CN101998958B - 组胺h4受体的噻吩并嘧啶和呋喃并嘧啶调节剂 - Google Patents

组胺h4受体的噻吩并嘧啶和呋喃并嘧啶调节剂 Download PDF

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Abstract

本发明描述了噻吩并嘧啶和呋喃并嘧啶化合物，其可用作H4受体调节剂。这类化合物可用于调节组胺H4受体活性和治疗由H4受体活性介导的疾病状态、障碍和病症如炎症的药物组合物和方法。

Description

组胺H4受体的噻吩并嘧啶和呋喃并嘧啶调节剂
技术领域
本发明涉及某些噻吩并嘧啶和呋喃并嘧啶化合物，包含它们的药物组合物，以及将它们用于调节组胺H4受体和用于治疗由组胺H4受体活性介导的疾病状态、障碍和病症的方法。 
发明背景 
组胺H4受体(H4R)是最新鉴定的组胺受体(有关综述请参见：Fung-Leung，W.-P.等人，Curr.Opin.Invest.Drugs 2004，5(11)，1174-1183；de Esch，I.J.P.等人，Trends Pharmacol.Sci.2005，26(9)，462-469)。该受体存在于骨髓和脾脏中，并在嗜酸性粒细胞、嗜碱性粒细胞、肥大细胞(Liu，C.等人，Mol.Pharmacol.2001，59(3)，420-426；Liu，C.等人，J.Pharmacology and Experimental Therapeutics 2001，299，121-130；Morse，K.L.等人，J.Pharmacol.Exp.Ther.2001，296(3)，1058-1066；Hofstra，C.L.等人，J.Pharmacol.Exp.Ther.2003，305(3)，1212-1221；Lippert，U.等人，J.Invest.Dermatol.2004，123(1)，116-123；Voehringer，D.等人，Immunity2004，20(3)，267-277)、CD8+T细胞(Gantner，F.等人，J.Pharmacol.Exp.Ther.2002，303(1)，300-307)、树突状细胞和类风湿性关节炎患者的人滑膜细胞(Ikawa，Y.等人，Biol.Pharm.Bull.2005，28(10)，2016-2018)上表达。然而，在嗜中性粒细胞和单核细胞中的表达未完全确定(Ling，P.等人，Br.J.Pharmacol.2004，142(1)，161-171)。受体表达至少部分受控于各种炎性刺激(Coge，F.等人，Biochem.Biophys.Res.Commun.2001，284(2)，301-309；Morse等人，2001)，因此支持这样的观点，即H4受体活化可影响炎症应答。因为H4受体优先在免疫活性细胞上表达，所以它与免疫应答期间组胺的调节功能密切相关。 
在免疫学和自身免疫疾病中，组胺的生物活性与变应性应答及其有害作用如炎症密切相关。引起炎症应答的事件包括物理刺激(包括外伤)、化学刺激、感染和异物侵袭。炎症应答表征为疼痛、温度升高、发红、肿胀、功能减退或这些特征的组合。 
肥大细胞脱粒作用(胞吐作用)释放组胺，导致炎症应答，其最初 表征为组胺调节的风团和潮红反应。各种各样的免疫刺激(如变应原或抗体)和非免疫(如化学)刺激可导致肥大细胞的活化、募集和脱粒。肥大细胞活化启动过敏性炎症应答，继而引起进一步促成炎症应答的其它效应细胞的募集。也已显示组胺可诱导小鼠肥大细胞的趋化现象(Hofstra等人，2003)。采用源自H4受体敲除小鼠的肥大细胞不会产生趋化现象。而且，该应答可被H4-特异性拮抗剂，而不是H1、H2或H3受体拮抗剂阻断(Hofstra等人，2003；Thurmond，R.L.等人，J.Pharmacol.Exp.Ther.2004，309(1)，404-413)。还已经研究了肥大细胞向组胺的体内迁移，显示为H4受体依赖性的(Thurmond等人，2004)。肥大细胞的迁移在变应性鼻炎和变态反应(其中发现肥大细胞数量增加)中可能发挥作用(Kirby，J.G.等人，Am.Rev.Respir.Dis.1987，136(2)，379-383；Crimi，E.等人，Am.Rev.Respir.Dis.1991，144(6)，1282-1286；Amin，K.等人，Am.J.Resp.Crit.Care Med.2000，162(6)，2295-2301；Gauvreau，G.M.等人，Am.J.Resp.Crit.Care Med.2000，161(5)，1473-1478；Kassel，O.等人，Clin.Exp.Allergy 2001，31(9)，1432-1440)。此外，已知在对变应原的应答中，肥大细胞会重新分布在鼻粘膜的上皮层上(Fokkens，W.J.等人，Clin.Exp.Allergy 1992，22(7)，701-710；Slater，A.等人，J.Laryngol.Otol.1996，110，929-933)。这些结果显示，肥大细胞的趋化反应是由组胺H4受体介导的。 
还已显示嗜酸性粒细胞可向组胺趋化(O′Reilly，M.等人，J.Recept.Signal Transduction 2002，22(1-4)，431-448；Buckland，K.F.等人，Br.J.Pharmacol.2003，140(6)，1117-1127；Ling等人，2004)。使用H4选择性配体，已显示组胺诱导的嗜酸性粒细胞趋化现象是通过H4受体介导的(Buckland等人，2003；Ling等人，2004)。用组胺处理后，粘附分子CD11b/CD18(LFA-1)和CD54(ICAM-1)在嗜酸性粒细胞上的细胞表面表达增加(Ling等人，2004)。这种增加可被H4受体拮抗剂而并非H1、H2或H3受体拮抗剂阻断。 
H4R在树突状细胞和T细胞中也发挥作用。在人单核细胞衍生的树突状细胞中，H4R刺激抑制IL-12p70产生，并驱动组胺介导的趋化现象(Gutzmer，R.等人，J.Immunol.2005，174(9)，5224-5232)。也已报道H4受体在CD8+T细胞中的作用。Gantner等人(2002)显示H4和H2受体都控制组胺诱导的人CD8+T细胞释放IL-16。IL-16可见于变应原或组 胺激发性哮喘的支气管肺泡液中(Mashikian，V.M.等人，J.Allergy Clin.Immunol.1998，101(6，Part 1)，786-792；Krug，N.等人，Am.J.Resp.Crit.Care Med.2000，162(1)，105-111)，被认为在CD4+细胞迁移中很重要。该受体在这些细胞类型中的活性表明了在适应性免疫应答(如在自身免疫疾病中活跃的那些)中的重要作用。 
体内H4受体拮抗剂能够在酵母聚糖诱导的腹膜炎或胸膜炎模型中阻断中性粒细胞增多症(Takeshita，K.等人，J.Pharmacol.Exp.Ther.2003，307(3)，1072-1078；Thurmond等人，2004)。此外，H4受体拮抗剂在被广泛使用并被很好表征的结肠炎模型中具有活性(Varga，C.等人，Eur.J.Pharmacol.2005，522(1-3)，130-138)。这些结果支持H4受体拮抗剂具有体内抗炎能力的结论。 
组胺的另一种生理学作用是作为瘙痒介质，临床上H1受体拮抗剂不完全有效。最近，已发现H4受体与小鼠中组胺诱导的搔抓相关(Bell，J.K.等人，Br.J.Pharmacol.2004，142(2)，374-380)。组胺的作用可被H4拮抗剂阻断。这些结果支持这样的假设，即H4受体参与组胺诱导的瘙痒，因此H4受体拮抗剂将在治疗瘙痒症中具有积极效果。 
H4受体的调节控制炎性介质的释放和抑制白细胞募集，从而提供预防和/或治疗H4-介导的疾病和病症(包括变应性应答如炎症的有害作用)的能力。根据本发明的化合物具有H4受体调节性质。根据本发明的化合物具有抑制白细胞募集的性质。根据本发明的化合物具有抗炎性质。 
以炎症为主题的教科书的例子包括：1)Gallin，J.I.；Snyderman，R.，Inflammation：Basic Principles and Clinical Correlates，第3版；LippincottWilliams & Wilkins：Philadelphia，1999；2)Stvrtinova，V.等人，Inflammation and Fever.Pathophysiology Principles of Diseases(Textbookfor Medical Students)；Academic Press：New York，1995；3)Cecil等人，Textbook Of Medicine，第18版；W.B.Saunders Co.，1988；和4)Stedman’s Medical Dictionary。 
关于炎症和炎症相关病症的背景和综述可在文章例如如下文章中找到：Nathan，C.，Nature 2002，420(6917)，846-852；Tracey，K.J.，Nature2002，420(6917)，853-859；Coussens，L.M.等人，Nature 2002，420(6917)，860-867；Libby，P.，Nature 2002，420，868-874；Benoist，C.等人，Nature2002，420(6917)，875-878；Weiner，H.L.等人，Nature 2002，420(6917)， 879-884；Cohen，J.，Nature 2002，420(6917)，885-891；Steinberg，D.，NatureMed.2002，8(11)，1211-1217。 
根据本发明的小分子组胺H4受体调节剂控制炎症介质的释放和抑制白细胞募集，并且可用于治疗多种病因学的炎症，包括下列病症和疾病：炎性疾病、变应性障碍、皮肤病、自身免疫疾病、淋巴性疾病、瘙痒症和免疫缺陷疾病。由组胺H4受体活性介导的疾病、障碍和医学病症包括本文提及的那些。 
在如下出版物中公开了某些环状胺-取代的2-氨基嘧啶类：Becker，I.J.Het.Chem.2005，42(7)，1289-1295；欧洲专利申请No.EP 1437348(2004年7月14日)；US 3,907,801(1975年9月23日)；Lespagnol，A.等人，Chim.Therap.1971，6(2)，105-108；Willecomme，B.Annales deChimie 1969，4(6)，405-428；Lespagnol，A.等人，Chim.Therap.1965，1，26-31；US 2006/281768；以及US 2005/153989。 
在如下文献中有公开了作为组胺H4拮抗剂的某些经取代的2-氨基嘧啶类：国际专利申请公开WO2005/054239(2005年6月16日)和EP 1505064(2005年2月9日)。然而，仍然需要具有理想药学性质的有效的组胺H4受体调节剂。在本发明中已发现了某些2-氨基嘧啶衍生物具有组胺H4受体调节活性。 
发明内容
在一个方面，本发明涉及选自如下物质的化学实体：式(I)化合物、式(I)化合物的可药用盐、式(I)化合物的可药用前药和式(I)化合物的药物活性代谢物， 
Figure GPA00001049960700041
其中 
X为O或S； 
R1为H、甲基或溴； 
R2为H或C1-4烷基； 
或者R1和R2一起形成任选经一个或两个独立选自C1-4烷基、C1-4烷氧基、CF3和氟的取代基取代的-(CH2)4-5-； 
-N(R3)R4是如下部分之一，其中R3和R4合在一起或分开时是如各所述实体所限定的： 
Figure GPA00001049960700051
其中q为0或1； 
p为0或1； 
r为0或1； 
Ra为H或OH； 
Rb和Rc各自独立地为H或C1-3烷基； 
Rd为H或C1-3烷基，其是未取代的或经OH或NH2取代； 
Re和Rf各自为甲基，或者Re和Rf一起形成亚甲基或亚乙基桥；并且 
R5为H或NH2； 
前提条件是当R1为H且R2为H、甲基或叔丁基时，-N(R3)R4不是3-氨基吡咯烷、3-氨基哌啶、哌嗪或N-甲基哌嗪。 
本发明的一些实施例由化学实体提供，例如选自下面“具体实施方 式”中描述或例示的那些物种、这类化合物的可药用盐、这类化合物的可药用前药，以及这类化合物的可药用代谢物。 
在又一方面，本发明涉及各自包含有效量的至少一种选自式(I)化合物、式(I)化合物的可药用盐、式(I)化合物的可药用前药和式(I)化合物的药学活性代谢物的化学实体的药物组合物。根据本发明的药物组合物还可包含可药用赋形剂。 
在另一方面，本发明的化学实体可用作组胺H4受体调节剂。因此，本发明涉及用于调节组胺H4受体活性的方法，包括当这类受体存在于受试者体内时，使组胺H4受体暴露于有效量的至少一种选自如下的化学实体：式(I)化合物、式(I)化合物的可药用盐、式(I)化合物的可药用前药和式(I)化合物的药学活性代谢物。 
在另一方面，本发明涉及治疗患有或经诊断患有由组胺H4受体活性介导的疾病、障碍或医学病症的受试者的方法，包括给需要这种治疗的受试者施用有效量的至少一种选自如下的化学实体：式(I)化合物、式(I)化合物的可药用盐、式(I)化合物的可药用前药和式(I)化合物的药学活性代谢物。 
在本发明方法的某些优选实施例中，疾病、障碍或医学病症是炎症。本文中炎症指因为组胺释放而发展的反应，组胺释放又是由至少一种刺激所引起。此类刺激的例子是免疫刺激和非免疫刺激。 
本发明的目的是克服或改进常规方法和/或现有技术的至少一种缺点或者提供其有效的备选方法。 
通过以下具体实施方式和本发明实践，本发明的其他实施例、特征和优点将会是显而易见的。 
本发明的具体实施方式及其优选的实施例
为简单起见，将本说明书所引用的公开出版物(包括专利)的公开内容以引用的方式并入本文中。 
如本文所用，术语“包括”、“含有”和“包含”在本文中是以其开放的、非限制性的意思使用。 
术语“烷基”指链中具有1至12个碳原子的直链或支链烷基。烷基的例子包括甲基(Me，在结构上其也可用符号“/”描述)、乙基(Et)、正丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基(tBu)、戊基、异戊基、 叔戊基、己基、异己基以及根据本领域技术人员和本文提供的教导而将被视为等同于任何一种上述例子的基团。 
术语“环烷基”指每个碳环具有3至12个环原子的饱和或部分饱和的单环、稠合多环或螺多环的碳环。示例性的环烷基例子包括采取适当键合部分形式的下述实体： 
Figure GPA00001049960700071
“杂环烷基”指每个环结构具有3至12个环原子的饱和或部分饱和的单环或者稠合多环、桥接多环或螺多环环结构，其中环原子选自碳原子以及最多三个选自氮、氧和硫的杂原子。环结构的碳或硫环元上可任选含有最多两个氧代基。适当键合部分形式的例示性实体包括： 
Figure GPA00001049960700072
Figure GPA00001049960700081
术语“杂芳基”指每个杂环具有3至12个环原子的单环、稠合双环或稠合多环的芳族杂环(环结构具有选自碳原子和最多四个选自氮、氧和硫的杂原子的环原子)。示例性的杂芳基例子包括采取适当键合部分形式的以下实体： 
Figure GPA00001049960700082
本领域技术人员将认识到，上文列出或举例说明的杂芳基、环烷基和杂环烷基并非穷举性的，并且还可选择在这些限定术语范围内的其它物种。 
术语“卤素”表示氯、氟、溴或碘。术语“卤代”表示氯代、氟代、溴代或碘代。
术语“取代的”表示特定基团或部分带有一个或多个取代基。术语“未被取代的”表示特定基团不携带取代基。术语“任选取代的”表示特定基团是未被取代的或者被一个或多个取代基取代。当术语“取代的”用于描述结构体系时，可以在体系上任何化合价允许的位置发生取代。 
本文所给定的任何结构式旨在表示具有该结构式所描绘的结构的化合物以及某些变体或形式。具体来讲，具有本文给出的任意结构式的 化合物可具有不对称中心，因此存在不同的对映体形式。通式化合物的所有旋光异构体和立体异构体及其混合物视为属于该式的范畴内。因此，本文给出的任何结构式旨在表示外消旋体、一种或多种对映体形式、一种或多种非对映体形式、一种或多种阻转异构体形式，以及它们的混合物。而且，某些结构可作为几何异构体(即顺式和反式异构体)、作为互变异构体或作为阻转异构体存在。另外，本文给定的任何结构式旨在表示此类化合物的水合物、溶剂化物和多晶形物，以及它们的混合物。 
为了提供更简洁的描述，本文所给出的某些定量表述没有用术语“约”来限定。应当理解，无论是否明确使用术语“约”，本文所给出的每个量意在指实际的给定值，并且其还意在指根据本领域一般技术将可合理推理得到的这些给定值的近似值，包括这些给定值的由实验和/或测量条件所引起的等价值和近似值。当给出收率百分数时，该收率是指实体的质量，对于该实体所述收率是相对于可在具体化学计量条件下获得的相同实体的最大量给出的。除非另外指明，否則给定的浓度百分数是指质量比。 
本文提及化学实体时，表示以下任何一种：在提到时该化合物所处的介质中的(a)这种化学实体的实际描述形式，和b)这种化学实体的任何形式。例如，本文提及化合物例如R-COOH，包括提及以下任何一种，例如R-COOH(s)、R-COOH(sol)和R-COO- (sol)。在该例子中，R-COOH(s)指固体化合物，因为其可例如存在于片剂或一些其它固体药物组合物或制剂中；R-COOH(sol)指化合物在溶剂中的非解离形式；而R-COO- (sol)指化合物在溶剂中的解离形式，如化合物在水性环境中的解离形式，无论此类解离形式是衍生自R-COOH、衍生自其盐还是衍生自在所考虑的介质中解离后可得到R-COO-的任何其它实体。又如，诸如“使实体暴露于式R-COOH化合物”的表述是指使此类实体暴露于存在于其中发生该暴露的介质中的化合物R-COOH的一种或多种形式。在又一例子中，诸如“使实体与式R-COOH化合物反应”之类的表述是指使(a)存在于其中发生该反应的介质中的这类实体的一种或多种化学相关形式的这种实体与(b)存在于其中发生该反应的介质中的化合物R-COOH的一种或多种化学相关形式反应。就这一点而言，如果此类实体是(例如)处于水性环境中，则应当理解，化合物R-COOH是在此类相同介质中并因此所述实体正暴露于诸如R-COOH(aq)和/或R-COO- (aq)之类的物种中，其中下标 “(aq)”根据其化学和生物化学常规含义表示“水性”。在这些命名例子中选择了羧酸官能团；然而这种选择并非有意作为限制，而仅用于举例说明。应当理解，可提供其它官能团的类似例子，包括但不限于羟基、碱性氮成员(如在胺中的那些)和可在含有所述化合物的介质中根据已知方式相互作用或转化的任何其它基团。此类相互作用和转化包括(但不限于)解离、缔合、互变异构、溶剂分解(包括水解)、溶剂化(包括水合)、质子化和去质子化。就这一点本文不提供进一步的例子，因为在给定介质中的这些相互作用和转化为本领域任何普通技术人员所知。 
本文给定的任何结构式还旨在表示化合物的未标记形式以及同位素标记形式。同位素标记的化合物具有本文给定的式子所描绘的结构，不同的是一个或多个原子被具有所选原子量或质量数的原子所代替。可掺入本发明化合物中的同位素的例子包括氢、碳、氮、氧、磷、氟、氯和碘的同位素，例如分别是2H、3H、11C、13C、14C、15N、18O、17O、31P、 32P、35S、18F、36Cl、125I。此类同位素标记的化合物可用于代谢研究(优选用14C)、反应动力学研究(例如用2H或3H)、检测或成像技术[例如正电子发射断层扫描术(PET)或单光子发射电子计算机断层扫描术(SPECT)]，包括药物或底物的组织分布测定法，或者可用于患者的放射治疗。具体来讲，18F或11C标记的化合物尤其可优选用于PET或SPECT研究。此外，用较重的同位素例如氘(即2H)进行置换可以提供由更大的代谢稳定性所带来的某些治疗优势，例如体内半衰期延长或需要的剂量减少。同位素标记的本发明化合物及其前药通常可以通过用容易获得的同位素标记试剂取代非同位素标记试剂，完成“方案”或“实例”中所公开的程序和下面描述的制备法来制备。 
当提及本文给出的任何结构式时，对于指定的变量，从可能的物种的列表中选择具体的部分并非意图限定所述变量在其它地方出现时要选择相同物种。换句话讲，除非另外说明，否则当变量不止一次出现时，从指定列表中选择物种独立于相同变量在式中其它地方出现时对种类的选择。 
就取代基术语举以第一个例子，如果取代基S1 例是S1和S2其中之一，且取代基S2 例是S3和S4其中之一，则这些归属是指根据以下选择的本发明实施例：S1 例是S1且S2 例是S3；S1 例是S1且S2 例是S4；S1 例是S2且S2 例 是S3；S1 例是S2且S2 例是S4；以及任何一种此类选择的等同物。因此为简单起见，本文使用较短的术语“S1 例是S1和S2其中之一，且S2 实是S3和S4其中之一”，但并非限制性的。上述以通用术语方式说明的关于取代基术语的第一个例子旨在举例说明本文描述的各种取代基归属。在适用时，本文给出的对于取代基的上述惯例扩展至成员如X、R1-5、Ra-e和q，以及本文使用的任何其它通用取代基符号。 
而且，当对任何成员或取代基指定不止一种归属时，本发明的实施例包括可由列出的归属独立结合形成的各种分组，及其等同物。就取代基术语举以第二个例子，如果本文描述取代基S例是S1、S2和S3其中之一，则这种列举是指以下本发明实施例，其中S例是S1；S例是S2；S例是S3；S例是S1和S2其中之一；S例是S1和S3其中之一；S例是S2和S3其中之一；S例是S1、S2和S3其中之一；并且S例是这些选择中每一者的任何等同物。因此为简单起见，本文使用较短的术语“S例是S1、S2和S3其中之一”，但并非限制性的。上述以通用术语方式说明的关于取代基术语的第二个例子意在举例说明本文描述的各种取代基归属。在适用时，本文给出的对于取代基的上述惯例扩展至成员如X、R1-5、Ra-e和q，以及本文使用的任何其它通用取代基符号。 
命名“Ci-j”(j＞i)在本文用于一类取代基时，指其中独立确定碳成员各自数目(i至j，包括i和j)的本发明实施例。例如，术语C1-3独立地指具有一个碳成员的实施例(C1)、具有两个碳成员的实施例(C2)和具有三个碳成员的实施例(C3)。 
术语Cn-m烷基指无论是直链还是支链，链内碳成员的总数N满足n≤N≤m(m＞n)的脂族链。 
本文提及的任何二取代基意涵盖当允许不止一种此类可能性时的各种连接可能性。例如，本文提及二取代基-A-B-(其中A≠B)时，指A连接第一被取代成员而B连接第二被取代成员的此类二取代基，也指A连接第二被取代成员而B连接第一被取代成员的此类二取代基。 
根据上文关于归属和命名的解释，应当理解，当化学上有意义时，除非另外说明，否则本文明确提及一组对象时，是独立提及该组实施例，并且是提及被明确提及的该组的各个可能的亚组实施例。 
在式(I)的一些实施例中，X为O。 
在一些实施例中，R1为H。 
在一些实施例中，R2为H或叔丁基。 
在一些实施例中，R1和R2一起形成可被甲基、二甲基、叔丁基、CF3或两个氟取代基任选取代的-(CH2)4-。 
在一些实施例中，-N(R3)R4是如下部分之一： 
Figure GPA00001049960700121
其中q为0； 
Ra为H； 
Rb和Rc各自独立地为H或甲基；并且 
Rd为H或甲基。 
在其它实施例中，-N(R3)R4是如下部分之一： 
Figure GPA00001049960700122
其中q为0； 
Ra为H； 
Rb和Rc各自独立地为H或甲基；并且 
Rd为H或甲基。 
在一些实施例中，R5为NH2。 
本发明还包括式(I)表示的化合物的可药用盐，优选上文描述的那些和本文例示的具体化合物的可药用盐，和使用此类盐的方法。 
“可药用盐”旨在表示式(I)表示的化合物的游离酸或碱的盐，其是无毒的、生物学耐受的或换句话说是在生物学上适于施用给受试者。一般参见S.M.Berge等人，“Pharmaceutical Salts”，J.Pharm.Sci.，1977，66：1-19，和Handbook of Pharmaceutical Salts，Properties，Selection，andUse，Stahl and Wermuth，Eds.，Wiley-VCH and VHCA，Zurich，2002。优选 的可药用盐是那些药理学有效且适于与患者组织接触而不会有不当毒性、刺激或变应性应答的盐。式(I)化合物可以具有足够酸性的基团、足够碱性的基团或这两种类型的官能团，从而与多种无机碱或有机碱，以及无机酸和有机酸反应，形成可药用盐。可药用盐的例子包括硫酸盐、焦硫酸盐、硫酸氢盐、亚硫酸盐、亚硫酸氢盐、磷酸盐、磷酸一氢盐、磷酸二氢盐、偏磷酸盐、焦磷酸盐、氯化物、溴化物、碘化物、乙酸盐、丙酸盐、癸酸盐、辛酸盐、丙烯酸盐、甲酸盐、异丁酸盐、己酸盐、庚酸盐、丙炔酸盐、草酸盐、丙二酸盐、琥珀酸盐、辛二酸盐、癸二酸盐、富马酸盐、马来酸盐、丁炔-1，4-二酸盐、己炔-1，6-二酸盐、苯甲酸盐、氯代苯甲酸盐、甲基苯甲酸盐、二硝基苯甲酸盐、羟基苯甲酸盐、甲氧基苯甲酸盐、邻苯二甲酸盐、磺酸盐、二甲苯磺酸盐、苯乙酸盐、苯丙酸盐、苯丁酸盐、柠檬酸盐、乳酸盐、γ-羟丁酸盐、乙醇酸盐、酒石酸盐、甲磺酸盐、丙磺酸盐、萘-1-磺酸盐、萘-2-磺酸盐和扁桃酸盐。 
如果式(I)化合物包含碱性氮，则理想的可药用盐可以通过本领域可用的任何合适方法制备，例如，用下述酸处理游离碱：无机酸，如盐酸、氢溴酸、硫酸、氨基磺酸、硝酸、硼酸、磷酸等；或者有机酸，如乙酸、苯乙酸、丙酸、硬脂酸、乳酸、抗坏血酸、马来酸、羟基马来酸、羟乙磺酸、琥珀酸、戊酸、富马酸、丙二酸、丙酮酸、草酸、乙醇酸、水杨酸、油酸、棕桐酸、月桂酸、吡喃糖苷酸(如葡萄糖醛酸或半乳糖醛酸)、α-羟基酸(如扁桃酸、柠檬酸或酒石酸)、氨基酸(如天冬氨酸或谷氨酸)、芳族酸(如苯甲酸、2-乙酰氧基苯甲酸、萘甲酸或肉桂酸)、磺酸(如月桂基磺酸、对甲苯磺酸、甲磺酸、乙磺酸)、诸如本文作为例子给出的那些酸的任何相容混合物，以及本领域普通技术人员视为等同物或可接受替代物的任何其它酸及其混合物。 
如果式(I)化合物是酸如羧酸或磺酸，则所需可药用盐可通过任何合适的方法制备，例如用下列无机碱或有机碱处理该游离酸：如胺(伯胺、仲胺或叔胺)、碱金属氢氧化物、碱土金属氢氧化物、诸如本文作为例子给出的那些碱的任何相容混合物，以及本领域普通技术人员视为等同物或可接受替代物的任何其它碱及其混合物。合适的盐的示例性例子包括衍生自下述物质的有机盐：氨基酸(例如甘氨酸和精氨酸)、氨、碳酸盐、碳酸氢盐、伯胺、仲胺、叔胺以及环胺(例如苄胺、吡咯烷、哌啶、吗啉和哌嗪)，以及衍生自下列物质的无机盐：钠、钙、钾、镁、 锰、铁、铜、锌、铝和锂。 
本发明还涉及式(I)化合物的可药用前药，和采用此类可药用前药的方法。术语“前药”表示特指化合物的前体，其施用给受试者后，在体内经由诸如溶剂分解或酶裂解之类的化学或生理学过程或在生理学条件下得到该化合物(例如，前药在生理pH下转化为(I)化合物)。“可药用前药”是非毒性、生物学上可耐受的，并且换句话说是生物学上适于施用给受试者的前药。选择和制备合适前药衍生物的例示性方法在例如“Design of Prodrugs”，H.Bundgaard编辑，Elsevier，1985中有所描述。 
前药的例子包括具有通过酰胺或酯键共价连接至式(I)化合物的游离氨基、羟基或羧酸基团的氨基酸残基、或者两个或更多个(例如两个、三个或四个)氨基酸残基的多肽链的化合物。氨基酸残基的例子包括通常用三个字母符号标识的二十种天然存在的氨基酸以及4-羟脯氨酸、羟基赖氨酸、锁链素(demosine)、异锁链素(isodemosine)、3-甲基组氨酸、正缬氨酸、β-丙氨酸、γ-氨基丁酸、瓜氨酸高半胱氨酸、高丝氨酸、鸟氨酸和甲硫氨酸砜。 
其他类型的前药可以通过(例如)将式(I)结构的游离羧酸衍生为酰胺或烷基酯来制备。酰胺的例子包括衍生自氨、C1-6烷基伯胺和二(C1-6烷基)仲胺的那些。仲胺包括5-元或6-元杂环烷基或杂芳基环部分。酰胺的例子包括衍生自氨、C1-3烷基伯胺和二(C1-2烷基)胺的那些。本发明的酯的例子包括C1-7烷基酯、C5-7环烷基酯、苯酯和(C1-6烷基)苯酯。优选的酯包括甲酯。前药还可以通过下述方式制备：按照在(例如)Adv.Drug Delivery Rev.1996，19，115中阐述的那些方法，用包括半琥珀酸酯、磷酸酯、二甲基氨基乙酸酯和磷酰氧基甲氧羰基在内的基团来衍生游离羟基。羟基和氨基的氨基甲酸衍生物也可以得到前药。羟基的碳酸酯衍生物、磺酸酯和硫酸酯也可以提供前药。羟基的下述衍生物也可以用于得到前药：(酰氧基)甲基醚和(酰氧基)乙基醚，其中酰基可以是任选被一个或更多个醚、胺或羧酸官能团取代的烷基酯，或者酰基是如上所述的氨基酸酯。这种类型的前药可如J.Med.Chem.1996，39，10中所述制备。游离胺也可以衍生为酰胺、磺酰胺或磷酰胺。所有这些前药部分可以掺入包括醚、胺和羧酸官能团在内的基团。 
本发明还涉及式(I)化合物的药学活性代谢物，和此类代谢物在本发 明方法中的用途。“药学活性代谢物”指式(I)化合物或其盐的体内代谢的药学活性产物。化合物的前药和活性代谢物可以使用本领域已知或可用的常规技术确定。参见，例如Bertolini等人，J.Med.Chem.1997，40，2011-2016；Shan等人，J.Pharm.Sci.1997，86(7)，765-767；Bagshawe，Drug Dev.Res.1995，34，220-230；Bodor，Adv.Drug Res.1984，13，224-331；Bundgaard，Design of Prodrugs(Elsevier Press，1985)；以及Larsen，Design and Application of Prodrugs，Drug Design and Development(Krogsgaard-Larsen等人编辑，Harwood Academic Publishers，1991)。 
本发明的式(I)化合物及其可药用盐、可药用前药和药学活性代谢物(不论是单独使用还是联合使用，统称为“活性剂”)可在本发明方法中用作组胺H4受体调节剂。这类用于调节组胺H4受体活性的方法包括：使组胺H4受体暴露于有效量的至少一种选自如下的化学实体：式(I)化合物、式(I)化合物的可药用盐、式(I)化合物的可药用前药和式(I)化合物的药学活性代谢物。本发明的实施例可抑制组胺H4受体活性。 
在一些实施例中，组胺H4受体存在于患有通过调节组胺H4受体而介导的疾病、障碍或医学病症(例如本文所述的那些)的受试者中。症状或疾病状态旨在包括在“医学病症、障碍或疾病”的范畴内。 
因此，本发明涉及使用本文所述活性剂治疗经诊断有或患有通过组胺H4受体活性介导的疾病、障碍或病症如炎症的方法。因此根据本发明的活性剂可用作抗炎剂。 
在一些实施例中，施用本发明的活性剂以治疗炎症。炎症可与各种疾病、障碍或病症相关，如炎性疾病、变态反应性疾病、皮肤病、自身免疫疾病、淋巴性疾病和免疫缺陷疾病，包括下文给出的更具体的病症和疾病。就炎症的发病和发展来说，炎性疾病或炎症介导的疾病或病症包括(但不限于)急性炎症、过敏性炎症和慢性炎症。 
可用根据本发明的组胺H4受体调节剂治疗的例示性炎症类型包括由下列多种病症中的任何一种引起的炎症，如变态反应、哮喘、干眼、慢性阻塞性肺病(COPD)、动脉粥样硬化、类风湿性关节炎、多发性硬化、炎性肠病(包括结肠炎、克隆氏病和溃疡性结肠炎)、银屑病、瘙痒症、皮肤瘙痒、特应性皮炎、荨麻疹(麻疹)、眼炎(如术后眼炎)、结膜炎、干眼、鼻息肉、变应性鼻炎、鼻瘙痒、硬皮病、自身免疫甲状腺疾病、免疫介导的(也称为1型)糖尿病和狼疮，其表征为在疾病的一定 阶段过度或长期的炎症。导致炎症的其它自身免疫疾病包括重症肌无力、自身免疫神经病如格林巴利综合征、自身免疫葡萄膜炎、自身免疫溶血性贫血、恶性贫血、自身免疫血小板减少症、颞动脉炎、抗磷脂综合征、血管炎(vasculitides)如韦格纳肉芽肿、贝切特病、疱疹样皮炎、寻常天疱疮、白斑病、原发性胆汁性肝硬化、自身免疫肝炎、自身免疫卵巢炎和睾丸炎、肾上腺的自身免疫疾病、多发性肌炎、皮肌炎、脊柱关节病(spondyloarthropathies)如强直性脊柱炎和Sjogren综合征。 
可用根据本发明的组胺H4受体调节剂治疗的瘙痒症(pruritis)包括变应性皮肤病(如特应性皮炎和麻疹)及其它代谢紊乱(如慢性肾功能衰竭、肝脏胆汁郁积和糖尿病)的症状。 
在其它实施例中，施用本发明的活性剂以治疗变态反应、哮喘、自身免疫疾病或瘙痒症。 
因此，所述活性剂可用于治疗经诊断具有或患有通过组胺H4受体活性介导的疾病、障碍或病症的受试者。如本文所用，术语“医治”或“治疗”意指将本发明的活性剂或组合物施用给受试者，用于通过调节组胺H4受体活性实现治疗或预防益处的目的。治疗包括逆转、改善、缓解、抑制通过组胺H4受体活性调节介导的疾病、障碍或病症或此类疾病、障碍或病症的一种或多种症状的进展，减轻其严重度或者对其进行预防。术语“受试者”指需要这种治疗的哺乳动物患者，如人。“调节剂”包括抑制剂和激活剂，其中“抑制剂”指使组胺H4受体表达或活性降低、抑制、失活、脱敏或下调的化合物，而“激活剂”是使组胺H4受体表达或活性增加、激活、促进、致敏或上调的化合物。 
在根据本发明的治疗方法中，对患有或被诊断有这样的疾病、障碍或病症的受试者施用有效量的至少一种根据本发明的活性剂。“有效量”指通常足以使需要针对特定疾病、障碍或病症的这种治疗的患者产生所需治疗或预防效果的量或剂量。当提及调节靶受体时，“有效量”指足以影响此类受体活性的量。可通过常规分析方法测量靶受体的活性。靶受体调节可用于各种情况中，包括测定法。本发明活性剂的有效量或剂量可以通过常规方法(例如建模、剂量升级研究或临床实验)并考虑常规因素(例如，施用或药物递送的模式或途径、药剂的药代动力学、疾病、障碍或病症的严重程度和进程、受试者先前或正在进行的治疗、受试者的健康状况和对药物的响应，以及治疗医生的判断)来确定。示例 性的剂量范围是每天每千克受试者体重为约0.001至约200mg活性剂，优选约0.05至100mg/kg/天，或者约1至35mg/kg/天，或者约0.1至10mg/kg/天，为单次剂量单位或分份剂量单位的形式(例如BID、TID、QID)。对于70kg的人，合适剂量的示例性范围是约0.05至约7g/天，或者约0.2至约2.5g/天。 
一旦患者的疾病、障碍或病症有所改善，可以将剂量调整为预防或维持治疗性的。例如，施用的剂量或频率或者这两者都可以随症状的变化减小至维持所需治疗或预防效果的水平。当然，如果症状已经减轻到合适水平，则可以停止治疗。然而，患者可能因病征的任何复发而需要长期的间歇性治疗。 
另外，在上述病症的治疗中，本发明的活性剂可以与另外的活性成分联合使用。另外的活性成分可以与式(I)活性剂一起独立地同时施用，或者与这类药剂一起包含在根据本发明的药物组合物中。在一个示例性的实施例中，另外的活性成分是已知或发现在由组胺H4受体活性介导的病症、障碍或疾病的治疗中有效的那些，例如另一种组胺H4受体调节剂或积极对抗与特定病症、障碍或疾病有关的另一种靶点的化合物。组合给药可用于提高效力(例如，通过在组合中包括强化根据本发明的试剂的效能或有效性的化合物来实现)、减小一种或多种副作用、或者减少根据本发明的活性剂的所需剂量。 
本发明的活性剂可以单独使用或者与一种或多种其它活性成分联合使用，以配制本发明的药物组合物。本发明的药物组合物包含有效量的至少一种根据本发明的活性剂。该组合物还包含可药用赋形剂。 
“可药用赋形剂”指这样的物质：其是无毒的、生物学耐受的，并且换句话说是在生物学上适于施用给受试者，例如被加入药物组合物中或以其它方式用作溶媒、载体或稀释剂以促进药剂的施用并与药剂相容的惰性物质。赋形剂的例子包括碳酸钙、磷酸钙、多种糖和多类淀粉、纤维素衍生物、明胶、植物油和聚乙二醇。 
含有一个或多个剂量单位活性剂的药物组合物的递送形式可以使用本领域技术人员已知或会变得可用的合适药物赋形剂和配混技术来制备。在本发明方法中组合物可以通过合适的递送途径，如口服、肠胃外、直肠、局部或眼部途径，或通过吸入来施用。 
制剂可以是片剂、胶囊剂、小药囊、糖衣丸剂、散剂、颗粒剂、锭 剂、重构用散剂、液体制剂或栓剂的形式。优选将该组合物配制成用于静脉输注、局部给药或口服给药。 
对于口服给药，本发明的活性剂可以片剂或胶囊剂的形式提供，或者作为溶液剂、乳剂或混悬剂提供。对于制备口服组合物，可配制活性剂以得到剂量为(例如)每天约0.05至约50mg/kg或每天约0.05至约20mg/kg或每天约0.1至约10mg/kg。 
口服片剂可以包含与相容的可药用赋形剂混合的活性成分，该赋形剂例如为稀释剂、崩解剂、粘合剂、润滑剂、甜味剂、调味剂、着色剂和防腐剂。合适的惰性填料包括碳酸钠和碳酸钙、磷酸钠和磷酸钙、乳糖、淀粉、糖、葡萄糖、甲基纤维素、硬脂酸镁、甘露醇、山梨醇等。示例性的液体口服赋形剂包括乙醇、甘油、水等。淀粉、聚乙烯吡咯烷酮(PVP)、羟乙酸淀粉钠、微晶纤维素和藻酸是示例性的崩解剂。粘合剂可以包括淀粉和明胶。润滑剂(如果存在)可以是硬脂酸镁、硬脂酸或滑石。如果需要，片剂可以用(例如)甘油单硬脂酸酯或甘油二硬脂酸酯进行包衣，以延迟在胃肠道中的吸收，或者可以包覆肠溶衣。 
用于口服给药的胶囊剂包括硬明胶胶囊剂和软明胶胶囊剂。为制备硬明胶胶囊剂，可以将活性成分与固体、半固体或液体稀释剂混合。软明胶胶囊剂可以通过将活性成分与下述物质混合而制备：水、油类例如花生油或橄榄油、液体石蜡、短链脂肪酸的单甘油酯和二甘油酯的混合物、聚乙二醇400或丙二醇。 
用于口服给药的液体剂可以是悬浮剂、溶液剂、乳剂或糖浆剂的形式，或者可以被冻干或作为可在使用前用水或其它合适溶媒进行重构的干产品存在。这种液体组合物可以任选含有：可药用赋形剂例如助悬剂(如山梨醇、甲基纤维素、藻酸钠、明胶、羟乙基纤维素、羧甲基纤维素、硬脂酸铝凝胶等)；非水性溶媒，例如油类(如杏仁油或分级椰子油)、丙二醇、乙醇或水；防腐剂(如对羟基苯甲酸甲酯或对羟基苯甲酸丙酯或山梨酸)；润湿剂，例如卵磷脂；以及，如果需要，调味剂或着色剂。 
本发明的活性剂还可以通过非口服途径施用。例如，组合物可以配制成栓剂用于直肠施用。对于肠胃外使用(包括静脉、肌内、腹膜内或皮下途径)来说，本发明的药剂可以被缓冲至合适pH和等渗性的无菌水溶液剂或混悬剂提供，或者以肠胃外可接受的油提供。合适的水性溶 媒包括林格溶液和等渗氯化钠。这种形式将以单剂量形式如安瓿或一次性注射装置存在，或者以多剂量形式如可以从其中抽取合适剂量的小瓶存在，或者以可用于制备注射制剂的固体形式或预浓缩液存在。示例性的输注剂量范围是约1至1000μg/kg/分钟的与药物载体在几分钟至几天的时间范围内混合的药剂。 
对于局部施用，可以将药剂与药物载体混合，浓度为约0.1％至约10％的药物/溶媒。本发明的药剂的另一种施用方式可利用贴剂来进行透皮递送。 
或者，在本发明的方法中活性剂可(例如)以还含有合适载体的喷雾剂经由鼻或口腔途径通过吸入施用。 
现在将参考下面有关它们的一般制备的示例性合成方案以及随后的具体实例来描述可用于本发明方法的示例性化学实体。技术人员将意识到，为获得本文中的各种化合物，可以适当地选择起始物质，从而通过适于获得所需产物的有保护或无保护的反应方案来获得最终所需的取代基。或者，可能需要或希望采用合适的基团来代替最终所需的取代基，这种合适的基团可以通过反应方案获得并且可合适地用所需取代基取代。除非另外指明，否则变量如上述对式(I)的定义。 
方案A 
Figure GPA00001049960700191
根据方案A制备其中R5为-NH2的式(I)化合物。使胺(VII)与(Alk) 氯甲酸酯(Alk为C1-3烷基)如氯甲酸乙酯，在溶剂如苯或甲苯或其混合物中，加热反应得到氨基甲酸酯(VIII)。将氨基甲酸酯(VIII)与肼在溶剂如乙醇(EtOH)或异丙醇或其混合物中反应，以得到氨基-嘧啶-二酮(IX)，其可用NaNO2在溶剂如乙酸或水或其混合物中进行脱氨，以得到嘧啶-二酮(X)。在溶剂例如二乙基苯胺或二甲基苯胺中，用标准方法，例如用POCl3进行加热氯化，产生二氯嘧啶(XI)。在存在合适碱，例如K2CO3或Na2CO3的情况下，在溶剂例如EtOH、异丙醇或叔丁醇或其混合物中，用胺HN(R3)R4对4-氯取代基进行置换，以产生胺(XII)。本领域技术人员将认识到，可以对二胺HN(R3)R4进行适当保护，并在该程序后期移除保护基团。在溶剂例如吡啶中，加热并任选使用微波辐射，用经保护的其中PG为烷基保护基团(优选苄基、对甲氧基苄基或苯乙基)的胺H2NPG对2-氯取代基进行置换，得到二胺(XIII)。随后采用本领域已知的方法，对PG(以及二胺-N(R3)R4上的任何保护基团，例如Boc基团)进行去保护，得到式(I)化合物。 
方案B 
还根据方案B制备了式(I)化合物。对于其中R5为-NH2的化合物，将胺(XIV)与氯甲脒盐酸盐在高沸点溶剂例如二甘醇二甲醚中，加热缩合，得到羟基-嘧啶(XV)的盐酸盐。通过用试剂例如POCl3，在存在四烷基铵盐例如Et4NCl的情况下，在溶剂例如二乙基苯胺或二甲基苯胺中进行处理来实现氯化，以得到氯化物(XVI)。对于其中R5为-H的化合物，则与甲脒在存在强碱例如KOtBu的情况下反应，得到羟基-嘧啶(XV)。在溶剂例如二甲基苯胺或二乙基苯胺中，用试剂例如POCl3加热氯化，得到其中R5为-H的氨基-嘧啶(XVI)。对于R5的所有实施例，在 溶剂例如EtOH或吡啶中，完成用胺HN(R3)R4对4-氯取代基的取代，以得到式(I)化合物。 
通过方案B.1和B.2对方案B的某些实施例进行进一步举例说明。 
方案B.1 
Figure GPA00001049960700211
方案C 
式(VII)中间产物(参见例如方案A中的结构)可根据方案C制备。通过在溶剂例如N，N-二甲基甲酰胺(DMF)中，加热，用POCl3和H2NOH处理，将经取代的其中R为甲基或氟的酮(XVII)转化为腈(XVIII)。将腈(XVIII)与羟基-或巯基-乙酸酯(Alk是C1-3烷基)，在溶剂例如EtOH、 四氢呋喃(THF)或DMF，或它们的混合物中，在存在合适的碱例如K2CO3的情况下，加热进行反应，得到中间体产物(VII)。作为另一种选择，在溶剂例如THF中，酮基-腈(XXI)与乙醇酸乙酯或硫代乙醇酸乙酯，在存在偶氮二甲酸二乙酯或偶氮二甲酸二异丙酯和PPh3的情况下，随后加入或不加入碱例如NaH时缩合，直接得到中间产物(VII)。 
式(I)化合物可用本领域已知的方法转化为它们对应的盐。例如，在溶剂例如二乙醚、CH2Cl2、THF或甲醇(MeOH)中用三氟乙酸(TFA)、HCl或柠檬酸处理式(I)胺得到对应的盐形式。在某些实施例中，对应的盐可通过在乙腈和水中，将TFA作为添加剂加入纯化溶剂的反相纯化获得。 
根据上述方案制备的化合物可以通过对映特异性合成、非对映特异性合成或区位特异性合成或者通过拆分来作为单一对映体、非对映体或区域异构体获得。或者，根据上面方案制备的化合物可以作为外消旋混合物(1∶1)或非外消旋混合物(非1∶1)或者作为非对映体或区域异构体的混合物获得。如果获得对映体的外消旋混合物和非外消旋混合物，可以使用本领域技术人员已知的常规分离方法例如手性色谱、重结晶、非对映体盐形成法、衍生成非对映体加成物、生物转化或酶促转化来分离单一对映体。如果获得区域异构体混合物或非对映体混合物，可以使用常规方法例如色谱法或结晶来分离单一异构体。 
提供如下具体实例来进一步说明本发明和各种优选实施例。 
实例
化学方法： 
在获得描述于下面实例中的化合物和对应的分析数据中，除非另外说明，否则遵循下列实验和分析方案。 
除非另外说明，否则在室温(rt)下磁搅拌反应混合物。当“干燥”溶液时，通常将它们在干燥剂如Na2SO4或MgSO4上干燥。当“浓缩”混合物、溶液和提取物时，通常将它们在旋转蒸发仪上进行减压浓缩。 
正相快速柱色谱(FCC)是在硅胶(SiO2)上进行，用指定的溶剂洗脱。 
在酸性条件下，通过反相高效液相色谱(HPLC)纯化粗产物得到所例示的化合物的三氟乙酸盐形式。通过如下仪器进行反相HPLC(酸性条件)：1)具有Phenomenex Luna C18(5μm，4.6×150mm)柱的HewlettPackardHPLC系列1100，以λ＝230、254和280nm检测，梯度为10％至99％的乙腈/水(0.05％三氟乙酸)，时长为5.0分钟，流速为1mL/ 分钟；或2)装配有YMC Pack ODS 250×30mm柱的Shimadzu LC-8A，梯度为10至50％的乙腈中的TFA和0.05％的水中的TFA，时长为15分钟，流速为70mL/分钟。 
或者，通过反相HPLC(碱性条件)纯化得到游离碱形式的化合物。反相HPLC(碱性条件)是在具有Phenomenex Gemini C18(5μm，30×100mm)柱的Dionex APS2000LC/MS上进行，梯度为5％至100％的乙腈/水(20mM NH4OH)，时长为16.3分钟，流速为30mL/分钟。 
通过用HCl(在Et2O中为1M)处理CHCl3中的游离碱溶液来制备盐酸盐。使反应混合物浓缩得到盐酸盐。 
除非另外指明，否则质谱(MS)是在Agilent系列1100MSD上使用电喷射离子化(ESI)在正离子模式下获得。提供的MS数据为测得的分子离子的m/z(通常为[M+H]+)。 
核磁共振(NMR)谱是在Bruker型DRX光谱仪上获得。以下1H NMR数据的格式是：以四甲基硅烷为参照的低场化学位移(单位为ppm)(多重度，耦合常数J(单位为Hz)，积分)。 
用ChemDraw 6.0.2版(CambridgeSoft，Cambridge，MA)或ACD/Name第9版(Advanced Chemistry Development，Toronto，Ontario，Canada)产生化学名。 
实例1：4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-噻吩并[3，2-d]嘧啶-2-基胺。 
Figure GPA00001049960700231
步骤A：3-乙氧基羰基氨基-噻吩-2-羧酸甲酯。向3-氨基-噻吩-2-羧酸甲酯(2.39g，15.2mmol)在苯(51mL)中的溶液加入K2CO3(6.30g，45.6mmol)，之后加入氯甲酸乙酯(1.74mL，18.2mmol)。在加热回流12小时后，将混合物过滤并将滤液浓缩而得到所需产物(3.43g)，将其用于下一步骤而无需进一步纯化。MS：230.0。1H NMR(400MHz，CD3OD)δppm 7.82(d，J＝5.5Hz，1H)，7.66(d，J＝5.6Hz，1H)，4.23(q，J＝7.1， Hz，2H)，3.86(s，3H)，1.32(t，J＝7.1Hz，3H)。 
步骤B：3-氨基-1H-噻吩并[3，2-d]嘧啶-2，4-二酮。向3-乙氧基羰基氨基-噻吩-2-羧酸甲酯(3.43g，15.0mmol)在EtOH(100mL)中的溶液加入一水合肼(7.98mL，164.6mmol)。在90℃下加热12小时后，过滤该混合物以得到黄色细粉(1.70g)，将其用于下一步骤而无需进一步纯化。MS：184.2。1H NMR(400MHz，CD3OD)δppm 7.93(d，J＝5.3Hz，1H)，6.95(d，J＝5.3Hz，1H)。 
步骤C：1H-噻吩并[3，2-d]嘧啶-2，4-二酮。向3-氨基-1H-噻吩并[3，2-d]嘧啶-2，4-二酮(1.70g，9.3mmol)在乙酸/H2O的1∶1混合物(155mL)中的溶液分批加入亚硝酸钠(1.92g，27.8mmol)。将反应混合物加热至60℃直至棕色气体的放出停止(2小时)。减压移除乙酸并将溶液冷却至0℃。通过过滤收集所得的白色固体以得到0.77g所需产物。MS：167.3。1HNMR(400MHz，d6-N，N-二甲亚砜(d6-DMSO))δppm 11.40(br s，1H)，8.04(d，J＝5.2Hz，1H)，6.91(d，J＝5.3Hz，1H)，3.34(br s，1H)。 
步骤D：2，4-二氯-噻吩并[3，2-d]嘧啶。向1H-噻吩并[3，2-d]嘧啶-2，4-二酮(0.77g，4.6mmol)在POCl3(2.70mL)中的溶液加入二乙基苯胺(0.29mL，1.8mmol)。在密封管中于100℃加热12小时后，将混合物倾注入冰水中并从该溶液过滤出标题化合物的棕色固体(0.73g)。MS：无信号。 1H NMR(400MHz，d6-DMSO)δppm 8.71(d，J＝5.5Hz，1H)，7.75(d，J＝5.4Hz，1H)。 
步骤E：2-氯-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-噻吩并[3，2-d]嘧啶。向2，4-二氯-噻吩并[3，2-d]嘧啶(0.20g，1.0mmol)在EtOH(3.2mL)的溶液加入K2CO3(0.31g，2.2mmol)，然后加入N-甲基哌嗪(0.13mL，1.2mmol)。在室温下搅动12小时后，过滤混合物以得到0.23g所需产物。MS：269.0。1H NMR(400MHz，CD3OD)δppm 8.06(d，J＝5.6Hz，1H)，7.27(d，J＝5.6Hz，1H)，4.05-4.00(m，4H)，2.62-2.56(m，4H)，2.36(s，3H)。 
步骤F：4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-噻吩并[3，2-d]嘧啶-2-基胺。在微波瓶中向2-氯-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-噻吩并[3，2-d]嘧啶(0.11g，0.4mmol)在吡啶(0.34mL)中的溶液加入4-甲氧基苄胺(0.55mL，4.2mmol)。在微波中将反应混合物加热至200℃1小时，随后减压移除吡啶。通过FCC(在MeOH/CH2Cl2中的2M NH3)纯化所得残余物以得到(4-甲氧基-苄基)-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-噻吩并[3，2-d]嘧啶-2-基]-胺。然后将该中间产 物溶解于三氟乙酸(2.5mL)并在60℃下加入1.5小时。浓缩后，通过反相色谱法(酸性条件)纯化残余物以得到所需产物的TFA盐(30mg)。MS：250.1。1H NMR(400MHz，CD3OD)δppm 8.26(d，J＝5.6Hz，1H)，7.30(d，J＝5.6Hz，1H)，4.65-4.12(m，4H)，3.60-3.41(m，4H)，2.98(s，3H)。 
实例2：4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-6，7，8，9-四氢-苯并[4，5]噻吩并[3，2-d]嘧啶-2-基胺。 
Figure GPA00001049960700251
步骤A：2-氯-环己-1-烯腈。在0℃下向POCl3(15.20mL，163mmol)的搅拌溶液逐滴加入DMF(13.40mL，173mmol)。监测内部温度，缓慢加入环己酮(10.60mL，102mmol)，保持温度在35和40℃之间。添加完成后，将反应物加热至50℃并分八份加入盐酸羟胺(40g，576mmol)，然后在必要时进行冷却以控制该放热反应。完成该添加后，将冰加入该反应，然后加入水(400mL)，并再继续搅动该混合物1小时。过滤得到所需产物的棕色固体(8.8g)。如果水溶性过高的话，某些底物可能需要进行水性后处理(aqueous work-up)/萃取步骤。通常EtOAc是该萃取的良好溶剂。MS：无信号。1H NMR(400MHz，CDCl3δppm 2.47-2.36(m，2H)，2.34-2.25(m，2H)，1.78-1.67(m，1H)，1.67-1.58(m，1H)。 
步骤B：3-氨基-4，5，6，7-四氢-苯并[b]噻吩-2-羧酸乙酯。在N2氛下在250mL烧瓶中装上EtOH/THF的6∶1混合物(42mL)中的2-氯-环己-1-烯腈(3.0g，21mmol)、K2CO3(2.9g，21mmol)和巯基-乙酸乙酯(3.5mL，32mmol)，随后装上回流冷凝器，并加热至90℃24小时。将该混合物滤过硅藻土垫，例如 用MeOH(400mL)进行彻底冲洗。浓缩后，通过FCC(60％乙酸乙酯(EtOAc)/己烷)纯化标题化合物，得到琥珀色油状物(4.8g)。MS：226.1。1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 5.35(s，2H)，2.71-2.64(m，2H)，2.36-2.26(m，2H)，1.87-1.77(m，4H)，1.33(t，J＝7.1Hz，3H)。 
步骤C：2-氨基-6，7，8，9-四氢-1H-苯并[4，5]噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-酮。将48mL密封管装上3-氨基-4，5，6，7-四氢-苯并[b]噻吩-2-羧酸乙酯(2.8g，12.3mmol)、氯甲脒盐酸盐(2.0g，17.2mmol)和二苷醇二甲醚(24.6mL)。将该管密封并加热至160℃12小时，同时用力搅动。过滤得到所需化合物的米色固体(2.6g)。MS：无信号。1H NMR(400MHz，d6-DMSO)δppm2.84-2.73(m，2H)，2.58-2.51(m，2H)，1.89-1.70(m，4H)。 
步骤D：4-氯-6，7，8，9-四氢-苯并[4，5]噻吩并[3，2-d]嘧啶-2-基胺。在15mL烧瓶中，将2-氨基-6，7，8，9-四氢-1H-苯并[4，5]噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-酮(0.2g，0.9mmol)和氯化四乙铵(0.3g，1.8mmol)在100℃下真空干燥12小时。然后加入乙腈(1.80mL)、二甲基苯胺(0.12mL，0.9mmol)和POCl3(0.50mL，5.42mmol)，并将反应混合物加热至110℃15分钟。浓缩该溶液并将冰与CHCl3(5mL)一起加入。用饱和的水性NaHCO3将水层pH调节至pH＝7，并用CHCl3(3×20mL)处理该层来萃取。将合并的有机层进行干燥(Na2SO4)并浓缩。通过FCC(50％EtOAc/己烷)纯化所得残余物以得到所需产物的浅黄色固体(88mg)。发现某些底物在较高温度下不稳定，在这种情况下在较低温度下延长加热时间(范围为例如约50℃至约60℃)来满足。MS：240.0。1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 5.08(s，2H)，2.90-2.83(m，2H)，2.74-2.67(m，2H)，1.98-1.91(m，2H)，1.91-1.83(m，2H)。 
步骤E：4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-6，7，8，9-四氢-苯并[43]噻吩并[3，2-d]嘧啶-2-基胺。向4-氯-6，7，8，9-四氢-苯并[4，5]噻吩并[3，2-d]嘧啶-2-基胺(0.09mg，0.37mmol)在EtOH(3.7mL)中的溶液加入K2CO3(0.12g，0.84mmol)，然后加入N-甲基哌嗪(0.05mL，0.44mmol)。在室温下搅动22小时后，减压移除EtOH并将该混合物溶解于CH2Cl2(5mL)中并倾注于H2O(10mL)上。用CH2Cl2(3×10mL)萃取水层。用盐水，例如用饱和的水性NaCl(30mL)洗涤合并的有机层，将其干燥，例如用Na2SO4干燥，并浓缩以得到标题化合物(0.05g)的浅黄色固体。MS：304.2。1H NMR(400MHz，CD3OD)δppm 3.93-3.88(m，4H)，2.80(t，J＝6.0Hz，2H)，2.63(t，J＝6.1Hz，2H)，2.56-2.52(m，4H)，2.33(s，3H)，1.96-1.81(m，4H)。 
实例3：4-哌嗪-1-基-6，7，8，9-四氢-苯并[4，5]噻吩并[3，2-d]嘧啶-2-基胺。 
Figure GPA00001049960700271
向甲酸(3mL)中的4-(2-氨基-6，7，8，9-四氢-苯并[4，5]噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-基)-哌嗪-1-羧酸溶液(通过实例2的步骤A-D中所述的方法合成；0.093g，0.5mmol)加入6N水性HCl(0.5mL，3.0mmol)。在室温下搅动1小时后，浓缩反应混合物并通过反相色谱法(酸性条件)纯化而得到所需产物的TFA盐(0.009g)。MS：290.1。1H NMR(400MHz，CD3OD)δppm3.92-3.81(m，4H)，2.92-2.87(m，4H)，2.82-2.75(m，2H)，2.62(t，J＝6.0Hz，2H)，1.96-1.80(m，4H)。 
实例4：4-[(3aR，6aR)-六氢吡咯并[3，4-b]吡咯-5(1H)-基]-6，7，8，9-四氢[1]苯并噻吩并[3，2-d]嘧啶-2-胺。 
Figure GPA00001049960700272
将90mL parr振荡器装入4-[1-(1-苯基-乙基)-六氢-吡咯并[3，4-b]吡咯-5-基]-6，7，8，9-四氢-苯并[4，5]噻吩并[3，2-d]嘧啶-2-基胺三氟乙酸盐(通过实例2的步骤A-E中所述的方法合成；0.20g，0.4mmol)、Pd(OH)2/C(30重量％，0.06g)和EtOH(3.7mL)。让该混合物处于60psi H2下振摇36小时。将反应混合物滤过硅藻土垫并浓缩以得到所需化合物(0.12g)。MS：316.1。1H NMR(400MHz，CD3OD)δppm 4.47-4.29(m，2H)，4.25-4.07(m，2H)，3.91-3.80(m，1H)，3.54-3.38(m，3H)，2.97-2.84(m，2H)，2.69-2.61(m，2H)，2.41-2.29(m，1H)，2.14-2.02(m，1H)，2.02-1.86(m，4H)。 
实例5：4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-6，7，8，9-四氢-苯并[4，5]呋喃并[3，2-d]嘧啶-2-基胺。 
Figure GPA00001049960700281
步骤A：3-氨基-4，5，6，7-四氢-苯并呋喃-2-羧酸乙酯。将树脂键合的PPh3(Polymer Laboratories，1.48mmol/g，150-300μM；3.8g，5.7mmol)在THF(35mL)中的溶液于0℃下用偶氮二甲酸二乙酯(在己烷中为40重量％；2.60mL，5.7mmol)、乙醇酸乙酯(0.54mL，5.7mmol)和THF(10mL)中的2-氧代-环己烷腈(0.5g，4.1mmol)溶液进行处理。将反应混合物升温至室温超过12小时。过滤并浓缩得到未环化的中间产物，将其在0℃下溶解于THF(25mL)中并逐滴加入至氢化钠(95％；0.29g，11.4mmol)在THF(10mL)中的浆液中。将反应混合物加热至40℃12小时。用饱和的水性NH4Cl(5mL)猝灭该反应并用EtOAc(3×50mL)萃取该混合物。干燥合并的有机层(通过使用例如Na2SO4干燥)并浓缩。通过FCC(50％EtOAc/己烷)纯化得到所需产物的浅黄色固体(0.36g)。MS：210.2。1HNMR(400MHz，CD3OD)δppm 4.26(q，J＝7.1，Hz，2H)，2.55-2.47(m，2H)，2.35-2.28(m，2H)，1.90-1.79(m，2H)，1.79-1.71(m，2H)，1.33(t，J＝7.1，Hz，3H)。 
步骤B：2-氨基-6，7，8，9-四氢-1H-苯并[4，5]呋喃并[3，2-d]嘧啶-4-酮。通过实例2的步骤B所述的方法合成标题化合物。MS：无信号。1H NMR(400MHz，d6-DMSO)δppm 2.68(t，J＝6.0，Hz，2H)，2.46(t，J＝5.8，Hz，2H)，1.88-1.77(m，2H)，1.77-1.68(m，2H)。 
步骤C：4-氯-6，7，8，9-四氢-苯并[4，5]呋喃并[3，2-d]嘧啶-2-基胺。通过实例2步骤C所述的方法，用二乙基苯胺代替二甲基苯胺合成标题化合物。MS：224.1。1H NMR(400MHz，CD3OD)δppm 2.79-2.72(m，2H)，2.60-2.54(m，2H)，2.01-1.92(m，2H)，1.88-1.80(m，2H)。 
步骤D：4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-6，7，8，9-四氢-苯并[4，5]呋喃并[3，2-d]嘧啶-2-基胺。通过实例2步骤D所述的方法合成标题化合物。通过反相HPLC(酸性条件)纯化得到标题化合物的TFA盐。MS：288.2。1H NMR(500MHz，CD3OD)δppm 3.85-3.34(m，8H)，2.99(s，3H)，2.80(t，J＝6.2Hz，2H)，2.61(t，J＝6.0Hz，2H)，2.03-1.92(m，2H)，1.91-1.84(m，2H)。 
实例6：4-哌嗪-1-基-6，7，8，9-四氢-苯并[4，5]呋喃并[3，2-d]嘧啶-2-基胺。 
通过使用实例3中所述的条件，从4-(2-氨基-6，7，8，9-四氢-苯并[4，5]呋喃并[3，2-d]嘧啶-4-基)-哌嗪-1-羧酸叔丁酯(通过实例5的步骤A-D所述的方法合成)制备标题化合物。MS：274.2。1H NMR(500MHz，CD3OD)δppm 4.46-4.26(m，4H)，3.48-3.37(m，4H)，2.80(t，J＝6.2Hz，2H)，2.61(t，J＝6.0Hz，2H)，2.03-1.92(m，2H)，1.92-1.82(m，2H)。 
实例7：4-[(3aR，6aR)-六氢吡咯并[3，4-b]吡咯-5(1H)-基]-6，7，8，9-四氢[1]苯并呋喃并[3，2-d]嘧啶-2-胺。 
Figure GPA00001049960700292
通过使用实例4所述的条件，从4-[1-(1-苯基-乙基)-六氢-吡咯并[3，4-b]吡咯-5-基]-6，7，8，9-四氢-苯并[4，5]呋喃并[3，2-d]嘧啶-2-基胺(通过实例5的步骤A-D所述的方法合成)制备标题化合物。MS：300.2。1HNMR(400MHz，CD3OD)δppm 4.54-3.98(m，3H)，3.97-3.58(m，2H)，3.39-3.04(m，3H)，2.59(t，J＝5.7Hz，2H)，2.40(t，J＝5.7Hz，2H)，2.28-2.12(m，1H)，2.01-1.83(m，1H)，1.83-1.73(m，2H)，1.73-1.62(m，2H)。 
实例8：4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-6，7，8，9-四氢-苯并[4，5]呋喃并[3，2-d]嘧啶。 
Figure GPA00001049960700301
步骤A：6，7，8，9-四氢-苯并[4，5]呋喃并[3，2-d]嘧啶-4-醇。在N2下，将15mL烧瓶装上3-氨基-4，5，6，7-四氢-苯并[b]噻吩-2-羧酸乙酯(通过实例5的步骤A所述的方法合成；0.50g，2.4mmol)、甲酰胺(4.8mL)和KOtBu(95％；0.56g，4.8mmol)。在110℃下加热12小时后，将该混合物倾注于冷的饱和水性NH4Cl(10mL)上。过滤得到所需产物(0.31g)。MS：无信号。1H NMR(400MHz，d6-DMSO)δppm 8.00(s，1H)，2.74-2.69(m，2H)，2.56-2.51(m，2H)，1.92-1.81(m，2H)，1.79-1.69(m，2H)。 
步骤B：4-氯-6，7，8，9-四氢-苯并[4，5]呋喃并[3，2-d]嘧啶。将15mL密封管装入6，7，8，9-四氢-苯并[4，5]呋喃并[3，2-d]嘧啶-4-醇(0.31g，1.6mmol)和POCl3(3mL)，密封，并加热至110℃。在30分钟后，减压移除POCl3并将所得残余物通过FCC(40％EtOAc/己烷)纯化以得到所需产物的白色固体(0.27g)。MS：189.0(负离子模式)。1H NMR(400MHz，d6-DMSO)δppm 8.00(s，1H)，2.74-2.67(m，2H)，2.57-2.51(m，2H)，1.90-1.82(m，2H)，1.80-1.70(m，2H)。 
步骤C：4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-6，7，8，9-四氢-苯并[4，5]呋喃并[3，2-d]嘧啶。通过使4-氯-6，7，8，9-四氢-苯并[4，5]呋喃并[3，2-d]嘧啶经历实例2的步骤E中所述的条件而制备标题化合物。MS：273.1。1H NMR(400MHz，CD3OD)δppm 8.27(s，1H)，4.09-4.01(m，4H)，2.80-2.73(m，2H)，2.67-2.60(m，2H)，2.59-2.55(m，4H)，2.35(s，3H)，2.03-1.92(m，2H)，1.90-1.81(m，2H)。 
实例9：4-哌嗪-1-基-6，7，8，9-四氢-苯并[4，5]呋喃并[3，2-d]嘧啶。 
Figure GPA00001049960700302
根据实例3所述的去保护方法从4-(6，7，8，9-四氢-苯并[4，5]呋喃并[3，2-d]嘧啶-4-基)-哌嗪-1-羧酸叔丁酯(通过实例8所述的合成制备)制备标题化合物。MS：259.1。1H NMR(400MHz，CD3OD)δppm 8.27(s，1H)，4.03-3.98(m，4H)，2.99-2.89(m，4H)，2.80-2.73(m，2H)，2.66-2.59(m，2H)，2.02-1.93(m，2H)，1.89-1.81(m，2H)。 
实例10：4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-6，7，8，9-四氢-苯并[4，5]噻吩并[3，2-d]嘧啶。 
Figure GPA00001049960700311
使用实例8的步骤A-C所述的条件从3-氨基-4，5，6，7-四氢-苯并[b]噻吩-2-羧酸乙酯(通过实例2的步骤A-B所述的合成制备)制备标题化合物。MS：289.1。1H NMR(400MHz，CD3OD)δppm 8.41(s，1H)，4.02-3.95(m，4H)，2.86(t，J＝6.0Hz，2H)，2.73(t，J＝6.1Hz，2H)，2.61-2.53(m，4H)，2.34(s，3H)，1.99-1.84(m，4H)。 
实例11：4-哌嗪-1-基-6，7，8，9-四氢-苯并[4，5]噻吩并[3，2-d]嘧啶。 
Figure GPA00001049960700312
根据实例3所述的去保护方法从4-(6，7，8，9-四氢-苯并[4，5]噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-基)-哌嗪-1-羧酸叔丁酯(通过实例10中所述的合成制备)制备标题化合物。MS：275.1。1H NMR(400MHz，CD3OD)δppm 8.39(s，1H)，4.01-3.90(m，4H)，2.99-2.90(m，4H)，2.85(t，J＝5.9Hz，2H)，2.76-2.69(m，2H)，2.01-1.82(m，4H) 
实例12-151中的化合物可使用类似于前面实例中描述的那些的方法制备。 
Figure GPA00001049960700321
Figure GPA00001049960700331
Figure GPA00001049960700351
Figure GPA00001049960700361
Figure GPA00001049960700371
Figure GPA00001049960700381
Figure GPA00001049960700391
Figure GPA00001049960700401
Figure GPA00001049960700411
Figure GPA00001049960700421
Figure GPA00001049960700431
Figure GPA00001049960700441
Figure GPA00001049960700451
Figure GPA00001049960700461
Figure GPA00001049960700471
实例59：8，8-二氟-4-[(3R)-3-(甲基氨基)吡咯烷-1-基]-6，7，8，9-四氢[1]苯并噻吩并[3，2-d]嘧啶-2-胺三氟乙酸盐。 
Figure GPA00001049960700472
MS：340.2。1H NMR(400MHz，CD3OD)δppm 4.28-3.90(m，5H)，3.28-3.14(m，4H)，2.82(s，3H)，2.72-2.54(m，1H)，2.53-2.32(m，3H)。 
实例60：4-(3，8-二氮杂-二环[3.2.1]辛-3-基)-8-甲氧基-6，7，8，9-四氢-苯并[4，5]噻吩并[3，2-d]嘧啶-2-基胺盐酸盐。 
Figure GPA00001049960700473
MS：346.2。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ13.70(br s，1H)，10.20(br s，1H)，9.80(br s，1H)，4.70-4.40(m，2H)，4.30(br s，2H)，4.00-3.70(m，3H)，3.70-3.50(m，2H)，3.00-2.80(m，3H)，3.80-2.60(m，1H)，2.10-1.90(m， 4H)，2.85-2.70(m，2H)。 
实例61：8-叔丁基-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-6，7，8，9-四氢-苯并[4，5]噻吩并[3，2-d]嘧啶-2-基胺(游离胺)。 
Figure GPA00001049960700481
MS：360.2。1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ4.86(br s，2H)，4.00-3.85(m，4H)，3.00-2.70(m，3H)，2.60-2.50(m，4H)，2.50-2.30(m，4H)，2.10-2.05(m，1H)，1.60-1.40(m，2H)，1.03(s，9H)。 
实例62：4-[1，4]二氮杂环庚烷-1-基-8-三氟甲基-6，7，8，9-四氢-苯并[4，5]噻吩并[3，2-d]嘧啶-2-基胺盐酸盐。 
Figure GPA00001049960700482
MS：372.1。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ13.53(br s，1H)，9.56(br s，1H)，4.20-4.00(m，2H)，3.73-3.65(m，6H)，3.45-3.36(m，3H)，3.20-3.95(m，2H)，2.66-2.62(m，1H)，2.55-2.50(m，2H)，1.84-1.73(m，1H)。 
实例63：4-(3(S)-氨基-吡咯烷-1-基)-8-叔丁基-6，7，8，9-四氢-苯并[4，5]噻吩并[3，2-d]嘧啶-2-基胺盐酸盐。 
Figure GPA00001049960700483
MS：346.2。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ13.52-13-47(m，1H)，8.71(br s，3H)，6.65-6.25(m，2H)，4.25-3.91(m，5H)，3.20-3.07(m，1H)，3.02-2.75(m，2H)，2.47-2.15(m，4H)，2.55-2.50(m，2H)，1.51-1.36(m，1H)，0.98(s，9H)。 
实例64：4-(3，8-二氮杂二环[3.2.1]辛-3-基)-8-甲基-6，7，8，9-四氢[1]苯并呋喃并[3，2-d]嘧啶-2-胺盐酸盐。 
Figure GPA00001049960700491
MS：314.2。1H NMR(500MHz，CD3OD)：δ4.98-4.84(m，2H)，4.31-4.26(m，2H)，3.99-3.51(m，2H)，2.94-2.65(m，3H)，2.25-2.15(m，3H)，2.10-1.94(m，4H)，1.70-1.58(m，1H)，1.17(d，J＝6.7，3H)。 
实例65：8-叔丁基-4-(3，8-二氮杂二环[3.2.1]辛-3-基)-6，7，8，9-四氢[1]苯并噻吩并[3，2-d]嘧啶-2-胺盐酸盐。 
MS：372.5。1H NMR(500MHz，CD3OD)：δ4.86-4.79(m，2H)，4.31(s，2H)，3.78-3.66(m，2H)，3.12-3.03(m，1H)，2.95-2.82(m，2H)，2.43-2.34(m，1H)，2.29-2.15(m，3H)，2.09-2.00(m，2H)，1.67-1.59(m，1H)，1.57-1.48(m，1H)，1.05(s，9H)。 
实例66：8-甲氧基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)-6，7，8，9-四氢[1]苯并噻吩并[3，2-d]嘧啶-2-胺。 
Figure GPA00001049960700501
MS：334.2。1H NMR(500MHz，CD3OD)：δ4.00-3.86(m，4H)，3.86-3.76(m，1H)，3.44(s，3H)，3.05-2.89(m，2H)，2.88-2.76(m，1H)，2.67(dd，J＝16.7，5.8，1H)，2.60-2.50(m，4H)，2.35(s，3H)，2.20-1.98(m，2H)。 
实例67：4-[3-(氨基甲基)氮杂环丁-1-基]-8-叔丁基-6，7，8，9-四氢[1]苯并噻吩并[3，2-d]嘧啶-2-胺盐酸盐。 
Figure GPA00001049960700502
MS：346.2。1H NMR(500MHz，CD3OD)：δ4.82-4.68(m，1H)，4.62-4.49(m，1H)，4.47-4.39(m，1H)，4.17(s，1H)，3.29-3.14(m，2H)，3.13-2.97(m，1H)，2.94-2.77(m，2H)，2.44-2.28(m，1H)，2.28-2.15(m，1H)，1.71-1.40(m，2H)，1.39-1.22(m，1H)，1.04(s，9H)。 
实例68：4-(3，8-二氮杂二环[3.2.1]辛-3-基)-8-甲基-6，7，8，9-四氢[1]苯并噻吩并[3，2-d]嘧啶-2-胺盐酸盐。 
MS：330.2。1H NMR(500MHz，CD3OD)：δ4.85-4.74(m，2H)，4.31(s，2H)，3.79-3.61(m，2H)，3.09-2.89(m，2H)，2.88-2.77(m，1H)，2.35-2.12 (m，3H)，2.13-1.92(m，4H)，1.66-1.50(m，1H)，1.19(d，J＝6.6，3H)。 
实例69：4-[(3R)-3-氨基吡咯烷-1-基]-8-甲氧基-6，7，8，9-四氢[1]苯并噻吩并[3，2-d]嘧啶-2-胺盐酸盐。 
MS：320.2。1H NMR(500MHz，CD3OD)：δ4.25-3.99(m，4H)，3.97-3.85(m，1H)，3.45(s，3H)，3.41-3.36(m，1H)，3.12-3.00(m，1H)，2.99-2.88(m，2H)，2.81-2.69(m，1H)，2.67-2.49(m，1H)，2.41-2.24(m，1H)，2.22-2.03(m，2H)。 
实例70：4-哌嗪-1-基-8-(三氟甲基)-6，7，8，9-四氢[1]苯并呋喃并[3，2-d]嘧啶-2-胺盐酸盐。 
Figure GPA00001049960700512
MS：342.1。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ13.8(br s，1H)，9.84(s，2H)，7.67(br s，2H)，4.22(br s，4H)，3.50(br s，2H)，3.16(br s，2H)，2.96-2.90(br m，4H)，2.58(m，1H)，2.25(m，1H)，1.87-1.80(m，1H)。 
实例71：4-(4-甲基哌嗪-1-基)-8-(三氟甲基)-6，7，8，9-四氢[1]苯并呋喃并[3，2-d]嘧啶-2-胺。 
MS：356.1。1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ4.57(s，2H)，3.93(m，4H)，2.98-2.91(m，2H)，2.85-2.74(m，2H)，2.61-2.56(m，2H)，2.50-2.47(m，4H)，2.33(s，3H)，1.94-1.82(m，1H)。 
实例72：8-叔丁基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)-6，7，8，9-四氢[1]苯并呋喃并[3，2-d]嘧啶-2-胺。 
Figure GPA00001049960700522
MS：344.1。1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ4.80(br s，2H)，3.97(br s，4H)，2.77-2.66(m，2H)，2.57-2.52(m，4H)，2.36(s，3H)，2.36-2.30(m，2H)，2.25-2.15(m，1H)，1.52-1.47(m，2H)，0.97(s，9H)。 
实例73：8-甲基-4-哌嗪-1-基-6，7，8，9-四氢[1]苯并呋喃并[3，2-d]嘧啶-2-胺盐酸盐。 
MS：288.1。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ13.63(br s，1H)，9.72(br s，2H)，7.63(br s，2H)，4.20(br s，4H)，3.27(br s，4H)，2.68-2.62(m，2H)，2.49-2.43(m，1H)，2.13-2.10(m，1H)，1.95-1.90(m，2H)，1.52-1.48(m，1H)，1.05(d，J＝6.0，3H)。 
实例74：8-甲基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)-6，7，8，9-四氢[1]苯并呋喃并[3，2-d]嘧啶-2-胺。 
Figure GPA00001049960700531
MS：302.1[M+H]+。1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ4.55(s，2H)，3.94-3.91(m，4H)，2.74-2.67(m，3H)，2.50-2.47(m，4H)，2.17-2.11(m，1H)，2.11-1.93(m，2H)，1.59-1.52(m，1H)，1.08(d，J＝6.2，3H)。 
实例75：6，6-二甲基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)-6，7，8，9-四氢[1]苯并噻吩并[3，2-d]嘧啶-2-胺。 
Figure GPA00001049960700532
MS：332.1[M+H]+。1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ4.68(br s，2H)，3.92-3.88(m，4H)，2.67-2.63(m，2H)，2.52-2.48(m，4H)，1.89-1.85(m，2H)，1.76-1.72(m，2H)，1.34(s，6H)。 
实例76：4-(1，4-二氮杂环庚烷-1-基)-8-甲氧基-6，7，8，9-四氢[1]苯并噻吩并[3，2-d]嘧啶-2-胺盐酸盐。 
Figure GPA00001049960700541
MS：334.1[M+H]+。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ13.41(br s，1H)，9.34(br s，2H)，8.0-7.9(br s，2H)，4.16(br s，2H)，4.03(br s，2H)，3.82(br s，1H)，3.31(s，3H)，3.24(br s，3H)，2.92-2.88(m，3H)，2.74-2.69(m，1H)，2.17(br s，2H)，2.00(br s，2H)。 
实例77：8-叔丁基-4-[(3R)-3-(甲基氨基)吡咯烷-1-基]-6，7，8，9-四氢[1]苯并呋喃并[3，2-d]嘧啶-2-胺盐酸盐。 
MS：344.1[M+H]+。1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ5.20(br s，2H)，3.93(br s，3H)，3.84(br s，1H)，3.69-3.63(m，1H)，3.44-3.37(m，1H)，2.77-2.62(m，3H)，2.51(s，3H)，2.33-2.11(m，3H)，1.96-1.89(m，1H)，1.51-1.44(m，2H)，0.97(s，9H)。 
实例78：4-[(3R)-3-(甲基氨基)吡咯烷-1-基]-8-(三氟甲基)-6，7，8，9-四氢[1]苯并呋喃并[3，2-d]嘧啶-2-胺盐酸盐。 
Figure GPA00001049960700551
MS：355.2[M+H]+。1H NMR(300MHz，CD3OD)：δ3.96(br s，2H)，3.83(br s，1H)，3.64(br s，1H)，3.39-3.33(m，1H)，2.97-2.86(m，3H)，2.69-2.55(m，2H)，2.47(s，3H)，2.37-2.23(m，2H)，1.95-1.89(m，2H)。 
实例79：4-[(3S)-3-氨基吡咯烷-1-基]-8-甲氧基-6，7，8，9-四氢[1]苯并噻吩并[3，2-d]嘧啶-2-胺盐酸盐。 
Figure GPA00001049960700552
MS：320.3[M+H]+。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ13.45(br s，1H)，8.66(s，3H)，7.82(br s，2H)，4.21-3.81(m，6H)，3.49(s，3H)，2.92-2.88(m，3H)，2.73-2.68(m，1H)，2.50-2.43(m，2H)，2.01-1.91(m，2H)。 
实例80：8-甲氧基-4-[(3R)-3-(甲基氨基)吡咯烷-1-基]-6，7，8，9-四氢[1]苯并噻吩并[3，2-d]嘧啶-2-胺盐酸盐。 
Figure GPA00001049960700553
MS：334.1[M+H]+。1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ5.21(br s，2H)，3.92-3.85(m，2H)，3.82-3.74(m，2H)，3.66-3.61(m，1H)，3.42-3.37(m，1H)，3.41(s，3H)，3.05-2.97(m，1H)，2.93-2.89(m，1H)，2.83-2.72(m，2H)，2.48(s，3H)，2.21-2.15(m，1H)，2.05-2.01(m，2H)，1.94-1.88(m，1H)。 
实例81：4-[(3R)-3-氨基吡咯烷-1-基]-8-(三氟甲基)-6，7，8，9-四氢[1]苯并噻吩并[3，2-d]嘧啶-2-胺盐酸盐。 
Figure GPA00001049960700561
MS：358.1[M+H]+。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ13.40(br s，1H)，8.68(s，3H)，8.2-7.8(br s，2H)，4.22-4.18(m，1H)，4.05-3.80(m，4H)，3.06-2.93(m，3H)，2.63-2.50(m，2H)，2.32-2.20(m，3H)，1.80-1.74(m，1H)。 
实例82：4-[(3R)-3-氨基吡咯烷-1-基]-8-(三氟甲基)-6，7，8，9-四氢[1]苯并呋喃并[3，2-d]嘧啶-2-胺盐酸盐。 
Figure GPA00001049960700562
MS：342.1[M+H]+。1H NMR(300MHz，CD3OD)：δ4.41-4.00(br m，5H)，3.30-2.95(m，3H)，2.88-2.65(m，3H)，2.53-2.25(m，2H)，2.02-1.97(m，1H)。 
实例83：4-[(3S)-3-氨基吡咯烷-1-基]-8-(三氟甲基)-6，7，8，9-四氢[1]苯并呋喃并[3，2-d]嘧啶-2-胺盐酸盐。 
Figure GPA00001049960700571
MS：342.1[M+H]+。1H NMR(300MHz，CD3OD)：δ4.41-4.00(br m，5H)，3.30-2.95(m，3H)，2.88-2.65(m，3H)，2.53-2.25(m，2H)，2.02-1.97(m，1H)。 
实例84：4-[(3R)-3-氨基吡咯烷-1-基]-8-甲基-6，7，8，9-四氢[1]苯并噻吩并[3，2-d]嘧啶-2-胺盐酸盐。 
MS：304.2[M+H]+。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ12.99(br s，1H)，8.45(s，3H)，4.10-3.90(m，4H)，2.94-2.80(m，3H)，2.27-2.12(m，3H)，1.96-1.90(m，2H)，1.60-1.50(m，1H)，1.08(d，J＝6.3，3H)。 
实例85：4-[(3S)-3-氨基吡咯烷-1-基]-8-甲基-6，7，8，9-四氢[1]苯并噻吩并[3，2-d]嘧啶-2-胺盐酸盐。 
Figure GPA00001049960700581
MS：304.2[M+H]+。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ13.05(br s，1H)，8.54(s，3H)，4.05-3.90(m，4H)，2.94-2.80(m，3H)，2.27-2.12(m，3H)，1.96-1.90(m，2H)，1.60-1.50(m，1H)，1.08(d，J＝6.3，3H)。 
实例86：4-[3-(氨基甲基)氮杂环丁-1-基]-8-甲氧基-6，7，8，9-四氢[1]苯并噻吩并[3，2-d]嘧啶-2-胺盐酸盐。 
Figure GPA00001049960700582
MS：320.1[M+H]+。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ13.26(br s，1H)，8.25(s，3H)，7.90(br s，2H)，4.77(br s，2H)，4.62-4.57(m，1H)，4.39-4.30(m，2H)，4.13-4.10(m，1H)，3.80(s，1H)，3.20-3.15(m，1H)，3.17(s，3H)，2.90-2.85(m，2H)，2.72-2.65(m，1H)，2.01-1.98(m，2H)。 
实例87：4-[(3S)-3-氨基吡咯烷-1-基]-6，6-二甲基-6，7，8，9-四氢[1]苯并呋喃并[3，2-d]嘧啶-2-胺盐酸盐。 
Figure GPA00001049960700583
MS：302.1[M+H]+。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ13.09(br s，1H)，8.41(br s，3H)，7.52(br s，2H)，4.10-3.95(m，6H)，2.15-2.05(m，2H)，1.82-1.75(m，4H)，1.31(s，6H)。 
实例88：4-[(3R)-3-氨基吡咯烷-1-基]-6，6-二甲基-6，7，8，9-四氢[1]苯并呋喃并[3，2-d]嘧啶-2-胺盐酸盐。 
Figure GPA00001049960700591
MS：302.1[M+H]+。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ13.09(br s，1H)，8.41(br s，3H)，7.52(br s，2H)，4.10-3.95(m，6H)，2.15-2.05(m，2H)，1.82-1.75(m，4H)，1.31(s，6H)。 
实例89：6，6-二甲基-4-[(3R)-3-(甲基氨基)吡咯烷-1-基]-6，7，8，9-四氢[1]苯并呋喃并[3，2-d]嘧啶-2-胺盐酸盐。 
Figure GPA00001049960700592
MS：316.2[M+H]+。1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ6.1(br s，1H)，4.05-3.90(m，4H)，3.50(br s，2H)，2.66-2.62(m，2H)，2.54(s，3H)，2.30-2.10(m，3H)，1.82-1.73(m，4H)，1.28(s，6H)。 
实例90：4-[3-(氨基甲基)氮杂环丁-1-基]-6，6-二甲基-6，7，8，9-四氢[1]苯并呋喃并[3，2-d]嘧啶-2-胺盐酸盐。 
MS：302.1[M+H]+。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ13.05(br s，1H)，8.16(br s，3H)，7.52(br s，2H)，4.64-4.13(m，4H)，3.18(s，3H)，1.79-1.73(m，4H)，1.28(s，6H)。 
实例91：6，6-二甲基-4-[(3aR，6aS)-5-甲基六氢吡咯并[3，4-c]吡咯-2(1H)-基]-6，7，8，9-四氢[1]苯并噻吩并[3，2-d]嘧啶-2-胺。 
Figure GPA00001049960700602
MS：358.1[M+H]+。1H NMR(300MHz，CD3OD)：δ4.25-4.17(br m，5H)，3.40(br m，3H)，3.03(s，3H)，2.69(t，J＝6.3，2H)，2.06-2.02(m，3H)，1.89-1.85(m，2H)，1.47(s，6H)。 
实例92：8-叔丁基-4-[(3aR，6aS)-5-甲基六氢吡咯并[3，4-c]吡咯-2(1H)-基]-6，7，8，9-四氢[1]苯并噻吩并[3，2-d]嘧啶-2-胺。 
Figure GPA00001049960700603
MS：386.1[M+H]+。1H NMR(300MHz，CD3OD)：δ4.25-4.00(br m，4H)，3.90-3.85(br m，1H)，3.54-3.35(m，4H)，3.13-3.01(m，5H)，2.91-2.85(m，2H)，2.44-2.26(m，2H)，1.68-1.52(m，2H)，1.08(s，9H)。 
实例93：4-[(3aR，6aS)-5-甲基六氢吡咯并[3，4-c]吡咯-2(1H)-基]-8-(三氟甲基)-6，7，8，9-四氢[1]苯并噻吩并[3，2-d]嘧啶-2-胺。 
Figure GPA00001049960700611
MS：398.1[M+H]+。1H NMR(300MHz，CD3OD)：δ4.25-4.00(br m，4H)，3.90-3.85(br m，1H)，3.54-3.40(m，4H)，3.21-3.01(m，7H)，2.91-2.68(m，2H)，2.43-2.39(m，1H)，1.97-1.89(m，1H)。 
实例94：8-甲基-4-[(3aR，6aS)-5-甲基六氢吡咯并[3，4-c]吡咯-2(1H)-基]-6，7，8，9-四氢[1]苯并噻吩并[3，2-d]嘧啶-2-胺。 
Figure GPA00001049960700612
MS：344.1[M+H]+。1H NMR(300MHz，CD3OD)：δ4.25-4.00(br m，4H)，3.90-3.85(br m，1H)，3.51-3.40(m，4H)，3.22-3.12(m，1H)，3.04-3.01(m，3H)，2.89-2.83(m，2H)，2.29-2.20(m，1H)，2.13-2.03(m，2H)，1.66-1.58(m，2H)，1.21(d，J＝6.3，3H)。 
实例95：8-叔丁基-4-[(3aR，6aS)-5-甲基六氢吡咯并[3，4-c]吡咯-2(1H)-基]-6，7，8，9-四氢[1]苯并呋喃并[3，2-d]嘧啶-2-胺。 
Figure GPA00001049960700621
MS：370.2[M+H]+。1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ4.70(br s，2H)，3.92-3.86(m，2H)，3.76-3.73(m，2H)，2.96(br s，2H)，2.79-2.65(m，5H)，2.46-2.42(m，2H)，2.33(s，3H)，2.33-2.30(m，1H)，2.10-2.04(m，1H)，1.48-1.44(m，2H)，0.96(s，9H)。 
实例96：8-甲氧基-4-[(3aR，6aS)-5-甲基六氢吡咯并[3，4-c]吡咯-2(1H)-基]-6，7，8，9-四氢[1]苯并噻吩并[3，2-d]嘧啶-2-胺。 
Figure GPA00001049960700622
MS：360.1[M+H]+。1H NMR(300MHz，CD3OD)：δ4.22-4.00(br m，5H)，3.90-3.85(br m，1H)，3.54-3.35(m，5H)，3.39(s，3H)，3.15-2.90(m，6H)，2.75-2.70(m，1H)，2.14(br s，2H)。 
实例97：4-[(3aR，6aS)-5-甲基六氢吡咯并[3，4-c]吡咯-2(1H)-基]-8-(三氟甲基)-6，7，8，9-四氢[1]苯并呋喃并[3，2-d]嘧啶-2-胺。 
Figure GPA00001049960700631
MS：382.1[M+H]+。1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ4.66(br s，2H)，3.89-3.8(m，2H)，3.76-3.72(m，2H)，2.98-2.95(m，3H)，2.79-2.75(m，3H)，2.66-2.58(m，1H)，2.47-2.43(m，3H)，2.35(s，3H)，2.33-2.30(m，2H)，1.91-1.88(m，1H)。 
实例98：8-甲基-4-[(3aR，6aS)-5-甲基六氢吡咯并[3，4-c]吡咯-2(1H)-基]-6，7，8，9-四氢[1]苯并呋喃并[3，2-d]嘧啶-2-胺。 
Figure GPA00001049960700632
MS：328.2[M+H]+。1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ4.66(br s，2H)，3.92-3.86(m，2H)，3.76-3.72(m，2H)，2.94(br s，2H)，2.78-2.68(m，5H)，2.43-2.40(m，2H)，2.33(s，3H)，2.18-2.14(m，1H)，2.00-1.90(m，2H)，1.60-1.50(m，1H)，1.09(d，J＝6.3，3H)。 
实例99：4-(1，4-二氮杂环庚烷-1-基)-6，6-二甲基-6，7，8，9-四氢[1]苯并呋喃并[3，2-d]嘧啶-2-胺盐酸盐。 
Figure GPA00001049960700633
MS：316.3[M+H]+。1H NMR(300MHz，CD3OD)：δ4.44-4.40(br m，1H)，4.30-4.24(m，2H)，4.14-4.10(m，1H)，3.65(s，2H)，3.60-3.45(m，6H)，2.62-2.58(m，2H)，2.33-2.26(m，3H)，1.95-1.92(m，2H)，1.84-1.80(m，2H)，1.37(s，6H)。 
实例100：6，6-二甲基-4-哌嗪-1-基-6，7，8，9-四氢[1]苯并呋喃并[3，2-d]嘧啶-2-胺盐酸盐。 
Figure GPA00001049960700641
MS：302.3[M+H]+。1H NMR(300MHz，CD3OD)：δ4.41-4.38(br m，3H)，3.60-3.45(m，11H)，2.62-2.58(m，2H)，1.93-1.91(m，2H)，1.84-1.80(m，2H)，1.38(s，6H)。 
实例101：6，6-二甲基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)-6，7，8，9-四氢[1]苯并呋喃并[3，2-d]嘧啶-2-胺。 
MS：316.2[M+H]+。1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ4.80(br s，2H)，3.92-3.88(m，4H)，2.67-2.52(m，6H)，1.82-1.80(m，2H)，1.74-1.72(m，2H)，1.29(s，6H)。 
实例102：N 4 -(2-氨基乙基)-N 4 ，6，6-三甲基-6，7，8，9-四氢[1]苯并噻吩并[3，2-d]嘧啶-2，4-二胺盐酸盐。 
MS：306.2[M+H]+。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ13.10-13.00(br s，1H)，8.02(br s，3H)，7.70-7.65(br s，2H)，3.96(br s，2H)，3.50(br s，3H)，3.18-3.14(m，2H)，1.79-1.72(m，4H)，1.29(s，6H)。 
实例103：N 4 -(2-氨基乙基)-N 4 ，6，6-三甲基-6，7，8，9-四氢[1]苯并呋喃并[3，2-d]嘧啶-2，4-二胺盐酸盐。 
MS：290.2[M+H]+。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ13.10-13.00(br s，1H)，8.02(br s，3H)，7.70-7.65(br s，2H)，3.96(br s，2H)，3.50(br s，3H)，3.18-3.14(m，2H)，1.79-1.72(m，4H)，1.29(s，6H)。 
实例104：N 4 -(2-氨基乙基)-8-甲氧基-N 4 -甲基-6，7，8，9-四氢[1]苯并噻吩并[3，2-d]嘧啶-2，4-二胺盐酸盐。 
Figure GPA00001049960700653
MS：308.2[M+H]+。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ13.10-13.00(br s，1H)，8.04(br s，3H)，7.90-7.70(br s，2H)，3.97-3.81(m，4H)，3.48-3.30(m，7H)，2.92-2.88(m，3H)，2.73-2.64(m，1H)，2.00-1.98(m，2H)。 
实例105：N 4 -(2-氨基乙基)-8-甲氧基-N 4 -甲基-6，7，8，9-四氢[1]苯并呋喃并[3，2-d]嘧啶-2，4-二胺盐酸盐。 
Figure GPA00001049960700661
MS：292.2[M+H]+。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ13.10-13.00(br s，1H)，8.07(br s，3H)，7.55-7.45(br s，2H)，3.97-3.81(m，4H)，3.30(s，3H)，3.30-3.10(m，4H)，2.77-2.63(m，3H)，2.05-1.98(m，2H)。 
实例106：N 4 -(2-氨基乙基)-8-叔丁基-N 4 -甲基-6，7，8，9-四氢[1]苯并噻吩并[3，2-d]嘧啶-2，4-二胺盐酸盐。 
Figure GPA00001049960700662
MS：334.2[M+H]+。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ13.10-13.00(br s，1H)，8.08(br s，3H)，7.70-7.55(br s，2H)，3.96(s，2H)，3.48(s，3H)，3.18-2.86(m，5H)，2.26-2.09(m，2H)，1.60-1.50(m，2H)，0.97(s，9H)。 
实例107：N 4 -(2-氨基乙基)-8-叔丁基-N 4 -甲基-6，7，8，9-四氢[1]苯并呋喃并[3，2-d]嘧啶-2，4-二胺盐酸盐。 
Figure GPA00001049960700663
MS：318.1[M+H]+。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ13.10-13.00(br s，1H)，8.10(br s，3H)，7.50-7.45(br s，2H)，3.96(br m，2H)，3.48(s，3H)， 2.83-2.63(m，5H)，2.25-2.10(m，2H)，1.46-1.43(m，2H)，0.95(s，9H)。 
实例108：N 4 -(2-氨基乙基)-N 4 -甲基-8-(三氟甲基)-6，7，8，9-四氢[1]苯并噻吩并[3，2-d]嘧啶-2，4-二胺盐酸盐。 
Figure GPA00001049960700671
MS：346.2[M+H]+。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ13.10-13.00(br s，1H)，8.15(br s，3H)，7.90-7.70(br s，2H)，3.98(s，2H)，3.49(s，3H)，3.18-2.91(m，6H)，2.64-2.55(m，1H)，2.25-2.09(m，1H)，1.80-1.76(m，1H)。 
实例109：N 4 -(2-氨基乙基)-N 4 -甲基-8-(三氟甲基)-6，7，8，9-四氢[1]苯并呋喃并[3，2-d]嘧啶-2，4-二胺盐酸盐。 
Figure GPA00001049960700672
MS：330.2[M+H]+。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ13.43(s，1H)，8.19(br s，3H)，7.59(br s，2H)，3.92(br s，2H)，3.46(s，3H)，3.15-3.13(m，2H)，2.92-2.88(m，4H)，2.58-2.55(m，1H)，2.25-2.20(m，1H)，1.81-1.77(m，1H)。 
实例110：N 4 -(2-氨基乙基)-N 4 ，8-二甲基-6，7，8，9-四氢[1]苯并噻吩并[3，2-d]嘧啶-2，4-二胺盐酸盐。 
Figure GPA00001049960700681
MS：292.2[M+H]+。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ13.10-13.00(br s，1H)，8.08(br s，3H)，7.90-7.70(br s，2H)，3.96(s，2H)，3.48(s，3H)，3.17-2.80(m，5H)，2.27-2.17(m，1H)，1.95-1.90(m，2H)，1.48-1.45(m，1H)，1.09(d，J＝6.3，3H)。 
实例111：N 4 -(2-氨基乙基)-N 4 ，8-二甲基-6，7，8，9-四氢[1]苯并呋喃并[3，2-d]嘧啶-2，4-二胺盐酸盐。 
Figure GPA00001049960700682
MS：276.1[M+H]+。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ13.20(s，1H)，8.05(br s，3H)，7.50-7.48(br s，2H)，3.89(m，2H)，3.48(s，3H)，3.17-2.80(m，5H)，2.27-2.17(m，1H)，1.95-1.90(m，2H)，1.48-1.45(m，1H)，1.07(d，J＝6.3，3H)。 
实例112：8，8-二氟-4-[(3S)-3-(甲基氨基)吡咯烷-1-基]-6，7，8，9-四氢[1]苯并噻吩并[3，2-d]嘧啶-2-胺三氟乙酸盐。 
Figure GPA00001049960700683
MS：340.1[M+H]+。1H NMR(400MHz，CD3OD)：δ4.14(br m，4H)，4.01(br m，1H)，3.20(m，4H)，2.82(s，3H)，2.63(m，1H)，2.41(m，3H)。 
实例113：4-[(3R)-3-氨基吡咯烷-1-基]-8，8-二氟-6，7，8，9-四氢[1]苯并噻吩并[3，2-d]嘧啶-2-胺盐酸盐。 
Figure GPA00001049960700691
MS：326.2[M+H]+。1H NMR(400MHz，CD3OD)：δ4.15(m，5H)，3.20(m，4H)，2.57(m，1H)，2.41(m，2H)，2.32(m，1H)。 
实例114：4-(1，4-二氮杂环庚烷-1-基)-8，8-二氟-6，7，8，9-四氢[1]苯并噻吩并[3，2-d]嘧啶-2-胺三氟乙酸盐。 
MS：340.2[M+H]+。1H NMR(400MHz，CD3OD)：δ4.31(m，2H)，4.18(m，2H)，3.62(m，2H)，3.40(m，2H)，3.25(m，2H)，3.18(m，2H)，2.39(m，2H)，2.28(m，2H)。 
实例115：N 4 -(2-氨基乙基)-8，8-二氟-N 4 -甲基-6，7，8，9-四氢[1]苯并噻吩并[3，2-d]嘧啶-2，4-二胺三氟乙酸盐。 
MS：314.2[M+H]+。1H NMR(400MHz，CD3OD)：δ4.12(m，2H)，3.61(s，3H)，3.34(m，2H)，3.26(m，2H)，3.18(m，2H)，2.41(m，2H)。 
实例116：8，8-二氟-4-[(3R)-3-(甲基氨基)吡咯烷-1-基]-6，7，8，9-四氢[1]苯并呋喃并[3，2-d]嘧啶-2-胺盐酸盐。 
Figure GPA00001049960700701
MS：324.2[M+H]+。1H NMR(400MHz，CD3OD)：δ4.48-3.87(m，5H)，3.17(m，2H)，3.40(m，2H)，2.82(s，3H)，2.65-2.22(m，4H)。 
实例117：4-[(3R)-3-氨基吡咯烷-1-基]-8，8-二氟-6，7，8，9-四氢[1]苯并呋喃并[3，2-d]嘧啶-2-胺盐酸盐。 
MS：310.2[M+H]+。1H NMR(400MHz，CD3OD)：δ4.41-3.93(m，5H)，3.18(m，2H)，3.14(m，2H)，2.59(m，1H)，2.45(m，2H)，2.28(m，1H)。 
实例118：8，8-二氟-4-哌嗪-1-基-6，7，8，9-四氢[1]苯并呋喃并[3，2-d]嘧啶-2-胺盐酸盐。 
Figure GPA00001049960700703
MS：310.2[M+H]+。1H NMR(400MHz，CD3OD)：δ4.38(m br，4H)，3.44(m，4H)，3.19(m，2H)，3.05(m，2H)，2.44(m，2H)。 
实例119：4-[(3S)-3-氨基吡咯烷-1-基]-8，8-二氟-6，7，8，9-四氢[1]苯并噻吩并[3，2-d]嘧啶-2-胺盐酸盐。 
Figure GPA00001049960700711
MS：326.1[M+H]+。1H NMR(400MHz，CD3OD)：δ4.13(m，5H)，3.18(m，2H)，3.14(m，2H)，2.56(m，1H)，2.39(m，2H)，2.28(m，1H)。 
实例120：4-(3-氨基氮杂环丁-1-基)-8，8-二氟-6，7，8，9-四氢[1]苯并噻吩并[3，2-d]嘧啶-2-胺(游离胺)。 
MS：312.1[M+H]+。1H NMR(400MHz，CD3OD)：δ4.53(m，2H)，4.02(m，3H)，3.09(m，2H)，3.03(m，2H)，2.35(m，2H)。 
实例121：8，8-二氟-4-[(3aR，6aS)-5-甲基六氢吡咯并[3，4-c]吡咯-2(1H)-基]-6，7，8，9-四氢[1]苯并噻吩并[3，2-d]嘧啶-2-胺(游离胺)。 
Figure GPA00001049960700713
MS：366.2[M+H]+。1H NMR(400MHz，CD3OD)：δ3.97(m，2H)，3.77(m，2H)，3.08(m，6H)，2.80(m，2H)，2.53(m，2H)，2.35(m，5H)。 
实例122：8，8-二氟-4-[(3S)-3-(甲基氨基)吡咯烷-1-基]-6，7，8，9-四氢[1]苯并呋喃并[3，2-d]嘧啶-2-胺三氟乙酸盐。 
MS：324.2[M+H]+。1H NMR(400MHz，CD3OD)：δ4.37(m，0.5H)，4.25(m，1H)，4.19(m，0.5H)，4.08(m，1.5H)，3.99(m，1H)，3.85(m，0.5H)，3.16(m，2H)，3.02(m，2H)，2.81(m，3H)，2.62(m，0.5H)，2.43(m，3H)，2.29(m，0.5H)。 
实例123：8，8-二氟-4-(4-甲基哌嗪-1-基)-6，7，8，9-四氢[1]苯并呋喃并[3，2-d]嘧啶-2-胺三氟乙酸盐。 
MS：324.2[M+H]+。1H NMR(400MHz，CD3OD)：δ4.95(m br，4H)，3.50(m br，4H)，3.17(m，2H)，3.04(m，2H)，2.98(s，3H)，2.43(m，2H)。 
实例124：4-((R，R)-八氢吡咯并[3，4-b]吡啶-6-基)-8，8-二氟-6，7，8，9-四氢[1]苯并呋喃并[3，2-d]嘧啶-2-胺三氟乙酸盐。 
Figure GPA00001049960700723
MS：350.2[M+H]+。1H NMR(400MHz，CD3OD)：δ4.40(m，0.4H)，4.29(m，1H)，4.21(m，0.6H)，4.03(m，2.6H)，3.73(m，0.4H)，3.41(m，1H)， 3.16(m，2H)，3.02(m，3.6H)，2.81(m，0.4H)，2.43(m，2H)，1.90(m，4H)。 
实例125：N 4 -(2-氨基乙基)-8，8-二氟-N 4 -甲基-6，7，8，9-四氢[1]苯并呋喃并[3，2-d]嘧啶-2，4-二胺(游离胺)。 
Figure GPA00001049960700731
MS：298.2[M+H]+。1H NMR(400MHz，CD3OD)：δ4.21(br m，0.4H)，4.07(m，1.6H)，3.60(s，3H)，3.35(m，2H)，3.18(m，2H)，3.05(m，2H)，2.45(m，2H)。 
实例126：4-[(3S)-3-氨基吡咯烷-1-基]-8，8-二氟-6，7，8，9-四氢[1]苯并呋喃并[3，2-d]嘧啶-2-胺盐酸盐。 
Figure GPA00001049960700732
MS：310.2[M+H]+。1H NMR(400MHz，CD3OD)：δ4.41-3.93(m，5H)，3.11(m，2H)，3.08(m，2H)，2.57(m，0.6H)，2.42(m，2.4H)，2.33(m，0.6H)，2.20(m，0.4H)。 
实例127：4-(3-氨基氮杂环丁-1-基)-8，8-二氟-6，7，8，9-四氢[1]苯并呋喃并[3，2-d]嘧啶-2-胺盐酸盐。 
Figure GPA00001049960700733
MS：296.2[M+H]+。1H NMR(400MHz，CD3OD)：δ4.98(m，1H)，4.68(m，2H)，4.37(m，2H)，3.18(m，2H)，3.02(m，2H)，2.47(m，2H)。 
实例128：N 4 -(2-氨基乙基)-8，8-二氟-6，7，8，9-四氢[1]苯并噻吩并[3，2-d]嘧啶-2，4-二胺盐酸盐。 
Figure GPA00001049960700741
MS：300.1[M+H]+。1H NMR(400MHz，CD3OD)：δ3.63(m，2H)，3.12(m，2H)，3.03(m，2H)，2.94(m，2H)，2.34(m，2H)。 
实例129：8，8-二氟-4-[(3aR，6aS)-六氢吡咯并[3，4-c]吡咯-2(1H)-基]-6，7，8，9-四氢[1]苯并噻吩并[3，2-d]嘧啶-2-胺(游离胺)。 
Figure GPA00001049960700742
MS：352.2[M+H]+。1H NMR(400MHz，CD3OD)：δ4.00(m，2H)，3.72(m，2H)，3.18-2.97(m，8H)，2.80(m，2H)，2.33(m，2H)。 
实例130：4-(1，4-二氮杂环庚烷-1-基)-8，8-二氟-6，7，8，9-四氢[1]苯并呋喃并[3，2-d]嘧啶-2-胺(游离胺)。 
Figure GPA00001049960700743
MS：324.2[M+H]+。1H NMR(400MHz，CD3OD)：δ3.96(m，4H)，3.05(m，4H)，2.88(m，4H)，2.38(m，2H)，1.96(m，2H)。 
实例131：8，8-二甲基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)-6，7，8，9-四氢[1]苯并噻吩并[3，2-d]嘧啶-2-胺三氟乙酸盐。 
Figure GPA00001049960700751
MS：332.3[M+H]+。1H NMR(400MHz，CD3OD)：δ4.60-4.21(br m，4H)，3.49(m，4H)，2.96(m，5H)，2.46(s，2H)，1.75(m，2H)，1.08(s，6H)。 
实例132：4-(1，4-二氮杂环庚烷-1-基)-8，8-二甲基-6，7，8，9-四氢[1]苯并噻吩并[3，2-d]嘧啶-2-胺三氟乙酸盐。 
Figure GPA00001049960700752
MS：332.3[M+H]+。1H NMR(400MHz，CD3OD)：δ4.29(m，2H)，4.16(m，2H)，3.51(m，2H)，3.40(m，2H)，2.94(m，2H)，2.45(s，2H)，2.32(m，2H)，1.74(m，2H)，1.07(s，6H)。 
实例133：N 4 -(2-氨基乙基)-N 4 ，8，8-三甲基-6，7，8，9-四氢[1]苯并噻吩并[3，2-d]嘧啶-2，4-二胺三氟乙酸盐。 
Figure GPA00001049960700753
MS：306.3[M+H]+。1H NMR(400MHz，CD3OD)：δ3.92(m，2H)，3.33(m，2H)，2.97(m，2H)，2.77(s，3H)，2.45(s，2H)，1.74(m，2H)，1.07(s，6H)。 
实例134：8，8-二甲基-4-[(3R)-3-(甲基氨基)吡咯烷-1-基]-6，7，8，9-四氢[1]苯并噻吩并[3，2-d]嘧啶-2-胺盐酸盐。 
Figure GPA00001049960700761
MS：332.2[M+H]+。1H NMR(400MHz，CD3OD)：δ4.62-3.93(br m，5H)，2.95(m，2H)，2.82(s，3H)，2.75-2.47(br m，2H)，2.45(s，2H)，1.73(m，2H)，1.07(s，6H)。 
实例135：8，8-二甲基-4-[(3S)-3-(甲基氨基)吡咯烷-1-基]-6，7，8，9-四氢[1]苯并噻吩并[3，2-d]嘧啶-2-胺盐酸盐。 
Figure GPA00001049960700762
MS：332.2[M+H]+。1H NMR(400MHz，CD3OD)：δ4.09(m，2H)，3.97(m，2H)，3.82(m，1H)，2.88(m，2H)，2.70(s，3H)，2.47(m，1H)，2.43(s，2H)，2.26(m，1H)，1.71(m，2H)，1.05(s，6H)。 
实例136：4-[(3R)-3-氨基吡咯烷-1-基]-8，8-二甲基-6，7，8，9-四氢[1]苯并噻吩并[3，2-d]嘧啶-2-胺盐酸盐。 
Figure GPA00001049960700771
MS：318.2[M+H]+。1H NMR(400MHz，CD3OD)：δ4.47-3.98(br m，5H)，2.95(m，2H)，2.63(m，1H)，2.46(s，2H)，2.44-2.18(m，1H)，1.74(m，2H)，1.07(s，6H)。 
实例137：8，8-二甲基-4-[(3R)-3-(甲基氨基)吡咯烷-1-基]-6，7，8，9-四氢[1]苯并呋喃并[3，2-d]嘧啶-2-胺盐酸盐。 
MS：316.3[M+H]+。1H NMR(400MHz，CD3OD)：δ4.48-3.85(br m，5H)，2.80(m，5H)，2.63-2.20(br m，2H)，2.39(s，2H)，1.75(m，2H)，1.07(s，6H)。 
实例138：4-(4-甲基哌嗪-1-基)-8-(三氟甲基)-6，7，8，9-四氢[1]苯并噻吩并[3，2-d]嘧啶-2-胺盐酸盐。 
Figure GPA00001049960700773
MS：372.1[M+H]+。1H NMR(400MHz，CD3OD)：δ3.93(m，4H)，3.00(m，3H)，2.64(m，2H)，2.56(m，4H)，2.35(s，3H)，2.30(m，1H)，1.83(m，1H)。 
实例139：4-[(3R)-3-氨基吡咯烷-1-基]-8-叔丁基-6，7，8，9-四氢[1]苯并噻吩并[3，2-d]嘧啶-2-胺盐酸盐。 
Figure GPA00001049960700781
MS：346.2[M+H]+。1H NMR(400MHz，CD3OD)：δ4.12(m，5H)，3.06(m，1H)，3.87(m，2H)，2.60(br m，1H)，2.40-2.19(m，3H)，1.52(m，2H)，1.05(s，9H)。 
实例140：8-甲基-4-[(3R)-3-(甲基氨基)吡咯烷-1-基]-6，7，8，9-四氢[1]苯并呋喃并[3，2-d]嘧啶-2-胺盐酸盐。 
Figure GPA00001049960700782
MS：302.2[M+H]+。1H NMR(400MHz，CD3OD)：δ4.91(m，2H)，3.77(m，1H)，3.66(m，1H)，3.46(m，1H)，2.65(m，3H)，2.47(s，3H)，2.23(m，1H)，2.04(m，1H)，1.93(m，2H)，1.83(m，1H)，1.51(m，1H)，1.08(m，3H)。 
实例141：4-[(3R)-3-(甲基氨基)吡咯烷-1-基]-8-(三氟甲基)-6，7，8，9-四氢[1]苯并噻吩并[3，2-d]嘧啶-2-胺盐酸盐。 
MS：372.1[M+H]+。1H NMR(400MHz，CD3OD)：δ4.00(m，2H)，3.87(m，1H)，3.72(m，1H)，3.53(m，1H)，2.98(m，3H)，2.61(m，2H)，2.53(s，3H)，2.32(m，2H)，2.04(m，1H)，1.84(m，1H)。 
实例142：8-叔丁基-4-[(3R)-3-(甲基氨基)吡咯烷-1-基]-6，7，8，9-四氢[1]苯并噻吩并[3，2-d]嘧啶-2-胺盐酸盐。 
Figure GPA00001049960700791
MS：360.2[M+H]+。1H NMR(400MHz，CD3OD)：δ4.15(m，5H)，3.08(m，1H)，2.89(m，2H)，2.82(s，3H)，2.60(m，1H)，2.39(m，2H)，2.23(m，1H)，1.55(m，2H)，1.03(m，9H)。 
实例143：4-[3-(氨基甲基)氮杂环丁-1-基]-8-甲基-6，7，8，9-四氢[1]苯并噻吩并[3，2-d]嘧啶-2-胺盐酸盐。 
MS：304.1[M+H]+。1H NMR(400MHz，CD3OD)：δ4.50(m，2H)，4.16(m，2H)，3.37(m，2H)，3.23(m，1H)，2.95(m，2H)，2.82(m，1H)，2.20(m，1H)，2.03(m，2H)，1.55(m，1H)，1.14(m，3H)。 
实例144：4-[(3R)-3-氨基吡咯烷-1-基]-8-甲基-6，7，8，9-四氢[1]苯并呋喃并[3，2-d]嘧啶-2-胺盐酸盐。 
Figure GPA00001049960700801
MS：288.1[M+H]+。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ13.22(br s，1H)，8.45(s，3H)，7.60(br s，1H)，4.15-3.90(m，4H)，2.94-2.80(m，3H)，2.27-2.12(m，3H)，1.96-1.90(m，2H)，1.57-1.50(m，1H)，1.07(d，J＝6.3，3H)。 
实例145：4-(1，4-二氮杂环庚烷-1-基)-8-甲基-6，7，8，9-四氢[1]苯并呋喃并[3，2-d]嘧啶-2-胺盐酸盐。 
Figure GPA00001049960700802
MS：302.1[M+H]+。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ13.20(br s，1H)，9.18(br s，2H)，7.60(br s，2H)，4.16-3.95(m，3H)，3.75-3.20(m，7H)，2.95-2.80(m，3H)，2.20-2.00(m，3H)，1.99-1.82(m，2H)，1.53(m，1H)，1.07(d，J＝6.3，3H)。 
实例146：8-甲基-4-哌嗪-1-基-6，7，8，9-四氢[1]苯并噻吩并[3，2-d]嘧啶-2-胺盐酸盐。 
MS：304.1[M+H]+。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ13.51(br s， 1H)，9.34(s，2H)，8.10-7.80(br s，1H)，4.22(br s，4H)，3.42-3.32(m，4H)，2.94-2.90(m，3H)，2.20(m，1H)，1.95(m，2H)，1.59-1.49(m，2H)，1.10(d，J＝6.3，3H)。 
实例147：4-(3，8-二氮杂二环[3.2.1]辛-3-基)-8-(三氟甲基)-6，7，8，9-四氢[1]苯并噻吩并[3，2-d]嘧啶-2-胺盐酸盐。 
Figure GPA00001049960700811
MS：384.1[M+H]+。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ13.62(br s，1H)，10.14(br s，1H)，9.87(br s，1H)，8.1-7.8(br，1H)，4.51(br s，2H)，4.25(m，2H)，3.98-3.50(m，2H)，3.10-2.91(m，4H)，2.64-2.59(m，1H)，2.25-2.20(m，1H)，2.00-1.85(m，5H)。 
实例148：4-哌嗪-1-基-8-(三氟甲基)-6，7，8，9-四氢[1]苯并噻吩并[3，2-d]嘧啶-2-胺盐酸盐。 
Figure GPA00001049960700812
MS：358.1[M+H]+。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ13.64(br s，1H)，9.81(s，2H)，7.67(br s，2H)，4.22(br s，4H)，3.50(br s，2H)，3.16(br s，2H)，2.96-2.90(br m，4H)，2.58(m，1H)，2.25(m，1H)，1.81-1.75(m，1H)。 
实例149：4-(1，4-二氮杂环庚烷-1-基)-8-甲基-6，7，8，9-四氢[1]苯并噻吩并[3，2-d]嘧啶-2-胺盐酸盐。 
Figure GPA00001049960700821
MS：318.1[M+H]+。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ13.08(br s，1H)，9.21(br s，2H)，7.60(br s，2H)，4.18-3.99(m，3H)，3.75-3.20(m，6H)，3.01-2.80(m，3H)，2.20-2.05(m，3H)，1.99-1.82(m，2H)，1.53(m，1H)，1.12(d，J＝6.3，3H)。 
实例150：8-甲氧基-4-哌嗪-1-基-6，7，8，9-四氢[1]苯并噻吩并[3，2-d]嘧啶-2-胺盐酸盐。 
MS：320.1[M+H]+。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ13.74(s，1H)，9.88(s，2H)，4.22(s，2H)，3.73(m，1H)，3.33(s，3H)，2.92-2.72(m，2H)，2.04(m，2H)。 
实例151：4-(3，8-二氮杂二环[3.2.1]辛-3-基)-6，6-二甲基-6，7，8，9-四氢[1]苯并呋喃并[3，2-d]嘧啶-2-胺盐酸盐。 
Figure GPA00001049960700823
MS：328.1[M+H]+。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ13.8(br s，1H)，9.98(br s，1H)，9.59(br s，1H)，7.50(br s，1H)，4.62-4.57(m，2H)，3.73(s，2H)，3.50-3.40(br m，2H)，2.03-2.00(m，2H)，1.79-1.70(m，6H)，1.50(s， 6H)。 
生物学方法：对重组人组胺H 4 受体的结合测定法。 
将SK-N-MC细胞或COS7细胞用pH4R瞬时转染，并在150cm2组织培养皿中培养。用盐水溶液洗涤细胞，用细胞刮棒刮下并通过离心(1000rpm，5分钟)收集。用polytron组织匀浆器使细胞沉淀物在20mMTris-HCl中高速匀浆10秒来制备细胞膜。在4℃下将匀浆物以1000rpm离心5分钟。然后收集上清液，并将其在4℃下以20,000×g离心25分钟。将最终的沉淀物再悬浮于50mM Tris-HCl中。在存在或不存在过量组胺(10,000nM)的情况下，将细胞膜与3H-组胺(5-70nM)一起孵育。该孵育在室温下进行45分钟。将膜用Whatman GF/C过滤器快速过滤收集，并用冰冷的50mM Tris HCl洗涤4次。然后将滤器进行干燥，与闪烁体混合，并针对放射活性进行计数。通过在存在多种浓度的抑制剂或待测化合物的情况下孵育上述反应物，用表达人组胺H4受体的SK-N-MC或COS7细胞测量其它化合物的结合亲和力及其置换3H-配体结合的能力。对于采用3H-组胺的竞争性结合试验，根据Cheng和W.H.Prusoff(Biochem.Pharmacol.1973，22(23)：3099-3108)，基于实验测定的5nM的KD值和5nM的配体浓度，计算出Ki值：Ki＝(IC50)/(1+([L]/(KD))。在该测定法中所测试的化合物的结果在表1中示出，该结果为所得结果的平均值。 
表1。 
  实例   Ki(μM)     实例   Ki(μM)
  1   0.503     44   0.011
  2   0.013     45   0.004
  3   0.023     46   0.021
  4   0.021     47   0.005
  5   0.008     48   0.003
  6   0.005     49   2.260
  7   0.003     50   0.647
  8   0.053     51   0.205
  9   0.110     52   0.067
  10   0.132     53   0.387
  11   0.454     54   1.613
  12   0.182     55   0.033
  13   0.574     56   0.010
  14   1.050     57   0.023
  15   0.286     58   0.014
  16   0.071     59   0.009
  17   0.142     112   0.006
  18   0.221     113   0.0011
  19   0.244     114   0.0021
  20   0.005     115   0.021
  21   0.003     116   0.00048
  22   0.003     117   0.0068
  23   0.083     118   0.029
  24   0.002     119   0.021
  25   0.507     120   0.17
  26   0.032     121   0.15
  27   ＞10     122   0.0070
  28   0.066     123   0.015
  30   0.145     124   0.033
  31   0.005     125   0.15
  32   0.002     126   0.0061
  33   0.390     127   0.064
  34   0.123     128   0.15
  35   0.417     129   0.68
  36   ＞10     130   0.0082
  37   0.015     132   0.035
  38   0.300     133   0.054
  39   0.062     134   0.0076
  40   0.503     135   0.035
  41   1.007     136   0.0077
  42   0.467     137   0.018
  43   0.007      
尽管已通过参照实例说明了本发明，但应该理解本发明无意于受前述具体实施方式的限制。 

Claims (28)

1.一种化学实体，所述化学实体选自式(I)化合物和式(I)化合物的可药用盐： 
其中 
X为O或S； 
R1为H、甲基或溴； 
R2为H或C1-4烷基； 
或者R1和R2合在一起形成任选经一个或两个独立选自C1-4烷基和氟的取代基取代的-(CH2)4-5-； 
-N(R3)R4是如下部分之一，其中R3和R4合在一起或独立时，是如各所述部分所限定的： 
Figure FSB0000113501000000012
其中q为0或1； 
p为0或1； 
r为0或1； 
Ra为H或OH； 
Rb和Rc各自独立地为H或C1-3烷基； 
Rd为H或未经取代的或经NH2取代的C1-3烷基基团； 
Re和Rf各自为甲基，或Re和Rf合在一起形成亚甲基或亚乙基桥； 
并且 
R5为H或NH2； 
前提条件是，当R1为H并且R2为H、甲基或叔丁基时，则-N(R3)R4不是3-氨基吡咯烷、3-氨基哌啶、哌嗪或N-甲基哌嗪。 
2.根据权利要求1所述的化学实体，其中X为O。 
3.根据权利要求1所述的化学实体，其中R1为H。 
4.根据权利要求1所述的化学实体，其中R2为H或叔丁基。 
5.根据权利要求1所述的化学实体，其中R1和R2合在一起形成任选经一个或两个选自C1-4烷基和氟的取代基取代的-(CH2)4-。 
6.根据权利要求1所述的化学实体，其中-N(R3)R4是如下部分之一： 
其中q是0； 
Ra为H； 
Rb和Rc各自独立地为H或甲基；并且 
Rd为H或甲基。 
7.根据权利要求1所述的化学实体，其中-N(R3)R4是如下部分之一： 
Figure FSB0000113501000000031
其中q是0； 
Ra为H； 
Rb和Rc各自独立地为H或甲基；并且 
Rd为H或甲基。 
8.根据权利要求1所述的化学实体，其中R5为NH2。 
9.一种化学实体，所述化学实体选自： 
4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-噻吩并[3，2-d]嘧啶-2-基胺； 
4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-6，7，8，9-四氢-苯并[4，5]噻吩并[3，2-d]嘧啶-2-基胺； 
4-哌嗪-1-基-6，7，8，9-四氢-苯并[4，5]噻吩并[3，2-d]嘧啶-2-基胺； 
4-[(3aR，6aR)-六氢吡咯并[3，4-b]吡咯-5(1H)-基]-6，7，8，9-四氢[1]苯并噻吩并[3，2-d]嘧啶-2-胺； 
4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-6，7，8，9-四氢-苯并[4，5]呋喃并[3，2-d]嘧啶-2-基胺； 
4-哌嗪-1-基-6，7，8，9-四氢-苯并[4，5]呋喃并[3，2-d]嘧啶-2-基胺； 
4-[(3aR，6aR)-六氢吡咯并[3，4-b]吡咯-5(1H)-基]-6，7，8，9-四氢[1]苯并呋喃并[3，2-d]嘧啶-2-胺； 
4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-6，7，8，9-四氢-苯并[4，5]呋喃并[3，2-d]嘧啶； 
4-哌嗪-1-基-6，7，8，9-四氢-苯并[4，5]呋喃并[3，2-d]嘧啶； 
4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-6，7，8，9-四氢-苯并[4，5]噻吩并[3，2-d]嘧啶； 
4-哌嗪-1-基-6，7，8，9-四氢-苯并[4，5]噻吩并[3，2-d]嘧啶； 
7-甲基-4-[(3R)-3-(甲基氨基)吡咯烷-1-基]噻吩并[3，2-d]嘧啶-2-胺； 
7-甲基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-2-胺； 
7-溴-4-[(3R)-3-(甲基氨基)吡咯烷-1-基]噻吩并[3，2-d]嘧啶-2-胺； 
6-叔丁基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-2-胺； 
6-叔丁基-4-[(3R)-3-(甲基氨基)吡咯烷-1-基]噻吩并[3，2-d]嘧啶-2-胺； 
6-叔丁基-4-哌嗪-1-基噻吩并[3，2-d]嘧啶-2-胺； 
4-[(3R)-3-氨基吡咯烷-1-基]-6-叔丁基噻吩并[3，2-d]嘧啶-2-胺； 
6-叔丁基-4-(八氢-6H-吡咯并[3，4-b]吡啶-6-基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-2-胺； 
4-[(4aR，7aR)-八氢-6H-吡咯并[3，4-b]吡啶-6-基]-6，7，8，9-四氢[1]苯并呋喃并[3，2-d]嘧啶-2-胺； 
4-[(3R)-3-(甲基氨基)吡咯烷-1-基]-6，7，8，9-四氢[1]苯并呋喃并[3，2-d]嘧啶-2-胺； 
4-(1，4-二氮杂环庚烷-1-基)-6，7，8，9-四氢[1]苯并呋喃并[3，2-d]嘧啶-2-胺； 
4-(3-氨基氮杂环丁-1-基)-6，7，8，9-四氢[1]苯并呋喃并[3，2-d]嘧啶-2-胺； 
4-[(3R)-3-氨基吡咯烷-1-基]-6，7，8，9-四氢[1]苯并呋喃并[3，2-d]嘧啶-2-胺； 
N4-(2-氨基乙基)-6，7，8，9-四氢[1]苯并呋喃并[3，2-d]嘧啶-2，4-二胺；4-(3，8-二氮杂二环[3.2.1]辛-3-基)-6，7，8，9-四氢[1]苯并呋喃并[3，2-d]嘧啶-2-胺； 
N-(6，7，8，9-四氢[1]苯并呋喃并[3，2-d]嘧啶-4-基)乙烷-1，2-二胺； 
(3R)-N-甲基-1-(6，7，8，9-四氢[1]苯并呋喃并[3，2-d]嘧啶-4-基)吡咯烷-3-胺； 
(3R)-N-甲基-1-(6，7，8，9-四氢[1]苯并噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-基)吡咯烷-3-胺； 
4-[(3R)-3-(甲基氨基)吡咯烷-1-基]-6，7，8，9-四氢[1]苯并噻吩并[3，2-d]嘧啶-2-胺； 
4-[(4aR，7aR)-八氢-6H-吡咯并[3，4-b]吡啶-6-基]-6，7，8，9-四氢[1]苯并噻吩并[3，2-d]嘧啶-2-胺； 
4-六氢吡咯并[3，4-c]吡咯-2(1H)-基]-6，7，8，9-四氢[1]苯并噻吩并[3，2-d]嘧啶-2-胺； 
4-[(3S)-3-氨基哌啶-1-基]-6，7，8，9-四氢[1]苯并噻吩并[3，2-d]嘧啶-2-胺； 
4-[(1S，4S)-2，5-二氮杂二环[2.2.1]庚-2-基]-6，7，8，9-四氢[1]苯并噻吩并[3，2-d]嘧啶-2-胺； 
4-[(1R，4R)-2，5-二氮杂二环[2.2.1]庚-2-基]-6，7，8，9-四氢[1]苯并噻 吩并[3，2-d]嘧啶-2-胺； 
4-(1，4-二氮杂环庚烷-1-基)-6，7，8，9-四氢[1]苯并噻吩并[3，2-d]嘧啶-2-胺； 
(3S，4S)-1-(2-氨基-6，7，8，9-四氢[1]苯并噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-基)-4-(甲基氨基)吡咯烷-3-醇； 
4-[(3R)-3-(二甲基氨基)吡咯烷-1-基]-6，7，8，9-四氢[1]苯并噻吩并[3，2-d]嘧啶-2-胺； 
4-[(3R)-3-(乙基氨基)吡咯烷-1-基]-6，7，8，9-四氢[1]苯并噻吩并[3，2-d]嘧啶-2-胺； 
4-[(3R)-3-(氨基甲基)吡咯烷-1-基]-6，7，8，9-四氢[1]苯并噻吩并[3，2-d]嘧啶-2-胺； 
4-(3-氨基氮杂环丁-1-基)-6，7，8，9-四氢[1]苯并噻吩并[3，2-d]嘧啶-2-胺； 
8-甲基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)-6，7，8，9-四氢[1]苯并噻吩并[3，2-d]嘧啶-2-胺； 
8-甲基-4-[(3R)-3-(甲基氨基)吡咯烷-1-基]-6，7，8，9-四氢[1]苯并噻吩并[3，2-d]嘧啶-2-胺； 
8-甲基-4-[(4aR，7aR)-八氢-6H-吡咯并[3，4-b]吡啶-6-基]-6，7，8，9-四氢[1]苯并噻吩并[3，2-d]嘧啶-2-胺； 
4-(4-甲基哌嗪-1-基)-7，8，9，10-四氢-6H-环庚并[4，5]噻吩并[3，2-d]嘧啶-2-胺； 
4-[(3R)-3-(甲基氨基)吡咯烷-1-基]-7，8，9，10-四氢-6H-环庚并[4，5]噻吩并[3，2-d]嘧啶-2-胺； 
4-[(4aR，7aR)-八氢-6H-吡咯并[3，4-b]吡啶-6-基]-7，8，9，10-四氢-6H-环庚并[4，5]噻吩并[3，2-d]嘧啶-2-胺； 
4-[4-(2-氨基乙基)哌嗪-1-基]-6，7，8，9-四氢[1]苯并噻吩并[3，2-d]嘧啶-2-胺； 
4-[4-(1-甲基乙基)哌嗪-1-基]-6，7，8，9-四氢[1]苯并噻吩并[3，2-d]嘧啶-2-胺； 
4-(4-乙基哌嗪-1-基)-6，7，8，9-四氢[1]苯并噻吩并[3，2-d]嘧啶-2-胺； 
4-(六氢吡咯并[1，2-a]吡嗪-2(1H)-基)-6，7，8，9-四氢[1]苯并噻吩并[3，2-d]嘧啶-2-胺； 
4-(八氢-2H-吡啶并[1，2-a]吡嗪-2-基)-6，7，8，9-四氢[1]苯并噻吩并[3，2-d]嘧啶-2-胺； 
4-(5，6-二氢[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-7(8H)-基)-6，7，8，9-四氢[1]苯并噻吩并[3，2-d]嘧啶-2-胺； 
4-[(3S)-3-(甲基氨基)吡咯烷-1-基]-6，7，8，9-四氢[1]苯并噻吩并[3，2-d]嘧啶-2-胺； 
4-[(3R)-3-氨基吡咯烷-1-基]-6，7，8，9-四氢[1]苯并噻吩并[3，2-d]嘧啶-2-胺； 
8，8-二氟-4-(4-甲基哌嗪-1-基)-6，7，8，9-四氢[1]苯并噻吩并[3，2-d]嘧啶-2-胺； 
8，8-二氟-4-哌嗪-1-基-6，7，8，9-四氢[1]苯并噻吩并[3，2-d]嘧啶-2-胺； 
8，8-二氟-4-[(3R)-3-(甲基氨基)吡咯烷-1-基]-6，7，8，9-四氢[1]苯并噻吩并[3，2-d]嘧啶-2-胺； 
8，8-二氟-4-[(3S)-3-(甲基氨基)吡咯烷-1-基]-6，7，8，9-四氢[1]苯并噻吩并[3，2-d]嘧啶-2-胺； 
4-[(3R)-3-氨基吡咯烷-1-基]-8，8-二氟-6，7，8，9-四氢[1]苯并噻吩并[3，2-d]嘧啶-2-胺； 
4-(1，4-二氮杂环庚烷-1-基)-8，8-二氟-6，7，8，9-四氢[1]苯并噻吩并[3，2-d]嘧啶-2-胺； 
N4-(2-氨基乙基)-8，8-二氟-N4-甲基-6，7，8，9-四氢[1]苯并噻吩并[3，2-d]嘧啶-2，4-二胺； 
8，8-二氟-4-[(3R)-3-(甲基氨基)吡咯烷-1-基]-6，7，8，9-四氢[1]苯并呋喃并[3，2-d]嘧啶-2-胺； 
44(3R)-3-氨基吡咯烷-1-基]-8，8-二氟-6，7，8，9-四氢[1]苯并呋喃并[3，2-d]嘧啶-2-胺； 
8，8-二氟-4-哌嗪-1-基-6，7，8，9-四氢[1]苯并呋喃并[3，2-d]嘧啶-2-胺； 
4-[(3S)-3-氨基吡咯烷-1-基]-8，8-二氟-6，7，8，9-四氢[1]苯并噻吩并[3，2-d]嘧啶-2-胺； 
4-(3-氨基氮杂环丁-1-基)-8，8-二氟-6，7，8，9-四氢[1]苯并噻吩并[3，2-d]嘧啶-2-胺； 
8，8-二氟-4-[(3aR，6aS)-5-甲基六氢吡咯并[3，4-c]吡咯-2(1H)-基]-6，7，8，9-四氢[1]苯并噻吩并[3，2-d]嘧啶-2-胺； 
8，8-二氟-4-[(3S)-3-(甲基氨基)吡咯烷-1-基]-6，7，8，9-四氢[1]苯并呋喃并[3，2-d]嘧啶-2-胺； 
8，8-二氟-4-(4-甲基哌嗪-1-基)-6，7，8，9-四氢[1]苯并呋喃并[3，2-d]嘧啶-2-胺； 
4-((R，R)-八氢吡咯并[3，4-b]吡啶-6-基)-8，8-二氟-6，7，8，9-四氢[1]苯并呋喃并[3，2-d]嘧啶-2-胺； 
N4-(2-氨基乙基)-8，8-二氟-N4-甲基-6，7，8，9-四氢[1]苯并呋喃并[3，2-d]嘧啶-2，4-二胺； 
4-[(3S)-3-氨基吡咯烷-1-基]-8，8-二氟-6，7，8，9-四氢[1]苯并呋喃并[3，2-d]嘧啶-2-胺； 
4-(3-氨基氮杂环丁-1-基)-8，8-二氟-6，7，8，9-四氢[1]苯并呋喃并[3，2-d]嘧啶-2-胺； 
N4-(2-氨基乙基)-8，8-二氟-6，7，8，9-四氢[1]苯并噻吩并[3，2-d]嘧啶-2，4-二胺； 
8，8-二氟-4-[(3aR，6aS)-六氢吡咯并[3，4c]吡咯-2(1H)-基]-6，7，8，9-四氢[1]苯并噻吩并[3，2-d]嘧啶-2-胺； 
4-(1，4-二氮杂环庚烷-1-基)-8，8-二氟-6，7，8，9-四氢[1]苯并呋喃并[3，2-d]嘧啶-2-胺； 
4-(1，4-二氮杂环庚烷-1-基)-8，8-二甲基-6，7，8，9-四氢[1]苯并噻吩并[3，2-d]嘧啶-2-胺； 
N4-(2-氨基乙基)-N4，8，8-三甲基-6，7，8，9-四氢[1]苯并噻吩并[3，2-d]嘧啶-2，4-二胺； 
8，8-二甲基-4-[(3R)-3-(甲基氨基)吡咯烷-1-基]-6，7，8，9-四氢[1]苯并噻吩并[3，2-d]嘧啶-2-胺； 
8，8-二甲基-4-[(3S)-3-(甲基氨基)吡咯烷-1-基]-6，7，8，9-四氢[1]苯并噻吩并[3，2-d]嘧啶-2-胺； 
4-[(3R)-3-氨基吡咯烷-1-基]-8，8-二甲基-6，7，8，9-四氢[1]苯并噻吩并[3，2-d]嘧啶-2-胺； 
8，8-二甲基-4-[(3R)-3-(甲基氨基)吡咯烷-1-基]-6，7，8，9-四氢[1]苯并呋喃并[3，2-d]嘧啶-2-胺； 
以及它们的可药用的盐。 
10.一种药物组合物，所述组合物包含有效量的至少一种选自如下的化学实体：式(I)化合物和式(I)化合物的可药用盐： 
Figure FSB0000113501000000081
其中 
X为O或S； 
R1为H、甲基或溴； 
R2为H或C1-4烷基； 
或者R1和R2合在一起形成任选经一个或两个独立选自C1-4烷基和氟的取代基取代的-(CH2)4-5-； 
-N(R3)R4是如下部分之一，其中R3和R4合在一起或独立是如各所述部分所限定的； 
Figure FSB0000113501000000082
其中q为0或1； 
p为0或1； 
r为0或1； 
Ra为H或OH； 
Rb和Rc各自独立地为H或C1-3烷基； 
Rd为H或未经取代的或经NH2取代的C1-3烷基基团； 
Re和Rf各自为甲基，或Re和Rf合在一起形成亚甲基或亚乙基桥；并且 
R5为H或NH2； 
前提条件是，当R1为H并且R2为H、甲基或叔丁基时，则-N(R3)R4不是3-氨基吡咯烷、3-氨基哌啶、哌嗪或N-甲基哌嗪。 
11.根据权利要求10所述的药物组合物，其中所述至少一种化学实体选自： 
4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-噻吩并[3，2-d]嘧啶-2-基胺； 
4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-6，7，8，9-四氢-苯并[4，5]噻吩并[3，2-d]嘧啶-2-基胺； 
4-哌嗪-1-基-6，7，8，9-四氢-苯并[4，5]噻吩并[3，2-d]嘧啶-2-基胺； 
4-[(3aR，6aR)-六氢吡咯并[3，4-b]吡咯-5(1H)-基]-6，7，8，9-四氢[1]苯并噻吩并[3，2-d]嘧啶-2-胺； 
4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-6，7，8，9-四氢-苯并[4，5]呋喃并[3，2-d]嘧啶-2-基胺； 
4-哌嗪-1-基-6，7，8，9-四氢-苯并[4，5]呋喃并[3，2-d]嘧啶-2-基胺； 
4-[(3aR，6aR)-六氢吡咯并[3，4-b]吡咯-5(1H)-基]-6，7，8，9-四氢[1]苯并呋喃并[3，2-d]嘧啶-2-胺； 
4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-6，7，8，9-四氢-苯并[4，5]呋喃并[3，2-d]嘧啶； 
4-哌嗪-1-基-6，7，8，9-四氢-苯并[4，5]呋喃并[3，2-d]嘧啶； 
4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-6，7，8，9-四氢-苯并[4，5]噻吩并[3，2-d]嘧啶； 
4-哌嗪-1-基-6，7，8，9-四氢-苯并[4，5]噻吩并[3，2-d]嘧啶； 
7-甲基-4-[(3R)-3-(甲基氨基)吡咯烷-1-基]噻吩并[3，2-d]嘧啶-2-胺； 
7-甲基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-2-胺； 
7-溴-4-[(3R)-3-(甲基氨基)吡咯烷-1-基]噻吩并[3，2-d]嘧啶-2-胺； 
6-叔丁基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-2-胺； 
6-叔丁基-4-[(3R)-3-(甲基氨基)吡咯烷-1-基]噻吩并[3，2-d]嘧啶-2-胺； 
6-叔丁基-4-哌嗪-1-基噻吩并[3，2-d]嘧啶-2-胺； 
4-[(3R)-3-氨基吡咯烷-1-基]-6-叔丁基噻吩并[3，2-d]嘧啶-2-胺； 
6-叔丁基-4-(八氢-6H-吡咯并[3，4-b]吡啶-6-基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-2-胺； 
4-[(4aR，7aR)-八氢-6H-吡咯并[3，4-b]吡啶-6-基]-6，7，8，9-四氢[1]苯并呋喃并[3，2-d]嘧啶-2-胺； 
4-[(3R)-3-(甲基氨基)吡咯烷-1-基]-6，7，8，9-四氢[1]苯并呋喃并[3，2-d]嘧啶-2-胺； 
4-(1，4-二氮杂环庚烷-1-基)-6，7，8，9-四氢[1]苯并呋喃并[3，2-d]嘧啶-2-胺； 
4-(3-氨基氮杂环丁-1-基)-6，7，8，9-四氢[1]苯并呋喃并[3，2-d]嘧啶-2-胺； 
4-[(3R)-3-氨基吡咯烷-1-基]-6，7，8，9-四氢[1]苯并呋喃并[3，2-d]嘧啶-2-胺； 
N4-(2-氨基乙基)-6，7，8，9-四氢[1]苯并呋喃并[3，2-d]嘧啶-2，4-二胺；4-(3，8-二氮杂二环[3.2.1]辛-3-基)-6，7，8，9-四氢[1]苯并呋喃并[3，2-d]嘧啶-2-胺； 
N-(6，7，8，9-四氢[1]苯并呋喃并[3，2-d]嘧啶-4-基)乙烷-1，2-二胺； 
(3R)-N-甲基-1-(6，7，8，9-四氢[1]苯并呋喃并[3，2-d]嘧啶-4-基)吡咯烷-3-胺； 
(3R)-N-甲基-1-(6，7，8，9-四氢[1]苯并噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-基)吡咯烷-3-胺； 
4-[(3R)-3-(甲基氨基)吡咯烷-1-基]-6，7，8，9-四氢[1]苯并噻吩并[3，2-d]嘧啶-2-胺； 
4-[(4aR，7aR)-八氢-6H-吡咯并[3，4-b]吡啶-6-基]-6，7，8，9-四氢[1]苯并噻吩并[3，2-d]嘧啶-2-胺； 
4-六氢吡咯并[3，4-c]吡咯-2(1H)-基]-6，7，8，9-四氢[1]苯并噻吩并[3，2-d]嘧啶-2-胺； 
4-[(3S)-3-氨基哌啶-1-基]-6，7，8，9-四氢[1]苯并噻吩并[3，2-d]嘧啶-2-胺； 
4-[(1S，4S)-2，5-二氮杂二环[2.2.1]庚-2-基]-6，7，8，9-四氢[1]苯并噻吩并[3，2-d]嘧啶-2-胺； 
4-[(1R，4R)-2，5-二氮杂二环[2.2.1]庚-2-基]-6，7，8，9-四氢[1]苯并噻 吩并[3，2-d]嘧啶-2-胺； 
4-(1，4-二氮杂环庚烷-1-基)-6，7，8，9-四氢[1]苯并噻吩并[3，2-d]嘧啶-2-胺； 
(3S，4S)-1-(2-氨基-6，7，8，9-四氢[1]苯并噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-基)-4-(甲基氨基)吡咯烷-3-醇； 
4-[(3R)-3-(二甲基氨基)吡咯烷-1-基]-6，7，8，9-四氢[1]苯并噻吩并[3，2-d]嘧啶-2-胺； 
4-[(3R)-3-(乙基氨基)吡咯烷-1-基]-6，7，8，9-四氢[1]苯并噻吩并[3，2-d]嘧啶-2-胺； 
4-[(3R)-3-(氨基甲基)吡咯烷-1-基]-6，7，8，9-四氢[1]苯并噻吩并[3，2-d]嘧啶-2-胺； 
4-(3-氨基氮杂环丁-1-基)-6，7，8，9-四氢[1]苯并噻吩并[3，2-d]嘧啶-2-胺； 
8-甲基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)-6，7，8，9-四氢[1]苯并噻吩并[3，2-d]嘧啶-2-胺； 
8-甲基-4-[(3R)-3-(甲基氨基)吡咯烷-1-基]-6，7，8，9-四氢[1]苯并噻吩并[3，2-d]嘧啶-2-胺； 
8-甲基-4-[(4aR，7aR)-八氢-6H-吡咯并[3，4-b]吡啶-6-基]-6，7，8，9-四氢[1]苯并噻吩并[3，2-d]嘧啶-2-胺； 
4-(4-甲基哌嗪-1-基)-7，8，9，10-四氢-6H-环庚并[4，5]噻吩并[3，2-d]嘧啶-2-胺； 
4-[(3R)-3-(甲基氨基)吡咯烷-1-基]-7，8，9，10-四氢-6H-环庚并[4，5]噻吩并[3，2-d]嘧啶-2-胺； 
4-[(4aR，7aR)-八氢-6H-吡咯并[3，4-b]吡啶-6-基]-7，8，9，10-四氢-6H-环庚并[4，5]噻吩并[3，2-d]嘧啶-2-胺； 
4-[4-(2-氨基乙基)哌嗪-1-基]-6，7，8，9-四氢[1]苯并噻吩并[3，2-d]嘧啶-2-胺； 
4-[4-(1-甲基乙基)哌嗪-1-基]-6，7，8，9-四氢[1]苯并噻吩并[3，2-d]嘧啶-2-胺； 
4-(4-乙基哌嗪-1-基)-6，7，8，9-四氢[1]苯并噻吩并[3，2-d]嘧啶-2-胺； 
4-(六氢吡咯并[1，2-a]吡嗪-2(1H)-基)-6，7，8，9-四氢[1]苯并噻吩并[3，2-d]嘧啶-2-胺； 
4-(八氢-2H-吡啶并[1，2-a]吡嗪-2-基)-6，7，8，9-四氢[1]苯并噻吩并[3，2-d]嘧啶-2-胺； 
4-(5，6-二氢[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-7(8H)-基)-6，7，8，9-四氢[1]苯并噻吩并[3，2-d]嘧啶-2-胺； 
4-[(3S)-3-(甲基氨基)吡咯烷-1-基]-6，7，8，9-四氢[1]苯并噻吩并[3，2-d]嘧啶-2-胺； 
4-[(3R)-3-氨基吡咯烷-1-基]-6，7，8，9-四氢[1]苯并噻吩并[3，2-d]嘧啶-2-胺； 
8，8-二氟-4-(4-甲基哌嗪-1-基)-6，7，8，9-四氢[1]苯并噻吩并[3，2-d]嘧啶-2-胺； 
8，8-二氟-4-哌嗪-1-基-6，7，8，9-四氢[1]苯并噻吩并[3，2-d]嘧啶-2-胺； 
8，8-二氟-4-[(3R)-3-(甲基氨基)吡咯烷-1-基]-6，7，8，9-四氢[1]苯并噻吩并[3，2-d]嘧啶-2-胺； 
8，8-二氟-4-[(3S)-3-(甲基氨基)吡咯烷-1-基]-6，7，8，9-四氢[1]苯并噻吩并[3，2-d]嘧啶-2-胺； 
4-[(3R)-3-氨基吡咯烷-1-基]-8，8-二氟-6，7，8，9-四氢[1]苯并噻吩并[3，2-d]嘧啶-2-胺； 
4-(1，4-二氮杂环庚烷-1-基)-8，8-二氟-6，7，8，9-四氢[1]苯并噻吩并[3，2-d]嘧啶-2-胺； 
N4-(2-氨基乙基)-8，8-二氟-N4-甲基-6，7，8，9-四氢[1]苯并噻吩并[3，2-d]嘧啶-2，4-二胺； 
8，8-二氟-4-[(3R)-3-(甲基氨基)吡咯烷-1-基]-6，7，8，9-四氢[1]苯并呋喃并[3，2-d]嘧啶-2-胺； 
4-[(3R)-3-氨基吡咯烷-1-基]-8，8-二氟-6，7，8，9-四氢[1]苯并呋喃并[3，2-d]嘧啶-2-胺； 
8，8-二氟-4-哌嗪-1-基-6，7，8，9-四氢[1]苯并呋喃并[3，2-d]嘧啶-2-胺； 
4-[(3S)-3-氨基吡咯烷-1-基]-8，8-二氟-6，7，8，9-四氢[1]苯并噻吩并[3，2-d]嘧啶-2-胺； 
4-(3-氨基氮杂环丁-1-基)-8，8-二氟-6，7，8，9-四氢[1]苯并噻吩并[3，2-d]嘧啶-2-胺； 
8，8-二氟-4-[(3aR，6aS)-5-甲基六氢吡咯并[3，4-c]吡咯-2(1H)-基]-6，7，8，9-四氢[1]苯并噻吩并[3，2-d]嘧啶-2-胺； 
8，8-二氟-4-[(3S)-3-(甲基氨基)吡咯烷-1-基]-6，7，8，9-四氢[1]苯并呋喃并[3，2-d]嘧啶-2-胺； 
8，8-二氟-4-(4-甲基哌嗪-1-基)-6，7，8，9-四氢[1]苯并呋喃并[3，2-d]嘧啶-2-胺； 
4-((R，R)-八氢吡咯并[3，4-b]吡啶-6-基)-8，8-二氟-6，7，8，9-四氢[1]苯并呋喃并[3，2-d]嘧啶-2-胺； 
N4-(2-氨基乙基)-8，8-二氟-N4-甲基-6，7，8，9-四氢[1]苯并呋喃并[3，2-d]嘧啶-2，4-二胺； 
4-[(3S)-3-氨基吡咯烷-1-基]-8，8-二氟-6，7，8，9-四氢[1]苯并呋喃并[3，2-d]嘧啶-2-胺； 
4-(3-氨基氮杂环丁-1-基)-8，8-二氟-6，7，8，9-四氢[1]苯并呋喃并[3，2-d]嘧啶-2-胺； 
N4-(2-氨基乙基)-8，8-二氟-6，7，8，9-四氢[1]苯并噻吩并[3，2-d]嘧啶-2，4-二胺； 
8，8-二氟-4-[(3aR，6aS)-六氢吡咯并[3，4-c]吡咯-2(1H)-基]-6，7，8，9-四氢[1]苯并噻吩并[3，2-d]嘧啶-2-胺； 
4-(1，4-二氮杂环庚烷-1-基)-8，8-二氟-6，7，8，9-四氢[1]苯并呋喃并[3，2-d]嘧啶-2-胺； 
4-(1，4-二氮杂环庚烷-1-基)-8，8-二甲基-6，7，8，9-四氢[1]苯并噻吩并[3，2-d]嘧啶-2-胺； 
N4-(2-氨基乙基)-N4，8，8-三甲基-6，7，8，9-四氢[1]苯并噻吩并[3，2-d]嘧啶-2，4-二胺； 
8，8-二甲基-4-[(3R)-3-(甲基氨基)吡咯烷-1-基]-6，7，8，9-四氢[1]苯并噻吩并[3，2-d]嘧啶-2-胺； 
8，8-二甲基-4-[(3S)-3-(甲基氨基)吡咯烷-1-基]-6，7，8，9-四氢[1]苯并噻吩并[3，2-d]嘧啶-2-胺； 
4-[(3R)-3-氨基吡咯烷-1-基]-8，8-二甲基-6，7，8，9-四氢[1]苯并噻吩并[3，2-d]嘧啶-2-胺； 
8，8-二甲基-4-[(3R)-3-(甲基氨基)吡咯烷-1-基]-6，7，8，9-四氢[1]苯并呋喃并[3，2-d]嘧啶-2-胺； 
以及它们的可药用的盐。 
12.选自式(I)化合物和式(I)化合物的可药用盐的至少一种化学实体在制备药物中的用途，所述药物用于调节组胺H4受体的活性： 
Figure FSB0000113501000000141
其中 
X为O或S； 
R1为H、甲基或溴； 
R2为H或C1-4烷基； 
或者R1和R2合在一起形成任选经一个或两个独立选自C1-4烷基和氟的取代基取代的一(CH2)4-5-； 
-N(R3)R4是如下部分之一，其中R3和R4合在一起或独立时，是如各所述部分所限定的： 
Figure FSB0000113501000000142
其中q为0或1； 
p为0或1； 
r为0或1； 
Ra为H或OH； 
Rb和Rc各自独立地为H或C1-3烷基； 
Rd为H或未经取代的或经NH2取代的C1-3烷基基团； 
Re和Rf各自为甲基，或Re和Rf合在一起形成亚甲基或亚乙基桥；并且 
R5为H或NH2； 
前提条件是，当R1为H并且R2为H、甲基或叔丁基时，则-N(R3)R4不是3-氨基吡咯烷、3-氨基哌啶、哌嗪或N-甲基哌嗪。 
13.根据权利要求12所述的用途，其中所述组胺H4受体存在于患有由组胺H4受体活性介导的疾病、障碍或医学病症的受试者中。 
14.根据权利要求13所述的用途，其中所述疾病、障碍或医学病症是炎症。 
15.根据权利要求13所述的用途，其中所述疾病、障碍或医学病症选自：炎性疾病、变态反应性疾病、皮肤病、自身免疫疾病、淋巴性疾病和免疫缺陷疾病。 
16.根据权利要求13所述的用途，其中所述疾病、障碍或医学病症选自：变态反应、哮喘、慢性阻塞性肺病、动脉粥样硬化、类风湿性关节炎、多发性硬化、炎性肠病、克隆氏病、银屑病、瘙痒症、特应性皮炎、麻疹、眼炎、干眼、鼻息肉、变应性鼻炎、硬皮病、自身免疫甲状腺疾病、免疫介导的糖尿病、狼疮、重症肌无力、自身免疫神经病、格林巴利综合征、自身免疫葡萄膜炎、自身免疫溶血性贫血、恶性贫血、自身免疫血小板减少症、颞动脉炎、抗磷脂综合征、血管炎、韦格纳肉芽肿、贝切特病、疱疹样皮炎、寻常天疱疮、白斑病、原发性胆汁性肝硬化、自身免疫肝炎、自身免疫卵巢炎、自身免疫睾丸炎、肾上腺的自身免疫疾病、多发性肌炎、皮肌炎、脊柱关节病、强直性脊柱炎和Sjogren综合征。 
17.根据权利要求13所述的用途，其中所述疾病、障碍或医学病症选自：皮肤瘙痒、鼻瘙痒、荨麻疹和结膜炎。 
18.根据权利要求13所述的用途，其中所述疾病、障碍或医学病症选自结肠炎和溃疡性结肠炎。 
19.根据权利要求13所述的用途，其中所述疾病、障碍或医学病症选自：变态反应、哮喘、自体免疫疾病和瘙痒症。 
20.根据权利要求13所述的用途，其中所述至少一种化学实体 选自： 
4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-噻吩并[3，2-d]嘧啶-2-基胺； 
4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-6，7，8，9-四氢-苯并[4，5]噻吩并[3，2-d]嘧啶-2-基胺； 
4-哌嗪-1-基-6，7，8，9-四氢-苯并[4，5]噻吩并[3，2-d]嘧啶-2-基胺； 
4-[(3aR，6aR)-六氢吡咯并[3，4-b]吡咯-5(1H)-基]-6，7，8，9-四氢[1]苯并噻吩并[3，2-d]嘧啶-2-胺； 
4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-6，7，8，9-四氢-苯并[4，5]呋喃并[3，2-d]嘧啶-2-基胺； 
4-哌嗪-1-基-6，7，8，9-四氢-苯并[4，5]呋喃并[3，2-d]嘧啶-2-基胺； 
4-[(3aR，6aR)-六氢吡咯并[3，4-b]吡咯-5(1H)-基]-6，7，8，9-四氢[1]苯并呋喃并[3，2-d]嘧啶-2-胺； 
4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-6，7，8，9-四氢-苯并[4，5]呋喃并[3，2-d]嘧啶； 
4-哌嗪-1-基-6，7，8，9-四氢-苯并[4，5]呋喃并[3，2-d]嘧啶； 
4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-6，7，8，9-四氢-苯并[4，5]噻吩并[3，2-d]嘧啶； 
4-哌嗪-1-基-6，7，8，9-四氢-苯并[4，5]噻吩并[3，2-d]嘧啶； 
7-甲基-4-[(3R)-3-(甲基氨基)吡咯烷-1-基]噻吩并[3，2-d]嘧啶-2-胺； 
7-甲基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-2-胺； 
7-溴-4-[(3R)-3-(甲基氨基)吡咯烷-1-基]噻吩并[3，2-d]嘧啶-2-胺； 
6-叔丁基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-2-胺； 
6-叔丁基-4-[(3R)-3-(甲基氨基)吡咯烷-1-基]噻吩并[3，2-d]嘧啶-2-胺； 
6-叔丁基-4-哌嗪-1-基噻吩并[3，2-d]嘧啶-2-胺； 
4-[(3R)-3-氨基吡咯烷-1-基]-6-叔丁基噻吩并[3，2-d]嘧啶-2-胺； 
6-叔丁基-4-(八氢-6H-吡咯并[3，4-b]吡啶-6-基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-2-胺； 
4-[(4aR，7aR)-八氢-6H-吡咯并[3，4-b]吡啶-6-基]-6，7，8，9-四氢[1]苯并呋喃并[3，2-d]嘧啶-2-胺； 
4-[(3R)-3-(甲基氨基)吡咯烷-1-基]-6，7，8，9-四氢[1]苯并呋喃并[3，2-d]嘧啶-2-胺； 
4-(1，4-二氮杂环庚烷-1-基)-6，7，8，9-四氢[1]苯并呋喃并[3，2-d]嘧啶 -2-胺； 
4-(3-氨基氮杂环丁-1-基)-6，7，8，9-四氢[1]苯并呋喃并[3，2-d]嘧啶-2-胺； 
4-[(3R)-3-氨基吡咯烷-1-基]-6，7，8，9-四氢[1]苯并呋喃并[3，2-d]嘧啶-2-胺； 
N4-(2-氨基乙基)-6，7，8，9-四氢[1]苯并呋喃并[3，2-d]嘧啶-2，4-二胺； 
4-(3，8-二氮杂二环[3.2.1]辛-3-基)-6，7，8，9-四氢[1]苯并呋喃并[3，2-d]嘧啶-2-胺； 
N-(6，7，8，9-四氢[1]苯并呋喃并[3，2-d]嘧啶-4-基)乙烷-1，2-二胺； 
(3R)-N-甲基-1-(6，7，8，9-四氢[1]苯并呋喃并[3，2-d]嘧啶-4-基)吡咯烷-3-胺； 
(3R)-N-甲基-1-(6，7，8，9-四氢[1]苯并噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-基)吡咯烷-3-胺； 
4-[(3R)-3-(甲基氨基)吡咯烷-1-基]-6，7，8，9-四氢[1]苯并噻吩并[3，2-d]嘧啶-2-胺； 
4-[(4aR，7aR)-八氢-6H-吡咯并[3，4-b]吡啶-6-基]-6，7，8，9-四氢[1]苯并噻吩并[3，2-d]嘧啶-2-胺； 
4-六氢吡咯并[3，4-c]吡咯-2(1H)-基]-6，7，8，9-四氢[1]苯并噻吩并[3，2-d]嘧啶-2-胺； 
4-[(3S)-3-氨基哌啶-1-基]-6，7，8，9-四氢[1]苯并噻吩并[3，2-d]嘧啶-2-胺； 
4-[(1S，4S)-2，5-二氮杂二环[2.2.1]庚-2-基]-6，7，8，9-四氢[1]苯并噻吩并[3，2-d]嘧啶-2-胺； 
4-[(1R，4R)-2，5-二氮杂二环[2.2.1]庚-2-基]-6，7，8，9-四氢[1]苯并噻吩并[3，2-d]嘧啶-2-胺； 
4-(1，4-二氮杂环庚烷-1-基)-6，7，8，9-四氢[1]苯并噻吩并[3，2-d]嘧啶-2-胺； 
(3S，4S)-1-(2-氨基-6，7，8，9-四氢[1]苯并噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-基)-4-(甲基氨基)吡咯烷-3-醇； 
4-[(3R)-3-(二甲基氨基)吡咯烷-1-基]-6，7，8，9-四氢[1]苯并噻吩并[3，2-d]嘧啶-2-胺； 
4-[(3R)-3-(乙基氨基)吡咯烷-1-基]-6，7，8，9-四氢[1]苯并噻吩并 [3，2-d]嘧啶-2-胺； 
4-[(3R)-3-(氨基甲基)吡咯烷-1-基]-6，7，8，9-四氢[1]苯并噻吩并[3，2-d]嘧啶-2-胺； 
4-(3-氨基氮杂环丁-1-基)-6，7，8，9-四氢[1]苯并噻吩并[3，2-d]嘧啶-2-胺； 
8-甲基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)-6，7，8，9-四氢[1]苯并噻吩并[3，2-d]嘧啶-2-胺； 
8-甲基-4-[(3R)-3-(甲基氨基)吡咯烷-1-基]-6，7，8，9-四氢[1]苯并噻吩并[3，2-d]嘧啶-2-胺； 
8-甲基-4-[(4aR，7aR)-八氢-6H-吡咯并[3，4-b]吡啶-6-基]-6，7，8，9-四氢[1]苯并噻吩并[3，2-d]嘧啶-2-胺； 
4-(4-甲基哌嗪-1-基)-7，8，9，10-四氢-6H-环庚并[4，5]噻吩并[3，2-d]嘧啶-2-胺； 
4-[(3R)-3-(甲基氨基)吡咯烷-1-基]-7，8，9，10-四氢-6H-环庚并[4，5]噻吩并[3，2-d]嘧啶-2-胺； 
4-[(4aR，7aR)-八氢-6H-吡咯并[3，4-b]吡啶-6-基]-7，8，9，10-四氢-6H-环庚并[4，5]噻吩并[3，2-d]嘧啶-2-胺； 
4-[4-(2-氨基乙基)哌嗪-1-基]-6，7，8，9-四氢[1]苯并噻吩并[3，2-d]嘧啶-2-胺； 
4-[4-(1-甲基乙基)哌嗪-1-基]-6，7，8，9-四氢[1]苯并噻吩并[3，2-d]嘧啶-2-胺； 
4-(4-乙基哌嗪-1-基)-6，7，8，9-四氢[1]苯并噻吩并[3，2-d]嘧啶-2-胺； 
4-(六氢吡咯并[1，2-a]吡嗪-2(1H)-基)-6，7，8，9-四氢[1]苯并噻吩并[3，2-d]嘧啶-2-胺； 
4-(八氢-2H-吡啶并[1，2-a]吡嗪-2-基)-6，7，8，9-四氢[1]苯并噻吩并[3，2-d]嘧啶-2-胺； 
4-(5，6-二氢[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-7(8H)-基)-6，7，8，9-四氢[1]苯并噻吩并[3，2-d]嘧啶-2-胺； 
4-[(3S)-3-(甲基氨基)吡咯烷-1-基]-6，7，8，9-四氢[1]苯并噻吩并[3，2-d]嘧啶-2-胺； 
4-[(3R)-3-氨基吡咯烷-1-基]-6，7，8，9-四氢[1]苯并噻吩并[3，2-d]嘧啶-2-胺； 
8，8-二氟-4-(4-甲基哌嗪-1-基)-6，7，8，9-四氢[1]苯并噻吩并[3，2-d]嘧啶-2-胺； 
8，8-二氟-4-哌嗪-1-基-6，7，8，9-四氢[1]苯并噻吩并[3，2-d]嘧啶-2-胺； 
8，8-二氟-4-[(3R)-3-(甲基氨基)吡咯烷-1-基]-6，7，8，9-四氢[1]苯并噻吩并[3，2-d]嘧啶-2-胺； 
8，8-二氟-4-[(3S)-3-(甲基氨基)吡咯烷-1-基]-6，7，8，9-四氢[1]苯并噻吩并[3，2-d]嘧啶-2-胺； 
4-[(3R)-3-氨基吡咯烷-1-基]-8，8-二氟-6，7，8，9-四氢[1]苯并噻吩并[3，2-d]嘧啶-2-胺； 
4-(1，4-二氮杂环庚烷-1-基)-8，8-二氟-6，7，8，9-四氢[1]苯并噻吩并[3，2-d]嘧啶-2-胺； 
N4-(2-氨基乙基)-8，8-二氟-N4-甲基-6，7，8，9-四氢[1]苯并噻吩并[3，2-d]嘧啶-2，4-二胺； 
8，8-二氟-4-[(3R)-3-(甲基氨基)吡咯烷-1-基]-6，7，8，9-四氢[1]苯并呋喃并[3，2-d]嘧啶-2-胺； 
4-[(3R)-3-氨基吡咯烷-1-基]-8，8-二氟-6，7，8，9-四氢[1]苯并呋喃并[3，2-d]嘧啶-2-胺； 
8，8-二氟-4-哌嗪-1-基-6，7，8，9-四氢[1]苯并呋喃并[3，2-d]嘧啶-2-胺； 
4-[(3S)-3-氨基吡咯烷-1-基]-8，8-二氟-6，7，8，9-四氢[1]苯并噻吩并[3，2-d]嘧啶-2-胺； 
4-(3-氨基氮杂环丁-1-基)-8，8-二氟-6，7，8，9-四氢[1]苯并噻吩并[3，2-d]嘧啶-2-胺； 
8，8-二氟-4-[(3aR，6aS)-5-甲基六氢吡咯并[3，4-c]吡咯-2(1H)-基]-6，7，8，9-四氢[1]苯并噻吩并[3，2-d]嘧啶-2-胺； 
8，8-二氟-4-[(3S)-3-(甲基氨基)吡咯烷-1-基]-6，7，8，9-四氢[1]苯并呋喃并[3，2-d]嘧啶-2-胺； 
8，8-二氟-4-(4-甲基哌嗪-1-基)-6，7，8，9-四氢[1]苯并呋喃并[3，2-d]嘧啶-2-胺； 
4-((R，R)-八氢吡咯并[3，4-b]吡啶-6-基)-8，8-二氟-6，7，8，9-四氢[1]苯并呋喃并[3，2-d]嘧啶-2-胺； 
N4-(2-氨基乙基)-8，8-二氟-N4-甲基-6，7，8，9-四氢[1]苯并呋喃并[3，2-d]嘧啶-2，4-二胺； 
4-[(3S)-3-氨基吡咯烷-1-基]-8，8-二氟-6，7，8，9-四氢[1]苯并呋喃并[3，2-d]嘧啶-2-胺； 
4-(3-氨基氮杂环丁-1-基)-8，8-二氟-6，7，8，9-四氢[1]苯并呋喃并[3，2-d]嘧啶-2-胺； 
N4-(2-氨基乙基)-8，8-二氟-6，7，8，9-四氢[1]苯并噻吩并[3，2-d]嘧啶-2，4-二胺； 
8，8-二氟-4-[(3aR，6aS)-六氢吡咯并[3，4-c]吡咯-2(1H)-基]-6，7，8，9-四氢[1]苯并噻吩并[3，2-d]嘧啶-2-胺； 
4-(1，4-二氮杂环庚烷-1-基)-8，8-二氟-6，7，8，9-四氢[1]苯并呋喃并[3，2-d]嘧啶-2-胺； 
4-(1，4-二氮杂环庚烷-1-基)-8，8-二甲基-6，7，8，9-四氢[1]苯并噻吩并[3，2-d]嘧啶-2-胺； 
N4-(2-氨基乙基)-N4，8，8-三甲基-6，7，8，9-四氢[1]苯并噻吩并[3，2-d]嘧啶-2，4-二胺； 
8，8-二甲基-4-[(3R)-3-(甲基氨基)吡咯烷-1-基]-6，7，8，9-四氢[1]苯并噻吩并[3，2-d]嘧啶-2-胺； 
8，8-二甲基-4-[(3S)-3-(甲基氨基)吡咯烷-1-基]-6，7，8，9-四氢[1]苯并噻吩并[3，2-d]嘧啶-2-胺； 
4-[(3R)-3-氨基吡咯烷-1-基]-8，8-二甲基-6，7，8，9-四氢[1]苯并噻吩并[3，2-d]嘧啶-2-胺； 
8，8-二甲基-4-[(3R)-3-(甲基氨基)吡咯烷-1-基]-6，7，8，9-四氢[1]苯并呋喃并[3，2-d]嘧啶-2-胺； 
以及它们的可药用的盐。 
21.选自式(I)化合物和式(I)化合物的可药用盐的至少一种化学实体在制备药物中的用途，所述药物用于治疗患有或被诊断患有由组胺H4受体活性介导的疾病、障碍或医学病症的受试者： 
Figure FSB0000113501000000201
其中 
X为O或S； 
R1为H、甲基或溴； 
R2为H或C1-4烷基； 
或者R1和R2合在一起形成任选经一个或两个独立选自C1-4烷基和氟的取代基取代的-(CH2)4-5-； 
-N(R3)R4是如下部分之一，其中R3和R4合在一起或独立是如各所述部分所限定的： 
Figure FSB0000113501000000211
其中q是0或1； 
p是0或1； 
r是0或1； 
Ra为H或OH； 
Rb和Rc各自独立地为H或C1-3烷基； 
Rd为H或未经取代的或经NH2取代的C1-3烷基基团； 
Re和Rf各自为甲基，或Re和Rf合在一起形成亚甲基或亚乙基桥；并且 
R5为H或NH2； 
前提条件是，当R1为H并且R2为H、甲基或叔丁基时，则-N(R3)R4不是3-氨基吡咯烷、3-氨基哌啶、哌嗪或N-甲基哌嗪。 
22.根据权利要求21所述的用途，其中所述疾病、障碍或医学 病症是炎症。 
23.根据权利要求21所述的用途，其中所述疾病、障碍或医学病症选自：炎性疾病、变态反应性疾病、皮肤病、自身免疫疾病、淋巴性疾病和免疫缺陷疾病。 
24.根据权利要求21所述的用途，其中所述疾病、障碍或医学病症选自：变态反应、哮喘、慢性阻塞性肺病、动脉粥样硬化、类风湿性关节炎、多发性硬化、炎性肠病、克隆氏病、银屑病、瘙痒症、特应性皮炎、麻疹、眼炎、干眼、鼻息肉、变应性鼻炎、硬皮病、自身免疫甲状腺疾病、免疫介导的糖尿病、狼疮、重症肌无力、自身免疫神经病、格林巴利综合征、自身免疫葡萄膜炎、自身免疫溶血性贫血、恶性贫血、自身免疫血小板减少症、颞动脉炎、抗磷脂综合征、血管炎、韦格纳肉芽肿、贝切特病、疱疹样皮炎、寻常天疱疮、白斑病、原发性胆汁性肝硬化、自身免疫肝炎、自身免疫卵巢炎、自身免疫睾丸炎、肾上腺的自身免疫疾病、多发性肌炎、皮肌炎、脊柱关节病、强直性脊柱炎和Sjogren综合征。 
25.根据权利要求21所述的用途，其中所述疾病、障碍或医学病症选自：皮肤瘙痒、鼻瘙痒、荨麻疹和结膜炎。 
26.根据权利要求21所述的用途，其中所述疾病、障碍或医学病症选自结肠炎和溃疡性结肠炎。 
27.根据权利要求21所述的用途，其中所述疾病、障碍或医学病症选自：变态反应、哮喘、自体免疫疾病和瘙痒症。 
28.根据权利要求21所述的用途，其中所述至少一种化学实体选自： 
4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-噻吩并[3，2-d]嘧啶-2-基胺； 
4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-6，7，8，9-四氢-苯并[4，5]噻吩并[3，2-d]嘧啶-2-基胺； 
4-哌嗪-1-基-6，7，8，9-四氢-苯并[4，5]噻吩并[3，2-d]嘧啶-2-基胺； 
4-[(3aR，6aR)-六氢吡咯并[3，4-b]吡咯-5(1H)-基]-6，7，8，9-四氢[1]苯并噻吩并[3，2-d]嘧啶-2-胺； 
4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-6，7，8，9-四氢-苯并[4，5]呋喃并[3，2-d]嘧啶-2-基胺； 
4-哌嗪-1-基-6，7，8，9-四氢-苯并[4，5]呋喃并[3，2-d]嘧啶-2-基胺； 
4-[(3aR，6aR)-六氢吡咯并[3，4-b]吡咯-5(1H)-基]-6，7，8，9-四氢[1]苯并呋喃并[3，2-d]嘧啶-2-胺； 
4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-6，7，8，9-四氢-苯并[4，5]呋喃并[3，2-d]嘧啶； 
4-哌嗪-1-基-6，7，8，9-四氢-苯并[4，5]呋喃并[3，2-d]嘧啶； 
4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-6，7，8，9-四氢-苯并[4，5]噻吩并[3，2-d]嘧啶； 
4-哌嗪-1-基-6，7，8，9-四氢-苯并[4，5]噻吩并[3，2-d]嘧啶； 
7-甲基-4-[(3R)-3-(甲基氨基)吡咯烷-1-基]噻吩并[3，2-d]嘧啶-2-胺； 
7-甲基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-2-胺； 
7-溴-4-[(3R)-3-(甲基氨基)吡咯烷-1-基]噻吩并[3，2-d]嘧啶-2-胺； 
6-叔丁基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-2-胺； 
6-叔丁基-4-[(3R)-3-(甲基氨基)吡咯烷-1-基]噻吩并[3，2-d]嘧啶-2-胺； 
6-叔丁基-4-哌嗪-1-基噻吩并[3，2-d]嘧啶-2-胺； 
4-[(3R)-3-氨基吡咯烷-1-基]-6-叔丁基噻吩并[3，2-d]嘧啶-2-胺； 
6-叔丁基-4-(八氢-6H-吡咯并[3，4-b]吡啶-6-基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-2-胺； 
4-1[(4aR，7aR)-八氢-6H-吡咯并[3，4-b]吡啶-6-基]-6，7，8，9-四氢[1]苯并呋喃并[3，2-d]嘧啶-2-胺； 
4-[(3R)-3-(甲基氨基)吡咯烷-1-基]-6，7，8，9-四氢[1]苯并呋喃并[3，2-d]嘧啶-2-胺； 
4-(1，4-二氮杂环庚烷-1-基)-6，7，8，9-四氢[1]苯并呋喃并[3，2-d]嘧啶-2-胺； 
4-(3-氨基氮杂环丁-1-基)-6，7，8，9-四氢[1]苯并呋喃并[3，2-d]嘧啶-2-胺； 
4-[(3R)-3-氨基吡咯烷-1-基]-6，7，8，9-四氢[1]苯并呋喃并[3，2-d]嘧啶-2-胺； 
N4-(2-氨基乙基)-6，7，8，9-四氢[1]苯并呋喃并[3，2-d]嘧啶-2，4-二胺；4-(3，8-二氮杂二环[3.2.1]辛-3-基)-6，7，8，9-四氢[1]苯并呋喃并[3，2-d]嘧啶-2-胺； 
N-(6，7，8，9-四氢[1]苯并呋喃并[3，2-d]嘧啶-4-基)乙烷-1，2-二胺； 
(3R)-N-甲基-1-(6，7，8，9-四氢[1]苯并呋喃并[3，2-d]嘧啶-4-基)吡咯 烷-3-胺； 
(3R)-N-甲基-1-(6，7，8，9-四氢[1]苯并噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-基)吡咯烷-3-胺； 
4-[(3R)-3-(甲基氨基)吡咯烷-1-基]-6，7，8，9-四氢[1]苯并噻吩并[3，2-d]嘧啶-2-胺； 
4-[(4aR，7aR)-八氢-6H-吡咯并[3，4-b]吡啶-6-基]-6，7，8，9-四氢[1]苯并噻吩并[3，2-d]嘧啶-2-胺； 
4-六氢吡咯并[3，4-c]吡咯-2(1H)-基]-6，7，8，9-四氢[1]苯并噻吩并[3，2-d]嘧啶-2-胺； 
4-[(3S)-3-氨基哌啶-1-基]-6，7，8，9-四氢[1]苯并噻吩并[3，2-d]嘧啶-2-胺； 
4-[(1S，4S)-2，5-二氮杂二环[2.2.1]庚-2-基]-6，7，8，9-四氢[1]苯并噻吩并[3，2-d]嘧啶-2-胺； 
4-[(1R，4R)-2，5-二氮杂二环[2.2.1]庚-2-基]-6，7，8，9-四氢[1]苯并噻吩并[3，2-d]嘧啶-2-胺； 
4-(1，4-二氮杂环庚烷-1-基)-6，7，8，9-四氢[1]苯并噻吩并[3，2-d]嘧啶-2-胺； 
(3S，4S)-1-(2-氨基-6，7，8，9-四氢[1]苯并噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-基)-4-(甲基氨基)吡咯烷-3-醇； 
4-[(3R)-3-(二甲基氨基)吡咯烷-1-基]-6，7，8，9-四氢[1]苯并噻吩并[3，2-d]嘧啶-2-胺； 
4-[(3R)-3-(乙基氨基)吡咯烷-1-基]-6，7，8，9-四氢[1]苯并噻吩并[3，2-d]嘧啶-2-胺； 
4-[(3R)-3-(氨基甲基)吡咯烷-1-基]-6，7，8，9-四氢[1]苯并噻吩并[3，2-d]嘧啶-2-胺； 
4-(3-氨基氮杂环丁-1-基)-6，7，8，9-四氢[1]苯并噻吩并[3，2-d]嘧啶-2-胺； 
8-甲基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)-6，7，8，9-四氢[1]苯并噻吩并[3，2-d]嘧啶-2-胺； 
8-甲基-4-[(3R)-3-(甲基氨基)吡咯烷-1-基]-6，7，8，9-四氢[1]苯并噻吩并[3，2-d]嘧啶-2-胺； 
8-甲基-4-[(4aR，7aR)-八氢-6H-吡咯并[3，4-b]吡啶-6-基]-6，7，8，9-四 氢[1]苯并噻吩并[3，2-d]嘧啶-2-胺； 
4-(4-甲基哌嗪-1-基)-7，8，9，10-四氢-6H-环庚并[4，5]噻吩并[3，2-d]嘧啶-2-胺； 
4-[(3R)-3-(甲基氨基)吡咯烷-1-基]-7，8，9，10-四氢-6H-环庚并[4，5]噻吩并[3，2-d]嘧啶-2-胺； 
4-[(4aR，7aR)-八氢-6H-吡咯并[3，4-b]吡啶-6-基]-7，8，9，10-四氢-6H-环庚并[4，5]噻吩并[3，2-d]嘧啶-2-胺； 
4-[4-(2-氨基乙基)哌嗪-1-基]-6，7，8，9-四氢[1]苯并噻吩并[3，2-d]嘧啶-2-胺； 
4-[4-(1-甲基乙基)哌嗪-1-基]-6，7，8，9-四氢[1]苯并噻吩并[3，2-d]嘧啶-2-胺； 
4-(4-乙基哌嗪-1-基)-6，7，8，9-四氢[1]苯并噻吩并[3，2-d]嘧啶-2-胺； 
4-(六氢吡咯并[1，2-a]吡嗪-2(1H)-基)-6，7，8，9-四氢[1]苯并噻吩并[3，2-d]嘧啶-2-胺； 
4-(八氢-2H-吡啶并[1，2-a]吡嗪-2-基)-6，7，8，9-四氢[1]苯并噻吩并[3，2-d]嘧啶-2-胺； 
4-(5，6-二氢[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-7(8H)-基)-6，7，8，9-四氢[1]苯并噻吩并[3，2-d]嘧啶-2-胺； 
4-[(3S)-3-(甲基氨基)吡咯烷-1-基]-6，7，8，9-四氢[1]苯并噻吩并[3，2-d]嘧啶-2-胺； 
4-[(3R)-3-氨基吡咯烷-1-基]-6，7，8，9-四氢[1]苯并噻吩并[3，2-d]嘧啶-2-胺； 
8，8-二氟-4-(4-甲基哌嗪-1-基)-6，7，8，9-四氢[1]苯并噻吩并[3，2-d]嘧啶-2-胺； 
8，8-二氟-4-哌嗪-1-基-6，7，8，9-四氢[1]苯并噻吩并[3，2-d]嘧啶-2-胺； 
8，8-二氟-4-[(3R)-3-(甲基氨基)吡咯烷-1-基]-6，7，8，9-四氢[1]苯并噻吩并[3，2-d]嘧啶-2-胺； 
8，8-二氟-4-[(3S)-3-(甲基氨基)吡咯烷-1-基]-6，7，8，9-四氢[1]苯并噻吩并[3，2-d]嘧啶-2-胺； 
4-[(3R)-3-氨基吡咯烷-1-基]-8，8-二氟-6，7，8，9-四氢[1]苯并噻吩并[3，2-d]嘧啶-2-胺； 
4-(1，4-二氮杂环庚烷-1-基)-8，8-二氟-6，7，8，9-四氢[1]苯并噻吩并[3，2-d]嘧啶-2-胺； 
N4-(2-氨基乙基)-8，8-二氟-N4-甲基-6，7，8，9-四氢[1]苯并噻吩并[3，2-d]嘧啶-2，4-二胺； 
8，8-二氟-4-[(3R)-3-(甲基氨基)吡咯烷-1-基]-6，7，8，9-四氢[1]苯并呋喃并[3，2-d]嘧啶-2-胺； 
4-[(3R)-3-氨基吡咯烷-1-基]-8，8-二氟-6，7，8，9-四氢[1]苯并呋喃并[3，2-d]嘧啶-2-胺； 
8，8-二氟-4-哌嗪-1-基-6，7，8，9-四氢[1]苯并呋喃并[3，2-d]嘧啶-2-胺； 
4-[(3S)-3-氨基吡咯烷-1-基]-8，8-二氟-6，7，8，9-四氢[1]苯并噻吩并[3，2-d]嘧啶-2-胺； 
4-(3-氨基氮杂环丁-1-基)-8，8-二氟-6，7，8，9-四氢[1]苯并噻吩并[3，2-d]嘧啶-2-胺； 
8，8-二氟-4-[(3aR，6aS)-5-甲基六氢吡咯并[3，4-c]吡咯-2(1H)-基]-6，7，8，9-四氢[1]苯并噻吩并[3，2-d]嘧啶-2-胺； 
8，8-二氟-4-[(3S)-3-(甲基氨基)吡咯烷-1-基]-6，7，8，9-四氢[1]苯并呋喃并[3，2-d]嘧啶-2-胺； 
8，8-二氟-4-(4-甲基哌嗪-1-基)-6，7，8，9-四氢[1]苯并呋喃并[3，2-d]嘧啶-2-胺； 
4-((R，R)-八氢吡咯并[3，4-b]吡啶-6-基)-8，8-二氟-6，7，8，9-四氢[1]苯并呋喃并[3，2-d]嘧啶-2-胺； 
N4-(2-氨基乙基)-8，8-二氟-N4-甲基-6，7，8，9-四氢[1]苯并呋喃并[3，2-d]嘧啶-2，4-二胺； 
4-[(3S)-3-氨基吡咯烷-1-基]-8，8-二氟-6，7，8，9-四氢[1]苯并呋喃并[3，2-d]嘧啶-2-胺； 
4-(3-氨基氮杂环丁-1-基)-8，8-二氟-6，7，8，9-四氢[1]苯并呋喃并[3，2-d]嘧啶-2-胺； 
N4-(2-氨基乙基)-8，8-二氟-6，7，8，9-四氢[1]苯并噻吩并[3，2-d]嘧啶-2，4-二胺； 
8，8-二氟-4-[(3aR，6aS)-六氢吡咯并[3，4-c]吡咯-2(1H)-基]-6，7，8，9-四氢[1]苯并噻吩并[3，2-d]嘧啶-2-胺； 
4-(1，4-二氮杂环庚烷-1-基)-8，8-二氟-6，7，8，9-四氢[1]苯并呋喃并[3，2-d]嘧啶-2-胺； 
4-(1，4-二氮杂环庚烷-1-基)-8，8-二甲基-6，7，8，9-四氢[1]苯并噻吩并[3，2-d]嘧啶-2-胺； 
N4-(2-氨基乙基)-N4，8，8-三甲基-6，7，8，9-四氢[1]苯并噻吩并[3，2-d]嘧啶-2，4-二胺； 
8，8-二甲基-4-[(3R)-3-(甲基氨基)吡咯烷-1-基]-6，7，8，9-四氢[1]苯并噻吩并[3，2-d]嘧啶-2-胺； 
8，8-二甲基-4-[(3S)-3-(甲基氨基)吡咯烷-1-基]-6，7，8，9-四氢[1]苯并噻吩并[3，2-d]嘧啶-2-胺； 
4-[(3R)-3-氨基吡咯烷-1-基]-8，8-二甲基-6，7，8，9-四氢[1]苯并噻吩并[3，2-d]嘧啶-2-胺； 
8，8-二甲基-4-[(3R)-3-(甲基氨基)吡咯烷-1-基]-6，7，8，9-四氢[1]苯并呋喃并[3，2-d]嘧啶-2-胺； 
以及它们的可药用的盐。 
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