TW201625628A - 作為激酶抑制劑之稠合雙環雜芳香族衍生物 - Google Patents

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黃秋亞
朱蒂 喬樂地 努斯
詹姆士 湯瑪士 魯柏森
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Ｕｃｂ生物製藥公司
比利時魯汶大學Ｋ Ｕ 魯汶Ｒ＆Ｄ
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Abstract

本發明係關於一系列如本文所定義之式(IA)或(IB)之稠合雙環雜芳香族衍生物，作為磷脂醯環己六醇-4-激酶IIIβ(PI4KIIIβ)活性之選擇性抑制劑，其有益於治療及/或預防多種人類病痛，包括發炎性、自體免疫及腫瘤病症；病毒性疾病及瘧疾；及器官及細胞移植排斥。

Description

作為激酶抑制劑之稠合雙環雜芳香族衍生物
本發明係關於稠合雙環雜芳香族衍生物家族及其在療法中之用途。由本發明提供之化合物為磷脂醯環己六醇-4-激酶IIIβ(PI4KIIIβ)活性之選擇性抑制劑，且因此具有作為藥劑之益處，尤其在治療不良之發炎性、自體免疫及腫瘤病症中，在治療病毒性疾病及瘧疾中，及在管理器官及細胞移植排斥中。
此外，本發明化合物可有益地作為用於發展新穎生物測試及用於搜尋新穎藥理學藥劑之藥理學標準。因此，本發明化合物可在分析中用作放射性配位體用於偵測藥理學活性化合物。
WO 2013/034738揭示PI4KIIIβ活性抑制劑用作治療自體免疫性及發炎性病症及器官及細胞移植排斥之藥物。
WO 2010/103130描述噁唑并[5,4-d]嘧啶、噻唑并[5,4-d]嘧啶、噻吩并[2,3-d]嘧啶及嘌呤衍生物之家族，其在包括混合淋巴細胞反應(MLR)測試之一系列分析中具有活性，且陳述為對治療免疫及自體免疫病症及器官及細胞移植排斥有效。WO 2011/147753揭示具有顯著抗病毒活性之同一化合物家族。此外，WO 2012/035423揭示具有顯著抗癌活性之同一化合物家族。
WO 2013/024291、WO 2013/068458、WO 2014/053581及同在申請中之國際專利申請案PCT/EP2013/077846(2014年6月26日作為WO 2014/096423公開)描述陳述為具有作為藥劑之益處的多系列稠合嘧啶 衍生物，尤其在治療不良發炎性、自體免疫及腫瘤病症中，在治療病毒性疾病中，及在管理器官及細胞移植排斥中。
已鑑別PI4KIIIβ抑制劑為具有理想活性分佈用於預防、治療及消除瘧疾之分子(參見C.W.McNamara等人，Nature,2013,504,248-253)。
然而，迄今無可利用之先前技術揭示或表明如由本發明提供為具有作為PI4KIIIβ抑制劑之活性的稠合雙環雜芳香族衍生物之精確結構性類別。
本發明化合物為PI4KIIIβ活性之強力及選擇性抑制劑，在50μM或50μM以下、一般20μM或20μM以下、通常5μM或5μM以下、通常1μM或1μM以下、適合地500nM或500nM以下、理想地100nM或100nM以下及較佳20nM或20nM以下之濃度下(IC50)抑制人類PI4KIIIβ之激酶親和力(熟習此項技術者應瞭解，較低IC50數字表示更具活性之化合物)。本發明化合物可對人類PI4KIIIβ相對於其他人類激酶具有至少10倍選擇性親和力、通常至少20倍選擇性親和力、適合地至少50倍選擇性親和力及理想地至少100倍選擇性親和力。
當進行混合淋巴細胞反應(MLR)測試時，本發明某些化合物作為抑制劑為活性的，MLR測試預測免疫抑止或免疫調節。因此，當進行MLR測試時，本發明某些化合物展示10μM或10μM以下、一般5μM或5μM以下、通常2μM或2μM以下、通常1μM或1μM以下、適合地500nM或500nM以下、理想地100nM或100nM以下及較佳20nM或20nM以下之IC50值(同樣，熟習此項技術者應瞭解，較低IC50數字表示更具活性之化合物)。
本發明化合物在其高效能、較低劑量下之明顯功效及有價值之藥物代謝動力學及藥力學特性(包括清除率及生物可用性)方面具有顯著優勢。
本發明提供式(IA)或(IB)之化合物或其N-氧化物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物：
其中X表示N或CH；T表示N或C-R2；U表示氧、硫或N-R4；Q表示式(Qa)、(Qb)、(Qc)、(Qd)或(Qe)之基團：
其中星號(*)表示至分子其餘部分之連接點；V表示-CH2-、-C(CH3)2-、-CH2CH2-或-CH2CH2CH2-；W表示C3-7環烷基之殘基；Y表示共價鍵或選自-C(O)-、-S(O)-、-S(O)2-、-C(O)O-、-C(O)N(R5)-、-C(O)C(O)-及-S(O)2N(R5)-之連接基團或式(Ya)之連接基團：
其中星號(*)表示至分子其餘部分之連接點；Z表示氫；或Z表示C1-6烷基、C2-6烯基、C3-7環烷基、C3-7環烷基(C1-6)烷基、C3-7雜環烷基、C3-7雜環烷基(C1-6)烷基、芳基、芳基(C1-6)烷基、雜芳基或雜芳基(C1-6)烷基，該等基團中之任一者可視情況經一或多個取代基取代；A1表示氫、氰基或三氟甲基；或A1表示C1-6烷基，其視情況經一或多個獨立地選自氟、-ORa、三氟甲氧基、-NRbRc、-CO2Rd及-CONRbRc之取代基取代；或A1表示C3-7環烷基；A2表示氫或C1-6烷基；R1及R2獨立地表示氫、鹵素、氰基、硝基、羥基、三氟甲基、三氟甲氧基、-ORa、-SRa、-SORa、-SO2Ra、-NRbRc、-CH2NRbRc、-NRcCORd、-CH2NRcCORd、-NRcCO2Rd、-NHCONRbRc、-NRcSO2Re、-N(SO2Re)2、-NHSO2NRbRc、-CORd、-CO2Rd、-CONRbRc、-CON(ORa)Rb或-SO2NRbRc；或C1-6烷基、C3-7環烷基、C3-7環烷基(C1-6)烷基、芳基、芳基(C1-6)烷基、C3-7雜環烷基、C3-7雜環烷基(C1-6)烷基、C3-7雜環烯基、雜芳基或雜芳基(C1-6)烷基，該等基團中之任一者可視情況經一或多個取代基取代；R3表示氫、鹵素或C1-6烷基；R4表示氫；或R4表示C1-6烷基、芳基、芳基(C1-6)烷基、雜芳基或雜芳基(C1-6)烷基，該等基團中之任一者可視情況經一或多個取代基取代；R5表示氫；或R5表示C1-6烷基，其視情況經一或多個獨立地選自- ORa及-NRbRc之取代基取代；Ra表示氫；或Ra表示C1-6烷基、芳基、芳基(C1-6)烷基、雜芳基或雜芳基(C1-6)烷基，該等基團中之任一者可視情況經一或多個取代基取代；Rb及Rc獨立地表示氫或三氟甲基；或C1-6烷基、C3-7環烷基、C3-7環烷基(C1-6)烷基、芳基、芳基(C1-6)烷基、C3-7雜環烷基、C3-7雜環烷基(C1-6)烷基、雜芳基或雜芳基(C1-6)烷基，該等基團中之任一者可視情況經一或多個取代基取代；或Rb及Rc在與其兩者均連接之氮原子結合在一起時表示氮雜環丁烷-1-基、吡咯啶-1-基、噁唑啶-3-基、異噁唑啶-2-基、噻唑啶-3-基、異噻唑啶-2-基、哌啶-1-基、嗎啉-4-基、硫代嗎啉-4-基、哌嗪-1-基、高哌啶-1-基、高嗎啉-4-基或高哌嗪-1-基，該等基團中之任一者可視情況經一或多個取代基取代；Rd表示氫；或C1-6烷基、C3-7環烷基、芳基、C3-7雜環烷基或雜芳基，該等基團中之任一者可視情況經一或多個取代基取代；及Re表示C1-6烷基、芳基或雜芳基，該等基團中之任一者可視情況經一或多個取代基取代。
若以上式(IA)或(IB)之化合物中之基團中任一者陳述為視情況經取代，則此基團可不經取代或經一或多個取代基取代。通常，此類基團將不經取代或經一或兩個取代基取代。
用於藥物時，式(IA)或(IB)之化合物之鹽應為醫藥學上可接受之鹽。然而，其他鹽可用於製備本發明化合物或其醫藥學上可接受之鹽。本發明化合物之適合醫藥學上可接受之鹽包括酸加成鹽，其可例如藉由將本發明化合物之溶液與醫藥學上可接受之酸(諸如鹽酸、硫酸、甲磺酸、反丁烯二酸、順丁烯二酸、丁二酸、乙酸、苯甲酸、檸檬酸、酒石酸或磷酸)之溶液混合來形成。此外，若本發明化合物攜 有酸性部分(例如羧基)，則其適合醫藥學上可接受之鹽可包括鹼金屬鹽，例如鈉鹽或鉀鹽；鹼土金屬鹽，例如鈣鹽或鎂鹽；及與適合有機配位體形成之鹽，例如四級銨鹽。
本發明在其範圍內包括以上式(IA)或(IB)之化合物之溶劑合物。此類溶劑合物可用常見有機溶劑形成，例如烴溶劑，諸如苯或甲苯；氯化溶劑，諸如氯仿或二氯甲烷；醇溶劑，諸如甲醇、乙醇或異丙醇；醚溶劑，諸如乙醚或四氫呋喃；或酯溶劑，諸如乙酸乙酯。或者，式(IA)或(IB)之化合物之溶劑合物可用水形成，在此情況下其將為水合物。
可存在於本發明化合物上之適合烷基包括直鏈及分支鏈C1-6烷基，例如C1-4烷基。典型實例包括甲基及乙基及直鏈或分支鏈丙基、丁基、戊基及己基。特定烷基包括甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、第二丁基、異丁基、第三丁基、2,2-二甲基丙基及3-甲基丁基。相應地解釋諸如「C1-6烷氧基」、「C1-6烷硫基」、「C1-6烷基磺醯基」及「C1-6烷基胺基」之衍生表達。
適合C2-6烯基包括乙烯基、烯丙基及丙-1-烯-2-基。
適合C3-7環烷基(其可包含其苯并稠合類似物)包括環丙基、環丁基、環戊基、二氫茚基、環己基及環庚基。
適合芳基包括苯基及萘基，較佳苯基。
適合芳基(C1-6)烷基包括苯甲基、苯乙基、苯丙基及萘甲基。
適合雜環烷基(其可包含其苯并稠合類似物)包括氧雜環丁基、氮雜環丁烷基、四氫呋喃基、二氫苯并呋喃基、吡咯啶基、吲哚啉基、噻唑啶基、咪唑啶基、四氫哌喃基、烷基、哌啶基、1,2,3,4-四氫喹啉基、1,2,3,4-四氫異喹啉基、哌嗪基、1,2,3,4-四氫喹喏啉基、高哌嗪基、嗎啉基、苯并噁嗪基及硫代嗎啉基。
適合雜環烯基之實例包括噁唑啉基。
適合雜芳基包括呋喃基、苯并呋喃基、二苯并呋喃基、噻吩基、苯并噻吩基、二苯并噻吩基、吡咯基、吲哚基、吡咯并[2,3-b]吡啶基、吡咯并[3,2-c]吡啶基、吡唑基、吡唑并[1,5-a]吡啶基、吡唑并[3,4-d]嘧啶基、吲唑基、噁唑基、苯并噁唑基、異噁唑基、噻唑基、苯并噻唑基、異噻唑基、咪唑基、咪唑并[2,1-b]噻唑基、苯并咪唑基、咪唑并[1,2-a]吡啶基、咪唑并[4,5-b]吡啶基、嘌呤基、咪唑并[1,2-a]嘧啶基、咪唑并[1,2-a]吡嗪基、噁二唑基、噻二唑基、苯并噻二唑基、三唑基、苯并三唑基、四唑基、吡啶基、喹啉基、異喹啉基、啶基、噠嗪基、啉基、酞嗪基、嘧啶基、喹唑啉基、吡嗪基、喹喏啉基、喋啶基、三嗪基及烯基。
如本文所用，術語「鹵素」意欲包括氟、氯、溴及碘原子，通常氟、氯或溴。
若式(IA)或(IB)之化合物具有一或多個不對稱中心，則其可相應地以對映異構體形式存在。若本發明化合物具有兩個或兩個以上不對稱中心，則其又可以非對映異構體形式存在。本發明應理解為擴展至所有此類對映異構體及非對映異構體及任何比例之其混合物，包括外消旋體。除非另外陳述或展示，否則式(IA)或(IB)及下文所述之式意欲表示所有個別立體異構體及其所有可能之混合物。此外，式(IA)或(IB)之化合物可以互變異構體形式存在，例如酮(CH2C=O)烯醇(CH=CHOH)互變異構體或醯胺(NHC=O)羥基亞胺(N=COH)互變異構體。除非另外陳述或展示，否則式(IA)或(IB)及下文所述之式意欲表示所有個別互變異構體及其所有可能之混合物。
應理解，存在於式(IA)或(IB)或下文所述之式中之各個原子實際上可以其天然存在之同位素中任一者之形式存在，其中最大量同位素較佳。因此，舉例而言，存在於式(IA)或(IB)或下文所述之式中之各個氫原子可以1H、2H(氘)或3H(氚)原子形式存在，較佳1H。同樣，舉 例而言，存在於式(IA)或(IB)或下文所述之式中之各個碳原子可以12C、13C或14C原子形式存在，較佳12C。
在一個實施例中，X表示N。在另一實施例中，X表示CH。
在一個實施例中，T表示N。在另一實施例中，T表示C-R2。
在第一實施例中，U表示氧。在第二實施例中，U表示硫。在第三實施例中，U表示N-R4。
在第一實施例中，T表示N且U表示氧或N-R4。在彼實施例之第一態樣中，T表示N且U表示氧。在彼實施例之第二態樣中，T表示N且U表示N-R4。
在第二實施例中，T表示C-R2且U表示硫或N-R4。在彼實施例之第一態樣中，T表示C-R2且U表示硫。在彼實施例之第二態樣中，T表示C-R2且U表示N-R4。
本發明化合物之經選擇子類包括式(IA-1)、(IA-2)、(IB-1)、(IB-2)及(IB-3)之化合物：
其中X、Q、R1、R2、R3及R4如上文所定義。
本發明化合物之特定子類包括如上文所定義之式(IA-1)、(IA-2)、(IB-1)及(IB-2)之化合物。
在第一實施例中，本發明提供如上文所定義之式(IA-1)化合物。
在第二實施例中，本發明提供如上文所定義之式(IA-2)化合物。
在第三實施例中，本發明提供如上文所定義之式(IB-1)化合物。
在第四實施例中，本發明提供如上文所定義之式(IB-2)化合物。
在第五實施例中，本發明提供如上文所定義之式(IB-3)化合物。
在一特定實施例中，Q表示如上文所定義之式(Qa)之基團。在第二實施例中，Q表示如上文所定義之式(Qb)之基團。在第三實施例中，Q表示如上文所定義之式(Qc)之基團。在第四實施例中，Q表示如上文所定義之式(Qd)之基團。在第五實施例中，Q表示如上文所定義之式(Qe)之基團。
若Q表示如上文所定義之式(Qa)之基團，則此可為式(Qa-1)、(Qa-2)、(Qa-3)、(Qa-4)、(Qa-5)或(Qa-6)之基團：
其中星號(*)表示至分子其餘部分之連接點；及Y、Z、A1及A2如上文所定義。
在第一實施例中，Q表示如上文所定義之式(Qa-1)之基團。
在第二實施例中，Q表示如上文所定義之式(Qa-2)之基團。
在第三實施例中，Q表示如上文所定義之式(Qa-3)之基團。
在第四實施例中，Q表示如上文所定義之式(Qa-4)之基團。
在第五實施例中，Q表示如上文所定義之式(Qa-5)之基團。
在第六實施例中，Q表示如上文所定義之式(Qa-6)之基團。
在一個實施例中，V表示-CH2-或-C(CH3)2-。在彼實施例之第一態樣中，V表示-CH2-。在彼實施例之第二態樣中，V表示-C(CH3)2-。若Q表示式(Qb)之基團且V表示-CH2-或-C(CH3)2-，則含整體V之雙環部分為2,5-二氮雜雙環[2.2.1]庚烷環系統。若Q表示式(Qc)或(Qd)之基團且V表示-CH2-或-C(CH3)2-，則含整體V之雙環部分為3,6-二氮雜雙環[3.1.1]庚烷環系統。
在另一實施例中，V表示-CH2CH2-。若Q表示式(Qb)之基團且V表示-CH2CH2-，則含整體V之雙環部分為2,5-二氮雜雙環[2.2.2]辛烷環系統。若Q表示式(Qc)或(Qd)之基團且V表示-CH2CH2-，則含整體V之雙環部分為3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷環系統。
在另一實施例中，V表示-CH2CH2CH2-。若Q表示式(Qb)之基團且V表示-CH2CH2CH2-，則含整體V之雙環部分為6,8-二氮雜雙環[3.2.2]壬烷環系統。若Q表示式(Qc)或(Qd)之基團且V表示-CH2CH2CH2-，則含整體V之雙環部分為7,9-二氮雜雙環[3.3.1]壬烷環系統。
若Q表示式(Qe)之基團，則W為殘基之C3-7環烷基螺稠合至含兩個氮原子之相鄰六員環。W為殘基之環基係選自環丙基、環丁基、環戊基、環己基及環庚基。適合地，W為殘基之環基為C4-6環烷基。在一特定實施例中，W為殘基之環基為環丁基。
一般而言，Y表示共價鍵或選自-C(O)-、-S(O)-、-S(O)2-、- C(O)O-、-C(O)N(R5)-及-S(O)2N(R5)-之連接基團或如上文所定義之式(Ya)之連接基團。
通常，Y表示共價鍵或選自-C(O)-、-C(O)O-及-C(O)N(R5)-之連接基團或如上文所定義之式(Ya)之連接基團。
適合地，Y表示共價鍵或選自-C(O)-及-C(O)N(R5)-之連接基團。
適當地，Y表示共價鍵或選自-C(O)-、-S(O)-、-S(O)2-、-C(O)O-、-C(O)N(R5)-及-S(O)2N(R5)-之連接基團。
適合Y值包括-C(O)-、-S(O)-、-S(O)2-、-C(O)O-、-C(O)N(R5)-及-S(O)2N(R5)-。
典型Y值包括-C(O)-、-C(O)N(R5)-及-C(O)C(O)-。
經選擇Y值包括-C(O)-及-C(O)N(R5)-。
在第一實施例中，Y表示共價鍵。在第二實施例中，Y表示-C(O)-。在第三實施例中，Y表示-S(O)-。在第四實施例中，Y表示-S(O)2-。在第五實施例中，Y表示-C(O)O-。在第六實施例中，Y表示-C(O)N(R5)-。在第七實施例中，Y表示-C(O)C(O)-。在第八實施例中，Y表示-S(O)2N(R5)-。在第九實施例中，Y表示如上文所定義之式(Ya)之基團。
一般而言，Z表示氫；或Z表示C1-6烷基、C3-7環烷基、C3-7環烷基(C1-6)烷基、C3-7雜環烷基、C3-7雜環烷基(C1-6)烷基、芳基、芳基(C1-6)烷基、雜芳基或雜芳基(C1-6)烷基，該等基團中之任一者可視情況經一或多個取代基取代。
適當地，Z表示C1-6烷基、C2-6烯基、C3-7環烷基、C3-7環烷基(C1-6)烷基、C3-7雜環烷基、C3-7雜環烷基(C1-6)烷基、芳基、芳基(C1-6)烷基、雜芳基或雜芳基(C1-6)烷基，該等基團中之任一者可視情況經一或多個取代基取代。
通常，Z表示C1-6烷基、C3-7環烷基、C3-7環烷基(C1-6)烷基、C3-7 雜環烷基、C3-7雜環烷基(C1-6)烷基、芳基、芳基(C1-6)烷基、雜芳基或雜芳基(C1-6)烷基，該等基團中之任一者可視情況經一或多個取代基取代。
更通常，Z表示C3-7環烷基、C3-7雜環烷基、芳基或雜芳基，該等基團中之任一者可視情況經一或多個取代基取代。
適合地，Z表示芳基或雜芳基，該等基團中之任一者可視情況經一或多個取代基取代。
在第一實施例中，Z表示氫。在第二實施例中，Z表示視情況經取代之C1-6烷基。在第三實施例中，Z表示視情況經取代之C2-6烯基。在第四實施例中，Z表示視情況經取代之C3-7環烷基。在第五實施例中，Z表示視情況經取代之C3-7環烷基(C1-6)烷基。在第六實施例中，Z表示視情況經取代之C3-7雜環烷基。在第七實施例中，Z表示視情況經取代之C3-7雜環烷基(C1-6)烷基。在第八實施例中，Z表示視情況經取代之芳基。在第九實施例中，Z表示視情況經取代之芳基(C1-6)烷基。在第十實施例中，Z表示視情況經取代之雜芳基。在第十一實施例中，Z表示視情況經取代之雜芳基(C1-6)烷基。
在一特定實施例中，Z不為氫。
典型Z值包括甲基、乙基、異丙烯基、環丙基、二氫茚基、環丙基甲基、環戊基乙基、二氫苯并呋喃基、吡咯啶基、吲哚啉基、二氫苯并呋喃基甲基、嗎啉基甲基、嗎啉基乙基、苯基、苯甲基、苯乙基、呋喃基、苯并呋喃基、噻吩基、吲哚基、吡唑基、吲唑基、異噁唑基、噻唑基、苯并噻唑基、咪唑基、苯并咪唑基、咪唑并[1,2-a]吡啶基、苯并噻二唑基、吡啶基、喹啉基、異喹啉基、噠嗪基、嘧啶基、吡嗪基、喹喏啉基、吲哚基甲基、噻唑基甲基、咪唑并[2,1-b]噻唑基甲基、吡啶基甲基、呋喃基乙基、苯并咪唑基乙基及吡啶基乙基，該等基團中之任一者可視情況經一或多個取代基取代。
例示性Z值包括苯基、吡啶基及吡嗪基，該等基團中之任一者可視情況經一或多個取代基取代。
適合Z值包括苯基及吡啶基，該等基團中之任一者可視情況經一或多個取代基取代。
在一個實施例中，Z未經取代。在另一實施例中，Z經一或多個取代基，通常一個、兩個或三個取代基，適合地一或兩個取代基取代。在彼實施例之一個態樣中，Z經單取代。在彼實施例之另一態樣中，Z經雙取代。在彼實施例之另一態樣中，Z經三取代。
Z上視情況選用之取代基之典型實例包括一或多個獨立地選自以下之取代基：鹵素、氰基、硝基、C1-6烷基、三氟甲基、氰基(C1-6)烷基、(C3-7)雜環烷基、鹵基(C3-7)雜環烷基、(C1-6)烷基(C3-7)雜環烷基、(C2-6)烷氧基羰基(C3-7)雜環烷基、二鹵基(C3-7)雜環烷基、(C3-7)雜環烷基(C1-6)烷基、(C1-6)烷基(C3-7)雜環烷基(C1-6)烷基、雜芳基、羥基、側氧基、C1-6烷氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、三氟乙氧基(C3-7)雜環烷氧基、(C2-6)烷氧基羰基(C3-7)雜環烷氧基、(C3-7)雜環烷基(C1-6)烷氧基、芳氧基、鹵芳氧基、(C1-6)烷氧基芳氧基、C1-3伸烷二氧基、二鹵基(C1-3)伸烷二氧基、芳基羰氧基、C1-6烷硫基、C1-6烷基亞磺醯基、C1-6烷基磺醯基、胺基、C1-6烷基胺基、二(C1-6)烷基胺基、二(C1-6)烷基胺基(C1-6)烷基、芳胺基、C2-6烷基羰基胺基、C2-6烷氧基羰基胺基、C1-6烷基磺醯基胺基、甲醯基、C2-6烷基羰基、C3-6環烷基羰基、C3-6雜環烷基羰基、羧基、C2-6烷氧基羰基、芳氧基羰基、胺基羰基、C1-6烷基胺基羰基、二(C1-6)烷基胺基羰基、胺基磺醯基、C1-6烷基胺基磺醯基及二(C1-6)烷基胺基磺醯基。
Z上視情況選用之取代基之經選擇實例包括一或多個獨立地選自以下之取代基：C1-6烷基、三氟甲基、(C3-7)雜環烷基、二鹵基(C3-7)雜環烷基、C1-6烷氧基、三氟甲氧基及二(C1-6)烷基胺基。
Z上視情況選用之取代基之適合實例包括一或多個獨立地選自以下之取代基：C1-6烷基、二鹵基(C3-7)雜環烷基、C1-6烷氧基、三氟甲氧基及二(C1-6)烷基胺基。
Z上特定取代基之典型實例包括氟、氯、溴、氰基、硝基、甲基、乙基、異丙基、第三丁基、三氟甲基、氰基甲基、氮雜環丁烷基、吡咯啶基、哌嗪基、嗎啉基、氟氮雜環丁烷基、氟吡咯啶基、甲基-哌嗪基、第三丁氧基羰基哌嗪基、二氟氮雜環丁烷基、二氟吡咯啶基、二氟哌啶基、吡咯啶基甲基、哌啶基甲基、嗎啉基甲基、甲基哌嗪基甲基、吡唑基、咪唑基、羥基、側氧基、甲氧基、乙氧基、異丙氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、三氟乙氧基、氧雜環丁烷基氧基、氮雜環丁烷基氧基、四氫呋喃基氧基、吡咯啶基氧基、第三丁氧基羰基氮雜環丁烷基氧基、第三丁氧基-羰基吡咯啶基氧基、四氫呋喃基甲氧基、嗎啉基乙氧基、苯氧基、氯苯氧基、甲氧基苯氧基、亞甲二氧基、伸乙二氧基、二氟亞甲基二氧基、苯甲醯氧基、甲硫基、甲亞磺醯基、甲磺醯基、胺基、甲胺基、第三丁胺基、二甲胺基、二甲胺基甲基、苯胺基、乙醯胺基、甲氧基羰基胺基、甲磺醯基胺基、甲醯基、乙醯基、環丙基羰基、氮雜環丁烷基羰基、吡咯啶基羰基、哌啶基羰基、哌嗪基羰基、嗎啉基羰基、羧基、甲氧羰基、乙氧羰基、第三丁氧羰基、苯甲氧基羰基、胺基羰基、甲胺基羰基、二甲胺基羰基、胺基磺醯基、甲胺基磺醯基及二甲胺基磺醯基。
Z上特定取代基之經選擇實例包括甲基、三氟甲基、氮雜環丁烷基、二氟氮雜環丁烷基、甲氧基、乙氧基、異丙氧基、三氟甲氧基及二甲胺基。
Z上特定取代基之適合實例包括甲基、二氟氮雜環丁烷基、甲氧基、乙氧基、三氟甲氧基及二甲胺基。
經選擇Z值包括苯氧基甲基、氯苯氧基甲基、甲氧基苯氧基甲 基、第三丁氧基羰基甲基、苯甲氧基羰基甲基、苯氧基乙基、異丙烯基、環丙基、二氫茚基、環丙基甲基、環戊基乙基、(甲基)(側氧基)吡咯啶基、二氫苯并呋喃基、甲基吲哚啉基、二氫苯并呋喃基甲基、嗎啉基甲基、嗎啉基乙基、苯基、硝基苯基、甲基苯基、乙基苯基、氰基甲基苯基、嗎啉基苯基、吡唑基苯基、咪唑基苯基、甲氧基苯基、二氟甲氧基苯基、三氟甲氧基苯基、嗎啉基乙氧基苯基、伸乙二氧基苯基、二氟亞甲二氧基苯基、苯甲醯氧基苯基、二甲胺基苯基、乙醯胺基苯基、胺基羰基苯基、(氯)(甲基)苯基、二甲基苯基、(甲基)(三氟甲基)苯基、雙(三氟甲基)苯基、(氟吡咯啶基)(甲基)苯基、(甲基)(吡咯啶基甲基)苯基、(甲基)(嗎啉基甲基)苯基、(甲基)(甲基哌嗪基甲基)苯基、(氟)(甲氧基)苯基、(氯)(甲氧基)苯基、(氰基)(甲氧基)苯基、(甲氧基)(甲基)苯基、(甲氧基)(三氟甲基)苯基、二甲氧基苯基、(二氟甲氧基)(甲基)苯基、(甲基)(三氟甲氧基)苯基、(甲基)(氧雜環丁烷基氧基)苯基、(氮雜環丁烷基氧基)(甲基)苯基、(第三丁氧基羰基氮雜環丁烷基氧基)(甲基)苯基、(甲基)(四氫呋喃基甲氧基)苯基、(甲基)(嗎啉基乙氧基)苯基、(二甲胺基甲基)(甲基)苯基、三甲氧基苯基、苯甲基、氰基苯甲基、甲基苯甲基、甲氧基苯甲基、亞甲二氧基苯甲基、二甲胺基苯甲基、二甲氧基苯甲基、苯乙基、氟苯乙基、甲基苯乙基、(羥基)(苯基)乙基、甲氧基苯乙基、甲基呋喃基、甲氧基苯并呋喃基、噻吩基、吲哚基、甲基吲哚基、吡唑基、甲基吡唑基、二甲基吡唑基、吲唑基、甲基吲唑基、二甲基異噁唑基、噻唑基、甲基噻唑基、第三丁基噻唑基、乙氧基羰基噻唑基、苯并噻唑基、甲氧基苯并噻唑基、甲基咪唑基、苯并咪唑基、甲基苯并咪唑基、三氟甲基苯并咪唑基、哌啶基甲基苯并咪唑基、嗎啉基甲基苯并咪唑基、咪唑并[1,2-a]吡啶基、苯并噻二唑基、吡啶基、氯吡啶基、甲基哌嗪基吡啶基、甲氧基吡啶基、二甲基吡啶基、(甲基)(三氟甲 基)吡啶基、(氮雜環丁烷基)(甲基)吡啶基、(甲基)(吡咯啶基)吡啶基、(甲基)(哌嗪基)吡啶基、(氟氮雜環丁烷基)(甲基)吡啶基、(氟吡咯啶基)(甲基)吡啶基、(甲基)(甲基哌嗪基)吡啶基、(第三丁氧基羰基哌嗪基)(甲基)吡啶基、(二氟氮雜環丁烷基)(甲基)吡啶基、(二氟吡咯啶基)(甲基)吡啶基、(二氟哌啶基)(甲基)吡啶基、(甲基)(吡咯啶基甲基)吡啶基、(甲基)(嗎啉基甲基)吡啶基、(甲基)(甲基哌嗪基甲基)吡啶基、(羥基)(甲基)吡啶基、(二甲基)(側氧基)吡啶基、(氯)(甲氧基)吡啶基、(甲氧基)(甲基)吡啶基、(甲氧基)(三氟甲基)吡啶基、二甲氧基吡啶基、(乙氧基)(甲基)吡啶基、(異丙氧基)(甲基)吡啶基、(二氟甲氧基)(甲基)吡啶基、(甲基)(三氟乙氧基)吡啶基、(甲基)(四氫呋喃基氧基)吡啶基、(甲基)(吡咯啶基氧基)吡啶基、(第三丁氧基羰基氮雜環丁烷基氧基)(甲基)吡啶基、(第三丁氧基羰基吡咯啶基氧基)(甲基)吡啶基、(甲基)(甲胺基)吡啶基、(二甲胺基)(甲基)吡啶基、喹啉基、異喹啉基、甲氧基噠嗪基、嘧啶基、(二氟氮雜環丁烷基)(甲基)嘧啶基、甲氧基嘧啶基、(甲氧基)(甲基)嘧啶基、(二甲胺基)(甲基)嘧啶基、吡嗪基、甲氧基吡嗪基、(甲氧基)(甲基)吡嗪基、喹喏啉基、吲哚基甲基、噻唑基甲基、甲基噻唑基甲基、咪唑并[2,1-b]噻唑基甲基、吡啶基甲基、呋喃基乙基、苯并咪唑基乙基及吡啶基乙基。其他值包括(異丙氧基)(甲基)苯基及(二甲胺基)(甲基)吡嗪基。
代表性Z值包括甲氧基苯基、二甲胺基苯基、(甲氧基)(甲基)苯基、(異丙氧基)(甲基)苯基、(甲基)(三氟甲氧基)苯基、(氮雜環丁烷基)(甲基)吡啶基、(二氟氮雜環丁烷基)(甲基)吡啶基、(甲氧基)(三氟甲基)吡啶基、二甲氧基吡啶基、(乙氧基)(甲基)吡啶基、(二甲胺基)(甲基)吡啶基及(二甲胺基)(甲基)吡嗪基。
典型Z值包括甲氧基苯基、二甲胺基苯基、(甲氧基)(甲基)苯基、(甲基)(三氟甲氧基)苯基、(二氟氮雜環丁烷基)(甲基)吡啶基、二 甲氧基吡啶基及(乙氧基)(甲基)吡啶基。
在第一實施例中，Z表示甲氧基苯基，尤其4-甲氧基苯基。
在第二實施例中，Z表示二甲胺基苯基，尤其4-(二甲胺基)苯基。
在第三實施例中，Z表示(甲氧基)(甲基)苯基。在彼實施例之第一態樣中，Z表示4-甲氧基-2-甲基苯基。在彼實施例之第二態樣中，Z表示4-甲氧基-3-甲基苯基。
在第四實施例中，Z表示(二氟甲氧基)(甲基)苯基，尤其4-(二氟甲氧基)-2-甲基苯基。
在第五實施例中，Z表示(甲基)(三氟甲氧基)苯基，尤其2-甲基-4-(三氟甲氧基)苯基。
在第六實施例中，Z表示咪唑并[1,2-a]吡啶基，尤其咪唑并[1,2-a]吡啶-8-基。
在第七實施例中，Z表示(二氟氮雜環丁烷基)(甲基)吡啶基，尤其6-(3,3-二氟氮雜環丁烷-1-基)-2-甲基吡啶-3-基。
在第八實施例中，Z表示(甲氧基)(甲基)吡啶基。在彼實施例之第一態樣中，Z表示6-甲氧基-2-甲基吡啶-3-基。在彼實施例之第二態樣中，Z表示6-甲氧基-5-甲基吡啶-3-基。
在第九實施例中，Z表示二甲氧基吡啶基，尤其2,6-二甲氧基吡啶-3-基。
在第十實施例中，Z表示(乙氧基)(甲基)吡啶基，尤其6-乙氧基-2-甲基吡啶-3-基。
在第十一實施例中，Z表示(異丙氧基)(甲基)吡啶基，尤其6-異丙氧基-2-甲基吡啶-3-基。
在第十二實施例中，Z表示(二氟甲氧基)(甲基)吡啶基，尤其6-(二氟甲氧基)-2-甲基吡啶-3-基。
在第十三實施例中，Z表示(異丙氧基)(甲基)苯基，尤其4-異丙氧基-2-甲基苯基。
在第十四實施例中，Z表示(氮雜環丁烷基)(甲基)吡啶基，尤其6-(氮雜環丁烷-1-基)-2-甲基吡啶-3-基。
在第十五實施例中，Z表示(甲氧基)(三氟甲基)吡啶基，尤其5-甲氧基-6-(三氟甲基)吡啶-2-基。
在第十六實施例中，Z表示(二甲胺基)(甲基)吡啶基，尤其6-(二甲胺基)-2-甲基吡啶-3-基。
在第十七實施例中，Z表示(二甲胺基)(甲基)吡嗪基，尤其5-(二甲胺基)-3-甲基吡嗪-2-基。
一般而言，A1表示氫、氰基或三氟甲基；或A1表示C1-6烷基，其視情況經一或多個獨立地選自-ORa、-NRbRc、-CO2Rd及-CONRbRc之取代基取代；或A1表示C3-7環烷基。
通常，A1表示氫或氰基；或A1表示C1-6烷基，其視情況經一或多個獨立地選自-ORa、-CO2Rd及-CONRbRc之取代基取代；或A1表示C3-7環烷基。
適合地，A1表示氫；或A1表示C1-6烷基，其視情況經-ORa取代。
適當地，A1表示氫或C1-6烷基。
在第一實施例中，A1表示氫。在第二實施例中，A1表示氰基。在第三實施例中，A1表示三氟甲基。在第四實施例中，A1表示C1-6烷基，其視情況經一或多個獨立地選自氟、-ORa、三氟甲氧基、-NRbRc、-CO2Rd及-CONRbRc之取代基取代。在彼實施例之第一態樣中，A1表示C1-6烷基，其視情況經一或多個獨立地選自-ORa、-NRbRc、-CO2Rd及-CONRbRc之取代基取代。在彼實施例之第二態樣中，A1表示C1-6烷基，其視情況經一或多個獨立地選自-ORa、-CO2Rd及-CONRbRc之取代基取代。在彼實施例之第三態樣中，A1表示C1-6烷 基，其視情況經一或多個獨立地選自-ORa及-NRbRc之取代基取代。在彼實施例之第四態樣中，A1表示未經取代之C1-6烷基，通常甲基、乙基、異丙基或異丁基，尤其甲基或乙基。在彼實施例之第五態樣中，A1表示經-ORa、CO2Rd或-CONRbRc單取代之C1-6烷基。在彼實施例之第六態樣中，A1表示經-ORa或-NRbRc單取代之C1-6烷基。在彼實施例之第七態樣中，A1表示經-ORa單取代之C1-6烷基，尤其羥乙基。在彼實施例之第八態樣中，A1表示經兩個獨立地選自-ORa及-NRbRc之取代基雙取代之C1-6烷基。在第五實施例中，A1表示C3-7環烷基，尤其環丙基。
經選擇A1值包括氫、氰基、甲基、乙基、異丙基、異丁基、-CH2ORa、-CH2CH2ORa、-CH2CO2Rd、-CH2CONRbRc及環丙基。
例示性A1值包括氫、甲基、乙基及-CH2CH2ORa。
特定A1值包括氫、甲基、乙基及羥乙基。
適當A1值包括氫、甲基及乙基。
第一特定A1之值為氫。
第二特定A1值為甲基。
第三特定A1值為乙基。
第四特定A1值為羥乙基，尤其2-羥乙基。
在一特定實施例中，A2表示氫。在另一實施例中，A2表示C1-6烷基，尤其甲基。
經選擇A2值包括氫及甲基。
適合地，R1表示氫、鹵素、氰基、硝基、羥基、三氟甲基、三氟甲氧基、-ORa、-SO2Ra、-NRbRc、-CH2NRbRc、-NRcCORd、-CH2NRcCORd、-NRcCO2Rd、-NHCONRbRc、-NRcSO2Re、-NHSO2NRbRc、-CORd、-CO2Rd、-CONRbRc、-CON(ORa)Rb或-SO2NRbRc；或R1表示C1-6烷基、芳基或雜芳基，該等基團中之任一者 可視情況經一或多個取代基取代。
通常，R1表示氫、-NRbRc或-NRcCORd；或R1表示C1-6烷基，該基團可視情況經一或多個取代基取代。
適合R1值包括氫及-NRbRc。
在第一實施例中，R1表示氫。在第二實施例中，R1表示氰基。在第三實施例中，R1表示-ORa。在第四實施例中，R1表示-SRa。在第五實施例中，R1表示-SO2Ra。在第六實施例中，R1表示-NRbRc。在第七實施例中，R1表示-NRcCORd。在第八實施例中，R1表示視情況經取代之C1-6烷基。在彼實施例之一個態樣中，R1表示視情況經取代之甲基。
R1上典型取代基之實例包括一或多個獨立地選自以下之取代基：鹵素、氰基、硝基、C1-6烷基、三氟甲基、芳基(C1-6)烷基、羥基、C1-6烷氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、芳氧基、C1-4伸烷二氧基、C1-6烷氧基(C1-6)烷基、C1-6烷硫基、C1-6烷基磺醯基、側氧基、胺基、C1-6烷基胺基、二(C1-6)烷基胺基、C2-6烷基羰基胺基、C2-6烷氧基羰基胺基、芳基(C1-6)烷氧基羰基胺基、C1-6烷基胺基羰基胺基、芳胺基羰基胺基、C1-6烷基磺醯基胺基、甲醯基、C2-6烷基羰基、羧基、C2-6烷氧基羰基、胺基羰基、C1-6烷基胺基羰基、二(C1-6)烷基胺基羰基、胺基磺醯基、C1-6烷基胺基磺醯基及二(C1-6)烷基胺基磺醯基。
R1上典型取代基之特定實施例包括一或多個獨立地選自以下之取代基：氟、氯、溴、氰基、硝基、甲基、乙基、第三丁基、三氟甲基、苯甲基、羥基、甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、苯氧基、亞甲二氧基、伸乙二氧基、甲氧基甲基、甲硫基、甲磺醯基、側氧基、胺基、甲胺基、二甲胺基、乙醯胺基、甲氧基羰基胺基、乙氧基羰基胺基、苯甲氧基羰基胺基、乙胺基羰基胺基、丁胺基羰基胺基、苯胺基羰基胺基、甲磺醯基胺基、甲醯基、乙醯基、羧基、甲氧羰基、胺 基羰基、甲胺基羰基、二甲胺基羰基、胺基磺醯基、甲胺基磺醯基及二甲胺基磺醯基。
一般而言，R2表示氫、氰基、羥基、三氟甲基、-NRcCO2Rd、-CORd、-CO2Rd、-CONRbRc或-CON(ORa)Rb；或R2表示C1-6烷基、C3-7環烷基、芳基、C3-7雜環烷基、C3-7雜環烯基或雜芳基，該等基團中之任一者可視情況經一或多個取代基取代。
通常，R2表示氫、-CO2Rd、-CONRbRc或-CON(ORa)Rb；或R2表示C3-7雜環烯基，該基團可視情況經一或多個取代基取代。
在第一實施例中，R2表示氫。在第二實施例中，R2表示氰基。在第三實施例中，R2表示羥基。在第四實施例中，R2表示三氟甲基。在第五實施例中，R2表示-NRcCO2Rd。在第六實施例中，R2表示-CORd。在第七實施例中，R2表示-CO2Rd。在第八實施例中，R2表示-CONRbRc。在第九實施例中，R2表示-CON(ORa)Rb。在第十實施例中，R2表示視情況經取代之C1-6烷基。在彼實施例之第一態樣中，R2表示未經取代之C1-6烷基。在彼實施例之第二態樣中，R2表示經單取代之C1-6烷基。在彼實施例之第三態樣中，R2表示經雙取代之C1-6烷基。在第十一實施例中，R2表示視情況經取代之C3-7環烷基。在彼實施例之第一態樣中，R2表示未經取代之C3-7環烷基。在彼實施例之第二態樣中，R2表示經單取代之C3-7環烷基。在彼實施例之第三態樣中，R2表示經雙取代之C3-7環烷基。在第十二實施例中，R2表示視情況經取代之芳基。在彼實施例之第一態樣中，R2表示未經取代之芳基。在彼實施例之第二態樣中，R2表示經單取代之芳基。在彼實施例之第三態樣中，R2表示經雙取代之芳基。在第十三實施例中，R2表示視情況經取代之C3-7雜環烷基。在彼實施例之第一態樣中，R2表示未經取代之C3-7雜環烷基。在彼實施例之第二態樣中，R2表示經單取代之C3-7雜環烷基。在彼實施例之第三態樣中，R2表示經雙取代之C3-7 雜環烷基。在第十四實施例中，R2表示視情況經取代之C3-7雜環烯基。在彼實施例之第一態樣中，R2表示未經取代之C3-7雜環烯基。在彼實施例之第二態樣中，R2表示經單取代之C3-7雜環烯基。在彼實施例之第三態樣中，R2表示經雙取代之C3-7雜環烯基。在第十五實施例中，R2表示視情況經取代之雜芳基。在彼實施例之第一態樣中，R2表示未經取代之雜芳基。在彼實施例之第二態樣中，R2表示經單取代之雜芳基。在彼實施例之第三態樣中，R2表示經雙取代之雜芳基。
若R2表示視情況經取代之C1-6烷基，則適合值包括甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基及第三丁基，該等基團中之任一者可視情況經一或多個取代基取代。經選擇值包括甲基、羥基甲基、氯丙基及異丁基。特定值包括甲基及異丁基，尤其甲基。
若R2表示視情況經取代之C3-7環烷基，則適合值為環己基，其視情況經一或多個取代基取代。
若R2表示視情況經取代之芳基，則適合值為苯基，其視情況經一或多個取代基取代。經選擇值包括苯基、氟苯基、氯苯基及甲氧基苯基。
若R2表示視情況經取代之C3-7雜環烷基，則典型值包括氮雜環丁烷基、吡咯啶基、哌啶基、哌嗪基、嗎啉基及硫代嗎啉基，該等基團中之任一者可視情況經一或多個取代基取代。
若R2表示視情況經取代之C3-7雜環烯基，則典型值為噁唑啉基，其視情況經一或多個取代基取代。適合值包括噁唑啉基、甲基噁唑啉基、異丙基噁唑啉基及二甲基噁唑啉基。
若R2表示視情況經取代之雜芳基，則典型值包括吡咯基、呋喃基、噻吩基、咪唑基、噁唑基、異噁唑基、噻唑基、異噻唑基、吡唑基、三唑基、噁二唑基、噻二唑基、吡啶基、嘧啶基、噠嗪基、吡嗪基、四唑基及三嗪基，該等基團中之任一者可視情況經一或多個取代 基取代。適合值包括噁二唑基及吡啶基，該等基團中之任一者可視情況經一或多個取代基取代。經選擇值包括甲基噁二唑基、異丙基噁二唑基、第三丁基噁二唑基及吡啶基。
在一經選擇實施例中，R2表示氫、氰基、羥基、三氟甲基、-NRcCO2Rd、-CORd、-CO2Rd、-CONRbRc或-CON(ORa)Rb；或R2表示C1-6烷基、環己基、苯基、噁唑啉基、噁二唑基或吡啶基，該等基團中之任一者可視情況經一或多個取代基取代。
在一典型實施例中，R2表示氫、-CO2Rd、-CONRbRc或-CON(ORa)Rb；或R2表示噁唑啉基，該基團可視情況經一或多個取代基取代。
R2上視情況選用之取代基之典型實例包括一或多個獨立地選自以下之取代基：鹵素、氰基、硝基、C1-6烷基、三氟甲基、羥基、C1-6烷氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、C1-6烷硫基、C1-6烷基亞磺醯基、C1-6烷基磺醯基、胺基、C1-6烷基胺基、二(C1-6)烷基胺基、C2-6烷基羰基胺基、C2-6烷氧基羰基胺基、C1-6烷基磺醯基胺基、甲醯基、C2-6烷基羰基、羧基、C2-6烷氧基羰基、胺基羰基、C1-6烷基胺基羰基、二(C1-6)烷基胺基羰基、胺基磺醯基、C1-6烷基胺基磺醯基及二(C1-6)烷基胺基磺醯基。
R2上特定取代基之典型實例包括一或多個獨立地選自以下之取代基：氟、氯、溴、氰基、硝基、甲基、乙基、異丙基、第三丁基、三氟甲基、羥基、甲氧基、異丙氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、甲硫基、甲亞磺醯基、甲磺醯基、胺基、甲胺基、二甲基胺基、乙醯胺基、甲氧基羰基胺基、甲磺醯基胺基、甲醯基、乙醯基、羧基、甲氧羰基、胺基羰基、甲胺基羰基、二甲胺基羰基、胺基磺醯基、甲胺基磺醯基及二甲胺基磺醯基。
典型R2值包括氫、氰基、羥基、三氟甲基、-NRcCO2Rd、- CORd、-CO2Rd、-CONRbRc、-CON(ORa)Rb、甲基、羥基甲基、氯丙基、異丁基、環己基、苯基、氟苯基、氯苯基、甲氧基苯基、噁唑啉基、甲基噁唑啉基、異丙基噁唑啉基、二甲基噁唑啉基、甲基噁二唑基、異丙基噁二唑基、第三丁基噁二唑基及吡啶基。
適合R2值包括氫、-CO2Rd、-CONRbRc、-CON(ORa)Rb及噁唑啉基。
通常，R3表示氫或C1-6烷基。
在第一實施例中，R3表示氫。在第二實施例中，R3表示鹵素，尤其氟或氯。在彼實施例之第一態樣中，R3表示氟。在彼實施例之第二態樣中，R3表示氯。在第三實施例中，R3表示C1-6烷基，尤其甲基。
典型R3值包括氫及甲基。
通常，R4表示氫；或R4表示C1-6烷基、芳基或雜芳基，該等基團中之任一者可視情況經一或多個取代基取代。
適合地，R4表示氫；或R4表示C1-6烷基，該基團可視情況經一或多個取代基取代。
在第一實施例中，R4表示氫。在第二實施例中，R4表示視情況經取代之C1-6烷基。在彼實施例之第一態樣中，R4表示未經取代之C1-6烷基。在彼實施例之第二態樣中，R4表示經單取代之C1-6烷基。在彼實施例之第三態樣中，R4表示經雙取代之C1-6烷基。在第三實施例中，R4表示視情況經取代之芳基。在彼實施例之第一態樣中，R4表示未經取代之芳基。在彼實施例之第二態樣中，R4表示經單取代之芳基。在彼實施例之第三態樣中，R4表示經雙取代之芳基。在第四實施例中，R4表示視情況經取代之芳基(C1-6)烷基。在彼實施例之第一態樣中，R4表示未經取代之芳基(C1-6)烷基。在彼實施例之第二態樣中，R4表示經單取代之芳基(C1-6)烷基。在彼實施例之第三態樣中，R4表示經雙取代之芳基(C1-6)烷基。在第五實施例中，R4表示視情況 經取代之雜芳基。在彼實施例之第一態樣中，R4表示未經取代之雜芳基。在彼實施例之第二態樣中，R4表示經單取代之雜芳基。在彼實施例之第三態樣中，R4表示經雙取代之雜芳基。在第六實施例中，R4表示視情況經取代之雜芳基(C1-6)烷基。在彼實施例之第一態樣中，R4表示未經取代之雜芳基(C1-6)烷基。在彼實施例之第二態樣中，R4表示經單取代之雜芳基(C1-6)烷基。在彼實施例之第三態樣中，R4表示經雙取代之雜芳基(C1-6)烷基。
若R4表示視情況經取代之C1-6烷基，則適合值包括甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基及第三丁基，該等基團中之任一者可視情況經一或多個取代基取代。經選擇值包括甲基、乙基、正丙基、異丙基及異丁基，尤其甲基。
若R4表示視情況經取代之芳基，則適合值為苯基，其視情況經一或多個取代基取代。經選擇值包括苯基、氟苯基、氯苯基及甲氧基苯基。特定值為氟苯基。
若R4表示視情況經取代之芳基(C1-6)烷基，則適合值為苯甲基，其視情況經一或多個取代基取代。經選擇值包括苯甲基、氟苯甲基、氯苯甲基及甲氧基苯甲基。特定值為氟苯甲基。
若R4表示視情況經取代之雜芳基，則典型值包括吡咯基、呋喃基、噻吩基、咪唑基、噁唑基、異噁唑基、噻唑基、異噻唑基、吡唑基、三唑基、噁二唑基、噻二唑基、吡啶基、嘧啶基、噠嗪基、吡嗪基、四唑基及三嗪基，該等基團中之任一者可視情況經一或多個取代基取代。適合值包括噁二唑基及吡啶基，該等基團中之任一者可視情況經一或多個取代基取代。經選擇值包括甲基噁二唑基、異丙基噁二唑基、第三丁基噁二唑基及吡啶基。
若R4表示視情況經取代之雜芳基(C1-6)烷基，則適合值為吡啶基甲基，其視情況經一或多個取代基取代。
在一典型實施例中，R4表示氫；或R4表示C1-6烷基、苯基、苯甲基、噁二唑基、吡啶基或吡啶基甲基，該等基團中之任一者可視情況經一或多個取代基取代。
在一適合實施例中，R4表示氫；或R4表示C1-6烷基或苯基，該等基團中之任一者可視情況經一或多個取代基取代。
在一經選擇實施例中，R4表示氫；或R4表示C1-6烷基，該基團可視情況經一或多個取代基取代。
R4上視情況選用之取代基之典型實例包括一或多個獨立地選自以下之取代基：鹵素、氰基、硝基、C1-6烷基、三氟甲基、羥基、C1-6烷氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、C1-6烷硫基、C1-6烷基亞磺醯基、C1-6烷基磺醯基、胺基、C1-6烷基胺基、二(C1-6)烷基胺基、C2-6烷基羰基胺基、C2-6烷氧基羰基胺基、C1-6烷基磺醯基胺基、甲醯基、C2-6烷基羰基、羧基、C2-6烷氧基羰基、胺基羰基、C1-6烷基胺基羰基、二(C1-6)烷基胺基羰基、胺基磺醯基、C1-6烷基胺基磺醯基及二(C1-6)烷基胺基磺醯基。
R4上特定取代基之典型實例包括一或多個獨立地選自以下之取代基：氟、氯、溴、氰基、硝基、甲基、乙基、異丙基、第三丁基、三氟甲基、羥基、甲氧基、異丙氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、甲硫基、甲亞磺醯基、甲磺醯基、胺基、甲胺基、二甲基胺基、乙醯胺基、甲氧基羰基胺基、甲磺醯基胺基、甲醯基、乙醯基、羧基、甲氧羰基、胺基羰基、甲胺基羰基、二甲胺基羰基、胺基磺醯基、甲胺基磺醯基及二甲胺基磺醯基。
典型R4值包括氫、甲基、苯基、氟苯基、氯苯基、甲氧基苯基、苯甲基、甲基噁二唑基、異丙基噁二唑基、第三丁基噁二唑基、吡啶基及吡啶基甲基。
適合地，R4表示氫或C1-6烷基。
在一個實施例中，R4表示氫。在另一實施例中，R4表示C1-6烷基，尤其甲基。
適當地，R4表示甲基。
適合地，R5表示氫或C1-6烷基。
適合R5值包括氫及甲基。
在一個實施例中，R5表示氫。在另一實施例中，R5表示C1-6烷基，其視情況經一或多個獨立地選自-ORa及-NRbRc之取代基取代。在彼實施例之一個態樣中，R5表示未經取代之C1-6烷基，尤其甲基。在彼實施例之另一態樣中，R5表示經-ORa或-NRbRc單取代之C1-6烷基。在彼實施例之另一態樣中，R5表示經兩個獨立地選自-ORa或-NRbRc之取代基雙取代之C1-6烷基。
Ra、Rb、Rc、Rd或Re上或雜環部分-NRbRc上適合取代基之典型實例包括鹵素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、C1-6烷氧基(C1-6)烷基、C1-6烷硫基、C1-6烷基亞磺醯基、C1-6烷基磺醯基、羥基、羥基(C1-6)烷基、胺基(C1-6)烷基、氰基、三氟甲基、側氧基、C2-6烷基羰基、羧基、C2-6烷氧基羰基、C2-6烷基羰氧基、胺基、C1-6烷基胺基、二(C1-6)烷基胺基、苯胺基、吡啶基胺基、C2-6烷基羰基胺基、C2-6烷基羰基胺基(C1-6)烷基、C2-6烷氧基羰基胺基、C1-6烷基磺醯基胺基、胺基羰基、C1-6烷基胺基羰基及二(C1-6)烷基胺基羰基。
Ra、Rb、Rc、Rd或Re上或雜環部分-NRbRc上特定取代基之典型實例包括氟、氯、溴、甲基、乙基、異丙基、甲氧基、異丙氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、甲氧基甲基、甲硫基、乙硫基、甲亞磺醯基、甲磺醯基、羥基、羥甲基、羥乙基、胺甲基、氰基、三氟甲基、側氧基、乙醯基、羧基、甲氧基羰基、乙氧基羰基、第三丁氧基羰基、乙醯氧基、胺基、甲胺基、乙胺基、二甲胺基、苯胺基、吡啶基胺基、乙醯胺基、乙醯胺基甲基、第三丁氧基羰基胺基、甲磺醯基胺基、胺 基羰基、甲胺基羰基及二甲胺基羰基。
通常，Ra表示氫；或Ra表示C1-6烷基、芳基(C1-6)烷基或雜芳基(C1-6)烷基，該等基團中之任一者可視情況經一或多個取代基取代。
適合地，Ra表示C1-6烷基、芳基(C1-6)烷基或雜芳基(C1-6)烷基，該等基團中之任一者可視情況經一或多個取代基取代。
適當Ra值包括氫；及甲基、乙基、苯甲基或異吲哚基丙基，該等基團中之任一者可視情況經一或多個取代基取代。
經選擇Ra值包括甲基、乙基、苯甲基及異吲哚基丙基，該等基團中之任一者可視情況經一或多個取代基取代。
Ra上適合取代基之經選擇實例包括C1-6烷氧基及側氧基。
Ra上特定取代基之經選擇實例包括甲氧基及側氧基。
在一個實施例中，Ra表示氫。在另一實施例中，Ra表示視情況經取代之C1-6烷基。在彼實施例之一個態樣中，Ra理想地表示未經取代之C1-6烷基，尤其甲基。在彼實施例之另一態樣中，Ra理想地表示經取代之C1-6烷基，例如甲氧基乙基。在另一實施例中，Ra表示視情況經取代之芳基。在彼實施例之一個態樣中，Ra表示未經取代之芳基，尤其苯基。在彼實施例之另一態樣中，Ra表示經單取代之芳基，尤其甲基苯基。在另一實施例中，Ra表示視情況經取代之芳基(C1-6)烷基，理想地未經取代之芳基(C1-6)烷基，尤其苯甲基。在另一實施例中，Ra表示視情況經取代之雜芳基。在另一實施例中，Ra表示視情況經取代之雜芳基(C1-6)烷基，例如二側氧基異吲哚基丙基。
特定Ra值包括甲基、甲氧基乙基、苯甲基及二側氧基異吲哚基丙基。
適當地，Ra表示氫或C1-6烷基。
個別Ra值包括氫及甲基。
在一特定態樣中，Rb表示氫或三氟甲基；或C1-6烷基、C3-7環烷 基、C3-7環烷基(C1-6)烷基、芳基、芳基(C1-6)烷基、C3-7雜環烷基、C3-7雜環烷基(C1-6)烷基、雜芳基或雜芳基(C1-6)烷基，該等基團中之任一者可視情況經一或多個取代基取代。
經選擇Rb值包括氫；或C1-6烷基、芳基(C1-6)烷基、C3-7雜環烷基或C3-7雜環烷基(C1-6)烷基，該等基團中之任一者可視情況經一或多個取代基取代。
典型Rb值包括氫及C1-6烷基。
例示性地，Rb表示氫或三氟甲基；或甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、2-甲基丙基、第三丁基、戊基、己基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環丙基甲基、環丁基甲基、環戊基甲基、環己基甲基、苯基、苯甲基、苯乙基、氮雜環丁烷基、四氫呋喃基、四氫噻吩基、吡咯啶基、哌啶基、高哌啶基、嗎啉基、氮雜環丁烷基甲基、四氫呋喃基甲基、吡咯啶基甲基、吡咯啶基乙基、吡咯啶基丙基、噻唑啶基甲基、咪唑啶基乙基、哌啶基甲基、哌啶基乙基、四氫喹啉基甲基、哌嗪基丙基、嗎啉基甲基、嗎啉基乙基、嗎啉基丙基、吡啶基、吲哚基甲基、吡唑基甲基、吡唑基乙基、咪唑基甲基、咪唑基乙基、苯并咪唑基甲基、三唑基甲基、吡啶基甲基或吡啶基乙基，該等基團中之任一者可視情況經一或多個取代基取代。
代表性Rb值包括氫；或甲基、乙基、正丙基、苯甲基、吡咯啶基或嗎啉基丙基，該等基團中之任一者可視情況經一或多個取代基取代。
Rb上適合取代基之經選擇實例包括C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、C1-6烷基亞磺醯基、C1-6烷基磺醯基、羥基、氰基、C2-6烷氧基羰基、二(C1-6)烷基胺基及C2-6烷氧基羰基胺基。
Rb上特定取代基之經選擇實例包括甲氧基、甲硫基、甲亞磺醯基、甲磺醯基、羥基、氰基、第三丁氧基羰基、二甲胺基及第三丁氧 基羰基胺基。
特定Rb值包括氫、甲基、甲氧基乙基、甲硫基乙基、甲亞磺醯基乙基、甲磺醯基乙基、羥乙基、氰乙基、二甲胺基乙基、第三丁氧基羰基胺基乙基、二羥丙基、苯甲基、吡咯啶基、第三丁氧基羰基吡咯啶基及嗎啉基丙基。
適當Rb值包括氫及甲基。
在一個實施例中，Rb表示氫。在另一實施例中，Rb表示C1-6烷基，尤其甲基。
經選擇Rc值包括氫；或C1-6烷基、C3-7環烷基或C3-7雜環烷基，該等基團中之任一者可視情況經一或多個取代基取代。
在一特定態樣中，Rc表示氫、C1-6烷基或C3-7環烷基。
代表性Rc值包括氫；或甲基、環丁基、環戊基、環己基、四氫哌喃基及哌啶基，該等基團中之任一者可視情況經一或多個取代基取代。
Rc上適合取代基之經選擇實例包括C2-6烷基羰基及C2-6烷氧基羰基。
Rc上特定取代基之經選擇實例包括乙醯基及第三丁氧基羰基。
特定Rc值包括氫、甲基、環丁基、環戊基、環己基、四氫哌喃基、乙醯基哌啶基及第三丁氧基羰基哌啶基。
適合地，Rc表示氫或C1-6烷基。在一個實施例中，Rc為氫。在另一實施例中，Rc表示C1-6烷基，尤其甲基或乙基，尤其甲基。在另一實施例中，Rc表示C3-7環烷基，例如環丙基、環丁基、環戊基或環己基。
或者，部分-NRbRc可適合地表示氮雜環丁烷-1-基、吡咯啶-1-基、噁唑啶-3-基、異噁唑啶-2-基、噻唑啶-3-基、異噻唑啶-2-基、哌啶-1-基、嗎啉-4-基、硫代嗎啉-4-基、哌嗪-1-基、高哌啶-1-基、高嗎 啉-4-基或高哌嗪-1-基，該等基團中之任一者可視情況經一或多個取代基取代。
雜環部分-NRbRc上適合取代基之經選擇實例包括C1-6烷基、C1-6烷基磺醯基、羥基、羥基(C1-6)烷基、胺基(C1-6)烷基、氰基、側氧基、C2-6烷基羰基、羧基、C2-6烷氧基羰基、胺基、C2-6烷基羰基胺基、C2-6烷基羰基胺基(C1-6)烷基、C2-6烷氧基羰基胺基、C1-6烷基磺醯基胺基及胺基羰基。
雜環部分-NRbRc上特定取代基之經選擇實例包括甲基、甲磺醯基、羥基、羥甲基、胺甲基、氰基、側氧基、乙醯基、羧基、乙氧基羰基、胺基、乙醯胺基、乙醯胺基甲基、第三丁氧基羰基胺基、甲磺醯基胺基及胺基羰基。
特定之部分-NRbRc值包括氮雜環丁烷-1-基、羥基氮雜環丁烷-1-基、羥甲基氮雜環丁烷-1-基、(羥基)(羥甲基)氮雜環丁烷-1-基、胺甲基-氮雜環丁烷-1-基、氰基氮雜環丁烷-1-基、羧基氮雜環丁烷-1-基、胺基氮雜環丁烷-1-基、胺基羰基氮雜環丁烷-1-基、吡咯啶-1-基、胺甲基吡咯啶-1-基、側氧基吡咯啶-1-基、乙醯胺基甲基吡咯啶-1-基、第三丁氧基羰基胺基吡咯啶-1-基、側氧基噁唑啶-3-基、羥基異噁唑啶-2-基、噻唑啶-3-基、側氧基噻唑啶-3-基、二側氧基異噻唑啶-2-基、哌啶-1-基、羥基哌啶-1-基、羥甲基哌啶-1-基、胺基哌啶-1-基、乙醯胺基哌啶-1-基、第三丁氧基羰基胺基哌啶-1-基、甲磺醯基胺基哌啶-1-基、嗎啉-4-基、哌嗪-1-基、甲基哌嗪-1-基、甲磺醯基哌嗪-1-基、側氧基哌嗪-1-基、乙醯基哌嗪-1-基、乙氧基羰基哌嗪-1-基及側氧基高哌嗪-1-基。
適合地，Rd表示氫；或C1-6烷基、芳基或雜芳基，該等基團中之任一者可視情況經一或多個取代基取代。
適合Rd值之經選擇實例包括氫、甲基、乙基、異丙基、2-甲基丙 基、第三丁基、環丙基、環丁基、苯基、噻唑啶基、噻吩基、咪唑基及噻唑基，該等基團中之任一者可視情況經一或多個取代基取代。
Rd上適合取代基之經選擇實例包括鹵素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、側氧基、C2-6烷基羰氧基及二(C1-6)烷基胺基。
Rd上特定取代基之經選擇實例包括氟、甲基、甲氧基、側氧基、乙醯氧基及二甲胺基。
在一個實施例中，Rd表示氫。在另一實施例中，Rd表示視情況經取代之C1-6烷基。在彼實施例之一個態樣中，Rd理想地表示未經取代之C1-6烷基，例如甲基、乙基、異丙基、2-甲基丙基或第三丁基，尤其甲基或乙基，尤其甲基。在彼實施例之另一態樣中，Rd理想地表示經取代之C1-6烷基，例如經取代之甲基或經取代之乙基，包括乙醯氧基甲基、二甲胺基甲基及三氟乙基。在另一實施例中，Rd表示視情況經取代之芳基。在彼實施例之一個態樣中，Rd表示未經取代之芳基，尤其苯基。在彼實施例之另一態樣中，Rd表示經單取代之芳基，尤其甲基苯基。在彼實施例之另一態樣中，Rd表示經雙取代之芳基，例如二甲氧基苯基。在另一實施例中，Rd表示視情況經取代之雜芳基，例如噻吩基、氯噻吩基、甲基噻吩基、甲基咪唑基或噻唑基。在另一實施例中，Rd表示視情況經取代之C3-7環烷基，例如環丙基或環丁基。在另一實施例中，Rd表示視情況經取代之C3-7雜環烷基，例如噻唑啶基或側氧基噻唑啶基。
特定Rd值之經選擇實例包括氫、甲基、乙基、乙醯氧基甲基、二甲胺基甲基、乙基、三氟乙基、異丙基、2-甲基丙基、第三丁基、環丙基、環丁基、苯基、二甲氧基苯基、噻唑啶基、側氧基噻唑啶基、噻吩基、氯噻吩基、甲基噻吩基、甲基咪唑基及噻唑基。
適當地，Rd表示氫或C1-6烷基。
個別Rd值包括氫、甲基及乙基。
特定Rd值為乙基。
適合地，Re表示C1-6烷基或芳基，該等基團中之任一者可視情況經一或多個取代基取代。
Re上適合取代基之經選擇實例包括C1-6烷基，尤其甲基。
在一個實施例中，Re表示視情況經取代之C1-6烷基，理想地未經取代之C1-6烷基，例如甲基或丙基，尤其甲基。在另一實施例中，Re表示視情況經取代之芳基。在彼實施例之一個態樣中，Re表示未經取代之芳基，尤其苯基。在彼實施例之另一態樣中，Re表示經單取代之芳基，尤其甲基苯基。在另一實施例中，Re表示視情況經取代之雜芳基。
經選擇Re值包括甲基、丙基及甲基苯基。
本發明化合物之一個子類由式(IIA-1)或(IIB-1)之化合物及其醫藥學上可接受之鹽及溶劑合物表示：
其中A11表示氫、氰基、C1-6烷基、-CH2ORa、-CH2CH2ORa、-CH2CO2Rd、-CH2CONRbRc或C3-7環烷基；R11表示氫或胺基；及X、T、U、Z、R3、Ra、Rb、Rc及Rd如上文所定義。
適當地，A11表示氫或C1-6烷基。
在第一實施例中，A11表示氫。在第二實施例中，A11表示氰基。在第三實施例中，A11表示C1-6烷基，通常甲基、乙基、異丙基或異丁基，尤其甲基或乙基。在第四實施例中，A11表示-CH2ORa。在第五實施例中，A11表示-CH2CH2ORa。在第六實施例中，A11表示-CH2CO2Rd。在第七實施例中，A11表示-CH2CONRbRc。在第八實施例中，A11表示C3-7環烷基，尤其環丙基。
經選擇A11值包括氫、氰基、甲基、乙基、異丙基、異丁基、-CH2ORa、-CH2CH2ORa、-CH2CO2Rd、-CH2CONRbRc及環丙基。
例示性A11值包括氫、甲基、乙基及-CH2CH2ORa。
特定A11值包括氫、甲基、乙基及2-羥乙基。
適當A11值包括氫、甲基及乙基。
A11之第一特定值為氫。
A11之第二特定值為甲基。
A11之第三特定值為乙基。
A11之第四特定值為2-羥乙基。
在第一實施例中，R11為氫。在第二實施例中，R11為-NH2。
本發明化合物之另一子類由式(IIA-2)或(IIB-2)之化合物及其醫藥學上可接受之鹽及溶劑合物表示：
其中X、T、U、Z、A11、R3及R11如上文所定義。
本發明之特定新穎化合物包括在隨附實例中描述其製備的化合物及其醫藥學上可接受之鹽及溶劑合物中之每一者。
本發明化合物有益於治療及/或預防多種人類病痛。此等病痛包括發炎性、自體免疫及腫瘤病症；病毒性疾病及瘧疾；及器官及細胞移植排斥。
發炎性及自體免疫病症包括全身性自體免疫病症、自體免疫內分泌病症及器官特異性自體免疫病症。全身性自體免疫病症包括全身性紅斑性狼瘡症(SLE)、牛皮癬、血管炎、多發性肌炎、硬皮病、多發性硬化症、僵直性脊椎炎、類風濕性關節炎及休格連氏症候群。自體免疫內分泌病症包括甲狀腺炎。器官特異性自體免疫病症包括艾迪森氏病(Addison's disease)、溶血性或惡性貧血、絲球體腎炎(包括古巴士德氏症候群(Goodpasture's syndrome))、格雷夫氏病(Graves' disease)、特發性血小板減少性紫癜、胰島素依賴型糖尿病、幼年型糖尿病、葡萄膜炎、發炎性腸病(包括克羅恩氏病及潰瘍性結腸炎)、天疱瘡、異位性皮膚炎、自體免疫肝炎、原發性膽汁性肝硬化、自體免疫肺炎、自體免疫心臟炎、重症肌無力及自發性不孕症。
可為急性或慢性之腫瘤病症包括動物(包括哺乳動物，尤其人類)體內之增殖性病症，尤其癌症。特定癌症類別包括血液惡性腫瘤(包括白血病及淋巴瘤)及非血液惡性腫瘤(包括硬瘤癌症、肉瘤、腦膜瘤、多形性膠質母細胞瘤、神經母細胞瘤、黑素瘤、胃癌及腎細胞癌)。慢性白血病可為骨髓或淋巴性的。白血病種類包括淋巴母細胞性T細胞白血病、慢性骨髓性白血病(CML)、慢性淋巴球性/淋巴性白血病(CLL)、毛細胞白血病、急性淋巴母細胞性白血病(ALL)、急性骨髓性白血病(AML)、骨髓發育不良症候群、慢性嗜中性白血病、急性淋巴母細胞性T細胞白血病、漿細胞瘤、免疫母細胞大細胞白血病、套細胞白血病、多發性骨髓瘤、急性巨核母細胞白血病、急性巨 核細胞白血病、前髓細胞白血病及紅白血病。淋巴瘤種類包括惡性淋巴瘤、霍奇金氏淋巴瘤(Hodgkin's lymphoma)、非霍奇金氏淋巴瘤、淋巴母細胞性T細胞淋巴瘤、伯基特氏淋巴瘤(Burkitt's lymphoma)、濾泡性淋巴瘤、MALT1淋巴瘤及邊緣區淋巴瘤。非血液惡性腫瘤種類包括前列腺癌、肺癌、乳腺癌、直腸癌、結腸癌、淋巴結癌、膀胱癌、腎癌、胰腺癌、肝癌、卵巢癌、子宮癌、子宮頸癌、腦癌、皮膚癌、骨癌、胃癌及肌肉癌。
病毒性疾病包括由多種病毒家族，包括逆轉錄病毒科(Retroviridae)、黃病毒科(Flaviviridae)、小核糖核酸病毒科(Picornaviridae)引起之感染。逆轉錄病毒科家族內之多個屬包括α逆轉錄病毒屬(Alpharetrovirus)、β逆轉錄病毒屬(Betaretrovirus)、γ逆轉錄病毒屬(Gammaretrovirus)、δ逆轉錄病毒屬(Deltaretrovirus)、ε逆轉錄病毒屬(Epsilonretrovirus)、慢病毒屬(Lentivirus)及泡沫病毒屬(Spumavirus)。慢病毒屬之成員包括人類免疫缺乏病毒1(HIV-1)及人類免疫缺乏病毒2(HIV-2)。黃病毒科內之多個屬包括黃病毒屬(Flavivirus)、瘟病毒屬(Pestivirus)、C型肝炎病毒屬(Hepacivirus)及G型肝炎病毒屬(Hepatitis G Virus)。黃病毒屬之成員包括登革熱病毒、黃熱病病毒、西尼羅河腦炎病毒及日本腦炎病毒。瘟病毒屬之成員包括牛病毒性腹瀉病毒(bovine viral diarrhoea virus，BVDV)、典型豬瘟病毒(classical swine fever virus)及邊界病病毒2(BDV-2)。C型肝炎病毒屬之成員包括C型肝炎病毒(HCV)。G型肝炎病毒屬之成員包括G型肝炎病毒。小核糖核酸病毒科家族內之多個屬包括口蹄疫病毒屬(Aphthovirus)、禽肝病毒屬(Avihepatovirus)、心病毒屬(Cardiovirus)、腸病毒屬(Enterovirus)、馬鼻病毒屬(Erbovirus)、肝病毒屬(Hepatovirus)、脊病毒屬(Kobuvirus)、雙埃柯病毒屬(Parechovirus)、薩佩洛病毒屬(Sapelovirus)、塞尼卡病毒屬(Senecavirus)、捷申病毒 屬(Teschovirus)及震顫病毒屬(Tremovirus)。腸病毒屬之成員包括脊髓灰白質炎病毒、柯沙奇A病毒(coxsackie A virus)、柯沙奇B病毒及鼻病毒。
器官移植排斥包括移植(transplanted/grafted)器官或細胞(同種異體移植及異種移植兩者)之排斥，包括移植物抗宿主反應疾病。如本文所用，術語「器官」意謂哺乳動物(尤其人類)體內之所有器官或器官之部分，包括腎、肺、骨髓、毛髮、角膜、眼(玻璃體)、心臟、心臟瓣膜、肝、胰腺、血管、皮膚、肌肉、骨骼、腸道及胃。如本文所用，術語「排斥」意謂最終導致移植器官中之細胞或組織死亡，或不利地影響移植器官或接受者之功能性能力及存活力的受體身體或移植器官之所有反應。特定言之，此意謂急性及慢性排斥反應。
細胞移植排斥包括細胞移植及異種移植排斥。異種移植之主要障礙為，甚至在激活T淋巴細胞(引起同種異體移植排斥)之前，已激活先天性免疫系統(尤其T非依賴性B淋巴細胞及巨噬細胞)。此引起兩類嚴重及早期急性排斥，分別稱為超急性排斥及血管排斥。習知免疫抑制劑藥物(包括環孢靈A)在異種移植中無效。本發明化合物不易具有此缺點。本發明化合物抑止T-非依賴性異種抗體產生以及巨噬細胞活化之能力可藉由其預防接收異種倉鼠心臟移植物之無胸腺、T-缺乏小鼠體內異種移植物排斥之能力來說明。
本發明亦提供包含與一或多種醫藥學上可接受之載劑結合的如上文所述之本發明化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物之醫藥組合物。
本發明之醫藥組合物可呈適於口服、經頰、非經腸、經鼻、局部、經眼或經直腸投與之形式或適於藉由吸入或吹入投與之形式。
用於經口投與之醫藥組合物可呈例如錠劑、口含錠或膠囊形式，其用醫藥學上可接受之賦形劑藉由習知手段製備，該等賦形劑諸 如結合劑(例如預膠凝化玉米澱粉、聚乙烯吡咯啶酮或羥丙基甲基纖維素)；填充劑(例如乳糖、微晶纖維素或磷酸氫鈣)；潤滑劑(例如硬脂酸鎂、滑石或二氧化矽)；崩解劑(例如馬鈴薯澱粉或乙醇酸鈉)；或濕潤劑(例如月桂基硫酸鈉)。錠劑可藉由此項技術中熟知之方法包覆。用於經口投與之液體製劑可呈例如溶液、糖漿劑或懸浮液形式，或其可呈現為在使用之前用水或其他適合媒劑復原之乾燥產品。此類液體製劑可用醫藥學上可接受之添加劑，諸如懸浮劑、乳化劑、非水性媒劑或防腐劑，藉由習知手段製備。製劑亦可視需要含有緩衝鹽、調味劑、著色劑或甜味劑。
可適當調配用於經口投與之製劑以得到活性化合物之控制釋放。
用於經頰投與之組合物可呈以習知方式調配之錠劑或口含錠形式。
式(IA)或(IB)之化合物可調配用於藉由注射，例如藉由快速注射或輸注非經腸投與。用於注射之調配物可以單位劑型呈現，例如玻璃安瓿或多劑量容器，例如玻璃瓶。用於注射之組合物可呈如油性或水性媒劑中之懸浮液、溶液或乳液之此類形式，且可含有調配劑，諸如懸浮劑、穩定化劑、保持劑及/或分散劑。或者，活性成分可呈在使用之前用適合媒劑(例如無菌無熱原質水)復原之散劑形式。
除上述調配物以外，式(IA)或(IB)之化合物亦可調配為儲槽製劑。此類長期作用調配物可藉由植入或藉由肌肉內注射投與。
用於經鼻投與或藉由吸入投與之本發明化合物宜以用於加壓包裝或噴霧器之氣霧劑噴霧表現形式傳遞，其中使用適合推進劑，例如二氯二氟甲烷、氟三氯甲烷、二氯四氟乙烷、二氧化碳或其他適合氣體或氣體混合物。
必要時，組合物可存在於可含有一或多種含活性成分之單位劑 型的包裝或分配器裝置中。包裝或分配裝置可隨附投藥說明書。
用於局部投與之用於本發明之化合物宜以含懸浮或溶解於一或多種醫藥學上可接受之載劑中之活性組分的適合軟膏形式調配。特定載劑包括例如礦物油、液體石油、丙二醇、聚氧化乙烯、聚氧化丙烯、乳化蠟及水。或者，用於本發明之化合物可以含懸浮或溶解於一或多種醫藥學上可接受之載劑中之活性組分的適合洗劑形式調配。特定載劑包括例如礦物油、脫水山梨糖醇單硬脂酸酯、聚山梨醇酯60、十六酯蠟、十六醇十八醇、苯甲醇、2-辛基十二醇及水。
用於經眼投與之用於本發明之化合物宜調配為等張、pH經調節之無菌鹽水中之微米化懸浮液，其含或不含諸如殺細菌劑或殺真菌劑之防腐劑，例如硝酸苯汞、苯紮氯銨或乙酸氯己定。或者，用於經眼投與之化合物可以諸如礦脂之軟膏形式調配。
用於經直腸投與之用於本發明之化合物宜調配為栓劑。此等栓劑可藉由將活性組分與適合非刺激性賦形劑混合來製備，該賦形劑在室溫下為固體但在直腸溫度下為液體且因此將在直腸中熔融以釋放活性組分。此類材料包括例如可可脂、蜂臘及聚乙二醇。
預防或治療特定病狀所需用於本發明之化合物之數量將視所選化合物及待治療之患者病狀而變化。然而，一般而言，口服或經頰投與之日劑量可在約10ng/kg至1000mg/kg範圍內，通常100ng/kg至100mg/kg，例如約0.01mg/kg至40mg/kg體重，非經腸投與為約10ng/kg至50mg/kg體重，且經鼻投與或藉由吸入或吹入投與為約0.05mg至約1000mg，例如約0.5mg至約1000mg。
以上式(IA)或(IB)之化合物可藉由包含使式Q-H之化合物與式(IIIA)或(IIIB)之化合物反應的方法來製備：
其中X、T、U、Q、R1及R3如上文所定義，且L1表示適合脫離基。
脫離基L1通常為鹵素原子，例如氯。
反應一般應在鹼，通常有機胺，諸如三乙胺或N,N-二異丙基乙胺存在下進行。反應宜在環境溫度或高溫下於適合溶劑中進行，該溶劑例如低碳烷醇，諸如乙醇或正丁醇；環醚溶劑，諸如四氫呋喃、2-甲基四氫呋喃或1,4-二噁烷；或偶極非質子性溶劑，諸如N,N-二甲基-甲醯胺。
或者，脫離基L1可為羥基(-OH)，在此情況下反應可在適合溫度(環境溫度或高溫)下於諸如乙腈或N,N-二甲基甲醯胺之溶劑中，理想地在偶合劑(諸如六氟磷酸苯并三唑-1-基氧基參(二甲胺基)鏻(BOP)或六氟磷酸(苯并三唑-1-基氧基)三吡咯啶鏻(PyBOP))及鹼(例如有機鹼，諸如1,8-二氮雜雙環[5.4.0]十一-7-烯(DBU))存在下完成。
在另一程序中，其中Y表示-C(O)-、-S(O)2-或-C(O)O-之以上式(IA)或(IB)之化合物可藉由包含分別使式L2-C(O)-Z、L2-S(O)2-Z或L2-C(O)O-Z之化合物與式(IVA-1)、(IVA-2)、(IVA-3)、(IVA-4)、(IVA-5)、(IVB-1)、(IVB-2)、(IVB-3)、(IVB-4)或(IVB-5)之化合物反應的方法來製備：
其中X、T、U、V、W、Z、A1、A2、R1及R3如上文所定義，且L2表示適合脫離基。
脫離基L2通常為鹵素原子，例如氯。
反應宜在環境溫度下於適合溶劑，例如醚溶劑(諸如1,4-二噁烷)或氯化溶劑(諸如二氯甲烷)中，通常在鹼存在下進行。用於反應之適合鹼可為有機鹼(諸如N,N-二異丙基乙胺)或無機鹼(諸如碳酸鉀)。
或者，脫離基L2可為2-甲基-3-(三氟甲基磺醯基)-1H-咪唑-3-鎓-1-基，在此情況下反應宜在環境溫度下於諸如乙腈之有機溶劑中進行。
在一變體程序中，其中Y表示-C(O)-之以上式(IA)或(IB)之化合物可藉由包含使如上文所定義之式(IVA-1)、(IVA-2)、(IVA-3)、(IVA-4)、(IVA-5)、(IVB-1)、(IVB-2)、(IVB-3)、(IVB-4)或(IVB-5)之化合物與式Z-CO2H之化合物反應的方法來製備。同樣，其中Y表示-C(O)C(O)-之以上式(IA)或(IB)之化合物可藉由包含使如上文所定義之式(IVA-1)、(IVA-2)、(IVA-3)、(IVA-4)、(IVA-5)、(IVB-1)、(IVB-2)、(IVB-3)、(IVB-4)或(IVB-5)之化合物與式Z-C(O)CO2H之化合物反應的方法來製備。
反應宜在環境溫度下於適合溶劑，例如偶極非質子性溶劑，諸如N,N-二甲基甲醯胺中，通常在偶合劑及鹼存在下進行。用於反應之適合偶合劑可為六氟磷酸O-(7-氮雜苯并三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲基脲鎓(HATU)。用於反應之適合鹼可為有機鹼，諸如N,N-二異丙基乙胺。
在另一程序中，其中Y表示-C(O)NH-之以上式(IA)或(IB)之化合物可藉由包含使如上文所定義之式(IVA-1)、(IVA-2)、(IVA-3)、(IVA-4)、(IVA-5)、(IVB-1)、(IVB-2)、(IVB-3)、(IVB-4)或(IVB-5)之化合物與式Z-N=C=O之異氰酸酯衍生物反應的方法來製備，其中Z如上文所定義。
反應宜在適合溫度，例如環境溫度或約0℃之溫度下，於適合溶劑或溶劑混合物中進行。此類溶劑通常可視需要自以下選擇：醚溶 劑，諸如1,4-二噁烷或四氫呋喃；氯化溶劑，諸如二氯甲烷；含腈溶劑，諸如乙腈；及偶極非質子性溶劑，諸如N,N-二甲基甲醯胺。反應可視情況在鹼，例如有機鹼，諸如二異丙胺、N,N-二異丙基乙胺或三乙胺存在下進行。
或者，其中Y表示-C(O)NH-之以上式之(IA)或(IB)化合物可藉由包含使如上文所定義之式(IVA-1)、(IVA-2)、(IVA-3)、(IVA-4)、(IVA-5)、(IVB-1)、(IVB-2)、(IVB-3)、(IVB-4)或(IVB-5)之化合物與式Z-NH2之化合物在三光氣或1,1'-羰基二咪唑存在下反應的方法製備，其中Z如上文所定義。
反應宜在環境溫度下於適合溶劑，例如氯化溶劑(諸如二氯甲烷)或偶極非質子性溶劑(諸如N,N-二甲基甲醯胺)中，通常在鹼，例如有機鹼，諸如N,N-二異丙基乙胺存在下進行。
或者，其中Y表示-C(O)NH-之以上式(IA)或(IB)之化合物可藉由包含以下之兩步方法製備：(i)使式Z-NH2之化合物(其中Z如上文所定義)與氯甲酸苯酯反應；及(ii)使藉此獲得之材料與如上文所定義之式(IVA-1)、(IVA-2)、(IVA-3)、(IVA-4)、(IVA-5)、(IVB-1)、(IVB-2)、(IVB-3)、(IVB-4)或(IVB-5)之化合物反應。
以上方法之步驟(i)宜在適合溫度，例如環境溫度或約0℃之溫度下，於適合溶劑，例如環醚溶劑(諸如四氫呋喃)或氯化溶劑(諸如二氯甲烷)中，通常在鹼，例如有機鹼，諸如吡啶或三乙胺存在下進行。步驟(ii)宜在環境溫度或高溫下，於適合溶劑，例如亞碸溶劑(諸如二甲亞碸)或含腈溶劑(諸如乙腈)或C1-4烷醇(諸如乙醇)或氯化溶劑(諸如二氯甲烷)中，通常在鹼，例如有機鹼，諸如N,N-二異丙基乙胺存在下進行。
在另一程序中，其中Y表示-S(O)2NH-之以上式(IA)或(IB)之化合物可藉由包含以下之兩步方法製備：(i)使如上文所定義之式(IVA- 1)、(IVA-2)、(IVA-3)、(IVA-4)、(IVA-5)、(IVB-1)、(IVB-2)、(IVB-3)、(IVB-4)或(IVB-5)之化合物與三氟甲烷磺酸甲酯反應；及(ii)使藉此獲得之材料與式Z-NH2之化合物反應，其中Z如上文所定義。
以上方法之步驟(i)宜在約0℃之溫度下，於適合溶劑，通常氯化溶劑，諸如二氯甲烷中進行。步驟(ii)宜在高溫下，於適合溶劑，例如含腈溶劑，諸如乙腈中進行。
在另一程序中，其中Y表示共價鍵且Z表示視情況經取代之C1-6烷基、視情況經取代之C3-7環烷基(C1-6)烷基、視情況經取代之C3-7雜環烷基(C1-6)烷基、視情況經取代之芳基(C1-6)烷基或視情況經取代之雜芳基(C1-6)烷基的以上式(IA)或(IB)之化合物可藉由包含使如上文所定義之式(IVA-1)、(IVA-2)、(IVA-3)、(IVA-4)、(IVA-5)、(IVB-1)、(IVB-2)、(IVB-3)、(IVB-4)或(IVB-5)之化合物與式Z1-L3之化合物反應的方法來製備，其中Z1表示C1-6烷基、C3-7環烷基(C1-6)烷基、芳基(C1-6)烷基、C3-7雜環烷基(C1-6)烷基或雜芳基(C1-6)烷基，該等基團中之任一者可視情況經一或多個取代基取代，且L3表示適合脫離基。
脫離基L3通常為鹵素原子。
反應宜在環境溫度下，於適合溶劑，例如偶極非質子性溶劑(諸如N,N-二甲基甲醯胺)或氯化溶劑(諸如二氯甲烷)中，通常在鹼存在下進行。用於反應之適合鹼可為有機鹼(諸如三乙胺)或無機鹼(諸如碳酸銫)。
在一變體程序中，其中Y表示共價鍵且Z表示視情況經取代之C1-6烷基、視情況經取代之C3-7環烷基(C1-6)烷基、視情況經取代之C3-7雜環烷基(C1-6)烷基、視情況經取代之芳基(C1-6)烷基或視情況經取代之雜芳基(C1-6)烷基的以上式(IA)或(IB)之化合物可藉由包含以下之兩步方法製備：(i)使如上文所定義之式(IVA-1)、(IVA-2)、(IVA-3)、(IVA-4)、(IVA-5)、(IVB-1)、(IVB-2)、(IVB-3)、(IVB-4)或(IVB-5)之化合 物與式Z2-CHO之化合物反應，其中Z2-CH2-對應於如上文所定義之式Z1-之基團；及(ii)使藉此獲得之材料與還原劑反應。
以上方法之步驟(i)及(ii)宜在環境溫度下，於適合溶劑，例如C1-4烷醇，諸如甲醇中進行。步驟(i)通常在鹼，例如有機鹼，諸如三乙胺存在下進行。用於步驟(ii)之還原劑宜為鹼金屬硼氫化物，諸如硼氫化鈉。
其中Y表示如上文所定義之式(Ya)之連接基團的以上式(IA)或(IB)之化合物可藉由包含使如上文所定義之式(IVA-1)、(IVA-2)、(IVA-3)、(IVA-4)、(IVA-5)、(IVB-1)、(IVB-2)、(IVB-3)、(IVB-4)或(IVB-5)之化合物與式(V)化合物反應的方法來製備：
其中Z及R5如上文所定義，且L4表示適合脫離基。
脫離基L4通常為C1-4烷氧基，例如乙氧基。
反應宜在環境溫度下，於適合溶劑，例如低碳烷醇，諸如乙醇中，通常在鹼，例如有機鹼，諸如三乙胺存在下進行。
以上式(IVA-1)、(IVA-2)、(IVA-3)、(IVA-4)、(IVA-5)、(IVB-1)、(IVB-2)、(IVB-3)、(IVB-4)或(IVB-5)之中間物可藉由使如上文所定義之式(IIIA)或(IIIB)之化合物與式(VIA)、(VIB)、(VIC)、(VID)或(VIE)之化合物反應：
其中V、W、A1及A2如上文所定義，且Rp表示氫或N-保護基；隨後視需要移除N-保護基Rp來製備。
在一個實施例中，N-保護基Rp通常為第三丁氧基羰基(BOC)。
在另一實施例中，N-保護基Rp通常為苯甲基。
化合物(IIIA)或(IIIB)與化合物(VIA)、(VIB)、(VIC)、(VID)或(VIE)之間的反應宜在類似於上文所述用於式Q-H之化合物與化合物(IIIA)或(IIIB)之間的反應之彼等條件的條件下完成。
若N-保護基Rp為BOC，則後續BOC基團移除通常可藉由用酸，例如無機酸(諸如鹽酸或硫酸)或有機酸(諸如三氟乙酸)處理來完成。或者，BOC基團可藉由通常在環境溫度下，於適合溶劑，例如氯化溶劑，諸如二氯甲烷中，用三氟甲烷磺酸三甲基矽烷酯及2,6-二甲基吡啶處理來移除。或者，BOC基團可藉由通常在環境溫度下，於適合溶劑，例如氯化溶劑，諸如氯仿中，用三甲基矽烷基碘化物處理來移除。
若N-保護基Rp為苯甲基，則後續之苯甲基移除通常可藉由催化氫化完成。適合地，應採用轉移氫化條件。用於此程序之適合氫化催化劑可為過渡金屬催化劑，諸如鈀/碳。反應宜在高溫下，在氫供體，諸如甲酸銨存在下進行。
其中L1為氯之以上式(IIIA)或(IIIB)之中間物可藉由用氯化劑處理式(VIIA)或(VIIB)之化合物來製備：
其中X、T、U、R1及R3如上文所定義。
用於以上程序之適合氯化劑為氧氯化磷。
反應宜藉由在高溫下，通常在鹼，例如有機胺，諸如N,N-二異丙基乙胺或N,N-二甲基苯胺存在下混合試劑來進行。
如應瞭解，式(IVA-1)、(IVA-2)、(IVA-3)、(IVA-4)、(IVA-5)、(IVB-1)、(IVB-2)、(IVB-3)、(IVB-4)及(IVB-5)之中間物對應於其中Y表示共價鍵且Z為氫之本發明化合物。同樣，其中Rp為氫之式(VIA)、(VIB)、(VIC)、(VID)或(VIIE)之中間物對應於其中Y表示共價鍵且Z為氫之式Q-H之中間物。同樣，其中Rp為BOC之式(VIA)、(VIB)、(VIC)、(VID)或(VIE)之中間物對應於其中Y表示-C(O)O-且Z為第三丁基之式Q-H之中間物。此外，其中Rp為苯甲基之式(VIA)、(VIB)、(VIC)、(VID)或(VIE)之中間物對應於其中Y表示共價鍵且Z為苯甲基之式Q-H之中間物。式(VIIA)及(VIIB)之中間物對應於其中L1為羥基之式(IIIA)或(IIIB)之中間物。
若式(V)、(VIA)、(VIB)、(VIC)、(VID)、(VIE)、(VIIA)及(VIIB)之起始材料不為市售的，則其可藉由類似於隨附實例中描述之彼等方法的方法，或藉由自此項技術熟知之標準方法來製備。
應理解，適當時，最初自以上方法中之任一者獲得的任何式(IA)或(IB)之化合物隨後可藉由自此項技術已知之技術加工成式(IA)或(IB)之另一化合物。舉例而言，包含N-BOC部分之化合物可藉由用酸，例如無機酸(諸如鹽酸)或有機酸(諸如三氟乙酸)處理，轉化成包含N-H部分之相應化合物。
其中R1表示鹵素(例如氯)之化合物可以包含以下之兩步程序轉化成其中R1表示胺基(-NH2)之相應化合物：(i)用苯甲胺或4-甲氧基苯甲胺處理；及(ii)藉由催化氫化或藉由用酸，例如無機酸(諸如硫酸)或有機酸(諸如三氟乙酸)處理，自藉此獲得之材料移除苯甲基或4-甲氧基苯甲基部分。
其中R1表示-SRa之化合物可藉由用氧化劑，通常3-氯過氧苯甲酸(MCPBA)處理，轉化成其中R1表示-SO2Ra之相應化合物。
其中R1表示-SO2Ra(例如甲磺醯基)之化合物可藉由用式NaORa之鈉鹽處理，轉化成其中R1表示-ORa之相應化合物。同樣，其中R1表示-SO2Ra(例如甲磺醯基)之化合物可藉由用氰化物鹽，例如鹼金屬氰化物鹽(諸如氰化鈉)處理，轉化成其中R1表示氰基之相應化合物。同樣，其中R1表示-SO2Ra(例如甲磺醯基)之化合物可藉由用式H-NRbRc之胺處理，轉化成其中R1表示-NRbRc之相應化合物。類似地，其中R1表示-SO2Ra(例如甲磺醯基)之化合物可藉由用氫氧化銨處理，轉化成其中R1表示-NH2之相應化合物。
其中R2表示-CO2Rd(其中Rd不為氫)之化合物可藉由用鹼，通常鹼金屬氫氧化物(諸如氫氧化鈉)處理，轉化成其中R2表示羧基(-CO2H)之相應化合物。
其中R2表示羧基(-CO2H)之化合物可藉由分別用式H-NRbRc或H-N(ORa)Rb之適當試劑處理，轉化成其中R2表示-CONRbRc或-CON(ORa)Rb之相應化合物。反應通常可在偶合劑(諸如鹽酸1-(3-二甲胺基丙基)-3-乙基碳化二亞胺(EDC))及添加劑(諸如1-羥基苯并三唑水合物(HOBT))存在下，視情況在鹼，例如有機鹼，諸如N,N-二異丙基乙胺存在下進行。或者，反應可在偶合劑(諸如四氟硼酸O-(苯并三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲基脲鎓(TBTU))及鹼(例如有機鹼，諸如N,N-二異丙基乙胺)存在下進行。
其中R2表示羧基(-CO2H)之化合物可藉由通常在偶合劑(諸如EDC)及添加劑(諸如HOBT)存在下，適合地在鹼，例如有機鹼，諸如二異丙胺或N,N-二異丙基乙胺存在下用氯化銨處理，轉化成其中R2表示-CONH2之相應化合物。其中R2表示-CONH2之化合物可藉由用氧氯化磷處理，轉化成其中R2表示氰基(-CN)之相應化合物。或者，其中R2表示-CONH2之化合物可以包含以下之兩步程序轉化成其中R2表示氰基之相應化合物：(i)用三聚氯化氰處理；及(ii)用水處理藉此獲得之材料。
其中R2表示羧基(-CO2H)之化合物可藉由在鹼，例如有機胺，諸如三乙胺存在下加熱，轉化成其中R2表示氫之相應化合物。
其中R2表示羧基(-CO2H)之化合物可以包含以下之兩步程序轉化成其中R2表示羥甲基(-CH2OH)之相應化合物：(i)用氯甲酸乙酯及三乙胺處理；及(ii)用還原劑，通常鹼金屬硼氫化物，諸如硼氫化鈉處理藉此獲得之材料。
其中R2表示羧基(-CO2H)之化合物可以包含以下之兩步程序轉化成其中R2表示羥基之相應化合物：(i)用二苯基磷醯基疊氮化合物處理；及(ii)用水處理藉此獲得之材料。
其中R2表示羧基(-CO2H)之化合物可以包含以下之兩步程序轉化成其中R2表示-NHCO2Rd(其中Rd不為氫)之相應化合物：(i)用二苯基磷醯基疊氮化合物處理；及(ii)用式Rd-OH之適當試劑處理藉此獲得之材料。
其中R2表示羧基(-CO2H)之化合物可以包含以下之兩步程序轉化成其中R2表示3-經取代1,2,4-噁二唑-5-基部分之相應化合物：(i)通常在偶合劑，諸如六氟磷酸O-(7-氮雜苯并三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲基脲鎓(HATU)存在下，適合地在鹼，例如有機鹼，諸如N,N-二異丙基-乙胺存在下用經適當取代之N'-羥脒衍生物處理；及(ii)用強鹼，適合 地強無機鹼，例如鹼金屬第三丁醇鹽，諸如第三丁醇鉀處理藉此獲得之材料。
可藉由通常在三氟甲烷-磺酸銅(II)存在下用縮合劑，諸如N,N'-二異丙基碳化二亞胺加熱，自其中R2表示-CONRbRc之相應化合物(其中Rb表示-CH2CH2OH且Rc表示氫)製備其中R2表示4,5-二氫噁唑-2-基之化合物。
其中R4表示氫之化合物可藉由通常在鹼，適合地無機鹼，例如碳酸鉀存在下用C1-6烷基鹵化物(例如碘甲烷)處理，轉化成其中R4表示C1-6烷基(例如甲基)之相應化合物。
若自用於製備本發明化合物的上文所述方法中之任一者獲得產品之混合物，則所要產物可在適當階段藉由習知方法(諸如製備型HPLC或利用例如與適當溶劑系統結合之二氧化矽及/或氧化鋁的管柱層析法)自其分離。
若用於製備本發明化合物之上文所述方法產生立體異構體之混合物，則此等異構體可藉由習知技術分離。特定言之，若期望獲得式(IA)或(IB)之化合物之特定對映異構體，則此可使用用於解析對映異構體之任何適合習知程序由相應對映異構體之混合物產生。因此，舉例而言，非對映異構體衍生物(例如鹽)可藉由式(IA)或(IB)之對映異構體之混合物(例如外消旋體)與適當對掌性化合物(例如對掌性鹼)之反應產生。接著可藉由任何適宜手段，例如藉由結晶分離非對映異構體，且回收所要對映異構體，例如在非對映異構體為鹽之情況下藉由用酸處理。在另一解析方法中，式(IA)或(IB)之外消旋體可使用對掌性HPLC分離。此外，視需要，可藉由使用上文所述方法中之一者中的適當對掌性中間物獲得特定對映異構體。或者，可藉由進行對映異構體特異性酶生體轉化，例如使用酯酶進行酯水解，接著自未反應之酯對映體僅純化對映異構性純水解酸來獲得特定對映異構體。若期望 獲得本發明之特定幾何異構體，則亦可對中間物或最終產品使用層析、再結晶及其他習知分離程序。
在任何以上合成程序期間，可能必需及/或需要保護任何相關分子上之敏感性或反應性基團。此可藉助於習知保護基達成，諸如Protective Groups in Organic Chemistry,J.F.W.編.McOmie,Plenum Press,1973；及T.W.Greene及P.G.M.Wuts,Protective Groups in Organi cSynthesis,John Wiley & Sons，第3版，1999中描述之彼等保護基。保護基可在任何適宜後續階段利用自此項技術已知之方法移除。
以下實例說明本發明化合物之製備。
本發明化合物強力抑制人類PI4KIIIβ之活性。
PI4KIIIβ酶抑制分析
程序A
利用來自Invitrogen及Promega之試劑分析化合物。在自20μM之起始濃度3倍連續稀釋之1%DMSO(最終)中篩選化合物。在20mM Tris pH 7.5、0.5mM EGTA、2mM DTT、5mM MgCl2、0.4%Triton中製備2.5×PI4Kβ試劑、2.5×PI脂質激酶受質/ATP混合物及5×化合物。最終25μL激酶反應物由以下組成：4nM PI4Kβ、100μM PI脂質激酶受質(均來自Invitrogen)及化合物。分析中之最終ATP濃度為10μM。偵測試劑由ADP-GloTM試劑及ADP-GloTM偵測試劑(Promega)組成。
簡言之，向PI4Kβ添加化合物，隨後添加ATP/PI脂質激酶受質混合物。在室溫下培育反應混合物60分鐘。添加ADP-GloTM試劑且在室溫下培育培養板40分鐘，隨後添加ADP-GloTM偵測試劑。再培育培養板120分鐘且讀取發光板讀取器。使用模型編號205將資料與來自IDBS之XLfit擬合。
程序B
使用PI4Kβ Adapta分析法分析化合物。在自10μM之起始濃度3倍連續稀釋之1%DMSO(最終)中篩選化合物。在50mM HEPES pH 7.5、0.1%CHAPS、1mM EGTA、4mM MgCl2中製備2×PI4Kβ(PI4Kβ)/PI脂質激酶受質混合物。最終10μL激酶反應物由32.5mM HEPES pH 7.5、0.05%CHAPS、0.5mM EGTA、2mM MgCl2中之7.5-60ng PI4Kβ及100μM PI脂質激酶受質組成。分析中之最終ATP濃度為10μM。偵測混合物由EDTA(30mM)、Eu-抗-ADP抗體(6nM)及ADP示蹤劑組成。偵測混合物對於5-150μM ATP含有EC60濃度示蹤劑。
簡言之，向化合物添加ATP，隨後添加PI4Kβ/PI脂質激酶受質混合物。震盪培養板30秒以混合，接著簡單離心。在室溫下培育反應混合物60分鐘。添加偵測混合物，接著震盪培養板且離心。在室溫下培育培養板60分鐘且讀取螢光板讀取器。使用模型編號205將資料與來自IDBS之XLfit擬合。
當以以上分析(程序A或程序B)測試時，發現隨附實例之化合物具有抑制人類PI4KIIIβ活性50μM或更佳之IC50值。
在下文所述MLR測試中量測時，本發明之某些化合物為強力抑制劑。
混合淋巴細胞反應(MLR)測試
藉由Ficoll(Lymphoprep,Axis-Shield PoC AS,Oslo,Norway)密度-梯度離心自健康血液供體獲得之白血球層分離人類周邊血液單核細胞(PBMC)。將Ficoll-血漿界面之細胞洗滌三次且用作「反應者」細胞。將RPMI 1788(ATCC,N° CCL-156)細胞用絲裂黴素C(Kyowa,Nycomed,Brussels,Belgium)處理且用作「刺激者」細胞。將反應者細胞(0.12×106)、刺激者細胞(0.045×106)及化合物(不同濃度)在補充有10%胎牛血清、100U/ml遺傳黴素(Gibco,LifeTechnologies,UK)之RPMI 1640培養基(BioWhittaker,Lonza,Belgium)中共培養6天。在平 底96孔微量滴定組織培養板(TTP,Switzerland)中一式三份地培養細胞。5天後，用1μCi甲基-3H胸苷(MP Biomedicals,USA)脈衝細胞，18小時後在玻璃濾紙上收集且計數。增殖值以每分鐘計數(cpm)表示，且轉換為相對於空白MLR測試(一致但不添加化合物)之抑制%。自具有至少四個點(各自來源於2個實驗之平均值)之曲線測定IC50。IC50值表示導致50%MLR抑制之最低測試化合物濃度(以μM表示)。
發現隨附實例之某些化合物在MLR測試中生成10μM或更佳之IC50值。
實例 縮寫
THF：四氫呋喃
MeOH：甲醇
DMF：N,N-二甲基甲醯胺
DMSO：二甲基亞碸
DCM：二氯甲烷
DIPEA：N,N-二異丙基乙胺
EtOH：乙醇
EtOAc：乙酸乙酯
MeCN：乙腈
MCPBA：3-氯過氧苯甲酸
TFA：三氟乙酸
Et2O：乙醚
NMP：1-甲基-2-吡咯啶酮
DBU：1,8-二氮雜雙環[5.4.0]十一-7-烯
DIC：N,N'-二異丙基碳化二亞胺
BOP：六氟磷酸(苯并三唑-1-基氧基)參(二甲胺基)鏻
PyBOP：六氟磷酸(苯并三唑-1-基氧基)三吡咯啶鏻
TBTU：四氟硼酸O-(苯并三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲基脲鎓
h：小時
r.t.：室溫
MS：質譜分析
M：質量
LCMS：液相層析質譜分析
ES+：電噴霧正電離
HPLC：高效液相層析
TLC：薄層層析
RT：滯留時間
分析方法
方法1
高pH(大致pH 9.5)
管柱：Waters XBridge，C18，2.1×20mm，2.5μm
溶劑A：10mM甲酸銨於水中+0.1%氨溶液
溶劑B：乙腈+5%溶劑A+0.1%氨溶液
梯度程式：
方法2
高pH(大致pH 9.5)
管柱：Waters XBridge，C18，2.1×20mm，2.5μm
溶劑A：10mM甲酸銨於水中+0.1%氨溶液
溶劑B：乙腈+5%溶劑A+0.1%氨溶液
梯度程式：
中間物1
2-胺基-4-羥基噻吩并[3,4-d]嘧啶-5-甲酸甲酯
用研杵及研缽細磨4-胺基噻吩-2,3-二甲酸二甲酯(1.08g，5mmol)、鹽酸氯甲脒(1.44g，12.5mmol)及二甲碸(2.35g，25mmol)之混合物，且在130℃下加熱混合物40分鐘，接著冷卻至室溫。向反應混合物中倒入水，且添加濃氨溶液以鹼化反應溶液(冰浴)。收集沈澱，用水洗滌且在真空中乾燥，提供呈黃色固體之標題化合物(1.1g，97%)。13C NMR(75MHz,DMSO-d6)δ 161.1,156.8,151.3,151.2,131.8,123.1,113.5,52.6.MS m/z(%)226[M+H]+。
中間物2
2-胺基-4-(哌嗪-1-基)噻吩并[3,4-d]嘧啶-5-甲酸甲酯
向中間物1(6.78g，30.11mmol)、哌嗪(7.7g，90.23mmol)及BOP(13.3g，30.11mmol)於DMF(100mL)中之懸浮液中添加DBU(6.7mL，45.16mmol)。在室溫下攪拌反應混合物16小時。在真空中蒸發溶劑，接著藉由矽膠層析(DCM：MeOH：NH3-MeOH 100：10：1)純化殘餘物，提供呈黃色固體之標題化合物(3.6g，41%)。δH(300MHz,DMSO-d6)7.42(s,1H),6.16(s,2H),3.84(s,3H),3.52(s,4H),2.76(s,4H).MS m/z(%)294[M+H]+。
中間物3
2-胺基-4-[4-(第三丁氧基羰基)哌嗪-1-基]噻吩并[3,4-d]嘧啶-5-甲酸甲酯
向中間物2(0.82g，2.79mmol)於DMF(10mL)中之溶液中添加二碳酸二第三丁酯(0.73g，3.35mmol)及三乙胺(0.47mL，3.35mmol)。在室溫下攪拌反應混合物5小時，接著分配於DCM與水之間。分離各層，且用DCM萃取含水層兩次。用無水MgSO4乾燥合併之有機相。在真空中蒸發溶劑，且在EtOAc與己烷之混合物中沈澱殘餘物，提供呈黃色固體之標題化合物(0.96g，87%)。MS m/z(%)394[M+H]+。
中間物4
2-胺基-4-[4-(第三丁氧基羰基)哌嗪-1-基]噻吩并[3,4-d]嘧啶-5-甲酸
向中間物3(1.1g，2.79mmol)於MeOH與水之混合物(10：1，11mL)中之懸浮液中添加40%NaOH水溶液(0.95mL，13.97mmol)。在回流下加熱反應混合物3小時，接著濃縮且溶解於水(5mL)中。逐滴添加濃HCl以酸化溶液至pH 4-5(冰浴)。收集所得沈澱，用水洗滌且在真空中乾燥，提供呈黃色固體之標題化合物(0.73g，68%)。MS m/z(%)380[M+H]+。
中間物5
4-(2-胺基噻吩并[3,4-d]嘧啶-4-基)哌嗪-1-甲酸第三丁酯
在100℃下加熱中間物4(76mg，0.2mmol)及三乙胺(84μL，0.6mmol)於DMF(6mL)中之溶液2小時。將反應混合物濃縮至乾燥，得到呈微黃色固體之標題化合物(66mg，98%)。MS m/z(%)336[M+H]+。
中間物6
4-(哌嗪-1-基)噻吩并[3,4-d]嘧啶-2-胺
在4M HCl於1,4-二噁烷(1mL)與MeOH(1mL)中之混合物中溶解中間物5(66mg，0.2mmol)。在室溫下攪拌反應混合物3小時，接著蒸發至乾燥且與含氨之MeOH一起共蒸發兩次，提供呈黃色固體之標題化合物(47mg，100%)。MS m/z(%)236[M+H]+。
中間物7
2-胺基噻吩并[3,4-d]嘧啶-4-醇
用研杵及研缽細磨4-胺基噻吩-3-甲酸甲酯(1.0g，6.4mmol)、鹽酸氯甲脒(1.83g，15.9mmol)及二甲碸(2.99g，31.8mmol)之混合物，且在130℃下加熱混合物40分鐘。向反應混合物中倒入水，且添加濃氨溶液以鹼化反應溶液(冰浴)。收集沈澱，用水洗滌且在真空中乾燥，提供呈黃色固體之標題化合物(0.99g，92%)。13C NMR(75MHz,DMSO-d6)δ 159.7,151.4,148.8,127.4,123.7,108.4.MS m/z(%)168[M+H]+。
中間物8
2-胺基-4-{4-[(4-甲氧基苯基)胺甲醯基]哌嗪-1-基}噻吩并[3,4-d]嘧啶-5-甲酸
在4M HCl於1,4-二噁烷(1mL)與MeOH(1.25M，1mL)中之混合物中溶解中間物4(76mg，0.2mmol)。在室溫下攪拌反應混合物1.5小時，接著蒸發至乾燥，且與含氨之MeOH一起共蒸發兩次。使所得粗材料懸浮於DMF(10mL)中且用異氰酸4-甲氧基苯酯(26μL，0.2mmol)處理。反應混合物變清澈，且在室溫下攪拌2小時。濃縮反應混合物，且在少量水中沈澱殘餘物。收集沈澱，且用水與EtOH洗滌，接著在真空中乾燥，產生呈黃色固體之標題化合物(總共73mg，85%)。δH(300MHz,DMSO-d6)8.49(s,1H),8.09(s,2H),7.29(d,2H,J 9.0Hz),7.07(s,1H),6.79(d,2H,J 9.0Hz),3.96(m,4H),3.69(s,3H),3.59(m,4H).MS m/z(%)429[M+H]+。
中間物9
2-胺基-N-(2-羥乙基)-4-{4-[(4-甲氧基苯基)胺甲醯基]哌嗪-1-基}噻吩并[3,4-d]嘧啶-5-甲醯胺
向中間物8(214mg，0.5mmol)、TBTU(241mg，0.75mmol)及DIPEA(260μL，1.5mmol)於DMF(10mL)中之溶液中添加2-羥乙胺(92μL，1.5mmol)。攪拌反應混合物6小時，接著在真空中濃縮至乾燥。藉由矽膠層析(DCM：MeOH 9：1，接著DCM：MeOH：NH3-MeOH 100：10：1)純化殘餘物，提供呈黃色固體之標題化合物(166mg，70%)。13C NMR(75MHz,DMSO-d6)δ 161.7,160.5,158.4,155.2,154.6,154.5,134.3,133.3,121.6(2C),114.4,113.5(2C),108.8,59.3,55.1,48.1(2C),43.0(2C),42.7.MS m/z(%)472[M+H]+。
中間物10
5-胺基-3-甲基異噁唑并[4,5-d]嘧啶-7-醇
向氰胺(1.86g，44.3mmol)於1,4-二噁烷(5mL)中之溶液中逐滴添加含4M HCl之1,4-二噁烷(14.7mL，59.1mmol)。形成稠白色沈澱。使反應混合物攪拌1小時，接著蒸發至乾燥。用含4-胺基-3-甲基異噁唑-5-甲酸乙酯(3.0g，17.6mmol)之二甘醇二甲醚(10mL)處理所得粗材料(2.03g，17.6mmol)，接著在180℃(回流)下加熱反應混合物且在此溫度下維持5分鐘。在燒瓶底部上形成棕色焦油。將反應混合物冷卻至室溫且傾掉溶劑。用含2M NaOH之水(15mL，150mmol)處理所得粗材料(3.70g，17mmol)且在70℃下加熱，接著冷卻至室溫。在冰浴中冷卻反應混合物，且用濃HCl酸化至pH 2。收集所得沈澱，用乙醚洗滌，且在真空中乾燥，得到標題化合物(2.7g，93%)。δH(400MHz,DMSO-d6)11.41(s,1H),6.54(s,2H),2.33(s,3H)。
中間物11
二鹽酸7-[(2S)-2-乙基哌嗪-1-基]-3-甲基異噁唑并[4,5-d]嘧啶-5-胺
在氧氯化磷(33mL)中漿化中間物10(2.70g，16mmol)且添加DIPEA(5.3mL)。在回流下加熱混合物5小時。冷卻後，在真空中濃縮反應混合物。將棕色油分配於EtOAc與水之間。用Na2SO4乾燥有機層且濃縮。在DMF(10mL)中溶解所得粗棕色油且添加DIPEA(1.3mL)，隨後添加(S)-3-乙基哌嗪-1-甲酸第三丁酯(0.96g，4.17mmol)。在70℃下攪拌反應混合物隔夜。在真空中濃縮所得溶液，且藉由矽膠層析(梯度含40-100%EtOAc之異己烷)純化殘餘物。在EtOH中溶解所得粗材料，接著添加含4M HCl之1,4-二噁烷(10mL)。攪拌反應混合物2小時，接著在真空中濃縮，得到呈黏性棕色固體之標題化合物(總共1.0g，19%)。LCMS(ES+)MH+ 263，RT 0.76分鐘(方法1)。
中間物12
1-甲基-4-硝基吡唑-3-甲酸乙酯
向4-硝基-1H-吡唑-3-甲酸乙酯(2g，10.80mmol)及碳酸鉀(2.24g，16.2mmol)於乙腈(50mL)中之懸浮液中添加碘甲烷(0.75mL，12mmol)。攪拌反應混合物隔夜，接著在真空中濃縮。將殘餘物分配於DCM與鹽水之間，接著分離。使有機層通過相分離器濾筒，接著蒸發。藉由矽膠層析(梯度含5-30%EtOAc之異己烷)純化所得粗材料。獲得呈白色固體之標題化合物(1.31g，60.9%)。δH(400MHz,DMSO-d6)8.94(s,1H),4.36(q,2H,J 7.1Hz),3.95(s,3H),1.30(t,3H,J 7.1Hz)。
中間物13
4-胺基-1-甲基吡唑-3-甲酸乙酯
向中間物12(1.31g，6.58mmol)於EtOH(50mL)中之溶液中添加二水合氯化錫(II)(7.42g，32.9mmol)。在50℃下加熱且攪拌反應物3.5小時，接著冷卻至室溫且在真空中濃縮。用DCM稀釋殘餘物且用2M NaOH水溶液處理。形成黏稠性沈澱。經由矽藻土過濾混合物， 且分離兩個層。用DCM萃取含水層(兩次)。使合併之有機層通過相分離器濾筒，接著蒸發。藉由矽膠層析(梯度含25-75%EtOAc之異己烷)純化所得粗材料。將標題化合物(0.32g，29%)分離為深藍色/黑色油。δH(400MHz,DMSO-d6)7.12(s,1H),4.66(s,2H),4.23(q,2H,J 7.1Hz),3.76(s,3H),1.27(t,3H,J 7.1Hz)。
中間物14
5-胺基-2-甲基吡唑并[4,3-d]嘧啶-7-醇
根據針對中間物10所述程序自中間物13(0.32g，1.9mmol)、含4M HCl之1,4-二噁烷(1.6mL，6.4mmol)、氰胺(200mg，4.76mmol)、1,4-二噁烷(5mL)、二甘醇二甲醚(10mL)及2M NaOH水溶液(15mL)製備，但在最終步驟期間自pH 7之水溶液沈澱標題化合物。獲得呈棕色固體之標題化合物(162mg，52%)。δH(400MHz,DMSO-d6)10.59(s,1H),7.70(s,1H),5.93(s,2H),3.94(s,3H)。
中間物15
(3S)-4-(5-胺基-2-甲基吡唑并[4,3-d]嘧啶-7-基)-3-甲基哌嗪-1-甲酸第三丁酯
向中間物14(162mg，0.98mmol)、3-甲基哌嗪-1-甲酸(S)-第三丁酯(218mg，1.09mmol)及PyBOP(679mg，1.30mmol)於MeCN(5mL)中之懸浮液中添加DBU(0.22mL，1.5mmol)。在60℃下加熱反應混合物4天，接著冷卻至室溫且在真空中濃縮。將殘餘物分配於EtOAc與水之間，過濾以移除少量不可溶材料，且分離。用鹽水洗滌有機層，用MgSO4乾燥且蒸發。藉由NH-矽膠層析(梯度含50-100%EtOAc之異己烷)純化所得粗材料。將標題化合物(61mg，17.9%)分離為無色油。δH(400MHz,DMSO-d6)7.75(s,1H),5.52(s,2H),3.96-4.04(m,2H),4.00(s,3H),3.81-3.86(m,1H),3.09-3.30(m,3H),3.06-3.21(m,1H),1.43(s,9H),1.17(d,3H,J 6.7Hz)。
中間物16
2-甲基-7-[(2S)-2-甲基哌嗪-1-基]吡唑并[4,3-d]嘧啶-5-胺
向中間物15(61mg，0.18mmol)添加含4M HCl之1,4-二噁烷(2mL)。攪拌反應混合物2.5小時，接著在真空中濃縮。在水中溶解殘餘物，接著用DCM洗滌(兩次)。用2M NaOH水溶液鹼化水溶液至pH 14，接著用含10%MeOH之DCM萃取(5次)。合併有機萃取物，通過相分離器濾筒且蒸發，得到呈棕色膠之標題化合物(36mg，83%)。LCMS(ES+)[M+H]+ 248，RT 0.55分鐘(方法1)。
中間物17
4-胺基-2,5-二甲基-2H-吡唑-3-甲酸甲酯
向1,3-二甲基-4-硝基-1H-吡唑-5-甲酸甲酯(0.3g，1.5mmol)於MeOH(3mL)中之溶液中添加阮尼鎳(Raney nickel)(50%於水中，20mg)。在氫氣氛圍下攪拌溶液隔夜。經由矽藻土過濾反應混合物，且用MeOH洗滌。在真空中蒸發溶劑，產生標題化合物(0.206g，81%)，即灰白色固體。13C NMR(CDCl3,75MHz)δ 160.5,133.8,130.5,117.1,50.9,39.0,9.8.MS(m/z)170[M+H]+。
中間物18
1,3-二甲基-5-硫酮基-4H-吡唑并[4,3-d]嘧啶-7-酮
向中間物17(206mg，1.2mmol)於丙酮(10mL)中之溶液中添加異硫氰酸苯甲醯酯(172μL，1.3mmol)。攪拌溶液1小時，接著用EtOAc及鹽水萃取。用MgSO4乾燥有機層。在真空中蒸發溶劑。在丙酮(15mL)、MeOH(15mL)及水(2.5mL)中溶解所得粗材料。添加碳酸鉀(330mg，2.4mmol)，且在回流下攪拌混合物2小時。冷卻反應混合物且放入冰浴中。添加乙酸直至pH 7。藉由過濾分離沈澱固體且乾燥，得到呈黃色固體之標題化合物(總共140mg，26%)。13C NMR(DMSO-d6,75MHz)δ 174.1,153.8,133.0,129.8,123.4,38.6,11.7.MS (m/z)197[M+H]+。
中間物19
1-甲基-5-硫酮基-4H-吡唑并[4,3-d]嘧啶-7-酮
根據針對中間物18所述程序自4-胺基-1-甲基-1H-吡唑-5-甲酸甲酯(1g，6.4mmol)製備，得到呈黃色固體之標題化合物(289mg，25%)。13C NMR(DMSO-d6,75MHz)δ 173.4,152.8,130.8,123.7,122.1,38.3.MS(m/z)183[M+H]+。
中間物20
1,3-二甲基-5-(甲基硫基)-6H-吡唑并[4,3-d]嘧啶-7-酮
向中間物18(131mg，0.67mmol)於EtOH(3mL)中之溶液中添加NaOH水溶液(1.73N，782μL)，隨後添加碘甲烷(44μL，0.70mmol)。在室溫下攪拌反應混合物且藉由TLC監測。完成後，逐滴添加2N硫酸溶液直至pH 7。冷卻混合物(0℃)，且藉由過濾分離沈澱固體且乾燥，得到呈黃色固體之標題化合物(130mg，33%)。13C NMR(DMSO-d6,75MHz)δ 154.2,153.0,139.2,138.1,123.6,37.8,13.0,10.4.MS(m/z)211[M+H]+。
中間物21
1-甲基-5-(甲基硫基)-6H-吡唑并[4,3-d]嘧啶-7-酮
根據針對中間物20所述程序自中間物19(289mg，1.6mmol)製備，得到呈黃色固體之標題化合物(243mg，78%)。13C NMR(DMSO-d6,75MHz)δ 153.9,140.1,131.3,123.7,123.3,38.4,13.1.MS(m/z)197[M+H]+。
中間物22至31
向適當胺(1mmol)於THF(50mL)中之冷卻(冰浴)溶液中逐滴添加吡啶(1.1當量)，隨後逐滴添加氯甲酸苯酯(1當量)。使反應混合物升溫至室溫。當LCMS確認胺完全轉化為所要胺基甲酸酯時，用水淬滅 反應混合物。接著將標題化合物藉由過濾收集，或萃取至DCM中，相分離且在真空中濃縮，且不經進一步純化即使用。
中間物32
2,4-二氯-5-甲基吡咯并[3,2-d]嘧啶
向2,4-二氯-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶(3g，15.8mmol)及碳酸銫(5.14g，15.8mmol)於DMF(50mL)中之懸浮液中添加碘甲烷(0.98mL，16mmol)。攪拌反應混合物1.5小時，接著添加水。濾出所得稠白色沈澱，接著用水及異己烷洗滌。藉由蒸發濃縮殘餘物，提供呈白色固體之標題化合物(2.58g，81%)。LCMS(ES+)[M+H]+ 202,204，RT 1.13分鐘(方法1)。
中間物33
(3S)-4-(2-氯-5-甲基吡咯并[3,2-d]嘧啶-4-基)-3-甲基哌嗪-1-甲酸第三丁酯
向中間物32(2.58g，12.76mmol)及(S)-3-甲基哌嗪-1-甲酸第三丁酯(2.67g，13.3mmol)於DMF(50mL)中之溶液中添加DIPEA(4.5mL，26mmol)。將反應混合物加熱至110℃且攪拌4天。將反應混合物冷卻至室溫且在真空中濃縮。在EtOAc(50mL)中溶解殘餘物，用 飽和NaHCO3水溶液(50mL)及鹽水(2×50mL)洗滌，接著用Na2SO4乾燥且蒸發。藉由矽膠層析(梯度含30-70%EtOAc之異己烷)純化粗殘餘物，提供呈棕色黏性發泡膠之標題化合物(3.93g，84%)。LCMS(ES+)[M+H]+ 366,368，RT 1.51分鐘(方法1)。
中間物34
(3S)-4-{2-[(4-甲氧基苯基)甲胺基]-5-甲基吡咯并[3,2-d]嘧啶-4-基}-3-甲基哌嗪-1-甲酸第三丁酯
在微波照射下於170℃下加熱中間物33(3.93g，10.75mmol)於4-甲氧基苯甲胺(7mL)中之溶液2小時。用EtOAc(50mL)及水(50mL)稀釋反應混合物，接著分離。用水(50mL)及鹽水(50mL)洗滌有機相，接著乾燥(Na2SO4)且蒸發至二氧化矽上。藉由NH-矽膠(梯度含10-45%EtOAc之異己烷)純化粗殘餘物，提供呈奶油色發泡膠之標題化合物(2.64g，53%)。LCMS(ES+)[M+H]+ 467，RT 1.60分鐘(方法1)。
中間物35
雙(三氟乙酸)5-甲基-4-[(2S)-2-甲基哌嗪-1-基]吡咯并[3,2-d]嘧啶-2-胺
在TFA(50mL)中溶解中間物34(2.64g，5.65mmol)且在50℃下加熱且攪拌反應混合物隔夜。將反應混合物冷卻至室溫且在真空中濃縮。用乙醚濕磨所得深粉紅/棕色黏性膠且過濾，接著用乙醚洗滌且藉由蒸發濃縮，提供呈奶油色固體之標題化合物(2.80g，定量)。LCMS(ES+)[M+H]+ 247，RT 0.90分鐘(方法1)。
中間物36
(3S)-3-甲基-4-[1-甲基-5-(甲基硫基)吡唑并[4,3-d]嘧啶-7-基]-哌嗪-1-甲酸第三丁酯
使中間物21(3g，15.3mmol)懸浮於含N,N-二乙基苯胺(1.15g，1.23mL，7.72mmol)之POCl3(10.6g，8.00mL，68.9mmol)中。在110℃下加熱反應混合物1小時，接著冷卻且在室溫下攪拌隔夜。將殘 餘物濃縮至乾燥，接著分配於DCM與鹽水之間。相分離有機層，接著濃縮。在2-甲基四氫呋喃(60mL)中吸收所得黏性黃色膠，接著添加3-甲基哌嗪-1-甲酸(S)-第三丁酯(1.9g，9.32mmol)及DIPEA(1.21g，1.63mL，9.32mmol)。在回流下加熱反應混合物4天。將反應物分配至水中，接著用Na2SO4乾燥有機層且在真空中濃縮。藉由管柱層析(SiO2，100%EtOAc)純化所得黃色半固體，得到呈黃色固體之標題化合物(1.5g，26%)。LCMS(ES+)[M+H]+ 379，RT 2.09分鐘(方法1)。
中間物37
(3S)-3-甲基-4-[1-甲基-5-(甲磺醯基)吡唑并[4,3-d]嘧啶-7-基]-哌嗪-1-甲酸第三丁酯
用MCPBA(2.0g，7.9mmol)處理含中間物36(1.5g，4.0mmol)之DCM(100mL)。攪拌反應混合物隔夜，接著分配於DCM與飽和NaHCO3水溶液之間。分離有機層且用Na2SO4乾燥，接著在真空中濃縮，得到呈黃色固體之標題化合物(1.38g，85%)。LCMS(ES+)[M+H]+ 411，RT 1.57分鐘(方法1)。
中間物38
(3S)-4-(5-胺基-1-甲基吡唑并[4,3-d]嘧啶-7-基)-3-甲基哌嗪-1-甲酸第三丁酯
在1,4-二噁烷(20mL)中溶解中間物37(1.38g，3.36mmol)且裝入含15%NH4OH水溶液(20mL)之壓力容器中。在100℃下加熱混合物2小時，接著達至110℃且靜置4小時。在室溫下攪拌反應混合物隔夜，接著在110℃下與新製氨溶液一起再次加熱2小時。濃縮反應混合物，接著分配於DCM與水之間。相分離有機層且濃縮。藉由管柱層析(SiO2，梯度100%EtOAc至含20%MeOH之EtOAc)純化殘餘物，得到標題化合物(450mg，38.5%)。LCMS(ES+)[M+H]+ 348，RT 1.41分鐘(方法1)。
中間物39
二鹽酸1-甲基-7-[(2S)-2-甲基哌嗪-1-基]吡唑并[4,3-d]嘧啶-5-胺
在室溫下攪拌含中間物38(5g，14.39mmol)的含4N HCl之二噁烷(100mL)隔夜。藉由過濾收集所得固體，產生呈淺黃色固體之標題化合物(4.5g，98%)。LCMS(ES+)[M+H]+ 248，RT 0.61分鐘(方法1)。
中間物40
(3S)-4-[1,3-二甲基-5-(甲基硫基)-1H-吡唑并[4,3-d]嘧啶-7-基]-3-甲基哌嗪-1-甲酸第三丁酯
向中間物20(1.3g，6.19mmol)於POCl3(20mL)中之攪拌溶液中添加DMF(0.1mL)及吡啶(0.1mL)。在100℃下加熱反應混合物2小時，接著在真空中蒸發。用飽和NaHCO3水溶液中和粗殘餘物。用EtOAc(2×20mL)萃取含水層，接著用無水Na2SO4乾燥有機層且在真空中濃縮。於密封管中在EtOH(25mL)中吸收殘餘物，接著添加(S)-3-甲基-哌嗪-1-甲酸第三丁酯(1.41g，7.05mmol)及DIPEA(2.3mmol，14.1mmol)。在100℃下加熱反應混合物16小時，接著冷卻至室溫且在真空中濃縮。藉由管柱層析(正相；二氧化矽100-200網目；含50%EtOAc之己烷)純化粗殘餘物，得到呈黃色固體之標題化合物(1.3g，84%)。LCMS(ES+)[M+H]+ 393，RT 3.01分鐘(方法2)。
中間物41
(3S)-4-[1,3-二甲基-5-(甲磺醯基)-1H-吡唑并[4,3-d]嘧啶-7-基]-3-甲基哌嗪-1-甲酸第三丁酯
根據針對中間物37所述程序自中間物40(1.1g，2.8mmol)製備，得到呈淡黃色固體之標題化合物(1.1g，93%)。LCMS(ES+)[M+H]+ 425，RT 2.41分鐘(方法2)。
中間物42
(3S)-4-(5-胺基-1,3-二甲基-1H-吡唑并[4,3-d]嘧啶-7-基)-3-甲基-哌嗪-1-甲酸第三丁酯
向密封管中的中間物41(1g，2.35mmol)於1,4-二噁烷(50mL)中之攪拌溶液中添加15%NH4OH水溶液(50mL)。將混合物冷卻至-20℃且使氨氣鼓泡通過20分鐘。在100℃下加熱反應混合物16小時。冷卻後，過濾已沈澱之白色固體且在真空中乾燥，得到呈白色固體之標題化合物(0.60g，71%)。LCMS(ES+)[M+H]+ 362，RT 2.29分鐘(方法2)。
中間物43
1,3-二甲基-7-[(2S)-2-甲基哌嗪-1-基]-1H-吡唑并[4,3-d]嘧啶-5-胺
在0℃下向中間物42(0.45g，1.24mmol)於DCM(2mL)中之攪拌溶液中添加TFA(2mL)。在室溫下攪拌反應混合物30分鐘，接著在真空中濃縮。將粗殘餘物與含7N氨之甲醇一起共蒸發，得到標題化合物(定量)，其不經進一步純化即使用。LCMS(ES+)[M+H]+ 262，RT 1.93分鐘(方法2)。
實例1
2-胺基-4-{4-[(4-甲氧基苯基)胺甲醯基]哌嗪-1-基}噻吩并[3,4-d]-嘧啶-5-甲酸甲酯
在室溫下向中間物2(117mg，0.4mmol)於1,4-二噁烷(12mL)中之懸浮液中添加異氰酸4-甲氧基苯酯(63μL，0.48mmol)。攪拌反應混合物3小時，接著分配於DCM與水之間。用無水MgSO4乾燥有機相，接著在真空中蒸發溶劑。藉由矽膠層析(DCM：MeOH 15：1)純化殘餘物，提供呈黃色固體之標題化合物(160mg，90%)。δH(300MHz,CDCl3+CD3OD)7.33(s,1H),7.23(d,2H,J 9.0Hz),6.82(d,2H,J 9.0Hz),3.92(s,3H),3.76(s,3H),3.75(m,4H),3.62(m,4H).MS m/z(%)443[M+H]+。
實例2
2-胺基-4-{4-[(4-甲氧基-2-甲基苯基)胺甲醯基]哌嗪-1-基}噻吩并[3,4-d]嘧啶-5-甲酸甲酯
根據針對實例1所述程序自中間物2(88mg，0.3mmol)及異氰酸4-甲氧基-2-甲基苯酯(49μL，0.36mmol)製備，得到呈黃色固體之標題化合物(81mg，59%)。δH(300MHz,CDCl3+CD3OD)7.35(s,1H),7.04(m,1H),6.68(m,2H),3.94(s,3H),3.76(s,3H),3.75(m,4H),3.62(m,4H),2.22(s,3H).MS m/z(%)457[M+H]+。
實例3
2-胺基-4-(4-{[4-(二甲胺基)苯基]胺甲醯基}哌嗪-1-基)噻吩并[3,4-d]嘧啶-5-甲酸甲酯
根據針對實例1所述程序自中間物2(70mg，0.24mmol)及異氰酸4-(二甲胺基)苯酯(41mg，0.25mmol)製備，得到呈黃色固體之標題化合物(58mg，53%)。13C NMR(75MHz,CDCl3+CD3OD)δ 165.2,164.05,162.5,160.4,159.0,151.4,132.8,130.0,126.8(2C),121.4,118.1,117.4(2C),56.2,51.9(2C),47.0(2C),44.7(2C).MS m/z(%)456[M+H]+。
實例4
2-胺基-4-{4-[(4-甲氧基苯基)胺甲醯基]哌嗪-1-基}噻吩并[3,4-d]-嘧啶-5-甲酸乙酯
在氮氣下向實例1(160mg，0.36mmol)於無水EtOH(10mL)中之溶液中添加氫化鈉(60%於礦物油中，15mg，0.36mmol)。在氮氣下於室溫下攪拌反應混合物18小時，接著分配於DCM與水之間且分離。用DCM萃取含水層(兩次)。用無水MgSO4乾燥合併之有機相，濃縮，且藉由矽膠層析(DCM：MeOH 10：1)純化，提供呈黃色固體之標題化合物(85mg，52%)。13C NMR(75MHz,CDCl3)δ 160.9,160.4, 158.1,156.1,155.8,153.8,132.0,127.6,122.8(2C),117.6,114.3,114.2(2C),62.2,55.6,48.5(2C),43.6(2C),14.4.MS m/z(%)457[M+H]+。
實例5
4-(2-胺基噻吩并[3,4-d]嘧啶-4-基)-N-(4-甲氧基-2-甲基苯基)哌嗪-1-甲醯胺
將中間物6懸浮於DMF(10mL)中且用異氰酸4-甲氧基-2-甲基苯酯(27μL，0.2mmol)處理。溶液變清澈且在室溫下攪拌反應混合物2小時。在真空中濃縮反應混合物，且藉由矽膠層析(DCM：MeOH 19：1，接著DCM：MeOH：NH3-MeOH 100：10：1)純化，提供呈黃色固體之標題化合物(45mg，55%)。δH(300MHz,CDCl3+CD3OD)8.26(d,1H,J 3.0Hz),7.08-7.23(m,2H),6.69-6.77(m,2H),4.23(m,4H),3.79(m,4H),3.77(s,3H),2.24(s,3H).MS m/z(%)399[M+H]+。
實例6
4-(2-胺基噻吩并[3,4-d]嘧啶-4-基)-N-[4-(二甲胺基)苯基]哌嗪-1-甲醯胺
向中間物7(0.3g，1.8mmol)、哌嗪(0.309g，3.6mmol)及BOP(1.03g，2.3mmol)於DMF(20mL)中之懸浮液中添加DBU(0.4mL，2.7mmol)。在室溫下攪拌反應混合物16小時。在真空中蒸發溶劑且藉由矽膠層析(DCM：MeOH：NH3-MeOH 100：10：1)純化殘餘物。將所得粗材料(70mg，0.3mmol)懸浮於DMF(2mL)中且添加異氰酸4-(二甲胺基)苯酯(51mg，0.31mmol)。在室溫下攪拌反應混合物2小時，接著在真空中濃縮且藉由矽膠層析(DCM：MeOH 19：1，接著DCM：MeOH：NH3-MeOH 100：10：1)純化，提供呈白色固體之標題化合物(總共22mg，18%)。13C NMR(75MHz,CDCl3+CD3OD)δ 158.9,158.0,155.5,153.6,146.7,130.2,124.0,122.1(2C),117.2,112.9(2C),105.3,45.8(2C),43.0(2C),40.8(2C).MS m/z(%)398[M+H]+。
實例7
2-胺基-4-{4-[(4-甲氧基苯基)胺甲醯基]哌嗪-1-基}噻吩并[3,4-d]嘧啶-5-甲醯胺
根據針對中間物9所述程序自含中間物8(98mg，0.23mmol)、TBTU(110mg，0.34mmol)、濃氨溶液(70μL，0.91mmol)及DIPEA(59μL，0.343mmol)之DMF(4mL)製備，得到呈黃色固體之標題化合物(20mg，20%)。δH(300MHz,DMSO-d6)8.45(m,1H),7.96(s,1H),7.81(s,1H),7.33(d,2H,J 6.9Hz),7.21(s,1H),6.81(d,2H,J 6.9Hz),6.44(s,2H),3.70(s,3H),3.56(m,8H).MS m/z(%)428[M+H]+。
實例8
2-胺基-N-甲氧基-4-{4-[(4-甲氧基苯基)胺甲醯基]哌嗪-1-基}-N-甲基-噻吩并[3,4-d]嘧啶-5-甲醯胺
根據針對中間物9所述程序自含中間物8(129mg，0.3mmol)、TBTU(145mg，0.45mmol)、DIPEA(207μL，1.2mmol)及鹽酸N,O-二甲基羥胺(35mg，0.36mmol)之DMF(4mL)製備，得到呈黃色固體之標題化合物(73mg，51%)。δH(300MHz,CDCl3+CD3OD)7.29(s,1H),7.27(d,2H,J 6.6Hz),6.82(d,2H,J 6.6Hz),3.92(m,4H),3.67(m,10H),3.41(s,3H).MS m/z(%)472[M+H]+。
實例9
4-[2-胺基-5-(4,5-二氫-1,3-噁唑-2-基)噻吩并[3,4-d]嘧啶-4-基]-N-(4-甲氧基-苯基)哌嗪-1-甲醯胺
在室溫下攪拌中間物9(95mg，0.2mmol)、三氟甲烷磺酸銅(II)(22mg，0.06mmol)及DIC(38μL，0.24mmol)於無水DMF(4mL)中之混合物16小時，接著在110℃下加熱20分鐘。濃縮反應混合物，接著藉由矽膠層析(DCM：MeOH 19：1，接著DCM：MeOH：NH3-MeOH 100：10：1)純化，提供呈棕色固體之標題化合物(42mg，46%)。13C NMR(75MHz,DMSO-d6)δ 162.0,159.1,158.1,155.2,154.9,154.5, 133.2,126.9,121.6(2C),114.9,113.5(2C),109.1,68.4,55.1,55.0,48.2(2C),43.2(2C).MS m/z(%)454[M+H]+。
實例10
(3S)-4-(5-胺基-3-甲基[1,2]噁唑并[4,5-d]嘧啶-7-基)-N-(6-乙氧基-2-甲基-吡啶-3-基)-3-乙基哌嗪-1-甲醯胺
將中間物11(70mg，0.21mmol)懸浮於MeCN(5mL)中且添加中間物22(56.86mg，0.21mmol)，隨後添加DIPEA(73μL，0.42mmol)。在70℃下攪拌反應混合物1小時。冷卻後，在真空中濃縮反應混合物，且藉由HPLC純化殘餘物。凍乾後，獲得呈白色固體之標題化合物(30mg，32.61%)。δH(400MHz,DMSO-d6)8.15(s,1H),7.41(d,1H,J 8.6Hz),6.59(d,1H,J 8.4Hz),6.21(s,2H),4.45-4.80(m,2H),4.26(q,2H,J 7.0Hz),4.13-4.21(m,2H),3.18-3.25(m,1H),3.01-3.11(m,1H),2.37(s,3H),2.27(s,3H),1.77-1.69(m,2H),1.33-1.28(m,3H),0.84-0.90(m,3H).LCMS(ES+)MH+ 441，RT 1.80分鐘(方法2)。
實例11
(3S)-4-(5-胺基-3-甲基[1,2]噁唑并[4,5-d]嘧啶-7-基)-3-乙基-N-[2-甲基-4-(三氟甲氧基)苯基]哌嗪-1-甲醯胺
根據針對實例10所述程序自含中間物11(70mg，0.21mmol)、中間物23(65.01mg，0.21mmol)及DIPEA(0.13mL，0.42mmol)之MeCN(5mL)製備，得到呈白色固體之標題化合物(100mg，100%)。δH(400MHz,DMSO-d6)8.23(s,1H),7.30(m,1H),7.18(m,2H),6.21(s,2H),4.50-4.85(m,2H),4.20-4.13(m,2H),3.18-3.29(m,1H),3.01-3.16(m,1H),2.37(s,3H),2.22(s,3H),1.65-1.86(m,2H),0.87(t,3H,J 7.3Hz).LCMS(ES+)MH+ 480，RT 2.30分鐘(方法2)。
實例12
(3S)-4-(5-胺基-3-甲基[1,2]噁唑并[4,5-d]嘧啶-7-基)-N-(2,6-二甲氧基吡啶-3-基)-3-乙基哌嗪-1-甲醯胺
根據針對實例10所述程序自含中間物11(70mg，0.21mmol)、中間物24(57mg，0.21mmol)及DIPEA(73μL，0.42mmol)之MeCN(5mL)製備，得到呈白色固體之標題化合物(40.4mg，44%)。δH(400MHz,DMSO-d6)7.83(s,1H),7.62(d,1H,J 8.2Hz),6.35(d,1H,J 8.2Hz),6.20(s,2H),4.50-4.81(m,2H),4.10-4.20(m,2H),3.89(s,3H),3.85(s,3H),3.14-3.24(m,1H),2.97-3.11(m,1H),2.36(s,3H),1.63-1.83(m,2H),0.87(t,3H,J 7.3Hz).LCMS(ES+)MH+ 443，RT 1.87分鐘(方法2)。
實例13
(3S)-4-(5-胺基-2-甲基-2H-吡唑并[4,3-d]嘧啶-7-基)-3-甲基-N-[2-甲基-4-(三氟甲氧基)苯基]哌嗪-1-甲醯胺
向中間物16(36mg，0.15mmol)及中間物23(65mg，0.21mmol)於MeCN(5mL)中之懸浮液中添加DIPEA(0.03mL，0.2mmol)。攪拌反應混合物隔夜，接著在真空中濃縮。用DCM稀釋殘餘物且用鹽水洗滌，接著通過相分離器濾筒且蒸發。藉由NH-矽膠層析(梯度含1-10%MeOH之EtOAc)純化粗材料。自MeCN/水凍乾殘餘物3天，得到呈白色粉末之標題化合物(23.9mg，29%)。δH(400MHz,DMSO-d6)8.17(s,1H),7.78(s,1H),7.32(d,1H,J 8.7Hz),7.21-7.23(m,1H),7.13-7.17(m,1H),5.65(s,2H),5.36(br m,2H),4.14-4.19(m,1H),4.03(s,3H),3.99-4.01(m,1H),3.38(br m,1H),3.26-3.27(m,1H),3.03-3.12(m,1H),2.23(s,3H),1.26(d,3H,J 6.6Hz).LCMS(ES+)[M+H]+ 465，RT 1.88分鐘(方法2)。
實例14
(3S)-4-(5-胺基-1,3-二甲基-1H-吡唑并[4,3-d]嘧啶-7-基)-N-[6-(3,3-二 氟-氮雜環丁烷-1-基)-2-甲基吡啶-3-基]-3-甲基哌嗪-1-甲醯胺
向中間物20(125mg，0.59mmol)於氧氯化磷(1.2mL)中之懸浮液中添加N,N-二甲基苯胺(25μL)。在110℃下攪拌懸浮液且藉由TLC監測。完成(懸浮液變成溶液)後，冷卻反應混合物且在真空中蒸發。用EtOAc及鹽水萃取殘餘物，且用MgSO4乾燥有機溶劑。在THF中溶解所得粗材料(90mg，0.39mmol)且用三乙胺(82μL，0.59mmol)，隨後用(S)-3-甲基哌嗪-1-甲酸第三丁酯(87mg，0.43mmol)處理。在室溫下攪拌反應混合物24小時，該時間後在真空中蒸發混合物，接著使用DCM及鹽水萃取。使用矽膠層析(EtOAc：環己烷4：1)純化粗殘餘物。於0℃下在DCM(4mL)中溶解所得分離固體(124mg，0.33mmol)且添加MCPBA(165mg，0.67mmol)。在室溫下攪拌反應混合物2小時，接著添加2N Na2SO3水溶液(3mL)。使用EtOAc及2N NaOH水溶液，接著使用鹽水萃取混合物。用MgSO4乾燥有機溶劑，接著在真空中蒸發。在1,4-二噁烷(8mL)中溶解粗殘餘物且添加25%氫氧化銨水溶液(2mL)。在密封容器中於110℃下加熱混合物隔夜，接著冷卻且使用EtOAc及鹽水萃取。在真空中蒸發溶劑。在氯仿(2mL)中溶解殘餘物(68mg，0.19mmol)且添加碘化三甲基矽烷基(96μL，0.66mmol)。藉由TLC追蹤反應進展。完成後，蒸發溶液，且在DCM(4mL)中溶解殘餘物。向DCM溶液之第一等分試樣(2mL)中添加DIPEA(155μL，0.95mmol)及中間物25(33mg，0.1mmol)。在室溫下攪拌反應混合物隔夜。在真空中蒸發溶液，且藉由矽膠層析(梯度含2-8%MeOH之DCM)純化殘餘物。分離呈白色固體之標題化合物(總共32mg，22%)。13C NMR(DMSO-d6,75MHz)δ 158.0,156.8,156.3,154.5,152.8,144.7,138.3,137.1,125.7,121.4,117.1(t,J CF 271.8Hz),104.8,62.1(2C,t,J CF 25.2Hz),51.3,47.9,44.1,43.4,38.7,20.9,14.4,10.7.MS(m/z)487[M+H]+。
實例15
(3S)-4-(5-胺基-1,3-二甲基-1H-吡唑并[4,3-d]嘧啶-7-基)-N-(4-甲氧基-2-甲基苯基)-3-甲基哌嗪-1-甲醯胺
在室溫下向在實例14中製備之DCM溶液之第二等分試樣(2mL)中添加DIPEA(155μL，0.95mmol)及異氰酸4-甲氧基-2-甲基苯酯(14μL，0.1mmol)。在真空中蒸發溶液，且藉由矽膠層析(梯度含2-8%MeOH之DCM)純化殘餘物，得到呈白色固體之標題化合物(總共25mg，20%)。13C NMR(DMSO-d6,75MHz)δ 156.9,156.8,156.3,154.5,143.9,137.4,135.7,130.7,128.1,121.2,115.3,111.1,56.0,51.3,47.9,44.2,43.4,38.9,18.2,14.6,10.8.MS(m/z)425[M+H]+。
實例16
(3S)-4-(5-胺基-1-甲基-1H-吡唑并[4,3-d]嘧啶-7-基)-N-[6-(3,3-二氟-氮雜環丁烷-1-基)-2-甲基吡啶-3-基]-3-甲基哌嗪-1-甲醯胺
根據針對實例14所述程序自中間物21(234mg，1.2mmol)製備，在最終步驟中使用中間物25(163mg，0.5mmol)。藉由矽膠層析(梯度含2-8%MeOH之DCM)純化粗殘餘物，得到呈白色固體之標題化合物(總共49mg，7%)。13C NMR(DMSO-d6,75MHz)δ 158.8,156.8(t,J CF 2.8Hz),156.3,154.6,152.8,147.8,137.1,130.4,125.7,121.0,117.1(t,J CF 271.8Hz),104.8,62.2(2C,t,J CF 25.4Hz),51.4,48.0,44.5,43.3,38.8,20.8,14.4.MS(m/z)473[M+H]+。
實例17
(3S)-4-(5-胺基-1-甲基-1H-吡唑并[4,3-d]嘧啶-7-基)-N-(4-甲氧基-2-甲基-苯基)-3-甲基哌嗪-1-甲醯胺
根據針對實例15所述程序自中間物21(234mg，1.2mmol)及異氰酸4-甲氧基-2-甲基-苯酯(69μL，0.5mmol)製備。藉由矽膠層析(梯度含2-8%MeOH之DCM)純化粗殘餘物，得到呈白色固體之標題化合物 (總共45mg，9%)。13C NMR(DMSO-d6,75MHz)δ 158.9,156.8,156.4,154.7,147.9,135.6,130.8,130.4,128.2,121.1,115.3,111.1,55.2,51.5,48.1,44.5,43.4,39.1,18.2,14.4.MS(m/z)411[M+H]+。
實例18
(3S)-4-(2-胺基-5-甲基吡咯并[3,2-d]嘧啶-4-基)-N-(4-甲氧基-2-甲基苯基)-3-甲基哌嗪-1-甲醯胺
根據針對實例10所述程序自中間物35及中間物26製備，產生呈白色固體之標題化合物(122mg，71%)。δH(400MHz,DMSO-d6)8.01(s,1H),7.41(d,1H,J 3.0Hz),7.03(d,1H,J 8.6Hz),6.78(d,1H,J 2.8Hz),6.70(dd,1H,J 8.6,2.9Hz),6.11(d,1H,J 3.0Hz),6.04(br s,2H),3.90(m,1H),3.86(s,3H),3.73-3.79(m,1H),3.72(s,3H),3.59-3.64(m,1H),3.49-3.54(m,1H),3.41-3.48(m,1H),3.33-3.40(m,1H),3.16-3.22(m,1H),2.15(s,3H),1.09(d,3H,J 6.4Hz).LCMS(ES-)[M-H]- 408，RT 1.57分鐘(方法2)。
實例19
(3S)-4-(2-胺基-5-甲基吡咯并[3,2-d]嘧啶-4-基)-N-(4-甲氧基-3-甲基苯基)-3-甲基哌嗪-1-甲醯胺
根據針對實例10所述程序自中間物35及中間物27製備，產生呈白色固體之標題化合物(122mg，71%)。δH(400MHz,DMSO-d6)8.34(s,1H),7.40(d,1H,J 3.0Hz),7.20-7.24(m,1H),7.21(s,1H),6.80-6.83(m,1H),6.10(d,1H,J 3.0Hz),5.94(br s,2H),3.87(s,3H),3.84(m,1H),3.73(s,3H),3.62-3.68(m,2H),3.42-3.54(m,2H),3.31-3.38(m,1H),3.10-3.18(m,1H),2.11(s,3H),1.06(d,3H,J 6.3Hz).LCMS(ES-)[M-H]- 408，RT 1.73分鐘(方法2)。
實例20
(3S)-4-(2-胺基-5-甲基吡咯并[3,2-d]嘧啶-4-基)-3-甲基-N-[2-甲基-4- (三氟甲氧基)苯基]哌嗪-1-甲醯胺
根據針對實例10所述程序自中間物35及中間物23(131mg，0.42mmol)製備，產生呈白色固體之標題化合物(183mg，93%)。δH(400MHz,DMSO-d6)8.24(s,1H),7.47(d,1H,J 2.9Hz),7.29(m,1H),7.20-7.22(m,1H),7.12-7.15(m,1H),6.53(br s,2H),6.17(d,1H,J 2.9Hz),4.12(br s,1H),3.90(br s,1H),3.86(s,3H),3.65-3.71(m,1H),3.52-3.58(m,1H),3.33-3.49(m,3H),2.22(s,3H),1.17(d,3H,J 6.4Hz).LCMS(ES-)[M-H]- 462，RT 2.09分鐘(方法2)。
實例21
(3S)-4-(5-胺基-3-甲基異噁唑并[4,5-d]嘧啶-7-基)-3-乙基-N-(4-甲氧基-2-甲基苯基)哌嗪-1-甲醯胺
根據針對實例10所述程序自中間物11及中間物26製備，產生呈白色固體之標題化合物(73mg，50%)。δH(400MHz,DMSO-d6)8.02(s,1H),7.02(d,J 8.3Hz,1H),6.78(d,J 2.45Hz,1H),6.71(dd,J 8.6,2.7Hz,1H),6.21(br s,2H),4.48-4.83(m,2H),4.17(m,2H),3.72(s,3H),3.18(d,J 11.2Hz,1H),3.02(m,1H),2.36(s,3H),2.30(m,1H),2.14(s,3H),1.66-1.82(m,2H),0.87(t,J 7.4Hz,3H).LCMS(ES+)[M+H]+ 426.0，RT 2.15分鐘(方法2)。
實例22
(3S)-4-(5-胺基-3-甲基異噁唑并[4,5-d]嘧啶-7-基)-3-乙基-N-(4-甲氧基-3-甲基苯基)哌嗪-1-甲醯胺
根據針對實例10所述程序自中間物11及中間物27製備，產生呈白色固體之標題化合物(80mg，52%)。δH(400MHz,DMSO-d6)8.35(s,1H)7.15-7.27(m,2H),6.82(d,J 9.2Hz,1H),6.21(br s,2H),4.45-4.80(m,2H),4.18(m,2H),3.73(s,3H),3.15(d,J 11.74Hz,1H),3.03(d,J 11.25Hz,1H),2.38(s,3H),2.30(m,1H),2.11(s,3H),1.66-1.82(m, 2H),0.84(t,J 7.4Hz,3H).LCMS(ES+)[M+H]+ 426.0，RT 2.29分鐘(方法2)。
實例23
(3S)-4-(5-胺基-3-甲基異噁唑并[4,5-d]嘧啶-7-基)-N-[6-(二甲胺基)-2-甲基吡啶-3-基]-3-乙基哌嗪-1-甲醯胺
根據針對實例10所述程序自中間物11及中間物28製備，產生呈白色固體之標題化合物(83mg，55%)。δH(400MHz,DMSO-d6)7.99(s,1H),7.21(d,J 8.3Hz,1H),6.43(d,J 8.8Hz,1H),6.21(s,2H),4.57-4.80(m,3H),4.16(m,2H),3.17(m,2H),3.10(m,1H),2.99(s,6H),2.36(s,3H),2.21(s,3H),1.66-1.82(m,2H),0.87(t,J 7.4Hz,3H).LCMS(ES+)[M+H]+ 440.0，RT 2.07分鐘(方法2)。
實例24
(3S)-4-(5-胺基-3-甲基異噁唑并[4,5-d]嘧啶-7-基)-N-[6-(氮雜環丁烷-1-基)-2-甲基-吡啶-3-基]-3-乙基哌嗪-1-甲醯胺
根據針對實例10所述程序自中間物11及中間物29製備，產生呈白色固體之標題化合物(78mg，45%)。δH(400MHz,DMSO-d6)8.02(s,1H),7.22(d,J 8.4Hz,1H),6.22(s,2H),6.16(d,J 8.4Hz,1H),4.80-4.57(br s,2H),4.11-4.23(m,2H),3.84-3.92(m,4H),3.18(d,J 12.4Hz,2H),3.03(d,J 11.0Hz,1H),2.36(s,3H),2.25-2.32(m,3H),2.19(s,3H),1.67-1.78(m,2H),0.87(t,J 7.4Hz,3H).LCMS(ES+)[M+H]+ 452.0，RT 1.87分鐘(方法2)。
實例25
(3S)-4-(5-胺基-3-甲基異噁唑并[4,5-d]嘧啶-7-基)-3-乙基-N-[5-甲氧基-6-(三氟甲基)吡啶-2-基]哌嗪-1-甲醯胺
根據針對實例10所述程序自中間物11及中間物30製備，產生呈白色固體之標題化合物(92mg，50%)。δH(400MHz,DMSO-d6)9.37(s, 1H),7.97(d,J 9.3Hz,1H),7.80(d,J 9.4Hz,1H),6.22(br s,2H),4.51-4.81(m,2H),4.24(m,2H),3.89(s,3H),3.16(d,J 12.0Hz,1H),3.07(m,1H),2.36(s,3H),2.30(m,1H),1.63-1.76(m,2H),0.83(t,J 7.4Hz,3H).LCMS(ES+)[M+H]+ 481.0，RT 2.46分鐘(方法2)。
實例26
(3S)-4-(5-胺基-3-甲基異噁唑并[4,5-d]嘧啶-7-基)-3-乙基-N-(4-異丙氧基-2-甲基苯基)哌嗪-1-甲醯胺
根據針對實例10所述程序自中間物11及中間物31製備，產生呈白色固體之標題化合物(88mg，58%)。δH(400MHz,DMSO-d6)8.00(s,1H),6.99(d,J 8.4Hz,1H),6.75(d,J 2.6Hz,1H),6.69(dd,J 8.4,2.6Hz,1H),6.22(s,2H),4.55(m,3H),4.16(d,J 13.4Hz,2H),3.18(m,1H),3.03(m,1H),2.36(s,3H),2.30(m,1H),2.12(s,3H),1.65-1.80(m,2H),1.25(d,J 5.8Hz,6H),0.87(t,J 7.4Hz,3H).LCMS(ES+)[M+H]+ 454.0，RT 2.40分鐘(方法2)。
實例27
(3S)-4-(5-胺基-1-甲基吡唑并[4,3-d]嘧啶-7-基)-N-(4-甲氧基-3-甲基-苯基)-3-甲基哌嗪-1-甲醯胺
根據針對實例10所述程序自中間物39及中間物27製備，產生呈白色固體之標題化合物(69mg，36%)。δH(400MHz,DMSO-d6)8.35(s,1H),7.64(s,1H),7.19-7.25(m,2H),6.81(d,J 9.2Hz,1H),6.00(br s,2H),4.02-4.15(m,1H),4.01(s,3H),3.85-4.00(s,3H),3.70(m,1H),3.20-3.40(m,5H),2.09(s,3H),1.09(d,J 6.4Hz,3H).LCMS(ES+)[M+H]+ 411.8，RT 1.61分鐘(方法2)。
實例28
(3S)-4-(5-胺基-1-甲基吡唑并[4,3-d]嘧啶-7-基)-3-甲基-N-[2-甲基-4-(三氟甲氧基)苯基]哌嗪-1-甲醯胺
根據針對實例10所述程序自中間物39及中間物23製備，產生呈白色固體之標題化合物(111mg，51%)。δH(400MHz,DMSO-d6)8.25(s,1H),7.65(s,1H),7.08-7.32(m,3H),5.99(br s,2H),4.02-4.16(m,1H),4.02(s,3H),3.85-4.00(m,1H),3.25-3.49(m,5H),2.15(s,3H),1.09(d,J 6.3Hz,3H).LCMS(ES+)[M+H]+ 465.8，RT 1.83分鐘(方法2)。
實例29
(3S)-4-(5-胺基-1,3-二甲基-1H-吡唑并[4,3-d]嘧啶-7-基)-N-(4-甲氧基-3-甲基苯基)-3-甲基哌嗪-1-甲醯胺
根據針對實例10所述程序自中間物43及中間物27製備，產生呈白色固體之標題化合物(160mg，23%)。LCMS(ES+)[M+H]+ 425，RT 2.04分鐘(方法2)。
實例30
(3S)-4-(5-胺基-1,3-二甲基-1H-吡唑并[4,3-d]嘧啶-7-基)-N-(2,6-二甲氧基-吡啶-3-基)-3-甲基哌嗪-1-甲醯胺
根據針對實例10所述程序自中間物43及中間物24製備，產生呈白色固體之標題化合物(235mg，33%)。LCMS(ES+)[M+H]+ 442，RT 1.82分鐘(方法2)。
實例31
(3S)-4-(5-胺基-3-甲基異噁唑并[4,5-d]嘧啶-7-基)-N-[5-(二甲胺基)-3-甲基吡嗪-2-基]-3-乙基哌嗪-1-甲醯胺
向中間物11(1.193mmol，400mg)及N-[5-(二甲胺基)-3-甲基吡嗪-2-基]胺基甲酸苯酯(WO 2014/096423)(309.4mg，1.193mmol)於乙腈(50mL)中之懸浮液中添加DIPEA(0.41mL，2.39mmol)。靜置反應混合物隔夜，接著在真空中濃縮。將殘餘物分配於DCM(50mL)與水(50mL)之間，接著相分離。在真空中濃縮有機層，接著進行管柱層 析(Isolera，50g Si濾筒，用100%EtOAc至含20%MeOH之EtOAc溶離)，產生呈灰白色固體之標題化合物(288mg，54.8%)。δH(300MHz,DMSO-d6)8.56(s,1H),7.73(s,1H),6.20(s,2H),4.49-4.79(m,2H),4.18(d,J 13.4Hz,1H),3.04-3.35(m,3H),3.04(s,6H),2.36(s,3H),2.22(s,3H),1.65-1.80(m,2H),0.86(t,J 7.4Hz,3H).LCMS(ES+)[M+H]+ 441，RT 1.57分鐘(方法2)。

Claims (17)

  1. 一種式(IA)或(IB)之化合物或其N-氧化物，或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物： 其中X表示N或CH；T表示N或C-R2；U表示氧、硫或N-R4；Q表示式(Qa)、(Qb)、(Qc)、(Qd)或(Qe)之基團： 其中星號(*)表示至該分子其餘部分之連接點；V表示-CH2-、-C(CH3)2-、-CH2CH2-或-CH2CH2CH2-；W表示C3-7環烷基之殘基；Y表示共價鍵或選自-C(O)-、-S(O)-、-S(O)2-、-C(O)O-、-C(O)N(R5)-、-C(O)C(O)-及-S(O)2N(R5)-之連接基團或式(Ya)之 連接基團： 其中星號(*)表示至該分子其餘部分之連接點；Z表示氫；或Z表示C1-6烷基、C2-6烯基、C3-7環烷基、C3-7環烷基(C1-6)烷基、C3-7雜環烷基、C3-7雜環烷基(C1-6)烷基、芳基、芳基(C1-6)烷基、雜芳基或雜芳基(C1-6)烷基，該等基團中之任一者可視情況經一或多個取代基取代；A1表示氫、氰基或三氟甲基；或A1表示C1-6烷基，其視情況經一或多個獨立地選自氟、-ORa、三氟甲氧基、-NRbRc、-CO2Rd及-CONRbRc之取代基取代；或A1表示C3-7環烷基；A2表示氫或C1-6烷基；R1及R2獨立地表示氫、鹵素、氰基、硝基、羥基、三氟甲基、三氟甲氧基、-ORa、-SRa、-SORa、-SO2Ra、-NRbRc、-CH2NRbRc、-NRcCORd、-CH2NRcCORd、-NRcCO2Rd、-NHCONRbRc、-NRcSO2Re、-N(SO2Re)2、-NHSO2NRbRc、-CORd、-CO2Rd、-CONRbRc、-CON(ORa)Rb或-SO2NRbRc；或C1-6烷基、C3-7環烷基、C3-7環烷基(C1-6)烷基、芳基、芳基(C1-6)烷基、C3-7雜環烷基、C3-7雜環烷基(C1-6)烷基、C3-7雜環烯基、雜芳基或雜芳基(C1-6)烷基，該等基團中之任一者可視情況經一或多個取代基取代；R3表示氫、鹵素或C1-6烷基；R4表示氫；或R4表示C1-6烷基、芳基、芳基(C1-6)烷基、雜芳基或雜芳基(C1-6)烷基，該等基團中之任一者可視情況經一或 多個取代基取代；R5表示氫；或R5表示C1-6烷基，其視情況經一或多個獨立地選自-ORa及-NRbRc之取代基取代；Ra表示氫；或Ra表示C1-6烷基、芳基、芳基(C1-6)烷基、雜芳基或雜芳基(C1-6)烷基，該等基團中之任一者可視情況經一或多個取代基取代；Rb及Rc獨立地表示氫或三氟甲基；或C1-6烷基、C3-7環烷基、C3-7環烷基(C1-6)烷基、芳基、芳基(C1-6)烷基、C3-7雜環烷基、C3-7雜環烷基(C1-6)烷基、雜芳基或雜芳基(C1-6)烷基，該等基團中之任一者可視情況經一或多個取代基取代；或Rb及Rc在與其兩者均連接之氮原子結合在一起時表示氮雜環丁烷-1-基、吡咯啶-1-基、噁唑啶-3-基、異噁唑啶-2-基、噻唑啶-3-基、異噻唑啶-2-基、哌啶-1-基、嗎啉-4-基、硫代嗎啉-4-基、哌嗪-1-基、高哌啶-1-基、高嗎啉-4-基或高哌嗪-1-基，該等基團中之任一者可視情況經一或多個取代基取代；Rd表示氫；或C1-6烷基、C3-7環烷基、芳基、C3-7雜環烷基或雜芳基，該等基團中之任一者可視情況經一或多個取代基取代；及Re表示C1-6烷基、芳基或雜芳基，該等基團中之任一者可視情況經一或多個取代基取代。
  2. 如請求項1之化合物，其中R1表示-NRbRc，其中Rb及Rc係如請求項1中所定義。
  3. 如請求項1或請求項2之化合物，其中Q表示式(Qa-1)、(Qa-2)或(Qa-3)之基團： 其中星號(*)表示至該分子其餘部分之連接點；及Y、Z、A1及A2係如請求項1中所定義。
  4. 如請求項1之化合物，其由式(IIA-1)或(IIB-1)表示，或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物： 其中A11表示氫、氰基、C1-6烷基、-CH2ORa、-CH2CH2ORa、-CH2CO2Rd、-CH2CONRbRc或C3-7環烷基；R11表示氫或胺基；及X、T、U、Z、R3、Ra、Rb、Rc及Rd係如請求項1中所定義。
  5. 如請求項1之化合物，其由式(IIA-2)或(IIB-2)表示，或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物： 其中X、T、U、Z及R3係如請求項1中所定義；及A11及R11係如請求項4中所定義。
  6. 如請求項4或請求項5之化合物，其中A11表示氫或C1-6烷基。
  7. 如請求項6之化合物，其中A11表示氫、甲基或乙基。
  8. 如請求項4或請求項5之化合物，其中R11為-NH2。
  9. 如請求項1、2、4及5中任一項之化合物，其中X表示N。
  10. 如請求項1、2、4及5中任一項之化合物，其中Z表示芳基或雜芳基，該等基團中之任一者可視情況經一個、兩個或三個獨立地選自C1-6烷基、三氟甲基、(C3-7)雜環烷基、二鹵基(C3-7)雜環烷基、C1-6烷氧基、三氟甲氧基及二(C1-6)烷基胺基之取代基取代。
  11. 如請求項10之化合物，其中Z表示甲氧基苯基、二甲胺基苯基、(甲氧基)(甲基)苯基、(異丙氧基)(甲基)苯基、(甲基)(三氟甲氧基)苯基、(氮雜環丁烷基)(甲基)吡啶基、(二氟氮雜環丁烷基)(甲基)吡啶基、(甲氧基)(三氟甲基)吡啶基、二甲氧基吡啶基、(乙氧基)(甲基)吡啶基或(二甲胺基)(甲基)吡啶基。
  12. 如請求項1、2、4及5中任一項之化合物，其中R3表示氫或甲基。
  13. 如請求項1之式(IA)或(IB)之化合物，特定言之如在本文中揭示於該等實例中之任一者中。
  14. 如請求項1之式(IA)或(IB)之化合物或其N-氧化物，或其醫藥學上 可接受之鹽或溶劑合物，其用於療法。
  15. 如請求項1之式(IA)或(IB)之化合物或其N-氧化物，或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其用於治療及/或預防發炎性、自體免疫或腫瘤病症；病毒性疾病或瘧疾；或器官或細胞移植排斥。
  16. 一種醫藥組合物，該醫藥組合物包含與醫藥學上可接受之載劑結合的如請求項1之式(IA)或(IB)之化合物或其N-氧化物，或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物。
  17. 一種如請求項1之式(IA)或(IB)之化合物或其N-氧化物，或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物之用途，其用於製造藥物，該藥物用於治療及/或預防發炎性、自體免疫或腫瘤病症；病毒性疾病或瘧疾；或器官或細胞移植排斥。
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