TW202031638A

TW202031638A - 1，4－二氮雜環辛烷化合物或其鹽

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Publication number: TW202031638A
Application number: TW108139680A
Authority: TW
Inventors: 鷲見賢吾; 小出智之; 木全脩; 高島有史; 増渕一直
Original assignee: 日商Ｄ西方治療學研究所股份有限公司; 日商若素製藥股份有限公司
Priority date: 2018-11-01
Filing date: 2019-11-01
Publication date: 2020-09-01
Also published as: JPWO2020091054A1; KR20210087031A; WO2020091054A1; CN113166044A; EP3875449A1; JP2023145577A; US20210371396A1; EP3875449A4

Abstract

本發明提供一種作為醫藥有用之異喹啉-6-磺醯胺衍生物之新穎製造法及用於其之中間物。本發明係一種1,4-二氮雜環辛烷化合物或其鹽，其以通式(A)表示：

(式中，R⁴ 表示胺基保護基)。

Description

1,4－二氮雜環辛烷化合物或其鹽

本發明係關於一種作為醫藥之合成中間物有用之1,4-二氮雜環辛烷化合物及其用途。

已知於異喹啉環之6位經由磺醯基鍵結二氮雜環辛烷等含氮飽和雜環而成之化合物具有強力之降眼壓作用，作為青光眼等高眼壓症之治療藥有用(專利文獻1)。已知該等異喹啉-6-磺醯胺衍生物中，下述式(I)

[化1]

所表示之(R)-6-(2-甲基-1,4-二氮雜環辛烷-1-基磺醯基)異喹啉或其鹽具有尤其優異之降眼壓作用，作為青光眼、高眼壓症之治療藥有用。專利文獻1中記載該化合物可依據以下反應式進行製造。

[化2]

[先前技術文獻] [專利文獻]

[專利文獻1]日本專利第4915010號公報

[發明所欲解決之問題]

然而，於上述專利文獻1記載之式(I)之化合物之製造法中，存在異喹啉-6-磺醯氯與二胺化合物之反應或其後之1,4-二氮雜環辛烷形成反應中之產率較低，耗費製造成本之方面，或需要利用管柱層析法之純化步驟等問題，作為醫藥品之工業製法無法滿足。因此，本發明之課題在於提供一種經由新穎中間物之上述式(I)所表示之化合物之新穎製造法。 [解決問題之技術手段]

因此，本發明者為了開發上述式(I)所表示之化合物之新穎製法進行了研究，結果成功合成具有胺基保護基之新穎之1,4-二氮雜環辛烷化合物，且發現若使用該化合物，則可以高產率製造上述式(I)所表示之化合物，從而完成了本發明。

即，本發明提供以下之[1]～[5]。

[1]一種1,4-二氮雜環辛烷化合物或其鹽，其以通式(A)表示：

[化3]

(式中，R^2a 表示氫原子或胺基保護基，R⁴ 表示胺基保護基)。

[2]一種化合物或其鹽或其等之水合物，其以通式(B)表示：

[化4]

(式中，R² 表示胺基保護基，R⁴ 表示氫原子或胺基保護基，Z表示0～1之數)。

[3]一種式(11)

[化7]

所表示之異喹啉-6-磺醯胺衍生物或其鹽之製造法，其特徵在於：使式(8)

[化5]

(式中，R⁴ 表示胺基保護基)

所表示之1,4-二氮雜環辛烷化合物或其鹽與式(9) [化6]

(式中，X² 表示鹵素原子) 所表示之喹啉-6-磺醯鹵或其鹽反應，其次進行胺基保護基之脫離反應。

[4]一種通式(A)

[化9]

(式中，R^2a 表示氫原子或胺基保護基，R⁴ 表示胺基保護基) 所表示之1,4-二氮雜環辛烷化合物或其鹽之製造法，其特徵在於：使式(6)

[化8]

(式中，R² 及R⁴ 分別表示胺基保護基) 所表示之化合物與偶氮二甲酸酯及三苯基膦反應，其次，視需要進行胺基保護基之脫離反應。

[5]一種通式(B)

[化11]

(式中，R² 表示胺基保護基，R⁴ 表示氫原子或胺基保護基，Z表示0～1之數) 所表示之化合物或其鹽或其等水合物之製造法，其特徵在於：使式(3)

[化10]

(式中，R² 表示胺基保護基，R³ 表示鹵素原子或取代磺醯氧基) 所表示之化合物與4-胺基-1-丁醇反應，其次視需要保護胺基。 [發明之效果]

根據本發明，通式(A)所表示之化合物或其鹽可利用廉價之原料以高產率進行製造。

通式(A)所表示之1,4-二氮雜環辛烷化合物或其鹽作為式(11)所表示之異喹啉-6-磺醯胺衍生物或其鹽之製造中間物有用。

[化12]

式(A)中，R^2a 表示氫原子或胺基保護基。作為R^2a 之胺基保護基，只要為可於不同於R⁴ 之胺基保護基之條件下脫離之保護基即可，但就利用胺基醇之光延反應形成1,4-二氮雜環辛烷環之方面而言，較佳為亦作為胺基之活性基發揮作用之硝基苯磺醯基。此處，作為硝基苯磺醯基，可列舉：2-硝基苯磺醯基(Ns)、4-硝基苯磺醯基(Nos)、2,4-二硝基苯磺醯基(DNs)。作為R^2a ，更佳為氫原子。

作為R⁴ 之胺基保護基，可列舉：第三丁氧基羰基(Boc)、苄氧基羰基(Cbz)、9-茀基甲基羰基(Fmoc)、2,2,2-三氯乙氧基羰基(Troc)、烯丙氧基羰基(Alloc)等胺基甲酸酯系保護基，三氟乙醯基等醯胺系保護基，酞醯基、對甲苯磺醯基等，但就去保護較容易之方面而言，較佳為胺基甲酸酯系保護基，更佳為第三丁氧基羰基(Boc)。

式(A)之化合物中，尤佳為下述式(A1)所表示之立體異構物。

[化13]

(式中，R^2a 及R⁴ 與上述相同) 此處，作為R^2a ，更佳為氫原子。

又，通式(B)所表示之化合物或其鹽或其等之水合物作為上述式(A)之化合物或其鹽之製造中間物有用。

[化14]

式(B)中，R² 表示胺基保護基。作為R² 之胺基保護基，只要為可於不同於R⁴ 之胺基保護基之條件下脫離之保護基即可，但就利用胺基醇之光延反應形成1,4-二氮雜環辛烷環之方面而言，較佳為亦作為胺基之活性基發揮作用之硝基苯磺醯基。此處，作為硝基苯磺醯基，可列舉：2-硝基苯磺醯基(Ns)、4-硝基苯磺醯基(Nos)、2,4-二硝基苯磺醯基(DNs)。R⁴ 表示氫原子或胺基保護基，較佳為與上述相同者。Z表示0～1之數。

式(B)之化合物中，尤佳為下述式(B1)所表示之立體異構物。

[化15]

(式中，R² 、R⁴ 及Z與上述相同)

若自起始原料表示本發明之製造方法，則可用以下反應式表示。

[化16]

[化17]

(式中，R¹ 及R⁵ 分別獨立表示氫原子、鹵素原子、氰基、烷基、鹵代烷基、烯基、烷氧基、烷硫基、羥基、巰基、硝基、芳基、胺基或胺基烷硫基，R² 表示胺基保護基，R³ 表示取代磺醯氧基或鹵素原子，L¹ 表示鹵素原子、羥基或脫離基，Y¹ 表示鹵素原子或亞磺醯基，R⁴ 表示胺基保護基，Z表示0～1之數)

以下，對每個反應步驟進行說明。

(1)製造化合物(9)之步驟化合物(9)可使用市售品之6-胺基異喹啉(13)或6-溴異喹啉(12)製造。由化合物(12)合成化合物(9)可使用公知之方法。

(2)由化合物(1)製造化合物(2)之步驟作為化合物(1)，較佳為使用(R)-2-胺基-1-丙醇。作為用於化合物(1)之胺基保護之試劑，如上所述，較佳為硝基苯磺醯氯等硝基苯磺醯鹵。該反應較佳為於吡啶等芳香族胺、三乙胺、二甲基苯胺、二異丙基乙基胺等三級胺之存在下進行。該等胺之使用量相對於1莫耳之化合物(1)，較佳為1～5倍莫耳，更佳為1～3倍莫耳。作為反應溶劑，較佳為使用四氫呋喃、二乙醚、二㗁烷、環戊基甲醚等醚系溶劑，乙腈等極性溶劑，甲苯等芳香族烴系溶劑。又，反應於-10℃～50℃下進行1小時～12小時即可。

(3)由化合物(2)製造化合物(3)之步驟作為與化合物(2)反應之R³ -Y¹ ，可列舉取代磺醯鹵、亞硫醯鹵等。作為取代磺醯鹵，可列舉甲磺醯鹵等烷磺醯鹵，對甲苯磺醯鹵等芳基磺醯鹵。作為亞硫醯鹵，可列舉亞硫醯氯、亞硫醯溴。化合物(2)與取代磺醯鹵之反應較佳為例如於吡啶等芳香族胺，三乙胺、二甲基苯胺等三級胺之存在下進行。該等胺之使用量相對於1莫耳之化合物(2)，較佳為1～5倍莫耳，更佳為1～3倍莫耳。作為該反應之溶劑，較佳為使用四氫呋喃、二乙醚、二㗁烷等醚系溶劑，乙腈等極性溶劑，甲苯等芳香族烴系溶劑。反應於0℃～100℃下進行1小時～12小時即可。化合物(2)與如亞硫醯氯之亞硫醯鹵之反應較佳為於甲苯、二甲苯等芳香族烴系溶劑，吡啶等芳香族胺之存在下於60～80℃下進行3～24小時。

(4)由化合物(3)製造化合物(5)之步驟可藉由使化合物(3)與4-胺基-1-丁醇(4)反應而製造化合物(5)。該反應較佳為於鹼之存在下進行。作為鹼，可使用碳酸鉀、碳酸鈉等碳酸鹼金屬鹽，氫氧化鉀、氫氧化鈉等氫氧化鹼金屬。鹼之使用量相對於1莫耳之化合物(3)，較佳為1～10倍莫耳，更佳為1～5倍莫耳。作為反應溶劑，較佳為使用乙腈等極性溶劑等。反應於10℃～150℃下進行1小時～12小時即可。化合物(5)亦可以水合物之形態單離。

(5)由化合物(5)製造化合物(6)之步驟可藉由保護化合物(5)之胺基而獲得化合物(6)。作為用於化合物(5)之胺基保護之化合物，使用與上述R⁴ 之胺基保護基相對應之化合物。例如，於藉由第三丁氧基羰基進行保護之情形時，使用二碳酸二第三丁酯。該等保護基導入反應較佳為於吡啶等芳香族胺，三乙胺、二甲基苯胺等三級胺之存在下進行。該胺之使用量相對於1莫耳之化合物(5)較佳為1～10倍莫耳，更佳為1～3倍莫耳。作為反應溶劑，使用二氯甲烷等鹵代烴系溶劑，甲醇等醇系溶劑，四氫呋喃、二乙醚等醚系溶劑，乙腈等腈系溶劑，水等單一成分或以適當之比率加以混合之溶劑。反應於0℃～150℃下進行1小時～12小時即可。

(6)由化合物(6)製造化合物(7)之步驟使化合物(6)環化而製造化合物(7)之方法較佳為利用光延反應。即，藉由使化合物(6)與偶氮二甲酸酯及三苯基膦反應，獲得化合物(7)。作為偶氮二甲酸酯，可列舉偶氮二甲酸二異丙酯、偶氮二甲酸二乙酯等偶氮二甲酸烷基酯。偶氮二甲酸酯之使用量相對於1莫耳之化合物(6)，較佳為1～5倍莫耳，更佳為1～3倍莫耳。三苯基膦之使用量相對於1莫耳之化合物(6)，較佳為1～5倍莫耳，更佳為1～3倍莫耳。反應於四氫呋喃等醚系溶劑，甲苯等芳香族烴系溶劑等溶劑中於0～100℃下進行1～12小時即可。

(7)由化合物(7)製造化合物(8)之步驟藉由使化合物(7)之胺基保護基R² 脫離，可獲得化合物(8)。視R² 之胺基保護基之種類，可使用鹼、還原等脫離手段。例如，於R² 為硝基苯磺醯基之情形時，可於利用苯硫酚、十二烷硫醇等硫醇之反應等之緩和之條件下進行去保護。十二烷硫醇等長鏈烷基之烷硫醇之臭味較弱，因此更佳。硫醇之使用量相對於1莫耳之化合物(7)，較佳為1～5倍莫耳，更佳為1～3倍莫耳。又，去保護反應較佳為於碳酸鉀、碳酸鈉、氫氧化鋰或其水合物等鹼之存在下進行。鹼之使用量相對於1莫耳之化合物(7)，較佳為1～20倍莫耳，更佳為1～10倍莫耳。反應於乙腈、二甲基甲醯胺等極性溶劑，甲苯等芳香族烴系溶劑等溶劑中，於室溫～100℃之條件下進行30分鐘～5小時即可。

(8)使化合物(8)與化合物(9)反應而製造化合物(10)之步驟藉由使化合物(8)與異喹啉-6-磺醯鹵或其酸加成鹽(9)反應，獲得化合物(10)。該反應較佳為於吡啶等芳香族胺，三乙胺、二甲基苯胺、二甲基胺基吡啶等胺之存在下進行。該等三級胺之使用量相對於1莫耳之化合物(8)，較佳為1～5倍莫耳，更佳為1～3倍莫耳。反應可於乙腈、二甲基甲醯胺等極性溶劑，甲苯等芳香族烴系溶劑中進行。作為反應條件，於0℃～100℃下進行1小時～5小時即可。

(9)由化合物(10)製造化合物(11)之步驟使化合物(10)之胺基保護基(R⁴ )脫離，獲得化合物(11)。關於R⁴ 之去保護反應，視R⁴ 之種類，可採用鹼、酸、還原等方法。例如於R⁴ 為第三丁氧基羰基之情形時，於酸性條件進行去保護即可。作為酸性條件，可使用鹽酸、硫酸等礦酸，三氟乙酸之強酸。苄氧基羰基之去保護可使用利用鈀觸媒之氫化反應、伯奇還原(Birch reduction)等。去保護反應例如於二㗁烷等醚系溶劑，甲苯等芳香族烴系溶劑，乙酸乙酯等酯系溶劑中於0℃～150℃下進行1小時～20小時即可。

化合物(11)較佳為以鹽酸鹽、硫酸鹽等酸加成鹽之形式單離，就用作醫藥品之方面而言，尤佳為以鹽酸鹽之形式單離。以酸加成鹽之形式單離較佳為向有機溶劑中添加鹽酸等酸而製成酸加成鹽。例如，若以化合物(11)之鹽酸鹽之形式單離，則可高效率獲得化合物(11)鹽酸鹽。

根據本發明方法，能以對工業上有利之方式獲得作為醫藥有用之化合物(11)或其酸加成鹽。 [實施例]

其次，列舉實施例進一步詳細地對本發明進行說明。

(實施例1)

[化18]

(1)步驟1、2

[化19]

使(R)-2-胺基-1-丙醇(3.82 g)溶解於THF(150 mL)，於0℃下加入三乙胺(7.08 mL)及2-硝基苯磺醯氯(11.2 g)，於室溫下攪拌2小時。藉由TLC(thin-layer Chromatography，薄層層析術)確認原料消失後，加入蒸餾水，藉由乙酸乙酯進行萃取。藉由飽和鹽水洗淨有機層，藉由無水硫酸鈉進行乾燥。進行過濾，對濾液進行減壓濃縮，獲得作為白色固體之(R)-N-(2-羥基-1-甲基乙基)-2-硝基苯磺醯胺(13.4 g)。向其中加入THF(Tetrahydrofuran，四氫呋喃)(150 mL)，使其溶解後，於0℃下加入三乙胺(7.08 mL)及甲磺醯氯(3.93 mL)，於室溫下攪拌2小時。藉由TLC確認原料消失後，加入蒸餾水，藉由乙酸乙酯進行萃取。藉由飽和鹽水洗淨有機層，藉由無水硫酸鈉進行乾燥。進行過濾，對濾液進行減壓濃縮，藉由正己烷/乙酸乙酯=8/1洗淨獲得之固體，獲得作為白色固體之(R)-N-(1-甲磺醯氧基丙烷-2-基)-2-硝基苯磺醯胺(14.9 g，產率86%)。 2;¹ H NMR (500 MHz, CDCl₃ , δ ppm): 1.34 (d, J = 6.5 Hz, 3H), 2.64 (d, J = 7 Hz, 1H), 3.49 - 3.52 (m, 1H), 3.57 - 3.64 (m, 2H), 7.72 - 7.77 (m, 2H), 7.86 - 7.89 (m, 1H), 8.16 - 8.19 (m, 1H). ESI - MS m/z: 261 [M+H]⁺ , 283 [M+Na]⁺ , 543 [2M+Na]⁺ . 3;¹ H NMR (500 MHz, CDCl₃ , δ ppm): 1.24 (d, J = 7.0 Hz, 3H), 2.99 (s, 3H), 3.87 - 3.91 (m, 1H), 4.11 - 4.18 (m, 2H), 5.52 (d, J = 8 Hz, 1H), 7.75 - 7.79 (m, 2H), 7.90 - 7.92 (m, 1H), 8.16 - 8.17 (m, 1H). ESI - MS m/z: 339 [M+H]⁺ , 361 [M+Na]⁺ , 699 [2M+Na]⁺ .

(2)步驟3、4

[化20]

使4-胺基-1-丁醇(636 mg)、碳酸鉀(2.45 g)懸濁於乙腈(8 mL)中，於70℃下攪拌。耗費60分鐘向其中滴加溶解於乙腈(30 mL)之(R)-N-(1-甲磺醯氧基丙烷-2-基)-2-硝基苯磺醯胺(2.00 g)。於相同溫度下進而攪拌反應液2小時後，藉由TLC確認原料消失，冷卻至室溫。向反應液加水，藉由乙酸乙酯進行萃取。藉由無水硫酸鈉對有機層進行乾燥，進行過濾。繼而對濾液進行減壓濃縮，獲得作為粗產物之(R)-N-[2-(4-羥基-丁基胺基)-1-甲基乙基]-2-硝基苯磺醯胺(2.14 g)。向其中加入二氯甲烷(40 mL)，冷卻至0℃。向其中加入三乙胺(0.822 mL)、二碳酸二第三丁酯(1.28 g)，於室溫下攪拌2小時。藉由TLC確認原料消失後，加入於0℃下冷卻之1 N鹽酸，洗淨有機層。繼而藉由飽和碳酸氫鈉水溶液洗淨有機層，藉由無水硫酸鈉進行乾燥，進行過濾。繼而對濾液進行減壓濃縮，獲得4-羥基丁基-2-(2-硝基苯基磺醯胺)丙基胺基甲酸(R)-第三丁酯(2.33 g，產率91%)。 4;¹ H NMR (500 MHz, CDCl₃ , δ ppm): 1.11 (d, J = 7.0 Hz, 3H), 1.52 - 1.55 (m, 2H), 1.58 - 1.63 (m, 2H), 2.55 - 2.68 (m, 4H), 3.56 - 3.61 (m, 3H), 7.72 - 7.76 (m, 2H), 7.85 - 7.87 (m, 1H), 8.16 - 8.18 (m, 1H). ESI - MS m/z: 332 [M+H]⁺ , 354 [M+Na]⁺ , 685 [2M+Na]⁺ . 5;¹ H NMR (500 MHz, CDCl₃ , δ ppm): 1.08 (brs, 3H), 1.42 - 1.57 (m, 13H), 3.05 - 3.42 (m, 4H), 3.63 - 3.64 (m, 2H), 3.83 (brs, 1H), 7.72 (brs, 2H), 7.84 (brs, 1H), 8.11 (d, J = 7.0 Hz, 1H). ESI - MS m/z: 332 [M-CO₂ C(CH₃ )₃ +H]⁺ , 432 [M+H]⁺ , 454 [M+Na]⁺ , 885 [2M+Na]⁺ .

(3)步驟5

[化21]

於氮氣流下，使4-羥基丁基-2-(2-硝基苯基磺醯胺)丙基胺基甲酸(R)-第三丁酯(2.33 g)、三苯基膦(2.12 g)溶解於四氫呋喃(20 mL)，於0℃下滴加偶氮二甲酸二異丙酯(1.60 mL)。於室溫下攪拌反應液2小時，藉由TLC確認原料消失，進行減壓濃縮。藉由己烷洗淨獲得之殘渣，繼而加入醚。去除析出物後，對濾液進行濃縮，獲得作為粗產物之橙色油狀物之3-甲基-4-(2-硝基苯基磺醯基)-1,4-二氮雜環辛烷-1-羧酸(R)-第三丁酯(4.3 g)。 6;¹ H NMR (500 MHz, CDCl₃ , δ ppm): 0.92, 0.98 (d, J = 5.7 Hz, 3H), 1.48 (s, 9H), 1.67 - 1.77 (m, 2H), 1.85 - 1.95 (m, 2H), 3.07 - 3.12 (m, 1H), 3.32 - 3.50 (m, 4H), 3.69 - 3.71 (m, 1H), 4.16 - 4.20 (m, 1H), 7.57 - 7.59 (m, 1H), 7.64 - 7.69 (m, 2H), 7.97, 8.02 (d, J = 6.5 Hz, 1H). ESI - MS m/z: 414 [M+H]⁺ , 436 [M+Na]⁺ , 849 [2M+Na]⁺ .

(4)步驟6

[化22]

使3-甲基-4-(2-硝基苯基磺醯基)-1,4-二氮雜環辛烷-1-羧酸(R)-第三丁酯(4.3 g)溶解於乙腈(20 mL)，加入碳酸鉀(4.0 g)。向其中於室溫下加入苯硫酚(1.2 mL)，於50℃下攪拌1小時。藉由TLC確認原料消失後，過濾不溶物，對濾液進行減壓濃縮。向殘渣加入2 N鹽酸，製成pH值3。藉由乙酸乙酯洗淨，藉由碳酸鉀將水層調整至pH值9附近，藉由乙酸乙酯進行萃取。藉由無水硫酸鈉對有機層進行乾燥，進行過濾。繼而對濾液進行減壓濃縮，獲得黃色油狀物之3-甲基-1,4-二氮雜環辛烷-1-羧酸(R)-第三丁酯(758 mg，兩步驟之產率為61%) 7;¹ H NMR (500 MHz, CDCl₃ , δ ppm): 1.04 (d, J = 6.0 Hz, 3H), 1.46 (s, 9H), 1.53 - 1.77 (m, 4H), 2.53 - 2.70 (m, 2H), 2.99 - 3.17 (m, 3H), 3.58 - 3.92 (m, 2H). ESI - MS m/z: 229 [M+H]⁺ .

(5)步驟7

[化23]

使3-甲基-1,4-二氮雜環辛烷-1-羧酸(R)-第三丁酯(1.09 g)及三乙胺(1.32 mL)溶解於乙腈(20 mL)，於冰水冷卻下加入6-氯磺醯基異喹啉鹽酸鹽(1.26 g)，於冰水冷卻下攪拌2小時。藉由TLC確認原料消失後，進行減壓濃縮，加入水，藉由乙酸乙酯進行萃取。藉由飽和鹽水洗淨有機層，藉由無水硫酸鈉進行乾燥後，進行過濾。對濾液進行減壓濃縮，獲得作為黃色油狀物之4-(異喹啉-6-基磺醯基)-3-甲基-1,4-二氮雜環辛烷-1-羧酸(R)-第三丁酯(2.08 g)。 8;¹ H NMR (500 MHz, CDCl₃ , δ ppm): 0.82, 0.90 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 1.48 (s, 9H), 1.73 - 2.02 (m, 4H), 2.98 - 3.08 (m, 1H), 3.31 - 3.51 (m, 4H), 3.60 - 3.63 (m, 1H), 4.22 - 4.26 (m, 1H), 7.77 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 7.91 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.10 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.37 (s, 1H), 8.67 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 9.35 (s, 1H). ESI - MS m/z: 420 [M+H]⁺ , 839 [2M+H]⁺ , 861 [2M+Na]⁺ .

(7)步驟8

[化24]

使4-(異喹啉-6-基磺醯基)-3-甲基-1,4-二氮雜環辛烷-1-羧酸(R)-第三丁酯(2.08 g)溶解於乙酸乙酯(8 mL)，於室溫下加入4 M鹽酸/1,4-二㗁烷溶液(12 mL)。於室溫下攪拌16小時後，加入乙酸乙酯，對固體進行清洗。藉由移液管去除溶劑，向剩餘之固體加入水進行溶解。藉由乙酸乙酯洗淨該水層一次後，一面加入氫氧化鈉，一面製成鹼性。其後，藉由二氯甲烷進行萃取，藉由無水硫酸鈉進行乾燥。進行過濾後，藉由對濾液進行減壓濃縮，獲得作為黃色油狀物之(R)-6-(2-甲基-1,4-二氮雜環辛烷-1-基磺醯基)異喹啉(1.17 g，兩步驟之產率為77%)。 9;¹ H NMR (500 MHz, CDCl₃ , δ ppm): 0.8 (d, J = 6.5 Hz, 3H), 1.50 - 1.65 (m, 2H), 1.89 - 1.94 (m, 1H), 2.01 - 2.04 (m, 1H), 2.67 - 2.71 (m, 1H), 2.77 - 2.82 (m, 1H), 2.95 - 3.00 (m, 2H), 3.48 - 3.59 (m, 2H), 3.97 - 4.00 (m, 1H), 7.76 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 7.94 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 8.10 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 8.37 (s, 1H), 8.66 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 9.34 (s, 1H). ESI - MS m/z: 320 [M+H]⁺ , 639 [2M+H]⁺ .

(8)步驟9

[化25]

使(R)-6-(2-甲基-1,4-二氮雜環辛烷-1-基磺醯基)異喹啉(0.69 g)溶解於乙酸乙酯(5 mL)，於室溫下加入1 M鹽酸/二乙醚(2.0 mL)，攪拌20小時。一面藉由乙酸乙酯洗淨沈澱物，一面進行過濾，藉此，獲得作為白色固體之(R)-6-((2-甲基-1,4-二氮雜環辛烷-1-基)磺醯基)異喹啉鹽酸鹽(0.7 g，產率91%)。 10;¹ H NMR (400 MHz, D₂ O, δ ppm): 0.73 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 1.82 - 2.20 (m, 4H), 3.18 - 3.40 (m, 4H), 3.50 - 3.60 (m, 1H), 3.72 - 3.80 (m, 1H), 4.40 - 4.52 (m, 1H), 7.95 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 8.0 (dd, J = 1.8, 8.7 Hz, 1H, ), 8.28 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 8.51 (s, 1H), 8.57 (d, J = 6.0 z, 1H), 9.31 (s, 1H). ESI - MS m/z: 320 [M+H]⁺ , 639 [2M+H]⁺ . Anal. Calcd for C₁₆ H₂₂ ClN₃ O₂ S: C, 54.00%; H, 6.23%; N, 11.81%. Found: C, 53.90%; H, 6.23%; N, 11.60%.

(實施例2)

[化26]

(1)步驟1

[化27]

使(R)-2-胺基-1-丙醇(20.0 g)溶解於四氫呋喃(800 mL)，加入三乙胺(26.9 g)，冷卻至0℃。加入2-硝基苯磺醯氯(59.0 g)。於25℃下攪拌3小時。反應結束後，加入水，藉由乙酸乙酯進行萃取。藉由鹽水洗淨有機層，藉由硫酸鈉進行乾燥，進行濃縮，獲得(R)-N-(2-羥基-1-甲基乙基)-2-硝基苯磺醯胺(72.1 g)。 NMR(Nuclear Magnetic Resonance，核磁共振)光譜資料與實施例1相同。

(2)步驟2

[化28]

使(R)-N-(2-羥基-1-甲基乙基)-2-硝基苯磺醯胺(17.3 g)溶解於四氫呋喃(40 mL)，加入亞硫醯氯(27.7 g)，於60℃下攪拌5小時。反應結束後，恢復至室溫，加入甲苯，進行濃縮。向殘渣加入甲苯，對析出物進行過濾，獲得(R)-N-(2-氯-1-甲基乙基)-2-硝基苯磺醯胺(10.4 g)。 11;¹ H NMR (300 MHz, CDCl₃ , δ ppm): 1.26 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 3.55 (d, J = 4.4 Hz, 2H), 3.84 - 3.96 (m, 1H), 5.61 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.74 - 7.80 (m, 2H), 7.89 - 7.93 (m, 1H), 8.14 - 8.18 (m, 1H). MS m/z:: 229 [M+H]⁺ 熔點：90℃ IR(Infrared Radiation，紅外線)：3304、3281、1540、1426、1357、1339、1163、748、601、562(cm^-1 )

(3)步驟3

[化29]

使4-胺基-1-丁醇(5.1 g)溶解於乙腈(40 mL)，加入碳酸鉀(14.9 g)，加熱至70℃。滴加(R)-N-(2-氯-1-甲基乙基)-2-硝基苯磺醯胺(10.0g)之乙腈(70 mL)溶液。滴加後於70℃下攪拌2小時。反應結束後，恢復至室溫，加入水，藉由乙腈進行萃取。對有機層進行濃縮，向獲得之殘渣加入乙酸乙酯，過濾取出析出之黃色固體，獲得(R)-N-[2-(4-羥基-丁基胺基)-1-甲基乙基]-2-硝基苯磺醯胺一水合物(7.8 g)。 12;¹ H NMR (300 MHz, CDCl₃ , δ ppm): 1.10 (d, J = 7.0 Hz, 3H), 1.50 - 1.65 (m, 4H), 2.55 - 2.70 (m, 4H), 3.55 - 3.64 (m, 3H), 7.72 - 7.79 (m, 2H), 7.83 - 7.88 (m, 1H), 8.16 - 8.20 (m, 1H). MS m/z: 332 [M+H]⁺ 熔點：58℃(分解) IR：3331、1533、1371、1172、1156、908、855、655(cm^-1 )

(4)步驟4～9

[化30]

步驟4

使(R)-N-[2-(4-羥基-丁基胺基)-1-甲基乙基]-2-硝基苯磺醯胺一水合物(100 g)溶解於甲醇(570 mL)，滴加三乙胺(41.5 g)、二碳酸二第三丁酯(89.6 g)之甲醇(75 mL)溶液，於15℃下攪拌1小時。反應結束後，進行濃縮，加入水，藉由甲苯進行萃取。藉由10%鹽水洗淨有機層，進行濃縮。將獲得之4-羥基丁基-2-(2-硝基苯基磺醯胺)丙基胺基甲酸(R)-第三丁酯之甲苯溶液(372 g)繼續用於以下之反應。 NMR光譜資料與實施例1相同。

步驟5

向4-羥基丁基-2-(2-硝基苯基磺醯胺)丙基胺基甲酸(R)-第三丁酯之甲苯溶液(372 g)加入使三苯基膦(179 g)溶解於甲苯而成之液體。將該液體滴加至偶氮二甲酸二異丙酯(84.4 g)之甲苯(550 mL)溶液。滴加結束後於0℃下攪拌15小時，對析出物進行過濾。對濾液進行濃縮。將獲得之3-甲基-4-(2-硝基苯基磺醯基)-1,4-二氮雜環辛烷-1-羧酸(R)-第三丁酯之甲苯溶液(1235 g)用於以下之反應。 NMR光譜資料與實施例1相同。

步驟6

使十二烷硫醇(83.9 g)溶解於N,N-二甲基甲醯胺(800 mL)，加入氫氧化鋰一水合物(47.9 g)。向其中滴加3-甲基-4-(2-硝基苯基磺醯基)-1,4-二氮雜環辛烷-1-羧酸(R)-第三丁酯之甲苯溶液(1235 g)。滴加結束後於25℃下攪拌1小時。反應結束後，藉由水洗淨。向有機層加入1 N鹽酸，藉由水進行萃取。向水層加入碳酸鉀，藉由甲苯進行萃取，對有機層進行濃縮。將獲得之3-甲基-1,4-二氮雜環辛烷-1-羧酸(R)-第三丁酯之甲苯溶液(195 g)用於以下之反應。 NMR光譜資料與實施例1相同。

步驟7

向3-甲基-1,4-二氮雜環辛烷-1-羧酸(R)-第三丁酯之甲苯溶液(174 g)加入三乙胺(31.7 g)、4-二甲基胺基吡啶(0.2 g)、甲苯(510 mL)、N,N-二甲基甲醯胺(350 mL)，冷卻至0℃。加入6-氯磺醯基異喹啉鹽酸鹽(41.3 g)，於0℃下攪拌2小時。反應結束後，藉由水洗淨。將獲得之4-(異喹啉-6-基磺醯基)-3-甲基-1,4-二氮雜環辛烷-1-羧酸(R)-第三丁酯之甲苯溶液(827 g)用於以下之反應。 NMR光譜資料與實施例1相同。

步驟8

向4-(異喹啉-6-基磺醯基)-3-甲基-1,4-二氮雜環辛烷-1-羧酸(R)-第三丁酯之甲苯溶液(825 g)加入10%硫酸(600 g)，於20℃下攪拌15小時。反應結束後，進行分液，向水層加入10%氫氧化鈉水溶液，藉由乙酸乙酯進行萃取。將獲得之(R)-6-((2-甲基-1,4-二氮雜環辛烷-1-基)磺醯基)異喹啉之乙酸乙酯溶液(824 g)用於以下之反應。 NMR光譜資料與實施例1相同。

步驟9

向(R)-6-((2-甲基-1,4-二氮雜環辛烷-1-基)磺醯基)異喹啉之乙酸乙酯溶液(812g)加入甲醇(360 mL)，冷卻至5℃。向其中滴加35%鹽酸(9.3 g)之甲醇(30 mL)溶液，於2℃下攪拌20小時。過濾取出析出之黃白色固體，獲得(R)-6-((2-甲基-1,4-二氮雜環辛烷-1-基)磺醯基)異喹啉鹽酸鹽(26.7 g)。 NMR光譜資料與實施例1相同。

(實施例3)

[化31]

使4-(異喹啉-6-基磺醯基)-3-甲基-1,4-二氮雜環辛烷-1-羧酸(R)-第三丁酯(0.100 g)溶解於乙酸乙酯(1.5 mL)及甲醇(3.0 mL)，於室溫下加入4 M鹽酸/乙酸乙酯溶液(0.6 mL)。於室溫下攪拌3天後，加入乙酸乙酯，使固體析出。一面藉由乙酸乙酯洗淨沈澱物，一面進行過濾，獲得作為白色固體之(R)-6-((2-甲基-1,4-二氮雜環辛烷-1-基)磺醯基)異喹啉二鹽酸鹽(0.092 g 產率99%)。 13;¹ H NMR (400 MHz, D₂ O, δ ppm): 0.74 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 1.82 - 2.18 (m, 4H), 3.20 - 3.39 (m, 4H), 3.48 - 3.58 (m, 1H), 3.72 - 3.81 (m, 1H), 4.42 - 4.56 (m, 1H), 8.24 (dd, J = 1.8, 8.8 Hz, 1H), 8.34 (d, J = 6.2 Hz, 1H), 8.53 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 8.64 (d, J = 6.2 Hz, 1H), 8.75 (s, 1H), 9.61 (s, 1H). ESI - MS m/z: 320 [M+H]⁺ , 639 [2M+H]⁺ .

Claims

一種1,4-二氮雜環辛烷化合物或其鹽，其以通式(A)表示： [化1]
(式中，R⁴ 表示胺基保護基)。
如請求項1之1,4-二氮雜環辛烷化合物或其鹽，其中R⁴ 為胺基甲酸酯系保護基、醯胺系保護基、酞醯基或對甲苯磺醯基。
一種式(11)所表示之異喹啉-6-磺醯胺衍生物或其鹽之製造法， [化4]
其特徵在於：使式(8) [化2]
(式中，R⁴ 表示胺基保護基) 所表示之1,4-二氮雜環辛烷化合物或其鹽與式(9) [化3]
(式中，X² 表示鹵素原子) 所表示之喹啉-6-磺醯鹵或其鹽反應，其次進行胺基保護基之脫離反應。
一種通式(A)所表示之1,4-二氮雜環辛烷化合物或其鹽之製造法， [化6]
(式中，R^2a 表示氫原子或胺基保護基，R⁴ 表示胺基保護基) 其特徵在於：使式(6) [化5]
(式中，R² 及R⁴ 分別表示胺基保護基) 所表示之化合物與偶氮二甲酸酯及三苯基膦反應，其次，視需要進行胺基保護基之脫離反應。
一種通式(B)所表示之化合物或其鹽或其等之水合物之製造法， [化8]
(式中，R² 表示胺基保護基，R⁴ 表示氫原子或胺基保護基，Z表示0～1之數) 其特徵在於：使式(3) [化7]
(式中，R² 表示胺基保護基，R³ 表示鹵素原子或取代磺醯氧基) 所表示之化合物與4-胺基-1-丁醇反應，其次視需要保護胺基。