TW200924781A - Thieno- and furo-pyrimidine modulators of the histamine H4 receptor - Google Patents

Thieno- and furo-pyrimidine modulators of the histamine H4 receptor Download PDF

Info

Publication number
TW200924781A
TW200924781A TW097135159A TW97135159A TW200924781A TW 200924781 A TW200924781 A TW 200924781A TW 097135159 A TW097135159 A TW 097135159A TW 97135159 A TW97135159 A TW 97135159A TW 200924781 A TW200924781 A TW 200924781A
Authority
TW
Taiwan
Prior art keywords
amine
tetrahydro
pyrimidin
benzothieno
pyrimidine
Prior art date
Application number
TW097135159A
Other languages
English (en)
Inventor
James P Edwards
Danielle K Neff
Deborah M Smith
Jennifer D Venable
Original Assignee
Janssen Pharmaceutica Nv
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Janssen Pharmaceutica Nv filed Critical Janssen Pharmaceutica Nv
Publication of TW200924781A publication Critical patent/TW200924781A/zh

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D495/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D495/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/02—Nasal agents, e.g. decongestants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/08—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for gonadal disorders or for enhancing fertility, e.g. inducers of ovulation or of spermatogenesis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/04—Antipruritics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/04—Drugs for skeletal disorders for non-specific disorders of the connective tissue
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A61P21/04—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system for myasthenia gravis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A61P27/04—Artificial tears; Irrigation solutions
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/16—Otologicals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/14—Drugs for disorders of the endocrine system of the thyroid hormones, e.g. T3, T4
    • A61P5/16—Drugs for disorders of the endocrine system of the thyroid hormones, e.g. T3, T4 for decreasing, blocking or antagonising the activity of the thyroid hormones
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/06—Antianaemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D493/00—Heterocyclic compounds containing oxygen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system
    • C07D493/02—Heterocyclic compounds containing oxygen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D493/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D519/00—Heterocyclic compounds containing more than one system of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring system not provided for in groups C07D453/00 or C07D455/00

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Transplantation (AREA)
  • Gynecology & Obstetrics (AREA)
  • Pregnancy & Childbirth (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)

Description

200924781 六、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 本發明係關於某些嗔吩并-及吱喃并_嘴咬化合物，含 彼之醫藥組成物’及使用其供調節組織胺Η 4受體及供治療 5 Ο 10 15 ❹ 20 經由Η4受體活性居間影響之疾病狀態、障礙及情形之方 法。 【先前技術】 組織胺Η#受體(KUR)是最近經鑑定的組織胺受體（回顧 文獻見 Fung-Leung, W_-P.，et al·, Curr. Opin. Invest. Drugs 2004，5(11), 1174-1183; de Esch, I.J.p·，et al.，Trends
Pharmacol. Sci. 2005, 26(9)，462-469)。該受體是在骨髓及 脾中發現且表達在嗜曙細胞、嗜鹼細胞、肥大細胞(Liu，C.， et al.，Mol. Pharmacol. 2001，59(3)，420-426; Liu，C., et al.， J. Pharmacology and Experimental Therapeutics 2001, 299, 121-130; Morse, K.L., et al., J. Pharmacol. Exp. Ther. 2001, 296(3), 1058-1066; Hofstra, C.L., et al., J. Pharmacol. Exp. Ther. 2003, 305(3), 1212-1221; Lippert, U., et al., J. Invest. Dermatol. 2004, 123(1), 116-123; Voehringer, D., et al., Immunity 2004, 20(3)，267-277)、CD8+T 細胞（Gantner, F., et al_, J. Pharmacol. Exp. Ther. 2002, 303(1)，300-307)、樹狀細 胞及從類風濕性關節炎病人的人類滑液細胞(Ikawa, Y·，et a[, Biol. Pharm. Bull. 2005, 28(10), 2016-2018)。但是，在 嗜中性細胞及單核細胞中的表達較不完善定義（Ling，p., et 3 200924781 5 ❹ 10 15 Ο 20 al.，Br. J. Pharmacol. 2004, 142(1)，161-171)。受體表達至少 一部份是經由不同的發炎刺激物所控制（Coge，F.，et al., Biochem. Biophys. Res. Commun. 2001, 284(2), 301-309· Morse，et al.，2001)，因此支持Η*受體活化作用影響發炎 反應。因為其偏好表達在免疫活性細胞上，H4受體在免疫 反應期間與組織胺之調節功能有密切的關連。 在免疫及自發免疫疾病中，組織胺的生物活性是與過 敏反應及其有害的效應例如發炎有密切的關連。引起發炎 反應的事件包括物理激（包括創傷）、化學品刺激、感染、 及外物侵入。發炎反應之特徵是疼痛、溫度上升、發紅、 腫脹、功能下降或這些之組合。 肥大細胞脫粒作用（胞外分泌）釋出組織胺並導致發炎 反應，其最初特徵是組織胺調節的風疹塊及展開反應。多 種免疫學的刺激物（例如過敏原或抗體）及非免疫學的（例 如化學品）刺激物可以造成肥大細胞之活化、補充及脫粒作 用。肥大細胞活化作用引發過敏性發炎反應，其隨後造成 其他效應體細胞之補充其進一步促進發炎反應。經證實組 織胺誘發小鼠肥大細胞之趨藥性(Hofstra，et al·，2003)。使 用從HU受體擊昏的小鼠衍生之肥大細胞不會發生趨藥 性。而且，該反應是經由KU-專一性的拮抗劑阻止，而不 是經由％、H2或H3受體拮抗劑（H〇fstra，et al，2〇〇3; Thurmond, R.L., et al., J. Pharmacol. Exp. Ther. 2004, 309(1), 404-413)。肥大細胞在活體内轉移至組織胺也經研 究並證實H4受體相關性(Thuhnond，et al.，2004)。肥大細 4 200924781 5 ❹ 10 15 ❿ 20 胞的轉移可能參與過敏性鼻炎及發現肥大細胞的數量增 加之過敏（Kirby，J.G.，et al., Am. Rev. Respir. Dis. 1987, 136(2)，379-383; Crimi，E·，et al.，Am. Rev· Respir. Dis. 1991, 144(6), 1282-1286; Amin, K., et al., Am. J. Resp. Crit. Care Med. 2000, 162(6), 2295-2301; Gauvreau, G.M., et al., Am. J. Resp. Crit. Care Med. 2000, 161(5), 1473-1478; Kassel, 0.，et al·，Clin. Exp. Allergy 2001, 31(9)， 1432-1440)。此外，已知回應過敏原，肥大細胞再度分布 至鼻黏膜之上皮襯裡（Fokkens, W.J., et al., Clin. Exp. Allergy 1992, 22(7), 701-710; Slater, A., et al., J. Larymgol. Otol. 1996，110, 929-933)。這些結果證明肥大細胞之趨藥 性反應是經由組織胺H4受體居間影響。 經證實嗜曙細胞可以趨藥性朝向組織胺(O’Reilly，M.， et al., J. Recept. Signal Transduction 2002, 22(1-4), 431-448; Buckland, K.F., et al., Br. J. Pharmacol. 2003, 140(6), 1117-1127; Ling etal” 2004)。使用H4選擇性配體，經證實 組織胺誘發的嗜曙細胞之趨藥性是經由H4受體居間影響 (Buckland，et al.，2003; Ling et al” 2004)。黏附分子 CDllb/CD18 (LFA-1)及 CD54 (ICAM-1)在嗜曙細胞上的細 胞表面表達在組織胺處理後增加（Ling et al., 2004)。此增 加是經由Η#受體拮抗劑阻止，而不是經由Hl、H2或H3 受體拮抗劑。 HUR也與樹狀細胞及T細胞相關。在人類單核細胞衍 生的樹狀細胞中，HA刺激作用抑制IL_12p7〇製造並驅動 5 200924781 5 ❹ 10 15 ❹ 20 組織胺居間影響的趨樂性（Gutzmer, R.，et al.，Immunol. 2005, 174(9)，5224-5232)°H4 受體在 CD8+T 細胞中的角色 也經報導。Gantner，et al.，（2002)證明H4及H2受體都控制 從人類CD8+ T細胞釋出組織胺誘發的IL-16。IL-16是在 過敏原-或組織胺-刺激的氣喘患者之支氣管肺泡液中發現 (Mashikian, V.M., et al., J. Allergy Clin. Immunol. 1998, 101 (6, Part 1), 786-792; Krug, N., et al., Am. J. Reap. Crit. Care Med. 2000，162(1)，105-111)且在CD4+細胞轉移中視為很 重要。受體在這些細胞種類中的活性指出適應性免疫反應 例如在自體免疫疾病中具有活性者之重要角色。 活體内H4受體拮抗劑在酵母多醣誘發的腹膜炎或胸 膜炎模式中可以阻止嗜中性白血球增多症（Takeshita，K.， et al., J. Pharmacol. Exp. Ther. 2003, 307(3), 1072-1078; Thurmond，et al·，2004)。此外，H4受體拮抗劑在結腸炎之 廣泛使用並充分鑑定的模式中具有活性(Varga，C.，et al.，
Eur. J. Pharmacol. 2005, 522(1-3), 130-138)。這些結果支持 Η*受體拮抗劑能夠在活體内抗發炎的結論。 組織胺的另一個生理角色是作為搔癢的傳播者且Hl 受體拮抗劑在臨床上不是完全有效。最近，h4受體也與在 小鼠的組織胺誘發之抓痕相關（Bell，JK. et al.，Br. J.
Pharmacol. 2004, 142(2)，374-380)。組織胺的效應可以經由 &拮抗劑抑制。這些結果支持H4受體涉及組織胺誘發的 搔癢之假設且H4受體拮抗劑將因此對於治療瘙癢症具有 正面的效應。 6 200924781 h4受體之調節控制發炎傳播體之釋放並抑制白血球 補充，因此提供預防及/或治療h4-居間影響的疾病及情形 之能力，包括過敏性反應之有害效應例如發炎。根據本發 明之化合物具有h4受體調節性質。根據本發明之化合物具 5 有白血球補充抑制性質。根據本發明之化合物具有抗發炎 性質。 發炎主題的教科書之實例包括：1) Gallin，J.I.; Snyderman, R., Inflammation: Basic Principles and Clinical ® Correlates, 3 rd ed.; Lippincott Williams & Wilkins: io Philadephia, 1999; 2) Stvrtinova, V., et al., Inflammation and
Fever. Pathophysiology Principles of Diseases (Textbook for Medical Students); Academic Press: New York, 1995; 3) Cecil; et al. Textbook of Medicine, 18th ed.; W.B. Saunders Co.，1988;及 4) Stedman’ s Medical Dictionary。 15 關於發炎及與發炎相關的情形之背景及回顧文獻可見 於下面的文件：Nathan，C.，Nature 2002，420(6917)， ❹ 846-852; Tracey, K.J.，Nature 2002，420(6917)，853-859;
Coussens, L.M., et al., Nature 2002, 420(6917), 860-867; Libby, P., Nature 2002, 420, 868-874; Benoist, C., et al., 2〇 Nature 2002, 420(6917), 875-878; Weiner, H.L., et al., Nature 2002, 420(6917), 879-884; Cohen, J., Nature 2002, 420(6917), 885-891; Steinberg, D., Nature Med. 2002, 8(11), 1211-1217 。 根據本發明之小分子組織胺H4受體調節劑控制發炎 7 200924781 傳播體之釋放並抑制白血球補充，且可以用於治療不同原 因之發炎，包括下面的情形及疾病··發炎障礙、過敏性障 礙、皮膚障礙、自體免疫疾病、淋巴障礙、瘙癢症及免疫 缺陷障礙。經由組織胺胺EU受體活性居間影響的疾病、障 5 礙及醫學情形包括在本文中提到者。 某些環狀胺取代的2-胺基嘧啶是揭示在下面的出版品 中：Becker，I. J. Het. Chem. 2005, 42(7)，1289-1295; Eur. Pat. Appl. No. EP 1437348 (July 14, 2004); US 3,907,801 (Sept. ❹ 23，1975); Lespagnol，A. et al. Chim. Therap. 1971，6(2), ίο 105-108; Willecomme, B. Annales de Chimie 1969, 4(6), 405-428; Lespagnol, A. et al. Chim. Therap. 1965, 1, 26-31; US 2006/281768;及 US 2005/153989。 作為組織胺H4拮抗劑之某些經取代的2-胺基嘧啶是 揭示在 Inti. Pat. Appl. Publ. W02005/054239 (June 16, 2005) 15 及EP 1505064 (Feb. 9, 2005)。但是，仍然需求具有所要的 藥學性質之有用的組織胺H4受體調節劑。在本發明文中發 ❹ 現的某些2 -胺基嘧啶衍生物具有組織胺Η 4受體調節活性。 【發明内容】 20 發明概述 本發明之一個方面是關於選自包括下面式(I)化合物、 式(I)化合物之藥學上可接受的鹽、式（I)化合物之藥學上可 接受的前藥、及式⑴化合物之藥學活性代謝物之化學實 200924781 R5
R3 其中 X 是〇或S ;
Rl是H、甲基或溴； R2是Η或烷基； 或R1及R2—起形成隨意地經一或兩個獨立地選自^ 4燒 基、C!_4烧氧基、CF3及氟的取代基取代之_(ch2)4_5:; -N(R3)R4是其中一個下面的基團，其中r3&r4是一起或 分別地經由各個該基團所定義： 10
其中q是〇或1 ; p 是〇或1 ; r 是〇或1 ; 9 200924781
Ra是Η或OH ; 以及Re各獨立地是H或Cm烷基；
Rd是Η或未經取代或經OH或NH2取代之Cw烷基； 1^及R/各是曱基，或Re及R/ —起形成亞曱基或亞乙 5 基橋；且 R5 是 Η 或 NH2 ; 條件是當R1是Η且R2是Η、甲基或第三丁基時，則 ©-N(R3)R4不是3-胺基吡咯啶、3-胺基六氫吡啶、六氫 吡呼或N-甲基六氫吡畊。 10 本發明之部份具體實施例是經由化學實體所提供，例 如選自在下面詳細說明中所敘述或舉例之物種、此化合物 之藥學上可接受的鹽、此化合物之藥學上可接受的前藥、 及此化合物之藥學上可接受的代謝物。 在另一個方面，本發明係關於醫藥組成物，其各含有 15 效量的至少一種選自式（I)化合物、式（I)化合物之藥學上可 接受的鹽、式(I)化合物之藥學上可接受的前藥、及式(I)化 ❿ 合物之藥學活性代謝物之化學實體。根據本發明之醫藥組 成物還含藥學上可接受的賦形劑。 在另一個方面，本發明之化學實體是可作為組織胺h4 20 受體調節劑使用。據此，本發明係關於調節組織胺H4受體 活性之方法，包括當此受體是在受治療者内，包括暴露組 織胺H4受體至有效量的至少一種選自式(I)化合物、式(I) 化合物之藥學上可接受的鹽、式(I)化合物之藥學上可接受 的前藥、及式（I)化合物之藥學活性代謝物之化學實體。 200924781 在另一個方面，本發明係關於有效量的至少一種選自 式⑴化合物、式⑴化合物之藥學上可接受的鹽、式⑴化合 物之藥學上可接受的前藥、及式（I)化合物之藥學活性代謝 物之化學實體製造藥劑用於治療罹患或診斷患有經由組 5 Ο 10 15 Ο 20 織胺Η4受體活性居間影響的疾病、障礙或醫學情形的受治 療者之用途。 在本發明之某些較佳具體實施例中，該疾病、障礙或 醫學情形是發炎。本文中的發炎係指因為組織胺釋放的結 果所發展的反應，其係經由至少一種刺激物所造成。此刺 激物之實例是免疫學的刺激物及非免疫學的刺激物。 本發明的一個目的是克服或改良傳統方法及/或先前 技蟄之至少其中一個缺點，或提供一個其有用的替代方 法。 從下面詳細的說明及經由本發明之實施，將可了解本 發明之其他具體實施例、特徵及優點。 毛發明之護細說明及其較传的且體實施例 為了簡要之目的，在本說明書中提到的出版品之揭示， 包括專利，是併於本文供參考。 在本文中使用時，「包括（including)」、包含 (containing)」及「含有（comprising)」等詞是在開放、非限 制的意義下使用於本文。 「烷基」一詞係指在鏈中含有從1至12個破原子之直 鏈或支鏈烷基。烷基之實例包括曱基（Me,其也 < 以結構 11 200924781 性地經由“/”符號描述）、乙基(Et)、正丙基、異丙基、丁 基、異丁基、第二丁基、第三丁基(tBu)、戊基、異戊基、 第三戊基、己基、異己基、及基於此項技藝中的一般技術 及本文提供的技術可以視為與上述實例相等的基團。 5 「環烷基」一詞係指每個碳環含有從3至12個環原子 之飽和或部份飽和的單環、稠合多環或螺多環的碳環。環 烷基之說明實例包括下面在適當鍵結的基團形式之實體：
10 CO, 00. CO, CO.OO.O). 「雜環烷基」係指單環或稠合、橋接或螺多環的環結 ©構其係飽和或部份飽和且每個環結構含有從3至12個環 15 原子選自碳原子及至多三個選自氮、氧及硫的雜原子。環 結構可以隨意地在碳或硫環成員上含有至多兩個氧基。在 適當鍵結的基團形式之說明實體包括：
Dnh D° 众
Η ,Ν、
ΗΝ
12 20 200924781
「 抑田雜芳基」一同係指每個雜環含有從3至12個環原子 ^ 、稠合雙環翻合？環的芳麵環(環結構含有選自 奴二子及至多四個選自氮、氧及硫的雜原子之環原子）。在 1田鍵、、、。的基團形式之雜芳基的說明實例包括下面的實 體：
從事此項技藝者將了解上面所列或說明的雜芳基、環 烷基及雜環烷基之物種並非詳盡，也可以選擇在這些定義 詞的範圍内之其他物種。 「鹵素」一詞代表氣、氟、溴或碘。「鹵基」一詞代表 乳基、氣基、臭基或蛾基。 13 200924781 代I 基ϋ帶有-或多個取 5 ❹ 10 15 Ο 意地經取代」-詞係指特的基不帶有取代基。「隨 取代基取代。當「經取代，二二，未經取代或經一或多個 時，取代作用係指發生方1周疋用於描述一個結構系統 本文提供的任何化;=:?:價容許的位置。 描述的結構以及某些變介+疋异代表具有經由結構式所 文提供的任何化學式之务或入形式之化合物。具體地說，本 此存在不同的對掌異構物^物可以具有不對稱中心且因 構物及立體異構物，化合物之全部光學異 内。據此，本文提供的二口物，是視為在本發明之範圍 -或多種或多種非對掌異構物形式、 ^構象異構物。此外，本文提供的任何化學式是打^ 此化合物之水合物、溶劑化物及多晶形、及其混合物。 人為了提供更簡潔的說明，本文提供的部份定量表示並 不a乎、'’勺」巧。不論「約」一詞是否明白地使用，必 /頁知道本文提供的任何量係指實際提供的值，且其也指根 據此項技藝中的一般技術合理推斷地接近此提供值，包括 基=此提供值之實驗及/或測量情形之同等值及大約值。當 ^置是以百分比提供時，此產量係指提供產量的實體之質 ，相對於在特定化學計量情形下可以得到的相同實體之 取大量。以百分比提供之濃度係指質量比例，除非不同地 20 200924781 說明。 本文所提到的化學實體代表任何一個：（a)此化學實體 之實際所指㈣式，及⑼此化學實體在當該化合物被提到 時在介質中的任何形式。例如，本文提到化合物例如 R-COOH時，包括任何其中一種例如R C〇〇 (S)、 R_COOH⑽)及R_c〇〇-(s〇i)。在此實例中，R C〇〇H⑷係指 固體化合物，其可以例如在片劑或部份其他固體醫藥組成 Ο 15 ❹ 20 物或製劑中；R-COOI^W係指化合物在溶劑中的未解離形 式，且R-COO、。^係指化合物在溶劑中的解離形式，例如 化合物在水性環境中的解離形式，不論此解離形式衍生自 R COOH、其鹽、或從在被考慮的介質中解離時產生 R COO之任何其他實體。在另一個實例中，例如「將實體 暴路至式R-COOH的化合物」之敘述係指將此時體暴露至 化合物R-C〇〇H在其中此暴露發生的介質中所存在的形 式。在另一個實例中，例如「將實體與式R_c〇〇H的化合 物反應」之敘述係指使(a)此實體在其中此反應發生的介& 中存在的化學相關形式與(b)化合物R-COOH在其中此 應發生的介質中存在的化學相關形式反應。關於此點如 果此實體是例如在水溶液環境中，當然化合物R-C00H是 在此相同介質中，且因此該實體是暴露至物種例如 R-COOH(aq)及/或 R_c〇〇 1例如 _ (aq)，在此下“ (aq)代表根據 ’、予及生物化學中的傳統意義之「水溶液」。—個叛 官？f呈選擇在這些命名實例中，奴此選擇不是要限 制而疋僅作為說明。當Μ以在魏官能基提供類似的實 15 200924781 5 例，包括但不限於經基、驗性氮成員，例如在胺中以及 在含有此化合物的介質中根據已知方法相互作用或轉化 的任何其他基團。此相互仙或轉化包括但不限於解離 結合、互變、溶劑分解包括水解、溶劑化包括水合化質 去質子化。關於此點，本文沒有提供其他實例:因 Π寸Γ介質中的這些相互作用或轉化是此項技藝中的 任何其中一個一般技術所已知。 ❹ 10 15❹ 文提供的任何化學式^#代表未標科式以及同 ==式之化合物。同位素標示的化合物具有本文提 二斥二I、描34之結構除了 —或多個原子是經由具有選 合物中、的if!量數的原子所取代。可以摻混至本發明化 _、同位素之實例包括氫、碳、氮、氧、磷、氟、氯 18〇、7位3f ’ 例如分別是 2h、3h、UC、13c、14c、15n 此同位素標示 !>、32P 35 36,-.1 125j 20 的化人从1、 、 〜 F、 C1、—_i。此问位素標示 (用例口如h^用f代謝研究（較宜用14〇、反應動力學研究 (PET) Η)、偵测或成像技術[例如正子斷層掃插 組織5斷層掃描（SPECT)]包括藥劑或作用物 & uc π _ 、或在病人的放射線治療。具體地說，18f ^ W的化合物特別較宜用於 PET或SPECT研究。 代謝容重的同位素例如氣(也就是2田取代，從較大的 划作2生而件到某些醫療優點，例如增加活體内的半衰 期或降低劑|堂七 ^ 漸丨诵當兄 來。本t明之同位素標示的化合物及其藥 所揭示的方法\^在下面描述的圖式或實例及製備中 ’用各易取得的同位素標示之試劑代替非同 16 200924781 位素標不之試劑而製備。 數的任何化學式時，特定基團從特定變 選擇 5 ❹ 10
15 Q 20 相同變數：名擇是與化學式中其他地方的 中一語的第—個實财，如果取代基是其 1 2，且取代基S2實例是其中一個S3及s4則 J細，發明之具體實施例是根據選擇心 ^例;%3,，例是Sl且S2實例是S4; S1實例是心且S2實例 Ϊ之3同箄：是心且8、例是S4所提供；及各其中-個此選 ^專物。較短的術語「S1實例是其中一個s2，且 實例疋，中—個S3及S4」據此是基於簡要而在本文中使 用’/旦是不能料限制。關於取代基術語之第-個實例， 其係以相詞語提供，係指說明本文敘述的*同取代基指 派:本文對於取絲提供的上述侧，當可行時是 曰 成員例如 X Rl-5 Ra_e β 士 Ύ ^ 用取代基符號。、、及q，本文使㈣任何其他通 士另外，當一個以上的指派是提供給任何成員或取代基 Ν'本發月之具體實施例包括多個族群其可以從列出的指 '底獨立地產生、及其同等物。關於取代基術語之第二個實 例’如果文中敘述取代基s㈣是其中一個Sl、心及s3, 此列表係指本發明之具體實施例其中s㈣是Sl; S實例是 $2’ S實例7ζΐ S3 ; S實例是其中一個Si及S2; S實例是其中一個 17 200924781 S!及S3 ; S實例是其中一個S2及S3 ; S實《是其中一個S1、 呂2及S3 ;及S實例是各其中一個這些選擇之任何同等物。較 短的術語「Sir例是其中一個Sh S2及S3」據此是基於簡要 而在本文中使用，但是不能作為限制。關於取代基術語之 5 上述第二個實例，其係以通用詞語揭示，係指說明本文敘 述的不同取代基指派。本文對於取代基提供的上述慣例， 當可行時是延伸至成員例如X、R1_5、Ra'及q，及本文 Ο 使用的任何其他通用取代基符號。 命名“Ci-j”其中j>i，當在本文施加至取代基時，係指】 10 本發明之具體實施例其中各個及每一個碳成員之數量，從 i至j包括i及j，是獨立地實現。例如，Cw—詞獨立地係 指含有一個碳之具體實施例（C!)、含有兩個碳之具體實施 例（C2)及含有三個碳之具體實施例（C3)。
Cn_m烧基一詞係指脂族鍵，不論是直鍵或支鍵，在鍵 15 中含有總數是N的碳原子其滿足nSNSm,其中m>n。 本文中提到的任何二取代基係指包括不同的連接可能 ® 性，當一個以上的此可能性是容許。例如，提到二取代基 -A-B-，其中A关B，文中係指此二取代基其中A連接至第 一個經取代之成員且B連接至第二個經取代之成員，其也 2〇 係指此二取代基其中A連接至第二個經取代之成員且B連 接至第一個經取代之成員。 根據上述對於指派及命名之推論考量，當然文中明確 地係指一組暗示，其化學性有意義且除非另外說明，獨立 地係指此套組之具體實施例，且係指明確指出的套組之各 18 200924781 個及每其中一個可能的具體實施例之副套組。 在式（I)之部份具體實施例中，X是〇。 在部份具體實施例中，R1是Η。 在部份具體實施例中，R2是Η或第三丁基。 在部份具體實施例中，R1及R2 一起形成隨意地經甲 基、一甲基、第三丁基、CF3或兩個氟取代基取代之 -(CH2)4—
在部份具體實施例中，_N(R3)R4是其中一個下面的基 團：
10
Ra 是 Η ;
15 R及R各獨立地是Η或曱基；且 Rd是Η或甲基。 -N(R3)R4是其中一個下面的基 在部份具體實施例中 團： 其中q是〇; Ra 是 Η ;
200924781 妒及RC各獨立地是Η或曱基；且 Rd是Η或曱基。 在部份具體實施例中，R5是ΝΗ2。 5 ❹ 10 15 ❹ 20 本發明也包括式（I)代表的化合物之藥學上可接受的 鹽類，較且疋上述s兒明者及本文舉例的特定化合物，及使 用此鹽類之方法。 「藥學上可接受的鹽」係指式⑴代表的化合物之自由 態酸或驗之鹽，其係無毒、生物性可耐受，或者是生物性 合適投藥至受治療者。見S.M. Berge，et al.， “Pharmaceutical Salts”，J. Pharm. Sci” 1977, 66:1-19 及 Handbook of Pharmaceutical Salts, Properties, Selection, and Use, Stahl and Wermuth, Eds., Wiley-VCH and VHCA, Zurich, 2002。較佳的藥學上可接受的鹽是藥理上有效且合 適與病人的組織接觸而沒有不當的毒性、刺激、或過敏反 應。式(I)化合物可能具有足夠的酸性基、足夠的鹼性基、 或兩種形式之官能基，且據此與多種無機或有機驗、及無 機與有機酸反應，形成藥學上可接受的鹽。藥學上可接受 的鹽之實例包括硫酸鹽、焦硫酸鹽、硫酸氳鹽、磷酸鹽、 磷酸單氫鹽、磷酸二氫鹽、偏磷酸鹽、焦磷酸鹽、氯化物、 溴化物、破化物、醋酸鹽、丙酸鹽、癸酸鹽、辛酸鹽、丙 烯酸鹽、曱酸鹽、異丁酸鹽、己酸鹽、庚酸鹽、丙炔酸鹽、 草酸鹽、丙二酸鹽、琥珀酸鹽、辛二酸鹽、癸二酸鹽、富 馬酸鹽、馬來酸鹽、丁炔-1，4-二酸鹽、己炔-i，6-二酸鹽、 苯曱酸鹽、氯苯曱酸鹽、曱基苯曱酸鹽、二硝基苯曱酸鹽、 20 200924781 羥基苯甲酸鹽、甲氧基苯甲酸鹽、酞酸鹽、磺酸鹽、二甲 苯磺酸鹽、苯基醋酸鹽、苯基丙酸鹽、苯基丁酸鹽、檸檬 酸鹽、乳酸鹽、γ-羥基丁酸鹽、乙醇酸鹽、酒石酸鹽、曱 烷-磺酸鹽、丙烷磺酸鹽、萘-1-磺酸鹽、萘-2-磺酸鹽、及 5 扁桃酸鹽。 如果式（I)化合物含有鹼性氮，所要的藥學上可接受的 鹽可以經由此項技藝中可行的任何合適方法製備，例如， ©將自由態鹼用無機酸處理，例如氫氯酸、氫溴酸、硫酸、 胺基磺酸、硝酸、硼酸、磷酸等，或用有機酸處理，例如 10 醋酸、苯基醋酸、丙酸、硬脂酸、乳酸、抗壞血酸、馬來 酸、羥基馬來酸、羥乙基磺酸、琥珀酸、戊酸、富馬酸、 丙二酸、丙酮酸、草酸、乙醇酸、水楊酸、油酸、棕櫚酸、 月桂酸、α比喃武酸例如葡糖搭酸或半乳糖全酸、α-經基酸 例如扁桃酸、檸檬酸或酒石酸、胺基酸例如天冬胺酸或榖 15 胺酸、芳族酸例如苯甲酸、2-乙醯氧基苯曱酸、萘酸、或 肉桂酸、磺酸例如月桂基磺酸、對甲苯磺酸、曱磺酸、乙 ® 磺酸、酸類例如此處以實例提供者之任何相容的混合物、 及任何其他酸及其混合物其基於此項技術中的一般程度 技藝視為同等物或可接受的替代物。 20 如果式（I)化合物是酸，例如羧酸或磺酸，所要的藥學 上可接受的鹽可以經由任何合適的方法製備，例如將自由 態酸用無機或有機鹼處理，例如胺（一級、二級或三級）、 驗金屬氫氧化物、驗土金屬氫氧化物、驗類例如此處以實 例提供者之任何相容的混合物、及任何其他鹼及其混合物 21 200924781 5 ❹ 10 15 ❹ 20 其基於此項技術中的一般程度技藝視為同等物或可接受 的替代物。合適的鹽類之說明實例包括衍生自胺基酸例如 甘胺酸及精胺酸、氨、碳酸鹽、碳酸氫鹽、一級、二級、 及二級胺、及環狀胺類例如苄基胺、吡Π各唆、六氫吡淀、 嗎福咁及六氫毗畊之有機鹽類，及衍生自鈉、鈣、鉀、鎂、 猛、鐵、銅、鋅、鋁及鋰之無機鹽類。 本發明也關於式(I)化合物之藥學上可接受的前藥，及 使用此藥學上可接受的前藥之方法。「前藥」一詞係指所 稱化合物之前驅物，其投藥至受治療者後，經由化學或生 理歷程例如溶劑解離或酵素分解、或在生理情形（例如前藥 在生理pH下轉化成式（1)化合物）在活體内產生該化合物。 「藥學上可接受的前藥」是一種前藥其係無毒、生物性可 耐受，或者是生物性合適投藥至受治療者。用於選擇及製 備合適的前藥衍生物之說明方法是揭示在例如“Design of Prodrugs’’，ed. H. Bundgaard，Elsevier, 1985。 前藥之實例包括含有胺基酸殘留物、或二或多個（例如 二、三或四個）胺基酸殘留物的多肽鏈，經由醯胺或酯鍵供 價地結合至式（I)化合物的自由態胺基、羥基、或羧酸基之 化合物。胺基酸殘留物之實例包括二十種天然的胺基酸， 通常經由三個字符號稱呼，以及4-羥基脯胺酸、羥基賴胺 酸、地莫胺酸（demosine)、異地莫胺酸（isodemosine)、3-甲基組織胺酸、諾瓦林(norvalin)、β-丙胺酸、γ-胺基丁酸、 瓜胺酸高胱胺酸、同型絲胺酸、鳥胺酸及蛋胺酸颯。 可以生產其他種類的前藥，例如經由將式（I)結構之自 22 200924781 =絲衍生化錢胺或_。_之實例包括彼等衍生 級cv6烧基胺及二級二(c—基)胺。二級胺包括 -或」貝雜環絲或雜芳基環基團。醯胺之實例包括彼等 其係何生自氨、Cl_3烧基一級胺、及二(c“2燒基)胺。本發 5 3㈣賴之實例包括h絲、^觀基、苯基及苯基 (Q-6燒基)醋。較佳的醋類包括甲基醋。製備前藥也可以根 據在心v. 1996, 19, 115中概述之方法， ❹ 經由，用包括半琥珀酸酯、磷酸酯、二曱胺基醋酸酯及磷 酉&基氧基甲氧羰基之基團將自由態羥基衍生化。羥基及胺 10 基之胺基甲酸酯衍生物也可以產生前藥。羥基之碳酸酯衍 生物、％酸酯及硫酸酯也可以提供前藥。羥基衍生化成（醯 氧基）甲基及（醯氧基）乙基醚，其中醯基可以是烷基酯類， 隨意地經一或多個醚、胺、或羧酸官能基取代，或其中醯 基疋上述的胺基酸I旨，也可以產生前藥。此種前藥可以根 15 據在乂施忒1996, 39, 10中揭示之方法製備。自由 態胺也可以衍生化成醯胺、磺醯胺或磷醯胺。全部這此前 ❹ 一 藥基團可以摻混包括醚、胺及羧酸官能基之基團。 本發明也關於式(I)化合物之醫藥活性代謝物，及此代 謝物在本發明方法中的用途。「醫藥活性代謝物」係指式(I) 20 化合物或其鹽在體内代謝之藥理活性產物。化合物之前藥 及活性代謝物可以使用此項技藝中已知或可行的例行技 術測定。見例如 Bertolini, et al., /. MeA CAe/w· 1997, 40, 2011-2016; Shan, et al., J. Pharm. Sci. 1997, 86(7), 765-767; Bagahawe, Drug Dev. Res. 1995, 34, 220-230; Bodor, Adv. 23 200924781 5 ❹ 10 15 Ο 20
Drug Res. 1984, 13, 224-331; Bundgaard, Design of Prodrugs (Elsevier Press, 1985);及 Larsen，Design and Application of Prodrugs, Drug Design and Development (Krogsgaard-Larsen, et al.， eds.， Harwood Academic Publications，1991)。 本發明式（I)化合物及其藥學上可接受的鹽類、藥學上 可接受的前藥、及藥學活性代謝物，不論是單獨或混合， (統稱為活性藥劑），可以在本發明的方法中作為組織胺h4 受體調節劑使用。用於調節組織胺h4受體活性之此方法， 包括暴露組織胺H4受體至有效量的至少一種選自式⑴化 合物、式（I)化合物之藥學上可接受的鹽類、式（I)化合物之 藥學上可接受的前藥、及式⑴化合物之藥學活性代謝物之 化學實體。本發明之具體實施例抑制組織胺H4受體活性。 在部份具體實施例中，組織胺H4受體是在患有經由調 節組織胺H4受體而居間影響的疾病、障礙或醫學情形之受 治療者中，例如在本文中所揭示者。症狀或疾病狀態是包 括在「醫學情形、障礙或疾病」之範圍内。 據此，本發明係關於使用本文揭示的活性藥劑治療經 診斷患有經由組織胺H4受體活性而居間影響的疾病、障礙 或醫學情形例如發炎的受治療者之方法。根據本發明之活 性藥劑因此可作為抗發炎劑使用。 在部份具體實施例中，本發明之活性藥劑是投藥以治 療發炎。發炎是與多種疾病、障礙或情形相關’例如發炎 障礙、過敏性障礙、皮膚學障礙、自體免疫疾病、淋巴障 24 200924781 礙、及免疫缺陷障礙，包括下面提供的更專一性情形及疾 病。關於發炎之開始及進化，發炎疾病或發炎居間影響的 疾病或情形包括但不限於急性發炎、過敏性發炎及慢性發 炎。 5 可以用根據本發明的組織胺H4受體調節劑治療的發 炎種類實例包括因為多種情形中的任何一種之發炎例如 過敏、氣喘、乾眼、慢性阻塞性肺病（COPD)、動脈粥樣硬 化症、類風濕性關節炎、多發性硬化、發炎性腸疾（包括結 Ο ^ 腸炎、Crohn’s病及潰瘍性結腸炎）、牛皮癖、搔癢症、皮 10 膚癢、異位性皮膚炎、蓴麻疹（皮疹）、眼睛發炎(例如手術 後眼睛發炎）、結膜炎、乾眼、鼻息肉、過敏性鼻炎、鼻癢、 硬皮症、自體免疫甲狀腺症、免疫居間影響的（也稱為第1 型）糖尿病及狼瘡，其特徵是在疾病的部份階段有過度或長 時間的發炎。導致發炎的其他自發免疫疾病包括重症肌無 15 力、自體免疫神經病變，例如Guillam-Barr0、自體免疫葡 萄膜炎、自體免疫溶血性貧血、惡性貧血、自體免疫血小 〇 板減少症、顳動脈炎、抗磷脂徵候群、血管炎例如Wegener’s 肉芽腫、Behcet’s症、疱疹樣皮膚炎、尋常型天疱瘡、白 斑病、初級膽汁肝硬化、自體免疫肝炎、自體免疫卵巢炎 20 及睪丸炎、副腎之自體免疫疾病、肌炎、皮肌炎、脊椎關 節病變例如關節僵直性脊椎炎及Sjogren’s徵候群。 可以用根據本發明的組織胺H4受體調節劑治療的搔 癢症包括過敏性皮膚病（例如異位性皮膚炎及蓴麻療）及其 他代謝障礙(例如慢性腎衰竭、肝炎膽汁鬱滯及糖尿病）之 25 200924781 症狀。 療』其他：體！施例中，本發明之活性藥劑是投藥以治 療過敏、乳喘、自體免疫疾病或搔癢症。 據此，該活性藥劑可以用於治療診斷羅患或忍受經由 :、、「胺二受體活性居間影響的疾病、障礙或情形之受治療 ❹ 10 15 ❹ 20 係或「治療(treating)」—詞在本文使用時， Η 活性藥劑或組成物投藥至受治療者經由 ΐ進反轉改善、減輕、抑制疾病、障礙或情形 此疾病、障礙或情形之-或多種症 如人類又一詞係指需要此治療之哺乳類病者，例 係括抑制劑及活化劑，#中「抑制劑」 受體表達或活性之化人物 f或向下調節組織胺H4 促逸’且活化劑」是增加、活化、 物。、敏化或向上調節組織胺④受體表達或活性之化合 撼根據本發明之治療方法中，將有效量的至少一種根 或情劑投藥至忍受或疹斷患有此疾病、障礙 「有效量」係指量或劑量足夠在對於 醫療或二对：礙或情形有需要治療的病人中引起所要的 扑„=夕益。當提到調節標靶受體時，「有效量」係 經由^5 體的活性之量。測量標乾受體的活性可以 仃"刀析方法進行。標靶受體調節作用可以用在多 26 200924781 5 Ο 10 15 ❹ 20 種情形，包括測試法。本發明活性藥劑之有效量或劑量可 以經由例行的方法確定，例如模式、劑量漸增研究或臨床 試驗，並且考量例行因子，例如投藥或藥劑輸送的模式或 途徑、藥劑的藥物動力學、疾病、障礙或情形之嚴重性及 進程、受治療者先前或進行中的醫療、受治療者的健康狀 態及對於藥劑之反應、及治療的醫生之評斷。舉例的劑量 範圍是從約0.001至約200毫克的活性藥劑每公斤受治療 者之體重每天，較宜約0.05至100毫克/公斤/天，或約1 至35毫克/公斤/天，或約0.1至10毫克/公斤/每天在單一 或分開的劑量單元（例如BID、TID、QID)。對於一個70 公斤的人類，合適的劑量之舉例範圍是從約0.05至約7克 /天，或約0.2至約2.5克/天。 一旦病人的疾病、障礙或情形發生改善時，可以調整 劑量供預防或維持治療。例如，投藥之劑量或頻率、或兩 者，可以根據症狀、維持所要的醫療或預防效應之函數而 降低。當然，如果症狀經減輕至至適當程度時，可以停止 治療。但是，當任何症狀再度出現實，在長時間下病人可 能需要間斷治療。 此外，本發明之活性藥劑可以結合治療上述情形之其 他活性成份使用。此其他活性成份可以分開與式（I)之活性 藥劑投藥或在根據本發明之醫藥組成物中包含此藥劑。在 舉例的具體實施例中，其他活性成份是已知或發現有效治 療經由組織胺h4受體活性居間影響的情形、障礙或疾病 者，例如另一種組織胺h4受體調節劑或活性對抗與特定情 27 200924781 形、障礙或疾病相關的另一種標乾之化合物。該組合可作 為增加功效（例如經由包含增加根據本發明藥劑的功效或 效應的化合物之組合）、減少一或多種副作用、或減少根據 本發明的活性藥劑之所需劑量。 5 ❹ 10 15 ❹ 20 本發明的活性藥劑是單獨或結合一或多種其他活性成 份以調製本發明之醫藥組成物。本發明之醫藥組成物包含 有效量的至少一種根據本發明之活性藥劑。此組成物還可 含有藥學上可接受的賦形劑。 「藥學上可接受的賦形劑」係指無毒、生物性可耐受、 或者是生物上合適投藥至受治療者之物質，例如惰性物 質，添加至醫藥組成物中或作為媒劑、載劑或稀釋劑使用 以促進藥劑投藥並與其相容。賦形劑之實例包括碳酸鈣、 磷酸鈣、不同的糖類及各種澱粉、纖維素衍生物、明膠、 植物油、及聚乙二醇。 含有一或多種劑量單元的活性藥劑的醫藥組成物之輸 送形式可以使用合適的醫藥賦形劑及從事此項技藝者已 知或變成可行的混合技術製備。此組成物可以在本發明方 法中經由合適的輸送路徑投藥，例如口服、不經腸道、直 腸、局部或眼睛途徑、或經由吸入。 製劑的形式可以是片劑、膠囊劑、囊劑、糖衣錠、粉 劑、粒劑、錠劑、再重組的粉劑、液體製劑或栓劑。較佳 的組成物是調製供靜脈内輸注、局部投藥或口服投藥。 對於口服投藥，本發明之活性藥劑可以在片劑或膠囊 劑之形式提供，或作為溶液、乳液或懸浮液。製備口服組 28 200924781 成物時，是調製活性藥劑而得到例如從約0.05至約50毫 克/公斤/每天的劑量，或從約0.05至約20毫克/公斤/每天， 或從約0.1至約10毫克/公斤/每天。 5 Ο 10 15 ❹ 20 口服片劑可以含有活性成份混合相容的藥學上可接受 的賦形劑例如稀釋劑、分解劑、黏著劑、濁滑劑、甜化劑、 調味劑、染色劑及防腐劑。合適的惰性填充劑包括碳酸鈉 及碳酸鈣、磷酸鈉及磷酸鈣、乳糖、澱粉、糖、葡萄糖、 甲基纖維素、硬脂酸鎂、甘露醇、山梨糖醇等。舉例的液 體口服賦形劑包括乙醇、甘油、水等。澱粉、聚乙烯基-吡咯酮（PVP)、羧曱基澱粉鈉、微晶纖維素、及藻酸是舉 例的分解劑。黏著劑可以包括澱粉及明膠。潤滑劑如果存 在時，可以是硬脂酸鎂、硬脂酸或滑石。如果需要時，片 劑可以包覆物質例如單硬脂酸甘油S旨或二硬脂酸甘油酉旨 以延遲在胃腸道内的吸收，或可以包覆食用塗層。 用於口服投藥的膠囊劑包括硬質及軟質明膠膠囊劑。 製備硬質明膠膠囊劑時，是將活性成份與固體、半固體或 液體稀釋劑混合。製備軟質明膠膠囊劑可將活性成份與 水、油例如花生油或橄欖油、液體石堪、短鏈脂肪酸之單 及二-甘油酯、聚乙二醇400或丙二醇之混合物混合。 用於口服投藥的液體可以是懸浮液、溶液、乳液或漿 劑之形式或可以是冷凍乾燥或存在為乾燥產物並在使用 前用水或其他合適的媒劑再組成。此液體組成物可隨意地 含有：藥學上可接受的賦形劑例如懸浮劑（例如山梨糖醇、 曱基纖維素、藻酸鈉、明膠、羥乙基纖維素、羧甲基纖維 29 200924781 素、硬脂酸铭等）；非水性媒劑例如油（例如杏仁油或分顧 的椰子油）、丙二醇、乙醇、或水；防腐劑（例如對-羥基苯 曱酸曱酯或丙酯或山梨酸）；溼化劑例如卵磷脂；及如果需 要時，調味劑或染色劑。 5 ❹ 10 15 ❹ 20 本發明之活性藥劑也可以經由非口服途徑投藥。例如， 組成物可以調製成栓劑供直腸投藥。不經腸道使用時，包 括靜脈内、肌肉内、腹膜内、或皮下途徑，本發明之藥劑 可以提供成無菌水性溶液或懸浮液，缓衝成適當的pH及 等滲性或在不經腸道可接受的油中。合適的水性媒劑包括 Ringer’s溶液及等滲氯化納。此形式可以存在為單元-劑量 形式例如瓿或可丟棄的注射裝置、多-劑量形式例如可從其 中抽取出適當劑量的小瓶、或在固體形式或預濃縮物其可 以用於製備可注射的調製物。用於說明的輸注劑量範圍從 約1至1000為課/公斤/分鐘之藥劑混合醫藥載劑持續範圍 從數分鐘至數天。 對於局部投藥，該藥劑可以與藥學載劑在約0.1%至約 10%的藥劑對媒劑之濃度混合。另一種投藥本發明藥劑之 模式是利用貼布調製物進行透皮輸送。 或者是在本發明之方法中從鼻子或嘴途徑經由吸入投 藥活性藥劑，例如含有合適載劑的喷霧調製物。 在本發明方法中使用的舉例化學實體，現在將參照下 面對其一般製備說明的合成圖式及隨後的特定實例加以 陳述。從事此項技藝者將了解，為了得到本文中的不同化 合物，可以選擇合適的起始物質，使得可以經由合適的有 30 200924781 或無保護之反應圖式，帶有最後所要的取代基而得到所要 的產物。或者是，在最後所要的取代基之位置，可能必須 或需要使用合適的基團進行反應圖式並在適當時用所要 的取代基代替。除非另外說明，變數是參照上面在式（I)之 定義。
圖式A
10 式(I)化合物其中R5是-NH2是根據圖式A製備。胺(VII) 與氯甲酸(Aik)酯（Aik是Cw烷基)例如氯曱酸乙酯，在溶 劑例如苯或曱苯或其混合物中在加熱下反應後得到胺基 甲酸酯（VIII)。胺基曱酸酯（VIII)與肼在溶劑例如乙醇 (EtOH)或異丙醇或其混合物中反應，得到胺基-嘧啶-二酮 15 (IX)，在溶劑例如醋酸或水或其混合物中用NaN02將其去 胺基化後得到嘧啶-二酮（X)。使用標準方法氯化，例如 31 200924781 POCI3在溶劑例如二乙基苯胺或二甲基苯胺中，在加熱下， 得到二氣嘧啶(XI)。用胺HN(R3)R4取代4-氯取代基，是在 溶劑例如EtOH、異丙醇或第三丁醇或其混合物中，在合 適的鹼例如K2C03或Na2C03存在下完成而得到胺(ΧΠ)。 5 從事此項技藝者將了解二胺HN(R3)R4可經合適地保護， 並在後續將保護基移除。2-氯取代基之取代是使用經保護 的胺、H2NPG其中PG是烷基保護基(較宜是苄基、對-曱 © 氧基苄基或笨乙基），在溶劑例如吡啶中，在加熱且隨意地 使用微波照射下進行而得到二胺(χΙΠ)。隨後使用此項技藝 1〇 中已知的方法，PG之去除保護（以及在二胺-N(R3)R4上的 任何保護基，例如Boc基），得到式(I)之化合物。
圖式B
$式⑴之化合物也可以根據圖式B製備。對於化合物其 中R5是-NH2,胺(XIV)與氯曱脎鹽酸鹽在高沸點溶劑例2 二甘醇二甲醚中，在加熱下縮合，得到羥基-嘧啶(χν)之趟 酸鹽。經由使用試劑例如P0Cl3細燒基錐鹽例如邱麗 32 200924781 存在下，在溶劑例如二乙基苯胺或二甲基苯胺中處理而進 行氯化，得到氯化物(XVI)。對於化合物其中R5是_H，在 強鹼例如KOtBu存在下與甲脒反應，得到羥基_ 密咬 (XV)。使用試劑例如POCI3在溶劑例如二乙基苯胺或二甲 5 基苯胺中，在加熱下氯化，得到胺基-嘧啶(XVI)其中R5是 -H。對於R5之全部具體實施例，用胺HN(R3)R4取代4-氯 取代基，是在溶劑例如EtOH或吼σ定中完成，得到式（I)之 化合物。 ® 圖式Β之部份具體實施例可經由圖式β. 1及β.2進一 10 步舉例。 圖式Β.1
1. ) DMF, P0CI3 2. ) H2NOH * HCI 61%
HS^Y0^ K2C03, EtOH/THF 64%
U H2N 八 Cl
POCI3, EljNCI DIEA, ACN 49%
2.) Diamine deprotection a. HCI / formic acid for Boc deprotedion b. H2 and Pd(OH)2/C for benzyl deprotection
1.) HNR3R4, EtOH dig 丨 yme, 160。0 quantitative (crude)
r3-nr4 15 圖式B.2
HO
EtO DEAD，resin bound PPh3 THF, 0 °C to r.t.
NaH.THF 42% over 2 steps
H2N
NH A,
Cl
HCI diglyme，160 °C 80%
NH2 〇
POCI3, Et4NCI DIEA, ACN 32%
1. )HNR3R4, EtOH NH2 -- 2. ) Diamine deprotection y a. when Boc: HCI / formic acid N Cl b. when benzyl: H2 and Pd(0H)2/C R3 …R4
33 (VII) 200924781
圖式C
(XIX) HX、^C02Alk (XIX) (XXI) HX^C〇2Alk
(VII) Ο 5 10 ❹ 15 式(VII)之中間物（見例如圖式A中的結構）可以根據圖 式C製備。經取代的酮(XVII)，其中R是曱基或氟，經由 使用POCI3及H2NOH在溶劑例如n，N-二甲基甲醯胺(DMF) 中並在加熱下處理而轉化成腈(XVIII)。腈(XVIII)與羥基-或巯基-醋酸酯（人11<:是Cw烷基)在溶劑例如EtOH、四氳呋 喃（THF)或DMF或其混合物中，在合適的鹼例如K2c〇3 存在下，在加熱下反應而得到中間物（VII)。或者是，酮_ 腈(XXI)與乙醇酸乙酯或硫乙醇酸乙酯在偶氮二羧酸二乙 酯或二異丙酯及PPH3存在下，有或沒有隨後加入鹼例如 NaH，在溶劑例如THF中縮合，直接得到中間物(νπ)。 使用此項技藝中的方法，可以將式⑴化合物轉化成其 對應的鹽類。例如，式(I)之胺用三氟醋酸(TFA)、HC1或擰 檬酸在溶劑例如乙醚、CI^Cl2、THF、或曱醇(MeOH)中處 理而得到對應的鹽形式。在某些具體實施例中，對應的鹽 類可以在乙腈及含TFA的水作為純化溶劑的添加物中經 由逆相純化而獲得。 根據上面圖式製備的化合物，經由對掌異構性_、非對 34 20 200924781 5 〇 10 15 ❹ 20 掌異構性-或配向異構性合成，或經由解離，可以得到為單 一的對掌異構物、非對掌異構物、或配向異構物。或者是， 根據上面圖式製備的化合物，可以得到為外消旋性（1:1)或 非外消旋性（不是1:1)混合物或是非對掌異構物或配向異 構物之混合物。當得到對掌異構物之外消旋性及非外消旋 性混合物時，使用從事此項技藝者已知的傳統分離方法， 例如對掌性層析法、再結晶法、非對掌異構性鹽形成、衍 生化成非對掌異構性加成物、生物轉化、或酵素轉化，可 以分離成單一的對掌異構物。當得到配向異構性或非對掌 異構性混合物時，使用傳統方法例如層析法或結晶法，可 以分離單一的異構物。 提供下面特定的實例以進一步說明本發明及不同的較 佳具體實施例。 【實施方式】 實例 化學方法 得到下面實例敘述的化合物及對應的分析數據時，是 使用下面的實驗及分析提案，除非另外說明。 除非另外說明，反應混合物是在室溫(rt)下磁棒攪拌。 當溶液是「乾燥」時，其通常經由乾燥劑例如Na2S04或 MgS04乾燥。當混合物、溶液及萃取液是「濃縮」時，其 通常在減壓下的旋轉蒸發器内濃縮。 正相快速管柱層析法（FCC)是在矽膠（Si02)上用指定 35 200924781 的溶劑洗提而進行。 5 ❹ 10 15 Ο 20 舉例的化合物之三氟醋酸鹽形式是得自在酸性條件下 經由逆相高效能液相層析法(HPLC)純化粗產物。進行逆相 HPLC (酸性條件）是經由：1) Hewlett Packard HPLC Series 1100 配備 Phenomenex Luna C18 (5 微米，4.6x150 毫米）管 柱，在λ=230, 254及280毫微米偵測，且梯度是10至99 %乙腈/水(0.05%三氟醋酸)歷經5.0分鐘且流速是1毫升/ 分鐘；或 2) Shimadzu LC-8A 配備 YMC Pack ODS 250x30 毫米管柱且梯度是10至50% TFA在乙腈中及0.05%在水 中歷經15分鐘且流速是70毫升/分鐘。 或者是，經由逆相HPLC (鹼性條件）純化後得到自由 態驗形式之化合物。進行逆相HPLC (驗性條件）是在
Dionex APS2000 LC/MS 配備 Phenomenex Gemini C18 (5 微米，30x100毫米）管柱，且梯度是5至100%乙腈/水(2〇 宅莫耳濃度NH^OH)歷經16·3分鐘且流速30毫升/分鐘。 製備鹽酸鹽是經由將自由態鹼在CHCI3中的溶液用 HC1(1M在EGO中）處理。反應混合物濃縮後得到鹽酸鹽。 質譜(MS)是在Agilent系列1100 MSD上使用電子喷霧 游離(ESI)在陽性模式獲得，除非另外說明。Ms數據是以 分子離子發現的m/z(通常是[m+H]+)呈現。 核磁共振(NMR)光譜是在Bruker型式drX光譜儀上 獲得。下面iHNMR數據的格式是：以ppm表示的四甲基 矽烷參考標準品向下的化學位移（多裂性，以^^表示之二 合常數J，積分）。 36 200924781 化學名稱是使用 ChemDraw Version 6.0.2 (CambridgeSoft，Cambridge，ΜΑ)或 ACD/Name Version 9 (Advanced Chemistry Development, Toronto, Ontario, Canada)產生。 5 實例1 : 4-(4-甲基-六氤吡畊-1-基）-嚓吩并「3,2-dl嘧啶-2-某 胺
10 步驟A : 3-乙氧羰基胺基-嗔岭-2-羧酸甲酯.在3-胺基 -噻吩-2-羧酸曱酯（2.39克，15.2毫莫耳)於苯(51毫升）的溶 液中依序加入K2C〇3 (6.30克，45.6毫莫耳）及氯甲酸乙酯 (1.74毫升，18.2毫莫耳）。在迴流下加熱12小時後，將混 φ 合物過濾並將過濾液濃縮後得到所要的產物(3.43克），其 15 不再純化而用在下一個步驟。MS: 230.0。4 NMR ¢400 MHz, CD3OD) δ ppm 7.82 (d, J=5.5 Hz, 1H), 7.66 (d, J=5.6
Hz，1H)，4.23 (q，J=7.1Hz，2H)，3.86 (s，3H)，1.32 (t，J=7.1
Hz，3H)。 步驟B : 3-胺基-1H-喧吩开丨3»2-dlp密p定-2,4-二酮.在 2〇 3-乙氧羰基胺基-噻吩-2-羧酸甲酯（3.43克，15.0毫莫耳) 於EtOH (100毫升）的溶液中加入胼單水合物（7.98毫升， 37 200924781 164.6毫莫耳）。在90°C加熱12小時後，將混合物過遽而 得到微細黃色粉末（1.70克），其不再純化而用在下一個步 驟。]yts: 184.2。NMR (400 MHz，CD3OD) δ ppm 7.93 (d, j=5.3 Hz，1H)，6.95 (d，J=5.3 Hz，1H)。 5 f驟C : 1H-噻吩并丨3,2-dl嘧啶-2,4-二_ 在3-胺基 -1H-唼吩并[3.2-d]嘧啶-2,4_二酮（1.70克，9.3毫莫耳)於醋 酸/H2〇的1:1混合物（155毫升）的溶液中逐份加入亞確酸 納（1.92克，27.8毫莫耳）。將反應混合物加熱至6〇。(^直到 ❹ 停土釋出棕色氣體(2小時）。在減壓下將醋酸移除並將溶液 冷卻J* 〇°C。經由過濾收集所得的白色固體後得到0.77克 1〇 所要的產物。MS: 167.3。NMR (400 MHz，d6-N，N-二甲 变石風(d6-DMSO)) δ ppm 11.40 (br s，1H)，8.04 (d，J=5.2 Hz， lH)，6,91 (d，J=5.3 Hz，1H)，3.34 (br s，1H)。 步驟D : 2.4-二氮-嚓吩并『3,2-(11嘧啶.在1H-噻吩并 [3.2-d]嘧啶-2,4-二酮(0.77 克，4.60 毫莫耳）於 p〇ci3 (2.70 15 毫升）的溶液中加入二乙基苯胺（0.29毫升，1.8毫莫耳）。 ^ 在密封試管内在100°C加熱12小時後，將混合物倒入冰水 中將標題化合物從溶液過濾而得到棕色固體(0.73克）。 ]ViS:無訊號。1H NMR (400 MHz，d6-DMSO) δ ppm 8.71 (d， 产5.5 Hz，1H)，7.75 (d, J=5.4 Hz，1H)。 2 步驟E : 氣-4-(4-甲基-六氫〇比p井-1 -基)-p窠吩并『Hfj] 遭多，在2,4-二氯-噻吩并[3,2-d]嘧啶(0.20克，ΐ·〇毫莫耳) 於Bt〇H (3.2毫升）的溶液中依序加入K2C03 (0.31克，2.2 毫真耳)及N-甲基六氫吡畊(0.13毫升，1.2毫莫耳）。在室 38 200924781 溫擾摔12小時後，將混合物過遽而得到0.23克所要的產 物。MS: 269.0。NMR (400 MHz，CD3OD) δ ppm 8.06 (d, J=5.6 Hz, 1H), 7.27 (d, J=5.6 Hz, 1H), 4.05-4.00 (m, 4H), 2.62-2.56 (m，4H), 2.36 (s，3H)。 步-驟F : 4-(4-曱某-六氫吼〇并-i-基)_嗔吩共丨3,2-dln密哈 H胺.在2_氯_4·(4_甲基-六氫吡畊-1-基)-嗔吩并[3.2-d] 嘧啶(0.11克’ 0.4毫莫耳）於吡啶(0.34毫升）在微波小瓶的 溶液中加入4-曱氧基苄基胺(0.55毫升，4.2毫莫耳）。在微 波爐終將反應、/«j合物在200。(3加熱1小時後，在真空下將 0比咬移除。將所得的殘留物經由FCC (2M NH3在 MeOH/CH2Cl2中）純化後得到（4-曱氧基·爷基)_[4_(4_曱基_ 基)-嗔吩并[3.2-d]嘴咬-2-基]-胺。然後將中間 物溶解在三氟醋酸(2.5毫升）中並在60¾加熱h5小時。濃 縮後，將殘留物經由逆相層析法（酸性條件）純化後得到所 要的產物之 TFA 鹽（30 耄克）。MS: 250.1。NMR (400 MHz， CD3OD) δ ppm 8.26 (d, J=5.6 Hz, 1H), 7.30 (d, J=5.6 Hz, 1H)，4.65-4.12 (m, 4H)，3.60-3.41 (m，4H)，2.98 (s，3H)。 甲基氫吡畊-1-基）-6,7^_四 fe_茉并 Γ4·51 座吩并[3.2-dl嘧啶-2-某脍
39 200924781 5 ❹ 10 15 Ο 步驟A : 2-氯-環己-1-烯腈.在p〇Cl3 (15.20毫升，163 毫莫耳)在0°C的攪拌溶液中逐滴加入DMF (13 40毫升， 173宅莫耳）。監視内部溫度，緩慢加入環己酮（1〇 6〇毫升， 102毫莫耳），使溫度保持在35及40〇C之間。完成添加後， 將反應加熱至50 C並分八份加入羥基胺鹽酸鹽（4〇克，576 宅莫耳），必要時冷卻以控制放熱反應。完成此添加後，將 冰加入反應中，隨後加入水(4〇〇毫升），並將混合物恢復攪 拌1小時。過濾後得到所要的產物之棕色固體（8 8克）。如 果水溶性太高時，部份物質可能需要水性處理/萃取步驟。 EtOAc通常是此萃取之良好溶劑。MS:無訊號。1H NMR (400 MHz, CDC13) δ ppm 2.47-2.36 (m, 2H), 2.34-2.25 (m, 2H)，1.78-1.67 (m, 1H)，1.67-1.58 (m, 1H)。 企塾_B : 3-胺基-4,5,6,7-四1-笼并[hip窠吩-2-羧酸乙醋. 在250毫升燒瓶中加入在EtOH/THF 6:1混合物(42毫升） 中的2-氯-環己-1-烯腈(3.0克，21毫莫耳）、k2C03 (2.9克， 21毫莫耳)及Μ基-醋酸乙酯（3.5毫升，32毫莫耳），然後在 Ν2氣壓下將其裝上迴流冷凝管並在9〇°c加熱24小時。將 混合物經由矽藻土例如celite®過濾，用MeOH (400毫升） 充分清洗。濃縮後，將標題化合物經由FCC (60%醋酸乙 酯（EtOAc)/己烷）純化後得到琥珀色油（4.8克）。MS:226.1。 !H NMR (400 MHz, CDC13) δ ppm 5.35 (s, 2H), 2.71-2.64 (m, 2H), 2.36-2.26 (m, 2H), 1.87-1.77 (m, 4H), 1.33 (t, J=7.1 Hz, 3H)。 步驟C : 2-胺基-6,7，8,9-四氳-1H-苯莽丨4,5117塞吩并 20 200924781 5 e 10 15 ❹ 鳴咬-4-酮在48毫升密封試管内加入3 -胺基 -4,5,6,7-四氫-苯并[b]噻吩·2·羧酸乙酯（2.8克，12.3毫莫 耳）、氯曱脒鹽酸鹽（2.0克，17.2毫莫耳）、及二乙二醇二 甲醚(24.6毫升）。將是管密封並在i60〇c加熱12小時並激 烈攪拌。過濾後得到所要的化合物之米黃四固體(2.6克）。 MS:無訊號。1η NMR (400 MHz，d6-DMSO) δ ppm 2.84-2.73 (m，2Η)，2.58-2.51 (m，2Η)，1.89-1.70 (m，4Η)。 曼噩 D : 4-氳_6.7，8.9-四氦 _茉#「4,51口案哈#「3.2-(11嘧 啶->基息在15毫升燒瓶中，將2-胺基-6,7, 8,9-四氫-1H-苯并[4,5]噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-酮(0.2克，0.9毫莫耳)及四 乙基氯化銨(0.3克，1.8毫莫耳)在l〇(TC的真空下乾燥12 小時。加入乙腈（1·8〇毫升）、二曱基苯胺(0.12毫升，0.9 毫莫耳）及POC13(〇.5毫升，5.42毫莫耳），並將反應混合 物在110°C加熱15分鐘。將溶液濃縮並加入冰及CHC13 (5 毫升）。用飽和的NaHC03水溶液將水層pH調整至pH=7 並用CHCI3 (3x20毫升）萃取此層。將合併的有機層乾燥 (NajO4)並濃縮。將所得的殘留物經由FCC (50% EtOAc/ 己烧)純化後得到所要的產物之乳黃色固體毫克）。發現 部份物質在較高溫度下不穩定，在此情形下延長在較低溫 度之加熱（範圍在例如從約5〇°C至約60。〇。MS:240.0。4 NMR (400 MHz, CDC13) δ ppm 5.08 (s, 2H), 2.90-2.83 (m, 2H), 2.74-2.67 (m, 2H), 1.98-1.91 (m, 2H), 1.91-1.83 (m, 2H)。 ， 步輝__E : 4^-曱基-六氤0比0并小基χ,7,8,9-四 20 200924781 并『3.2-dl嘧啶-2-基胺.在4-氣-6,7, 8,9-四氫-苯并 [4,5]噻吩并[3，d]嘧啶_2_基胺(〇.〇9毫克，0 37毫莫耳)於 EtOH (3.7毫升）的溶液中依序加入K2C〇3 (0.12克，0.84 毫莫耳）及N-甲基六氫吡畊(0.05毫升，0.44毫莫耳）。在室 授拌22小時後，在減壓下將EtOH移除並將混合物溶解 在CH2C12 (5毫升）並倒入η2ο (10毫升）。將水層用ch2C12 (3x10毫升）萃取。將合併的有機層用鹽水粒日飽和的Naci 水溶液(30毫升）清洗，乾燥例如用Na2S04，並濃縮後得到 標題化合物（〇.〇5克）之黃色固體。MS:304.2。^ NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 3.93-3.88 (m, 4H), 2.80 (t, J=6.0 Hz, 2H), 2.63 (t, J=6.1 Hz, 2H), 2.56-2.52 (m, 4H), 2.33 (s, 3H), 1.96-1.81 (m, 4H)。
在4-(2-胺基_6,7,8,9-四氫-苯并[4,5]噻吩并[3,2_d]嘧咬 -4-基)-六氫σ比π井_1_叛酸（經由實例2步驟A-D敘述之路徑 合成；0.093克，〇.5毫莫耳）於甲酸(3毫升）之溶液中加入 6NHC1水溶液(〇.5毫升，3.0毫莫耳）。在室溫攪拌1小時 42 200924781 條·件）純化 1〇1hnmr 2-2.87 (m， '6~1.80 (m, 後，將反應混合物濃縮並經由逆相層析法（酸性條^ 後得到所要的產物之TFA鹽(0.009克）。MS:290 (400 MHz, CD3OD) δ ppm 3.92-3.81 (m, 4H), 2.92-2 4H), 2.82-2.75 (m, 2H), 2.62 (t, J=6.0 Hz, 2H), 1.96-1 4H) 〇 f例4 : 4_「(3aR，6a这)-及農^比咯并^…毗隻^^出-基1_6,7,8,9-四氫『1~|苯_並_嚷汾并料
在90毫升parr搖動器中加入苯基_乙基)六氫 口比咯并[3,4-b]吡咯-5-基-6,7,8,9-四氫-苯并[4,5]噻吩并 ❹ [3,2-d]嘧啶-2-基胺三氟醋酸鹽（經由實例2步驟A-E敘述 之路徑合成；0.20克，0.4毫莫耳）、pd(〇H)2/C (3〇重量％， 15 0.06克）及EtOH (3.7毫升）。將混合物充滿60 psi h2並搖 動36小時。將反應混合物經由矽藻土過濾並濃縮後得到 所要的化合物（0.12 克）。MS:316.1。4 NMR (400 MHz， CD3OD) δ ppm 4.47-4.29 (m? 2H), 4.25-4.07 (m, 2H), 3.91-3.80 (m, 1H), 3.54-3.38 (m, 3H), 2.97-2.84 (m, 2H), 20 2.69-2.61 (m, 2H), 2.41-2.29 (m> 1H), 2.14-2.02 (m, 1H), 2.02-1.86 (m, 4H)。 43 200924781 實_例J : 4-(4-見羞-六氫吡畊_1_某）_6,7,8,9-四急,-苯共ΙΌ】 呋喃并[3,2-dl嘧咹其脸
nh2
_ 免驟A :_3-胺基4,5,6,7-四¢,-笨并呋喃-2-跆醅Λ酯. 將與樹脂結合的PPh3 (Polymer Laboratories，1.48毫莫耳/ 克，150-300微莫耳濃度；3.8克，5.7毫莫耳)在THF (35 毫升）在0°C的溶液用偶氮二羧酸二乙酯（40重量％在己烷 中；2.60毫升，5.7毫莫耳）、乙醇酸乙酯（〇·54毫升，5.7 1〇 毫莫耳）及2-酮基-環己腈(0.5克，4.1毫莫耳)在THF (10 毫升）中的溶液處理。使反應混合物溫熱至室溫經2小時。 過濾並濃縮後得到未環化的中間物，將其溶解在THF (25 毫升）並逐滴添加至氫化鈉（95% ; 0.29克，11.4毫莫耳)在 THF(10毫升）在0°C的稠漿中。將反應混合物在4(TC加熱 15 12小時。將反應用飽和的NH4C1水溶液(5毫升）淬滅並將 混合物用EtOAc (3x50毫升）萃取。將合併的有機層乾燥（經 由使用例如Na2S〇4)並濃縮。經由FCC (50% EtOAc/己院） 純化後得到所要的產物之乳黃色固體（0.36克）。 MS:210.2〇 !H NMR (400 MHz, CD3〇D) δ ppm 4.26 (q, J=7.1 2〇 Hz, 2H), 2.55-2.47 (m, 2H), 2.35-2.28 (m, 2H), 1.90-1.79 (m, 2H)，1.79-1.71 (m, 2H)，1.33 (t, J=7.i Hz，3H)。 200924781 亲驟B: 2-胺基-6,7,8,9-四氫-1H-笨并『4,51碎；喃共门，?.-… 。密p定-4-晒.標題化合物是經由實例2步驟B敛述之途徑合 成。MS:無訊號。1HNMR(400 MHz, d6-DMSO) 3ppm2.68 (t, J二6.0 Hz, 2Η), 2.46 (t, J=5.8 Ηζ，2Η)，1.88-1.77 (m, 2Η), 5 1.77-1.68 (m，2H)。 步驟C:4-氦-6,7,8,9-四氫-笨并f4,51呋喃并[^,2-d>密难 -2-基胺.標題化合物是經由實例2步驟C敘述之途徑合 成，用二乙基苯胺代替二曱基苯胺。 ® (400 MHz, CD3〇D) δ ppm 2.79-2.72 (m, 2H), 2.60-2.54 (m, 10 2H)，2.01-1.92 (m, 2H)，1.88-1.80 (m，2H)。 步驟D : 4-(4-甲基-六氫口比口并-1-基）-6,7,8,9-jg氫_苯并 「4,51咭喃舁f3.2-dl嘧啶-2-基胺.標題化合物是經由實例2 步驟D敘述之途徑合成。經由逆相HPLC (酸性條件）純化 後得到標題化合物之TFA鹽。MSJSSJ^HNMRGOO MHz, 15 CD3OD) δ ppm 3.85-3.34 (m, 8H), 2.99 (s, 3H), 2.80 (t, J=6.2 Hz, 2H), 2.61 (t, J=6.0 Hz, 2H), 2.03-1.92 (m, 2H), ❹ 1.91-1.84 (m，2H)。 實例6:4-六氫吡畊-1-基-6.7.8.9-四盘‘-笨并[^~|1?夫福并 2〇 [3,2-dl嘧咬-2-某胗
N Η 45 200924781 標題化合物是從4-(2-胺基-6,7,8,9-四氫-苯并[4,5]呋 喃并[3,2-d]嘧啶-4-基)-六氫吡畊-1-羧酸第三丁酯（經由實 例5步A-D敘述之途徑合成）經由使用實例3敘述之條件 製備。MS:274.2。4 NMR (500 MHz, CD3OD) δ ppm 4.46-4.26 (m, 4H), 3.48-3.37 (m, 4H), 2.80 (t, J=6.2 Hz，2H), 2.61 (t, J=6.0 Hz, 2H), 2.03-1.92 (m, 2H), 1.92-1.82 (m, 2H)。 〇 實例7 : 4-IY3aR,6aRV六氫吡咯并「3,4-bp比咯-5ΠΗ)-10 基 1-6,7,8,9-四氮「1~| 笨开11夫喃开「3,-2-胺
標題化合物是從4-[ 1 -(1 -苯基-乙基)-六鼠ϋ比咯弁[3,4-b] Ο 吡咯-5-基-6,7,8,9-四氫-苯并[4,5]呋喃并[3,2-d]嘧啶-2-基 15 胺（經由實例5步驟A-D敘述之路徑合成）經由使用實例4 敘述之條件製備。MS:300.2。hNMR (400 MHz，CD3OD) δ ppm 4.54-3.98 (m, 3H), 3.97-3.58 (m, 2H), 3.39-3.04 (m, 3H), 2.59 (t, J=5.7 Hz, 2H), 2.40 (t, J=5.7 Hz, 2H), 2.28-2.12 (m, 1H), 2.01-1.83 (m, 1H), 1.83-1.73 (m, 2H), 1.73-1.62 (m, 2〇 2H)。 46 200924781 實例8 : 4-(4-甲基-六氫吡畊-1-基）-6,7,8,9-四氫-笨并「4,51 呋喃并「3,2-dl嘧啶
^ 步驟A : 6,7,8,9-四氫-茉并「4,51呋喃并「3,2-幻嘧啶-4- 里.在15毫升燒瓶内在N2下加入3-胺基-4,5,6,7-四氫-苯 并[b]噻吩-2-羧酸乙酯（經由實例5步驟A敘述之路徑合 成；0.50克，2.4毫莫耳）、曱脒(4.8毫升）及ΚΟΑιι (95% ; 0.56克，4·8毫莫耳）。在110°C加熱12小時後，將混合物 ίο 倒入冷卻飽和的NH4C1 (10毫升）中。過濾後得到所要的產 物（0.31 克）。MS:無訊號。1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ ppm 8.00 (s, 1H), 2.74-2.69 (m, 2H), 2.56-2.51 (m, 2H), 1_92-1_81 (m, 2H)，1.79-1.69 (m，2H)。 步驟B:4-氮-6,7,8,9-四氫-茉并「4,51咹喃并丨3,2-dl嘧啶. 15 在15毫升密封試管内加入6,7,8,9-四氫-苯并[4,5]呋喃并 [3,2-d]嘧啶-4-酮（0.31克，1.6毫莫耳）及P0C13 (3毫升）， 密封，并加熱至ll〇°C。經30分鐘後，在減壓下將P0C13 移除並將所得的殘留物經由FCC (40% EtOAc/己烷）純化 後得到所要的產物之白色固體(0.27克hMS:189.0(陰性模 2〇 式）。4 NMR (400 MHz，d6-DMSO) δ ppm 8.00 (s, 1H), 2.74-2.7 (m, 2H), 2.57-2.51 (m, 2H), 1.90-1.82 (m, 2H), 47 200924781 1.80-1.70 (m，2H)。 四 i‘-笨并 ί4,51呋氣并f3，^^.標題化合物是使4-氣-6,7,8,9-四 氫-苯并[4,5]吱喃并[3,2-_錢行實例2步驟驗述之條 件製備。Μ&πΛ。A mm _ MHz，CD3〇D) s ppm 8 27 (s，1H)，4.09-4.01 (m，4H)，2,80-2.73 (m, 2H)，2.67-2.60 (m， 2H), 2.59-2.55 (m, 4H), 2.35 (s, 3H), 2.03-1.92 (m, 2H), 1.90-1.81 (m，2H)。 10 .實例9 右氫吡畊-1-基-6丄Z^9-四氩_黨其μ η姑喃年 『3,2-dl嘧啶
〇 標題化合物是從4-(6,7,8,9-四氫-苯并[4,5]呋η南并 15 [3,2-d]嘧咬-4-基)-六氫吡η井-1-羧酸第三丁酯（經由實例8 敘述之合成製備）根據實例3敘述之去除保護方法製備。 MS:259.1。4 NMR (500 MHz, CD3〇D) δ ppm 8.27 (s，ijj) 4.03-3.98 (m, 4H), 2.99-2.89 (m, 4H), 2.80-2.73 (m, 2H) 2.66_2.59 (m, 2H), 2.02-1.93 (m，2H)，1.89-1.81 (m, 2H)。’ 實例10 : 4-(4-甲基-六氫吡啡-1-基）-6.7又9-四氫-策^ 48 20 200924781 p塞吩开f 3,2-dl痛g全
標題化合物是從3-胺基-4,5,6,7-四氫-苯并[b]噻吩-2-_ 魏酸乙酯（經由實例2步驟A-B敘述之合成製備）使用實例 8步驟A-C敘述之條件製備。msjsli^HNMRGOOMHz， CD3OD) δ ppm 8.41 (s, 1H), 4.02-3.95 (m, 4H), 2.86 (t, J=6.0 Hz, 2H), 2.73 (t, J=6.1 Hz, 2H), 2.61-2.53 (m, 4H), 2.34 (s，3H)，1.99-1.84 (m, 4H)。 10 复_例11 : 4-六氰坠7 8 四虹·苯并|~4,5i噬吩共 f3,2-dl 嘧咭
Η 標題化合物是從4-(6,7,8,9-四氫-苯并[4,5]噻吩并 [3,2-(!]嘧咬-4-基)-六氫吡畊-1-羧酸第三丁酯（經由實例1〇 敘述之合成製備)根據實例3敘述之去除保護方法製備。 MS:275.1。咕 NMR (400 MHz, CD3〇D) δ ppm 8.39 (s，1Η)， 49 200924781 4.01-3.90 (m, 4H), 2.99-2.90 (m, 4H), 2.85 (t, J=5.9 Hz, 2H), 2.76-2.69 (m, 2H)，2.01-1.82 (m, 4H)。 在實例12-151中的化合物是使用類似於先前實例敘 述之方法製備。 5
結構 化學名稱，MS數據，NMR數據 ύ 實例12 7-甲基-4-[(3R)-3-(甲基胺基)吡咯啶-1-基]噻吩并 [3,2-d]嘧啶-2-胺 MS:264.1 ΝΗ / !H NMR (400 MHz, CD30D) δ ppm 7.43 (d, J=l.l Hz, 1H), 4.06-3.92 (m, 2H), 3.91-3.78 (m, 1H), 3.64 (dd, J=10.8, 4.9 Hz, 1H), 3.40-3.33 (m, 1H), 2.42 (s, 3H), 2.29-2.19 (m, 4H), 1.97-1.86 (m, 1H) > 丫 Ν吖 ΝΗ2 φ I 實例13 7-甲基-4-(4-甲基六氫吡畊-1-基)噻吩并[3,2-d]嘧 啶-2-胺三氟醋酸鹽 MS:264.1 ]Η NMR (400 MHz, CD30D) δ ppm 7.91 (d, J=l.l Hz, 1H), 4.74-4.00 (m, 4H), 3.61-3.39 (m, 4H), 2.98 (s, 3H), 2.39 (d, J=1.0 Hz, 3H) Br t S 一 ΝΗ2 Ο 實例14 7- >臭-4-[(3R)-3-(甲基胺基)0比洛0定-1 -基]ϋ塞吩弁 Τ ΰ [3,2-d]嘧啶-2-胺三氟醋酸鹽 MS:328.0 ΝΗ !H NMR (400 MHz, CD30D) δ ppm 8.34 (s, 1H), 50 200924781 結構
❹
化學名稱，MS數據，NMR數據_ 4.35-4.08 (m, 4H), 4.08-3.95 (m, 1H), 2.82 (s, 3H), 2.75-2.58 (m, 1H), 2.57-2.41 (m, 1H)_ 實例15 6-第三丁基-4-(4-曱基六氫。比〇井-1-基）喧吩并 [3,2-d]嘧啶-2-胺三氟醋酸鹽 MS:306.2 !H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 7.12 (s, 1H), 4.85-3.85 (m, 4H), 3.61-3.40 (m, 4H), 2.98 (s, 3H), 1.48 (s, 9H) 實例16 6-第三丁基-4-[(3R)-3-(曱基胺基)》比咯啶-1-基]噻 吩并[3,2-d]嘧啶-2-胺三氟醋酸鹽 MS.-306.2 !H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 7.08 (s, 1H), 4.52-3.85 (m, 5H), 2.81 (s, 3H), 2.73-2.22 (m, 2H), 1.47 (s, 9H)
實例17 6-第二丁基-4-六鼠咐13井-1-基D塞吩并[3,2-(1]°¾11定 -2-胺三氟醋酸鹽 MS:292.2 ]Η NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 7.03 (s, 1H), 4.27-4.22 (m, 4H), 3.37-3.33 (m, 4H), 1.38 (s, 9H) 51 200924781
結構 化學名稱，MS數據，NMR數據_ 實例18 4-[(3R)-3-胺基吡咯啶-1-基]-6-第三丁基噻吩并 [3,2-d]嘧啶-2-胺三氟醋酸鹽 MS :292.2 NH2 NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 7.12-7.07 (m, 1H), 4.47-3.92 (m, 5H), 2.70-2.13 (m, 2H), 1.47 (s, 9H)
實例19 6-第三丁基-4-(八氫-6H-吡咯并[3,4-b]吡啶-6-基) 噻吩并[3,2-d]嘧啶-2-胺三氟醋酸鹽 MS:332.2 !H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 7.08 (s, 1H), 4.36-4.28 (m, 1H), 4.27-4.18 (m, 1H), 4.15-4.05 (m, 1H), 4.04-3.94 (m, 2H), 3.44-3.35 (m, 1H), 3.15-2.78 (m, 2H), 2.07-1.76 (m, 4H), 1.47 (s, 9H)
實例20 4-[(4aR，7aR)-八氫-6H-吡咯并[3,4-b]吡啶-6-基]-6,7,8,9-四氫[1]苯并呋喃并[3,2-d]嘧啶-2-胺 三氟醋酸鹽 MS:314.2 !H NMR (500 MHz, CD3OD) δ ppm 4.42-4.13 (m, 2H), 4.11-4.02 (m, 1H), 4.01-3.95 (m, 2H), 3.45-3.35 (m, 1H), 3.17-3.03 (m, 1H), 3.02-2.82 (m, 1H), 2.81-2.73 (m, 2H), 2.60 (t, J=5.34 Hz, 2H), 2.05-1.92 (m, 4H), 1.92-1.79 (m, 4H) 52 200924781
結構 化學名稱，MS數據，NMR數據_ 實例21 4-[(3R)-3-(甲基胺基)吡咯啶-1-基]-6,7,8,9-四氫 [1]苯并呋喃并[3,2-d]嘧啶-2-胺三氟醋酸鹽 MS:288.1 !H NMR (500 MHz, CD3OD) δ ppm 4.44-4.11 (m, 2H), 4.11-3.82 (m, 3H), 2.86-2.80 (m, 3H), 2.80-2.74 (m, 2H), 2.64-2.56 (m, 2H), 2.55-2.22 (m, 2H), 2.03-1.91 (m, 2H), 1.91-1.82 (m, 2H) NHz 實例22 4-(1,4-二吖庚因-1-基)-6,7,8,9-四氫[1]苯并呋喃 并[3,2-d]嘧啶-2-胺三氟醋酸鹽 MS:288.2 NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 4.43-4.32 (m, 1H), 4.29-4.17 (m, 2H), 4.14-4.04 (m, 1H), 3.61-3.52 (m, 1H), 3.52-3.45 (m, 1H), 3.45-3.35 (m, 2H), 2.77 (t, J=6.2 Hz, 2H), 2.59 (t, J=6.0 Hz, 2H), 2.33-2.14 (m, 2H), 2.04-1.91 (m, 2H), 1.91-1.81 (m, 2H)_ 實例23 4-(3-胺基卩丫丁σ定-1-基)-6,7,8,9-四鼠[1]苯弁咬喃 并[3,2-d]嘧啶-2-胺三氟醋酸鹽 MS:260.1 ]H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 5.01-4.94 (m, 1H), 4.76-4.51 (m, 2H), 4.46-4.24 (m, 2H), 2.75 (t, J=6.1 Hz, 2H), 2.58 (t, J=5.9 Hz, 2H), 2.03-1.91 (m,2H), 1.90-1.81 (m,2H)
m2
nh2 53 200924781
結構nh2
ΝΗ2
化學名稱，MS數據，NMR數據_ 實例24 4-[(3R)-3-胺基吡咯啶-1-基]-6,7,8,9-四氫[1]苯并 呋喃并[3,2-d]嘧啶-2-胺三氟醋酸鹽 MS:274.2 !H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 4.39-3.87 (m, 5H), 2.81-2.73 (m, 2H), 2.58 (t, J=5.9 Hz, 2H), 2.56-2.39 (m5 1H), 2.73-2.12 (m, 1H), 2.04-1.91 (m, 2H), 1.91-1.81 (m, 2H)_ 實例25 N4-(2-胺基乙基)-6,7,8,9-四氫[1]苯并呋喃并 [3,2-d]嘧啶-2,4-二胺三氟醋酸鹽 MS:248.2 !H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 3.82-3.78 (m, 2H), 3.25-3.21 (m, 2H), 2.75-2.70 (m, 2H), 2.56 (t, J=5.9 Hz, 2H), 2.00-1.89 (m, 2H), 1.89-1.79 (m, 2H)_ 實例26 4-(3,8-二氮雜二環 P.2.1]辛-3-基)-6,7,8,9-四氫[1] 苯并呋喃并[3,2-d]嘧啶-2-胺 MS:300_2 !H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 4.53-4.46 (m, 1H), 3.61-3.50 (m, 1H), 3.25-3.14 (m, 1H), 2.67 (t, J=6.2 Hz, 2H), 2.52 (t, J=6.0 Hz, 2H), 2.00-1.88 (m, 2H), 1.88-1.72 (m, 6H) 54 200924781 結構 化學名稱，MS數據，NMR數據 Qi、 實例27 N-(6,7,8,9-四氫[1]苯并呋喃并[3,2-d]嘧啶-4-基） 乙-1，2-二胺 NH. MS:233.1 1 _2 lR NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 8.25 (s, 1H), 3.66 (t, J=6.2 Hz, 2H), 2.95 (t, J=6.2 Hz, 2H), 2.81-2.73 (m5 2H), 2.67-2.59 (m, 2H), 2.02-1.91 (m, 2H), 1.90-1.81 (m, 2H)
NH 實例28 (3R)-N-曱基-1-(6,7,8,9-四氫[1]苯并呋喃并 [3,2-d]嘧啶-4-基)吡咯啶-3-胺 MS.-273.1 NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 8.21 (s, 1H), 4.18-3.61 (m, 4H), 3.48-3.35 (m, 1H), 2.85-2.71 (m, 2H), 2.68-2.59 (m, 2H), 2.43 (s, 3H), 2.32-2.20 (m, 1H), 2.07-1.91 (m, 3H), 1.90-1.81 (m, 2H) 實例29 义(6,7,8,9-四氫[1]苯并噻吩并[3,2-(1]嘧啶-4-基） 乙-1，2-二胺 NHS MS:249.1 1 NH2 *H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 8.37 (s, 1H), 3.65 (t, J=6.3 Hz, 2H), 2.93 (t, J=6.3 Hz, 2H), 2.90-2.83 (m, 2H), 2.77-2.69 (m, 2H), 2.01-1.80 (m, 4H) 55 200924781
結構
/
化學名稱，MS數據，NMR數據_ 實例30 (3R)-N-曱基-l-(6,7,8,9-四氫[1]苯并噻吩并 [3,2-d]嘧啶-4-基)吡咯啶-3-胺 MS:289.0 !H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 8.29 (s, 1H), 4.13-3.94 (m, 2H), 3.94-3.79 (m, 1H), 3.74-3.61 (m, 1H), 3.43-3.34 (m, 1H), 2.86 (t, J=5.9 Hz, 2H), 2.72 (t, J=5.9 Hz, 2H), 2.43 (s, 3H), 2.32-2.20 (m, 1H), 2.01-1.83 (m, 5H)_ 實例31 4-[(3R)-3-(曱基胺基)11比略σ定-1-基]-6,7,8,9-四風 [1 ]苯并噻吩并[3,2-d]嘧啶-2-胺 MS:304.1 !H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 4.02-3.91 (m, 2H), 3.87-3.77 (m, 1H), 3.62 (dd, J=10.9, 5.0 Hz, 1H), 3.37-3.33 (m, 1H), 2.80 (t, J=5.9 Hz, 2H), 2.62 (t, J=6.0 Hz, 2H), 2.42 (s, 3H), 2.28-2.17 (m, 1H), 1.96-1.81 (m, 5H)_ 實例32 4-[(4aR，7aR)-八鼠-6H~ D比洛弁[3,4-b] n比 σ定-6_ 基]-6,7,8,9-四氫[1]苯并噻吩并[3,2-d]嘧啶-2-胺 MS:330.1 !H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 3.93-3.69 (m, 4H), 3.40-3.35 (m, 1H), 2.95-2.88 (m, 1H), 2.78 (t, J=5.8 Hz, 1H), 2.66-2.57 (m, 3H), 2.45-2.31 (m, 1H), 1.96-1.82 (m, 4H), 1.82-1.75 (m, 2H), 56 200924781
結構
N 吖 NH2
化學名稱，MS數據，NMR數據_ 1.71-1.57 (m, 1H), 1.54-1.45 (m, 1H)_ 實例33 4-六氫吡咯并P，4-c]吡咯-2(1H)-基]-6,7,8,9-四氳 [1 ]苯并噻吩并[3,2-d]嘧啶-2-胺 MS.-316.1 !H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 4.05-3.96 (m, 2H), 3.71 (dd, J=ll.l, 3.4 Hz, 2H), 3.12 (dd, J=11.4, 7.2 Hz, 1H), 3.02-2.93 (m, 2H), 2.85-2.74 (m, 4H), 2.62 (t, J-5.5 Hz, 2H), 1.95-1.82 (m, 4H) 實例34 4-[(3S)-3-胺基六氫吡啶-1-基]-6,7,8,9-四氫[1]苯 并噻吩并[3,2-d]嘧啶-2-胺 MS:304.1 JH NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 4.64-4.57 (m, 1H), 4.50-4.42 (m, 1H), 3.19-3.10 (m, 1H), 2.94-2.86 (m, 1H), 2.84-2.76 (m, 3H), 2.65-2.60 (m, 2H), 2.07-1.99 (m, 1H), 1.96-1.77 (m, 5H), 1.65-1.52 (m, 1H), 1.48-1.35 (m, 1H)_ 實例35 4-[(lS，4S)-2,5-二氮雜二環[2_2.1]庚-2-基]-6/7,8,9-四氫[1]苯并噻吩并[3,2-d]嘧咬-2-胺 MS:302.1 ]H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 5.07-4.99 (m, 1H), 4.15 (dd, J=21.0, 8.8 Hz, 1H), 3.94-3.60 (m, 2H), 3.36-3.33 (m, 2H), 3.12-2.97 (m, 1H), 2.86-2.72 (m, 2H), 2.65-2.57 (m, 2H), 2.05-1.96 57 200924781
結構
化學名稱，MS數據，NMR數據_ (m, 1H), 1.96-1.77 (m, 4H)_ 實例36 4-[(lR,4R)-2,5-二氮雜二環 p.2_l]庚-2-基]-6,7,8,9-四氫[1]苯并噻吩并[3,2-(1]嘧啶-2-胺 MS:302.1 !H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 5.07-4.99 (m, 1H), 4.15 (dd, J=20.7, 8.8 Hz, 1H), 3.93-3.63 (m, 2H), 3.37-3.33 (m, 2H), 3.14-2.99 (m, 1H), 2.84-2.73 (m, 2H), 2.61 (t, J=5.9 Hz, 2H), 2.05-1.97 (m, 1H), 1.96-1.79 (m, 4H)_ 實例37 4-(1,4-二吖庚因-1-基)-6,7,8,9-四氫[1]苯并噻吩 并P,2-d]嘧啶-2-胺鹽酸鹽 MS:304.1 lH NMR (400 MHz, (CD3)2〇S) δ ppm 4.19-4.09 (m, 1H), 4.08-4.02 (m, 1H), 4.00-3.90 (m, 1H), 3.21-3.14 (m, 3H), 2.82-2.72 (m, 3H), 2.60-2.53 (m, 2H), 2.17-2.06 (m, 2H), 1.91-1.71 (m, 5H) 實例38 (3S,4S)-l-(2-胺基-6,7,8,9-四氫[1]苯并噻吩并 (^之-幻鳴咬-斗-基卜斗-^甲基胺基户比洛咬^-醉二貌 醋酸鹽 MS-.320.2 !H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 4.77-4.56 (m, 1H), 4.48-4.18 (m, 2H), 4.16-4.00 (m, 1H), 3.99-3.84 (m, 1H), 3.82-3.70 (m, 1H), 2.92 (t, 58 200924781 結構 化學名稱，MS數據，NMR數據_ J=5.0 Hz, 2H), 2.86 (s, 3H), 2.66 (t, J=5.2 Hz, 2H), 2.00-1.88 (m, 4H)_
實例39 4-[(311)-3-(二曱胺基)吡咯啶-1-基]-6,7,8,9-四氫 [1]苯并噻吩并[3,2-d]嘧啶-2-胺三氟醋酸鹽 MS:318.2 !H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 4.48-4.17 (m,
2H), 4.15-3.92 (m, 3H), 2.99 (s, 6H), 2.95-2.89 (m, 2H), 2.76-2.54 (m, 3H), 2.53-2.29 (m, 1H), 2.03-1.86 (m, 4H) 實例40 4-[(3R)-3-(乙基胺基)吡咯啶-1-基]-6,7,8,9-四氫 ϋ NH [1]苯并噻吩并[3,2-d]嘧啶-2-胺三氟醋酸鹽 MS:318.2 !H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 4.29-4.13 (m, 2H), 4.12-4.00 (m, 3H), 3.26-3.11 (m, 2H), 2.92 (t, J=5.0 Hz, 2H), 2.66 (t, J=5.1 Hz, 2H), 2.63-2.53 (m, 1H), 2.46-2.27 (m, 1H), 2.01-1.87 (m, 4H), 1.36 (t, J=7.3 Hz, 3H) 實例41 4-[(3R)-3-(胺基曱基)吡咯啶-1-基]-6,7,8,9-四氫 [1]苯并噻吩并[3,2-d]嘧啶-2-胺三氟醋酸鹽 MS.-304.2 nh2 !H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 4.36-3.95 (m, 2H), 3.87-3.63 (m, 1H), 3.63-3.45 (m, 1H), 3.24-3.00 (m, 2H), 2.91 (t, J=5.0 Hz, 2H), 59 200924781
結構
nh2 NH2 化學名稱，MS數據，NMR數據_ 2.84-2.70 (m, 1H)，2.65 (t，J=5.0 Hz，2H)， 2.50-2.20 (m, 1H), 2.06-1.88 (m, 4H), 1.88-1.75 (m, 1H)_ 實例42 4-(3-胺基吖丁啶-1-基)-6,7,8,9-四氫[1]苯并噻吩 并[3,2-d]嘧啶-2-胺三氟醋酸鹽 MS.-276.1 !H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 4.86-4.64 (m, 2H), 4.63-4.38 (m, 2H), 4.38-4.29 (m, 1H), 2.96-2.88 (m, 2H), 2.71-2.62 (m? 2H), 2.01-1.87 (m, 4H) 2 實例43 8-曱基-4-(4-曱基六氫吡畊-1-基)-6,7,8,9-四氫[1] 苯并噻吩并[3,2-d]嘧啶-2-胺三氟醋酸鹽 ό MS:318.2 NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 4.64-3.99 (m, 3H), 3.67-3.35 (m, 4H), 3.05-2.89 (m, 5H), 2.84 (dd, J=16.4, 5.1 Hz, 2H), 2.25-2.13 (m, 1H), 2.11-1.88 (m, 2H), 1.65-1.47 (m, 1H), 1.16 (d, J=6.6 Hz, 3H)
實例44 8-曱基-4-[(3R)-3-(曱基胺基）吡咯啶-1-基]-6,7,8,9-四氫[1]苯并噻吩并[3,2-(1]嘧啶-2-胺 三氟醋酸鹽 MS:318.1 ]H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 4.48-4.04 (m, 60 200924781 結構 化學名稱，MS數據，NMR數據_ 4H), 4.02-3.86 (m, 1H), 3.06-2.87 (m, 2H), 2.86-2.76 (m, 4H), 2.71-2.56 (m, 1H), 2.55-2.37 (m, 1H), 2.24-2.13 (m, 1H), 2.11-2.01 (m, 1H), 2.01-1.90 (m, 1H), 1.64-1.48 (m, 1H), 1.16 (d, J=6.5 Hz, 3H)_
實例45 8-曱基-4-[(4aR，7aR)-八氫-6H-吡咯并[3,4-b]吡啶 -6-基]-6,7,8,9-四氫[1]苯并喳吩并[3,2-d]嘧啶-2-胺三氟醋酸鹽 MS:344.1 NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 4.40-4.17 (m, 2H), 4.15-3.88 (m, 3H), 3.45-3.36 (m, 1H), 3.17-2.88 (m, 4H), 2.82 (dd, J=16.0, 5.0 Hz, 1H), 2.26-2.13 (m, 1H), 2.13-1.78 (m, 6H), 1.65-1.49 (m, 1H), 1.16(d, J=6.6 Hz, 1H)_ 實例46 ❹
N^NHa N
N
N 4-(4-甲基六氫吡畊-1-基)-7,8,9，10-四氫-611-環庚 [4.5]噻吩并[3,2-d]嘧啶-2-胺三氟醋酸鹽 MS:318.1 *H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 4.78-3.83 (m, 3H), 3.72-3.38 (m, 4H), 3.37-3.33 (m, 1H), 3.05- 2.99 (m, 2H), 2.98 (s, 3H), 2.89-2.83 (m, 2H), 2.05- 1.93 (m, 2H), 1.83-1.75 (m, 2H), 1.75-1.66 (m, 2H) 61 200924781
結構
nh2 化學名稱，MS數據，NMR數據_ 實例47 4-[(3R)-3-(曱基胺基)吡咯啶-1-基]-7,8,9,10-四氫 -6H-環庚[4,5]噻吩并[3,2-d]嘧啶-2-胺三氟醋酸 鹽 MS-.318.1 !H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 4.51-4.05 (m, 4H), 4.03-3.85 (m, 1H), 3.06-2.92 (m, 2H), 2.87-2.83 (m, 1H), 2.81 (s, 3H), 2.72-2.54 (m, 1H), 2.53-2.21 (m, 1H), 2.06-1.89 (m, 2H), 1.82-1.74 (m, 2H), 1.74-1.66 (m, 2H)_ 實例48 4-[(4aR，7aR)-八氫-6H-吡咯并[3,4-b]吡啶-6-基]-7,8,9，10-四氫-6H-環庚[4,5]噻吩并[3,2-d]嘧 啶-2-胺三氟醋酸鹽 MS:344.1 'Η NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 4.40-4.17 (m, 2H), 4.14-3.91 (m，3H)，3.43-3.33 (m，1H)， 3.16-2.94 (m, 4H), 2.90-2.77 (m, 2H), 2.04-1.93 (m, 4H), 1.93-1.81 (m, 2H), 1.82-1.74 (m, 2H), 1.73-1.66 (m,2H)_ 實例49 4-[4-(2-胺基乙基)六鼠0比n井-1-基]-6,7,8,9-四鼠[1] 苯并噻吩并[3，2-d]嘧啶-2-胺三氟醋酸鹽 MS:333.2 !H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 4.22-4.10 (m, 4H), 3.19-311 (m, 2H), 3.09-2.87 (m, 3H), 62 200924781
結構
N
化學名稱，MS數據，NMR數據_ 2.83-2.71 (m, 5H), 2.70-2.63 (m, 2H), 2.03-1.88 (m, 4H)_ 實例50 4-[4-(l-甲基乙基)六鼠11比°井-1-基]-6,7,8,9-四風[1] 苯并噻吩并[3,2-d]嘧啶-2-胺三氟醋酸鹽 MS:332.2 !H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 4.10-3.36 (m, 9H), 2.92 (t, J=4.8 Hz, 2H), 2.71-2.65 (m, 2H), 2.02-1.88 (m, 4H), 1.42 (s, 3H), 1.40 (s, 3H) 實例51 4-(4-乙基六氫吡畊-1-基)-6,7,8,9-四氫[1]苯并噻 吩并[3,2-d]嘧啶-2-胺三氟醋酸鹽 MS:318_2 !H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 3.65-3.36 (m, 8H), 3.26 (q, J=7.3 Hz, 2H), 2.92 (t, J=5.1 Hz, 2H), 2.68 (t, J=5.2 Hz, 2H), 2.01-1.89 (m, 4H), 1.39 (t, J=7.3 Hz，3H)_ 實例52 4-(六氫咐咯并[1,2-a]"比畊-2(1印_基)-6,7,8,9-四氫 [1]苯并噻吩并[3,2-d]嘧啶-2-胺三氟醋酸鹽 MS:330.2 ]H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 4.83-4.62 (m, 1H), 4.53-4.13 (m, 2H), 4.12-3.79 (m, 2H), 3.79-3.37 (m, 4H), 2.92 (t, J=5.0 Hz, 2H), 2.68 (t, J=5.1 Hz, 2H), 2.41-2.28 (m, 1H), 2.28-2.16 (m, 1H), 2.16-2.04 (m, 1H), 2.02-1.86 (m, 5H) 63 200924781
結構
化學名稱，MS數據，NMR數據_ 實例53 4-(八氫-2H-吡啶并[l，2-a]吡畊-2-基)-6,7,8,9-四 氫[1]苯并噻吩并[3,2-d]嘧啶-2-胺三氟醋酸鹽 MS-.344.2 !H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 5.11-4.93 (m, 3H), 3.80-3.64 (m，1H), 3.64-3.56 (m, 1H)， 3.55-3.47 (m, 1H), 3.47-3.37 (m, 1H), 3.36-3.32 (m, 1H), 3.29-3.19 (m, 1H), 3.07-2.95 (m, 1H), 2.92 (t, J=5_3 Hz, 1H)，2.68 (t，J=5.1 Hz，2H)， 2.12-1.77 (m, 8H), 1.76-1.55 (m, 2H)_ 實例54 4-(5,6-二氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啡-7(811)-基)-6,7,8,9-四氫[1 ]苯并噻吩并[3,2-d]嘧啶-2-胺 三氟醋酸鹽 MS:328.2 *H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 8.65-8.59 (m, 1H), 5.46 (s, 2H), 4.51 (t, J=5.3 Hz, 2H), 4.43-4.38 (m, 2H), 2.95 (t, J=5.0 Hz, 2H), 2.68 (t, J=5.1 Hz, 2H), 2.03-1.89 (m，4H)_ 實例55 4-[(3S)-3-(甲基胺基)吡咯啶-1-基]-6,7,8,9-四氫 [1]苯并噻吩并P,2-d]嘧啶-2-胺三氟醋酸鹽 MS:304.2 !H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 4.26-4.07 (m, 4H), 4.07-3.92 (m, 1H), 2.92 (t, J=4.9 Hz, 2H), 2.81 (s, 3H), 2.66 (t, J=5.0 Hz, 2H), 2.63-2.51 (m, 64 200924781 結構 化學名稱，MS數據，NMR數據 1H), 2.48-2.30 (m, 1H), 2.01-1.87 (m, 4H) 〇 實例56 4-[(3R)-3-胺基吡咯啶-1-基]-6,7,8,9-四氫[1]苯并 噻吩并[3,2-d]嘧啶-2-胺三氟醋酸鹽 MS:290.2 nh2 NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 4.23-4.01 (m, 5H), 2.92 (t, J=5.0 Hz, 2H), 2.66 (t, J=5.1 Hz, 2H), ❹ 2.62-2.46 (m, 1H), 2.41-2.21 (m, 1H), 1.99-1.87 (m, 4H) F F %；Γ ό 實例57 8,8-二氟-4-(4-甲基六氫吡畊-1-基)-6,7,8,9-四氫 [1]苯并噻吩并[3,2-d]嘧啶-2-胺三氟醋酸鹽 MS:340.2 ]H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 4.67-3.99 (m, 4H), 3.61-3.41 (m, 4H), 3.25 (t, J=13.9 Hz, 2H), 3.18 (t，J=6.4 Hz，2H)，2_98 (s，3H), 2.49-2.34 (m, G 2H) ρ γνί 實例58 8,8-二氟-4-六氫吡畊-1-基-6,7,8,9-四氫[1]苯并嗔 吩并[3,2-d]嘧啶-2-胺三氟醋酸鹽 MS:326.1 ΝΗ !H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 4.34-4.29 (m, 4H), 3.47-3.42 (m, 4H), 3.25 (t, J=13.9 Hz, 2H), 3.18 (t, J=6.6 Hz, 2H), 2.49-2.34 (m, 2H) 65 200924781 實例59 : 8,8-二氟-4-「ΠΙ〇-3-(甲基胺基）吡咯啶-l-基V6,7,8,9-四氫m笨并噻吩并[3,2-dl嘧咬-2-胺三氟醋酸鹽 #41324140#
0 MS:340.2。咕 NMR (400 MHz, CD3OD) δ 4.28-3.90 (m， 5H), 3.28-3.14 (m, 4H), 2.82 (s, 3H), 2.72-2.54 (m, 1H), 2.53-2.32 (m，3H)。 實例60 : 4-(3,8-二氮雜-二環「3.2.11辛-3-基V8-曱氫某 1〇 -6,7,8,9-四氫-笨并丨4,51噻吩并|~3,2-dl嘧咬-2-基胺鹽酸鹽 #41974920#
.MS:346.2° NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 13.70 (br s, 15 1H), 10.20 (br s, 1H), 9.80 (br s, 1H), 4.70-4.40 (m, 2H), 4.30 (br s, 2H), 4.00-3.70 (m, 3H), 3.70-3.50 (m, 2H), 3.00-2.80 (m, 3H), 3.80-2.60 (m, 1H), 2.10-1.90 (m, 4H), 2.85-2.70 (m, 2H)。 66 200924781 實例61 : 8-第三丁基-4-(4-甲基-六翁，吡畊-1-基）-6,7,8,9-四 氫-苯并「4,51噻吩#「3.2-dl嘧啶-2-基胺（自由態 胺）#41975271# nh2
5 Ο 10 MS:360.2° lR NMR (300 MHz, CDC13) δ 4.86 (br s, 2H), 4.00-3.85 (m, 4H), 3.00-2.70 (m, 3H), 2.60-2.50 (m, 4H), 2.50-2.30 (m, 4H), 2.10-2.05 (m, 1H), 1.60-1.40 (m, 2H), 1.03 (s，9H)。 實例62 : 4-「l,41二吖庚因-1-某_8-三氟甲基-6,7,8.9-四fc.-笨并「4,51噻吩并f3,2-dl嘧啶-2-1胺鹽酸鹽#41975323#
❿ 15 MS:372.1 ° lK NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 13.53 (br s, 1H)，9.56 (br s, 1H)，4.20-4.00 (m, 2H)，3.73-3.65 (m, 6H)， 3.45-3.36 (m, 3H), 3.20-3.95 (m, 2H), 2.66-2.62 (m, 1H), 2.55-2.50 (m，2H), 1.84-1.73 (m，1H)。 實例63_: 4-(3(SV胺基-吡咯啶-1-基）-8-第三丁某-6.7.8.9-四氫-笨并T4,5レ塞吩并「3,2-dl嘧啶-2-基胺鹽酸鹽 67 200924781 #41975336#
ο 13.52-13.47 (m, 1Η), 8.71 (br s, 3H), 6.65-6.25 (m, 2H), 4.25-3.91 (m, 5H), 3.20-3.07 (m, 1H), 3.02-2.75 (m, 2H), 2.47-2.15 (m, 4H), 2.55-2.50 (m, 2H), 1.51-1.36 (m, 1H), 0.98 (s, 9H)。 實例 64: 4-(3,8-二氤雜-二環「3.2.11 辛-3-基）-8-甲基-6,7,8,9-四氫Π1苯并咭喃并f3,2-dl嘧啶-2-胺鹽酸鹽#41983048#
❹ 15 MS:314.2。4 NMR (300 MHz, CD3OD) δ 4.98-4.84 (tn, 2H), 4.31-4.26 (m, 2H), 3.99-3.51 (m, 2H), 2.94-2.65 (m, 3H), 2.25-2.15 (m, 3H), 2.10-1.94 (m, 4H), 1.70-1.58 (m, 1H)，1.17 (d，J=6.7, 3H)。 實例65 : 8-第三丁基-4-0,8-二氮雜-二環丨3.2.11辛-3-基Ιό,7,8,9- 四氫 fll 笨并 呋喃并 「3,2-dP密咬 -2- 胺 鹽酸鹽 #41983097# 68 200924781
MS:372.5 ° !H NMR (500 MHz, CD3OD) δ 4.86-4.79 (m, 2H), 4.31 (s, 2H), 3.78-3.66 (m, 2H), 3.12-3.03 (m, 1H), 2.95-2.82 (m, 2H), 2.43-2.34 (m, 1H), 2.29-2.15 (m, 3H), 5 2.09-2.00 (m, 2H), 1.67-1.59 (m, 1H), 1.57-1.48 (m, 1H), 1.05 (s, 9H)。 貫例66 . 8 -曱氧基-4-(甲基六乱口比口井-1 _基)_ 6,7,8,9 -四氮「11 茉并唼吩并[~3,2-(11嘧啶-2-胺#41983110#
MS:334.2 ° lU NMR (500 MHz, CD3OD) δ 4.00-3.86 (m, 4H), 3.86-3.76 (m, 1H), 3.44 (s, 3H), 3.05-2.89 (m, 2H), 2.88-2.76 (m, 1H), 2.67 (dd, J=16.7, 5.8, 1H), 2.60-2.50 (m, 4H), 2.35 (s, 3H), 2.20-1.98 (m，2H)。 實例67:4-f3-(胺基甲基）吖丁啶-1-基1-8-第三丁基-6J，8,9-四氫Π1笨并噻吩并「3,2-dl嘧啶-2-胺鹽酸鹽#41983136# 69 200924781
MS:346.2。巾 NMR (500 MHz，CD3OD) δ 4.82-4.68 (m， 1H), 4.62-4.49 (m, 1H), 4.47-4.39 (m, 1H), 4.17 (s, 1H), 3.29-3.14 (m, 2H), 3.13-2.97 (m, 1H), 2.94-2.77 (m, 2H), ^ 2.44-2.28 (m, 1H), 2.28-2.15 (m, 1H), 1.71-1.40 (m, 2H), 1.39-1.22 (m, 1H)，1.04 (s, 9H)。 f 例 68:4-(3,8-二氮雜-二環「3.2.11 辛-3-其、-8-甲基-6,7,8,9-翌氫『11苯并噻吩并丨3,2-d~|嘧啶-2-胺鹽醢_#4〗9们149#
MS:330.2 ° lR NMR (5〇〇 MHz, CD3OD) δ 4.85-4.74 (m, 2H), 4.31 (s, 2H), 3.79-3.61 (m, 2H), 3.09-2.89 (m, 2H), 2.88-2.77 (m, 1H), 2.35-2.12 (m, 3H), 2.13-1.92 (m, 4H), 1.66-1.50 (m, 1H), 1.19 (d, J=6.6, 3H) 〇 i倒69 : 4-「3迅)-·胺基甲氪其m Q_四氤 [11本开嗟_吩法.[3，？-(11喂a定二2-胺鹽酸鹽#4〗q只3126# 200924781
MS:320.2。4 NMR (500 MHz, CD3OD) δ 4.25-3.99 (m， 4H), 3.97-3.85 (m, 1H), 3.45 (s, 3H), 3.41-3.36 (m, 1H), 3.12-3.00 (m, 1H), 2.99-2.88 (m, 2H), 2.81-2.69 (m, 1H), 5 2.67-2.49 (m, 1H)，2.41-2.24 (m，1H)，2.22-2.03 (m, 2H)。 實例70 : 4-六氫吡畊-1-基-8-(三氟甲基V 6,7,8,9-四氣「11 苤并呋喃并「3,2-dl嘧啶-2-胺鹽酸鹽#42143088#
Η MS:342.1。4 NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 13.8 (br s, 1Η)? 9.84 (s, 2Η), 7.67 (br s, 2H), 4.22 (br s, 4H), 3.50 (br s, 2H), 3.16 (br s, 2H), 2.96-2.90 (br m, 4H), 2.58 (m, 1H), 2.25 (m, 1H), 1.87-1.80 (m, 1H)。 曱基六氤吡畊-1-基)-8-(三氤甲基）-6,7,8,9-^^AJl]jL^生喃并|~3·2-dl嘧啶_2-胺#42143179# 71 200924781
MS:356.1。咕 NMR (300 MHz, CDC13) δ 4.57 (s, 2H)， 3.93 (m, 4H)， 2.98-2.91 (m, 2H), 2.85-2.74 (m, 2H), 2.61-2.56 (m, 2H), 2.50-2.47 (m, 4H), 2.33 (s, 3H), ^ 1.94-1.82 (m, 1H)。 實例72 : 8-第三丁基-4-(4-曱基六氫吡畊-1-基）-6,7,8,9-四 j.m苯并口夫喃并「3,2-dl嘧啶-2-胺#42143205#
MS:344.1 ° lR NMR (300 MHz, CDC13) δ 4.80 (br s, 2H) 3.97 (br s, 4H), 2.77-2.66 (m, 2H), 2.57-2.52 (m, 4H), 2.36 (s, 3H), 2.36-2.30 (m, 2H), 2.25-2.15 (m, 1H), 1.52-1.47 (m, 2H), 0.97 (s，9H)。 15 實例73 : 8-甲基-4-六氫吡畊-1-基-6,7,8,9-四氫「11茉并4喃 共[3,2-(11 嘧啶-2-胺 #42143244# 72 200924781
MS:288.1 ° lR NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 13.63 (br s,
1H), 9.72 (br s, 2H), 7.63 (br s, 2H), 4.20 (br s, 4H), 3.27 (br s, 4H), 2.68-2.62 (m, 2H), 2.49-2.43 (m, 1H), 2.13-2.10 (m, 1H), 1.95-1.90 (m, 2H), 1.52-1.48 (m, 1H), 1.05 (d, J=6.0, 3H)。 f例74 : 8-甲某-4-Γ4-甲基六氪吡畊-1-基）-6,7,8,9-四1.「11 I并呋喃并F3.2-dl嘧啶-2-胺#42143296#
ΰ ' MS:302.1 [Μ+Η]+。咕 NMR (300 MHz，CDC13) δ 4.55 (s, 2Η), 3.94-3.91 (m, 4Η), 2.74-2.67 (m, 3H), 2.50-2.47 (m, 4H), 2.17-2.11 (m, 1H), 2.11-1.93 (m, 2H), 1.59-1.52 (m, 1H)，1.08 (d，J=6.2, 3H)。 實例75 :6.6-二甲基-4-(4-甲基六氫吡畊-1-某）-6.7,8,9-四氤 111苯并噻吩#「3,2-dl 嘧啶-2-胺#42143309# 73 15 200924781
MS:332.1 [Μ+Η]+。4 NMR (300 ΜΗζ，CDC13) δ 4.68 (br s, 2H), 3.92-3.88 (m, 4H), 2.67-2.63 (m, 2H), 2.52-2.48 (m, 4H), 1.89-1.85 (m, 2H), 1.76-1.72 (m, 2H), 1.34 (s, 6H) ° 實例76 : 4-(1,4-二吖庚因-1-基）-8-甲氯基-6.7.8,9-四i.m 茉并唼吩并l~3.2-dl嘧啶-2-胺鹽酸鹽#42143322#
13.41 (br s, 1H), 9.34 (br s, 2H), 8.0-7.9 (br s, 2H), 4.16 (br s, 2H), 4.03 (br s, 2H), 3.82 (br s5 1H), 3.31 (s, 3H), 3.24 (br s, 3H), 2.92-2.88 (m, 3H), 2.74-2.69 (m, 1H), 2.17 (br s, 2H), 2.00 (br s，2H)。 is 實例77 : 8-第三丁基-4-「3(RV3-r甲基胺基）吡咯啶-1-某1- 6,7又9-四氫Γ1Ί笨并呋喃并嘧啶-2-胺鹽酸鹽 #42143335# 74 200924781
(br s, 2H), 3.93 (br s, 3H), 3.84 (br s, 1H), 3.69-3.63 (m, 1H), Q 3.44-3.37 (m, 1H), 2.77-2.62 (m, 3H), 2.51 (s, 3H), 2.33-2.11 5 (m, 3H)，1.96-1.89 (m，1H), 1.51-1.44 (m, 2H)，0.97 (s，9H)。 實例78 : 4-「3(R)-3-(甲基胺基）吡咯啶-1-基1-8-(三氟甲 基）-6,7,8,9-四氫「11茉并咭喃# f3,2-dl嘴咬-2-胺鹽酸驂 #42143413#
〇 10 MS:355.2 [M+H]+。巾 NMR (300 MHz，CD3OD) δ 3.96 (br s, 2H), 3.83 (br s, 1H), 3.64 (br s, 1H), 3.39-3.33 (m, 1H), 2.97-2.86 (m, 3H), 2.69-2.55 (m, 2H), 2.47 (s, 3H), 2.37-2.23 (m，2H)，1.95-1.89 (m, 2H)。 實例79:4-「3〇3-胺基吡咯啶-1-某1-8-甲氫某-6,7,8,9-四 75 15 200924781 氫「11苯并噻吩并f3,2-dl嘧啶-2-胺鹽鹼豳
MS:320.3 [M+H]+ ° lU NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 13.45 (br s, 1H), 8.66 (s, 3H), 7.82 (br s, 2H), 4.21-3.81 (m, ^ 6H), 4.39 (s, 3H), 2.92-2.88 (m, 3H), 2.73-2.68 (m, 1H), 2.50-2.43 (m, 2H), 2.01-1.91 (m，2H)。 實例80 : 8-曱氣基-4-Γ3ΓΙ〇-3-(甲基胺基）吡咯啶-l-基1-6,7,8,9-四氫「11苯并嚓吩并「3,2-(11嘧啶-2-胺鹽酸鹽 ίο #42144882#
MS.334.1 [Μ+Η]+。4 NMR (300 MHz, CDC13) δ 5.21 (br s, 2H), 3.92-3.85 (m, 2H), 3.82-3.74 (m, 2H), 3.66-3.61 (m, 1H), 3.42-3.37 (m, 1H), 3.41 (s, 3H), 3.05-2.97 (m, 1H), 2.93-2.89 (m, 1H)，2.83-2.72 (m, 2H), 2.48 (s, 3H), 2.21-2.15 (m，1H)，2.05-2.01 (m，2H)，1.94-1.88 (m，1H)。 76 200924781 貫例81 · 4-f3(R)-3-月安基口比洛口定-1 -基1-8-(二氣甲基)-6,7,8,9-四j.「11茉并噻吩并「3，2-dl嘧啶-2-胺鹽酸鹽#42144986#
MS:358.1 [M+H]+。Ή NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 13.40 (br s, 1H), 8.68 (s, 3H), 8.2-7.8 (br s, 2H), 4.22-4.18 (m, 1H), 4.05-3.80 (m, 4H), 3.06-2.93 (m, 3H), 2.63-2.50 (m, 2H)，2.32-2.20 (m, 3H)，1.80-1.74 (m, 1H)。 實例82:4-「3(R)-3-胺基吡咯啶-1-基1-8-(三氟甲某V6.7.8.9-四氫「11苯并呋喃并「3,2-dl嘧啶-2-胺鹽酸鹽#42144999#
❿ MS:342.1 [M+H]+。4 NMR (300 MHz, CD3OD) δ 4.41-4.00 (br m, 5H), 3.30-2.95 (m, 3H), 2.88-2.65 (m, 3H); 2.53-2.25 (m, 2H)，2.02-1.97 (m，1H)。 實例83:4-「3(S)-3-胺基吡咯啶-1-基1-8-(三氟甲某）-6,7,8,9-四氫m茉并呋喃并l^3,2-dl嘧啶-2-胺鹽酸鹽#42145025# 77 15 200924781
MS:342.1 [M+H]+。4 NMR (300 MHz, CD3OD) δ 4.41-4.00 (br m, 5H), 3.30-2.95 (m, 3H), 2.88-2.65 (m, 3H), 2.53-2.25 (m，2H)，2.02-1.97 (m，1H)。 雩 實例84 : 4-|~3(Ί〇-3-胺基吡咯啶-1-基1-8-甲基-6,7,8,9-四氤 「11茉并噻吩并|~3,2-dl嘧啶-2-胺鹽酸鹽#42145051#
nh2
MS:304.2 [M+H]+。4 NMR (300 MHz，DMSO-d6) δ # 12.99 (br s, 1H), 8.45 (s, 3H), 4.10-3.90 (m, 4H), 2.94-2.80 (m, 3H), 2.27-2.12 (m, 3H), 1.96-1.90 (m, 2H), 1.60-1.50 (m, 1H), 1_08 (d, J=6.3, 3H)。 貫例 85 · 4_「3(S)_3-月安基口比略口定-1 _基1 _8_甲基_6,7,8-四氮 15 「Π茉并噻吩并「3,2-dl嘧啶-2-胺鹽酸鹽#42145064# 78 200924781
MS:304.2 [M+H]+。4 NMR (300 MHz，DMSO-d6) δ 13.05 (br s, 1H), 8.54 (s, 3H), 4.05-3.90 (m, 4H), 2.94-2.80 (m, 3H), 2.27-2.12 (m, 3H), 1.96-1.90 (m, 2H), 1.60-1.50 (m, 1H)，1.08 (d，J=6.3, 3H)。 實例86 : 4-「3-(胺某甲基）吖丁啶-1-基1-8-甲氣基-6,7,8,9-四氤Π1茉并噻吩并r3,2-dl嘧啶-2-胺鹽酸鹽#42145129#
MS:320.1 [Μ+Η]+。巾 NMR (300 MHz，DMSO-d6) δ 13.26 (br s, 1H), 8.25 (s, 3H), 7.90 (br s, 2H), 4.77 (br s, 2H), 4.62-4.57 (m, 1H), 4.39-4.30 (m, 2H), 4.13-4.10 (m, 1H), 3.80 (s, 1H), 3.20-3.15 (m, 1H), 3.17 (s5 3H), 2.90-2.85 (m, 2H)，2.72-2.65 (m, 1H)，2.01.1.98 (m，2H)。 會例87:4-「303-胺基吡咯啶-1-基1-6.6-二甲基-6,7,8,9-四i.m笨并呋喃并「3,2-d~l嘧啶-2-胺鹽酸鹽#42145324# 79 200924781
13.09 (br s, 1H), 8.41 (br s, 3H), 7.52 (br s, 2H), 4.10-3.95 (m, 6H), 2.15-2.05 (m, 2H), 1.82-1.75 (m, 4H), 1.31 (s, 6H) ° 實例 88 : 4-「3〇〇-3-胺基吡咯啶-1-基 1-6.6-二甲基-6,7,8,9-四i.m茉# 口夫喃#「3,2-d~1嘧啶-2-胺鹽酸鹽#42145337#
MS:302.1 [M+H]+。4 NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 13.09 (br s, 1H), 8.41 (br s, 3H), 7.52 (br s, 2H), 4.10-3.95 (m, 6H), 2.15-2.05 (m, 2H), 1.82-1.75 (m, 4H), 1.31 (s, 6H) ° 實例89 : 6,6-二甲基-4-「3(R)-3-(甲某脸某、吡咯啶-1-基1-6,7,8,9-四氫[11苯并呋喃并[3,2-dln密难-2-胺鹽酸鹽 15 #42145350# 200924781
MS:316.2 [M+H]+°1HNMR (300 MHz, CDC13) δ 6.1 (br s, 1H), 4.05-3.90 (m, 4H), 3.50 (br s, 2H), 2.66-2.62 (m, 2H), 2.54 (s, 3H), 2.30-2.10 (m, 3H), 1.82-1.73 (m, 4H), 1.28 (s, 6 6H)° 實例90 : 4-「3-〔胺基甲基）吖丁啶-1-基l-6,6-二甲某-6Ί9-四1.「Π笨并咭喃并f3,2-dl嘧啶-2-胺鹽酸鹽#42145363#
办 MS:302.1 [M+H]+。4 NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 13.05 (br s, 1H), 8.16 (br s, 3H), 7.52 (br s, 2H), 4.64-4.13 (m, 4H)，3.18 (s，3H)，1.79-1.73 (m, 4H)，1.28 (s，6H)。 實例91:6,6-二甲某-4-「(3&忆6&8)-5-甲基六氤吡咯#门.4^；| 15 吡咯-2ΠΗ)-某 1-6,7,8,9-四氪「11 笨并噻吩#「3.2-dl嘧 胺#42145389# 81 200924781
nh2
P MS:358.1 [M+H]+。巾 NMR (300 MHz，CD3OD) δ 4.25-4.17 (br m, 5H), 3.40 (br m, 3H), 3.03 (s, 3H), 2.69 (t, J=6.3, 2H), 2.06-2.02 (m, 3H), 1.89-1.85 (m, 2H), 1.47 (s, 6H)。 實例92: 8-第三丁基-4-IY3aR，6aSV5-甲基六氤吡咯#r3.4-cl 吡咯-2(1HV某1-6,7,8.9-四氪「11茉并噻吩并「3,2-dl嘧咭-2-胺#42147729#
nh2
10 MS:386.1 [M+H]+。1H NMR (300 MHz，CD3OD) δ 4.25-4.00 (br m, 4H), 3.90-3.85 (br m, 1H), 3.54-3.35 (m, 4H), 3.13-3.01 (m, 5H), 2.91-2.85 (m, 2H), 2.44-2.26 (m, 2H), 1.68-1.52 (m，2H), 1.08 (s, 9H)。 實例93:44(3aR,6aS)-5-甲某六盡.吡p各并「3,4-cl吡疼-2ΠΗ)- 82 15 200924781 基1-8-(三氟甲基)-6,7,8,9-四氫旧茉并噻吩并「3.2-(11哨咜-?_ 胺#42147755#
Ο MS:398.1 [M+H]+。4 NMR (300 MHz, CD3〇D) δ 4.25-4.00 (br m, 4H), 3.90-3.85 (br m, 1H), 3.54-3.40 (m, 4H), 3.21-3.01 (m, 7H), 2.91-2.68 (m, 2H), 2.43-2.39 (m, 1H)，1.97-1.89 (m，1H)。 貫例94 . 8-甲基-4-「(3aR，6aS)-5-甲基六氮p比洛开「374-cln比 ίο 咯-2ΠΗ)-基1-6,7,8,9-四氫「11茉#嚓吩并「3,2-dl嘧噔脸 #42147768#
MS:398.1 [M+H]+。咕 NMR (300 MHz，CD3〇D) δ 4.25-4.00 (br m, 4H), 3.90-3.85 (br m, 1H), 3.51-3.40 (m, is 4H), 3.22-3.12 (m, 1H), 3.04-3.01 (m, 3H), 2.89-2.83 (m, 2H), 2.29-2.20 (m, 1H), 2.13-2.03 (m, 2H), 1.66-1.58 (m, 83 200924781 2H)，1.21 (d，J=6.3, 3H)。 實例95: 8-第三丁基-4-「(3aR，6aSV5-甲某六氫吡咯并「3,4-cl 吡咯-2ΠΗ)-基 1-6,7,8,9-四氫「11 苯并 4 喃#「3,2-dl 嘧啶-2-5 胺#42147781#
MS:370.2 [M+H]+。b NMR (300 MHz, CDC13) δ 4.70 (br s, 2H), 3.92-3.86 (m, 2H), 3.76-3.73 (m, 2H), 2.96 (br s, 2H), 2.79-2.65 (m, 5H), 2.46-2.42 (m, 2H), 2.33 (s, 3H), 2.33-2.30 (m, 1H), 2.10-2.04 (m, 1H), 1.48-1.44 (m, 2H), 0.96 (s, 9H)。 ❹ 實例96 : 8-甲氣基-4-IY3aR,6aS)-5-甲某六氫吡咯并r3,4-cl 吡咯-2ΠΗ)-基1-6,7,8,9-四氫「11茉并噻吩并「3,2-dl嘧啶-2-15 胺 #42147807#
84 200924781 MS:360.1 [M+H]+。巾 NMR (300 MHz, CD3OD) δ 4.22-4.00 (br m, 5H), 3.90-3.85 (br m, 1H), 3.54-3.35 (m, 5), 3.39 (s, 3H), 3.15-2.90 (m, 6H), 2.75-2.70 (m, 1H), 2.14 (br s, 2H)。 5 實例 97:4-IY3aR,6aS)-5-甲某六 ft.吡咯#「3.4-cl吡咯-2HHV 基1-8彳三氟甲基）-6,7,8,9-四氫.「11茉并呋喃#『3,2-(11嘧啶-2- 胺#42148041# ϋ f3c t to" $ 10 MS:382.1 [M+H]+。 1 lR NMR (300 MHz, CDC13) δ 4.66 (br s, 2H), 3.89-3.8 (m, 2H), 3.76-3.72 (m, 2H), 2.98-2.95 (m, ^ 3H), 2.79-2.75 (m5 3H), 2.66-2.58 (m, 1H), 2.47-2.43 (m, 3H)，2.35 (s, 3H)，2.33-2.30 (m, 2H), 1.91-1.88 (m，1H)。 15 實例98 : 8-甲基-4-IY3aR.6aS)-5-甲基六氫吡咯并「3,4-cl吡 咯-2ΠΗ)-基 1-6.7.8,9-四氣「11 笨 # 4 喃 # f3,2-dl嘧啶-2-胺 #42148054# 85 200924781
NH2
MS:328.2 [M+H]+。巾 NMR (300 MHz, CDC13) δ 4.66 (br s, 2H), 3.92-3.86 (m, 2H), 3.76-3.72 (m, 2H), 2.94 (br s, 2H), 2.78-2.68 (m, 5H), 2.43-2.40 (m, 2H), 2.33 (s, 3H), 2.18-2.14 (m, 1H), 2.00-1.90 (m, 2H), 1.60-1.50 (m, 1H), 1.09 (d，J=6.3, 3H)。 實例 99:4-(1,4-二吖庚因-1-基）-6,6-二甲基-6,7,8,9-四 ft,「11 茉并呋喃并l~3,2-dl嘧啶-2-胺鹽酸鹽#42149731#
MS:316.3 [M+H]+。4 NMR (300 MHz, CD3OD) δ 4.44-4.40 (br m, 1H), 4.30-4.24(m, 2H), 4.14-4.10 (m, 1H), 3.65 (s, 2H), 3.60-3.45 (m, 6H), 2.62-2.58 (m, 2H), 2.33-2.26 (m, 3H), 1.95-1.92 (m, 2H), 1.84-1.80 (m, 2H), 1.37 (s, 6H)。 實例100: 6,6-二曱基-4-六氫吡畊-1-基-6,7,8,9-四氫[11茉并 4喃并「3,2-dl嘧啶-2-胺鹽酸鹽#42149770# 86 15 200924781
MS:302.3。咕 NMR (300 MHz，CD3OD) δ ppm 4.41-4.38 (br m, 3H), 3.60-3.45 (m, 1H), 2.62-2.58 (m, 2H), 1.93-1.91 (m, 2H)，1.84-1.80 (m，2H)，1.38 (s，6H)。 實例101 : 6,6-二甲基-4-(4-甲基六氫吡畊-1-基）-6,7,8,9-四 氫「Π茉并呋喃并i~3,2-dl嘧啶-2-胺#42149796#
MS:316.2 [M+H]+。4 NMR (300 MHz, CDC13) δ 4.80 (br s, 2H), 3.92-3.88 (m, 4H), 2.67-2.52 (m, 6H), 1.82-1.80 (m，2H), 1.74-1.72 (m, 2H), 1.29 (s, 6H)。 實例102 : N4-(2-胺基乙基VN'6,6-三甲基-6,7,8,9-四組.「11 茉并噻吩并「3,2-dl嘧啶-2,4-二胺鹽酸鹽#42149809#
MS:306.2 [M+H]+。4 NMR (300 MHz，DMSO-d6) δ 87 200924781 13.10-13.00 (br s, 1H), 8.02 (br s, 3H), 7.70-7.65 (br s, 2H), 3.96 (br s, 2H), 3.50 (br s, 3H), 3.18-3.14 (m, 2H), 1.79-1.72 (m，4H), 1.29 (s, 6H)。 5 實例103 ·· Ν4-(2·胺基乙基VN'6,6-三甲某-6.7.8,9-四氫「11 茉莽咗喃#「3,2-dl嘧啶-2,4-二胺鹽酸鹽#42149848#
MS:290.2 [M+H]+。巾 NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 13.10-13.00 (br s, 1H), 8.02 (br s, 3H), 7.70-7.65 (br s, 2H), ίο 3.96 (br s, 2H), 3.50 (br s, 3H), 3.18-3.14 (m, 2H), 1.79-1.72 (m, 4H), 1.29 (s, 6H)。 膏例104 : N4-(2-胺基乙基）-8-甲氣基-N4-甲基-6,7,8,9-四氤 「11茉#嚓吩并「3,2-dl嘧啶-2,4-二胺鹽酸鹽#42149861#
〇 MS:308.2 [M+H]+。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 13.10-13.00 (br s, 1H), 8.04 (br s, 3H), 7.90-7.70 (br s, 2H), 3.97-3.81 (m, 4H), 3.48-3.30 (m, 7H), 2.92-2.88 (m, 3H), 2.73-2.64 (m，1H), 2.00-1.98 (m, 2H)。 88 200924781 實例105 : N4-(2-胺基乙基)-8-甲氳基-N4-甲某-6.7,8,9-四氫 「U笨并呋喃并「3,2-dl嘧啶-2,4-二胺鹽酸鹽#42149874#
MS:292.2 [M+H]+。4 NMR (300 MHz，DMSO-d6) δ 5 13.10-13.00 (br s, 1H), 8.07 (br s, 3H), 7.55-7.45 (br s, 2H), O 3.97-3.81 (m, 4H), 3.30 (s, 3H), 3.30-3.10 (m, 4H), 2.77-2.63 (m，3H)，2.05-1.98 (m, 2H)。 實例106 : N4-(2-胺基乙基V8-第三丁基-N4-甲某-6,7,8,9-四 ίο 氫[11茉共嚏吩并f3,2-dl嘧啶-2.4-二胺鹽酸鹽#42149887#
MS:334.2 [M+H]+ 〇 !H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 13.10-13.00 (br s, 1H), 8.08 (br s5 3H), 7.70-7.55 (br s, 2H), 3.96 (s, 2H), 3.48 (s, 3H), 3.18-2.86 (m, 5H), 2.26-2.09 (m, 15 2H)，L60-1.50 (m，2H)，0.97 (s, 9H)。 實例107:1^4二(2-胺基乙基）-8_第三丁基_;^4-甲某-6.7,8.9-四 氫Π1苯并呋喃并「3,2-dl嘧啶-2,4-二胺鹽酸蟪#42149900# 89 200924781
MS:318.1 [M+H]+。4 NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 13.10-13.00 (br s, 1H), 8.10 (br s, 3H), 7.50-7.45 (br s, 2H), 3.96(br m, 2H), 3.48 (s, 3H), 2.83-2.63 (m, 5H), 2.25-2.10 5 (m，2H)，1.46-1.43 (m, 2H), 0.95 (s, 9H)。 〇 實例108 : N4-(2-胺基乙基）-N4-甲基-8-(三氟甲基）-6,7,8,9-四氫「11苯并噻吩并f3,2-dl嘧啶-2,4-二胺鹽酸鹽#42149939#
ίο MS:346.2 [M+H]+。4 NMR (300 MHz，DMSO-d6) δ 13.10-13.00 (br s, 1H), 8.15 (br s, 3H), 7.90-7.70 (br s, 2H), 3.98 (s, 2H), 3.49 (s, 3H), 3.18-2.91 (m, 6H), 2.64-2.55 (m, 1H), 2.25-2.09 (m, 1H)，1.80-1.76 (m, 1H)。 15 實例109 : N4-(2-胺基乙基）-N4-甲基-8-(三氟曱基）-6,7,8,9-四氫「11茉并4喃并「3,2-dl嘧啶-2,4-二胺鹽酸鹽#42149952#
90 200924781 MS:330.2 [M+H]+。4 NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 13.43 (s, 1H), 8.19 (br s, 3H), 7.59 (br s, 2H), 3.92 (br s, 2H), 3.46 (s, 3H), 3.15-3.13 (m, 2H), 2.92-2.88 (m, 4H), 2.58-2.55 (m，1H), 2.25-2.20 (m, 1H), 1.81-1.77 (m, 1H)。 5 實例110 : N4-〔2-胺某乙基VN'8-二甲某-6,7,8,9-四氣「11茉 并噻吩并「3,2-dl嘧啶-2.4-二胺鹽酸鹽#42149965#
10 ❹ 15 MS:292.2 [M+H]+。4 NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 13.10-13.00 (br s, 1H), 8.08 (br s, 3H), 7.90-7.70 (br s, 2H), 3.96 (s, 2H), 3.48 (s, 3H), 3.17-2.80 (m, 5H), 2.27-2.17 (m, 1H), 1.95-1.90 (m, 2H), 1.48-1.45 (m, 1H), 1.09 (d, J=6.3, 3H)。 實例111 ·· N4-(2-胺某乙某VN4,8-二甲某-6,7,8,9-四氫.『11茉 # 4 喃并r3,2-dl嘧啶-2.4-二胺鹽酸鹽#42150004#
MS:276.1 [M+H]+。W NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 13.20 (s, 1H), 8.05 (br s, 3H), 7.50-7.48 (br s, 2H), 3.89 (m, 91 200924781 2H), 3.48 (s, 3H), 3.17-2.80 (m, 5H), 2.27-2.17 (m, 1H), 1.95-1.90 (m, 2H)，1.48-1.45 (m, 1H)，1.07 (d, J=6.3, 3H)。 實112 . 8,8-二氟^ΙίΜ1-3-(甲某胺D吡咯啶·1_篡 5 四氣「η苯并嘧啶_2_胺三氣醋醅鹱 #41324140#
10 MS:340.1 [M+H]+ ° ln NMR (400 MHz, CD3OD) δ 4.14 (br m, 4H), 4.01 (br m, 1H), 3.20 (m, 4H), 2.82 (s, 3H), 2.63 (m，1H)，2.41 (m，3H)。 f 例 113 : 4-|T3R)-3-胺基吡咯咭-l-基 1-8,8-二氟-6,7,8.9-四 AJ11苯并噻吩并『3,2-dl嘧啶-2-胺鹽酸鹽#41337582#
15 MS:326.2 [M+H]+。4 NMR (400 MHz, CD3OD) δ 4.15 (m，5Η)，3.20 (m, 4Η)，2.57 (m, 1Η), 2.41 (m, 2Η)，2.32 (m， 1H)。 實例 114 : 4-Π.4-二吖庚因-1-IV8.8-二氤-6,7,8.9-四 t.[ll 92 200924781 1并_噻吩并『3,2-dl嘧咭_2_胺三醋酸鹽#41337595#
MS.340.2 [M+H]+。4 NMR (400 MHz, CD3OD) δ 4.31 (m, 2H), 4.18 (m, 2H), 3.62 (m, 2H), 3.40 (m, 2H), 3.25 (m, ^ 2H), 3.18 (m, 2H), 2.39 (m, 2H), 2.28 (m, 2H) 〇 實例115 : 0(2胺基乙基V8,8-二氟-：^4_甲基-6,7.8,9-四氤 £1.1.幕_并°塞吩进J3,2-dl嘧啶_2,4-二胺三氟醋酸鹽#41337608#
MS:314.2 [M+H]+。4 NMR (400 MHz, CD3OD) δ 4.12 (m, 2Η), 3.61 (s, 3H), 3.34 (m, 2H), 3.26 (m, 2H), 3.18 (m, 2H), 2.41 (m, 2H)。 116:見义二氟_4_r(3RV3_(甲某胺基）吡咯咭-Ί_其· θ，7,8,9-四氣丄i~j笨并呋喃并「3,2-dl θ密咬_2·胺鹽醅鹽 #41442102#
93 200924781 MS:324.2 [M+H]+。4 NMR (400 MHz，CD3OD) δ 4.48-3.87 (m, 5H), 3.17 (m, 2H), 3.40 (m, 2H), 2.82 (s, 3H), 2.65-2.22 (m，4H)。 5 實例 117 : 4-「(3R)-3-胺基吡咯啶-1-基 1-8,8-二氟-6、7,8,9-四 <&.「11茉并呋喃并「3,2-(11嘧啶-2-胺鹽酸鹽#41455947#
10 4.41-3.93 (m, 5H), 3.18 (m, 2H), 3.14 (m, 2H), 2.59 (m, 1H); 2·45 (m，2H), 2.28 (m，1H)。 實例118: 8,8-二氟-4-六氫吡畊-1-基-6,7,8,9-四氫『11苯并咭 喃并「3,2-dl嘧啶-2-胺鹽酸鹽#41472717#
is MS:310.2 [M+H]+。hNMRGOOMHz, CD3OD) δ4·38 (m br, 4H), 3.44 (m, 4H), 3.19 (m, 2H), 3.05 (m, 2H), 2.44 (m, 2H)。 實例119:4-『（38)-3-胺基吡咯啶-1-基1-8,8-二氟-6,7,8,9-四 94 200924781 氫「11苯并噻吩并「3,2-dl嘧啶-2-胺鹽酸轉#41453074#
MS:326.1 [M+H]+。4 NMR (400 MHz, CD3OD) δ 4.13 (m, 5Η), 3.18 (m, 2H), 3.14 (m, 2H), 2.56 (m, 1H), 2.39 (m, 5 2H), 2.28 (m, 1H)。 ❹ 實例 120 : 4-(3-胺基吖丁啶-1-基）-8,8-二氟-6,7,8.9-四紅「η 笨并嚓吩并r3、2-dl嘧啶-2-胺（自由態胺M41453087#
MS:312.1 [Μ+Η]+。 (m, 2H), 4.02 (m, 3H), 3.09 (m, 2H), 3.03 (m, 2H), 2.35 (m, 2Η)。 宭例 121 : 8·8-二氟-4-「(3aR.6aSV5-甲某六氫吡咯#Γ3-4-η1 15 吡咯-2ΠΗ)-某1-6,7,8,9-四氫「11笨并噻吩并「3,2-dl嘧咭-2-胗f白A辑胺）#41453100坌
95 200924781 MS:366.2 [M+H]+。NMR (300 MHz，CD3〇D) δ 3.97 (m, 2H), 3.77 (m5 2H), 3.08 (m, 6H), 2.80 (m, 2H), 2.53 (m, 2H), 2.35 (m, 5H)。 5 實例122:8,8-二氟-4-旧8)-3-〔甲某胺基）吡略嘧-1-其1- 6,7,8,9-四氫「11笨共峡°南并f3,2-dl ♦ g定-2-胺三氟醋酸轉 #41453828#
Η MS:324.2 [Μ+Η]+。屯 NMR (300 MHz, CD3OD) δ 4.37 ίο (m, 0.5Η), 4.25 (m, 1H), 4.19 (m, 0.5H), 4.08 (m, 1.5H), 3.99 (m, 1H), 3.85 (m, 0.5H), 3.16 (m, 2H), 3.02 (m, 2H), 2.81 (m, 3H), 2.62 (m, 0.5H), 2.43 (m, 3H), 2.29 (m, 0.5H) ° © 實例123 : 8,8-二氟-4-(4_甲某六氤吡畊-1-基V 6.7.8.9-四氤 15 Π1苯并呋喃并「3,2-dl嘧啶-2-胺三氟醋酸鹽#41453841#
MS:324.2 [M+H]+。4 NMR (300 MHz，CD3OD) δ 4.95 (m br, 4H), 3.50 (m br, 4H), 3.17 (m, 2H), 3.04 (m, 2H), 2.98 (s，3H), 2.43 (m，2H)。 96 200924781 實例124 : 4-(TR.RV八氮吡咯#『3,4-bH匕啶-6-基)-8,8-二氤 -6,7,8,9-四氣「11茉并呋喃并f3,2-dl嘴咬-2-胺三氟醋酸鹽 #41506088#
MS.350.2 [M+H]+。4 NMR (300 MHz，CD3OD) δ 4.40 (m , 0.4Η)，4.29 (m, 1Η)，4.21 (m, 0.6Η)，4.03 (m, 2.6Η)， 3.73 (m，0.4H)，3.41 (m，1H)，3.16 (m，2H)，3.02 (m，3.6H)， 2.81 (m, 0.4H), 2.43 (m，2H)，1.90 (m, 4H)。 10 實例125 : Ν4·(2-胺基乙基V8.8-二氟-N4-甲基-6,7,8.9-四氤 「11茉莽咭喃并[3,2-dl嘧啶-2.4-二胺（自由態胺）#41506075#
15 MS:298.2 [M+H]+。咕 NMR (400 MHz, CD3OD) δ 4.21 (br m, 0.42H), 4.07 (m, 1.6H), 3.60 (s, 3H), 3.35 (m, 2H), 3.18 (m，2H), 3.05 (m，2H)，2.45 (m，2H)。 實例126 : 4-|~(3S)-3-胺基p比p各喷小基1_8.8-二氟-6,7,8,9-四 氫「11笨并呋喃.并『3,2-dl嘧唆-2-胺鹽酸驂#41506049# 97 200924781
MS:326.1 [M+H]+。NMR (400 MHz，CD3OD) δ 4.41-3.93 (m, 5H), 3.11 (m, 2H), 3.08 (m, 2H), 2.57 (m, 0.6H)，2.42 (m, 2.4H), 2.33 (m, 0.6H), 2.20 (m, 0.4H)。 5 ’ 實例 127 丄-胺基 i丫丁啶·ι_ 某 V&8-二氟-6,7,8,9-四氯.「11 苯并呋喃.并T3,2-dl嘴！ _2—胺镑醢鹽#41506062#
nh2 MS:296.2 [M+H]+。士 NMR (400 MHz, CD3OD) δ 4.98 ίο (m, 1Η), 4.68 (m, 2H), 4.37 (m, 2H), 3.18 (m, 2H), 3.02 (m, 0 2H), 2.47 (m, 2H)。 實例128 : N4-(2-胺基乙基）-8,8-二氤-N4·甲某-6.7,8,9-四氫 Γ11笨并噻吩并「3,2-dl嘧啶-2,4-二胺鹽醢鹽#41462837#
MS:300.1 [M+H]+。4 NMR (400 MHz, CD3OD) δ 3.63 (m, 2Η), 3.12 (m, 2H), 3.03 (m, 2H), 2.94 (m, 2H), 2.34 (m, 98 200924781 2H)。 實例 129 : 8,8-二氟-4-「(3&11,6己8)-六|[.吡咯共「3.4-〇1口1：卜,吹 -2(110-基1-6,7,8,9-四盘.「11笨并喧哈并「3.2-(11喊啶-2-脖（白 5 由熊脸）#41462889#
MS:352.2 [M+H]+。4 NMR (300 MHz, CD3OD) δ 4.00 (m, 2Η), 3.72 (m, 2H), 3.18-2.97 (m, 8H), 2.80 (m, 2H), 2.33 (m，2H)。 10 貫例 130 : 4-(1,4-二p丫庚因 1 -基）-8,8-二氣-6,7,8,9-四氣「11 笨并咭喃#「3,2-dl嘧啶-2-胺（自由態胺M41472730#
MS:324.2 [M+H]+。4 NMR (400 MHz, CD3OD) δ 3.96 15 (m, 4Η), 3.05 (m, 4H), 2.88 (m, 4H), 2.38 (m, 2H), 1.96 (m, 2H)。 實例131 : 8.8-二甲基-4-(4-甲基六氫吡畊-1_基）-6 J.8.9-四 99 200924781 MIL苯并嚓吩并Π,2-dl嘧啶-2-胺三氟醋酸鹽#41527746#
MS:332.3 [M+H]+。巾 NMR (300 MHz, CD3OD) δ 4.60-4.21 (br m, 4H), 3.49 (m, 4H), 2.96 (m, 5H), 2.46 (s, 2H)，1.75 (m，2H), 1.08 (s, 6H)。 ^^132:4-(1,4-二吖庵因_1-某）_8.8-二曱基-6,7,8,9-四1「11 蓋並.嗔吩并f3,2-dl嘧啶-2-胺三氤醋酸鹽#41527785#
MS:332.3 [M+H]+。4 NMR (400 MHz, CD3OD) δ 4.29 (m, 2Η), 4.16 (m, 2H), 3.51 (m, 2H), 3.40 (m, 2H), 2.94 (m, 2H), 2.45 (s，2H)，2.32 (m, 2H)，1.74 (m，2H)，1.07 (s，6H)。 15 复劍133 : Ν4-Γ2-胺某乙基VN4.8,8-三曱基-6,7,8,9-四fe.m ϋ噻吩并Γ3,2-(11嘧啶-2,4-二胺三氟醋酸鹽#41527798#
nh2 100 200924781 MS:306.3 [M+H]+。4 NMR (400 MHz，CD3OD) δ 3.92 (m, 2H), 3.33 (m, 2H), 2.97 (m, 2H), 2.77 (s, 3H), 2.45 (s, 2H)，1.74 (m, 2H), 1.07 (s, 6H)。 5 實例134 : 8,8-二甲基-4-「(3RV3-f甲基胺基）吡咯啶-1-基1-6,7,8,9-四氫「11苯并噻吩#「3.2-dl嘧啶-2-胺鹽醯鹽 #41648815#
❹ 10 ❹ 15 MS:332.2[M+H]+。4 NMR (400 MHz, CD3〇D) δ 4.62-3.93 (br m, 5H), 2.95 (m, 2H), 2.82 (s, 3H), 2.75-2.47 (br m，2H), 2.45 (s, 2H), 1.73 (m, 2H), 1.07 (s, 6H)。 實例135 : 8,8-二甲基-4-r(3SV3-(甲基胺基）吡略晗-l-基1-6,7,8,9-四氫Γ11笨并p塞吩并「3,2-dlp密咬-2-胺鹽醢骧 #41648828
MS:332.2[M+H]+。4 NMR (400 MHz，CD3OD) δ 4.09 (m, 2H), 3.97 (m, 2H), 3.82 (m, 1H), 2.88 (m, 2H), 2.70 (s, 3H), 2.47 (m, 1H), 2.43 (s, 2H), 2.26 (m, 1H), 1.71 (m, 2H), 101 200924781 1.05 (s, 6H)。 實例 136 : 4-「(3RV3-胺基吡咯啶-1-基 1-8,8-二甲基-6,7,8,9-四氫fll苯并噻吩并「3,2-dl嘧啶-2-胺鹽酸鹽#41648841#
❹ MS:318.2[M+H]+。4 NMR (400 MHz, CD3OD) δ 4.47-3.98 (br m, 5H), 2.95 (m, 2H), 2.63 (m, 1H), 2.46 (s, 2H)，2.44-2.18 (m, 1H), 1.74 (m，2H), 1..07 (s, 6H)。 10 實例137:8,8-二甲基-4-「(3幻-3-(甲基胺基）吡咯啶-1-基1-6,7,8,9-四氫『11苯并呋喃并「3,2-dl嘧啶-2-胺鹽酸鹽 #41571478#
Η MS:316.3[M+H]+。b NMR (400 MHz, CD3OD) δ is 4.48-3.85 (br m, 5H), 2.80 (m, 5H), 2.63-2.20 (br m, 2H), 2.39 (s，2H), 1.75 (m，2H), 1.07 (s，6H)。 實例138 : 4-(4-甲基六氫吡畊-1-基）-8-(三氟甲基）-6,7,8,9-四氫「11茉并噻吩并「3，2-dl嘧啶-2-胺鹽酸鹽#41978729# 102 200924781
MS:372.1[M+H]+。4 NMR (400 MHz, CD3〇D) δ 3.93 (m, 4H), 3.00 (m, 3H), 2.64 (m, 2H), 2.56 (m, 4H), 2.35 (s, 3H)，2.30 (m, 1H)，1.83 (m, 1H)。 5 ❹ 實例139 : 4-IT3R)-3-胺基吼洛咬-1-基1-8-第三丁基-6.7H 四氫「11笨并噻吩并「3,2-dl嘧啶-2-胺鹽酸鹽#41978768#
ίο (m, 5H), 3.06 (m, 1H), 3.87 (m, 2H), 2.60 (br m, 1H), 2.40-2.19 (m，3H)，1.52 (m，2H)，1.05 (s，9H)。 ❹ 實例140 : 8-甲基-4-「ΠΙ〇-3-(甲基胺篡）吡咯啶-i_某·μ 6,7,8,9-四氫「11笨并呋喃并「3,2-dl痛变_2_胺鹽酸鹽 15 #41978742#
103 200924781 MS:302.2[M+H]+。/Η NMR (400 MHz, CD3OD) δ 4.91 (m, 2H), 3.77 (m, 1H), 3.66 (m, 1H), 3.46 (m, 1H), 2.65 (m, 3H), 2.47 (s, 3H), 2.23 (m, 1H), 2.04 (m, 1H), 1.93 (m, 2H), 1.83 (m, 1H), 1.51 (m, 1H), 1.08 (m，3H)。 5
10 〇 15 實例141 : 4-f(3R)-3-(甲基胺基）吡咯啶-1-基1-8-(三氟甲 基V6,7,8,9-四氣「11笨并嗔吩# f3,2-dl痛啶-2_胺鹽g复轉 #41978716#
MS:372.1[M+H]+。咕 NMR (400 MHz, CD3OD) δ 4.00 (m, 2H), 3.87 (m, 1H), 3.72 (m, 1H), 3.53 (m, 1H), 2.98 (m, 3H), 2.61 (m, 2H), 2.53 (s, 3H), 2.32 (m, 2H), 2.04 (m, 1H), 1.84 (m，1H)。 實例142 : 8-第三丁基-4-「(3R)-3-(甲某胺基）吡咯啶-l-基1-6,7,8,9-四氫Π1笨并噻吩并丨3,2-dl嘧咬-2-胺鹽酸_ #41978781#
MS:360.2[M+H]+。4 NMR (400 MHz, CD3OD) δ 4.15 104 200924781 (m, 5Η), 3.08 (m, 1Η), 2.89 (m, 2H), 2.82 (s, 3H), 2.60 (m, 1H), 2.39 (m, 2H), 2.23 (m, 1H), 1.55 (m, 2H), 1.03 (m, 9H)〇 5 實例143 : 4-Γ3-(胺基甲基）吖丁啶-1-基1-8-甲基-6,7.8.9-四 氫Π1苯并噻吩并「3,2-dl嘧啶-2-胺鹽酸鹽#41978690#
Ο 10 (m, 2H), 4.16 (m, 2H), 3.37 (m, 2H), 3.23 (m, 1H), 2.95 (m, 2H), 2.82 (m, 1H), 2.20 (m, 1H), 2.03 (m, 2H), 1.55 (m, 1H), 1.14 (m,3H)。 實例144:4-[(31〇-3-胺基吡咯啶-1-某1_8-甲基-6,7,8,9-四氤 Π1笨并呋喃并「3,2-dl嘧啶-2-胺鹽醯 nh2 N=(
Ο 15 MS:288.1[M+H]+。4 NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 13.22 (br s, 1H), 8.45 (s, 3H), 7.60 (br s, 1H), 4.15-3.90 (m, 4H), 2.94-2.80 (m, 3H), 2.27-2.12 (m, 3H), 1.96-1.90 (m, 2H)，1.57-1.50 (m，1H)，1.07 (d, J=6.3, 3H)。 105 200924781 實例 145 : 4-Π.4-二吖庚因-1-基）-8-甲基-6,7,8,9-四1「11茉 并咭喃并丨3,2-dl嘧啶-2-胺鹽酸鹽#41978287# Ο MS:302.1[M+H]+。4 NMR (300 MHz，DMSO-d6) δ 13.20 (br s, 1H), 9.18 (br s, 2H), 7.60 (br s, 2H), 4.16-3.95 (m, 3H), 3.75-3.20 (m, 7H), 2.95-2.80 (m, 3H), 2.20-2.00 (m, 3H)，1.99-1.82 (m, 2H), 1.53 (m，1H), 1.07 (d，J=6.3, 3H)。 實例146 : 8-甲基-六氳吡畊-1-基-6,7,8,9-四氣「11笨并噗吩 10 并「3.2-dl嘧啶-2-胺鹽酸鹽 #49178313#
〇 MS:304.1[M+H]+。A NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 13.51 (br s, 1H), 9.34 (s, 2H), 8.10-7.80 (br s, 1H), 4.22 (br s 4H), 3.42-3.32 (m, 4H), 2.94-2.90 (m, 3H), 2.20 (m, 1H), 15 l95 (m，2H), 1.59-1.49 (m, 2H)，1.10 (d，J=6.3, 3H)。 复例147 : 4-_(3,8-士i雜二環『3,2.11辛_3-某、_8_(三荦甲 基.)-6,7,8,9-四氫「11^并噻吩并丨32_(11嘧啶_2-脖_醅_ 106 200924781 #41978365#
❹ MS:384.1[M+H]+。4 NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 13.62 (br s, 1H), 10.14 (br s, 1H), 9.87 (br s, 1H), 8.1-7.8 (br, 1H), 4.51 (br s, 2H), 4.25 (m, 2H), 3.98-3.50 (m, 2H), 3.10-2.91 (m, 4H), 2.64-2.59 (m, 1H), 2.25-2.20 (m, 1H), 2.00-1.85 (m，5H)。 實例148 : 4-六氫吡畊-1-基-8-(三氟甲基）-6,7,8,9-四Ι.Π1 .笨并噗吩# Γ3,2-(ΤΙ嘧啶-2-胺鹽酸鹽#49178378#
MS:358.1[M+H]+。4 NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 13.64 (br s, 1H), 9.81 (s, 2H), 7.67 (br s, 2H), 4.22 (br s, 4H), 3.50 (br s, 2H), 3.16 (br s, 2H), 2.96-2.90 (br m, 4H), 2.58 (m，1H)，2.25 (m，1H), 1,81-1.75 (m，1H)。 |例149:4-(1，4-二吖庚因-1-某）-8-甲某-6,7,8,9-四氫「11茉 見虞吩并r3,2-dl嘧啶-2-胺鹽醢骧#41978404# 107 200924781
MS:318.1[M+H]+。咕 NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 13.08 (br s, 1H), 9.21 (br s, 2H), 7.60 (br s, 2H), 4.18-3.99 (m, 3H), 3.75-3.20 (m, 6H), 3.01-2.80 (m, 3H), 2.20-2.05 (m, 3H)，1.99-1.82 (m, 2H), 1.53 (m, 1H), 1.12 (d, J=6.3, 3H)。 實例150 : 8-甲氣基-4-六氫吡畊-1-基-6,7,8,9-四氫fll苯并 嚓吩#「3,2-dl嘧啶-2-胺鹽酸鹽#49178417#
〇 13.74 (s, 1H), 9.88 (s, 2H), 4.22 (s, 4H), 3.73 (m, 1H), 3.33 (s, 3H), 2.92-2.72 (m，2H)，2.04 (m，2H)。 實例 151 : 4-(3,8-二氮雜二環「3.2.11 辛-3-基）-6,6-二甲某 is -6,7,8,9-四氫「11苯并呋喃并|~3,2-dp密咬-2-胺鹽酸鹽 #42162471#
108 200924781 MS:328.1[M+Hf。^ NMR (300 ΜΗζ，DMSO-d6) δ 13.8 (br s, 1Η), 9.98 (br s, 1Η), 9.59 (br s, 1H), 7.50 (br s, 1H), 4.62-4.57 (m, 2H), 3.73 (s，2H)，3.50-3.40 (br m，2H)， 2.03-2.00 (m，2H)，1.79-1.70 (m，6H)，1.50 (s，6H)。 5 〇 10 15 Ο 20 :對再重組人類組織胺H4受體之結合測詖法_ 將SK-N-MC細胞或COS7細胞短暫地轉染pfj4R並在 150平方公分組織培養皿中生長。將細胞用鹽水溶液清洗， 用細胞刮勺刮取並經由離心（1000 rpm，5分鐘）收集。經由 將細胞丸粒在20毫莫耳》辰度Tris-HCl中用p〇iytr〇n組織 均勻器在高速下均勻化10秒而製備細胞膜。將均勻物在4 °(：及1000 rpm離心5分鐘。然後收集上清液並在4。〇及 20,000 X g離心25分鐘。將最終丸粒再度懸浮在5〇毫莫 耳濃度Tris-HCl中。將細胞膜與3H-組織胺(5-70毫微莫耳 濃度)在有或無過量的組織胺（10,000毫微莫耳渡度)存在下 培養。在室溫下進行培養45分鐘。經由快速從Whatman GF/C濾紙過濾而收集膜並用冰冷的50毫莫耳濃度 Tris-HCl清洗4次。然後將濾' 紙乾燥，與閃爍劑混合並計 數放射性。使用表達人類組織胺HU受體的SK-N-MC細胞 或COS7細胞，經由在不同濃度用於測試的抑制劑或化合 物存在下培養上述反應，測量結合其他化合物之親和性及 其替換3H-配體之能力。對於使用3H-組織胺之競爭結合研 究，根據 Y.-C. Cheng and W.H. Prusoff (所oc/iem· Ρ/ϊβγ顧6?〇/· 1973, 22(23):3099-3108): Ki=(IC50)/(l+([L]/(KD))，以實驗 109 200924781 測量的KD值是5毫微莫耳濃度及配體濃度是5毫微莫耳 濃度為基準，計算IQ值。在此測試中的化合物之結果是以 所得的結果之平均列在表1中。 5 表1. 實例 IQ(微莫耳濃度） 實例 &(微莫耳濃度） 1 0.503 44 0.011 2 0.013 45 0.004 3 0.023 46 0.021 4 0.021 47 0.005 5 0.008 48 0.003 6 0.005 49 2.260 7 0.003 50 0.647 8 0.053 51 0.205 9 0.110 52 0.067 10 0.132 53 0.387 11 0.454 54 1.613 12 0.182 55 0.033 13 0.574 56 0.010 14 1.050 57 0.023 15 0.286 58 0.014 16 0.071 59 0.009 17 0.142 112 0.006 18 0.221 113 0.0011 110 200924781
19 0.244 114 0.0021 20 0.005 115 0.021 21 0.003 116 0.00048 22 0.003 117 0.0068 23 0.083 118 0.029 24 0.002 119 0.021 25 0.507 120 0.17 26 0.032 121 0.15 27 >10 122 0.0070 28 0.066 123 0.015 30 0.145 124 0.033 31 0.005 125 0.15 32 0.002 126 0.0061 33 0.390 127 0.064 34 0.123 128 0.15 35 0.417 129 0.68 36 >10 130 0.0082 37 0.015 132 0.035 38 0.300 133 0.054 39 0.062 134 0.0076 40 0.503 135 0.035 41 1.007 136 0.0077 42 0.467 137 0.018 43 0.007 111 200924781 雖然本發明經參照實例而說明，當然本發明不是要受 限於上述的詳細敘述。 【圖式簡單說明】 5 無
【主要元件符號說明】 無 ❹ 112

Claims (1)

  1. 200924781 七、申請專利範圍： 1. 一種選自包括式（I)化合物、式（I)化合物之藥學上可接受 的鹽、式（I)化合物之藥學上可接受的前藥、及式（I)化合 物之藥學活性代謝物之化學實體：
    R5 5 其中 ❹ X是〇或S ; R1是H、甲基或溴； R2是Η或Cw烷基； 1〇 或R及R 一起形成隨意地經一或兩個獨立地選自cN4 烷基、C!·4烷氧基、CF3及氟的取代基取之 -(CH2)4.5-; -N(R3)R4是其中一個下面的基團，其中R3及R4是-起或 分別地經由各個該基團所定義：
    ❹ Rb 丨-€0;、-〇Cn-r:
    113 200924781 其中q是ο或1 ; p 是〇或1 ; r 是〇或1 ; Ra是Η或OH ; 5 R及Re各獨立地是Η或Cw烷基； Ο 10 R是Η或未經取代或經〇11或 R及R各是甲基或Re&Rf___ 橋，且 NH2取代之Cl 3烷基； 起形成亞曱基或亞乙基 15 ❹ 2. 3. 4. R5 是 Η 或 NH2 ; 條件是當R1是Η且R2 I M i JL. Λ# - 不是3-胺基t各；二丁基時’則 或N-甲基六氫^比各疋、3_“咬、六氫㈣ 根據申請專利範圍第j項之化學實體，其 根據申請專利範圍第i項之化學實體，其中Η。 根據申請專利範圍第丨項之化學實體，其中尺2是Η或 三丁基0 〆 20 5·根據申清專利範圍第1項之化學實體 起形成隨意地經一或兩個獨立地選自 基、CF3及氟的取代基取代之_(CH^_ 6.根據申請專利範圍第〗項之化學實體 其中一個下面的基團： ，其中R1及R2 — ci-4烷基、Cm烷氧 〇 ，其中-N(R3)R4是
    1 及
    d
    114 200924781 其中q是0 ; Ra 是 Η ; 且 Rb及Re各獨立地是Η或甲基 R 是Η或曱基。 5 根據申請專利範圍第1項之化學實體， 其中一個下面的基團： 其中-n(r3)r4是
    10
    其中q是0 ; Ra 是 Η ; 1^及Rc各獨立地是Η或甲基；且 Rd是Η或甲基。 8. 根據申請專利範圍第1項之化學實體，其中r5*NH2。 9. 一種選自包括下面的化學實體： 4-(4-甲基-六氫吡畊-噻吩并[3,2_d]嘧啶_2_基胺； 4_(4·甲基-六氫吡畊-1-基)_6,7,8,9·四氫-苯并[4,5]噻吩并 [3,2-d]嘧啶-2-基胺； 4-六氫吡η井-l_基-6,7,8,9-四氫-苯并[4,5]嗔吩并[3,2-d]哺 啶_2_基胺； 4-[(3aR，6aR)-六氫吡咯并[3,4-b]吡咯-5(1H)-基]·6,7,8,9- 四氫[1]苯并噻吩并[3,2-d]嘧啶-2-胺； 4-(4-曱基-六氫吡畊-1 -基)_6,7,8,9-四氛-苯并[4,5]呋喃并 [3,2-d]痛咬-2-基胺； 4-六氫吡畊-1-基-6,7,8,9-四氫-苯并[4,5]呋喃并[3,2-d]口密 115 20 200924781 唆-2-基胺； 4-[(3aR,6aR)-六氫吡咯并[3,4-b]吡咯-5(1H)-基]-6,7,8,9- 四氫Π]苯并呋喃并[3,2-d]嘧啶-2-胺； 5 ❹ 10 15 ❹ 20 4-(4-曱基-六氫吡畊-1-基)-6,7,8,9-四氫-苯并[4,5]吱喃并 [3,2-d]嘧啶； 4-六氫吡畊-1-基-6,7,8,9-四氳-苯并[4,5]呋喃并[3,24]哺 啶； 4-(4-曱基-六氫吡畊-1-基)_6,7,8,9_四氫-苯并[4,5]噻吩并 [3,2-dp密咬； 4_六氫吡畊-1 -基-6,7,8,9-四氫-苯并[4,5]噻吩并[3,2-d]嘧 啶； 7-甲基-4-[(3R)-3-(曱基胺基）各咬小基]σ塞吩并[Hd] 嘧啶-2-胺； 7-甲基-4-(4-曱基六氫吡畊_1_基）噻吩并[3,2_d]嘧啶胺； 7-溴-4-[(3R)-3-(甲基胺基）吡咯啶_丨_基]噻吩并[3,2_ 啶-2-胺； 6-第二丁基-4-(4-曱基六氫吡α井_ι_基）噻吩并[3,2_d]喷咬 -2-胺； & 6-第二丁基-4-[(3R)-3-(曱基胺基）吼p各咬小基]σ塞吩、， [3,2-d]嘧啶-2-胺； ι 开 6-第三丁基-4-六氫吡畊_；[_基噻吩并[3,2_d]嘧啶_2_胺； 4-[(3R)-3-胺基㈣μ•基]_6_第三丁基嗜吩并似 。定_2_胺， 6-第三丁基-4-GKh_吡咯并[3,4帅比咬冬基）喧吩并 116 200924781 [3,2-(1>密咬-2-胺； 4-[(4aR，7aR)-八氫舰0比嘻并[3,4_b]0比咬_6·基]6,7认 四虱[1]本并吱畴并[3,2-d]哺咬-2-胺； 4-[(3R)-3-(甲基胺基风B各咬]基]_6,7,8,9四氯⑴苯并 5 喃并[3,2-d]嘧啶-2-胺； 4_(1，D丫庚因+基)_6 7 8 9四氮⑴苯并咬σ南并[3， 嘧咬-2-胺； ❹ 4_(3-胺基Ρ丫丁咬基)-6,7,8,9_四氫[1]苯并吱喃并[3,2_d] 嘧啶-2-胺； 10 4_[(3R)_3_胺基吡咯啶·1-基]-6,7,8,9-四氫[1]苯并呋喃并 [3,2-d]嘧啶-2-胺； N4-(2-胺基乙基）_6,7,8,9_四氫⑴苯并呋喃并[3 2 d]嘧啶 -2,4-二胺； 4-(3,8-二氮雜二環[^:^辛-^基^^^四氫⑴苯并呋 15 喃并[3,2-d]嘧啶-2-胺； ❽ N_(6,7,8,9-四氫Π]苯并呋喃并[3,2-d]嘧啶-4-基）乙-1,2-二 胺； ·， (3尺)善曱基小(6,7,8,9-四氫[1]苯并呋喃并[32_幻嘧啶_4_ 基）吡洛咬-3-胺； N-(6,7,8,9-四虱[1]苯并 π塞吩并[3,2-d]n密〇定_4_基）乙_ι,2-二 胺； 5 (3R)-N-曱基-l-(6,7,8,9-四氫[l]苯并嗜吩并[3,2_d>密唆-4- 基）吡咯咬-3-胺； 4-[(3R)-3-(曱基胺基）吡咯啶-i_基]_6,7,8,9-四氫[1]苯并嘍 117 200924781 吩并[3,2-d]嘧啶-2-胺； 4-[(4aR，7aR)-八氫-6H-吡咯并[3,4-b]吡啶-6-基]-6,7,8,9_ 四氫[1]苯并噻吩并[3,2-d]嘧啶-2-胺； 4-六氳吼咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基]-6,7,8,9-四氫[1]苯并 5 噻吩并[3,2-d]嘧啶-2-胺； ^[⑽^-胺基六氫吡啶-:^基^匕^^四氫⑴苯并噻吩 并[3,2-d]嘧啶-2-胺； 〇 4_[(1S，4S)_2,5-二氮雜二環[2.2.1]庚-2-基]-6,7,8,9-四氫[1] 苯并α塞吩并[3,2-d]哺唆-2-胺； 10 4-[(1R，4R)_2,5-二氮雜二環[2.2.1]庚-2-基]-6,7,8,9-四氫[1] 苯并ϋ塞吩并[3,2-d]喷咬-2-胺； 4-(1，4-二吖庚因基）_6,7,8 9_四氫[丨]苯并噻吩并[3 2_d] 嘧啶-2-胺； (3S，4S)-l-(2-胺基-6,7,8,9-四氫[1]苯并噻吩并[3,2-d]嘧啶 15 -4-基)-4_(甲基胺基)吡咯啶-3-醇； ❹ 4-[(3R)-3-(二甲胺基）σ比咯啶小基]_6,7,8,9_四氫⑴苯并噻 吩并[3,2-d]喷咬-2-胺； 4_[(3R)-3-(乙基胺基）吡咯啶-1-基]-6,7,8,9-四氫[1]苯并噻 吩并[3,2-d]哺啶-2-胺； 2〇 4-[(3R>3_(胺基甲基）吡咯啶-1-基]-6,7,8,9-四氫[1]苯并噻 吩并[3,2-d]嘧啶-2-胺； 4-(3-胺基吖丁啶基）_6,7,8,9_四氫[〗]苯并噻吩并[3,2_d] 嘧。定-2-胺； 8-甲基-4-(4-甲基六氫吡畊，9_四氫苯并噻 118 200924781 吩并[3,2-d]嘧啶-2-胺； 8-曱基-4-[(3R)-3-(曱基胺基）吡咯啶基]_6,7,8,9-四氫[1] 苯并噻吩并[3,2-d]嘧啶-2-胺； 8-曱基-4-[(4aR，7aR)·八氫-6H·吡咯并[3,4-b]吡咬-6- 5 基]-6,7,8,9-四氳Π]苯并11 塞吩并[3,2-d]嘧淀-2-胺； 4-(4-曱基六氫吡畊-1-基）_7,8,9，1〇-四氫-6H-環庚[4 5]嗜 吩并[3,2-d]嘧啶-2-胺； U 4-[(3R)-3-(甲基胺基）〇比略咬_ι_基]_7,8,9，1〇_四氫環 庚[4,5]噻吩并[3,2-d]嘧啶-2-胺； 1〇 4-[(4aR，7aR)-八氫-6H-吡咯并[3,4-b]吡啶-6-基]-7,8,9,10- 四氫_6Η·環庚[4,5]噻吩并[3,2-d]嘧啶-2-胺； 4-[4-(2-胺基乙基）六氫吡畊_丨_基>6,7 8 9_四氫[1]苯并噻 吩并[3,2-d]嘧啶-2-胺； 4-[4-(1-甲基乙基）六氫吡啡_丨_基]_6,7,8,9_四氫[丨]苯并噻 15 吩并[3,2-d]嘧啶-2-胺； 4-(4-乙基六氫吡畊小基）_6,7,8,9_四氫⑴苯并噻吩并 [3,2-d],咬-2-胺； 4-(六氫吡咯并[l，2-a]吡畊_2(11^_基)_6,7,8,9_四氫[1]苯并 噻吩并[3,2-d]嘧啶-2-胺； 20 4-(八氫-2H-吡啶并[l，2-a]吡畊_2_基;)_6,7,8,9_四氫[1]苯并 噻吩并[3,2-d]嘧啶-2-胺； 4-(5,6_二氫[1，2,4]三唾并[七叫吡哨-^㈣-基^二^四 鼠[1]苯并σ塞吩并[3,2-d]嘴唆_2-胺； 4_[(3S)-3-(曱基胺基）吼咯咬_卜基]_6,7,8,9_四氯⑴苯并噻 119 200924781 吩并[3,2-d]嘧啶-2-胺； 4-[(311)-3-胺基吡咯咬_1_基]_6,7,8,9-四氫[1]苯并噻吩并 [3,2-d]嘧啶-2-胺； 5 ❹ 10 15 ❹ 20 8.8- 二氟-4-(4-曱基六氫吡啡_1_基)_6,7,8,9_四氫[丨]苯并噻 吩并[3,2-d]嘧啶-2-胺； 8.8- 二氟-4-六氫吡畊小基_6,7,8,9_四氫⑴苯并噻吩并 [3,2-d]嘧啶-2-胺； 8.8- 二氟-4-[(3R)，3-(甲基胺基）吡π各咬_ι_基]_6,7,8,9_四氳 [1]苯并d塞吩并[3,24]^密咬-2-胺； 4-(3,8-二氮雜-二環基)_8_曱氧基_67,8,9四氫 -苯并[4,5]噻吩并[3,2-d]嘧咬-2-基胺； 8-第二丁基·4_(4-曱基-六氫吡啡_ι_基)_6,7,8,9_四氫-苯并 [4.5] 噻吩并[3,2-d]嘧啶-2-基胺； 4-[1，4]二吖庚因基_8_三氟曱基_6,7,8,9_四氫_苯并[4,5] 噻吩并[3,2-d]嘧啶-2-基胺； 4-(3(S)-胺基-吡咯啶基）_8_第三丁基_6,7,8,9_四氫苯并 [4.5] 噻吩并[3,2_d]嘧啶_2_基胺； 4-(3,8-二氮雜-二環[3 2 ^辛冬基)_8_曱基_6,7,8,9_四氫⑴ 苯并呋喃并[3,2-d]嘧唆-2-胺； 8-第三丁基-4-(3,8-二氮雜-二環[3.2.1]辛-3-基）-6,7,8,9-四 氫[1]苯并呋喃并[3,2_d]嘧啶_2_胺； 8-甲氧基-4-(甲基六氫吡畊小基）_6,7,8,9_四氳[1]苯并噻 吩并[3,2-d]嘧唆_2-胺； 4-[3-(胺基曱基）吖丁啶小基]_8_第三丁基_6,7,8,9_四氫[η 120 200924781 苯并嗔吩并[3,2-d]嘧。定-2-胺； 4_(3,8-二氮雜-二環[3.2.1]辛-3-基)-8-曱基-6,7,8,9-四氫[1] 苯并噻吩并[3,2-d]嘧唆-2-胺； 5 Ο 10 15 Ο 20 4-[3(R)·胺基吡咯啶_丨_基]_8_曱氧基_6,7,8,9_四氫以]苯并 σ塞吩并[3,2-d]喷唆-2-胺； 4-六氫吡畊_1_基_8_(三氟甲基）_6,7,8,9_四氫[]L]苯并呋喃 并[3,2-d]嘧啶-2-胺； 4-(4-曱基六氫吼基)_8_(三氟甲基)_6,7,8,9_四氫⑴苯 并呋喃并[3,2-d]嗔咬-2-胺； 8-第二丁基-4-(4-甲基六氫吡畊基）_6,7,8,9_四氫⑴苯 并吱喃并[3,2-d]喷咬-2-胺； 8-甲基-4-六氳吡四氫⑴苯并呋喃并 [3,2-d]嘧啶-2-胺； 8-甲基-4-(4-甲基六氫吡畊4 —基）-6,7,8,9_四氫苯并呋 喃并[3,2-(1]^密唆-2-胺； 6,6-二甲基-4-(4-甲基六氫吡0井_1_基)_6,7,8,9_四氫[1]苯并 噻吩并[3,2-d]嘧啶-2-胺； 4-(ι，4-二吖庚因-1-基)_8_曱氧基_6,7,8,9_四氫[η苯并噻吩 并[3,2-d]嘧啶-2-胺； 8-第三丁基-4-[3(R)-3·(甲基胺基）吡咯啶基]_6,7,8,9_四 氫[1]苯并吱喃并[3,2-d]喷咬-2-胺； 4-[3(R)-3-(曱基胺基）吡咯啶基]_8_(三氟曱基）_6,7,8,9_ 四氫[1]苯并吱喃并[3,2-d]鳴咬-2-胺； 4-[3(S)-3-胺基吡咯啶-i_基]_8_曱氧基_6 7,8,9_四氫π]苯 121 200924781 并11塞吩并[3,2-d]嘧咬_2_胺； 8-甲氧基-4-[3(R)-3-(甲基胺基）吡咯啶_丨_基]_6,7,8,9_四氫 [1]苯并11 塞吩并[3,2-d]嘯咬-2-胺； 5 ❹ 10 15 ❹ 20 4-[3(R)-3-胺基吼咯咬基]_8_(三氟甲基)_6,7,8,9_四氫⑴ 苯并σ塞吩并[3,2-d]喷。定_2-胺； 4-[3(R)-3-胺基吡咯啶_；!_基]_8_(三氟曱基）_6,7,8,9_四氫[η 苯并吱喃并[3,2-d]喷咬-2-胺； 4-[3(S)-3-胺基吡咯啶基]_8_(三氟曱基）6 7 8,9_四氫[1：j 苯并吱喃并[3,2-d]喷咬-2-胺； 4-[3(R)-3-胺基吡咯啶_丨_基>8_甲基_67,8,9_四氫[η苯并 α塞吩并[3,2-dp密咬-2-胺； 4-[3(S)-3-胺基吡咯啶_;i_基]_8_曱基_6,7,8,9四氫[丨]苯并 π塞吩并[^。-(^。密咬^-胺； 4-[3-(胺基曱基）吖丁啶基]_8_曱氧基_6,7,8,9_四氫苯 并σ塞吩并[3,2-d]e密咬-2-胺； 4-[3(S)-3-胺基吡略咬_ι_基]_66_二甲基_6,7,89_四氫[j] 苯并吱喃并[3,2-d]°密咬-2-胺； 4-[3(^>3-胺基吼咯啶-1-基]_6,6_二甲基_6,7,8,9-四氳[1] 本并吱喃并[3,2-d]11 密咬-2-胺； 6.6- 二甲基-4-[3(R)-3-(曱基胺基）吡咯啶a-基]_6,7,8,9_四 虱[1]苯并咬喃并[3,2-d]咳唆-2-胺； 4_1>(胺基曱基>丫丁啶-1-基]_6,6_二曱基_6,7,8,9_四氮⑴ 本并吱°南并 6.6- 二甲基-4-[(3aR，6aS)-5-甲基六氫吡咯并[3 4 c]吡咯 122 200924781 -2(1H)-基]-6,7,8,9-四氫[1]苯并喧吩并[3,2-d]喷咬-2-胺； 8-第三丁基-4-[(3aR，6aS)-5-甲基六氫吡咯并[3,4-c]吼略 -2(1Η)-基]-6,7,8,9·四氫[1]苯并σ塞吩并[3,2-d]e密唆-2-胺； 4-[(3aR，6aS)-5-甲基六說 π比 p各并[3,4-c] 口比咯 5 基]各(三氟曱基)-6,7,8,9-四氫[1]苯并噻吩并[3,2-d]哺咬 2·胺， 8-甲基-4-[(3aR，6aS)-5-甲基六氫u比洛并[3,4-c] σ比洛 ❹ -2(1Ή)-基]-6,7,8,9·四氫[1]苯并噻吩并[3,2-d]嘧啶-2-胺； 8-第三丁基-4-[(3aR，6aS)-5-甲基六氫π比洛并[3,4-c]吼略 10 基]-6,7,8,9-四氫[1]苯并呋喃并[3,2-d]嘧啶-2-胺； 8-曱氧基-4-[(3aR，6aS)-5-甲基六氫〇比洛并[3,4-c]吼嘻 2(1H)-基]-6,7,8,9-四氫[1]苯并嗔吩并[3,2-d]°密咬-2-胺； 4-[(3aR，6aS)-5-甲基六氫吡咯并[3,4-c]吡咯 基]-8-(三氟曱基）-6,7,8,9-四氫[1]苯并呋喃并[3,2-d]嘧咬 15 -2-胺； 8-曱基-4-[(3aR，6aS)-5-曱基六氫σ比哈并[3,4_c] π比略 ❿ -2(1H)-基]-6,7,8,9_四氫[1]苯并吱鳴并[3,2-d]痛咬-2-胺； 4-(1，4-二 p丫庚因-1-基)-6,6-二甲基-6,7,8,9-四氫[1]笨并 σ夫 喃并[3,2-d]嘧啶-2-胺； 2〇 6,6-二甲基-4-六氫吡口井-1-基-6,7,8,9-四氫[1]苯并吱喃并 [3,2-d]嘴咬-2-胺； 6,6-二甲基-4-(4-甲基六氫吡畊-1-基）-6,7,8,9-四氫[1]苯并 呋喃并[3,2-d]嘧啶-2-胺； N4-(2-胺基乙基)-N4,6,6-三甲基^丨人^四氫⑴苯并噻吩 123 200924781 并[3,2-d]嘧啶-2,4_二胺； N4-(2-胺基乙基)-Ν4,6,6-三甲基-6,7,8,9-四氫[1]苯并呋喃 并[3,2-d]嘧啶-2,4-二胺； 5 ❹ 10 15 ❹ 20 N4-(2-胺基乙基)-8-甲氧基-N4-曱基-6,7,8,9-四氫[1]苯并 噻吩并[3,2-d]嘧啶-2,4-二胺； N4-(2-胺基乙基)-8-甲氧基-N4-曱基-6,7,8,9-四氫[1]苯并 呋喃并[3,2-d]嘧啶_2,4_二胺； Ν4·(2-胺基乙基)-8-第三丁基-N4-甲基-6,7,8,9·四氫[1]苯 并噻吩并[3,2-d]嘧啶-2,4-二胺； N4-(2-胺基乙基)-8-第三丁基-N4-甲基-6,7,8,9-四氫[1]苯 并呋喃并[3,2-d]嘧啶-2,4-二胺； N4-(2-胺基乙基;)-Ν4-曱基-8-(三氟甲基）-6,7,8,9·四氫[1] 苯并噻吩并[3,2-d]嘧啶-2,4-二胺； N4-(2-胺基乙基)-N4-甲基-8-(三氟曱基)-6,7,8,9-四氫[1]苯 并呋喃并[3,2-d]嘧啶-2,4-二胺； N4-(2-胺基乙基)-N4,8-二曱基-6,7,8,9-四氫[1]苯并噻吩 并[3,2-(1]嘧啶-2,4-二胺； N4-(2-胺基乙基）-N4,8-二曱基-6,7,8,9-四氫[1]苯并呋口南 并[3,2_(1]嘧啶-2,4-二胺； 8,8-二氟_4-[(3S)-3-(甲基胺基）吡咯啶-1-基]_6,7,8,9-四氫 [1]苯并噻吩并[3,2-d]嘧啶-2-胺； 4-[(3R)-3·胺基吡咯啶-1-基]-8,8-二氟·6,7,8,9-四氫[1]苯 并噻吩并[3,2-d]嘧啶-2-胺； 4-(1，4·二吖庚因_1_基)-8,8-二氟-6,7,8,9-四氫[1]苯并噻吩 124 200924781 并[3,2-d]»密咬-2-胺； N4-(2-胺基乙基二氟-N4-甲基-6,7,8,9-四氫[1]苯并 喧吩并[3,2-d>密咬-2,4-二胺； 5 ❹ 10 15 ❹ 20 M-—氟-4-[(3R)-3-(甲基胺基）口比洛咬_ι·基]_6,7,8,9-四氫 [1]苯并呋喃并[3,2-d]嘧啶_2-胺； 4-[(3R)-3-胺基π比洛咬小基]_8,8_二氟_6,7,8,9_四氫[1]苯 并吱喃并[3,2-d]响咬-2-胺； 8.8- 二氟-4-六氫吡畊小基-6,7,8,9-四氫[1]苯并呋喃并 [3,2-d]嘧啶-2-胺； 4-[(3S)-3-胺基吡咯啶-1-基]_8,8-二氟-6,7,8,9-四氫[1]苯 并噻吩并[3,2-d]嘧啶-2-胺； 4-(3-胺基吖丁啶-1-基）-8,8-二氟-6,7,8,9-四氫[1]苯并噻吩 并[3,2-d]嘧啶-2-胺； 8.8- 二氟-4-[(3aR，6aS)-5-曱基六氫吡咯并[3,4-c]吡略 -2(1H)-基]-6,7,8,9-四氫[1]苯并噻吩并[3,2-d]嘧啶-2-胺； 8.8- 二氟-4_[(3S)-3-(甲基胺基）π比洛咬_1_基]_ 6,7,8,9-四氫 [1]苯并呋喃并[3,2-d]嘧啶-2-胺； 8.8- 二氟-4-(4-甲基六氫吡畊-1-基)_6,7,8,9_四氫[1]苯并吱 喃并[3,2-d]鳴咬-2-胺； 4-((R，R)-八氫口比洛并[3,4，b]吼唆-6-基)-8,8-二氟-6,7,8,9-四氫Π]苯并咬喃并[3,2-d]喊咬-2-胺； N4-(2-胺基乙基)-8,8-二氟-N4-曱基-6,7,8,9-四氫[1]笨并 呋喃并[3,2-d]嘧啶-2,4-二胺； 4-[(3S)-3-胺基 比洛咬-1-基]-8,8-二氟-6,7,8,9-四氫[1]苯 125 200924781 并呋喃并[3,2-d]嘧啶-2-胺； 4-(3-胺基吖丁啶-1-基)_8,8-二氟_6,7,8,9-四氫[1]苯并呋喃 并[3,2-d]嘧啶_2_胺； 5 ❹ 10 15 20 N4-(2-胺基乙基）-8,8-二氟-6,7,8,9-四氫[1]苯并噻吩并 [3,2-d]°f 咬-2,4-二胺； 8.8- 二氟-4-[(3aR，6aS)-六氫吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基]_6,7,8,9_四氫[1]苯并噻吩并[3,2_d]嘧啶-2-胺； 4-(1，4-二吖庚因_1_基）_8,8-二氟-6,7,8,9-四氫[1]苯并呋喃 并[3,2-d]嘧啶-2-胺； 8.8- 二甲基-4-(4-曱基六氫吡畊基)_6,7 8,9_四氫[丨]苯并 噻吩并[3,2-d]嘧啶-2-胺； 4-(1，4-二吖庚因·1-基)-8,8-二甲基_6,7,8,9_四氫[η苯并噻 吩并[3,2-d]嘧啶-2-胺； N4-(2-胺基乙基)-N4,8,8-三甲基_6,7,8,9-四氫[1]苯并噻吩 并[3,2-d]嘧啶-2,4-二胺； 8.8- 二甲基-4-[(3R)-3-(甲基胺基）吡咯啶 風[1]苯并σ塞吩并[3,2-d]鳴σ定_2_胺； 8.8- 二甲基-4-[(3S)-3-(曱基胺基）吡咯啶j基]_6,7 8 9_四 虱[1]苯并σ塞吩并[3,2-d]喷咬-2-胺； 4-[(3R)-3-胺基吡咯啶-1-基]_8,8_二曱基_6,7,8,9_四氫⑴ 苯并噻吩并[3,2-d]嘧啶-2-胺； 8.8- 二甲基-4-[(3R)-3-(甲基胺基）吡咯啶d•基]_6,7,8,9_四 虱[1]苯并吱11南并[3,2-d]B密咬-2-胺； 4_(4_曱基六氫t井-1-基)-8-(三氟甲基)_6,7,8,9_四氫⑴苯 126 5 ❹ 10 15 ❹ 20 200924781 并0塞吩并[3,2-d]喷咬-2-胺； 4-[(3R)-3-胺基吡咯啶_ι_基]_8_第三丁基_6 7,8 9四氫 苯并11塞吩并[3,2-d]n密唆-2-胺； 8-甲基-4-[(3R)-3-(曱基胺基）吡咯啶基]_6,7,8 9_四氫[i] 苯并吱喃并[3,2-d]哺π定_2-胺； 4-[(3R)-3-(甲基胺基）吼咯咬小基]各(三氟甲基)6 7,8 9_ 四虱[1]苯并u塞吩并[3,2-d]嘴η定_2-胺； 8-第三丁基-4-[(3R)-3-(甲基胺基）吡咯啶基]_6,7 8,9四 虱[1]本并σ塞吩并[3,2-d]鳴α定-2-胺； 4-[3-(胺基甲基）,丫丁啶小基]_8_曱基_6 7,8,9四氫⑴苯并 D塞吩并[3,2-d]鳴咬-2-胺； 4-[(3R)-3-胺基吡咯啶基]_8_曱基_6,7,8,9_四氫苯并 呋喃并[3,2-d]嘧唆-2-胺； 4-(1,4-二吖庚因基)_8_甲基_6,7 8,9四氫u]苯并呋喃并 [3,2-d>密咬-2-胺； 8-曱基-六氫吡畊-1-基_6,7,8,9-四氬[1]苯并噻吩并[3,2-d] 嘧啶-2-胺； 4-(3,8-二氮雜二環[3.2.1]辛 _3_基）_8-(三氟曱基）_6,7,8,9- 四氬[1]苯并π塞吩并[3,2-d]喷咬-2-胺； 4-六氫吡畊-1 -基_8_(三氟甲基)_6,7,8,9_四氫[〗]苯并噻吩 并[3,2-d]嘧啶-2-胺； 4-(1,4-一吖庚因_ι_基甲基_6,7,8,9_四氫[1]苯并噻吩并 [3,2-d]嘧咬-2-胺； 8-曱氧基-4-六氫吡畊_1_基_6,7,8,9_四氫⑴苯并噻吩并 127 200924781 [3,2-d]嘧啶-2-胺； 4_(3,8-二氮雜二環[3.2.1]辛-3-基）-6,6-二甲基-6,7,8,9-四 氫[1]苯并呋喃并[3,2-d]嘧啶-2-胺； 及其藥學上可接受的鹽、前藥、及活性代謝物。 5
    10
    10. —種醫藥組成物，其含有效量至少一種選自式(I)化合物、 式（I)化合物之藥學上可接受的鹽、式(I)化合物之藥學上 可接受的前藥、及式（I)化合物之藥學活性代謝物之化學 實體： R5
    其中 X 是Ο或S ; R1是H、甲基或溴； R2是Η或Cm烷基； 或R1及R2—起形成隨意地經一或兩個獨立地選自Cm 烷基、Cm烷氧基、CF3及氟的取代基取代之 -(CH2)4-5_ * -N(R3)R4是其中一個下面的基團，其中R3及R4是一起或 分別地經由各個該基團所定義. 128 200924781
    其中q是〇或1 ; ❹ Ra是Η或〇H ; 二及^各獨立地是Μ。院基； Re二!1或未經取代或經0H或而2取代之Cm烧基；
    及R各是甲基，或hRf—起形成亞甲基或亞乙基 橋，且 R5 是 Η 或 NH2 ; 條件是當R1是Η且θ -ΝΠ?^ρ4 θ 疋Η、曱基或第三丁基時，則 N(R)R不是3_胺基吡咯 卜 或队甲基六氫吼0井。咬、3長基-氫吼咬、六虱口比口井 I ^^請專㈣刪1G項之㈣組成物，巧該至少-種化學實體是選自包括： U这至乂 4 (4-甲基·六氫外1都嗔吩并[3,2_d]^_2_基胺； 129 15 200924781 4-(4-甲基-六氫π比畊-1 -基)_6,7,8,9-四氳-苯并[4,5]噻吩并 [3,2-d]嘧啶-2-基胺； 4-六氫吡畊-1-基-6,7,8,9-四氫-苯并[4,5]噻吩并[3,2-d]嘧 啶-2-基胺； 5 4_[(3aR，6aR)-六氫 11 比 11 各并[3,4-b]°比咯-5(1H)-基]-6,7,8,9- 四氫[l]苯并噻吩并[3,2_d]嘧啶-2-胺； 4-(4-曱基-六鼠π比σ井_1_基）_6,7,8,9 -四風苯并[4,5]咬喃并 U [3,2-d]嘧啶-2-基胺； 4-六氫吡畊-1-基_6,7,8,9-四氫-苯并[4,5]呋喃并[3,2-(1]嘧 10 啶-2-基胺； 4-[(3aR，6aR)-六氫吡咯并[3,4-b]吡咯·5(1Η)_ 基]-6,7,8,9- 四氫[l]苯并呋喃并[3,2-d]嘧啶-2-胺； 4-(4-曱基-六氫π比畊小基)_6,7,8,9_四氫-苯并[4,5]呋0南并 [3,2-d]嘧啶； 15 4_六氫吡畊-1·基_6,7,8,9-四氫-苯并[4,5]呋喃并[3,2-d]哺 ❹ °定； 4-(4-甲基-六氫吡畊基)_6,7,8,9_四氫-苯并[4,5]噻吩并 [3,2-d]嘧啶； 4-六氫吼畊-1-基-6,7,8,9-四氫-苯并[4,5]噻吩并[3,2_dl峰 2〇 啶； 7-曱基-4-[(3R)-3-(曱基胺基）吼咯啶小基]嗔吩并[3，2_d] 嘧啶_2_胺； 7-甲基-4-(4-曱基六氫π比α井-1-基）π塞吩并[3,2-d]鳴。定_2,胺· 7-溴_4-[(3R)-3-(甲基胺基）吡咯啶_丨_基]噻吩并[3，2_屯嘧 130 200924781 啶-2-胺； 6-第三丁基-4-(4-甲基六氫吡畊-;ι_基）噻吩并[3,2_引嘧啶 -2-胺； ’ 6-第三丁基-4-[(3R)-3-(甲基胺基）吡咯啶基]噻吩并 5 [3,2-d]嘧啶-2-胺； 6-第三丁基-4-六氫吡啩-i_基噻吩并[3,2_d]嘧啶_2_胺； 4-[(3R)-3-胺基吡咯啶-1 _基]_6_第三丁基噻吩并[3 2引嘧 © °定:2_胺； 6-第三丁基-4-(八氫-6H-吡咯并[3，4-b]吡啶_6_基）噻吩并 10 [3,2-d]嘧啶-2-胺； 4-[(4aR，7aR)-八氫-6H-吼咯并[3,4-b]吼啶-6-基]_6,7,8,9_ 四虱[1]苯并吱喃并[3,2-d]嘴咬-2-胺； 4-[(3R)-3-(曱基胺基)π比咯咬心-基从口^书氯⑴苯并吱 喃并[3,2-d]嘧啶-2-胺； 15 4-(1，4-二吖庚因 _1_基)-6,7,8,9-四氫[1]苯并呋喃并[3,2-(1] q 嘧啶-2-胺； 4-(3-胺基吖丁啶-1-基)_6,7,8,9_四氫[丨]苯并呋喃并[3 2七 嘧啶-2-胺； 4-[(3R)-3-胺基吡咯啶四氫⑴苯并呋喃并 20 [3,2-d]嘧啶-2-胺； N4-(2·胺基乙基)_6,7,8,9_四氫⑴苯并呋喃并[nd]哺啶 -2,4-二胺； 4-(3,8-二氮雜二環[3·2_η辛冬基)_6,7,8,9四氫⑴苯并呋 喃并[3,2-d]嘴咬-2-胺； 131 200924781 N-(6,7,8,9-四氫⑴苯并呋喃并[3,2_d]0密啶_4_基）乙]，2_二 胺； 5 (3R)-N-甲基-1-(6,7,8,9_四氫⑴苯并呋喃并[3,2_d]嘧啶冰 基）吡咯啶-3-胺； N-(6,7,8,9-四氫[1]苯并嗔吩并[3,2_d]B密咬_4_基）乙-丨，2二 胺； ，一 (3R)-N-甲基-1_(6,7,8,9_四氫π]苯并噻吩并[3,2_d]嘧啶冰 基）吡咯啶-3-胺； 4-[(3R)-3-(甲基胺基）吡咯啶_丨_基]_6,7 8 9_四氫[丨]苯并噻 吩并[3,2-d]嘧啶-2-胺； 4-[(4aR，7aR)-八氫-6H-吡咯并[3,4_b]吡啶-6-基]-6,7,8,9- 四氫[1]苯并噻吩并[3,2_d]嘧啶-2-胺； 4-六氫吼咯并[3,4-c]吡咯_2(1Η)_基]-6,7,8,9-四氫[1]苯并 噻吩并[3,2-d]嘧咬-2-胺； 4-[(3S)-3-胺基六氫吡啶小基]_6,7,8,9_四氫[丨]苯并噻吩 并[3,2-d]嘧唆_2-胺； 4-[(lS，4S)-2,5-二氮雜二環[2.2.1]庚-2-基]-6,7,8,9-四氫⑴ 本弁嗟吩并[3,2-d]^n定-2-胺； 4-[(lR，4R)-2,5-二氮雜二環[2.2.1]庚-2·基]-6,7,8,9-四氫⑴ 苯并噻吩并[3,2-d]嘧啶-2-胺； 4-(1，4-二吖庚因小基）_6,7,8,9_四氫⑴苯并噻吩并[3,2_d] 嘧咬-2-胺； (3S，4S)-l-(2-胺基_6,7,8,9_四氫[1]苯并噻吩并[3,2-d]嘧咬 -4-基)-4-(甲基胺基）吡咯啶-3-醇； 132 200924781 4-[(3R)-3-(二甲胺基）吼洛咬-1-基]-6,7,8,9-四氫[1]苯并噻 吩并[3,2-d]嘧啶-2-胺； 4-[(3R)-3-(乙基胺基）吡咯啶-1-基]-6,7,8,9-四氫[1]苯并喧 吩并[3,2-d]嘧啶-2-胺； 4-[(3R)-3-(胺基甲基）π比洛咬-1-基]-6,7,8,9-四氫[1]苯并口塞 吩并[3,2-d]嘧啶-2-胺； Ο 10 15
    20 4-(3-胺基吖丁啶小基）_6,7,8,9-四氫[1]苯并噻吩并[3,2_>(1] 嘧啶-2-胺； 8-甲基-4-(4-甲基六氳吡〇井-1-基）-6,7,8,9-四氫[1]笨并口塞 吩并[3,2-d]嘧啶-2-胺； 8-甲基-4-[(3R)-3-(曱基胺基）吡咯啶-1-基]-6,7,8,9-四氫[η 苯并噻吩并[3,2-d]嘧啶_2-胺； 8-曱基-4-[(4aR，7aR)-八氫-6H- σ比洛并[3,4-b]吼咬 _6-基]-6,7,8,9-四氫[1]苯并噻吩并[3,2-d]嘧啶-2-胺； 4-(4-曱基六虱口比口井基）_7,8,9，1〇_四氯-6H-環庚[4,5] 〇塞 吩并[3,2_d]嘧啶-2-胺； 4_[(3R)_3-(甲基胺基）吼咯啶-1-基]-7,8,9，10-四氫-611-環 庚[4,5]噻吩并[3,2-d]嘧啶-2-胺； 4-[(4aR，7aR)-八氫-6H-吡咯并[3/，4-b]吡啶-6-基]-7,8,9，10- 四氫-6H-環庚[4,5]噻吩并[3,2-d]嘧啶-2-胺； 4-[4-(2-胺基乙基）六氫吡畊小基]_6,7,8,9_四氫⑴苯并噻 吩并[3,2-d]嘧啶-2-胺； 4-[4-(1-曱基乙基）六氫吡畊基]_6,7,8,9_四氫[丨]苯并噻 吩并[3,2-d]喊π定_2_胺； 133 200924781 4-(4-乙基六氫吡啡-1-基）_6,7,8,9-四氫[1]苯并噻吩并 [3,2-d]嘧啶-2-胺； 4-(六氫吡咯并[1,2-a]吼畊_2(1H)_基）-6,7,8,9-四氫[1]苯并 噻吩并[3,2-d]嘧啶-2-胺； 5 Ο 10 15 ❹ 20 4-(八氫-2H-吼啶并[l，2-a]吡畊-2-基）-6,7,8,9-四氫[1]苯并 噻吩并[3,2-d]嘧啶-2-胺； 4_(5,6_ 二氳[1，2,4]三唑并[4,3-a]吡畊-7(8H)-基）-6,7,8,9-四 氫[1]苯并σ塞吩并[3,2-d]嘴唆_2_胺； 4-[(3S)-3-(甲基胺基）吡咯啶―；^基]_6,7,8,9_四氫[η苯并噻 吩并[3,2-d]嘧啶-2-胺； 4-[(3R)-3-胺基吡咯啶_1_基]_6,7,8,9_四氫[1]苯并噻吩并 [3,2-(^密咬-2-胺； 8.8- 二氟_4-(4_曱基六氫吡畊基)_6,7,8,9_四氫[]L]苯并噻 吩并[3,2-d]嘧啶-2-胺； 8.8- 二敗-4-六氫吼畊小基·6,7,8,9_四氫⑴苯并噻吩并 [3,2-d]喷咬-2-胺； M-二氣-4-[(3R)-3-(曱基胺基）吡咯啶小基]_6,7,8,9_四氫 [1]苯并噻吩并[3,2-d]嘧啶_2_胺； 4-(3,8-二氮雜 _ 二環[321]辛 _3_ 基)_8_ 曱氧基 _6,7,8,9_ 四氫 -苯并[4,5博吩并[3,2__^2_基胺； 8_第三丁基邻-甲基-六氫t井-1-基)-6,7,8,9-四氫-苯并 [4,5]喧吩并[3,2-d]^^_2_基胺； 4二 氟甲基四氫-苯并⑽ 134 5 ❹ 10 15 ❹ 20 200924781 4-(3(S)-胺基L定小基>8_第三丁基_6,7,8,9_四氯-苯并 [4,5]Β塞吩并[3,2-d]喷唆_2-基胺； 4-(3,8-一氮雜-二環[3 2巧辛-、基甲基_6,7,8,9_四氫 苯并呋喃并[3,2-d]嘧咬_2-胺； !•第 ^丁基冰(3,8-二氮雜·二環[3.2.1]辛_3_基)-6,7,8,9-四 氫[1]本并吱喃并[3,2-d]唆咬-2-胺； 8-甲氧基-4-(f基六氫吼口井+基){入心…四氫⑴苯并噻 吩并[3,2-d]嘧啶-2-胺； 4-[3-(胺基甲基>丫丁咬]_基]_8_第三了基_6 7 8,9四氨⑴ 苯并11 塞吩并[3,2-d]嘴咬-2-胺； 4-(3,8-二氮雜-二環[3.21]辛_3_ 基)8_ 甲基 _6,7,8,9·四氫⑴ 苯并嗔吩并[3,2-d]鳴唆-2-胺； 4-[3(R)-胺基吡咯啶基]_8_曱氧基_6,7,8,9_四氫苯并 嗟吩并[3,2-d]°密咬-2-胺； 4-六氳吡畊-1-基_8_(三氟曱基)_6,7,8,9_四氫[丨]苯并呋喃 并[3,2-d]鳴淀-2-胺； 4-(4-甲基六氫吡畊+基)_8_(三氟f基)_6,7,8,9_四氫⑴苯 并吱喃并[3,2-d>密咬-2-胺； L第三丁基-4-(4-曱基六氫吡畊_丨_基）_6,7,8,9_四氫苯 并σ夫喃并[3,2-d]哺咬-2-胺； 8-甲基-4-六氫吡畊小基_6,7,8,9_四氫⑴笨并呋喃并 [3,2-d]哺咬-2-胺； 8_甲基-4-(4-曱基六氫吡畊-1-基）-6,7,8,9-四氫[η笨并呋 喃并[3,2-d]痛咬-2-胺； 135 200924781 6,6-二甲基-4-(4-甲基六氫吡畊_ι·基)_6 7,8,9_四氫[i]苯并 噻吩并[3,2-d]嘧啶-2-胺； 4-(1，4-二吖庚因-1-基)_8_曱氧基-6,7,8,9_四氫u]苯并噻吩 并[3,2-d]嘧啶-2-胺； 8-第三丁基-4-[3(R)-3-(甲基胺基）吡咯啶_丨_基]_67,8,9_四 風[1]苯并吱喊弁[3,2-d]p密σ定-2-胺； ❹ 10 15 Q 20 4-[3(R)-3-(甲基胺基）吡咯啶_ι_基]_8_(三氟曱基)_6,7,8,9_ 四氫[1]苯并呋喃并[3,2-d]嘧啶-2-胺； 4-[3(S)-3-胺基吡咯啶_ι_基]_8_甲氧基_6 7,8 9_四氫π]苯 并噻吩并[3,2-d]嘧啶-2-胺； 8-甲氧基-4-[3(R)-3-(甲基胺基）吡咯啶基]_6,7,8,9_四氫 [1]苯并σ塞吩并[3,2-d]喷咬_2_胺； 4-[3(R)-3-胺基吡咯啶_；u基]_8_(三氟甲基）_6 7,8 9_四氫 苯并σ塞吩并[3,2-d]嘧唆-2-胺； 4-[3(R)-3-胺基吡咯啶基]_8_(三氟甲基）_6,7,8 9_四氫[j] 苯并吱β南并[3,2-d]11 密咬-2-胺； 4-[3(S)-3-胺基吡咯啶基]_8_(三氟曱基)_6,7,8 9四氫[]L] 苯并吱喃并[3,2-d]鳴咬_2-胺； 4-[3(R)-3-胺基吡咯啶基]_8_曱基'^^四氫以^笨并 噻吩并[3,2-d]嘧啶-2-胺； 4-[3(S)-3-胺基吡咯啶《^基卜卜甲基·6 7,8 9_四氫tl]苯并 噻吩并[3,2-d]嘧啶-2-胺； 4-[3-(胺基曱基）吖丁啶基]_8_甲氧基_6,7 8 9_四氫[1：]苯 并0塞吩并[3,2-d>密。定-2-胺； 136 200924781 4-[3(S)-3-胺基吡咯啶-1_基]_6,6_二甲基 _6,7,8,9_ 四氫 苯并呋喃并[3,2-d]嘧啶-2-胺； 4-[3(R)-3-胺基吡咯啶基]_66_二甲基_67,8,9_四氫 苯并呋喃并[3,2-d]嘧啶-2-胺； 5 6,6_二甲基_4_[3(R)-3-(甲基胺基）吡咯啶-1-基]-6,7,8,9-四 氫[1]苯并吱喃并[3,2-d]喷咬-2-胺； 4-[3-(胺基甲基）吖丁啶_ι_基]_6,6_二甲基_6,7 8 9_四氫fl] ❹ 苯并呋喃并[3,2-d]嘧啶-2-胺； 6,6-二曱基-4-[(3aR，6aS)-5-甲基六氫吡咯并[3,4-c]吡咯 -2(1H)-基]-6,7,8,9·四虱[1]苯并0塞吩并[3,2-d]鳴咬_2-胺； 8-第三丁基-4-[(3aR，6aS)-5-曱基六氫吡咯并[3,4-c]吡咯 -2(1Η)-基]-6,7,8,9-四氫[1]苯并噻吩并[3,24喷啶_2_胺； 4-[(3aR，6aS)-5-曱基六氫吡咯并[3,4_c]吡咯 _2(1h)_ 基]-8-(三氟曱基）-6,7,8,9-四氫[1]苯并噻吩并[3,24]喷0定 15 -2-胺； ◎ 8-曱基-4-[(3aR，6aS)-5-甲基六氫〇比略并[3,4_c]吼洛 -2(1H)-基]-6,7,8,9-四氫[1]苯并噻吩并[3,2-(1]嘧啶-2-胺； 8-第三丁基-4-[(3aR，6aS)-5-曱基六氫吡咯并[3,4_c]吡洛 -2(1H)-基]-6,7,8,9-四氫[1]苯并呋喃并[3,2-(1]嘧啶_2_胺； 20 8-曱氧基-4-[(3aR，6aS)-5-曱基六氫吡咯并[3,4_c]吼洛 -2(1H)-基]-6,7,8,9-四鼠[1]苯弁η塞吩并[3,2-d]喷咬-2-胺； 4-[(3aR，6aS)-5-曱基六氫 口比咯并[3,4-c] σ比嘻 基]-8-(三氟曱基）-6,7,8,9-四氫[1]苯并呋喃并[3,2_d]哺〇定 -2-胺； 137 200924781 8-曱基-4-[(3aR，6aS)-5-曱基六氣υ比υ各并[3,4-c]吼洛 -2(1H)-基]-6,7,8,9-四氫[1]苯并吱鳴并[3,2-d]哺咬-2-胺； 4-(1，4-二吖庚因-1-基）-6,6-二曱基-6,7,8,9-四氫[1]苯并呋 喃并[3,2-d]嘧啶-2-胺； 5 Ο 10 15 ❹ 20 6.6- 二甲基-4-六氳吡畊-1-基-6,7,8,9-四氳[1]苯并呋喃并 [3,2-d]嘧啶-2-胺； 6.6- 二曱基-4-(4-曱基六氫吼畊·ι_基)-6,7,8,9-四氫[1]苯并 呋喃并[3,2_d]嘧啶-2-胺； N4-(2-胺基乙基)-N4,6,6-三甲基-6,7,8,9-四氫[1]苯并噻吩 并[3,2-d]嘧啶-2,4-二胺； N4-(2-胺基乙基)-N4,6,6-三曱基-6,7,8,9-四氫[1]苯并呋喃 并[3,2-d]嘧啶-2,4-二胺； N4-(2胺基乙基)-8-甲氧基-N4-曱基_6,7,8,9-四氫[1]苯并 噻吩并[3,2-d]嘧啶-2,4-二胺； N4-(2-胺基乙基)-8-甲氧基-N4-曱基-6,7,8,9-四氫[1]苯并 呋喃并[3,2-d]嘧啶-2,4-二胺； N4-(2胺基乙基）-8-第三丁基-N4-曱基- 6,7,8,9·四氮[1]苯 并噻吩并[3,2-d]嘧啶-2,4-二胺； N4-(2-胺基乙基)-8-第三丁基-N4-曱基-6,7,8,9-四氫[1]苯 并呋喃并[3,2-d]嘧啶-2,4-二胺； N4-(2-胺基乙基）-N4-曱基-8-(三氟曱基）-6,7,8,9-四氳[1] 苯并噻吩并[3,2-d]嘧啶-2,4-二胺； N4-(2-胺基乙基）-N4-曱基- 8-(三氣曱基）-6,7,8,9 -四氮[1] 苯并呋喃并[3,2-d]嘧啶-2,4-二胺； 138 200924781 N4-(2-胺基乙基）-N4,8-二甲基-6,7,8,9-四氫[1]苯并噻吩 并[3,2-d>密咬-2,4-二胺； N4-(2-胺基乙基）·Ν4,8-二甲基-6,7,8,9-四氫[1]苯并呋喃 并[3,2-d>密咬-2,4-二胺； 5 8,8-二氟-4-[(3sl·3-(甲基胺基）吡咯啶-1-基]-6,7,8,9-四氫 [1]苯并噻吩并[3,2-d]嘧啶-2-胺； 4-[(3R)-3-胺基吡咯啶-1_基]_8,8-二氟-6,7,8,9-四氫[1]苯 @ 并噻吩并[3,2-d]嘧啶-2-胺； 4-(1,4-二吖庚因-1-基）-8,8-二氟-6,7,8,9-四氫[1]苯并噻吩 10 并[3,2-d]嘧啶-2-胺； N4-(2-胺基乙基）-8,8-二氟-N4-甲基·6,7,8,9-四氫[1]苯并 噻吩并[3,2-d]嘧啶-2,4-二胺； 8.8- 二鼠-4-[(311)-3-(曱基胺基）咐略淀_1_基]_6,7,8,9-四氳 Π]糸并呋喃并[3,2-d]嘧啶-2-胺； 15 4-[(3R)-3_ 胺基吡咯啶-1-基]-8,8-二氟-6,7,8,9-四氫[1]苯 并呋喃并[3,2-d]嘧啶-2-胺； ® 8,8-二氟-4-六氫吡畊-1_基-6,7,8,9-四氫[1]苯并呋喃并 [3,2-d]嘧啶-2-胺； 4-[(3S)-3-胺基吡咯啶-1-基]-8,8-二氟-6,7,8,9-四氫[1]苯 20 并噻吩并[3,2-d]嘧啶-2-胺； 4-(3-胺基卩丫丁咬-1-基)-8,8-二氟-6,7,8,9-四氫[1]苯并嗟吩 并[3,2-d]嘧啶-2-胺； 8.8- 二氣-4-[(3aR，6aS)-5-曱基六氮 〇比 17各并[3,4-c]吼洛 -2(1H)-基]-6,7,8,9-四氫[1]苯并噻吩并[3,2-(1]嘧啶-2-胺； 139 200924781 Μ-二氟-4-[(3S)-3-(甲基胺基）吡咯啶_ι_基]_6,7,8,9-四氫 [1]苯并呋喃并[3,2-d]嘧啶-2-胺； M-二氟-4-(4-曱基六氫吡畊-1-基)-6,7,8,9-四氫[1]苯并吱 喃并|；3,2-d]嘧啶-2-胺； 5 4-((R,R)-yV ft 〇tb [3,4-b]〇tb ^-6-¾)-8,8-ji. H-6,7,8,9- 四氫[1]苯并呋喃并[3,2-d]嘧啶_2-胺； 則-(2-胺基乙基）-8,8-二氟-爾-曱基-6,7,8,9-四氫[1]苯并 ^ 呋喃并[3,2-d]嘧啶-2,4-二胺； 〇 4-[(3S)-3 -胺基 σ比洛咬-1-基]-8,8-二說-6,7,8,9-四氮[1]苯 1〇 并呋喃并[3,2-d]嘧啶-2-胺； 4-(3-胺基吖丁啶-1-基)-8,8·二氟-6,7,8,9_四氫[1]苯并呋喃 并[3,2-d]嘧啶-2-胺； N4-(2-胺基乙基）-8,8 -二氣-N4·曱基-6,7,8,9·四氮[1]苯并 噻吩并[3,2-d]嘧啶-2,4-二胺； 15 8,8-二氟-4-[(3aR，6aS)-六氫吡洛并[3,4-c] α比嘻 _2(1Η)- 基]-6,7,8,9-四氫[1]苯并嗟吩并[3,2-d]嘧咬-2-胺； ❹ 4-(1，4-二丫庚因-1-基)-8,8-二鼠-6,7,8,9-四氮[1]苯并咬喃 并[3,2-d]嘧啶-2-胺； 8,8-二曱基-4-(4-曱基六氫咐畊-1-基)-6,7,8,9-四氫[1]苯并 20 噻吩并[3,2-d]嘧啶-2-胺； 4-(1，4-二吖庚因-1-基)-8,8-二甲基·6,7,8,9-四氫[1]苯并噻 吩并[3,2-d]嘧啶-2-胺； N4-(2-胺基乙基)-N4,8,8-三曱基-6,7,8,9-四氫[1]苯并噻吩 并[3,2-d]嘧啶-2,4-二胺； 140 200924781 嘻0定-1-基]-6,7,8,9-四 π各口定·1_基]-6,7,8,9-四 8:8-二甲基_4_[(3r)_3_(甲基胺基风 氫Π]苯并噻吩并[3,2-d]嘧咬_2_胺； 二f基-4-[(3S)_3-(甲基胺基风 氫Π]苯并σ塞吩并[3,2-d]嗜咬_2_胺； 5 ❹ 10 15 Ο 20 =[叫3-胺基^各唆小基]部二甲基·，9四氣⑴ 本并°塞吩并[3,2-d]w密。定-2-胺； 8/_二甲基斗[(3R)-3_(甲基胺基）吼口各咬-1-基]-6,7,8,9-四 氫[1]苯并吱喃并[3,2-d]嘧咬_2-胺； M4-曱基六氫t井小基)_8_(三氣甲基)_6,7,8,9_四氮⑴苯 并σ塞吩并[3,2-d]痛咬-2-胺； 4-[(3R)-3-胺基吡咯啶基]_8_第三丁基_6,7,8,9四氫以] 苯并噻吩并[3,2-d]嘧啶-2·•胺； 8-甲基-4-[(3R)-3-(曱基胺基）吡咯啶基]_6 7 8 9_四氫u] 苯并吱喃并[3,2-d]嘴唆_2-胺； 4-[(3R)-3-(甲基胺基）吡咯啶小基]_8_(三氟曱基)_6,7,8,9_ 四風[1]苯弁σ塞吩弁[3,2-d]e密咬-2-胺； 8-第三丁基-4-[(3R)-3-(甲基胺基）吡咯啶小基]_6,7 8 9_四 氫Π]苯并噻吩并[3,2-d]嘧啶_2_胺； 4-[3-(胺基甲基）吖丁啶-i_基]_8_曱基_6,7,8,9_四氫p]苯并 噻吩并[3,2-d]嘧咬-2-胺； 4-[(3R)-3-胺基吡咯啶小基]_8_曱基_6,7 8 9_四氫⑴苯并 呋喃并[3,2-d]嘧啶-2-胺； 4-(1，4-二吖庚因-1-基)-8-曱基_6,7,8,9-四氫[1]苯并呋喃并 [3,2-d]嘧啶-2-胺； 141 200924781 8-甲基-六氫吡畊-1-基-6,7,8,9-四氫[1]笨并噻吩并[3,2-d] 嘧啶-2-胺； 4-(3,8_二氮雜二環[3.2.1]辛-3-基)-8-(三氟甲基）_6,7,8,9- 四氫[1]苯并噻吩并[3,2-d]嘧啶-2-胺； 5 4_六氫吡畊-1·基_8_(三氟甲基)-6,7,8,9-四氫[1]苯并噻吩 并[3,2-d]嘧啶-2-胺； 4-(ls4-二吖庚因-1-基)_8_曱基_6,7,8,9_四氫[1]苯并噻吩并 [3,2-d]嘧啶-2-胺； ◎ 8-甲氧基-4-六氫吡畊-1 _基_6,7,8,9_四氫[丨]苯并噻吩并 10 [3,2-d]嘧啶-2-胺； 4-(3,8-二氮雜二環[3.2.1]辛 _3_基）_6,6_二曱基-6,7,8,9-四 風Π]苯并吱喃并[3,2-d]e密。定_2_胺； 及其藥學上可接受的鹽、前藥、及活性代謝物。 12. —種調節組織胺Η*受體活性之方法，其包括暴露組織胺 15 H4受體至一有效量之至少一種選自式(I)化合物、式(1)化 合藥學上可接受的鹽、式⑴化合物之藥學上可接受 的前藥、及式(I)化合物之藥學活性代謝物之化學實體：
    其中 x是〇或S ; Rl是H、曱基或溴； R2是Η或Cm烷基； 142 200924781 或R及R2—起形成隨意地經一或兩個獨立地選自Ci4 烷基、Cw烷氧基、c!?3及氟的取代基取代之 -(CH2)4.5_ ； 5 一起或
    -N(R)R是其中一個下面的基團，其中R3及Μ是 分別地經由各個該基團所定義：
    及
    ❹ 10 其中q是0或1 ; P 是〇或1 ; r 是〇或1 ; Ra是Η或〇H ; ^及5各獨立地是Η^-3烧基； ^及H或取代或經0Η ^聰2取代之Cl.3烧基； 及：各疋甲基，或RjRf 一起形成亞曱基或亞乙基 橋；且 R5 是 Η 或 NH2 ; 143 15 200924781 5 〇 ίο 條件是當R是Η且R2是Η、甲基或第三丁基 -N(R3)R4不是3-胺基吡咯啶、3-胺基六氫吡土 A’#、 4或N-甲基六氫外 乳比定…、虱吼 根據申請專_圍第12項之方法’其中該組織胺仏受 體是在惟患經由組織胺Η4受體活性居間影響的疾广 礙或醫療情形之受治療者中。 早 Μ.根據申請專利範圍第13項之方法，其中該疾 醫療情形是發炎。 Χ 13 15 20 I5.根據申請專利範圍第η項之方法，其中該疾病、障礙或 醫療情形是選自包括··發炎障礙、過敏障礙、皮膚學障 礙、自體免疫疾病、淋巴障礙、及免疫缺陷隆 W申請專利範圍第U項之方法，其中該=^障㈣ 醫療情形是選自包括：過敏、氣喘、乾眼、慢性阻塞性 肺病（COPD)、動脈粥樣硬化症、類風濕性關節炎多發 性硬化、發炎性腸疾、結腸炎、Crohn，s病、潰瘍性結ς 炎、牛皮癬、搔癢症、皮膚癢、異位性皮膚炎、蓴麻疹、 皮疹、眼睛發炎、結膜炎、乾眼、鼻息肉、過敏性鼻炎、' 鼻癢、硬皮症、自發免疫甲狀腺症、免疫居間影響的糖 尿病、狼瘡、重症肌無力、自體免疫神經病變、 Guillain-BarM、自體免疫葡萄膜炎、自體免疫溶血性貧 血、惡性貧血、自體免疫血小板減少症、顳動脈炎、抗 磷脂徵候群、血管炎、Wegener’s肉芽腫、Behcet，s症、 疱疹樣皮膚炎、尋常型天疱瘡、白斑病、初級膽汁肝硬 化、自體免疫肝炎、自體免疫卵巢炎、自體免疫睪丸炎、 144 200924781 副，之自體免疫疾病、肌炎、皮肌炎、脊椎關節 關郎僵直性脊椎炎及Sjogren’s徵候群。 、 5 Ο 10 15 20 17. 根據申請專利範圍第13項之方法，其中該疾病、障礙 ，療情形是選自包括：過敏、氣喘、自體免疫症及播赛 18. 根據申請專利範圍第13項之方法其中該至少一種化風 實體是選自包括： 干 4-(4-曱基-六氫吡畊基)_噻吩并[3,2_d]嘧啶_2_基胺； 4-(4-甲基-六氫吡畊-1-基)_6,7,8,9-四氫_苯并[4,5]噻吩并 [3,2-d]嘧啶-2-基胺； 4 ’、風吼啡-1-基-6,7,8,9-四虱-苯并[4,5]π塞吩并[3,2_d]喷 啶-2-基胺； 4-[(3aR，6aR)-六氫吡咯并[3,4-b]吡咯-5(m)·基]-6,7,8,9- 四氫[1]苯并σ塞吩并[3,2-d]»>密咬-2-胺； 4-(4-曱基-六氫吡畊-1-基)-6,7,8,9-四氫_苯并[4,5]呋喃并 [3,2-d]嘧啶-2-基胺； 4-六氫吡畊-1-基-6,7,8,9-四氫-苯并[4,5]呋喃并[3,2-d]口密 啶_2_基胺； 4-[(3aR，6aR)-六氫吡咯并[3,4-b]吡咯 _5(ih)-基]_6,7,8,9- 四氫[1]苯并呋喃并[3,2-d]嘧啶-2·胺； 4_(4_曱基-六氫0比畊-1-基)-6,7,8,9-四氫-苯并[4,5]呋喃并 [3,2-d]°密咬； 4-六氫吡畊-1·基-6,7,8,9-四氫-苯并[4,5]呋喃并p，2-d]。密 啶； 145 200924781 4-(4-曱基-六氫吡啡-1-基)_6,7,8,9_四氫_苯并[4,5]噻吩并 [3,2-<1]°密°定； 4-六氫吡畊-1-基-6,7,8,9-四氫-苯并[4,5]噻吩并[3,2-引嘧 啶； 5 ❹ 10 15 ❹ 20 7_曱基-4_[(3R)-3-(曱基胺基）〇比咯啶小基]噻吩并[3,2_d] 嘧啶-2-胺； 7-甲基-4-(4-曱基六氫吡呼—:^基）噻吩并[3,2_d]嘧啶 胺； 7-溴-4-[(3R)-3-(甲基胺基）吡咯啶· ！ _基]噻吩并[3，2_ 啶-2-胺； 6-第三丁基-4-(4-甲基六氫吡畊基）噻吩并[3，2_d]嘧啶 -2-胺； 6-第二丁基-4-[(3R)-3-(曱基胺基）吡洛唆_丨_基]σ塞吩并 [3,2-d]嘧啶-2-胺； 6-第三丁基-4·六氫吡呼_;u基噻吩并[3,2_d]嘧啶_2_胺； 4-[(3R)-3-胺基吡咯啶_i_基]_6_第三丁基嘧吩并[3,2 d]嘧 啶-2-胺； 6-第三丁基-4-(八氫-6H-吡咯并[3，4_b]吡啶_6_基）噻吩并 [3,2-d]痛咬-2-胺； 叫他，7叫八氫-6H_吡咯并[3,4_b]吼咬冬基]_6,7 8 9_ 四氫[1]苯并呋喃并[3,2-d]嘧啶·2_胺； 4-[(3R)-3-(甲基胺基）吼咯咬小基]_6,7,8 9_四氮⑴苯并 呋喃并[3,2-d]喷唆-2-胺； 4·(1，4-二口丫庚因小基^了抑-四氫⑴苯并呋喃并阳^ 146 200924781 嘧啶-2-胺； 4-(3_胺基吖丁啶-1-基)-6,7,8,9_四氫[1]苯并呋喃并[3,2-d] 嘧啶-2-胺； 4-[(3R)-3-胺基吡咯啶-1-基]-6,7,8,9-四氫[1]苯并呋喃并 5 [3,2-d]嘧啶-2-胺； N4-(2-胺基乙基)-6,7,8,9-四氫[1]苯并呋喃并[3,2-d]嘧啶 -2,4-二胺； 〇 4-(3,8-二氮雜二環基)_6,7,8,9_四氫[1]苯并呋 喃并[3,2-d]嘧啶-2-胺； ίο N-(6,7,8,9-四氫[1]苯并呋喃并[3,2-d]嘧啶-4-基）乙-1,2-二 胺； (3R)-N-甲基-l-(6,7,8,9-四氫[1]苯并呋喃并[3,2_d]嘧啶_4- 基）吡咯啶-3-胺； N-(6,7,8,9-四氫[1]苯并噻吩并[3,2_d]嘧啶_4_基）乙^^-二 15 胺； ’ (3R)-N-甲基·1-(6,7,8,9_四氫[1]苯并噻吩并[;3,2_(1]喷啶_4_ Θ 基）吡咯啶-3-胺； 4-[(31〇-3-(甲基胺基）11比咯啶_1_基]_6,7,8,9_四氫[1]苯并 噻吩并[3,2-d]嘧啶-2-胺； 扣 4-[(4aR，7aR)-八氫-6H^比咯并[3 4_b]吼啶 _6_ 基]_6,7 8,9· 四風[1]苯并嗔吩并[3,2-d]嘴t»定_2_胺； 4_六氫吡咯并[3,4-c风咯邻办基^二^㈣氫⑴苯并 噻吩并[3,2-d]嘧啶-2-胺； 4-[(3S)_3-胺基六氫吡啶-卜基卜^^四氫⑴苯并噻吩 147 200924781 并[3,2-d]嘧咬-2-胺； 4-[(18,48)-2,5-二氮雜二環[2.2.1]庚-2-基]-6,7,8,9-四氫[1] 苯并噻吩并[3,2-d]嘧啶-2-胺； 5 ❹ 10 15 ❹ 20 4-[(lR，4R)-2,5-二氮雜二環[2.2.1]庚-2-基]-6,7,8,9-四氫[1] 苯并噻吩并[3,2-d]嘧啶-2-胺； 4-(1,4-二吖庚因-1·基）-6,7,8,9-四氫[1]苯并噻吩并[3,2-d] 嘧啶-2-胺； (3S，4S)-l-(2-胺基-6,7,8,9-四氫[1]苯并噻吩并[3,2-d]嘧啶 -4-基)-4-(曱基胺基)吡咯啶_3_醇； 4-[(3R)-3-(二曱胺基）吡咯啶·ι·基]_6,7,8,9_四氫⑴苯并 噻吩并[3,2-d]嘧啶-2-胺； 4-[(3R)-3_(乙基胺基）吼咯啶_1 _基]_6,7,8,9_四氫⑴苯并 噻吩并[3,2_d]嘧啶-2-胺； 4-[(3R)-3-(胺基曱基）吼咯啶_ι·基；j_6,7,89_四氫[1]苯并 噻吩并[3,2-d]嘧啶-2-胺； 4-(3-胺基吖丁啶-1·基)-6,7,8,9-四氫[1]苯并噻吩并[3,2-d] 嘧啶-2-胺； 8-甲基-4-(4-甲基六氫吼畊_1_基)_6,7,8,9·四氫[1]苯并噻 吩并[3,2-d]嘧啶-2-胺； 8_甲基-4-[(3R)_3-(曱基胺基）吼咯啶基]_6,7,8,9_四氫[1] 苯并噻吩并[3,2-d]嘧咬-2-胺； 8-甲基-4-[(4aR，7aR)-八氫-6H-吡洛并[3,4-b]吡咬-6- 基]_6,7,8,9-四風[1]本弁11塞吩弁[3,2-(1]喷唆_2-胺； 4-(4-甲基六氫吡畊-1-基）_7,8,9，10-四氫-6H-環庚[4,5]噻 148 200924781 吩并[3,2-d]嘧啶-2-胺； 4-[(3R)-3-(甲基胺基）σ比洛咬小基]_7,8,9,10-四氫-611-環 庚[4,5]噻吩并[3,2-(1]嘧啶-2-胺； 4-[(4aR，7aR)-八氫-6H·吡咯并[3,4_b]吡啶-6-基]-7,8,9,10- 5 ❹ 10 15 e 20 四氳-6H-環庚[4,5]噻吩并[3,2-d]嘧啶-2-胺； 4_[4-(2-胺基乙基）六氫吡畊小基]_6,7,8,9_四氫⑴苯并噻 吩并[3,2-d]嘧唆-2-胺； 4-[4-(1-甲基乙基）六氫吡畊基]_6,7,8,9_四氫[η苯并噻 吩并[3,2-d]嘧啶-2-胺； 4-(4_乙基六氫吡畊-1-基^入^—四氫⑴苯并噻吩并 [3,2-d]嘧啶-2-胺； 4-(六氫吡咯并[1,2-a]吡畊-2(1H)-基）-6,7,8,9-四氫[1]苯并 噻吩并[3,2-d]嘧啶-2-胺； 4_(八氫-2H-吡啶并[l，2-a]吡畊-2-基)-6,7,8,9-四氫[1]苯并 噻吩并[3,2-d]嘧啶-2-胺； 4-(5,6-二氫[1，2,4]三唑并[4,3-a]吡畊-7(8H)-基）-6,7,8,9- 四氫[l] 苯并嗔吩并 [3,2-d] 哺咬-2-胺； 4-[(3S)-3-(甲基胺基）吡咯啶_；[_基]_6,7,8,9_四氫p]笨并噻 吩并[3,2-d]嘧啶-2-胺； 4-[(3R)-3-胺基吡咯啶小基]_6,7,8,9_四氫⑴苯并噻吩并 [3,2-d]嘧啶-2-胺； 8.8- 二氟-4-(4-曱基六氫吡畊_；[_基）_6,7,8,9_四氫[η苯并 σ塞吩并[3,2-d]密°定-2-胺； 8.8- 二氟-4-六氫吡畊基_6,7,8,9_四氫[丨]苯并噻吩并 149 200924781 [3,2-d]嘧啶-2-胺； 8,8-二氟-4-[(3R)-3-(曱基胺基）吡咯啶-1-基]_6,7,8,9_四氫 [1]苯并B塞吩并[3,2-d]。密咬-2-胺； 5 ❹ 10 15 ❹ 20 4-(3,1·二氮雜-二環[3.2.1]辛-3-基)-8-曱氧基-6,7,8,9-四氫 -苯并[4,5]噻吩并[3,2-d]嘧啶-2-基胺； 8_第二丁基_4_(4_曱基-六氫吡畊-1-基)_6,7,1,2-四氫-苯并 [4,5]噻吩并[3,2-d]嘧咬-2-基胺； 4-[1，4]二吖庚因基_8_三氟甲基_6,7,8,9_四氫-苯并[4,5] 噻吩并[3,2-d]嘧啶-2-基胺； 4-(3(S)-胺基’咯唆小基-第三丁基_6,7,8,9_四氯-苯 并[4,5]噻吩并[3,2-d]嘧啶_2_基胺； 4=3,8_ 一氮雜-二環[3.2.1]辛-3-基)-8-甲基-6,7,8,9-四氫[1] 苯并呋喃并[3,2-d]嘧咬_2_胺； 150 1 :第 t 丁基_4_(3,1.二氮雜-二環[3·2.1]辛·3-基)_6,7,1,2-四 虱[1]笨并吱喃并[3,2-d]嘴π定胺； 2 8-曱氧基_4-(甲基六氫吼σ井小基)_6,7,8,9_四氫⑴苯并噻 吩并[3,2-d]嘧啶-2-胺； 4-[3-(胺基甲基>丫丁咬·^基地第三丁基_6,7,8,9_四氮⑴ 苯并嗔吩并[3,2-d]嘧啶_2_胺； M3,8-二氮雜_二環[321]辛_3_基)各甲基_6,7,8,9_四氮⑴ 苯并噻吩并[3,2-d]嘧啶胺； 4-剛_胺基咖各咬小基卜"氧基_6,7,8,9_四氫⑴苯并 ϋ塞吩并[3,2-d]嘯唆_2_胺； 4-六si t井(三氣甲基)_6,7,8,9_四氮⑴苯并咬喃 200924781 并[3,2-d]嘧啶-2-胺； ^(4-甲基六氫吡畊基）_8_(三氟甲基）_6,7,8,9_四氫fi] 本并°夫喃并[3,2-d]°密咬-2-胺； 8_第二丁基_4_(4-曱基六氫吡畊-1-基）-6,7,8,9-四氫[1]苯 5 并吱喃并[3,2-d]痛咬-2-胺； 8-曱基-4-六氫吡畊小基_6,7,8,9_四氫⑴苯并呋喃并 [3,2-d]嘧啶-2-胺； Ο 8_曱基-4_(4-曱基六氫吡畊-1-基)-6,7,8,9-四氫[1]苯并呋 喃并[3,2-d]癌咬-2-胺； 10 6,6_二甲基-4-(4-曱基六氫吡畊-1-基)-6,7,8,9-四氫[1]苯 并α塞吩并[3,2-d>密咬-2-胺； 4-(1,4-二吖庚因_ι_基）曱氧基_6,7,8,9-四氫[1]苯并11塞 吩并[3,2-d]痛咬-2-胺； 8-第三丁基_4-[3(R)-3-(甲基胺基）吡咯啶基]_6,7 8 9_ 15 四鼠[1]苯并吱喃并[3,2-d]n密咬-2-胺； ❹ 4_[3(R)-3-(甲基胺基）吡咯啶-1-基]-8-(三氟曱基)-6,7,8,9- 四氫[1]苯并吱喃并[3,2-d]喷咬_2_胺； 4-[3(S)-3-胺基吡咯啶-1-基；μ8_曱氧基_6,7,8,9四氫tl]苯 并噻吩并[3,2-d]嘧啶-2-胺； 2〇 I甲氧基-4-[3(R)_3_(甲基胺基）吡咯啶-1-基]-6,7,8,9-四 風[1]苯并π塞吩弁[3,2-d]10密唆_2_胺； 4-[3(R)-3-胺基吡咯啶-1-基]_8_(三氟曱基)6,7,8 9_四氫⑴ 苯并噻吩并[3,2-d]嘧啶-2-胺； 4-[3(R)-3-胺基吡咯啶-1-基;|·8_(三氟曱基）_6,7,8,9_四氫 151 200924781 苯并呋喃并[3,2-d]嘧啶胺； 4-[3(S)-3-胺基吼口各咬小基]各(三氟曱基) 6 7 8,9四氫⑴ 苯并呋喃并[3,2-d]嘧咬胺； 5 Ο 10 15 Ο 20 4-[3(R)-3-胺基t各唆七基]_8甲基^人^凹氯⑴苯并 °塞吩并[3,2-dp密咬-2-胺； 4-[3(S)-3-胺基吡咯啶-:^基]^-甲基_6,7,8,9_四氫tl]苯并 噻吩并[3,2-d]嘧啶-2-胺； 4-[3-(胺基曱基）吖丁啶基]_8_曱氧基_6,7,8,9_四氫口] 苯并σ塞吩并[3,2-d]嘴咬-2-胺； 4_[3(S)-3-胺基吡咯啶七基从卜工甲基_6,7 8,9_四氫⑴ 苯并吱σ南并[3,2-d]e密咬-2-胺； 4-[3(R)-3-胺基吡咯啶基]_6,6_二曱基_6,7,89四氫tl] 苯并呋喃并[3,2-d]嘧啶-2_胺； 6.6- 二甲基-4-[3(R)-3-(甲基胺基）吡咯啶基]_6,7,89四 氫[1]苯并吱喃并[3,2-d]鳴π定_2_胺； 4-[3-(胺基曱基）吖丁啶_1_基]_6,6_二曱基_6,7 8 9四氫R] 苯并呋喃并[3,2-d]嘧啶-2-胺； 6.6- 二曱基-4-[(3aR，6aS)-5-曱基六氫〇比p各并[3,4-c]n比π各 -2(1H)-基]-6,7,8,9-四氫[1]苯并嗔吩并[3,2-d]°tn定-2-胺； 8-第三丁基-4-[(3aR，6aS)-5-曱基六氫吡洛并[3,4-c]吡嘻 -2(1H)-基]-6,7,8,9-四氫[1]苯并嗔吩并[3,2-d]嘲咬_2_胺； 4-[(3aR，6aS)-5-甲基六氫'^比洛并[3,4-c] 〇比 π各 _2(ih)_ 基]-8-(三氟曱基)-6,7,8,9-四氫[1]苯并嗔吩并[3,2_d]e密咬 _2·胺， 152 200924781 8-甲基-4-[(3aR，6aS)-5-甲基六氫吡咯并[3,4_c]吡咯 -2(1Ή)-基]-6,7,8,9-四氫[1]苯并噻吩并[3,2_d]嘧啶_2_胺； 8-第三丁基-4-[(3aR，6aS)-5-甲基六氫吡σ各并[3,4_e]吡咯 -2(1H)·基]-6,7,8,9-四氫[1]苯并呋喃并[3,2_d]嘧啶_2_胺； 5 8_曱氧基_4_[(3aR，6aS)-5-甲基六氫吡咯并[3,4-c]吡咯 2(ΪΗ)_基]-6,7,8,9-四虱[1]苯并〇塞吩并[3,2-d]n密咬-2-胺； 4-[(3aR，6aS)-5-曱基六氫吡略并[3,4-c]吡洛 _2(ih)- 0 基]-8-(三氟曱基)_6,7,8,9-四氫[1]苯并呋喃并[3,2-d]嘧啶 -2-胺； 10 8-曱基-4-[(3aR，6aS)-5-曱基六氫U比u各并[3,4-c] σ比洛 -2(1Η)·基]-6,7,8,9-四氫[1]苯并咬喃并[3,2-d>密《定-2-胺； 4-(1，4-二吖庚因-1-基)-6,6-二曱基-6,7,8,9-四氫[1]苯并呋 喃并[3,2-d]嘧啶-2-胺； 6,6-二甲基-4-六氫吡畊-1-基_6,7,8,9-四氫[1]苯并呋喃并 15 [3,2-d]嘧啶-2-胺； ^ 6,6-二甲基-4-(4-甲基六氫吡畊小基）-6,7,8,9-四氫[1]苯 并呋喃并[3,2-d]嘧啶-2-胺； N4-(2-胺基乙基）-N4,6,6-三曱基-6,7,8,9-四氩[1]苯并噻 吩并[3,2-d]嘴咬-2,4-二胺； 2〇 N4-(2-胺基乙基）-N4,6,6-三曱基-6,7,8,9-四氫[1]苯并呋 喃并[3,2-d>密咬-2,4-二胺； N4-(2-胺基乙基)-8-甲氧基-N4-曱基-6,7,8,9-四氫[1]苯并 噻吩并[3,2-d]嘧啶-2,4-二胺； N4-(2-胺基乙基)-8-甲氧基-N4-曱基-6,7,8,9-四氫[1]苯并 153 200924781 呋喃并[3,2-d]嘧啶-2,4-二胺； N4-(2-胺基乙基)-8-第三丁基-N4-曱基_6,7,8,9-四氫[1]苯 并噻吩并[3,2-d]嘧啶-2,4-二胺； N4-(2-胺基乙基）-8-第三丁基-N4-曱基-6,7,8,9-四氫[1]苯 并呋喃并[3,2-d]嘧啶-2,4-二胺； N4-(2-胺基乙基）-N4-曱基-8-(三氟曱基）-6,7,8,9-四氫[1] 苯并噻吩并[3,2-d]嘧啶-2,4-二胺； N4-(2-胺基乙基)-N4-甲基-8-(三氟曱基)-6,7,8,9-四氫[1] 苯并吱喃并[3,2-d]喷咬-2,4-二胺； Ν4-(2·胺基乙基）-N4,8-二曱基-6,7,8,9-四氫[1]苯并噻吩 并[3,2-d]癌咬-2,4-二胺； N4-(2-胺基乙基）-N4,8_二甲基-6,7,8,9-四氫[1]苯并呋喃 并[3,2-<1]'3密咬-2,4-二胺； 8.8- 一氟-4-[(3S)-3-(曱基胺基）π比p各咬-1-基]-6,7,8,9-四氫 [1]苯并嗔吩并[3,2-dp密咬-2-胺； 4-[(3R)-3-胺基吡咯啶_1_基]_8,8_二氟_6,7,8,9_四氫[1]苯 并w塞吩并[3,2-d]鳴咬-2-胺； 4-(1,4-二吖庚因-1-基)_8,8_二氟_6,7,8,9_四氫[1]苯并噻吩 并[3,2-d]嘧啶-2-胺； N4-(2_胺基乙基)_8,8·二氟-N4-曱基-6,7,8,9-四氫[1]苯并 嗔吩并[3,2-d]响咬-2,4-二胺； 8.8- 二氟-4-[(3R)-3-(曱基胺基）咐咯啶-1-基]-6,7,8,9-四氫 [1]苯并吱喃并[3,2-(1]嘴咬-2-胺； 4-[(3R)-3-胺基吡咯啶_1_基]_8,8二氟_6,7,8,9_四氫⑴苯 154 200924781 并呋喃并[3,2-d]嘧啶-2-胺； 二氟-4-六氫吡畊-l_基_6,7,8,9_四氫[1]苯并呋喃并 [3,2-d]嘧啶-2-胺； 5 ❹ 10 15 Ο 20 4-[(3S)-3-胺基吡咯啶_1_基；|_8,8_二氟_6,7,8,9_四氫⑴苯 并噻吩并[3,2-d]嘧啶-2-胺； 4-(3-胺基吖丁啶-1-基）-8,8-二氟-6,7,8,9-四氫[1]苯并噻 吩并[3,2-d]嘧啶-2-胺； 8.8- 一氟-4-[(3aR，6aS)-5-甲基六氫〇比洛并[3,4-c] π比略 -2(1H)-基]-6,7,8,9_四氫[1]苯并噻吩并[3,2_(1]嘧啶_2_胺； 8.8- 二氟-4-[(3S)-3-(曱基胺基）吡咯啶基]_ 6,7,8,9_四氫 Π]苯并呋喃并[3,2-d]嘧啶-2·胺； 8.8- 二氟-4-(4-曱基六氫吡畊d•基）_6 7 8,9_四氫[η苯并 呋喃并[3,2-d]嘧啶-2-胺； 4-((R，R)-八氫吡咯并[3,4-b；K 啶基）-8,8-二氟-6,7,8,9- 四氫[1]苯并呋喃并[3,2-d]嘧咬胺； N4-(2-胺基乙基)-8,8-二氟-N4-曱基-6,7,8,9-四氫[1]苯并 D夫喃并[3,2-d]癌咬-2,4-二胺； 4-[(3S)-3-胺基吡咯啶-1-基;|_8,8_二氟'^、四氫⑴苯 并呋喃并[3,2-d]嘧啶-2-胺； 4-(3-胺基吖丁啶-1-基）-8,8-二氟_6,7,8,9·四氫[1]苯并呋 喃并[3,2-d]嘧啶-2-胺； N4-(2-胺基乙基）-8,8-二氟_N4_曱基-6,7,8,9_四氫苯并 σ塞吩并[3,2-d]D密咬-2,4-二胺； 8,8_ 二氟-4-[(3aR，6aS)-六氫吡咯并[3,4_c]吡咯 _2(1h)_ 155 200924781 基]-6,7,8,9-四氫[1]苯并嗔吩并[3,2_^密咬_2-胺； 4-(1,4-二吖庚因-1-基)-8,8-二氟-6,7,8,9-四氫[1]苯并呋喃 并[3,2-d]嘧啶-2-胺； 8.8- 二甲基-4-(4-曱基六氫吡畊基）_6,7,8,9-四氫[1]苯 并噻吩并[3,2-d]嘧啶-2-胺； 4-(1,4-二吖庚因-1-基)-8,8-二曱基-6,7,8,9-四氫[1]苯并噻 吩并[3,2-d]嘧啶-2-胺； N4-(2-胺基乙基）-N4,8,8-三曱基-6,7,8,9-四氫[1]苯并噻 吩并[3,2-dp密咬-2,4-二胺； 8.8- 二曱基-4-[(3R)-3-(曱基胺基）吼咯啶小基]_6,7,8,9-四 氫[1]苯并噻吩并[3,2-d]嘧啶-2-胺； M-二甲基-4-[(3S)-3-(曱基胺基）吼咯啶小基]_6,7,8,9-四 氫[1]苯并嗔吩并[3,2-d]喷唆-2-胺； 4-[(3R)-3-胺基吡咯啶-1-基]_8,8_二曱基-6,7,8,9-四氫[1] 苯并噻吩并[3,2-d]嘧咬-2-胺； M-二甲基-4-[(3R)-3-(甲基胺基）吡咯啶-i_基]_6,7,8,9-四 氫Π]苯并呋喃并[3,2-d]嘧啶-2-胺； 4-(4-曱基六氫吡畊-1-基）-8-(三氟甲基）-6,7,8,9-四氫[1] 苯并噻吩并[3,2-d]嘧啶-2-胺； 4-[(3R)-3-胺基吡咯啶小基]-8-第三丁基-6,7,8,9-四氫[1] 苯并噻吩并[3,2-d]嘧啶-2-胺； 8-甲基-4-[(3R)-3-(甲基胺基)吼咯啶-1·基]_6,7,8,9_四氫[1] 苯并呋喃并[3,2-d]嘧啶-2-胺； 4-[(3R)-3-(甲基胺基）吼咯啶-1-基]-8-(三氟曱基)-6,7,8,9- 156 200924781 四氫[1]苯并嗔吩并[3,2-(!]»密11定_2-胺； 8-第三丁基-4-[(3R)-3-(曱基胺基）u比洛咬-1-基]-6,7,8,9-四氫[l]苯并^I塞吩并[3,2-d]喷α定-2-胺； 4-[3-(胺基甲基）吖丁啶小基；|_8_甲基_6,7,8,9-四氫[1]苯 5 并β塞吩并[3,2-d]嘧咬-2-胺； 4-[(3R)-3-胺基吡咯啶—1-基]_8_曱基_6,7,8,9-四氫[1]苯并 呋喃并[3,2-d]嘧啶-2-胺； ❹ 4-(M-二吖庚因-1-基）·8·甲基-6,7,8,9·四氫[1]苯并呋喃 并[3,2-d]嘧啶-2-胺； 10 甲基-六氫吡畊-1-基-6,7,8,9-四氫[1]苯并噻吩并[3,2-d] 嘧啶-2-胺； 4-(3,8-一 氮雜二環[3.2.1]辛-3-基）-8-(三氟甲基）-6,7,8,9_ 四氫[1]苯并嗔吩并[3,2_d]嘧咬-2-胺； 4-六氫吡畊-1-基-8-(三氟甲基)_6,7,8,9-四氫[1]苯并噻吩 15 并[3,2-d]嘧咬-2-胺； ❹ 二吖庚因-1-基）-8-曱基-6,7,8,9-四氫[1]苯并噻吩 并[3,2-d]嘧啶-2-胺； 8_甲氧基-4-六氫吡畊小基_6,7,8,9_四氫[1]苯并噻吩并 [3,2-d]嘧啶 _2-胺； 4-(3,8-一氮雜二環[3.2.1]辛_3-基）-6,6-二曱基-6,7,8,9-四 氫Π]苯并呋喃并[3,2-d]嘧啶-2-胺； 及其藥學上可接受的鹽、前藥、及活性代謝物。 19· 一種有效量的至少一種選自式⑴化合物、式⑴化合物之 藥學上可接受的鹽、式（I)化合物之藥學上可接受的前藥、 157 200924781 及式（I)化合物之藥學活性代謝物之化學實體：
    其中 X 是Ο或S ; R1是H、曱基或漠； Ο 10 R 是Η或Ci_4烧基； 或R1及R2—起形成隨意地經一或兩個獨立地選自Cl 4 烷基、Ci·4烷氧基、CF3及氟的取代基取代^ -(CH2)4.5-; 團，其中R3及R4是一起或
    P 是〇或1 ; -N(R3)R4是其中一個下面的基 分別地經由各個該基團所定義 ❹ 158 200924781 r 是〇或1 ; Ra是Η或0H ; Rb及Rc各獨立地是Η或Cw烷基； Rd是Η或未經取代或經〇H或NH2取代之Cm烷基； 5 ^及^各是甲基，或Re& Rf—起形成亞甲基或亞乙基 橋；且 R5 是 Η 或 NH2 ; 〇 條件是當R1是Η且R2是H、曱基或第三丁基時，則 -N(R3)R4不是3-胺基吡咯啶、3-胺基六氫吡啶、六氫吡 10 σ井或N-甲基六氫σ比0井； 用於製造供治療罹患經由組織胺Η4受體活性居間影響的 疾病、障礙或醫療情形的受治療者之藥劑的用途。 20.根據申請專利範圍第19項之用途，其中該疾病、障礙或 醫療情形是發炎。 15 21·根據申請專利範圍第19項之用途，其中該疾病、障礙或 ❹ 醬療情开》是是選自包括：發炎障礙、過敏障礙、皮膚學 障礙、自體免疫疾病、淋巴障礙、及免疫缺陷障礙。 22.’根據申請專利範圍第19項之用途，其中該疾病、障礙或 醫療情形是選自包括：過敏、氣喘、乾眼、慢性阻塞性 2〇 肺病（C0PD)、動脈粥樣硬化症、類風濕性關節炎、^發 性硬化、發炎性腸疾、結腸炎、Cr〇hn，s病、潰瘍性結腸 火、牛皮癬、搔癢症、皮膚療、異位性皮膚炎、尊麻療 皮療、眼睛發炎、結膜炎、乾眼、鼻息肉、過敏性#炎、 鼻癢、硬皮症、自體免疫甲狀腺症、免疫居間影響'糖 159 200924781 尿病、狼瘡、重症肌無力、自免疫神經病變、 Guillain-Ban^、自體免疫葡萄膦炎、自體免疫溶血性貧 血、惡性貧血、自體免疫血小板減少症、顳動脈炎、抗 磷脂徵候群、血管炎、Wegener’s肉芽腫、Behcet，s症、 癌療樣皮膚炎、哥常型天疮瘡、白斑病、初級膽汁肝硬 化、自體免疫肝炎、自體免疫卵巢炎、自體免疫睪丸炎、 副腎之自體免疫疾病、肌炎、皮肌炎、脊椎關節病變、 關郎僵直性脊椎炎及Sjogren’s徵候群。 23.根據申請專利範圍第19項之用途其中該疾病、障礙或 醫療情形是選自包括：過敏、氣喘、自體免疫症及搔癢 症0 24.根據申請專利範圍第19項之用途，其中該至少一種化學 實體是選自包括： 4-(4-曱基·六氫吡畊基)_嘍吩并[3,2_d]嘧啶_2_基胺； 15 〇 20 4-(4-曱基-六氫吡畊基>6 7 8,9_四氫_苯并[4,5]噻吩并 [3,2-d]嘧啶_2_基胺； 4-六氫吡畊·1-基_6,7,8,9-四氫-苯并[4,5]噻吩并[3,2_引嘧 啶-2-基胺； 四氫-苯并[4,5]呋喃并[3,2-(1]喷 160 200924781 4-[(3&11,6&尺)-六氫1»比'1各并[3,4-13]11比'7各-5(111)-基]-6,7,8,9-四氫[1]苯并呋喃并[3,2-d]嘧啶-2-胺； 4-(4-曱基-六氫吡畊-1-基)_6,7,8,9-四氫-苯并[4,5]呋喃并 [3,2-d]嘴咬； 5 4-六氫吡畊-1-基-6,7,8,9-四氫-苯并[4,5]呋喃并[3,2-引嘧 啶； 4-(4-曱基-六氫吡畊-1-基)_6,7,8,9-四氫-苯并[4,5]噻吩并 ◎ [3,2-d]喷唆； 4-六氫吡畊-1-基-6,7,8,9-四氫-苯并[4,5]噻吩并[3,2-(1]嘧 10 咬； 7-曱基-4-[(3R)-3-(曱基胺基）α比咯咬_ι_基]π塞吩并[3,2-d]嘴 σ定-2-胺； 7-曱基-4-(4-曱基六氫吡畊-1-基）噻吩并[3,2-d]喷咬-2-胺； 7-漠-4-[(3R)-3-(曱基胺基）σ比略咬小基]^塞吩并[3,2_d]务定 15 -2-胺， q 6·第三丁基-4-(4-甲基六氫吡畊-1-基）噻吩并[3,2-d]嘧啶 -2-胺； 6-第三丁基-4-[(3R)-3-(甲基胺基）吡咯咬小基]喧吩并 20 6-第三丁基-4·六氫吡畊-1-基噻吩并[3,2-d]嘧咬_2_胺； 4-[(3R)-3-胺基吡咯啶-1-基]-6-第三丁基噻吩并[3,2 d]嘧 咬-2-胺， 6-第三丁基-4-(八氫·6Η-吡咯并[3,4-b]吡啶_6_基）噻吩并 [3,2-d]嘧啶-2-胺； 161 200924781 4-[(4aR，7aR)-八氫-6H-吡咯并[3,4-b]吡啶-6_ 基]-6,7,8,9-四 氫[1]苯并吱喃并[3,2-d]喂唆-2-胺； 4-[(3R)-3-(甲基胺基）吡咯啶四氫[丨]苯并呋 喃并[3,2-d]嘧啶-2-胺； 5 4_(1，4_二吖庚因―1-基）-6,7,8,9-四氫[1]苯并呋喃并[3,2-(1] 嘧啶-2-胺； 4-(3-胺基吖丁啶_ι_基)_6,7,8,9_四氫[丨]苯并呋喃并[3,2 d] ❹ 嘧啶-2-胺； 4-[(3R)-3-胺基吡咯啶q_基]_6,7 8 9_四氩[η苯并呋喃并 10 [3,2-d]癌咬-2-胺； N4-(2-胺基乙基）_6,7,8,9_四氫⑴苯并呋喃并[3,2_d]嘧啶 -2,4-二胺； 4-(3,8-二氮雜二環[3.2.1]辛_3_基)_6,7,8,9_四氫[丨]苯并呋 喃并[3,2-d]嘧啶-2-胺； 15 N-(6,7,8,9_四氫⑴苯并呋喃并[3,2-d]嘧啶-4-基）乙_1，2-二 〇 胺； (3R)-N-甲基小(6,7,8,9-四氫[1]苯并呋喃并[3,2_(1]嘧啶_4_ 基）σ比洛咬-3-胺； Ν-(6,7,8,9-四氫[1]苯并噻吩并[3,2_d]嘧啶_4_基）乙-丨，2-二 20 胺； ’ (3R)-N-甲基-1-(6,7,8,9_四氫[1]苯并噻吩并[3,24]喊啶_4_ 基）吡咯啶-3-胺； 4-[(3R)-3-(甲基胺基）吡咯啶基]_6,7,89四氫[〗]苯并噻 吩并[3,2-d]嘧啶-2-胺； 162 200924781 4-[(4aR，7aR)-八氫-6Η-吡咯并[3,4-b]吡啶-6-基]-6,7,8,9-四 氫[1]苯并噻吩并[3,2_d]嘧啶-2-胺； 4-六氫吡咯并[3,4-小比咯-2(111)-基]-6,7,8,9-四氫[1]苯并 π塞吩并[3,2-d]鳴咬_2-胺； 5 Ο 10 15 ❹ 20 4-[(38)-3-胺基六氫吡唆_1_基]-6,7,8,9-四氫[1]苯并嗜吩并 [3,2-dp密咬-2-胺； 4-[(lS，4S)-2,5-二氮雜二環[2.2.1]庚-2-基]-6,7,8,9-四氫[1] 苯并噻吩并[3,2-d]嘧啶-2-胺； 4-[(lR，4R)-2,5-二氮雜二環[2.2.1]庚-2-基]-6,7,8,9-四氫[1] 苯并噻吩并[3,2-d]嘧啶-2-胺； 4-(1，4-二吖庚因-1_基）_6,7,8,9-四氫[1]苯并噻吩并[3,2-(1] 嘧啶-2-胺； (3S，4S)-l-(2-胺基-6,7,8,9-四氫[1]苯并噻吩并[3,2-d]嘧啶 -4-基)-4-(甲基胺基）σ比嘻咬_3_醇； 4-[(3R)-3-(二甲胺基）吡咯啶_ι_基]·6,7,8,9_四氫[丨]苯并噻 吩并[3,2-d]嘧啶-2-胺； 4-[(3R)-3-(乙基胺基）π比咯啶基]_6 7,8,9_四氫⑴苯并噻 吩并[3,2-d]嘧啶-2-胺； 4-[(3R)-3-(胺基曱基）吡咯啶_ι_基]_6,7,8,9_四氫[丨]苯并噻 吩并[3,2-d]嘧啶-2-胺； 4-(3-胺基吖丁啶-1-基)_6,7,8,9-四氫[1]苯并噻吩并[3,2-d] 嘧啶-2-胺； 8-甲基-4-(4-甲基六氫吡畊-1-基)_6,7,8,9_四氫[η苯并噻吩 并[3,2-d]嘧啶-2-胺； 163 200924781 8-曱基-4-[(3R)-3-(曱基胺基）吡咯啶·ι_基;|_6,7,8,9_四氫[1] 苯并噻吩并[3,2-d]嘧啶-2-胺； 8-曱基-4-[(4aR,7aR)-八氫-6H-吡咯并[3,4-b]吡啶-6-基]_6,7,8,9·四氫[1]苯并噻吩并[3,2_d]e密唆_2-胺； 4-(4-曱基六氫吡畊基）_7,8,9，10_四氫_6H_環庚[4,5]噻吩 并[3,2-d]嘧啶-2-胺； 4-[(3R)-3-(曱基胺基）吡咯啶]基]_7,8,9，1〇_四氫_6H_環庚 [4,5]噻吩并[3,2-d]嘧啶-2-胺； 4-[(4aR，7aR)-八氫-6H-吡咯并[3,4-b]吡啶-6-基]-7,8,9，10-四氫-6H·環庚[4,5]噻吩并[3,2-d]嘧啶-2-胺； 4-[4-(2-胺基乙基）六氫吡畊小基]_6,7,8,9_四氫⑴苯并噻 吩并[3,2-d]喷咬-2-胺； 4-[4-(1-甲基乙基）六氫吡畊·丨_基;|_6,7,8,9_四氫[1]苯并噻 吩并[3,2-d]嘧啶-2-胺； 4-(4-乙基六氫吡畊_1_基)·6,7,8,9_四氫[η苯并噻吩并[3,2-d] 嘧啶-2-胺； 4-(六氫吡咯并[l，2-a]吡畊-2(1H)-基)-6,7,8,9-四氫[1]苯并 °塞吩并[3,2-d]癌咬-2-胺； 4-(八氫-2H-吡啶并[l，2-a]吡畊-2-基)-6,7,8,9-四氫[1]苯并 σ塞吩并[3,2-d]°密咬-2-胺； 4-(5,6-二氫[1,2,4]三唑并[4,34]吡畊-7(811)-基）-6,7,8,9-四 氫[1]苯并噻吩并[3,2-d]嘧咬-2-胺； 4-[(3S)-3-(甲基胺基）υ比略。定_1_基]_6,7,8,9_四氫[1]苯并嘍 吩并[3,2-d]嘧啶-2·胺； 164 200924781 4-[(31〇-3-胺基吡咯啶-1-基]_6,7,8,9-四氫[1]苯并噻吩并 [3,2-d]嘧啶-2-胺； 8.8- 二氟-4-(4-曱基六氫吡畊-i_基)_6,7,8,9_四氫[1]苯并噻 吩并[3,2-d]嘧啶-2-胺； 5 8,8·二氟_4_六氫吡畊-1-基-6,7,8,9-四氫[1]苯并噻吩并 [3,2-d]嘧咬-2-胺； 8.8- 二氟-4-[(3R)-3-(甲基胺基）吡咯啶_ι_基]_6,7,8,9_四氫 ◎ [1]苯并σ塞吩并[3,2-d]喊咬-2-胺； 4-(3,8-二氮雜-二環[3.2.1]辛-3-基)-8_甲氧基-6,7,8,9-四氫-l0 苯并[4,5]噻吩并[3,2-d]嘧啶-2-基胺； 8-第二丁基_4-(4_曱基-六氫吼〇井小基）_6,7,8,9_四氫-苯并 [4,5]噻吩并[3,2-(1]嘧啶-2-基胺； 4-[1，4]二吖庚因_丨_基_8_三氟甲基_6,7,8,9_四氫_苯并[4 5] 噻吩并[3,2_d]嘧啶-2-基胺； 15 4_(3(S)_胺基-吡咯啶_1_基）-8·第三丁基_6,7,8,9_四氫-苯并 ❹ [4,5]噻吩并[3,2-d]嘧啶-2-基胺； 4_(3,8_二氮雜-二環[3 2」]辛_3基)—8甲基_6,7,8 9_四氫p] 苯并吱喃并[3,2-d]嘴π定_2_胺； 8-第三丁基-4-(3,8-二氮雜-二環[3 2 ”辛^ —基分^^四 20 氫Π]苯并吱嚼并[3,2-d]哺咬-2-胺； 8-曱氧基-4-(甲基六氫吡畊4 —基)_6,7,8,9_四氫苯并噻吩 并[3,2-d]鳴咬-2-胺； 4-[3-(胺基曱基艸丁唆小基]8_第三丁基_6,7,8 9_四氫⑴ 苯并嗟吩并[3,2-d]哺唆_2_胺； 165 200924781 4-(3,8-一氮雜-二環[3 2。辛。基)_8_甲基_6 7,8 9四氫卩] 苯并噻吩并[3,2-d]喷唆-2-胺； 4-[3(R)-胺基吼洛咬小基叫甲氧基_6,7,8,9_四氯[1]苯并噻 吩并[3,2-d]嘧咬-2-胺； 5 Ο 10 15 ❹ 20 4-六氫吡啡-1-基_8_(三氟甲基)_6,7,8,9_四氫[丨]苯并呋喃并 [3,2-d]嘧咬-2-胺； 小(‘曱基六氫吡畊_；u基）_8•(三氟甲基）_6,7,8,9_四氫苯 并吱喃并[3,2-d]喷π定_2_胺； 8-第二丁基-4-(4-甲基六氫吡畊-卜基卜^^四氫^^苯并 吱喃并[3,2-d]哺唆-2-胺； 8-曱基-4-六氫吡畊基_6,7,8,9_四氳[丨]苯并呋喃并[3,2_d] 嘧啶-2-胺； 8_甲基-4-(4_曱基六氫吡畊-1-基)-6,7,8,9-四氫[1]苯并呋喃 并[3,2-d]嘴淀-2-胺； 6,6-二甲基-4-(4-甲基六氫吡畊基)_6 7,8 9_四氫苯并 噻吩并[3,2-d]嘧啶-2-胺； 4-(1,4-二吖庚因_1_基)_8_甲氧基_6,7,8,9_四氫[丨]苯并噻吩 并[3,2-d]鳴咬-2-胺； 8-第二丁基-4-[3(R)-3-(曱基胺基）吡洛π定_ι_基]_6 7 8 9四 氫[1]苯并吱喃并[3,2-d]喷咬-2-胺； 4-[3(R)-3-(曱基胺基）吡咯啶小基]_8_(三氟曱基)_6,7,8 9四 鼠[1]苯并吱喘并[3,2-d]嘴咬-2-胺； 4-[3(S)-3-胺基吡咯啶-1-基]_8_曱氧基_6,7,8,9_四氫苯并 噻吩并[3,2-d]嘧啶-2-胺； 166 200924781 8-甲氧基-4-[3(R)-3-(甲基胺基）吡咯咬小基]_67,8,9_四氫 [1]苯并p塞吩并[3,2-d]權咬-2-胺； 4-[3(R)_3-胺基吡咯啶小基]_8_(三氟甲基）_6,7,8,9_四氳⑴ 苯并π塞吩并[3,2-d]°密咬-2-胺； 5 ⑻_3_胺基吡咯啶小基]-8-(三氟曱基）-6,7,8,9-四氫[1] 苯并吱喃并[3,2-d]嘴咬_2-胺； 4-[3(S)-3-胺基吼π各咬小基]_8 (三氟甲基)6,7 8,9-四氫⑴ 0 苯并吱喃并[3,2-d]嘧咬-2-胺； 4-[3(R)-3-胺基吡咯啶基]_8_甲基_6,7,8,9_四氫[i]苯并噻 1〇 吩并[3,2-d]嘧啶-2-胺； 4-[3(S)-3-胺基吡咯啶基]_8_甲基_6,7,8,9_四氫苯并噻 吩并[3,2-(1]^1密咬-2-胺； 4-[3-(胺基甲基）吖丁啶_1β基]_8_曱氧基_6,7 8,9四氫⑴苯 并嗔吩并[3,2-d]喷咬-2-胺； 15 4_[3(S)_3_胺基吡咯啶-1-基]-6,6-二曱基-6,7,8,9-四氫[1]苯 ^ 并呋喃并[3,2-d]嘧啶_2_胺； 4-[3(R)-3-胺基吡咯啶二甲基-6 7 8 9四氫⑴苯 并吱喃并[3,2-d]唆咬-2-胺； 6.6- 二曱基-4-[3(R)-3-(甲基胺基）吡咯啶基]_67,8,9四氫 20 Π]苯并吱喃并[3,2-d]°密咬-2-胺； 4-[3-(胺基甲基）吖丁啶-:^基]^，^二甲基_6 7,8 9四氫tl]苯 并吱σ南并[3,2-d]喷咬-2-胺； 6.6- 二曱基-4-[(3aR，6aS)-5-曱基六氫吡洛并[3,4-c]吡咯 -2(1H)-基]-6,7,8,9-四氫[1]苯并噻吩并[3,2-d>密唆-2-胺； 167 200924781 8-第二丁基-4-[(3aR，6aS)-5-甲基六氫σ比洛并[3,4_c] σ比咯 -2( 1 Η)·基]-6,7,8,9-四氫[1]苯弁嗔吩并[3，2-d]喷咬-2-胺； 4-[(3aR，6aS)-5-甲基六氫 π比 p各并[3,4-c] σ比略 _2(1H)_ 基]-8-(三氟甲基)-6,7,8,9-四氫[1]苯并噻吩并[3,2-d]嘧啶-2-5 胺； 8-曱基-4-[(3aR，6aS)-5-甲基六氫σ比P各并[3,4-c]〇比π各am)· 基]-6,7,8,9-四氫[1]苯并噻吩并[3,2-(1]嘧啶-2-胺； ❹ 8_第三丁基-4-[(3aR,6aS)-5-曱基六氫吡洛并[3,4-e]吡洛 -2(1H)-基]-6,7,8,9-四氫[1]苯并呋喃并[3,2-(1]嘧啶-2-胺； 10 8-曱氧基_4-[(3aR，6aS)_5-甲基六氫吡ρ各并[3,4-c]吼口各 -2(1H.)-基]-6,7,8,9-四氫[1]苯并噻吩并[3,2-(1]嘧啶-2-胺； 4-[(3aR，6aS)-5-甲基六氫吡洛并[3,4-c]吡略-2(1H)-基]-8-(三氟曱基)-6,7,8,9-四氫[1]苯并呋喃并[3,2-d]嘧啶-2-胺； 15 8-甲基-4-[(3aR，6aS)-5-曱基六氫吼口各并[3,4-c]'I比>I各-2(lH)- 基]-6,7,8,9-四氫[l]苯并吱喃并[3,2-d],咬-2-胺； ® 4-(1,4-二吖庚因-1-基)-6,6-二曱基-6,7,8,9-四氫[1]苯并呋喃 并[3,2-d]嘧啶-2-胺； 6.6- .一曱基-4-六鼠ϋ比π井-1 -基-6,7,8,9 -四鼠[1]笨并π夫喃并 20 [3,2-d]嘧啶-2-胺； 6.6- 二曱基-4-(4-曱基六氫吡畊-1-基）-6,7,8,9-四氫[1]苯并 呋喃并[3,2-d]嘧啶-2-胺； N4-(2-胺基乙基）-N4,6,6-三曱基-6,7,8,9-四氫[1]苯并噻吩 并[3,2-d]嘧啶-2,4-二胺； 168 200924781 N4-(2-胺基乙基）-N4,6,6-三曱基-6,7,8,9-四氫[1]苯并呋喃 并[3,2-d]嘧啶-2,4-二胺； N4-(2-胺基乙基)-8-甲氧基-N4-曱基-6,7,8,9-四氫[1]苯并噻 吩并[3,2-d]嘧啶-2,4-二胺； 5 ❹ 10 15 ❹ 20 N4-(2-胺基乙基)-8-曱氧基-N4-曱基-6,7,8,9-四氫[1]苯并呋 喃并[3,2-d]嘧啶-2,4-二胺； N4-(2-胺基乙基)-8-第三丁基-N4-曱基-6,7,8,9-四氫[1]苯并 噻吩并[3,2-d]嘧啶-2,4-二胺； N4-(2-胺基乙基)-8-第三丁基-N4-曱基-6,7,8,9-四氫[1]苯并 呋喃并[3,2-d]嘧啶-2,4-二胺； N4-(2-胺基乙基)-N4-甲基-8-(三氟甲基）-6,7,8,9-四氫[1]苯 并噻吩并[3,2-(1]嘧啶-2,4-二胺； N4-(2,胺基乙基）-N4-曱基-8-(三氟曱基)-6,7,8,9-四氫[1]苯 并吱喃并[3,2-d]哺嘴>2,4-二胺； N4-(2-胺基乙基)-N4,8-二曱基-6,7,8,9·四氫[1]苯并噻吩并 [3,2-d]哺咬-2,4-二胺； Ν4-(2-胺基乙基）-Ν4,8-二曱基-6,7,8,9·四氫[1]苯并呋喃并 [3,2-d]嘧啶-2,4-二胺； 8,8-二氟-4-[(3S)-3-(曱基胺基）吡咯啶基]_6,7,8,9_四氫[η 苯并喧吩并[3,2_d]喷咬-2-胺； 4-[(3R)-3-胺基吡咯啶-卜基]'^二氟_6,7,89_四氫⑴苯并 噻吩并[3,2-d]嘧啶-2-胺； 4-(1,4-二吖庚因基)_8,8_二氟-^…四氫以^苯并噻吩并 [3,2-d]嘧啶-2-胺； 169 5 Ο 10 15 ❹ 20 200924781 Ν4-(2-胺基乙基）-8,8-二氟-Ν4-甲基-6,7,8,9-四氫[1]苯并噻 吩并[3,2-d]嘧啶-2,4-二胺； 8.8- 二氟-4-[(3R)-3-(甲基胺基）σ比咯啶小基]_6,7,8,9四氫⑴ 苯并σ夫喃并[3,2-d]哺咬-2-胺； 4-[(3R)_3-胺基吡咯啶_1·基]_8,8_二氣_6,7,8,9四氫⑴苯并 呋喃并[3,2-d]嘧啶-2-胺； 8.8- 二氟-4-六氫吡畊-1-基_6,7,8,9_四氫[1]苯并呋喃并[3,2_(1] 嘧啶-2_胺； 4-[(3S>3-胺基吡咯啶基]_8,8_二氟'了儿^四氫⑴苯并 噻吩并[3,2-d]嘧啶-2-胺； 4-(3-胺基吖丁啶_1_基）_8,8_二氟_6,7,8,9_四氫⑴苯并噻吩 并[3,2_d]嘧啶-2-胺； 8.8- 二氟-4-[(3aR，6aS)-5-甲基六氫吡咯并[3,4-c]吡咯 -2(1H)-基]·6,7,8,9-四氫[1]苯并噻吩并[3,2_d]嘧啶_2_胺； 8.8- 二氟-4-[(3S)-3-(曱基胺基）吡咯啶·ι_基]_6,7,8,9-四氫[1] 苯并吱喃并[3,2-d]喷咬-2-胺； 8.8- 二氟-4-(4-甲基六氫吡畊_丨_基)·6,7,8,9-四氫[1]苯并呋 喃并[3,2-d]嘧啶_2-胺； 4-((11，11)-八氫吡咯并[3,4_1)]吡啶_6_基）_8,8_二氟_6,7,8,9_四 虱[1]苯并吱喃并[3,2-d]°密咬-2-胺； N4-(2-胺基乙基)·8,8_二氟_N4_曱基_6,7,8,9_四氫⑴苯并呋 喃并[3,2-d]嘧啶·2,4-二胺； 4-[(3S)-3-胺基吡咯啶_丨·基]_8,8_二氟_6,7,8,9_四氫⑴苯并 呋喃并[3,2-d]嘧啶-2-胺； 170 200924781 4-(3-胺基吖丁啶_ι_基二氟-6,7,8,9-四氫[1]苯并呋喃 并[3,2-d]嘧啶-2-胺； N4-(2:胺基乙基)-8,8-二氟-N4·曱基-6,7,8,9·四氫[1]苯并噻 吩并[3,2-d]嘧啶-2,4-二胺； 5 Μ-二氟-4-[(3aR，6aS)-六氫吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1Η)-基]-6,7,8,9-四氫[1]苯并噻吩并[3,2-d]嘧啶-2-胺； 4-(1，4-二吖庚因-1-基)_8,8_二氟-6,7,8,9-四氳[1]苯并呋喃并 [3,2-d]嘧啶 _2-胺； ❹ 8.8- 二甲基-4-(4-曱基六氫吡畊-1-基)_6,7,8,9-四氫[1]苯并喧 1〇 吩并[3,2-d]嘧啶-2-胺； 4-(1，4-二吖庚因-1-基)-8,8-二甲基-6,7,8,9-四氫[1]苯并噻吩 并[3,2-d]嘧啶-2-胺； N4-(2-胺基乙基)—N4,8,8-三曱基-6,7,8,9-四氫[1]苯并噻吩并 [3,2-(1]嘧啶-2,4-二胺； 15 二曱基·4-[(3Κ_)-3-(曱基胺基）〇比嘻咬-1·基]_6,7,8,9_四氫 [1]苯并噻吩并[3,2-d]嘧啶-2-胺； ^ 8,8-二甲基-4-[(3S)_3-(曱基胺基）吡咯啶_1_基]_6,7,8,9_四氫 [1]苯并噻吩并[3,2-d]嘧啶-2-胺； 4-[(3R>3-胺基吡咯啶-1-基]-8,8-二曱基-6,7,8,9-四氫[1]苯 2〇 并噻吩并[3,2-d]嘧啶-2-胺； 8.8- 二甲基-4_[(3R)-3-(甲基胺基）〇比洛咬-1-基]_6,7,8,9_四氫 [1]苯并呋喃并[3,2-d]嘧啶_2-胺； 4-(4-f基六氫吡畊-1-基）-8-(三氟曱基)-6,7,8,9-四氫[1]苯并 噻吩并[3,2-d]嘧啶-2-胺； 171 200924781 4-[(3R)-3-胺基吡咯啶基]8第三丁基_6,7,8,9_四氫[丨]苯 并嗔吩并[3,2-d]嘧咬_2-胺； 8_曱基-4-[(3R)_3-(甲基胺基）吡咯啶-1-基]-6,7,8,9-四氫[1] 苯并吱喃并[3,2-d]嘯唆_2-胺； 5 Ο 10 15 Ο 20 4-[(3R)-3-(曱基胺基）吡洛唆基]_8_(三氟甲基）_6,7,8,9_四 氳[1]苯并噻吩并[3,2-d]嘧啶_2_胺； 8-第三丁基-4-[(3R)-3-(曱基胺基）吡咯啶_ι_基]·6,7,8,9-四氫 Π]苯并n塞吩并[3,2-(1]°密咬_2_胺； 4-[3-(胺基曱基）吖丁啶基]_8_曱基_6,7,8,9_四氫[1]苯并噻 吩并[3,2-d]哺淀-2-胺； 4-[(3R)-3-胺基π比咯啶_；μ基]_8_甲基_6,7,8,9_四氫[丨]苯并呋 喃并[3,2-d]哺咬-2-胺； 4-(1，4-二u丫庚因-1-基）_8_甲基_6,7,8,9_四氫⑴苯并呋喃并 [3,2-d]嘧啶-2-胺； 8-甲基-六氫吼畊-1-基_6,7,8,9_四氫[1]苯并噻吩并[3,2_(1]嘧 啶-2-胺； 4-(3,8-二氮雜二環[3.2.1]辛 _3_基）_8_(三氟曱基）_6,7,8,9_ 四 風[1]苯并嗔吩并[3,2-d]嘴α定-2-胺； 4-六氫吡畊-1-基-8-(三氟曱基)_6,7,8,9_四氳[η苯并噻吩并 [3,2-d]嘧啶-2-胺； 4-(1，4-二吖庚因-1-基）_8_曱基-6,7,8,9_四氫⑴苯并噻吩并 [3,2-d]嘧咬-2-胺； 8-曱氧基-4-六氫吡畊-1·基_6,7,8,9_四氫[丨]苯并噻吩并[3,2_d] 嘧啶-2-胺； 172 200924781 4-(3,8-二氮雜二環[3.2.1]辛_3-基）-6,6-二甲基-6,7,8,9-四氫 [1]苯并呋喃并[3,2-d]嘧啶-2-胺； 及其藥學上可接受的鹽、前藥、及活性代謝物。
    173 200924781 四、指定代表圖： (一) 本案指定代表圖為：第（無）圖。 (二) 本代表圖之元件符號簡單說明： 無
    五、本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的化學式： 無
TW097135159A 2007-09-14 2008-09-12 Thieno- and furo-pyrimidine modulators of the histamine H4 receptor TW200924781A (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US97258907P 2007-09-14 2007-09-14

Publications (1)

Publication Number Publication Date
TW200924781A true TW200924781A (en) 2009-06-16

Family

ID=40455164

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
TW097135159A TW200924781A (en) 2007-09-14 2008-09-12 Thieno- and furo-pyrimidine modulators of the histamine H4 receptor

Country Status (18)

Country Link
US (5) US8193178B2 (zh)
EP (1) EP2200595B1 (zh)
JP (1) JP5439377B2 (zh)
KR (1) KR101470933B1 (zh)
CN (1) CN101998958B (zh)
AR (1) AR068513A1 (zh)
AU (1) AU2008301897B2 (zh)
BR (1) BRPI0816922A2 (zh)
CA (1) CA2705719C (zh)
CL (1) CL2008002747A1 (zh)
HK (1) HK1143325A1 (zh)
MX (1) MX2010002926A (zh)
NZ (1) NZ583509A (zh)
PA (1) PA8796001A1 (zh)
PE (1) PE20091083A1 (zh)
TW (1) TW200924781A (zh)
UY (1) UY31340A1 (zh)
WO (1) WO2009038673A2 (zh)

Families Citing this family (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
NZ583509A (en) 2007-09-14 2012-01-12 Janssen Pharmaceutica Nv Thieno-and furo-pyrimidine modulators of the histamine h4 receptor
US8436008B2 (en) 2008-12-22 2013-05-07 Incyte Corporation Substituted heterocyclic compounds
EP2201982A1 (en) 2008-12-24 2010-06-30 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Histamine H4 receptor antagonists for the treatment of vestibular disorders
AR076052A1 (es) 2009-03-20 2011-05-18 Incyte Corp Derivados de pirimidinas sustituidas, composiciones farmaceuticas que los contienen y uso de los mismos en trastornos asociados con receptores de histamina h4, tales como trastornos inflamatorios, prurito y dolor.
BR112013007566A2 (pt) 2010-09-28 2016-08-02 Panacea Biotec Ltd novos compostos bicíclicos
BR112013011737A2 (pt) 2010-11-15 2016-08-09 Univ Leuven Kath composto, uso de um composto composição farmacêutica, e, método de tratamento ou prevenção de uma infecção por hiv
AR090037A1 (es) * 2011-11-15 2014-10-15 Xention Ltd Derivados de tieno y/o furo-pirimidinas y piridinas inhibidores de los canales de potasio
US9688989B2 (en) 2012-06-08 2017-06-27 Sensorion H4 receptor inhibitors for treating tinnitus
AU2013312477B2 (en) * 2012-09-06 2018-05-31 Plexxikon Inc. Compounds and methods for kinase modulation, and indications therefor
CN104936963B (zh) 2012-11-20 2017-11-28 普罗齐纳斯有限公司 作为蛋白激酶抑制剂的硫醚衍生物
GB201410816D0 (en) * 2014-06-17 2014-07-30 Ucb Biopharma Sprl And Katholieke Universiteit Leuven Therapeutic agents

Family Cites Families (19)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE1470356A1 (de) * 1964-01-15 1970-04-30 Thomae Gmbh Dr K Neue Thieno[3,2-d]pyrimidine und Verfahren zu ihrer Herstellung
BE759371A (fr) 1969-11-24 1971-05-24 Bristol Myers Co Azaspirodecanediones heterocycliques et procedes pour leur preparation
US5965582A (en) * 1994-08-03 1999-10-12 Asta Medica Aktiengesellschaft N-benzylindole and benzopyrazole derivatives with anti-asthmatic, anti-allergic, anti-inflammatory and immunemodulating effect
EP1437348A1 (fr) 2003-01-13 2004-07-14 L'oreal Dérivés de de la 6-méthyl-pyrimidine-2,4-diamine, procédé de synthèse, compositions les comprenant et utilisations comme agents neutralisants basiques
EP1505064A1 (en) 2003-08-05 2005-02-09 Bayer HealthCare AG 2-Aminopyrimidine derivatives
WO2005054239A1 (en) 2003-12-05 2005-06-16 Bayer Healthcare Ag 2-aminopyrimidine derivatives
US20050165029A1 (en) 2004-01-13 2005-07-28 Ambit Biosciences Corporation Pyrrolopyrimidine derivatives and analogs and their use in the treatment and prevention of diseases
JP4559749B2 (ja) * 2004-02-16 2010-10-13 あすか製薬株式会社 ピペラジニルピリジン誘導体
JP4596792B2 (ja) * 2004-02-24 2010-12-15 あすか製薬株式会社 ５−ｈｔ１ａ作動作用と５−ｈｔ３拮抗作用を併有する薬剤
CN101022728B (zh) 2004-03-25 2012-08-08 詹森药业有限公司 咪唑化合物
EP1776982A1 (en) * 2005-10-18 2007-04-25 Argenta Discovery Limited Pyrimidine compounds as histamine modulators
CA2586316A1 (en) * 2004-11-11 2006-05-18 Argenta Discovery Ltd. Pyrimidine compounds as histamine modulators
US20060281768A1 (en) 2005-06-10 2006-12-14 Gaul Michael D Thienopyrimidine and thienopyridine kinase modulators
US20060281769A1 (en) * 2005-06-10 2006-12-14 Baumann Christian A Synergistic modulation of flt3 kinase using thienopyrimidine and thienopyridine kinase modulators
EP1767537A1 (en) * 2005-09-21 2007-03-28 Cellzome (UK) Ltd. Pyrimidine compounds for the treatment of inflammatory disorders
EP1829879A1 (en) * 2006-02-10 2007-09-05 Cellzome (UK) Ltd. Amino pyrimidine compounds for the treatment of inflammatory disorders
WO2007090853A1 (en) 2006-02-10 2007-08-16 Cellzome (Uk) Ltd. Enantiomers of amino pyrimidine compounds for the treatment of inflammatory disorders
NZ583509A (en) 2007-09-14 2012-01-12 Janssen Pharmaceutica Nv Thieno-and furo-pyrimidine modulators of the histamine h4 receptor
AR069480A1 (es) 2007-11-30 2010-01-27 Palau Pharma Sa Derivados de 2-amino-pirimidina

Also Published As

Publication number Publication date
CN101998958B (zh) 2014-03-12
AU2008301897A1 (en) 2009-03-26
KR20100085913A (ko) 2010-07-29
BRPI0816922A2 (pt) 2015-03-17
CN101998958A (zh) 2011-03-30
US8927555B2 (en) 2015-01-06
UY31340A1 (es) 2009-03-31
US8193178B2 (en) 2012-06-05
JP5439377B2 (ja) 2014-03-12
US20120214792A1 (en) 2012-08-23
NZ583509A (en) 2012-01-12
US8445482B2 (en) 2013-05-21
KR101470933B1 (ko) 2014-12-09
AR068513A1 (es) 2009-11-18
JP2010539169A (ja) 2010-12-16
CA2705719C (en) 2016-10-11
US8937075B2 (en) 2015-01-20
US20120208793A1 (en) 2012-08-16
CL2008002747A1 (es) 2009-01-16
US20120270855A1 (en) 2012-10-25
EP2200595B1 (en) 2013-11-20
US20090075970A1 (en) 2009-03-19
EP2200595A2 (en) 2010-06-30
EP2200595A4 (en) 2011-06-01
CA2705719A1 (en) 2009-03-26
AU2008301897B2 (en) 2013-08-01
US20120238544A1 (en) 2012-09-20
US8440654B2 (en) 2013-05-14
HK1143325A1 (zh) 2010-12-31
WO2009038673A3 (en) 2009-08-20
PE20091083A1 (es) 2009-07-23
PA8796001A1 (es) 2009-04-23
MX2010002926A (es) 2010-03-31
WO2009038673A2 (en) 2009-03-26

Similar Documents

Publication Publication Date Title
TW200924781A (en) Thieno- and furo-pyrimidine modulators of the histamine H4 receptor
JP6629847B2 (ja) 縮合五員環イミダゾール誘導体
JP5352458B2 (ja) ヒスタミンｈ４受容体のベンゾフロ−およびベンゾチエノピリミジン系モジュレーター
TW200904437A (en) 2-aminopyrimidine modulators of the histamine H4 receptor
ES2967432T3 (es) Compuestos de imidazo[4,5-b]piridina y composiciones farmacéuticas de los mismos para el tratamiento de trastornos inflamatorios
TW201102392A (en) Pyrazolo[1,5-a]pyrimidine derivatives as novel mTOR inhibitors
TW201018681A (en) Pyrimidine compounds, compositions and methods of use
CA2890911A1 (en) Irak inhibitors and uses thereof
EP2820008A1 (en) Amido spirocyclic amide and sulfonamide derivatives
US20230219979A1 (en) PYRAZOLO[1,5-a]PYRIDINE COMPOUND, PREPARATION METHOD THEREFOR AND USE THEREOF
TW201130852A (en) Novel thienopyrrole compounds
WO2014194242A2 (en) Flt3 inhibitors and uses thereof
CN109219608B (zh) 作为tnf活性调节剂的稠合五环咪唑衍生物
WO2023151635A1 (zh) 基于喹唑啉取代戊二酰亚胺骨架的化合物及其应用
ITTO20111013A1 (it) Composti farmaceutici
Chavez et al. Benzofuro-and benzothienopyrimidine modulators of the histamine H4 receptor
WO2014190949A1 (zh) 四并环类间变性淋巴瘤激酶抑制剂