JP2015531388A - 治療的に活性なオキサゾリン誘導体 - Google Patents
治療的に活性なオキサゾリン誘導体 Download PDFInfo
- Publication number
- JP2015531388A JP2015531388A JP2015535015A JP2015535015A JP2015531388A JP 2015531388 A JP2015531388 A JP 2015531388A JP 2015535015 A JP2015535015 A JP 2015535015A JP 2015535015 A JP2015535015 A JP 2015535015A JP 2015531388 A JP2015531388 A JP 2015531388A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- alkyl
- substituents
- aryl
- optionally substituted
- heteroaryl
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
- 125000003504 2-oxazolinyl group Chemical class O1C(=NCC1)* 0.000 title 1
- -1 oxazolin-2-yl moieties Chemical group 0.000 claims abstract description 256
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 149
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims abstract description 20
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 claims abstract description 17
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims abstract description 11
- 206010052779 Transplant rejections Diseases 0.000 claims abstract description 10
- 230000001363 autoimmune Effects 0.000 claims abstract description 10
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 claims abstract description 9
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 claims abstract description 8
- 230000000771 oncological effect Effects 0.000 claims abstract description 8
- 230000003612 virological effect Effects 0.000 claims abstract description 8
- 230000002265 prevention Effects 0.000 claims abstract description 5
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 200
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 103
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 101
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 101
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 68
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 62
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 claims description 52
- 125000000592 heterocycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 46
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 40
- 125000006272 (C3-C7) cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 32
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 27
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims description 23
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 20
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 20
- 239000012453 solvate Substances 0.000 claims description 20
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 19
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 17
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 17
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims description 14
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 13
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 12
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 claims description 11
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 11
- 125000000876 trifluoromethoxy group Chemical group FC(F)(F)O* 0.000 claims description 9
- 150000001204 N-oxides Chemical class 0.000 claims description 8
- 125000004448 alkyl carbonyl group Chemical group 0.000 claims description 8
- 125000004786 difluoromethoxy group Chemical group [H]C(F)(F)O* 0.000 claims description 7
- PXBRQCKWGAHEHS-UHFFFAOYSA-N dichlorodifluoromethane Chemical compound FC(F)(Cl)Cl PXBRQCKWGAHEHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 125000004194 piperazin-1-yl group Chemical group [H]N1C([H])([H])C([H])([H])N(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims description 5
- 125000004214 1-pyrrolidinyl group Chemical group [H]C1([H])N(*)C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims description 4
- 125000004566 azetidin-1-yl group Chemical group N1(CCC1)* 0.000 claims description 4
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 4
- 125000005647 linker group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000004573 morpholin-4-yl group Chemical group N1(CCOCC1)* 0.000 claims description 4
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 4
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 3
- 125000000587 piperidin-1-yl group Chemical group [H]C1([H])N(*)C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims description 3
- 125000004571 thiomorpholin-4-yl group Chemical group N1(CCSCC1)* 0.000 claims description 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 2
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims description 2
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 claims description 2
- DDWBRNXDKNIQDY-UHFFFAOYSA-N thieno[2,3-d]pyrimidine Chemical class N1=CN=C2SC=CC2=C1 DDWBRNXDKNIQDY-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 3
- 125000002950 monocyclic group Chemical group 0.000 abstract description 2
- 229940083082 pyrimidine derivative acting on arteriolar smooth muscle Drugs 0.000 abstract description 2
- 150000003230 pyrimidines Chemical class 0.000 abstract description 2
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 53
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 49
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 46
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 43
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 40
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 32
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 32
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 22
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 21
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 20
- 239000002585 base Substances 0.000 description 19
- 238000004895 liquid chromatography mass spectrometry Methods 0.000 description 19
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 19
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 18
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 16
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 14
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 125000003917 carbamoyl group Chemical group [H]N([H])C(*)=O 0.000 description 13
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 12
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 238000007429 general method Methods 0.000 description 12
- 238000007799 mixed lymphocyte reaction assay Methods 0.000 description 12
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 11
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 11
- GQHTUMJGOHRCHB-UHFFFAOYSA-N 2,3,4,6,7,8,9,10-octahydropyrimido[1,2-a]azepine Chemical compound C1CCCCN2CCCN=C21 GQHTUMJGOHRCHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- HZNVUJQVZSTENZ-UHFFFAOYSA-N 2,3-dichloro-5,6-dicyano-1,4-benzoquinone Chemical compound ClC1=C(Cl)C(=O)C(C#N)=C(C#N)C1=O HZNVUJQVZSTENZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 125000004457 alkyl amino carbonyl group Chemical group 0.000 description 10
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 10
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 10
- 125000004043 oxo group Chemical group O=* 0.000 description 10
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 10
- 125000006700 (C1-C6) alkylthio group Chemical group 0.000 description 9
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 9
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 9
- 125000004890 (C1-C6) alkylamino group Chemical group 0.000 description 8
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 125000004397 aminosulfonyl group Chemical group NS(=O)(=O)* 0.000 description 8
- YSHOWEKUVWPFNR-UHFFFAOYSA-N burgess reagent Chemical compound CC[N+](CC)(CC)S(=O)(=O)N=C([O-])OC YSHOWEKUVWPFNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 8
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 8
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 8
- CSJLBAMHHLJAAS-UHFFFAOYSA-N diethylaminosulfur trifluoride Chemical compound CCN(CC)S(F)(F)F CSJLBAMHHLJAAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 description 8
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 125000004466 alkoxycarbonylamino group Chemical group 0.000 description 7
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 7
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 7
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 7
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 7
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 description 7
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 7
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 7
- 230000008569 process Effects 0.000 description 7
- 239000000047 product Substances 0.000 description 7
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 7
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 7
- 125000004739 (C1-C6) alkylsulfonyl group Chemical group 0.000 description 6
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 208000023275 Autoimmune disease Diseases 0.000 description 6
- RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N Pyrrolidine Chemical compound C1CCNC1 RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 6
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 6
- 125000003806 alkyl carbonyl amino group Chemical group 0.000 description 6
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 6
- 239000000010 aprotic solvent Substances 0.000 description 6
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 6
- 239000007822 coupling agent Substances 0.000 description 6
- 208000032839 leukemia Diseases 0.000 description 6
- 125000003386 piperidinyl group Chemical group 0.000 description 6
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 description 6
- 125000003107 substituted aryl group Chemical group 0.000 description 6
- 125000005931 tert-butyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(OC(*)=O)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 6
- 125000003944 tolyl group Chemical group 0.000 description 6
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonium chloride Substances [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000007821 HATU Substances 0.000 description 5
- 241000700605 Viruses Species 0.000 description 5
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 5
- 125000003282 alkyl amino group Chemical group 0.000 description 5
- 235000011114 ammonium hydroxide Nutrition 0.000 description 5
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 5
- 230000002140 halogenating effect Effects 0.000 description 5
- NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N hydroxybenzotriazole Substances O=C1C=CC=C2NNN=C12 NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 5
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 5
- 125000004458 methylaminocarbonyl group Chemical group [H]N(C(*)=O)C([H])([H])[H] 0.000 description 5
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical class CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 5
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 5
- 125000000719 pyrrolidinyl group Chemical group 0.000 description 5
- 125000004750 (C1-C6) alkylaminosulfonyl group Chemical group 0.000 description 4
- 206010025323 Lymphomas Diseases 0.000 description 4
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 4
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 4
- 125000004471 alkyl aminosulfonyl group Chemical group 0.000 description 4
- 125000004656 alkyl sulfonylamino group Chemical group 0.000 description 4
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 4
- 125000004104 aryloxy group Chemical group 0.000 description 4
- 125000002619 bicyclic group Chemical group 0.000 description 4
- 125000006263 dimethyl aminosulfonyl group Chemical group [H]C([H])([H])N(C([H])([H])[H])S(*)(=O)=O 0.000 description 4
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 description 4
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 4
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 4
- 125000001041 indolyl group Chemical group 0.000 description 4
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 4
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000006261 methyl amino sulfonyl group Chemical group [H]N(C([H])([H])[H])S(*)(=O)=O 0.000 description 4
- 125000004170 methylsulfonyl group Chemical group [H]C([H])([H])S(*)(=O)=O 0.000 description 4
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 description 4
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 4
- 125000000286 phenylethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 4
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 238000002953 preparative HPLC Methods 0.000 description 4
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 4
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 4
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 4
- 125000001984 thiazolidinyl group Chemical group 0.000 description 4
- 125000000335 thiazolyl group Chemical group 0.000 description 4
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000003643 water by type Substances 0.000 description 4
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 description 3
- 125000004738 (C1-C6) alkyl sulfinyl group Chemical group 0.000 description 3
- 125000004605 1,2,3,4-tetrahydroisoquinolinyl group Chemical group C1(NCCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 3
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YEDUAINPPJYDJZ-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxybenzothiazole Chemical compound C1=CC=C2SC(O)=NC2=C1 YEDUAINPPJYDJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000709661 Enterovirus Species 0.000 description 3
- 241000531123 GB virus C Species 0.000 description 3
- 208000002250 Hematologic Neoplasms Diseases 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- 210000001744 T-lymphocyte Anatomy 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 3
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 3
- UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N diisopropylamine Chemical compound CC(C)NC(C)C UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000005805 dimethoxy phenyl group Chemical group 0.000 description 3
- 125000006222 dimethylaminomethyl group Chemical group [H]C([H])([H])N(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 3
- 125000003754 ethoxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC)* 0.000 description 3
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 3
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 3
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 3
- 125000004029 hydroxymethyl group Chemical group [H]OC([H])([H])* 0.000 description 3
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 description 3
- 125000003453 indazolyl group Chemical group N1N=C(C2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 3
- 125000003387 indolinyl group Chemical group N1(CCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 3
- 125000002183 isoquinolinyl group Chemical group C1(=NC=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 3
- 239000000463 material Substances 0.000 description 3
- 125000004344 phenylpropyl group Chemical group 0.000 description 3
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 3
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 3
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 3
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- 125000003373 pyrazinyl group Chemical group 0.000 description 3
- 125000003226 pyrazolyl group Chemical group 0.000 description 3
- 125000006513 pyridinyl methyl group Chemical group 0.000 description 3
- 125000001567 quinoxalinyl group Chemical group N1=C(C=NC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 3
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 3
- 239000011877 solvent mixture Substances 0.000 description 3
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 3
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 3
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000001412 tetrahydropyranyl group Chemical group 0.000 description 3
- 125000004845 (C1-C6) alkylsulfonylamino group Chemical group 0.000 description 2
- PJUPKRYGDFTMTM-UHFFFAOYSA-N 1-hydroxybenzotriazole;hydrate Chemical compound O.C1=CC=C2N(O)N=NC2=C1 PJUPKRYGDFTMTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DMTPHHCZCSWKLM-UHFFFAOYSA-N 2-amino-4-[4-[(4-methoxy-2-methylphenyl)carbamoyl]piperazin-1-yl]thieno[2,3-d]pyrimidine-5-carboxylic acid Chemical compound COc1ccc(NC(=O)N2CCN(CC2)c2nc(N)nc3scc(C(O)=O)c23)c(C)c1 DMTPHHCZCSWKLM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 3-(dimethylamino)propyliminomethylidene-ethylazanium;chloride Chemical compound Cl.CCN=C=NCCCN(C)C FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ATRRKUHOCOJYRX-UHFFFAOYSA-N Ammonium bicarbonate Chemical compound [NH4+].OC([O-])=O ATRRKUHOCOJYRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910000013 Ammonium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 208000032791 BCR-ABL1 positive chronic myelogenous leukemia Diseases 0.000 description 2
- 241001235164 Border disease virus 2 Species 0.000 description 2
- 241000710780 Bovine viral diarrhea virus 1 Species 0.000 description 2
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GAWIXWVDTYZWAW-UHFFFAOYSA-N C[CH]O Chemical group C[CH]O GAWIXWVDTYZWAW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000010833 Chronic myeloid leukaemia Diseases 0.000 description 2
- 208000017701 Endocrine disease Diseases 0.000 description 2
- 241000710781 Flaviviridae Species 0.000 description 2
- 241000710831 Flavivirus Species 0.000 description 2
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- 241000711557 Hepacivirus Species 0.000 description 2
- 241000711549 Hepacivirus C Species 0.000 description 2
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 2
- 241000713772 Human immunodeficiency virus 1 Species 0.000 description 2
- 241000713340 Human immunodeficiency virus 2 Species 0.000 description 2
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000713666 Lentivirus Species 0.000 description 2
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 2
- 208000035490 Megakaryoblastic Acute Leukemia Diseases 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000033761 Myelogenous Chronic BCR-ABL Positive Leukemia Diseases 0.000 description 2
- NWIBSHFKIJFRCO-WUDYKRTCSA-N Mytomycin Chemical compound C1N2C(C(C(C)=C(N)C3=O)=O)=C3[C@@H](COC(N)=O)[C@@]2(OC)[C@@H]2[C@H]1N2 NWIBSHFKIJFRCO-WUDYKRTCSA-N 0.000 description 2
- 241000710778 Pestivirus Species 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000712907 Retroviridae Species 0.000 description 2
- 208000005718 Stomach Neoplasms Diseases 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010067584 Type 1 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 2
- 208000020700 acute megakaryocytic leukemia Diseases 0.000 description 2
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 2
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 description 2
- 125000005196 alkyl carbonyloxy group Chemical group 0.000 description 2
- 125000004390 alkyl sulfonyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000005530 alkylenedioxy group Chemical group 0.000 description 2
- 125000004202 aminomethyl group Chemical group [H]N([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- CBTVGIZVANVGBH-UHFFFAOYSA-N aminomethyl propanol Chemical compound CC(C)(N)CO CBTVGIZVANVGBH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000012538 ammonium bicarbonate Nutrition 0.000 description 2
- 239000001099 ammonium carbonate Substances 0.000 description 2
- VZTDIZULWFCMLS-UHFFFAOYSA-N ammonium formate Chemical compound [NH4+].[O-]C=O VZTDIZULWFCMLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 2
- 125000002393 azetidinyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000003785 benzimidazolyl group Chemical group N1=C(NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 2
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RROBIDXNTUAHFW-UHFFFAOYSA-N benzotriazol-1-yloxy-tris(dimethylamino)phosphanium Chemical compound C1=CC=C2N(O[P+](N(C)C)(N(C)C)N(C)C)N=NC2=C1 RROBIDXNTUAHFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 2
- 210000000988 bone and bone Anatomy 0.000 description 2
- 210000001185 bone marrow Anatomy 0.000 description 2
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 2
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 2
- 239000012320 chlorinating reagent Substances 0.000 description 2
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 2
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000013058 crude material Substances 0.000 description 2
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 2
- 125000004802 cyanophenyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000002147 dimethylamino group Chemical group [H]C([H])([H])N(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 2
- 239000004210 ether based solvent Substances 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 2
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 2
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 2
- 206010017758 gastric cancer Diseases 0.000 description 2
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 2
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 2
- 239000007972 injectable composition Substances 0.000 description 2
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 2
- 239000012948 isocyanate Substances 0.000 description 2
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 2
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 2
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 2
- 210000002540 macrophage Anatomy 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 125000002816 methylsulfanyl group Chemical group [H]C([H])([H])S[*] 0.000 description 2
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 2
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 description 2
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 2
- 125000002757 morpholinyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 description 2
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 2
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 2
- 150000002918 oxazolines Chemical class 0.000 description 2
- 210000000496 pancreas Anatomy 0.000 description 2
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 2
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 2
- 210000003819 peripheral blood mononuclear cell Anatomy 0.000 description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 2
- XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N phosphoryl trichloride Chemical group ClP(Cl)(Cl)=O XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000000561 purinyl group Chemical class N1=C(N=C2N=CNC2=C1)* 0.000 description 2
- 125000002943 quinolinyl group Chemical group N1=C(C=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 2
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 2
- 210000000664 rectum Anatomy 0.000 description 2
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 2
- 210000003491 skin Anatomy 0.000 description 2
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 2
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 2
- 201000011549 stomach cancer Diseases 0.000 description 2
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 2
- HHVIBTZHLRERCL-UHFFFAOYSA-N sulfonyldimethane Chemical compound CS(C)(=O)=O HHVIBTZHLRERCL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 2
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 2
- 201000000596 systemic lupus erythematosus Diseases 0.000 description 2
- 125000003718 tetrahydrofuranyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000005301 thienylmethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(S1)C([H])([H])* 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001425 triazolyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000004205 trifluoroethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C(F)(F)F 0.000 description 2
- 238000002689 xenotransplantation Methods 0.000 description 2
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004607 1,2,3,4-tetrahydroquinolinyl group Chemical group N1(CCCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- DDMOUSALMHHKOS-UHFFFAOYSA-N 1,2-dichloro-1,1,2,2-tetrafluoroethane Chemical compound FC(F)(Cl)C(F)(F)Cl DDMOUSALMHHKOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OSNIIMCBVLBNGS-UHFFFAOYSA-N 1-(1,3-benzodioxol-5-yl)-2-(dimethylamino)propan-1-one Chemical compound CN(C)C(C)C(=O)C1=CC=C2OCOC2=C1 OSNIIMCBVLBNGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BUTTVUBNXIIXRH-UHFFFAOYSA-N 1-(cyclopropylmethyl)pyrazole-4-carbaldehyde Chemical compound C1=C(C=O)C=NN1CC1CC1 BUTTVUBNXIIXRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FMYVTFRADSNGDN-UHFFFAOYSA-N 1-ethoxy-4-isocyanatobenzene Chemical compound CCOC1=CC=C(N=C=O)C=C1 FMYVTFRADSNGDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XGRQPTXFVDRJMY-UHFFFAOYSA-N 1-isocyanato-4-methoxy-2-methylbenzene Chemical compound COC1=CC=C(N=C=O)C(C)=C1 XGRQPTXFVDRJMY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FMDGXCSMDZMDHZ-UHFFFAOYSA-N 1-isocyanato-4-methoxybenzene Chemical compound COC1=CC=C(N=C=O)C=C1 FMDGXCSMDZMDHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UKHJNJFJCGBKSF-UHFFFAOYSA-N 2,5-diazabicyclo[2.2.1]heptane Chemical group C1NC2CNC1C2 UKHJNJFJCGBKSF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZEOHLVLRFLQACO-UHFFFAOYSA-N 2-amino-4-[4-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonyl]piperazin-1-yl]thieno[2,3-d]pyrimidine-5-carboxylic acid Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N1CCN(CC1)c1nc(N)nc2scc(C(O)=O)c12 ZEOHLVLRFLQACO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YMJVMGJMJSFXIP-UHFFFAOYSA-N 2-amino-4-[4-[(4-methoxyphenyl)carbamoyl]piperazin-1-yl]thieno[2,3-d]pyrimidine-5-carboxylic acid Chemical compound COc1ccc(NC(=O)N2CCN(CC2)c2nc(N)nc3scc(C(O)=O)c23)cc1 YMJVMGJMJSFXIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001731 2-cyanoethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C([H])([H])C#N 0.000 description 1
- LXBGSDVWAMZHDD-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-1h-imidazole Chemical compound CC1=NC=CN1 LXBGSDVWAMZHDD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LEACJMVNYZDSKR-UHFFFAOYSA-N 2-octyldodecan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCC(CO)CCCCCCCC LEACJMVNYZDSKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CFKMYRXLDRMBAA-UHFFFAOYSA-N 4-[2-amino-5-(4,4-dimethyl-5h-1,3-oxazol-2-yl)thieno[2,3-d]pyrimidin-4-yl]-n-(4-methoxy-2-methylphenyl)piperazine-1-carboxamide Chemical compound CC1=CC(OC)=CC=C1NC(=O)N1CCN(C=2C=3C(C=4OCC(C)(C)N=4)=CSC=3N=C(N)N=2)CC1 CFKMYRXLDRMBAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004172 4-methoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(OC([H])([H])[H])=C([H])C([H])=C1* 0.000 description 1
- QZYJGKCPTZVTGT-UHFFFAOYSA-N 7,9-diazabicyclo[3.2.2]nonane Chemical group C1NC2CNC1CCC2 QZYJGKCPTZVTGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical group [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 208000024893 Acute lymphoblastic leukemia Diseases 0.000 description 1
- 208000031261 Acute myeloid leukaemia Diseases 0.000 description 1
- 208000036762 Acute promyelocytic leukaemia Diseases 0.000 description 1
- 208000026872 Addison Disease Diseases 0.000 description 1
- 241001664176 Alpharetrovirus Species 0.000 description 1
- 206010002556 Ankylosing Spondylitis Diseases 0.000 description 1
- 206010003827 Autoimmune hepatitis Diseases 0.000 description 1
- 241001651353 Avihepatovirus Species 0.000 description 1
- 208000010839 B-cell chronic lymphocytic leukemia Diseases 0.000 description 1
- 208000023328 Basedow disease Diseases 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- 241001231757 Betaretrovirus Species 0.000 description 1
- 208000008439 Biliary Liver Cirrhosis Diseases 0.000 description 1
- 208000033222 Biliary cirrhosis primary Diseases 0.000 description 1
- 206010005003 Bladder cancer Diseases 0.000 description 1
- 206010005949 Bone cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000018084 Bone neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 1
- 208000003174 Brain Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 208000011691 Burkitt lymphomas Diseases 0.000 description 1
- TVGJVEMTEGZRME-UHFFFAOYSA-N C(C)(C)(C)OC(=O)N1CCN(CC1)C=1C2=C(N=C(N1)N)SC=C2C=2OCC(N2)(C)C Chemical compound C(C)(C)(C)OC(=O)N1CCN(CC1)C=1C2=C(N=C(N1)N)SC=C2C=2OCC(N2)(C)C TVGJVEMTEGZRME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OVDQSMRYSFHKIP-UHFFFAOYSA-N C(C)(C)(C)OC(=O)N1CCN(CC1)C=1C2=C(N=C(N=1)N)SC=C2C(NC(CO)(C)C)=O Chemical compound C(C)(C)(C)OC(=O)N1CCN(CC1)C=1C2=C(N=C(N=1)N)SC=C2C(NC(CO)(C)C)=O OVDQSMRYSFHKIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IOVBROOTGFPKEI-UHFFFAOYSA-N CC1(N=C(OC1)C1=CSC=2N=C(N=C(C21)N2CCNCC2)N)C Chemical compound CC1(N=C(OC1)C1=CSC=2N=C(N=C(C21)N2CCNCC2)N)C IOVBROOTGFPKEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WNGCUTFMKCYLJD-UHFFFAOYSA-N CCOC(=O)C1=CSC2=NC(=NC(=C12)N3CCNCC3)N.Cl Chemical compound CCOC(=O)C1=CSC2=NC(=NC(=C12)N3CCNCC3)N.Cl WNGCUTFMKCYLJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 description 1
- 241000710190 Cardiovirus Species 0.000 description 1
- 206010062746 Carditis Diseases 0.000 description 1
- GHXZTYHSJHQHIJ-UHFFFAOYSA-N Chlorhexidine Chemical compound C=1C=C(Cl)C=CC=1NC(N)=NC(N)=NCCCCCCN=C(N)N=C(N)NC1=CC=C(Cl)C=C1 GHXZTYHSJHQHIJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 206010008631 Cholera Diseases 0.000 description 1
- JPSCMXUFRNRVRT-UHFFFAOYSA-O Cl.COC(=O)NS(=O)(=O)[N+](CC)(CC)CC Chemical compound Cl.COC(=O)NS(=O)(=O)[N+](CC)(CC)CC JPSCMXUFRNRVRT-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- 206010009900 Colitis ulcerative Diseases 0.000 description 1
- 206010009944 Colon cancer Diseases 0.000 description 1
- 206010010356 Congenital anomaly Diseases 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- 241000699800 Cricetinae Species 0.000 description 1
- 208000011231 Crohn disease Diseases 0.000 description 1
- 229930105110 Cyclosporin A Natural products 0.000 description 1
- PMATZTZNYRCHOR-CGLBZJNRSA-N Cyclosporin A Chemical compound CC[C@@H]1NC(=O)[C@H]([C@H](O)[C@H](C)C\C=C\C)N(C)C(=O)[C@H](C(C)C)N(C)C(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@@H](C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)CN(C)C1=O PMATZTZNYRCHOR-CGLBZJNRSA-N 0.000 description 1
- 108010036949 Cyclosporine Proteins 0.000 description 1
- 241001663879 Deltaretrovirus Species 0.000 description 1
- 241000725619 Dengue virus Species 0.000 description 1
- 206010012438 Dermatitis atopic Diseases 0.000 description 1
- YZCKVEUIGOORGS-OUBTZVSYSA-N Deuterium Chemical compound [2H] YZCKVEUIGOORGS-OUBTZVSYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- 239000004338 Dichlorodifluoromethane Substances 0.000 description 1
- 241000991587 Enterovirus C Species 0.000 description 1
- 241001663878 Epsilonretrovirus Species 0.000 description 1
- 241001468007 Erbovirus Species 0.000 description 1
- 208000031637 Erythroblastic Acute Leukemia Diseases 0.000 description 1
- 208000036566 Erythroleukaemia Diseases 0.000 description 1
- 108090000371 Esterases Proteins 0.000 description 1
- 229920001917 Ficoll Polymers 0.000 description 1
- 241001663880 Gammaretrovirus Species 0.000 description 1
- 206010018364 Glomerulonephritis Diseases 0.000 description 1
- 208000024869 Goodpasture syndrome Diseases 0.000 description 1
- 208000015023 Graves' disease Diseases 0.000 description 1
- 241000709715 Hepatovirus Species 0.000 description 1
- 208000017604 Hodgkin disease Diseases 0.000 description 1
- 208000021519 Hodgkin lymphoma Diseases 0.000 description 1
- 208000010747 Hodgkins lymphoma Diseases 0.000 description 1
- 206010021245 Idiopathic thrombocytopenic purpura Diseases 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 206010062016 Immunosuppression Diseases 0.000 description 1
- 208000022559 Inflammatory bowel disease Diseases 0.000 description 1
- 208000029523 Interstitial Lung disease Diseases 0.000 description 1
- 241000710842 Japanese encephalitis virus Species 0.000 description 1
- 229930194542 Keto Natural products 0.000 description 1
- 208000008839 Kidney Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 241001468006 Kobuvirus Species 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 206010058467 Lung neoplasm malignant Diseases 0.000 description 1
- 208000031422 Lymphocytic Chronic B-Cell Leukemia Diseases 0.000 description 1
- 208000028018 Lymphocytic leukaemia Diseases 0.000 description 1
- 101150113681 MALT1 gene Proteins 0.000 description 1
- 241000701076 Macacine alphaherpesvirus 1 Species 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 1
- 102000057613 Mucosa-Associated Lymphoid Tissue Lymphoma Translocation 1 Human genes 0.000 description 1
- 108700026676 Mucosa-Associated Lymphoid Tissue Lymphoma Translocation 1 Proteins 0.000 description 1
- 208000034578 Multiple myelomas Diseases 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- 208000002231 Muscle Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 201000003793 Myelodysplastic syndrome Diseases 0.000 description 1
- 208000009525 Myocarditis Diseases 0.000 description 1
- HSHXDCVZWHOWCS-UHFFFAOYSA-N N'-hexadecylthiophene-2-carbohydrazide Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCNNC(=O)c1cccs1 HSHXDCVZWHOWCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010029260 Neuroblastoma Diseases 0.000 description 1
- 208000015914 Non-Hodgkin lymphomas Diseases 0.000 description 1
- 206010033128 Ovarian cancer Diseases 0.000 description 1
- 206010061535 Ovarian neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 206010061902 Pancreatic neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 241000991583 Parechovirus Species 0.000 description 1
- 241000721454 Pemphigus Species 0.000 description 1
- 208000031845 Pernicious anaemia Diseases 0.000 description 1
- 239000004264 Petrolatum Substances 0.000 description 1
- 241000709664 Picornaviridae Species 0.000 description 1
- 206010035226 Plasma cell myeloma Diseases 0.000 description 1
- 208000007452 Plasmacytoma Diseases 0.000 description 1
- 229920003171 Poly (ethylene oxide) Polymers 0.000 description 1
- 229920001214 Polysorbate 60 Polymers 0.000 description 1
- 208000012654 Primary biliary cholangitis Diseases 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010060862 Prostate cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000000236 Prostatic Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 201000004681 Psoriasis Diseases 0.000 description 1
- 206010037660 Pyrexia Diseases 0.000 description 1
- 239000012980 RPMI-1640 medium Substances 0.000 description 1
- 208000015634 Rectal Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 206010038389 Renal cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000006265 Renal cell carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 239000006146 Roswell Park Memorial Institute medium Substances 0.000 description 1
- 241001333897 Sapelovirus Species 0.000 description 1
- 206010039491 Sarcoma Diseases 0.000 description 1
- 206010039710 Scleroderma Diseases 0.000 description 1
- 241001632234 Senecavirus Species 0.000 description 1
- 208000021386 Sjogren Syndrome Diseases 0.000 description 1
- 208000000453 Skin Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical compound [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 1
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- HVUMOYIDDBPOLL-XWVZOOPGSA-N Sorbitan monostearate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@@H](O)[C@H]1OC[C@H](O)[C@H]1O HVUMOYIDDBPOLL-XWVZOOPGSA-N 0.000 description 1
- 241000713675 Spumavirus Species 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000000389 T-cell leukemia Diseases 0.000 description 1
- 208000028530 T-cell lymphoblastic leukemia/lymphoma Diseases 0.000 description 1
- 206010042971 T-cell lymphoma Diseases 0.000 description 1
- 208000027585 T-cell non-Hodgkin lymphoma Diseases 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000249096 Teschovirus Species 0.000 description 1
- 208000031981 Thrombocytopenic Idiopathic Purpura Diseases 0.000 description 1
- YZCKVEUIGOORGS-NJFSPNSNSA-N Tritium Chemical group [3H] YZCKVEUIGOORGS-NJFSPNSNSA-N 0.000 description 1
- 201000006704 Ulcerative Colitis Diseases 0.000 description 1
- 208000007097 Urinary Bladder Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 208000002495 Uterine Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 206010046851 Uveitis Diseases 0.000 description 1
- 206010047115 Vasculitis Diseases 0.000 description 1
- 201000006449 West Nile encephalitis Diseases 0.000 description 1
- 241000710772 Yellow fever virus Species 0.000 description 1
- BRIOKNPDCPJCOD-UHFFFAOYSA-N [1,3]oxazolo[5,4-d]pyrimidine Chemical compound N1=CN=C2OC=NC2=C1 BRIOKNPDCPJCOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CDGFEINVQHEUQV-UHFFFAOYSA-N [1,3]thiazolo[5,4-d]pyrimidine Chemical compound N1=CN=C2SC=NC2=C1 CDGFEINVQHEUQV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000011054 acetic acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 1
- 208000021841 acute erythroid leukemia Diseases 0.000 description 1
- 208000037833 acute lymphoblastic T-cell leukemia Diseases 0.000 description 1
- 208000013593 acute megakaryoblastic leukemia Diseases 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 1
- 230000001476 alcoholic effect Effects 0.000 description 1
- 229910000288 alkali metal carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000008041 alkali metal carbonates Chemical class 0.000 description 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004171 alkoxy aryl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004949 alkyl amino carbonyl amino group Chemical group 0.000 description 1
- PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N aluminium oxide Inorganic materials [O-2].[O-2].[O-2].[Al+3].[Al+3] PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 description 1
- 230000001093 anti-cancer Effects 0.000 description 1
- 230000000840 anti-viral effect Effects 0.000 description 1
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 description 1
- 125000001769 aryl amino group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 1
- 201000008937 atopic dermatitis Diseases 0.000 description 1
- 201000003710 autoimmune thrombocytopenic purpura Diseases 0.000 description 1
- 230000005784 autoimmunity Effects 0.000 description 1
- 210000003719 b-lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- 239000003899 bactericide agent Substances 0.000 description 1
- 235000013871 bee wax Nutrition 0.000 description 1
- 239000012166 beeswax Substances 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 125000004618 benzofuryl group Chemical group O1C(=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000001164 benzothiazolyl group Chemical group S1C(=NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000004196 benzothienyl group Chemical group S1C(=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000003354 benzotriazolyl group Chemical group N1N=NC2=C1C=CC=C2* 0.000 description 1
- 125000004541 benzoxazolyl group Chemical group O1C(=NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 230000036983 biotransformation Effects 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 210000004204 blood vessel Anatomy 0.000 description 1
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 1
- 210000000481 breast Anatomy 0.000 description 1
- 239000000337 buffer salt Substances 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L caesium carbonate Chemical compound [Cs+].[Cs+].[O-]C([O-])=O FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910000024 caesium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- FUFJGUQYACFECW-UHFFFAOYSA-L calcium hydrogenphosphate Chemical compound [Ca+2].OP([O-])([O-])=O FUFJGUQYACFECW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 1
- 230000030833 cell death Effects 0.000 description 1
- 229940081733 cetearyl alcohol Drugs 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 238000004296 chiral HPLC Methods 0.000 description 1
- 229960003260 chlorhexidine Drugs 0.000 description 1
- 125000000068 chlorophenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003016 chromanyl group Chemical group O1C(CCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 125000004230 chromenyl group Chemical group O1C(C=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 208000024207 chronic leukemia Diseases 0.000 description 1
- 208000032852 chronic lymphocytic leukemia Diseases 0.000 description 1
- 208000025302 chronic primary adrenal insufficiency Diseases 0.000 description 1
- 229960001265 ciclosporin Drugs 0.000 description 1
- 230000001886 ciliary effect Effects 0.000 description 1
- 125000000259 cinnolinyl group Chemical group N1=NC(=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 description 1
- 229940110456 cocoa butter Drugs 0.000 description 1
- 235000019868 cocoa butter Nutrition 0.000 description 1
- 210000001072 colon Anatomy 0.000 description 1
- 208000029742 colonic neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 238000013329 compounding Methods 0.000 description 1
- 238000013270 controlled release Methods 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- 210000004087 cornea Anatomy 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001316 cycloalkyl alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006254 cycloalkyl carbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004850 cyclobutylmethyl group Chemical group C1(CCC1)C* 0.000 description 1
- 125000000582 cycloheptyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000004210 cyclohexylmethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000004851 cyclopentylmethyl group Chemical group C1(CCCC1)C* 0.000 description 1
- 125000004186 cyclopropylmethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C1([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 230000002950 deficient Effects 0.000 description 1
- 239000003405 delayed action preparation Substances 0.000 description 1
- 238000000432 density-gradient centrifugation Methods 0.000 description 1
- 229910052805 deuterium Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 125000004987 dibenzofuryl group Chemical group C1(=CC=CC=2OC3=C(C21)C=CC=C3)* 0.000 description 1
- 125000004988 dibenzothienyl group Chemical group C1(=CC=CC=2SC3=C(C21)C=CC=C3)* 0.000 description 1
- 235000019700 dicalcium phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 235000019404 dichlorodifluoromethane Nutrition 0.000 description 1
- WGLUMOCWFMKWIL-UHFFFAOYSA-N dichloromethane;methanol Chemical compound OC.ClCCl WGLUMOCWFMKWIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940087091 dichlorotetrafluoroethane Drugs 0.000 description 1
- 125000004212 difluorophenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000723 dihydrobenzofuranyl group Chemical group O1C(CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 229940043279 diisopropylamine Drugs 0.000 description 1
- 125000000118 dimethyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000008034 disappearance Effects 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 239000008387 emulsifying waxe Substances 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- 150000002085 enols Chemical class 0.000 description 1
- 230000002255 enzymatic effect Effects 0.000 description 1
- 238000010931 ester hydrolysis Methods 0.000 description 1
- LJQKCYFTNDAAPC-UHFFFAOYSA-N ethanol;ethyl acetate Chemical compound CCO.CCOC(C)=O LJQKCYFTNDAAPC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NYDKBFAMPALCOS-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-amino-4-[4-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonyl]piperazin-1-yl]thieno[2,3-d]pyrimidine-5-carboxylate Chemical compound CCOC(=O)c1csc2nc(N)nc(N3CCN(CC3)C(=O)OC(C)(C)C)c12 NYDKBFAMPALCOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BESVSTDFJDJTBW-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-amino-4-[4-[(4-methoxy-2-methylphenyl)carbamoyl]piperazin-1-yl]thieno[2,3-d]pyrimidine-5-carboxylate Chemical compound NC=1N=C(C2=C(N1)SC=C2C(=O)OCC)N2CCN(CC2)C(=O)NC2=C(C=C(C=C2)OC)C BESVSTDFJDJTBW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZWHWHZYMGCYMRR-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-amino-4-[4-[(4-methoxyphenyl)carbamoyl]piperazin-1-yl]thieno[2,3-d]pyrimidine-5-carboxylate Chemical compound C(C)OC(=O)C1=CSC=2N=C(N=C(C21)N2CCN(CC2)C(NC2=CC=C(C=C2)OC)=O)N ZWHWHZYMGCYMRR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QZFBLXVMPPWOTD-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-amino-4-oxo-3H-thieno[2,3-d]pyrimidine-5-carboxylate Chemical compound NC1=NC(C2=C(N1)SC=C2C(=O)OCC)=O QZFBLXVMPPWOTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZIUSEGSNTOUIPT-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-cyanoacetate Chemical compound CCOC(=O)CC#N ZIUSEGSNTOUIPT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JBTWLSYIZRCDFO-UHFFFAOYSA-N ethyl methyl carbonate Chemical compound CCOC(=O)OC JBTWLSYIZRCDFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000105 evaporative light scattering detection Methods 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 210000001508 eye Anatomy 0.000 description 1
- 239000012894 fetal calf serum Substances 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 1
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 1
- 125000001207 fluorophenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 201000003444 follicular lymphoma Diseases 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 239000003205 fragrance Substances 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 239000000417 fungicide Substances 0.000 description 1
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000014509 gene expression Effects 0.000 description 1
- 208000005017 glioblastoma Diseases 0.000 description 1
- 210000004209 hair Anatomy 0.000 description 1
- 125000004996 haloaryloxy group Chemical group 0.000 description 1
- 208000014829 head and neck neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 210000003709 heart valve Anatomy 0.000 description 1
- 208000007475 hemolytic anemia Diseases 0.000 description 1
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 1
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 125000002632 imidazolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000008102 immune modulation Effects 0.000 description 1
- 208000026278 immune system disease Diseases 0.000 description 1
- 230000001506 immunosuppresive effect Effects 0.000 description 1
- 239000003018 immunosuppressive agent Substances 0.000 description 1
- 229940124589 immunosuppressive drug Drugs 0.000 description 1
- 125000006301 indolyl methyl group Chemical group 0.000 description 1
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 208000000509 infertility Diseases 0.000 description 1
- 230000036512 infertility Effects 0.000 description 1
- 231100000535 infertility Toxicity 0.000 description 1
- 208000021646 inflammation of heart layer Diseases 0.000 description 1
- 208000027866 inflammatory disease Diseases 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- 210000005007 innate immune system Anatomy 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000013067 intermediate product Substances 0.000 description 1
- 210000000936 intestine Anatomy 0.000 description 1
- 238000010255 intramuscular injection Methods 0.000 description 1
- 239000007927 intramuscular injection Substances 0.000 description 1
- 150000002513 isocyanates Chemical class 0.000 description 1
- 125000001972 isopentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001786 isothiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000842 isoxazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000468 ketone group Chemical group 0.000 description 1
- 201000010982 kidney cancer Diseases 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 1
- 201000007270 liver cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000014018 liver neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 239000006210 lotion Substances 0.000 description 1
- 239000007937 lozenge Substances 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 201000005202 lung cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000020816 lung neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 210000001165 lymph node Anatomy 0.000 description 1
- 201000010453 lymph node cancer Diseases 0.000 description 1
- 230000001926 lymphatic effect Effects 0.000 description 1
- 208000003747 lymphoid leukemia Diseases 0.000 description 1
- 159000000003 magnesium salts Chemical class 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 208000015486 malignant pancreatic neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 208000026037 malignant tumor of neck Diseases 0.000 description 1
- 201000007924 marginal zone B-cell lymphoma Diseases 0.000 description 1
- 208000021937 marginal zone lymphoma Diseases 0.000 description 1
- 238000004949 mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 1
- 201000001441 melanoma Diseases 0.000 description 1
- 239000000155 melt Substances 0.000 description 1
- 206010027191 meningioma Diseases 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 1
- HRDXJKGNWSUIBT-UHFFFAOYSA-N methoxybenzene Chemical group [CH2]OC1=CC=CC=C1 HRDXJKGNWSUIBT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004184 methoxymethyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000006178 methyl benzyl group Chemical group 0.000 description 1
- OIRDBPQYVWXNSJ-UHFFFAOYSA-N methyl trifluoromethansulfonate Chemical compound COS(=O)(=O)C(F)(F)F OIRDBPQYVWXNSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XLSZMDLNRCVEIJ-UHFFFAOYSA-N methylimidazole Natural products CC1=CNC=N1 XLSZMDLNRCVEIJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004372 methylthioethyl group Chemical group [H]C([H])([H])SC([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 1
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- 229940042472 mineral oil Drugs 0.000 description 1
- 229960004857 mitomycin Drugs 0.000 description 1
- 238000012544 monitoring process Methods 0.000 description 1
- 239000004570 mortar (masonry) Substances 0.000 description 1
- 201000006417 multiple sclerosis Diseases 0.000 description 1
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 description 1
- 201000002077 muscle cancer Diseases 0.000 description 1
- 206010028417 myasthenia gravis Diseases 0.000 description 1
- CZFNISFYDPIDNM-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethylformamide;oxolane Chemical compound CN(C)C=O.C1CCOC1 CZFNISFYDPIDNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004923 naphthylmethyl group Chemical group C1(=CC=CC2=CC=CC=C12)C* 0.000 description 1
- 125000004593 naphthyridinyl group Chemical group N1=C(C=CC2=CC=CN=C12)* 0.000 description 1
- 210000003739 neck Anatomy 0.000 description 1
- 125000001971 neopentyl group Chemical group [H]C([*])([H])C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 210000000440 neutrophil Anatomy 0.000 description 1
- 231100000344 non-irritating Toxicity 0.000 description 1
- 239000012457 nonaqueous media Substances 0.000 description 1
- GLDOVTGHNKAZLK-UHFFFAOYSA-N octadecan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCCO GLDOVTGHNKAZLK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TVMXDCGIABBOFY-UHFFFAOYSA-N octane Chemical group CCCCCCCC TVMXDCGIABBOFY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000013110 organic ligand Substances 0.000 description 1
- 210000001672 ovary Anatomy 0.000 description 1
- 125000001715 oxadiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002971 oxazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 208000008443 pancreatic carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 229940083251 peripheral vasodilators purine derivative Drugs 0.000 description 1
- 235000019271 petrolatum Nutrition 0.000 description 1
- 229940066842 petrolatum Drugs 0.000 description 1
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 1
- 239000002831 pharmacologic agent Substances 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 238000005191 phase separation Methods 0.000 description 1
- WVDDGKGOMKODPV-ZQBYOMGUSA-N phenyl(114C)methanol Chemical compound O[14CH2]C1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-ZQBYOMGUSA-N 0.000 description 1
- PDTFCHSETJBPTR-UHFFFAOYSA-N phenylmercuric nitrate Chemical compound [O-][N+](=O)O[Hg]C1=CC=CC=C1 PDTFCHSETJBPTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000011007 phosphoric acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000004592 phthalazinyl group Chemical group C1(=NN=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000004193 piperazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 208000005987 polymyositis Diseases 0.000 description 1
- 239000001818 polyoxyethylene sorbitan monostearate Substances 0.000 description 1
- 235000010989 polyoxyethylene sorbitan monostearate Nutrition 0.000 description 1
- 229920001451 polypropylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229940113124 polysorbate 60 Drugs 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 159000000001 potassium salts Chemical class 0.000 description 1
- 229920001592 potato starch Polymers 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 230000002062 proliferating effect Effects 0.000 description 1
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 1
- 239000003380 propellant Substances 0.000 description 1
- 210000002307 prostate Anatomy 0.000 description 1
- 125000001042 pteridinyl group Chemical group N1=C(N=CC2=NC=CN=C12)* 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 125000002098 pyridazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000714 pyrimidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000168 pyrrolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000003242 quaternary ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 125000002294 quinazolinyl group Chemical group N1=C(N=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 239000002287 radioligand Substances 0.000 description 1
- 206010038038 rectal cancer Diseases 0.000 description 1
- 201000001275 rectum cancer Diseases 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 1
- 206010039073 rheumatoid arthritis Diseases 0.000 description 1
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- 201000000849 skin cancer Diseases 0.000 description 1
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 1
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 229940023144 sodium glycolate Drugs 0.000 description 1
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 description 1
- YEENEYXBHNNNGV-XEHWZWQGSA-M sodium;3-acetamido-5-[acetyl(methyl)amino]-2,4,6-triiodobenzoate;(2r,3r,4s,5s,6r)-2-[(2r,3s,4s,5r)-3,4-dihydroxy-2,5-bis(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]oxy-6-(hydroxymethyl)oxane-3,4,5-triol Chemical compound [Na+].CC(=O)N(C)C1=C(I)C(NC(C)=O)=C(I)C(C([O-])=O)=C1I.O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 YEENEYXBHNNNGV-XEHWZWQGSA-M 0.000 description 1
- 239000001587 sorbitan monostearate Substances 0.000 description 1
- 235000011076 sorbitan monostearate Nutrition 0.000 description 1
- 229940035048 sorbitan monostearate Drugs 0.000 description 1
- 230000002269 spontaneous effect Effects 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 1
- 239000006190 sub-lingual tablet Substances 0.000 description 1
- 238000010254 subcutaneous injection Methods 0.000 description 1
- 239000007929 subcutaneous injection Substances 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 description 1
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- UXAWXZDXVOYLII-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 2,5-diazabicyclo[2.2.1]heptane-2-carboxylate Chemical compound C1C2N(C(=O)OC(C)(C)C)CC1NC2 UXAWXZDXVOYLII-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CWXPZXBSDSIRCS-UHFFFAOYSA-N tert-butyl piperazine-1-carboxylate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N1CCNCC1 CWXPZXBSDSIRCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005958 tetrahydrothienyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003831 tetrazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001113 thiadiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004568 thiomorpholinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229940104230 thymidine Drugs 0.000 description 1
- 206010043778 thyroiditis Diseases 0.000 description 1
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 1
- 230000019432 tissue death Effects 0.000 description 1
- 238000011200 topical administration Methods 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 1
- 238000002054 transplantation Methods 0.000 description 1
- 125000004306 triazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- CYRMSUTZVYGINF-UHFFFAOYSA-N trichlorofluoromethane Chemical compound FC(Cl)(Cl)Cl CYRMSUTZVYGINF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VHKIEYIESYMHPT-UHFFFAOYSA-N triethyl(methoxycarbonylsulfamoyl)azanium;hydroxide Chemical compound [OH-].CC[N+](CC)(CC)S(=O)(=O)NC(=O)OC VHKIEYIESYMHPT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JEJAMASKDTUEBZ-UHFFFAOYSA-N tris(1,1,3-tribromo-2,2-dimethylpropyl) phosphate Chemical compound BrCC(C)(C)C(Br)(Br)OP(=O)(OC(Br)(Br)C(C)(C)CBr)OC(Br)(Br)C(C)(C)CBr JEJAMASKDTUEBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000003932 urinary bladder Anatomy 0.000 description 1
- 201000005112 urinary bladder cancer Diseases 0.000 description 1
- 206010046766 uterine cancer Diseases 0.000 description 1
- 210000004291 uterus Anatomy 0.000 description 1
- 230000002792 vascular Effects 0.000 description 1
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 1
- 230000035899 viability Effects 0.000 description 1
- 239000001993 wax Substances 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
- 229940051021 yellow-fever virus Drugs 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
- A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D495/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D495/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
- A61K31/42—Oxazoles
- A61K31/424—Oxazoles condensed with heterocyclic ring systems, e.g. clavulanic acid
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
- A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Immunology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Virology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Oncology (AREA)
- Transplantation (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
Abstract
Description
式中、
Qは、式(Qa)又は(Qb)の基を表し:
式中、
アスタリスク(*)は、分子の残りの部分への結合点を表し;
Vは、−CH2−、−C(CH3)2−、−CH2CH2−又は−CH2CH2CH2−を表し;
Xは、C−R6又はNを表し;
Yは、共有結合又は−C(O)−、−S(O)−、−S(O)2−、−C(O)O−、−C(O)N(R7)−及び−S(O)2N(R7)−から選択されるリンカー基を表し、
Zは、水素を表し;又はZは、C1〜6アルキル、C3〜7シクロアルキル、C3〜7シクロアルキル(C1〜6)アルキル、アリール、アリール(C1〜6)アルキル、C3〜7ヘテロシクロアルキル、C3〜7ヘテロシクロアルキル(C1〜6)アルキル、ヘテロアリール若しくはヘテロアリール(C1〜6)アルキルを表し、これらの基はいずれも、1又は複数の置換基により場合によって置換されていてよく;
Aは、水素若しくはトリフルオロメチルを表し;又はAは、ハロゲン、−ORa、−S(O)Ra及び−NRbRcから独立して選択される1又は複数の置換基により場合によって置換されているC1〜6アルキルを表し;
R1は、水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、−ORa、−SRa、−SORa、−SO2Ra、−NRbRc、−CH2NRbRc、−NRcCORd、−CH2NRcCORd、−NRcCO2Rd、−NHCONRbRc、−NRcSO2Re、−N(SO2Re)2、−NHSO2NRbRc、−CORd、−CO2Rd、−CONRbRc、−CON(ORa)Rb若しくは−SO2NRbRcを表し;又はR1は、C1〜6アルキル、C3〜7シクロアルキル、C3〜7シクロアルキル(C1〜6)アルキル、アリール、アリール(C1〜6)アルキル、C3〜7ヘテロシクロアルキル、C3〜7ヘテロシクロアルキル(C1〜6)アルキル、ヘテロアリール若しくはヘテロアリール(C1〜6)アルキルを表し、これらの基はいずれも、1又は複数の置換基により場合によって置換されていてよく;
R2は、水素又はC1〜6アルキルを表し;且つ
R3は、水素を表し;又はR3は、C1〜6アルキル、C1〜6アルコキシ、C3〜7シクロアルキル、C3〜7シクロアルキル(C1〜6)アルキル、アリール、アリール(C1〜6)アルキル、C3〜7ヘテロシクロアルキル、C3〜7ヘテロシクロアルキル(C1〜6)アルキル、ヘテロアリール若しくはヘテロアリール(C1〜6)アルキルを表し、これらの基はいずれも、1又は複数の置換基により場合によって置換されていてよく;或いは
R2とR3は、それら両方が結合している炭素原子と一緒になった場合、C3〜7シクロアルキル又はC3〜7ヘテロシクロアルキルを表し、これらの基のいずれも、1又は複数の置換基により場合によって置換されていてよく;
R4は、水素又はC1〜6アルキルを表し;且つ
R5は、水素を表し;又はR5は、C1〜6アルキル、C1〜6アルコキシ、C3〜7シクロアルキル、C3〜7シクロアルキル(C1〜6)アルキル、アリール、アリール(C1〜6)アルキル、C3〜7ヘテロシクロアルキル、C3〜7ヘテロシクロアルキル(C1〜6)アルキル、ヘテロアリール若しくはヘテロアリール(C1〜6)アルキルを表し、これらの基はいずれも、1又は複数の置換基により場合によって置換されていてよく;或いは
R4とR5は、それら両方が結合している炭素原子と一緒になった場合、C3〜7シクロアルキル又はC3〜7ヘテロシクロアルキルを表し、これらの基のいずれも、1又は複数の置換基により場合によって置換されていてよく;
R6及びR7は独立して、水素;又は−ORa及び−NRbRcから独立して選択される1又は複数の置換基により場合によって置換されているC1〜6アルキルを表し;
Raは、水素を表し;又はRaは、C1〜6アルキル、アリール、アリール(C1〜6)アルキル、ヘテロアリール若しくはヘテロアリール(C1〜6)アルキルを表し、これらの基のいずれも、1種若しくは複数の置換基により場合によって置換されていてよく;
Rb及びRcは、独立に、水素若しくはトリフルオロメチル;又はC1〜6アルキル、C3〜7シクロアルキル、C3〜7シクロアルキル(C1〜6)アルキル、アリール、アリール(C1〜6)アルキル、C3〜7ヘテロシクロアルキル、C3〜7ヘテロシクロアルキル(C1〜6)アルキル、ヘテロアリール若しくはヘテロアリール(C1〜6)アルキルを表し、これらの基のいずれも、1種若しくは複数の置換基により場合によって置換されていてよく;又は
Rb及びRcは、それら両方が結合している窒素原子と一緒になった場合、アゼチジン−1−イル、ピロリジン−1−イル、オキサゾリジン−3−イル、イソキサゾリジン−2−イル、チアゾリジン−3−イル、イソチアゾリジン−2−イル、ピペリジン−1−イル、モルホリン−4−イル、チオモルホリン−4−イル、ピペラジン−1−イル、ホモピペリジン−1−イル、ホモモルホリン−4−イル又はホモピペラジン−1−イルを表し、これらの基のいずれも、1種若しくは複数の置換基により場合によって置換されていてよく;
Rdは、水素;又はC1〜6アルキル、C3〜7シクロアルキル、アリール、C3〜7ヘテロシクロアルキル若しくはヘテロアリールを表し、これらの基のいずれも、1種若しくは複数の置換基により場合によって置換されていてよく;
Reは、C1〜6アルキル、アリール又はヘテロアリールを表し、これらの基のいずれも、1種若しくは複数の置換基により場合によって置換されていてよい。
(IA)、(IB)、(IC)及び(ID)
[式中、V、Y、Z、A、R1、R2、R3、R4、R5及びR6は、前記で定義した通りである]
の化合物である。
[式中、
アスタリスク(*)は、分子の残りの部分への結合点を表し;
Y、Z及びAは前記で定義した通りである]
の基であることができる。
[式中、
Y、Z及びAは前記で定義した通りであり;
R12及びR13は独立して、水素又はC1〜6アルキルを表す]
の化合物並びに医薬として許容されるその塩及び溶媒和物である。
[式中、
Y、Z及びAは前記で定義した通りであり;
R14及びR15は独立して、水素又はC1〜6アルキルを表す]
の化合物並びに医薬として許容されるその塩及び溶媒和物である。
[式中、Y、Z及びAは前記で定義した通りである]
の化合物並びに医薬として許容されるその塩及び溶媒和物である。
[式中、Q、X、R1、R2、R3、R4及びR5は、前記で定義した通りである]
の化合物を環化するステップを含む方法によって調製できる。
[式中、Q、X、R1、R2、R3、R4及びR5は、前記で定義した通りであり、L1は、適切な脱離基を表す]
の化合物と反応させるステップを含む方法によって調製できる。
[式中、V、X、Z、A、R1、R2、R3、R4及びR5は前記で定義した通りであり、L2は、適切な脱離基を表す]
の化合物と反応させるステップを含む方法によって調製できる。
[式中、Q、X、R1、R2、R3、R4及びR5は前記で定義した通りである]
の化合物と反応させることによって調製できる。
[式中、Q、X及びR1は、前記で定義した通りであり、Alk1は、C1〜6アルキル基、例えば、エチルを表す]
の化合物を塩基と反応させることによって調製できる。
[式中、V、X、Y、Z、A、R1及びAlk1は、前記で定義した通りである]
の化合物に−Y−Z部分を結合させることによって調製できる。
[式中、X、R1及びAlk1は、前記で定義した通りである]
の化合物を式(XIA)又は(XIB)
[式中、V及びAは前記で定義した通りであり、Rpは、水素又はN−保護基を表す]
の化合物と反応させ、続いて必要に応じて、N−保護基Rpを除去することによって、調製できる。
[式中、V、X、A、R1、R2、R3、R4、R5及びRpは、前記で定義した通りである]
の化合物を環化させ、続いて必要に応じて、前述の条件と類似した条件下でN−保護基Rpを除去することによって、調製できる。
[式中、V、X、A、R1及びRpは、前記で定義した通りである]
の化合物と反応させることによって、調製できる。
[式中、V、X、A、R1、Rp及びAlk1は、前記で定義した通りである]
の化合物を塩基と反応させることによって、調製できる。
式(XV)
[式中、X、R1、R2、R3、R4及びR5は前記で定義した通りである]
の化合物をハロゲン化剤で処理することによって調製できる。
[式中、X及びR1は、前記で定義した通りである]
の化合物と反応させることによって、調製できる。
ヒト末梢血単核細胞(PBMC)を、健常供血者からFicoll(Lymphoprep、Axis−Shield PoC AS、Oslo、Norway)密度勾配遠心分離によって得られたバフィーコートから単離した。Ficoll−血漿界面の細胞を3回洗浄し、「レスポンダー」細胞として使用した。RPMI 1788(ATCC、NOCCL−156)細胞を、マイトマイシンC(Kyowa、Nycomed、Brussels、Belgium)で処理し、「スティミュレーター」細胞として使用した。レスポンダー細胞(0.12×106)、刺激装置細胞(0.045×106)及び化合物(種々の濃度)を、10%のウシ胎仔血清、100U/ml Genetecin(Gibco、LifeTechnologies、UK)が補充されたRPMI1640培地(BioWhittaker、Lonza、Belgium)中で6日間にわたって培養した。細胞を、平底96ウェルマイクロタイター組織培養プレート(TTP、Switzerland)中で三重反復で培養した。5日後に、細胞を1μCiのメチル−3Hチミジン(MP Biomedicals、USA)でパルス標識し、18時間後にガラス濾紙上に採取し、カウントした。増殖値を、カウント/分(cpm)として表し、ブランクのMLR試験(化合物を添加しない以外は同一)に対する%阻害率に変換した。IC50は、グラフの少なくとも4つの点で求めた。それぞれ、2回の実験で平均から算出した。IC50値は、MLRの50%阻害率をもたらした、試験化合物の最低濃度(μMで表す)を表す。
THF:テトラヒドロフラン
DMF:N,N−ジメチルホルムアミド
MeOH:メタノール
DCM:ジクロロメタン
EtOH:エタノール
EtOAc:酢酸エチル
DMSO:ジメチルスルホキシド
DBU:1,8−ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ−7−エン
DIPEA:N,N−ジイソプロピルエチルアミン
HOBT:1−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物
DAST:(ジエチルアミノ)イオウトリフルオリド
MeCN:アセトニトリル
Et2O:ジエチルエーテル
PPh3:トリフェニルホスフィン
DDQ:2,3−ジクロロ−5,6−ジシアノ−p−ベンゾキノン
Burgess試薬:(メトキシカルボニルスルファモイル)トリエチルアンモニウムヒドロキシド
HATU:O−(7−アザベンゾトリアゾール−1−イル)−N,N,N’,N’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファート
PyBOP:(ベンゾトリアゾール−1−イルオキシ)トリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスファート
EDC:1−(3−ジメチルアミノプロピル)−3−エチルカルボジイミドヒドロクロリド
h:時間
br:幅広
MS:質量分析
M:質量
HPLC:高速液体クロマトグラフィー
LCMS:液体クロマトグラフィー質量分析
RT:保持時間
特に明記しない限り、生成物は、分析方法2を用いて分析した。
逆相分離を、低pH法及び高pH法の両方に関して、Waters X−Bridge、C18、30×150mm、10μmシリカ粒子上で行った。
注入容量 100〜1000μL
UVデータ 230〜400nm、解像度1.2nm
流速 50mL/分
溶媒A1 水中10mMギ酸アンモニウム+0.1%ギ酸
溶媒B1 アセトニトリル+5%溶媒A1+0.1%ギ酸
溶媒A2 水中10mM炭酸水素アンモニウム+0.1%アンモニア溶液
溶媒B2 アセトニトリル+5%溶媒A2+0.1%アンモニア溶液
カラム Waters X−Bridge、20×2.1mm、2.5μL
注入容量 1〜5μL
UVデータ 230〜400nm、ピーク幅0.1s
カラム温度 40℃
流速 1.0mL/分
MSへの分流 約0.05mL/分
DAD及びELSDへの分流 約0.95mL/分
溶媒A2 水中10mM炭酸水素アンモニウム+0.1%アンモニア溶液
溶媒B2 アセトニトリル+5%溶媒A2+0.1%アンモニア溶液
カラム Waters X−Bridge、20×2.1mm、2.5μL
カラムID E−AC−3/11/COL/035
移動相A: 水中10mMギ酸アンモニウム+0.1%アンモニア
移動相B: アセトニトリル+5%溶媒A+0.1%アンモニア
注入容量 5.0μL
流速 1.00mL/分
ジエチル2−アミノチオフェン−3,4−ジカルボキシラート
ピルビン酸エチル(1.8mL、16mmol)、シアノ酢酸エチル(2.4mL、22.4mmol)及びトリエチルアミン(2.7mL、19.2mmol)のDMF(8.0mL)中溶液に、イオウ(564mg、17.6mmol;乳鉢を用いて微粉砕)を加えた。懸濁液を、60℃で5時間加熱した。溶媒を真空下で除去し、スラリーをEtOAcに溶解させた。有機溶液を、ブライン、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、ブライン、塩化水素(1N)及び再びブラインで逐次的に抽出した。有機フラクションを硫酸マグネシウムで脱水し、その後、溶媒を真空下で除去した。粗残留物を、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィーによって、移動相をヘプタンとEtOAcの混合物(ヘプタン中20%から30%のEtOAcの段階的な比の)として精製して、表題化合物(1.8g)を黄色粉体として得た。13C NMRδ(75 MHz, CDCl3) 164.78, 164.30, 162.54, 132.57, 110.81, 104.64, 60.87, 59.83, 13.88, 13.84. MS (m/z) 244 [M+H]+.
2−アミノ−5−(エトキシカルボニル)チエノ[2,3−d]ピリミジン−4(1H)−オン
中間体1(1.0g、4.1mmol)、クロロホルマミジン塩酸塩(1.2g、10.3mmol)及びジメチルスルホン(1.9g、20.5mmol)の混合物を135℃において45分間加熱した。水を加え、混合物を室温に冷却した。アンモニア水溶液を加えて、溶液をpH9に調整した。沈殿物を濾別し、表題化合物(0.78g)を白色粉体として得た。13C NMRδ(75 MHz, CDCl3) 169.24, 163.33, 157.02, 153.90, 129.29, 120.85, 112.43, 60.73, 14.15. MS (m/z) 240 [M+H]+.
2−アミノ−4−[4−(tert−ブトキシカルボニル)ピペラジン−1−イル]チエノ[2,3−d]ピリミジン−5−カルボン酸エチルエステル
アセトニトリル(500mL)中で撹拌しながら、中間体2(12.6g、52.7mmol)にDBU(12.1mL、79.3mmol)を加えた。5分間撹拌後、PyBOP(36.4g、68.5mmol)、続いてtert−ブチルピペラジン−1−カルボキシラート(29.4g、158mmol)を加えた。次いで、反応混合物を室温で12時間撹拌した。その後、LCMS分析により、出発原料の消失を確認した。フラスコ中に形成された固体を濾過により除去した。濾液を真空で濃縮し、粗残留物を、20〜50%のEtOAc/ヘキサンで溶出するカラムクロマトグラフィーによって精製した。表題化合物(9.5g)を淡色固体として単離した。δH (DMSO-d6, 300 MHz) 7.77 (1H, s), 6.49 (2H, br s), 4.26 (2H, q, J 7.1 Hz), 3.36 (8H, s), 1.41 (9H, s), 1.29 (3H, t, J 7.1 Hz). MS (m/z) 408 [M+H]+.
2−アミノ−4−(ピペラジン−1−イル)チエノ[2,3−d]ピリミジン−5−カルボン酸エチルエステル塩酸塩
中間体3(9.5g)を、最小量のメタノールに溶解させ、HCl(1,4−ジオキサン中4M、20mL)を加えた。反応混合物を1時間撹拌し、次いで真空で濃縮して、表題化合物(定量的)を白色固体として得た。LCMS(pH10)RT 0.99分;MS(m/z)308[M+H]+。
2−アミノ−4−[4−(tert−ブトキシカルボニル)ピペラジン−1−イル]チエノ[2,3−d]ピリミジン−5−カルボン酸
中間体3(450mg、1.1mol)のEtOH:THF(1:1、10mL)中溶液に、NaOH水溶液(2M、10mL)を加えた。反応混合物を50℃まで終夜加熱し、完了(LCMSモニタリングによって)後に、溶媒を真空で除去した。残留物を水に再溶解させ、次いでHCl(2M)の添加によって、溶液をpH6に調整した。得られた沈殿物を濾過し、焼結物上で12時間乾燥して、表題化合物(380mg)を白色固体として得た。LCMS(pH10)RT 0.89分;MS(m/z)380[M+H]+。
4−[2−アミノ−5−(2−ヒドロキシ−1,1−ジメチルエチルカルバモイル)チエノ[2,3−d]ピリミジン−4−イル]ピペラジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル
中間体5(0.5g、1.32mmol)、2−アミノ−2−メチルプロパン−1−オール(140mg、1.5mmol)及びHATU(0.75g、1.97mol)のDMF(4mL)中撹拌溶液に、DIPEA(690μL、3.97mmol)を加えた。15分後、混合物をEtOAcとブラインとの間で分配した。有機層をブラインで洗浄し、次いで乾燥し、Et2Oから再結晶化した。結晶を濾過し、次いでEt2Oで洗浄し、焼結物上で乾燥して、表題化合物(0.59g)をクリーム色固体として得た。LCMS(pH10)RT 1.22分;MS(m/z)451[M+H]+。
4−[2−アミノ−5−(4,4−ジメチル−5H−オキサゾール−2−イル)チエノ[2,3−d]ピリミジン−4−イル]ピペラジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル
0℃においてDMF(6mL)中で撹拌しながら、中間体6(0.54g、1.2mmol)の溶液に、Burgess試薬(0.4g、1.68mmol)を加えた。得られた混合物を室温で終夜撹拌した。その後、LCMS分析により、完了が近いことが示された。Burgess試薬の小分け(0.14g)をさらに加え、反応混合物をさらに24時間撹拌した。その後、LCMS分析により、生成物に完全に変換されていることが示された。反応混合物をEtOAcとブラインとの間で分配した。有機層をブラインで洗浄し、乾燥し、真空で濃縮した。粗残留物を、EtOAc/ヘキサン(5:2)で溶出するカラムクロマトグラフィーによって精製し、続いてEt2Oから再結晶化した。得られた結晶を濾取し、焼結物上で乾燥して、表題化合物(0.17g)を白色固体として得た。LCMS(pH10)RT 1.37分;MS(m/z)433[M+H]+。
5−(4,4−ジメチル−5H−オキサゾール−2−イル)−4−(ピペラジン−1−イル)チエノ[2,3−d]ピリミジン−2−イルアミン
中間体7から一般的方法1によって調製して、表題化合物(定量的)を白色固体として得た。LCMS(pH10)RT 0.89分;MS(m/z)333[M+H]+。
2−アミノ−4−[4−(4−メトキシ−2−メチルフェニルカルバモイル)ピペラジン−1−イル]チエノ[2,3−d]ピリミジン−5−カルボン酸エチルエステル
DMF(150mL)中で撹拌しながら、中間体4(4g、0.01mol)に、4−メトキシ−2−メチルフェニルイソシアナート(1.5mL、0.01mol)及びDIPEA(2mL、0.02mol)を加えた。反応混合物を室温で1.5時間撹拌し、次いで真空で濃縮した。一部を分取HPLCによって精製して、表題化合物(75mg)を白色固体として得た。粗残留物は、さらに精製せずにその後のステップで利用した。δH (DMSO-d6, 400 MHz) 8.00 (1H, br s), 7.78 (1H, s), 7.03 (1H, d, J 8.6 Hz), 6.77 (1H, m), 6.69 (1H, dd, J 8.4, 2.9 Hz), 6.51 (2H, br s), 4.29 (2H, q, J 7.1 Hz), 3.72 (3H, s), 3.54-3.44 (8H, br m), 2.13 (3H, s), 1.31 (3H, t, J 7.1 Hz). LCMS (pH 10) RT 1.90分; MS (m/z) 471 [M+H]+.
2−アミノ−4−[4−(4−メトキシ−2−メチルフェニルカルバモイル)ピペラジン−1−イル]チエノ[2,3−d]ピリミジン−5−カルボン酸
中間体9(3g、6.4mmol)から一般的方法2によって調製して、表題化合物(2g)を白色固体として得た。MS(m/z)433[M+H]+。
2−アミノ−4−[4−(4−メトキシフェニルカルバモイル)ピペラジン−1−イル]チエノ[2,3−d]ピリミジン−5−カルボン酸エチルエステル
中間体4及び4−メトキシフェニルイソシアナートから一般的方法4によって調製して、表題化合物を白色固体として得た。13C NMRδ(75 MHz, CD3OD) 171.65, 162.60, 160.54, 159.64, 155.32, 154.73, 133.60, 127.71, 124.13, 121.41 (2C), 113.30 (2C), 106.19, 60.79, 54.73, 47.93 (2C), 43.38 (2C), 13.73. LCMS (pH 10) RT 1.91分; MS (m/z) 457 [M+H]+.
2−アミノ−4−[4−(4−メトキシフェニルカルバモイル)ピペラジン−1−イル]チエノ[2,3−d]ピリミジン−5−カルボン酸
中間体11から一般的方法2によって調製して、表題化合物(63%)を白色固体として得た。LCMS(pH10)RT 0.48分;MS(m/z)429[M+H]+。
中間体10又は中間体12(0.70mmol)のDMF(2mL)中溶液に、適切なヒドロキシ置換アミン(0.84mmol)、続いてHATU(1.05mmol)及びDIPEA(1.05mmol)を加えた。反応混合物を室温で12時間撹拌した。次いで、反応混合物を水で希釈し、EtOAcで抽出した。有機層を分離し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、真空で濃縮した。粗残留物を、カラムクロマトグラフィー(0〜10%のMeOH:DCM)によって精製して、表題化合物を得た。
2−アミノ−4−[4−(4−メトキシ−2−メチルフェニルカルバモイル)ピペラジン−1−イル]チエノ[2,3−d]ピリミジン−5−カルボン酸(2−ヒドロキシ−1,1−ジメチルエチル)アミド
中間体10(0.2g、0.45mmol)のDMF(15mL)中溶液に、2−アミノ−2−メチルプロパン−1−オール(68μL、1.13mmol)、HOBT(76mg、0.50mmol)、EDC(95mg、0.50mmol)及びDIPEA(313μL、1.80mmol)を加えた。反応混合物を室温で終夜撹拌し、次いで真空で濃縮した。粗物質を、0〜10%のMeOH/EtOAcを溶出するカラムクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物(135mg)を白色固体として得た。δH (DMSO-d6, 400 MHz) 8.00 (1H, s), 7.67 (1H, s), 7.36 (1H, s), 7.03 (1H, d, J 8.6 Hz), 6.77 (1H, m), 6.69 (1H, dd, J 8.6, 2.9 Hz), 6.40 (2H, br s), 4.89 (1H, t, J 5.8 Hz), 3.72 (3H, s), 3.48 (8H, br m), 3.31 (6H, s), 2.12 (2H, s), 1.31 (3H, s). LCMS (pH 10) RT 1.28分; MS (m/z) 514 [M+H]+.
4−[2−アミノ−5−(4,4−ジメチル−5H−オキサゾール−2−イル)チエノ[2,3−d]ピリミジン−4−イル]ピペラジン−1−カルボン酸(4−メトキシ−2−メチルフェニル)アミド
DDQ(33mg、0.15mmol)及びPPh3(38mg、0.15mmol)を、オーブン乾燥したフラスコ中においてDCM(10mL)中で3分間撹拌し、続いて中間体23(50mg、0.09mmol)を加えた。黄色沈殿物が形成され、溶解を促進するために数滴のDMFを加えた。反応混合物を終夜撹拌した。反応は完了に達しなかったが、分取HPLC(分析方法1)によって、表題化合物(11mg)を白色固体として単離した。δH (DMSO-d6, 400 MHz) 7.99 (1H, br s), 7.55 (1H, br s), 7.03 (1H, br d, J 8.3 Hz), 6.77 (1H, br s), 6.70 (1H, br d, J 7.1 Hz), 6.44 (2H, br s), 4.10 (2H, br s), 3.72 (3H, br s), 3.52 (4H, br m), 3.46 (4H, br m), 2.12 (3H, br s), 1.31 (6H, br s). LCMS (pH 10) RT 2.26分; MS (m/z) 496 [M+H]+.
(一般的方法6)
適切なイソシアナート(1.5当量、0.12mmol)を反応管に加えた。中間体8(300mg)のDMF(10mL)及びDIPEA(0.8mL)中溶液を調製し、この溶液の小分け(1mL)を反応管に加えた。反応管をパラフィルムで覆い、室温で終夜撹拌した。反応混合物をLCMSによって分析し、次いでアクロディスク(acrodisk)を通してHPLC提出バイアル(submission vial)中に濾過し、DMF(0.2mL)で第2のバイアル中に洗い流した。反応混合物を、分析方法1を用いて精製した。生成物フラクションは蒸発させ、次いでMeCN/水に入れて提出バイアルに移し、凍結乾燥させて、表題化合物を白色固体として得た。
適切なヒドロキシ置換アミド中間体(0.53mmol)のDCM(5mL)中溶液に、塩化チオニル(1.32mmol)を加え、反応混合物を70℃で2時間加熱した。次いで、反応混合物を、飽和NaHCO3水溶液を用いて中和した。水層をDCM中に抽出し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、真空で濃縮した。粗残留物にメタノール(5mL)及びNaOH(0.49mmol)を加え、反応混合物を50℃で1時間撹拌した。次いで、反応混合物を濃縮し、カラムクロマトグラフィー(シリカ100〜200メッシュ、DCM中5〜10%のMeOH)によって精製して、表題化合物を得た。
−78℃の適切なヒドロキシ置換アミド中間体(0.47mmol)のDCM(3mL)中溶液にDAST(2.38mmol)を加え、この反応混合物を−78℃で2時間撹拌した。固体K2CO3(2.61mmol)を加え、反応混合物を室温で20分間撹拌した。次いで、反応混合物を水で希釈し、DCMで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで脱水し、真空で濃縮した。粗物質を、カラムクロマトグラフィー(100〜200メッシュ、DCM中5〜10%のMeOH)によって精製して、表題化合物を得た。
以下の化合物を、示した一般的方法によって調製した。
Claims (17)
- 式(I)の化合物若しくはそのN−オキシド又は医薬として許容されるその塩若しくは溶媒和物であって、
式中、
Qは、式(Qa)又は(Qb)の基を表し、
式中、
アスタリスク(*)は、分子の残りの部分への結合点を表し;
Vは、−CH2−、−C(CH3)2−、−CH2CH2−又は−CH2CH2CH2−を表し;
Xは、C−R6又はNを表し;
Yは、共有結合又は−C(O)−、−S(O)−、−S(O)2−、−C(O)O−、−C(O)N(R7)−及び−S(O)2N(R7)−から選択されるリンカー基を表し、
Zは、水素を表し;又はZは、C1〜6アルキル、C3〜7シクロアルキル、C3〜7シクロアルキル(C1〜6)アルキル、アリール、アリール(C1〜6)アルキル、C3〜7ヘテロシクロアルキル、C3〜7ヘテロシクロアルキル(C1〜6)アルキル、ヘテロアリール若しくはヘテロアリール(C1〜6)アルキルを表し、これらの基はいずれも、1又は複数の置換基により場合によって置換されていてよく;
Aは、水素若しくはトリフルオロメチルを表し;又はAは、ハロゲン、−ORa、−S(O)Ra及び−NRbRcから独立して選択される1又は複数の置換基により場合によって置換されているC1〜6アルキルを表し;
R1は、水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、−ORa、−SRa、−SORa、−SO2Ra、−NRbRc、−CH2NRbRc、−NRcCORd、−CH2NRcCORd、−NRcCO2Rd、−NHCONRbRc、−NRcSO2Re、−N(SO2Re)2、−NHSO2NRbRc、−CORd、−CO2Rd、−CONRbRc、−CON(ORa)Rb若しくは−SO2NRbRcを表し;又はR1は、C1〜6アルキル、C3〜7シクロアルキル、C3〜7シクロアルキル(C1〜6)アルキル、アリール、アリール(C1〜6)アルキル、C3〜7ヘテロシクロアルキル、C3〜7ヘテロシクロアルキル(C1〜6)アルキル、ヘテロアリール若しくはヘテロアリール(C1〜6)アルキルを表し、これらの基はいずれも、1又は複数の置換基により場合によって置換されていてよく;
R2は、水素又はC1〜6アルキルを表し;且つ
R3は、水素を表し;又はR3は、C1〜6アルキル、C1〜6アルコキシ、C3〜7シクロアルキル、C3〜7シクロアルキル(C1〜6)アルキル、アリール、アリール(C1〜6)アルキル、C3〜7ヘテロシクロアルキル、C3〜7ヘテロシクロアルキル(C1〜6)アルキル、ヘテロアリール若しくはヘテロアリール(C1〜6)アルキルを表し、これらの基はいずれも、1又は複数の置換基により場合によって置換されていてよく;或いは
R2とR3は、それら両方が結合している炭素原子と一緒になった場合、C3〜7シクロアルキル又はC3〜7ヘテロシクロアルキルを表し、これらの基のいずれも、1又は複数の置換基により場合によって置換されていてよく;
R4は、水素又はC1〜6アルキルを表し;且つ
R5は、水素を表し;又はR5は、C1〜6アルキル、C1〜6アルコキシ、C3〜7シクロアルキル、C3〜7シクロアルキル(C1〜6)アルキル、アリール、アリール(C1〜6)アルキル、C3〜7ヘテロシクロアルキル、C3〜7ヘテロシクロアルキル(C1〜6)アルキル、ヘテロアリール若しくはヘテロアリール(C1〜6)アルキルを表し、これらの基はいずれも、1又は複数の置換基により場合によって置換されていてよく;或いは
R4とR5は、それら両方が結合している炭素原子と一緒になった場合、C3〜7シクロアルキル又はC3〜7ヘテロシクロアルキルを表し、これらの基のいずれも、1又は複数の置換基により場合によって置換されていてよく;
R6及びR7は独立して、水素;又は−ORa及び−NRbRcから独立して選択される1又は複数の置換基により場合によって置換されているC1〜6アルキルを表し;
Raは、水素を表し;又はRaは、C1〜6アルキル、アリール、アリール(C1〜6)アルキル、ヘテロアリール若しくはヘテロアリール(C1〜6)アルキルを表し、これらの基はいずれも、1又は複数の置換基により場合によって置換されていてよく;
Rb及びRcは独立して、水素若しくはトリフルオロメチル;又はC1〜6アルキル、C3〜7シクロアルキル、C3〜7シクロアルキル(C1〜6)アルキル、アリール、アリール(C1〜6)アルキル、C3〜7ヘテロシクロアルキル、C3〜7ヘテロシクロアルキル(C1〜6)アルキル、ヘテロアリール若しくはヘテロアリール(C1〜6)アルキルを表し、これらの基はいずれも、1又は複数の置換基により場合によって置換されていてよく;或いは、
RbとRcは、それら両方が結合している窒素原子と一緒になった場合、アゼチジン−1−イル、ピロリジン−1−イル、オキサゾリジン−3−イル、イソキサゾリジン−2−イル、チアゾリジン−3−イル、イソチアゾリジン−2−イル、ピペリジン−1−イル、モルホリン−4−イル、チオモルホリン−4−イル、ピペラジン−1−イル、ホモピペリジン−1−イル、ホモモルホリン−4−イル又はホモピペラジン−1−イルを表し、これらの基はいずれも、1又は複数の置換基により場合によって置換されていてよく;
Rdは、水素;又はC1〜6アルキル、C3〜7シクロアルキル、アリール、C3〜7ヘテロシクロアルキル若しくはヘテロアリールを表し、これらの基はいずれも、1又は複数の置換基により場合によって置換されていてよく;
Reは、C1〜6アルキル、アリール又はヘテロアリールを表し、これらの基はいずれも、1又は複数の置換基により場合により置換されていてよい、
化合物若しくはそのN−オキシド又は医薬として許容されるその塩若しくは溶媒和物。 - 式(IA)
[式中、Y、Z、A、R1、R2、R3、R4、R5及びR6は、請求項1に定義した通りである]
によって表される、請求項1に記載の化合物、又は医薬として許容されるその塩若しくは溶媒和物。 - R1が水素又は−NRbRc[式中、Rb及びRcは請求項1に定義した通りである]を表す、請求項1又は2に記載の化合物。
- R2が水素若しくはC1〜6アルキルを表し;且つ
R3が水素若しくはC1〜6アルキルを表し;又は
R2とR3が、それら両方が結合している炭素原子と一緒になった場合、C3〜7シクロアルキル若しくはC3〜7ヘテロシクロアルキルを表す、
請求項1から3のいずれか一項に記載の化合物。 - R4が水素若しくはC1〜6アルキルを表し;且つ
R5が水素若しくはC1〜6アルキルを表し;又は
R4とR5は、それら両方が結合している炭素原子と一緒になった場合、C3〜7シクロアルキル若しくはC3〜7ヘテロシクロアルキルを表す、
請求項1から4のいずれか一項に記載の化合物。 - 式(IIA)
[式中、
Y、Z及びAは請求項1に定義した通りであり;
R12及びR13は独立して、水素又はC1〜6アルキルを表す]
によって表される、請求項1から5のいずれか一項に記載の化合物、又は医薬として許容されるその塩若しくは溶媒和物。 - 式(IIB)
[式中、
Y、Z及びAは請求項1に定義した通りであり;
R14及びR15は独立して、水素又はC1〜6アルキルを表す]
によって表される、請求項1から5のいずれか一項に記載の化合物、又は医薬として許容されるその塩若しくは溶媒和物。 - 式(IIC)
[式中、Y、Z及びAは請求項1に定義した通りである]
によって表される、請求項1から5のいずれか一項に記載の化合物、又は医薬として許容されるその塩若しくは溶媒和物。 - Yが−C(O)N(R7)[式中、R7は請求項1に定義した通りである]を表す、請求項1から8のいずれか一項に記載の化合物。
- Zがアリール、C3〜7ヘテロシクロアルキル又はヘテロアリールを表し、これらの基がいずれも、ハロゲン、シアノ、C1〜6アルキル、C1〜6アルコキシ、ジフルオロメトキシ、C2〜6アルキルカルボニル及びC2〜6アルコキシカルボニルから独立して選択される1又は2の置換基により場合によって置換されていてよい、請求項1から9のいずれか一項に記載の化合物。
- Aが水素を表し;又はAが、−ORa[式中、Raは請求項1に定義された通りである]により場合によって置換されているC1〜6アルキルを表す、請求項1から10のいずれか一項に記載の化合物。
- 本明細書中の実施例のいずれか1つに特に開示されている、請求項1に記載の化合物。
- 治療における使用ための、請求項1に記載の式(I)の化合物若しくはそのN−オキシド又は医薬として許容されるその塩若しくは溶媒和物。
- 炎症性、自己免疫性若しくは腫瘍学的障害;ウイルス性疾患;又は臓器若しくは細胞の移植拒絶反応の治療及び/又は予防に使用するための、請求項1に記載の式(I)の化合物若しくはそのN−オキシド又は医薬として許容されるその塩若しくは溶媒和物。
- 請求項1に記載の式(I)の化合物若しくはそのN−オキシド又はその医薬的に許容できる塩若しくは溶媒和物を医薬として許容できる担体と共に含む医薬組成物。
- 炎症性、自己免疫性若しくは腫瘍学的障害;ウイルス性疾患;又は臓器若しくは細胞の移植拒絶反応の治療及び/又は予防用の医薬を製造するための、請求項1に記載の式(I)の化合物若しくはそのN−オキシド又は医薬として許容されるその塩若しくは溶媒和物の使用。
- 炎症性、自己免疫性若しくは腫瘍学的障害、ウイルス性疾患、又は臓器若しくは細胞の移植拒絶反応の治療及び/又は予防のための方法であって、このような治療を必要とする患者に、請求項1に記載の式(I)の化合物若しくはそのN−オキシド又は医薬として許容されるその塩若しくは溶媒和物の有効量を投与するステップを含む上記方法。
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
GBGB1217704.4A GB201217704D0 (en) | 2012-10-03 | 2012-10-03 | Therapeutic agents |
GB1217704.4 | 2012-10-03 | ||
PCT/EP2013/070600 WO2014053581A1 (en) | 2012-10-03 | 2013-10-02 | Therapeutically active oxazoline derivatives |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JP2015531388A true JP2015531388A (ja) | 2015-11-02 |
JP6184501B2 JP6184501B2 (ja) | 2017-08-23 |
Family
ID=47225621
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2015535015A Expired - Fee Related JP6184501B2 (ja) | 2012-10-03 | 2013-10-02 | 治療的に活性なオキサゾリン誘導体 |
Country Status (11)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US9382263B2 (ja) |
EP (1) | EP2903990B1 (ja) |
JP (1) | JP6184501B2 (ja) |
CN (1) | CN104936962B (ja) |
BR (1) | BR112015007503A2 (ja) |
CA (1) | CA2886265A1 (ja) |
ES (1) | ES2639293T3 (ja) |
GB (1) | GB201217704D0 (ja) |
IN (1) | IN2015DN03751A (ja) |
RU (1) | RU2656209C2 (ja) |
WO (1) | WO2014053581A1 (ja) |
Families Citing this family (8)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US10526341B2 (en) | 2014-11-19 | 2020-01-07 | Memorial Sloan-Kettering Cancer Center | Thienopyrimidines and uses thereof |
TWI703150B (zh) * | 2015-06-04 | 2020-09-01 | 美商庫拉腫瘤技術股份有限公司 | 用於抑制menin及mll蛋白之交互作用的方法及組合物 |
GB201517263D0 (en) | 2015-09-30 | 2015-11-11 | Ucb Biopharma Sprl And Katholieke Universiteit Leuven | Therapeutic agents |
GB201521767D0 (en) | 2015-12-10 | 2016-01-27 | Ucb Biopharma Sprl And Katholieke Universiteit Leuven K U Leuven R&D | Therapeutic agents |
SI3429591T1 (sl) | 2016-03-16 | 2023-07-31 | Kura Oncology, Inc. | Substituirani tieno(2,3-d)pirimidinski derivati kot inhibitorji menin-MLL in postopki uporabe |
CN110691779B (zh) | 2017-03-24 | 2023-10-10 | 库拉肿瘤学公司 | 治疗血液系统恶性肿瘤和尤因肉瘤的方法 |
US11542248B2 (en) | 2017-06-08 | 2023-01-03 | Kura Oncology, Inc. | Methods and compositions for inhibiting the interaction of menin with MLL proteins |
WO2019060365A1 (en) | 2017-09-20 | 2019-03-28 | Kura Oncology, Inc. | SUBSTITUTED MÉNINE-MLL INHIBITORS AND METHODS OF USE |
Citations (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2004501084A (ja) * | 2000-04-17 | 2004-01-15 | ビーエーエスエフ アクチェンゲゼルシャフト | 除草活性を有する3−ヘテロ環置換ベンゾイソチアゾール及びベンゾイソオキサゾール化合物 |
JP2008534573A (ja) * | 2005-03-28 | 2008-08-28 | ファルマシア・アンド・アップジョン・カンパニー・エルエルシー | 血小板凝集阻害剤としての4−ピペラジノチエノ[2,3−d]ピリミジン化合物 |
WO2011029054A1 (en) * | 2009-09-04 | 2011-03-10 | The Regents Of The University Of Michigan | Compositions and methods for treatment of leukemia |
JP2012502104A (ja) * | 2008-09-10 | 2012-01-26 | カリプシス・インコーポレーテッド | 疾患の治療のためのヒスタミン受容体に対するアミノピリミジン阻害剤 |
JP2012520269A (ja) * | 2009-03-13 | 2012-09-06 | カトリーケ ユニバーシテイト ルーヴェン、ケー.ユー. ルーヴェン アール アンド ディー | 免疫抑制剤としてのチアゾロピリミジン調節因子 |
Family Cites Families (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
EP1675861B1 (en) * | 2003-08-29 | 2015-12-23 | Vernalis (R&D) Ltd. | Pyrimidothiophene compounds |
GB201012889D0 (en) | 2010-08-02 | 2010-09-15 | Univ Leuven Kath | Antiviral activity of novel bicyclic heterocycles |
GB201015411D0 (en) * | 2010-09-15 | 2010-10-27 | Univ Leuven Kath | Anti-cancer activity of novel bicyclic heterocycles |
GB201114212D0 (en) | 2011-08-18 | 2011-10-05 | Ucb Pharma Sa | Therapeutic agents |
GB201119401D0 (en) * | 2011-11-10 | 2011-12-21 | Ucb Pharma Sa | Therapeutic agents |
-
2012
- 2012-10-03 GB GBGB1217704.4A patent/GB201217704D0/en not_active Ceased
-
2013
- 2013-10-02 IN IN3751DEN2015 patent/IN2015DN03751A/en unknown
- 2013-10-02 WO PCT/EP2013/070600 patent/WO2014053581A1/en active Application Filing
- 2013-10-02 RU RU2015116643A patent/RU2656209C2/ru not_active IP Right Cessation
- 2013-10-02 ES ES13776992.3T patent/ES2639293T3/es active Active
- 2013-10-02 CN CN201380061725.5A patent/CN104936962B/zh not_active Expired - Fee Related
- 2013-10-02 US US14/432,842 patent/US9382263B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2013-10-02 JP JP2015535015A patent/JP6184501B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2013-10-02 EP EP13776992.3A patent/EP2903990B1/en active Active
- 2013-10-02 CA CA 2886265 patent/CA2886265A1/en not_active Abandoned
- 2013-10-02 BR BR112015007503A patent/BR112015007503A2/pt not_active Application Discontinuation
Patent Citations (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2004501084A (ja) * | 2000-04-17 | 2004-01-15 | ビーエーエスエフ アクチェンゲゼルシャフト | 除草活性を有する3−ヘテロ環置換ベンゾイソチアゾール及びベンゾイソオキサゾール化合物 |
JP2008534573A (ja) * | 2005-03-28 | 2008-08-28 | ファルマシア・アンド・アップジョン・カンパニー・エルエルシー | 血小板凝集阻害剤としての4−ピペラジノチエノ[2,3−d]ピリミジン化合物 |
JP2012502104A (ja) * | 2008-09-10 | 2012-01-26 | カリプシス・インコーポレーテッド | 疾患の治療のためのヒスタミン受容体に対するアミノピリミジン阻害剤 |
JP2012520269A (ja) * | 2009-03-13 | 2012-09-06 | カトリーケ ユニバーシテイト ルーヴェン、ケー.ユー. ルーヴェン アール アンド ディー | 免疫抑制剤としてのチアゾロピリミジン調節因子 |
WO2011029054A1 (en) * | 2009-09-04 | 2011-03-10 | The Regents Of The University Of Michigan | Compositions and methods for treatment of leukemia |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
US20150274748A1 (en) | 2015-10-01 |
CN104936962A (zh) | 2015-09-23 |
WO2014053581A1 (en) | 2014-04-10 |
EP2903990B1 (en) | 2017-06-14 |
JP6184501B2 (ja) | 2017-08-23 |
CN104936962B (zh) | 2017-02-22 |
EP2903990A1 (en) | 2015-08-12 |
CA2886265A1 (en) | 2014-04-10 |
BR112015007503A2 (pt) | 2017-07-04 |
ES2639293T3 (es) | 2017-10-26 |
US9382263B2 (en) | 2016-07-05 |
RU2015116643A (ru) | 2016-11-27 |
IN2015DN03751A (ja) | 2015-10-02 |
RU2656209C2 (ru) | 2018-06-01 |
GB201217704D0 (en) | 2012-11-14 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JP6184501B2 (ja) | 治療的に活性なオキサゾリン誘導体 | |
EP2744812B1 (en) | Therapeutically active fused pyrimidine derivatives | |
US9969748B2 (en) | Fused bicyclic heteroaromatic derivatives as kinase inhibitors | |
AU2013366480B2 (en) | Therapeutically active pyrazolo-pyrimidine derivatives | |
ES2751491T3 (es) | Derivados de purina como moduladores de la actividad de TNF | |
JP6602856B2 (ja) | キナーゼ阻害剤としてのピラゾロ−ピリジン誘導体 | |
EP3157924A1 (en) | Fused bicyclic heteroaromatic derivatives as kinase inhibitors | |
USRE48622E1 (en) | Therapeutically active pyrazolo-pyrimidine derivatives | |
JP2018529724A (ja) | キナーゼ阻害剤としての縮合ピリジン誘導体 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20160720 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20170428 |
|
A977 | Report on retrieval |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A971007 Effective date: 20170502 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20170530 |
|
TRDD | Decision of grant or rejection written | ||
A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 Effective date: 20170705 |
|
A61 | First payment of annual fees (during grant procedure) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61 Effective date: 20170725 |
|
R150 | Certificate of patent or registration of utility model |
Ref document number: 6184501 Country of ref document: JP Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
LAPS | Cancellation because of no payment of annual fees |