 교반하였다.
반응 종료 후, 물을 가하고 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 식염수로 세척하고, 황산나트륨으로 건조하고, 농축하여, (R)-N-(2-히드록시-1-메틸에틸)-2-니트로벤젠설폰아미드를 얻었다(72.1 g).
NMR 스펙트럼 데이터는 실시예 1과 동일하였다.
(2) 스텝 2
Figure pct00028
(R)-N-(2-히드록시-1-메틸에틸)-2-니트로벤젠설폰아미드(17.3 g)를 테트라하이드로퓨란(40 ml)에 용해시키고, 염화티오닐(27.7 g)을 가하고, 60℃에서 5시간 교반하였다.
반응 종료 후, 실온으로 되돌리고 톨루엔을 가하고, 농축하였다. 잔사에 톨루엔을 가하고, 석출물을 여과하여, (R)-N-(2-클로로-1-메틸에틸)-2-니트로벤젠설폰아미드를 얻었다(10.4 g).
11; 1H NMR(300 MHz, CDCl3, δ ppm):1.26(d, J = 6.6 Hz, 3H), 3.55(d, J = 4.4 Hz, 2H), 3.84-3.96(m, 1H), 5.61(d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.74-7.80(m, 2H), 7.89-7.93(m, 1H), 8.14-8.18(m, 1H).
MS m/z ::229 [M+H]+
융점:90℃
IR:3304, 3281, 1540, 1426, 1357, 1339, 1163, 748, 601, 562(cm-1)
(3) 스텝 3
Figure pct00029
4-아미노-1-부탄올(5.1 g)을 아세토니트릴(40 ml)에 용해시키고, 탄산칼륨(14.9 g)을 가하고, 70℃로 가열하였다. (R)-N-(2-클로로-1-메틸에틸)-2-니트로벤젠설폰아미드(10.0 g)의 아세토니트릴(70 ml) 용액을 적하하였다. 적하 후 70℃에서 2시간 교반하였다.
반응 종료 후, 실온으로 되돌리고, 물을 가하고, 아세토니트릴로 추출하였다. 유기층을 농축하고, 얻어진 잔사에 아세트산에틸을 가하고, 석출한 황색 고체를 여과하여, (R)-N-[2-(4-히드록시-부틸아미노)-1-메틸에틸]-2-니트로벤젠설폰아미드 1 수화물을 얻었다(7.8 g).
12; 1H NMR(300 MHz, CDCl3, δ ppm):1.10(d, J = 7.0 Hz, 3H), 1.50-1.65(m, 4H), 2.55-2.70(m, 4H), 3.55-3.64(m, 3H), 7.72-7.79(m, 2H), 7.83-7.88(m, 1H), 8.16-8.20(m, 1H).
MS m/z :332 [M+H]+
융점:58℃(분해)
IR:3331, 1533, 1371, 1172, 1156, 908, 855, 655(cm-1)
(4) 스텝 4 내지 9
Figure pct00030
스텝 4
(R)-N-[2-(4-히드록시-부틸아미노)-1-메틸에틸]-2-니트로벤젠설폰아미드 1 수화물(100 g)을 메탄올(570 ml)에 용해시키고, 트리에틸아민(41.5 g), 디-tert-부틸 디카보네이트(78.6 g)의 메탄올(75 ml) 용액을 적하하고, 15℃에서 1시간 교반하였다.
반응 종료 후, 농축하고, 물을 가하고, 톨루엔으로 추출하였다. 유기층을 10% 식염수로 세척하고 농축하였다. 얻어진 (R)-tert-부틸 4-히드록시부틸-2-(2-니트로페닐술폰아미드)프로필카바메이트의 톨루엔 용액(372 g)을 다음 반응에 이어서 사용하였다.
NMR 스펙트럼 데이터는 실시예 1과 동일하였다.
스텝 5
(R)-tert-부틸 4-히드록시부틸-2-(2-니트로페닐술폰아미드)프로필카바메이트의 톨루엔 용액(372 g)에 트리페닐포스핀(179 g)을 톨루엔에 용해시킨 액을 첨가하였다. 이 액을 아조디카르복실산 디이소프로필(84.4 g)의 톨루엔(550 ml)용액에 적하하였다. 적하 종료 후, 0℃에서 15시간 교반하고, 석출물을 여과하였다. 여액을 농축하였다. 얻어진 (R)-tert-부틸 3-메틸-4-(2-니트로페닐설포닐)-1,4-디아조칸-1-카르복실레이트의 톨루엔 용액(1235 g)을 다음 반응에 사용하였다.
NMR 스펙트럼 데이터는 실시예 1과 동일하였다.
스텝 6
도데칸티올(83.9 g)을 N,N-디메틸포름아미드(800 ml)에 용해시키고, 수산화리튬 1 수화물(47.9 g)을 가했다. 여기에 (R)-tert-부틸 3-메틸-4-(2-니트로페닐설포닐)-1,4-디아조칸-1-카르복실레이트의 톨루엔 용액(1235 g)을 적하하였다. 적하 종료 후, 25℃에서 1시간 교반하였다.
반응 종료 후, 물로 세척하였다. 유기층에 1 N 염산을 가하고, 물로 추출하였다. 수층에 탄산칼륨을 가하고, 톨루엔으로 추출하여 유기층을 농축하였다. 얻어진 (R)-tert-부틸 3-메틸-1,4-디아조칸-1-카르복실레이트의 톨루엔 용액(195 g)을 다음 반응에 사용하였다.
NMR 스펙트럼 데이터는 실시예 1과 동일하였다.
스텝 7
(R)-tert-부틸 3-메틸-1,4-디아조칸-1-카르복실레이트의 톨루엔 용액(174 g)에 트리에틸아민(31.7 g), 4-디메틸아미노피리딘(0.2 g), 톨루엔(510 ml), N,N-디메틸포름아미드(350 ml)를 가하고, 0℃로 냉각하였다. 6-클로로설포닐이소퀴놀린 염산염(41.3 g)을 가하고, 0℃에서 2시간 교반하였다.
반응 종료 후, 물로 세척하였다. 얻어진 (R)-tert-부틸 4-(이소퀴놀린-6-일설포닐)-3-메틸-1,4-디아조칸-1-카르복실레이트의 톨루엔 용액(827 g)을 다음 반응에 사용하였다.
NMR 스펙트럼 데이터는 실시예 1과 동일하였다.
스텝 8
(R)-tert-부틸 4-(이소퀴놀린-6-일설포닐)-3-메틸-1,4-디아조칸-1-카르복실레이트의 톨루엔 용액(825 g)에 10% 황산(600 g)을 가하고, 20℃에서 15시간 교반하였다.
반응 종료 후, 분액하고, 수층에 10% 수산화나트륨 수용액을 가하여 아세트산에틸로 추출하였다. 얻어진 (R)-6-((2-메틸-1,4-디아조칸-1-일)설포닐)이소퀴놀린의 아세트산에틸 용액(824 g)을 다음 반응에 사용하였다.
NMR 스펙트럼 데이터는 실시예 1과 동일하였다.
스텝 9
(R)-6-((2-메틸-1,4-디아조칸-1-일)설포닐)이소퀴놀린의 아세트산에틸 용액(812 g)에 메탄올(360 ml)을 가하고, 5℃로 냉각하였다. 여기에 35% 염산(9.3 g)의 메탄올(30 ml) 용액을 적하하고, 2℃에서 20시간 교반하였다. 석출한 황백색 고체를 여과하고, (R)-6-((2-메틸-1,4-디아조칸-1-일)설포닐)이소퀴놀린 염산염을 얻었다(26.7 g).
NMR 스펙트럼 데이터는 실시예 1과 동일하였다.
(실시예 3)
Figure pct00031
(R)-tert-부틸 4-(이소퀴놀린-6-일설포닐)-3-메틸-1,4-디아조칸-1-카르복실레이트(0.100 g)을 아세트산에틸(1.5 ml) 및 메탄올(3.0 ml)에 용해시키고, 실온 하에서 4 M 염산/아세트산에틸 용액(0.6 ml)을 가했다. 실온에서 3일간 교반한 후, 아세트산에틸을 가하고, 고체를 석출시켰다. 침전물을 아세트산에틸로 세척하면서, 여과하고, (R)-6-((2-메틸-1,4-디아조칸-1-일)설포닐)이소퀴놀린 2염산염을 백색 고체로서 얻었다(0.092 g, 수율 99%).
13; 1H NMR (400 MHz, D2O, δ ppm):0.74 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 1.82-2.18 (m, 4H), 3.20-3.39 (m, 4H), 3.48-3.58 (m, 1H), 3.72-3.81 (m, 1H), 4.42-4.56 (m, 1H), 8.24 (dd, J = 1.8C8.8 Hz,1H), 8.34 (d, J = 6.2Hz, 1H), 8.53 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 8.64 (d, J = 6.2 Hz, 1H), 8.75 (s, 1H), 9.61 (s, 1H). ESI-MS m/z : 320 [M+H]+, 639 [2M+H]+.

Claims (5)

  1. 화학식 A로 표시되는 1,4-디아조칸 화합물 또는 이의 염:
    [화학식 A]
    Figure pct00032

    (식 중, R4는 아미노 보호기를 나타낸다).
  2. 제1항에 있어서,
    R4는, 카바메이트계 보호기, 아미드계 보호기, 프탈로일기 또는 p-톨루엔설포닐기인, 1,4-디아조칸 화합물 또는 이의 염.
  3. 화학식 8로 표시되는 1,4-디아조칸 화합물 또는 이의 염에, 화학식 9로 표시되는 퀴놀린-6-설포닐 할라이드 또는 이의 염을 반응시킨 후, 아미노 보호기의 탈리반응을 실시하는 것을 특징으로 하는, 화학식 11로 표시되는 이소퀴놀린-6-설폰아미드 유도체 또는 이의 염의 제조 방법:
    [화학식 8]
    Figure pct00033

    (식 중, R4는 아미노 보호기를 나타낸다)
    [화학식 9]
    Figure pct00034

    (식 중, X2는 할로겐 원자를 나타낸다)
    [화학식 11]
    Figure pct00035
    .
  4. 화학식 6으로 표시되는 화합물에 아조디카르복실산 에스테르 및 트리페닐포스핀을 반응시킨 후, 필요에 따라 아미노 보호기의 탈리반응을 실시하는 것을 특징으로 하는, 화학식 A로 표시되는 1,4-디아조칸 화합물 또는 이의 염의 제조 방법:
    [화학식 6]
    Figure pct00036

    (식 중, R2 및 R4는 각각 아미노 보호기를 나타낸다)
    [화학식 A]
    Figure pct00037

    (식 중, R2a는 수소원자 또는 아미노 보호기를 나타내고, R4는 아미노 보호기를 나타낸다).
  5. 화학식 3으로 표시되는 화합물에 4-아미노-1-부탄올을 반응시킨 후, 필요에 따라 아미노기를 보호하는 것을 특징으로 하는, 화학식 B로 표시되는 화합물 혹은 이의 염 또는 이들의 수화물의 제조 방법:
    [화학식 3]
    Figure pct00038

    (식 중, R2는 아미노 보호기를 나타내고, R3는 할로겐 원자 또는 치환 설포닐옥시기를 나타낸다)
    [화학식 B]
    Figure pct00039

    (식 중, R2는 아미노 보호기를 나타내고, R4는 수소원자 또는 아미노 보호기를 나타내고, Z는 0~1의 수를 나타낸다).
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