KR20100085913A - 히스타민 ｈ4 수용체의 티에노- 및 푸로-피리미딘 조절제 - Google Patents

히스타민 ｈ4 수용체의 티에노- 및 푸로-피리미딘 조절제 Download PDF

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Abstract

H4 수용체 조절제로서 유용한 티에노- 및 푸로-피리미딘 화합물이 개시된다. 그러한 화합물은 히스타민 H4 수용체 활성의 조절 및 H4 수용체 활성에 의해 매개되는 질환 상태, 장애, 및 상태, 예를 들어 염증의 치료를 위한 약학 조성물 및 방법에 사용될 수 있다.

Description

히스타민 Ｈ4 수용체의 티에노- 및 푸로-피리미딘 조절제 {THIENO- AND FURO-PYRIMIDINE MODULATORS OF THE HISTAMINE H4 RECEPTOR}
본 발명은 소정의 티에노- 및 푸로-피리미딘 화합물, 그를 포함하는 약학 조성물, 그리고 히스타민 H4 수용체의 조절 및 히스타민 H4 수용체 활성에 의해 매개되는 질환 상태, 장애, 및 상태의 치료에 그를 사용하는 방법에 관한 것이다.
히스타민 H4 수용체 (H4R)는 히스타민에 대하여 가장 최근에 확인된 수용체이다 (개관을 위해, 문헌[Fung-Leung, W.- P., et al., Curr. Opin. Invest. Drugs 2004, 5(11), 1174-1183]; 문헌[de Esch, I.J.P., et al., Trends Pharmacol. Sci. 2005, 26(9), 462-469] 참조). 이 수용체는 골수 및 비장에서 발견되며, 호산구, 호염기구, 비만 세포 (문헌[Liu, C., et al., Mol. Pharmacol. 2001, 59(3), 420-426]; 문헌[Liu, C., et al., J. Pharmacology and Experimental Therapeutics 2001, 299, 121-130]; 문헌[Morse, K.L., et al., J. Pharmacol. Exp. Ther. 2001, 296(3), 1058-1066]; 문헌[Hofstra, C.L., et al., J. Pharmacol. Exp. Ther. 2003, 305(3), 1212-1221]; 문헌[Lippert, U., et al., J. Invest. Dermatol. 2004, 123(1), 116-123]; 문헌[Voehringer, D., et al., Immunity 2004, 20(3), 267-277]), CD8+ T 세포 (문헌[Gantner, F., et al., J. Pharmacol. Exp. Ther. 2002, 303(1), 300-307]), 수지상 세포, 및 사람 활막 세포 - 류마티스 관절염 환자로부터 유래 - (문헌[Ikawa, Y., et al., Biol. Pharm. Bull. 2005, 28(10), 2016-2018]) 상에서 발현된다. 그러나, 호중구 및 단핵구에서의 발현은 덜 명확하다 (문헌[Ling, P., et al., Br. J. Pharmacol. 2004, 142(1), 161-171]). 수용체 발현은 다양한 염증성 자극에 의해 적어도 일부 제어되며 (문헌[Coge, F., et al., Biochem. Biophys. Res. Commun. 2001, 284(2), 301-309]; 문헌[Morse, et al., 2001]), 따라서 이는 H4 수용체 활성화가 염증 반응에 영향을 미친다는 것을 뒷받침한다. H4 수용체는, 면역 적격 세포(immunocompetent cells) 상에서의 그의 우선적 발현으로 인해, 면역 반응 동안 히스타민의 조절 기능과 밀접하게 관련되어 있다.
면역학 및 자가면역 질환의 맥락에서의 히스타민의 생물학적 활성은 알러지 반응 및 그의 유해 효과, 예를 들어 염증과 밀접하게 관련되어 있다. 염증 반응을 이끌어 내는 사건에는 물리적 자극 (외상을 포함함), 화학적 자극, 감염, 및 이물질의 침입이 포함된다. 이러한 염증 반응은 통증, 체온 증가, 발적, 부기(swelling), 기능 저하, 또는 이들의 조합을 특징으로 한다.
비만 세포 탈과립 (엑소사이토시스(exocytosis))은 히스타민을 방출하며, 이는 히스타민-조절된 팽진 및 플레어(flare) 반응을 초기 특징으로 할 수 있는 염증 반응에 이르게 된다. 매우 다양한 면역학적 자극 (예를 들어, 알러지 항원 또는 항체) 및 비-면역학적 (예를 들어, 화학적) 자극이 비만 세포의 활성화, 동원(recruitment), 및 탈과립을 야기할 수 있다. 비만 세포 활성화는 알러지 염증 반응을 개시하며, 이는 다시 염증 반응에 추가로 기여하는 다른 이펙터 세포의 동원을 야기한다. 히스타민이 생쥐 비만 세포의 주화성을 유도함이 밝혀졌다(문헌[Hofstra, et al., 2003]). 주화성은 H4 수용체 넉아웃(knockout) 생쥐로부터 유래된 비만 세포를 사용해서는 발생되지 않는다. 더욱이, 이러한 반응은 H4-특이적 길항제에 의해서는 차단되지만, H1, H2 또는 H3 수용체 길항제에 의해서는 차단되지 않는다 (문헌[Hofstra, et al., 2003]; 문헌[Thurmond, R.L., et al., J. Pharmacol. Exp. Ther. 2004, 309(1), 404-413]). 히스타민으로의 비만 세포의 생체내 이동이 또한 조사되어 왔으며, 이는 H4 수용체 의존성임이 밝혀졌다 (문헌[Thurmond, et al., 2004]). 비만 세포의 이동은 알러지성 비염, 및 비만 세포 수의 증가가 발견되는 알러지에 있어서 그 역할을 할 수 있다 (문헌[Kirby, J.G., et al., Am. Rev. Respir. Dis. 1987, 136(2), 379-383]; 문헌[Crimi, E., et al., Am. Rev. Respir. Dis. 1991, 144(6), 1282-1286]; 문헌[Amin, K., et al., Am. J. Resp. Crit. Care Med. 2000, 162(6), 2295-2301]; 문헌[Gauvreau, G.M., et al., Am. J. Resp. Crit. Care Med. 2000, 161(5), 1473-1478]; 문헌[Kassel, O., et al., Clin. Exp. Allergy 2001, 31(9), 1432-1440]). 추가적으로, 알러지 항원에 응답하여, 비점막의 상피층(epithelial lining)으로의 비만 세포의 재분배가 있음이 알려져 있다 (문헌[Fokkens, W.J., et al., Clin. Exp. Allergy 1992, 22(7), 701-710]; 문헌[Slater, A., et al., J. Laryngol. Otol. 1996, 110, 929-933]). 이들 결과는 비만 세포의 주화성 반응이 히스타민 H4 수용체에 의해 매개됨을 보여준다.
호산구가 히스타민을 향해 주화성을 나타낼 수 있음이 밝혀졌다 (문헌[O'Reilly, M., et al., J. Recept. Signal Transduction 2002, 22(1-4), 431-448]; 문헌[Buckland, K.F., et al., Br. J. Pharmacol. 2003, 140(6), 1117-1127]; 문헌[Ling et al., 2004]). H4 선택적 리간드를 사용하여, 호산구의 히스타민-유도된 주화성이 H4 수용체를 통하여 매개됨이 밝혀졌다 (문헌[Buckland, et al., 2003]; 문헌[Ling et al., 2004]). 호산구 상의 유착 분자 CD11b/CD18 (LFA-1)과 CD54 (ICAM-1)의 세포 표면 발현은 히스타민 처리 후에 증가한다 (문헌[Ling, et al., 2004]). 이러한 증가는 H4 수용체 길항제에 의해 차단되지만, H1, H2, 또는 H3 수용체 길항제에 의해서는 차단되지 않는다.
H4R은 또한 수지상 세포 및 T 세포에서 그 역할을 한다. 사람 단핵구-유래 수지상 세포에서, H4R 자극은 IL-12p70 생성을 억제하고, 히스타민-매개된 주화성을 구동시킨다 (문헌[Gutzmer, R., et al., J. Immunol. 2005, 174(9), 5224-5232]). CD8 T+ 세포에서 H4 수용체의 역할이 또한 보고되어 있다. 문헌[Gantner, et al., (2002)]은 H4 및 H2 수용체 둘 모두가 사람 CD8 T+ 세포로부터의 히스타민-유도된 IL-16 방출을 제어함을 보여주었다. IL-16은 알러지 항원- 또는 히스타민-챌린징된(challenged) 천식 환자의 기관지 폐포액에서 발견되며 (문헌[Mashikian, V.M., et al., J. Allergy Clin. Immunol. 1998, 101 (6, Part 1), 786-792]; 문헌[Krug, N., et al., Am. J. Resp. Crit. Care Med. 2000, 162(1), 105-111]), CD4+ 세포 이동에 있어서 중요한 것으로 여겨진다. 이러한 세포 유형에 있어서의 수용체의 활성은 적응 면역 반응들, 예를 들어 자가면역 질환에서 활성인 것들에 있어서의 중요한 역할을 나타낸다.
생체내에서 H4 수용체 길항제는 자이모산-유도된 복막염 또는 늑막염 모델에서의 호중구증가증(neutrophillia)을 차단할 수 있었다 (문헌[Takeshita, K., et al., J. Pharmacol. Exp. Ther. 2003, 307(3), 1072-1078]; 문헌[Thurmond, et al., 2004]). 추가적으로, H4 수용체 길항제는 널리 사용되고 충분히 특성화된 대장염 모델에서 활성을 갖는다 (문헌[Varga, C., et al., Eur. J. Pharmacol. 2005, 522(1-3), 130-138]). 이들 결과는 H4 수용체 길항제가 생체내에서 항-염증성인 능력을 갖는다는 결론을 뒷받침한다.
히스타민의 다른 생리학적 역할은 소양감의 매개체로서의 역할이며, H1 수용체 길항제는 그 클리닉에 있어서 완전히 효과적인 것은 아니다. 최근에는, H4 수용체가 또한 생쥐에서의 히스타민-유도된 긁기(scratching)에 관여되어 있다 (문헌[Bell, J.K., et al., Br. J. Pharmacol. 2004, 142(2), 374-380]). 히스타민의 효과는 H4 길항제에 의해 차단될 수 있을 것이다. 이들 결과는 H4 수용체가 히스타민-유도된 소양감에 관여하며, 따라서 H4 수용체 길항제가 소양증을 치료하는 데 있어서 긍정적인 효과를 가지게 될 것이라는 가설을 뒷받침한다.
H4 수용체의 조절은 염증 매개체의 방출을 제어하고, 백혈구 동원을 억제하며, 이에 따라 알러지 반응의 유해 효과, 예를 들어 염증을 비롯한 H4-매개된 질환 및 상태를 예방 및/또는 치료하는 능력을 제공한다. 본 발명에 따른 화합물은 H4 수용체 조절 특성을 갖는다. 본 발명에 따른 화합물은 백혈구 동원 억제 특성을 갖는다. 본 발명에 따른 화합물은 항-염증 특성을 갖는다.
염증에 대한 주제에 관한 교재의 예에는 1) 문헌[Gallin, J.I.; Snyderman, R., Inflammation: Basic Principles and Clinical Correlates, 3rd ed.]; 문헌[Lippincott Williams & Wilkins: Philadelphia, 1999]; 2) 문헌[Stvrtinova, V., et al., Inflammation and Fever. Pathophysiology Principles of Diseases (Textbook for Medical Students)]; 문헌[Academic Press: New York, 1995]; 3) 문헌[Cecil; et al. Textbook Of Medicine, 18th ed.]; 문헌[W.B. Saunders Co., 1988]; 및 4) 문헌[Stedman's Medical Dictionary]이 포함된다.
염증 및 염증과 관련된 상태에 대한 배경 및 개관 자료는 하기와 같은 논문에서 찾아볼 수 있다: 문헌[Nathan, C., Nature 2002, 420(6917), 846-852]; 문헌[Tracey, K.J., Nature 2002, 420(6917), 853-859]; 문헌[Coussens, L.M., et al., Nature 2002, 420(6917), 860-867]; 문헌[Libby, P., Nature 2002, 420, 868-874]; 문헌[Benoist, C., et al., Nature 2002, 420(6917), 875-878]; 문헌[Weiner, H.L., et al., Nature 2002, 420(6917), 879-884]; 문헌[Cohen, J., Nature 2002, 420(6917), 885-891]; 문헌[Steinberg, D., Nature Med. 2002, 8(11), 1211-1217].
본 발명에 따른 소분자 히스타민 H4 수용체 조절제는 염증 매개체의 방출을 제어하고, 백혈구 동원을 억제하며, 하기 상태 및 질환을 비롯한 다양한 병인의 염증을 치료하는 데 유용할 수 있다: 염증성 장애, 알러지성 장애, 피부과적 장애, 자가면역 질환, 림프관 장애, 소양증, 및 면역결핍 장애. 히스타민 H4 수용체 활성에 의해 매개되는 질환, 장애 및 의학적 상태는 본 명세서에 언급된 것들을 포함한다.
소정의 환형 아민-치환된 2-아미노피리미딘이 하기의 간행물에 개시되어 있다: 문헌[Becker, I. J. Het. Chem. 2005, 42(7), 1289-1295]; 문헌[Eur. Pat. Appl. No. EP 1437348 (July 14, 2004)]; 미국 특허 제3,907,801호 (1975년 9월 23일); 문헌[Lespagnol, A. et al. Chim. Therap. 1971, 6(2), 105-108]; 문헌[Willecomme, B. Annales de Chimie 1969, 4(6), 405-428]; 문헌[Lespagnol, A. et al. Chim. Therap. 1965, 1, 26-31]; 미국 특허 출원 공개 제2006/281768호; 및 미국 특허 출원 공개 제2005/153989호.
히스타민 H4 길항제로서 소정의 치환된 2-아미노피리미딘이 국제특허 공개 WO2005/054239호 (2005년 6월 16일) 및 유럽 특허 제1505064호 (2005년 2월 9일)에 개시되어 있다. 그러나, 바람직한 약학적 특성을 갖는 강력한 히스타민 H4 수용체 조절제에 대한 필요성이 남아 있다. 소정의 2-아미노피리미딘 유도체가 본 발명의 맥락에서 히스타민 H4 수용체-조절 활성을 갖는 것으로 밝혀졌다.
일 태양에서, 본 발명은 하기 화학식 I의 화합물, 하기 화학식 I의 화합물의 약학적으로 허용가능한 염, 하기 화학식 I의 화합물의 약학적으로 허용가능한 전구약, 및 하기 화학식 I의 화합물의 약학적으로 활성인 대사 산물로 이루어진 군으로부터 선택되는 화학 물질(chemical entity)에 관한 것이다:
[화학식 I]
Figure pct00001
상기 식에서,
X는 O 또는 S이고;
R1은 H, 메틸, 또는 브로모이고;
R2는 H 또는 C1 - 4알킬이거나; 또는
R1 및 R2는 함께 취해져서, C1 - 4알킬, C1 - 4알콕시, CF3, 및 플루오로로부터 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 치환기로 선택적으로 치환된 -(CH2)4-5-를 형성하고;
-N(R3)R4는 하기 부분(moiety)들:
Figure pct00002
(여기서, q는 0 또는 1이고;
p는 0 또는 1이고;
r은 0 또는 1이고;
Ra는 H 또는 OH이고;
Rb 및 Rc는 각각 독립적으로 H 또는 C1 -3 알킬이고;
Rd는 H이거나, 또는 비치환되거나 OH 또는 NH2로 치환된 C1 - 3알킬 기이고;
Re 및 Rf는 각각 메틸이거나, 또는 Re 및 Rf는 함께 취해져서, 메틸렌 또는 에틸렌 가교를 형성함) 중 하나이며, 여기서 R3 및 R4는 상기 부분 각각의 것에 의해 정의되는 바와 같이 함께 또는 별도로 취해지고;
R5는 H 또는 NH2이고;
단, R1이 H이고, R2가 H, 메틸, 또는 tert-부틸이라면, -N(R3)R4는 3-아미노피롤리딘, 3-아미노피페리딘, 피페라진, 또는 N-메틸피페라진 이외의 것이다.
본 발명의 일부 실시 형태는 하기의 상세한 설명에서 설명되거나 예시되는 화학종들로부터 선택되는 화합물, 그러한 화합물의 약학적으로 허용가능한 염, 그러한 화합물의 약학적으로 허용가능한 전구약, 및 그러한 화합물의 약학적으로 허용가능한 대사 산물과 같은 화학 물질에 의해 제공된다.
추가의 태양에서, 본 발명은 약학 조성물에 관한 것으로, 이들 각각은 화학식 I의 화합물, 화학식 I의 화합물의 약학적으로 허용가능한 염, 화학식 I의 화합물의 약학적으로 허용가능한 전구약, 및 화학식 I의 화합물의 약학적으로 활성인 대사 산물로부터 선택되는 유효량의 적어도 하나의 화학 물질을 포함한다. 본 발명에 따른 약학 조성물은 약학적으로 허용가능한 부형제를 추가로 포함할 수 있다.
다른 태양에서, 본 발명의 화학 물질은 히스타민 H4 수용체 조절제로서 유용하다. 따라서, 본 발명은 히스타민 H4 수용체 활성의 조절 방법 - 그러한 수용체가 대상 내에 있을 때를 포함함 - 에 관한 것으로, 이 방법은 히스타민 H4 수용체를 화학식 I의 화합물, 화학식 I의 화합물의 약학적으로 허용가능한 염, 화학식 I의 화합물의 약학적으로 허용가능한 전구약, 및 화학식 I의 화합물의 약학적으로 활성인 대사 산물로부터 선택되는 유효량의 적어도 하나의 화학 물질에 노출시키는 단계를 포함한다.
다른 태양에서, 본 발명은 히스타민 H4 수용체 활성에 의해 매개되는 질환, 장애, 또는 의학적 상태를 앓고 있거나 그로 진단받은 대상의 치료 방법에 관한 것으로, 이 방법은 그러한 치료를 필요로 하는 대상에게 화학식 I의 화합물, 화학식 I의 화합물의 약학적으로 허용가능한 염, 화학식 I의 화합물의 약학적으로 허용가능한 전구약, 및 화학식 I의 화합물의 약학적으로 활성인 대사 산물로부터 선택되는 유효량의 적어도 하나의 화학 물질을 투여하는 단계를 포함한다.
본 발명의 방법의 소정의 바람직한 실시 형태에서, 질환, 장애, 또는 의학적 상태는 염증이다. 본 명세서에서 염증은 히스타민 방출의 결과로서 발생하는 반응을 말하며, 상기 히스타민의 방출은 다시 적어도 하나의 자극에 의해 야기된다. 그러한 자극의 예는 면역학적 자극 및 비-면역학적 자극이다.
본 발명의 목적은 종래의 방법론 및/또는 선행 기술의 불리한 점들 중 적어도 하나를 극복 또는 개선하거나, 또는 그에 대한 유용한 대안을 제공하는 것이다.
본 발명의 추가적인 실시 형태, 특징 및 이점이 하기의 발명을 실시하기 위한 구체적인 내용으로부터, 그리고 본 발명의 실시를 통하여 자명해질 것이다
간략함을 위해, 본 명세서에 인용된 특허를 비롯한 간행물들의 개시 내용은 본 명세서에 참고로 포함된다.
본 명세서에 사용되는 바와 같이, 용어 "함유하는", "포함하는" 및 "포함하고 있는"은 그들의 열린, 비-제한적인 의미로 본 명세서에서 사용된다.
"알킬"이라는 용어는 사슬 내에 1 내지 12개의 탄소 원자를 가진 직쇄 또는 분지쇄 알킬 기를 말한다. 알킬 기의 예에는 메틸(Me, 이는 또한 "/" 부호에 의해 구조적으로 나타낼 수도 있음), 에틸(Et), n-프로필, 아이소프로필, 부틸, 아이소부틸, sec-부틸, tert-부틸(tBu), 펜틸, 아이소펜틸, tert-펜틸, 헥실 및 아이소헥실, 및 당업계의 통상적인 기술 및 본 명세서에 제공되는 교시에 비추어 전술한 예들 중 어느 하나와 등가인 것으로 고려되는 기들이 포함된다.
"사이클로알킬"이라는 용어는 탄소환당 3 내지 12개의 고리 원자를 가진 포화 또는 부분 포화된, 단환식, 융합 다환식, 또는 스피로 다환식 탄소환을 말한다. 사이클로알킬 기의 예시적인 예에는 적절하게 결합된 부분의 형태의 하기 물질이 포함된다:
Figure pct00003
"헤테로사이클로알킬"은 포화 또는 부분 포화되고, 고리 구조당, 탄소 원자들과 질소, 산소, 및 황으로부터 선택된 최대 3개의 헤테로원자로부터 선택되는 3 내지 12개의 고리 원자를 가진, 단환식, 또는 융합, 가교, 또는 스피로 다환식 고리 구조를 말한다. 이러한 고리 구조는 탄소 또는 황 고리 구성원 상에 최대 2개의 옥소 기를 선택적으로 포함할 수 있다. 적절하게 결합된 부분의 형태의 예시적인 물질에는 하기가 포함된다:
Figure pct00004
"헤테로아릴"이라는 용어는 복소환당 3 내지 12개의 고리 원자를 가진, 단환식, 융합 이환식, 또는 융합 다환식 방향족 복소환(탄소 원자들 및 질소, 산소, 및 황으로부터 선택된 최대 4개의 헤테로원자로부터 선택된 고리 원자들을 가진 고리 구조)을 말한다. 헤테로아릴 기의 예시적인 예에는 적절하게 결합된 부분의 형태의 하기 물질이 포함된다:
Figure pct00005
당업자들은 상기에 열거되거나 예시된 헤테로아릴, 사이클로알킬, 및 헤테로사이클로알킬 기의 화학종들은 총망라하는 것이 아니며, 이들 정의된 용어의 범주 내의 추가적인 화학종들이 또한 선택될 수 있음을 인식할 것이다.
"할로겐"이라는 용어는 염소, 불소, 브롬, 또는 요오드를 나타낸다. "할로"라는 용어는 클로로, 플루오로, 브로모, 또는 요오도를 나타낸다.
"치환된"이라는 용어는 명시된 기 또는 부분이 하나 이상의 치환기를 가짐을 의미한다. "비치환된"이라는 용어는 명시된 기가 치환기를 갖지 않음을 의미한다. "선택적으로 치환된"이라는 용어는 명시된 기가 비치환되거나 하나 이상의 치환기로 치환됨을 의미한다. "치환된"이라는 용어가 구조적 시스템을 설명하는 데 사용될 경우, 이러한 치환은 시스템 상의 임의의 원자가-허용된(valency-allowed) 위치에서 일어나는 것임을 의미한다.
본 명세서에 주어진 임의의 화학식은 그 구조식으로 나타낸 구조를 가진 화합물뿐만 아니라 소정의 변형 또는 형태도 나타내는 것으로 의도된다. 특히, 본 명세서에 주어진 임의의 화학식의 화합물은 비대칭 중심을 가질 수 있으며, 따라서 상이한 거울상 이성체 형태로 존재한다. 상기 일반식의 화합물의 모든 광학 이성체 및 입체 이성체와 이들의 혼합물이 그 식의 범주 내에 있는 것으로 여겨진다. 따라서, 본 명세서에 주어진 임의의 화학식은 라세미체, 하나 이상의 거울상 이성체 형태, 하나 이상의 부분입체 이성체 형태, 하나 이상의 회전장애 이성체 형태, 및 이들의 혼합물을 나타내는 것으로 의도된다. 더욱이, 소정의 구조들은 기하 이성체(즉, 시스 및 트랜스 이성체), 호변 이성체, 또는 회전장애 이성체로 존재할 수 있다. 추가적으로, 본 명세서에 주어진 임의의 화학식은 그러한 화합물의 수화물, 용매화물, 및 다형체와 이들의 혼합물을 나타내는 것으로 의도된다.
보다 정확한 설명을 제공하기 위해서, 본 명세서에 주어진 정량적인 표현의 일부는 "약"이라는 용어로 한정되지 않는다. "약"이라는 용어가 명시적으로 사용되든 사용되지 않든, 본 명세서에 주어진 모든 양은 실제로 주어진 값을 언급하는 것임을 의미하며, 또한 당업계의 통상적인 기술에 기초하여 합리적으로 추론되는 그러한 주어진 값에 대한 근사치 - 그러한 주어진 값에 대한 실험 및/또는 측정 조건으로 인한 등가 및 근사치를 포함함 - 를 언급하는 것임을 의미함이 이해된다. 수율이 백분율로 주어질 때에는 언제든지, 그러한 수율은 그 수율이 주어진 물질의, 특정 화학량론적 조건 하에서 획득될 수 있는 동일한 물질의 최대량과 관련된 질량을 말한다. 백분율로서 주어진 농도는 상이하게 지시되지 않으면 질량비를 말한다.
본 명세서에서 화학 물질에 대한 언급은 하기 중 어느 하나에 대한 언급을 의미한다: (a) 그러한 화학 물질의 실제적으로 인용된 형태, 및 (b) 화합물이 거명될 때 고려되고 있는 매질 내에서의 그러한 화학 물질의 임의의 형태. 예를 들어, 본 명세서에서 화합물, 예를 들어 R-COOH에 대한 언급은, 예를 들어 R-COOH(s), R-COOH(sol), 및 R-COO- (sol)중 임의의 것에 대한 언급을 포함한다. 이 예에서, R-COOH(s)는 고체 화합물을 말하며, 이는 그것이, 예를 들어 정제 또는 어떠한 다른 고체 약학 조성물 또는 제제 형태로 있을 수 있기 때문이며; R-COOH(sol)은 용매 내에서의 비해리된 형태의 화합물을 말하며, R-COO- (sol)은 용매 내에서의 해리된 형태의 화합물, 예를 들어 수성 환경 내에서의 해리된 형태의 화합물 - 그러한 해리된 형태가 R-COOH, 그의 염, 또는 고려되고 있는 매질 내에서 해리시에 R-COO-를 생성하는 임의의 다른 물질로부터 유도되든지 아니든지 간에 - 을 말한다. 다른 예에서, "실체의 화학식 R-COOH의 화합물에의 노출"과 같은 표현은 그러한 노출이 일어나는 매질에 존재하는 화합물 R-COOH의 형태 또는 형태들에의 그러한 실체의 노출을 말한다. 또 다른 실시예에서, "실체와 화학식 R-COOH의 화합물의 반응"과 같은 표현은 (a) 그러한 반응이 일어나는 매질에 존재하는 그러한 실체의 화학적으로 관련된 형태 또는 형태들의 그러한 실체와, (b) 그러한 반응이 일어나는 매질에 존재하는 화합물 R-COOH의 화학적으로 관련된 형태 또는 형태들의 반응을 말한다. 이와 관련하여, 그러한 실체가, 예를 들어 수성 환경 내에 있다면, 화합물 R-COOH가 그러한 동일한 매질 내에 있으며, 따라서 실체는 R-COOH(aq) 및/또는 R-COO- (aq)(여기서, 하첨자 "(aq)"는 화학 및 생화학에서의 그의 통상적인 의미에 따라 "수성(aqueous)"을 의미함)와 같은 화학종들에 노출되고 있음이 이해된다. 카르복실산 작용기가 이들 명명법 예에 선택되었지만, 이 선택은 제한으로서 의도되는 것이 아니라, 단지 예시일 뿐이다. 유사한 예가 다른 작용기의 견지에서 제공될 수 있음이 이해되며, 이러한 다른 작용기에는 하이드록실, 염기성 질소 구성원, 예를 들어 아민 내의 것, 및 상기 화합물을 포함하는 매질에서 공지된 방법에 따라 상호작용하거나 변형되는 임의의 다른 기가 포함되지만 이로 한정되지 않는다. 그러한 상호작용 및 변형에는 해리, 회합, 상호변이성, 가용매분해 - 가수분해를 포함함 - , 용매화 - 수화를 포함함 - , 양성자화, 및 탈양성자화가 포함되지만 이로 한정되지 않는다. 이와 관련하여 추가의 예가 본 명세서에서는 제공되지 않는데, 그 이유는 주어진 매질에서의 이들 상호작용 및 변형이 당업자에게 알려져 있기 때문이다.
본 명세서에 주어진 임의의 화학식은 화합물의 표지되지 않은 형태뿐만 아니라 동위원소로 표지된 형태도 나타내는 것으로 또한 의도된다. 동위원소로 표지된 화합물은, 하나 이상의 원자가 선택된 원자 질량 또는 질량수를 가진 원자에 의해 대체된 것을 제외하고는 본 명세서에 주어진 화학식에 의해 나타내어진 구조를 가진다. 본 발명의 화합물 내로 혼입될 수 있는 동위원소의 예에는 수소, 탄소, 질소, 산소, 인, 불소, 염소, 및 요오드의 동위원소, 예를 들어 각각 2H, 3H, 11C, 13C, 14C, 15N, 18O, 17O, 31P, 32P, 35S, 18F, 36Cl, 125I가 포함된다. 그러한 동위원소로 표지된 화합물은 대사 연구 (바람직하게는 14C를 사용함), 반응 속도 연구 (예를 들어, 2H 또는3H를 사용함), 약물 또는 기질의 조직 분포 분석을 비롯한 검출 또는 이미징 기술 [예를 들어, 양전자 방출 단층촬영(positron emission tomography, PET) 또는 단일-광자 방출 컴퓨터 단층촬영(single-photon emission computed tomography, SPECT)]이나, 또는 환자의 방사능 치료에 유용하다. 특히, 18F 또는 11C 표지된 화합물은 PET 또는 SPECT 연구에 특히 바람직할 수 있다. 더욱이, 더 무거운 동위원소, 예를 들어 중수소 (즉, 2H)를 이용한 치환은 더 큰 대사 안정성에서 생기는 소정의 치료적 이점, 예를 들어 증가된 생체내 반감기 또는 감소된 투여량 요건을 제공할 수 있다. 본 발명의 동위원소로 표지된 화합물 및 그의 전구약은 하기에 기재된 도식에 개시되거나 실시예 및 제조예에 개시된 절차를 수행하여, 동위원소로 비-표지된 시약 대신에 용이하게 이용가능한 동위원소로 표지된 시약을 사용함으로써 일반적으로 제조될 수 있다.
본 명세서에 주어진 임의의 화학식을 언급할 때, 명시된 변수에 대하여 가능한 화학종의 목록으로부터 특정 부분을 선택하는 것은 어떤 다른 곳에서 나타나는 변수에 대하여 동일한 화학종의 선택을 한정하는 것으로 의도되지 않는다. 바꿔 말하면, 변수가 한 번보다 많이 나타나는 경우, 달리 진술되지 않으면, 명시된 목록으로부터의 화학종의 선택은 그 화학식의 어떤 다른 곳의 동일한 변수에 대한 화학종의 선택과 무관하다.
치환기 술어에 대한 첫 번째 예로서, 치환기 S1 example 이 S1 및 S2중 하나이고, 치환기 S2 example이 S3 및 S4중 하나라면, 이들 할당은 S1 example 이 S1이고 S2 example 이 S3이며; S1 example 이 S1이고 S2 example이 S4이며; S1 example 이 S2이고 S2 example이 S3이며; S1 example 이 S2이고 S2 example이 S4인 선택; 및 그러한 선택들 중 각각 하나의 등가에 따라 주어진 본 발명의 실시 형태를 말한다. 따라서, 보다 짧은 술어 "S1 example 은 S1 및 S2 중 하나이고, S2 example은 S3 및 S4 중 하나이다"가 제한하는 것이 아닌 간략함을 위해 본 명세서에서 사용된다. 치환기 술어에 대한 전술된 첫 번째 예 - 이는 일반 용어로 기술됨 - 는 본 명세서에 기재된 다양한 치환기 할당들을 예시함을 의미한다. 치환기에 대하여 본 명세서에 주어진 전술된 규약은, 적용가능할 경우, X, R1-5, Ra-e, 및 q와 같은 구성원, 및 본 명세서에 사용되는 임의의 다른 일반 치환기 부호에까지 확장된다.
더욱이, 하나보다 많은 할당이 임의의 구성원 또는 치환기에 대하여 주어질 때, 본 발명의 실시 형태는 열거된 할당들로부터 독립적으로 취해져 만들어질 수 있는 다양한 그룹 및 그들의 등가를 포함한다. 치환기 용어에 대한 두 번째 예로서, 본 명세서에 치환기 Sexample이 S1, S2, 및 S3 중 하나라고 기재되어 있다면, 이러한 열거는 Sexample은 S1이고; Sexample은 S2이고; Sexample은 S3이고; Sexample은 S1 및 S2중 하나이고; Sexample은 S1 및 S3중 하나이고; Sexample은 S2 및 S3중 하나이고; Sexample은 S1, S2 및 S3중 하나이고; Sexample은 이들 선택들 중 각각의 하나의 임의의 등가인 본 발명의 실시 형태를 말한다. 따라서, 보다 짧은 술어 "Sexample은 S1, S2, 및 S3중 하나이다"가 제한하는 것이 아닌 간략함을 위해 본 명세서에서 사용된다. 치환기 술어에 대한 전술된 두 번째 예 - 이는 일반 용어로 기술됨 - 는 본 명세서에 기재된 다양한 치환기 할당들을 예시함을 의미한다. 치환기에 대하여 본 명세서에 주어진 전술된 규약은, 적용가능할 경우, X, R1-5, Ra-e, 및 q와 같은 구성원, 및 본 명세서에 사용되는 임의의 다른 일반 치환기 부호에까지 확장된다.
명명법 "Ci -j" (이때, j > i)는, 본 명세서에서 치환기의 부류에 적용될 경우, i 및 j를 포함하여 i 내지 j의 탄소 구성원의 개수 각각이 그리고 그 모두가 독립적으로 실현되는 본 발명의 실시 형태를 말하는 것으로 의미된다. 예로서, C1 -3이라는 용어는 독립적으로, 1개의 탄소 구성원 (C1)을 갖는 실시 형태, 2개의 탄소 구성원 (C2)을 갖는 실시 형태, 그리고 3개의 탄소 구성원 (C3)을 갖는 실시 형태를 말한다.
Cn-m알킬이라는 용어는 사슬 내의 탄소 구성원의 총수가 N이고, n ≤ N ≤ m (이때, m > n)을 만족하는, 직쇄이든 분지형이든 간에 지방족인 사슬을 말한다.
본 명세서에서 언급되는 임의의 이치환기(disubstituent)는 하나보다 많은 부착 가능성이 허용될 때 다양한 부착 가능성을 포함하는 것을 의미한다. 예를 들어, 이치환기 -A-B- (여기서, A ≠ B임)에 대한 언급은 본 명세서에서, 제1 치환 구성원에 부착된 A 및 제2 치환 구성원에 부착된 B를 갖는 그러한 이치환기를 말하며, 그것은 또한, 제2 치환 구성원에 부착된 A 및 제1 치환 구성원에 부착된 B를 갖는 그러한 이치환기를 말한다.
할당 및 명명법에 대한 전술된 해석적인 고려사항에 따르면, 한 세트에 대한 본 명세서에서의 명시적인 언급이, 화학적으로 유의미하고 달리 지시되지 않으면, 그러한 세트의 실시 형태에 대한 독립적인 언급, 및 명시적으로 언급된 상기 세트의 하위세트의 가능한 실시 형태들 각각에 대한 그리고 모두에 대한 언급을 의미함이 이해된다.
화학식 I의 일부 실시 형태에서, X는 O이다.
일부 실시 형태에서, R1은 H이다.
일부 실시 형태에서, R2는 H 또는 tert-부틸이다.
일부 실시 형태에서, R1 및 R2는 함께 취해져서, 메틸, 다이메틸, tert-부틸, CF3 또는 2개의 플루오로 치환기로 선택적으로 치환된 -(CH2)4-를 형성한다.
일부 실시 형태에서, -N(R3)R4는 하기 부분들 중 하나이다:
Figure pct00006
여기서, q는 0이고;
Ra는 H이고;
Rb 및 Rc는 각각 독립적으로 H 또는 메틸이고;
Rd는 H 또는 메틸이다.
다른 실시 형태에서, -N(R3)R4는 하기 부분들 중 하나이다:
Figure pct00007
여기서, q는 0이고;
Ra는 H이고;
Rb 및 Rc는 각각 독립적으로 H 또는 메틸이고;
Rd는 H 또는 메틸이다.
일부 실시 형태에서, R5는 NH2이다.
본 발명은 화학식 I로 표시되는 화합물, 바람직하게는 전술된 것들 및 본 명세서에 예시되는 특정 화합물의 약학적으로 허용가능한 염, 및 그러한 염의 사용 방법을 또한 포함한다.
"약학적으로 허용가능한 염"은 대상에의 투여에 대하여 비-독성이거나, 생물학적으로 견딜 수 있거나, 달리 생물학적으로 적합한, 화학식 I로 표시되는 화합물의 유리 산 또는 유리 염기의 염을 의미하는 것으로 의도된다. 일반적으로 문헌[S.M. Berge, et al., "Pharmaceutical Salts", J. Pharm. Sci., 1977, 66:1-19] 및 문헌[Handbook of Pharmaceutical Salts, Properties, Selection, and Use, Stahl and Wermuth, Eds., Wiley-VCH and VHCA, Zurich, 2002]을 참조한다. 바람직한 약학적으로 허용가능한 염은 과도한 독성, 자극, 또는 알러지 반응 없이 약리학적으로 유효하고 환자의 조직과의 접촉에 적합한 것들이다. 화학식 I의 화합물은 충분하게 산성인 기, 충분하게 염기성인 기, 또는 이들 둘 모두의 유형의 작용기를 가질 수 있으며, 따라서 다수의 무기 또는 유기 염기, 그리고 무기 및 유기 산과 반응하여 약학적으로 허용가능한 염을 형성한다. 약학적으로 허용가능한 염의 예에는 황산염, 파이로황산염, 중황산염, 아황산염, 중아황산염, 인산염, 일수소 인산염, 이수소 인산염, 메타인산염, 파이로인산염, 염화물, 브롬화물, 요오드화물, 아세트산염, 프로피온산염, 데칸산염, 카프릴산염, 아크릴산염, 포름산염, 아이소부티르산염, 카프로익산염, 헵탄산염, 프로피올산염, 옥살산염, 말론산염, 석신산염, 수베린산염, 세바신산염, 푸마르산염, 말레산염, 부틴-1,4-다이오에이트, 헥신-1,6-다이오에이트, 벤조산염, 클로로벤조산염, 메틸벤조산염, 다이니트로벤조산염, 하이드록시벤조산염, 메톡시벤조산염, 프탈산염, 설폰산염, 자일렌설폰산염, 페닐아세트산염, 페닐프로피온산염, 페닐부티르산염, 시트르산염, 락트산염, γ-하이드록시 부티르산염, 글리콜산염, 타르타르산염, 메탄-설폰산염, 프로판설폰산염, 나프탈렌-1-설포네이트, 나프탈렌-2-설포네이트 및 만델산염이 포함된다.
화학식 I의 화합물이 염기성 질소를 포함하면, 원하는 약학적으로 허용가능한 염은 당업계에서 이용가능한 임의의 적합한 방법에 의해, 예를 들어 유리 염기를 무기 산, 예컨대 염산, 브롬화수소산, 황산, 설팜산, 질산, 붕산 및 인산 등이나; 유기 산, 예컨대 아세트산, 페닐아세트산, 프로피온산, 스테아르산, 락트산, 아스코르브산, 말레산, 하이드록시말레산, 이세티온산, 석신산, 발레르산, 푸마르산, 말론산, 피루브산, 옥살산, 글리콜산, 살리실산, 올레산, 팔미트산, 라우르산, 피라노시딜산 (예컨대, 글루쿠론산 또는 갈락투론산), 알파-하이드록시산 (예컨대, 만델산, 시트르산 또는 타르타르산), 아미노산 (예컨대, 아스파르트산 또는 글루탐산), 방향족 산 (예컨대, 벤조산, 2-아세톡시벤조산, 나프토산, 또는 신남산), 설폰산 (예컨대, 라우릴설폰산, p-톨루엔설폰산, 메탄설폰산 또는 에탄설폰산), 본 명세서에서 예로서 주어진 것들과 같은 산들의 임의의 상용성 혼합물, 및 당업계의 통상적인 기술 수준에 비추어 등가 또는 허용가능한 치환기로서 간주되는 임의의 다른 산 및 그의 혼합물로 처리함에 의해 제조될 수 있다.
화학식 I의 화합물이 카르복실산 또는 설폰산과 같은 산이면, 원하는 약학적으로 허용가능한 염은 임의의 적합한 방법, 예를 들어 유리 산을 무기 또는 유기 염기, 예컨대 아민(1차, 2차 또는 3차), 알칼리 금속 수산화물, 알칼리 토금속 수산화물, 본 명세서에서 예로서 주어진 것들과 같은 염기들의 임의의 상용성 혼합물, 및 당업계의 통상적인 기술 수준에 비추어 등가 또는 허용가능한 치환기로서 간주되는 임의의 다른 염기 및 그의 혼합물로 처리함에 의해 제조될 수 있다. 적합한 염의 예시적인 예에는 아미노산, 예를 들어 글리신 및 아르기닌, 암모니아, 탄산염, 중탄산염, 1차, 2차, 및 3차 아민과 환형 아민, 예를 들어 벤질아민, 피롤리딘, 피페리딘, 모르폴린, 및 피페라진으로부터 유도된 유기 염 및 나트륨, 칼슘, 칼륨, 마그네슘, 망간, 철, 구리, 아연, 알루미늄, 및 리튬으로부터 유도된 무기 염이 포함된다.
또한, 본 발명은 화학식 I의 화합물의 약학적으로 허용가능한 전구약, 및 이러한 약학적으로 허용가능한 전구약을 사용하는 방법에 관한 것이다. "전구약"이라는 용어는, 대상에게 투여 후, 가용매분해 또는 효소적 절단과 같은 화학적 또는 생리학적 과정을 통하여, 또는 생리학적 조건 하에서 (예를 들어, 생리학적 pH로 되었을 때에 전구약은 화학식 I의 화합물로 전환됨) 생체내에서 당해 화합물을 생성하는, 표기된 화합물의 전구체를 의미한다. "약학적으로 허용가능한 전구약"은 대상에의 투여에 대하여 비-독성이고, 생물학적으로 견딜 수 있고, 달리 생물학적으로 적합한 전구약이다. 적합한 전구약 유도체의 선택 및 제조를 위한 예시적인 절차가, 예를 들어 문헌["Design of Prodrugs", ed. H. Bundgaard, Elsevier, 1985]에 개시된다.
전구약의 예에는 아미드 또는 에스테르 결합을 통하여 화학식 I의 화합물의 유리 아미노 기, 하이드록시 기, 또는 카르복실산 기에 공유 결합되는, 아미노산 잔기, 또는 2개 이상 (예를 들어, 2개, 3개 또는 4개)의 아미노산 잔기의 폴리펩티드 사슬을 가진 화합물이 포함된다. 아미노산 잔기의 예에는 3문자 부호에 의해 일반적으로 표기되는 20개의 자연 발생 아미노산뿐만 아니라 4-하이드록시프롤린, 하이드록시라이신, 데모신, 아이소데모신, 3-메틸히스티딘, 노르발린, 베타-알라닌, 감마-아미노부티르산, 시트룰린 호모시스테인, 호모세린, 오르니틴 및 메티오닌 설폰도 포함된다.
전구약의 추가적인 유형이, 예를 들어 화학식 I의 구조의 유리 카르복실 기를 아미드 또는 알킬 에스테르로서 유도체화함으로써 생성될 수 있다. 아미드의 예에는 암모니아, 1차 C1-6알킬 아민 및 2차 다이(C1-6알킬) 아민으로부터 유도된 것들이 포함된다. 2차 아민에는 5- 또는 6-원 헤테로사이클로알킬 또는 헤테로아릴 고리 부분이 포함된다. 아미드의 예에는 암모니아, C1-3알킬 1차 아민 및 다이(C1-2알킬)아민으로부터 유도된 것들이 포함된다. 본 발명의 에스테르의 예에는 C1-7알킬, C5-7사이클로알킬, 페닐, 및 페닐(C1-6알킬) 에스테르가 포함된다. 바람직한 에스테르에는 메틸 에스테르가 포함된다. 전구약은 문헌[Adv. Drug Delivery Rev. 1996, 19, 115]에 약술된 것들과 같은 절차에 따라, 헤미석시네이트, 포스페이트 에스테르, 다이메틸아미노아세테이트, 및 포스포릴옥시메틸옥시카르보닐을 비롯한 기들을 사용하여 유리 하이드록시 기들을 유도체화함으로써 또한 제조할 수 있다. 하이드록시 및 아미노 기의 카르바메이트 유도체가 또한 전구약을 생성할 수 있다. 하이드록시 기의 카르보네이트 유도체, 설포네이트 에스테르, 및 설페이트 에스테르가 또한 전구약을 제공할 수 있다. (아실옥시)메틸 및 (아실옥시)에틸 에테르 - 여기서, 아실 기는 하나 이상의 에테르, 아민, 또는 카르복실산 작용기로 선택적으로 치환된 알킬 에스테르일 수 있거나, 아실 기가 전술된 아미노산 에스테르임 - 로서의 하이드록시 기의 유도체화가 또한 전구약을 생성하는 데 유용하다. 이러한 유형의 전구약은 문헌 [J. Med. Chem. 1996, 39, 10]에 개시된 바와 같이 제조될 수 있다. 유리 아민이 아미드, 설폰아미드 또는 포스폰아미드로서 또한 유도체화될 수 있다. 모든 이들 전구약의 부분은 에테르, 아민, 및 카르복실산 작용기를 비롯한 기들을 포함할 수 있다.
또한, 본 발명은 화학식 I의 화합물의 약학적으로 활성인 대사 산물, 및 본 발명의 방법에 있어서 그러한 대사 산물의 사용에 관한 것이다. "약학적으로 활성인 대사 산물"은 화학식 I의 화합물 또는 그의 염의 신체 내 대사 작용의 약리학적으로 활성인 생성물을 의미한다. 화합물의 전구약 및 활성 대사 산물은 당업계에 알려져 있거나 이용가능한 일상적 기술을 이용하여 결정될 수 있다. 예를 들어, 문헌[Bertolini, et al., J. Med. Chem. 1997, 40, 2011-2016]; 문헌[Shan, et al., J. Pharm. Sci. 1997, 86 (7), 765-767]; 문헌[Bagshawe, Drug Dev. Res. 1995, 34, 220-230]; 문헌[Bodor, Adv. Drug Res. 1984, 13, 224-331]; 문헌[Bundgaard, Design of Prodrugs (Elsevier Press, 1985)]; 및 문헌[Larsen, Design and Application of Prodrugs, Drug Design and Development (Krogsgaard-Larsen, et al., eds., Harwood Academic Publishers, 1991)]을 참조한다.
본 발명의, 단독이거나 조합으로의, 화학식 I의 화합물 및 그들의 약학적으로 허용가능한 염, 약학적으로 허용가능한 전구약, 및 약학적으로 활성인 대사 산물(총체적으로, "활성제")은 본 발명의 방법에서 히스타민 H4 수용체 조절제로서 유용하다. 히스타민 H4 수용체 활성을 조절하는 그러한 방법은 히스타민 H4 수용체를 화학식 I의 화합물, 화학식 I의 화합물의 약학적으로 허용가능한 염, 화학식 I의 화합물의 약학적으로 허용가능한 전구약, 및 화학식 I의 화합물의 약학적으로 활성인 대사 산물로부터 선택되는 유효량의 적어도 하나의 화학 물질에 노출시키는 단계를 포함한다. 본 발명의 실시 형태는 히스타민 H4 수용체 활성을 저해한다.
일부 실시 형태에서, 히스타민 H4 수용체는 본 명세서에 개시된 것들과 같은 히스타민 H4 수용체의 조절을 통하여 매개되는 질환, 장애, 또는 의학적 상태를 가진 대상 내에 있다. 증상 또는 질환 상태는 "의학적 상태, 장애, 또는 질환"의 범주 내에 포함되는 것으로 의도된다.
따라서, 본 발명은 히스타민 H4 수용체 활성을 통하여 매개되는 질환, 장애, 또는 상태, 예를 들어 염증으로 진단받거나 그것을 앓고 있는 대상을 치료하기 위해 본 명세서에 개시된 활성제를 사용하는 방법에 관한 것이다. 따라서, 본 발명에 따른 활성제는 항-염증제로서 사용될 수 있다.
일부 실시 형태에서, 본 발명의 활성제가 염증을 치료하기 위해 투여된다. 염증은 다양한 질환, 장애, 또는 상태와 관련될 수 있으며, 예를 들어 염증성 장애, 알러지성 장애, 피부과적 장애, 자가면역 질환, 림프관 장애, 및 면역결핍 장애 - 이하에 주어진 더욱 특이적인 상태 및 질환을 포함함 - 이다. 염증의 발병 및 진행과 관련하여, 염증성 질환이나, 또는 염증-매개 질환 또는 상태에는 급성 염증, 알러지성 염증, 및 만성 염증이 포함되지만 이로 한정되지 않는다.
본 발명에 따른 히스타민 H4 수용체-조절제로 치료가능한 염증의 예시적인 유형에는 알러지, 천식, 건성안(dry eye), 만성 폐색성 폐질환 (COPD), 아테롬성 동맥 경화증, 류마티스 관절염, 다발성 경화증, 염증성 장질환 (대장염, 크론병, 및 궤양성 대장염을 포함함), 건선, 소양증, 피부 가려움증, 아토피 피부염, 두드러기(발진), 안염증 (예를 들어, 수술 후 안염증), 결막염, 건성안, 비 폴립(nasal polyps), 알러지성 비염, 비 소양감(nasal itch), 경피증, 자가면역성 갑상선 질환, 면역-매개성 (제1형으로도 알려진) 진성 당뇨병 및 루푸스 - 이들은 그 질환의 어떤 단계에서 과도하거나 연장된 염증을 특징으로 함 - 와 같은 복수의 상태 중 어느 하나로 인한 염증이 포함된다. 염증을 초래하는 다른 자가면역 질환에는 중증 근무력증(Myasthenia gravis), 자가면역성 신경병증, 예를 들어 길랑-바레, 자가면역 비염, 자가면역성 용혈성 빈혈, 악성 빈혈, 자가면역 혈소판 감소증, 측두 동맥염, 항인지질 증후군, 혈관염, 예를 들어 베게너 육아종증, 베체트병, 포진상 피부염, 심상성 천포창, 백반증, 원발성 담즙성 간경변, 자가면역성 간염, 자가면역성 난소염 및 고환염, 부신의 자가면역 질환, 다발성 근염, 피부근염, 척추관절병증, 예를 들어 강직성 척추염, 및 쇼그렌 증후군이 포함된다.
본 발명에 따른 히스타민 H4 수용체-조절제로 치료가능한 소양증에는 알러지 피부 질환 (예를 들어, 아토피 피부염 및 두드러기)의 증상인 것 및 기타 대사 장애 (예를 들어, 만성 신부전, 간성 담즙울체, 및 당뇨병)가 포함된다.
다른 실시 형태에서, 본 발명의 활성제가 알러지, 천식, 자가면역 질환, 또는 소양증을 치료하기 위해서 투여된다.
따라서, 이들 활성제는 히스타민 H4 수용체 활성을 통하여 매개되는 질환, 장애, 또는 상태으로 진단받거나 그것을 앓고 있는 대상을 치료하는 데 사용될 수 있다. 본 명세서에 사용되는 바와 같이, "치료하는" 또는 "치료하고 있는"이라는 용어는 히스타민 H4 수용체 활성의 조절을 통한 치료적 또는 예방적 이득을 달성하기 위한 목적으로 대상에게 본 발명의 활성제 또는 조성물을 투여하는 것을 말하는 것으로 의도된다. 치료에는 히스타민 H4 수용체 활성의 조절을 통하여 매개되는 질환, 장애, 또는 상태, 또는 그러한 질환, 장애, 또는 상태의 하나 이상의 증상의 역전, 개선, 경감, 진행의 저해, 중증도의 감소, 또는 예방이 포함된다. "대상"이라는 용어는 그러한 치료를 필요로 하는 포유류 환자, 예를 들어 사람을 의미한다. "조절제"에는 저해제 및 활성화제 둘 모두가 포함되며, 여기서 "저해제"는 히스타민 H4 수용체의 발현 또는 활성을 감소, 방지, 불활성화, 탈감작 또는 하향-조절하는 화합물을 말하고, "활성화제"는 히스타민 H4 수용체의 발현 또는 활성을 증가, 활성화, 촉진, 감작 또는 상향-조절하는 화합물이다.
본 발명에 따른 치료 방법에서, 유효량의 본 발명에 따른 적어도 하나의 활성제가 그러한 질환, 장애, 또는 상태를 앓고 있거나 그로 진단받은 대상에게 투여된다. "유효량"은 표기된 질환, 장애, 또는 상태에 대하여 그러한 치료를 필요로 하는 환자에서 원하는 치료적 또는 예방적 이득을 일반적으로 일으키기에 충분한 양 또는 용량을 의미한다. 표적 수용체의 조절에 대해 언급할 경우, "유효량"은 그러한 수용체의 활성에 영향을 주기에 충분한 양을 의미한다. 표적 수용체의 활성의 측정은 일상적 분석 방법에 의해 수행될 수 있다. 표적 수용체 조절은 분석을 비롯한 다양한 설정에 유용하다. 본 발명의 활성제의 유효량 또는 유효 용량은 모델링, 용량 점증 연구 또는 임상 시험과 같은 일상적 방법에 의해, 그리고 일상적 인자들, 예를 들어 투여 또는 약물 전달의 방식 또는 경로, 약제의 약동학적 특성, 질환, 장애, 또는 상태의 중증도 및 경과, 대상의 이전의 치료 또는 진행 중인 치료, 대상의 건강 상태 및 약물에 대한 반응, 및 치료 의사의 판단을 고려함으로써 확인될 수 있다. 예시적인 용량은 단일 또는 분할 투여 단위(예를 들어, BID, TID, QID)로 약 0.001 내지 약 200 ㎎의 활성제/㎏의 대상 체중/일, 바람직하게는 약 0.05 내지 100 ㎎/㎏/일, 또는 약 1 내지 35 ㎎/㎏/일, 또는 일일 약 0.1 내지 10 ㎎/㎏의 범위이다. 70 ㎏ 사람인 경우, 적합한 투여량에 대한 예시적인 범위는 약 0.05 내지 약 7 g/일 또는 약 0.2 내지 약 2.5 g/일이다.
일단 환자의 질환, 장애, 또는 상태의 개선이 일어나면, 예방 치료 또는 유지 치료(maintenance treatment)를 위하여 용량이 조정될 수 있다. 예를 들어, 투여의 용량 또는 빈도, 또는 이들 둘 모두는 증상의 함수로서, 원하는 치료적 또는 예방적 효과가 유지되는 수준까지 감소될 수 있다. 물론, 증상이 적절한 수준으로 경감되었다면, 치료는 중단될 수 있다. 그러나, 환자들은 증상의 임의의 재발시에 장기적으로 간헐적 치료를 필요로 할 수 있다.
추가적으로, 본 발명의 활성제는 상기 상태들의 치료에서 추가의 활성 성분들과 조합되어 사용될 수 있다. 추가의 활성 성분들은 화학식 I의 활성제와 별도로 동시 투여될 수 있거나, 본 발명에 따른 약학 조성물 중에 그러한 약제와 함께 포함될 수 있다. 예시적인 실시 형태에서, 추가의 활성 성분들은 히스타민 H4 수용체 활성에 의해 매개되는 상태, 장애, 또는 질환의 치료에 유효한 것으로 알려져 있거나 발견된 것들, 예를 들어 다른 히스타민 H4 수용체 조절제 또는 특정 상태, 장애, 또는 질환과 관련된 다른 표적에 대하여 활성을 갖는 화합물이다. 이러한 조합은 효능을 증가시키거나(예를 들어, 그 조합에 본 발명에 따른 활성제의 효험 또는 유효성을 높여주는 화합물을 포함시킴으로써), 하나 이상의 부작용을 감소시키거나, 본 발명에 따른 활성제의 필요 용량을 감소시키는 역할을 할 수 있다.
본 발명의 활성제는 단독으로 사용되거나, 하나 이상의 추가의 활성 성분들과 조합되어 사용되어, 본 발명의 약학 조성물을 제형화한다. 본 발명의 약학 조성물은 유효량의 본 발명에 따른 적어도 하나의 활성제를 포함한다. 그러한 조성물은 약학적으로 허용가능한 부형제를 추가로 포함할 수 있다.
"약학적으로 허용가능한 부형제"는 약학 조성물에 첨가되거나, 그렇지 않으면 비히클, 담체, 또는 희석제로서 사용되어 약제의 투여를 촉진시키고, 그 약제와 상용성인 불활성 물질과 같이, 대상에의 투여에 대하여 비-독성이고, 생물학적으로 견딜 수 있으며, 달리 생물학적으로 적합한 물질을 말한다. 부형제의 예에는 탄산칼슘, 인산칼슘, 각종 당 및 각종 유형의 전분, 셀룰로오스 유도체, 젤라틴, 식물유, 및 폴리에틸렌 글리콜이 포함된다.
활성제의 하나 이상의 투여 단위를 포함하는 약학 조성물의 전달 형태는 당업자들에게 알려져 있거나 당업자가 이용가능하게 된, 적합한 약학적 부형제 및 배합 기술을 사용하여 제조될 수 있다. 조성물은 본 발명의 방법에서 적합한 전달 경로, 예를 들어 경구, 비경구, 직장, 국소, 또는 안내(ocular) 경로에 의해 또는 흡입에 의해 투여될 수 있다.
제제는 정제, 캡슐, 샤세제(sachet), 당의정제, 분말제, 과립제, 로젠지(lozenge), 재구성용 분말제, 액체 제제, 또는 좌제의 형태일 수 있다. 바람직하게는, 조성물은 정맥내 주입, 국소 투여, 또는 경구 투여용으로 제형화된다.
경구 투여의 경우, 본 발명의 활성제는 정제 또는 캡슐의 형태로, 또는 용액, 에멀젼, 또는 현탁액으로서 제공될 수 있다. 경구 조성물을 제조하기 위하여, 활성제는, 예를 들어 일일 약 0.05 내지 약 50 ㎎/㎏, 또는 일일 약 0.05 내지 약 20 ㎎/㎏, 또는 일일 약 0.1 내지 약 10 ㎎/㎏의 투여량을 생성하도록 제형화될 수 있다.
경구 정제는 상용성인 약학적으로 허용가능한 부형제, 예를 들어 희석제, 붕해제, 결합제, 윤활제, 감미제, 착향제, 착색제 및 방부제와 혼합된 활성 성분(들)을 포함할 수 있다. 적합한 불활성 충전제에는 탄산나트륨 및 탄산칼슘, 인산나트륨 및 인산칼슘, 락토스, 전분, 당, 글루코스, 메틸 셀룰로오스, 스테아르산마그네슘, 만니톨, 및 소르비톨 등이 포함된다. 예시적인 액체 경구 부형제에는 에탄올, 글리세롤, 및 물 등이 포함된다. 전분, 폴리비닐-피롤리돈 (PVP), 소듐 전분 글리콜레이트, 미정질 셀룰로오스, 및 알긴산은 예시적인 붕해제이다. 결합제에는 전분 및 젤라틴이 포함될 수 있다. 윤활제는, 존재할 경우, 스테아르산마그네슘, 스테아르산 또는 활석일 수 있다. 원한다면, 정제는 글리세릴 모노스테아레이트 또는 글리세릴 다이스테아레이트와 같은 재료로 코팅되어 위장관에서의 흡수를 지연시킬 수 있거나, 정제는 장용 코팅으로 코팅될 수 있다.
경구 투여용 캡슐에는 경질 및 연질 젤라틴 캡슐이 포함된다. 경질 젤라틴 캡슐을 제조하기 위해서, 활성 성분(들)이 고체, 반고체, 또는 액체 희석제와 혼합될 수 있다. 연질 젤라틴 캡슐은 활성 성분을 물, 오일, 예를 들어 땅콩유 또는 올리브유, 액체 파라핀, 단쇄 지방산의 모노 및 다이-글리세라이드의 혼합물, 폴리에틸렌 글리콜 400, 또는 프로필렌 글리콜과 혼합함으로써 제조될 수 있다.
경구 투여용 액체는 현탁액, 용액, 에멀젼 또는 시럽의 형태일 수 있거나, 사용 전에 물이나 다른 적합한 비히클과의 재구성을 위한 건조 제품으로서 제공되거나 냉동건조될 수 있다. 그러한 액체 조성물은 약학적으로 허용가능한 부형제, 예를 들어 현탁제(예컨대, 소르비톨, 메틸 셀룰로오스, 알긴산나트륨, 젤라틴, 하이드록시에틸셀룰로오스, 카르복시메틸셀룰로오스, 및 스테아르산알루미늄 젤 등); 비-수성 비히클, 예를 들어 오일(예컨대, 아몬드유 또는 분획화된 코코넛유), 프로필렌 글리콜, 에틸 알코올, 또는 물; 방부제(예컨대, 메틸 또는 프로필 p-하이드록시벤조에이트 또는 소르브산); 습윤제, 예를 들어 레시틴; 그리고 원한다면, 착향제 또는 착색제를 선택적으로 포함할 수 있다.
본 발명의 활성제는 비-경구 경로로 또한 투여될 수 있다. 예를 들어, 조성물은 직장 투여용으로 좌제로서 제형화될 수 있다. 정맥내, 근육내, 복강내, 또는 피하 경로를 비롯한 비경구적 사용의 경우, 본 발명의 약제는 적절한 pH 및 등장성이 되도록 완충된, 살균 수성 용액 또는 현탁액이나, 또는 비경구용으로 허용가능한 오일로 제공될 수 있다. 적합한 수성 비히클에는 링거액(Ringer's solution) 및 등장성 염화나트륨이 포함된다. 그러한 형태는 앰풀 또는 일회용 주사 기구와 같은 단위-용량 형태, 적절한 용량을 꺼낼 수 있는 바이알과 같은 다회-용량 형태, 또는 주사가능한 제형을 제조하는 데 사용될 수 있는 고체 형태나 예비-농축물(pre-concentrate)로 제공될 수 있다. 예시적인 주입 용량은 수 분 내지 수 일 범위의 기간에 걸쳐 약학적 담체와 혼합되는 약제가 약 1 내지 1000 μg/㎏/분인 범위이다.
국소 투여의 경우, 약제는 비히클에 대하여 약 0.1% 내지 약 10%의 약물의 농도로 약학적 담체와 혼합될 수 있다. 본 발명의 약제를 투여하는 다른 방식은 경피 전달에 영향을 주기 위해 패치 제형을 이용할 수 있다.
대안적으로, 활성제는 본 발명의 방법에서, 예를 들어 적합한 담체를 또한 포함하는 분무 제형으로 비강 또는 경구 경로를 통하여 흡입에 의해 투여될 수 있다.
이제, 본 발명의 방법에 유용한 예시적인 화학 물질을 하기의 이들의 일반적 제조를 위한 예시적인 합성 도식 및 뒤따르는 특정 실시예를 참조하여 설명할 것이다. 당업자는 본 발명의 각종 화합물을 획득하기 위해서, 최종적으로 원하는 치환기들을 반응 도식을 통하여, 적절할 경우 보호하거나 보호하지 않고서 갖게 되어 원하는 생성물을 생성하도록 출발 물질이 적합하게 선택될 수 있음을 인식할 것이다. 대안적으로, 최종적으로 원하는 치환기 대신에, 반응 도식을 통하여 갖게 되고, 적절할 경우 원하는 치환기로 대체될 수 있는 적합한 기를 사용하는 것이 필요하거나 바람직할 수 있다. 달리 명시되지 않으면, 변수는 화학식 I과 관련하여 상기 정의된 바와 같다.
도식 A
Figure pct00008
R5가 -NH2인 화학식 I의 화합물이 도식 A에 따라 제조된다. 가열하면서, 용매, 예를 들어 벤젠 또는 톨루엔, 또는 이들의 혼합물 중에서 아민 (VII)과 (Alk)클로로포르메이트 (Alk는 C1 - 3알킬임), 예를 들어 에틸 클로로포르메이트를 반응시키면 카르바메이트 (VIII)가 생성된다. 카르바메이트 (VIII)를 용매, 예를 들어 에탄올(EtOH) 또는 아이소프로판올, 또는 이들의 혼합물 중에서 하이드라진과 반응시켜 아미노-피리미딘-다이온 (IX)을 생성하며, 이것을 용매, 예를 들어 아세트산 또는 물, 또는 이들의 혼합물 중에서 NaNO2로 탈-아민화하여 피리미딘-다이온 (X)을 생성한다. 표준 방법을 이용한 염소화, 예를 들어 용매, 예컨대 다이에틸아닐린 또는 다이메틸아닐린 중에서의 POCl3의 가열은 다이클로로피리미딘 (XI)을 생성한다. 적합한 염기, 예를 들어 K2CO3 또는 Na2CO3의 존재 하에서, 용매, 예를 들어 EtOH, 아이소프로판올, 또는 t-부탄올, 또는 이들의 혼합물 중에서 아민, HN(R3)R4로 4-클로로 치환기를 대체하여 아민 (XII)을 생성한다. 당업자는 다이아민 HN(R3)R4를 적합하게 보호할 수 있으며, 그 보호 기를 나중에 순서대로 제거할 수 있음을 인식할 것이다. 가열하면서, 그리고 선택적으로 마이크로파 조사를 이용하여 용매, 예를 들어 피리딘 중에서, 보호된 아민, H2NPG (여기서, PG는 알킬 보호 기 (바람직하게는, 벤질, p-메톡시벤질, 또는 페네틸)임)를 이용하여 2-클로로 치환기의 대체를 수행하여 다이아민 (XIII)을 생성한다. 당업계에 알려진 방법을 이용한 PG (및 다이아민 -N(R3)R4 상의 임의의 보호 기, 예를 들어 Boc 기)의 후속적인 탈보호는 화학식 I의 화합물을 생성한다.
도식 B
Figure pct00009
화학식 I의 화합물은 또한 도식 B에 따라 제조된다. R5가 -NH2인 화합물의 경우, 가열하면서, 고비등점 용매, 예를 들어 다이글라임 중에서 아민 (XIV)과 클로로포름아미딘 하이드라이드의 축합은 하이드로클로라이드 염으로서 하이드록시-피리미딘 (XV)을 생성한다. 용매, 예를 들어 다이에틸아닐린 또는 다이메틸아닐린 중에서, 테트라알킬암모늄 염, 예를 들어 Et4NCl의 존재 하에서 시약, 예를 들어 POCl3으로 처리하여 염소화를 행하여 클로라이드 (XVI)를 생성한다. R5가 -H인 화합물의 경우, 강염기, 예를 들어 KOtBu의 존재 하에서 포름아미딘과의 반응은 하이드록실-피리미딘 (XV)을 생성한다. 가열하면서, 용매, 예를 들어 다이메틸아닐린 또는 다이에틸아닐린 중에서 시약, 예를 들어 POCl3에 의한 염소화는 아미노피리미딘 (XVI) (여기서, R5는 -H임)을 생성한다. R5의 모든 실시 형태에 있어서, 용매, 예를 들어 EtOH 또는 피리딘 중에서, 4-클로로 치환기를 아민, HN(R3)R4로 대체하여 화학식 I의 화합물을 생성한다.
도식 B의 일부 실시 형태를 도식 B.1 및 도식 B.2에 의해 추가로 예시한다.
도식 B.1
Figure pct00010
도식 B.2
Figure pct00011
도식 C
Figure pct00012
화학식 VII의 중간체 (예를 들어, 도식 A에서의 구조 참조)를 도식 C에 따라 제조할 수 있다. 치환된 케톤(XVII) (여기서, R은 메틸 또는 플루오로임)을, 가열하면서, 용매, 예를 들어 N,N-다이메틸포름아미드 (DMF) 중에서 POCl3 및 H2NOH로 처리하여 니트릴 (XVIII)로 전환시킨다. 가열하면서, 적합한 염기, 예를 들어 K2CO3의 존재 하에서, 용매, 예를 들어 EtOH, 테트라하이드로푸란 (THF), 또는 DMF, 또는 이들의 혼합물 중에서 니트릴 (XVIII)과 하이드록시- 또는 메르캅토-아세트산 에스테르 (Alk는 C1-3알킬임)의 반응은 중간체 (VII)를 생성한다. 대안적으로, 용매, 예를 들어 THF 중에서, 다이에틸 또는 다이아이소프로필 아조다이카르복실레이트 및 PPh3의 존재 하에서 - 이어서 염기, 예를 들어 NaH를 첨가하거나 첨가하지 않음 - , 케토-니트릴 (XXI)와 에틸 글리콜레이트 또는 에틸 티오글리콜레이트의 축합은 중간체 (VII)를 직접 생성한다.
화학식 I의 화합물은 당업계에 개시된 방법을 이용하여 그들의 상응하는 염으로 전환시킬 수 있다. 예를 들어, 화학식 I의 아민을, 용매, 예를 들어 다이에틸 에테르, CH2Cl2, THF, 또는 메탄올 (MeOH) 중에서 트라이플루오로아세트산 (TFA), HCl, 또는 시트르산으로 처리하여 상응하는 염 형태를 생성한다. 소정의 실시 형태에서, 상응하는 염은 아세토니트릴과 물에서 이들 정제 용매에의 첨가제로서 TFA를 사용하여 역상 정제에 의해 획득할 수 있다.
전술된 도식들에 따라 제조된 화합물은 거울상 특이적, 부분입체 특이적, 또는 입체 특이적 합성이나, 또는 분해에 의해 단일 거울상 이성체, 부분입체 이성체, 또는 위치 이성체로서 획득할 수 있다. 상기의 도식들에 따라 제조된 화합물은 대안적으로, 라세미 (1:1) 또는 비-라세미 (1:1이 아님) 혼합물로서 또는 부분입체 이성체들 또는 위치 이성체들의 혼합물로서 획득할 수 있다. 거울상 이성체의 라세미 및 비-라세미 혼합물이 획득될 경우, 당업계에 알려진 통상적인 분리 방법, 예를 들어 키랄 크로마토그래피, 재결정화, 부분입체 이성체 염 형성, 부분입체 이성체 부가물로의 유도체화, 생물변환(biotransformation), 또는 효소 변환을 이용하여 단일 거울상 이성체를 단리할 수 있다. 위치이성체 혼합물 또는 부분입체 이성체 혼합물이 획득될 경우, 통상적인 방법, 예를 들어 크로마토그래피 또는 결정화를 이용하여 단일 이성체를 분리할 수 있다.
하기의 특정 실시예는 본 발명 및 다양한 바람직한 실시 형태를 추가로 예시하기 위하여 제공된다.
실시예
화학적 방법:
이하의 실시예에 기재된 화합물들 및 그것에 대응하는 분석 데이터를 획득함에 있어서, 달리 지시되지 않으면, 하기의 실험 프로토콜 및 분석 프로토콜을 따랐다.
달리 기재되지 않으면, 반응 혼합물은 실온(rt)에서 자기 교반하였다. 용액을 "건조"시킬 경우, 이것은 일반적으로, 건조제, 예를 들어 Na2SO4 또는 MgSO4로 건조시킨다. 혼합물, 용액, 및 추출물을 "농축"시킬 경우, 이들은 전형적으로, 감압 하에서 회전 증발기에서 농축시켰다.
순상 플래시 컬럼 크로마토그래피 (FCC)는 표기된 용매로 용출하는 실리카 겔 (SiO2) 상에서 수행하였다.
예시된 화합물의 트라이플루오로아세트산 염 형태는, 산성 조건 하에서 역상 고성능 액체 크로마토그래피 (HPLC)에 의해 조 생성물을 정제하여 획득하였다. 역상 HPLC (산성 조건)는 1) 페노메넥스 루나(Phenomenex Luna) C18 (5 ㎛, 4.6 x 150 ㎜) 컬럼, λ = 230, 254 및 280 ㎚에서의 검출, 및 유량 1 ㎖/분으로 5.0분에 걸쳐 10 내지 99% 아세토니트릴/물 (0.05% 트라이플루오로아세트산)의 구배를 이용하여 휴렛 팩커드(Hewlett Packard) HPLC 시리즈 1100; 또는 2) 70 ㎖/분의 속도로 15분에 걸쳐 아세토니트릴 중 10 내지 50%의 TFA 및 물 중 0.05% TFA의 구배를 이용하여 YMC 팩(Pack) ODS 250 x 30 ㎜ 컬럼을 구비한 시마즈(Shimadzu) LC-8A에 의해 수행하였다.
대안적으로, 역상 HPLC (염기성 조건)에 의한 정제는 화합물을 유리 염기 형태로 생성하였다. 역상 HPLC (염기성 조건)는 페노메넥스 제미니(Phenomenex Gemini) C18 (5 ㎛, 30 x 100 ㎜) 컬럼, 및 유량 30 ㎖/분으로 16.3분에 걸쳐 5 내지 100% 아세토니트릴/물 (20 mM NH4OH)의 구배를 이용하여 디오넥스(Dionex) APS2000 LC/MS 상에서 수행하였다.
하이드로클로라이드 염은 HCl (Et2O 중 1 M)을 함유한 CHCl3 중 그의 유리 염기의 용액을 처리하여 제조하였다. 반응 혼합물을 농축시켜 하이드로클로라이드 염을 생성하였다.
질량 스펙트럼 (MS)은 달리 지시되지 않으면, 포지티브 모드에서 전기분무 이온화(electrospray ionization, ESI)를 사용하여 아질런트(Agilent) 시리즈 1100 MSD 상에서 획득하였다. 제공된 MS 데이터는 분자 이온에 대한 m/z 관찰치 (전형적으로 [M+H]+)이다.
핵 자기 공명 (NMR) 스펙트럼은 브루커(Bruker) 모델 DRX 분광계 상에서 획득하였다. 하기의1H NMR 데이터의 형식은 테트라메틸실란 기준물질의 필드 아래로의 화학적 이동(단위ppm)이다 (다중도, 커플링 상수 J (단위 ㎐), 적분).
화학명은 켐드로(ChemDraw) 버전 6.0.2 (캠브리지소프트(CambridgeSoft), 미국 매사추세츠주 캠브리지 소재) 또는 에이씨디/네임(ACD/Name) 버전 9 (어드밴스드 케미스트리 디벨롭먼트(AdvancedChemistry Development), 캐나다 온타리오주 토론토 소재)를 사용하여 생성하였다.
실시예 1: 4-(4- 메틸 -피페라진-1-일)- 티에노[3,2-d]피리미딘 -2- 일아민 .
Figure pct00013
단계 A: 3-에톡시카르보닐아미노-티오펜-2-카르복실산 메틸 에스테르.
벤젠 (51 ㎖) 중 3-아미노-티오펜-2-카르복실산 메틸 에스테르 (2.39 g, 15.2 mmol)의 용액에 K2CO3 (6.30 g, 45.6 mmol)를 첨가하고, 이어서 에틸 클로로포르메이트 (1.74 ㎖, 18.2 mmol)를 첨가하였다. 12시간 동안 환류에서 가열한 후, 혼합물을 여과하고, 여과액을 농축시켜 원하는 생성물 (3.43 g)을 생성하였으며, 이것을 추가의 정제 없이 다음 단계에 사용하였다. MS: 230.0. 1H NMR (400 ㎒, CD3OD) δ ppm 7.82 (d, J = 5.5 ㎐, 1H), 7.66 (d, J = 5.6 ㎐, 1H), 4.23 (q, J = 7.1, ㎐, 2H), 3.86 (s, 3H), 1.32 (t, J = 7.1 ㎐, 3H).
단계 B: 3-아미노-1H- 티에노[3,2-d]피리미딘 -2,4- 다이온 .
EtOH (100 ㎖) 중 3-에톡시카르보닐아미노-티오펜-2-카르복실산 메틸 에스테르 (3.43 g, 15.0 mmol)의 용액에 하이드라진 1수화물 (7.98 ㎖, 164.6 mmol)을 첨가하였다. 12시간 동안 90℃에서 가열한 후, 혼합물을 여과하여 미세한 황색 분말 (1.70 g)을 생성하였으며, 이것을 추가의 정제 없이 다음 단계에 사용하였다. MS: 184.2. 1H NMR (400 ㎒, CD3OD) δ ppm 7.93 (d, J = 5.3 ㎐, 1H), 6.95 (d, J = 5.3 ㎐, 1H).
단계 C: 1H-티에노[3,2-d]피리미딘-2,4-다이온.
아세트산/H2O (155 ㎖)의 1:1 혼합물 중 3-아미노-1H-티에노[3,2-d]피리미딘-2,4-다이온 (1.70 g, 9.3 mmol)의 용액에 아질산나트륨 (1.92 g, 27.8 mmol)을 일부분씩 첨가하였다. 갈색 가스의 발생이 중단될 때까지 (2시간), 반응 혼합물을 60℃로 가열하였다. 감압 하에서 아세트산을 제거하고, 용액을 0℃로 냉각시켰다. 생성된 백색 고형물을 여과에 의해 수집하여 0.77 g의 원하는 생성물을 생성하였다. MS: 167.3. 1H NMR (400 ㎒, d 6 -N,N-다이메틸설폭사이드 (d 6 -DMSO)) δ ppm 11.40 (br s, 1H), 8.04 (d, J = 5.2 ㎐, 1H), 6.91 (d, J = 5.3 ㎐, 1H), 3.34 (br s, 1H).
단계 D: 2,4-다이클로로-티에노[3,2-d]피리미딘.
POCl3 (2.70 ㎖) 중 1H-티에노[3,2-d]피리미딘-2,4-다이온 (0.77 g, 4.6 mmol)의 용액에 다이에틸아닐린 (0.29 ㎖, 1.8 mmol)을 첨가하였다. 밀봉관 내에서 12시간 동안 100℃에서 가열한 후, 혼합물을 빙수에 붓고, 표제 화합물을 그 용액으로부터 갈색 고형물 (0.73 g)로서 여과하였다. MS: 신호 없음. 1H NMR (400 ㎒, d 6 -DMSO) δ ppm 8.71 (d, J = 5.5 ㎐, 1H), 7.75 (d, J = 5.4 ㎐, 1H).
단계 E: 2-클로로-4-(4-메틸-피페라진-1-일)-티에노[3,2-d]피리미딘.
EtOH (3.2 ㎖) 중 2,4-다이클로로-티에노[3,2-d]피리미딘 (0.20 g, 1.0 mmol)의 용액에 K2CO3 (0.31 g, 2.2 mmol)을 첨가하고, 이어서 N-메틸피페라진 (0.13 ㎖, 1.2 mmol)을 첨가하였다. 12시간 동안 실온에서 교반한 후, 혼합물을 여과하여 0.23 g의 원하는 생성물을 생성하였다. MS: 269.0. 1H NMR (400 ㎒, CD3OD) δ ppm 8.06 (d, J = 5.6 ㎐, 1H), 7.27 (d, J = 5.6 ㎐, 1H), 4.05-4.00 (m, 4H), 2.62-2.56 (m, 4H), 2.36 (s, 3H).
단계 F: 4-(4-메틸-피페라진-1-일)-티에노[3,2-d]피리미딘-2-일아민.
마이크로파 바이알 내의 피리딘 (0.34 ㎖) 중 2-클로로-4-(4-메틸-피페라진-1-일)-티에노[3,2-d]피리미딘 (0.11 g, 0.4 mmol)의 용액에 4-메톡시벤질아민 (0.55 ㎖, 4.2 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 1시간 동안 마이크로파에서 200℃로 가열하였으며, 이후에 피리딘을 감압 하에서 제거하였다. 생성된 잔류물을 FCC (MeOH/CH2Cl2 중 2 M NH3)에 의해 정제하여 (4-메톡시-벤질)-[4-(4-메틸-피페라진-1-일)-티에노[3,2-d]피리미딘-2-일]-아민을 생성하였다. 이어서, 이 중간체를 트라이플루오로아세트산 (2.5 ㎖)에 용해시키고, 1.5시간 동안 60℃에서 가열하였다. 농축시킨 후, 잔류물을 역상 크로마토그래피 (산성 조건)로 정제하여 TFA 염 (30 ㎎)으로서 원하는 생성물을 생성하였다. MS: 250.1. 1H NMR (400 ㎒, CD3OD) δ ppm 8.26 (d, J = 5.6 ㎐, 1H), 7.30 (d, J = 5.6 ㎐, 1H), 4.65-4.12 (m, 4H), 3.60-3.41 (m, 4H), 2.98 (s, 3H).
실시예 2: 4-(4-메틸-피페라진-1-일)-6,7,8,9-테트라하이드로-벤조[4,5]티에노[3,2-d]피리미딘-2-일아민.
Figure pct00014
단계 A: 2- 클로로 - 사이클로헥스 -1- 엔카르보니트릴 .
0℃에서 POCl3 (15.20 ㎖, 163 mmol)의 교반 용액에 DMF (13.40 ㎖, 173 mmol)를 적가하였다. 내부 온도를 모니터링하면서, 사이클로헥사논 (10.60 ㎖, 102 mmol)을 서서히 첨가하여 온도를 35 내지 40℃로 유지하였다. 첨가 완료시, 반응물을 50℃로 가열하고, 하이드록실아민 하이드로클로라이드 (40 g, 576 mmol)를 8개의 부분으로 첨가하였으며, 필요할 경우에는 냉각시켜 발열 반응을 제어하였다. 이 첨가의 완료시, 얼음을 반응물에 첨가하고, 이어서 물 (400 ㎖)을 첨가하고, 혼합물을 다시 1시간 동안 교반하였다. 여과하여 갈색 고형물 (8.8 g)로서 원하는 생성물을 생성하였다. 일부 기질은 수용해도가 너무 높다면 수성 워크-업(work-up)/추출 절차를 필요로 할 수 있다. EtOAc가 일반적으로 이러한 추출에 우수한 용매이다. MS: 신호 없음. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3 δ ppm 2.47-2.36 (m, 2H), 2.34-2.25 (m, 2H), 1.78-1.67 (m, 1H), 1.67-1.58 (m, 1H).
단계 B: 3-아미노-4,5,6,7-테트라하이드로-벤조[b]티오펜-2-카르복실산 에틸 에스테르.
250 ㎖ 플라스크를 EtOH/THF (42 ㎖)의 6:1 혼합물 중 2-클로로-사이클로헥스-1-엔카르보니트릴 (3.0 g, 21 mmol), K2CO3 (2.9 g, 21 mmol), 및 메르캅토-아세트산 에틸 에스테르 (3.5 ㎖, 32 mmol)로 충전하고, 이후에, 그것에 N2 분위기 하에서 환류 응축기를 장착하고, 24시간 동안 90℃로 가열하였다. 혼합물을 규조토, 예를 들어 셀라이트(celite) (등록상표)의 패드를 통하여 여과하고, MeOH (400 ㎖)로 철저히 헹구었다. 농축 후, 표제 화합물을 FCC (60% 에틸 아세테이트 (EtOAc)/헥산)에 의해 정제하여 호박색을 띤 오일 (4.8 g)을 생성하였다. MS: 226.1. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ ppm 5.35 (s, 2H), 2.71-2.64 (m, 2H), 2.36-2.26 (m, 2H), 1.87-1.77 (m, 4H), 1.33 (t, J = 7.1 ㎐, 3H).
단계 C: 2-아미노-6,7,8,9-테트라하이드로-1H-벤조[4,5]티에노[3,2-d]피리미딘-4-온.
48 ㎖ 밀봉관을 3-아미노-4,5,6,7-테트라하이드로-벤조[b]티오펜-2-카르복실산 에틸 에스테르 (2.8 g, 12.3 mmol), 클로로포름아미딘 하이드로클로라이드 (2.0 g, 17.2 mmol), 및 다이에틸렌 글리콜 다이메틸 에테르 (24.6 ㎖)로 충전하였다. 이 관을 밀봉하고, 격렬하게 교반하면서 12시간 동안 160℃로 가열하였다. 여과하여 베이지색 고형물(2.6 g)로서 원하는 화합물을 생성하였다. MS: 신호 없음. 1H NMR (400 ㎒, d 6 -DMSO) δ ppm 2.84-2.73 (m, 2H), 2.58-2.51 (m, 2H), 1.89-1.70 (m, 4H).
단계 D: 4- 클로로 -6,7,8,9- 테트라하이드로 - 벤조[4,5]티에노 [3,2-d]피리미딘-2- 일아민 .
15 ㎖ 플라스크 내에서, 2-아미노-6,7,8,9-테트라하이드로-1H-벤조[4,5]티에노[3,2-d]피리미딘-4-온 (0.2 g, 0.9 mmol) 및 테트라에틸 암모늄 클로라이드 (0.3 g, 1.8 mmol)를 12시간 동안 100℃에서 진공 하에서 건조시켰다. 이어서, 아세토니트릴 (1.80 ㎖), 다이메틸아닐린 (0.12 ㎖, 0.9 mmol) 및 POCl3 (0.50 ㎖, 5.42 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 15분 동안 110℃로 가열하였다. 용액을 농축시키고, 얼음을 CHCl3 (5 ㎖)과 함께 첨가하였다. 수성 층의 pH를 포화(satd.) NaHCO3를 이용하여 pH = 7로 조정하였으며, CHCl3 (3 x 20 ㎖)를 이용하여 그 층으로부터의 추출을 진행하였다. 합해진 유기 층을 건조시키고 (Na2SO4), 농축시켰다. 생성된 잔류물을 FCC (50% EtOAc/헥산)로 정제하여 담황색 고형물 (88 ㎎)로서 원하는 생성물을 생성하였다. 소정의 기질은 보다 높은 온도에서 불안정한 것으로 밝혀졌으며, 이 경우에는 보다 저온(약 50℃ 내지 약 60℃와 같은 범위)에서의 연장된 가열이면 충분하였다. MS: 240.0. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ ppm 5.08 (s, 2H), 2.90-2.83 (m, 2H), 2.74-2.67 (m, 2H), 1.98-1.91 (m, 2H), 1.91-1.83 (m, 2H).
단계 E: 4-(4- 메틸 -피페라진-1-일)-6,7,8,9- 테트라하이드로 - 벤조[4,5]티에노 [3,2-d]피리미딘-2- 일아민 .
EtOH (3.7 ㎖) 중 4-클로로-6,7,8,9-테트라하이드로-벤조[4,5]티에노[3,2-d]피리미딘-2-일아민 (0.09 ㎎, 0.37 mmol)의 용액에 K2CO3 (0.12 g, 0.84 mmol)를 첨가하고, 이어서 N-메틸피페라진 (0.05 ㎖, 0.44 mmol)을 첨가하였다. 22시간 동안 실온에서 교반한 후, EtOH를 감압 하에서 제거하고, 이 혼합물을 CH2Cl2 (5 ㎖)에 용해시키고, H2O (10 ㎖)에 부었다. 수성 층을 CH2Cl2 (3 x 10 ㎖)로 추출하였다. 합해진 유기 층을 염수, 예를 들어 포화 수성 NaCl (30 ㎖)로 세척하고, 예를 들어 Na2SO4로 건조시키고, 농축시켜 담황색 고형물로서 표제 화합물 (0.05 g)을 생성하였다. MS: 304.2. 1H NMR (400 ㎒, CD3OD) δ ppm 3.93-3.88 (m, 4H), 2.80 (t, J = 6.0 ㎐, 2H), 2.63 (t, J = 6.1 ㎐, 2H), 2.56-2.52 (m, 4H), 2.33 (s, 3H), 1.96-1.81 (m, 4H).
실시예 3: 4-피페라진-1-일-6,7,8,9-테트라하이드로-벤조[4,5]티에노[3,2-d]피리미딘-2-일아민.
Figure pct00015
포름산 (3 ㎖) 중 4-(2-아미노-6,7,8,9-테트라하이드로-벤조[4,5]티에노[3,2-d]피리미딘-4-일)-피페라진-1-카르복실산 (실시예 2, 단계 A 내지 단계 D에 기재된 경로에 의해 합성됨; 0.093 g, 0.5 mmol)의 용액에 6 N 수성 HCl (0.5 ㎖, 3.0 mmol)을 첨가하였다. 1시간 동안 실온에서 교반한 후, 반응 혼합물을 농축시키고, 역상 크로마토그래피 (산성 조건)로 정제하여 TFA 염 (0.009 g)으로서 원하는 생성물을 생성하였다. MS: 290.1. 1H NMR (400 ㎒, CD3OD) δ ppm 3.92-3.81 (m, 4H), 2.92-2.87 (m, 4H), 2.82-2.75 (m, 2H), 2.62 (t, J = 6.0 ㎐, 2H), 1.96-1.80 (m, 4H).
실시예 4: 4-[(3 aR ,6 aR )- 헥사하이드로피롤로[3,4-b]피롤 -5(1H)-일]-6,7,8,9-테트라하이드로[1] 벤조티에노 [3,2-d]피리미딘-2-아민.
Figure pct00016
90 ㎖ 파르(parr) 진탕기를 4-[1-(1-페닐-에틸)-헥사하이드로-피롤로[3,4-b]피롤-5-일]-6,7,8,9-테트라하이드로-벤조[4,5]티에노[3,2-d]피리미딘-2-일아민 트라이플루오로아세테이트 (실시예 2, 단계 A 내지 단계 E에 기재된 경로에 의해 합성됨; 0.20 g, 0.4 mmol), Pd(OH)2/C (30 중량%, 0.06 g) 및 EtOH (3.7 ㎖)로 충전하였다. 혼합물을 36시간 동안 진탕하면서 413.7 kPa (60 psi) H2에 제공하였다. 반응 혼합물을 규조토의 층을 통하여 여과하고, 농축시켜 원하는 생성물 (0.12 g)을 생성하였다. MS: 316.1. 1H NMR (400 ㎒, CD3OD) δ ppm 4.47-4.29 (m, 2H), 4.25-4.07 (m, 2H), 3.91-3.80 (m, 1H), 3.54-3.38 (m, 3H), 2.97-2.84 (m, 2H), 2.69-2.61 (m, 2H), 2.41-2.29 (m, 1H), 2.14-2.02 (m, 1H), 2.02-1.86 (m, 4H).
실시예 5: 4-(4- 메틸 -피페라진-1-일)-6,7,8,9- 테트라하이드로 - 벤조[4,5]푸로 [3,2-d]피리미딘-2- 일아민 .
Figure pct00017
단계 A: 3-아미노-4,5,6,7-테트라하이드로-벤조푸란-2-카르복실산 에틸 에스테르.
0℃에서 THF (35 ㎖) 중 수지 결합 PPh3 (폴리머 래버러토리즈(Polymer Laboratories), 1.48 mmol/g, 150 내지 300 μM; 3.8 g, 5.7 mmol)의 용액을 다이에틸 아조다이카르복실레이트 (헥산 중 40 중량%; 2.60 ㎖, 5.7 mmol), 에틸 글리콜레이트 (0.54 ㎖, 5.7 mmol) 및 THF (10 ㎖) 중 2-옥소-사이클로헥산카르보니트릴 (0.5 g, 4.1 mmol)의 용액으로 처리하였다. 반응 혼합물을 12시간에 걸쳐 실온으로 가온하였다. 여과하고 농축시켜 비환화된 중간체를 생성하였으며, 이것을 THF (25 ㎖)에 용해시키고, 0℃에서 THF (10 ㎖) 중 수산화나트륨 (95%; 0.29 g, 11.4 mmol)의 슬러리에 적가하였다. 반응 혼합물을 12시간 동안 40℃로 가열하였다. 반응물을 포화 수성 NH4Cl (5 ㎖)로 급랭시키고, 혼합물을 EtOAc (3 x 50 ㎖)로 추출하였다. 합해진 유기 층을 건조시키고 (예를 들어, Na2SO4를 사용하여), 농축시켰다. FCC (50% EtOAc/헥산)로 정제하여 담황색 고형물 (0.36 g)로서 원하는 생성물을 생성하였다. MS: 210.2. 1H NMR (400 ㎒, CD3OD) δ ppm 4.26 (q, J = 7.1, ㎐, 2H), 2.55-2.47 (m, 2H), 2.35-2.28 (m, 2H), 1.90-1.79 (m, 2H), 1.79-1.71 (m, 2H), 1.33 (t, J = 7.1, ㎐, 3H).
단계 B: 2-아미노-6,7,8,9-테트라하이드로-1H-벤조[4,5]푸로[3,2-d]피리미딘-4-온.
표제 화합물을 실시예 2, 단계 B에 기재된 경로에 의해 합성하였다. MS: 신호 없음. 1H NMR (400 ㎒, d 6 -DMSO) δ ppm 2.68 (t, J = 6.0, ㎐, 2H), 2.46 (t, J = 5.8, ㎐, 2H), 1.88-1.77 (m, 2H), 1.77-1.68 (m, 2H).
단계 C: 4- 클로로 -6,7,8,9- 테트라하이드로 - 벤조[4,5]푸로 [3,2-d]피리미딘-2- 일아민 .
표제 화합물을 다이메틸아닐린 대신에 다이에틸아닐린을 사용하여 실시예 2, 단계 C에 기재된 경로에 의해 합성하였다. MS: 224.1. 1H NMR (400 ㎒, CD3OD) δ ppm 2.79-2.72 (m, 2H), 2.60-2.54 (m, 2H), 2.01-1.92 (m, 2H), 1.88-1.80 (m, 2H).
단계 D: 4-(4- 메틸 -피페라진-1-일)-6,7,8,9- 테트라하이드로 - 벤조[4,5]푸로 [3,2-d]피리미딘-2- 일아민 .
표제 화합물을 실시예 2, 단계 D에 기재된 경로에 의해 합성하였다. 역상 HPLC (산성 조건)에 의해 정제하여 TFA 염으로서 표제 화합물을 생성하였다. MS: 288.2. 1H NMR (500 ㎒, CD3OD) δ ppm 3.85-3.34 (m, 8H), 2.99 (s, 3H), 2.80 (t, J = 6.2 ㎐, 2H), 2.61 (t, J = 6.0 ㎐, 2H), 2.03-1.92 (m, 2H), 1.91-1.84 (m, 2H).
실시예 6: 4-피페라진-1-일-6,7,8,9- 테트라하이드로 - 벤조[4,5]푸로 [3,2-d]피리미딘-2- 일아민 .
Figure pct00018
표제 화합물을 실시예 3에 기재된 조건을 사용하여 4-(2-아미노-6,7,8,9-테트라하이드로-벤조[4,5]푸로[3,2-d]피리미딘-4-일)-피페라진-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (실시예 5, 단계 A 내지 단계 D에 기재된 경로에 의해 합성됨)으로부터 제조하였다. MS: 274.2. 1H NMR (500 ㎒, CD3OD) δ ppm 4.46-4.26 (m, 4H), 3.48-3.37 (m, 4H), 2.80 (t, J = 6.2 ㎐, 2H), 2.61 (t, J = 6.0 ㎐, 2H), 2.03-1.92 (m, 2H), 1.92-1.82 (m, 2H).
실시예 7: 4-[(3 aR ,6 aR )- 헥사하이드로피롤로[3,4-b]피롤 -5(1H)-일]-6,7,8,9-테트라하이드로[1] 벤조푸로 [3,2-d]피리미딘-2-아민.
Figure pct00019
표제 화합물을 실시예 4에 기재된 조건을 사용하여 4-[1-(1-페닐-에틸)-헥사하이드로-피롤로[3,4-b]피롤-5-일]-6,7,8,9-테트라하이드로-벤조[4,5]푸로[3,2-d]피리미딘-2-일아민 (실시예 5, 단계 A 내지 단계 D에 기재된 경로에 의해 합성됨)으로부터 제조하였다. MS: 300.2. 1H NMR (400 ㎒, CD3OD) δ ppm 4.54-3.98 (m, 3H), 3.97-3.58 (m, 2H), 3.39-3.04 (m, 3H), 2.59 (t, J = 5.7 ㎐, 2H), 2.40 (t, J = 5.7 ㎐, 2H), 2.28-2.12 (m, 1H), 2.01-1.83 (m, 1H), 1.83-1.73 (m, 2H), 1.73-1.62 (m, 2H).
실시예 8: 4-(4-메틸-피페라진-1-일)-6,7,8,9-테트라하이드로-벤조[4,5]푸로[3,2-d]피리미딘.
Figure pct00020
단계 A: 6,7,8,9-테트라하이드로-벤조[4,5]푸로[3,2-d]피리미딘-4-올.
15 ㎖ 플라스크를 N2 하에서 3-아미노-4,5,6,7-테트라하이드로-벤조[b]티오펜-2-카르복실산 에틸 에스테르 (실시예 5, 단계 A에 기재된 경로에 의해 합성됨; 0.50 g, 2.4 mmol), 포름아미드 (4.8 ㎖), 및 KO t Bu (95%; 0.56 g, 4.8 mmol)로 충전하였다. 12시간 동안 110℃에서 가열한 후, 혼합물을 차가운 포화 수성 NH4Cl (10 ㎖)에 부었다. 여과하여 원하는 생성물 (0.31 g)을 생성하였다. MS: 신호 없음. 1H NMR (400 ㎒, d 6 -DMSO) δ ppm 8.00 (s, 1H), 2.74-2.69 (m, 2H), 2.56-2.51 (m, 2H), 1.92-1.81 (m, 2H), 1.79-1.69 (m, 2H).
단계 B: 4-클로로-6,7,8,9-테트라하이드로-벤조[4,5]푸로[3,2-d]피리미딘.
15 ㎖ 밀봉관을 6,7,8,9-테트라하이드로-벤조[4,5]푸로[3,2-d]피리미딘-4-올 (0.31 g, 1.6 mmol) 및 POCl3 (3 ㎖)로 충전하고, 밀봉하고, 110℃로 가열하였다. 30분 후, POCl3를 감압 하에서 제거하고, 생성된 잔류물을 FCC (40% EtOAc/헥산)로 정제하여 백색 고형물 (0.27 g)로서 원하는 생성물을 생성하였다. MS: 189.0 (네거티브 모드). 1H NMR (400 ㎒, d 6 -DMSO) δ ppm 8.00 (s, 1H), 2.74-2.67 (m, 2H), 2.57-2.51 (m, 2H), 1.90-1.82 (m, 2H), 1.80-1.70 (m, 2H).
단계 C: 4-(4- 메틸 -피페라진-1-일)-6,7,8,9- 테트라하이드로 - 벤조[4,5]푸로 [3,2-d]피리미딘.
표제 화합물을 실시예 2, 단계 E에 기재된 조건에 4-클로로-6,7,8,9-테트라하이드로-벤조[4,5]푸로[3,2-d]피리미딘을 처함으로써 제조하였다. MS: 273.1. 1H NMR (400 ㎒, CD3OD) δ ppm 8.27 (s, 1H), 4.09-4.01 (m, 4H), 2.80-2.73 (m, 2H), 2.67-2.60 (m, 2H), 2.59-2.55 (m, 4H), 2.35 (s, 3H), 2.03-1.92 (m, 2H), 1.90-1.81 (m, 2H).
실시예 9: 4-피페라진-1-일-6,7,8,9-테트라하이드로-벤조[4,5]푸로[3,2-d]피리미딘.
Figure pct00021
표제 화합물을 실시예 3에 기재된 탈보호 방법에 따라 4-(6,7,8,9-테트라하이드로-벤조[4,5]푸로[3,2-d]피리미딘-4-일)-피페라진-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (실시예 8에 기재된 합성에 의해 제조됨)로부터 제조하였다. MS: 259.1. 1H NMR (400 ㎒, CD3OD) δ ppm 8.27 (s, 1H), 4.03-3.98 (m, 4H), 2.99-2.89 (m, 4H), 2.80-2.73 (m, 2H), 2.66-2.59 (m, 2H), 2.02-1.93 (m, 2H), 1.89-1.81 (m, 2H).
실시예 10: 4-(4- 메틸 -피페라진-1-일)-6,7,8,9- 테트라하이드로 -벤조[4,5] 티에노 [ 3,2-d]피리미딘 .
Figure pct00022
표제 화합물을 실시예 8, 단계 A 내지 단계 C에 기재된 조건을 사용하여 3-아미노-4,5,6,7-테트라하이드로-벤조[b]티오펜-2-카르복실산 에틸 에스테르 (실시예 2, 단계 A 내지 단계 B에 기재된 합성에 의해 제조됨)로부터 제조하였다. MS: 289.1. 1H NMR (400 ㎒, CD3OD) δ ppm 8.41 (s, 1H), 4.02-3.95 (m, 4H), 2.86 (t, J = 6.0 ㎐, 2H), 2.73 (t, J = 6.1 ㎐, 2H), 2.61-2.53 (m, 4H), 2.34 (s, 3H), 1.99-1.84 (m, 4H).
실시예 11: 4-피페라진-1-일-6,7,8,9-테트라하이드로-벤조[4,5]티에노[3,2-d]피리미딘.
Figure pct00023
표제 화합물을 실시예 3에 기재된 탈보호 방법에 따라 4-(6,7,8,9-테트라하이드로-벤조[4,5]티에노[3,2-d]피리미딘-4-일)-피페라진-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (실시예 10에 기재된 합성에 의해 제조됨)로부터 제조하였다. MS: 275.1. 1H NMR (400 ㎒, CD3OD) δ ppm 8.39 (s, 1H), 4.01-3.90 (m, 4H), 2.99-2.90 (m, 4H), 2.85 (t, J = 5.9 ㎐, 2H), 2.76-2.69 (m, 2H), 2.01-1.82 (m, 4H)
실시예 12 내지 실시예 151의 화합물을 앞서의 실시예에 기재된 것들과 유사한 방법을 이용하여 제조하였다.
Figure pct00024
Figure pct00025
Figure pct00026
Figure pct00027
Figure pct00028
Figure pct00029
Figure pct00030
Figure pct00031
Figure pct00032
Figure pct00033
Figure pct00034
실시예 59: 8,8- 다이플루오로 -4-[(3R)-3-( 메틸아미노 ) 피롤리딘 -1-일]-6,7,8,9-테트라하이드로[1] 벤조티에노 [3,2-d]피리미딘-2-아민 트라이플루오로아세트산 염.
Figure pct00035
MS: 340.2. 1H NMR (400 ㎒, CD3OD) δ ppm 4.28-3.90 (m, 5H), 3.28-3.14 (m, 4H), 2.82 (s, 3H), 2.72-2.54 (m, 1H), 2.53-2.32 (m, 3H).
실시예 60: 4-(3,8- 다이아자 - 바이사이클로[3.2.1]옥트 -3-일)-8- 메톡시 -6,7,8,9- 테트라하이드로 - 벤조[4,5]티에노 [3,2-d]피리미딘-2- 일아민 하이드로클로라이드 .
Figure pct00036
MS: 346.2. 1H NMR (300 ㎒, DMSO-d6): δ 13.70 (br s, 1H), 10.20 (br s, 1H), 9.80 (br s, 1H), 4.70-4.40 (m, 2H), 4.30 (br s, 2H), 4.00-3.70 (m, 3H), 3.70-3.50 (m, 2H), 3.00-2.80 (m, 3H), 3.80-2.60 (m, 1H), 2.10-1.90 (m, 4H), 2.85-2.70 (m, 2H).
실시예 61: 8- tert -부틸-4-(4- 메틸 -피페라진-1-일)-6,7,8,9- 테트라하이드로 -벤조[4,5] 티에노 [3,2-d]피리미딘-2- 일아민 (유리 아민).
Figure pct00037
MS: 360.2. 1H NMR (300 ㎒, CDCl3): δ 4.86 (br s, 2H), 4.00-3.85 (m, 4H), 3.00-2.70 (m, 3H), 2.60-2.50 (m, 4H), 2.50-2.30 (m, 4H), 2.10-2.05 (m, 1H), 1.60-1.40 (m, 2H), 1.03 (s, 9H).
실시예 62: 4-[1,4] 다이아제판 -1-일-8- 트라이플루오로메틸 -6,7,8,9- 테트라하이드로 - 벤조[4,5]티에노 [3,2-d]피리미딘-2- 일아민 하이드로클로라이드 .
Figure pct00038
MS: 372.1. 1H NMR (300 ㎒, DMSO-d6): δ 13.53 (br s, 1H), 9.56 (br s, 1H), 4.20-4.00 (m, 2H), 3.73-3.65 (m, 6H), 3.45-3.36 (m, 3H), 3.20-3.95 (m, 2H), 2.66-2.62 (m, 1H), 2.55-2.50 (m, 2H), 1.84-1.73 (m, 1H).
실시예 63: 4-(3( S )-아미노- 피롤리딘 -1-일)-8- tert -부틸-6,7,8,9- 테트라하이드로 -벤조[4,5] 티에노 [3,2-d]피리미딘-2- 일아민 하이드로클로라이드 .
Figure pct00039
MS: 346.2. 1H NMR (300 ㎒, DMSO-d6): δ 13.52-13-47 (m, 1H), 8.71 (br s, 3H), 6.65-6.25 (m, 2H), 4.25-3.91 (m, 5H), 3.20-3.07 (m, 1H), 3.02-2.75 (m, 2H), 2.47-2.15 (m, 4H), 2.55-2.50 (m, 2H), 1.51-1.36 (m, 1H), 0.98 (s, 9H).
실시예 64: 4-(3,8- 다이아자바이사이클로[3.2.1]옥트 -3-일)-8- 메틸 -6,7,8,9-테트라하이드로[1] 벤조푸로 [3,2-d]피리미딘-2-아민 하이드로클로라이드 .
Figure pct00040
MS: 314.2. 1H NMR (500 ㎒, CD3OD): δ 4.98-4.84 (m, 2H), 4.31-4.26 (m, 2H), 3.99-3.51 (m, 2H), 2.94-2.65 (m, 3H), 2.25-2.15 (m, 3H), 2.10-1.94 (m, 4H), 1.70-1.58 (m, 1H), 1.17 (d, J = 6.7, 3H).
실시예 65: 8- tert -부틸-4-(3,8- 다이아자바이사이클로[3.2.1]옥트 -3-일)-6,7,8,9-테트라하이드로[1] 벤조티에노 [3,2-d]피리미딘-2-아민 하이드로클로라이드 .
Figure pct00041
MS: 372.5. 1H NMR (500 ㎒, CD3OD): δ 4.86-4.79 (m, 2H), 4.31 (s, 2H), 3.78-3.66 (m, 2H), 3.12-3.03 (m, 1H), 2.95-2.82 (m, 2H), 2.43-2.34 (m, 1H), 2.29-2.15 (m, 3H), 2.09-2.00 (m, 2H), 1.67-1.59 (m, 1H), 1.57-1.48 (m, 1H), 1.05 (s, 9H).
실시예 66: 8- 메톡시 -4-(4- 메틸피페라진 -1-일)-6,7,8,9- 테트라하이드로[1]벤조티 에노[3,2-d]피리미딘-2-아민.
Figure pct00042
MS: 334.2. 1H NMR (500 ㎒, CD3OD): δ 4.00-3.86 (m, 4H), 3.86-3.76 (m, 1H), 3.44 (s, 3H), 3.05-2.89 (m, 2H), 2.88-2.76 (m, 1H), 2.67 (dd, J = 16.7, 5.8, 1H), 2.60-2.50 (m, 4H), 2.35 (s, 3H), 2.20-1.98 (m, 2H).
실시예 67: 4-[3-( 아미노메틸 ) 아제티딘 -1-일]-8- tert -부틸-6,7,8,9-테트라하이드로[1] 벤조티에노 [3,2-d]피리미딘-2-아민 하이드로클로라이드 .
Figure pct00043
MS: 346.2. 1H NMR (500 ㎒, CD3OD): δ 4.82-4.68 (m, 1H), 4.62-4.49 (m, 1H), 4.47-4.39 (m, 1H), 4.17 (s, 1H), 3.29-3.14 (m, 2H), 3.13-2.97 (m, 1H), 2.94-2.77 (m, 2H), 2.44-2.28 (m, 1H), 2.28-2.15 (m, 1H), 1.71-1.40 (m, 2H), 1.39-1.22 (m, 1H), 1.04 (s, 9H).
실시예 68: 4-(3,8-다이아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일)-8-메틸-6,7,8,9-테트라하이드로[1]벤조티에노[3,2-d]피리미딘-2-아민 하이드로클로라이드.
Figure pct00044
MS: 330.2. 1H NMR (500 ㎒, CD3OD): δ 4.85-4.74 (m, 2H), 4.31 (s, 2H), 3.79-3.61 (m, 2H), 3.09-2.89 (m, 2H), 2.88-2.77 (m, 1H), 2.35-2.12 (m, 3H), 2.13-1.92 (m, 4H), 1.66-1.50 (m, 1H), 1.19 (d, J = 6.6, 3H).
실시예 69: 4-[(3 R )-3- 아미노피롤리딘 -1-일]-8- 메톡시 -6,7,8,9-테트라하이드로[1]벤조티에노[ 3,2-d]피리미딘 -2-아민 하이드로클로라이드 .
Figure pct00045
MS: 320.2. 1H NMR (500 ㎒, CD3OD): δ 4.25-3.99 (m, 4H), 3.97-3.85 (m, 1H), 3.45 (s, 3H), 3.41-3.36 (m, 1H), 3.12-3.00 (m, 1H), 2.99-2.88 (m, 2H), 2.81-2.69 (m, 1H), 2.67-2.49 (m, 1H), 2.41-2.24 (m, 1H), 2.22-2.03 (m, 2H).
실시예 70: 4-피페라진-1-일-8-( 트라이플루오로메틸 )-6,7,8,9-테트라하이드로[1]벤조푸로[ 3,2-d]피리미딘 -2-아민 하이드로클로라이드 .
Figure pct00046
MS: 342.1. 1H NMR (300 ㎒, DMSO-d6): δ 13.8 (br s, 1H), 9.84 (s, 2H), 7.67 (br s, 2H), 4.22 (br s, 4H), 3.50 (br s, 2H), 3.16 (br s, 2H), 2.96-2.90 (br m, 4H), 2.58 (m, 1H), 2.25 (m, 1H), 1.87-1.80 (m, 1H).
실시예 71: 4-(4- 메틸피페라진 -1-일)-8-( 트라이플루오로메틸 )-6,7,8,9-테트라하이드로[1] 벤조푸로 [3,2-d]피리미딘-2-아민.
Figure pct00047
MS: 356.1. 1H NMR (300 ㎒, CDCl3): δ 4.57 (s, 2H), 3.93 (m, 4H), 2.98-2.91 (m, 2H), 2.85-2.74 (m, 2H), 2.61-2.56 (m, 2H), 2.50-2.47 (m, 4H), 2.33 (s, 3H), 1.94-1.82 (m, 1H).
실시예 72: 8- tert -부틸-4-(4- 메틸피페라진 -1-일)-6,7,8,9-테트라하이드로[1] 벤조푸로 [ 3,2-d]피리미딘 -2-아민.
Figure pct00048
MS: 344.1. 1H NMR (300 ㎒, CDCl3): δ 4.80 (br s, 2H), 3.97 (br s, 4H), 2.77-2.66 (m, 2H), 2.57-2.52 (m, 4H), 2.36 (s, 3H), 2.36-2.30 (m, 2H), 2.25-2.15 (m, 1H), 1.52-1.47 (m, 2H), 0.97 (s, 9H).
실시예 73: 8- 메틸 -4-피페라진-1-일-6,7,8,9- 테트라하이드로[1]벤조푸로 [3,2-d]피리미딘-2-아민 하이드로클로라이드 .
Figure pct00049
MS: 288.1. 1H NMR (300 ㎒, DMSO-d6): δ 13.63 (br s, 1H), 9.72 (br s, 2H), 7.63 (br s, 2H), 4.20 (br s, 4H), 3.27 (br s, 4H), 2.68-2.62 (m, 2H), 2.49-2.43 (m, 1H), 2.13-2.10 (m, 1H), 1.95-1.90 (m, 2H), 1.52-1.48 (m, 1H), 1.05 (d, J = 6.0, 3H).
실시예 74: 8- 메틸 -4-(4- 메틸피페라진 -1-일)-6,7,8,9-테트라하이드로[1] 벤조푸로 [ 3,2-d]피리미딘 -2-아민.
Figure pct00050
MS: 302.1 [M+H]+. 1H NMR (300 ㎒, CDCl3): δ 4.55 (s, 2H), 3.94-3.91 (m, 4H), 2.74-2.67 (m, 3H), 2.50-2.47 (m, 4H), 2.17-2.11 (m, 1H), 2.11-1.93 (m, 2H), 1.59-1.52 (m, 1H), 1.08 (d, J = 6.2, 3H).
실시예 75: 6,6- 다이메틸 -4-(4- 메틸피페라진 -1-일)-6,7,8,9-테트라하이드로[1] 벤조티에노 [ 3,2-d]피리미딘 -2-아민.
Figure pct00051
MS: 332.1 [M+H]+. 1H NMR (300 ㎒, CDCl3): δ 4.68 (br s, 2H), 3.92-3.88 (m, 4H), 2.67-2.63 (m, 2H), 2.52-2.48 (m, 4H), 1.89-1.85 (m, 2H), 1.76-1.72 (m, 2H), 1.34 (s, 6H).
실시예 76: 4-(1,4-다이아제판-1-일)-8-메톡시-6,7,8,9-테트라하이드로[1]벤조티에노[3,2-d]피리미딘-2-아민 하이드로클로라이드.
Figure pct00052
MS: 334.1 [M+H]+. 1H NMR (300 ㎒, DMSO-d6): δ 13.41 (br s, 1H), 9.34 (br s, 2H), 8.0-7.9 (br s, 2H), 4.16 (br s, 2H), 4.03 (br s, 2H), 3.82 (br s, 1H), 3.31 (s, 3H), 3.24 (br s, 3H), 2.92-2.88 (m, 3H), 2.74-2.69 (m, 1H), 2.17 (br s, 2H), 2.00 (br s, 2H).
실시예 77: 8- tert -부틸-4-[(3 R )-3-( 메틸아미노 ) 피롤리딘 -1-일]-6,7,8,9-테트라하이드로[1] 벤조푸로 [3,2-d]피리미딘-2-아민 하이드로클로라이드 .
Figure pct00053
MS: 344.1 [M+H]+. 1H NMR (300 ㎒, CDCl3): δ 5.20 (br s, 2H), 3.93 (br s, 3H), 3.84 (br s, 1H), 3.69-3.63 (m, 1H), 3.44-3.37 (m, 1H), 2.77-2.62 (m, 3H), 2.51 (s, 3H), 2.33-2.11 (m, 3H), 1.96-1.89 (m, 1H), 1.51-1.44 (m, 2H), 0.97 (s, 9H).
실시예 78: 4-[(3 R )-3-( 메틸아미노 ) 피롤리딘 -1-일]-8-( 트라이플루오로메틸 )-6,7,8,9-테트라하이드로[1] 벤조푸로 [3,2-d]피리미딘-2-아민 하이드로클로라이드
Figure pct00054
MS: 355.2 [M+H]+. 1H NMR (300 ㎒, CD3OD): δ 3.96 (br s, 2H), 3.83 (br s, 1H), 3.64 (br s, 1H), 3.39-3.33 (m, 1H), 2.97-2.86 (m, 3H), 2.69-2.55 (m, 2H), 2.47 (s, 3H), 2.37-2.23 (m, 2H), 1.95-1.89 (m, 2H).
실시예 79: 4-[(3 S )-3- 아미노피롤리딘 -1-일]-8- 메톡시 -6,7,8,9-테트라하이드로[1]벤조티에노[ 3,2-d]피리미딘 -2-아민 하이드로클로라이드 .
Figure pct00055
MS: 320.3 [M+H]+. 1H NMR (300 ㎒, DMSO-d6): δ 13.45 (br s, 1H), 8.66 (s, 3H), 7.82 (br s, 2H), 4.21-3.81 (m, 6H), 3.49 (s, 3H), 2.92-2.88 (m, 3H), 2.73-2.68 (m, 1H), 2.50-2.43 (m, 2H), 2.01-1.91 (m, 2H).
실시예 80: 8-메톡시-4-[(3R)-3-(메틸아미노)피롤리딘-1-일]-6,7,8,9-테트라하이드로[1]벤조티에노[3,2-d]피리미딘-2-아민 하이드로클로라이드.
Figure pct00056
MS: 334.1 [M+H]+. 1H NMR (300 ㎒, CDCl3): δ 5.21 (br s, 2H), 3.92-3.85 (m, 2H), 3.82-3.74 (m, 2H), 3.66-3.61 (m, 1H), 3.42-3.37 (m, 1H), 3.41 (s, 3H), 3.05-2.97 (m, 1H), 2.93-2.89 (m, 1H), 2.83-2.72 (m, 2H), 2.48 (s, 3H), 2.21-2.15 (m, 1H), 2.05-2.01 (m, 2H), 1.94-1.88 (m, 1H).
실시예 81: 4-[(3 R )-3- 아미노피롤리딘 -1-일]-8-( 트라이플루오로메틸 )-6,7,8,9-테트라하이드로[1] 벤조티에노 [3,2-d]피리미딘-2-아민 하이드로클로라이드 .
Figure pct00057
MS: 358.1 [M+H]+. 1H NMR (300 ㎒, DMSO-d6): δ 13.40 (br s, 1H), 8.68 (s, 3H), 8.2-7.8 (br s, 2H), 4.22-4.18 (m, 1H), 4.05-3.80 (m, 4H), 3.06-2.93 (m, 3H), 2.63-2.50 (m, 2H), 2.32-2.20 (m, 3H), 1.80-1.74 (m, 1H).
실시예 82: 4-[(3 R )-3- 아미노피롤리딘 -1-일]-8-( 트라이플루오로메틸 )-6,7,8,9-테트라하이드로[1] 벤조푸로 [3,2-d]피리미딘-2-아민 하이드로클로라이드 .
Figure pct00058
MS: 342.1 [M+H]+. 1H NMR (300 ㎒, CD3OD): δ 4.41-4.00 (br m, 5H), 3.30-2.95 (m, 3H), 2.88-2.65 (m, 3H), 2.53-2.25 (m, 2H), 2.02-1.97 (m, 1H).
실시예 83: 4-[(3S)-3- 아미노피롤리딘 -1-일]-8-( 트라이플루오로메틸 )-6,7,8,9-테트라하이드로[1] 벤조푸로 [3,2-d]피리미딘-2-아민 하이드로클로라이드 .
Figure pct00059
MS: 342.1 [M+H]+. 1H NMR (300 ㎒, CD3OD): δ 4.41-4.00 (br m, 5H), 3.30-2.95 (m, 3H), 2.88-2.65 (m, 3H), 2.53-2.25 (m, 2H), 2.02-1.97 (m, 1H).
실시예 84: 4-[(3 R )-3- 아미노피롤리딘 -1-일]-8- 메틸 -6,7,8,9- 테트라하이드로[1]벤 조티에노[ 3,2-d]피리미딘 -2-아민 하이드로클로라이드 .
Figure pct00060
MS: 304.2 [M+H]+. 1H NMR (300 ㎒, DMSO-d6): δ 12.99 (br s, 1H), 8.45 (s, 3H), 4.10-3.90 (m, 4H), 2.94-2.80 (m, 3H), 2.27-2.12 (m, 3H), 1.96-1.90 (m, 2H), 1.60-1.50 (m, 1H), 1.08 (d, J = 6.3, 3H).
실시예 85: 4-[(3 S )-3- 아미노피롤리딘 -1-일]-8- 메틸 -6,7,8,9-테트라하이드로[1] 벤조티에노 [ 3,2-d]피리미딘 -2-아민 하이드로클로라이드 .
Figure pct00061
MS: 304.2 [M+H]+. 1H NMR (300 ㎒, DMSO-d6): δ 13.05 (br s, 1H), 8.54 (s, 3H), 4.05-3.90 (m, 4H), 2.94-2.80 (m, 3H), 2.27-2.12 (m, 3H), 1.96-1.90 (m, 2H), 1.60-1.50 (m, 1H), 1.08 (d, J = 6.3, 3H).
실시예 86: 4-[3-(아미노메틸)아제티딘-1-일]-8-메톡시-6,7,8,9-테트라하이드로[1]벤조티에노[3,2-d]피리미딘-2-아민 하이드로클로라이드.
Figure pct00062
MS: 320.1 [M+H]+. 1H NMR (300 ㎒, DMSO-d6): δ 13.26 (br s, 1H), 8.25 (s, 3H), 7.90 (br s, 2H), 4.77 (br s, 2H), 4.62-4.57 (m, 1H), 4.39-4.30 (m, 2H), 4.13-4.10 (m, 1H), 3.80 (s, 1H), 3.20-3.15 (m, 1H), 3.17 (s, 3H), 2.90-2.85 (m, 2H), 2.72-2.65 (m, 1H), 2.01-1.98 (m, 2H).
실시예 87: 4-[(3 S )-3- 아미노피롤리딘 -1-일]-6,6- 다이메틸 -6,7,8,9-테트라하이드로[1] 벤조푸로 [3,2-d]피리미딘-2-아민 하이드로클로라이드 .
Figure pct00063
MS: 302.1 [M+H]+. 1H NMR (300 ㎒, DMSO-d6): δ 13.09 (br s, 1H), 8.41 (br s, 3H), 7.52 (br s, 2H), 4.10-3.95 (m, 6H), 2.15-2.05 (m, 2H), 1.82-1.75 (m, 4H), 1.31 (s, 6H).
실시예 88: 4-[(3 R )-3- 아미노피롤리딘 -1-일]-6,6- 다이메틸 -6,7,8,9-테트라하이드로[1] 벤조푸로 [3,2-d]피리미딘-2-아민 하이드로클로라이드 .
Figure pct00064
MS: 302.1 [M+H]+. 1H NMR (300 ㎒, DMSO-d6): δ 13.09 (br s, 1H), 8.41 (br s, 3H), 7.52 (br s, 2H), 4.10-3.95 (m, 6H), 2.15-2.05 (m, 2H), 1.82-1.75 (m, 4H), 1.31 (s, 6H).
실시예 89: 6,6- 다이메틸 -4-[(3 R )-3-( 메틸아미노 ) 피롤리딘 -1-일]-6,7,8,9-테트라하이드로[1] 벤조푸로 [3,2-d]피리미딘-2-아민 하이드로클로라이드 .
Figure pct00065
MS: 316.2 [M+H]+. 1H NMR (300 ㎒, CDCl3): δ 6.1 (br s, 1H), 4.05-3.90 (m, 4H), 3.50 (br s, 2 H), 2.66-2.62 (m, 2H), 2.54 (s, 3H), 2.30-2.10 (m, 3H), 1.82-1.73 (m, 4H), 1.28 (s, 6H).
실시예 90: 4-[3-( 아미노메틸 ) 아제티딘 -1-일]-6,6- 다이메틸 -6,7,8,9-테트라하이드로[1] 벤조푸로 [3,2-d]피리미딘-2-아민 하이드로클로라이드 .
Figure pct00066
MS: 302.1 [M+H]+. 1H NMR (300 ㎒, DMSO-d6): δ 13.05 (br s, 1H), 8.16 (br s, 3H), 7.52 (br s, 2H), 4.64-4.13 (m, 4H), 3.18 (s, 3H), 1.79-1.73 (m, 4H), 1.28 (s, 6H).
실시예 91: 6,6- 다이메틸 -4-[(3 a R ,6 a S )-5- 메틸헥사하이드로피롤로[3,4-c]피롤 -2(1H)-일]-6,7,8,9-테트라하이드로[1] 벤조티에노 [3,2-d]피리미딘-2-아민.
Figure pct00067
MS: 358.1 [M+H]+. 1H NMR (300 ㎒, CD3OD): δ 4.25-4.17 (br m, 5H), 3.40 (br m, 3H), 3.03 (s, 3H), 2.69 (t, J = 6.3, 2H), 2.06-2.02 (m, 3H), 1.89-1.85 (m, 2H), 1.47 (s, 6H).
실시예 92: 8- tert -부틸-4-[(3 aR ,6 aS )-5- 메틸헥사하이드로피롤로[3,4-c]피롤 -2(1H)-일]-6,7,8,9-테트라하이드로[1] 벤조티에노 [3,2-d]피리미딘-2-아민.
Figure pct00068
MS: 386.1 [M+H]+. 1H NMR (300 ㎒, CD3OD): δ 4.25-4.00 (br m, 4H), 3.90-3.85 (br m, 1H), 3.54-3.35 (m, 4H), 3.13-3.01 (m, 5H), 2.91-2.85 (m, 2H), 2.44-2.26 (m, 2H), 1.68-1.52 (m, 2H), 1.08 (s, 9H).
실시예 93: 4-[(3 aR ,6 aS )-5- 메틸헥사하이드로피롤로[3,4-c]피롤 -2(1H)-일]-8-( 트라이플루오로메틸 )-6,7,8,9- 테트라하이드로[1]벤조티에노 [3,2-d]피리미딘-2-아민.
Figure pct00069
MS: 398.1 [M+H]+. 1H NMR (300 ㎒, CD3OD): δ 4.25-4.00 (br m, 4H), 3.90-3.85 (br m, 1H), 3.54-3.40 (m, 4H), 3.21-3.01 (m, 7H), 2.91-2.68 (m, 2H), 2.43-2.39 (m, 1H), 1.97-1.89 (m, 1H).
실시예 94: 8- 메틸 -4-[(3 a R ,6 a S )-5- 메틸헥사하이드로피롤로[3,4-c]피롤 -2(1H)-일]-6,7,8,9-테트라하이드로[1] 벤조티에노 [3,2-d]피리미딘-2-아민.
Figure pct00070
MS: 344.1 [M+H]+. 1H NMR (300 ㎒, CD3OD): δ 4.25-4.00 (br m, 4H), 3.90-3.85 (br m, 1H), 3.51-3.40 (m, 4H), 3.22-3.12 (m, 1H), 3.04-3.01 (m, 3H), 2.89-2.83 (m, 2H), 2.29-2.20 (m, 1H), 2.13-2.03 (m, 2H), 1.66-1.58 (m, 2H), 1.21 (d, J = 6.3, 3H).
실시예 95: 8- tert -부틸-4-[(3 a R ,6 a S )-5- 메틸헥사하이드로피롤로[3,4-c]피롤 -2(1H)-일]-6,7,8,9-테트라하이드로[1] 벤조푸로 [3,2-d]피리미딘-2-아민.
Figure pct00071
MS: 370.2 [M+H]+. 1H NMR (300 ㎒, CDCl3): δ 4.70 (br s, 2H), 3.92-3.86 (m, 2H), 3.76-3.73 (m, 2H), 2.96 (br s, 2H), 2.79-2.65 (m, 5H), 2.46-2.42 (m, 2H), 2.33 (s, 3H), 2.33-2.30 (m, 1H), 2.10-2.04 (m, 1H), 1.48-1.44 (m, 2H), 0.96 (s, 9H).
실시예 96: 8- 메톡시 -4-[(3 a R ,6 a S )-5- 메틸헥사하이드로피롤로[3,4-c]피롤 -2(1H)-일]-6,7,8,9-테트라하이드로[1] 벤조티에노 [3,2-d]피리미딘-2-아민.
Figure pct00072
MS: 360.1 [M+H]+. 1H NMR (300 ㎒, CD3OD): δ 4.22-4.00 (br m, 5H), 3.90-3.85 (br m, 1H), 3.54-3.35 (m, 5H), 3.39 (s, 3H), 3.15-2.90 (m, 6H), 2.75-2.70 (m, 1H), 2.14 (br s, 2H).
실시예 97: 4-[(3 a R ,6 a S )-5- 메틸헥사하이드로피롤로[3,4-c]피롤 -2(1H)-일]-8-( 트라이플루오로메틸 )-6,7,8,9- 테트라하이드로[1]벤조푸로 [3,2-d]피리미딘-2-아민.
Figure pct00073
MS: 382.1 [M+H]+. 1H NMR (300 ㎒, CDCl3): δ 4.66 (br s, 2H), 3.89-3.8 (m, 2H), 3.76-3.72 (m, 2H), 2.98-2.95 (m, 3H), 2.79-2.75 (m, 3H), 2.66-2.58 (m, 1H), 2.47-2.43 (m, 3H), 2.35 (s, 3H), 2.33-2.30 (m, 2H), 1.91-1.88 (m, 1H).
실시예 98: 8- 메틸 -4-[(3 a R ,6 a S )-5- 메틸헥사하이드로피롤로[3,4-c]피롤 -2(1H)-일]-6,7,8,9-테트라하이드로[1] 벤조푸로 [3,2-d]피리미딘-2-아민.
Figure pct00074
MS: 328.2 [M+H]+. 1H NMR (300 ㎒, CDCl3): δ 4.66 (br s, 2H), 3.92-3.86 (m, 2H), 3.76-3.72 (m, 2H), 2.94 (br s, 2H), 2.78-2.68 (m, 5H), 2.43-2.40 (m, 2H), 2.33 (s, 3H), 2.18-2.14 (m, 1H), 2.00-1.90 (m, 2H), 1.60-1.50 (m, 1H), 1.09 (d, J = 6.3, 3H).
실시예 99: 4-(1,4- 다이아제판 -1-일)-6,6- 다이메틸 -6,7,8,9-테트라하이드로[1] 벤조푸로 [ 3,2-d]피리미딘 -2-아민 하이드로클로라이드 .
Figure pct00075
MS: 316.3 [M+H]+. 1H NMR (300 ㎒, CD3OD): δ 4.44-4.40 (br m, 1H), 4.30-4.24 (m, 2H), 4.14-4.10 (m, 1H), 3.65 (s, 2H), 3.60-3.45 (m, 6H), 2.62-2.58 (m, 2H), 2.33-2.26 (m, 3H), 1.95-1.92 (m, 2H), 1.84-1.80 (m, 2H), 1.37 (s, 6H).
실시예 100: 6,6- 다이메틸 -4-피페라진-1-일-6,7,8,9-테트라하이드로[1] 벤조푸로 [ 3,2-d]피리미딘 -2-아민 하이드로클로라이드 .
Figure pct00076
MS: 302.3 [M+H]+. 1H NMR (300 ㎒, CD3OD): δ 4.41-4.38 (br m, 3H), 3.60-3.45 (m, 11H), 2.62-2.58 (m, 2H), 1.93-1.91 (m, 2H), 1.84-1.80 (m, 2H), 1.38 (s, 6H).
실시예 101: 6,6- 다이메틸 -4-(4- 메틸피페라진 -1-일)-6,7,8,9-테트라하이드로[1] 벤조푸로 [ 3,2-d]피리미딘 -2-아민.
Figure pct00077
MS: 316.2 [M+H]+. 1H NMR (300 ㎒, CDCl3): δ 4.80 (br s, 2H), 3.92-3.88 (m, 4H), 2.67-2.52 (m, 6H), 1.82-1.80 (m, 2H), 1.74-1.72 (m, 2H), 1.29 (s, 6H).
실시예 102: N 4 -(2- 아미노에틸 )- N 4 ,6,6- 트라이메틸 -6,7,8,9-테트라하이드로[1] 벤조티에노 [ 3,2-d]피리미딘 -2,4- 다이아민 하이드로클로라이드 .
Figure pct00078
MS: 306.2 [M+H]+. 1H NMR (300 ㎒, DMSO-d6): δ 13.10-13.00 (br s, 1H), 8.02 (br s, 3H), 7.70-7.65 (br s, 2H), 3.96 (br s, 2H), 3.50 (br s, 3H), 3.18-3.14 (m, 2H), 1.79-1.72 (m, 4H), 1.29 (s, 6H).
실시예 103: N 4 -(2- 아미노에틸 )- N 4 ,6,6- 트라이메틸 -6,7,8,9-테트라하이드로[1] 벤조푸로 [ 3,2-d]피리미딘 -2,4- 다이아민 하이드로클로라이드 .
Figure pct00079
MS: 290.2 [M+H]+. 1H NMR (300 ㎒, DMSO-d6): δ 13.10-13.00 (br s, 1H), 8.02 (br s, 3H), 7.70-7.65 (br s, 2H), 3.96 (br s, 2H), 3.50 (br s, 3H), 3.18-3.14 (m, 2H), 1.79-1.72 (m, 4H), 1.29 (s, 6H).
실시예 104: N 4 -(2- 아미노에틸 )-8- 메톡시 - N 4 - 메틸 -6,7,8,9-테트라하이드로[1] 벤조티에노 [ 3,2-d]피리미딘 -2,4- 다이아민 하이드로클로라이드 .
Figure pct00080
MS: 308.2 [M+H]+. 1H NMR (300 ㎒, DMSO-d6): δ 13.10-13.00 (br s, 1H), 8.04 (br s, 3H), 7.90-7.70 (br s, 2H), 3.97-3.81 (m, 4H), 3.48-3.30 (m, 7H), 2.92-2.88 (m, 3H), 2.73-2.64 (m, 1H), 2.00-1.98 (m, 2H).
실시예 105: N 4 -(2- 아미노에틸 )-8- 메톡시 - N 4 - 메틸 -6,7,8,9-테트라하이드로[1] 벤조푸로 [ 3,2-d]피리미딘 -2,4- 다이아민 하이드로클로라이드 .
Figure pct00081
MS: 292.2 [M+H]+. 1H NMR (300 ㎒, DMSO-d6): δ 13.10-13.00 (br s, 1H), 8.07 (br s, 3H), 7.55-7.45 (br s, 2H), 3.97-3.81 (m, 4H), 3.30 (s, 3H), 3.30-3.10 (m, 4H), 2.77-2.63 (m, 3H), 2.05-1.98 (m, 2H).
실시예 106: N 4 -(2- 아미노에틸 )-8- tert -부틸- N 4 - 메틸 -6,7,8,9-테트라하이드로[1] 벤조티에노 [ 3,2-d]피리미딘 -2,4- 다이아민 하이드로클로라이드 .
Figure pct00082
MS: 334.2 [M+H]+. 1H NMR (300 ㎒, DMSO-d6): δ 13.10-13.00 (br s, 1H), 8.08 (br s, 3H), 7.70-7.55 (br s, 2H), 3.96 (s, 2H), 3.48 (s, 3H), 3.18-2.86 (m, 5H), 2.26-2.09 (m, 2H), 1.60-1.50 (m, 2H), 0.97 (s, 9H).
실시예 107: N 4 -(2- 아미노에틸 )-8- tert -부틸- N 4 - 메틸 -6,7,8,9-테트라하이드로[1] 벤조푸로 [ 3,2-d]피리미딘 -2,4- 다이아민 하이드로클로라이드 .
Figure pct00083
MS: 318.1 [M+H]+. 1H NMR (300 ㎒, DMSO-d6): δ 13.10-13.00 (br s, 1H), 8.10 (br s, 3H), 7.50-7.45 (br s, 2H), 3.96 (br m, 2H), 3.48 (s, 3H), 2.83-2.63 (m, 5H), 2.25-2.10 (m, 2H), 1.46-1.43 (m, 2H), 0.95 (s, 9H).
실시예 108: N 4 -(2- 아미노에틸 )- N 4 - 메틸 -8-( 트라이플루오로메틸 )-6,7,8,9-테트라하이드로[1] 벤조티에노 [3,2-d]피리미딘-2,4- 다이아민 하이드로클로라이드 .
Figure pct00084
MS: 346.2 [M+H]+. 1H NMR (300 ㎒, DMSO-d6): δ 13.10-13.00 (br s, 1H), 8.15 (br s, 3H), 7.90-7.70 (br s, 2H), 3.98 (s, 2H), 3.49 (s, 3H), 3.18-2.91 (m, 6H), 2.64-2.55 (m, 1H), 2.25-2.09 (m, 1H), 1.80-1.76 (m, 1H).
실시예 109: N 4 -(2- 아미노에틸 )- N 4 - 메틸 -8-( 트라이플루오로메틸 )-6,7,8,9-테트라하이드로[1] 벤조푸로 [3,2-d]피리미딘-2,4- 다이아민 하이드로클로라이드 .
Figure pct00085
MS: 330.2 [M+H]+. 1H NMR (300 ㎒, DMSO-d6): δ 13.43 (s, 1H), 8.19 (br s, 3H), 7.59 (br s, 2H), 3.92 (br s, 2H), 3.46 (s, 3H), 3.15-3.13 (m, 2H), 2.92-2.88 (m, 4H), 2.58-2.55 (m, 1H), 2.25-2.20 (m, 1H), 1.81-1.77 (m, 1H).
실시예 110: N 4 -(2- 아미노에틸 )- N 4 ,8- 다이메틸 -6,7,8,9-테트라하이드로[1] 벤조티에노 [ 3,2-d]피리미딘 -2,4- 다이아민 하이드로클로라이드 .
Figure pct00086
MS: 292.2 [M+H]+. 1H NMR (300 ㎒, DMSO-d6): δ 13.10-13.00 (br s, 1H), 8.08 (br s, 3H), 7.90-7.70 (br s, 2H), 3.96 (s, 2H), 3.48 (s, 3H), 3.17-2.80 (m, 5H), 2.27-2.17 (m, 1H), 1.95-1.90 (m, 2H), 1.48-1.45 (m, 1H), 1.09 (d, J = 6.3, 3H).
실시예 111: N 4 -(2- 아미노에틸 )- N 4 ,8- 다이메틸 -6,7,8,9-테트라하이드로[1] 벤조푸로 [ 3,2-d]피리미딘 -2,4- 다이아민 하이드로클로라이드 .
Figure pct00087
MS: 276.1 [M+H]+. 1H NMR (300 ㎒, DMSO-d6): δ 13.20 (s, 1H), 8.05 (br s, 3H), 7.50-7.48 (br s, 2H), 3.89 (m, 2H), 3.48 (s, 3H), 3.17-2.80 (m, 5H), 2.27-2.17 (m, 1H), 1.95-1.90 (m, 2H), 1.48-1.45 (m, 1H), 1.07 (d, J = 6.3, 3H).
실시예 112: 8,8- 다이플루오로 -4-[(3 S )-3-( 메틸아미노 ) 피롤리딘 -1-일]-6,7,8,9-테트라하이드로[ 1]벤조티에노 [3,2-d]피리미딘-2-아민 트라이플루오로아세테이트 .
Figure pct00088
MS: 340.1 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, CD3OD): δ 4.14 (br m, 4H), 4.01 (br m, 1H), 3.20 (m, 4H), 2.82 (s, 3H), 2.63 (m, 1H), 2.41 (m, 3H).
실시예 113: 4-[( 3R) -3- 아미노피롤리딘 -1-일]-8,8- 다이플루오로 -6,7,8,9-테트라하이드로[1] 벤조티에노 [3,2-d]피리미딘-2-아민 하이드로클로라이드 .
Figure pct00089
MS: 326.2 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, CD3OD): δ 4.15 (m, 5H), 3.20 (m, 4H), 2.57 (m, 1H), 2.41 (m, 2H), 2.32 (m, 1H).
실시예 114: 4-(1,4-다이아제판-1-일)-8,8-다이플루오로-6,7,8,9-테트라하이드로[1]벤조티에노[3,2-d]피리미딘-2-아민 트라이플루오로아세테이트.
Figure pct00090
MS: 340.2 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, CD3OD): δ 4.31 (m, 2H), 4.18 (m, 2H), 3.62 (m, 2H), 3.40 (m, 2H), 3.25 (m, 2H), 3.18 (m, 2H), 2.39 (m, 2H), 2.28 (m, 2H).
실시예 115: N 4 -(2- 아미노에틸 )-8,8- 다이플루오로 - N 4 - 메틸 -6,7,8,9-테트라하이드로[1] 벤조티에노 [3,2-d]피리미딘-2,4- 다이아민 트라이플루오로아세테이트 .
Figure pct00091
MS: 314.2 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, CD3OD): δ 4.12 (m, 2H), 3.61 (s, 3H), 3.34 (m, 2H), 3.26 (m, 2H), 3.18 (m, 2H), 2.41 (m, 2H).
실시예 116: 8,8- 다이플루오로 -4-[(3 R )-3-( 메틸아미노 ) 피롤리딘 -1-일]-6,7,8,9-테트라하이드로[1] 벤조푸로 [3,2-d]피리미딘-2-아민 하이드로클로라이드 .
Figure pct00092
MS: 324.2 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, CD3OD): δ 4.48-3.87 (m, 5H), 3.17 (m, 2H), 3.40 (m, 2H), 2.82 (s, 3H), 2.65-2.22 (m, 4H).
실시예 117: 4-[(3 R )-3- 아미노피롤리딘 -1-일]-8,8- 다이플루오로 -6,7,8,9-테트라하이드로[1] 벤조푸로 [3,2-d]피리미딘-2-아민 하이드로클로라이드 .
Figure pct00093
MS: 310.2 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, CD3OD): δ 4.41-3.93 (m, 5H), 3.18 (m, 2H), 3.14 (m, 2H), 2.59 (m, 1H), 2.45 (m, 2H), 2.28 (m, 1H).
실시예 118: 8,8-다이플루오로-4-피페라진-1-일-6,7,8,9-테트라하이드로[1]벤조푸로[3,2-d]피리미딘-2-아민 하이드로클로라이드.
Figure pct00094
MS: 310.2 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, CD3OD): δ 4.38 (m br, 4H), 3.44 (m, 4H), 3.19 (m, 2H), 3.05 (m, 2H), 2.44 (m, 2H).
실시예 119: 4-[(3 S )-3- 아미노피롤리딘 -1-일]-8,8- 다이플루오로 -6,7,8,9-테트라하이드로[1] 벤조티에노 [3,2-d]피리미딘-2-아민 하이드로클로라이드 .
Figure pct00095
MS: 326.1 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, CD3OD): δ 4.13 (m, 5H), 3.18 (m, 2H), 3.14 (m, 2H), 2.56 (m, 1H), 2.39 (m, 2H), 2.28 (m, 1H).
실시예 120: 4-(3- 아미노아제티딘 -1-일)-8,8- 다이플루오로 -6,7,8,9-테트라하이드로[1] 벤조티에노 [3,2-d]피리미딘-2-아민 (유리 아민).
Figure pct00096
MS: 312.1 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, CD3OD): δ 4.53 (m, 2H), 4.02 (m, 3H), 3.09 (m, 2H), 3.03 (m, 2H), 2.35 (m, 2H).
실시예 121: 8,8- 다이플루오로 -4-[(3 a R ,6 a S )-5- 메틸헥사하이드로피롤로[3,4-c]피롤 -2(1H)-일]-6,7,8,9- 테트라하이드로[1]벤조티에노 [3,2-d]피리미딘-2-아민 (유리 아민).
Figure pct00097
MS: 366.2 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, CD3OD): δ 3.97 (m, 2H), 3.77 (m, 2H), 3.08 (m, 6H), 2.80 (m, 2H), 2.53 (m, 2H), 2.35 (m, 5H).
실시예 122: 8,8- 다이플루오로 -4-[(3 S )-3-( 메틸아미노 ) 피롤리딘 -1-일]-6,7,8,9-테트라하이드로[1] 벤조푸로 [3,2-d]피리미딘-2-아민 트라이플루오로아세테이트 .
Figure pct00098
MS: 324.2 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, CD3OD): δ 4.37 (m, 0.5H), 4.25 (m, 1H), 4.19 (m, 0.5H), 4.08 (m, 1.5H), 3.99 (m, 1H), 3.85 (m, 0.5H), 3.16 (m, 2H), 3.02 (m, 2H), 2.81 (m, 3H), 2.62 (m, 0.5H), 2.43 (m, 3H), 2.29 (m, 0.5H).
실시예 123: 8,8- 다이플루오로 -4-(4- 메틸피페라진 -1-일)-6,7,8,9-테트라하이드로[1] 벤조푸로 [3,2-d]피리미딘-2-아민 트라이플루오로아세테이트 .
Figure pct00099
MS: 324.2 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, CD3OD): δ 4.95 (m br, 4H), 3.50 (m br, 4H), 3.17 (m, 2H), 3.04 (m, 2H), 2.98 (s, 3H), 2.43 (m, 2H).
실시예 124: 4-(( R,R )- 옥타하이드로피롤로[3,4-b]피리딘 -6-일)-8,8- 다이플루오로 -6,7,8,9-테트라하이드로[1] 벤조푸로 [3,2-d]피리미딘-2-아민 트라이플루오로아세테이트 .
Figure pct00100
MS: 350.2 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, CD3OD): δ 4.40 (m, 0.4H), 4.29 (m, 1H), 4.21 (m, 0.6H), 4.03 (m, 2.6H), 3.73 (m, 0.4H), 3.41 (m, 1H), 3.16 (m, 2H), 3.02 (m, 3.6H), 2.81 (m, 0.4H), 2.43 (m, 2H), 1.90 (m, 4H).
실시예 125: N 4 -(2- 아미노에틸 )-8,8- 다이플루오로 - N 4 - 메틸 -6,7,8,9-테트라하이드로[ 1]벤조푸로 [3,2-d]피리미딘-2,4- 다이아민 (유리 아민).
Figure pct00101
MS: 298.2 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, CD3OD): δ 4.21 (br m, 0.4H), 4.07 (m, 1.6H), 3.60 (s, 3H), 3.35 (m, 2H), 3.18 (m, 2H), 3.05 (m, 2H), 2.45 (m, 2H).
실시예 126: 4-[(3 S )-3- 아미노피롤리딘 -1-일]-8,8- 다이플루오로 -6,7,8,9-테트라하이드로[1] 벤조푸로 [3,2-d]피리미딘-2-아민 하이드로클로라이드 .
Figure pct00102
MS: 310.2 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, CD3OD): δ 4.41-3.93 (m, 5H), 3.11 (m, 2H), 3.08 (m, 2H), 2.57 (m, 0.6H), 2.42 (m, 2.4H), 2.33 (m, 0.6H), 2.20 (m, 0.4H).
실시예 127: 4-(3-아미노아제티딘-1-일)-8,8-다이플루오로-6,7,8,9-테트라하이드로[1]벤조푸로[3,2-d]피리미딘-2-아민 하이드로클로라이드.
Figure pct00103
MS: 296.2 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, CD3OD): δ 4.98 (m, 1H), 4.68 (m, 2H), 4.37 (m, 2H), 3.18 (m, 2H), 3.02 (m, 2H), 2.47 (m, 2H).
실시예 128: N 4 -(2- 아미노에틸 )-8,8- 다이플루오로 -6,7,8,9-테트라하이드로[1] 벤조티에노 [ 3,2-d]피리미딘 -2,4- 다이아민 하이드로클로라이드 .
Figure pct00104
MS: 300.1 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, CD3OD): δ 3.63 (m, 2H), 3.12 (m, 2H), 3.03 (m, 2H), 2.94(m, 2H), 2.34 (m, 2H).
실시예 129: 8,8- 다이플루오로 -4-[(3 a R ,6 a S )- 헥사하이드로피롤로[3,4-c]피롤 -2(1H)-일]-6,7,8,9-테트라하이드로[1] 벤조티에노 [3,2-d]피리미딘-2-아민 (유리 아민).
Figure pct00105
MS: 352.2 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, CD3OD): δ 4.00 (m, 2H), 3.72 (m, 2H), 3.18-2.97 (m, 8H), 2.80 (m, 2H), 2.33 (m, 2H).
실시예 130: 4-(1,4- 다이아제판 -1-일)-8,8- 다이플루오로 -6,7,8,9-테트라하이드로[1] 벤조푸로 [3,2-d]피리미딘-2-아민 (유리 아민).
Figure pct00106
MS: 324.2 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, CD3OD): δ 3.96 (m, 4H), 3.05 (m, 4H), 2.88 (m, 4H), 2.38 (m, 2H), 1.96 (m, 2H).
실시예 131: 8,8-다이메틸-4-(4-메틸피페라진-1-일)-6,7,8,9-테트라하이드로[1]벤조티에노[3,2-d]피리미딘-2-아민 트라이플루오로아세테이트.
Figure pct00107
MS: 332.3 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, CD3OD): δ 4.60-4.21 (br m, 4H), 3.49 (m, 4H), 2.96 (m, 5H), 2.46 (s, 2H), 1.75 (m, 2H), 1.08 (s, 6H).
실시예 132: 4-(1,4-다이아제판-1-일)-8,8-다이메틸-6,7,8,9-테트라하이드로[1]벤조티에노[3,2-d]피리미딘-2-아민 트라이플루오로아세테이트.
Figure pct00108
MS: 332.3 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, CD3OD): δ 4.29 (m, 2H), 4.16 (m, 2H), 3.51 (m, 2H), 3.40 (m, 2H), 2.94 (m, 2H), 2.45 (s, 2H), 2.32 (m, 2H), 1.74 (m, 2H), 1.07 (s, 6H).
실시예 133: N 4 -(2- 아미노에틸 )- N 4 ,8,8- 트라이메틸 -6,7,8,9-테트라하이드로[1] 벤조티에노 [ 3,2-d]피리미딘 -2,4- 다이아민 트라이플루오로아세테이트 .
Figure pct00109
MS: 306.3 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, CD3OD): δ 3.92 (m, 2H), 3.33 (m, 2H), 2.97 (m, 2H), 2.77 (s, 3H), 2.45 (s, 2H), 1.74 (m, 2H), 1.07 (s, 6H).
실시예 134: 8,8- 다이메틸 -4-[(3 R )-3-( 메틸아미노 ) 피롤리딘 -1-일]-6,7,8,9-테트라하이드로[1] 벤조티에노 [3,2-d]피리미딘-2-아민 하이드로클로라이드 .
Figure pct00110
MS: 332.2 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, CD3OD): δ 4.62-3.93 (br m, 5H), 2.95 (m, 2H), 2.82 (s, 3H), 2.75-2.47 (br m, 2H), 2.45 (s, 2H), 1.73 (m, 2H), 1.07 (s, 6H).
실시예 135: 8,8- 다이메틸 -4-[(3 S )-3-( 메틸아미노 ) 피롤리딘 -1-일]-6,7,8,9-테트라하이드로[1] 벤조티에노 [3,2-d]피리미딘-2-아민 하이드로클로라이드 .
Figure pct00111
MS: 332.2 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, CD3OD): δ 4.09 (m, 2H), 3.97 (m, 2H), 3.82 (m, 1H), 2.88 (m, 2H), 2.70 (s, 3H), 2.47 (m, 1H), 2.43 (s, 2H), 2.26 (m, 1H), 1.71 (m, 2H), 1.05 (s, 6H).
실시예 136: 4-[(3 R )-3- 아미노피롤리딘 -1-일]-8,8- 다이메틸 -6,7,8,9-테트라하이드로[1] 벤조티에노 [3,2-d]피리미딘-2-아민 하이드로클로라이드 .
Figure pct00112
MS: 318.2 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, CD3OD): δ 4.47-3.98 (br m, 5H), 2.95 (m, 2H), 2.63 (m, 1H), 2.46 (s, 2H), 2.44-2.18 (m, 1H), 1.74 (m, 2H), 1.07 (s, 6H).
실시예 137: 8,8- 다이메틸 -4-[(3 R )-3-( 메틸아미노 ) 피롤리딘 -1-일]-6,7,8,9-테트라하이드로[1] 벤조푸로 [3,2-d]피리미딘-2-아민 하이드로클로라이드 .
Figure pct00113
MS: 316.3 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, CD3OD): δ 4.48-3.85 (br m, 5H), 2.80 (m, 5H), 2.63-2.20 (br m, 2H), 2.39 (s, 2H), 1.75 (m, 2H), 1.07 (s, 6H).
실시예 138: 4-(4-메틸피페라진-1-일)-8-(트라이플루오로메틸)-6,7,8,9-테트라하이드로[1]벤조티에노[3,2-d]피리미딘-2-아민 하이드로클로라이드.
Figure pct00114
MS: 372.1 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, CD3OD): δ 3.93 (m, 4H), 3.00 (m, 3H), 2.64 (m, 2H), 2.56 (m, 4H), 2.35 (s, 3H), 2.30 (m, 1H), 1.83 (m, 1H).
실시예 139: 4-[(3 R )-3- 아미노피롤리딘 -1-일]-8- tert -부틸-6,7,8,9-테트라하이드로[1] 벤조티에노 [3,2-d]피리미딘-2-아민 하이드로클로라이드 .
Figure pct00115
MS: 346.2 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, CD3OD): δ 4.12 (m, 5H), 3.06 (m, 1H), 3.87 (m, 2H), 2.60 (br m, 1H), 2.40-2.19 (m, 3H), 1.52 (m, 2H), 1.05 (s, 9H).
실시예 140: 8- 메틸 -4-[(3 R )-3-( 메틸아미노 ) 피롤리딘 -1-일]-6,7,8,9-테트라하이드로[1] 벤조푸로 [3,2-d]피리미딘-2-아민 하이드로클로라이드 .
Figure pct00116
MS: 302.2 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, CD3OD): δ 4.91 (m, 2H), 3.77 (m, 1H), 3.66 (m, 1H), 3.46 (m, 1H), 2.65 (m, 3H), 2.47 (s, 3H), 2.23 (m, 1H), 2.04 (m, 1H), 1.93 (m, 2H), 1.83 (m, 1H), 1.51 (m, 1H), 1.08 (m, 3H).
실시예 141: 4-[(3 R )-3-( 메틸아미노 ) 피롤리딘 -1-일]-8-( 트라이플루오로메틸 )-6,7,8,9-테트라하이드로[1] 벤조티에노 [3,2-d]피리미딘-2-아민 하이드로클로라이드 .
Figure pct00117
MS: 372.1 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, CD3OD): δ 4.00 (m, 2H), 3.87 (m, 1H), 3.72 (m, 1H), 3.53 (m, 1H), 2.98 (m, 3H), 2.61 (m, 2H), 2.53 (s, 3H), 2.32 (m, 2H), 2.04 (m, 1H), 1.84 (m, 1H).
실시예 142: 8- tert -부틸-4-[(3 R )-3-( 메틸아미노 ) 피롤리딘 -1-일]-6,7,8,9-테트라하이드로[1] 벤조티에노 [3,2-d]피리미딘-2-아민 하이드로클로라이드 .
Figure pct00118
MS: 360.2 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, CD3OD): δ 4.15 (m, 5H), 3.08 (m, 1H), 2.89 (m, 2H), 2.82 (s, 3H), 2.60 (m, 1H), 2.39 (m, 2H), 2.23 (m, 1H), 1.55 (m, 2H), 1.03 (m, 9H).
실시예 143: 4-[3-( 아미노메틸 ) 아제티딘 -1-일]-8- 메틸 -6,7,8,9-테트라하이드로[1]벤조티에노[ 3,2-d]피리미딘 -2-아민 하이드로클로라이드 .
Figure pct00119
MS: 304.1 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, CD3OD): δ 4.50 (m, 2H), 4.16 (m, 2H), 3.37 (m, 2H), 3.23 (m, 1H), 2.95 (m, 2H), 2.82 (m, 1H), 2.20 (m, 1H), 2.03 (m, 2H), 1.55 (m, 1H), 1.14 (m, 3H).
실시예 144: 4-[(3R)-3- 아미노피롤리딘 -1-일]-8- 메틸 -6,7,8,9-테트라하이드로[1]벤조푸로[ 3,2-d]피리미딘 -2-아민 하이드로클로라이드 .
Figure pct00120
MS: 288.1 [M+H]+. 1H NMR (300 ㎒, DMSO-d6) δ 13.22 (br s, 1H), 8.45 (s, 3H), 7.60 (br s, 1H), 4.15-3.90 (m, 4H), 2.94-2.80 (m, 3H), 2.27-2.12 (m, 3H), 1.96-1.90 (m, 2H), 1.57-1.50 (m, 1H), 1.07 (d, J = 6.3, 3H).
실시예 145: 4-(1,4- 다이아제판 -1-일)-8- 메틸 -6,7,8,9-테트라하이드로[1] 벤조푸로 [ 3,2-d]피리미딘 -2-아민 하이드로클로라이드 .
Figure pct00121
MS: 302.1 [M+H]+. 1H NMR (300 ㎒, DMSO-d6) δ 13.20 (br s, 1H), 9.18 (br s, 2H), 7.60 (br s, 2H), 4.16-3.95 (m, 3H), 3.75-3.20 (m, 7H), 2.95-2.80 (m, 3H), 2.20-2.00 (m, 3H), 1.99-1.82 (m, 2H), 1.53 (m, 1H), 1.07 (d, J = 6.3, 3H).
실시예 146: 8- 메틸 -4-피페라진-1-일-6,7,8,9- 테트라하이드로[1]벤조티에노 [3,2-d]피리미딘-2-아민 하이드로클로라이드 .
Figure pct00122
MS: 304.1 [M+H]+. 1H NMR (300 ㎒, DMSO-d6) δ 13.51 (br s, 1H), 9.34 (s, 2H), 8.10-7.80 (br s, 1H), 4.22 (br s, 4H), 3.42-3.32 (m, 4H), 2.94-2.90 (m, 3H), 2.20 (m, 1H), 1.95 (m, 2H), 1.59-1.49 (m, 2H), 1.10 (d, J = 6.3, 3H).
실시예 147: 4-(3,8- 다이아자바이사이클로[3.2.1]옥트 -3-일)-8-( 트라이플루오로메틸 )-6,7,8,9- 테트라하이드로[1]벤조티에노 [3,2-d]피리미딘-2-아민 하이드로클로라 이드.
Figure pct00123
MS: 384.1 [M+H]+. 1H NMR (300 ㎒, DMSO-d6) δ 13.62 (br s, 1H), 10.14 (br s, 1H), 9.87 (br s, 1H), 8.1-7.8 (br, 1H), 4.51 (br s, 2H), 4.25 (m, 2H), 3.98-3.50 (m, 2H), 3.10-2.91 (m, 4H), 2.64-2.59 (m, 1H), 2.25-2.20 (m, 1H), 2.00-1.85 (m, 5H).
실시예 148: 4-피페라진-1-일-8-( 트라이플루오로메틸 )-6,7,8,9-테트라하이드로[1]벤조티에노[ 3,2-d]피리미딘 -2-아민 하이드로클로라이드 .
Figure pct00124
MS: 358.1 [M+H]+. 1H NMR (300 ㎒, DMSO-d6) δ 13.64 (br s, 1H), 9.81 (s, 2H), 7.67 (br s, 2H), 4.22 (br s, 4H), 3.50 (br s, 2H), 3.16 (br s, 2H), 2.96-2.90 (br m, 4H), 2.58 (m, 1H), 2.25 (m, 1H), 1.81-1.75 (m, 1H).
실시예 149: 4-(1,4- 다이아제판 -1-일)-8- 메틸 -6,7,8,9-테트라하이드로[1] 벤조티에노 [ 3,2-d]피리미딘 -2-아민 하이드로클로라이드 .
MS: 318.1 [M+H]+. 1H NMR (300 ㎒, DMSO-d6) δ 13.08 (br s, 1H), 9.21 (br s, 2H), 7.60 (br s, 2H), 4.18-3.99 (m, 3H), 3.75-3.20 (m, 6H), 3.01-2.80 (m, 3H), 2.20-2.05 (m, 3H), 1.99-1.82 (m, 2H), 1.53 (m, 1H), 1.12 (d, J = 6.3, 3H).
실시예 150: 8- 메톡시 -4-피페라진-1-일-6,7,8,9-테트라하이드로[1] 벤조티에노 [ 3,2-d]피리미딘 -2-아민 하이드로클로라이드 .
Figure pct00126
MS: 320.1 [M+H]+. 1H NMR (300 ㎒, DMSO-d6) δ 13.74 (s, 1H), 9.88 (s, 2H), 4.22 (s, 2H), 3.73 (m, 1H), 3.33 (s, 3H), 2.92-2.72 (m, 2H), 2.04 (m, 2H).
실시예 151: 4-(3,8- 다이아자바이사이클로[3.2.1]옥트 -3-일)-6,6- 다이메틸 -6,7,8,9-테 트라하이 드로[1] 벤조푸로 [3,2-d]피리미딘-2-아민 하이드로클로라이드 .
Figure pct00127
MS: 328.1 [M+H]+. 1H NMR (300 ㎒, DMSO-d6) δ 13.8 (br s, 1H), 9.98 (br s, 1H), 9.59 (br s, 1H), 7.50 (br s, 1H), 4.62-4.57 (m, 2H), 3.73 (s, 2H), 3.50-3.40 (br m, 2H), 2.03-2.00 (m, 2H), 1.79-1.70 (m, 6H), 1.50 (s, 6H).
생물학적 방법: 재조합 사람 히스타민 H 4 수용체에 대한 결합 분석
SK-N-MC 세포 또는 COS7 세포를 pH4R로 일시적으로 트랜스펙션시키고, 150 ㎠ 조직 배양 디시에서 성장시켰다. 세포를 염수 용액으로 세척하고, 세포 스크래퍼로 스크래핑하고, 원심분리 (1000 rpm, 5분)에 의해 수집하였다. 고속으로 10초 동안 폴리트론(polytron) 조직 균질화기를 사용하여 20 mM 트리스(Tris)-HCl 중에서 세포 펠렛의 균질화에 의해 세포막을 준비하였다. 균질물을 4℃에서 5분 동안 1000 rpm으로 원심분리하였다. 이어서, 상청액을 수집하고, 4℃에서 25분 동안 20,000 x g으로 원심분리하였다. 최종 펠렛을 50 mM 트리스-HCl에 재현탁시켰다. 과량의 히스타민 (10,000 nM)의 존재 하에서 또는 부재 하에서 3H-히스타민 (5-70 nM)을 이용하여 세포막을 인큐베이션하였다. 인큐베이션이 45분 동안 실온에서 일어났다. 와트만(Whatman) GF/C 필터에서의 급속 여과에 의해 막을 수집하고, 빙냉 50 mM 트리스 HCl로 4회 세척하였다. 이어서, 필터를 건조시키고, 신틸런트(scintillant)와 혼합하고, 방사능에 대하여 카운팅하였다. 사람 히스타민 H4 수용체를 발현하는 SK-N-MC 또는 COS7 세포를 사용하여, 시험될 다양한 농도의 저해제 또는 화합물의 존재 하에서 전술된 반응물을 인큐베이션함으로써 기타 화합물들의 결합 친화도와, 3H-리간드 결합을 대체하는 그들의 능력을 측정하였다. 3H-히스타민을 사용한 경쟁 결합 연구에 있어서는, 문헌[Y.-C. Cheng and W.H. Prusoff, Biochem Pharmacol .1973, 22(23):3099-3108]에 따라 실험적으로 결정된 KD값 5 nM 및 리간드 농도 5 nM에 기초하여 Ki 값을 계산하였다: Ki = (IC50)/(1 + ([L]/(KD)). 이 분석에서 시험된 화합물들에 대한 결과가 획득된 결과들의 평균으로서 표 1에 제시되어 있다.
Figure pct00128
본 발명이 실시예를 참고하여 예시되어 있지만, 본 발명은 전술된 상세한 설명으로 제한되지 않는 것으로 의도됨이 이해된다.

Claims (24)

  1. 하기 화학식 I의 화합물, 하기 화학식 I의 화합물의 약학적으로 허용가능한 염, 하기 화학식 I의 화합물의 약학적으로 허용가능한 전구약, 및 하기 화학식 I의 화합물의 약학적으로 활성인 대사 산물로 이루어진 군으로부터 선택되는 화학 물질(chemical entity):
    [화학식 I]
    Figure pct00129

    [상기 식에서,
    X는 O 또는 S이고;
    R1은 H, 메틸, 또는 브로모이고;
    R2는 H 또는 C1-4알킬이거나; 또는
    R1 및 R2는 함께 취해져서, C1-4알킬, C1-4알콕시, CF3, 및 플루오로로부터 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 치환기로 선택적으로 치환된 -(CH2)4-5-를 형성하고;
    -N(R3)R4는 하기 부분들(moieties):
    Figure pct00130

    (여기서, q는 0 또는 1이고;
    p는 0 또는 1이고;
    r은 0 또는 1이고;
    Ra는 H 또는 OH이고;
    Rb 및 Rc는 각각 독립적으로 H 또는 C1 - 3알킬이고;
    Rd는 H이거나, 또는 비치환되거나 OH 또는 NH2로 치환된 C1 - 3알킬 기이고;
    Re 및 Rf는 각각 메틸이거나, 또는 Re 및 Rf는 함께 취해져서, 메틸렌 또는 에틸렌 가교를 형성함) 중 하나이며, 여기서 R3 및 R4는 상기 부분 각각의 것에 의해 정의되는 바와 같이 함께 또는 별도로 취해지고;
    R5는 H 또는 NH2이고;
    단, R1이 H이고, R2가 H, 메틸, 또는 tert-부틸이라면, -N(R3)R4는 3-아미노피롤리딘, 3-아미노피페리딘, 피페라진, 또는 N-메틸피페라진 이외의 것임].
  2. 제1항에 있어서, X가 O인 화학 물질.
  3. 제1항에 있어서, R1이 H인 화학 물질.
  4. 제1항에 있어서, R2가 H 또는 tert-부틸인 화학 물질.
  5. 제1항에 있어서, R1 및 R2가 함께 취해져서, C1 - 4알킬, C1 - 4알콕시, CF3, 및 플루오로의 군으로부터 선택된 1개 또는 2개의 치환기로 선택적으로 치환된 -(CH2)4-를 형성하는 화학 물질.
  6. 제1항에 있어서, -N(R3)R4가 하기 부분들 중 하나인 화학 물질:
    Figure pct00131

    (여기서, q는 0이고;
    Ra는 H이고;
    Rb 및 Rc는 각각 독립적으로 H 또는 메틸이고;
    Rd는 H 또는 메틸임).
  7. 제1항에 있어서, -N(R3)R4가 하기 부분들 중 하나인 화학 물질:
    Figure pct00132

    (여기서, q는 0이고;
    Ra는 H이고;
    Rb 및 Rc는 각각 독립적으로 H 또는 메틸이고;
    Rd는 H 또는 메틸임).
  8. 제1항에 있어서, R5가 NH2인 화학 물질.
  9. 4-(4-메틸-피페라진-1-일)-티에노[3,2-d]피리미딘-2-일아민;
    4-(4-메틸-피페라진-1-일)-6,7,8,9-테트라하이드로-벤조[4,5]티에노[3,2-d]피리미딘-2-일아민;
    4-피페라진-1-일-6,7,8,9-테트라하이드로-벤조[4,5]티에노[3,2-d]피리미딘-2-일아민;
    4-[(3aR,6aR)-헥사하이드로피롤로[3,4-b]피롤-5(1H)-일]-6,7,8,9-테트라하이드로[1]벤조티에노[3,2-d]피리미딘-2-아민;
    4-(4-메틸-피페라진-1-일)-6,7,8,9-테트라하이드로-벤조[4,5]푸로[3,2-d]피리미딘-2-일아민;
    4-피페라진-1-일-6,7,8,9-테트라하이드로-벤조[4,5]푸로[3,2-d]피리미딘-2-일아민;
    4-[(3aR,6aR)-헥사하이드로피롤로[3,4-b]피롤-5(1H)-일]-6,7,8,9-테트라하이드로[1]벤조푸로[3,2-d]피리미딘-2-아민;
    4-(4-메틸-피페라진-1-일)-6,7,8,9-테트라하이드로-벤조[4,5]푸로[3,2-d]피리미딘;
    4-피페라진-1-일-6,7,8,9-테트라하이드로-벤조[4,5]푸로[3,2-d]피리미딘;
    4-(4-메틸-피페라진-1-일)-6,7,8,9-테트라하이드로-벤조[4,5]티에노[3,2-d]피리미딘;
    4-피페라진-1-일-6,7,8,9-테트라하이드로-벤조[4,5]티에노[3,2-d]피리미딘;
    7-메틸-4-[(3R)-3-(메틸아미노)피롤리딘-1-일]티에노[3,2-d]피리미딘-2-아민;
    7-메틸-4-(4-메틸피페라진-1-일)티에노[3,2-d]피리미딘-2-아민;
    7-브로모-4-[(3R)-3-(메틸아미노)피롤리딘-1-일]티에노[3,2-d]피리미딘-2-아민;
    6-tert-부틸-4-(4-메틸피페라진-1-일)티에노[3,2-d]피리미딘-2-아민;
    6-tert-부틸-4-[(3R)-3-(메틸아미노)피롤리딘-1-일]티에노[3,2-d]피리미딘-2-아민;
    6-tert-부틸-4-피페라진-1-일티에노[3,2-d]피리미딘-2-아민;
    4-[(3R)-3-아미노피롤리딘-1-일]-6-tert-부틸티에노[3,2-d]피리미딘-2-아민;
    6-tert-부틸-4-(옥타하이드로-6H-피롤로[3,4-b]피리딘-6-일)티에노[3,2-d]피리미딘-2-아민;
    4-[(4aR,7aR)-옥타하이드로-6H-피롤로[3,4-b]피리딘-6-일]-6,7,8,9-테트라하이드로[1]벤조푸로[3,2-d]피리미딘-2-아민;
    4-[(3R)-3-(메틸아미노)피롤리딘-1-일]-6,7,8,9-테트라하이드로[1]벤조푸로[3,2-d]피리미딘-2-아민;
    4-(1,4-다이아제판-1-일)-6,7,8,9-테트라하이드로[1]벤조푸로[3,2-d]피리미딘-2-아민;
    4-(3-아미노아제티딘-1-일)-6,7,8,9-테트라하이드로[1]벤조푸로[3,2-d]피리미딘-2-아민;
    4-[(3R)-3-아미노피롤리딘-1-일]-6,7,8,9-테트라하이드로[1]벤조푸로[3,2-d]피리미딘-2-아민;
    N4-(2-아미노에틸)-6,7,8,9-테트라하이드로[1]벤조푸로[3,2-d]피리미딘-2,4-다이아민;
    4-(3,8-다이아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일)-6,7,8,9-테트라하이드로[1]벤조푸로[3,2-d]피리미딘-2-아민;
    N-(6,7,8,9-테트라하이드로[1]벤조푸로[3,2-d]피리미딘-4-일)에탄-1,2-다이아민;(3R)-N-메틸-1-(6,7,8,9-테트라하이드로[1]벤조푸로[3,2-d]피리미딘-4-일)피롤리딘-3-아민;
    N-(6,7,8,9-테트라하이드로[1]벤조티에노[3,2-d]피리미딘-4-일)에탄-1,2-다이아민;
    (3R)-N-메틸-1-(6,7,8,9-테트라하이드로[1]벤조티에노[3,2-d]피리미딘-4-일)피롤리딘-3-아민;
    4-[(3R)-3-(메틸아미노)피롤리딘-1-일]-6,7,8,9-테트라하이드로[1]벤조티에노[3,2-d]피리미딘-2-아민;
    4-[(4aR,7aR)-옥타하이드로-6H-피롤로[3,4-b]피리딘-6-일]-6,7,8,9-테트라하이드로[1]벤조티에노[3,2-d]피리미딘-2-아민;
    4-헥사하이드로피롤로[3,4-c]피롤-2(1H)-일]-6,7,8,9-테트라하이드로[1]벤조티에노[3,2-d]피리미딘-2-아민;
    4-[(3S)-3-아미노피페리딘-1-일]-6,7,8,9-테트라하이드로[1]벤조티에노[3,2-d]피리미딘-2-아민;
    4-[(1S,4S)-2,5-다이아자바이사이클로[2.2.1]헵트-2-일]-6,7,8,9-테트라하이드로[1]벤조티에노[3,2-d]피리미딘-2-아민;
    4-[(1R,4R)-2,5-다이아자바이사이클로[2.2.1]헵트-2-일]-6,7,8,9-테트라하이드로[1]벤조티에노[3,2-d]피리미딘-2-아민;
    4-(1,4-다이아제판-1-일)-6,7,8,9-테트라하이드로[1]벤조티에노[3,2-d]피리미딘-2-아민;
    (3S,4S)-1-(2-아미노-6,7,8,9-테트라하이드로[1]벤조티에노[3,2-d]피리미딘-4-일)-4-(메틸아미노)피롤리딘-3-올;
    4-[(3R)-3-(다이메틸아미노)피롤리딘-1-일]-6,7,8,9-테트라하이드로[1]벤조티에노[3,2-d]피리미딘-2-아민;
    4-[(3R)-3-(에틸아미노)피롤리딘-1-일]-6,7,8,9-테트라하이드로[1]벤조티에노[3,2-d]피리미딘-2-아민;
    4-[(3R)-3-(아미노메틸)피롤리딘-1-일]-6,7,8,9-테트라하이드로[1]벤조티에노[3,2-d]피리미딘-2-아민;
    4-(3-아미노아제티딘-1-일)-6,7,8,9-테트라하이드로[1]벤조티에노[3,2-d]피리미딘-2-아민;
    8-메틸-4-(4-메틸피페라진-1-일)-6,7,8,9-테트라하이드로[1]벤조티에노[3,2-d]피리미딘-2-아민;
    8-메틸-4-[(3R)-3-(메틸아미노)피롤리딘-1-일]-6,7,8,9-테트라하이드로[1]벤조티에노[3,2-d]피리미딘-2-아민;
    8-메틸-4-[(4aR,7aR)-옥타하이드로-6H-피롤로[3,4-b]피리딘-6-일]-6,7,8,9-테트라하이드로[1]벤조티에노[3,2-d]피리미딘-2-아민;
    4-(4-메틸피페라진-1-일)-7,8,9,10-테트라하이드로-6H-사이클로헵타[4,5]티에노[3,2-d]피리미딘-2-아민;
    4-[(3R)-3-(메틸아미노)피롤리딘-1-일]-7,8,9,10-테트라하이드로-6H-사이클로헵타[4,5]티에노[3,2-d]피리미딘-2-아민;
    4-[(4aR,7aR)-옥타하이드로-6H-피롤로[3,4-b]피리딘-6-일]-7,8,9,10-테트라하이드로-6H-사이클로헵타[4,5]티에노[3,2-d]피리미딘-2-아민;
    4-[4-(2-아미노에틸)피페라진-1-일]-6,7,8,9-테트라하이드로[1]벤조티에노[3,2-d]피리미딘-2-아민;
    4-[4-(1-메틸에틸)피페라진-1-일]-6,7,8,9-테트라하이드로[1]벤조티에노[3,2-d]피리미딘-2-아민;
    4-(4-에틸피페라진-1-일)-6,7,8,9-테트라하이드로[1]벤조티에노[3,2-d]피리미딘-2-아민;
    4-(헥사하이드로피롤로[1,2-a]피라진-2(1H)-일)-6,7,8,9-테트라하이드로[1]벤조티에노[3,2-d]피리미딘-2-아민;
    4-(옥타하이드로-2H-피리도[1,2-a]피라진-2-일)-6,7,8,9-테트라하이드로[1]벤조티에노[3,2-d]피리미딘-2-아민;
    4-(5,6-다이하이드로[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피라진-7(8H)-일)-6,7,8,9-테트라하이드로[1]벤조티에노[3,2-d]피리미딘-2-아민;
    4-[(3S)-3-(메틸아미노)피롤리딘-1-일]-6,7,8,9-테트라하이드로[1]벤조티에노[3,2-d]피리미딘-2-아민;
    4-[(3R)-3-아미노피롤리딘-1-일]-6,7,8,9-테트라하이드로[1]벤조티에노[3,2-d]피리미딘-2-아민;
    8,8-다이플루오로-4-(4-메틸피페라진-1-일)-6,7,8,9-테트라하이드로[1]벤조티에노[3,2-d]피리미딘-2-아민;
    8,8-다이플루오로-4-피페라진-1-일-6,7,8,9-테트라하이드로[1]벤조티에노[3,2-d]피리미딘-2-아민;
    8,8-다이플루오로-4-[(3R)-3-(메틸아미노)피롤리딘-1-일]-6,7,8,9-테트라하이드로[1]벤조티에노[3,2-d]피리미딘-2-아민;
    4-(3,8-다이아자-바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일)-8-메톡시-6,7,8,9-테트라하이드로-벤조[4,5]티에노[3,2-d]피리미딘-2-일아민;
    8-tert-부틸-4-(4-메틸-피페라진-1-일)-6,7,8,9-테트라하이드로-벤조[4,5]티에노[3,2-d]피리미딘-2-일아민;
    4-[1,4]다이아제판-1-일-8-트라이플루오로메틸-6,7,8,9-테트라하이드로-벤조[4,5]티에노[3,2-d]피리미딘-2-일아민;
    4-(3(S)-아미노-피롤리딘-1-일)-8-tert-부틸-6,7,8,9-테트라하이드로-벤조[4,5]티에노[3,2-d]피리미딘-2-일아민;
    4-(3,8-다이아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일)-8-메틸-6,7,8,9-테트라하이드로[1]벤조푸로[3,2-d]피리미딘-2-아민;
    8-tert-부틸-4-(3,8-다이아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일)-6,7,8,9-테트라하이드로[1]벤조티에노[3,2-d]피리미딘-2-아민;
    8-메톡시-4-(4-메틸피페라진-1-일)-6,7,8,9-테트라하이드로[1]벤조티에노[3,2-d]피리미딘-2-아민;
    4-[3-(아미노메틸)아제티딘-1-일]-8-tert-부틸-6,7,8,9-테트라하이드로[1]벤조티에노[3,2-d]피리미딘-2-아민;
    4-(3,8-다이아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일)-8-메틸-6,7,8,9-테트라하이드로[1]벤조티에노[3,2-d]피리미딘-2-아민;
    4-[(3R)-3-아미노피롤리딘-1-일]-8-메톡시-6,7,8,9-테트라하이드로[1]벤조티에노[3,2-d]피리미딘-2-아민;
    4-피페라진-1-일-8-(트라이플루오로메틸)-6,7,8,9-테트라하이드로[1]벤조푸로[3,2-d]피리미딘-2-아민;
    4-(4-메틸피페라진-1-일)-8-(트라이플루오로메틸)-6,7,8,9-테트라하이드로[1]벤조푸로[3,2-d]피리미딘-2-아민;
    8-tert-부틸-4-(4-메틸피페라진-1-일)-6,7,8,9-테트라하이드로[1]벤조푸로[3,2-d]피리미딘-2-아민;
    8-메틸-4-피페라진-1-일-6,7,8,9-테트라하이드로[1]벤조푸로[3,2-d]피리미딘-2-아민;
    8-메틸-4-(4-메틸피페라진-1-일)-6,7,8,9-테트라하이드로[1]벤조푸로[3,2-d]피리미딘-2-아민;
    6,6-다이메틸-4-(4-메틸피페라진-1-일)-6,7,8,9-테트라하이드로[1]벤조티에노[3,2-d]피리미딘-2-아민;
    4-(1,4-다이아제판-1-일)-8-메톡시-6,7,8,9-테트라하이드로[1]벤조티에노[3,2-d]피리미딘-2-아민;
    8-tert-부틸-4-[(3R)-3-(메틸아미노)피롤리딘-1-일]-6,7,8,9-테트라하이드로[1]벤조푸로[3,2-d]피리미딘-2-아민;
    4-[(3R)-3-(메틸아미노)피롤리딘-1-일]-8-(트라이플루오로메틸)-6,7,8,9-테트라하이드로[1]벤조푸로[3,2-d]피리미딘-2-아민;
    4-[(3S)-3-아미노피롤리딘-1-일]-8-메톡시-6,7,8,9-테트라하이드로[1]벤조티에노[3,2-d]피리미딘-2-아민;
    8-메톡시-4-[(3R)-3-(메틸아미노)피롤리딘-1-일]-6,7,8,9-테트라하이드로[1]벤조티에노[3,2-d]피리미딘-2-아민;
    4-[(3R)-3-아미노피롤리딘-1-일]-8-(트라이플루오로메틸)-6,7,8,9-테트라하이드로[1]벤조티에노[3,2-d]피리미딘-2-아민;
    4-[(3R)-3-아미노피롤리딘-1-일]-8-(트라이플루오로메틸)-6,7,8,9-테트라하이드로[1]벤조푸로[3,2-d]피리미딘-2-아민;
    4-[(3S)-3-아미노피롤리딘-1-일]-8-(트라이플루오로메틸)-6,7,8,9-테트라하이드로[1]벤조푸로[3,2-d]피리미딘-2-아민;
    4-[(3R)-3-아미노피롤리딘-1-일]-8-메틸-6,7,8,9-테트라하이드로[1]벤조티에노[3,2-d]피리미딘-2-아민;
    4-[(3S)-3-아미노피롤리딘-1-일]-8-메틸-6,7,8,9-테트라하이드로[1]벤조티에노[3,2-d]피리미딘-2-아민;
    4-[3-(아미노메틸)아제티딘-1-일]-8-메톡시-6,7,8,9-테트라하이드로[1]벤조티에노[3,2-d]피리미딘-2-아민;
    4-[(3S)-3-아미노피롤리딘-1-일]-6,6-다이메틸-6,7,8,9-테트라하이드로[1]벤조푸로[3,2-d]피리미딘-2-아민;
    4-[(3R)-3-아미노피롤리딘-1-일]-6,6-다이메틸-6,7,8,9-테트라하이드로[1]벤조푸로[3,2-d]피리미딘-2-아민;
    6,6-다이메틸-4-[(3R)-3-(메틸아미노)피롤리딘-1-일]-6,7,8,9-테트라하이드로[1]벤조푸로[3,2-d]피리미딘-2-아민;
    4-[3-(아미노메틸)아제티딘-1-일]-6,6-다이메틸-6,7,8,9-테트라하이드로[1]벤조푸로[3,2-d]피리미딘-2-아민;
    6,6-다이메틸-4-[(3aR,6aS)-5-메틸헥사하이드로피롤로[3,4-c]피롤-2(1H)-일]-6,7,8,9-테트라하이드로[1]벤조티에노[3,2-d]피리미딘-2-아민;
    8-tert-부틸-4-[(3aR,6aS)-5-메틸헥사하이드로피롤로[3,4-c]피롤-2(1H)-일]-6,7,8,9-테트라하이드로[1]벤조티에노[3,2-d]피리미딘-2-아민;
    4-[(3aR,6aS)-5-메틸헥사하이드로피롤로[3,4-c]피롤-2(1H)-일]-8-(트라이플루오로메틸)-6,7,8,9-테트라하이드로[1]벤조티에노[3,2-d]피리미딘-2-아민;
    8-메틸-4-[(3aR,6aS)-5-메틸헥사하이드로피롤로[3,4-c]피롤-2(1H)-일]-6,7,8,9-테트라하이드로[1]벤조티에노[3,2-d]피리미딘-2-아민;
    8-tert-부틸-4-[(3aR,6aS)-5-메틸헥사하이드로피롤로[3,4-c]피롤-2(1H)-일]-6,7,8,9-테트라하이드로[1]벤조푸로[3,2-d]피리미딘-2-아민;
    8-메톡시-4-[(3aR,6aS)-5-메틸헥사하이드로피롤로[3,4-c]피롤-2(1H)-일]-6,7,8,9-테트라하이드로[1]벤조티에노[3,2-d]피리미딘-2-아민;
    4-[(3aR,6aS)-5-메틸헥사하이드로피롤로[3,4-c]피롤-2(1H)-일]-8-(트라이플루오로메틸)-6,7,8,9-테트라하이드로[1]벤조푸로[3,2-d]피리미딘-2-아민;
    8-메틸-4-[(3aR,6aS)-5-메틸헥사하이드로피롤로[3,4-c]피롤-2(1H)-일]-6,7,8,9-테트라하이드로[1]벤조푸로[3,2-d]피리미딘-2-아민;
    4-(1,4-다이아제판-1-일)-6,6-다이메틸-6,7,8,9-테트라하이드로[1]벤조푸로[3,2-d]피리미딘-2-아민;
    6,6-다이메틸-4-피페라진-1-일-6,7,8,9-테트라하이드로[1]벤조푸로[3,2-d]피리미딘-2-아민;
    6,6-다이메틸-4-(4-메틸피페라진-1-일)-6,7,8,9-테트라하이드로[1]벤조푸로[3,2-d]피리미딘-2-아민;
    N4-(2-아미노에틸)-N4,6,6-트라이메틸-6,7,8,9-테트라하이드로[1]벤조티에노[3,2-d]피리미딘-2,4-다이아민;
    N4-(2-아미노에틸)-N4,6,6-트라이메틸-6,7,8,9-테트라하이드로[1]벤조푸로[3,2-d]피리미딘-2,4-다이아민;
    N4-(2-아미노에틸)-8-메톡시-N4-메틸-6,7,8,9-테트라하이드로[1]벤조티에노[3,2-d]피리미딘-2,4-다이아민;
    N4-(2-아미노에틸)-8-메톡시-N4-메틸-6,7,8,9-테트라하이드로[1]벤조푸로[3,2-d]피리미딘-2,4-다이아민;
    N4-(2-아미노에틸)-8-tert-부틸-N4-메틸-6,7,8,9-테트라하이드로[1]벤조티에노[3,2-d]피리미딘-2,4-다이아민;
    N4-(2-아미노에틸)-8-tert-부틸-N4-메틸-6,7,8,9-테트라하이드로[1]벤조푸로[3,2-d]피리미딘-2,4-다이아민;
    N4-(2-아미노에틸)-N4-메틸-8-(트라이플루오로메틸)-6,7,8,9-테트라하이드로[1]벤조티에노[3,2-d]피리미딘-2,4-다이아민;
    N4-(2-아미노에틸)-N4-메틸-8-(트라이플루오로메틸)-6,7,8,9-테트라하이드로[1]벤조푸로[3,2-d]피리미딘-2,4-다이아민;
    N4-(2-아미노에틸)-N4,8-다이메틸-6,7,8,9-테트라하이드로[1]벤조티에노[3,2-d]피리미딘-2,4-다이아민;
    N4-(2-아미노에틸)-N4,8-다이메틸-6,7,8,9-테트라하이드로[1]벤조푸로[3,2-d]피리미딘-2,4-다이아민;
    8,8-다이플루오로-4-[(3S)-3-(메틸아미노)피롤리딘-1-일]-6,7,8,9-테트라하이드로[1]벤조티에노[3,2-d]피리미딘-2-아민;
    4-[(3R)-3-아미노피롤리딘-1-일]-8,8-다이플루오로-6,7,8,9-테트라하이드로[1]벤조티에노[3,2-d]피리미딘-2-아민;
    4-(1,4-다이아제판-1-일)-8,8-다이플루오로-6,7,8,9-테트라하이드로[1]벤조티에노[3,2-d]피리미딘-2-아민;
    N4-(2-아미노에틸)-8,8-다이플루오로-N4-메틸-6,7,8,9-테트라하이드로[1]벤조티에노[3,2-d]피리미딘-2,4-다이아민;
    8,8-다이플루오로-4-[(3R)-3-(메틸아미노)피롤리딘-1-일]-6,7,8,9-테트라하이드로[1]벤조푸로[3,2-d]피리미딘-2-아민;
    4-[(3R)-3-아미노피롤리딘-1-일]-8,8-다이플루오로-6,7,8,9-테트라하이드로[1]벤조푸로[3,2-d]피리미딘-2-아민;
    8,8-다이플루오로-4-피페라진-1-일-6,7,8,9-테트라하이드로[1]벤조푸로[3,2-d]피리미딘-2-아민;
    4-[(3S)-3-아미노피롤리딘-1-일]-8,8-다이플루오로-6,7,8,9-테트라하이드로[1]벤조티에노[3,2-d]피리미딘-2-아민;
    4-(3-아미노아제티딘-1-일)-8,8-다이플루오로-6,7,8,9-테트라하이드로[1]벤조티에노[3,2-d]피리미딘-2-아민;
    8,8-다이플루오로-4-[(3aR,6aS)-5-메틸헥사하이드로피롤로[3,4-c]피롤-2(1H)-일]-6,7,8,9-테트라하이드로[1]벤조티에노[3,2-d]피리미딘-2-아민;
    8,8-다이플루오로-4-[(3S)-3-(메틸아미노)피롤리딘-1-일]-6,7,8,9-테트라하이드로[1]벤조푸로[3,2-d]피리미딘-2-아민;
    8,8-다이플루오로-4-(4-메틸피페라진-1-일)-6,7,8,9-테트라하이드로[1]벤조푸로[3,2-d]피리미딘-2-아민;
    4-((R,R)-옥타하이드로피롤로[3,4-b]피리딘-6-일)-8,8-다이플루오로-6,7,8,9-테트라하이드로[1]벤조푸로[3,2-d]피리미딘-2-아민;
    N4-(2-아미노에틸)-8,8-다이플루오로-N4-메틸-6,7,8,9-테트라하이드로[1]벤조푸로[3,2-d]피리미딘-2,4-다이아민;
    4-[(3S)-3-아미노피롤리딘-1-일]-8,8-다이플루오로-6,7,8,9-테트라하이드로[1]벤조푸로[3,2-d]피리미딘-2-아민;
    4-(3-아미노아제티딘-1-일)-8,8-다이플루오로-6,7,8,9-테트라하이드로[1]벤조푸로[3,2-d]피리미딘-2-아민;
    N4-(2-아미노에틸)-8,8-다이플루오로-6,7,8,9-테트라하이드로[1]벤조티에노[3,2-d]피리미딘-2,4-다이아민;
    8,8-다이플루오로-4-[(3aR,6aS)-헥사하이드로피롤로[3,4-c]피롤-2(1H)-일]-6,7,8,9-테트라하이드로[1]벤조티에노[3,2-d]피리미딘-2-아민;
    4-(1,4-다이아제판-1-일)-8,8-다이플루오로-6,7,8,9-테트라하이드로[1]벤조푸로[3,2-d]피리미딘-2-아민;
    8,8-다이메틸-4-(4-메틸피페라진-1-일)-6,7,8,9-테트라하이드로[1]벤조티에노[3,2-d]피리미딘-2-아민;
    4-(1,4-다이아제판-1-일)-8,8-다이메틸-6,7,8,9-테트라하이드로[1]벤조티에노[3,2-d]피리미딘-2-아민;
    N4-(2-아미노에틸)-N4,8,8-트라이메틸-6,7,8,9-테트라하이드로[1]벤조티에노[3,2-d]피리미딘-2,4-다이아민;
    8,8-다이메틸-4-[(3R)-3-(메틸아미노)피롤리딘-1-일]-6,7,8,9-테트라하이드로[1]벤조티에노[3,2-d]피리미딘-2-아민;
    8,8-다이메틸-4-[(3S)-3-(메틸아미노)피롤리딘-1-일]-6,7,8,9-테트라하이드로[1]벤조티에노[3,2-d]피리미딘-2-아민;
    4-[(3R)-3-아미노피롤리딘-1-일]-8,8-다이메틸-6,7,8,9-테트라하이드로[1]벤조티에노[3,2-d]피리미딘-2-아민;
    8,8-다이메틸-4-[(3R)-3-(메틸아미노)피롤리딘-1-일]-6,7,8,9-테트라하이드로[1]벤조푸로[3,2-d]피리미딘-2-아민;
    4-(4-메틸피페라진-1-일)-8-(트라이플루오로메틸)-6,7,8,9-테트라하이드로[1]벤조티에노[3,2-d]피리미딘-2-아민;
    4-[(3R)-3-아미노피롤리딘-1-일]-8-tert-부틸-6,7,8,9-테트라하이드로[1]벤조티에노[3,2-d]피리미딘-2-아민;
    8-메틸-4-[(3R)-3-(메틸아미노)피롤리딘-1-일]-6,7,8,9-테트라하이드로[1]벤조푸로[3,2-d]피리미딘-2-아민;
    4-[(3R)-3-(메틸아미노)피롤리딘-1-일]-8-(트라이플루오로메틸)-6,7,8,9-테트라하이드로[1]벤조티에노[3,2-d]피리미딘-2-아민;
    8-tert-부틸-4-[(3R)-3-(메틸아미노)피롤리딘-1-일]-6,7,8,9-테트라하이드로[1]벤조티에노[3,2-d]피리미딘-2-아민;
    4-[3-(아미노메틸)아제티딘-1-일]-8-메틸-6,7,8,9-테트라하이드로[1]벤조티에노[3,2-d]피리미딘-2-아민;
    4-[(3R)-3-아미노피롤리딘-1-일]-8-메틸-6,7,8,9-테트라하이드로[1]벤조푸로[3,2-d]피리미딘-2-아민;
    4-(1,4-다이아제판-1-일)-8-메틸-6,7,8,9-테트라하이드로[1]벤조푸로[3,2-d]피리미딘-2-아민;
    8-메틸-4-피페라진-1-일-6,7,8,9-테트라하이드로[1]벤조티에노[3,2-d]피리미딘-2-아민;
    4-(3,8-다이아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일)-8-(트라이플루오로메틸)-6,7,8,9-테트라하이드로[1]벤조티에노[3,2-d]피리미딘-2-아민;
    4-피페라진-1-일-8-(트라이플루오로메틸)-6,7,8,9-테트라하이드로[1]벤조티에노[3,2-d]피리미딘-2-아민;
    4-(1,4-다이아제판-1-일)-8-메틸-6,7,8,9-테트라하이드로[1]벤조티에노[3,2-d]피리미딘-2-아민;
    8-메톡시-4-피페라진-1-일-6,7,8,9-테트라하이드로[1]벤조티에노[3,2-d]피리미딘-2-아민;
    4-(3,8-다이아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일)-6,6-다이메틸-6,7,8,9-테트라하이드로[1]벤조푸로[3,2-d]피리미딘-2-아민;
    및 그들의 약학적으로 허용가능한 염, 전구약, 및 활성 대사 산물로 이루어진 군으로부터 선택되는 화학 물질.
  10. 하기 화학식 I의 화합물, 하기 화학식 I의 화합물의 약학적으로 허용가능한 염, 하기 화학식 I의 화합물의 약학적으로 허용가능한 전구약, 및 하기 화학식 I의 화합물의 약학적으로 활성인 대사 산물로부터 선택되는 유효량의 적어도 하나의 화학 물질을 포함하는 약학 조성물:
    [화학식 I]
    Figure pct00133

    [상기 식에서,
    X는 O 또는 S이고;
    R1은 H, 메틸, 또는 브로모이고;
    R2는 H 또는 C1 - 4알킬이거나; 또는
    R1 및 R2는 함께 취해져서, C1 - 4알킬, C1 - 4알콕시, CF3, 및 플루오로로부터 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 치환기로 선택적으로 치환된 -(CH2)4-5-를 형성하고;
    -N(R3)R4는 하기 부분들:
    Figure pct00134

    (여기서, q는 0 또는 1이고;
    p는 0 또는 1이고;
    r은 0 또는 1이고;
    Ra는 H 또는 OH이고;
    Rb 및 Rc는 각각 독립적으로 H 또는 C1 - 3알킬이고;
    Rd는 H이거나, 또는 비치환되거나 OH 또는 NH2로 치환된 C1 - 3알킬 기이고;
    Re 및 Rf는 각각 메틸이거나, 또는 Re 및 Rf는 함께 취해져서, 메틸렌 또는 에틸렌 가교를 형성함) 중 하나이며, 여기서 R3 및 R4는 상기 부분 각각의 것에 의해 정의되는 바와 같이 함께 또는 별도로 취해지고;
    R5는 H 또는 NH2이고;
    단, R1이 H이고, R2가 H, 메틸, 또는 tert-부틸이라면, -N(R3)R4는 3-아미노피롤리딘, 3-아미노피페리딘, 피페라진, 또는 N-메틸피페라진 이외의 것임].
  11. 제10항에 있어서, 상기 적어도 하나의 화학 물질이
    4-(4-메틸-피페라진-1-일)-티에노[3,2-d]피리미딘-2-일아민;
    4-(4-메틸-피페라진-1-일)-6,7,8,9-테트라하이드로-벤조[4,5]티에노[3,2-d]피리미딘-2-일아민;
    4-피페라진-1-일-6,7,8,9-테트라하이드로-벤조[4,5]티에노[3,2-d]피리미딘-2-일아민;
    4-[(3aR,6aR)-헥사하이드로피롤로[3,4-b]피롤-5(1H)-일]-6,7,8,9-테트라하이드로[1]벤조티에노[3,2-d]피리미딘-2-아민;
    4-(4-메틸-피페라진-1-일)-6,7,8,9-테트라하이드로-벤조[4,5]푸로[3,2-d]피리미딘-2-일아민;
    4-피페라진-1-일-6,7,8,9-테트라하이드로-벤조[4,5]푸로[3,2-d]피리미딘-2-일아민;
    4-[(3aR,6aR)-헥사하이드로피롤로[3,4-b]피롤-5(1H)-일]-6,7,8,9-테트라하이드로[1]벤조푸로[3,2-d]피리미딘-2-아민;
    4-(4-메틸-피페라진-1-일)-6,7,8,9-테트라하이드로-벤조[4,5]푸로[3,2-d]피리미딘;
    4-피페라진-1-일-6,7,8,9-테트라하이드로-벤조[4,5]푸로[3,2-d]피리미딘;
    4-(4-메틸-피페라진-1-일)-6,7,8,9-테트라하이드로-벤조[4,5]티에노[3,2-d]피리미딘;
    4-피페라진-1-일-6,7,8,9-테트라하이드로-벤조[4,5]티에노[3,2-d]피리미딘;
    7-메틸-4-[(3R)-3-(메틸아미노)피롤리딘-1-일]티에노[3,2-d]피리미딘-2-아민;
    7-메틸-4-(4-메틸피페라진-1-일)티에노[3,2-d]피리미딘-2-아민;
    7-브로모-4-[(3R)-3-(메틸아미노)피롤리딘-1-일]티에노[3,2-d]피리미딘-2-아민;
    6-tert-부틸-4-(4-메틸피페라진-1-일)티에노[3,2-d]피리미딘-2-아민;
    6-tert-부틸-4-[(3R)-3-(메틸아미노)피롤리딘-1-일]티에노[3,2-d]피리미딘-2-아민;
    6-tert-부틸-4-피페라진-1-일티에노[3,2-d]피리미딘-2-아민;
    4-[(3R)-3-아미노피롤리딘-1-일]-6-tert-부틸티에노[3,2-d]피리미딘-2-아민;
    6-tert-부틸-4-(옥타하이드로-6H-피롤로[3,4-b]피리딘-6-일)티에노[3,2-d]피리미딘-2-아민;
    4-[(4aR,7aR)-옥타하이드로-6H-피롤로[3,4-b]피리딘-6-일]-6,7,8,9-테트라하이드로[1]벤조푸로[3,2-d]피리미딘-2-아민;
    4-[(3R)-3-(메틸아미노)피롤리딘-1-일]-6,7,8,9-테트라하이드로[1]벤조푸로[3,2-d]피리미딘-2-아민;
    4-(1,4-다이아제판-1-일)-6,7,8,9-테트라하이드로[1]벤조푸로[3,2-d]피리미딘-2-아민;
    4-(3-아미노아제티딘-1-일)-6,7,8,9-테트라하이드로[1]벤조푸로[3,2-d]피리미딘-2-아민;
    4-[(3R)-3-아미노피롤리딘-1-일]-6,7,8,9-테트라하이드로[1]벤조푸로[3,2-d]피리미딘-2-아민;
    N4-(2-아미노에틸)-6,7,8,9-테트라하이드로[1]벤조푸로[3,2-d]피리미딘-2,4-다이아민;
    4-(3,8-다이아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일)-6,7,8,9-테트라하이드로[1]벤조푸로[3,2-d]피리미딘-2-아민;
    N-(6,7,8,9-테트라하이드로[1]벤조푸로[3,2-d]피리미딘-4-일)에탄-1,2-다이아민;
    (3R)-N-메틸-1-(6,7,8,9-테트라하이드로[1]벤조푸로[3,2-d]피리미딘-4-일)피롤리딘-3-아민;
    N-(6,7,8,9-테트라하이드로[1]벤조티에노[3,2-d]피리미딘-4-일)에탄-1,2-다이아민;
    (3R)-N-메틸-1-(6,7,8,9-테트라하이드로[1]벤조티에노[3,2-d]피리미딘-4-일)피롤리딘-3-아민;
    4-[(3R)-3-(메틸아미노)피롤리딘-1-일]-6,7,8,9-테트라하이드로[1]벤조티에노[3,2-d]피리미딘-2-아민;
    4-[(4aR,7aR)-옥타하이드로-6H-피롤로[3,4-b]피리딘-6-일]-6,7,8,9-테트라하이드로[1]벤조티에노[3,2-d]피리미딘-2-아민;
    4-헥사하이드로피롤로[3,4-c]피롤-2(1H)-일]-6,7,8,9-테트라하이드로[1]벤조티에노[3,2-d]피리미딘-2-아민;
    4-[(3S)-3-아미노피페리딘-1-일]-6,7,8,9-테트라하이드로[1]벤조티에노[3,2-d]피리미딘-2-아민;
    4-[(1S,4S)-2,5-다이아자바이사이클로[2.2.1]헵트-2-일]-6,7,8,9-테트라하이드로[1]벤조티에노[3,2-d]피리미딘-2-아민;
    4-[(1R,4R)-2,5-다이아자바이사이클로[2.2.1]헵트-2-일]-6,7,8,9-테트라하이드로[1]벤조티에노[3,2-d]피리미딘-2-아민;
    4-(1,4-다이아제판-1-일)-6,7,8,9-테트라하이드로[1]벤조티에노[3,2-d]피리미딘-2-아민;
    (3S,4S)-1-(2-아미노-6,7,8,9-테트라하이드로[1]벤조티에노[3,2-d]피리미딘-4-일)-4-(메틸아미노)피롤리딘-3-올;
    4-[(3R)-3-(다이메틸아미노)피롤리딘-1-일]-6,7,8,9-테트라하이드로[1]벤조티에노[3,2-d]피리미딘-2-아민;
    4-[(3R)-3-(에틸아미노)피롤리딘-1-일]-6,7,8,9-테트라하이드로[1]벤조티에노[3,2-d]피리미딘-2-아민;
    4-[(3R)-3-(아미노메틸)피롤리딘-1-일]-6,7,8,9-테트라하이드로[1]벤조티에노[3,2-d]피리미딘-2-아민;
    4-(3-아미노아제티딘-1-일)-6,7,8,9-테트라하이드로[1]벤조티에노[3,2-d]피리미딘-2-아민;
    8-메틸-4-(4-메틸피페라진-1-일)-6,7,8,9-테트라하이드로[1]벤조티에노[3,2-d]피리미딘-2-아민;
    8-메틸-4-[(3R)-3-(메틸아미노)피롤리딘-1-일]-6,7,8,9-테트라하이드로[1]벤조티에노[3,2-d]피리미딘-2-아민;
    8-메틸-4-[(4aR,7aR)-옥타하이드로-6H-피롤로[3,4-b]피리딘-6-일]-6,7,8,9-테트라하이드로[1]벤조티에노[3,2-d]피리미딘-2-아민;
    4-(4-메틸피페라진-1-일)-7,8,9,10-테트라하이드로-6H-사이클로헵타[4,5]티에노[3,2-d]피리미딘-2-아민;
    4-[(3R)-3-(메틸아미노)피롤리딘-1-일]-7,8,9,10-테트라하이드로-6H-사이클로헵타[4,5]티에노[3,2-d]피리미딘-2-아민;
    4-[(4aR,7aR)-옥타하이드로-6H-피롤로[3,4-b]피리딘-6-일]-7,8,9,10-테트라하이드로-6H-사이클로헵타[4,5]티에노[3,2-d]피리미딘-2-아민;
    4-[4-(2-아미노에틸)피페라진-1-일]-6,7,8,9-테트라하이드로[1]벤조티에노[3,2-d]피리미딘-2-아민;
    4-[4-(1-메틸에틸)피페라진-1-일]-6,7,8,9-테트라하이드로[1]벤조티에노[3,2-d]피리미딘-2-아민;
    4-(4-에틸피페라진-1-일)-6,7,8,9-테트라하이드로[1]벤조티에노[3,2-d]피리미딘-2-아민;
    4-(헥사하이드로피롤로[1,2-a]피라진-2(1H)-일)-6,7,8,9-테트라하이드로[1]벤조티에노[3,2-d]피리미딘-2-아민;
    4-(옥타하이드로-2H-피리도[1,2-a]피라진-2-일)-6,7,8,9-테트라하이드로[1]벤조티에노[3,2-d]피리미딘-2-아민;
    4-(5,6-다이하이드로[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피라진-7(8H)-일)-6,7,8,9-테트라하이드로[1]벤조티에노[3,2-d]피리미딘-2-아민;
    4-[(3S)-3-(메틸아미노)피롤리딘-1-일]-6,7,8,9-테트라하이드로[1]벤조티에노[3,2-d]피리미딘-2-아민;
    4-[(3R)-3-아미노피롤리딘-1-일]-6,7,8,9-테트라하이드로[1]벤조티에노[3,2-d]피리미딘-2-아민;
    8,8-다이플루오로-4-(4-메틸피페라진-1-일)-6,7,8,9-테트라하이드로[1]벤조티에노[3,2-d]피리미딘-2-아민;
    8,8-다이플루오로-4-피페라진-1-일-6,7,8,9-테트라하이드로[1]벤조티에노[3,2-d]피리미딘-2-아민;
    8,8-다이플루오로-4-[(3R)-3-(메틸아미노)피롤리딘-1-일]-6,7,8,9-테트라하이드로[1]벤조티에노[3,2-d]피리미딘-2-아민;
    4-(3,8-다이아자-바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일)-8-메톡시-6,7,8,9-테트라하이드로-벤조[4,5]티에노[3,2-d]피리미딘-2-일아민;
    8-tert-부틸-4-(4-메틸-피페라진-1-일)-6,7,8,9-테트라하이드로-벤조[4,5]티에노[3,2-d]피리미딘-2-일아민;
    4-[1,4]다이아제판-1-일-8-트라이플루오로메틸-6,7,8,9-테트라하이드로-벤조[4,5]티에노[3,2-d]피리미딘-2-일아민;
    4-(3(S)-아미노-피롤리딘-1-일)-8-tert-부틸-6,7,8,9-테트라하이드로-벤조[4,5]티에노[3,2-d]피리미딘-2-일아민;
    4-(3,8-다이아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일)-8-메틸-6,7,8,9-테트라하이드로[1]벤조푸로[3,2-d]피리미딘-2-아민;
    8-tert-부틸-4-(3,8-다이아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일)-6,7,8,9-테트라하이드로[1]벤조티에노[3,2-d]피리미딘-2-아민;
    8-메톡시-4-(4-메틸피페라진-1-일)-6,7,8,9-테트라하이드로[1]벤조티에노[3,2-d]피리미딘-2-아민;
    4-[3-(아미노메틸)아제티딘-1-일]-8-tert-부틸-6,7,8,9-테트라하이드로[1]벤조티에노[3,2-d]피리미딘-2-아민;
    4-(3,8-다이아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일)-8-메틸-6,7,8,9-테트라하이드로[1]벤조티에노[3,2-d]피리미딘-2-아민;
    4-[(3R)-3-아미노피롤리딘-1-일]-8-메톡시-6,7,8,9-테트라하이드로[1]벤조티에노[3,2-d]피리미딘-2-아민;
    4-피페라진-1-일-8-(트라이플루오로메틸)-6,7,8,9-테트라하이드로[1]벤조푸로[3,2-d]피리미딘-2-아민;
    4-(4-메틸피페라진-1-일)-8-(트라이플루오로메틸)-6,7,8,9-테트라하이드로[1]벤조푸로[3,2-d]피리미딘-2-아민;
    8-tert-부틸-4-(4-메틸피페라진-1-일)-6,7,8,9-테트라하이드로[1]벤조푸로[3,2-d]피리미딘-2-아민;
    8-메틸-4-피페라진-1-일-6,7,8,9-테트라하이드로[1]벤조푸로[3,2-d]피리미딘-2-아민;
    8-메틸-4-(4-메틸피페라진-1-일)-6,7,8,9-테트라하이드로[1]벤조푸로[3,2-d]피리미딘-2-아민;
    6,6-다이메틸-4-(4-메틸피페라진-1-일)-6,7,8,9-테트라하이드로[1]벤조티에노[3,2-d]피리미딘-2-아민;
    4-(1,4-다이아제판-1-일)-8-메톡시-6,7,8,9-테트라하이드로[1]벤조티에노[3,2-d]피리미딘-2-아민;
    8-tert-부틸-4-[(3R)-3-(메틸아미노)피롤리딘-1-일]-6,7,8,9-테트라하이드로[1]벤조푸로[3,2-d]피리미딘-2-아민;
    4-[(3R)-3-(메틸아미노)피롤리딘-1-일]-8-(트라이플루오로메틸)-6,7,8,9-테트라하이드로[1]벤조푸로[3,2-d]피리미딘-2-아민;
    4-[(3S)-3-아미노피롤리딘-1-일]-8-메톡시-6,7,8,9-테트라하이드로[1]벤조티에노[3,2-d]피리미딘-2-아민;
    8-메톡시-4-[(3R)-3-(메틸아미노)피롤리딘-1-일]-6,7,8,9-테트라하이드로[1]벤조티에노[3,2-d]피리미딘-2-아민;
    4-[(3R)-3-아미노피롤리딘-1-일]-8-(트라이플루오로메틸)-6,7,8,9-테트라하이드로[1]벤조티에노[3,2-d]피리미딘-2-아민;
    4-[(3R)-3-아미노피롤리딘-1-일]-8-(트라이플루오로메틸)-6,7,8,9-테트라하이드로[1]벤조푸로[3,2-d]피리미딘-2-아민;
    4-[(3S)-3-아미노피롤리딘-1-일]-8-(트라이플루오로메틸)-6,7,8,9-테트라하이드로[1]벤조푸로[3,2-d]피리미딘-2-아민;
    4-[(3R)-3-아미노피롤리딘-1-일]-8-메틸-6,7,8,9-테트라하이드로[1]벤조티에노[3,2-d]피리미딘-2-아민;
    4-[(3S)-3-아미노피롤리딘-1-일]-8-메틸-6,7,8,9-테트라하이드로[1]벤조티에노[3,2-d]피리미딘-2-아민;
    4-[3-(아미노메틸)아제티딘-1-일]-8-메톡시-6,7,8,9-테트라하이드로[1]벤조티에노[3,2-d]피리미딘-2-아민;
    4-[(3S)-3-아미노피롤리딘-1-일]-6,6-다이메틸-6,7,8,9-테트라하이드로[1]벤조푸로[3,2-d]피리미딘-2-아민;
    4-[(3R)-3-아미노피롤리딘-1-일]-6,6-다이메틸-6,7,8,9-테트라하이드로[1]벤조푸로[3,2-d]피리미딘-2-아민;
    6,6-다이메틸-4-[(3R)-3-(메틸아미노)피롤리딘-1-일]-6,7,8,9-테트라하이드로[1]벤조푸로[3,2-d]피리미딘-2-아민;4-[3-(아미노메틸)아제티딘-1-일]-6,6-다이메틸-6,7,8,9-테트라하이드로[1]벤조푸로[3,2-d]피리미딘-2-아민;
    6,6-다이메틸-4-[(3aR,6aS)-5-메틸헥사하이드로피롤로[3,4-c]피롤-2(1H)-일]-6,7,8,9-테트라하이드로[1]벤조티에노[3,2-d]피리미딘-2-아민;
    8-tert-부틸-4-[(3aR,6aS)-5-메틸헥사하이드로피롤로[3,4-c]피롤-2(1H)-일]-6,7,8,9-테트라하이드로[1]벤조티에노[3,2-d]피리미딘-2-아민;
    4-[(3aR,6aS)-5-메틸헥사하이드로피롤로[3,4-c]피롤-2(1H)-일]-8-(트라이플루오로메틸)-6,7,8,9-테트라하이드로[1]벤조티에노[3,2-d]피리미딘-2-아민;
    8-메틸-4-[(3aR,6aS)-5-메틸헥사하이드로피롤로[3,4-c]피롤-2(1H)-일]-6,7,8,9-테트라하이드로[1]벤조티에노[3,2-d]피리미딘-2-아민;
    8-tert-부틸-4-[(3aR,6aS)-5-메틸헥사하이드로피롤로[3,4-c]피롤-2(1H)-일]-6,7,8,9-테트라하이드로[1]벤조푸로[3,2-d]피리미딘-2-아민;
    8-메톡시-4-[(3aR,6aS)-5-메틸헥사하이드로피롤로[3,4-c]피롤-2(1H)-일]-6,7,8,9-테트라하이드로[1]벤조티에노[3,2-d]피리미딘-2-아민;
    4-[(3aR,6aS)-5-메틸헥사하이드로피롤로[3,4-c]피롤-2(1H)-일]-8-(트라이플루오로메틸)-6,7,8,9-테트라하이드로[1]벤조푸로[3,2-d]피리미딘-2-아민;
    8-메틸-4-[(3aR,6aS)-5-메틸헥사하이드로피롤로[3,4-c]피롤-2(1H)-일]-6,7,8,9-테트라하이드로[1]벤조푸로[3,2-d]피리미딘-2-아민;
    4-(1,4-다이아제판-1-일)-6,6-다이메틸-6,7,8,9-테트라하이드로[1]벤조푸로[3,2-d]피리미딘-2-아민;
    6,6-다이메틸-4-피페라진-1-일-6,7,8,9-테트라하이드로[1]벤조푸로[3,2-d]피리미딘-2-아민;
    6,6-다이메틸-4-(4-메틸피페라진-1-일)-6,7,8,9-테트라하이드로[1]벤조푸로[3,2-d]피리미딘-2-아민;
    N4-(2-아미노에틸)-N4,6,6-트라이메틸-6,7,8,9-테트라하이드로[1]벤조티에노[3,2-d]피리미딘-2,4-다이아민;
    N4-(2-아미노에틸)-N4,6,6-트라이메틸-6,7,8,9-테트라하이드로[1]벤조푸로[3,2-d]피리미딘-2,4-다이아민;
    N4-(2-아미노에틸)-8-메톡시-N4-메틸-6,7,8,9-테트라하이드로[1]벤조티에노[3,2-d]피리미딘-2,4-다이아민;
    N4-(2-아미노에틸)-8-메톡시-N4-메틸-6,7,8,9-테트라하이드로[1]벤조푸로[3,2-d]피리미딘-2,4-다이아민;
    N4-(2-아미노에틸)-8-tert-부틸-N4-메틸-6,7,8,9-테트라하이드로[1]벤조티에노[3,2-d]피리미딘-2,4-다이아민;
    N4-(2-아미노에틸)-8-tert-부틸-N4-메틸-6,7,8,9-테트라하이드로[1]벤조푸로[3,2-d]피리미딘-2,4-다이아민;
    N4-(2-아미노에틸)-N4-메틸-8-(트라이플루오로메틸)-6,7,8,9-테트라하이드로[1]벤조티에노[3,2-d]피리미딘-2,4-다이아민;
    N4-(2-아미노에틸)-N4-메틸-8-(트라이플루오로메틸)-6,7,8,9-테트라하이드로[1]벤조푸로[3,2-d]피리미딘-2,4-다이아민;
    N4-(2-아미노에틸)-N4,8-다이메틸-6,7,8,9-테트라하이드로[1]벤조티에노[3,2-d]피리미딘-2,4-다이아민;
    N4-(2-아미노에틸)-N4,8-다이메틸-6,7,8,9-테트라하이드로[1]벤조푸로[3,2-d]피리미딘-2,4-다이아민;
    8,8-다이플루오로-4-[(3S)-3-(메틸아미노)피롤리딘-1-일]-6,7,8,9-테트라하이드로[1]벤조티에노[3,2-d]피리미딘-2-아민;
    4-[(3R)-3-아미노피롤리딘-1-일]-8,8-다이플루오로-6,7,8,9-테트라하이드로[1]벤조티에노[3,2-d]피리미딘-2-아민;
    4-(1,4-다이아제판-1-일)-8,8-다이플루오로-6,7,8,9-테트라하이드로[1]벤조티에노[3,2-d]피리미딘-2-아민;
    N4-(2-아미노에틸)-8,8-다이플루오로-N4-메틸-6,7,8,9-테트라하이드로[1]벤조티에노[3,2-d]피리미딘-2,4-다이아민;
    8,8-다이플루오로-4-[(3R)-3-(메틸아미노)피롤리딘-1-일]-6,7,8,9-테트라하이드로[1]벤조푸로[3,2-d]피리미딘-2-아민;
    4-[(3R)-3-아미노피롤리딘-1-일]-8,8-다이플루오로-6,7,8,9-테트라하이드로[1]벤조푸로[3,2-d]피리미딘-2-아민;
    8,8-다이플루오로-4-피페라진-1-일-6,7,8,9-테트라하이드로[1]벤조푸로[3,2-d]피리미딘-2-아민;
    4-[(3S)-3-아미노피롤리딘-1-일]-8,8-다이플루오로-6,7,8,9-테트라하이드로[1]벤조티에노[3,2-d]피리미딘-2-아민;
    4-(3-아미노아제티딘-1-일)-8,8-다이플루오로-6,7,8,9-테트라하이드로[1]벤조티에노[3,2-d]피리미딘-2-아민;
    8,8-다이플루오로-4-[(3aR,6aS)-5-메틸헥사하이드로피롤로[3,4-c]피롤-2(1H)-일]-6,7,8,9-테트라하이드로[1]벤조티에노[3,2-d]피리미딘-2-아민;
    8,8-다이플루오로-4-[(3S)-3-(메틸아미노)피롤리딘-1-일]-6,7,8,9-테트라하이드로[1]벤조푸로[3,2-d]피리미딘-2-아민;
    8,8-다이플루오로-4-(4-메틸피페라진-1-일)-6,7,8,9-테트라하이드로[1]벤조푸로[3,2-d]피리미딘-2-아민;
    4-((R,R)-옥타하이드로피롤로[3,4-b]피리딘-6-일)-8,8-다이플루오로-6,7,8,9-테트라하이드로[1]벤조푸로[3,2-d]피리미딘-2-아민;
    N4-(2-아미노에틸)-8,8-다이플루오로-N4-메틸-6,7,8,9-테트라하이드로[1]벤조푸로[3,2-d]피리미딘-2,4-다이아민;
    4-[(3S)-3-아미노피롤리딘-1-일]-8,8-다이플루오로-6,7,8,9-테트라하이드로[1]벤조푸로[3,2-d]피리미딘-2-아민;
    4-(3-아미노아제티딘-1-일)-8,8-다이플루오로-6,7,8,9-테트라하이드로[1]벤조푸로[3,2-d]피리미딘-2-아민;
    N4-(2-아미노에틸)-8,8-다이플루오로-6,7,8,9-테트라하이드로[1]벤조티에노[3,2-d]피리미딘-2,4-다이아민;
    8,8-다이플루오로-4-[(3aR,6aS)-헥사하이드로피롤로[3,4-c]피롤-2(1H)-일]-6,7,8,9-테트라하이드로[1]벤조티에노[3,2-d]피리미딘-2-아민;
    4-(1,4-다이아제판-1-일)-8,8-다이플루오로-6,7,8,9-테트라하이드로[1]벤조푸로[3,2-d]피리미딘-2-아민;
    8,8-다이메틸-4-(4-메틸피페라진-1-일)-6,7,8,9-테트라하이드로[1]벤조티에노[3,2-d]피리미딘-2-아민;
    4-(1,4-다이아제판-1-일)-8,8-다이메틸-6,7,8,9-테트라하이드로[1]벤조티에노[3,2-d]피리미딘-2-아민;
    N4-(2-아미노에틸)-N4,8,8-트라이메틸-6,7,8,9-테트라하이드로[1]벤조티에노[3,2-d]피리미딘-2,4-다이아민;
    8,8-다이메틸-4-[(3R)-3-(메틸아미노)피롤리딘-1-일]-6,7,8,9-테트라하이드로[1]벤조티에노[3,2-d]피리미딘-2-아민;
    8,8-다이메틸-4-[(3S)-3-(메틸아미노)피롤리딘-1-일]-6,7,8,9-테트라하이드로[1]벤조티에노[3,2-d]피리미딘-2-아민;
    4-[(3R)-3-아미노피롤리딘-1-일]-8,8-다이메틸-6,7,8,9-테트라하이드로[1]벤조티에노[3,2-d]피리미딘-2-아민;
    8,8-다이메틸-4-[(3R)-3-(메틸아미노)피롤리딘-1-일]-6,7,8,9-테트라하이드로[1]벤조푸로[3,2-d]피리미딘-2-아민;
    4-(4-메틸피페라진-1-일)-8-(트라이플루오로메틸)-6,7,8,9-테트라하이드로[1]벤조티에노[3,2-d]피리미딘-2-아민;
    4-[(3R)-3-아미노피롤리딘-1-일]-8-tert-부틸-6,7,8,9-테트라하이드로[1]벤조티에노[3,2-d]피리미딘-2-아민;
    8-메틸-4-[(3R)-3-(메틸아미노)피롤리딘-1-일]-6,7,8,9-테트라하이드로[1]벤조푸로[3,2-d]피리미딘-2-아민;
    4-[(3R)-3-(메틸아미노)피롤리딘-1-일]-8-(트라이플루오로메틸)-6,7,8,9-테트라하이드로[1]벤조티에노[3,2-d]피리미딘-2-아민;
    8-tert-부틸-4-[(3R)-3-(메틸아미노)피롤리딘-1-일]-6,7,8,9-테트라하이드로[1]벤조티에노[3,2-d]피리미딘-2-아민;
    4-[3-(아미노메틸)아제티딘-1-일]-8-메틸-6,7,8,9-테트라하이드로[1]벤조티에노[3,2-d]피리미딘-2-아민;
    4-[(3R)-3-아미노피롤리딘-1-일]-8-메틸-6,7,8,9-테트라하이드로[1]벤조푸로[3,2-d]피리미딘-2-아민;
    4-(1,4-다이아제판-1-일)-8-메틸-6,7,8,9-테트라하이드로[1]벤조푸로[3,2-d]피리미딘-2-아민;
    8-메틸-4-피페라진-1-일-6,7,8,9-테트라하이드로[1]벤조티에노[3,2-d]피리미딘-2-아민;
    4-(3,8-다이아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일)-8-(트라이플루오로메틸)-6,7,8,9-테트라하이드로[1]벤조티에노[3,2-d]피리미딘-2-아민;
    4-피페라진-1-일-8-(트라이플루오로메틸)-6,7,8,9-테트라하이드로[1]벤조티에노[3,2-d]피리미딘-2-아민;
    4-(1,4-다이아제판-1-일)-8-메틸-6,7,8,9-테트라하이드로[1]벤조티에노[3,2-d]피리미딘-2-아민;
    8-메톡시-4-피페라진-1-일-6,7,8,9-테트라하이드로[1]벤조티에노[3,2-d]피리미딘-2-아민;
    4-(3,8-다이아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일)-6,6-다이메틸-6,7,8,9-테트라하이드로[1]벤조푸로[3,2-d]피리미딘-2-아민;
    및 그들의 약학적으로 허용가능한 염, 전구약, 및 활성 대사 산물로 이루어진 군으로부터 선택되는 약학 조성물.
  12. 히스타민 H4 수용체를 하기 화학식 I의 화합물, 하기 화학식 I의 화합물의 약학적으로 허용가능한 염, 하기 화학식 I의 화합물의 약학적으로 허용가능한 전구약, 및 하기 화학식 I의 화합물의 약학적으로 활성인 대사 산물로부터 선택되는 유효량의 적어도 하나의 화학 물질에 노출시키는 단계를 포함하는 히스타민 H4 수용체 활성의 조절 방법:
    [화학식 I]
    Figure pct00135

    [상기 식에서,
    X는 O 또는 S이고;
    R1은 H, 메틸, 또는 브로모이고;
    R2는 H 또는 C1 - 4알킬이거나; 또는
    R1 및 R2는 함께 취해져서, C1 - 4알킬, C1 - 4알콕시, CF3, 및 플루오로로부터 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 치환기로 선택적으로 치환된 -(CH2)4-5-를 형성하고;
    -N(R3)R4는 하기 부분들:
    Figure pct00136

    (여기서, q는 0 또는 1이고;
    p는 0 또는 1이고;
    r은 0 또는 1이고;
    Ra는 H 또는 OH이고;
    Rb 및 Rc는 각각 독립적으로 H 또는 C1 - 3알킬이고;
    Rd는 H이거나, 또는 비치환되거나 OH 또는 NH2로 치환된 C1 - 3알킬 기이고;
    Re 및 Rf는 각각 메틸이거나, 또는 Re 및 Rf는 함께 취해져서, 메틸렌 또는 에틸렌 가교를 형성함) 중 하나이며, 여기서 R3 및 R4는 상기 부분 각각의 것에 의해 정의되는 바와 같이 함께 또는 별도로 취해지고;
    R5는 H 또는 NH2이고;
    단, R1이 H이고, R2가 H, 메틸, 또는 tert-부틸이라면, -N(R3)R4는 3-아미노피롤리딘, 3-아미노피페리딘, 피페라진, 또는 N-메틸피페라진 이외의 것임].
  13. 제12항에 있어서, 히스타민 H4 수용체가 히스타민 H4 수용체 활성에 의해 매개되는 질환, 장애, 또는 의학적 상태를 가진 대상 내에 있는 방법.
  14. 제13항에 있어서, 질환, 장애, 또는 의학적 상태가 염증인 방법.
  15. 제13항에 있어서, 질환, 장애, 또는 의학적 상태가 염증성 장애, 알러지성 장애, 피부과적 장애, 자가면역 질환, 림프관 장애, 및 면역결핍 장애로 이루어진 군으로부터 선택되는 방법.
  16. 제13항에 있어서, 질환, 장애, 또는 의학적 상태가 알러지, 천식, 건성안(dry eye), 만성 폐색성 폐질환(chronic obstructed pulmonary disease, COPD), 아테롬성 동맥 경화증, 류마티스 관절염, 다발성 경화증, 염증성 장질환, 대장염, 크론병(Crohn's disease), 궤양성 대장염, 건선, 소양증, 피부 가려움증, 아토피 피부염, 두드러기, 발진, 안염증, 결막염, 건성안, 비 폴립(nasal polyps), 알러지성 비염, 비 소양감(nasal itch), 경피증, 자가면역성 갑상선 질환, 면역-매개성 당뇨병, 루푸스, 중증 근무력증(Myasthenia gravis), 자가면역성 신경병증, 길랑-바레
    Figure pct00137
    , 자가면역성 포도막염, 자가면역성 용혈성 빈혈, 악성 빈혈, 자가면역성 혈소판 감소증, 측두 동맥염, 항인지질 증후군, 혈관염, 베게너 육아종증(Wegener's granulomatosis), 베체트병(Behcet's disease), 포진상 피부염, 심상성 천포창, 백반증, 원발성 담즙성 간경변, 자가면역성 간염, 자가면역성 난소염, 자가면역성 고환염, 부신의 자가면역 질환, 다발성 근염, 피부근염, 척추관절병증, 강직성 척추염, 및 쇼그렌 증후군(Sjogren's syndrome)으로부터 선택되는 방법.
  17. 제13항에 있어서, 질환, 장애, 또는 의학적 상태가 알러지, 천식, 자가면역 질환, 및 소양증으로 이루어진 군으로부터 선택되는 방법.
  18. 제13항에 있어서, 상기 적어도 하나의 화학 물질은
    4-(4-메틸-피페라진-1-일)-티에노[3,2-d]피리미딘-2-일아민;
    4-(4-메틸-피페라진-1-일)-6,7,8,9-테트라하이드로-벤조[4,5]티에노[3,2-d]피리미딘-2-일아민;
    4-피페라진-1-일-6,7,8,9-테트라하이드로-벤조[4,5]티에노[3,2-d]피리미딘-2-일아민;
    4-[(3aR,6aR)-헥사하이드로피롤로[3,4-b]피롤-5(1H)-일]-6,7,8,9-테트라하이드로[1]벤조티에노[3,2-d]피리미딘-2-아민;
    4-(4-메틸-피페라진-1-일)-6,7,8,9-테트라하이드로-벤조[4,5]푸로[3,2-d]피리미딘-2-일아민;
    4-피페라진-1-일-6,7,8,9-테트라하이드로-벤조[4,5]푸로[3,2-d]피리미딘-2-일아민;
    4-[(3aR,6aR)-헥사하이드로피롤로[3,4-b]피롤-5(1H)-일]-6,7,8,9-테트라하이드로[1]벤조푸로[3,2-d]피리미딘-2-아민;
    4-(4-메틸-피페라진-1-일)-6,7,8,9-테트라하이드로-벤조[4,5]푸로[3,2-d]피리미딘;
    4-피페라진-1-일-6,7,8,9-테트라하이드로-벤조[4,5]푸로[3,2-d]피리미딘;
    4-(4-메틸-피페라진-1-일)-6,7,8,9-테트라하이드로-벤조[4,5]티에노[3,2-d]피리미딘;
    4-피페라진-1-일-6,7,8,9-테트라하이드로-벤조[4,5]티에노[3,2-d]피리미딘;
    7-메틸-4-[(3R)-3-(메틸아미노)피롤리딘-1-일]티에노[3,2-d]피리미딘-2-아민;
    7-메틸-4-(4-메틸피페라진-1-일)티에노[3,2-d]피리미딘-2-아민;
    7-브로모-4-[(3R)-3-(메틸아미노)피롤리딘-1-일]티에노[3,2-d]피리미딘-2-아민;
    6-tert-부틸-4-(4-메틸피페라진-1-일)티에노[3,2-d]피리미딘-2-아민;
    6-tert-부틸-4-[(3R)-3-(메틸아미노)피롤리딘-1-일]티에노[3,2-d]피리미딘-2-아민;
    6-tert-부틸-4-피페라진-1-일티에노[3,2-d]피리미딘-2-아민;
    4-[(3R)-3-아미노피롤리딘-1-일]-6-tert-부틸티에노[3,2-d]피리미딘-2-아민;
    6-tert-부틸-4-(옥타하이드로-6H-피롤로[3,4-b]피리딘-6-일)티에노[3,2-d]피리미딘-2-아민;
    4-[(4aR,7aR)-옥타하이드로-6H-피롤로[3,4-b]피리딘-6-일]-6,7,8,9-테트라하이드로[1]벤조푸로[3,2-d]피리미딘-2-아민;
    4-[(3R)-3-(메틸아미노)피롤리딘-1-일]-6,7,8,9-테트라하이드로[1]벤조푸로[3,2-d]피리미딘-2-아민;
    4-(1,4-다이아제판-1-일)-6,7,8,9-테트라하이드로[1]벤조푸로[3,2-d]피리미딘-2-아민;
    4-(3-아미노아제티딘-1-일)-6,7,8,9-테트라하이드로[1]벤조푸로[3,2-d]피리미딘-2-아민;
    4-[(3R)-3-아미노피롤리딘-1-일]-6,7,8,9-테트라하이드로[1]벤조푸로[3,2-d]피리미딘-2-아민;
    N4-(2-아미노에틸)-6,7,8,9-테트라하이드로[1]벤조푸로[3,2-d]피리미딘-2,4-다이아민;
    4-(3,8-다이아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일)-6,7,8,9-테트라하이드로[1]벤조푸로[3,2-d]피리미딘-2-아민;
    N-(6,7,8,9-테트라하이드로[1]벤조푸로[3,2-d]피리미딘-4-일)에탄-1,2-다이아민;
    (3R)-N-메틸-1-(6,7,8,9-테트라하이드로[1]벤조푸로[3,2-d]피리미딘-4-일)피롤리딘-3-아민;
    N-(6,7,8,9-테트라하이드로[1]벤조티에노[3,2-d]피리미딘-4-일)에탄-1,2-다이아민;
    (3R)-N-메틸-1-(6,7,8,9-테트라하이드로[1]벤조티에노[3,2-d]피리미딘-4-일)피롤리딘-3-아민;
    4-[(3R)-3-(메틸아미노)피롤리딘-1-일]-6,7,8,9-테트라하이드로[1]벤조티에노[3,2-d]피리미딘-2-아민;
    4-[(4aR,7aR)-옥타하이드로-6H-피롤로[3,4-b]피리딘-6-일]-6,7,8,9-테트라하이드로[1]벤조티에노[3,2-d]피리미딘-2-아민;
    4-헥사하이드로피롤로[3,4-c]피롤-2(1H)-일]-6,7,8,9-테트라하이드로[1]벤조티에노[3,2-d]피리미딘-2-아민;
    4-[(3S)-3-아미노피페리딘-1-일]-6,7,8,9-테트라하이드로[1]벤조티에노[3,2-d]피리미딘-2-아민;
    4-[(1S,4S)-2,5-다이아자바이사이클로[2.2.1]헵트-2-일]-6,7,8,9-테트라하이드로[1]벤조티에노[3,2-d]피리미딘-2-아민;
    4-[(1R,4R)-2,5-다이아자바이사이클로[2.2.1]헵트-2-일]-6,7,8,9-테트라하이드로[1]벤조티에노[3,2-d]피리미딘-2-아민;
    4-(1,4-다이아제판-1-일)-6,7,8,9-테트라하이드로[1]벤조티에노[3,2-d]피리미딘-2-아민;
    (3S,4S)-1-(2-아미노-6,7,8,9-테트라하이드로[1]벤조티에노[3,2-d]피리미딘-4-일)-4-(메틸아미노)피롤리딘-3-올;
    4-[(3R)-3-(다이메틸아미노)피롤리딘-1-일]-6,7,8,9-테트라하이드로[1]벤조티에노[3,2-d]피리미딘-2-아민;
    4-[(3R)-3-(에틸아미노)피롤리딘-1-일]-6,7,8,9-테트라하이드로[1]벤조티에노[3,2-d]피리미딘-2-아민;
    4-[(3R)-3-(아미노메틸)피롤리딘-1-일]-6,7,8,9-테트라하이드로[1]벤조티에노[3,2-d]피리미딘-2-아민;
    4-(3-아미노아제티딘-1-일)-6,7,8,9-테트라하이드로[1]벤조티에노[3,2-d]피리미딘-2-아민;
    8-메틸-4-(4-메틸피페라진-1-일)-6,7,8,9-테트라하이드로[1]벤조티에노[3,2-d]피리미딘-2-아민;
    8-메틸-4-[(3R)-3-(메틸아미노)피롤리딘-1-일]-6,7,8,9-테트라하이드로[1]벤조티에노[3,2-d]피리미딘-2-아민;
    8-메틸-4-[(4aR,7aR)-옥타하이드로-6H-피롤로[3,4-b]피리딘-6-일]-6,7,8,9-테트라하이드로[1]벤조티에노[3,2-d]피리미딘-2-아민;
    4-(4-메틸피페라진-1-일)-7,8,9,10-테트라하이드로-6H-사이클로헵타[4,5]티에노[3,2-d]피리미딘-2-아민;
    4-[(3R)-3-(메틸아미노)피롤리딘-1-일]-7,8,9,10-테트라하이드로-6H-사이클로헵타[4,5]티에노[3,2-d]피리미딘-2-아민;
    4-[(4aR,7aR)-옥타하이드로-6H-피롤로[3,4-b]피리딘-6-일]-7,8,9,10-테트라하이드로-6H-사이클로헵타[4,5]티에노[3,2-d]피리미딘-2-아민;
    4-[4-(2-아미노에틸)피페라진-1-일]-6,7,8,9-테트라하이드로[1]벤조티에노[3,2-d]피리미딘-2-아민;
    4-[4-(1-메틸에틸)피페라진-1-일]-6,7,8,9-테트라하이드로[1]벤조티에노[3,2-d]피리미딘-2-아민;
    4-(4-에틸피페라진-1-일)-6,7,8,9-테트라하이드로[1]벤조티에노[3,2-d]피리미딘-2-아민;
    4-(헥사하이드로피롤로[1,2-a]피라진-2(1H)-일)-6,7,8,9-테트라하이드로[1]벤조티에노[3,2-d]피리미딘-2-아민;
    4-(옥타하이드로-2H-피리도[1,2-a]피라진-2-일)-6,7,8,9-테트라하이드로[1]벤조티에노[3,2-d]피리미딘-2-아민;
    4-(5,6-다이하이드로[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피라진-7(8H)-일)-6,7,8,9-테트라하이드로[1]벤조티에노[3,2-d]피리미딘-2-아민;
    4-[(3S)-3-(메틸아미노)피롤리딘-1-일]-6,7,8,9-테트라하이드로[1]벤조티에노[3,2-d]피리미딘-2-아민;
    4-[(3R)-3-아미노피롤리딘-1-일]-6,7,8,9-테트라하이드로[1]벤조티에노[3,2-d]피리미딘-2-아민;
    8,8-다이플루오로-4-(4-메틸피페라진-1-일)-6,7,8,9-테트라하이드로[1]벤조티에노[3,2-d]피리미딘-2-아민;
    8,8-다이플루오로-4-피페라진-1-일-6,7,8,9-테트라하이드로[1]벤조티에노[3,2-d]피리미딘-2-아민;
    8,8-다이플루오로-4-[(3R)-3-(메틸아미노)피롤리딘-1-일]-6,7,8,9-테트라하이드로[1]벤조티에노[3,2-d]피리미딘-2-아민;
    4-(3,8-다이아자-바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일)-8-메톡시-6,7,8,9-테트라하이드로-벤조[4,5]티에노[3,2-d]피리미딘-2-일아민;
    8-tert-부틸-4-(4-메틸-피페라진-1-일)-6,7,8,9-테트라하이드로-벤조[4,5]티에노[3,2-d]피리미딘-2-일아민;
    4-[1,4]다이아제판-1-일-8-트라이플루오로메틸-6,7,8,9-테트라하이드로-벤조[4,5]티에노[3,2-d]피리미딘-2-일아민;
    4-(3(S)-아미노-피롤리딘-1-일)-8-tert-부틸-6,7,8,9-테트라하이드로-벤조[4,5]티에노[3,2-d]피리미딘-2-일아민;
    4-(3,8-다이아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일)-8-메틸-6,7,8,9-테트라하이드로[1]벤조푸로[3,2-d]피리미딘-2-아민;
    8-tert-부틸-4-(3,8-다이아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일)-6,7,8,9-테트라하이드로[1]벤조티에노[3,2-d]피리미딘-2-아민;
    8-메톡시-4-(4-메틸피페라진-1-일)-6,7,8,9-테트라하이드로[1]벤조티에노[3,2-d]피리미딘-2-아민;
    4-[3-(아미노메틸)아제티딘-1-일]-8-tert-부틸-6,7,8,9-테트라하이드로[1]벤조티에노[3,2-d]피리미딘-2-아민;
    4-(3,8-다이아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일)-8-메틸-6,7,8,9-테트라하이드로[1]벤조티에노[3,2-d]피리미딘-2-아민;
    4-[(3R)-3-아미노피롤리딘-1-일]-8-메톡시-6,7,8,9-테트라하이드로[1]벤조티에노[3,2-d]피리미딘-2-아민;
    4-피페라진-1-일-8-(트라이플루오로메틸)-6,7,8,9-테트라하이드로[1]벤조푸로[3,2-d]피리미딘-2-아민;
    4-(4-메틸피페라진-1-일)-8-(트라이플루오로메틸)-6,7,8,9-테트라하이드로[1]벤조푸로[3,2-d]피리미딘-2-아민;
    8-tert-부틸-4-(4-메틸피페라진-1-일)-6,7,8,9-테트라하이드로[1]벤조푸로[3,2-d]피리미딘-2-아민;
    8-메틸-4-피페라진-1-일-6,7,8,9-테트라하이드로[1]벤조푸로[3,2-d]피리미딘-2-아민;
    8-메틸-4-(4-메틸피페라진-1-일)-6,7,8,9-테트라하이드로[1]벤조푸로[3,2-d]피리미딘-2-아민;
    6,6-다이메틸-4-(4-메틸피페라진-1-일)-6,7,8,9-테트라하이드로[1]벤조티에노[3,2-d]피리미딘-2-아민;
    4-(1,4-다이아제판-1-일)-8-메톡시-6,7,8,9-테트라하이드로[1]벤조티에노[3,2-d]피리미딘-2-아민;
    8-tert-부틸-4-[(3R)-3-(메틸아미노)피롤리딘-1-일]-6,7,8,9-테트라하이드로[1]벤조푸로[3,2-d]피리미딘-2-아민;
    4-[(3R)-3-(메틸아미노)피롤리딘-1-일]-8-(트라이플루오로메틸)-6,7,8,9-테트라하이드로[1]벤조푸로[3,2-d]피리미딘-2-아민;
    4-[(3S)-3-아미노피롤리딘-1-일]-8-메톡시-6,7,8,9-테트라하이드로[1]벤조티에노[3,2-d]피리미딘-2-아민;
    8-메톡시-4-[(3R)-3-(메틸아미노)피롤리딘-1-일]-6,7,8,9-테트라하이드로[1]벤조티에노[3,2-d]피리미딘-2-아민;
    4-[(3R)-3-아미노피롤리딘-1-일]-8-(트라이플루오로메틸)-6,7,8,9-테트라하이드로[1]벤조티에노[3,2-d]피리미딘-2-아민;
    4-[(3R)-3-아미노피롤리딘-1-일]-8-(트라이플루오로메틸)-6,7,8,9-테트라하이드로[1]벤조푸로[3,2-d]피리미딘-2-아민;
    4-[(3S)-3-아미노피롤리딘-1-일]-8-(트라이플루오로메틸)-6,7,8,9-테트라하이드로[1]벤조푸로[3,2-d]피리미딘-2-아민;
    4-[(3R)-3-아미노피롤리딘-1-일]-8-메틸-6,7,8,9-테트라하이드로[1]벤조티에노[3,2-d]피리미딘-2-아민;
    4-[(3S)-3-아미노피롤리딘-1-일]-8-메틸-6,7,8,9-테트라하이드로[1]벤조티에노[3,2-d]피리미딘-2-아민;
    4-[3-(아미노메틸)아제티딘-1-일]-8-메톡시-6,7,8,9-테트라하이드로[1]벤조티에노[3,2-d]피리미딘-2-아민;
    4-[(3S)-3-아미노피롤리딘-1-일]-6,6-다이메틸-6,7,8,9-테트라하이드로[1]벤조푸로[3,2-d]피리미딘-2-아민;
    4-[(3R)-3-아미노피롤리딘-1-일]-6,6-다이메틸-6,7,8,9-테트라하이드로[1]벤조푸로[3,2-d]피리미딘-2-아민;
    6,6-다이메틸-4-[(3R)-3-(메틸아미노)피롤리딘-1-일]-6,7,8,9-테트라하이드로[1]벤조푸로[3,2-d]피리미딘-2-아민;
    4-[3-(아미노메틸)아제티딘-1-일]-6,6-다이메틸-6,7,8,9-테트라하이드로[1]벤조푸로[3,2-d]피리미딘-2-아민;
    6,6-다이메틸-4-[(3aR,6aS)-5-메틸헥사하이드로피롤로[3,4-c]피롤-2(1H)-일]-6,7,8,9-테트라하이드로[1]벤조티에노[3,2-d]피리미딘-2-아민;
    8-tert-부틸-4-[(3aR,6aS)-5-메틸헥사하이드로피롤로[3,4-c]피롤-2(1H)-일]-6,7,8,9-테트라하이드로[1]벤조티에노[3,2-d]피리미딘-2-아민;
    4-[(3aR,6aS)-5-메틸헥사하이드로피롤로[3,4-c]피롤-2(1H)-일]-8-(트라이플루오로메틸)-6,7,8,9-테트라하이드로[1]벤조티에노[3,2-d]피리미딘-2-아민;
    8-메틸-4-[(3aR,6aS)-5-메틸헥사하이드로피롤로[3,4-c]피롤-2(1H)-일]-6,7,8,9-테트라하이드로[1]벤조티에노[3,2-d]피리미딘-2-아민;
    8-tert-부틸-4-[(3aR,6aS)-5-메틸헥사하이드로피롤로[3,4-c]피롤-2(1H)-일]-6,7,8,9-테트라하이드로[1]벤조푸로[3,2-d]피리미딘-2-아민;
    8-메톡시-4-[(3aR,6aS)-5-메틸헥사하이드로피롤로[3,4-c]피롤-2(1H)-일]-6,7,8,9-테트라하이드로[1]벤조티에노[3,2-d]피리미딘-2-아민;
    4-[(3aR,6aS)-5-메틸헥사하이드로피롤로[3,4-c]피롤-2(1H)-일]-8-(트라이플루오로메틸)-6,7,8,9-테트라하이드로[1]벤조푸로[3,2-d]피리미딘-2-아민;
    8-메틸-4-[(3aR,6aS)-5-메틸헥사하이드로피롤로[3,4-c]피롤-2(1H)-일]-6,7,8,9-테트라하이드로[1]벤조푸로[3,2-d]피리미딘-2-아민;
    4-(1,4-다이아제판-1-일)-6,6-다이메틸-6,7,8,9-테트라하이드로[1]벤조푸로[3,2-d]피리미딘-2-아민;
    6,6-다이메틸-4-피페라진-1-일-6,7,8,9-테트라하이드로[1]벤조푸로[3,2-d]피리미딘-2-아민;
    6,6-다이메틸-4-(4-메틸피페라진-1-일)-6,7,8,9-테트라하이드로[1]벤조푸로[3,2-d]피리미딘-2-아민;
    N4-(2-아미노에틸)-N4,6,6-트라이메틸-6,7,8,9-테트라하이드로[1]벤조티에노[3,2-d]피리미딘-2,4-다이아민;
    N4-(2-아미노에틸)-N4,6,6-트라이메틸-6,7,8,9-테트라하이드로[1]벤조푸로[3,2-d]피리미딘-2,4-다이아민;
    N4-(2-아미노에틸)-8-메톡시-N4-메틸-6,7,8,9-테트라하이드로[1]벤조티에노[3,2-d]피리미딘-2,4-다이아민;
    N4-(2-아미노에틸)-8-메톡시-N4-메틸-6,7,8,9-테트라하이드로[1]벤조푸로[3,2-d]피리미딘-2,4-다이아민;
    N4-(2-아미노에틸)-8-tert-부틸-N4-메틸-6,7,8,9-테트라하이드로[1]벤조티에노[3,2-d]피리미딘-2,4-다이아민;
    N4-(2-아미노에틸)-8-tert-부틸-N4-메틸-6,7,8,9-테트라하이드로[1]벤조푸로[3,2-d]피리미딘-2,4-다이아민;
    N4-(2-아미노에틸)-N4-메틸-8-(트라이플루오로메틸)-6,7,8,9-테트라하이드로[1]벤조티에노[3,2-d]피리미딘-2,4-다이아민;
    N4-(2-아미노에틸)-N4-메틸-8-(트라이플루오로메틸)-6,7,8,9-테트라하이드로[1]벤조푸로[3,2-d]피리미딘-2,4-다이아민;
    N4-(2-아미노에틸)-N4,8-다이메틸-6,7,8,9-테트라하이드로[1]벤조티에노[3,2-d]피리미딘-2,4-다이아민;
    N4-(2-아미노에틸)-N4,8-다이메틸-6,7,8,9-테트라하이드로[1]벤조푸로[3,2-d]피리미딘-2,4-다이아민;
    8,8-다이플루오로-4-[(3S)-3-(메틸아미노)피롤리딘-1-일]-6,7,8,9-테트라하이드로[1]벤조티에노[3,2-d]피리미딘-2-아민;
    4-[(3R)-3-아미노피롤리딘-1-일]-8,8-다이플루오로-6,7,8,9-테트라하이드로[1]벤조티에노[3,2-d]피리미딘-2-아민;
    4-(1,4-다이아제판-1-일)-8,8-다이플루오로-6,7,8,9-테트라하이드로[1]벤조티에노[3,2-d]피리미딘-2-아민;
    N4-(2-아미노에틸)-8,8-다이플루오로-N4-메틸-6,7,8,9-테트라하이드로[1]벤조티에노[3,2-d]피리미딘-2,4-다이아민;
    8,8-다이플루오로-4-[(3R)-3-(메틸아미노)피롤리딘-1-일]-6,7,8,9-테트라하이드로[1]벤조푸로[3,2-d]피리미딘-2-아민;
    4-[(3R)-3-아미노피롤리딘-1-일]-8,8-다이플루오로-6,7,8,9-테트라하이드로[1]벤조푸로[3,2-d]피리미딘-2-아민;
    8,8-다이플루오로-4-피페라진-1-일-6,7,8,9-테트라하이드로[1]벤조푸로[3,2-d]피리미딘-2-아민;
    4-[(3S)-3-아미노피롤리딘-1-일]-8,8-다이플루오로-6,7,8,9-테트라하이드로[1]벤조티에노[3,2-d]피리미딘-2-아민;
    4-(3-아미노아제티딘-1-일)-8,8-다이플루오로-6,7,8,9-테트라하이드로[1]벤조티에노[3,2-d]피리미딘-2-아민;
    8,8-다이플루오로-4-[(3aR,6aS)-5-메틸헥사하이드로피롤로[3,4-c]피롤-2(1H)-일]-6,7,8,9-테트라하이드로[1]벤조티에노[3,2-d]피리미딘-2-아민;
    8,8-다이플루오로-4-[(3S)-3-(메틸아미노)피롤리딘-1-일]-6,7,8,9-테트라하이드로[1]벤조푸로[3,2-d]피리미딘-2-아민;
    8,8-다이플루오로-4-(4-메틸피페라진-1-일)-6,7,8,9-테트라하이드로[1]벤조푸로[3,2-d]피리미딘-2-아민;
    4-((R,R)-옥타하이드로피롤로[3,4-b]피리딘-6-일)-8,8-다이플루오로-6,7,8,9-테트라하이드로[1]벤조푸로[3,2-d]피리미딘-2-아민;
    N4-(2-아미노에틸)-8,8-다이플루오로-N4-메틸-6,7,8,9-테트라하이드로[1]벤조푸로[3,2-d]피리미딘-2,4-다이아민;
    4-[(3S)-3-아미노피롤리딘-1-일]-8,8-다이플루오로-6,7,8,9-테트라하이드로[1]벤조푸로[3,2-d]피리미딘-2-아민;
    4-(3-아미노아제티딘-1-일)-8,8-다이플루오로-6,7,8,9-테트라하이드로[1]벤조푸로[3,2-d]피리미딘-2-아민;
    N4-(2-아미노에틸)-8,8-다이플루오로-6,7,8,9-테트라하이드로[1]벤조티에노[3,2-d]피리미딘-2,4-다이아민;
    8,8-다이플루오로-4-[(3aR,6aS)-헥사하이드로피롤로[3,4-c]피롤-2(1H)-일]-6,7,8,9-테트라하이드로[1]벤조티에노[3,2-d]피리미딘-2-아민;
    4-(1,4-다이아제판-1-일)-8,8-다이플루오로-6,7,8,9-테트라하이드로[1]벤조푸로[3,2-d]피리미딘-2-아민;
    8,8-다이메틸-4-(4-메틸피페라진-1-일)-6,7,8,9-테트라하이드로[1]벤조티에노[3,2-d]피리미딘-2-아민;
    4-(1,4-다이아제판-1-일)-8,8-다이메틸-6,7,8,9-테트라하이드로[1]벤조티에노[3,2-d]피리미딘-2-아민;
    N4-(2-아미노에틸)-N4,8,8-트라이메틸-6,7,8,9-테트라하이드로[1]벤조티에노[3,2-d]피리미딘-2,4-다이아민;
    8,8-다이메틸-4-[(3R)-3-(메틸아미노)피롤리딘-1-일]-6,7,8,9-테트라하이드로[1]벤조티에노[3,2-d]피리미딘-2-아민;
    8,8-다이메틸-4-[(3S)-3-(메틸아미노)피롤리딘-1-일]-6,7,8,9-테트라하이드로[1]벤조티에노[3,2-d]피리미딘-2-아민;
    4-[(3R)-3-아미노피롤리딘-1-일]-8,8-다이메틸-6,7,8,9-테트라하이드로[1]벤조티에노[3,2-d]피리미딘-2-아민;
    8,8-다이메틸-4-[(3R)-3-(메틸아미노)피롤리딘-1-일]-6,7,8,9-테트라하이드로[1]벤조푸로[3,2-d]피리미딘-2-아민;
    4-(4-메틸피페라진-1-일)-8-(트라이플루오로메틸)-6,7,8,9-테트라하이드로[1]벤조티에노[3,2-d]피리미딘-2-아민;
    4-[(3R)-3-아미노피롤리딘-1-일]-8-tert-부틸-6,7,8,9-테트라하이드로[1]벤조티에노[3,2-d]피리미딘-2-아민;
    8-메틸-4-[(3R)-3-(메틸아미노)피롤리딘-1-일]-6,7,8,9-테트라하이드로[1]벤조푸로[3,2-d]피리미딘-2-아민;
    4-[(3R)-3-(메틸아미노)피롤리딘-1-일]-8-(트라이플루오로메틸)-6,7,8,9-테트라하이드로[1]벤조티에노[3,2-d]피리미딘-2-아민;
    8-tert-부틸-4-[(3R)-3-(메틸아미노)피롤리딘-1-일]-6,7,8,9-테트라하이드로[1]벤조티에노[3,2-d]피리미딘-2-아민;
    4-[3-(아미노메틸)아제티딘-1-일]-8-메틸-6,7,8,9-테트라하이드로[1]벤조티에노[3,2-d]피리미딘-2-아민;
    4-[(3R)-3-아미노피롤리딘-1-일]-8-메틸-6,7,8,9-테트라하이드로[1]벤조푸로[3,2-d]피리미딘-2-아민;
    4-(1,4-다이아제판-1-일)-8-메틸-6,7,8,9-테트라하이드로[1]벤조푸로[3,2-d]피리미딘-2-아민;
    8-메틸-4-피페라진-1-일-6,7,8,9-테트라하이드로[1]벤조티에노[3,2-d]피리미딘-2-아민;
    4-(3,8-다이아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일)-8-(트라이플루오로메틸)-6,7,8,9-테트라하이드로[1]벤조티에노[3,2-d]피리미딘-2-아민;
    4-피페라진-1-일-8-(트라이플루오로메틸)-6,7,8,9-테트라하이드로[1]벤조티에노[3,2-d]피리미딘-2-아민;
    4-(1,4-다이아제판-1-일)-8-메틸-6,7,8,9-테트라하이드로[1]벤조티에노[3,2-d]피리미딘-2-아민;
    8-메톡시-4-피페라진-1-일-6,7,8,9-테트라하이드로[1]벤조티에노[3,2-d]피리미딘-2-아민;
    4-(3,8-다이아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일)-6,6-다이메틸-6,7,8,9-테트라하이드로[1]벤조푸로[3,2-d]피리미딘-2-아민;
    및 그들의 약학적으로 허용가능한 염, 전구약, 및 활성 대사 산물로 이루어진 군으로부터 선택되는 방법.
  19. 히스타민 H4 수용체 활성에 의해 매개되는 질환, 장애, 또는 의학적 상태의 치료를 필요로 하는 대상에게 하기 화학식 I의 화합물, 하기 화학식 I의 화합물의 약학적으로 허용가능한 염, 하기 화학식 I의 화합물의 약학적으로 허용가능한 전구약, 및 하기 화학식 I의 화합물의 약학적으로 활성인 대사 산물로부터 선택되는 유효량의 적어도 하나의 화학 물질을 투여하는 단계를 포함하는, 히스타민 H4 수용체 활성에 의해 매개되는 질환, 장애, 또는 의학적 상태를 앓고 있거나 그로 진단받은 대상의 치료 방법:
    [화학식 I]
    Figure pct00138

    [상기 식에서,
    X는 O 또는 S이고;
    R1은 H, 메틸, 또는 브로모이고;
    R2는 H 또는 C1 - 4알킬이거나; 또는
    R1 및 R2는 함께 취해져서, C1 - 4알킬, C1 - 4알콕시, CF3, 및 플루오로로부터 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 치환기로 선택적으로 치환된 -(CH2)4-5-를 형성하고;
    -N(R3)R4는 하기 부분들:
    Figure pct00139

    (여기서, q는 0 또는 1이고;
    p는 0 또는 1이고;
    r은 0 또는 1이고;
    Ra는 H 또는 OH이고;
    Rb 및 Rc는 각각 독립적으로 H 또는 C1 - 3알킬이고;
    Rd는 H이거나, 또는 비치환되거나 OH 또는 NH2로 치환된 C1 - 3알킬 기이고;
    Re 및 Rf는 각각 메틸이거나, 또는 Re 및 Rf는 함께 취해져서, 메틸렌 또는 에틸렌 가교를 형성함) 중 하나이며, 여기서 R3 및 R4는 상기 부분 각각의 것에 의해 정의되는 바와 같이 함께 또는 별도로 취해지고;
    R5는 H 또는 NH2이고;
    단, R1이 H이고, R2가 H, 메틸, 또는 tert-부틸이라면, -N(R3)R4는 3-아미노피롤리딘, 3-아미노피페리딘, 피페라진, 또는 N-메틸피페라진 이외의 것임].
  20. 제19항에 있어서, 질환, 장애, 또는 의학적 상태가 염증인 방법.
  21. 제19항에 있어서, 질환, 장애, 또는 의학적 상태가 염증성 장애, 알러지성 장애, 피부과적 장애, 자가면역 질환, 림프관 장애, 및 면역결핍 장애로 이루어진 군으로부터 선택되는 방법.
  22. 제19항에 있어서, 질환, 장애, 또는 의학적 상태가 알러지, 천식, 건성안, 만성 폐색성 폐질환(COPD), 아테롬성 동맥 경화증, 류마티스 관절염, 다발성 경화증, 염증성 장질환, 대장염, 크론병, 궤양성 대장염, 건선, 소양증, 피부 가려움증, 아토피 피부염, 두드러기, 발진, 안염증, 결막염, 건성안, 비 폴립, 알러지성 비염, 비 소양감, 경피증, 자가면역성 갑상선 질환, 면역-매개성 당뇨병, 루푸스, 중증 근무력증, 자가면역성 신경병증, 길랑-바레, 자가면역성 포도막염, 자가면역성 용혈성 빈혈, 악성 빈혈, 자가면역 혈소판 감소증, 측두 동맥염, 항인지질 증후군, 혈관염, 베게너 육아종증, 베체트병, 포진상 피부염, 심상성 천포창, 백반증, 원발성 담즙성 간경변, 자가면역성 간염, 자가면역성 난소염, 자가면역성 고환염, 부신의 자가면역 질환, 다발성 근염, 피부근염, 척추관절병증, 강직성 척추염, 및 쇼그렌 증후군으로부터 선택되는 방법.
  23. 제19항에 있어서, 질환, 장애, 또는 의학적 상태가 알러지, 천식, 자가면역 질환, 및 소양증으로 이루어진 군으로부터 선택되는 방법.
  24. 제19항에 있어서, 상기 적어도 하나의 화학 물질이
    4-(4-메틸-피페라진-1-일)-티에노[3,2-d]피리미딘-2-일아민;
    4-(4-메틸-피페라진-1-일)-6,7,8,9-테트라하이드로-벤조[4,5]티에노[3,2-d]피리미딘-2-일아민;
    4-피페라진-1-일-6,7,8,9-테트라하이드로-벤조[4,5]티에노[3,2-d]피리미딘-2-일아민;
    4-[(3aR,6aR)-헥사하이드로피롤로[3,4-b]피롤-5(1H)-일]-6,7,8,9-테트라하이드로[1]벤조티에노[3,2-d]피리미딘-2-아민;
    4-(4-메틸-피페라진-1-일)-6,7,8,9-테트라하이드로-벤조[4,5]푸로[3,2-d]피리미딘-2-일아민;
    4-피페라진-1-일-6,7,8,9-테트라하이드로-벤조[4,5]푸로[3,2-d]피리미딘-2-일아민;
    4-[(3aR,6aR)-헥사하이드로피롤로[3,4-b]피롤-5(1H)-일]-6,7,8,9-테트라하이드로[1]벤조푸로[3,2-d]피리미딘-2-아민;
    4-(4-메틸-피페라진-1-일)-6,7,8,9-테트라하이드로-벤조[4,5]푸로[3,2-d]피리미딘;
    4-피페라진-1-일-6,7,8,9-테트라하이드로-벤조[4,5]푸로[3,2-d]피리미딘;
    4-(4-메틸-피페라진-1-일)-6,7,8,9-테트라하이드로-벤조[4,5]티에노[3,2-d]피리미딘;
    4-피페라진-1-일-6,7,8,9-테트라하이드로-벤조[4,5]티에노[3,2-d]피리미딘;
    7-메틸-4-[(3R)-3-(메틸아미노)피롤리딘-1-일]티에노[3,2-d]피리미딘-2-아민;
    7-메틸-4-(4-메틸피페라진-1-일)티에노[3,2-d]피리미딘-2-아민;
    7-브로모-4-[(3R)-3-(메틸아미노)피롤리딘-1-일]티에노[3,2-d]피리미딘-2-아민;
    6-tert-부틸-4-(4-메틸피페라진-1-일)티에노[3,2-d]피리미딘-2-아민;
    6-tert-부틸-4-[(3R)-3-(메틸아미노)피롤리딘-1-일]티에노[3,2-d]피리미딘-2-아민;
    6-tert-부틸-4-피페라진-1-일티에노[3,2-d]피리미딘-2-아민;
    4-[(3R)-3-아미노피롤리딘-1-일]-6-tert-부틸티에노[3,2-d]피리미딘-2-아민;
    6-tert-부틸-4-(옥타하이드로-6H-피롤로[3,4-b]피리딘-6-일)티에노[3,2-d]피리미딘-2-아민;
    4-[(4aR,7aR)-옥타하이드로-6H-피롤로[3,4-b]피리딘-6-일]-6,7,8,9-테트라하이드로[1]벤조푸로[3,2-d]피리미딘-2-아민;
    4-[(3R)-3-(메틸아미노)피롤리딘-1-일]-6,7,8,9-테트라하이드로[1]벤조푸로[3,2-d]피리미딘-2-아민;
    4-(1,4-다이아제판-1-일)-6,7,8,9-테트라하이드로[1]벤조푸로[3,2-d]피리미딘-2-아민;
    4-(3-아미노아제티딘-1-일)-6,7,8,9-테트라하이드로[1]벤조푸로[3,2-d]피리미딘-2-아민;
    4-[(3R)-3-아미노피롤리딘-1-일]-6,7,8,9-테트라하이드로[1]벤조푸로[3,2-d]피리미딘-2-아민;
    N4-(2-아미노에틸)-6,7,8,9-테트라하이드로[1]벤조푸로[3,2-d]피리미딘-2,4-다이아민;
    4-(3,8-다이아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일)-6,7,8,9-테트라하이드로[1]벤조푸로[3,2-d]피리미딘-2-아민;
    N-(6,7,8,9-테트라하이드로[1]벤조푸로[3,2-d]피리미딘-4-일)에탄-1,2-다이아민;
    (3R)-N-메틸-1-(6,7,8,9-테트라하이드로[1]벤조푸로[3,2-d]피리미딘-4-일)피롤리딘-3-아민;
    N-(6,7,8,9-테트라하이드로[1]벤조티에노[3,2-d]피리미딘-4-일)에탄-1,2-다이아민;
    (3R)-N-메틸-1-(6,7,8,9-테트라하이드로[1]벤조티에노[3,2-d]피리미딘-4-일)피롤리딘-3-아민;
    4-[(3R)-3-(메틸아미노)피롤리딘-1-일]-6,7,8,9-테트라하이드로[1]벤조티에노[3,2-d]피리미딘-2-아민;
    4-[(4aR,7aR)-옥타하이드로-6H-피롤로[3,4-b]피리딘-6-일]-6,7,8,9-테트라하이드로[1]벤조티에노[3,2-d]피리미딘-2-아민;
    4-헥사하이드로피롤로[3,4-c]피롤-2(1H)-일]-6,7,8,9-테트라하이드로[1]벤조티에노[3,2-d]피리미딘-2-아민;
    4-[(3S)-3-아미노피페리딘-1-일]-6,7,8,9-테트라하이드로[1]벤조티에노[3,2-d]피리미딘-2-아민;
    4-[(1S,4S)-2,5-다이아자바이사이클로[2.2.1]헵트-2-일]-6,7,8,9-테트라하이드로[1]벤조티에노[3,2-d]피리미딘-2-아민;
    4-[(1R,4R)-2,5-다이아자바이사이클로[2.2.1]헵트-2-일]-6,7,8,9-테트라하이드로[1]벤조티에노[3,2-d]피리미딘-2-아민;
    4-(1,4-다이아제판-1-일)-6,7,8,9-테트라하이드로[1]벤조티에노[3,2-d]피리미딘-2-아민;
    (3S,4S)-1-(2-아미노-6,7,8,9-테트라하이드로[1]벤조티에노[3,2-d]피리미딘-4-일)-4-(메틸아미노)피롤리딘-3-올;
    4-[(3R)-3-(다이메틸아미노)피롤리딘-1-일]-6,7,8,9-테트라하이드로[1]벤조티에노[3,2-d]피리미딘-2-아민;
    4-[(3R)-3-(에틸아미노)피롤리딘-1-일]-6,7,8,9-테트라하이드로[1]벤조티에노[3,2-d]피리미딘-2-아민;
    4-[(3R)-3-(아미노메틸)피롤리딘-1-일]-6,7,8,9-테트라하이드로[1]벤조티에노[3,2-d]피리미딘-2-아민;
    4-(3-아미노아제티딘-1-일)-6,7,8,9-테트라하이드로[1]벤조티에노[3,2-d]피리미딘-2-아민;
    8-메틸-4-(4-메틸피페라진-1-일)-6,7,8,9-테트라하이드로[1]벤조티에노[3,2-d]피리미딘-2-아민;
    8-메틸-4-[(3R)-3-(메틸아미노)피롤리딘-1-일]-6,7,8,9-테트라하이드로[1]벤조티에노[3,2-d]피리미딘-2-아민;
    8-메틸-4-[(4aR,7aR)-옥타하이드로-6H-피롤로[3,4-b]피리딘-6-일]-6,7,8,9-테트라하이드로[1]벤조티에노[3,2-d]피리미딘-2-아민;
    4-(4-메틸피페라진-1-일)-7,8,9,10-테트라하이드로-6H-사이클로헵타[4,5]티에노[3,2-d]피리미딘-2-아민;
    4-[(3R)-3-(메틸아미노)피롤리딘-1-일]-7,8,9,10-테트라하이드로-6H-사이클로헵타[4,5]티에노[3,2-d]피리미딘-2-아민;
    4-[(4aR,7aR)-옥타하이드로-6H-피롤로[3,4-b]피리딘-6-일]-7,8,9,10-테트라하이드로-6H-사이클로헵타[4,5]티에노[3,2-d]피리미딘-2-아민;
    4-[4-(2-아미노에틸)피페라진-1-일]-6,7,8,9-테트라하이드로[1]벤조티에노[3,2-d]피리미딘-2-아민;
    4-[4-(1-메틸에틸)피페라진-1-일]-6,7,8,9-테트라하이드로[1]벤조티에노[3,2-d]피리미딘-2-아민;
    4-(4-에틸피페라진-1-일)-6,7,8,9-테트라하이드로[1]벤조티에노[3,2-d]피리미딘-2-아민;
    4-(헥사하이드로피롤로[1,2-a]피라진-2(1H)-일)-6,7,8,9-테트라하이드로[1]벤조티에노[3,2-d]피리미딘-2-아민;
    4-(옥타하이드로-2H-피리도[1,2-a]피라진-2-일)-6,7,8,9-테트라하이드로[1]벤조티에노[3,2-d]피리미딘-2-아민;
    4-(5,6-다이하이드로[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피라진-7(8H)-일)-6,7,8,9-테트라하이드로[1]벤조티에노[3,2-d]피리미딘-2-아민;
    4-[(3S)-3-(메틸아미노)피롤리딘-1-일]-6,7,8,9-테트라하이드로[1]벤조티에노[3,2-d]피리미딘-2-아민;
    4-[(3R)-3-아미노피롤리딘-1-일]-6,7,8,9-테트라하이드로[1]벤조티에노[3,2-d]피리미딘-2-아민;
    8,8-다이플루오로-4-(4-메틸피페라진-1-일)-6,7,8,9-테트라하이드로[1]벤조티에노[3,2-d]피리미딘-2-아민;
    8,8-다이플루오로-4-피페라진-1-일-6,7,8,9-테트라하이드로[1]벤조티에노[3,2-d]피리미딘-2-아민;
    8,8-다이플루오로-4-[(3R)-3-(메틸아미노)피롤리딘-1-일]-6,7,8,9-테트라하이드로[1]벤조티에노[3,2-d]피리미딘-2-아민;
    4-(3,8-다이아자-바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일)-8-메톡시-6,7,8,9-테트라하이드로-벤조[4,5]티에노[3,2-d]피리미딘-2-일아민;
    8-tert-부틸-4-(4-메틸-피페라진-1-일)-6,7,8,9-테트라하이드로-벤조[4,5]티에노[3,2-d]피리미딘-2-일아민;
    4-[1,4]다이아제판-1-일-8-트라이플루오로메틸-6,7,8,9-테트라하이드로-벤조[4,5]티에노[3,2-d]피리미딘-2-일아민;
    4-(3(S)-아미노-피롤리딘-1-일)-8-tert-부틸-6,7,8,9-테트라하이드로-벤조[4,5]티에노[3,2-d]피리미딘-2-일아민;
    4-(3,8-다이아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일)-8-메틸-6,7,8,9-테트라하이드로[1]벤조푸로[3,2-d]피리미딘-2-아민;
    8-tert-부틸-4-(3,8-다이아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일)-6,7,8,9-테트라하이드로[1]벤조티에노[3,2-d]피리미딘-2-아민;
    8-메톡시-4-(4-메틸피페라진-1-일)-6,7,8,9-테트라하이드로[1]벤조티에노[3,2-d]피리미딘-2-아민;
    4-[3-(아미노메틸)아제티딘-1-일]-8-tert-부틸-6,7,8,9-테트라하이드로[1]벤조티에노[3,2-d]피리미딘-2-아민;
    4-(3,8-다이아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일)-8-메틸-6,7,8,9-테트라하이드로[1]벤조티에노[3,2-d]피리미딘-2-아민;
    4-[(3R)-3-아미노피롤리딘-1-일]-8-메톡시-6,7,8,9-테트라하이드로[1]벤조티에노[3,2-d]피리미딘-2-아민;
    4-피페라진-1-일-8-(트라이플루오로메틸)-6,7,8,9-테트라하이드로[1]벤조푸로[3,2-d]피리미딘-2-아민;
    4-(4-메틸피페라진-1-일)-8-(트라이플루오로메틸)-6,7,8,9-테트라하이드로[1]벤조푸로[3,2-d]피리미딘-2-아민;
    8-tert-부틸-4-(4-메틸피페라진-1-일)-6,7,8,9-테트라하이드로[1]벤조푸로[3,2-d]피리미딘-2-아민;
    8-메틸-4-피페라진-1-일-6,7,8,9-테트라하이드로[1]벤조푸로[3,2-d]피리미딘-2-아민;
    8-메틸-4-(4-메틸피페라진-1-일)-6,7,8,9-테트라하이드로[1]벤조푸로[3,2-d]피리미딘-2-아민;
    6,6-다이메틸-4-(4-메틸피페라진-1-일)-6,7,8,9-테트라하이드로[1]벤조티에노[3,2-d]피리미딘-2-아민;
    4-(1,4-다이아제판-1-일)-8-메톡시-6,7,8,9-테트라하이드로[1]벤조티에노[3,2-d]피리미딘-2-아민;
    8-tert-부틸-4-[(3R)-3-(메틸아미노)피롤리딘-1-일]-6,7,8,9-테트라하이드로[1]벤조푸로[3,2-d]피리미딘-2-아민;
    4-[(3R)-3-(메틸아미노)피롤리딘-1-일]-8-(트라이플루오로메틸)-6,7,8,9-테트라하이드로[1]벤조푸로[3,2-d]피리미딘-2-아민;
    4-[(3S)-3-아미노피롤리딘-1-일]-8-메톡시-6,7,8,9-테트라하이드로[1]벤조티에노[3,2-d]피리미딘-2-아민;
    8-메톡시-4-[(3R)-3-(메틸아미노)피롤리딘-1-일]-6,7,8,9-테트라하이드로[1]벤조티에노[3,2-d]피리미딘-2-아민;
    4-[(3R)-3-아미노피롤리딘-1-일]-8-(트라이플루오로메틸)-6,7,8,9-테트라하이드로[1]벤조티에노[3,2-d]피리미딘-2-아민;
    4-[(3R)-3-아미노피롤리딘-1-일]-8-(트라이플루오로메틸)-6,7,8,9-테트라하이드로[1]벤조푸로[3,2-d]피리미딘-2-아민;
    4-[(3S)-3-아미노피롤리딘-1-일]-8-(트라이플루오로메틸)-6,7,8,9-테트라하이드로[1]벤조푸로[3,2-d]피리미딘-2-아민;
    4-[(3R)-3-아미노피롤리딘-1-일]-8-메틸-6,7,8,9-테트라하이드로[1]벤조티에노[3,2-d]피리미딘-2-아민;
    4-[(3S)-3-아미노피롤리딘-1-일]-8-메틸-6,7,8,9-테트라하이드로[1]벤조티에노[3,2-d]피리미딘-2-아민;
    4-[3-(아미노메틸)아제티딘-1-일]-8-메톡시-6,7,8,9-테트라하이드로[1]벤조티에노[3,2-d]피리미딘-2-아민;
    4-[(3S)-3-아미노피롤리딘-1-일]-6,6-다이메틸-6,7,8,9-테트라하이드로[1]벤조푸로[3,2-d]피리미딘-2-아민;
    4-[(3R)-3-아미노피롤리딘-1-일]-6,6-다이메틸-6,7,8,9-테트라하이드로[1]벤조푸로[3,2-d]피리미딘-2-아민;
    6,6-다이메틸-4-[(3R)-3-(메틸아미노)피롤리딘-1-일]-6,7,8,9-테트라하이드로[1]벤조푸로[3,2-d]피리미딘-2-아민;
    4-[3-(아미노메틸)아제티딘-1-일]-6,6-다이메틸-6,7,8,9-테트라하이드로[1]벤조푸로[3,2-d]피리미딘-2-아민;
    6,6-다이메틸-4-[(3aR,6aS)-5-메틸헥사하이드로피롤로[3,4-c]피롤-2(1H)-일]-6,7,8,9-테트라하이드로[1]벤조티에노[3,2-d]피리미딘-2-아민;
    8-tert-부틸-4-[(3aR,6aS)-5-메틸헥사하이드로피롤로[3,4-c]피롤-2(1H)-일]-6,7,8,9-테트라하이드로[1]벤조티에노[3,2-d]피리미딘-2-아민;
    4-[(3aR,6aS)-5-메틸헥사하이드로피롤로[3,4-c]피롤-2(1H)-일]-8-(트라이플루오로메틸)-6,7,8,9-테트라하이드로[1]벤조티에노[3,2-d]피리미딘-2-아민;
    8-메틸-4-[(3aR,6aS)-5-메틸헥사하이드로피롤로[3,4-c]피롤-2(1H)-일]-6,7,8,9-테트라하이드로[1]벤조티에노[3,2-d]피리미딘-2-아민;
    8-tert-부틸-4-[(3aR,6aS)-5-메틸헥사하이드로피롤로[3,4-c]피롤-2(1H)-일]-6,7,8,9-테트라하이드로[1]벤조푸로[3,2-d]피리미딘-2-아민;
    8-메톡시-4-[(3aR,6aS)-5-메틸헥사하이드로피롤로[3,4-c]피롤-2(1H)-일]-6,7,8,9-테트라하이드로[1]벤조티에노[3,2-d]피리미딘-2-아민;
    4-[(3aR,6aS)-5-메틸헥사하이드로피롤로[3,4-c]피롤-2(1H)-일]-8-(트라이플루오로메틸)-6,7,8,9-테트라하이드로[1]벤조푸로[3,2-d]피리미딘-2-아민;
    8-메틸-4-[(3aR,6aS)-5-메틸헥사하이드로피롤로[3,4-c]피롤-2(1H)-일]-6,7,8,9-테트라하이드로[1]벤조푸로[3,2-d]피리미딘-2-아민;
    4-(1,4-다이아제판-1-일)-6,6-다이메틸-6,7,8,9-테트라하이드로[1]벤조푸로[3,2-d]피리미딘-2-아민;
    6,6-다이메틸-4-피페라진-1-일-6,7,8,9-테트라하이드로[1]벤조푸로[3,2-d]피리미딘-2-아민;
    6,6-다이메틸-4-(4-메틸피페라진-1-일)-6,7,8,9-테트라하이드로[1]벤조푸로[3,2-d]피리미딘-2-아민;
    N4-(2-아미노에틸)-N4,6,6-트라이메틸-6,7,8,9-테트라하이드로[1]벤조티에노[3,2-d]피리미딘-2,4-다이아민;
    N4-(2-아미노에틸)-N4,6,6-트라이메틸-6,7,8,9-테트라하이드로[1]벤조푸로[3,2-d]피리미딘-2,4-다이아민;
    N4-(2-아미노에틸)-8-메톡시-N4-메틸-6,7,8,9-테트라하이드로[1]벤조티에노[3,2-d]피리미딘-2,4-다이아민;
    N4-(2-아미노에틸)-8-메톡시-N4-메틸-6,7,8,9-테트라하이드로[1]벤조푸로[3,2-d]피리미딘-2,4-다이아민;
    N4-(2-아미노에틸)-8-tert-부틸-N4-메틸-6,7,8,9-테트라하이드로[1]벤조티에노[3,2-d]피리미딘-2,4-다이아민;
    N4-(2-아미노에틸)-8-tert-부틸-N4-메틸-6,7,8,9-테트라하이드로[1]벤조푸로[3,2-d]피리미딘-2,4-다이아민;
    N4-(2-아미노에틸)-N4-메틸-8-(트라이플루오로메틸)-6,7,8,9-테트라하이드로[1]벤조티에노[3,2-d]피리미딘-2,4-다이아민;
    N4-(2-아미노에틸)-N4-메틸-8-(트라이플루오로메틸)-6,7,8,9-테트라하이드로[1]벤조푸로[3,2-d]피리미딘-2,4-다이아민;
    N4-(2-아미노에틸)-N4,8-다이메틸-6,7,8,9-테트라하이드로[1]벤조티에노[3,2-d]피리미딘-2,4-다이아민;
    N4-(2-아미노에틸)-N4,8-다이메틸-6,7,8,9-테트라하이드로[1]벤조푸로[3,2-d]피리미딘-2,4-다이아민;
    8,8-다이플루오로-4-[(3S)-3-(메틸아미노)피롤리딘-1-일]-6,7,8,9-테트라하이드로[1]벤조티에노[3,2-d]피리미딘-2-아민;
    4-[(3R)-3-아미노피롤리딘-1-일]-8,8-다이플루오로-6,7,8,9-테트라하이드로[1]벤조티에노[3,2-d]피리미딘-2-아민;
    4-(1,4-다이아제판-1-일)-8,8-다이플루오로-6,7,8,9-테트라하이드로[1]벤조티에노[3,2-d]피리미딘-2-아민;
    N4-(2-아미노에틸)-8,8-다이플루오로-N4-메틸-6,7,8,9-테트라하이드로[1]벤조티에노[3,2-d]피리미딘-2,4-다이아민;
    8,8-다이플루오로-4-[(3R)-3-(메틸아미노)피롤리딘-1-일]-6,7,8,9-테트라하이드로[1]벤조푸로[3,2-d]피리미딘-2-아민;
    4-[(3R)-3-아미노피롤리딘-1-일]-8,8-다이플루오로-6,7,8,9-테트라하이드로[1]벤조푸로[3,2-d]피리미딘-2-아민;
    8,8-다이플루오로-4-피페라진-1-일-6,7,8,9-테트라하이드로[1]벤조푸로[3,2-d]피리미딘-2-아민;
    4-[(3S)-3-아미노피롤리딘-1-일]-8,8-다이플루오로-6,7,8,9-테트라하이드로[1]벤조티에노[3,2-d]피리미딘-2-아민;
    4-(3-아미노아제티딘-1-일)-8,8-다이플루오로-6,7,8,9-테트라하이드로[1]벤조티에노[3,2-d]피리미딘-2-아민;
    8,8-다이플루오로-4-[(3aR,6aS)-5-메틸헥사하이드로피롤로[3,4-c]피롤-2(1H)-일]-6,7,8,9-테트라하이드로[1]벤조티에노[3,2-d]피리미딘-2-아민;
    8,8-다이플루오로-4-[(3S)-3-(메틸아미노)피롤리딘-1-일]-6,7,8,9-테트라하이드로[1]벤조푸로[3,2-d]피리미딘-2-아민;
    8,8-다이플루오로-4-(4-메틸피페라진-1-일)-6,7,8,9-테트라하이드로[1]벤조푸로[3,2-d]피리미딘-2-아민;
    4-((R,R)-옥타하이드로피롤로[3,4-b]피리딘-6-일)-8,8-다이플루오로-6,7,8,9-테트라하이드로[1]벤조푸로[3,2-d]피리미딘-2-아민;
    N4-(2-아미노에틸)-8,8-다이플루오로-N4-메틸-6,7,8,9-테트라하이드로[1]벤조푸로[3,2-d]피리미딘-2,4-다이아민;
    4-[(3S)-3-아미노피롤리딘-1-일]-8,8-다이플루오로-6,7,8,9-테트라하이드로[1]벤조푸로[3,2-d]피리미딘-2-아민;
    4-(3-아미노아제티딘-1-일)-8,8-다이플루오로-6,7,8,9-테트라하이드로[1]벤조푸로[3,2-d]피리미딘-2-아민;
    N4-(2-아미노에틸)-8,8-다이플루오로-6,7,8,9-테트라하이드로[1]벤조티에노[3,2-d]피리미딘-2,4-다이아민;
    8,8-다이플루오로-4-[(3aR,6aS)-헥사하이드로피롤로[3,4-c]피롤-2(1H)-일]-6,7,8,9-테트라하이드로[1]벤조티에노[3,2-d]피리미딘-2-아민;
    4-(1,4-다이아제판-1-일)-8,8-다이플루오로-6,7,8,9-테트라하이드로[1]벤조푸로[3,2-d]피리미딘-2-아민;
    8,8-다이메틸-4-(4-메틸피페라진-1-일)-6,7,8,9-테트라하이드로[1]벤조티에노[3,2-d]피리미딘-2-아민;
    4-(1,4-다이아제판-1-일)-8,8-다이메틸-6,7,8,9-테트라하이드로[1]벤조티에노[3,2-d]피리미딘-2-아민;
    N4-(2-아미노에틸)-N4,8,8-트라이메틸-6,7,8,9-테트라하이드로[1]벤조티에노[3,2-d]피리미딘-2,4-다이아민;
    8,8-다이메틸-4-[(3R)-3-(메틸아미노)피롤리딘-1-일]-6,7,8,9-테트라하이드로[1]벤조티에노[3,2-d]피리미딘-2-아민;
    8,8-다이메틸-4-[(3S)-3-(메틸아미노)피롤리딘-1-일]-6,7,8,9-테트라하이드로[1]벤조티에노[3,2-d]피리미딘-2-아민;
    4-[(3R)-3-아미노피롤리딘-1-일]-8,8-다이메틸-6,7,8,9-테트라하이드로[1]벤조티에노[3,2-d]피리미딘-2-아민;
    8,8-다이메틸-4-[(3R)-3-(메틸아미노)피롤리딘-1-일]-6,7,8,9-테트라하이드로[1]벤조푸로[3,2-d]피리미딘-2-아민;
    4-(4-메틸피페라진-1-일)-8-(트라이플루오로메틸)-6,7,8,9-테트라하이드로[1]벤조티에노[3,2-d]피리미딘-2-아민;
    4-[(3R)-3-아미노피롤리딘-1-일]-8-tert-부틸-6,7,8,9-테트라하이드로[1]벤조티에노[3,2-d]피리미딘-2-아민;
    8-메틸-4-[(3R)-3-(메틸아미노)피롤리딘-1-일]-6,7,8,9-테트라하이드로[1]벤조푸로[3,2-d]피리미딘-2-아민;
    4-[(3R)-3-(메틸아미노)피롤리딘-1-일]-8-(트라이플루오로메틸)-6,7,8,9-테트라하이드로[1]벤조티에노[3,2-d]피리미딘-2-아민;
    8-tert-부틸-4-[(3R)-3-(메틸아미노)피롤리딘-1-일]-6,7,8,9-테트라하이드로[1]벤조티에노[3,2-d]피리미딘-2-아민;
    4-[3-(아미노메틸)아제티딘-1-일]-8-메틸-6,7,8,9-테트라하이드로[1]벤조티에노[3,2-d]피리미딘-2-아민;
    4-[(3R)-3-아미노피롤리딘-1-일]-8-메틸-6,7,8,9-테트라하이드로[1]벤조푸로[3,2-d]피리미딘-2-아민;
    4-(1,4-다이아제판-1-일)-8-메틸-6,7,8,9-테트라하이드로[1]벤조푸로[3,2-d]피리미딘-2-아민;
    8-메틸-4-피페라진-1-일-6,7,8,9-테트라하이드로[1]벤조티에노[3,2-d]피리미딘-2-아민;
    4-(3,8-다이아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일)-8-(트라이플루오로메틸)-6,7,8,9-테트라하이드로[1]벤조티에노[3,2-d]피리미딘-2-아민;
    4-피페라진-1-일-8-(트라이플루오로메틸)-6,7,8,9-테트라하이드로[1]벤조티에노[3,2-d]피리미딘-2-아민;
    4-(1,4-다이아제판-1-일)-8-메틸-6,7,8,9-테트라하이드로[1]벤조티에노[3,2-d]피리미딘-2-아민;
    8-메톡시-4-피페라진-1-일-6,7,8,9-테트라하이드로[1]벤조티에노[3,2-d]피리미딘-2-아민;
    4-(3,8-다이아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일)-6,6-다이메틸-6,7,8,9-테트라하이드로[1]벤조푸로[3,2-d]피리미딘-2-아민;
    및 그들의 약학적으로 허용가능한 염, 전구약, 및 활성 대사 산물로 이루어진 군으로부터 선택되는 방법.
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