JPWO2020091054A1

JPWO2020091054A1 - １，４−ジアゾカン化合物又はその塩

Info

Publication number: JPWO2020091054A1
Application number: JP2020554986A
Authority: JP
Inventors: 賢吾鷲見; 智之小出; 脩木全; 有史高島; 一直増渕
Original assignee: D. WESTERN THERAPEUTICS INSTITUTE, INC.
Current assignee: D. WESTERN THERAPEUTICS INSTITUTE, INC.
Priority date: 2018-11-01
Filing date: 2019-11-01
Publication date: 2021-12-09
Also published as: JP2023145577A; EP3875449A1; CN113166044A; KR20210087031A; EP3875449A4; TW202031638A; WO2020091054A1; US20210371396A1

Abstract

医薬として有用なイソキノリン−６−スルホンアミド誘導体の新規製造法及びそれに用いる中間体の提供。一般式（Ａ）（式中、Ｒ4はアミノ保護基を示す）で表される１，４−ジアゾカン化合物又はその塩。

Description

本発明は、医薬の合成中間体として有用な１，４−ジアゾカン化合物及びその利用に関する。

イソキノリン環の６位に、スルホニル基を介してジアゾカン等の窒素含有飽和複素環が結合した化合物は、強力な眼圧降下作用を有し、緑内障等の高眼圧症の治療薬として有用であることが知られている（特許文献１）。これらのイソキノリン−６−スルホンアミド誘導体のうち、次の式（Ｉ）

で表される（Ｒ）−６−（２−メチル−１，４−ジアゾカン−１−イルスルホニル）イソキノリン又はその塩は、特に優れた眼圧降下作用を有し、緑内障、高眼圧症の治療薬として有用であることが知られている。当該化合物は、特許文献１に、次の反応式に従って製造できることが記載されている。

特許第４９１５０１０号公報

しかしながら、前記特許文献１による式（Ｉ）の化合物の製造法では、イソキノリン−６−スルホニルクロリドとジアミン化合物との反応やその後の１，４−ジアゾカン形成反応における収率が低く、製造コストがかかる点や、カラムクロマトグラフィーによる精製工程が必要などの問題があり、医薬品の工業的製法としては満足できるものではなかった。
従って、本発明の課題は、新たな中間体を経由する、前記式（Ｉ）で表される化合物の新たな製造法を提供することにある。

そこで、本発明者は、前記式（Ｉ）で表される化合物の新たな製法を開発すべく検討した結果、アミノ保護基を有する新規な１，４−ジアゾカン化合物の合成に成功し、当該化合物を用いれば前記式（Ｉ）で表される化合物が高収率で製造できることを見出し、本発明を完成した。

すなわち、本発明は、次の〔１〕〜〔５〕を提供するものである。

〔１〕一般式（Ａ）

（式中、Ｒ^2aは水素原子又はアミノ保護基を示し、Ｒ⁴はアミノ保護基を示す）
で表される１，４−ジアゾカン化合物又はその塩。

〔２〕一般式（Ｂ）

（式中、Ｒ²はアミノ保護基を示し、Ｒ⁴は水素原子又はアミノ保護基を示し、Ｚは０〜１の数を示す）
で表される化合物若しくはその塩又はそれらの水和物。

〔３〕式（８）

（式中、Ｒ⁴はアミノ保護基を示す）
で表される１，４−ジアゾカン化合物又はその塩に、式（９）

（式中、Ｘ²はハロゲン原子を示す）
で表されるキノリン−６−スルホニルハライド又はその塩を反応させ、次いでアミノ保護基の脱離反応を行うことを特徴とする、式（１１）

で表されるイソキノリン−６−スルホンアミド誘導体又はその塩の製造法。

〔４〕式（６）

（式中、Ｒ²及びＲ⁴はそれぞれアミノ保護基を示す）
で表される化合物にアゾジカルボン酸エステル及びトリフェニルホスフィンを反応させ、次いで、必要によりアミノ保護基の脱離反応を行うことを特徴とする一般式（Ａ）

（式中、Ｒ^2aは水素原子又はアミノ保護基を示し、Ｒ⁴はアミノ保護基を示す）
で表される１，４−ジアゾカン化合物又はその塩の製造法。

〔５〕式（３）

（式中、Ｒ²はアミノ保護基を示し、Ｒ³はハロゲン原子又は置換スルホニルオキシ基を示す）
で表される化合物に４−アミノ−１−ブタノールを反応させ、次いで必要によりアミノ基を保護することを特徴とする一般式（Ｂ）

（式中、Ｒ²はアミノ保護基を示し、Ｒ⁴は水素原子又はアミノ保護基を示し、Ｚは０〜１の数を示す）
で表される化合物若しくはその塩又はそれらの水和物の製造法。

本発明によれば、一般式（Ａ）で表される化合物又はその塩が安価な原料から高収率で製造できる。

一般式（Ａ）で表される１，４−ジアゾカン化合物又はその塩は、式（１１）で表されるイソキノリン−６−スルホンアミド誘導体又はその塩の製造中間体として有用である。

式（Ａ）中、Ｒ^2aは水素原子又はアミノ保護基を示す。Ｒ^2aのアミノ保護基としては、Ｒ⁴のアミノ保護基と異なる条件で脱離できる保護基であればよいが、アミノアルコールの光延反応による１，４−ジアゾカン環形成を行う点から、アミノ基の活性基としても作用するニトロベンゼンスルホニル基が好ましい。ここで、ニトロベンゼンスルホニル基としては、２−ニトロベンゼンスルホニル基（Ｎｓ）、４−ニトロベンゼンスルホニル基（Ｎｏｓ）、２，４−ジニトロベンゼンスルホニル基（ＤＮｓ）が挙げられる。Ｒ^2aとしては、水素原子がより好ましい。

Ｒ⁴のアミノ保護基としては、ｔ−ブトキシカルボニル基（Ｂｏｃ）、ベンジルオキシカルボニル基（Ｃｂｚ）、９−フルオレニルメチルカルボニル基（Ｆｍｏｃ）、２，２，２−トリクロロエトキシカルボニル（Ｔｒｏｃ）、アリルオキシカルボニル基（Ａｌｌｏｃ）等のカルバメート系保護基、トリフルオロアセチル基等のアミド系保護基、フタロイル基、ｐ−トルエンスルホニル基等が挙げられるが、脱保護が容易である点から、カルバメート系保護基が好ましく、ｔ−ブトキシカルボニル基（Ｂｏｃ）がより好ましい。

式（Ａ）の化合物のうち、下記式（Ａ１）で表される立体異性体が特に好ましい。

（式中、Ｒ^2a及びＲ⁴は前記と同じ）
ここで、Ｒ^2aとしては、水素原子がより好ましい。

また、一般式（Ｂ）で表される化合物若しくはその塩又はそれらの水和物は、前記の式（Ａ）の化合物又はその塩の製造中間体として有用である。

式（Ｂ）中、Ｒ²はアミノ保護基を示す。Ｒ²のアミノ保護基としては、Ｒ⁴のアミノ保護基と異なる条件で脱離できる保護基であればよいが、アミノアルコールの光延反応による１，４−ジアゾカン環形成を行う点から、アミノ基の活性基としても作用するニトロベンゼンスルホニル基が好ましい。ここで、ニトロベンゼンスルホニル基としては、２−ニトロベンゼンスルホニル基（Ｎｓ）、４−ニトロベンゼンスルホニル基（Ｎｏｓ）、２，４−ジニトロベンゼンスルホニル基（ＤＮｓ）が挙げられる。Ｒ⁴は、水素原子又はアミノ保護基を示し、前記と同様のものが好ましい。Ｚは０〜１の数を示す。

式（Ｂ）の化合物のうち、下記式（Ｂ１）で表される立体異性体が特に好ましい。

（式中、Ｒ²、Ｒ⁴及びＺは前記と同じ）

本発明における製造方法を出発原料から示すと、次の反応式で表すことができる。

（式中、Ｒ¹及びＲ⁵はそれぞれ独立して水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、アルキル基、ハロゲノアルキル基、アルケニル基、アルコキシ基、アルキルチオ基、ヒドロキシ基、メルカプト基、ニトロ基、アリール基、アミノ基又はアミノアルキルチオ基を示し、Ｒ²はアミノ保護基を示し、Ｒ³は置換スルホニルオキシ基又はハロゲン原子を示し、Ｌ¹はハロゲン原子、ヒドロキシ基又は離脱基を示し、Ｙ¹はハロゲン原子又はスルフィニル基を示し、Ｒ⁴はアミノ保護基を示し、Ｚは０〜１の数を示す）

以下に、反応工程毎に説明する。

（１）化合物（９）を製造する工程
化合物（９）は、市販品の６-アミノイソキノリン（１３）か６-ブロモイソキノリン（１２）を用いて製造することができる。化合物（１２）から化合物（９）の合成は、公知の方法を用いることができる。

（２）化合物（１）から化合物（２）を製造する工程
化合物（１）としては、（Ｒ）−２−アミノ−１−プロパノールを用いるのが好ましい。化合物（１）のアミノ保護に用いられる試薬としては、前記の如く、ニトロベンゼンスルホニルクロリド等のニトロベンゼンスルホニルハライドが好ましい。
この反応は、ピリジン等の芳香族アミン、トリエチルアミン、ジメチルアニリン、ジイソプロピルエチルアミン等の第３級アミンの存在下に行うのが好ましい。これらのアミンの使用量は、化合物（１）１モルに対して１〜５倍モルが好ましく、１〜３倍モルがより好ましい。反応溶媒としては、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ジオキサン、シクロペンチルメチルエーテル等のエーテル系溶媒、アセトニトリル等の極性溶媒、トルエン等の芳香族炭化水素系溶媒を用いるのが好ましい。また、反応は、−１０℃〜５０℃で１時間〜１２時間行えばよい。

（３）化合物（２）から化合物（３）を製造する工程
化合物（２）に反応させるＲ³−Ｙ¹としては、置換スルホニルハライド、チオニルハライド等が挙げられる。置換スルホニルハライドとしては、メタンスルホニルハライド等のアルカンスルホニルハライド、ｐ−トルエンスルホニルハライド等のアリールスルホニルハライドが挙げられる。チオニルハライドとしては、チオニルクロリド、チオニルブロミドが挙げられる。
化合物（２）と置換スルホニルハライドとの反応は、例えばピリジン等の芳香族アミン、トリエチルアミン、ジメチルアニリン等の第３級アミンの存在下に行うのが好ましい。これらアミンの使用量は、化合物（２）１モルに対して１〜５倍モルが好ましく、１〜３倍モルがより好ましい。この反応の溶媒としては、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ジオキサン等のエーテル系溶媒、アセトニトリル等の極性溶媒、トルエン等の芳香族炭化水素系溶媒を用いるのが好ましい。反応は、０℃〜１００℃で１時間〜１２時間行えばよい。
化合物（２）とチオニルクロリドのようなチオニルハライドとの反応は、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素系溶媒、ピリジン等の芳香族アミンの存在下に６０〜８０℃で３〜２４時間行うのが好ましい。

（４）化合物（３）から化合物（５）を製造する工程
化合物（３）に４−アミノ−１−ブタノール（４）を反応させることにより化合物（５）を製造することができる。この反応は、塩基の存在下に行うのが好ましい。塩基としては、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム等の炭酸アルカリ金属塩、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム等の水酸化アルカリ金属を用いることができる。塩基の使用量は、化合物（３）１モルに対して１〜１０倍モルが好ましく、１〜５倍モルがより好ましい。反応溶媒としては、アセトニトリル等の極性溶媒等を用いるのが好ましい。反応は、１０℃〜１５０℃で１時間〜１２時間行えばよい。化合物（５）は、水和物の形態で単離することもできる。

（５）化合物（５）から化合物（６）を製造する工程
化合物（５）のアミノ基を保護することにより化合物（６）を得ることができる。化合物（５）のアミノ基保護に用いられる化合物としては、前記Ｒ⁴のアミノ保護基に対応する化合物が用いられる。例えば、ｔ−ブトキシカルボニル基で保護する場合には、二炭酸ジ−ｔ−ブチルが用いられる。これらの保護基導入反応は、ピリジン等の芳香族アミン、トリエチルアミン、ジメチルアニリン等の第３級アミンの存在下に行うのが好ましい。このアミンの使用量は、化合物（５）１モルに対して１〜１０倍モルが好ましく、１〜３倍モルがより好ましい。反応溶媒としては、ジクロロメタン等のハロゲン化炭化水素系溶媒、メタノール等のアルコール系溶媒、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル等のエーテル系溶媒、アセトニトリル等のニトリル系溶媒、水等の単一又は適当な比率で混合した溶媒が用いられる。反応は、０℃〜１５０℃で１時間〜１２時間行えばよい。

（６）化合物（６）から化合物（７）を製造する工程
化合物（６）を環化して化合物（７）を製造する方法は、光延反応を利用するのが好ましい。すなわち、化合物（６）にアゾジカルボン酸エステルとトリフェニルホスフィンを反応させることにより、化合物（７）が得られる。
アゾジカルボン酸エステルとしては、アゾジカルボン酸ジイソプロピル、アゾジカルボン酸ジエチル等のアゾジカルボン酸アルキルエステルが挙げられる。アゾジカルボン酸エステルの使用量は、化合物（６）１モルに対して１〜５倍モルが好ましく、１〜３倍モルがより好ましい。トリフェニルホスフィンの使用量は、化合物（６）１モルに対して１〜５倍モルが好ましく、１〜３倍モルがより好ましい。反応は、テトラヒドロフラン等のエーテル系溶媒、トルエン等の芳香族炭化水素系溶媒の溶媒中で、０〜１００℃で１〜１２時間行えばよい。

（７）化合物（７）から化合物（８）を製造する工程
化合物（７）のアミノ保護基Ｒ²を脱離することにより化合物（８）を得ることができる。
Ｒ²のアミノ保護基の種類に応じて、塩基、還元等の脱離手段を用いることができる。例えば、Ｒ²がニトロベンゼンスルホニル基の場合には、チオフェノール、ドデカンチオール等のチオールの反応等による緩和な条件で脱保護することができる。ドデカンチオール等の長鎖アルキルのアルカンチオールは臭いが弱いためより好ましい。チオールの使用量は、化合物（７）１モルに対して１〜５倍モルが好ましく、１〜３倍モルがより好ましい。また、脱保護反応は、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、水酸化リチウム又はその水和物等の塩基の存在下に行うのが好ましい。塩基の使用量は、化合物（７）１モルに対して１〜２０倍モルが好ましく、１〜１０倍モルがより好ましい。反応は、アセトニトリル、ジメチルホルムアミド等の極性溶媒、トルエン等の芳香族炭化水素系溶媒等の溶媒中、室温〜１００℃の条件で３０分〜５時間行えばよい。

（８）化合物（８）に化合物（９）を反応させて化合物（１０）を製造する工程
化合物（８）にイソキノリン−６−スルホニルハライド又はその酸付加塩（９）を反応させることにより化合物（１０）が得られる。この反応は、ピリジン等の芳香族アミン、トリエチルアミン、ジメチルアニリン、ジメチルアミノピリジン等のアミンの存在下に行うのが好ましい。これらの第３級アミンの使用量は、化合物（８）１モルに対して１〜５倍モルが好ましく、１〜３倍モルがより好ましい。反応は、アセトニトリル、ジメチルホルムアミド等の極性溶媒、トルエン等の芳香族炭化水素系溶媒中で行うことができる。反応条件としては、０℃〜１００℃で１時間〜５時間行えばよい。

（９）化合物（１０）から化合物（１１）を製造する工程
化合物（１０）のアミノ保護基（Ｒ⁴）を脱離して化合物（１１）が得られる。Ｒ⁴の脱保護反応は、Ｒ⁴の種類に応じて、塩基、酸、還元等の方法を採用できる。例えばＲ⁴がｔ−ブトキシカルボニル基の場合には、酸性条件で脱保護すればよい。酸性条件とするには、塩酸、硫酸等の鉱酸、トリフルオロ酢酸の強酸を使用することができる。ベンジルオキシカルボニル基の脱保護には、パラジウム触媒とする水素化反応、バーチ還元等を用いることができる。脱保護反応は、例えばジオキサン等のエーテル系溶媒、トルエン等の芳香族炭化水素系溶媒、酢酸エチル等のエステル系溶媒中、０℃〜１５０℃で１時間〜２０時間行えばよい。

化合物（１１）は、塩酸塩、硫酸塩等の酸付加塩として単離するのが好ましく、特に塩酸塩として単離するのが医薬品として使用する点から好ましい。酸付加塩として単離するには、有機溶媒中、塩酸等の酸を添加して酸付加塩とするのが好ましい。例えば、化合物（１１）の塩酸塩として単離すれば、化合物（１１）塩酸塩が効率良く得られる。

本発明方法によれば、医薬として有用な化合物（１１）又はその酸付加塩が工業的に有利に得られる。

次に実施例を挙げて本発明を更に詳細に説明する。

（実施例１）

（１）ステップ１，２

（Ｒ）−２−アミノ−１−プロパノール（３．８２ｇ）をＴＨＦ（１５０ｍＬ）に溶解し、０℃でトリエチルアミン（７．０８ｍＬ）および２−ニトロベンゼンスルホニルクロリド（１１．２ｇ）を加え、室温で２時間攪拌した。ＴＬＣで原料の消失を確認後、蒸留水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過を行い、ろ液を減圧濃縮し、（Ｒ）−Ｎ−（２−ヒドロキシ−１−メチルエチル）−２−ニトロベンゼンスルホンアミドを白色固体として得た（１３．４ｇ）。ここへＴＨＦ（１５０ｍＬ）を加え、溶解させた後、０℃でトリエチルアミン（７．０８ｍＬ）およびメタンスルホニルクロリド（３．９３ｍＬ）を加え、室温で２時間攪拌した。ＴＬＣで原料の消失を確認後、蒸留水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過を行い、ろ液を減圧濃縮し、得られた固体をｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝８／１で洗浄し、（Ｒ）−Ｎ−（１−メタンスルホニルオキシプロパン−２−イル）−２−ニトロベンゼンスルホンアミドを白色固体として得た（１４．９ｇ，収率８６％）。
2; ¹H NMR (500 MHz, CDCl₃, δ ppm)：1.34 (d, J = 6.5 Hz, 3H), 2.64 (d, J = 7Hz, 1H), 3.49-3.52 (m, 1H), 3.57-3.64 (m, 2H), 7.72-7.77 (m, 2H), 7.86-7.89 (m, 1H), 8.16-8.19 (m, 1H). ESI-MS m/z : 261 [M+H]⁺, 283 [M+Na]⁺ , 543 [2M+Na]⁺.
3; ¹H NMR (500 MHz, CDCl₃, δ ppm)：1.24 (d, J = 7.0 Hz, 3H), 2.99 (s, 3H), 3.87-3.91 (m, 1H), 4.11-4.18 (m, 2H), 5.52 (d, J = 8 Hz, 1H), 7.75-7.79 (m, 2H), 7.90-7.92 (m, 1H), 8.16-8.17 (m, 1H). ESI-MS m/z : 339 [M+H]⁺ , 361 [M+Na]⁺ , 699 [2M+Na]⁺.

（２）ステップ３,４

４−アミノ−１−ブタノール（６３６ｍｇ）、炭酸カリウム（２．４５ｇ）をアセトニトリル（８ｍＬ）に懸濁させ、７０℃で攪拌した。ここへアセトニトリル（３０ｍＬ）に溶解した（Ｒ）−Ｎ−（１−メタンスルホニルオキシプロパン−２−イル）−２−ニトロベンゼンスルホンアミド（２．００ｇ）を６０分かけて滴下した。反応液を同じ温度でさらに２時間攪拌後、ＴＬＣにて原料の消失を確認し、室温まで冷却した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過をした。続いてろ液を減圧濃縮し、（Ｒ）−Ｎ−［２−（４−ヒドロキシーブチルアミノ）−１−メチルエチル］−２−ニトロベンゼンスルホンアミドを粗生成物として得た（２．１４ｇ）。ここへジクロロメタン（４０ｍＬ）を加え、０℃に冷却した。ここへトリエチルアミン（０．８２２ｍＬ）、二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（１．２８ｇ）を加え、室温にて２時間攪拌した。ＴＬＣにて原料の消失を確認した後、０℃で冷やした１Ｎ塩酸を加え、有機層を洗浄した。続いて飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で有機層を洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過をした。続いてろ液を減圧濃縮し、（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−ヒドロキシブチル−２−（２−ニトロフェニルスルホンアミド）プロピルカルバメートを得た（２．３３ｇ，収率９１％）。
4; ¹H NMR (500 MHz, CDCl₃, δ ppm)：1.11 (d, J = 7.0 Hz, 3H), 1.52-1.55 (m, 2H), 1.58-1.63 (m, 2H), 2.55-2.68 (m, 4H), 3.56-3.61 (m, 3H), 7.72-7.76 (m, 2H), 7.85-7.87 (m, 1H), 8.16-8.18 (m, 1H). ESI-MS m/z : 332 [M+H]⁺ , 354 [M+Na]⁺ , 685 [2M+Na]⁺.
5；¹H NMR (500 MHz, CDCl₃, δ ppm)：1.08 (brs, 3H), 1.42-1.57 (m, 13H), 3.05-3.42 (m, 4H), 3.63-3.64 (m, 2H), 3.83 (brs, 1H), 7.72 (brs, 2H), 7.84 (brs, 1H), 8.11 (d, J = 7.0 Hz, 1H). ESI-MS m/z : 332 [M-CO₂C(CH₃)₃+H]⁺ , 432 [M+H]⁺ , 454 [M+Na]⁺ , 885 [2M+Na]⁺.

（３）ステップ５

窒素気流下、テトラヒドロフラン（２０ｍＬ）に（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−ヒドロキシブチル−２−（２−ニトロフェニルスルホンアミド）プロピルカルバメート（２．３３ｇ）、トリフェニルホスフィン（２．１２ｇ）を溶解し、０℃でアゾジカルボン酸ジイソプロピル（１．６０ｍＬ）を滴下した。反応液を室温で２時間攪拌し、ＴＬＣにて原料が消失したのを確認し、減圧濃縮した。得られた残渣をヘキサンで洗浄し、続いてエーテルを加えた。析出物を除去した後、ろ液を濃縮しオレンジ色油状物の（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−メチル−４−（２−ニトロフェニルスルホニル）−１，４−ジアゾカン−１−カルボキシレートを粗生成物として得た（４．３ｇ）。
6；¹H NMR (500 MHz, CDCl₃, δ ppm)：0.92, 0.98 (d, J = 5.7 Hz, 3H), 1.48 (s, 9H), 1.67-1.77 (m, 2H), 1.85-1.95 (m, 2H), 3.07-3.12 (m, 1H), 3.32-3.50 (m, 4H), 3.69-3.71 (m, 1H), 4.16-4.20 (m, 1H), 7.57-7.59 (m, 1H), 7.64-7.69 (m, 2H), 7.97, 8.02 (d, J = 6.5 Hz, 1H). ESI-MS m/z : 414 [M+H]⁺ , 436 [M+Na]⁺ , 849 [2M+Na]⁺.

（４）ステップ６

（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−メチル−４−（２−ニトロフェニルスルホニル）−１，４−ジアゾカン−１−カルボキシレート（４．３ｇ）をアセトニトリル（２０ｍＬ）に溶解し、炭酸カリウム（４．０ｇ）を加えた。ここへチオフェノール（１．２ｍＬ）を室温下で加え、５０℃で１時間攪拌した。ＴＬＣで原料の消失を確認後、不溶物をろ過し、ろ液を減圧濃縮した。残渣に２Ｎ塩酸を加え、ｐＨ３とした。酢酸エチルで洗浄し、水層を炭酸カリウムでｐＨ９付近へ調整し、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過をした。続いてろ液を減圧濃縮し、黄色油状物の（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−メチル−１,４−ジアゾカン−１−カルボキシレートを得た（７５８ｍｇ，２工程の収率６１％）
7；¹H NMR (500 MHz, CDCl₃, δ ppm)：1.04 (d, J = 6.0 Hz, 3H), 1.46 (s, 9H), 1.53-1.77 (m, 4H), 2.53-2.70 (m, 2H), 2.99-3.17 (m, 3H), 3.58-3.92 (m, 2H). ESI-MS m/z : 229 [M+H]⁺.

（５）ステップ７

（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−メチル−１,４−ジアゾカン−１−カルボキシレート（１．０９ｇ）及びトリエチルアミン（１．３２ｍＬ）をアセトニトリル（２０ｍＬ）に溶解し、氷水冷下、６−クロロスルホニルイソキノリン塩酸塩（１．２６ｇ）を加え、氷水冷下で２時間攪拌した。ＴＬＣで原料の消失を確認後、減圧濃縮し、水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、ろ過をした。ろ液を減圧濃縮し、（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（イソキノリン−６−イルスルホニル）−３−メチル−１，４−ジアゾカン−１−カルボキシレートを黄色油状物として得た（２．０８ｇ）。
8；¹H NMR (500 MHz, CDCl₃, δ ppm)：0.82, 0.90 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 1.48 (s, 9H), 1.73-2.02 (m, 4H), 2.98-3.08 (m, 1H), 3.31-3.51 (m, 4H), 3.60-3.63 (m, 1H), 4.22-4.26 (m, 1H), 7.77 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 7.91 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.10 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.37 (s, 1H), 8.67 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 9.35 (s, 1H). ESI-MS m/z : 420 [M+H]⁺ , 839 [2M+H]⁺ , 861 [2M+Na]⁺.

（７）ステップ８

（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（イソキノリン−６−イルスルホニル）−３−メチル−１，４−ジアゾカン−１−カルボキシレート（２．０８ｇ）を酢酸エチル（８ｍＬ）に溶解し、室温下４Ｍ塩酸／１,４−ジオキサン溶液（１２ｍＬ）を加えた。室温で１６時間攪拌した後、酢酸エチルを加え、固体を洗い込んだ。溶媒をピペットで取り除き、残った固体に水を加えて溶かした。この水層を酢酸エチルで一回洗浄した後、水酸化ナトリウムを加えながら、塩基性にした。その後、ジクロロメタンで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過を行なった後、ろ液を減圧濃縮することで（Ｒ）−６−（２−メチル−１，４−ジアゾカン−１−イルスルホニル）イソキノリンを黄色油状物として得た（１．１７ｇ，２工程の収率７７％）。
9; ¹H NMR (500 MHz, CDCl₃, δ ppm)：0.8 (d, J = 6.5 Hz, 3H), 1.50-1.65 (m, 2H), 1.89-1.94 (m, 1H), 2.01-2.04 (m, 1H), 2.67-2.71 (m, 1H), 2.77-2.82 (m, 1H), 2.95-3.00 (m, 2H), 3.48-3.59 (m, 2H), 3.97-4.00 (m, 1H), 7.76 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 7.94 (d, J = 8.7Hz, 1H), 8.10 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 8.37 (s, 1H), 8.66 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 9.34 (s, 1H). ESI-MS m/z : 320 [M+H]⁺ , 639 [2M+H]⁺.

（８）ステップ９

（Ｒ）−６−（２−メチル−１，４−ジアゾカン−１−イルスルホニル）イソキノリン（０．６９ｇ）を酢酸エチル（５ｍＬ）に溶解し、室温下に１Ｍ塩酸／ジエチルエーテル（２．０ｍＬ）を加え、２０時間攪拌した。沈殿物を酢酸エチルで洗浄しながら、ろ過することで、（Ｒ）−６−（（２−メチル−１，４−ジアゾカン−１−イル）スルホニル）イソキノリン塩酸塩を白色固体として得た（０．７ｇ，収率９１％）。
10；¹H NMR (400 MHz, D₂O, δ ppm)：0.73 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 1.82-2.20 (m, 4H), 3.18-3.40 (m, 4H), 3.50-3.60 (m, 1H), 3.72-3.80 (m, 1H), 4.40-4.52 (m, 1H), 7.95 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 8.0 (dd, J = 1.8, 8.7Hz, 1H,), 8.28 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 8.51 (s, 1H), 8.57 (d, J = 6.0 z, 1H), 9.31 (s, 1H). ESI-MS m/z : 320 [M+H]⁺ , 639 [2M+H]⁺. Anal. calcd for C₁₆H₂₂ClN₃O₂S: C, 54.00%; H, 6.23%; N, 11.81%. Found: C, 53.90%; H, 6.23%; N, 11.60%.

（実施例２）

(１)ステップ１

（Ｒ）−２−アミノ−１−プロパノール（２０．０ｇ）をテトラヒドロフラン（８００ｍＬ）に溶解し、トリエチルアミン（２６．９ｇ）を加え、０℃に冷却した。２−ニトロベンゼンスルホニルクロリド（５９．０ｇ）を加え。２５℃で３時間撹拌した。
反応終了後、水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮し、（Ｒ）−Ｎ−（２−ヒドロキシ−１−メチルエチル）−２−ニトロベンゼンスルホンアミドを得た（７２．１ｇ）。
ＮＭＲスペクトルデータは実施例１と同一であった。

（２）ステップ２

（Ｒ）−Ｎ−（２−ヒドロキシ−１−メチルエチル）−２−ニトロベンゼンスルホンアミド（１７．３ｇ）をテトラヒドロフラン（４０ｍＬ）に溶解し、塩化チオニル（２７．７ｇ）を加え、６０℃で５時間撹拌した。
反応終了後、室温に戻し、トルエンを加え、濃縮した。残渣にトルエンを加え、析出物をろ過し、（Ｒ）−Ｎ−（２−クロル−１−メチルエチル）−２−ニトロベンゼンスルホンアミドを得た（１０．４ｇ）。
11; ¹H NMR (300 MHz, CDCl₃, δ ppm)：1.26 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 3.55 (d, J = 4.4 Hz, 2H), 3.84-3.96 (m, 1H), 5.61 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.74-7.80 (m, 2H), 7.89-7.93 (m, 1H), 8.14-8.18 (m, 1H).
MS m/z ::229 [M+H]⁺
融点:90℃
IR:3304, 3281, 1540, 1426, 1357, 1339, 1163, 748, 601, 562(cm^-1)

(３)ステップ３

４−アミノ−１−ブタノール（５．１ｇ）をアセトニトリル（４０ｍＬ）に溶解し、炭酸カリウム（１４．９ｇ）を加え、７０℃に加熱した。（Ｒ）−Ｎ−（２−クロル−１−メチルエチル）−２−ニトロベンゼンスルホンアミド（１０．０ｇ）のアセトニトリル（７０ｍＬ）溶液を滴下した。滴下後７０℃で２時間撹拌した。
反応終了後、室温に戻し、水を加え、アセトニトリルで抽出した。有機層を濃縮し、得られた残渣に酢酸エチルを加え、析出した黄色固体をろ取し、（Ｒ）−Ｎ−［２−（４−ヒドロキシーブチルアミノ）−１−メチルエチル］−２−ニトロベンゼンスルホンアミド 1水和物を得た（７．８ｇ）。
12; ¹H NMR (300 MHz, CDCl₃, δ ppm)：1.10 (d, J = 7.0 Hz, 3H), 1.50-1.65 (m, 4H), 2.55-2.70 (m, 4H), 3.55-3.64 (m, 3H), 7.72-7.79 (m, 2H), 7.83-7.88 (m, 1H), 8.16-8.20 (m, 1H).
MS m/z :332 [M+H]⁺
融点:58℃(分解)
IR:3331, 1533, 1371, 1172, 1156, 908, 855, 655(cm^-1)

（４）ステップ４〜９

ステップ４

（Ｒ）−Ｎ−［２−（４−ヒドロキシーブチルアミノ）−１−メチルエチル］−２−ニトロベンゼンスルホンアミド 1水和物（１００ｇ）をメタノール（５７０ｍＬ）に溶解し、トリエチルアミン（４１．５ｇ）、二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（８９．６ｇ）のメタノール（７５ｍＬ）溶液を滴下し、１５℃で１時間撹拌した。
反応終了後、濃縮し、水を加え、トルエンで抽出した。有機層を１０％食塩水で洗浄し、濃縮した。得られた（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−ヒドロキシブチル−２−（２−ニトロフェニルスルホンアミド）プロピルカルバメートのトルエン溶液（３７２ｇ）を次の反応に続けて使用した。
ＮＭＲスペクトルデータは実施例１と同一であった。

ステップ５

（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−ヒドロキシブチル−２−（２−ニトロフェニルスルホンアミド）プロピルカルバメートのトルエン溶液（３７２ｇ）にトリフェニルホスフィン（１７９ｇ）をトルエンに溶解させた液を加えた。この液をアゾジカルボン酸ジイソプロピル（８４．４ｇ）のトルエン（５５０ｍＬ）溶液に滴下した。滴下終了後０℃で１５時間撹拌し、析出物をろ過した。ろ液を濃縮した。得られた（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−メチル−４−（２−ニトロフェニルスルホニル）−１，４−ジアゾカン−１−カルボキシレートのトルエン溶液（１２３５ｇ）を次の反応に使用した。
ＮＭＲスペクトルデータは実施例１と同一であった。

ステップ６

ドデカンチオール（８３．９ｇ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（８００ｍＬ）に溶解し、水酸化リチウム１水和物（４７．９ｇ）を加えた。そこに（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−メチル−４−（２−ニトロフェニルスルホニル）−１，４−ジアゾカン−１−カルボキシレートのトルエン溶液（１２３５ｇ）を滴下した。滴下終了後２５℃で１時間撹拌した。
反応終了後、水で洗浄した。有機層に１Ｎ塩酸を加え水で抽出した。水層に炭酸カリウムを加え、トルエンで抽出し、有機層を濃縮した。得られた（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−メチル−１,４−ジアゾカン−１−カルボキシレートのトルエン溶液（１９５ｇ）を次の反応に使用した。
ＮＭＲスペクトルデータは実施例１と同一であった。

ステップ７

（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−メチル−１,４−ジアゾカン−１−カルボキシレートのトルエン溶液（１７４ｇ）にトリエチルアミン（３１．７ｇ）、４−ジメチルアミノピリジン（０．２ｇ）、トルエン（５１０ｍＬ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３５０ｍＬ）を加え、０℃に冷却した。６−クロロスルホニルイソキノリン塩酸塩（４１．３ｇ）を加え、０℃で２時間撹拌した。
反応終了後、水で洗浄した。得られた（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（イソキノリン−６−イルスルホニル）−３−メチル−１，４−ジアゾカン−１−カルボキシレートのトルエン溶液（８２７ｇ）を次の反応に使用した。
ＮＭＲスペクトルデータは実施例１と同一であった。

ステップ８

（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（イソキノリン−６−イルスルホニル）−３−メチル−１，４−ジアゾカン−１−カルボキシレートのトルエン溶液（８２５ｇ）に１０％硫酸（６００ｇ）を加え、２０℃で１５時間撹拌した。
反応終了後、分液し、水層に１０％水酸化ナトリウム水溶液を加え酢酸エチルで抽出した。得られた（Ｒ）−６−（（２−メチル−１，４−ジアゾカン−１−イル）スルホニル）イソキノリンの酢酸エチル溶液（８２４ｇ）を次の反応に使用した。
ＮＭＲスペクトルデータは実施例１と同一であった。

ステップ９

（Ｒ）−６−（（２−メチル−１，４−ジアゾカン−１−イル）スルホニル）イソキノリンの酢酸エチル溶液（８１２ｇ）にメタノール（３６０ｍＬ）を加え、５℃に冷却した。そこへ３５％塩酸（９．３ｇ）のメタノール（３０ｍＬ）溶液を滴下し、２℃で２０時間撹拌した。析出した黄白色固体をろ取し、（Ｒ）−６−（（２−メチル−１，４−ジアゾカン−１−イル）スルホニル）イソキノリン塩酸塩を得た（２６．７ｇ）。
ＮＭＲスペクトルデータは実施例１と同一であった。

（実施例３）

（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（イソキノリン−６−イルスルホニル）−３−メチル−１，４−ジアゾカン−１−カルボキシレート（０．１００ｇ）を酢酸エチル（１．５ｍＬ）及びメタノール（３．０ｍＬ）に溶解し、室温下４Ｍ塩酸／酢酸エチル溶液（０．６ｍＬ）を加えた。室温で３日間攪拌した後、酢酸エチルを加え、固体を析出させた。沈殿物を酢酸エチルで洗浄しながら、ろ過し、（Ｒ）−６−（（２−メチル−１，４−ジアゾカン−１−イル）スルホニル）イソキノリン二塩酸塩を白色固体として得た（０．０９２ｇ収率９９％）。
13; ¹H NMR (400 MHz, D₂O, δ ppm)：0.74 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 1.82-2.18 (m, 4H), 3.20-3.39 (m, 4H), 3.48-3.58 (m, 1H), 3.72-3.81 (m, 1H), 4.42-4.56 (m, 1H), 8.24 (dd, J = 1.8，8.8 Hz,1H), 8.34 (d, J = 6.2Hz, 1H), 8.53 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 8.64 (d, J = 6.2 Hz, 1H), 8.75 (s, 1H), 9.61 (s, 1H). ESI-MS m/z : 320 [M+H]⁺ , 639 [2M+H]⁺.

Claims

一般式（Ａ）

（式中、Ｒ⁴はアミノ保護基を示す）
で表される１，４−ジアゾカン化合物又はその塩。
Ｒ⁴が、カルバメート系保護基、アミド系保護基、フタロイル基又はｐ−トルエンスルホニル基である請求項１記載の１，４−ジアゾカン化合物又はその塩。
式（８）

（式中、Ｒ⁴はアミノ保護基を示す）
で表される１，４−ジアゾカン化合物又はその塩に、式（９）

（式中、Ｘ²はハロゲン原子を示す）
で表されるキノリン−６−スルホニルハライド又はその塩を反応させ、次いでアミノ保護基の脱離反応を行うことを特徴とする、式（１１）

で表されるイソキノリン−６−スルホンアミド誘導体又はその塩の製造法。
式（６）

（式中、Ｒ²及びＲ⁴は、それぞれアミノ保護基を示す）
で表される化合物にアゾジカルボン酸エステル及びトリフェニルホスフィンを反応させ、次いで、必要によりアミノ保護基の脱離反応を行うことを特徴とする一般式（Ａ）。

（式中、Ｒ^2aは水素原子又はアミノ保護基を示し、Ｒ⁴はアミノ保護基を示す）
で表される１，４−ジアゾカン化合物又はその塩の製造法。
式（３）

（式中、Ｒ²はアミノ保護基を示し、Ｒ³はハロゲン原子又は置換スルホニルオキシ基を示す）
で表される化合物に４−アミノ−１−ブタノールを反応させ、次いで必要によりアミノ基を保護することを特徴とする一般式（Ｂ）

（式中、Ｒ²はアミノ保護基を示し、Ｒ⁴は水素原子又はアミノ保護基を示し、Ｚは０〜１の数を示す）
で表される化合物若しくはその塩又はそれらの水和物の製造法。